GENSKA RAZNOVRSNOST

REKOMBINACIJE

Hromozomske aberacije
Mutacije

MUTAGENI AGENSI
 Genska raznovrsnost
Genska varijabilnost raznovrsnost
proističe iz dva osnovna procesa:
• rekombinacija I
• mutacija
 Genska raznovrsnost
Rekombinacije

1. Stvaranje novih
kombinacija već
postojećih genskih alela.
2. Rekombinacije gena
putem krosing-overa
gena na istom
hromozomu; normalne
promene genetičkog
materijala koje se
dešavaju u toku ćelijske
deobe
Rekombinacije
 Genska raznovrsnost

Postoji prirodna genetička raznovrsnost –

polimorfnost- u okviru jedne vrste.

Postojeće genske varijacije mogu biti prirodne,

tj. utiču na prirodnu raznovrsnost fenotipa.
 POLIMORFIZAM
• Svaki zigot ima oko 100 bp različitih u odnosu na naslednu osnovu roditelja
(u nekodirajućim regionima, pa nema izmena u fenotipu)
• Svaki 1000 nukleotid je polimorfan
• Svaki čovej je heterozigot u oko 20% svojih genskih lokusa ( HLA LOKUS)

Genski polimorfizam-razlike u DNK u opštoj populaciji

Polimorfizam se javlja kada se jedna osobina, u
istoj populaciji određene vrste ispoljava u dva ili više
jasno različitih fenotipa, tj. pojavljuje se u više od
jedne forme.
Jedna alelna varijanta je polimorfna ukoliko je njegova
učestalost >1% .
Alel sa manjom učestalošću je redak alel.
 POLIMORFIZAM
Polimorfizam uključuje varijaciju fenotipa.

Ovaj termin opisuje mutacije u genotipu, kao što

su jednonukleotidni polimorfizam (SNP).

Tri mehanizma uzrokuju polimorfizam:

– Genetski polimorfizam – gde je fenotip svake individue

genetički određen
– Uslovna razvojna strategija-gde je fenotip svake individue
određen uticajem okoline
– Mešovita razvojna strategija- gde je fenotip randomno
dodeljen tokom razvića
 POLIMORFIZAM
DNK polimorfizam-3 Genska mutacija-svaka promena
oblika: primarne strukture DNK,
• SNP ( single nezavisno od njenih funkcionalnih
nukleotide posledica.
polymorphism)
• Različit broj Mutacija- nova forma jednog
uzastopnih ponovaka gena= ALEL
( mini i mikro satelitni
nizovi) Ishodna, prvobitn aforma gena-
• Inserciono/delecioni WT-DIVLJI TIP
polimorfizam
Mutirane forme-MT-mutirani tip
 POLIMORFIZAM
Genska mutacija-svaka promena primarne
strukture DNK, nezavisno od njenih funkcionalnih
posledica.
Mutacija- nova forma jednog gena= ALEL
Alel – alternativni oblik gena koji se nalazi na
lokusu homolognog para hromosoma;
2 alela čine jedan gen u diploida
Ishodna, prvobitna forma gena-WT-DIVLJI TIP
Mutirane forme-MT-mutirani tip
 Genska raznovrsnost

• Sekvenciranja ljudskog genoma (Human Genome Project),

strajalo je više od deset godina i koštalo 2,7 milijardi
dolara, završeno 2003.g.
• Sekvenca DNK celog humanog genoma je pročitana.
Određena je referentna sekvenca i sa njim se mogu
upoređivati sekvence pojedinih osoba.

• U međuvremenu, nova generacija tehnologija sekvenciranja (next

generation sequencing – NGS) je razvijena, tako da je danas
individualni genom moguće sekvencirati za vremenski period kraći od
nedelju dana, po ceni od 5,000 - 10,000 dolara. Predviđanja su da će
u skorijoj budućnosti biti moguće sekvencirati genom po ceni od svega
1000 dolara, što vodi da ova tehnologija postane deo prakse.
MUTACIJE
 Klasifikacaija genskih mutacija
Prema uzroku nastanka:
Spontane vs Indukovane Prema tipu interakcije
između alela:
Prema tipu ćelije u koji se promena
dešava: Dominantne vs. recesivne
Germinativne vs Somatske
Konstitutivne, u svim ćelijama, vs kodominantne
prenose se na potomstvo ili
germinativni mozaicizam
Somatski mozaicizam, ne prenosi se
na potomstvo Podela po vremenu
nastanka:
Prema posledicama ( dejstvu na
fenotip): Familijarne vs. ’’de novo’
Letalne , subletalne , uslovne
mutacije
mutacije
Vs Tihe i neutralne
 Molekularna osnova mutacija
Prema vrsti promene u molekulu DNK :

1. Supstitucija baza
2. Delecija
3. Insercija
4. Povećanje broja trinukleotidnih
ponovaka( podvrsta insercija)
 Molekularna osnova mutacija
Supstitucija = zamena jednog nukleotida i njegovog para u
komplementarnom lancu.

Supstitucije se dele na:

1. tranzicije - jedan pirimidinski nukleotid se zamenjuje

drugim pirimidinskim nukleotidom (C u T ili T u C) ili jedan
purinski drugim purinskim nukleotidom (A u G ili G u A)
postoji 4 tipa tranzicija;

2. transverzije pri kojima se pirimidinski nukleotid zamenjuje

purinskim (A > C, G > C, A > T ili G > T) ili obrnuto postoji 8
tipova transverzija.
 Molekularna osnova mutacija

Posledice supstitucije, odnosno zamene nukleotida

mogu a ne moraju da se odraze na protein.
Prema efektu na protein razlikuju se dve grupe
supstitucija:

• sinonimne (tihe) ili istosmislene; one ne dovode

do promena značenja kodona; to je moguće
zahvaljujući izrođenosti genetičkog koda
Primer: ako se u kodonu 5'CUC3' koji označava LEU
dođe do zamene citozina na 5' kraju uracilom
nastaje kodon 5'UCU3' koji takođe određuje LEU
 Molekularna osnova mutacija
• nesinonimne dovode do promene u značenju
kodona i dele se na:

a. pogrešne (MIssense mutations) mutacije kojima se dati kodon

menja u kodon koji određuje drugačiju aminokiselinu;
PRIMER: mutacija koja dovodi do zamene GAA ili GAG kodona koji
određuju glutaminsku kiselinu (Glu) u kodon GUA (ili GUG) za
aminokiselinu valin (Val); zamena samo te jedne aminoliseline
dovodi do sinteze nenormalnog hemoglobina, hemoglobina S što
izaziva bolest anemiju srpastih eritrocita

a. besmislena mutacija (nonsense mutations) dovode do

promene određenog kodona u neki od stop kodona što
izaziva prevremeni završetak translacije pa se obrazuje
previše kratak i time najčešće nefunkcionalan protein
Missence mutacija izazvana supstitucijom
jednog baznog para

Supstitucija jednog baznog

para
Nonsense mutacija izazvane supstitucijom
jednog baznog para

Supstitucija jednog baznog

para
 Delecije i insercije

• Insercija je umetanje jednog ili više nukleotida, a delecija je gubitak

jednog ili više nukleotida.Broj nukleotida koji se gubi ili dobija se
kreće od jednog pa do nekoliko hiljada.
• Insercija i delecija izazivaju promenu okvira čitanja (frameshift
mutation) genetičkog koda od mesta mutacije pa nadalje do kraja.
Zbog toga se sintetiše protein čiji je redosled aminokiselina izmenjen
od mesta mutacije pa nadalje.

• Ovakvim tipovima genskih mutacija nastaje Wayne hemoglobin.

Kada u 138. kodonu gena, koji određuje sintezu alfa lanca
hemoglobina, dođe do gubitka trećeg nukleotida menja se okvir
čitanja od 138. mesta pa nadalje. Posledica toga jeste da se na 142.
prethodni stop-kodon (UAA) zamenjuje kodonom za lizin (AAG), a
stop-kodon se javlja tek na 147. mestu pa se time lanac
hemoglobina produžava!
 Frameshift mutacija
Promena okvira čitanja
Ovaj efekat daju delecije i insercije.

Gen u kome je došlo do ovih mutacija kodira se u potpuno

drugi protein, što utiče na gubitak f-je tog proteina.
T

TTT TTA ATT -> FENILALANIN-LEUCIN-IZOLEUCIN

TTT TTT AAT ->FENILALANIN-FENILALANIN-ASPARAGIN
Frameshift mutacija izazvane delecijom
jednog baznog para

Delecija jednog baznog para

Frameshift mutacija izazvane insercijom
jednog baznog para

Insercija jednog baznog

para
Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka (
ekspanzija trinukleotida)
U strukturi gena se nalaze nizovi od 3 nukleotid akoi se ponavljaju.Broj ponovaka varira
ali je u određenim granicama.

Mutacija je patološko povaćenaj broja ponovaka iznad određenoh kritičnog broja

Najčešće su ekspanzije tripleta CAG

Osnov neuroloških bolesti ( dinamičke mutacije)

Huntigntonova horeja : > 50 CAG ponovaka

Firdrajhova ataksija: > 100 GAA ponovaka

Uzrok nastanka:
1.’’proklizavanje DNK polimeraze tokom replikacije ili
2. neefikasnim sistemima reparacije DNK
Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka
ekspanzija trinukleotida
Gen za FA se nalazi na 9. autozomu. Recesivno znači da je za pojavu bolesti
potrebno da osoba i od oca i od majke nasledi po jedan mutiran gen.

Najčešći tip mutacije frataksinskog gena se zove nestabilna ekspanzija broja

trinukleotidnih ponovaka.

Normalno, gen sadrži 5 do 33 ponavljanja tri slova hemijske fraze „GAA“, ali
kod ljudi sa FA moguće su stotine ovakvih ponavljanja.
Veći broj ponovaka ima tendenciju da bolest izazove ranije i uzrokuje njeno
brže napredovanje. U nekim slučajevima je situacija malo komplikovanija:
ekspanzije broja trinukleotidnih ponovaka pripadaju tzv. dinamičkim
mutacijama.

To znači da se broj ponovaka u genu može promeniti prilikom prenošenja na

potomstvo. Kod ovakvih oboljenja, zavisno od broja ponovaka koji nose, geni se
označavaju kao normalni, premutirani ili mutirani.
Povećanje broja trinukleotidnih ponovaka (
ekspanzija trinukleotida)
• Kod FA, kao normalni geni su označeni oni koji imaju od 5 do 33 ponovaka i
oni se prenose stabilno kroz generacije, tj najčešće bez promene broja
ponovaka. Kao premutirani geni (ili normalni mutabilni geni) su označeni oni
koji imaju od 34 do 65 ponovaka. Ovakvi geni ne dovode do bolesti, ali prilikom
prenošenja na potomstvo može doći do velikog povećanja broja ponovaka
(ekspanzije) i nastanka pravih mutiranih gena koji imaju od 66 do 1700
ponovaka i dovode do nastanka bolesti. Kod oko 98% bolesnika, i u genu
nasleđenom od oca i genu nasleđenom od majke postoji ova GAA ekspanzija
(homozigotna ekspanzija). Samo 2% obolelih ima ekspanziju na jednom genu
(heterozigotna ekspanzija), ali se zato u drugom nalazi mutacija koja po tipu
nije ekspanzija GAA ponovaka nego tzv. tačkasta mutacija.

• Broj ponovaka utiče na neke osobine bolesti:

• šećerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa većim

brojem GAA ponovaka (> 650-700)
• postoji obrnuta korelacija između broja ponovaka i starosti na početku bolesti
(što je veći broj ponovaka, bolest će verovatno ranije početi).
Obeležavanje mutacija
Nomenklatura za obeležavanje mutacija

Genomska DNK ili klonirana DNK

Supstitucija: c.G1444>A
Delecija: 1524-1527del
Insercija: c.1277-1278insTATC
Misens/Nonsens: Glu6Val li Gln39X

METODE ZA DETEKCIJU: MOLEKULARNO GENETIČKE METODE

ANALIZE DNK (kadkad FISH, kod velikih promena)

+ Ili - 4-5Mb- pod svetlosnim mikroskopom vidljivi

 Promene u nekodirajućem delu DNK
Mogu da uzrokuju značajne promene u ćeliji.

Najčešća mesta:
• PROMOTOR
• INTRON
• 3’ ili 5’ KRAJ GENA ( narušena
postranskripciona obrada iRNK, npt 3’ ili 5’ UTR
regioni gena)
• ENHENSER, SAJLENSER
Efekti mutacija u genetičkom
materijalu
Sve ove pojave se na određen način odražavaju na sekvencu
aminokiselina u proteinu.
– Misens mutacija (mutacija promene smisla) - znači da je došlo do
promene u kodonu pa nastali protein ima izmenjenu aminokiselinu.
Ta izmena može drastično promeniti njegovu funkciju.
– Nonsens mutacija (besmislena mutacija) znači da je kodon za neku
AK mutirao u stop kodon, tako da nastaje skraćen protein, koji ne
može normalno da obavlja funkciju.
– Frejmešift mutacije (mutacija pomerene okvira čitanja) znači da je
delecijom ili insercijom izmenjen jedan kodon u nizu, te da od tog
mesta prevođenje teče pogrešno.

Neke mutacije ne dovode do promene sekvence aminokiselina

– Silence mutacija (Tiha mutacija) znači da je promenjen kodon, ali
zbog izrođenosti koda, on i dalje kodira istu AK.
– Ekvivalentna mutacija znači da je jedna AK zamenjena drugom, ali
po osobinama sličnoj, tako da funkcija proteina nije ozbiljno
ugrožena.
 Poreklo mutacija u sekvenci DNK
• Mutacije nastaju spontano ili zbog dejstva
mutagenih agenasa
• Mehanizmi nastanka mogu biti:
– greške u replikaciji od strane polimeraze (enzima koji
učestvuje u replikaciji)
– zbog postojanja baznih analoga koji se nestandardno
sparuju
– grešaka u replikaciji zbog hemijskih promena baza

– grešaka u replikaciji zbog UV zračenja, koji deformišu helix,

pa polimeraza greši
 Mutageni agensi

• Mutageni agensi su svi spoljašnji faktori koji

izazivaju mutacije u DNK. Podela mutagenih
agenasa:
• Hemijski agensi
• Jonizujuća zračenja

• Mutageni agensi mogu delovati na dva načina:

• -direktno na DNK, ili
• -interakcijom sa drugim jedinjenjima ućeliji pri
čemu se stvaraju reaktivni molekuli koji mogu da
izazivaju oštećenja na DNK
 Hemijski agensi kao mutageni
Češće zastupljeni kao mutageni

Iperit, formaldehid, benzen, etidijum bromid,

neke boje, aditivi, i pesticidi, metali kao arsenik,
kadmijum, nikl, ...
Novi lekovi se uvek testiraju na postojanje
mutagenog efekta
Jonizujuće zračenje kao mutageni
agens
• EM:
X-zraci, y-zraci
• Zračenje visokoenergetskih čestica:
Alfa
Beta
Neutroni
 Izvori jonizujućeg zračenja
• Prirodni:
• Zračenje iz zemlje
• Zračenje iz kosmosa

• Veštački:
• Radiologija
• Istraživanja
• Akcidenti, itd
ABERACIJE HROMOZOMA
 HROMOZOMSKE ABERACIJE
• Promene obuhvataju pojedine gene,
delovo Hr, cele Hr, ili ukupan Hr set su
mutacije.

• Ukoliko su dovoljno velike da se vide

svetlosnim mikroskopom HR ABERACIJE
 Hromozomske aberacije
Numeričke - promene u broju hromozoma

ODSTUPANJE OD NORB BR Hr u kariotipu:

2n=46 ili n=23

POLIPLOIDIJE
ANEUPLOIDIJE
MIKSOPLIODIJE

POLIPLOIDIJE: uvećanje broja celokupnog

haploidno Hr seta
 Numeričke hromozomske mutacije

Organizmi sa
jednim
kompletnim
setom
hromozoma su
euploidni
Većina vrsta čije ćelije imaju jedra (eukarioti) su diploidni,
što znači da imaju dva seta hromozoma – po jean set
nasleđen od svakog roditelja.

Poliploidija je numerička aberacija pri kojoj dolazi do uvećanja

broja ukupnih garnitura hromozoma. Ako se u telesnoj ćeliji
nalazi više od dve, a u polnoj više od jedne garniture
hromozoma onda su takve ćelije poliploidne. Tako nastaju ćelije
sa:
– triploidnim (3n),
– tetraploidnim (4n),
– pentaploidnim (5n) itd. brojem hromozoma.

Kod poliploidnih ćelija dolazi do uvećanja osnovnog –

monoploidnog broja hromozoma. Vrste koje nisu poliploidne u
telesnim ćelijama imaju dve garniture hromozoma (2n –
diploidne su), a u polnim ćelijama jednu garnituru (n – haploidan
broj), tako da je kod njih monoploidan broj jednak haploidnom
broju hromozoma. Kod poliploidnih vrsta se monoploidan i
haploidan broj razlikuju.
 Uzroci poliploidije

• oplođenje jajne ćelije većim brojem

spermatozoida, što predstavlja najčešći uzrok
pojave poliploidije kod čoveka;

• oplođenje nenormalne jajne ćelije kod koje nije

došlo do redukcije broja hromozoma; ako se npr.
oplodi diploidna jajna ćelija nastaće triploidan zigot
(2n + n= 3n);

• spajanje diploidnih zigota, čime nastaje

tetraploidan zigot (4n).
Poliploidija-uglavnom letalna i javlja se najčešće kao:

• triploidija (3n) i
• tetraploidija (4n).

• Triploidija (69,XXX ili 69,XXY ili 69,XYY) se u

humanoj genetici otkriva uglavnom prilikom
citogenetičke analize spontano pobačenih fetusa i
češće se javlja od tetraploidije. U 80% triploidija
dodatna garnitura hromozoma je poreklom od oca
i izaziva razvoj parcijalne mole hidatidoze, oblika
nenormalne trudnoće gde su prisutne promene na
placenti. U slučaju viška majčine garniture
hromosoma ne dolazi do takve promene placente.
Ovaj fenomen razlike u ekspresiji gena, u
zavisnosti od njihovog roditeljskog porekla naziva
se genomic imprinting.
 Aneuploidije (heteroploidije)
Aneuploidija predstavlja uvećanje ili smanjenje
osnovne garniture za jedan ili veći broj hromozoma.

Ako telesna ćelija umesto para hromozoma sadrži

samo jedan onda je to monozomik.

Takva monozomična ćelija u ukupnom broju

hromozoma ima jedan hromozom manje od
normalnog broja, pa je opšta formula monozomije
2n –1 ( monozomična telesna ćelija čoveka ima 46 –
1 = 45 hromozoma).
 Aneuploidije (heteroploidije)
Ćelija sa jednim hromozomom više od normalnog
broja je trizomik ( umesto para određenog
hromozoma ona ima tri) - opšta formula je 2n+1.

Može se desiti da ćelija ima dva hromozoma manje,

odnosno da joj jedan par hromozoma nedostaje pa
je onda ta ćelija nultizomik (2n-2).

Ako, pak, ćelija ima dva hromozoma više od

normalnog tj. umesto jednog ima dva para
određenog hromozoma, onda je
ona tetrazomik (2n+2).
 Uzroci nastanka ove aberacije

• nerazdvajanje parova hromozoma u mejozi I;

• nerazdvajanje sestrinskih hromatida u mejozi
II;
• nerazdvajanje sestrinskih hromatida u mitozi
ili postzigotno nerazdvajanje.
 Nerazdvajanje polnih hromozoma u mejozi I

Kada se u anafazi mejoze I par polnih hromozoma ne razdvoji,

dobija se ćelijska linija u kojoj se razlikuju dve ćelije: jedna sadrži
oba polna hromozoma + druga ne sadrži polne hromozome
(ostale autozomne hromozome sadrži u normalnom broju).

Kada se ovakve jajne ćelije oplode normalnim spermatozoidima

mogu se obrazovati zogoti sa sledećim kombinacijama polnih
hromozoma :
1. XXY (dizomija X hromozoma kod muškarca) i kariotipom 47,
XXY što daje Klinefelterov sindrom
2. XXX (trizomija X hromozoma kod žene) i kariotipom 47, XXX
3. X0 (monozomija X hromozoma kod žene) i kariotipom 45, X0
što daje Tarnerov sindrom
4. bez X hromozoma, samo je Y hromozom prisutan što
predstavlja letalnu kombinaciju (zigot ne preživljava).
Nerazdvajanje polnih hromozoma u mejozi II

• Kada do nerazdvajanja polnih hromozoma dolazi u

mejozi II situacija je drugačija nego sa mejozom I jer se
tada mogu obrazovati i normalni gameti. Nerazdvajanjem
u mejozi II obrazovaće se:

1. normalni gameti (sa jednim X hromozomom) koji će

prilikom oplođenja sa normalnim spermatozoida dati:
1. 46,XX - normalnu ženu;
2. 46, XY - normalnog muškarca
2. gameti sa dva X hromozoma (dizomični gameti), prilikom
oplođenja normalnim spermatozoidima može nastati:
1. 47, XXX - žena sa trizomijom X hromozoma
2. 47, XXY - Klinefelterov sindrom
3. gameti bez X hromozoma, prilikom oplođenja nastaju:
1. 45, Y0 zigoti koji imaju samo Y hromozom pa ne preživljavaju
2. 45, XO - Tarnerov sindrom
Postzigotno nerazdvajanje

Postzigotno nerazdvajanje je posledica poremećaja u

mitozi i dovodi do obrazovanja mozaika.

Ako se u prvoj deobi oplođene jajne ćelije, brazdanju,

sestrinske hromatide jednog hromozoma ne razdvoje, doći
će do formiranja dve linije ćelija sa aberantnim brojem
hromozoma:
1. monozomične linije (2n-1) sa 45 hromozoma
2. trizomične linije (2n+1) sa 47 hromozoma.

Ako, pak, do nerazdvajanja dođe u drugoj ili bilo kojoj

narednoj deobi, onda će se obrazovati tri ćelijske linije:
1. normalna
2. monozomična, koja ne preživljava
3. trizomična
 Posledice aneuploidija
Nedostatak hromozoma je za ćeliju štetniji od viška hromozoma pri čemu su
monozomije autozomnih hromozoma letalne.

Aneuploidije autozomnih hromozoma čoveka

Mada je letalnost aneuploidija veoma velika neke od njih su prisutne u

živorođenoj populaciji ljudi. Takvi poremećaji najčešće imaju svojstva sindroma

Najčešća trizomija koja se javlja u ljudskoj populaciji je:

• trizomija 21, koja se fenotipski izražava kao – Daunov sindrom (kariotip
47,XY+21 ili 47,XX+21).
• Trizomija 13, se fenotipski izražava kao Patauov sindrom ,je posle Daunovog
sindroma po učestalosti javljanja u ljudskoj populaciji (učestalost 1:5000).
• Trizomija 18, fenotipski daje Edvardsov sindrom , i ima kariotip:
• 47,XX,+18 ili 47,XY,+18.
 Aneuploidije polnih hromozoma
Aneuploidije polnih hromozoma manje oštećuju fenotip nego
aneuploidije autozomnih hromozoma.

Osobe sa poremećenim brojem polnih hromozoma -sterilnost. Razlozi

za to su što se na polnim hromozomima nalazi manji broj gena nego na
autozomnim i što svaki prekobrojni X hromozom postaje neaktivan (to
je ustvari tzv. Barovo telo).

Najčešće aneuploidije polnih hromozoma su :

• trizomija X hromozoma žene (kariotip je 47,XXX), nema naziv
sindroma jer su takve žene fenotipski normalne i klinički zdrave;
neke imaju emotivne teškoće u društvenom prilagođavanju;
• monozomija X hromozoma žene, koja fenotipski daje Tarnerov
sindrom (45,XO) čije je glavno obeležje sterilnost;
• dizomija X hromozoma muškarca – Klinefelterov sindrom (47,XXY
sterilnost
Strukturne hromozomske aberacije
 Strukturne aberacije hromozoma

Posledica prekida i poremećaja linearnog

kontinuiteta hromozoma.
Prekidi se nekada javljaju spontano, ali mogu
biti i izazvani različitim mutagenima.
Hromozomi se mogu prekidati na bilo kom
stadijumu ćelijskog ciklusa.
Prekinuti delovi, pošto su izgubili telomere,
teže da se međusobno spoje, a da bi se to
desilo hromozomi moraju da budu blizu jedan
drugog.
 Strukturne aberacije hromozoma

Na osnovo toga kako se ti prekinuti delovi

povezuju (preraspoređuju) razlikuju se četiri
osnovna tipa strukturnih aberacija :

a. delecije, gubljenje delova hromozoma

b. duplikacije, udvajanje delova hromozoma
c. inverzije, promene redosleda gena na hromozomu
d. translokacije, razmene delova između homologih i
nehomologih hromozoma
 Delecije

Delecija je vrsta strukturne

aberacije pri kojoj dolazi do
gubitka dela hromozoma.
Delecije autozoma su uvek
štetne, a u homozigotnom
stanju i letalne.

U heterozigotnom stanju
su mogu biti letalne
zavisno od značaja dela
hromozoma koji je
izgubljen.
 Podela delecije
U zavisnosti koji deo hromozoma zahvataju
i koliko ima prekida na njima

I. terminalne, kada zahvataju krajeve p ili q

kraka i postoji jedan prekid
II. intersticijalne, kada dođe do dva prekida
unutar p ili q kraka hromozoma pa se
deo između prekida izgubi pošto je bez
centromere (acentričan)
 Delecije

Relativno česte su delecije:

• kratkih krakova hromozoma: 4, 9, 11 i 19;

• dugih krakova hromozoma: 11, 13 i 18.

RING HROMOZOMI

Ako dođe do prekida na krajevima hromozoma tako

da se izgube telomere, koje hromozomu daju
stabilnost, onda prekinuti krajevi postaju lepljivi i
međusobno se spajaju u jednu prstenastu strukturu.
 Delecije
Posledice po fenotip nosioca:

• homozigotne, odnosno, kada su delecijom zahvaćena oba homologa

hromozoma, onda je to letalno za ćeliju;
• heterozigotne zahvataju samo jedan iz para homologih hromozoma.

Heterozigotne delecije se mogu otkriti citogenetički kao petlje na

hromozomima. Za vreme pahitena mejoze I dolazi do sparivanja
homologih hromozoma (sinapse). Tada se na normalnom hromozomu koji
je u sinapsi sa hromozomom koji ima deleciju, obrazuje petlja.

Kod osoba koje su nosioci heterozigotne delecije može doći do tzv.

pseudodominacije. Pri toj pojavi kod heterozigotne osobe dolazi do
ispoljavanja recesivnog alela jer je delecija zahvatila deo koji sadrži
dominantan alel.
 Duplikacije
• Duplikacije su
vrsta strukturnih aberacija
hromozoma pri kojima dolazi
do pojave viška genetičkog
materijala u kariotipu. Zbog
toga se ubrajaju u
nebalansirane
(neuravnotežene) strukturne
aberacije. Manje su štetne
po fenotip nosioca
od delecija. Nosioci su
parcijalni trizomici za
određene delove hromozoma.
• Kod ljudi se najčešće javlaju:
• trizomije kratkog kraka
hromozoma 4, 5, 9 i 12
• trizomije dugog
kraka hromozoma 14
• Duplikacije su odigrale veliku
ulogu tokom evolucije u
nastajanju genskih familija i
tandemski ponovljenih gena.
 Duplikacije
Uzroci nastanka

Posle spontanih ili izazvanih prekida na hromozomu kao:

• proizvod nepravilnog krosing-overa koji pored duplikacije u

jednom dovodi do delecije u drugom homologom hromozomu

• rezultat insercije dela:

– jedne sestrinske hromatide u drugu ili
– jednog lanca DNK u drugi ili
– jednog homologog hromozoma u drugi

• posledica inverzija ili translokacija kod roditelja.

 Duplikacije

Duplikacije mogu biti:

• tandemske (ABCBCD), su na istom

hromozomu jedna pored druge (tandem
raspored)
• reverzno tandemske (ABCCBD),
• terminalne (ABABCD).
 Duplikacije i delecije
Kao posledica nepravilne, poprečne podele
centromere mogu nastati izohromozomi, aberantni
hromozomi koji imaju duplikaciju jednog, a deleciju
drugog svog kraka.

• Izohromozom sadrži genetički materijal dva p ili dva

q kraka, pa osoba može da sadrži:
• monozomiju jednog kraka nekog hromozoma pošto
se genetički materijal tog kraka nalazi samo na
normalnom hromozomu;
• trizomiju drugog kraka istog hromozoma jer jedan
komplet gena je na normalnom hromozomu, a dva
kompleta su na izohromozomu.
• Izohromozom je najčešći na dugom kraku X
hromozoma, a na kratkom kraku istog hromozoma je
letalno pošto se tada inaktiviše (Barovo telo)
normalan X hromozom.
• Osoba sa izohromozomom koji sadrži dupliran q krak
X hromozoma (obeležava se sa i(Xq)) ima Tarnero
sindrom.
• Osoba sa Tarnerovim sindromom može da bude
i mozaik 45,X/46,X i(Xq). Izohromozomi autozomnih
hromozoma kod čoveka su retki.
Inverzije
mutacije u kojima se
segment hromozoma iseca i
ponovo integriše, ali u
suprotnoj orijentaciji
› Ova mutacija ne
rezultuje u gubitku
materijala, ali utiče na
fenotip i expresiju
• Nastaju kada se na jednom hromozomu
dese dva prekida pa se deo između
prekida rotira za 180°, a zatim dolazi do
prespajanja rotiranog dela za ostatak
hromozoma. Time se menja redosled gena
na hromozomu:

ABCDEFGHIKLMN
ABCDIHGFEKLMN
 Inverzije
Inverzije mogu biti:

• pericentrične i
• paracentrične.

Ako je rotirani deo hromozoma obuhvatio centromeru onda je to

pericentrična , a ako se rotacija desila samo unutar jednog kraka (nije
zahvatila centromeru) onda je u pitanju paracentrična inverzija.
Pericentričnim inverzijama dolazi do promene oblika hromozoma (vidi
sliku).

Nosioci inverzija su uglavnom fenotipski normalni. Štetnost inverzija

izražava se u potomstvu. Zbog krosing-overa nastaju aberantni
hromozomi koji se prenose na potomstvo.
 Translokacije
• Tada se genetički materijal sa jednog hromozoma prenosi na drugi

Vrste translokacija
• Translokacije se mogu podeliti, prema tome između koji
hromozoma se vrši razmena genetičkog materijala na:
• homologe
• heterologe.
• Homologe translokacije dešavaju se između homologih
hromozoma, a hetereologe između nehomologih, heterologih
(različitih) hromozoma.
 Translokacije
Translokacije se mogu podeliti i na:

• nerecipročne, koje podrazumevaju

promenu mesta nekog dela hromozoma u
okviru istog hromozoma ili njegovo
premeštanje na drugi hromozom

• recipročne, gde obično dva hromozoma

razmenjuju delove, ali ima i retkih
slučajeva kada tri ili više hromozoma
razmenjuju genetički materijal.
 Translokacije
 mutacije koje uključuju deleciju i
inserciju.
 Određeni segment biva isečen iz
određenog regiona i biva
inseriran u drugi.
› na istom hromozomu, u pitanju je
intrahromozomalna translokacija
(nerecipročna) (ABCDEFGH 
AEFBCDGH).
› sa hromozoma na hromozom u
pitanju je interhromozomalna
translokacija, koja može biti
nerecipročna (ABCDEFGH /
MNOPQRS  AEFGH /
MNBCDOPQRS) ili recipročna
(ABCDEFGH / MNOPQRS 
MNOEFGH / ABCPQRS).
› Transpozicije su podvrsta
translokacija, s tim što ne dolazi
do gubitka materijala, već samo
do promene u expresiji i
eventualno mejotičkoj
rekombinaciji
 Translokacije
• Nerecipročne translokacije
ili insercije dešavaju se kao posledica tri
prekida na hromozomima. Na jednom
hromozomu se dese dva prekida pa se
segment između njih ugradi na mesto prekida
u drugom hromozomu. Rezultat toga su
duplikacije i delecije određenih gena.
Pored genotipski i fenotipski normalnog
potomstva, osobe sa insercijom mogu imati i
potomstvo sa balansiranim kariotipom
(normalnog fenotipa) kao i obolelo potomstvo
sa duplikacija i delecijama.
 Translokacije
Prilikom recipročne translokacije dolazi do prekida na dva
hromozoma, a zatim se prekinuti delovi razmene tako da se broj
hromozoma ne menja, ostaje 46 pa su to balansirane i stabilne
aberacije.

Poremećaj balansa može da nastupi ako se prekid desi unutar nekog

gena.
Ako su razmenenjeni delovi približno iste veličine, aberacija se može
ustanoviti samo metodom traka ili FISH metodom.

Učestalost javljanja recipročnih translokacija je 1:500. Obično ne

oštećuju fenotip nosioca ali zbog mogućnosti obrazovanja aberantnih
gameta, mogu imati štetne posledice po potomstvo.
 Robertsonove translokacije
• Robertsonove translokacije su recipročne
razmene delova između akrocentričnih
hromozoma, pri čemu ti hromozomi mogu biti isti
(npr. 21/21) te je to homologa ili različiti
(npr. 14/21), heterologa translokacija.
• Pri ovim translokacijama dolazi do istovremenog
prekida na jednom hromozomu iznad, a na
drugom ispod centromere. Zatim dolazi do
međusobnog spajanja prekinutih delova i to tako
što se spoje dugi kraci (q) oba hromozoma, a
kratki kraci (r) se izgube u prvoj narednoj deobi.
• Spajanjem dugih krakova oba hromozoma
nastaje jedan metacentričan (ako su učestvovali
isti hromozomi) ili submetacentričan hromozom
(ako su se spojili q kraci različitih hromozoma).
 Translokacije
• Osobe nosioci translokacija su najčešće
fenotipski normalne jer se gube samo
kratki kraci akrocentričnih hromozoma.
• Kratki kraci sadrže gene čiji nedostatak ne
utiče na fenotip jer se nalaze i na drugim
hromozomima u genomu čoveka.
• Za njih se kaže da su
nosioci uravnotežene translokacije.
• Potomstvo ovakvih osoba je ugroženo i
može imati poremećen broj hromozoma
što izaziva određene sindrome (npr.
Daunov sindrom ako je hromozom 21 u
višku). Takvi potomci imaju
neuravnoteženu translokaciju.
 Translokacije
• Potomstvo osoba koje su nosioci uravnotežene translokacije
je u različitom stepenu ugroženo u zavisnosti od toga da li se
translokacija desila izmađu istih ili različitih hromozoma.

• Kada je u pitanju heterologa translokacija 14/21 onda takvi

roditelji stvaraju i normalne gamete (imaju hromozome 14 i
21) i gamete koji nose translokaciju (imaju spojene
hromozome 14/21) pa mogu imati i normalnu i obolelu decu
(vidi shemu pod A).
• U slučaju homologe translokacije 21/21 (između istih
hromozoma) osoba ne stvara normalne gamete već samo ili
gamete koji imaju oba hromozoma 21 (zakačeni su jedan za
drugi) ili su bez hromozoma 21 (shema B). Zbog toga oni ne
mogu imati zdravu decu.