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    ENFERMEDAD MENINGOCOCICA Gestal Ore: CONCEPTO meningococo ¢s un germen que vive en la rinofaringe Biaie origina infecciones subelinicas de Fil difuriea spreshumana y, €n alguna ocasién, una enfermedad grave weno permite retrasos en su diagnéstico y tratamiento, lo Si noes mds que un accidente en la cadena epidemiolég Xie las meningococias, pero que le confiere su gravedad. Dentro de la denominacién de enfermedad meningo- cécica e engloban diversos cuadros clinicos producidos 1 la Neiseria meningitidis: meningitis, meningococe- Pia, pirpura fulminante y shock endotéxico. También puede producirartrtis, endocarditis, inofaringits, otis Y conjuntivits Ga forma de presentacién es generalmente endemoes- poridica, con brotes,y epidémica en la zona africana bau frada por Lapeysonnie como «cinturdn de la meningitis» La enfermedad meningocécica ha sido, y en buena medida continta siendo, un importance problema de salud publica a pesar del norable avance que para su control han Supuesto ls vacunas conjugadas; un control que atin puede mejorar en afios venideros. HLEVOLUCION HISTORICA__ Aunque es posible que ya se conociese en la Anciptied lahistoria de la enfermedad meningocécica no comicr hasta la epidemia de Ginebra de 1805. 1898 ya estaba extendida por todo el mundo. En 188 Weichselbaum ais6 por primera vez el germen a partir del lguido cefalorraquideo (LCR) de un paciente afectado de ‘meningitis purulenta, y en 1901 Albrecht y Ghon demos- Sraon su presencia en la nasofaringe. Fn 1913, Flexner introdujo la seroterapia en el trata- ‘lento y redujo la letalidad del 80 al 30%; este tratamiento ‘vera relegado en 1939 por la legada de las sulfamidas, lscuales edujeron nuevamente la lealidad al 20%. Kuns al lis utlizaron 4 afios mds tarde para la quimioprofila- %s endo sustituidas a partir de 1971 por la rifampicina. En 1969, Golschlich, Arstenstein y Goldschneider eParaton la primera vacuna frente al serogrupo C, cuya Head se comprobé en colectividades militares en Unidos. El profesor Merieux preparé una vacuna 8 Et 51 nanan ene ects ae A. Malvar Pintos, A. Montes Martinez y J. M. Barros Dios frente al A-C cuya efectividad se comprobé en varios paises africanos, en la epidemia de Brasil, y en Finlandia en !a primera mitad de los afios setenta, y en Galicia en 1996- 97, y seguidamente en el resto de Espafa. En 1999 se autoriz6 la primera vacuna conjugada frente al menin- gococo C, introduciéndose en los calendarios vacunales de la infancia. Seguidamente se desarrollaron las vacunas conjugadas frente al Ay la tetravalente (ACYW-135), yen 2013 se autoriz6 por la EMEA la primera vacuna frente al serogrupo B (Bexsero) elaborada mediante vacunologia reversa BBLETIOLOGIA 1: irons ws vain Elagente etioldgico es la N. meningitidis, diplococo gram- negativo, inmévil, no esporulado, generalmente con fim- brias y estrictamente aerdbico. Estructura antigénica La N. meningitidis se compone de las siguientes estructu- 1) la membrana citoplasmatica o membrana interna, roderda por la pared celular compuesta por dos ‘na capa interna constituida por mureina 0 yridoy!icano y una membrana externa trilaminar que “ oteinas (OMP) y lipopolisacdridos (endotoxi- ni ‘n su parte externa esté rodeada por una cépsula polisacirida. Presenta unas proyecciones externas filiformes de estructura proteica denominadas fimbrias 0 pili. Desde un punto de vista taxondmico son relevantes: Polisacérido capsular. Polimero de distintos écidos sidlicos o precursores de estos, es el antigeno responsable de la especificidad de grupo. En la actualidad se conocen 13 serogrupos, de los que solo seis (A, B, C, W-135, Xe Y) son importantes desde el punto de vista epidemiolégico, ya que a ellos pertenecen la prictica totalidad de las cepas {que causan enfermedad invasiva. Todos son inmundge- nos, excepto los de serogrupo B, por ser sus polisaciidos capsulares estructuralmente idénticos a los expresados en células nerviosas humanas, y sus agregados moleculares de menor tamafio, wueden cambiar de cépsula por penéica (paar cing), ennen0 gue ‘identifica mediante estudios genéticos: dos cepas muy semejantes expresan cipsulas diferentes. Se cree que ocurre durante la colonizacién faringca por més de una cepa, y se ‘encuentra en el origen y mantenimicnto de algunos brotes al favorecer el escape inmune. Parece que es un fenémeno ands frecuente de lo que se crefa hace no muchos afos, y {que no necesariamente implica una mayor incidencia que Ia de la cepa de origen. Proteina de clase 1 (PorA). 1a, determina el subtipo, tradicionalmente mediante una prucba serolégica (serosubtipo), pero ahora se prefiere por amis robusta la secuenciacin de las regiones variables VR. y VR2 de la PorA (genosubtipo). Se han descrito varias familias de VR1 y de VR2 con, respectivamente, mas de 100y de 300 variantes. El subtipo se nombra con nimeros, y la nomenclatura genética mantiene la scroldgica cuando 6 apropiado. La ubicacién de cada variante lo indica el ‘orden en que se muestran, VRI y VR2, siempre precedidas de «Pl», y separadas por una coma. Esta OMP, una pori- Proteinas de clase 2 y 3 (PorB). Las OMP de las clases 2 y 3 son mutuamente excluyentes, estando pre- sente solo una de ellas, la llamada PorB. Se utilizan para Ja dasificacin en serotipos y, menos frecuentemente, en genotipos (por secuenciacién del gen porB). Los serotipos se nombran mediante niimeros. Lipoolisacaridos (LOS). Permiten clasficar los me- ningococos en inmunotipos, de los que se conocen 13 di- ferentes, que se nombran con niimeros precedidos de la letra eL». Una misma cepa puede expresar simultineamente més de un inmunotipo. Un componente de los LOS, el lipido A, es la endotoxin. Proteina FetA. Es una OMP con una sola regién variable cuya secuenciacién da lugar al «tipo FetA», del que hay varias familias con sus variantes. Estos tipos se nombran con una «F seguida del niimero de la familia y el de lavariante, separados por un guion, Cepas y complejos clonales. Todos estos elemen- tos empleados para caracterizar una cepa son altamente variables, debido a la presién inmune a la que estén some- tidos, y no informan de su evolucisn a largo plazo, Para conocetla inicialmente se empled el MLEE (Multilosns a arr cletrephores), en la actualidad abandonado por 1 MLST (Midilocus Sequence Typing). El primero iden. [ics por la migracién electroforética de sus envimen iguciones en genes bien conservades, implicados en sionts imprescindibles para el mantenimiento de I, Gila Chowsckecping) y el segundo secuencia fragmentos 5 Benes bien conservados. Cuando estos métaicn pro- acning a eittades similares para diferentes aisladeh oe imeningococo, se entiende que proceden de un ancestro seman que forman parce de un mismo clon, onal © lind: fica a los meningococos en tj, an BL Gi ys, o elinajes». El MLST [ge SP0u, comple ters nae. ELMS nl Ais ears similitud con un genotipg cee Deca mode unacepa petence aun ET yay gt erp Icepa C:2DPL25 perience ler gg PE Fentras que la que la sustit a al causa de enfermedad meningocécica poreiste arvolG, la C:2u:P1.5, pertencce al complejo ET-3s SENT, To que permite afitmar que no proceden yy? if aoa sage ‘Aunque no hay una vinculacion perfect entre comp, jos clonales y serogrupos, se observan ciertas regular lejos son mis frecuentes, como ST-32 0 ST-41/44 pr Ihayor parte del mundo el grueso de las cepas del serogine C pertenecen a ST-11, al que pertenece también fy W135 del brote de 2000, hecho que hace pensar gusts originé por un cambio capsular, Inversamente, con dace de Europa de 2011, el serogrupo B representaba mis da} 90% de los aislados del ST-32 y del ST-269; else C, el 89% del ST-11, y los serogrupos ¥ y W135, My 87%, respectivamente, de los ST-23 y ST-22, Para el estudio de brotes, MLEE 0 MLST no tienen poder discriminador suficiente y en estos casos e ecume onras técnicas, ademds de la secuenciacién de ciertos gene de las OMP, como clectroforesis en campo pulsadoo secuenciacién de los genes 1GsRNA. Nomenclatura Tradicionalmente, I identifican por su enumeracién del sero ocasiones también tados por el signo « cepas de meningococo se ‘igénica, que comport erotipo y serosubtipos, y en inmunotipo, por este orden y sep como IV. meningitidis B:4 En la actualidad se recomienda la siguiente: serogrupo: Renotipo PorA: tipo FetA: tipo de secuencia (complejo, clonal), como B: P1.19,15:F5-1:ST-33 (cc32). PATOGENIA Meatbvana exreina (adhesinag); a conuneaesoee Fie ortado a través del citoplasma de las edlulas al esp0d? subepitelial, desde donde Pasa.a la sangre, en la que sobrevivir y multiplicarse hasta provocar un cuadro de sabecimla, También puede pasar, a través del espac SuParacnoideo, muy probablemenye del plexo anges y dat lugar a un cuadr pnt mato del inoculo bacter ‘c frie tesos de defensa del org is © de meningitis; iano parece ser un : mo son: la inte- lepielio de la rinofaringe; las células ciliadas dela econ su efecto de barrio climinan les peroes Bete res los anticuerpos IgA frente a le adhesinas, ov en la ijacién de los gérmenes; los anticuerpos eit gy frente a los polisaciridos capsulares, cuya bee, consttuye un factor importante para la invasigg pea actvacién del complemento que perfor I os gEzmenes yest promovida por las ceructena pedal meningococo (undamentalment le sa fagoctosis por los leucocitos polimorfonucleacs 0) lt és un factor de virulencia que inhibe la debs clulascliads, segrega enzimas proteins sass) que hidrolizan e inactivan las IgA. bloquean tern del complemento (al envolver es cease bm gacivan) y dificulta la fagocitosis. Lainflamacion difusa del sistema vascular aracnoideo, consituye la meningitis, incrementa la permeabil Sirsculary permite el paso de leucocitos y frctores junorles, ast como de antibidticos, que facilicen Ig racin. Mit bucteriemia esa situacidn clinica con peor pronés sn El shock séptico, proceso inflamatorio generaliza. ‘de dificil control hemostatico, que con frecuencia enluona hacia un estado progresivu de hipotension, couglacién intravascular disemi aso mul- ‘aginico, es una complicacién recuente prorat por la circulacién en la ponentes sinucturales del meningococo, mente la aadvoxin, BLEPIDEMIOLOGiA {amas de presentacién epidemiolégica {fiten dos patrones bien definidos de presentacién ional dela enfermedad meningocécica: la endemia Ypiemia. La situacién de endemia se caracterza en + América del Norte y Australia por incidencias pon tt 1 y 3 casos/100.000 habitantes, compues- 3 ios aislados (sin relacién unos con otros) que felosionamente se agregan en pequefios brotes y en Ho siponen mds que el 2 0 3% de los casos. Las delos casos son variadas, sin que ninguna de ainine, pues, por definicién, los brotes se deben ‘pa. {its extremo se encuentran ia pide ey i (py ®eFBrupo A y al cincurdn de la meningitis jbietas, 300-1.100 mm), y a algunas dreas de Heto y del subcontinente indo, Siguen clos oo parcialmente sincrénicos en los diferentes “sturén (fig. 51-1); son fundamentalmente CAPITULO 51. Enfermedad meningocscien EM rurales y tienen un caricter estacional perfectamente defi- ido, presentindose durante la estacién seca y frla (de diciembre a junio, con la acmé en febrero-marza) como la suma de pequetias epidemias cuya unidad de impacto «sla villa ola aldea (colectividades de 500-600 personas asladas por varias decenas de kilémetros de otras colecti- Yidades vecinas). Durante su desarrollo se pueden aleanzar incidencias mis de 100 veces superiores a las propias de una situacién de endemia. Ademis, durante los ciclos epi- démicos se observa un mayor aumento dela incidencia en adolescentes y jévenes que en otras edades, y en los aslados de los casos se percibe con toda nitidez el predominio de la cepa epidémica. Hasta 2010 parte de la respuesta a dichas epidemias consistia en la vacunacién reactiva y local con la vacuna de polisacéridos, con resultados mas bien pobres y lejos de ser una solucién permanente. En 2010 comenzé la introduccién paulatina de una vacuna conjugada frente al serogrupo A, desarrollada especificamente para estos paises a instancias del Meningitis Vaccine Project. La vacuna, que puede permanecer hasta 4 dias a temperatu- tas de hasta 40 °C y parece capaz de inducir inmunidad de grupo, se oftece a la poblacién de entre 1 y 29 afios de edad, en tanto no se autorice su uso en menores de 1 ato. Los resultados obtenidos en 2013 son muy espe- ranzadores Entre estas dos situaciones epidemiolégicas existe otra en la que se observa un aumento de ineidencia fespecto a la endemia durante un periodo prolongado de tiempo, por lo que no es, en propiedad, ni un bro- te comunitario —que tampoco seria porque afecta a poblaciones grandes, con millones de habitantes— ni tuna epidemia —que tampoco seria porque la incidencia no alcanza los valores de dicha presentacién— aunque, como en esta tltima, se observa el predominio de una tinica cepa de meningococo, con mayor aumento de la incidencia en adolescentes y jévenes. Es una situacién como la que ocusrié en Espafia en 1996-1997, con la expansion de C:2b:P1.2,5 (ST-8), o en Nueva Zelanda en Ia década de 1990, con la expansién de B:4:P1.7b,4 (ST-41/44). En ambos casos, la cepa que produjo el aumento fue responsable de mis de dos tercios de los casos ocurridos durante su periodo de expansién, que suele durar mds cuando el serogrupo es B. A esta situacién se la denomina «hiperendemia», aunque recientemente se propuso cambiar este nombre por el de «incidencia hiperesporddica», puesto que no se corresponde con un cambio al alzaen el nivel de endemia, sino de un cambio temporal hacia incidencias anuales en el entorno de lov 5-15 casos/100.000 habicantes. Sea como fulere, estos aumentos mantenidos y extendidos de la incidencia sobre la endemia se deben ala introduccién o surgimiento, en uuna poblacién relativamente susceptible, de una nueva cepa perteneciente a un grupo clonal virulento, que se difande entre los portadores con prevalencias que suclen ser muy bajas (<1-2% dellos portadores) y tasas de trans- ‘misién presumiblemente elevadas. FIGURA 51-1. Cinturén afticano de la meningitis. El comportamiento epidemiol6gico de la infeccién -meningocécica esté estrechamente asociado al sero- grupo predominance de N. meningitidis (fig. 51-2). El serogrupo A es el que tiene mayor genio epidémico; le sigue el C, que produce sobre todo brotes y, en ocasiones, 1:4 (dilucién a la que existe una lisis bacteriana de >50% de las cepas), en base a los trabajos de Goldschneider que demostré que este titulo, adquirido de modo natural, proporcionaba proeccién frente al meningococo sero- ‘grupo C en adultos jovenes, posteriormente corroborados por los ensayos con las vacunas de proteinas de membrana externa de Noruega y de Nueva Zelanda, obteniéndose una respuesta adecuada en los distintos grupos de edad censayados, Lamayoria delos estudios de inmunogenicidad prima- fia se realizaron como ensayos clinicos aleatorizados, con- trolados y multicéntricos. Se evalué la inmunogenicidad cen lactantes, nifios, adolescentes y adultos. En estos momentos se desconoce la efectividad de la vacuna, la persistencia de los niveles protectores de anti- cuerpos a medio y largo plazo y su trascendencia en la prictica clinica. Bexsero puede administrarse de forma concomitante con cualquiera de los siguientes antigenos de vacuna, ya sea como vacunas monovalentes 0 combinadas: difte- RTE IV. EPIDEMIOLOGIA Y PREVENCION DE ENFERMEDADES TRANSMISIBLES serogrupo C ni con vacunas antineumocéceas Seiplisespectra’ awe se saegurtad se evalu en site ensayo wolados,incluyendo 6.427 sujetos a partir de Gad, que tecibieron al menos una dosis de Bee tales 4.843 fueron lactanes¥ nis pequege ndose que cuando se administra conjuntamet acunas antes mencionadas existe un riesgq a1, fiebre 38 °C en lactantes, dolor a la pas iigeree inyeccién, cambio en los hibitos aie initabilidad, por lo que debe considerarse leat ; Profi wor separado siempre que sea posible. El uso Aerparacetamol reduce la incidenciay gravedg “aio bre sn afectar a la inmunogenicidad de Bexserg vacunas habituales. by En las personas inmunocomprometidas la vay, puede no inducir una respuesta de anticuerpos prorat No existen datos sobre el uso de Bexsero en persons: co res de 50 afios ni en pacientes con condiciones mae rnicas std indicada para la inmunizactén activa de indy a paride los 2 mess de edad frente ef ‘meningocécica invasiva causada por IV. meningitid grupo B. No se ha establecido la seguridad cea ‘Bexsero en lactantes de menos de 8 semanas, Sy Posolog se indica en la tabla 51-3. Sanidad ha limitado su uso a hospitaatio estableiendy jientes indicaciones: las si 1. Personas con condiciones que aumenten el rego de padecer la enfermedad: a ia de properdina o de fctoresteminas plemento, asf como estar recibiendo oir saliaumab, be A iuncién esplénica grave (anemia dees formes), o tener programada ma a. Def del Haber padecido mas de un episodio de enferme- dad meningocécica (EM). < d. Trabajar en un Laboratorio (de técnico 0 microbié- logo) con muestras que puedan contener N, mé ningitidis a 2. Toda a familia cuando ocurra en ella un segundos de EM, si entre los casos pasaron mis de 30 dias cepas responsables son diferentes. _ 3. En contactos estrechos de casos aislados de EM ‘grupo B no se recomienda la vacunacién, 4, En agregados de EM serogrupo B se recomieti vacunacién cuando haya al menos un caso siempre que el otro caso sea un caso probabl pecha médica en la que no fue posible tomar m estas fueron inadecuadas o el cultivo fue m 5. En brotes, entendiendo como tales lao una poblacién definida, en un plazo de tres meses, de tres 0 mas casos de EM debidos: mismo linaje (por lo menos que compart ¥ subtipo) en personas no relacionadas Tres doss de 05 ml cada una a primera dosis adminsrada alos 2 meses de edad Nomenos de 1 mes ‘Sl-una dossentres los 12 los ‘2ammeses os doss de 05 mil cada una Nomenos de 2meses Sina dss en el segundo afo de Ek iimeses ‘vida con un intervalo de al menos | fewer) Zines etl pnorancsn | = = ‘yla dosis de recuerdo. esr vocunad os ‘Dos dosis de 0,5 ml cada una ‘No menos de 2 meses ‘Si, una dosis con un intervalo | Menaaseess de 120 23 meses entela eons primovacunacién yla dosis de recuerdo ges t0ates Dos dosis de 0m cada una No menos de 2 meses Nose ha establecdo Need x | ime fos Dos dos de0Smlcadeuna—Nomenos de mes Nose ha esablecdo “asinine tos epiemilogicos mands conractos personales o lugares comunes de exposicién, Sempre que esto suponga una incidencia superior a Jseperada para esa misma poblacién (estimada con la de las temporadas anteriores). La decisién de aqué poblacién se vacunard corresponderd a Sanidad. Jpanaciones en inmunodeprimidos y personal Iorlexpuesto. La vacuna antimeningo: ase recomienda en personas con alteracion: tia, como defciencias de los compone Heonplemento y asplenia anatémic: | uencia de contraindicaciones, puede ad ‘ssVIH positivas. También debe consic: | shyaounacién el personal de laboratories | F | epustoa N. meningitidis. Se utiliza la vacuna con) | ssnalene y Bexsero, | [Yoninacion en viajeros. En algunas éreas del mun- “B.A riesgo de adquirir la enfermedad meningocécica ‘Sdendo, por lo que se recomienda Ia inmunizacién de Miidentes, as{ como de los viajeros y del personal des- ‘esas zonas, especialmente en visitas largas (en ‘Bea, un mes o mis) y si viven o trabajan en contacto «con a poblacién local Si se dispone de la vacuna te conjugada, serd la de eleccién. {tque no es obligaroria a escala internacional, el — ide Arabia Saudi exige la vacunacién a los pere- jPPe.queacuden ala Meca ‘Kea Meningococo B bivalente rLP2086 Pligg tien se muy avanzada de desarrollo otra vact- ‘banal meningococo B fabricada por Pfizer. Se tata bivalente compuesta de dos variantes AOS y BO1 de una familia de proteinas de membrana externa denominadas LP2086, presentes en el 100% de las cepas cde meningococo B. Los dos componentes fHbp/LP2086 de las subfamilias A y B del gen de la proteina que liga el factor H (§HBP) son expresados como lipoproteinas en E. coli. Las investigaciones preclinicas muestran que pueden Deccan eons eee os meningococos serogrupo B. ‘Andrews SM, Pollard AJ. A vaccine against serogroup B Neisseria ‘meningitidis: dealing with uncertainty. Lancet Infect Dis 2014; 14(5)426-34 Borrow R, Abad R, Trotter C van der Klis FR Vazquez JA. Effectiveness ‘of meningococcal serogroup C vaccine programmes. Vaccine 201331(61):4477-86. CCaugantDA Maiden MC. Meningococcal carriage and dsease-Popuation biology and evolution. Vaccine 2009:27(Suppl 2:864-70. Christensen H, May M, Bowen L, Hickman M, Totter CL. Meningococcal

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