Collective review

Treatment guideline of
CA esophagus

พญ.วนัชพร เบญจกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์ สมเกียรติ สรรพวีรวงศ์
 Treatment guideline of CA esophagus
พญ.วนัชพร เบญจกุล
รศ.นพ.สมเกียรติ สรรพวีรวงศ์
บทนำ
จากสถิติมะเร็งทั่วโลกในปัจจุบัน โรคมะเร็งหลอดอาหารพบได้บ่อยเป็นลำดับที่ 8 และพบว่า
เป็นอันดับที่ 6 ของสาเหตุการตายจากมะเร็งทั้งหมด โดยพบว่ามีผู้ป่วยใหม่ทั่วโลกสูงถึง 456,000 ราย
ต่อปี และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งหลอดอาหารประมาณ 400,000 ราย โดยส่วนมากจะพบในประเทศที่
กำลังพัฒนา เช่น ในแถบเอเชียและแอฟริกา 1 สำหรับในประเทศไทย อุบัติการณ์ของโรคมะเร็งหลอด
อาหารได้เท่ากับ 5.61 และ 0.8 รายต่อประชากรแสนราย ในเพศชายและเพศหญิงตาม ลำดับ2
พยาธิวิทยาของมะเร็งหลอดอาหารจะแบ่งเป็นชนิด squamous cell และ adenocarcinoma ซึ่ง
โดยส่วนใหญ่จะเป็นมะเร็งชนิด squamous cell แต่อย่างไรก็ตาม จากสถิติพบว่า แนวโน้มอุบัติการณ์
ของมะเร็งหลอดอาหารชนิด adenocarcinoma กําลังเพิ่มจํานวน และคิดเป็นมากกว่าร้อยละ 50 ของ
มะเร็งหลอดอาหารในประเทศแถบตะวันตกในปัจจุบัน3
สาเหตุหรือปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งหลอดอาหารชนิด squamous cell เกิดจาก
การสูบบุหรีแ่ ละการดื่มสุราอย่างหนัก4-6 ส่วนสาเหตุหรือปัจจัยเสี่ยงที่ก่อให้เกิด มะเร็งหลอดอาหาร
adenocarcinoma คือ ภาวะอ้วน(obesity)7, ภาวะกรดไหลย้อน8-9 และพบว่ามีความสัมพันธ์กับ Barrett’s
esophagus อย่างมีนัยสําคัญ10

ระยะของมะเร็งหลอดอาหาร (Staging)
TNM classification ของมะเร็งกระเพาะอาหารตาม American Joint Committeeon Cancer
(AJCC) 8th edition, 2016 สรุปได้ดังตารางที่ 1
ตารางที่ 1 แสดงการจัดแบ่ง staging ของ AJCC classification 8thfor esophageal carcinoma and EGJ 11
การรักษามะเร็งหลอดอาหาร
การรักษาที่เหมาะสมขึ้นอยู่กับชนิดพยาธิสภาพ ตำแหน่งของก้อนมะเร็ง ระยะการแพร่
กระจายของโรค และสภาพผู้ป่วย การรักษามะเร็งหลอดอาหารเป็นการรักษาร่วมแบบสหสาขา
วิชาชีพประกอบด้วย การผ่าตัด การรักษาด้วยรังสี และการให้ยาเคมีบำบัด โดยพิจารณาในผู้ป่วย
แต่ละราย

ตารางที่ 2 แสดงแนวทางการรักษามะเร็งหลอดอาหารโดยขึ้นกับระยะของโรค

Endoscopic therapies
ในกรณีที่มะเร็งยังเป็นระยะเริ่มต้น (early stage) และยังจำกัดอยู่ในชั้น mucosa (T1a) พบว่า
มีโอกาสในการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อย สามารถเลือกการผ่าตัด esophagectomyได้
และในปัจจุบันมีการผ่าตัดแบบ endoscopic resection and/or ablation ซึ่งจะเหมาะกับผู้ป่วยที่อยู่ใน
stage T1a, well-differentiated, tumor size < 2 cm. และควรทำการประเมิน depth of invasion,
diffentiation, lymph node involvement และ metastasis ให้แม่นยำก่อนการพิจารณาทำ endoscopic
resection and/or ablation และหากทำแล้วผลชิ้นเนื้อที่ได้มี positive deep margins ควรรักษาต่อด้วย
การผ่าตัด
ปัจจุบันการส่องกล้องทางเดินอาหารเป็นเครื่องมือสำคัญในการช่วยวินิจฉัย, ประเมินระยะ
ของมะเร็ง, เพื่อการรักษา และติดตามผลหลังจากรักษาในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร
การรักษาโดยการส่องกล้องทางเดินอาหารมีหลายวิธี ได้แก่ endoscopic mucosal resection
[EMR], endoscopic submucosal dissection[ESD] และ endoscopic ablation (cryoablation, RFA and
PDT) ซึ่งเป็นแนวทางการรักษาที่มีประสิทธิภาพอีกแนวทางหนึ่งของ early-stage disease (pTis, pT1a
and pre-neoplastic tissue)
จากการศึกษาของ Leers JM. และคณะ ศึกษาการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยระยะ
T1 โดยวิเคราห์จากผลชิ้นเนื้อ ของผู้ป่วย T1 adenocarcinoma of distal esophagus/EGJ หลังจากที่ทำ
primary esophagectomy ในปี 1985-2008 พบว่ามีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อยประมาณ 1.3%
และการแพร่กระจายของต่อมน้ำเหลืองนั้นมักเจอในผู้ป่วยที่มี LVI, tumor size >/= 2cm, poor
differentiation12
จากการศึกษาของ Berry MF. และคณะ โดยใช้ Surveillance Epidemiology and End Results
cancer registry [SEER] database analysis ในช่วงปี 1998 ถึง 2008 เปรียบเทียบผู้ปวยจำนวน 1485
คนที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารระยะ T1N0 ซึ่งรักษาโดยการผ่าตัดกับรักษาโดยการส่องกล้องทางเดิน
อาหารนั้นมีอัตราการรอดชีวิตที่ไม่แตกต่างกัน แต่ผู้ป่วยที่รักษาโดยการส่องกล้องทางเดินอาหารนั้นมี
cancer-specific survival ที่ดีกว่า13
Endoscopic mucosal resection
เป็นการรักษามาตรฐานที่สามารถตัดได้ลึกถึงชั้น submucosa แต่มีพื้นที่การตัดเส้นผ่านศูนย์
กลางของปลอก EMR ประมาณ 2 cm. จึงเลือกทำในผู้ป่วยที่มี small lesion < 2 cm. , non-ulcerative
lesion, lesion without submucosal invasion, no lymphovascular invasion , well to moderately
differentiation และหากส่งผลชิ้นเนื่้อตรวจแล้วพบว่ามะเร็งมีความลึกเกิน ข้อบ่งชี้ของการรักษา
ผ่านกล้องก็สามารถรักษาโดยการผ่าตัดหรือเคมีบำบัดและฉายรังสี ตามความ เหมาะสมต่อไป
Technique
วิธีการทำ EMR มักทำภายใต้ภาวะ sedation มี 2 วิธี ได้แก่
Cap-assisted EMR : ใช้ plastic cap ติดที่ปลาย scope แล้ว suction เพื่อให้รอยโรคเข้ามาใน cap
หลังจากนั้นใช้ snare ใส่ใน cap แล้ว suction tissue พร้อมกับใช้ snare ตัดรอยโรคด้วยไฟฟ้า
Ligation-assisted EMR เป็นวิธีที่นิยมใช้มากที่สุด วิธีการคล้ายแบบแรก แต่หลังจาก suction รอยโรค
เข้ามาใน cap แล้วจะใช้ small rubber bands รัดตรงฐานของรอยโรคเพื่อสร้าง pseudopolyp ก่อนที่จะตัด
ด้วย snare

รูปที่ 1 แสดง ligation-assisted endoscopic mucosal resection technique in Barrett’s esophagus. รูป A
แสดงพื้นผิวขอบไม่เรียบของ Barrett’s mucosa และกำหนดตำแหน่งที่จะตัดโดยรอบด้วยการจี้ไฟฟ้า
รูป B การทำ Band ligation เพื่อสร้าง pseudopolyp และใช้ snare เพื่อตัดรอยโรคเหนือต่อ rubber band
รูป C แสดงลักษณะ submucosa หลังจากทำ polypectomy14

Endoscopic submucosal dissection

เป็นวิธีการรักษาที่เกิดขึ้นช่วงปลายปี 1990 โดยพัฒนาจากประเทศญึ่ปุ่น ใช้ในการผ่าตัดรอย
โรคที่ใหญ่กว่า 2 cm. หรือเป็น ulcerative lesion ซึ่งโดยเป็นการผ่าตัดรอบรอยโรคโดยตรงในชั้น
submucosal layer โดยเริ่มจากการจี้ตำแหน่งที่จะผ่าตัดรอบๆรอยโรค โดยห่างจากขอบ margin
ประมาณ 5-10 mm. หลังจากนั้นค่อยๆใช้ cautery device ตัดรอยโรคในชั้น submucosa ออกจากชั้น
muscularis propria ซึ่งเป็นวิธีทสี่ ามารถเอารอยโรคออกได้หมดโดยไม่ขึ้นกับขนาดของรอยโรค15
จากการศึกษาของ Oyama และคณะ ศึกษาผู้ป่วย superficial esophageal squamous cell cancer
ด้วย ESD พบว่ามี en bloc resection rate 95% และ local recurrence rate 0%16 และการศึกษาของ
Fujishiro และคณะศึกษาการทำ ESD ในผู้ป่วย superficial esophageal squamous cell cancer พบว่ามี en
bloc resection 100% แต่มี negative margin แค่ 78% และมีผลแทรกซ้อนจากการทำคือ bleeding,
perforation และ esophageal stricture ที่จำเป็นต้องทำ balloon dilatation ในภายหลัง17
รูปที่ 2 แสดง Endoscopic submucosal dissection(ESD) ใน early gastric cancer ที่ incisura. (A)
แสดงรอยโรคที่ mucosa กว้างประมาณ 2 cm. (B) แสดงรอยโรคจาก narrow band image view. (C)
วาดขอบเขตรอยโรคที่จะตัดโดยใช้จี้ไฟฟ้า (D) แสดงภาพหลังจากเริ่มตัดรอยโรคโดยรอบ (E)
แสดงภาพหลัง complete dissection (F) แสดงตัวอย่างชิ้นเนื้อที่ตัดออกมาขนาด 34 mm. x 29 mm.14
Endoscopic ablation therapies
การรักษาด้วย ablative therapy มีหลากหลาย เช่น radio frequency ablation(RFA), argon
plasma coagulation (APC), photodynamic therapy (PDT), หรือ cryotherapy มักใช้เป็นการรักษาเสริม
ร่วมกับการทำ endoscopic resection
Argon plasma coagulation [APC] เป็นการรักษาที่ใช้ได้ทั่วไป โดยใช้ probe device ที่ส่งผ่าน
argon gas ทำให้เกิด coagulation ต่อเนื้อเยื่อ แต่การรักษานี้ไม่เป็นที่นิยมเนื่องจากต้องทำหลายครั้ง,
ประสิทธิภาพการรักษานั้นกว้าง 66-100% และพบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อย (3-11%/ปี) และมีผลแทรก
ซ้อนเช่นเกิดการตีบตันและทะลุได้18-19
Photodynamic therapy โดยการให้ porfimer sodium หรือ 5-aminolaevulinic acid
ก่อนส่องกล้องและทำการสะสมบริเวณหลอดอาหารที่ต้องการ จากนั้นสารเหล่านั้นจะถูกกระตุ้น
ให้ทำงานด้วย wavelength-specific light ระหว่างส่องกล้อง ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิด oxygen radicals
และจะ eradication of BE แต่วิธีนี้ไม่ได้เป็นที่นิยมเนื่องจากมี photosensitivity และมีราคาแพง
Cryotherapy เป็นการใช้ liquid nitrogen spray ตำแหน่งที่ต้องการรักษาเพื่อทำลาย epithelium
และสร้างเซลล์ปกติขึ้นมาใหม่ เป็นการรักษาที่ปลอดภัย แม้ว่าจะมีโอกาสเกิดการทะลุจาก pressurized
gas insufflation มีการศึกษา retrospective พบว่าในผู้ปว่ ย 79 คน ที่เป็นมะเร็งหลอดอาหาร any T
staging และทำการรักษาด้วย cryotherapy มี tumor eradication rate 61.2-75% ใน 10.6 month follow-
up20
Radiofrequency ablation เป็น probes ที่จะส่งกระแสพลังงาน 465-kHz energy waveform
ผ่านทาง bipolar electrodes ผ่าน wire-guided balloon เพื่อการทำงานได้โดยรอบ หรือ over-the-scope
distal attachment (HALO system) ที่สง่ พลังงานไปแค่ปลายของ catheter เพื่อรักษารอยโรค มีหลาย
การศึกษาพบว่า RFA นั้นมีประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยในการรักษารอยโรค dysplasia ใน BE21-23
ดังนั้น RFA จึงถูกนำมาใช้เพื่อรอยโรคของมะเร็งหลอดอาหารระยะเริ่มต้น โดยมี complete eradication
ที่ 12 เดือน ที่ 84%24
Surgery therapies
การรักษาผู้ป่วยระยะ T1b, N+ หรือกลุ่ม locally advanced (T2-4a, any regional N)
ที่สามารถผ่าตัดได้ คือ การให้ preoperative chemoradiation (non-cervical esophagus) โดยก่อนการ
รักษาควรพิจารณาการทำสายให้อาหารในผู้ป่วยที่มีอาการกลืนติดและน้ำหนักลดก่อนการให้ยาเคมีบำบั
ดและการฉายแสง, ผู้ป่วยที่มีรอยโรคที่อยู่สูง < 5 cm. จาก cricopharyngeus ควรรักษาด้วย definitive
chemoradiation(cervical esophagus) หรือกรณีรอยโรคอยู่ตำแหน่งอื่น, เป็นระยะ T1-T2,N0 low risk
(tumor < 2cm, well differentiation) ควรทำ esophagectomy (non-cervical esophagus) ส่วนผู้ป่วยระยะ
สุดท้ายที่มีการแพร่กระจายไปที่อื่น รวมทั้ง non-regional LN involvement และ T4b (รอยโรคติดกับ
heart, great vessel, trachea, adjacent organs ex. Liver, pancreas, lung, spleen) เป็นระยะที่ไม่สามารถ
ผ่าตัดได้ การรักษาคือ definitive chemoradiation โดยแนะนําให้ใช้ยาเคมีบําบัด กลุ่ม Fluoropyrimidine
หรือ taxane- based เช่น Paclitaxel ร่วมกับ carboplatin, Cisplatin ร่วมกับ fluorouracil หรือ Oxaliplatin
ร่วมกับ fluorouracil (ตารางที่ 2)

การผ่าตัดเป็นการรักษาหลักในโรคมะเร็งหลอดอาหาร ซึ่งปัจจุบันได้มีการพัฒนาการผ่าตัด
เพื่อลด surgical morbidity และ mortality ผู้ป่วยทุกคนควรได้รับการประเมินทางกายภาพว่าร่างกาย
แข็งแรงพอที่จะผ่าตัดใหญ่ได้หรือไม่ นอกจากนี้การประเมินระยะของโรคโดยใช้ EUS , CT scan
chest และ abdomen ควรทำก่อนการผ่าตัดเพื่อประเมินว่าเป็นระยะที่ผ่าตัดได้
ปัจจุบันมีการศึกษาที่เป็น randomize trials ศึกษาเกี่ยวกับการให้ preoperative chemoradiation
เช่น CROSS study โดยศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 368 คน แยกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ได้รับ chemoradio
therapy เป็น carboplatin และ paclitaxel สัปดาห์ละครั้ง ทั้งหมด 5 สัปดาห์ ร่วมกับฉายแสงแล้วตามด้วย
การผ่าตัด และกลุ่มที่รับการผ่าตัดเลย พบว่ากลุ่มที่ให้ chemoradiotherapy มี R0 resection rate 92%
ขณะที่กลุ่มที่ผ่าตัดเลยมี R0 resection rate 69% นอกจากนี้ยังพบว่ากลุ่มที่ได้ chemoradiotherapy มี
pathological complete response 29%25 ร่วมกับ MAGIC trial เป็นการศึกษา เกี่ยวกับการใช้ chemo
therapy preoperative 3 cycles และ post operative 3 cycles ของ intravenous epirubicin และ cisplatin
ในวันแรกตามด้วย continuous intravenous infusion ของ fluorouracil อีก 21 วัน ในผู้ป่วย resectable
adenocarcinoma ของกระเพาะอาหาร, EGJ และหลอดอาหารส่วนปลาย พบว่า เนื้องอกมีขนาดเล็กลง
อย่างมีนัยสำคัญ26
การผ่าตัดหลอดอาหารมีหลายวิธี วิธีการเลือกวิธีการผ่าตัดนั้นขึ้นอยู่กับขนาด ตำแหน่งของ
รอยโรค รวมถึงประสบการณ์ของแพทย์ผ่าตัดและวิธีที่ผู้ป่วยเลือก ซึ่งมี 2 วิธีที่นิยมใช้ ได้แก่ การผ่าตัด
หลอดอาหารแบบ transthoracic และ transhiatal โดยวิธี transthoracic ได้แก่ McKeown, Ivor-Lewis
และ Left posterolateral thoracotomy(Sweet)
Transthoracic esophagectomy
1). McKeown technique
เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกโดยผ่าตัดผ่าน 3 แผล ประกอบด้วย ผ่านแผลช่อง
ทรวงอกด้านขวา(Right thoracotomy) เพื่อทำการตัดเลาะหลอดอาหารผ่านแผลช่องท้อง ด้านบน (upper
abdominal incision) เพื่อเตรียมกระเพาะอาหารหรือลำไส้ใหญ่สำหรับทดแทน หลอดอาหารและผ่าน
แผลที่คอ (ส่วนใหญ่เป็นแผลที่คอด้านซ้าย) เพื่อทำการต่อหลอดอาหารกับอวัยวะทดแทนหลอดอาหาร
(cervical anastomosis)
2). Ivor-Lewis technique
เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกผ่านทางช่องทรวงอกและช่องท้องส่วนบน คล้ายคลึงกับ
วิธีของ McKeown แตกต่างคือมี 2 แผลเท่านั้น โดยมีรอยต่อของหลอดอาหารกับอวัยวะทดแทน
หลอดอาหาร อยู่ในช่องทรวงอก ร่วมกับตัดต่อมน้ำเหลืองบริเวณ celiac และ left gastric ตัด left gastric
artery แต่เก็บ gastroepiploic และ Rt.gastric artery ไว้ วิธีนี้จะไม่มีแผลผ่าตัดที่คอ ซึ่งจะเหมาะกับมะเร็ง
หลอดอาหาร บริเวณส่วนปลายล่าง ถ้าเป็นมะเร็งหลอดอาหารบริเวณเหนือต่อ Carina ของหลอดลม
ควรต้อง พิจารณาเลือกวิธี McKeown

รูปที่ 3 แสดง incision ในการผ่าตัด transthoracic esophagectomy ทั้ง Ivor lewis และ McKeown technique27
3). Left transthoracic or thoracoabdominal esophagectomy (Sweet)
เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกผ่านแผลทางช่องทรวงอกด้านซ้ายเพียงแผลเดียว (Left
posterolateral thoracotomy) โดยมักจะผ่านช่องซี่โครงที่ 6 มักใช้ในกรณีที่มีพยาธิสภาพอยู่ที่บริเวณ
ส่วนล่างสุดของหลอดอาหารหรือ Cardia ของกระเพาะอาหาร หลังจากตัดหลอดอาหารที่มีพยาธิ
สภาพออก จะนํากระเพาะอาหาร ผ่านแผลเปิดของกระบังลมขึ้นมาต่อกับหลอดอาหารโดยที่รอยต่อ
ต้องจํากัดเฉพาะระดับที่ต่ํากว่า Aortic arch
Transhiatal esophagectomy
เป็นวิธีการผ่าตัดเอาหลอดอาหารออกวิธีมาตรฐานเช่นเดียวกับวิธีข้างต้น แตกต่างกันคือการ
ผ่าตัดวิธีนี้จะไม่ผ่านช่องทรวงอก จะมีแผลเฉพาะหน้าท้องส่วนบนและคอด้านซ้าย การตัดเลาะหลอด
อาหารนั้น ใช้วิธีตัดเลาะแบบมองไม่เห็น (Blunt esophagectomy) โดยกระเพาะอาหารจะถูกถึงไปทาง
posterior mediastinum และออกมาทางแผลที่คอด้านซ้ายเพื่อตัดต่อกับหลอดอาหาร ข้อบ่งชี้ที่แนะนํา
ได้แก่ รายที่เป็นมะเร็งหลอดอาหารในระยะที่ไม่ลุกลามออกจากผนังหลอดอาหาร ในกรณีที่มะเร็ง
ลุกลาม ออกนอกผนังและอยู่ตอนกลางของหลอดอาหาร การผ่าตัดชนิดนี้มีโอกาสเสี่ยงที่จะมีการบาด
เจ็บต่อ หลอดลมและเส้นเลือดใหญ่ในช่องทรวงอก เช่น เส้นเลือดดํา azygos และ descending aorta

รูปที่ 4 แสดงวิธีการผ่าตัดแบบ transhiatal esophagectomy 28

จากการศึกษาของ Hulscher และคณะเปรียบเทียบผู้ป่วยจำนวน 7,527 ราย ที่รับการผ่าตัด
ระหว่าง transthoracic esophagectomy (TTE) และ transhiatal esophagectomy (THE) พบว่า THE
สามารถเลาะต่อมน้ําเหลืองได้น้อยกว่า TTE และเมื่อติดตามไปที่ระยะเวลา 5 ปี พบว่าอัตราการรอด
ชีวิต (overall survival) และการมีชีวิตอยู่โดยปราศจากโรค (disease-free survival) ไม่แตกต่างกัน29
ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ Papenfuss WA และคณะเปรียบเทียบผู้ป่วยจำนวน 1,428 รายในปี 2005-
2011 ที่ได้รับการผ่าตัดแบบ transthoracic resection(TT) และ transhiatal resection(TH) พบว่าการผ่าตัด
ใช้เวลามากกว่าในกลุ่ม TT แต่อัตราการตายใน 30 วันหลังผ่าตัดไม่ได้แตกต่างกัน30
 จากการศึกษาของ Klink CD และคณะ เปรียบเทียบการต่อหลอดอาหารที่คอและอกพบว่า
intrathoracic anastomosis มี anastomotic leakage, hospital stay, wound infection และ paresis of
recurrenct laryngeal nerve น้อยกว่า cervical anastomosis31 ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาของ ฺBiere S
พบว่า cervical anastomosis นั้นสัมพันธ์กับการ เกิด anastomotic leakage และ recurrent laryngeal
nerve trauma32 ส่วนการเลือกลำไส้่ใหญ่มาต่อนั้นส่วนมากมักทำในผู้ป่วยที่เคยผ่าตัดกระเพาะอาหาร
มาแล้วหรือเคยผ่าตัดหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงกระเพาะอาหาร33
การผ่าตัดต่อมน้ำเหลือง(lymphadenectomy) สามารถทำได้โดยใช้ standard หรือ extended
(en-bloc) technique โดยมีการศึกษาแบบ retrospective analysis โดยใช้ SEER database ศึกษาใน
ผู้ป่วยจำนวน 4,882 พบว่าผู้ป่วยที่เลาะต่อมน้ำเหลืองได้มากกว่า 12 lymph nodes จะลดอัตราการตาย
ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับคนที่ไม่ได้เลาะต่อมน้ำเหลือง และผู้ป่วยที่เลาะต่อมน้ำเหลืองได้มากกว่า
30 lymph node นั้นจะลดอัตราการตายได้มากที่สุด34 นอกจากนี้ยังมีการศึกษาโดยใช้ WECC database
ศึกษาผู้ป่วยจำนวน 4,627 คนที่ได้รับการผ่าตัด esophagectomy พบว่าการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่มาก
จะสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่มากขึ้นเช่นเดียวกัน35 ดังนั้นผู้ป่วยที่ผ่าตัด esophagectomy แนะนำให้
เลาะต่อมน้ำเหลืองให้ได้อย่างน้อย 15 ต่อม

Radiation therapy
ในสมัยก่อนการรักษาด้วยการฉายแสงแบบ convential dose อย่างเดียว ในผู้ป่วย clinical T4
และ/หรือผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับการผ่าตัดได้ มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีแค่ 0-10%36-37 และการศึกษาของ
Shi et al พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการฉายแสงทั้งหมด 68.4 Gy มีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีมากขึ้นเป็น 34%38
แต่อย่างไรก็ตามมีการศึกษา RTOG 85-01 trial, เปรียบเทียบผู้ป่วยฉายแสงและผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมี
บำบัดร่วมกับฉายแสงพบว่ากลุ่มที่ฉายแสงอย่างเดียวมี survival rate ที่ต่ำกว่า39 ดังนั้นจึงแนะนำว่าการ
รักษาโดยการฉายแสงอย่างเดียวนั้นให้ใช้รักษาเพื่อบรรเทาอาการหรือใช้ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรับยาเคมี
บำบัดได้
ปัจจุบันการรักษามะเร็งหลอดอาหารโดยการฉายแสงนั้นสามารถให้เพื่อจุดประสงค์ต่างๆ เช่น
definite, preoperative, postoperative หรือ palliative โดยมี dose ที่แตกต่างกัน ดังนี้
Dose
- Preoperative RT: 41.4-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)
- Postoperative RT: 45-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)
- Definitive RT: 50-50.4 Gy (1.8-2.0 Gy/d)
Combined Modality Therapy
Combined modality therapy เกิดขึ้นเพื่อรักษามะเร็งหลอดอาหารเนื่องจากผู้ป่วยที่ได้รับ
การผ่าตัดอย่างเดียวนั้นมีอัตราการรอดชีวิตที่ต่ำ
Definitive Chemoradiation Therapy
จากการศึกษา ramdomized trial (RTOG 85-01) เปรียบเทียบการรักษาแบบ concurrent
chemoradiation เทียบกับ RT (64 Gy) อย่างเดียว ในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร clinical stage T1-3,N0-
1,M0 โดยรับยาเคมีบำบัด fluorouracil และ cisplatin ร่วมกับการฉายแสง(total RT 50 Gy) โดยให้
พร้อมกันวันแรก พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดพร้อมฉายแสงมี median survival ที่ดีกว่าอย่าง
มีนัยสำคัญ (12.5 vs. 8.9 เดือน) และ survival rate ที่ 1 และ 2 ปีอยู่ที่ 33% และ 10% ในกลุ่มที่ฉายแสง
อย่างเดียว และ50%และ 38% ในกลุ่มที่ได้รับยาเคมีบำบัดร่วมกับฉายแสง 39
มีการศึกษา INT 0123 trial ศึกษาต่อเนื่องจาก RTOG 85-01 เปรียบเทียบ dose RT ที่ต่างกันคือ
64.8 Gy และ 50.4 Gy ใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัด regimen เดียวกัน พบว่าไม่มีความแตกต่าง อย่างมีนัย
สำคัญทางสถิติในด้าน median survival, 2-year survival และ locoregional failure/locaregional
persistence of cancer40
นอกจากนี้ Qu XM และคณะ เปรียบเทียบการให้ยาเคมีบำบัดสูตรต่างๆร่วมกับฉายแสง
โดยเทียบ cisplatin-5FU, carboplatin-5FU และ carboplatin-paclitaxel ร่วมกับฉายแสงรวม 50 Gy
พบว่ากลุ่มที่ได้รับ cisplatin-5FU มี medial OS และ อัตราการรอดชีวิตที่ 3 ปีสูงที่สุด41
จากการศึกษาที่กล่าวมาจึงสรุปว่า definitive chemoradiation นั้นใช้ fluorouracil ร่วมกับ
cisplatin และ RT dose 50.4 Gy เป็นสูตรมาตรฐานในการ รักษาผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร cervical
esophagus หรือผู้ป่วยที่ปฏิเสธการผ่าตัดหรือผู้ป่วยที่ไม่แข็งแรงพอจะผ่าตัดได้
Preoperative Chemoradiation Therapy
Preoperative chemoradiation เป็น standard treatment ในผู้ป่วย locally advanced ที่สามารถ
ผ่าตัดได้ โดยมีการศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบกลุ่มที่ให้ preoperative chemoradiation ร่วมกับการ
ผ่าตัด และกลุ่มที่ผ่าตัดอย่างเดียวนั้นช่วยเพิ่ม OS, DFS, margin negative resection, downstage tumor
และเพิม่ locoregional control42 ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาแบบ multicenter phase III randomize trial
(CROSS study) พบว่าการให้ preoperative chemoradiation ด้วย carboplatin และ paclitaxel ช่วยเพิ่ม
อัตราการ รอดชีวิต และอัตราการรอดชีวิตแบบปลอดโรคอย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังเพิ่ม R0
resection rate (92% vs. 69%) เพิ่ม median survival (49 vs. 24 months) และลด recurrence rate (35%
vs. 58%)43 ในทางตรงกันข้ามจากการศึกษาแบบ phase III randomize controlled study FFCD 9901
พบว่า การให้ preoperative chemoradiation therapy ด้วย cisplatin และ fluorouracil ในผู้ป่วยมะเร็ง
หลอดอาหาร stage I,II ไม่มีความแตกต่างกันของ R0 resection rate หรืออัตราการรอดชีวิต แต่เพิ่ม
อัตราการเสียชีวิต หลังผ่าตัดเมื่อเทียบกับการผ่าตัดอย่างเดียว 44
Postoperative Chemoradiation Therapy
มีการศึกษาแบบ meta-analysis ในการให้ postoperative CCRT (5FU-based) หลังผ่าตัด
หลอดอาหาร ศึกษา 13 studies ซึง่ มีผู้ป่วยทั้งหมด 2,165 คน พบว่าการให้ postoperative CCRT ช่วยเพิ่ม
OS อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ยังช่วยลด locoregional recurrence rate ด้วย45
จึงแนะนำให้ postoperative chemoradiation ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดที่ T3/T4, nodal positivity และ
R1 or R2 resection ที่ยังไม่ได้รับpreoerative chemoradiation46
การ restaging (PET/CT scan; upper GI endoscopy with biopsy[after preoperative
chemoradiation]) แนะนำให้ทำ 5-6 สัปดาห์หลังจากได้ preoperative/definitive chemoradiation
ครบในผู้ป่วยทุกราย46
Adjuvant treatment หลังการได้ preoperative/definitive chemoradiation นั้นขึ้นกับการ
ตอบสนองจากการรักษาเบื้องต้น(จากตารางที่ 2)

ในผู้ป่วยระยะ cT1b-T4a,N0-N+
การรักษาตาม NCCN guideline 201746 ในผู้ป่วยมะเร็งหลอดอาหาร
1. ผู้ป่วยที่รักษาด้วยการผ่าตัด Esophagectomy (non-cervical esophagus, T1b/T2,N0 low-risk:
<2cm,well differentiated)
ในกรณีผ่าตัดแล้วเป็น T3,T4, nodal positive และมี R1, R2 resection ให้ postoperative CCRT
(5FU-based) หาก ECOG > 2 ให้รักษาแบบ best supportive care
2. ผู้ป่วยที่ได้รับ Preoperative Therapy, Definitive CCRT(cervical esophagus, decline surgery)
2.1 กรณี Complete response สมควรทำ Esophagectomy (ยกเว้นใน cervical esophagus) หากไม่ผ่าตัด
อาจพิจารณา observe
2.2 กรณี Partial response หากผ่าตัดได้ควรทำ esophagectomy
2.3 กรณี Progressive disease ผ่าตัดไม่ได้ พิจารณาให้ Palliative chemotherapy, Palliative radiation
หรือ หาก ECOG > 2 ให้รักษาแบบ best supportive care
ในผู้ป่วยระยะ T4b
 1. หาก ECOG 0-2 สามารถให้ Definite CCRT ได้
2. หาก ECOG > 2 ให้การรักษาแบบ best supportive care
Surveillance
โดยทั่วไป ในผู้ป่วยที่ติดตามอาการแล้วอาการปกติดีควรจะติดตามอาการร่วมกับตรวจ
ร่างกายทุก 3-6 เดือนเป็นเวลา 1-2 ปี และหลังจากนั้นทุก 6-12 เดือนในปีที่ 3-5 และหลังจากนั้น
ปีละครั้ง การตรวจผลเลือด CBC, blood chemistry, upper GI endoscopy with biopsy และ imaging
ควรทำกรณีผู้ป่วยมีอาการผิดปกติ นอกจากนี้ผู้ป่วยบางรายจำเป็นต้องขยายหลอดอาหารในคนที่มี
anastomotic /chemoradiation-induced stricture
จากการศึกษาต่างๆ ทาง NCCN guidelides46 จึงแนะนำให้ติดตามอาการตามระยะของโรคดังนี้
Stage 0-1: Tis, T1a และ T1b
ในผู้ป่วย early sage สัมพันธ์กับการเกิดเป็นซ้ำได้หลายแบบ การติดตามอาการขึ้นอยู่กับระยะ
ของโรค และการรักษาตามตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แนวทางการติดตามอาการในผู้ป่วย Tis, T1a, T1b ที่ได้รับการรักษาแบบต่างๆ46

Stage(II-III): T2-T4, N0-N+, T4b
จากการศึกษาของ Sudo K. และคณะพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย definitive
chemoradiation นั้นมีโอกาสรอยโรคเกิดเป็นซ้ำได้สูง(95%)ในช่วง 24 เดือน ดังนั้นการติดตามด้วย
EGD ควรทำเพื่อประเมินการกลับเป็นซ้ำของโรคอย่างน้อยภายใน 24 เดือน47 แต่สำหรับผู้ป่วยที่รักษา
แบบ preoperative chemoradiation ร่วมกับการผ่าตัดนั้นมีมีการกลับเป็นซ้ำของรอยโรคน้อยกว่าขึ้นกับ
surgical pathology stage ของผู้ป่วยแนะนำให้ปฏิบัตรตามตารางที่ 4

ตารางที่ 4 แสดงการติดตามผู้ป่วยหลังรักษาแบบ bimodality/trimodality ในผู้ป่วยระยะ T2-T4, N0-N+46

Advanced stage or recurrent cancer

ตารางที่ 5 แสดงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยหลังรักษาที่ติดตามแล้วพบว่ามี locoregional recurrence

 ในผู้ป่วยที่มี locoregional recurrence หลังผ่าตัดหลอดอาหารแต่ไม่ได้ให้ preoperative
chemoradiation สามารถให้ fluoropyrimidine-based หรือ taxane-based connurrent chemoradiation ได้
หรือในรายที่ร่างกายไม่แข็งแรงพอสามารถรักษาแบบ palliative therapyได้ หรือหากรอยโรคที่กลับเป็น
ซ้ำอยู่ตรงรอยต่อสามารถผ่าตัดซ้ำได้ ในรายที่ได้รับ chemoradiation therapy แต่ไม่ได้ผ่าตัดหลอด
อาหาร ควรพิจารณาผ่าตัดในรายที่แข็งแรงพอจะผ่าตัดได้ ในรายที่ไม่เหมาะสมที่จะผ่าตัดหรือมีการ
แพร่กระจายของโรคให้รักษาแบบ palliative therapy จากการศึกษา Phase III randomized study,
second-line chemotherapy(Irinotecan) ช่วงเพิ่ม OS เมื่อเทียบกับการรักษาแบบประคับประคอง
ในผู้ป่วย metastatic/locally advanced gastric/EGJ adenocarcinoma โดย median survival
ในผู้ปวยที่ได้รับ irinotecan อยู่ที่ 4 เดือน ในขณะที่การรักษาแบบประคับประคองอยู่ที่ 2.4 เดือน48
นอกจากนี้ยังมีการศึกษา multicenter, phase III, randomized trial เพิ่มการให้ยา docetaxel
ในผู้ป่วยที่มี active symptoms ของ adenocarcinoma of esophagus, EGJ และ stomach ที่มีการลุกลาม
ของโรคในขณะที่ได้รับยา chemotherapy(platinum+fluoropyrimidine) โดยผู้ป่วย 168 รายที่มี ECOG
score 0-2 เปรียบเทียบการได้รับยา docetaxel เพิ่มกับกลุ่มที่ได้รับยา combination chemotherapy
อย่างเดียว พบว่า median OS มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญโดยในกลุ่มที่ได้ยา docetaxel อยู่ที่ 5.2 เดือน
ส่วนกลุ่มที่ควบคุมอยู่ที่ 3.6 เดือน แต่กลุ่มที่ได้รับยา docetaxel นั้นจะเกิด neutropenia, infection และ
febrile neutropenia ได้มากกว่า อย่างไรก็ตาม การได้ยานั้นช่วยลดอาการของอาการกลืนติดและอาการ
ปวดท้องซึ่งช่วยเพิ่ม quality of life ของผู้ป่วย49
จึงสรุปได้ว่าทั้ง docetaxel และ irinotecan นั้นเป็นตัวเลือกใน second-line therapy สำหรับ
ผู้ป่วย locally advanced/metastatic disease
Reference
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources,
methods, and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-E386.
2. Imsamran W, Adisai P, Pongsatorn S, Isara C, Kriangkrai N, Metee W, Suwanrungrung K. Cancer
in Thailand Volume IX, 20013- 20015.
3. Jobe BA, Hunter JG, Watson DI. Esophagus and Diaphragmatic Hernia. In Brunicardi FC,
Andersen DK, Billiar TR, Dunn DL, Hunter JG, Matthews JB, et al. Schwartz’s Principles of Surgery
10th edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. 2015. p. 943-1033.
4. Freedman ND, Abnet CC, Leitzmann MF, et al. A prospective study of tobacco, alcohol, and the
risk of esophageal and gastric cancer subtypes. Am J Epidemiol 2007;165:1424-1433.
5. Engel LS, Chow W-H, Vaughan TL, et al. Population attributable risks of esophageal and gastric
cancers. J Natl Cancer Inst 2003;95:1404-1413.
6. Fan Y, Yuan JM, Wang R, et al. Alcohol, Tobacco and Diet in relation to esophageal cancer: The
Shanghai cohort study. Nutr Cancer 2008; 60:354-363.
7. Chen Q, Zhuang H, Liu Y. The association between obesity factor and esophageal cancer.J
Gastrointest Oncol 2012; 3:226-231.
8. Shaheen N, Ransohoff DF. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer:
scientific review. JAMA 2002; 287:1972-81
9. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk
factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999;340:825-831.
10. Cossentino MJ, Wong RK. Barrett's esophagus and risk of esophageal adenocarcinoma. Semin
Gastrointest Dis 2003;14:128-135.
11. Rice TW, Ishwaran H, Blackstone EH, et al. Recommendations for clinical staging (cTNM) of
cancer of the esophagus and esophagogastric junction for the 8th edition AJCC/UICC staging
manuals. Dis Esophagus 2016;29:913-9.
12. Leers JM, DeMeester SR, Oezcelik A, et al. The prevalence of lymph node metastases in patients
with T1 esophageal adenocarcinoma a retrospective review of esophagectomy specimens. Ann Surg
2011;253:271-8.
13. Berry MF, Zeyer-Brunner J, Castleberry AW, et al. Treatment modalities for T1N0 esophageal
cancers: a comparative analysis of local therapy versus surgical resection. J Thorac Oncol
2013;8:796-802.
14. Bryan B, Joo HH. Endoscopic resection of gastric and esophageal cancer: Gastroenterology
Report, 3(4), 2015, 220-228.
15. Shah PM., Gerdes H. Endoscopic options for early stage esophageal cancer. J Gastrointest Oncol
2015; 6:20-30.
16. Oyama T, Tomori A, Hotta K, et al. Endoscopic submucosal dissection of early esophageal
cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:S67-70.
17. Fujishiro M, Yahagi N, Kakushima N, et al. Endoscopic submucosal dissection of esophageal
squamous cell neoplasms. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:688-94.
18. Leggett CL, Gorospe EC, Wang KK. Endoscopic therapy for Barrett’s esophagus and early
esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am 2013;42:175-85.
19. Manner H, Rabenstein T, Pech O, et al. Ablation of residual Barrett’s epithelium after endoscopic
resection: a randomized long-term follow-up study of argon plasma coagulation vs. surveillance (APE
study). Endoscopy 2014;46:6-12.
20. Greenwald BD, Dumot JA, Abrams JA et al. Endoscopic spray cryotherapy for esophageal
cancer: safety and efficacy. Gastrointest Endosc 2010;71:686–93.
21. Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, et al. Radiofrequency ablation in Barrett’s esophagus with
dysplasia. N Engl J Med 2009;360:2277-2288.
22. van Vilsteren FG, Pouw RE, Seewald S, et al. Stepwise radical endoscopic resection versus
radiofrequency ablation for Barrett’s oesophagus with high-grade dysplasia or early cancer: a
multicentre randomised trial. Gut 2011;60:765-773.
23. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, et al. Radiofrequency
ablation vs endoscopic surveillance for patients with Barrett esophagus and low-grade dysplasia: a
randomized clinical trial. JAMA 2014;311:1209-1217.
24. He S, Bergman J, Zhang Y, et al. Endoscopic radiofrequency ablation for early esophageal
squamous cell neoplasia: report of safety and e ectiveness from a large prospective trial. Endoscopy
2015;47:398-408.
25. van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal
or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074-2084.
26. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone
for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
27. Herbella FAM, Zamuner M, Fisichella PM. History of esophageal surgery. Atlas of esophageal
surgery 2015.
28. Orringer MB. Surgical options for esophageal resection and reconstruction with stomach. In Baue
AE, et al. [eds]. Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery, 5th ed. Norwalk, CT: Appleton &
Lange, 1991:787.
29. Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, et al. Extended transthoracic resection compared
with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med
2002;347:1662-1669.
30. Papenfuss WA, Kukar M, Attwood K, et al. Transhiatal versus transthoracic esophaguectomy for
esophageal cancer: a 2005-2011 NSQIP comparison of modern multicenter results. J Surg Oncol
2014;110: 298-301.
31. Klink CD, Binnebosel M, Otto J, et al. Intrathoracic versus cervical anastomosis after resection of
esophageal cancer: A matched pair analysis of 72 patients in a single center study. World J Surg
Oncol 2012; 10:159.
32. Biere S., Maas KW, Cuesta MA, et al. Cervical or thoracic anastomosis after esophagectomy for
cancer: A systematic review and meta-analysis. Dig Surg 2011; 28:29-35.
33. Klink CD, Binnebosel M, Schneider M, et al. Operative outcome of colon interposition in the
treatment of esophageal cancer: a 20-year experience. Surgery 2010;147:491-496.
34. Groth SS, Virnig BA, Whitson BA, et al. Determination of the minimum number of lymph nodes
to examine to maximize survival in patients with esophageal carcinoma: data from the Surveillance
Epidemiology and End Results database. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:612-620.
35. Rizk NP, Ishwaran H, Rice TW, et al. Optimum lymphadenectomy for esophageal cancer. Annals
of Surgery 2010;251:46-50
36. Amdal CD, Jacobsen AB, Tausjo JE, et al. Radical treatment for oesophageal cancer patients unfit
for surgery and chemotherapy. A 10-year experience from the Norwegian Radium Hospital. Acta
Oncol 2010; 49:209-218.
37. Okawa T, Kita M, Tanaka M, Ikeda M. Results of radiotherapy for inoperable locally advanced
esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:49-54.
38. Shi XH, Yao W, Liu T. Late course accelerated fractionation in radiotherapy of esophageal
carcinoma. Radiother Oncol 1999;51:21-26.
39. Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared
with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593-1598.
40. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05)
phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose
radiation therapy. J Clin Oncol 2002;20:1167-1174.
41. Qu XM, MPH MD, Biagi JJ, et al. Shifting practice in definitive chemoradiation for localized
esophageal cancer. Curr Oncol 2017; 24:379-387.
42. Duan XF, Tang P, Yu ZT. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal cancer: an
indepth study of randomized controlled trials and literature review. Cancer Biol Med 2014; 11:191-
201.
43. Oppedijk V, van der Gaast A, van Lanschot JJ, et al. Patterns of recurrence after surgery alone
versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J Clin Oncol 2014;32:385-
391.
44. Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by
surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial
FFCD 9901. J Clin Oncol 2014;32:2416-2422.
45. Kang J, Chang JY, Sun X, et al. Role of postoperative concurrent chemoradiotherapy for
esophageal carcinoma: A meta-analysis of 2165 patients. J Cance 2018; 9:584-593.
46. NCCN.org. [homepage on the internet]. Washington: National Comprehensive Cancer Network.;
Copyright 2017. [updated 2017 March 6; cited 2017 March 6]. Available from:
http://www.NCCN.org.
47. Sudo K, Xiao L, Wadhwa R, et al. Importance of surveillance and success of salvage strategies
after de nitive chemoradiation in patients with esophageal cancer. J Clin Oncol 2014;32:3400-3405.
48. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best
supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer--a randomised phase III study of the
Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011;47:2306-2314.
49. Ford HER, Marshall A, Bridgewater JA, et al. Docetaxel versus active symptom control for
refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised
controlled trial. Lancet Oncol 2014;15:78-86.