NEFROLOGIA. Vol. X. Suplemento 9. 1990 Fisiopatologia del sindrome nefrético J. Montoliu Senco de Nefrologla. Hospital Armau de ilanova, Lleida. Hace ya doscientos treinta afios que se conoce la re- lacién de la proteinuria con el edema’, y ciento setenta que se ha establerido el concepto de’sindrome nefto- tico? como la combinacién de proteinuria masiva, hi- poalbuminemia y edemas. Sin embargo, todavia hoy Barsistn inferoganes acerca de algunos aspects de siopatologa de ete sndrome En eta brve ronson se abordarin preferentemente los problemas fisiopato- logicos actualmente més controvertidos. Para una revi sion en profundidad de la fisiopatologia del sindrome ne- frotico y de sus complicaciones, el lector puede referirse a excelente capil en textos redents) +03 ev Sign que el profesor Cameron hizo en nuestra revista en 1986. Mecanismos inmunologicos de lesion glomerular Los depésitos inmunes asociados a varias enfermeda- des glomerulares corresponden a cuatro grandes grupo: intramembranosos (antimembrana basal glomerular), su- bepiteliales, subendoteliales o mesangiales. £1 aumento de permeabilidad glomerular, como respuesta a estos ‘mecanismos inmunes, puede venir dado por los siguien- tes mecanismos*: a) Un efecto directo del depésito de anticuerpos. Ccurre en las enfermedades por anticuerpos antimem- bana basal glomerular. b) Un efecto directo del complemento, La proteinu- ria inducida por depésitos subepiteliales es comple- mento-dependiente”. Proteinuria dependiente de la activacién conjunta del complemento y neutrofilos, que son atraidos por el factor quimiotactico derivado del complemento. Parece ser que el mecanismo por el que los neutrofilos causan lesion tisular es a través de la generacién de radicales libres. d) Proteinuria mediada por los macrofagos. También en este caso puede ser importante la formacion de radi- cales libres que lesionan las membranas celulares, Ade- mis, ciertas células mesangiales, al parecer derivadas de ‘Comespondendi Or. |. Montoliu Semieio de NeFologla Hospital Amau de Vianova Rovira Route, 80. 25006 Ueda macrofagos, pueden producit mediadores inflamatorios del tipo de las linfocinas, capaces de aumentar la per- meabilidad de la pared del capilar glomerular. @) Proteinuria inducida por inmunidad celular a traves de un mecanismo clisico de hipersensibilidad retardada, independiente de la existencia de anticuerpos. La eviden- cia _de la existencia de este mecanismo es solo pre- liminar, Existe, asimismo, una serie de enfermedades de na- turaleza inmune que son capaces de provocar un sin- drome nefrotico en ausencia de depdsitos inmunes en el glomérulo. Entre estas enfermedades tenemos el ejemplo clasico del sindrome nefrotico por lesiones mi- niimas en el que la mediadora del aumento de permea- bilidad puede ser una linfocina, y también otros cua- dros, tales como la glomerulonetriis mesangiocapilar tipo Il (0 enfermedad por depositos densos)y la glome- rulonefttis rapidamente progresiva tipo Ill (sin deposi- tos inmunes). Mecanismos de la proteinuria El capilar glomerular constituye la barrera que impide el paso masivo de proteinas desde la luz del capilar al espacio urinario. Como es de todos conocido, e capilar glomerular consta de tres estructuras principales: e! en- dotelio, la membrana basal glomerular y el epitelio con sus podocitos. Consideraremos tres factores principales que determinan la existencia o no de proteinas en la orina: a) El tamano de la molécula proteica, Se ha estudiado la relacion entre el aclaramiento de dextrano neutro y el de insulina. El dextrano neutro se uti- liza para estudiar el aclaramiento de proteinas, puesto que existe la posibilidad de modificar su tamano. Al au- rmentar el radio del dextrano neutro disminuye su acla- ramiento, como era légico esperar’ En condiciones normales el aclaramiento de albiimi- na e IgG es practicamente nulo. b) La carga eléctrica del capilar glomerular. Una contribucion esencial al estudio de los mecanis- mos de la proteinuria fue la demostracién por el grupo dde Bary Brenner de la importancia de la carga elecrica del capilar glomerular como determinante de la permea- bilidad a proteinas. Es una serie de experimentos en ra- nJ. MONTOL tas se comparé la relacion entre el aclaramiento de dex- trano (que se usaba como modelo de macromolécula) y_el de insulina. Con el dextrano existe la posibili- dad de modificar su tamano y tambien su carga elécti- ‘a, ya que existen formas cargadas aniénicamente (el sul fato de dextrano) y cationicamente (el DEAE). Se compro- bo que para un mismo tamano molecular el paso trans- glomerular del destrano aninico se ve grandemente res- tringido y el del dextrano catiénico faciitado?™. Esto dica que el capilar glomerular esti en condiciones nor- males cargado negativamente, lo que permite el paso de las sustancias cargadas positvamente e impide el de los elementos cargados negativamente. Las cargas eléctricas nregativas del capilar glomerular reciben el nombre co- lectivo de polianién glomerular y en su composicion en- tran diversas sustancias, como sialoproteinas, glicosami- nicanos, etc. Se distribuyen tanto recubriendo las células endoteliales como los podocitos, asi como en el interior de la membrana basal. Existen algunas enfermedades en las que se ha podi- do demostrar una alteracién en la carga eléctrica del ca- pilar glomerular. Asi, en el sindrome nefrotico por lesio- nes minimas hay una disminucion de la tincién para el polianién glomerular’? y se ha hallado una disminucion a la mitad de la carga negativa™. En el sindrome neftético congénito tambien hay una deplecion del polianién glomerular". Ademas de facili- tar la proteinuria, la deplecién de la carga negativa glo- merular puede ser responsable del hallazgo morfologico de la fusion de los podocitos, que en condiciones nor- males se mantendrian separados a causa de la repulsion electrostitica originada por la carga negativa de la su- perfcie? Q) Factores hemodinamicos. Existen circunstancias clinicas en las que se ha relacio- nado la proteinuria con cambios hemodinamicos en el parénquima renal. EI mejor ejemplo de ello es la protei- ruria inducida por estados de hiperreninemia ‘Se han descnito casos de proteinuria masiva en pacien- tes con estenosis de arteria renal e hiperreninemia sub- siguiente" y existe una abundante experiencia en ani- males en los que se produce proteinuria como respues- ta.a una infusion de renina 0 angiotensina II”. Como consecuencia del aumento de angiotensina Il que con- lleva la elevacion de renina, se produce una vasocons- triccién que afecta con preferencia ala arteriola eferente glomerular. A consecuenca de ell, aumenta la presion idrostatica capilary la fraccién de fitracion. Cuando au- menta la fraccion de fitracion también lo hace la con- centacin media. de protenas plasmas alo argo del capilar glomerular. Esto facilita el paso transglomerular de proteinas, debido al mayor gradiente de concentracion para la difusion y a la mayor concentracion de proteinas én el iquido que se wansporta por comveccion através de la pared del capilar glomerular". Por otra parte, se ha visto que la angiotensina actia directamente en las cé- ies del endotelo vascular porque puede produ un 2 ensanchamiento de las uniones intercelulares con la apa- ricion de espacios libres entre las células endoteliales" Existen otros hipotéticos mecanismos por los que la an- giotensina Il podria inducir proteinuria, como serian un Cambio en la carga eléctrica del capilar glomerular 0 en el contenido del polianién glomerular, pero estos meca- rismos todavia estan en una fase hipotética y carecen de tuna base experimental firme que los apoye". Mecanismo de la hipoalbuminemia La hipoalbuminemia es un elemento central en el con- cepto de sindrome nefrotico. Hay una gran cantidad de Investigaciones sobre el metabolismo de la albumina en al sindrome neftsico, que en conjunto se pueden res mir de la siguiente manera: ademas del mecanismo ob- vio de las perdidas urinarias de albamina, se ha compro- bado que en el sindrome nefrético el catabolismo de la albimina esta disminuido y por el contraro la sintesis de albimina aumentada. Sin embargo, aunque los orgaris. tos nefrticos tienen la capacdad de aumentar fin. tesis de albiimina, es insuficiente para evitar la hipoalbu- rminemia, debido a una incapacidad especifica para res- ponder adecuadamente a las pérdidas de albimina au- entando de manera proporcional la sintesis de esta proteina’. Este defecto parece ser especifico del sindro- me nefrotico, puesto que, por ejemplo, los enfermos con insuficiencia ‘renal cronica terminal que reciben trata- miento mediante didlisis peritoneal continua ambulato- ria pierden en el liquido peritoneal cantidades de alb mina iguales o superiores a las de los enfermos nefroti- os y, en cambio, habitualmente no estén hipoalbumi- rnémicos porque su higado es capaz de compensar estas pérdidas aumentado la sintesis de albumina. ‘Mecanismo del edema ‘Aunque la relacién entre la hipoalbuminemia y el ede- ta pueda parecer cara y imple, fo ieto es que nolo es. En estudios de animafes se ha podido comprobar que la hipoalbuminemia aislada no produce edema" y en el hombre se puede presentar el caso de los pacientes con analbuminemiacongenita, que tampoco presenta ede ‘ma a pesar de una virtual ausencia de albumina™. El me- canismo cisico de formacin de edema en el sindrome Nefrotico se resume en la figura 1. Aceptar este mecanis- ‘mo implica hallar un aumento de tenina y aldosterona y tuna disminuci6n de volumen plasmatico, y de hecho ‘muchos pacientes, especialmente con sindrome nefrt- 0 por lesiones minimas, se comportan asi, hasta el pun- to de poder desarroliar shock hipovolemico e insuficien- cia renal aguda* #2". Sin embargo, el problema es mu- ‘cho més complejo y ha sido estudiado en profundidad por el grupo de Dorhout Mees en la Universidad de Utrecht Estos autores han hallado que en el 50 % de ca-FSIOPATOLOGIA DEL SN Enfermedad renal ‘Aumento de permeabildad slomerdar alas proteinas Y Proteinuria ¥ Hipoalbuminemia Y aso de liquido al espacio intestial EDEMA Disminucion del volumen plasmatico v Aatvacién del sistema renina-angiotensinaaldosterona Retencién de sodio y ‘gu a nivel renal + Restauracin de vlumen plasmatico Tacla la normal Fig 1 Teoria sea dea omacn de ede en el snore elie, 08 de sindrome neirético el volumen sanguineo es nor- mal, en el 15.% esta incrementado y en el 35 % dismi- rnuido, estando el eje renina-angiotensina-aldosterona frecuentemente normal o suprimido en los casos con ex- pansion del volumen plasmitico. A consecuencia de ello se ha elaborado la teoria del coverfil- lings, 0 retencién renal primaria de sodio, para explicar la formacién de edema en el sindrome nefrotico”. La su- puesta fisiopatologia de este cambio se expone en la fi ura 2. eta controversia afin no se ha aclarado definitvamen- te, pero estas observaciones divergentes pueden deber- se a crterios diagnésticos diferentes, a problemas meto- dolégicos y sobre todo a que los pacientes puedan ha- ber sido cbsenados en diferentes fases de la enfeme- dad. Asi seria posible que en las fases iniciales el volu- men plasmatico estuviese disminuido para ser restaura- do posteriormente a la normalidad. Tendencia a la trombosis Clinicamente es un hecho bien conocido que los en- fermos con sindrome neftotico presentan una particular tendencia a desarrollar trombosis de muy diversos tipos. La amiloidosis la nefopatia membranosa son las enfer- medades que con mayor frecuencia presentan como ENFERMEDAD RENAL ¥ N ‘Aumento dela permeabiidad ——_Retencibn renal de agua ‘domeriat& protenas ysodio ¥ u Expansién de volomen ae lasmatico ¥ Y ‘Aumento de la presion hidrosttca capiar v ¥ Hipoalbuminemia Plrdida de iquida __Supresion del en elespacoinestical_sslema reno sidosterona fig, 2—Teora de la retencin renal primaria de sodio en le formacién de edema en el sindrome nelrtico. complicacion una trombosis de vena renal, con una in- cidencia variable segin las series, Mientras que en adul- tos la mayoria de las tombosis son venosas, en nifios se pueden producir trombosis arteriales con relativa fre- ‘uencia, pudiendo afectar a casi todas las arterias del cuerpo. Son notablemente frecuentes las trombosis de arteria pulmonar e intracardiacas y tambien se ha sena- lado la posibilidad de que se trombose la aorta abdomi- nal. Como indica Cameron®, el inico otro grupo de ni- fios que sufren trombosis similares de grandes vasos son los que padecen cardiopatias congénitas ciandgenas con hematocrits altos. sto plantea la posible influencia de la hemoconcentracion (a veces inducida yatrogenamen- te por diuréticos) en el desarrollo de la trombosis, al ele- var el hematécrito y la viscosidad sanguinea. Otros fac- tores que intervienen en la tendencia de los pacientes nefroticos a presentar trombosis son la hiperlipemia y la elevacion de diversos factores de la coagulacion, como cl, V, Vil y Vil También pueden influir una reduccion del plasminogeno y la pérdida de antitrombinas en ori na#2, Sin embargo, recientemente se ha prestado ma- yor atencidn a la teoria de que una buena parte de la ten- dencia trombotica del sindrome nefrotico se deba a fe nomenos de hiperagregabilidad plaquetaria, que quizé se relacione con la hipoalbuminemia®. Cuando se redu- ce la albimina plasmatica el némero de receptores que compiten con la ciclooxigenasa plaquetaria para el Ac do araquidénico estan disminuidos. Por tanto, hay mas araquidonato disponible para la sintesis de tromboxano ‘por las plaquelas (que aumenta) y las plaquetas ex vivo de pacientes neftoticos agregaran mas de lo normal en respuesta al araquidonato, ADP o coligeno. Este fend- meno puede corregirse mediante la adicién de albimi- ra. Estos datos experimentales corroboran la observa- ion clinica de que los pacientes con sindrome neftoti- BJ. MONTOUU ‘co que presentan mayor riesgo de trombosis son aque- Hlos con hipoalbuminemia severa por debajo de 20 g/1”” Por consiguiente, en la tendencia trombética del sin- drome neffético intervienen muchos factores, cuya im- portancia relativa puede variar de caso a caso y que con- vendria individualizar antes de poder establecer reco- mendaciones terapéuticas espeetticas. Hipertipemia AA pesar de conocerse desde el siglo pasado que el suero de los enfermos nefréticos tiene un aspecto lipé- rmico, ain hoy se desconoce con exactitud el mecanis- mo responsable de la hiperipemia ‘Sin embargo, se han realizado avances importantes. Esté bien establecido que el grado de hiperlipemia esta directamente relacionado con el grado de hipoalbumi- nemia y a disminucion de presion oncética del plasma”, apoyando la hipotesis de que es la disminucion de pre- sion coloidosmitica del plasma la que estimula la sinte- sis hepatica de lipoproteinas. las alteraciones de las lipoproteinas de los enfermos con sindrome nefrotico son complejs, hallandose habi- tualmente un aumento de las fracciones VLDL y LDL del colesterol, La fraccion HDL es habitualmente normal, pero puede estar disminuida en los casos con proteinu- tia continuada e importante, probablemente como con- secuencia de pérdidas urinatias”. ‘Ademas del aumento de sintesis hepatica de lipopro- teinas, también puede contribuir a la hiperlipemia una disminucién del catabolismo de las lipoproteinas. Con la proteinuria se pierden macromoléculas cargadas negati- ‘amente del mucopolisacirido orosomucoide, que con- tiene sulfato de heparina, que a su vez actia como un ‘cofactor de la enzima lipoproteinlipasa. E resultado neto es una disminucion de a actividad de ia ipoprotenipa. sa, con lo que pueden aumentar los niveles de lipopro- teinas en sangre*. Como es l6gico, se ha atribuido a la hiperlipemia del sindrome nefrético un importante papel aterogénico™, pero otros autores opinan que este concepto no esta tan aro si consideramos la hiperlipemia aislada en ausen- cia de otros factores de riesgo cardiovascular”. Trastomos del metabolismo del cal y de la vitamina D ‘Aunque no se suele resaltar en las revisiones sobre la fisiopatologia del sindrome nefrotico, estos pacientes pueden presentaralteraciones en el metabolismo del cal Cio y de la vitamina D. La proteinuria resulta en la pérdi- da de 25 hidroxicolecakiferol en orina por estar unido a su globulina transportadora. En consecuencia, disminu- yen los niveles séricos de 25 hidroxicolecalciferol y se- ‘cundariamente los de 24-25 y 1-25 dihidroxicolecalcife- 4 rol. Principalmente por el descenso de este iltimo me- tabolito de la vitamina D, la absorci6n intestinal de cal- cio se ve afectada y se hace defectuosa y se produce re- sistencia a la accién calcémica de la PTH. El resultado fi- nal es que disminuyen los niveles de calcio iénico en san- gre. Es importante tener en cuenta este concepto, apar- te de la disminucién de calcio total que provoca la hi- llbuminemia. £1 descenso de calcio iénico estimula a las paratiroides a que segreguen PTH, con lo que puede producirse un estado de hiperparatioidismo secundario ‘con aumento de la reabsorcin dsea. Al propio tiempo, {a disminucion de niveles de vitamina D hace que la mi- neraizacion del osteoide sea defectuosa y pueda apare- cer osteomalacia®®. Todos estos cambios pueden dar- se con funcién renal normal Appaecinienton 8 nor agaece fa ayuda de sera Mas Teresa Hana en a re puncln dd maa, . Bibliografia 1. Cotsgno D: De lichiade nenoss. Commentaru. Gaele Viena 177061" ed Cap. Xv Sic eta rina invent ponies coague pee ght: Repos of medial cases selected witha view ius {ing the smptoms and cure of csesses by a veeenceto Mori Ato Loran re on 12) 3. Massy 8G Casock Metabolic and endocrine complications othe sphraticsyndrome. Em Massy Soy Clssock es) Test book of Nephrology, pp. 605-610" Wilums Wikin. akimore, 1509. 4. Schnaper HW y Robson AM Nephotcsyntome; minimal chan- {ge dutase, foal gomendosdeross and related sores Sever RW y Cotsthak CW (eds). Dseases ofthe lady, po "SO, pl 44 edi, Ue, Bown. Boston 198 5. Cameron Jf sindrome netic y sus compbeaciones, NeFo Tog, 621-2, 965, 6 Kaysen GA. Myers BA, Couser WC, Rabin Ry Fels JM: Bol af isease Mechanism and consecuenes of prot. 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