Professional Documents
Culture Documents
Farmakolojik Tedavi
Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler
Merkezi etkililer
Periferik etkililer
Ganglion blokerleri
a reseptör blokerleri
b reseptör blokerleri
ACE inhibitörleri
I. Diüretikler: Antihipertansif etki mekanizmaları hala tam olarak bilinmeyen bu ilaçların (65,66) uzun
sürede vazodilatörler gibi davrandığı ya da sempatikolitik etki gösterdiği sanılmaktadır (7,67-69).
Bumetanide
Ethacrynic acid
Torsemide
Azosemide
Muzolimine
Piretanide
Etki süresi Uzun (ortalama 24 saat) Kısa (ortalama 6 saat) Orta (ortalama 12 saat)
Yan etki riski Yüksek (düşük dozlarda risk azalır) Orta Düşük
1. Tiyazid ailesi. Distal tubulus kıvrımlarının başlangıç bölgesinde “Na+, Cl- transport”unu inhibe
ederek Na+ geri emilimini bozarlar. Tiyazid ailesi yan etki profili en yüksek diüretiklerdir. Tiyazidler ile
tedaviye küçük dozlarda başlanılmalıdır (örneğin, 12.5 mg/gün hidroklorotiyazid gibi).
Hidroklorotiyazidin hipertansiyon kontrolünde maksimum dozunun 25 mg/gün’ü geçmemesi
önerilmiştir (70).
2. Loop diüretikleri. Henle kulpunun kalın çıkan kolunda etkilidirler. Bu ilaçların artan dozları ilave bir
diürez sağlar.
3. Potasyum tutucu diüretikler. Distal tubulusların son bölümü ve toplayıcı kanallarda doğrudan etki
ile Na+ ile K+ alış verişini duraklatırlar. Na+ atılımını artırır, K+ reabsorsiyonunu çoğaltırlar.
4. Aldosteron reseptör antagonistleri: Primer etki yerleri distal tubulusların son bölümü ve toplayıcı
kanallar olup Na+ atılımında artma, K+ reabsorbsiyonunda fazlalaşma meydana getirirler.
II. Adrenerjik Sistem Antagonistleri: Bu grup, sempatik sinir sistemini etkileyerek, sempatikolitik etki
yaratan ilaçlardır. Merkezi ve periferik etkililer olmak üzere 2 ana grupta toplanırlar.
Kalp hızı ve debisi azalırken plazma volümü artar. PRA azalır (2). Bu grup ilaçların en önemli
özelliklerinden biri de, renal kan akımını bozmamasıdır. Diüretikler dışında diğer antihipertansif
ilaçlarla etkileşebildiğinden ve yan etkilerinin fazlalığına bağlı (%30) olarak ilacı kullanamama nedeni
ile klinik kullanımları oldukça kısıtlı kalmıştır. İmidazolin-2 (I2) agonistleri hariç, bu gruptaki ajanların
belirgin sedatif etkileri ve rebound hipertansiyona neden olmaları bu kısıtlamada en önemli faktörler
olmuştur.
yan etkilerin görülmesi nedeni ile pratik hekimlikte kullanılmayan bu ilaçlar arasında günümüzde
trimethaphan (arfonad) (iv) acil hipertansiyon tedavisinde yer alır.
III- Adrenerjik reseptör antagonistleri: Adrenerjik sinir uçlarında reseptör düzeyinde blokaj etki
gösterirler. Üç grupta bulunurlar.
A) Alfa adrenerjik reseptör antagonistleri: Damar düz kas hücre membranında yer alan post sinaptik
a-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Selektivitelerine göre 2 grubta toplanırlar.
damar direncini düşürmek suretiyle antihipertansif etkilerini meydana getirirler. Ayrıca, miyokard
üzerinde yaptıkları (-) inotrop etki sonucu kalp kontraktilitesini azaltarak kalp hızını ve debisini
azaltırlar. Renal renin salınımını inhibe ederler. Merkezi sinir sisteminden sempatik “akış”ı azaltırlar.
Bunların yanısıra vasküler dokuda prostaglandin düzeylerini yükseltirler. Barorefleks duyarlılığını
arttırırlar. Böbrek kan akımını ve “prejunctional” sempatik inhibisyon yaparak noradrenalin salınımını
azaltırlar. İntrensek simpatomimetik aktivitesi pozitif (ISA +) beta blokerler, kalp hızını ve debisini
değiştirmezler. Yaşlılarda, siyah ırkta, düşük reninli hipertansiyonlular ve düşük kalp atım hacimli
yüksek periferik dirençli hipodinamik hastalarda etkileri oldukça zayıftır. Buna karşılık gençlerde,
beyaz ırkta, yüksek ve normal reninli kişilerde, kalp atım hacmi yüksek, periferik direnci hiperdinamik
hastalarda çok etkilidirler. Bu ajanlar, yalnız b1 reseptörleri bloke edenler (kardiyoselektif beta
blokerler) hem b1 hem de b2 reseptörleri bloke edenler (nonselektif beta blokerler) olarak 2 gruba
ayrılır (Tablo 10).
Betaxolol Propranolol
Bisoprolol Sotalol
EsmalolTertalolol
Metoprolol Timolol
Pindolol
C) a+b adrenerjik reseptör antagonistleri (mikst reseptör blokerleri): Bu ajanlar kompetitif olarak hem
selektif a1, hem de nonselektif, b1+b2 adrenoseptör blokajı yaparak vasodilatör etki gösteren bir
beta bloker grubudur (Tablo 11).
Carvedilol
A) ACE inhibitörleri: Bu grup ajanlar, bir dekapeptid olan angiotensin I’in bir oktapeptid olan
angiotensin II (AII) ye dönüşünü katalize eden ACE’i inhibe ederek güçlü bir vazokonstriktör olan
AII’nin oluşumunu engellemek suretiyle etki ederler. Bu ilaçlar, aynı zamanda bir kininaz olan ve
bradikinini parçalayarak inaktive eden bu enzimi ACE’ i inhibe ederek vazodilatör bir peptid olan
bradikinin düzeylerini yükseltirler. Böylece, vazokonstriksiyon önlenir ve vazodilatasyon sonucu
periferik damar direnci düşer. Antihipertansif etki meydana gelir. ACE inhibitörleri bunun yanısıra,
kalp ve damar düz kas hücrelerinde proliferasyonu ve’’remodeling’’i azaltır. AII’nin aldosteron
salınımını uyarıcı etkisi önlenir, natriüretik etki meydana gelir, su ve tuz tutulması azalır. Kaptopril ve
lisinopril dışında tüm ACE inhibitörlerinin aktif metabolitleri vardır. Kimyasal yapılarına göre
sınıflandırma Tablo 12’de sunulmuştur.
Karboksil grubu içerenler (enalapril, perindopril, trandolapril, ramipril, quinapril, delapril, cilazapril,
benazepril, lisinopril, pentopril)
ACE inhibitörleri bilateral renal arter stenozu ve böbrek yetersizliğinde azotemi ve hiperpotasemi
yapabilirler. Aldosteron ve sempatik “kaçış”a ve aşırı miktarda nitrik oksit (NO) yapımına neden
olabilirler. Bu, serbest oksijen radikallerinin artmasına yol açarak endotel harabiyeti meydana
getirebilir. Tedavide bir diğer sorun da öksürük ve allerjik reaksiyonlardır.
Halen kullanımda bulunan ACE inhibitörleri şunlardır:
b) İkinci kuşak ACE inhibitörleri - Fosinopril, benazepril, cilazepril, quinapril, trandolapril, perindopril,
lisinopril, ramipril
A) Kalsiyum kanal blokerleri: Bu ilaçlar, damar düz kası ve miyokard hücre membranında adrenerjik
(a1, b1) ve angiotensin II tip 1 reseptörlerin uyarılması ile çalışan, voltaja bağımlı L-Tipi yavaş kalsiyum
kanallarını inhibe ederler. Damar düz kası ve miyokard hücresine Ca2+ girişini azaltır ve böylece
sitosolik Ca2+ düzeyini düşürerek eksitasyon kontraksiyon ikili ilişkisini bozarlar, sonuçta
vasodilatasyon meydana gelir. Kalsiyum kanal blokerlerinin düz kas hücresindeki etkisi, venöz yatağa
göre arteryel duvarda çok daha fazladır (71). Meydana gelen arteriyel dilatasyon sonucu periferik
direncin azalması kalsiyum kanal blokerlerinin başlıca antihipertansif etki mekanizmalarıdır. Bu
ilaçlardan fenilalkilamin ve benzodiyazepin grubunda olanlar kalp hızını ve ritmini etkileyebilirler.
Dihidropiridin grubunda olanlar ise kalp debisini arttırabilirler (Tablo 13) (66).
Dihidropiridinler
Nondihidropiridinler
Fenilalkilaminler Benzodiyazepinler
Nifedipine Nifedipine SR
Felodipine SR
Nicardipine SR
Felodipine
Isradipine
Nicardipine
Nisoldipine
B) Potasyum kanal açıcılar: Damar düz kas hücre membranında K+ kanallarını açarak hücre içine K+
girişini arttıran, sonuçta hiperpolarizasyon yapan ajanlardır. Aynı zamanda hücreden Ca+2 çıkışını da
arttırırlar. Meydana gelen vazodilatasyon periferik direncin düşmesine, neden olur. Çoğu henüz faz III
ve IV çalışması halinde olan bu ilaçlar arasında pinacidil, nicorandil, diazoxide, minoxidil sülfat ve
cromakalin bulunur.
Bu grup ajanlar daha çok, diğer ilaçlar ile yanıt alınamayan refrakter ya da habis hipertansiyon
tedavisinde kaullanılmaktadır. Diazoxid’in acil hipertansiyon tedavisinde yeri vardır. Refleks taşkardi,
su ve tuz tutucu etkileri tedavide sorunlar yaratabilmektedir.
İlk İlaç Seçimi Hipertansiyon tedavisininin temel amacı kan basıncının düşürülmesi yanında,
morbiditenin ve mortalitenin azaltılmasıdır. Diüretiklerin ve beta blokerlerin bu konudaki kanıtlanmış
yararları bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde ön planda yer almalarına neden olmuştur (72).
Hipertansiyonda, 1990’lı yıllara kadar ‘basamak tedavisi’ yaklaşımı uygulanmıştır (73). Önceleri ilk
basamakta diüretikler yer almış (74), daha sonra beta blokerlere, kalsiyum kanal blokerleri ve ACE
inhibitörlerine de birinci basamakta yer verilmiştir (73). Diğer antihipertansif ilaç gruplarıyla yapılan
çok sayıdaki çalışmanın sonuçları 1990’lı yıllarda’basamak tedavisi’ kavramınının terkedilmesine ve’ilk
seçenek’ kavramının gündeme gelmesine yol açmıştır. Yeni ilaç gruplarının iyi tolere edilmeleri, yan
etkilerinin azlığı ve hipertansiyona eşlik eden durumlar üzerindeki olumlu etkileri alternatif ‘ilk
seçenek’lerin oluşmasına neden olmuştur. Kardiyovasküler risk, bireyselleştirilmiş tedavi ve yaşam
kalitesi kavramlarının giderek önem kazanmasıyla birlikte günümüzde çeşitli antihipertansif ilaçlara ilk
seçenek olarak yer verilmektedir. Gerek JNC VI ve gerekse WHO-ISH 1999 hipertansiyon
kılavuzlarında tüm antihipertansif ilaç gruplarının ilk seçenek olarak kullanılabilecekleri ve ilaç
seçiminde bireyselleştirilmiş tedavi prensibinin uygulanması gerektiği vurgulanmaktadır (6,7,75).
Hipertansiyon tedavisinde kan basıncının takibi bir çok bakımdan önem taşır. Tedavinin temel amacı
olan morbiditenin ve mortalitenin azaltılması için kan basıncının kontrol altına alınıp alınmadığının
yakından izlenmesi gerekir. Gerek yaşam tarzının düzenlenmesinden ilaç tedavisine geçişte ve
gerekse tedaviye alınan yanıtın değerlendirilmesinde kan basıncı takibinden yararlanılır.
Yüksek normal kan basıncı olan ya da hafif (Evre 1) hipertansiyon grubunda yer alan hastalarda
(hedef organ hasarı, kalp-damar hastalığı ya da diyabet söz konusu değilse) yaşam tarzı
düzenlemesinin ardından ilaç tedavisine başlayıp başlamama kararı kan basıncı değerlerine göre
verilmektedir (6,7) (Tablo 14).
1-Hedeflenen kan basıncına ulaşma. Antihipertansif tedaviyle hedeflenen kan basıncına ulaşıldıysa
risk belirlemesine (Sayfa 24’e bakınız) göre yüksek ya da çok yüksek riskli hastaların 3 ayda bir, orta ya
da düşük riskli hastaların 6 ayda bir kontrolu planlanır (7). Kontrollar sırasında kan basıncı
ölçümlerinin yanısıra risk faktörlerinin yeniden gözden geçirilmesi ve yaşam tarzı düzenlemesinin
zorlanması gerekir. Hedeflenen kan basıncına ulaşan hastalara, ilaçlarına doz azaltmadan ve kesintisiz
devam etmeleri söylenmelidir. Antihipertansif ilaçların tamamen bırakılması düşünülmemelidir.
Ancak bir yıl süreyle en az dört kontrolda etkin kan basıncı düşüşü sağlanan hastalarda ilaç dozu
aşamalı olarak (yavaş ve küçük dozlarda) azaltılabilir. İlaç dozu azaltılırken hastalar sıkça izlenmelidir
Yaşam tarzı düzenlemesine uyum sağlayan hastalarda doz azaltımında daha başarılı olunur.
2-Hedeflenen kan basıncına ulaşamama: Hedeflenen kan basıncına ulaşılıp ulaşılamadığı konusundaki
kararı genellikle üçüncü ayda vermek gerekir (yüksek ya da çok yüksek riskli hastalarda bu süre daha
kısa tutulmalıdır). Kan basıncında etkin düşüşün sağlanamama nedenini kullanılan ilaca bağlamadan
önce hastanın antihipertansif tedaviye uyumunu değerlendirmek gerekir. Hasta uyumuyla ilgili bir
sorun varsa önce bunun düzeltilmesi yoluna gidilmelidir (sayfa 51’e bakınız). Hedeflenen kan
basıncına ulaşamamanın nedeni hasta uyumsuzluğundan kaynak lanmıyorsa ilaç tedavisinin yetersiz
olduğu düşünülür. Bu durumda tedaviye kısmi yanıt alınıyorsa ve seçilen ilaç iyi tolere ediliyorsa doz
arttırımı ya da farklı sınıftan bir ilacın (eğer kullanılmamışsa diüretik) eklenmesi, tedaviye yanıt
alınamıyorsa kullanılan ilacın farklı sınıftan bir ilaçla değiştirilmesi uygun olur. Bu arada yaşam tarzı
düzenlemesini de zorlamak gerekir. Yeni uygulamayla hedeflenen kan basıncına ulaşılamıyorsa başka
sınıflardan ilaç eklemeye devam edilmelidir. Tedaviye istenen yanıt alınamıyorsa hastanın bir
hipertansiyon uzmanına gönderilmesi düşünülmelidir (6,7).
Tedaviye dirençli hipertansiyon, diüretik içeren üçlü antihipertansif tedaviye karşın kan basıncının 140
/ 90 mmHg’nın altına inmemesi (yaşlı hastalar için sistolik kan basıncının 160 mmHg’nın altına
inmemesi) durumudur (sayfa 51 de ayrıntılı biçimde anlatılmıştır).
3-Kan basıncının hedeflenen düzeyin altına düşmesi: Hipertansiyon tedavisi sırasında diyastolik kan
basıncının çok fazla düşürülmesinin koroner perfüzyonu bozacağı görüşüne dayanan J-eğrisi hipotezi
(76) özellikle hipertansiyona eşlik eden koroner arter hastalığının varlığında ve nabız basıncının 60
mmHg’nın üstünde olduğu durumlarda önem taşır. Öte yandan çalışma verileri daha fazla kan basıncı
düşüşüyle serebrovasküler ve renal komplikasyonlara rastlanma olasılığının da düşeceğine işaret
etmektedir. Klinik çalışmaların hemen hepsinde tüm yaş gruplarında sistolik kan basıncının 140
mmHg’nın, diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nın altına düşürülmesi öngörülmektedir. Diyastolik kan
basıncının hangi düzeye düşürülmesinin (<80 mmHg, <85 mmHg ya da <90 mmHg) hedeflenmesi
gerektiğini araştıran Hypertension Optimal Treatment (HOT) çalışmasının sonuçları daha düşük kan
basıncı hedeflendiğinde kardiyovasküler olayların görülme sıklığında belirgin bir azalmanının
olmadığına ancak koroner kalp hastalığı görülme sıklığının azaldığına işaret etmektedir (21).
Tedavinin yararı
(10 yıl içinde kardiyovasküler olay sayısı) (1000 hasta/yıl önlenen kardiyovasküler olay
sayısı)
Gerek ilaç tedavisine başlanacak kan basıncı düzeyinin saptanmasında ve gerekse hastaların
izleminde kardiyovasküler risk belirlemesi önem taşımaktadır. Kan basıncı düzeyleriyle
kardiyovasküler riskin ve birlikte ele alındığı kan basıncı sınıflandırmalarının (Jong-Yoon Yi ve Henry R.
Black’in sınıflandırması gibi) denenmesi bu yaklaşımın somut bir örneğidir (77). Joint National
Committee (JNC)-VI (6) ve World Health Organization-International Society of Hypertension (WHO-
ISH)-1999 (7) kılavuzlarında da kardiyovasküler riskin önemi vurgulanmaktadır. Her iki kılavuzda da
diğer risk faktörlerinin, hedef organ hasarının ya da klinik kardiyovasküler hastalığın olup olmadığı
dikkate alınmaktadır (6,7). Diğer major risk faktörleri Tablo 16’da görülmektedir (6,7).
Sigara içmek
Dislipidemi
Diyabet
Ailede erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü (Kadınlarda < 65 yaş, erkeklerde < 55 yaş)
Hedef organ hasarı ve klinik kardiyovasküler hastalıklar Tablo 17’de özetlenmiştir (1,3).
Kalp hastalığı: Angina, geçirilmiş miyokard infarktüsü, koroner revaskülarizasyon öyküsü ya da kalp
yetersizliğinin varlığı kalp hastalığını düşündürür
Serebral komplikasyonlar: İskemik inme, serebral hemoraji ya da geçici iskemik atak saptanabilir
Damar hastalığı: Dissekan anevrizma ve semptomlu arter hastalığı başlıca klinik bulgulardır, karotis,
iliyak, femoral arterler ve aort ile ilgili ultrason ya da radyoloji bulguları damar hastalığını düşündürür
Hipertansiyonda kardiyovasküler risk belirlemesinde, kan basıncı değerleriyle birlikte diğer risk
faktörlerinin ve hedef organ hasarının/klinik kardiyovasküler hastalığın ele alınması prognoz tahmini
tahmini yönünden de önem taşır (7) (Tablo 18).
Tablo 18. Hipertansiyonda prognoz açısından kardiyovasküler risk belirlemesi
Diğer risk faktörleri& hastalık öyküsü Hafif hipertansiyon (SKB 140-159 ya da DKB 90-99 Orta
hipertansiyon (SKB 160-179 ya da DKB 100-109) Ağır hipertansiyon (SKB > 179 ya da DKB>109)
I Başka risk faktörü yok Düşük risk Orta risk Yüksek risk
II 1-2 risk faktörü var Orta risk Orta risk Çok yüksek risk
III 3 ya da daha fazla risk faktörü ya da hedef organ hasarı ya da diyabet var Yüksek risk
Yüksek risk Çok yüksek risk
IV Eşlik eden klinik durumlar var Çok yüksek risk Çok yüksek risk Çok yüksek risk
Kardiyovasküler risk belirlemesinin tedavi yaklaşımındaki önemi gerek JNC VI ve gerekse WHO-ISH
1999 kılavuzlarında vurgulanmaktadır(6,7,75). Yüksek ve çok yüksek riskli hasta gruplarında ilaç
tedavisine başlanması gerekmektedir. Orta risk grubunda kan basıncının ve diğer risk faktörlerinin
izlenmesi ve ilaç tedavisinin düşünülmesi gerekmektedir. Düşük riskli hastalarda ise öncelikle yaşam
tarzının düzenlenmesi ve kan basıncının takibi uygundur (Tablo 19).
Risk Öneri
* İzole sistolik hipertansiyon (yaşlı hastalarda) Diüretikler (tercih edilir), uzun etkili dihidropiridin
grubu kalsiyum antagonistleri
Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma da yararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları Tablo
21’de özetlenmektedir (6,7).
Tablo 21. Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma da yararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları
Diyabetik nefropati
ACE inhibitörleri
ACE inhibitörleri
Yaşlı hastalar
Taşiaritmiler
Angina
Prostat hipertrofisi
Alfa blokerler
Tip 2 diyabet
Glukoz intoleransı
Alfa blokerler
Dislipidemi
Alfa blokerler
Esansiyel tremor
Kalp yetersizliği
Hipertiroidi
Beta blokerler
Migren
Osteoporoz
Preoperatif hipertansiyon
Beta blokerler
Böbrek yetersizliği*
ACE inhibitörleri
Gebelik
Kalsiyum antagonistleri
Anjiyotensin II antagonistleri
Kalsiyum antagonistleri
Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden durum nedeniyle kontrendike olan ilaç gruplarının da dikkate
alınması gerekir (6,7) (Tablo 22).
Tablo 22. Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden durum nedeniyle kontrendike olan ilaç grupları
Depresyon Reserpin
2-3. derece AV blok Beta blokerler, kalsiyum antagonistleri (dihidropiridin dışı), reserpin
Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma zararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları Tablo 23’de
görülmektedir (6,7).
Tablo 23. Hipertansiyon tedavisinde eşlik eden duruma zararlı olabileceği düşünülen ilaç grupları
Gut Diüretikler
Uygun ilaç seçiminin yapılmasında hipertansiyona eşlik eden durumların dikkate alınması önem taşır.
JNC VI (6) ve WHO-ISH 1999 (7) kılavuzları arasında bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımları açısından
bazı uyuşmazlıkların varlığı dikkati çekmekte ise de (75). bu iki kılavuzun birlikte değerlendirilmesi
sonucunda ortak yaklaşımlar belirlenebilir (Tablo 24).
Tablo 24. Hipertansiyona eşlik eden diğer durumlara göre uygun antihipertansif ilaç seçimi
İlaç grubu/Eşlik eden durum Diüretik Beta bloker Kalsiyum antagonisti Alfa bloker
ACE inhibitörü Angiyotensin II antagonisti
Yaşlılık ++ + + + + +
Angina + ++ ++ + + +
Mİ sonrası + ++ +** + ++ +
Kalp yetersizliği ++ - - + ++ +
Diyabet+ + + + ++ +
Dislipidemi - - + ++ + +
Taşiaritmiler + ++ ++** + + +
Astma ya da KOAH + — + + + +
Gebelik ? + + + — —
Prostat hipertrofisi + + + ++ + +
Renovasküler hastalık + + + + — —
Gut — + + + + +
++ öncelikle kullanılmalı, + yarar sağlayabilir,— kullanılmamalı, zararlı olabilir, * Tercihan uzun etkili
dihidropiridin grubu, ** dihidropiridin dışı, *** loop diüretikleri.
Hangi ilaç gurubu ile hipertansiyon tedavisi yapılırsa yapılsın tek ilaçtan (monoterapi) alınacak olumlu
sonuç %50-70 arasında değişir, diğer bir deyimle monoterapi ile %30-50 arasında başarısız sonuç
alınmaktadır (20). Böyle bir başarısız durumda hekim için yapılacak üç seçenek vardır a) Kullanılan ilaç
dozunu arttırmak, b) Başka bir ilaç grubuna geçmek, c) Kombinasyon tedavisi uygulamak. Hangi ilaç
grubu olursa olsun, alışılagelen dozun üzerine çıkılması, genellikle başarıya yol açmadığı gibi yan
etkiler katlanarak artar. Bu nedenle kombinasyon tedavisi uygulamak en akılcı yol olarak karşımıza
çıkar. 1996 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan’’ Hipertansiyonun kontrolü’’
raporunda, hastaların %50’sinden fazlasında iki veya daha fazla ilaç ile yapılacak kombinasyon
tedavisine gereksinim olduğu bildirilmiştir (78). Kombinasyon tedavisinde amaç, kullanılacak ilaçların
antihipertansif etkilerinin sinerjik veya additif olarak artması ve metabolik iyileşme yanında yan
etkilerinin azalmasıdır. Diğer bir deyimle antihipertansif tedavide iki ilacın birlikte kulllanımı, kan
basıncını azaltmada 1+1>2, yan etki bakımından 1+1 <2 olmalıdır (79). Buna göre önerilebilecek
antihipertansif ilaç kombinasyonları şunlardır (80) (Tablo 25):
Antihipertansif tedavide yapılacak kombinasyonlar sabit dozlarda hazır preparatlar olduğu gibi, hekim
kendi isteğine göre de kombinasyonlar yapabilir. Sabit kombinasyonların avantajları: basitçe
yazılabilmeleri, tek bir ilaç gibi kullanılmaları, daha önce doğruluğu ve eminliği kanıtlanmış
olmalarıdır. Bu preparatların yaklaşık %20 daha ucuz olabilecekleri saptanmıştır. Buna karşın hekim
tarafından yapılabilecek kombinasyonlarda ilaçların dozları istenildiği gibi ayarlanabilirse de, her
zaman için hekimin hata yapma olasılığı mevcuttur, ayrıca hastanın birden fazla ilaç alması gerekir
(79).
Antihipertansif ilaçların yan etki profilleri; ilacın dozu, kullanım süresi, kullanan kişinin fizyolojik ve
patofizyolojik yapısına veya kullanılan diğer bir ilaç ile etkileşmesine kadar değişik pek çok faktörden
etkilenebilir.
I-DİÜRETİKLER (6,28,81)
Diüretik tedavisindeki en önemli konu, tedavi sırasında oluşabilecek sıvı elektrolit denge bozuklukları
ve metabolik değişikliklerdir.
Hiperpotasemi: Potasyum tutucu diüretiklerin uzun süre kullanımları ile, ACE inhibitörleri veya
angiotensin II antagonistleri ile beraber kullanımlarında ve diyabetik hastalarda kullanımlarında
görülebilir.
Hiponatremi: Genellikle diüretik kullanan yaşlı ve kadın hastalarda görülebilir. Hiponatremi oluşunca
diüretikler etkisiz kalırlar.
Diğer yan etkiler: Hiperürisemi, lipid profiline olumsuz etki, glukoz intoleransı, impotans önemlidir.
Ayrıca, kolesistit, pankreatit, kanda diskrazi, nekrotizan vaskülit, akut interstisyel nefrit, non
kardiyojenik pulmoner ödem, allerjik cilt reaksiyonları literatürde belirtilmektedirler.
A) Periferik etkililer
a) Adrenerjik nöron bloke ediciler. Bunların en önemlileri rauwolfia alkaloidleridir. Burun tıkanıklığı ve
dolgunluk, sedasyon, depresyon, libido kaybı, peptik ülser, intestinal motiliteyi ve bilier koliği arttırma
ve su tutulması en önemli yan etkileridir. Beta blokerlerle beraber uygulanmamalıdırlar.
b) Ganglion bloke ediciler. Postural hipotansiyon, sıvı retansiyonu, diyare ve ejekülasyon bozuklukları
yapar.
a) Santral alfa-2 adrenerjik reseptör agonistleri. Somnolans ve ağız kuruması (%40), tükürük ifrazının
azalması, diş çürüklerine ve periodontal hastalıklara yol açar. Diğer merkezi etkili depressanlar ile etil
alkol bu ilaçların sedatif etkilerini arttırırlar. Methyldopa, hepatit, Coombs-pozitif hemolitik anemi,
impotans yapar. Levodopa, bromocriptine, monoamino oxidase inhibitörleri ve merkezi etkili adele
gevşeticilerle etkileşirler. Clonidine ani kesildiğinde geri tepme (rebound) yapabilir. Moxonidine ve
rilmenidine uyuklama, asteni, baş dönmesi ve ağızda kuruluk yaparlar.
1- Nonselektif etkililer (alfa-1 ve alfa-2 bloker). Yan etkileri alfa-2 agonistlerine benzerler.
2- Selektif etkililer. İlk doz hipotansiyonu ve ortostatik hipotansiyon görülebilir, bu özellikle ilaç
alınımından 30-90 dakika sonra görülür. Teorik olarak, aşırı hipotansiyon yapabileceğinden,
angiotensin II antagonistleri ile beraber kullanmamak uygun olur. Halsizlik, yorgunluk ve baş ağrısı
sıkça görülür, stres ve üriner inkontinansı olan bayan olgularda sorun çıkarabilir ve koroner kalp
hastalığı olanlarda anginanın ortaya çıkışını tetikleyebilir. Plazma lipidleri üzerine olumlu etkileri
vardır ve prostat hipertrofisinde kullanılırlar.
C) Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri (beta blokerler). Başta kalp olmak üzere, çeşitli organ ve
yapılarda sempatik tonusu ortadan kaldırmak/azaltmak suretiyle ve bu tonusun derecesi ile orantılı
olarak önemli etki ve yan etkilere neden olurlar.
Kardiyak yan etkiler: Miyokard ve kalbin diğer yapıları üzerindeki sempatik tonüsü azaltarak kalbin
çeşitli işlevsel parametreleri üzerinde etkileri vardır. Kalbin kontraktilitesini ve atış hızını azaltırlar. Bu,
özellikle ISA’sı olmayanlarda daha da belirgindir. Propranolol ventriküllerin ejeksiyon hızını ve sistol
esnasında ventrikül içinde basınç gelişmesinin hızını (dP/dT) azaltır; mekanik sistolü uzatır. Bradikardi
ile beraber olan negatif inotropik etki kalp yetersizliğini ortaya çıkarabilir. Ancak kalp yetersizliğine
eğilimi olan olgular hariç tutulursa, beta blokerlerle tedavi sırasında konjestif kalp yetersizliğinin açığa
çıkması %1-3’ü geçmez. Sağlıklı kişilerde egzersize karşı dayanıklılığı ve performansı azaltır, çabuk
yorulma yapar. Kalpte iletim sistemi ile miyokard içinde impuls iletimini yavaşlatır, A-V iletim süresini
uzatır ve EKG’de P-R aralığını genişletir, A-V bloklar oluşabilir. Sino-atrial düğüm ve otomatisite
gösteren diğer yapılarda diyastolik spontan depolarizasyon hızını düşürür, otomatisiteyi baskılar.
Solunum sistemine olan etkiler: Bronş ve bronşiollerin beta-2 reseptörleri bloke edilmek suretiyle,
hava yollarında direnç artışı yapar. Zorlu ekspirasyon hacmi düşer, akut astım krizlerini tetiklerler.
Merkez sinir sistemi yan etkileri: Uyku bozuklukları/uykusuzluk, kâbus görmeler, kişilik
değişiklikleri/depresyon, kendini iyi hissetmeme, oryantasyon bozukluğu, yağda eriyen beta
blokerlerde daha sık rastlanılır.
Lipid metabolizması: Yağ dokusunda lipolizi inhibe ederler. ISA’sız olanlar plazma trigliserid
düzeylerini arttırırlar. Tip IV hiperlipidemililerde, propranolol postprandial hiperlipidemiyi arttırır.
Renal yan etkileri: Kronik kullanımı, renin salınımını inhibe eder. Renal kan akımında ve glomerüler
filtrasyon hızında azalmaya neden olur ve renal disfonsiyon görülebilir.
Diğer yan etkiler: Yorgunluk ve soğuk ekstremiteler en önemli özelliklerdir. Periferik damar hastalığı
olanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. %10-13 impotans görülebilir. İlacın aniden kesilmesi, birkaç
gün süren kesilme sendromuna neden olabilir.
Beta blokerlere benzer yan etkileri vardır. Bronkospazm, kalp yetersizliğinin açığa çıkması,
atrioventriküler blok, bradikardi, halsizlik, baş ağrısı, yorgunluk, gastrointestinal semptomlar, özellikle
ilk doz hipotansiyonu, postural hipotansiyon, ejekülasyon bozuklukları ve hepatotoksisite en önemli
yan etkileridir.
A- Kalsiyum kanal blokerlari. Son yıllarda yan etkileri bakımından üzerinde en çok tartışılan ilaç
grubudur. Çünkü kalsiyum kanal blokerleri, kimyasal olarak heterojenite gösterdiklerinden,
etkilerinde de farklılıklar görülür. İlaçların kısa veya uzun etkili, dihidropiridin veye non-dihidropiridin
oluşundan kaynaklanan farklı yan etkileri vardır. Vazodilatasyon, negatif inotropik etki, ileti
bozuklukları, gastrointestinal etkiler, metabolik etkiler ve ilâçlarla olan etkileşimleri global yan etki
profilini meydana getirir. Vazodilatasyon ve onun sonucuna bağlı klinik bulgular, yaklaşık olguların
%10-20 sinde hakimdir. Baş ağrısı, yüzde kızarıklık, baş dönmesi, sıcaklık basması, göz ağrısı, kulak
çınlaması, bazen bulantı kusma, özellikle verapamil kullananlarda konstipasyon, ileti bozuklukları,
bradikardi, ayak bileği ödemi, hipotansiyon, sedasyon, diş eti hipertrofisi, bazı cilt döküntüleri ve
özellikle antihistaminikler ve adele gevşeticilerle olan ilaç etkileşimleri bu grup ilaçların yan etkilerinin
genel klinik bulgularıdır. Kısa etkili kalsiyum antagonistlerine bağlı yan etki profili sakıncaları göz
önünde bulundurularak uzun etkililer tercih edilmelidir.
B- Potasyum kanal açıcılar: Henüz deneme safhasında olduğundan, klasikleşmiş yan etkilerinden söz
etmek için henüz erkendir.
C- Damar düz kasını doğrudan gevşetici ilaçlar. Sıvı tutulması ile beraber, sempatik tonüsün refleks
aktivasyonu ile olan klinik bulgular görülür. Minoxidil, ST segmenti değişiklikleri, hipertrikozis,
pulmoner basınçta artma yapar. Hidralazin, prekapiller damarlarda dilatasyon yapar, beta blokerlerle
olan kombinasyonları koroner hastaları için tehlikeli olabilir, lupus benzeri tablo, ilâç ateşi, cilt
döküntüleri, gastrointestinal irritasyon ve pridoksin eksikliğine bağlı nöropati en önemli yan
etkileridir.