Reacciones adversas a medicamentos

Isabel Cristina Cuéllar*

Edna Constanza Rodriguez*

* Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta ESE.

RESUMEN

En el ejercicio clínico de la medicina, las reacciones adversas a medicamentos

permanentemente se deben tener en cuenta entre la gama de diagnósticos diferenciales.
Su amplia expresión clínica las hacen un grupo de patologías de difícil diagnóstico que
requiere el conocimiento de la farmacocinética y la farmacodinamia de los
medicamentos, sus interacciones metabólicas y los probables mecanismos
fisiopatogénicos que llevan a las variadas manifestaciones clínicas. En general, el cuadro
clínico secundario a las reacciones adversas a medicamentos se limita al compromiso
cutáneo; sin embargo, el compromiso sistémico de muchas de ellas puede poner en riesgo
la vida del paciente; por tanto, su diagnóstico, enfoque y manejo requieren de un equipo
interdisciplinario capacitado en el reconocimiento de esta entidad.

Palabras clave: reacciones adversas, medicamentos

INTRODUCCIÓN

La piel es un órgano directamente implicado en los procesos de farmacocinética y

farmacodinamia, razón por la cual es capaz de expresar múltiples reacciones clínicas en
respuesta a los diferentes estímulos medicamentosos. Se considera que del total de
reacciones adversas por medicamentos, la piel se afecta aproximadamente en 25 a 30% y
que ocurren en 3% de los pacientes hospitalizados. La práctica médica lleva implícito el
acto de la prescripción de medicamentos y, por consiguiente, el clínico debe ser
consciente de la existencia de las reacciones adversas a ellos para poder enfrentarse de
manera adecuada no sólo a la sospecha clínica sino al manejo del problema.

Los cuadros de reacciones adversas a medicamentos (RAM) tienen diversas

expresiones clínicas por lo que pueden imitar otras entidades y confundir al médico en su
reconocimiento. Por tanto, el médico debe tener en cuenta no sólo el examen
clínico, sino la construcción de una adecuada historia en la cual debe identificar el tiempo
de evolución, el fármaco o fármacos sospechosos, la relación temporal con la ingestión
del medicamento, la respuesta a la suspensión del mismo, las posibles interacciones con
otros medicamentos y la historia personal o familiar de RAM.

CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
A MEDICAMENTOS

Las reacciones adversas a fármacos son una consecuencia infortunada de la

farmacoterapia; es la causa más frecuente de trastornos iatrogénicos en el hombre.
Clásicamente, las RAM se han clasificado según DeSwarte en predecibles o no
inmunológicas e impredecibles o inmunológicas[ 1-4].

31. Reacciones predecibles o no inmunológicas: son el 80% de todas las RAM.

Suelen depender de la dosis, se relacionan con la acción farmacológica conocida del
producto y pueden ocurrir en cualquier individuo sano. Éstas comprenden:

Efectos colaterales: son las reacciones más comunes. Es una respuesta farmacológica
normal pero no deseada, por ejemplo, la resequedad de piel y mucosas con el uso de
isotretinoína oral.

Sobredosis: son reacciones tóxicas debidas al exceso de la dosis o alteración en la

excreción de la droga.

Interacciones con drogas: al administrar dos o más fármacos se aumenta o se

disminuye la respuesta de cada una, o bien, pueden originar una reacción indeseable.

Efectos secundarios: son los efectos indeseados, diferentes al que se busca como
objetivo primario del tratamiento.

Toxicidad acumulativa: se presentan por depósito del medicamento en las células

fagocíticas o en las membranas mucosas o por la unión del mismo a componentes de
la piel.

Toxicidad retardada: se observa mucho tiempo después de estar expuesto a

determinado medicamento.
Exacerbación de la enfermedad: son conocidos estos efectos para algunos
medicamentos, por ejemplo, el litio que agrava el acné, los betabloqueadores que
agravan la psoriasis y la inducción de lupus por múltiples medicamentos como la
procainamida, la fenitoína, la isoniazida, la hidralazina y la metildopa, entre otras [5].

Teratogenicidad.
Efectos en la espermogénesis.
Daño cromosómico inducido por drogas.

32. Reacciones impredecibles o inmunológicas: no suelen depender de la dosis, ni

guardan relación con la acción farmacológica principal del producto (figuras 1 y
2). Estas reacciones tienden a presentarse en una subpoblación, al parecer,
susceptible y se dividen en cuatro categorías:

Idiosincracia: es una respuesta anormal con respuestas no características,

impredecibles, que se presentan en una población genéticamente susceptible por
variaciones en las vías del metabolismo, principalmente enzimáticas, que bajo
situaciones normales no se expresan.

Intolerancia: es causada por un bajo umbral a la acción farmacológica de un

medicamento en particular.

Pseudoalergias: se conocen como reacciones anafilactoides por su similaridad con las

reacciones mediadas por IgE o anafilácticas. El ejemplo clásico de este tipo de RAM
son las producidas por la aspirina, los medios de contraste y los opiáceos[ 6, 7].

Alérgicas o de hipersensibilidad: involucran mecanismos inmunológicos en su

fisiopatogenia; se basan en los cuatro tipos de respuestas de hipersensibilidad de Gell
y Coombs: las reacciones a drogas dependientes de IgE, las reacciones a drogas
mediadas por anticuerpos, las reacciones a drogas dependientes de complejos inmunes
y las reacciones mediadas por células.
Figura 1. Reacción adversa palmar aguda.

Figura 2. Reacción adversa generalizada.

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS
DE LAS REACCIONES ADVERSAS A
MEDICAMENTOS Y SU CORRELACIÓN CLÍNICA

Los seres humanos viven en constante exposición a sustancias capaces de producir

respuestas inmunológicas. Dentro de éstas se encuentran los medicamentos, moléculas
con potencial antigénico determinado por sus propiedades fisicoquímicas. Las moléculas
pueden interactuar directamente en las células o adquirir en un momento determinado su
antigenicidad al ser blanco de procesos metabólicos[8,9]. Aunque la mayoría de los
medicamentos producen una respuesta inmune, la evidencia clínica de las reacciones de
hipersensibilidad se presenta en sólo una minoría de individuos[9].

Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo 1: se

define como una reacción inmunológica de desarrollo rápido que ocurre minutos después
de la interacción de un antígeno con un anticuerpo asociado con un masto cito o un
basófilo en individuos previamente sensibilizados a ese antígeno. Está mediada por
anticuerpos del tipo IgE, producidos de forma específica por linfocitos B, que
previamente fueron inducidos por citocinas del perfil Th2 [16-18].

Los tipos celulares iniciadores y directamente implicados con este tipo de respuesta
son el masto cito y el basófilo. El primer paso en la síntesis de IgE es la presentación del
antígeno (medicamento) a las células presentadoras de antígeno; luego, estas células, una
vez procesado, lo exponen en su superficie asociado con CMH II y lo presentan a los
linfocitos T CD4+ con la producción subsecuente de citocinas como IL 3, 4 y 5 Y GM-
CSF, a partir de un perfil de citocinas Th2. De las anteriores, la IL 4 es absolutamente
imprescindible para que se activen las células B encargadas de producir IgE específica
contra este antígeno.

La expresión clínica de las reacciones a medicamentos mediadas por reacciones de

hipersensibilidad tipo 1 se caracteriza por lesiones en piel urticarianas y pruriginosas,
broncoespasmo, edema laríngeo y, ocasionalmente, casos graves de choque anafilácticto
con hipotensión y muerte[19]. Las penicilinas son los fármacos que más comúnmente
producen reacciones adversas mediadas por este tipo de hipersensibilidad; también, los
AINE, la aspirina, las sulfas y otros antibióticos betalactámicos[3,9, 20-22].

Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo 11:

este tipo de hipersensibilidad está mediado por anticuerpos dirigidos contra antígenos
presentes en la superficie de células o cualquier otro componente de un tejido. Los
determinantes antigénicos pueden ser intrínsecos a la membrana celular o ser antígenos
exógenos, en este caso, un metabolito de un medicamento. De esta manera, el anticuerpo
se une a antígenos normales o alterados en la superficie.
 Reacciones dependientes de complemento: se presentan ya sea cuando el anticuerpo
(IgM o IgG) reacciona con el antígeno presente en la superficie celular con activación del
sistema del complemento, o cuando la célula es susceptible a la fagocitosis por fijación
sobre su membrana de un anticuerpo o del fragmento C3b del complemento
(opsonización)[23].

Este mecanismo de hipersensibilidad tipo II involucra comúnmente como órgano

blanco las células sanguíneas: glóbulos rojos, blancos y plaquetas; pero los anticuerpos
pueden estar también dirigidos contra tejido extracelular como la membrana basal
glomerular[IO,24]. Muchos pacientes con trombocitopenia inducida por medicamentos
tienen anticuerpos dirigidos contra dos de los receptores plaquetarios principales, la
glicoproteína gplb y la gp IIb/Illa. De esta manera, al unirse el anticuerpo al antígeno
expuesto en la superficie plaquetaria, la célula se destruye por el complemento o por
fagocitosis de macrófagos en el hígado o el bazo[24,25].

La heparina es otro fármaco implicado en la inducción de anticuerpos contra la

superficie de las plaquetas; produce cuadros de trombocitopenia y trombosis en la
microvasculatura que se presenta clínicamente con necrosis cutánea localizada o
generalizada y, además, eventos trombóticos que comprometen el corazón y el sistema
nervioso central[26].

La agranulocitosis es otra RAM explicada mediante este mecanismo. Muchas drogas

que causan agranulocitosis idiosincrática pueden causar también anemia hemolítica; la
clozapina (un antipsicótico) está asociada con agranulocitosis[25].

Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo III

(mediada por complejos inmunes): este tipo de reacción es inducida por complejos
antígeno-anticuerpo que producen daño tisular como resultado de su capacidad para
activar el sistema del complemento[16]. Las reacciones de complejos inmunes pueden ser
generalizadas, si los complejos se depositan en muchos órganos, o localizadas si el
depósito ocurre en órganos particulares como el riñón (glomerulonefritis), las
articulaciones (artritis) o los pequeños vasos de la piel (reacción de Arthus)[16].

Enfermedad sistémica por complejos inmunes: la enfermedad del suero es el prototipo

de una enfermedad sistémica por complejos inmunes. Puede ocurrir por la administración
de medicamentos[8,9,16].

Enfermedad local de complejos inmunes (enfermedad de Arthus): se define como un

área localizada de necrosis tisular resultante de una vasculitis aguda mediada por
complejos inmunes, usualmente vista en la piel, posterior a la inyección intradérmica o
subcutánea de un antígeno[8,16].
 Vasculitis cutánea: este tipo de respuesta inmune tipo III define un prototipo de
patología cutánea conocida como púrpura palpable, que se evidencia
histopatológicamente como vasculitis leucocitoclástica y en cuya fisiopatogenia están
implicadas de forma importante los medicamentos [9,10,27,28].

Eritema nodoso: los medicamentos que más se asocian con esto son los
anticonceptivos orales, las sulfonamidas y los bromuros[10].

Reacción a medicamentos mediada por reacciones de hipersensibilidad tipo IV

(hipersensibilidad retardada mediada por células): la reacción de hipersensibilidad
tipo IV es iniciada por los linfocitos T específicamente sensibilizados. Incluye las
reacciones de hipersensibilidad retardada iniciada por linfocitos T CD4+ y las de
citotoxicidad mediada por LT CD8+. Múltiples medicamentos, tanto de administración
tópica como sistémica, pueden desencadenar este tipo de reacción, siempre y cuando su
molécula o metabolitos sean capaces antigénicamente de desencadenar las respuestas
iniciadoras de la sensibilización. La reacción ha sido bastante estudiada y se fundamenta
en el ejemplo clásico de las respuestas observadas en la dermatitis alérgica de
contacto[29].

Un grupo importante de reacciones adversas que involucran este tipo de respuesta

inmune celular son todas las foto alergias por medicamentos o químicos que absorben
energía radiante de la luz ultravioleta o de la luz visible para producir una respuesta
cutánea de fotosensibilidad. Las moléculas implicadas en estas reacciones fotoalérgicas
no son sólo de aplicación tópica sino también sistémica[30]. Dentro de los medicamentos
implicados, se encuentran las sulfonamidas, los salicilatos, la clorpromazina, la
prometazina, las tiazidas, las sulfunilureas, los psoralenos y muchas sustancias utilizadas
en fragancias, cosméticos y protectores solares como musk ambrette, ésteres de P ABA,
benzofenonas, etc. [30].

Las reacciones liquenoides, la necrólisis epidérmica tóxica, el síndrome de Stevens

Jonhsons, los exantemas medicamentosos, el eritema polimorfo y las erupciones fijas por
drogas están mediadas por este tipo de respuesta inmunológica[10, 31-34].

Las sulfonamidas, los betalactámicos, los antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina,

lamotrigina) y los AINE son los medicamentos que más se asocian con RAM mediadas
por respuestas de hipersensibilidad tipo IV[9,12,33].

CONCLUSIÓN

La causalidad directa de un medicamento en una RAM depende de muchos factores que

siempre deben tenerse en cuenta. Éstos son la susceptibilidad genética en los procesos de
biotransformación, la molécula por sí misma, la tolerancia que tenga el individuo frente a
los nuevos compuestos formados, la inmunogenicidad adquirida de los metabolitos, el
momento metabólico en el cual la célula blanco se encuentre, la
presencia o no de otras patologías (infecciones virales), el tipo de célula blanco atacada,
los mecanismos inmunológicos reguladores de la respuesta y toda la compleja red de
procesos celulares y humorales desencadenados por el neoantígeno (medicamento o
metabolito). Estos múltiples factores se interrelacionan favoreciendo o no la presentación
de una RAM, ya que ellas ejemplifican e integran las respuestas de hipersensibilidad,
permitiendo una mayor comprensión y aplicación de éstas al entendimiento en su
patogénesis.

De esta manera, la piel, como órgano inmunológico que es, participa con todas sus
unidades anatomofuncionales de forma activa y crucial en la fisiopatogenia de las RAM.
Aunque se conoce mucho acerca de la pato génesis de las RAM, aún quedan muchas
dudas y campos en la investigación por resolver, principalmente en cuanto a las
respuestas inmunológicas con nuevos conceptos que amplían las vías de formación de
antígenos, el procesamiento, la presentación antigénica y las respuestas celulares
específicas.

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