Definiciones

 Farmacología: parte de las ciencias biomédicas que estudia las

propiedades de los fármacos y sus acciones sobre el organismo.
 Fármaco: es toda sustancia química que al interactuar con un
organismo vivo da lugar a una respuesta, beneficiosa o toxica.
 Medicamento: sustancia química que es útil para diagnostico,
tratamiento y prevención de enfermedades o de síntomas patológicos
o que es capaz de modificar los ritmos biológicos. Es un fármaco con
fines médicos
 Droga: sustancia de origen vegetal, siendo el principio activo o
sustancia responsable de la actividad farmacológica. También se
refiere a drogas de abuso
 Historia de la Farmacología

 Terapéutica: del griego therapeía, que

significa servicio o cuidado, que se presta a
un enfermo
 Curación: del latin Curatio, cura o cuidado
medico
 Fármaco: del griego Pharmakon, purgante o
purificante, se referían a purificaciones
religiosas. Los primeros medicamentos
fueron purgantes
 Historia de la Farmacología

 Culturas primitivas: farmacoterapia empírica

y mágica:

– Empírica: del griego empeiria, “experiencia”, es la

forma mas primitiva de la medicina humana y
debe haber existido desde los inicios de la
humanidad.

– Carácter mítico o mágico en la época de los

Neandertales, con ritos y cultos curativos.
Historia de la Farmacología

 Cultura Griega:
– En Grecia se dio el
nacimiento de la medicina
científica
– Los griegos interpretaban
los fenómenos de la
naturaleza, sin carácter Hipócrates
sobrenatural (ca. 460 – 370 AC)

– Episteme o ciencia, es un
saber demostrable
– Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
magistrales
Historia de la Farmacología

 Entre siglos XVI y XVIII:

– Era moderna de la Farmacología
como ciencia experimental
– Descubrimiento de América:
ampliación de numero de plantas
con poder curativo (ej. quina,
digital)
 Siglo XVIII: Primer Ensayo
Clínico de la Historia:
Tratamiento del escorbuto por
James Lind.
James Lind (1716-1794)
 Era contemporánea - Siglo XIX:
Farmacología experimental.
Farmacología Experimental

 Aislamiento de productos químicos

purificados o producidos en el laboratorio
(sintéticos)
 Probados en animales de laboratorio o en
órganos aislados para verificar si poseen
propiedades farmacológicas (efectos
farmacológicos)
 Toxicología
Terapéutica Experimental – Siglo XX

 Combina la Farmacología del laboratorio con la

clínica.
 Paul Ehrlich, el padre de la Terapéutica Clínica,
insistía en atacar la causa de la enfermedad, mas
que el síntoma (Las “balas magicas”, el Salvarsan y
la Sifilis).
 Experimentación clínica de fármacos en humanos,
con limitaciones éticas, para comprobar los efectos
terapéuticos.
 Incluye pacientes enfermos.
 El “Ensayo Clinico”, término usado a partir de 1931,
para la investigación en humanos, sirve de base
Paul Ehrlich
para el estudio en humanos. (1854 – 1915)
 En 1974 y 1978, la National Commission de Premio Novel de
Medicina 1908
Estados Unidos estable los principios
fundamentales de ética que se usan actualmente.
 Siglo XXI:
nueva revolución farmacológica?

 Conocimiento del genoma humano

 Posibilidad de determinar variantes alelicas
de genes susceptibles
 Esto posibilita una terapia farmacológica
individualizada y segura
 Origen de los Nuevos Fármacos

 Diseño Racional de Moléculas:

– Mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular.
 Oximas para el tratamiento de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa)
 Antipsicóticos nuevos y los receptores D2 y 5HT2A

 Estudio de Moléculas creadas al azar:

 Bajo costo

 Tamizaje de Productos “Naturales”:

– Primeros agentes: digitálicos, penicilina, opioides, insulina, etc,
– Abandonado por un tiempo considerable ha vuelto: terapia de las enfermedades neoplásicas (taxol)
o el tratamiento de la malaria (artemisininas).
– 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (más de la mitad son plantas).
– Distinguir de preparados “naturistas”.

 Modificación de Moléculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de fármacos existentes.

 Biotecnología: Moléculas peptídicas determinadas.

 Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas moléculas pasa todo el proceso de evaluación de nuevos
fármacos (sin garantía de venta y persistencia en el mercado).

 Fármacos Huérfanos: Drogas diseñadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan en
menos del 1 % de la población
 Síntesis de un
Medicamento

(1 – 5 años)
Investigación Farmacología Estudios de Toxicidad
Farmacéutica Animal aguda, subaguda y crónica 2,6 años

Farmacología en Humanos Aprobación por

Ensayos Clínicos Organismo del
Estado
Desarrollo de
nuevos FASE I
Voluntarios: Farmacocinética
medicamentos (2 – 10 años)

5,6 años
Tiempo: FASE II
Pacientes seleccionados:
5-10 años Farmacocinética, Eficacia y Dosis

Costo total:
FASE III
US $ 500 -1000 Grandes Poblaciones de Pacientes:
millones Estudios Multicéntricos
Aprobación por
Organismo del 12 meses
FASE IV Estado
Mercadeo Controlado:
Reacciones Adversas

Mercadeo sin
restricciones
Farmacocinética y Farmacodinámica

 En términos simplistas la farmacocinética es lo que “el

organismo hace sobre el fármaco” (dosis-concentración).

 En contraposición con farmacodinamia, “lo que el

fármaco hace en el organismo” (concentración-efecto).

 Es el estudio especializado en las relaciones

matemáticas entre un régimen de dosificación y las
concentraciones plasmáticas alcanzadas.
Farmacocinética: definición

La farmacocinética
determina el camino de
los fármacos por los
diferentes órganos y
tejidos del organismo.

El camino de los fármacos en

el organismo
FARMACOCINETICA

 Es la rama de la Farmacología que estudia el

paso de los fármacos a través del organismo
en función del tiempo y de la dosis.
 Comprende los procesos de:
 absorción
 distribución
 metabolismo o biotransformación
 excreción
 Procesos farmacocinéticos.
Definiciones.

• Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de

administración hasta la circulación sanguínea.
• Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o
es transportado desde el espacio intravascular hasta los
tejidos y células corporales.
• Metabolismo: Conversión química o transformación, de
fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más
fáciles de eliminar.
• Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o
fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso
renal, biliar o pulmonar.
 Porqué la farmacocinética de un
medicamento es importante

 La acción de cualquier fármaco requiere que

haya una concentración adecuada de éste en el
medio que baña el órgano diana.

 Para la mayoría de los fármacos, el efecto se

relaciona con el tiempo entre el aumento y la
disminución en la concentración en el tejido
diana.
 Absorción. Definición.

• Movimiento de un fármaco desde

el sitio de administración hasta la
circulación sanguínea.
 Absorción

Absorción por diferentes vías de administración

Farmacocinética: paso a través de
membranas y absorción de fármacos

• Difusión pasiva / osmosis.

• Difusión facilitada.
• Transporte activo.
• Transporte facilitado.
• Endocitosis/Pinocitosis
Mecanismos de Absorción
Difusión pasiva no-iónica

• Determinada por el gradiente de concentración.

• Sigue la Ley de Difusión o “Ley de Fick ”

Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Área

Grosor

1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad de

droga que se absorba.

2.- A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de

absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre.

3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es de

importancia capital.
• Factores determinantes de la difusion

 Diferencia de concentraciones

 Tamaño (peso molecular)

 Área de absorción (A)

 Liposolubilidad (velocidad)
 Coeficiente de partición lípido/agua (K).
 Grado de ionización ( ionización --- liposolubilidad)
 Constante de difusión del fármaco en lípido (D).
 Ionización de los fármacos

pH
Drogas Drogas Básicas
Ácidas Jugo Gástrico 1-3
Aspirina Clordiazepóxido
Duodeno 5-6
Furosemida Diazepam
Intestino 8
Penicilina Lidocaína delgado

Fenitoína Quinina
Intestino grueso 8
Tolbutamida Amitriptilina
Plasma 7.4
Warfarina LCR 7.3
Orina 4-8
DIFUSIÓN PASIVA en Estomago

Estomago pH: 2 Plasma pH: 7,4

HA HA

H+ H+
Aspirina pK = 3
+ no no +
A- A-
 DIFUSIÓN PASIVA en Intestino

Intestino pH > 8 Plasma pH: 7,4

no no
BH+ BH+

B + H+ B + H+
La fracción no ionizada depende del pKa del
farmaco y del pH del medio de disolución

Ecuación de Henderson y Hasselbalch

pH = pKa + log [ A- ]
[ HA ]

pH = pKb + log [ B ]
[ BH+ ]
Efecto del pH sobre la absorción y eliminación de
fármacos

Fármaco
pH ácido pH alcalino
& pH
Predomina la forma no Predomina la forma ionizada
ionizada (liposoluble) (hidrosoluble)
Fármaco
ácido Facilita absorción y dificulta Dificulta la absorción y facilita
eliminación eliminación

Predomina la forma ionizada Predomina la forma no ionizada

(hidrosoluble) (liposoluble)
Fármaco
alcalino Dificulta la absorción y facilita Predomina la absorción y dificulta
eliminación eliminación
Difusión facilitada
Sin gasto de energía y siguiendo el
gradiente de concentración

• Características:
– Transportador.
– Más rápida.
– Especifica.
– Inhibición competitiva.
– Saturación del transportador.

• Ejemplos:
– Glucosa.
– fexofenadina, fluoroquinolonas,
AINEs, estatinas.
– dopamina, antiarrítmicos,
antihistamínicos.
Endocitosis

• Inclusión en vesículas.
• Transporte de:
– Grasas.
– Glicerina.
– Vitaminas A, B12, D, E y K
– Ferritina.
– Insulina.
Transporte activo

• Transportador.
• Con gasto de energia.
• Contra-gradiente de
concentración.
• Contra potencial
electroquímico.
• Saturación.
• Especificidad.
• Inhibición competitiva.
Familias de Proteínas Transportadores

 Transportadores enlazadores de
ATP (ATP-Binding Cassette
Transporters – ABC;
transportadores resistencia a
drogas anti-neoplasicas – MDR)
 Transporte Activo Primario

 Transportadores acarreadores
de solutos
(SLC – OAT – OATP)
 Difusión Facilitada (ej: glucosa
SLC 2-5)
 Transporte Activo Secundario
 Simporte
 Antiporte
 Transportadores enlazadores de ATP (ABC) –
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)

 Fuente de energía:
Hidrólisis de ATP

 Substratos endógenos:
Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido (GSH),
fosfolipidos, fitoesteroles, sales
biliares

 Sustratos farmacológicos:
Rifampicina, drogas antineoplasicas,
antivirales, anticonceptivos
(derivados de estrogenos y
progesterona)
 Transportadores acarreadores de solutos (SLC)

 Fuente de energía:
Gradiente iónico

 Substratos endógenos:
Neurotransmisores, iones,
cationes y aniones orgánicos,
aminoácidos, glucosa, ácidos
grasos, nucleosidos,
vitaminas, metales, sales
biliares.

 Sustratos farmacológicos:
antibióticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diuréticos, antineoplásicos
 Tipos de transportadores:
Bidireccional y Vectorial

ABC (MDR) : SLC (OCT):

•Vectorial •Bidireccional
•Luminal en tejidos excretores •Predominan en el lado basal
•Anti-luminal en tejidos barreras celular (sanguineo)
Transportadores en el Hígado
Transportadores en el Riñón

Túbulo Proximal
Vías de administración de fármacos
Absorción de fármacos por vía
gastrointestinal

• Factores determinantes

– Factores galénicos (forma farmacéutica) preparaciones, micronización, tamaño de la

partícula, ionización, área o superficie, concentración.

– Motilidad gastrointestinal

– Factores químicos

– Interacciones medicamentosas

– Flujo esplácnico

– Flora bacteriana: metabolismo

– Presencia de comida

– Fenómeno de primer paso

El efecto de la comida sobre la
absorción de fármacos

 Generalmente disminuye la velocidad de

absorción o la cantidad total absorbida
(biodisponibilidad)

 Inhibición de la absorción del fármaco por

competir con los nutrientes por el transportador
intestinal

 Algunos medicamentos necesitan el pH de la

fase de digestión para absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....
Efecto de 1er paso hepático
Mabel Valsecia- Farmacologia
Los fármacos que se absorben en
el intestino pueden ser
biotransformados por enzimas en
la pared intestinal y en el hígado
antes de llegar a la circulación
general
Muchos fármacos son
convertidos a metabolitos
inactivos durante el
fenómeno del primer
paso, disminuyendo la
biodisponibilidad
Factores que influyen en la administración
intramuscular de fármacos

 Flujo regional:
– Ejercicio
– Masaje
– Calor tópico
– Músculo:
 Deltoide/Vasto lateral vs. Glúteo
 Tejido adiposo:
– Genero: femenino – masculino
– Obesidad
 Vehículo oleosos:
– absorción lenta pero controlada
Otras vías de administración de fármacos:
Evitan metabolismo hepático de primer paso

 Sublingual:
 Rectal:
 Tópica:
– Cutánea –Transcutánea: Condiciones de la piel
– Colirio: Cornea – Drenaje Nasolagrimal
– Aerosol nasal
– Vaginal
 Inhalatoria:
– Gases (anestésicos)
– Aerosol
 Biodisponibilidad

• Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios

la circulación sistémica, y está por tanto
disponible para hacer efecto.

 La biodisponibilidad de una droga administrada por vía

oral es el porcentaje de la droga que llega al sistema luego
de pasar a través de intestino e hígado donde ésta puede
sufrir destrucción o metabolismo presistémico en el
hígado.

 Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o

con una fracción de 0 a 1.

 Ejemplo: F= 0,6 ó 60%.

 Biodisponibilidad según las vías de
administración
VIA BIODISPONIBILIDAD (%) CARACTERISTICAS

Intravenosa 100 (por definición) De inicio más rápido

Intramuscular 75 a < 100 A menudo son posible volúmenes grandes; puede ser
dolorosa

Subcutánea 75 a < 100 Volúmenes menores que en la IM; puede ser

dolorosa

Oral 5 a <100 La más conveniente; el efecto de primer paso puede

ser significativo

Rectal 30 a < 100 Menos efecto de primer paso que en la oral

Inhalación 5 a < 100 A menudo de inicio muy rápido

Transdérmica 80 a < 100 Por lo general, absorción muy lenta; usada por
carecer de efecto de `primer paso, tiempo de
acción prolongado
 Distribución. Definición

Proceso por el que un fármaco difunde o es

transportado desde el espacio
intravascular hasta los tejidos y células
corporales.
Factores que afectan la Distribución

 Distribución:
– pH - pKa
– Unión a proteínas:
 Albúmina (fármacos ácidos)
 Glucoproteína ácida (fármacos básicos)
– Liposolubilidad
– Unión intracelular
 Velocidad de Distribución:
– Permeabilidad de las membranas
– Flujo tisular
Tasas de perfusión tisular
Órgano Tasa de perfusión % gasto cardiaco
(ml/min/mg de tejido)

Piel 0.024 6

Músculo 0.025 15

Hígado 0.8 27

Riñones 4 22

Corazón 0.6 4

Grasa 0.03 4

Cerebro 0.5 14

Hueso 0.02 5
¿cómo circulan los fármacos en el plasma?

Unión a proteínas

• Propiedades de la unión
– Ley de acción de masas.
– Reversibilidad.
– Afinidad: locus de unión. Fármacos ácidos y básicos.
– Saturación.

• Consecuencias
– Fracción libre y actividad farmacológica.
– Interacciones.
– Saturación en estados patológicos.
Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínas
del plasma

Atenolol, litio 0
Gentamicina 20
Digoxina 30
Penicilina G 52
Teofilina, Fenobarbital 60
Quinidina 80
Fenitoina 90
Propranolol 93
Nifedipino 96
Amiodarona 97
Clorpromazina 98
Diazepam 99
Warfarina 99,5
Naproxeno 99,8
Fármacos que se unen principalmente a Albúmina:
Unión No Selectiva pero Competitiva

 Barbituratos, probenecid
 Benzodiazepinas, estreptomicina
 Bilirubina, sulfonamidas
 Digitoxina tetraciclina
 Warfarina, tolbutamida
 Penicilinas, acido valproico
 Fenitoina
 Fenilbutazona
Volumen de distribución.

• Definición: Volumen teórico de agua corporal en el

que se disuelve el fármaco.
• El volumen de distribución (Vd ) relaciona la cantidad
de fármaco presente en el cuerpo con su
concentración en plasma (Cp).

Vd = Cantidad de droga en el cuerpo = Q

Concentración plasmática Cp
Farmacocinética: volumen de distribución

A diferencia de la distribución fisiológica

de una droga (A)- El volumen de
distribución (Vd) es aparente o virtual, se
calcula el volumen en el cual una droga
debe disolverse para tener la misma
concentración que en el plasma (B)

Ej. Vd: una dosis de 500mg se

inyecta i.v. en tiempo cero (0) y se
mide conc. plasmática en el
tiempo. La curva de eliminación
terminal (β) fue extrapolada hacia
atrás en el tiempo cero para
determinar que la conc. plasm en
tiempo cero (Cp0) que fue de
5mg/L. Luego, el Vd se calculó
dividiendo la dosis/Cp0, en este
caso fue 100L

Dosis 500mg
Vd= = =100L
Cp0 5mg/L
Que significa el Volumen de
Distribución?

 Drogas con un elevado volumen de distribución,

se concentran en los tejidos Ej: Primaquina
 Drogas con un volumen de distribución bajo se
unen a las proteínas en gran porcentaje a las
proteínas plasmáticas.
Ejemplo de Vd

El volumen plasmático de un varón de 70-kg es ~ 3L,

el volumen de sangre de ~ 5.5L, el extracelular ~
12L, y el agua corporal total ~ 42L.

Si se administra una dosis de 0.250 mg se alcanzaría

una concentración plasmática aproximada de 0.8 mg/ml.

Dividiendo 250 mg entre 0.8 mg/ml,

proporciona un Vd de 300L,
un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total.
Tipos de modelos de distribución
Significado de los Compartimiento de
Distribución

• El volumen de distribución del compartimiento

central es el mayor determinante de la dosis
inicial de un tratamiento.
• Distribución por compartimentos: es solo
teórica pero tiene significación clínica.
• Posibilidades de aclaramiento de fármacos
 Distribución de fármacos

• Aspectos de interés clínico

– Latencia en la aparición del efecto

– Ajuste de la dosis de ataque
– Penetración en terceros espacios
– Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia
– Interacciones por competición en unión a proteínas
– Efectos adversos por acúmulo en tejidos
– Efectos adversos por paso a barreras
 Clearance

El Clearance o Depuración (Cl) relaciona la Velocidad de Eliminación de la

Droga o Fármaco con la concentración plasmática

Velocidad de eliminación
Cl =
Concentración plasmática

Unidades: Volumen sobre tiempo.

El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de

plasma que es eliminado de la droga por minuto.
 Tipos de Clearance

Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad de

tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.

Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad de

tiempo, por todas la vías.

Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o

eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como:
Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el
flujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance.
Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del
fármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción
Clearance
El Clearance o depuración depende de la droga y de las
condiciones del órgano de eliminación de la droga en cuestión.

Para cada órgano este es equivalente a la capacidad de

extracción de ese órgano para la droga por la velocidad de
entrada de ésta al órgano.

El Clearance de una droga que es efectivamente extraída por un

órgano es limitada por el flujo, es decir la sangre es
completamente aclarada de la droga a medida que esta pasa
por el órgano.
 VIDA MEDIA

Vida media plasmática (o vida media de eliminación): Tiempo

necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo.
También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración
plasmática en reducirse a la mitad.

t½= 0,693 Vd
Cl

0,693: Logaritmo natural de 2

Vd: Volumen de Distribución
Cl: Clearance o Depuración
Dosis Oral Única:
Concentraciones plasmaticas

Cpo

t½
Dosis Repetidas:
Concentraciones Plasmáticas

t½
 DOSIS DE CARGA

Forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de
la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada
requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente
relación matemática

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribución

F
 DOSIS DE MANTENIMIENTO

En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son administradas en

una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para
mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango
terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente
relación matemática:

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance

F
 EFECTO DE DOSIS REPETIDAS

 Un fármaco se acumula en el cuerpo si el intervalo

entre la administración de sus dosis es menor que su
vida media.

 Después de 4 de sus vidas medias (4 t½), momento

en el cual la concentración de la droga en el cuerpo
se incrementa exponencialmente hasta llegar a una
meseta o plateau.
 Concentración estable o “steady state”

El efecto farmacológico % de la
depende si el fármaco Concentración en
concentración
alcanza y mantiene una estado de equilibrio
concentración adecuada en 100
el sitio de acción y ello
75
depende del estado de
concentración estable.
50
Este estado depende de:
•Parámetros
farmacocinéticos
(t ½, Vd, Cl)
•Frecuencia de 0
administración 1t½ 2t½ 4t½
•Dosis Tiempo
Farmacocinética:
excreción y clearance de una base débil (penicilina G)

La penicilina G es una base débil pKa = 2.8, excretada

primariamente por secreción tubular renal. EJ: 60% Penicilina
circula unida, pH orina = 5.8, conc. plasm = 3ug/ml, tasa filt
glom = 100ml/min y tasa excr renal = 1200ug/ml. Como 40%
circula libre la conc. de droga libre es 0.4 x 3ug/ml = 1.2ug/ml

1) Filtración: la tasa de filtración se calcula multiplicando la

tasa de filtración glomerular X la conc. de droga libre en
plasma. 100ml/min x 1.2ug/ml = 120ug/min

2) Secreción: es la resta entre la tasa de filtración y la

excreción (1200 ug / min – 120 ug/min = 1080ug/min) esta
cantidad indica que el 90% de la excreción ocurre por
secreción tubular

3) Reabsorción: la tasa de droga ionizada y no ionizada en

orina =
antilog del pKa-pH: antilog 2.8 - 5.8 = antilog -3 = 1 :1000
Como la mayoría de la droga está ionizada en orina la tasa
de reabsorción es probablemente <1ug/ml

4) Excreción: la tasa de excreción =

tasa de filtración(120ug/ml) + tasa de secreción (1080ug/ml) -
tasa de reabsorción(<1ug/ml)

5) Clearance renal: se calcula dividiendo la tasa de

excreción (1200ug/min) por la conc. plasma (3ug/ml) =
400ml/min o 24L/h
 Receptor farmacológico

Molécula, generalmente proteica, ubicada en la célula,

estructuralmente específica para un autacoide o un
fármaco cuya estructura química sea similar al mismo.

Fármaco absorción distribución espacio

intersticial afinidad moléculas receptoras

COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR
Uniones químicas generalmente lábiles y reversibles:
– fuerzas de Van der Waals
– puentes H+
– Interacciones hidrófobas
– uniones covalentes (raro)
 RECEPTORES

1)Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y

retinoides: Son proteínas que están localizadas en el citoplasma
celular. El complejo droga-receptor se dirige al núcleo y se une a
receptores específicos del ADN para modular la transcripción de genes
específicos.

2)Receptores de hormonas peptídicas que regulan crecimiento,

diferenciación y desarrollo: Son proteínas integrales de la membrana
plasmática. Poseen 3 dominios funcionales: 1) La porción extracelular
2) La porción intracellular que actúa como una tirosina cinasa 3) una
porción ultracorta intramembranosa compuestas por aminoácidos
hidrofóbicos Ej: receptor para la insulina.
 RECEPTORES

3) Receptores con actividad de guanililciclasa: son proteínas

integrales de la membrana plasmática y poseen los mismos
dominios funcionales excepto que la porción intracelular actúa
como una guanililciclasa que genera como segundo mensajero
GMP cíclico ( GMPc ), por Ej: el receptor para péptido
natriurético auricular.

4) Receptores que forman canales iónicos en la membrana

plasmática: Estos receptores permiten la salida de iones como:
calcio, potasio, sodio o cloro. Ejemplos:Los receptores para
acetilcolina ( nicotínicos ), GABA ( tipo A ) glutamato, aspartato
y glicina.
 RECEPTORES

5) Receptores que activan proteínas G: Son proteínas hidrofóbicas que

cruzan en zigzag 7 veces la membrana plasmática. Se activan una
serie de enzimas, canales y transportadores, a saber:
a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (cAMP) activando la
proteína kinasa A.
b) La fosfolipasa C que induce la formación de inositol trifosfato (IP3)
y diacilglicerol (DAG) que directamente o a través del incremento del
calcio intracelular activa la proteína kinasa C y calmodulina.
c) La fosfolipasa A2 que produce ácido araquidónico, un precursor de
los leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanos
d) Canales de calcio, potasio y sodio, así como transportadores de
glucosa.

Ejemplos: Receptores para aminas biogénicas (norepinefrina, dopamina,

epinefrina, serotonina), péptidos, eicosanoides, etc.
 Regulación de receptores

 Autoregulación:

 Internalización – degradación- reciclado (ej

fosforilación receptor beta adrenérgico, receptor
insulina).

 En ascenso (up regulation) ˜ del Nº de R disponibles,

de síntesis de receptores o ˜ de afinidad por falta de
estimulacion u ocupacion.

 En descenso (down regulation) modula la respuesta

celular ante la sobre-estimulación o sobre-ocupación
Mecanismos de acción de fármacos
no mediados por receptores

EFECTOS SOBRE ENZIMAS:

Inhibición enzimática de:

 Acetilcolinesterasa:
– fisostigmina
– neostigmina
 Transpeptidasa bacteriana:
– penicilinas
– cefalosporinas
 Cicloxigenasa: analgésicos anti-inflamatorios AINES
Mecanismos de acción de fármacos
no mediados por receptores

Dependientes de las propiedades Físico-Químicas del

fármaco:

 Propiedades osmóticas:
– Manitol ( Diurético osmótico, expansor plasmático)

 Radioisótopos y material radiopaco

 Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos.

– ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelación

 -Efectos de tipo Indirecto:

– Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool móvil de
catecolaminas del axoplasma al espacio sináptico
Relación estructura-actividad

100
3 2 N
1 CH2
4
E
F 5 6 N
E H
50
C
T
O

0
OH 3-OH 4-OH 3,4-OH

Cambios en el anillo aromático

 Selectividad
Fármaco no selectivo Fármaco selectivo
Isoproterenol Salbutamol

Tóxico Benéfico Tóxico Benéfico

Taquicardia Broncodilatación Taquicardia Broncodilatación
 Relación Estructura-Actividad
1.- Pequeños cambios en la estructura química de las drogas producen
grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo.

2.- Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir

tienen SELECTIVIDAD.

3.- La Selectividad depende de:

- Estructura química
- Rango de dosis

4.- Algunas drogas no actúan a través de receptores

Antiácidos, Agentes quelantes, diuréticos osmóticos, gases
anestésicos
 Interacciones Droga-Receptor

k1
Droga [D] + Receptor [R] Complejo droga-receptor [ DR ]
k2

CLARK POSTULÓ LA TEORÍA DE OCUPACIÓN EN LA CUAL:

1.- Una molécula de la droga se combina con un solo receptor.

2.- Todos los receptores son igualmente accesibles a la droga
3.- La magnitud de la respuesta es proporcional al número de receptores ocupados.
4.- La concentración efectiva de la droga no cambia significativamente durante la reacción
con el receptor.

EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] = [D]

[ R ]total [ D ] + Kd
 Ariëns introdujo el concepto de actividad intrínseca (  ), así:

EFECTO ( E ) = (S)=  [ DR ] =  [D]

[ R ]total [ D ] + Kd

Donde, para un agonista completo,  = 1, para un antagonista y = 0 y para los

agonistas parciales  = entre 0 y 1. Luego en 1955 R.P. Stephenson (1954) y

R.F. Furchgott (1955)

1) Una droga puede producir un efecto máximo ocupando solamente una

pequeña porción de los receptores.(receptores de reserva)
2) La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al número de
receptores ocupados.
3) Dos drogas pueden tener capacidades distintas para producir una respuesta
(de excitar un receptor) y a esta propiedad se le llamó eficacia intrínseca de la
droga. Un antagonista puro tendría una eficacia intrínseca igual a cero.
 AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacológicos cuando se combina con

el receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta

posible.
Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el
Emax de los agonistas completos.
Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos
por los agonistas
 EFICACIA

En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta máxima que

las drogas pueden lograr.

En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo

que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.

 La eficacia es independiente de la pendiente o la posición de la curva

dosis-respuesta.
 Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes
niveles de eficacia
 La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones terapéuticas.
 La eficacia de una droga está limitada desde el punto de vista
terapéutico con la tendencia a producir efectos tóxicos a altas dosis.
 POTENCIA

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis a las

cuales hay que administrar un grupo determinado de drogas para
producir un mismo efecto. En relación a la potencia es importante
recordar:

 Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen

curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.

 Las drogas con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes

potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.
 POTENCIA

La constante de disociación ( Kd ) y la dosis efectiva 50 ( DE50 ) son

medidas de la potencia de las drogas .
La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de los receptores
están ocupados.
La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto máximo.
Mientras más potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor la
afinidad por su receptor.
La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es
cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.
La eficacia intrínseca es la capacidad de la droga de estimular el
receptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse al
receptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor
Escala logarítmica
0,03 0,3 3 30 300 3000

0,01 0, 1 1 10 100 1000 10000

1 2 3 4 5 6 7

5 10 15 20 25 30 35
 Curva dosis-respuesta

% de Analgesia
Emax Emax
100
80
Hiperbólica Sigmoidal

60
50 FC
40

DE50 DE50
20

0
0 4 8 12 0,01 0,1 1 10 100 1000
Morfina Isoproterenol
 Potencia

Angiotensina

Norepinefrina Serotonina

Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Eficacia y Potencia

Isoproterenol
Isoproterenol
Pirbuterol Pirbuterol

Prenalterol
Prenalterol

Agonistas -adrenérgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

 ANTAGONISTAS

Antagonista: Es una droga que NO tiene acción cuando se combina con

el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los
agonistas.( Sí produce efecto terapéutico)

Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los

agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor.

– reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes
del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-
respuesta de los agonistas hacia la derecha.

– irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas
competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.
 ANTAGONISTAS

 Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de

los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del
agonista. Estos antagonistas reducen el Emax

 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al

suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.

 Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican

covalentemente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y
tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
 Antagonismo competitivo

Isoproterenol Isoproterenol
100 + Propranolol Norepinefrina

Norepinefrina
Tensión + Fentolamina

FC 50

DE50

0,01 1 100 0,01 1 100

Antagonismo competitivo del Antagonismo competitivo de la
Propranolol sobre el efecto del Fentolamina sobre el efecto de la
agonista Isoproterenol Norepinefrina
Antagonismo no competitivo

50 Norepinefrina

Norepinefrina
+Fenoxibenzamina 5 nM
Tensión

20 Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM

0
0,01 1 10

Antagonismo no competitivo de la Fenoxibenzamina sobre el efecto de la Norepinefrina

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUÁNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual

una droga produce una respuesta específica en una población.

La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuántica
no es la misma para todo los individuos de una población.

La curva dosis-respuesta cuántica es un gráfico acumulativo de una curva de

distribución de frecuencias .

En las curvas dosis-respuesta cuánticas la DE50, es la dosis o la

concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50 %
de los individuos.
 Farmacometría
La desviación estándar (SD) es un valor que
permite medir la dispersión de los resultados

SD: es la raíz cuadrada de la sumatoria de las diferencias

entre cada valor individual y la media aritmética o promedio
elevadas al cuadrado, dividido por el número de casos
menos 1.

n: número de casos o valores individuales

D: diferencia entre cada valor individual y la media
D²: sumatoria de las diferencias elevadas al cuadrado
 68%

95%
2,5% 2,5%
 Efectos de los fármacos en la población

Curva de distribución normal: grafica lo que ocurre cuando se

administra un fármaco a una población o aun grupo grande de individuos y se
mide el efecto farmacológico en cada uno de ellos. Los diferentes individuos
pueden responder con una diferente intensidad a una misma dosis del
fármaco.
Se representa en sistemas de coordenadas cartesianas donde incremento
de la respuesta a la misma dosis de fármaco se indica en el eje horizontal o
abscisa y en el eje vertical u ordenada se indica el número de individuos que
responden con la misma intensidad de respuesta
67% de las personas responden con una intensidad de respuesta
esperada o habitual. El 28 % respuesta bastante diferente al
promedio de la mayoría (un 14% con < intensidad y otro 14% con
> intensidad). De un 5%, la mitad de ellos (2,5%) son resistentes y
la otra mitad 2,5% son muy sensibles.
 Curva Dosis-respuesta Cuántica

% de los que 80
% de los que responden
responden

50 60

40

40
30
28
20 20 15
10 12 20 DE50
5 10 2
10 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis: (mg/Kg.)
Dosis (mg/Kg.)
 Principios de Toxicología
DL50: dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.
DE50: dosis que produce efectos terapéuticos en 50% de los pacientes.

% de los que responden % de los que responden

100 100
Frecuencia acumulada

80
80
Hipnosis Muerte
60 60
Curva de distribución
de frecuencia
40 40

20 20 DL50 400
= =4
DE50 100

DE50 DL50
5 10 20 100 400
Dosis Dosis
 Índice Terapéutico = DL50
DE50

 La DOSIS EFICAZ MEDIA50 ( DE50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los

individuos muestran un efecto terapéutico específico.
 La DOSIS TOXICA MEDIA50 ( DT50 ) es la dosis a la cual el 50 % de los
individuos muestran un efecto tóxico específico.
 La DOSIS LETAL MEDIA50 ( DL50 ) es la dosis a la cual se produce la
muerte en la mitad de los animales estudiados.
 El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 ó DT50 y DE50:

Índice terapéutico: Es una medida de

seguridad en terapéutica clínica. Un índice
terapéutico amplio indica seguridad y manejo
relativamente sencillo, lo contrario indica
peligrosidad
 Factor de Seguridad Certero = DL1
DE99

=
La relación entre la DOSIS que produce efecto tóxicos o letales en el 1 %
de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto terapéuticos en
el 99 % de los individuos ( DE50 ) se denomina Factor de Seguridad
Certero:

Verdadero índice de seguridad: es la relación

entre la primera dosis que es capaz de provocar
la muerte de un animal de laboratorio (LD1) y la
dosis que es capaz de provocar un 99% de los
efectos deseados (ED99). > seguridad cuando
la ED99 de los pacientes esté más alejada de
la LD1.
 Efectos netos al combinar dos o más drogas:

 Efectos aditivos: La combinación de las drogas produce un efecto

neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.

 Efectos sinérgisticos: La combinación de las drogas produce un

efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.

 Efectos antagonísticos: La combinación de las drogas produce un

efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.
FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparación de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administración

Se da el nombre de forma farmacéutica

de dosificación al estado final bajo el
cual se presenta un medicamento para su
uso en la práctica.
NOMBRE COMERCIAL, GENÉRICO Y QUÍMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE GENÉRICO NOMBRE QUÍMICO

1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro

Flegly® Metronidazol imidazol

Brugesic Ibuprofeno ácido 2-(4-isobutilfenil) propionico

1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-
Fentanyl oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-
tetradropirina
Thalamonal® +
Droperidol  1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-
anilino)-piridina
 BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos con
el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas,
fabricantes), que presenten la misma biodisponibilidad son
bioequivalentes o equivalentes biológicos.

 Dos medicamentos, con el mismo principio activo, son

bioequivalentes, si tienen una velocidad y cantidad de absorción
similares.

 El efecto farmacoterapéutico será similar y en la práctica podrán

utilizarse indistintamente.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA

1. Cinética de Disolución de un Medicamento.

2. Velocidad del proceso de Absorción.

3. Magnitud de la Absorción del fármaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES

 Sustancias Activas:

– Base: es la sustancia activa de mayor actividad

farmacológica

– Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que

complementa a la otra activa
 FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES

 Vehículo: es la sustancia en la que se mezcla el

ingrediente activo (Base) para formar la presentación
farmacéutica.

 En Emulsiones: goma arábiga

 En Pomadas y Cremas:
 Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el
ceteareto 20.
 Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,
lanolina.
 Aceites: de almendra, de maní, de oliva, de sésamo.
 FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES

 Vehículo:

 En Tabletas:

– Diluentes (ej. lactosa o sorbital), hace bulto para hacer la tableta.

– Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina), mantiene junto los
ingredientes
– Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol) para reducir
la fricción en la compresión de las tabletas.
– Desintegrantes (ej. almidón o celulosa), promueven el
humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta.

 Conectivo: se le adjuntan para modificar sus características

organolépticas ej: edulcorantes
 Sustancias SÓLIDAS

 Polvos: una o varias sustancias mezcladas:

partículas finas y granulados

 Cápsulas: ingrediente activo y excipientes

contenidos en pequeños empaques gelatinosos.

 La dosis del medicamento se reblandecen,

desintegran y disuelven a distintos niveles de la cápsulas amiláceas
vía de administración.

 Pueden ser:
 Duras Amiláceas: para ingredientes secos
 Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
 Liberación prolongada. cápsulas gelatinosas
 Sustancias SÓLIDAS

Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pildoras:

Polvos comprimidos hasta lograr una forma sólida.
 Formadas por el medicamento, azúcar y goma
arábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular,
discoidea o prismática.
 Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente
(pastillas)

 Píldoras: tabletas esféricas

 Modificadores:
 Cubierta enterica: Comprimidos
 Cubierta saborizante: Grageas
 Liberación prolongada

 Dos tercios de las prescripciones.

 Sustancias SÓLIDAS

 Supositorios: preparado de
forma cónica se ablanda y
disuelve a temperatura del
cuerpo.

 Óvulos: forma medicamentosa

forma ovoidea que contiene
glicerina, gelatina y
polietilenglicol
 Emulsiones

 Mezcla de dos líquidos

inmiscibles.

 Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso

 Algunas emulsiones son

semisólidas (en cremas,
ungüentos)
Ampolla de 20 ml de emulsión

 Ej. Calamina, aceite de de propofol al 1%, usado IV.

hígado de bacalao
 SEMISOLIDAS:
 Pomadas o Ungüentos: principios activos bien en solución, los
principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersión
coloidal para los insolubles en grasas. Su preparados de
consistencia blanda y untuosa . Ej: Salicilato de dietilamina (Algesal)

 Pastas: son pomadas que tienen el 50% de su peso en polvos

insolubles. Absorben las secreciones cutáneas. Se aplican con espátulas
se secan y quedan rígidas. Ej: pasta de óxido de zinc.

 Contraindicación más importante son los procesos inflamatorios

agudos, tanto más contraindicada cuanto más húmedo sea el proceso.

 Cremas: emulsiones líquidas viscosas o semisólidas de aceite en

agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensioactivos o
emulgente.Ej: Piroxicam (Flexicamin) crema o gel.

 Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel

Mabel Vlasecia- Farmacologia
(apósito).
 LIQUIDAS

 Soluciones :son preparados líquidos donde la sustancia activa esta

disuelta en agua y son de usos externo e interno.

– Jarabe: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azúcar

– Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extraídos

de vegetales.

– Colirios: soluciones acuosas estériles de uso oftálmico.

– Elixires: el principio activo está en un vehículo hidroalcohólico.

 Suspensiones: es un preparado líquido de aspecto turbio o lechoso. Si

es muy densa se denomina magma o leche, si son pequeñas las
partículas y están hidratadas es un gel.

 Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles. Tiene

varios principios activos en un vehículo acuoso u oleoso y se administran
por vía parenteral.

 Lociones: preparado líquido para aplicación externa sin fricción.

PARCHES
– ADMINISTRACION TRANSCUTANEA
Parche anticonceptivo

 Son de liberación lenta

del fármaco a la
circulación general

 Base (ingrediente Dosis de 21mg de un parche de

Nicoderm CQ. Brazo izquierdo
activo) altamente
lipofilica

 Ej: lidocaina, nicotina,

nitroglicerina,
estrógenos, fentanil,
Parches y tabletas de
buprenorfina, clonidina. clonidina (Catapres®)
 GASEOSAS:

 Gases: como el oxígeno o el óxido nitroso

 Inhalaciones: son soluciones de fármacos se

administran por nebulizaciones.

 Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas en

un envase presurizado.
VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS
FARMACOLOGICAS

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta a

dosis mucho más bajas que las dosis terapéuticas usualmente
administradas. Hay dos variantes:

 Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alérgicas a

las drogas.

 Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad

ocurrida después de desnervación o de tratamiento
prologando con antagonistas o genética.
Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamiento
con la droga. Tiene dos variantes:

 Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso

prologando de la droga (semanas, meses).

 Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce

rápidamente (minutos, horas).

 Idiosincrática: Son efectos inusuales de la droga, que no

depende de la dosis, y ocurre en un pequeño número de
individuos.
Factores que modifican la acción de
los fármacos

 Peso
 Sexo
 Presencia enfermedad
 Factores genéticos
 Tolerancia
 Hipersensibilidad
 Interacciones farmacológicas
 Factores que modifican la acción
de los fármacos: edad

 NIÑO  ANCIANO
 Absorción:  Absorción:
– pH gástrico ↑ – ↓ función hepática, renal y cerebral-
– vaciamiento gástrico prolongado – pH gástrico ↑,
– inmadurez mucosas, – vaciamiento G ↓
– absorción cutánea (estrato corneo, hidratación) – flujo intestinal y hepático ↓ 40%
 Distribución:  Distribución:
– < unión a proteína plasmáticas – ↓ union a albúmina (↑ t ½ Dz y
 Metabolismo: digoxina)
– inmadurez enzimática hepática,  Metabolismo:
– mas lento, ↑t ½ – ↓ oxidaciones
 Excreción Renal: ↓ en un 50% – no se afecta: glucuronidacion,
– Filtración G y secreción T sulfoconjugación, ni acetilación
 Excreción Renal: ↓ funcion renal
Factores farmacocinéticos que elevan
niveles plasmáticos

 Factores que modifican la eliminación

- Función renal
- Modificación metabolismo:
- Disminución del Metabolismo Hepático de Primer Paso:
- Disminución flujo hepático:
- Cirrosis - Alcohol- Hepatitis - Insuficiencia Cardíaca

 Factores - Genéticos - Ambientales

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS
DE LAS DROGAS

I. REACCIONES TOXICAS
II. REACCIONES ALERGICAS
III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS
 REACCIONES TÓXICAS

La toxicidad puede ser sistémica (requiere absorción y distribución de la

Droga) o local (simple contacto con piel o mucosas).

El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el más involucrado en toxicidad

sistémica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE Y
SISTEMA HEMATOPOYETICO, y vísceras como el HIGADO,
RIÑONES Y PULMONES y la PIEL

Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene gran
capacidad regenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNC
sin capacidad regenerativa.
 Toxicidad Retardada

 Es observada en drogas que producen efectos tóxicos semanas e

incluso años después de haber sido discontinuada.. Ej. el efecto
carcinogenético de los químicos es observado 20-30 años después
de la exposición.

 La mayoría de los cancerígenos son inactivos ( procancerigenos ) y

son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos
electrón deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
electrones (nucleofílicos) del ADN nuclear para producir
mutaciones malignas.
 TIPOS DE REACCIONES TÓXICAS

Toxicidad Farmacológica:
Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC.
Efectos Genotóxicos:
Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
Efectos Patológicos:
Daño hepático del acetaminofen.

Reacciones Fototóxicas: Sulfonamidas, Enalapril.

Fotoalérgicas: Tetraciclinas, Sulfonamidas, Cloropromazina.

 REACCIONES ALÉRGICAS
TIPO I O ANAFILÁCTICAS

 Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la

superficie de los mastocitos y basófilos.
 Al producirse un segundo contacto se produce la
degranulación celular liberandose una serie de
mediadores: histamina, leucotrienos,
prostaglandinas, y bradicinina
 Producción una respuesta inflamatoria con
vasodilatación, extravasación plasmática, edema,
etc.
Organos blancos:
 Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias
epigástricas con diarrea)
 Piel (urticaria y dermatitis atópica )
 Aparato Respiratorio (rinitis y asma)
 Sistema Vascular (shock anafiláctico)
 TIPO II O CITOLÍTICAS

 La droga se fija íntimamente con células

del organismos (eritrocitos, leucocitos,
plaquetas etc.) forman componentes
antigénicos
 Se inducen anticuerpos IgG e IgM
 Se activar el complemento y produce daño
celular a la célula a la que se une el
fármaco.

Organos blancos:
 Anemia Hemolítica ( penicilina, metildopa )
 Púrpura Trombocitopénica ( quinidina )
 Granulocitopenia ( sulfonamida )
 Lupus Sistémico Eritematoso
(procainamina, hidralazina)
 Tipo III o de Arthus

 Mediados por los anticuerpos IgG

 Ocurren complejos droga-IgG-complemento que
se depositan sobre el endotelio vascular
 Sigue una reacción destructiva inflamatoria
perivascular (vasculitis)
 Enfermedad del Suero
– Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatías y
fiebre
– Dura por 6 a 12 días
 Ejemplos farmacológicos:
– Sulfonamidas, penicilinas,
– anticonvulsivantes y ioduros
 Tipo III o de Arthus

 Síndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune
– Eritema multiforme
– Artritis
– Nefritis
– Afección del SNC
– Miocarditis)
Hipersensibilidad Tardía
o
Tipo IV

 El fármaco o la toxina sensibilizan a

linfocitos T y macrófagos
 En una re-exposición de estas
células inmunes a la droga o toxina
desencadena la producción de
linfocinas
 Sigue una reacción inflamatoria con
el influjo de neutrófilos y macrófagos.

 Ejemplo típico es la Dermatitis por

Contacto a una crema antibiótica con
neomicina (Foto)
 REACCIONES IDIOSINCRATICAS

 Son reacciones anormales a los fármacos determinadas

genéticamente.

 Pueden manifestarse como:

– sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento
 (ej. anemia hemolítica por primaquina)

– insensibilidad extrema a altas dosis

 (ej. resistencia a la warfarina).
METABOLISMO

 La BIOTRANSFORMACION de las drogas en

metabolitos hidrofílicos es esencial para la
culminación de la actividad biológica de estas y su
eliminación del cuerpo.

 En un pequeño número de fármacos, la

biotransformación de las drogas origina metabolitos
con mayor eficacia o potencia que el compuesto
original considerándose entonces al medicamento
original como una PRODROGA.
Fases del metabolismo
Reacciones de Fase I:

 Introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original

 Generalmente resulta en la pérdida de la actividad farmacológica

 Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:

 Oxidación-Reducción

 Hidrólisis
Fases del metabolismo

Reacciones de Fase II:

También llamadas reacciones de conjugación,

Formación de un anillo covalente entre un grupo funcional en el

compuesto padre con:
– ácido glucurónico
– sulfato
– glutatión
– aminoácidos como la glicina
– acetato
Metabolismo de Fármacos

Altamente
liposoluble

Ligeramente
hidrosoluble

Altamente
hidrosoluble
 Cinética del Metabolismo

•De Orden Cero: la tasa Velocidad del

eliminación es constante, Metabolismo
independientemente de la
concentración en plasma.
Cero orden
•De Primer Orden: la tasa de
eliminación es proporcional a
la concentración plasmática. Primer orden

LINEAL= Se elimina una

fracción constante por
unidad de tiempo.
Concentración plasmática
del fármaco
Enzimas Metabolizadores de Fármacos
Fracción de medicamentos
metabolizados por las fases I y II
Reacciones Metabólicas de Fármacos
Reacciones Metabólicas de Fármacos
Reacciones Metabólicas de Fármacos
Factores que afectan el metabolismo de las
drogas:

- Inducción enzimática

- Inhibición enzimática

- Polimorfismo genético
Receptores nucleares que inducen el
metabolismo de los fármacos
Inducción del metabolismo de un fármaco por la
transducción de señales mediadas por un receptor
nuclear

Receptor X Receptor X
de Pregnado Citocromo P450
de Retinoide

Fármaco

Región del Promotor Región codificadora

del gen CYP (P450)
Polimorfismo Genético y la Variabilidad
de Respuesta a los Fármacos

Nomenclatura de las Regiones Genomicas

UTR = Regiones 3’ o 5’ no traducidas (untranslated regions)

Polimorfismo Genético y la Variabilidad
de Respuesta a los Fármacos

Polimorfismo de un
solo Nucleótido
(Single Nucleotide
Polymorphism)

Sustitución de una
base que tiene una
frecuencia > 1 % en
la población
Polimorfismo Genético y la Variabilidad
de Respuesta a los Fármacos

Inserciones y deleciones
Contribución fármaco-genética a los
parámetros farmacocinéticas

Vida media de la antipirina

Gemelos idénticos Gemelos fraternos

Caracteres fármaco-genéticos
monogénicos y multigénicos
Polimorfismo de transportadores SLC
y ABC (MDR)

Polimorfismo
(SNP)
● No sinónimo

○ Sinónimo
Actividad funcional de la variante funcional
de dos transportadores de membrana

Absorción de Cationes Orgánicos Absorción de Nucleósidos

% OCT1 de referencia
Absorción de MPP+
Efecto de la variación genética en la
actividad metabólica de una enzima
Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocinética del
inhibidor de la bomba de protones, pH ácido gástrico y
velocidad de curación de ulceras

Intermedios Lentos
Rápidos pH Índice de curación
gástrico de la ulcera

Tiempo de contacto
con la droga
Efecto del genotipo en la respuesta a la
terapia hormonal de reemplazo estrogénico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG = 3-hidroximetil-3-metil-glutaril
Tipos principales de evidencia
farmacogenética TPMT = metil tranferasa de tiopurina

Actividad enzimático reducida

Reducción de dosis de tiopurina en

niños con leucemia

Proteína

Variante 2 enzimática inestable

Efecto teórica de la farmacogenética
sobre los esquemas terapéuticos