CANMAT BD 2018 Spanish Final

DOI: 10.1111/bdi.
12609
ARTÍCULO ORIGINAL
Guías para el tratamiento de los pacientes con trastornos

bipolares 2018 de Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT [Red canadiense para los
tratamientos del estado de ánimo y la ansiedad]) e
International Society for Bipolar Disorders (ISBD [Sociedad
internacional de trastornos bipolares])
Lakshmi N Yatham1| Sidney H Kennedy2| Sagar V Parikh3| Ayal Schaffer2| David J Bond4|
Benicio N Frey5| Verinder Sharma6| Benjamin I Goldstein2| Soham Rej7| Serge Beaulieu7|
Martin Alda8| Glenda MacQueen9| Roumen V Milev10| Arun Ravindran2| Claire O’Donovan8|
Diane McIntosh1| Raymond W Lam1| Gustavo Vazquez10| Flavio Kapczinski5| Roger S
McIntyre2| Jan Kozicky11| Shigenobu Kanba12| Beny Lafer13| Trisha Suppes14| Joseph R
Calabrese15| Eduard Vieta16| Gin Malhi17| Robert M Post18| Michael Berk19
1
Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada
2
Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada
3
Department of Psychiatry, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
4
Department of Psychiatry, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA
5
Department of Psychiatry and Behavioural Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON, Canada 6Departments of
Psychiatry and Obstetrics & Gynaecology, Western University, London, ON, Canada 7Department of Psychiatry, McGill
University, Montreal, QC, Canada
8
Department of Psychiatry, Dalhousie University, Halifax, NS, Canada
9
Department of Psychiatry, University of Calgary, Calgary, AB, Canada
10
Departments of Psychiatry and Psychology, Queen’s University, Kingston, ON, Canada
11
School of Population and Public Health, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada
12
Department of Neuropsychiatry, Kyushu University, Fukuoka, Japan
13
Department of Psychiatry, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil
14
Bipolar and Depression Research Program, VA Palo Alto, Department of Psychiatry & Behavioral Sciences Stanford
University, Stanford, CA, USA 15Department of Psychiatry, University Hospitals Case Medical Center, Case Western Reserve
University, Cleveland, OH, USA
16
Bipolar Unit, Institute of Neuroscience, Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona,
Catalonia, Spain
17
Department of Psychiatry, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia
18
Department of Psychiatry, George Washington University, Washington, DC, USA
19
Deakin University, IMPACT Strategic Research Centre, School of Medicine, Barwon Health, Geelong, Vic., Australia
Correspondencia
Lakshmi N Yatham, Department of Psychiatry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada.
Email: yatham@mail.ubc.ca
Bipolar Disorders. 2018;20:97–170. wileyonlinelibrary.com/journal/bdi © 2018 John Wiley & Sons A/S. 97
Published by John Wiley & Sons Ltd
98 YATHAM eT Al.
La Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) publicó con
anterioridad guías sobre el tratamiento del trastorno bipolar en 2005, junto con
comentarios internacionales y subsecuentes actualizaciones en 2007, 2009 y 2013.
Las últimas dos actualizaciones se publicaron en colaboración con la International
Society of Bipolar Disorders (ISBD). Estas guías de Tratamiento del trastorno bipolar
CANMAT e IBSD 2018 describen el importante avance en este campo desde la última
edición completa publicada en 2005, incluyendo las actualizaciones en el diagnóstico
y el manejo, así como las nuevas investigaciones en las terapias farmacológicas y
psicológicas. Estos avances se tradujeron en recomendaciones claras y sencillas de
utilizar como terapias de primera, segunda y tercera línea, teniendo en cuenta los
niveles de evidencia de eficacia, el aval clínico de acuerdo con la experiencia, y las
valoraciones consensuadas de seguridad, tolerancia y el riesgo de viraje anímico
relacionado con el tratamiento. Lo nuevo de esta guía es el orden jerárquico de las
recomendaciones de terapia de primera y segunda línea para la manía aguda,
depresión aguda y terapia de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I. Se crearon
teniendo en cuenta el impacto de cada tratamiento en las diferentes etapas de la
enfermedad, esta jerarquización ayudará a los médicos clínicos a tomar decisiones
sobre el tratamiento basado en la evidencia. Como terapia de primera línea para la
manía aguda se recomienda al litio, la quetiapina, el divalproato, la asenapina, el
aripiprazol, la paliperidona, la risperidona y la cariprazina solos o en combinación.
Como opciones de primera línea para la depresión bipolar tipo I se incluye a la
quetiapina, la lurasidona más litio o divalproato, el litio, la lamotrigina, la lurasidona o
la lamotrigina como coadyuvante. Si bien, generalmente, en el trastorno bipolar tipo
I la medicación que fue efectiva durante la fase aguda debe continuarse durante la
fase de mantenimiento, existen ciertas excepciones (como con los antidepresivos); la
información disponible sugiere que el litio, la quetiapina, el divalproato, la
lamotrigina, la asenapina y la monoterapia o terapia combinada deben ser
considerados como primera línea en aquellos pacientes que inician o cambian la
terapia durante la fase de mantenimiento. Además de abordar las cuestiones
relacionadas con el trastorno bipolar I estas guías brindan una reseña y
recomendaciones para el manejo clínico del trastorno bipolar tipo II, así como
consejos sobre poblaciones específicas tales como mujeres en diferentes etapa del
ciclo reproductivo, niños y adolescentes y adultos mayores. También se incluyen
descripciones del impacto de determinadas comorbilidades médicas y psiquiátricas
tales como uso de sustancias, ansiedad y trastornos metabólicos. Finalmente, se
brinda un resumen sobre temas relacionados con la seguridad y el monitoreo. Los
grupos CANMAT e ISBD desean que estas guías se conviertan en una valiosa
herramienta para los médicos de todo el mundo.
Bipolar Disorders. 2018;20:97–170. wileyonlinelibrary.com/journal/bdi © 2018 John Wiley & Sons A/S.
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1 | INTRODUCCIÓN
En los 20 años transcurridos desde que la Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) publicó las primeras guías sobre el manejo de BD (BD)1, hubo una
explosión de investigaciones sobre esta enfermedad. Durante este tiempo, la CANMAT se esforzó
por traducir los avances de las investigaciones en consensos internacionales sobre manejo clínico
basado en evidencia; primero mediante la publicación de las guías de 2005 acompañadas por
comentarios de expertos, luego mediante las actualizaciones en 20072, 20093 y 20134 en
colaboración con la International Society for Bipolar Disorders (ISBD). El principal objetivo de estas
publicaciones fue sintetizar la abundante evidencia sobre eficacia, seguridad y tolerancia de las
intervenciones disponibles para esta enfermedad compleja y variable, con el objetivo de brindar
recomendaciones claras y sencillas de ser utilizadas por clínicos para mejorar los resultados de sus
pacientes.
Teniendo en cuenta que transcurrieron 13 años desde la publicación de la última edición
completa en 2005, el objetivo de estas Guías sobre el tratamiento del trastorno bipolar 2018 de
CANMAT e ISBD es brindar una revisión detallada y actualizada sobre la evidencia de las
investigaciones, sobre la terapia de las diferentes etapas del BD, traducido a recomendaciones
clínicas para un manejo basado en evidencia. Asimismo, se incluyen principios actualizados
relacionados con el diagnóstico y tratamiento, en respuesta a los cambios realizados por la
American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders (DSM-5
[Manual estadístico y de diagnóstico de trastornos mentales de la Asociación de psiquiatría de los
Estados Unidos])5. Con el incremento de las investigaciones de las diferentes terapias para el BD,
la clasificación de la evidencia también fue modificada para incrementar su rigor; por ejemplo, en
la actualidad se especifica en cada nivel de evidencia el tamaño mínimo de las muestras de los
ensayos clínicos aleatorios y controlados (RCT) (Tabla 1).
Al igual que con las guías CANMAT anteriores, el aval clínico para la eficacia fue un punto
importante a tener en cuenta al momento de arribar a la recomendación terapéutica final (Tabla
2). En los casilleros de texto azules (figuras) se detalla la principal información conflictiva, con el
fin de aclarar el racional utilizado para arribar a un nivel específico de evidencia en cuanto a
eficacia.
En la edición actual, se realiza una distinción adicional entre la seguridad y la tolerancia, y
se asigna una clasificación consensuada a cada medicamento en relación con estas dos medidas
cuando son utilizadas tanto en la fase aguda como de mantenimiento. Además, también se
asigna una clasificación a cada medicamento en base a sus propiedades para generar que los
pacientes viren de la manía a la depresión (viraje animico producido por el tratamiento). Se
puede obtener mayor información sobre estas clasificaciones en las respectivas secciones sobre
tratamiento, así como en la sección 8.
La clasificación final de las recomendaciones en primera, segunda o tercera línea tiene en
cuenta niveles de evidencia para eficacia, aval clínico basado en la experiencia y clasificación de
seguridad, de tolerancia y el riesgo de viraje anímico relacionado con el tratamiento. De forma
adicional, las clasificaciones jerárquica se crearon y se enumeran en las tablas sobre
recomendaciones de primera y segunda línea para manía aguda, depresión y tratamiento de
mantenimiento del trastorno bipolar tipo I (BDI). Este orden se creó teniendo en cuenta el
impacto de cada tratamiento en las diferentes fases de la enfermedad (Figura 1). El racional para
el enfoque jerárquico se basa en que el BD es una enfermedad crónica que dura toda la vida, con
episodios anímicos y síntomas anímicos sub-síndrome, y la mayoría sino todos requerirán terapia
de mantenimiento. Debido a que los tratamientos que se indican para un episodio anímico agudo
frecuentemente se continúan en la etapa de mantenimiento, al momento de indicar una terapia
100 YATHAM eT Al.
para la fase aguda se debe tener en cuenta su eficacia durante la fase de mantenimiento. Los
tratamientos que demostraron ser eficaces a lo largo del espectro de la enfermedad deben por lo
tanto ser probados primero, antes que aquellos que solo demostraron eficacia en una fase
selectiva del trastorno. Como ejemplo, si dos tratamientos tienen similar eficacia para la manía
aguda, y solo uno de estos demostró ser eficaz en la terapia de mantenimiento, el tratamiento
con evidencia durante la fase de mantenimiento se colocará en un lugar más alto de la escala
jerárquica.
Se debe tener en cuenta que cuando un tratamiento se menciona como monoterapia, eso
implica que puede ser utilizado por sí solo o en combinación con otras terapias en curso, incluso si
no hay estudios específicos que demuestren la eficacia de esa combinación. En esta situación se
asume que el tratamiento anterior en curso fue parcialmente efectivo, y la adición de un nuevo
agente brindará beneficios de una manera aditiva o sinérgica. En contraste, los agentes
enumerados específicamente como terapia combinada pueden no contar con evidencia sobre su
eficacia como monoterapia, y/o pueden presentar algún problema de seguridad si se los indican
como tal (por ejemplo, antidepresivos), y solo se recomienda su uso combinado con agentes que
cuentan con evidencia.
Tabla 1 Definiciones y clasificación del nivel de evidencia

Nivel Evidencia
1 Metanálisis con un intervalo de confianza estrecho o estudios clínicos controlados, aleatorizados

(RCT), doble ciego (DB) replicados, que incluye placebo o un control activo como comparador (n ≥
30 en cada brazo de tratamiento)
2 Metanálisis con un intervalo de confianza estrecho o RCT, DB replicados con placebo o un control
activo como comparador (n ≥ 30 en cada brazo de tratamiento)
3 Por lo menos con un RCT DB con placebo o control activo como comparador (n = 10-29 en cada
brazo activo de tratamiento) o información administrativa del sistema de salud
4 Ensayos clínicos, reportes anecdóticos u opinión de expertos
Al igual que con las ediciones anteriores, estas guías también cuentan con una categoría
de “no recomendado” la cual incluye tratamientos que claramente fueron inefectivos en los RCT
doble ciego. Además, se incluyó otra categoría llamada “agentes/recomendaciones no específicas
que requieren mayor estudio” donde se enumeran terapias con evidencia o experiencia clínica
insuficiente como para realizar una recomendación, o donde se cuenta con motivos para creer
que los estudios negativos fallaron debido a temas metodológicos - especialmente cuando los
resultados son inconsistentes con lo esperado de acuerdo a las propiedades farmacológicas de la
terapia y la experiencia clínica. La inclusión en esta categoría significa que la eficacia de estos
agentes es desconocida en este momento.
Al igual que en ediciones anteriores, estas guías se organizan en ocho secciones (Tabla 3)
incluyendo la Introducción. Los Fundamentos del manejo (Sección 2) discute la epidemiología del
BD, la pesquisa y las consideraciones diagnósticas, la importancia del monitoreo del riesgo de
suicidio, el modelo de manejo de la enfermedad crónica y el cuidado centrado en el paciente
(incluyendo la toma de decisiones en conjunto), así como la importancia de incorporar
psicoeducacion u otras estrategias de tratamiento psicosocial dentro de la terapia. Se revisaron la
información adicional de la presentación y la clasificación jerárquica de las opciones terapéuticas
para la manía aguda (Sección 3) y depresión (sección 4), e incluyen descripciones de las
características clínicas que pueden colaborar directamente con las opciones terapéuticas. En la
sección 5 se describe la importancia de la terapia de mantenimiento para la estabilidad del estado
de ánimo, así como la clasificación jerárquica de las opciones terapéuticas. Una revisión de
101 YATHAM eT Al.
expertos sobre la evidencia disponible de los tratamientos del trastorno bipolar tipo II (BDII) y las
recomendaciones sobre terapias se presentan en la sección 6.
Tabla 2 Definiciones para la clasificación de las líneas terapéuticas

Línea Nivel de evidencia
Primera Evidencia nivel 1 o nivel 2, sobre eficacia más aval clínico sobre seguridad/tolerancia y ningún riesgo
de cambio relacionado con el tratamiento a
Segunda Evidencia nivel 3 o superior sobre eficacia, más aval clínico de seguridad/tolerancia y bajo riesgo de
cambio relacionado con el tratamiento a
Tercera Evidencia nivel 4 o superior para eficacia más aval clínico para seguridad/tolerancia
No recomendado Nivel de evidencia 1 por falta de eficacia, o evidencia nivel 2 por falta de eficacia más opinión de
experto
a
El texto específicamente remarcará cuando la recomendación no cuente con aval clínico para seguridad/tolerancia o riesgo de
cambio relacionado con el tratamiento.
¿Qué son las clasificaciones jerárquicas?

La clasificación jerárquica de las opciones de tratamiento de las Guías 2018 es nueva. Fueron creadas para las
recomendaciones terapéuticas de primera y segunda línea para la manía, la depresión y el tratamiento de mantenimiento
del trastorno bipolar tipo I; y ayudará a los médicos clínicos para poder tomar decisiones terapéuticas basadas en la
evidencia.
Estas disposiciones fueron creadas teniendo en cuenta la eficacia de cada tratamiento a lo largo de todas las fases de la
enfermedad, así como la seguridad aguda y sostenida, la tolerancia y el riesgo de cambio relacionado con el tratamiento.
Por lo tanto, por ejemplo, si dos tratamientos poseen similar eficacia en la manía aguda, y si solo uno de estos demostró
eficacia para la terapia de mantenimiento, o posee mejor seguridad o tolerancia, dicho tratamiento se colocara más alto
en la jerarquía de recomendaciones.
Cuando se toma la decisión terapéutica, recomendamos que los agentes enumerados más arriba en la jerarquía se
prueben primero, excepto que alguna condición específica del paciente sea un motivo para seleccionar un agente en
orden inferior (tales como preferencia del paciente, tratamientos previos sin/con respuesta o características clínicas que
favorecen una terapia inferior en la clasificación).
Figura 1 Clasificación jerárquica de las recomendaciones de tratamientos: ¿cómo se arribó a los mismos? [La figura
de color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com]
Tabla 3 Secciones
Sección 1: Introducción
Sección 2: Bases para el manejo
Sección 3: Manejo agudo de la manía bipolar
Sección 4 Manejo agudo de la depresión bipolar tipo I
Sección 5 Terapia de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I
Sección 6 Trastorno bipolar tipo II
Sección 7 Poblaciones específicas
Sección 8 Seguridad y monitoreo
El manejo de las cuestiones relacionadas con poblaciones específicas, incluyendo mujeres en

diferentes etapas de su ciclo reproductivo, niños y adolescentes, adultos mayores, y aquellos con
comorbilidades médicas o psiquiátricas se discuten en la sección 7. Finalmente, en la sección 8 se
discuten los principios del monitoreo médico y una descripción de los problemas de seguridad y
tolerancia de los tratamientos recomendados.
Por comodidad y con el fin de evitar confusiones, estas guías también incluyen una tabla
de los términos comúnmente utilizados (con explicación del significado deseado) que puede
102 YATHAM eT Al.
superponerse con definiciones o criterios de la literatura (Tabla 4).

Estas guías están destinadas para ser utilizadas por psiquiatras y por médicos de cabecera
a cargo de pacientes con BD a lo largo de su vida útil; les brindará un asesoramiento basado en
evidencia, terapias para los síntomas agudos, prevención de episodios recurrentes, y manejo de
las comorbilidades. Estas guías no tienen la intención de reemplazar el juicio clínico o definir
estándares de tratamiento. Si bien fueron diseñadas teniendo en mente a los médicos
canadienses, los aportes de los expertos de la ISBD hacen que estas guías puedan ser aplicadas en
todo el mundo. Al igual que con las publicaciones previas, CANMAT se esforzará para publicar
actualizaciones de estas guías de forma regular, incorporando todo conocimiento nuevo útil para
los médicos tratantes.
Debido a que no todas las medicaciones incluidas en estas guías estarán disponibles en
todos los países, incluyendo Canadá, se les aconseja a los médicos que sigan las recomendaciones
locales de las autoridades regulatorias.
2 | BASES PARA EL MANEJO
2.1 | Epidemiología
2.1.1 | Prevalencia
El trastorno bipolar es una enfermedad discapacitante muy frecuente, con una morbilidad y
mortalidad significativa. La prevalencia de BD es cambiante. La Encuesta mundial sobre salud
mental reportó una prevalencia total durante la vida (y 12 meses) estimada en 2,4% (1,5%) para
BDI, BDII y subtipos de BD sub-umbrales. Si bien las tasas de prevalencia de cada subtipo varía a
lo largo de los nueve países estudiados, el BD sub-umbral fue el más frecuente, 1,4% (0,8%),
seguido por el BDI con 0,6% (0,4%) y BDII 0,4% (0,3%).6 Aunque Canadá no fue incluida en este
estudio, la Canadian Community Health Survey-Mental Health [Encuesta sobre salud mental de la
comunidad canadiense] reportó resultados similares, con una prevalencia durante la vida de BDI
de 0,87% y del BDII del 0,67%.7
2.1.2 | Edad de inicio
El trastorno bipolar frecuentemente se manifiesta en la adolescencia tardía y adultez temprana,

con una edad promedio general de inicio de 25 años. Los modelos estadísticos sugieren la
presencia de tres sub-grupos de edad de inicio dentro del BDI, los cuales pueden categorizarse
dentro de un gran grupo de inicio temprano (desviación estándar promedio + (SD) 17,24 + 3,20
años), un grupo más pequeño de inicio intermedio (23,93 + 5,12 años) y grupo de inicio tardío
(32,20 + 11,96 años); el porcentaje de pacientes en cada categoría es de 41,7%, 24,7% y 33,6% de
las muestras totales, respectivamente.8 Sin embargo, las edades de inicio tienden a diferenciarse
dependiendo del origen de las muestras analizadas. Por ejemplo, un estudio reciente demostró
que la edad promedio de inicio en la muestra de EE.UU fue de 20 años, con edades de inicio de
14,5 + 4,9 años (63%), 26,5 + 7,6 años (28,5%) y 39,5 + 12,5 años (85%) para los grupos de inicio
temprano, intermedio y tardío, respectivamente. Mientras que la muestra proveniente de Europa
mostró que una edad de inicio promedio más tardía, 29 años, y un inicio tardío en cada una de las
tres categorías: 19 + 2,7 años (24,8%), 27,2 + 6,3 años (50,7%) y 41,8 + 10,7 años (24,5%) como las
edades para los grupos de inicio temprano, intermedio y tardío, respectivamente.9 Aquellos con
una edad de inicio temprana tienden a tener un mayor retraso en la terapia, mayor gravedad de
los síntomas depresivos y niveles más altos de ansiedad comórbida y uso de sustancias.10 A pesar
103 YATHAM eT Al.
de que los episodios maníacos pueden presentarse por primera vez luego de los 50 años, como
parte del BDI, la posibilidad de una manía orgánica debe tenerse en cuenta e investigarse en estos
casos.11
2.1.3 | Carga de la enfermedad
Las personas que viven con BD experimentan una importante discapacidad, siendo sintomáticos
con algunos síntomas del síndrome o sub-síndrome, especialmente de depresión, durante
aproximadamente la mitad de su vida. 12,13 Los pacientes no son capaces de conservar un rol
adecuado en el trabajo el 30% o más del tiempo14
Tabla 4 Explicación de la terminología que se superpone

Término Uso
Estabilizador del Su uso en la literatura es inconsistente, y por lo tanto este término no será utilizado en estas
estado de ánimo guías.
Divalproato Incluye al valproato, valpromida, ácido valproico y dilvalproato sódico.
Antipsicóticos Incluye antipsicóticos de primera generación con alta afinidad por los receptores de
convencionales dopamina D2. Nótese que en la nueva nomenclatura basada en la neurociencia, estos se
mencionan como antagonistas de los receptores de dopamina (D2).
Antipsicóticos Incluye a los antipsicóticos de segunda generación con afinidad por los receptores de
atípicos dopamina D2 y serotonina 5-HT2 así como aquellos que tiene un efecto antagonista parcial
sobre los receptores D2/D3. Nótese que en la nueva nomenclatura basada en la neurociencia
se los menciona como antagonistas de los receptores de dopamina y serotonina (D2 y 5-
HT2A), agonistas parcial de la dopamina 2 y antagonistas del receptor de la serotonina,
agonistas parciales de la dopamina 2/3.
Recurrencia El/los episodio(s) re-emergentes de la manía o depresión, ya sea dentro del episodio anterior
o un nuevo episodio. Nótese que si bien la literatura puede utilizar la palabra “recaída” o
“recurrencia”, respectivamente, debido a que son aplicadas de forma inconsistente y a su
irrelevancia a la hora de tomar una decisión terapéutica, utilizaremos “recurrencia” para
referirnos a ambos.
Mantenimiento Terapia profiláctica luego de la estabilización de los episodios depresivos o de manía aguda.
Al compararse con controles sanos, se observa que la calidad de vida se reduce tanto en
los pacientes sintomáticos como en los asintomáticos, 15-17 y los pacientes identificaron diferentes
dominios funcionantes de particular importancia incluyendo lo físico, el sueño, el estado de
ánimo, el conocimiento, el ocio, lo social, la espiritualidad, las finanzas, el núcleo familiar, la
autoestima, la independencia, la identidad, el trabajo y la educación.18 Tanto para el
funcionamiento psicosocial como para la calidad de vida, la incapacidad es más pronunciada en
pacientes con síntomas depresivos,19-21 en aquellos con una mayor cantidad de episodios/mayor
duración de la enfermedad20-22 y en aquellos con rendimientos cognitivos inferiores.
En coherencia con estas observaciones, el Global Burden of Disease Study [Estudio sobre la
carga mundial de la enfermedad] atribuyó 9,9 millones de años de vida perdidos por discapacidad
(YLD) al BD, convirtiéndolo en la causa número 16 de YLD a nivel mundial.24 El impacto que el BD
tiene sobre las personas jóvenes es aún mayor, siendo la sexta causa de años ajustados por
discapacidad en personas entre 10-24 años a nivel mundial.25 La carga de esta enfermedad fue
mayormente enfatizada en una revisión sistemática que analizó el costo de los estudios de la
enfermedad, cuyos hallazgos demostraron que los costos mundiales anuales por persona con BD
están en el rango de US$ 1.904 a US$ 33.090; el costo por persona es superior cuando se lo asocia
104 YATHAM eT Al.
al BDI, al retraso o mal diagnóstico, a las intervenciones psiquiátricas frecuentes, al uso de

antipsicóticos atípicos, a la falta de adherencia al tratamiento, al mal pronóstico, a la recaída y a
las comorbilidades.26
2.2 | Evaluación diagnóstica
2.2.1 | Criterios diagnóstico del DSM-5
El trastorno bipolar incluye un espectro de sub-grupos de diagnósticos, principalmente divididos

de acuerdo a la gravedad de las elevaciones del estado de ánimo durante los episodios maníacos.5
Dentro de este espectro, el BDI se sitúa en uno de los polos debido a la presencia de un umbral de
episodios maníacos cuyas características incluye exagerada autoestima, disminución de la
necesidad de sueño, habla apresurada, pensamientos apresurados, distracción, agitación
psicomotora, y comportamiento riesgoso que lleva a una importante discapacidad funcional, y
puede incluir características psicóticas, y/o necesidad de internación. En el otro extremo del
espectro, la ciclotimia se caracteriza por una presentación sub-umbral de los síntomas
hipomaníacos y depresivos que, si bien son crónicos, no cumplen con el criterio diagnóstico de un
episodio de depresión mayor o maníaco/hipomaníaco. El BDII se sitúa entre las dos enfermedades
con episodios hipomaníacos que cualitativamente son similares a los períodos maníacos pero,
aunque son distintivos y observables, no tienen la duración o gravedad suficiente como para
producir una discapacidad funcional significativa, internación o psicosis. Los individuos con BDII
también experimentan episodios depresivos mayores.
El DSM-5 reemplazó la categoría del BD sin especificar (NOS) del DSM-IV por dos
categorías nuevas; otro trastorno bipolar y trastornos relacionados, y trastorno bipolar no
especificado y trastornos relacionados. Asimismo, el DSM-5 incluye el trastorno bipolar inducido
por sustancias/medicaciones y trastornos relacionados debido a otra condición médica. Para
obtener una descripción más detallada de las categorías diagnósticas, se le aconseja al lector que
consulte el DMS-5 y las recientes guías del Royal Australian and New Zealand College of
Psychiatrists [Real colegio de Australia y Nueva Zelandia de psiquiatras] sobre tratamiento de los
trastornos del estado de ánimo.27
2.2.2 | Especificadores del trastornos bipolar y trastornos relacionados del DSM-5
El DSM-5 también incluye una gama de especificadores que los médicos clínicos pueden utilizar
para clarificar aún más el curso específico, la gravedad y las características de los BD. Si bien se
puede encontrar una descripción más detallada en el manual DSM-5, los especificadores
disponibles y su uso a lo largo del espectro se enumeran en la tabla 5. Muchos de estos también
pueden ser utilizados para guiar las decisiones de tratamiento de la manía aguda (Sección 3) y la
depresión (Sección 4). Entre estos, los especificadores con características mixtas, que
reemplazaron a los episodios mixtos, se deben tener en cuenta debido a la posibilidad de que
emerjan presentaciones múltiples y complejas de los estados mixtos. Además, el surgimiento de
esta terminología significó que la información sobre la terapia todavía sea escasa. El DSM-5
agregó características mixtas como un especificador durante un episodio de trastorno depresivo
mayor (MDD), el cual probablemente plantee algunos desafíos pragmáticos para el diagnóstico y
dilemas de manejo para los médicos clínicos.
105 YATHAM eT Al.
2.2.3 | Estratificación de trastorno bipolar
El curso del BD es heterogéneo pero, en promedio, el riesgo de recurrencia se incrementa con la

cantidad de episodios previos.28 Adicionalmente, la información que examina el efecto de los
episodios sobre el curso de la enfermedad muestra que la cantidad de episodios previos se asocia
con un incremento de la duración y gravedad sintomática de los episodios subsecuentes. La
cantidad de episodios se asocia con un descenso del umbral para desarrollar mayores episodios y
con un riesgo aumentado de demencia a largo plazo.28 El curso progresivo de la enfermedad, en
pacientes con múltiples episodios, se denomina progresión de la enfermedad y la base biológica
de la progresión clínica se define como neuroprogresión.28-29 Los conceptos de la progresión
clínica y de la neuroprogresión han brindado las bases para el desarrollo de los sistemas de
estratificación en BD.30 En general, los modelos de estratificación describen tres estadios clínicos
amplios: (I) individuos con riesgo aumentado de desarrollar BD debido a antecedentes familiares,
así como ciertos síntomas sub-sindromales predictivos de convertirse en un BD completo; (II)
pacientes con pocos episodios y funcionamiento óptimo entre los episodios, y (III) pacientes con
episodios recurrentes así como una declinación del funcionamiento y de las facultades
cogntivas.31 Hasta el momento, la heterogeneidad intrínseca del BD impidió el uso clínico de los
sistemas de estratificación.32 De forma adicional, el campo de la estratificación está recién
iniciando y todavía resta determinar la capacidad de los sistemas de estratificación para guiar el
pronóstico y la terapia. En general, el modelo de estratificación ha ayudado a médicos clínicos a
apreciar la importancia de la identificación precoz y el tratamiento, así como las trayectorias de la
enfermedad en el BD.33
Tabla 5 Especificadores del DSM-5 para trastornos bipolares y relacionados
Especificadores Episodio maníaco Episodio depresivo Curso de la enfermedad
Malestar ansioso X X
Características mixtas X X
Ciclaje rápido X
Características melancólicas X
Características atípicas X
Características psicóticas X X
Catatonía X X
Inicio periparto X X
Patrón estacional X
Remisión X X
Gravedad del episodio actual X X
2.2.4 | Pesquisa y diagnóstico del trastorno bipolar
Debido al frecuente inicio depresivo, las diferentes búsquedas de ayuda para períodos
hipomaníacos o maníacos, la instalación temporal de los síntomas, y las altas tasas de
106 YATHAM eT Al.
comorbilidad; la identificación temporal certera del BD puede ser difícil en muchos casos. En
efecto, muchos individuos no son diagnosticados con certeza hasta 10 años luego del inicio de los
síntomas, típicamente recibiendo entre uno a cuatro diagnósticos alternativos, previos al
reconocimiento correcto y tratamiento.34,35 Este retraso tiene consecuencias importantes,
incluyendo un tratamiento inicial inadecuado y un peor pronóstico en términos de recurrencia de
episodios y desenlace funcional.36,37 El diagnóstico equivocado más frecuente es el de MDD, ya
que los pacientes tienen mayor posibilidad de recibir tratamiento de síntomas depresivos y
pueden no recordar períodos de hipomanía o manía, o pueden no interpretarlos como
patológicos. Durante los períodos de depresión aguda el recordar y el percibir están
particularmente afectados, con pronunciadas dificultades de la memoria o la concentración.
Existen varias características de la depresión que pueden aumentar la sospecha de bipolaridad, y
acelerar las evaluaciones detalladas, incluyendo el inicio de la enfermedad a una edad precoz,
episodios depresivos altamente recurrentes, antecedentes familiares de BD, depresión con
características psicóticas, agitación psicomotora; síntomas depresivos tales como hipersomnia,
hiperfagia y sensación de pesadez en los miembros, depresión post-parto y psicosis,
antecedentes de intento de suicidio, y síntomas maníacos inducidos por antidepresivos o ciclaje
rápido (Tabla 6). Debido al reciente cambio en el DSM-5 para permitir la posibilidad de síntomas
de depresión con síntomas hipomaníacos simultáneos sub-umbrales (especificador mixto),
también es importante explorar si el individuo experimenta síntomas mixtos.38,39 La esquizofrenia
y otros trastornos psicóticos son el segundo diagnóstico equivocado más frecuente, que se
presenta como el diagnóstico inicial en tanto como el 30% de los pacientes.40 De forma adicional
al sub-diagnóstico, también hay preocupaciones de que el BD sea sobrediagnosticado en algunas
circunstancias.41 Por ejemplo, los trastornos límites de la personalidad, los trastornos por uso de
sustancias (SUD) y el trastorno hiperactivo con déficit de atención (ADHD) se superponen de
forma significa con los de la hipomanía/manía, y algunos reportes sugieren que los pacientes con
estas condiciones suelen estar mal diagnosticados con BD. Estas enfermedades también suelen
presentarse como comorbilidades del BD, lo cual vuelve al diagnóstico de este trastorno
frecuentemente desafiante.42
Los instrumentos validados de autoreporte, como el Mood Disorders Questionnaire (MDQ
[Cuestionario sobre trastornos del estado de ánimo]), pueden ser utilizados como una
herramienta de pesquisa para identificar pacientes quienes requieren una evaluación más
detallada. Debe notarse, que dichas herramientas tienen poca sensibilidad y especificidad,
especialmente en la comunidad o en poblaciones con muchas comorbilidades, y por lo tanto
poseen un alto riesgo de identificar también a aquellos con rasgos de personalidad limitrofe.43
Como tales, las herramientas como el MDQ deben ser utilizadas solo como complemento para
pesquisar poblaciones clínicas y no para diagnóstico o con propósitos de planificar una terapia.
Con el fin de mejorar la certeza del diagnóstico, es importante que los médicos clínicos adhieran
de forma estricta a los criterios diagnósticos, más que confiar en heurística.44 Es importante
completar de forma cuidadosa la historia clínica psiquiátrica, incluyendo familiares de primer
grado, con especial atención ante la sospecha de períodos de incremento de actividad,
irritabilidad u otro cambio en el comportamiento. Cuando sea posible, debe incluirse la
información adicional obtenida de amigos o familiares. El monitoreo de los síntomas en curso,
tales como el trazado del estado de ánimo, pueden colaborar con la detección de bipolaridad que
solo puede ser aparente con el paso del tiempo. La confirmación del diagnóstico puede entonces
realizarse con mayor confianza cuando los episodios se observan de forma prospectiva.
107 YATHAM eT Al.
2.2.5 | Comorbilidades y diagnosticos diferenciales
Como se describe en la Sección 6, los pacientes con diagnóstico de BD muy frecuentemente

presentan como comorbilidad uno o más diagnósticos psiquiátricos; siendo particularmente
frecuentes SUD, trastornos del control de impulsos, trastornos de la ansiedad y trastornos de la
personalidad (especialmente del grupo de B).45 La presencia de comorbilidades aumenta la
complejidad de la enfermedad y puede dificultar aún más el diagnóstico certero. Además de
diferenciar al BD de otros diagnósticos psiquiátricos, se deben tener en cuenta como diagnósticos
diferenciales (Tabla 7) causas alternativas de síntomas anímicos, tales como trastornos de la
personalidad, enfermedades médicas o neurológicas, uso de sustancias, y medicamentos.
2.3 | Riesgo de suicidio
Es importante que los médicos monitoreen de forma frecuente la ideación y el riesgo suicida. El
riesgo de suicidio es una de las principales causas de muerte en el BD, identificándose en
aproximadamente el 6%-7% de los pacientes diagnosticados con BD que murieron debido a
suicidio; por lo tanto, el riesgo de suicidio es sustancialmente superior en BD que en la población
general (10,7 por 100.000 por año).46,47 La letalidad del intento de suicidio también es superior en
el BD que en la población general.48,49 A nivel mundial, aproximadamente el 43% de los pacientes
con BD reportaron ideación suicida, el 21% un plan y el 16% un intento de suicidio en el último
año.6 Los hombres tienen un riesgo de muerte por suicidio superior, con una tasa de 0,366 por 100
personas años, en comparación con 0,127 para las mujeres.47 De acuerdo a la revisión de la ISBD
Task Force on Suicide in Bipolar Disorder [Grupo de trabajo sobre suicidio en el trastorno bipolar de
la ISBD], se deben tener en cuenta cierta cantidad de factores de riesgo sociodemográficos y
clínicos que deben ser considerados para determinar el nivel de riesgo de suicidio (Tabla 8). Los
factores reportados que se asocian de forma significativa con el intento de suicidio son el sexo
femenino, inicio de la enfermedad a una edad joven, polaridad depresiva en el primer episodio de
la enfermedad, polaridad depresiva del episodio actual o del más reciente, trastorno de ansiedad
como comorbilidad, SUD comórbido, grupo B/trastorno límite de la personalidad como
comorbilidad, antecedente de suicidio de un familiar de primer grado y intentos previos de
suicidio. Solo el sexo masculino y antecedentes de suicidio en familiares de primer grado fueron
asociados significativamente con muertes por suicidio.50, 51 Los períodos durante y luego de la
internación representan los momentos particulares de mayor riesgo, el 14% de los suicidios se
presentaron durante la internación y otro 26% durante las 6 semanas posteriores al alta.
Se debe realizar una evaluación cuidadosa del riesgo de suicidio durante todas las
interacciones con el médico clínico. La estratificación del riesgo utilizando herramientas de
evaluación no es lo suficientemente certera para predecir el riesgo de suicidio en el ámbito
clínico; en cambio, la evaluación clínica debe enfocarse en los factores de riesgo modificables que
pueden ser abordables para reducir el riesgo.53 La ISBD desarrolló tips clínicos y hojas de
información para el paciente (traducidas a diferentes idiomas) que pueden ser herramientas útiles
para los clínicos, los pacientes y los familiares para desarrollar un enfoque amplio para prevenir el
suicidio (http://www.isbd.org/Files/admin/ knowledge-Center-Documents/ suicide- prevention-
Tip-sheet.pdf).
La asociación entre los diferentes tratamientos y el riesgo de suicidio fue evaluado por el
Grupo de trabajo de la ISBD y otros. Los cuales sugieren que el litio54 y, en menor medida, los
anticonvulsivantes contribuyen a prevenir los intentos de suicidio y las muertes; aunque se
requiere mayor información para determinar su eficacia relativa. Hubo limitada información tanto
sobre los antipsicóticos como sobre los antidepresivos.47 Debido a que el método más frecuente
108 YATHAM eT Al.
de suicidio en esta población fue el auto-envenenamiento, los beneficios potenciales de

diferentes terapias deben evaluarse contra su riesgo de toxicidad y letalidad. Un pequeño estudio
canadiense, que evaluó 34 muertes por auto-envenenamiento, indicó mayores tasas de dosis
letales de los antipsicóticos (32%), opioides (29%), benzodiacepinas (27%), carbamazepina (21%)
y difenhidramina (15%) en comparación con el litio (3%).
Tabla 6 Características de la depresión que pueden incrementar la sospecha de una enfermedad bipolar o
unipolar
Características Sugestivo de bipolaridad Sugestivo de unipolaridad
Sintomatología y signos del Hipersomnia y/o incremento de la cantidad Insomnio inicial/reducción del
estado mental de siestas durante el día. sueño.
Hiperfagia y/o incremento del peso. Pérdida del apetito y/o descenso de
Otros síntomas depresivos “atípicos” tales peso.
como parálisis pesada. Niveles de actividad normal o
Retraso psicomotor. incrementados.
Características psicóticas y/o culpa Quejas somáticas.
patológica.
Labilidad emocional; irritabilidad; agitación
psicomotora; pensamientos acelerados.
Curso de la enfermedad Inicio precoz de la primer depresión (< 25 Inicio tarde de la primera depresión
años) (> 25 años)
Múltiples episodios previos (≥ 5 episodios) Duración prolongada del episodio
concurrente (> 6 meses)
Antecedentes familiares Hisotria familar positiva de trastorno bipolar Historia familiar negativa de
trastorno bipolar
38 39
Adaptado de Mitchell et al. y Schaffer et al
Tabla 7 Diagnósticos diferenciales del trastorno bipolar
Diagnóstico Características distintivas
Trastorno depresivo mayor o trastorno Episodios maníacos o hipomaníacos confirmados y no presentes

depresivo persistente
Trastorno bipolar u otro relacionado con otra Se asume a los episodios como consecuencia de una enfermedad
enfermedad tal como lesión traumática cerebral, tumores cerebrales como los
meningiomas del lóbulo frontal, esclerosis múltiple, accidente
cerebrovascular, enfermedad de Cushing o hipertiroidismo. El
inicio o exacerbación del estado de ánimo coincide con el de la
enfermedad.
Trastorno del estado del ánimo inducido por Los episodios se asumen como consecuencia del uso de una
una medicación o sustancia sustancia como drogas ilícitas, o una medicación (estimulantes,
esteroides, L-dopa o antidepresivos) o exposición a toxina. Los
episodios pueden estar relacionados con intoxicación o síndrome
de abstinencia.
Trastorno ciclotímico Los síntomas hipomaníacos no cumplen por completo con los
criterios del episodio hipomaníaco, y los síntomas depresivos no
cumplen con los criterios de episodio de depresión mayor.
109 YATHAM eT Al.
Trastornos psicóticos (trastorno Períodos de síntomas psicóticos en ausencia de síntomas del

esquizoafectivo, esquizofrenia y trastorno estado de ánimo prominentes. Tener en cuenta el inicio, los
delirante) síntomas acompañantes, curso previo y antecedentes familiares.
3
Trastorno límite de la personalidad Inestabilidad en las relaciones interpersonales, de la imagen
personal y del estado de ánimo, con marcada impulsividad y un
tema central de intenso miedo al abandono. Inicio precoz y curso
de larga duración. Son extremadamente raros los intervalos de
euforia verdadera y adecuado funcionamiento prolongado.
3
Trastorno narcisista de la personalidad Grandiosidad, necesidad de admiración y falta de empatía de
inicio precoz. Grandiosidad no asociada con cambios en el estado
de ánimo o discapacidad funcional.
3
Trastorno de personalidad antisocial Inicio precoz de menosprecio por y violación de los derechos de
los demás; que no solo ocurre en el contexto de un episodio
maníaco.
2
Adaptado de Yatham et al 2005
3
Puede presentarse como una comorbilidad del trastorno bipolar.
Tabla 8 Resumen de los principales factores asociados con el intento de suicidio y muertes por suicidio en el
trastorno bipolar (BD)
Variable Incremento de la posibilidad de Incremento de la posibilidad de muerte
intento de suicidio por suicidio
Sexo Femenino Masculino
Edad Joven Mayor-mayor tasa de muertes/ intentos

Mayor - mayor letalidad
Raza Minorías-solo jóvenes
Estado civil Soltero, divorciado, con padres solteros
Edad de inicio Joven
Primer episodio de polaridad Depresión

Síntomas mixtos
Manía-intentos más violentos
Polaridad predominante Depresivo
Polaridad del episodio actual Depresivo Depresivo

Mixto Mixto
Maníaco con características psicóticas
Características de otro Características mixtas Desesperanza
episodio Mayor cantidad/ gravedad de los Agitación psicomotora
episodios Rápido ciclaje
Ansiedad
Comorbilidad psiquiátrica Trastorno de uso de sustancias. Trastorno de ansiedad
Tabaquismo.
Consumo de café
Trastorno de ansiedad.
Trastorno alimentario
Trastornos de la personalidad Presente- particularmente límite o grupo
B
Comorbilidad física Obesidad o IMC alto
110 YATHAM eT Al.
Antecedentes de familiares de Trastornos del estado del ánimo. Trastornos del estado del ánimo.
primer grado BD BD
Suicidio Suicidio
Primer intento de suicidio Presente. Presente.
Trauma en la vida temprana Abuso en la infancia.

Estrés en etapas tempranas de la vida.
Precipitantes psicosociales Problemas interpersonales. Presente dentro de la semana de la muerte.

Problemas ocupacionales.
Duelo.
Aislamiento social.
Disfunción sexual Presente.
2.4 | Manejo de la enfermedad crónica
Debido a la naturaleza crónica, con recaídas y remisiones del BD, se requiere un enfoque de
manejo a largo plazo, multidisciplinario. El Modelo de manejo de la enfermedad crónica54 destaca
varios principios importantes para iniciar un cuidado a largo plazo para estos individuos y sus
familias (Tabla 9). Luego del manejo clínico básico incluyendo la atención al diagnóstico, a las
comorbilidades y a la salud física establecida; la educación sobre la salud del paciente y la terapia
farmacológica deben ser los pasos iniciales y fundamentales para todos los pacientes.
Idealmente, el paciente será contactado con un equipo de cuidado de la salud que incluye por lo
menos un profesional de la salud (típicamente una enfermera) además del psiquiatra para la
psicoeducación, monitoreo en curso, apoyo psicosocial, y derivación a centros comunitarios.
Todos los pacientes deben tener acceso a un médico de cabecera para que atienda sus
necesidades físicas y mentales. Si el paciente está estable y es dado de alta para ser seguido por
médicos de atención primaria, el sistema de cuidado de la salud mental debe brindarle el apoyo
directamente mediante el médico de cabecera, con atención en la continuidad del cuidado.58 Las
terapias psicosociales adicionales (descriptas más abajo) también deben ser seleccionadas para
que cumplan con las necesidades específicas y las preferencias del paciente.
Con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento y sus resultados, es clave una alianza
terapéutica fuerte.59, 60 Los médicos deben alentar a los individuos para que participen de forma
activa en el planeamiento de su terapia, utilizando el enfoque de toma conjunta de decisiones.
61,62
Cuando sea posible, los miembros de la familia y los amigos importantes deben ser incluidos
como parte del equipo de cuidado. Existe evidencia de que las intervenciones especializadas y
basadas en un enfoque en equipo combinando farmacoterapia y psicoeducación son más
efectivas que el cuidado estándar en la comunidad.63
Se alienta el monitoreo continuo de los síntomas del estado de ánimo y otras medidas
relacionadas con la recuperación individual propia del paciente, tales como el sueño, las
facultades cognitivas, la funcionalidad y la calidad de vida.18 Para la mayoría de los pacientes el
registro diario de los síntomas anímicos, mediante un diario del estado del estado de ánimo o
mediante el National Institute of Mental Health (NIMH) Life Chart Method-Self Rating Scale [Escala
de autocalificación-método del gráfico de la vida del Instituto nacional de salud mental] puede
ayudar a identificar signos de alarma precoces de recaída, así como a resaltar las relaciones entre
el estado de ánimo y las terapias o los factores del estilo de vida tales como dieta, ejercicio o
estrés.64 Si bien muchos pacientes estarán de acuerdo con el valor de completar el diario sobre el
estado de ánimo, y se ha demostrado que esta estrategia mejora el tratamiento, completar el
mismo de forma diaria puede ser una carga.65 Las soluciones en línea como las aplicaciones para
teléfonos celulares pueden mejorar la adherencia,66 tales como la aplicación para teléfonos
111 YATHAM eT Al.
inteligentes Self-Monitoring and Psychoeducation In Bipolar Patients (SIMPLE [Auto-monitoreo y

psicoeducación en pacientes con trastorno bipolar]) la cual brinda una evaluación del estado de
ánimo diaria y semanal, con recordatorios para que tomen la medicación o para que concurran al
médico.67-69
50
Adaptado de Schaffer et al
IMC, índice de masa corporal
2.5 | Afrontando el estigma
El estigma es un problema importante que impactará en los individuos con BD, así como en sus
familiares, potencialmente evitando que los individuos busquen ayuda o adhieran a la terapia o
provocando que oculten su enfermedad, reduciendo el apoyo social, el funcionamiento y la
calidad de vida.70 Asociado con actitudes negativas estereotipadas de que la enfermedad mental
se debe a una debilidad o decisión personal, o asociado con un comportamiento violento o
criminal. El estigma puede ser percibido o experimentado durante las interacciones con otros,
incluidos los profesionales de la salud, o internalizado (estigma personal). Las estrategias
específicas para reducir el estigma, especialmente el personal, mediante el fortalecimiento de las
estrategias de adaptación a través de mejorar la autoestima, empoderamiento y comportamiento
de búsqueda de ayuda, puede mejorar los desenlaces en esta población.
Tabla 9 Modelo de manejo de la enfermedad crónica
Apoyo del auto-manejo Empoderar y preparar a los pacientes para el control su salud y su cuidado de la
salud.
Uso efectivo del auto-manejo avala la estrategia que incluye evaluación,
establecimiento de objetivos, planificaciones de acciones, resolución de
problemas y seguimiento.
Aval de la decisión Promover el cuidado clínico coherente con la evidencia científica y las
preferencias del paciente. Incorporar a la práctica clínica diaria, guías basadas en
evidencia y compartir esta y otra información con los pacientes para fomentar su
participación.
Uso probado mediante suministro de material educativo.
Comunidad Alentar a los pacientes a participar en programas comunales efectivos.

Formar asociaciones con organizaciones comunales.
Diseño del sistema de Brindar cuidado clínico y apoyo del auto-manejo que los pacientes comprendan
prestación y que se ajuste a su contexto cultural.
Asegurar el seguimiento regular por el equipo de salud, con tareas definidas para
cada miembro del equipo.
Brindar servicio de manejo de caso clínico para pacientes complejos.
Sistemas de información Brindar recordatorios temporales para los prestadores y los pacientes.
clínica Facilitar el planeamiento de cuidado individual del paciente.
Compartir información con pacientes y proveedores para coordinar el cuidado.
Sistema de salud Medir los resultados y el uso de la información para promover estrategias de
mejoría efectivas con el objetivo de un cambio de sistema integral.
Desarrollar acuerdos que facilitarán la coordinación del cuidado dentro y a lo
largo de las organizaciones.
56
Adaptado de Wagner.
112 YATHAM eT Al.
2.6 | Intervenciones psicosociales
Si bien la farmacoterapia es esencial y constituye la base del éxito del tratamiento del BD, las
intervenciones psicosociales adyuvantes también pueden ser útiles en los episodios depresivos
agudos, así como en la terapia de mantenimiento para prevenir recaídas y restaurar la calidad de
vida de los individuos y de la familia.72, 73 No existe evidencia, y por lo tanto no hay
recomendaciones, sobre intervenciones psicosociales específicas en la manía aguda. Se encontró
evidencia positiva para la psicoeducación, la terapia cognitivo conductual (CBT), la terapia
focalizada en la familia (FFT), la terapia interpersonal y del ritmo social (IPSRT), y el apoyo de los
pares en la fase de mantenimiento del BD. Estas intervenciones se incluyen como opciones de
terapia adyuvante recomendadas. Se requieren estudios adicionales antes a arribar a alguna
conclusión en relación con otras estrategias tales como intervenciones de la familia/cuidadores,
terapia conductual dialéctica (DBT), terapia conductual basada en el mindfulness (MBCT),
remediación cognitiva y funcional, e intervenciones en línea (Tabla 10).
En general, se recomienda brindar psicoeducación a todos los pacientes y familiares para
prevenir las recaídas, especialmente al inicio de la enfermedad, con selección de cualquier terapia
psicosocial adicional basada en las preocupaciones individuales/presentaciones o déficits.
2.6.1 | Psicoeducación
A grandes rasgos, la psicoeducación incluye el brindar información sobre la naturaleza de la

enfermedad, sus terapias, y claves de adaptación para el paciente y la familia.74 Los modelos
psicoeducacionales para el BD ensañan estrategias para desarrollar la detección y manejo de
pródromos de la depresión y manía, manejo del estrés en curso, resolución de problemas, cómo
disminuir el estigma y la negación de la enfermedad, y brindar consejos para incrementar la
adherencia a la medicación y desarrollar estilos de vida saludables (por ejemplo, minimizar el uso
de alcohol, tabaco, drogas, estimulantes como la cafeína; realizar ejercicio frecuentemente; y
regular el sueño y las horas de despertar). Un objetivo clave es la creación de estrategias
personales de adaptación para prevenir las recaídas del estado de ánimo.
La psicoeducación puede brindarse en un ambiente individual o grupal. Los modelos
empíricos de la psicoeducación incluyen interacción cara a cara con un terapeuta, pero se están
evaluando nuevos modelos que involucran herramientas en línea, aplicaciones para celulares, y
libros de trabajo.75 Coherente con teorías de aprendizaje más amplias, se cree que la
psicoeducación se mejora con características de aprendizaje activas, prestando atención al
monitoreo del desarrollo del entendimiento, desarrollo de habilidades activas, y sesiones entre
tareas. También se postuló que el apoyo de los pares y el aprendizaje en grupo agregan eficacia a
la psicoeducación. Independientemente del tipo de modelo y el contenido incluido, se debe
priorizar maximizar la alianza terapéutica, transmitir empatía y monitorear de forma consistente
los síntomas.76
Dos modelos de psicoeducación, ambos brindados en formato grupal a individuos que
están bien (eutímicos), publicaron manuales y constan con soporte investigativo sustancial. Estos
programas, el Programa de trastornos bipolares Barcelona (21 sesiones en 6 meses) y el
Programa de objetivos de vida78 (fase I seis sesiones semanales), también constan de
herramientas para ayudar con su implementación mediante libros de trabajo y materiales para
repartir, y ambos son intervenciones psicoeducativas de primera línea basadas en evidencia de
nivel 2 para la prevención de la recaída. La psicoeducación individual basada en estos manuales
muy probablemente sea efectiva. Cuando los ensayos individuales que utilizaron diferentes
113 YATHAM eT Al.
enfoques de la psicoeducación se combinan en un metanálisis, la psicoeducación individual de

por lo menos cinco sesiones, sigue siendo la intervención de primera línea para prevenir la
recaída, con base en evidencia nivel 2. 75,79,80 Un amplio estudio demostró que la intervención
psicoeducativa del Programa objetivos de vida, de seis sesiones, fue equivalente para prevenir la
recaída, que 20 sesiones de CBT con un costo menor,81 probablemente con mecanismos
compartidos.82 Además, ese estudio demostró que la integración de las mejores prácticas en
cuanto a medicación y psicoterapia de forma simultánea producen una notable mejoría global del
curso de la enfermedad.83 La psicoeducación no cuenta con evidencia significativa sobre su
utilidad tanto en los episodios depresivos agudos como en los maníacos.
2.6.2 | Terapia cognitivo conductual
La CBT en BD está avalada por la publicación de varios manuales y típicamente se presenta en 20

sesiones individuales en el curso de 6 meses, frecuentemente con sesiones adicionales de
refuerzo. A pesar de la evidencia de eficacia de la CBT para MDD y psicosis, los resultados de los
ensayos clínicos de CBT para BD son confusos. Un gran RCT avala su uso en la depresión bipolar
aguda84 este fue un ensayo clínico que comparó la eficacia de hasta 30 (promedio 14) sesiones de
CBT versus FFT, IPRSTm e intervención de control de tres sesiones. No fue posible identificar si el
beneficio provenía de los cambios en los medicamentos indicados o de la terapia psicosocial. La
eficacia de la CBT en la prevención de la recaída se observó en un RCT,85 pero no en otro RCT
también de gran volumen, en pacientes quienes tenían múltiples episodios del estado de ánimo.86
A partir de los meta-análisis, los efectos en los síntomas depresivos o sobre la recaída continúan
siendo inciertos, debido a problemas metodológicos importantes y los factores de selección de
los estudios.87-89 Se estableció una nueva dirección prometedora en CBT, mediante un estudio
piloto sobre “CBT enfocado en la recuperación” donde 33 sujetos recibieron intervención CBT
novedosa, con evidencia de reducción de recaídas en el grupo que recibió la intervención.90 El
grupo CBT con pacientes eutímicos con BD también es una nueva dirección y demostró un
incremento del tiempo en remisión.91
En MDD, CBT, se exploró la psicoterapia interpersonal (IPT) y la activación conductiva en
múltiples RCT y en general demostraron eficacias similares.92 Con base en esto y en los hallazgos
del estudio de Miklowitz y colegas sobre la depresión bipolar aguda84, se sigue recomendando la
CBT como una terapia adyuvante de segunda línea para la depresión bipolar aguda (nivel 2). La
recomendación también es de segunda línea para la terapia de mantenimiento (nivel 2) para los
pacientes con pocos episodios y formas menos graves de la enfermedad. Debido a que no existe
evidencia, no se puede realizar una recomendación para la CBT en la manía.
2.6.3 | Terapia enfocada en la familia
FFT93 presume que los resultados en BD pueden mejorarse con el apoyo y cooperación de la
familia o seres queridos, especialmente en las familias que se caracterizan por altos niveles de
expresión de emociones. La FFT se enfoca en estilos de comunicación entre los pacientes y sus
familiares o relaciones maritales, con el objetivo de mejorar el funcionamiento de la relación, y se
presenta a los pacientes y su familia en 21 sesiones durante 9 meses.
Para la depresión bipolar aguda en adultos una FFT intensiva (hasta 30 sesiones; promedio
14) sobrepasa el requisito de control de tres sesiones;94 aunque este estudio estuvo limitado por
las advertencias identificadas para CBT y IPSRT. Teniendo en cuenta que la creación original de
FFT se enfoca en factores relacionados con la depresión, puede tener una actividad depresiva
específica, algo también sugerido por la reducción de la recaída de la depresión en los estudios de
114 YATHAM eT Al.
mantenimiento. Para la prevención de la recaída, se realizaron cuatro RCT importantes de varios

tamaños, brindados a una audiencia mixta de adultos jóvenes y adolescentes.95 En estos estudios,
FFT demostró eficacia para reducir la recurrencia de nuevos episodios de depresión, pero no para
la manía. En general, FFT se recomienda como terapia adyuvante de segunda línea para la
depresión aguda (nivel 2) y para mantenimiento (nivel 2). No existe evidencia y por lo tanto no se
puede realizar una recomendación para FFT en la manía.
Tabla 10 Niveles de evidencia y recomendaciones para los tratamientos psicológicos adyuvantes para el
a
trastorno bipolar
Mantenimiento: recomendación Depresión: recomendación (nivel de

(nivel de evidencia) evidencia)
Psicoeducación (PE) Primera línea (nivel 2) Evidencia insuficiente
Terapia cognitivo conductual Segunda línea (nivel 2) Segunda línea (nivel 2)

(CBT)
Terapia enfocada en la familia Segunda línea (nivel 2) Segunda línea (nivel 2)

(FFT)
Terapia interpersonal y del ritmo Tercera línea (nivel 2) Tercera línea (nivel 2)
social (IPSRT)
Apoyo de los pares Tercera línea (nivel 2) Evidencia insuficiente
Reparación cognitiva y funcional Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente
Terapia conductiva dialéctica Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

(DBT)
Intervenciones con los Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

cuidadores/familia
Terapia cognitiva basada en el Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

mindfulness (MBCT)
Intervenciones en línea Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

a
Consultar el texto para ver las definiciones de los tipos de terapia y la cantidad de sesiones necesarias (“dosis de la intervención
psicosocial”) correspondiente con esta recomendación y evidencia.
2.6.4 | Terapia interpersonal y del ritmo social
IPSRT se expande en el foco de IPS sobre duelo, rol transicional interpersonal, conflicto de rol, y
déficit interpersonal mediante la inclusión de ritmos sociales y de sueño, con la población bipolar
como objetivo específico. Típicamente se presenta en 24 sesiones individuales durante 9 meses.
96,97
Se realizaron pocos ensayos controlados sobre IPSRT, con evidencia limitada sobre la
eficacia aguda. El primero, un ensayo de gran volumen 98 no mostró ningún efecto de IPSRT
comparado con una enfermedad control pero sí mostró beneficio para la reducir de la recaída y
mejorar el funcionamiento ocupacional. Un estudio sobre depresión bipolar aguda84 demostró
que la IPSRT intensiva (hasta 30 sesiones, promedio 14) supero el uso de tres sesiones en
condiciones control, pero es imposible establecer si el rendimiento se relaciona con la intensidad
o la cantidad de sesiones, con los cambios en la medicación utilizada, o con atributos específicos a
IPSRT. Dos estudios de pequeño tamaño no demostraron beneficios específicos de IPSRT en
comparación con condiciones control.99,100 Otros estudios abiertos demostraron beneficios
115 YATHAM eT Al.
101-103
previos y posteriores en una muestra pequeña. Nuevamente, debido a que muchas terapias
psicosociales para el trastorno bipolar comparten elementos centrales comunes, que pueden ser
psicoeducativos, puede ser posible que los aspectos de prevención de recaída de la
psicoeducación también resulte de las intervenciones IPSRT, mediada por los mismos procesos
terapéuticos.104
En general, se recomienda IPSRT como terapia adyuvante de tercera línea para la
depresión aguda y para el mantenimiento, con base en la evidencia limitada nivel 2 (efecto de
tamaño y pequeño tamaño de muestra) en cada fase. No existe evidencia y por lo tanto no se
puede realizar una recomendación para la IPSRT para la manía.
2.6.5 | Intervenciones de pares
La intervención de los pares, tales como grupo de pares o apoyo individual, son estrategias
importantes que se cree reducen el estigma personal y el aislamiento en el BD, y ayuda a mejorar
la adherencia al tratamiento.105 Se requiere cierta precaución cuando se aplica esta estrategia ya
que , puede haber riesgos si los pares que se presentan en la intervención no están
adecuadamente entrenados o no reciben el apoyo adecuado, y si transmiten un punto de vista
que no avala el cumplimiento del tratamiento o promueven el uso de sustancias.
Las revisiones de las intervenciones de pares para personas con enfermedades mentales
serias, usualmente incorporando una pequeño pero significativa cantidad de individuos con BD,
demostraron evidencia modesta a partir de RCT y otros estudios controlados que sugieren que
existe una importante mejoría de la autoeficiencia y reducción del estigma personal.106-109 El
estudio más grande sobre intervención de pares incluyó 153 individuos con BD, los cuales
concurrieron a 21 sesiones de psicoeducación grupal, mientras que otros 151 individuos
concurrieron a 21 sesiones semanales de grupo de apoyo de pares. Los dos programas lograron
resultados semejantes en relación al tiempo hasta la recaída, e incremento de los conocimientos
sobre BD; aunque la psicoeducación fue más aceptable para los individuos y fue más efectiva para
prevenir la recaída en un sub-grupo de pacientes con menor cantidad de episodios previos.110
A través de recursos en línea está surgiendo una gran fuente de apoyo de pares,
especialmente mediante los sitios web de organizaciones tales como la Depression and Bipolar
Support Alliance (http://www.dbsalliance.org/site/PageServer?pagename=peer_landing [Alianza de
apoyo a la depresión y el trastorno bipolar]), Mood Disorders Association of Ontario
(https://www.mooddisorders.ca/ [Asociación de los trastornos del estado de ánimo de Ontario]),
el grupo de investigación y defensa CREST.BD (http://www.crestbd.ca/), MoodSwings
(www.moodswings.net.au/) y Revivre (http:/www.Revivre.org). YouTube también está surgiendo
como una importante fuente de apoyo entre pares, junto con otras redes sociales.111, 112
En general, las intervenciones de pares reciben una recomendación de tercera línea (nivel
2) como terapia complementaria de mantenimiento.
2.6.6 | Otras intervenciones psicosociales
Se probaron diferentes enfoques en BD, con una variedad de objetivos, modalidades y resultados.
Ninguna de las otras intervenciones tuvo como objetivo específico la depresión bipolar o la manía.
Algunos fueron diseñados en parte para reducir la recurrencia de episodios, pero ninguno fue
exitoso para brindar evidencia sustancial sobre su eficacia. Debido a que las recomendaciones de
CANMAT son para el tratamiento de la depresión aguda y manía, y para la terapia de
mantenimiento, no realizamos recomendaciones específicas con relación a estos tratamientos.
Sin embargo, algunos de estos enfoques fueron útiles para aliviar algunos síntomas importantes
116 YATHAM eT Al.
en pacientes con BD (tales como síntomas residuales del estado de ánimo o ansiedad) y por lo
tanto los describiremos de forma breve.
Aunque similar a la FFT, las intervenciones de cuidadores/familiares constituye una
intervención psicosocial diferente y distintiva ya que es brindada a la familia/cuidador y no a la
persona con BD; existe evidencia de que dichas intervenciones mejoran los resultados clínicos del
paciente.75, 113 Los conocimientos clínicos y la práctica frecuente, sin embargo, avala la
importancia de incluir a los cuidadores y los miembros de la familia en por lo menos algunas
sesiones con el paciente (especialmente para psicoeducación), ambos reducen la carga de los
síntomas del individuo con BD, y el agotamiento y la carga emocional del cuidador. Se pueden
conseguir recursos en línea validados, tales como www.bipolarcaregivers.org. 114
La DBT, la cual incluye entrenamiento sobre el manejo de la angustia, posee varios
estudios pequeños que demostraron la utilidad para reducir algunos síntomas depresivos y el
suicidio.75 Un RCT sobre MBCT incluyó 95 pacientes que no demostraron ninguna diferencia para
la prevención de recaídas en comparación con los grupos de terapia habituales, pero sí demostró
menor cantidad de síntomas depresivos y de ansiedad en el brazo MBCT.115 Junto con los
hallazgos de otros estudios más pequeños, esto sugiere que la MBCT puede tener un rol en la
reducción de la ansiedad en BD. 75,116
Aunque no se analiza aquí, muchos de los individuos con BD pueden tener antecedentes
de abuso infantil y trastornos de la personalidad como comorbilidad, y experimentan varias
secuelas como vergüenza o conflictos debido a las experiencias conductuales durante los
episodios bipolares agudos. Todo esto podría ser considerado un objetivo para la intervención
psicosocial de una forma muy individualizada.
2.6.7 | Remediacion funcional y cognitiva
En varios individuos con BD puede observarse alteración funcional así como déficit cognitivo, no
solo durante los episodios agudos sino entre estos, lo que promueve la evaluación de varias
estrategias biológicas y psicosociales para afrontar estos problemas. Una intervención, la
remediacion funcional (FR), incluye 21 sesiones grupales durante seis meses. En un gran RCT, FR
demostró tener un impacto substancial sobre la funcionalidad, en comparación con la terapia
habitual.117 Junto con los resultados de otros estudios pequeños que incluyeron otras
intervenciones, estos hallazgos sugieren que existe suficiente esperanza para afrontar los déficits
funcionales y cognitivos en los pacientes con BD.118 La remediacion cognitiva basada en
computadoras puede mostrar efectos positivos sobre las facultades cognitivas, pero no sobre la
funcionalidad.119
2.6.8 | Estrategias digitales y en línea
Las tendencias modernas a confiar en internet y en aplicaciones, junto con problemas en el

acceso en salud mental, llevaron al estudio de varias herramientas en línea y aplicaciones para
teléfonos celulares.120 Dichas estrategias también fueron creadas sobre tradiciones fuertes de
auto-monitoreo y auto-manejo, desarrolladas anteriormente en intervenciones psicoeducativas
tradicionales. En las revisiones, dichas intervenciones de salud de internet y teléfonos celulares
mostraron una buena adherencia a principios de salud psicosociales validados, buena aceptación
por parte de los pacientes, fácil acceso y uso. Sin embargo, la investigación se limita mayormente
a estudios pilotos y los pocos estudios de mayor tamaño no demostraron un beneficio claro. 68, 121
117 YATHAM eT Al.
3 | MANEJO AGUDO DE LA MANÍA BIPOLAR
3.1 | Presentaciones de la manía
El DSM-55 modificó el “criterio A” para manía el cual ahora requiere un período de distinción del
estado de ánimo anormalmente y persistentemente elevado, expansivo o irritable y aumento
anormal y persistente de la energía o la actividad, presente la mayor parte del día, casi todos los
días durante por lo menos una semana (o menos tiempo si se requiere internación).
Adicionalmente, el diagnóstico de un “episodio maníaco” requiere de por lo menos tres (o cuatro
si el estado de ánimo solo es irritable) de los siguientes síntomas: grandiosidad o autoestima
excesiva, disminución de la necesidad de dormir, más locuaz de lo habitual o verborreico , fuga de
ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado, distraibilidad , incremento
de actividades con un objetivo o agitación psicomotora, o excesivo compromiso en actividades
con un alto potencial para producir consecuencias graves . El trastorno del estado de ánimo debe
llevar a una marcada alteración de la funcionalidad, requiere internación o debe estar
acompañado de características psicóticas.
A diferencia del DSM-IV, el DSM-5 permite el diagnóstico de BDI en pacientes con
depresión mayor cuya manía emerge durante la terapia (por ejemplo, durante la medicación o la
terapia electroconvulsiva, [ECT]) y persiste en un nivel sindrómico completo más allá del efecto
fisiológico de la terapia.
El DSM-5 eliminó la categoría especificadora de “episodios mixtos”, reemplazándolo por
“características mixtas”. El DSM-5 también incluye otros especificadores que pueden acompañar
a los episodios maníacos: malestar ansioso, ciclaje rápido, características psicóticas congruentes
o incongruentes con el estado de ánimo, catatonía, inicio periparto y patrón estacional (Tabla 5).
La utilidad de varios de estos especificadores para seleccionar las opciones terapéuticas para la
manía se discuten más adelante en esta sección (ver “Características clínicas que colaboran con la
elección directa de la terapia”).
3.2 | Manejo de la agitación
La agitación es frecuente en la manía, y es particularmente frecuente en pacientes con

características mixtas.122 Se define en el DSM-5 como “actividad motora excesiva asociada con
sensación de tensión interior”,5 la agitación puede manifestarse por deambulación o inquietud en
casos leves o como comportamiento poco colaborador, amenazante o agresivo en casos graves.
Los síntomas graves de agitación requieren de atención inmediata con el fin de reducir el
malestar, mitigar el potencial comportamiento peligroso, y permitir una evaluación y
asesoramiento de los síntomas maníacos subyacentes. 123
Un paso clave para tratar la agitación es su prevención, o por lo menos mitigar su
gravedad, tratando de forma rápida los causales de episodios maníacos. Cuando se aborda la
agitación en los pacientes con BDI, los médicos clínicos necesitan estar conscientes que la acatisia
puede presentarse como una forma de agitación y, por lo tanto, esto debe excluirse antes de
implementar los principios generales para manejos de la manía aguda descripto en el paso 1 (ver
“Tratamiento farmacológico de los episodios maníacos”). Debido a que la agitación en este
contexto es una manifestación de la manía, se asume que las intervenciones efectivas para
tratarla que tengan un inicio de eficacia rápido, serán efectivos para reducir la agitación. Por lo
tanto, si el paciente acuerda tomar medicación vía oral, los agentes antimaníacos de eficaz inicio
rápido deben ser considerados primero.
118 YATHAM eT Al.
Cuando la agitación persiste a pesar de la administración de terapia antimaníaca, puede

ser necesaria la adición de tratamientos de acción rápida. La Tabla 11 resume la evidencia de la
eficacia específica de varios agentes de terapia a corto plazo para la agitación. Algunos de estos
agentes no están disponibles o son utilizados raramente en América del Norte (por ejemplo,
midazolam y prometazina). Además notamos que el rango de dosis en la Tabla 11 se basa en las
dosis estudiadas en los ensayos clínicos, y probablemente sea más apropiado en la mayoría de las
situaciones. Sin embargo, se requiere una evaluación detallada de los pacientes con agitación (es
decir, condición médica, terapias, drogas, intoxicación, etc.) para determinar la seguridad y la
dosis adecuada.
Como puede observarse en la Tabla 11, el nivel 3 es el mayor nivel de evidencia disponible
en terapia a corto plazo para agitación con formulaciones orales de cualquier agente, y el nivel 2
es para las formulaciones intramusculares (IM) o inhaladas. En este contexto, es importante
remarcar que la falta de evidencia no constituye una falta de eficacia. En efecto, la experiencia
clínica sugiere que la agitación en muchos pacientes con manía aguda responde bien a la
medicación oral. Por lo tanto, la dosis de carga de divalproato, formulación oral de antipsicóticos
atípicos, antipsicóticos convencionales como haloperidol o loxapina, y/o benzodiacepinas tales
como lorazepam pueden ser apropiados. Si el paciente está dispuesto a recibir terapia por vía
oral, pero si existe la sospecha de que el paciente puede ocultar la medicación en sus mejillas,
entonces deben considerarse los comprimidos de dispersión oral (ODT), aquellos que se disuelven
rápidamente, líquidos orales, o formas de inhalación oral. En los países donde la loxapina inhalada
está disponible, esta puede tenerse en cuenta si no existe una contraindicación.
Si las preparaciones orales no son efectivas o si la agitación es grave, si el paciente se
rehúsa a tomar la medicación oral, o cuando la terapia oral no es segura o confiable su
administración, se debe tener en cuenta las formulaciones IM.124 Debido al peso de la evidencia
para la eficacia para aliviar la agitación en esta población, se recomienda como opción de primera
línea a: aripiprazol IM (nivel 2),125,126 lorazepam IM (nivel 2),125,127 loxapina inhalada (nivel 1)128,129 y
olanzapina IM (nivel 2).127,130-1333 Como segunda línea terapéutica se recomienda asenapina
sublingual (nivel 3),134 haloperidol IM (nivel 3), 131, 135, 136 haloperidol IM + midazolam IM (nivel 3),
131,137
haloperidol IM + prometazina IM (nivel 3), 131,137,138 risperidona ODT (nivel 3),136 y ziprasidona
IM (nivel 3).131,137,129 El haloperidol por vía oral (PO) (nivel 4),140,141 loxapina IM (nivel 4) (opinión
clínica), quetiapina PO (nivel 4),141 y risperidona PO (nivel 4)140 se incluyen como opciones de
tercera línea (Tabla 11).
3.3 | Terapia farmacológica de los episodios maníacos
Existe un rango de estrategias que fueron investigadas para su uso en la manía; incluyendo litio,
divalproato, y otros anticonvulsivantes, antipsicóticos típicos y atípicos, y otros agentes y
terapias. Estas terapias fueron evaluadas utilizando los criterios de peso de la evidencia de
eficacia (Tabla 1) así como la seguridad y tolerancia (Sección 8). En la Tabla 12 se resumen la
evidencia de eficacia y las recomendaciones para el tratamiento de la manía aguda.
De acuerdo a lo mencionado anteriormente, los agentes de primera y segunda línea se
enumeran de acuerdo a su jerarquía, teniendo en cuenta no solo la eficacia en la manía aguda sino
su eficacia para prevenir manía o depresión, tratando la depresión bipolar aguda, la
seguridad/tolerancia y el riesgo de cambio relacionado con el tratamiento. La implicancia de esta
recomendación jerárquica significa que aquellos enumerados más arriba en la tabla deben ser
considerados primero antes de seguir con el siguiente en la lista, excepto que otros factores tales
como antecedentes de no respuesta previa o las preferencias del paciente excluyan dicha
estrategia en un determinado paciente.
119 YATHAM eT Al.
En la tabla 12 la monoterapia y la terapia combinada se enumeran de forma separada

como terapia de primera línea para la manía aguda. Esto no significa que todos los agentes para
monoterapia deben ser probados primero, antes de considerar la terapia combinada para la
manía aguda. Sugerimos que el médico clínico tratante tome la decisión de administrar a un
determinado paciente monoterapia o terapia combinada. Dicha decisión típicamente se basa en
la rapidez de respuesta necesaria (por ejemplo, la terapia combinada suele funcionar más rápido),
si el paciente posee antecedentes de respuesta parcial a monoterapia, la gravedad de la manía,
problemas de tolerancia en terapia combinada, y la preferencia del paciente de recibir una
terapia combinada. Una vez que se toma la decisión de tratar al paciente con monoterapia o
terapia combinada, se debe seguir la jerarquía de la monoterapia o de la terapia combinada.
También se sugiere que los médicos clínicos evalúen la eficacia y tolerancia al final de las semanas
1 y 2 y, en consecuencia, se modifiquen las opciones terapéuticas.
3.3.1 | Paso 1: revisión de los principios generales y evaluación de la medicación
La evaluación del paciente que se presenta en un estado maníaco debería incluir una evaluación
inmediata del riesgo de comportamiento agresivo, violencia y amenaza de la seguridad para
otros, riesgo de suicidio especialmente en aquellos con características mixtas, grado de
comprensión y capacidad para adherirse al tratamiento, comorbilidades (incluyendo uso de
substancias que pueden ser un agravamiento o contribuir a la presentación clínica), y la capacidad
de una red de apoyo psicosocial. Se debería incluir un examen físico junto con análisis de
laboratorio (descriptos en la sección 8), pero puede ser diferido en caso de pacientes que no
cooperan. Los resultados de la evaluación global deben utilizarse para establecer el escenario
terapéutico más apropiado (por ejemplo internación o manejo ambulatorio).
Previo a iniciar la terapia farmacológica para el episodio maníaco, es imprescindible
descartar síntomas secundarios debido a abuso de drogas, medicamentos, otras terapias o
enfermedades médicas o neurológicas (aunque, incluso en estos casos, puede indicarse terapia
sintomática a corto plazo). Se deben llevar a cabo todos los pasos para descartar cualquier otro
factor que pueda perpetuar los síntomas, tales como medicación recetada, uso de drogas ilícitas o
trastornos endócrinos. Cualquier paciente que se presente con manía quien haya recibido un
antidepresivo, se le debe suspender esta medicación si existe un diagnóstico previo de BD, y es
apropiado que comience de forma inmediata con los agentes antimaníacos. Si esta es la primera
aparición de síntomas maníacos, se les aconseja a los clínicos que confirmen el diagnóstico de
BD mediante monitoreo de los pacientes por un período de tiempo luego de discontinuar los
antidepresivos y obtener información adicional que confirme si los síntomas permanecen o es
necesaria una terapia antimaníaca. Se debería ayudar a los pacientes a que discontinúen el uso
de estimulantes, incluyendo cafeína y alcohol. Los tratamientos actuales y previos deben ser
evaluados, incluyendo adecuación de las medicaciones, dosis, y de los niveles sanguíneos
(cuando corresponda), así como la respuesta terapéutica pasada; y esto debe ser utilizado para
guiar las elecciones de los tratamientos subsiguientes. Se debe prestar atención a los síntomas de
abstinencia que pueden presentarse en los pacientes maníacos con antecedentes de abuso de
sustancias.
Cuando los síntomas de manía remitieron, las estrategias conductuales y educativas
deben aplicarse para promocionar la adherencia a la medicación en curso, reducción de los
síntomas residuales, ayuda para la identificación de signos precoces de recaída y apoyo de la
recuperación funcional (ver Sección 2).
120 YATHAM eT Al.
a
Tabla 11 Nivel de evidencia y recomendaciones para el manejo farmacológico a corto plazo de la agitación
b
Nivel de Agente Formulación Nivel de Rango de dosis de los estudios
recomendación evidencia
Dosis única Máx./24h
Primera línea Aripiprazol IM 2 9,75mg 15mg

Lorazepam IM 2 2mg IM
Loxapina Inhalatoria 1 5mg 10mg
c
Olanzapina IM 3 2,5 mg 10mg
Segunda línea Asepina Sublingual 3 10mg

Haloperidol IM 3 5mg 15mg
Haloperidol + IM 3 2,5mg(haloperidol) + 5mg(haloperidol) +
midazolam 7,5mg (midazolam) 15mg (midazolam)
Haloperidol + IM 3 2,5mg(haloperidol)+ 5mg(haloperidol) +

prometazina 25mg (prometazina) 50mg (prometazina)
e
Risperidona ODT 3 2mg 4mg
e
Ziprasidona IM 3 2mg 20mg
d
Tercera línea Haloperidol PO 4 5mg 15mg
d
Loxapina PO 4 N/A
d
Quetiapina PO 4 Media (SD) = 486,7 (317,2)mg/día
d
Risperidona PO 4 2mg
a
Ver texto sobre la recomendación del uso oral de antipsicóticos y divalproato. IM: intramuscular,; ODT: tabletas de
desintegración oral; PO: per os [vía oral]
b
Las dosis se reportan por estudios.
c
El 26,3% recibió dos o tres inyecciones de 10mg.
d
Evaluado luego de 2 horas de la dosis.
e Las dosis no son específicas para el trastorno bipolar pero incluye esquizofrenia u otros diagnósticos.
121 YATHAM eT Al.
DVP: divalproato; ECT: terapia electroconvulsivante; Li: litio.

Nivel de evidencia 1; nivel de evidencia 2; nivel de evidencia 3, nivel de evidencia 4, nivel 1 de
evidencia negativa; nivel 2 de evidencia negativa; nivel 3 de evidencia negativa; nivel 4 de evidencia
negativa; n.d. sin información; — limitado impacto sobre la selección de la terapia; + impacto leve sobre la selección
de la terapia; ++ impacto moderado sobre la selección de la terapia; +++ impacto significativo sobre la selección de la
terapia.
122 YATHAM eT Al.
a
Aunque las monoterapias se enumeran por encima de las terapias combinadas, estas últimas pueden ser indicadas
como terapia de elección en los pacientes con antecedentes previos de respuesta parcial a la monoterapia y en
aquellos con manía psicótica o en situaciones en los que se desea una respuesta rápida.
b
No se diferenció al placebo en aquellos con índice de manía; no existen estudios sobre índice de respuesta.
c
Ensayos no controlados; sin embargo, la experiencia clínica sugiere que es una estrategia útil.
d
No se diferenció al placebo en los síntomas centrales de la depresión.
e
Divalproato y carbamazepina deben ser utilizadas con precaución en mujeres en edad de gestación.
(La tabla a color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com)
3.3.2 | Paso 2: iniciar u optimizar la terapia y optimizar la adherencia
Se recomienda que, para todos los pacientes (incluyendo aquellos quienes no son tratados, así
como aquellos que reciben una terapia no de primera línea), se inicie el tratamiento con una de
las monoterapias de primera línea o terapias combinadas disponibles.
Tratameinto en monoterapia de primera línea

Aproximadamente el 50% de los pacientes responderán a la monoterapia con mejoría
significativa en síntomas maníacos dentro de las 3-4 semanas.142
El litio (nivel 1), la quetiapina (nivel 1), el divalproato (nivel 1), la asenapina (nivel 1), el
aripiprazol (nivel 1), la paliperidona (nivel 1 para dosis > 6mg), la risperidona (nivel 1) y la
cariprazina (nivel 1) son todos tratamientos recomendados como terapia de primera línea. En
general, estos agentes muestran eficacias similares (Cohen´s d 0.32-0.66; magnitud del efecto
pequeño a mediano).143
Aunque posee eficacia similar para la terapia de la manía aguda, recomendamos que los
agentes enumerados primero en el texto y colocados arriba en la tabla 12 sean probados primero,
en el orden en que son nombrados, excepto que el paciente tenga algún motivo específico para
elegir un agente de menor nivel en el listado (ver “Características clínicas que colaboran con la
elección directa de la terapia”). Por ejemplo, el litio debería considerarse primero para la manía
aguda excepto que haya motivos específicos para no hacerlo, como características mixtas, uso de
sustancias comórbidas o falta de respuesta al litio previamente.
La carbamazepina, la olanzapina, la ziprasidona y el haloperidol también tienen un nivel 1
de eficacia pero son colocados en una categoría inferior, opciones de segunda línea, debido a
riesgo de seguridad/tolerancia con estos agentes.
Tratamiento combinado de primera línea

La terapia combinada con antipsicóticos atípicos como la quetiapina (nivel 1), el aripiprazol (nivel
2), la risperidona (nivel 1) o la asenapina (nivel 2) y el litio o divalproato también se recomienda
como opción de terapia de primera línea con una mayor eficacia que la monoterapia con litio o
divalproato solo, especialmente en aquellos con alto índice de gravedad.144
En general, la terapia combinada se prefiere como estabilizador del ánimo antes que la
monoterapia, debido a que los ensayos clínicos sugieren que en promedio cerca de un 20% más
de los pacientes responderán a la terapia combinada.142, 145, 146
También existe alguna evidencia que sugiere el beneficio de la terapia combinada en
comparación con monoterapia con antipsicóticos atípicos, si bien existe menor cantidad de
ensayos clínicos.147 Aunque también existe evidencia nivel 1 para la terapia combinada con
olanzapina superior la monoterapia con esta, se coloca en un segundo nivel debido a problemas
de seguridad/tolerancia con olanzapina.
La decisión de tratar con un medicamento o en combinación con agentes de primera línea
debe ser informada de acuerdo al uso de medicación actual y previa, con terapias que antes
mostraron ser exitosas para manejar los síntomas. Los factores de seguridad y tolerancia para
123 YATHAM eT Al.
cada medicación y las características clínicas que predicen la mejor respuesta (ver “Características
clínicas que colabora con las elecciones terapéuticas directas”) también deben ser consideradas.
En general, la terapia combinada se asocia con mayor cantidad de efectos adversos que la
monoterapia. Cuando sea posible, se deben discutir las opciones con el paciente y/o su cuidador y
se deben tener en cuenta sus preferencias antes de elegir la terapia.
Si los síntomas no son controlados utilizando monoterapia o terapia combinada con
agentes de primera línea, se debe optimizar las dosis, identificar y atender los problemas por falta
de adherencia, y se deben considerar el posible uso de sustancias (Sección 4) previo a adicionar o
cambiar terapias (Paso 3). Teniendo en cuenta que casi todos los agentes antimaníacos se
diferencian del placebo dentro de la 1ra. semana, se espera alguna respuesta terapéutica del
agente anti-maníaco dentro de 1-2 semanas. Si no se observa ninguna respuesta dentro de las
dos semanas con dosis terapéuticas del agente anti-maníaco, y se excluyen otros factores que
contribuyen a la falta de respuesta, se debe considerar una estrategia de cambio de la terapia o
una terapia complementaria.
3.3.3 | Paso 3: cambio o terapia complementaria (agentes de primera línea

alternativos)
Si la terapia combinada o con un agente de primera línea (litio, divalproato y/o anti-psicótico
atípico) con dosis óptimas es inadecuada o no tolerada, el próximo paso es rotar o complementar
con una terapia alternativa de primera línea. La excepción es que, a pesar de que existe evidencia
de nivel 1 para monoterapia con paliperidona y ziprasidona, no recomendamos la terapia
combinada con estos agentes debido a la falta de evidencia sobre la eficacia adicional (ver más
adelante “Recomendaciones no específicas/ agentes que necesitan mayor estudio”). Debido a que
hay múltiples agentes de primera línea que cuentan con sustancial evidencia y relativa seguridad
y tolerancia, el uso de agentes de segunda y tercera línea solo se recomienda luego de ensayos no
exitosos de múltiples estrategias de primera línea.
3.3.4 | Paso 4: Cambio de o terapia combinada (agentes de segunda línea)
Segunda línea
En los pacientes que responden de forma inadecuada a los agentes de primera línea, las opciones
de segunda línea incluyen monoterapia con olanzapina (nivel 1), carbamazepina (nivel 1),
ziprasidona (nivel 1), y haloperidol (nivel 1)143 o terapia combinada con olanzapina más litio o
divalproato (nivel 1). Si bien cada una de estas estrategias tiene un fuerte aval de su eficacia,
como se indicó más arriba, los problemas de seguridad y tolerancia los relegan a opciones de
segunda línea. Aunque se utiliza ampliamente en la práctica clínica, la combinación del litio y
divalproato también se recomienda como opción de segunda línea, debido a que la evidencia que
avala su eficacia se limita a estudios no controlados (nivel 3). 148-151
ECT también se recomienda como una opción de segunda línea (nivel 3)152 y, aunque la
cantidad de estudios controlados es limitado, existe evidencia que sugiere que hasta el 80% de los
pacientes mostrarán una mejoría clínica marcada.153 Se utilizó terapia de pulsos breves dos o tres
tratamientos por semana. Se prefiere la colocación de electrodos bifrontales por sobre los
bitemporales, ya que se asocia con una respuesta terapéutica más rápida y menor cantidad de
efectos adversos cognitivos. 154-156
Cuando fallaron todos los agentes de primera línea, la jerarquía debe aplicarse también a
los agentes de segunda línea. Por lo tanto, la olanzapina, que se encuentra en un nivel jerárquico
124 YATHAM eT Al.
superior entre los agentes de segunda línea, debe ser la primera opción previo a contniuar
descendiendo en la tabla 12.
3.3.5 | Paso 5: cambio de o terapia combinada (agentes de tercera línea)
Tercera línea
Los agentes recomendados como opciones de tercera línea para el tratamiento de la manía aguda
incluyen monoterapia con clorpromazina (nivel 2),157 monoterapia con clonazepam (nivel 2),158
monoterapia o terapia adyuvante con clozapina (nivel 4),159-162 y monoterapia con tamoxifeno
(nivel 2).143 El tamoxifeno se colocó en una categoría inferior debido al riesgo de cáncer uterino y a
la falta de experiencia clínica a pesar de la evidencia sobre la eficacia. Los tratamientos
combinados con carbamazepina u oxcarbamazepina (nivel 3),163 haloperidol (nivel 2), 144, 164 o litio
o divalproato también son incluidos como tercera línea. La estimulación magnética transcraneal
repetitiva (rTMS) en la corteza prefrontal derecha a un umbral motor del 110% (nivel 3)166 también
pueden considerarse en combinación con la terapia farmacológica.
Los agentes de tercera línea solo deben utilizarse si el paciente no respondió a ensayos
adecuados con todos los agentes de primera y segunda línea solos o en combinación. Debido a
que la evidencia es muy limitada para los agentes de tercera línea, no fue posible enumerarlos en
ningún orden jerárquico y por lo tanto se los enumera por orden alfabético (Tabla 13).
Tabla 13 Agentes adicionales evaluados para su uso en la manía aguda
Agente Nivel de confianza
Tercer nivel Carbamazepina/oxacarbazepina + Li/DVP Nivel 3

Clorpromazina Nivel 2
Clonazepam Nivel 2
Clozapina Nivel 4
Haloperidol+Li/DVP Nivel 2
rTMS Nivel 3
Tamoxifeno Nivel 2
Tamoxifeno+Li/DVP Nivel 2
No recomendado Alopurinol Nivel 1 negativo

Eslicarbazepina/ licarbazepina Nivel 2 negativo
Gabapentín Nivel 2 negativo
Lamotrigina Nivel 1 negativo
Ácidos grasos Omega 3 Nivel 1 negativo
Topiramato Nivel 1 negativo
Valnoctamida Nivel 2 negativo
Zonisamida Nivel 2 negativo
DVP, divalproato; Li, litio; sTMS, estimulación magnética transcraneal repetitiva
125 YATHAM eT Al.
3.3.6 | Agentes no recomendados para la terapia de la manía aguda
La eficacia antimaníaca no fue demostrada para el alopurinol (nivel 1 negativo),167

eslicarbazepina/licarbazepina (nivel 2 negativo),168gabapentin (nivel 2 negativo), lamotrigina
(nivel 1 negativo),143 ácidos grasos omega 3 (nivel 1 negativo),169 topiramato (nivel 1 negativo),143
valnoctamida (nivel 2 negativo),170,171 ni zonisamida (nivel 2 negativo),172 (Tabla 13).
3.3.7 | Recomendaciones no específicas / agentes que requieren de mayor estudio
Los ensayos con paliperidona (nivel 2 negativo) y ziprasidona (nivel 2 negativo) como terapia
complementaria al litio o divalproato mostraron falta de eficacia.144 Esto es sorprendente dado
que los demás agentes antipsicóticos atípicos que mostraron eficacia como monoterapia,
también demostraron ofrecer beneficio adicional cuando se los combina con litio o divalproato. Es
probable que los problemas metodológicos hayan contribuido con la falla en estos estudios; por lo
tanto, se requieren mayor cantidad de estudios previo a realizar recomendaciones específicas
sobre el uso de estas combinaciones en la manía.
Los estudios con olanzapina (nivel 2 negativo)173 o risperidona (nivel 2 negativo)174 más
carbamazepina fueron negativos, aunque esto sea probablemente a los efectos de inducción
enzimática de la carbamazepina. Si bien esto se puede superar al ajustar la dosis, debido a que
dichas interacciones son impredecibles y la dosis efectiva no fue establecida, no estamos en
condiciones de brindar una recomendación específica.
Los nutraceúticos tales como los aminoácidos de cadena ramificada (nivel 3),175 ácido
fólico (nivel 2)176 y L-triptofano (nivel 3),177 así como otros agentes experimentales tales como la
medroxiprogesterona (nivel 3), 178,179 la memantina (nivel 4),180 la mexiletina (nivel 4),181 el
levetiracetam (nivel 4)182 y la fenitoína (nivel 3)183 mostraron eficacia cuando se usan de forma
complementaria con otros agentes antimaníacos, así como los anteojos que bloquean la luz azul
(nivel 3).184 Sin embargo, se requieren grandes estudios controlados previo a realizar una
recomendación sobre su uso en la manía. Si bien un pequeño RCT inicial no mostró eficacia anti-
maníaca para el verapamilo, 185 existe cierta evidencia de que podría funcionar como terapia
complementaria (nivel 4)186 o como monoterapia en mujeres (nivel 184).187 Previo a poder realizar
una recomendación, se requiere de estudios de mayor tamaño.
3.3.8 | Características clínicas que colaboran con la elección directa de la terapia
Las características clínicas, incluidas dentro de los especificadores del DSM-5, pueden colaborar
en la elección de la terapia entre opciones de primera y segunda línea.
En general, el litio se prefiere sobre el divalproato en aquellos individuos quienes
presentan una manía eufórica expansiva clásica (humor eufórico en ausencia de síntomas
depresivos), pocos episodios previos de la enfermedad, curso de una manía con depresión-
eutimia188-190, y/o en aquellos con antecedentes familiares de BD, especialmente con
antecedentes familiares de respuesta al litio. El divalproato es igualmente efectivo en pacientes
con manía clásica y disfórica. Además, el divalproato se recomienda para aquellos con múltiples
episodios previos, humor irritable o disfórico predominante y/o abuso de sustancias como
comorbilidad o en aquellos con antecedentes de trauma craneal. 188, 191-195 Debido a su potencial
teratogénico, sin embargo, se debe tener precaución cuando se lo indica a mujeres en edad de
126 YATHAM eT Al.
gestación. Los pacientes con factores específicos como antecedentes de trauma craneano,
comorbilidades como ansiedad y abuso de sustancias, presentaciones de esquizofrenia con
delirios incongruentes con el estado de ánimo, o sin antecedentes de enfermedad bipolar en
familiares de primer grado podrían responder a la carbamazepina.196
Cuando se requiere una respuesta rápida se recomienda la terapia combinada con litio o
divalproato y un anti-psicótico atípico, en pacientes considerados de riesgo, quienes tienen
antecedentes de una respuesta parcial aguda o respuesta profiláctica con monoterapia o en
aquellos con episodios maníacos más graves.145
Malestar ansioso
Los síntomas de ansiedad frecuentemente existen en forma simultánea durante el episodio
maníaco, y son un predictor de un mala evolución; incluyendo una mayor gravedad de los
síntomas maníacos,197 una tiempo más prolongado hasta la remisión,197,198 y mayor cantidad de
reportes de efectos adversos a la medicación.198 No se realizaron estudios específicos para evaluar
la eficacia de cualquier agente para reducir los síntomas de ansiedad durante un episodio
maníaco, aunque estos síntomas tienden a mejorar de forma concurrente con el trastorno del
estado de ánimo. Los análisis post-hoc sugieren que el divalproato, la quetiapina y la olanzapina
pueden poseer beneficios ansiolíticos específicos199, la carbamazepina también puede ser útil.196
Características mixtas
Los síntomas depresivos pueden presentarse junto con la manía en 10%-30% de los casos, 200,201
los estudios sugieren que la presencia de características mixtas indica un curso más grave y
discapacitante, así como una mayor tasa de suicidio .201,202 En estos casos, la evidencia avala el
uso preferencial de antipsicóticos atípicos y divalproato, con frecuencia se requiere una terapia
combinada.195,203 Los antipsicóticos atípicos tales como la asenapina, el aripiprazol, la olanzapina
y la ziprasidona demostraron ser igual de efectivos para tratar los síntomas maníacos no solo en
aquellos con manía clásica, sino también en pacientes con características mixtas. 196,204,205
Características psicóticas (congruente o incongruente con el estado de ánimo)

Por lo menos la mitad de los episodios maníacos se caracterizan por la presencia de psicosis,206 y
las teorías sugieren que no es una característica específica que mejore junto con los síntomas
maníacos subyacentes.207 Si bien el pronóstico de los pacientes que experimentan características
psicóticas congruentes con el estado de ánimo puede no diferir de aquellos con ausencia de
síntomas psicóticos, la evidencia limitada sugiere que aquellos con características incongruentes
con el estado de ánimo tienen una enfermedad más grave y con un peor pronóstico a largo
plazo.207-212
No existe evidencia de superioridad de ninguna de las monoterapias de primera línea en
comparación con otras opciones de monoterapia para el tratamiento de las características
psicóticas. De forma similar, no existe evidencia de que cualquier terapia combinada de primera
línea con litio o divalproato junto con un anti-psicótico atípico sea más efectivo que otra terapia
combinada de primera línea.174,193,213, 214 Sin embargo, la experiencia clínica sugiere que la
combinación de litio o valproato más un anti-psicótico atípico es más apropiada para los
pacientes maníacos con características psicóticas incongruentes con el estado de ánimo (es decir,
diferentes al delirio megalomaníaco ). De forma similar, en los pacientes donde se evalúa la
posibilidad de un diagnóstico de trastorno esquizofrénico con síntomas maníacos, se debe utilizar
un anti-psicótico junto con estabilizador del ánimo, lo cual sería más apropiado.
127 YATHAM eT Al.
Ciclado rápido
El ciclado rápido, o un curso de enfermedad que incluye cuatro o más episodios del estado de
ánimo por año, afecta hasta a un tercio de los pacientes con BDI.215-218 El hipotiroidismo, los
antidepresivos y el abuso de sustancias por lo general se asocian con un ciclaje rápido; por lo tanto
es obligatorio que se realice una evaluación de la función de la tiroides y que se discontinúen los
antidepresivos, los estimulantes y otros agentes psicotrópicos que contribuyen al ciclado rápido.
Se debe prestar atención a retirar las sustancias de forma gradual con el fin de prevenir el
síndrome de abstinencia, pero esto debe sopesarse con la gravedad del ciclaje del estado de
ánimo y la necesidad de estabilizarlo. Como no hay evidencia de la superioridad de ninguna de las
terapias de primera línea para tratar los síntomas maníacos agudos en pacientes con un curso de
ciclado rápido,219 la farmacoterapia apropiada debe seleccionarse en base a la eficacia durante la
fase de mantenimiento, si se conoce (ver Sección 5). En presencia de ciclad0 rápido es probable
que las combinaciones de las drogas estabilizadoras del estado de ánimo sean requeridas con
mayor frecuencia que las monoterapias, 220 pero, en un solo estudio RCT, la terapia triple
estabilizadora no demostró superioridad sobre la terapia estabilizadora de ánimo doble,221
aunque probablemente la debilidad metodológica fue una limitante para la interpretación de los
hallazgos.
Patrón estacional
Si bien algunos pacientes pueden presentar un patrón estacional, la información canadiense es
confusa en cuanto a si los episodios de manía o depresión en el BD sigue una variación estacional
uniforme.222 No existe evidencia de superioridad de ningún agente, en pacientes en quienes se
observó episodios maníacos con patrón estacional.
4 | MANEJO AGUDO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR
4.1 | Presentaciones de la depresión bipolar
Los criterios sobre depresión bipolar presentes en el DSM-5 no variaron con respecto al DSM-IV.
La depresión se caracteriza por un mínimo de dos semanas de humor depresivo y/o anhedonia y
por lo menos otros cuatro síntomas que incluyen cambios en el sueño, en el apetito/peso, en la
energía, en la actividad psicomotora, en la concentración, en el contenido del pensamiento (culpa
e inutilidad) e intencionalidad suicida. Para muchos pacientes con BD, la polaridad depresiva
suele ser más predominante y más debilitante que los estados maníacos, se estima que el estado
de ánimo depresivo representa hasta dos tercios del tiempo que se está enfermo, incluso con
tratamiento.12,223,224 Los síntomas depresivos sub-sindromales, los cuales persisten a pesar del
tratamiento, son particularmente frecuentes y una gran fuente de discapacidad funcional en estos
pacientes.225-229 Deben ser tratados de forma agresiva.
El DSM-5 incluye varios especificadores que pueden acompañar los episodios depresivos:
malestar ansioso, características mixtas, ciclado rápido, características melancólicas,
características atípicas, características psicóticas congruentes o incongruentes con el humor,
inicio periparto y patrón estacional (Tabla 5).
La utilidad de varios de estos especificadores para la selección de las opciones
terapéuticas para la depresión se discuten más adelante en esta sección (ver “Características
clínicas que ayudan a dirigir las opciones terapéuticas”).
128 YATHAM eT Al.
4.2 | Desafíos diagnósticos y terapéuticos
4.2.1 | Diagnóstico tardío y diagnóstico equivocado
Los pacientes con depresión que ocurre en el contexto del BD son frecuentemente mal
diagnosticados como MDD, ya que puede ser un desafío establecer de forma retrospectiva la
presencia de manía o hipomanía (particularmente los episodios leves o moderados que no
requieren internación). Esto es especialmente cierto en ausencia de una entrevista diagnóstica
detallada o información adicional, ya que los pacientes suelen carecer de los conocimientos
básicos de lo que es la manía/hipomanía, y/o tiene una percepción limitada de esos síntomas; y
por lo tanto no los divulgan excepto que se les pregunte de forma directa. De forma alternativa,
los pacientes quienes presentarán en última instancia episodios hipomaníacos o maníacos,
pueden haber presentado solo episodios de depresión. Por lo tanto, los clínicos deben estar
atentos a un diagnóstico de BD, e interrogar de forma rutinaria sobre los síntomas de un episodio
previo maníaco/hipomaníaco en cada paciente que se presenta con un episodio de depresión
mayor. Un diagnóstico de MDD debe realizarse solo luego de excluir la posibilidad de BD.
De forma adicional a los síntomas hipomaníacos/maníacos evidentes, existen numerosas
características que aumentan la posibilidad de un diagnóstico de BD en individuos con depresión.
Estos incluyen inicio de la enfermedad a una edad precoz (menor de 25 años); episodios
depresivos cortos y muy recurrentes; antecedentes familiares de BD, depresión con
características psicóticas, características atípicas tales como síntomas vegetativos atípicos como
hipersomnia e hiperfagia, sensación de pesadez de brazos y piernas, agitación psicomotora,
depresión o psicosis post-parto, e irritabilidad, síntomas maníacos o ciclado rápido inducidos por
antidepresivos 38,39 (Tabla 6).
Los individuos con depresión que posean alto riesgo de BD, especialmente aquellos con
antecedentes familiares relevantes de BD, deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de
síntomas maníacos o mixtos. Se debería tener en cuenta la aplicación de las recomendaciones de
tratamiento de la depresión bipolar en aquellos pacientes de alto riesgo, en lugar de afrontar los
potenciales riesgos de efectos iatrogénicos de antidepresivos como monoterapia, aunque esta
recomendación se basa en la experiencia clínica ya que no se cuenta con suficiente investigación
que aborde este tema. Como se discutió en la Sección 2, existen varias intervenciones
psicosociales útiles, tales como psicoeducación familiar e individual y FFT, las cuales mostraron
algún beneficio en esta población.
4.2.2 | Riesgo de suicidio
Los principios relacionados con el manejo del riesgo de la ideación suicida (ver Sección 2 y47) son
de suma importancia durante los episodios depresivos, ya que el 70% de las muertes por suicidio y
los intentos de suicidio en pacientes con BD se presentan durante esta fase.230,231 Los episodios
depresivos con características mixtas son un período de particular peligrosidad, los cuales se
asocian con un riesgo aún mayor de intento de suicido o muerte a corto plazo.232 En general, es
obligatorio que los clínicos revisen los factores de riesgo (Tabla 9) y determinen una terapia
adecuada para abordar cualquier tema de seguridad. Se debe fomentar que todos los pacientes
en riesgo desarrollen y compartan un plan de seguridad por escrito, enumerando estrategias de
afrontamiento y fuentes de apoyo que puedan ser aplicadas durante el tiempo de crisis. Como se
describió en la Sección 2, el método más frecuente de suicidio en esta población es el auto-
envenenamiento, por lo que se deben sopesar los potenciales beneficios de diferentes terapias
129 YATHAM eT Al.
contra los riesgos de toxicidad y letalidad de los mismos. Un estudio demostró que hubo menor
cantidad de muertes debido a niveles fatales de litio, en comparación con carbamazepina, y que
los opioides y las benzodiacepinas a dosis letales fueron las clases medicamentosas que se usaron
con mayor frecuencia lo que es notable dado la falta de eficacia de estos agentes en este
trastorno.55
4.2.3 | Discapacidad cognitiva y funcional
Parte del impacto de los síntomas depresivos agudos y sub-sindromales se cree que está mediado
por el rendimiento cognitivo, el cual está deteriorado tanto subjetiva como objetivamente en la
depresión bipolar y se relaciona con un pobre funcionamiento psicosocial. 233-236
Debido a la importancia de la relación entre la cognición y la funcionalidad,237 se debe
prestar atención a evitar terapias que puedan exacerbar aún más las dificultades cognitivas238
(ver Sección 8). Aunque la evidencia sobre su eficacia es limitada, las terapias de refuerzo
cognitivo pueden ser consideradas como experimentales en esta población.72,239,240
4.3 | Intervenciones psicosociales para la depresión bipolar tipo I

Si bien la farmacoterapia es esencial y es una de las bases de la terapia exitosa en el BD, las
intervenciones psicosociales también pueden ser útiles para los episodios de depresión aguda.
Como se describió en la Sección 2, para la depresión bipolar aguda tipo I no existen opciones de
terapia psicosocial de primera línea. La selección de opciones de segunda línea como CBT (nivel
2) y FFT (nivel 2), así como de terapias de tercera línea como IPSRT (nivel 3), debe basarse en la
fortaleza y necesidades individuales.
4.4 | Terapia farmacológica para la depresión bipolar aguda
Tanto el litio como los anticonvulsivantes, los antipsicóticos atípicos y otros agentes como los
antidepresivos han sido investigados en cuanto a su eficacia para el tratmiento de la depresión
bipolar. Fueron evaluados utilizando los criterios del peso de la evidencia sobre eficacia (Tabla 1)
así como la seguridad y tolerancia (Sección 8). Las recomendaciones se resumen en la Tabla 14.
4.4.1 | Paso 1: revisión de los principios generales y evaluación de la medicación
La evaluación de los pacientes que se presentan con un estado depresivo debe incluir una
evaluación de la naturaleza y gravedad de la depresión y los síntomas asociados, el riesgo de
suicidio/comportamiento autolítico, capacidad para adherir al plan terapéutico, la capacidad de
una red de apoyo psicosocial y la discapacidad funcional. También deben completarse las
investigaciones de laboratorio (descriptas en la Sección 8). Los resultados de la evaluación
general deben utilizarse para establecer el escenario terapéutico más apropiado (por ejemplo,
internación o manejo ambulatorio), prestando atención al manejo de los riesgos de seguridad.
Previo al inicio de la terapia psicosocial para un episodio depresivo, es imprescindible descartar
síntomas secundarios al uso de alcohol/drogas, medicamentos, otras terapias y otras condiciones
médicas generales. Se debe ayudar a los pacientes a discontinuar el uso de estimulantes y
limitar el uso de nicotina, cafeína, droga y alcohol. Se debe evaluar el curso de la enfermedad y
de las terapias utilizadas actualmente y en el pasado, incluyendo respuestas y tolerancias previas
a medicaciones y dosis específicas, y utilizarlo para elecciones directas de terapias subsecuentes.
Se debe considerar el reinicio de la medicación si la recaída en depresión coincide con la
discontinuación del tratamiento.
130 YATHAM eT Al.
La psicoeducación y otras estrategias psicosociales deben ofrecerse durante el curso de la

terapia farmacológica, para promover la adherencia a la terapia en curso, reducción de los
síntomas residuales y el comportamiento suicida, colaborar con la identificación temprana de
signos de recaída y ayudar en la recuperación funcional (ver Sección 2).
Ady, adyuvante; DVP, divalproato; ECT, terapia electroconvulsivante; Li, litio, SSRI, inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.
Nivel 1 de evidencia; nivel de evidencia 2; nivel de evidencia 3, nivel de evidencia 4, nivel 1 de
terapia.
a
Tendencia a la superioridad en la medición de eficacia primaria, por lo tanto calificación baja.
b
Efectivo en aquellos con episodio depresivo índice.
c
La información negativa a partir del ensayo clínico es probablemente debido a un problema metodológico;
calificado de acuerdo a opinión de experto.
d
El divalproato y la carbamazepina deben utilizarse con precaución en mujeres en edad de gestación .
(La tabla a color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com)
131 YATHAM eT Al.
¿Por qué la lamotrigina y el litio se recomiendan como agentes de primera línea para la depresión bipolar?
Reconciliación de datos conflictivos
Litio
En el único estudio doble ciego, de gran tamaño, realizado hasta el día de hoy, el litio no fue más efectivo que el
placebo para la terapia de la depresión bipolar aguda (254). Entonces ¿cómo se justifica la recomendación del litio
como agente de primera línea?
Los niveles promedio de litio en el suero fueron solo de 0,61mEq/L y esto puede ser responsable de la falta de
eficacia demostrada por un estudio anterior con litio como monoterapia; donde este fue tan efectivo como el litio
en combinación con paroxetina en aquellos con niveles séricos de litio ≥ 0,8mEq/L (247).
Además, varios estudios cruzados de menor tamaño demostraron una respuesta significativamente mayor del litio
que del placebo en pacientes con depresión bipolar aguda (245). Asimismo, el estudio STEP-BD sugirió que los
estabilizadores del estado de ánimo, como el litio, son igual de efectivos que los estabilizadores del ánimo más
antidepresivos para el tratamiento de la depresión bipolar aguda, aunque la tasa de duración de recuperación fue
modesta, y no hubo un sub-análisis que se focalizara en el litio versus otra droga anti-maníaca (246). Por lo tanto,
los hallazgos de estos estudios justifican una clasificación nivel 2 de eficacia para el litio.
Debido a que el litio también posee una clara eficacia para prevenir los episodios anímicos y tratar la manía aguda,
nuestra clasificación jerárquica, por lo tanto, justifican al litio como un agente de primera línea importante para la
depresión bipolar. Con base en la evaluación general de los estudios disponibles, en nuestra opinión, un nivel sérico
mínimo de 0,8-1,2 mEq/L será necesario para obtener eficacia clínica.
Lamotrigina
La lamotrigina como monoterapia no fue superior a placebo en cuatro estudios doble ciego, controlados con
placebo sobre depresión bipolar aguda como resultado primario (254). Sin embargo, un metanálisis realizado con
las tasas de respuesta de estos estudios, así como de los ensayos con BDI, mostró la superioridad de la lamotrigina
(248). Además, los problemas metodológicos con los ensayos clínicos muy probablemente llevaron a que el efecto
de la lamotrigina sea subestimado- incluyendo la dosis final relativamente baja (200mg en la mayoría de los
ensayos, la cual es más baja que la habitualmente utilizada en la práctica clínica) (255) y la corta duración de los
ensayos (8 semanas en la mayoría de los ensayos), junto con la titulación lenta de lamotrigina, hizo que los
participantes del estudio recibieran la dosis final solo por un período corto (cerca de dos semanas). Además, en uno
de los estudios (249) la lamotrigina fue superior al placebo en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS [Escala de Depresión de Montgomery-Asberg]), y los cambios de los síntomas en esta escala han sido
desde entonces utilizados para demostrar la eficacia de otros agentes para depresión bipolar aguda. Finalmente, la
adición de lamotrigina al litio (253) fue superior a la adición de placebo al litio, y hubo una tendencia de superioridad
de la adición de lamotrigina a la quetiapina versus la adición de placebo (252) para la terapia de la depresión bipolar.
Es probable que estos efectos beneficiosos se deban al efecto directo de la lamotrigina y no debido a la interacción
farmacocinética entre la lamotrigina y las medicaciones concomitantes. Además, los problemas de los diseños de
los ensayos clínicos, especialmente el hecho de que la fase de titulación de seis semanas demoró casi la totalidad de
las 8 semanas de los ensayos, probablemente comprometan las señales de eficacia. Por último, la tolerancia a largo
y corto plazo de la lamotrigina es un gran beneficio. Si se toman juntos, creemos que estos datos justifican, por lo
menos, la clasificación nivel 2 de la lamotrigina para la depresión bipolar.
Además de la clasificación como nivel 2 para la depresión bipolar, la lamotrigina también demostró eficacia para la
terapia de mantenimiento y un excelente perfil de tolerancia, lo cual la califica como terapia de primera línea en la
depresión bipolar.
Figura 2 Litio y lamotrigina como agentes de primera línea para la depresión bipolar tipo I: resumen de
la evidencia (la figura a color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com)
4.4.2 | Paso 2: inicio u optimización de la terapia y control de la adherencia
Se recomienda para todos los pacientes que la terapia farmacológica se inicie con uno o
más agentes de primera línea disponible. El agente o los agentes de elección para manejar el
132 YATHAM eT Al.
episodio depresivo bipolar agudo debe discutirse junto con el paciente y sus cuidadores (según
corresponda) y se debe tener en cuenta el uso de medicación actual o previa y la respuesta, la
preferencia personal, y la seguridad y tolerancia de cada agente, así como las características
clínicas que puedan influenciar en el pronóstico (ver “Características clínicas que colaboran con la
elección directa de la terapia”).
Primera línea
La quetiapina (nivel 1),241-243, el litio (nivel 2),244-246 la lamotrigina (nivel 2) 242,247,248 y la lurasidona
(nivel 2)249 son todos recomendados como opciones de primera línea con evidencia de eficacia
como monoterapia.
La lurasidona (nivel 1)249,250 y la lamotrigina (nivel 2)251,252 también se recomiendan como
terapia adyuvante de primera línea (figura 2). Aunque la quetiapina y el litio no fueron evaluados
sobre su eficacia como terapia adyuvante para la depresión bipolar aguda, los clínicos podrían
elegir indicar esta combinación en pacientes depresivos que mejoraron con alguna de estas dos
medicaciones.
Las recomendaciones sobre que terapia de primera línea debe ser considerada primero se
detalla en nuestro orden jerárquico. Recomendamos que los agentes enumerados primero en la
lista se prueben primero, en el orden en el que están enumerados; salvo que existan motivos
específicos del paciente para elegir un agente de menor orden, tales como antecedentes de
respuesta/no respuesta o características clínicas (ver “Características clínicas que colaboran con la
elección directa de la terapia”). Por ejemplo, si un paciente se presenta con un episodio de
depresión bipolar aguda y no se encuentra recibiendo ninguna terapia para este episodio, ese
paciente debe iniciar monoterapia con quetiapina si no posee antecedentes de no respuesta o
problemas de tolerancia con la quetiapina. Sin embargo, si el paciente ha recibido y tiene un
episodio de depresión bipolar aguda o no responde a la monoterapia con litio, puede ser más
apropiado agregar lurasidona, lamotrigina, quetiapina o rotar a monoterapia con quetiapina o con
lurasidona, en ese orden, debido a que las terapias combinadas con lurasidona y lamotrigina
demostraron eficacia en no respondedores al litio. De forma similar, en quienes no responden a la
monoterapia con litio, la combinación con lamotrigina puede ser otra opción.
Se les aconseja a los clínicos que dosifiquen estas medicaciones de forma apropiada
durante un período adecuado, antes de concluir que no son eficaces. Los ensayos clínicos
demostraron que no hay diferencia de la eficacia en las dosis de la quetiapina 300mg y 600mg
diarios. En los estudios clínicos no se estudiaron dosis menores de quetiapina para la depresión
bipolar. Por lo tanto, se les aconseja a los médicos clínicos que consideren una dosis de
300mg/día para quetiapina. En cuanto al litio, sugerimos que la litemia se mantenga entre 0,8 y
1,2 meq/L, mientras que para la lamotrigina el objetivo debe ser de un mínimo de 200mg/día.
4.4.3 | Paso 3: Cambio de o terapia combinada (agentes alternativos de primera línea)
Con diferentes medicaciones para la depresión bipolar, se observó que la mejoría precoz (luego
de 2 semanas) es un predictor razonable de la respuesta general, mientras que la falta de mejoría
precoz es un predictor más robusto de no respuesta.255 La lamotrigina es la excepción a esta regla,
dado la necesidad de una titulación lenta. En caso de no respuesta, la dosificación debe
optimizarse y se deben identificar y abordar los problemas de no adherencia (ver Sección 2)
previo a ajustar las estrategias terapéuticas.
Cuando se determine que un agente debe cambiarse o que se debe agregar otro agente de
primera línea a cualquier terapia actual, la eficacia de cada medicación necesita ser analizada en
el contexto de todos los objetivos del manejo del BD. Suele ser frecuente que la medicación se
133 YATHAM eT Al.
seleccione para abordar diferentes objetivos; por ejemplo, el litio puede agregarse para la
depresión aguda con la intención de reforzar la profilaxis anti-maníaca. En este escenario, si el
litio no es efectivo en el paciente individual para la depresión bipolar aguda pero también está
siendo utilizado para profilaxis anti-maníaca a largo plazo, entonces la terapia “adicional” debe
ser el próximo tratamiento para la depresión aguda bipolar. Si, por ejemplo, el paciente ya está
recibiendo profilaxis anti-maníaca de forma completa mediante un antipsicótico atípico, entonces
la nueva medicación puede reemplazar al litio mediante una estrategia de rotación. La toma de
decisiones también debe abordar la eficacia para las comorbilidades, así como los problemas de
tolerancia. En principio, como todos son iguales, se prefiere un cambio a una adición para limitar
el grado de polifarmacia, pero la realidad clínica es que los medicamentos pueden ser útiles para
algunos pero no todos los componentes de la enfermedad, y frecuentemente se requiere el uso
racional de la polifarmacia al indicar terapias adicionales. Para las situaciones en las cuales los
pacientes presentan un episodio depresivo mientras se encuentran recibiendo dosis adecuadas de
antidepresivos, se debe considerar discontinuar o rotar la clase de antidepresivo que se está
recibiendo, excepto que sean evidentes los beneficios para reducir la gravedad o la frecuencia de
los episodios depresivos. La rotación de la medicación debe realizarse de forma superpuesta y
escalonada excepto que haya una necesidad médica para una discontinuación abrupta.257
Todas las opciones terapéuticas de primera línea deben probarse con dosis adecuadas,
durante un período de tiempo también adecuado previo a evaluar las opciones terapéuticas de
segunda línea, ya sea como terapia adicional o como cambio de terapia.
Segunda línea
En los pacientes con una inadecuada respuesta a los agentes de primera línea, la monoterapia con
divalproato (nivel 2)242,258 se incluye como opción de segunda línea.
El uso adyuvante de la terapia antidepresiva (inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina [SSRI] o bupropión) junto con litio/divalproato o un anti-psicótico atípico pueden
también ser considerados como terapia adicional de segunda línea. Mientras que algunos
estudios individuales fallaron a la hora de demostrar la eficacia de la terapia antidepresiva
adyuvante, un metanálisis (nivel 1) avala su eficacia, a pesar de un pequeño tamaño de efecto.259
Este es un aspecto clave para la toma de decisiones con respecto a los antidepresivos, ya
que históricamente el foco estuvo puesto en el riesgo del cambio maníaco o el ciclaje rápido, con
un subestimación de la relativamente débil información sobre eficacia. Esta nueva apreciación,
ejemplificada por el pequeño beneficio observado en el metanálisis antes mencionado, llevó al
cambio desde las últimas guías de CANMAT, las cuales antes recomendaban a la terapia
antidepresiva adicional con SSRI/bupropión como primera línea. En cuanto a las
recomendaciones de la ISDB Antidepressant Task Force, 260 idealmente los antidepresivos deben
ser evitados, o utilizados de forma cuidadosa si son necesarios, en pacientes con antecedentes de
manía inducida por antidepresivos o hipomanía, con características mixtas actuales o
predominantes, o reciente ciclado rápido. Los pacientes y los cuidadores (según corresponda)
deben recibir educación sobre los síntomas de alarma precoces relacionados con el cambio de
estado de ánimo o aceleración de los ciclos anímicos, y en caso de que estos surjan se deben
discontinuar los antidepresivos. La monoterapia con antidepresivos NO debe utilizarse para la
terapia de la depresión BDI.
El TEC (nivel 3) también es una terapia de segunda línea, y se debe considerar
especialmente para el tratamiento de pacientes refractarios y de aquellos en los que se requiere
una respuesta rápida, tales como los que presentan una depresión mayor con riesgo de suicidio
134 YATHAM eT Al.
inminente, catatonía o depresión psicótica y/o cuando es importante lograr una rápida respuesta
para lograr la estabilización médica. La información avala el uso de pulsos cortos de localización
unilateral derecha, aunque hay información insuficiente para guiar una decisión de colocación
unilateral o bilateral para la depresión bipolar.261 Las opciones de segunda líneas adicionales
incluyen cariprazina, con eficacia demostrada mediante un RCT de gran volumen263 (nivel 2),
aunque existe menor cantidad de experiencia clínica que avale su uso. La combinación de
olanzapina-fluoxetina (nivel 2)264,265 es efectiva y también se recomienda como una opción de
segunda línea.
Al igual que el enfoque para la terapia de episodios maníacos, múltiples agentes de
primera y segunda línea y las combinaciones deben ser probadas antes de considerar iniciar un
agente de tercera línea en el paso 5.
4.4.5 | Paso 5: Cambio de o terapia combinada (agentes de tercera línea)
Tercera línea
En la tabla 15 se enumeran, en orden alfabético, las opciones de tercera línea. En aquellos
pacientes en quienes la respuesta a múltiples agentes de primera o segunda línea falló, las
opciones de tercera línea incluyen monoterapia con carbamazepina (nivel 2)242 u olanzapina (nivel
1).242
Los agentes que pueden indicarse de forma adyuvante incluyen aripiprazol (nivel 4),266,267
armodafinilo (nivel 4),270 levotiroxina (nivel 3),271,272 modafinilo (nivel 2)268 (figura 3) y pramipexol
(nivel 3).273,274 rTMS sobre la corteza prefrontal dorsolateral derecha o izquierda (nivel 3)275
también puede ser utilizada como tratamiento adyuvante . Otras clases de antidepresivos como
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) e inhibidores de
la monoamino oxidasa (MAOI) pueden ser utilizados de forma adyuvante pero los clínicos deben
asegurar la profilaxis anti-maníaca adecuada en dichas situaciones, ya que los SNRI y los MAOI
tiene una tendencia mayor que otros antidepresivos a inducir cambio maníaco y desestabilizar el
estado de ánimo (nivel 2).276-278
Tabla 15 Agentes adicionales evaluados para utilizar en la depresión bipolar aguda tipo I
Agente Nivel de evidencia
Tercera línea Aripiprazol (ady.) Nivel 4

Armodafinilo (ady.) Nivel 4
Asenapina (ady.) Nivel 4
Carbamazepina (ady) Nivel 2
Ácido eicosapentaenoico (EPA) (adv) Nivel 2
Ketamina (IV) (adv) Nivel 3
Terapia lumínica +/- deprivación total de sueño (ady) Nivel 3
Levotiroxina (ady) Nivel 3
Modafinilo (ady) Nivel 2
N-acetilcisteína (ady) Nivel 3
Olanzapina Nivel 1
Pramipexol (ady) Nivel 3
Estimulación trasmagnética repetitiva (rTMS) (ady) Nivel 2
SNRI/MAOI (ady) Nivel 2
135 YATHAM eT Al.
No recomendado Monoterapia con antidepresivo Nivel 2 negativo

Aripiprazol Nivel 1 negativo
Lamotrigina+ácido fólico Nivel 2 negativo
Mifepristona (ady) Nivel 2 negativo
Ady, adyuvante; MAOI, inhibición de monoamino oxidasa; SNRI, inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
¿Por qué el modafinilo y el armodafinilo son terapias de tercera línea para la depresión bipolar tipo I?
La terapia adyuvante con armodafinilo fue evaluada en tres estudios controlados doble ciego. De estos, uno fue
positivo (270), pero los otros dos estudios fallaron en diferenciarse del placebo en la medición de eficacia primaria
(286, 287), aunque en uno de los estudios varios objetivos secundarios fueron positivos (288). Además, en un cuarto
estudio, también hubo sugerencia de eficacia con base en algunas mediciones secundarias (289). Por lo tanto,
aunque dos estudios fueron negativos para la medición primaria de eficacia, con base en un estudio positivo y
algunos objetivos secundarios positivos en dos estudios, se los clasificó como nivel 4 (opinión de experto) y se
recomiendan como tercera línea.
Aunque un solo estudio probó que el modafinilo es eficaz (269), también se lo recomienda como tercera línea con
base en los tres estudios negativos con armodafinilo.
Figura 3 Armodafinilo y modafinilo como agentes de tercera línea para la depresión bipolar tipo I: resumen
de la evidencia (la figura a color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com)
Las terapias auxiliares con el ácido eicosapentaenoico (EPA) (nivel 2) 169,279,380 N-

acetilcisteína (nivel 3),281 y la terapia lumínica (nivel 3), 282 incluyendo luz brillante administrada al
mediodía (nivel 3)283 también son recomendadas como opciones terapéuticas de tercera línea
para ser utilizadas de forma complementaria a otros medicamentos. Puede haber beneficios
adicionales al utilizar la terapia lumínica en combinación con la deprivación del sueño (nivel 2),
aunque existe poca experiencia clínica con esta técnica. Si bien hay evidencia de varios estudios
de pequeño volumen de que la ketamina por vía endovenosa (nivel 3)284 es altamente efectiva y es
un antidepresivo de rápida acción; debido a su naturaleza invasiva, efecto de corta duración y
falta de información de seguridad a largo plazo se relegó a una terapia de tercera línea, con la
recomendación de que se reserve para pacientes con síntomas graves o ideación suicida
importante, y para quienes otras terapias han sido inefectivas. En aquellas situaciones clínicas en
las que se priorice la rápida respuesta al tratamiento, la ketamina puede ser considerada como
una terapia precoz en el orden de tratamiento, aunque los médicos clínicos deben estar
conscientes de que la información sobre eficacia es limitada y los efectos no serían de larga
duración. Además, existen reportes de casos de cambio maníaco, pero los ensayos clínicos no
brindaron evidencia confirmatoria.284 También, los clínicos necesitan estar alertas sobre el
potencial abuso de la ketamina, especialmente en situaciones de uso domiciliario.285
4.4.6 | Agentes no recomendados para la terapia de la depresión bipolar aguda
Los antidepresivos no deben ser utilizados como monoterapia en pacientes con depresión BDI, ya
que los ensayos clínicos disponibles no avalan su eficacia y hay cierta preocupación sobre su
seguridad en términos de cambios de humor (nivel 2 negativo). 260, 289-291
La monoterapia con aripiprazol falló en diferenciarse del placebo en dos estudios clínicos
sobre depresión bipolar.292 Aunque el análisis combinado reportó una diferenciación, 293 la
diferencia promedio en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) fue un cambio
de puntaje de solo 1,12 puntos, lo cual no es clínicamente relevante y por lo tanto, no se
136 YATHAM eT Al.
recomienda (nivel 1 negativo). La monoterapia con ziprasidona o terapia adyuvante (nivel 1),242,294
la lamotrigina en combinación con el ácido fólico (nivel 2 negativo),251 y la mifepristona no son
recomendados debido a su falta de evidencia de eficacia antidepresiva (Tabla 15).
4.4.7 | Recomendaciones no específicas / Agentes que requieren mayor estudio
Existe suficiente información para realizar una recomendación con respecto al uso de aspirina
(complementario) (nivel 3 negativo),296 celecoxib (complementario) (nivel 3 negativo),297
gabapentin (monoterapia) (nivel 3 negativo),298 levetiracetam (complementario) (nivel 3
negativo),299 lisdexafetamina (complementario) (nivel 3 negativo),300 memantina
(complementario) (nivel 3),301 pioglitazona (complementario) (nivel 3),302,303 riluzol (nivel 4
negativo),304 y risperidona (complementario) (nivel 3).305 Aunque la terapia complementaria con
pregnenolona se diferenció del placebo a la semana 6, el cambio en los síntomas depresivos no
fue significativamente diferente desde la semana 8 a la 12 entre los dos grupos (nivel 2).306
4.5 | Características clínicas que colaboran con la elección directa de la terapia
Existe información limitada sobre predictores de la respuesta terapéutica en la depresión bipolar.

Sin embargo, las características clínicas de un episodio bipolar incluyendo los especificadores del
DMS-5 pueden ayudar al médico clínico en la elección de diferentes opciones terapéuticas
recomendadas.
Necesidad de respuesta rápida

Entre las opciones de primera línea se recomiendan la quetiapina y la lurasidona, ya que durante
los ensayos clínicos, se diferenciaron del placebo tan pronto como en la semana 1.249, 307, 308 Por lo
tanto, estos medicamentos pueden ser preferibles cuando se requiere una respuesta rápida, por
ejemplo en pacientes con una alto riesgo de suicidio o quienes presentan complicaciones médicas
incluyendo deshidratación. Si bien el TRC se recomienda como una opción de segunda línea, este
también puede ser utilizado antes cuando es urgente obtener una respuesta rápida. Las opciones
de segunda línea como cariprazina y olanzapina-fluoxetina también se diferenciaron de placebo
tan pronto como en la semana 1 y pueden considerarse cuando es deseable una respuesta rápida,
pero estas necesidades deben equilibrarse con los potenciales efectos adversos. La
administración de lamotrigina requiere una titulación más lenta debido a riesgo de rash cutáneo,
síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y por lo tanto no es ideal para aquellos
pacientes que requieren una respuesta rápida. La lamotrigina, sin embargo, es bien tolerada, y
existe cierta evidencia que su eficacia puede ser más marcada en los pacientes con cogniciones
depresivas y enlentecimiento psicomotor.309
Respuesta a terapias previas

El uso de antidepresivos de forma adyuvante puede ser apropiado en aquellos con una respuesta
previa a antidepresivos, si no hay antecedentes de cambios relacionados con la terapia.310
Malestar ansioso
Los síntomas de ansiedad frecuentemente se experimentan durante un episodio depresivo, y son
predictivos de síntomas depresivos más persistentes311 e incremento de la ideación suicida.312 Un
análisis en conjunto de dos RCT doble ciego, demostró que la quetiapina es más efectiva que el
placebo para aliviar los síntomas de ansiedad que se presentan junto con la depresión bipolar,313 y
la combinación de olanzapina-fluoxetina también demostró ser eficaz.314 En un análisis post hoc,
137 YATHAM eT Al.
lurasidona fue efectiva para mejorar los síntomas depresivos y ansiosos en pacientes con MDD
quienes presentan características mixtas y ansiedad.315 Los efectos ansiolíticos del divalproato, la
risperidona y la lamotrigina parecen ser limitados. 199,316
Características mixtas
Muchos pacientes con depresión bipolar también experimentarán por lo menos características
maníacas o hipomaníacas sub-sindrómicas , y esta presentación se asocia con síntomas
depresivos más graves, así como una mayor tasa de uso de sustancias y enfermedad
cardiovascular.317 Para muchos de estos pacientes, la terapia combinada será necesaria para
abordar los síntomas de forma adecuada.318 El análisis combinado indica que los antipsicóticos
atípicos muestran un efecto de clase para aliviar las características mixtas de la depresión bipolar;
la combinación olanzapina-fluoxetina, asenapina y lurasidona todas mostraron eficacia.319 La
lurasidona además demostró tener eficacia para tratar tanto los síntomas depresivos como los
hipomaníacos en MDD con características mixtas.320 El grupo de trabajo del ISBD recomienda
evitar el uso de antidepresivos en pacientes con características mixtas260 y el grupo
CANMAT/ISBD concuerda con esta recomendación.
Características melancólicas
Ningún estudio específico evaluó la capacidad de predecir las características melancólicas; sin
embargo, la experiencia clínica sugiere que el TEC es muy efectivo en esta población.
Características atípicas
Existe cierta evidencia de eficacia para de la tranilcipromina en pacientes con depresión bipolar
anérgica. 321 Sin embargo, debido a los riesgos de potencial cambio maníaco, este agente solo
debe ser utilizado junto con litio o divalproato o con un antipsicótico atípico. Los clínicos también
deben tener presentes los eventos adversos de este agente, relacionado con sus interacciones con
las comidas y otras medicaciones.
Características psicóticas (congruente o incongruente con el estado de ánimo)

Hasta el 20% de los pacientes internados presentan psicosis en el contexto de un síndrome
depresivo bipolar agudo.322 La eficacia relativa de varios medicamentos para tratar estas
características en esta fase de la enfermedad no fue evaluado, aunque la experiencia clínica
sugiere que el TEC y los antipsicóticos son altamente efectivos en esta población.
Ciclado rápido
Como se describió en la Sección 3, el hipotiroidismo, los antidepresivos y el abuso de sustancias
pueden asociarse con un ciclado rápido, por lo tanto en estos casos es obligatorio realizar una
evaluación de la función tiroidea y suspender los antidepresivos, las drogas estimulantes, y otros
agentes psicotrópicos. Debido a que no hay evidencia que avale ningún agente específico para
tratar la depresión aguda durante la fase de ciclado rápido, la farmacoterapia adecuada se debe
seleccionar en base a la eficacia durante la fase aguda y de mantenimiento. El litio, el
divalproato, la olanzapina y la quetiapina tendrían todos una eficacia para el mantenimiento
comparable en estos pacientes.219 En contraste, la lamotrigina no se diferenció del placebo en la
terapia de mantenimiento en pacientes con BDI de ciclado rápido.323 No se recomienda el uso de
antidepresivos, ya que se demostró que desestabilizan a los pacientes, incluso con el uso
concurrente de estabilizadores. 324
138 YATHAM eT Al.
Patrón estacional
Si bien algunos pacientes muestran un patrón estacional, la información canadiense es confusa en
cuanto a si los episodios maníacos o depresión en el BD siguen un variación estacionaria
consistente .222 No existe evidencia sobre la superioridad de ningún agente en pacientes en
quienes se observó un patrón estacional de episodios maníacos.
5 | TERAPIA DE MANTENIMIENTO PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
5.1 | Necesidad de estrategias a largo plazo
Casi todos los individuos con BD requieren de una terapia de mantenimiento para prevenir
subsecuentes episodios, disminuir los síntomas residuales y restablecer la funcionalidad y la
calidad de vida. Existe evidencia en aumento que sugiere que, para un subgrupo de pacientes, el
BD puede ser una enfermedad neuroprogresiva en la cual las recurrencias se asocian con
reducciones en el volumen de la materia gris y blanca del cerebro, empeoramiento de la
disfunción cognitiva, disminución de la recuperación y el funcionamiento inter episódicos,
mayor tasa y gravedad de las recaídas, y una menor tasa de respuesta para la farmacoterapia y la
psicoterapia.325 Por lo tanto es importante que se inicie un tratamiento efectivo, incluso después
del primer episodio.63 La terapia de mantenimiento efectiva, temprana en el curso de la
enfermedad, ha demostrado revertir la disfunción cognitiva y preservar la plasticidad cerebral,
particularmente en aquellos pacientes que se mantienen libres de episodios, 326,327 y pueden, por
lo tanto, mejorar el pronóstico y minimizar la progresión de la enfermedad.328 Existe información
preliminar que sugiere que, luego del primer episodio, el litio puede ser superior a la quetiapina
para la recuperaciónvolumétrica cerebral como del rendimiento cognitivo.329, 330
Con el tratamiento, el 19%-25% de los pacientes experimentarán una recurrencia cada
año, en comparación con el 23%-40% que recibe placebo.331 Los factores de riesgo para
recurrencia incluyen inicio en edad joven, 332 características psicóticas, 212 ciclado rápido,331 mayor
cantidad de episodios previos (y más frecuentes),333 ansiedad comórbida, 334 y SUD como
comorbilidad.335 Los síntomas sub-umbrales persistentes también aumentan el riesgo de
episodios anímicos subsecuentes,334, 336,337 y la presencia de síntomas residuales debería, por lo
tanto, ser un indicador de la necesidad de optimizar la terapia farmacológica . La presencia de
apoyo psicosocial y bajos niveles de estrés también protegen contra la recurrencia. 337,338
5.2 | Adherencia a la terapia
La coherencia entre la mirada del clínico y la del paciente sobre la enfermedad y la terapia son
determinantes cruciales de la adherencia al tratamiento,339 y refuerza la necesidad de un
abordaje colaborativo para la alianza terapéutica.340 Consultar sobre la adherencia y las actitudes
sin emitir ningún juicio y explorar el razonamiento detrás de la pobre adherencia es una parte
importante del tratamiento, 341 ya que hasta la mitad de los pacientes no toman su medicación de
acuerdo a cómo fue indicada.342,344 La falta de adherencia al tratamiento no reconocida puede
llevar a que los médicos crean que el paciente es un no respondedor, lo cual produce un aumento
innecesario de la dosis (especialmente problemático en drogas con un índice terapéutico
estrecho), cambios de medicación, o medicación adyuvante.341 La suspensión de la terapia puede
provocar la precipitación de la recurrencia; el 50%-90% de los pacientes que discontinúan el litio
experimentan una recaída dentro de los 3-5 meses, 345,346 la discontinuación abrupta del litio se
asocia con un mayor riesgo de recurrencia que la discontinuación gradual.347 La retirada de otros
estabilizadores del ánimo también predicen la recurrencia.348,349 Los riesgos de internación, el
139 YATHAM eT Al.
suicidio, y la falta de productividad también aumentan con la falta de adherencia o la

discontinuación del tratamiento. 350-352 En la Tabla 16, se señala una variedad de factores de riesgo
relacionados con los pacientes, con el trastorno y con la terapia para la falta de adherencia o
adherencia parcial.353
Un meta-análisis sugiere que las intervenciones que apuntan a comprometer a los
pacientes con el tratamiento, pueden incluso duplicar la adherencia en comparación con terapias
habituales u otros grupos controles.354 Las intervenciones psicoeducativa breves que se enfocan
especialmente en la adherencia a la medicación pueden integrarse a la práctica clínica. 354 Se
recomienda el compromiso flexible y colaborativo para abordar los factores de riesgos
individuales para la falta de adherencia, con el fin de optimizar la aceptabilidad de las terapias
farmacológicas. 353, 355-357
Tabla 16 Factores de riesgo para adherencia parcial o falta de adherencia a la medicación
Sociodemográficas Hombre, edad joven, bajo nivel educativo, soltero
Psicológicos Pobre percepción, falta de conciencia, actitud negativa hacia la terapia, miedo a los
efectos adversos, actitud negativa a la medicación, baja satisfacción con la vida en
general, baja función cognitiva
Comorbilidad Uso de alcohol o cannabis, trastorno obsesivo-compulsivo
Social Sin actividad social, incapacidad para trabajar
Cronología Inicio precoz de la enfermedad, estatus concurrente del paciente, internación o

intento de suicidio en los últimos 12 meses
Características de la Episodios mixtos, ciclaje rápido, delirio y alucinaciones, mayor gravedad de la

enfermedad enfermedad, diagnóstico de BDI, mayor cantidad de episodios
Factores relacionados con la Efectos adversos de la medicación, eficacia inadecuada de la medicación, uso de
terapia antidepresivos, bajas dosis de tratamiento
Adaptado de Leclerc et al.353
5.3 | Intervenciones psicosociales para la terapia de mantenimiento
Si bien la farmacoterapia es la base de la terapia de mantenimiento en el BD, frecuentemente es

insuficiente para prevenir la recurrencia. En las últimas dos décadas varios estudios controlados
examinaron la eficacia de las terapias psicosociales adyuvantes para reducir la recurrencia. En
promedio, los tratamientos psicosociales reducen las tasas de recurrencia en un 15%. Por lo tanto,
las intervenciones psicosociales adyuvantes son un componente importante para el manejo del
BD y debería ofrecerse a los pacientes.
Como se describió con mayor detalle en la Sección 2, la psicoeducación es solo la
intervención psicosocial de primera línea para la fase de mantenimiento (nivel 1), la cual debe
ofrecerse a todos los pacientes. De forma adicional, las opciones de segunda línea como CBT
(nivel 2) y FFT (nivel 2), y las opciones de tercera línea como IPSRT (nivel 2) y el apoyo de los pares
(nivel 2), deben ofrecerse con base en las virtudes y necesidades individuales.
5.4 | Clasificaciones eficaces para los agentes farmacológicos utilizados para la

terapia de mantenimiento: importancia de los estudios naturalísticos y de cohorte
La evidencia de los RCT es el centro de las recomendaciones de estas guías. Sin embargo, los RCT
no son la única fuente de información clínica útil, particularmente cuando se evalúa la terapia de
140 YATHAM eT Al.
mantenimiento. Los RCT ofrecen tiempos de seguimiento relativamente limitados mientras que,
para algunos pacientes, la terapia de mantenimiento puede extenderse a lo largo de las décadas.
Además, las nuevas medicaciones frecuentemente se evalúan en estudios con un diseño
enriquecido (incluyendo solo pacientes quienes respondieron a la medicación en estudio en la
fase aguda), limitando la generalización de los hallazgos positivos en los pacientes que
respondieron a la medicación completamente.
La información útil puede obtenerse de bases de datos de gran volumen, frecuentemente
de población entera, construidas a partir de historias clínicas electrónicas o registros electrónicos
de pacientes con un gran número de pacientes que serían difíciles de obtener en un RCT. En
algunas instancias, permiten una comparación con múltiples terapias 358-360 Estos grandes
números hacen posible la evaluación de diferentes tasas de eventos raros, tales como efectos
adversos menos frecuentes o suicidio.361,362
La cohorte de pacientes que son controlados en un ambiente específico brinda otra fuente
de información. Su principal ventaja usualmente es la longitud de las observaciones, en algunos
casos alcanzan hasta varias décadas. 363-365 Esto posee el costo de la generalización, en términos
de selección de pacientes y asignación de terapias no aleatorias.
5.5 | Terapias farmacológicas para la terapia de mantenimiento
Como en secciones anteriores, las terapias farmacológicas para la terapia de mantenimiento,

fueron evaluadas utilizando el criterio de peso de de la evidencia de la eficacia (Tabla 1) así como
la seguridad y tolerancia (Sección 8). Los resultados se resumen en la Tabla 17.
5.5.1 | Paso 1: revisión de los principios generales y evaluación del estado clínico
Muchos agentes recomendados para el tratamiento de los episodios depresivos o maníacos

agudos tienen una eficacia profiláctica. Generalmente, los medicamentos que fueron efectivos en
la fase aguda deben continuarse durante la fase de mantenimiento. Sin embargo, existen
excepciones a esta regla: la eficacia de la terapia adyuvante con antidepresivos no fue evaluada
de forma sistemática en estudios controlados con placebo, doble ciego, de gran tamaño; por lo
tanto, el uso de antidepresivos a largo plazo no se recomienda, especialmente por los riesgos
potenciales de viraje maníaco/hipomaníaco e inestabilidad del estado de ánimo. Sin embargo, en
los subgrupos de paciente quienes respondieron a la terapia combinada y están estables, la
evidencia preliminar sugiere que la retirada de los antidepresivos puede contribuir a la
desestabilización. 366
Los ensayos clínicos demostraron que muchos antipsicóticos atípicos son efectivos para
prevenir la recaída de los episodios anímicos; para muchos agentes, esta eficacia se relaciona con
la prevención de episodios maníacos pero no depresivos. Sin embargo, mucho de estos ensayos
clínicos fueron realizados en pacientes con un episodio maníaco índice y, dado que la polaridad de
un episodio índice predice la polaridad de la recaída, las tasas de recaída en los grupos placebo en
dichos estudios fueron bajos comprometiendo el poder estadístico de la prueba de eficacia de
estos agentes para prevenir las recaídas depresivas. Por lo tanto, la eficacia de muchos de estos
fármacos para prevenir las recaídas depresivas continúa siendo desconocida.
Para los pacientes que no están recibiendo o que no responden a la terapia farmacológica,
se debe recolectar una historia clínica detallada que incluya detalles del curso clínico, respuesta (o
falta) a las medicaciones utilizadas previamente y antecedentes familiares. Otras variables a tener
en cuenta son las comorbilidades psiquiátricas (incluyendo uso de sustancias), la polaridad
predominante en la enfermedad, y la polaridad del episodio más reciente.
141 YATHAM eT Al.
Los monitoreos clínicos habituales, incluyendo niveles sanguíneos adecuados de la

medicación, son también una parte crucial de la terapia de mantenimiento que deberían utilizarse
para mejorar la adherencia a la medicación, detección de la recurrencia de síntomas precoces, y
monitoreo de los efectos adversos (ver Sección 8).
5.5.2 | Paso 2: inicio u optimización de terapia y control de la adherencia
La elección del agente o los agentes a ser utilizados en la terapia de mantenimiento debe
discutirse con el paciente y sus cuidadores (según corresponda) y debe basarse en los
conocimientos de la medicación actual y previa utilizada y su respuesta, seguridad y tolerancia a
cada agente, polaridad predominante del episodio, y características clínicas que puedan
influenciar en el pronóstico (ver “Características clínicas que colaboran con la elección directa de
la terapia”). Al igual que con la terapia para la manía y la depresión aguda, recomendamos que las
opciones de la terapia de mantenimiento para BD siga el orden enumerado en la Tabla 17,
excepto que las preferencias del paciente u otras consideraciones tales como respuesta/no
respuesta previa, tolerancia o predominio de polaridad anímica justifiquen otras opciones. De
forma similar, como regla general, si el paciente fue tratado debido a un episodio anímico agudo y
respondió a la terapia de mantenimiento de primera línea, recomendamos continuar con esa
terapia como mantenimiento, incluso si se encuentra en un orden inferior en la lista. Como
ejemplo, si un paciente responde a la asenapina en los episodios de manía aguda, esta debe
continuarse, incluso si se encuentra en un nivel más bajo como terapia de mantenimiento. Puede
ser necesario disminuir la dosis a cierto grado una vez que el paciente está en mantenimiento ya
que los pacientes frecuentemente experimentan mayor cantidad de efectos adversos una vez
fuera de los episodios agudos.
Existe evidencia de que el riesgo de recurrencia se reduce cuando un antipsicótico se
combina con litio/divalproato. Cuando una terapia de combinación fue utilizado para tratar la
manía aguda, continuar con el antipsicótico atípico durante los primeros 6 meses luego de la
respuesta, ofrece un beneficio claro para reducir el riesgo de episodios anímicos recurrentes (nivel
2), 367 pero el beneficio luego de los 6 meses permanece incierto. Por lo tanto, se les aconseja a los
clínicos re-evaluar los riesgos y beneficios luego de 6 meses de respuesta sostenida, con el fin de
determinar si el mantenimiento de la terapia combinada con un antipsicótico atípico está o no
justificado.
142 YATHAM eT Al.
Tabla 17 Clasificación jerárquica de las terapias de primera y segunda línea recomendadas para la terapia del trastorno bipolar
Nivel de evidencia según fase de tratamiento Consideraciones para la selección de los

________________________________________________________ fármacos
__________________________________________
Mantenimiento Agudo Aguda Mantenimiento
_________________ _________________________ _________________ ____________________
Prevención de Preven- Preven- Depresión Manía Proble- Proble- Proble- Proble-

cualquier ción de la ción de mas de mas de mas de mas de
episodio de depre- la segurid tolerancia seguridad tolerancia
estado de sión manía ad
ánimo
Terapias de primera línea: Monoterapias
Litio + + ++ ++
Quetiapina + ++ ++ ++
Divalproato — + ++ C +
Lamotrigina ++ — — —
Asenapina n.d. — + — +
Quetiapina+
+ ++ +++ c ++
Li/DVP
Aripiprazol +
n.d.a + + ++ C ++
Li/DVP
Aripiprazol n.d.a — + — +
Aripiprazol
n.d.a n.d. n.d. — + — +
OM
Terapia de segunda línea
Olanzapina b + ++ +++ ++
Risperidona
n.d.a n.d. n.d. — + + ++
LAI
Risperidona
n.d. n.d. + ++ +++ ++
LAI (ady)
Carbamazepi
++ ++ +c ++
na
Paliperidona
n.d a n.d. — + + ++
(> 6 mg
Lurasidona +
d c n.d. + ++ ++ C ++/—
Li/DVP
Ziprasidona +
n.d.a ++ ++ ++ C +
Li/DVP
Nivel de evidencia 1; nivel de evidencia 2; nivel de evidencia 3, nivel de evidencia 4, nivel 1 de
terapia.
DVP, divalproato; LAI; inyectable de acción prolongada; Li, litio; OM, una vez al mes.
a
No se diferenció de placebo en aquellos con manía índice; no hay estudios disponibles en depresión índice.
b
No se diferenció en los síntomas centrales de la depresión.
143 YATHAM eT Al.
c
Divalproato y carbamazepina deberían ser utilizados con precaución en mujeres en edad de gestación
d
Tendencia a la superioridad sobre las medidas de eficacia primaria, por lo tanto clasificación baja.
e
Efectivos en aquellos con un episodio índice de depresión.
e
Eficacia en aquellos con episodio de depresión índice.
(La tabla a color puede consultarse en wileyonlibrary.com)
Tabla 18 Agentes adicionales evaluados para uso como terapia de mantenimiento en el trastorno bipolar tipo I
Agente Nivel de evidencia
Tercera línea Aripiprazol+ lamotrigina Nivel 2

Clozapina (ady) Nivel 4
Gabapentin (ady) Nivel 4
Olanzapina+fluoxetina Nivel 4
No recomendado Perfenazina Nivel 2 negativo

Antidepresivos tricíclicos Nivel 2 negativo
Ady, adyuvante
¿Por qué se recomienda al divalproato como terapia de primera línea en el trastorno bipolar tipo I?
En el único RCT doble ciego, de gran volumen, controlado con placebo sobre monoterapia con divalproato (373),
este no fue más efectivo que el placebo para prevenir las recaídas de los episodios de anímicos, es decir el tiempo
hasta la aparición de cualquier episodio anímico. Sin embargo en este estudio, el litio que demostró en muchos
otros estudios ser efectivo para la prevención de recaídas, tampoco fue más efectivo que el placebo. Por lo tanto,
estos resultados sugieren que el estudio fue fallido pero no constituye un estudio negativo.
La mayoría de los ensayos modernos sobre terapia de mantenimiento usa diseños enriquecidos, lo que significa que
quienes respondieron en la fase aguda a la medicación en estudio, son aleatorizados para continuar con la misma
droga o se los reemplaza con placebo. Esta práctica en gran medida refleja la práctica clínica, ya que es probable
que los clínicos continúen, durante la fase de mantenimiento, con la terapia que dio resultado en la fase aguda. Es
interesante que, en el RCT de divalproato, algunos pero no todos los pacientes que fueron aleatorizados a la fase
doble ciego eran respondedores a divalproato. En un análisis post-hoc del estudio, en este sub-grupo enriquecido
los pacientes que respondieron a divalproato durante la fase aguda, y que fueron aleatorizados para continuar con
divalproato versus rotar a placebo, el divalproato fue más efectivo para prevenir la recaída de episodios del estado
de ánimo en comparación con placebo.
Además, el divalproato fue superior al placebo en una variedad de otras medidas de eficacia secundarias tales como
descenso de las tasas de discontinuación para cualquier episodio anímico o episodio depresivo.
Sorprendentemente, también hubo una tendencia a la superioridad de divalproato en relación con el litio en el
momento de cualquier episodio relacionado con el estado de ánimo. Otro RCT mostró que el divalproato es tan
efectivo como el litio (221) para prevenir la recaída de episodios del estado de ánimo.
Asimismo, dos meta-análisis concluyeron que el divalproato es efectivo para prevenir las recaídas de los episodios
anímicos (370, 372), y un estudio de cohorte basado en la población, en el Reino Unido, mostró que no existe
diferencia entre la eficacia de divalproato, de la quetiapina y de la olanzapina en la terapia de mantenimiento del
trastorno bipolar (359).
Si se consideran juntas, creemos que esta información sobre eficacia avala la clasificación en un nivel 1. Esto junto
con la experiencia clínica, los datos de cohorte de la vida real y la seguridad, justifican nuestra recomendación de
divalproato como terapia de mantenimiento de primera línea.
Figura 4 Divalproato como terapia de mantenimiento de primera línea para el trastorno bipolar I: resumen de la
evidencia de estudios controlados RCT y aleatorizados. (la figura a color se puede consultar en
wileyonlinelibrary.com)
144 YATHAM eT Al.
Primera línea
Las monoterapias con litio (nivel 1),368,369 quetiapina (nivel 1), 369,370 divalproato (nivel 1), 369,371,372
(figura 4) y lamotrigina (nivel 1)369, 373 poseen la mejor combinación de ensayos clínicos,
información administrativa y experiencia clínica para avalar sus usos como terapias de primera
línea para el mantenimiento de BD. La información reciente sugiere que la asenapina (nivel 2)374
es efectiva para prevenir tanto los episodios maníacos como depresivos, y por lo tanto se lo
recomienda como terapia de primera línea. Finalmente, el aripiprazol oral (nivel 2)375,376 o
intramuscular mensual también se recomienda como monoterapia de primera línea en vista de su
eficacia para prevenir episodios maníacos o anímicos, así como su perfil de seguridad/tolerancia,
aunque no se observó su eficacia para prevenir la depresión.
Las terapias combinadas adicionales, incluyen como primera línea a la quetiapina con el
litio/divalproato (nivel 1), 378,379 el cual demostró eficacia para prevenir cualquier episodio anímico,
maníaco o depresivo. El aripiprazol más el litio/divalproato (nivel 2)380 también debería
considerarse como una opción de primera línea.
Para los pacientes quienes experimentan una recurrencia o quienes permanecen
sintomáticos mientras reciben un agente de primera línea o una combinación, la dosificación
debe optimizarse y se deben identificar y abordar los temas relacionados con la falta de
adherencia, previo a continuar al paso 3.
5.5.3 | Paso 3: Cambio de o terapia combinada (agentes de primera línea alternativos)
Si la terapia con uno, o la combinación de agentes de primera línea a dosis óptimas, es

inadecuada o no es tolerada, el próximo paso es rotar o agregar un agente de primera línea
alternativo. Debido a que hay múltiples agentes de primera línea con información sustancial
sobre eficacia y seguridad y tolerancia relativa, el uso de agentes de segunda línea solo se
recomienda luego de pruebas fallidas de múltiples estrategias de primera línea.
Segunda línea
Aunque la olanzapina (nivel 1),381,382 es efectiva para prevenir cualquier episodio anímico, maníaco
o depresivo, se considera terapia de segunda línea debido a problemas de seguridad como el
síndrome metabólico. La monoterapia con risperidona inyectable de acción prolongada, dos
veces a la semana (nivel 1)383 o como terapia complementaria (nivel 2)384 demostró ser eficaz para
la prevención de cualquier episodio anímico o maníaco, pero no presenta una clara eficacia para
prevenir los episodios depresivos en estos ensayos. Además, hubo una tendencia a la superioridad
de la risperidona oral como terapia complementaria durante 6 meses para prevenir cualquier
episodio anímico y la manía, pero no la depresión.367 La carbamazepina (nivel 2) no fue evaluada
en ningún estudio de gran volumen controlado con placebo, pero un estudios de comparación
activa avalan su eficacia.385 L a paliperidona (nivel 2) fue más efectiva que el placebo para prevenir
cualquier episodio anímico o maníaco, pero fue menos efectivo que la olanzapina.386
La ziprasidona oral como terapia complementaria (nivel 2)387 demostró ser efectiva para
prevenir cualquier episodio anímico o maníaco, aunque existe información conflictiva (positiva y
negativa) para la terapia aguda (ver Secciones 3 y 4). Hubo una tendencia de superioridad de la
lurasidona como terapia complementaria para prevenir cualquier tipo de episodio anímico (pero
no episodios maníacos o depresivos individuales) en un estudio controlado con importante
diferencia con el placebo, para prevenir los episodios anímicos en aquellos pacientes con episodio
145 YATHAM eT Al.
388
depresivo índice. Asimismo, la terapia complementaria con lurasidona puede ser apropiada
para aquellos que responden a esta medicación durante un episodio de depresión índice.
5.5.5 | Paso 5: Cambio de o terapia combinada (agentes de tercera línea)
Tercera línea
Los agentes de tercera línea se enumeran en orden alfabético en la Tabla 18. Hubo una tendencia
a la superioridad por parte del aripiprazol con lamotrigina como terapia complementaria (nivel
2),389 en comparación con la monoterapia con lamotrigina para prevenir la manía; por lo tanto,
esta combinación puede aportar profilaxis adicional para prevenir recaídas maníacas en pacientes
que reciben monoterapia con lamotrigina. La clozapina (nivel 4)162 y el gabapentin (nivel 4)390
también pueden ser útiles como terapia complementaria para aquellos pacientes con respuesta
incompleta a terapias de primera o segunda línea. La combinación de olanzapina/fluoxetina
mantendría la estabilidad anímica durante un período de 6 meses, en los pacientes con depresión
bipolar quienes respondieron adecuadamente a esta combinación (nivel 2)391
5.5.6 | Recomendación no específica/agentes que requieren mayor estudio
No realizamos recomendaciones específicas para el uso de la cariprazina debido a que solo se

cuenta con evidencia de su eficacia en los episodios maníacos y depresivos agudos,262,392 pero no
para la terapia de mantenimiento (nivel 4). Si bien un pequeño RCT sugiere la falta de eficacia de
flupentixol como terapia de mantenimiento, se requieren estudios de gran volumen previo a
arribar a conclusiones (nivel 3 negativo).393 Asimismo, la terapia complementaria con
oxcarbamazepina requiere mayor evaluación (nivel 4).394-396
No se realiza ninguna recomendación para topiramato ya que no se cuenta con
información controlada que avale su eficacia para la terapia de mantenimiento (nivel 4 negativo),
y presenta falta de eficacia para la manía aguda;381 sin embargo, su uso puede estar indicado ya
que presenta eficacia para varios síndromes que suelen ser comorbilidades del BD (Sección7).
5.5.7 | Agentes no recomendados para la terapia de mantenimiento
La perfenazina no está recomendada para la terapia de mantenimiento con base en la evidencia

de que pacientes tratados con este medicamento más un estabilizador del ánimo, luego de un
episodio, tienen mayor posibilidad de presentar síntomas depresivos o efectos adversos
intolerables, en comparación con aquellos que se mantienen con un solo estabilizador del ánimo
(nivel 2 negativo).397 Los antidepresivos tricíclicos como mono o terapia complementaria de
mantenimiento no se recomiendan debido a un incremento del riesgo de viraje a la manía (nivel
2 negativo)398-400 (Tabla 18).
5.5.8 | Características clínicas que ayudan con la elección directa de la terapia
Los ensayos clínicos nos demuestran cuan eficaz es una droga en comparación con otra (o con
placebo) en grupos de pacientes. Se requiere una evaluación diferente para determinar el grado
de respuesta a largo plazo en un paciente individual, lo cual puede tomar una cantidad de tiempo
considerable. Pocos pacientes pueden manejar durante su vida el BD con una monoterapia la
mayoría requerirá de terapia combinada de corto o largo plazo, para abordar síntomas agudos o
sub-sindromales, así como para reducir las tasas de recurrencia. Algunos, 359,401,402 pero no todos
los informes, sugieren que la terapia a largo plazo se convierte en menos efectiva con una mayor
146 YATHAM eT Al.
duración de la enfermedad no tratada, un argumento válido para encontrar una terapia efectiva
tan temprano como sea posible.
En la mayoría de los casos, es difícil diferenciar correlatos no específicos de buen
pronóstico de la enfermedad de factores específicos de respuesta a un particular estabilizador del
ánimo. La información disponible proviene en su mayoría de estudios naturalísticos/cohorte y
pocos estudios aleatorizados. 405 No obstante, a partir de la información disponible están
surgiendo varios predictores tentativos.
Los factores asociados con buen pronóstico general del BD incluyen buena adherencia a la
terapia, falta de adversidades precoces, inicio a edades intermedias, buen apoyo social, y
ausencia de ciclado rápido espontáneo 406,407 o de características de un trastorno de
personalidad.408
En general, el litio es el gold standard para la terapia de mantenimiento, ya que es efectivo
para prevenir tanto los episodios maníacos como los depresivos (eficacia profiláctica de mayor
magnitud para la manía que para la depresión) y tendría algún grado de efecto anti-suicida.
352,369,409-413
Los pacientes quienes respondieron bien a la terapia con litio usualmente tienen un
curso clínico remitente episódico previo a la terapia, antecedentes familiares de BD
(especialmente BD que responde al litio), tasas bajas de comorbilidad (especialmente ansiedad y
trastornos de abuso de sustancias), y un patrón de manía - depresión - eutimia en episodios
bifásicos, así como una presentación clínica típica. 414-416 La sensibilidad también puede ser un
rasgo familiar; un estudio mostró que los pacientes con un familiar que responde al litio poseen un
67% de posibilidad de responder también a este, contra un 35% de los que no tienen un familiar
respondedor.417 Entre las mediciones biológicas, la ausencia de anomalías en el
electroencefalograma (EEG), las mayores concentraciones de litio a nivel cerebral, el aumento de
la N-acetíl aspartato y los picos bajos de mioinositol en la espectroscopia por resonancia
magnética, así como las diversas variables en estudios de genes candidatos, podrían predecir la
respuesta,418 pero estos estudios requieren de confirmación. La respuesta al litio en particular
pareciera ser bastante específica, como demostró un estudio sobre neuronas derivadas de células
madres pluripotenciales inducidas. Las neuronas de las personas con BD fueron hiperexcitables y
su actividad fue selectivamente modificable mediante litio in vitro de acuerdo con la respuesta
clínica.419
Los pacientes que responden a la lamotrigina tiene un predominio de la polaridad
depresiva, así mismo presentan ansiedad como comorbilidad.420,421 La monoterapia con
lamotrigina no es apropiada para pacientes con frecuentes episodios maníacos, ya que tiene
limitada eficacia para prevenir la manía.
La quetiapina demostró ser efectiva para prevenir los episodios maníacos, depresivos y
anímicos en pacientes con episodios índice maníacos, depresivos y mixtos, y por lo tanto puede
ser particularmente valioso en aquellos pacientes con características mixtas.422 La asenapina sería
efectiva para prevenir tanto la manía como la depresión, aunque la magnitud de la eficacia
profiláctica es mayor para la manía en relación con la depresión. En un estudio abierto,
aleatorizado de litio versus carbamazepina, los respondedores a la carbamazepina tenían más
posibilidades de presentar una enfermedad atípica, BDII o trastornos esquizofrénicos.405 Falta
información para diferenciar los respondedores de la medicación antipsicótica de los no
respondedores.
En general, algunos de estos posibles predictores pueden tener utilidad clínica, pero no
son prácticos. Por ejemplo, es difícil evaluar un curso pre-tratamiento en pacientes quienes
iniciaron terapia luego de unos dos episodios (práctica recomendada de la mayoría de las guías
terapéuticas), y los biomarcadores son interesantes, pero carecen de replicación suficiente y no
están disponibles.
147 YATHAM eT Al.
En pacientes con antecedentes de ciclado rápido, como se indicó en secciones anteriores,

deben abordarse los factores asociados al mismo. Esto incluye la discontinuación de estimulantes
y antidepresivos y, si estuviera presente, terapia antitiroidea. Con respecto a las opciones
terapéuticas, la evidencia sugiere que la monoterapia con un solo estabilizador del estado de
ánimo suele ser inefectivo y los pacientes pueden requerir una combinación de fármacos para
lograr la estabilidad del estado de ánimo.
Trastorno bipolar refractario a la terapia

La refractariedad puede relacionarse con la falta de adherencia a los medicamentos orales, el
fracaso a optimizar la(s) terapia/terapias con medicación oral, comorbilidades que complican la
respuesta terapéutica o resistencia verdadera a la farmacoterapia. Se les aconseja a los clínicos
que realicen un asesoramiento detallado para determinar los factores disponibles para la
refractariedad al tratamiento. Las dosis adecuadas de los agentes de primera y segunda línea,
deben ser utilizados durante un período de tiempo óptimo (por ejemplo, típicamente esto se
individualiza con base en los cursos previos de los episodios anímicos en cada paciente) para
evaluar la respuesta profiláctica. Las comorbilidades deben ser abordadas con estrategias
farmacológicas y no farmacológicas, según corresponda. Si bien no se recomienda la
genotipificación rutinaria de las enzimas del citocromo P450 tales como 2D6 y 3A4, las cuales
metabolizan la mayoría de las drogas psicotrópicas, se le aconseja a los clínicos que tengan en
cuenta este aspecto, en especial en pacientes con BD refractario quienes no respondieron a altas
dosis de diferentes terapias de primera, segunda y tercera línea o sus combinaciones, con el fin de
excluir la posibilidad de un estado metabólico ultra rápido que contribuya a una respuesta pobre.
En los pacientes que no son adherentes, se deberían utilizar estrategias psicosociales tales
como psicoeducación, con el fin de mejorar la adherencia al tratamiento. Si no es efectivo se debe
ofrecer medicaciones inyectables de larga duración. La risperidona inyectable de larga duración
en monoterapia,383 o en combinación (nivel 2)384 una vez cada dos semanas o la monoterapia con
aripiprazol inyectable mensual (nivel 2)377 demostraron ser efectivas para prevenir las recaídas de
los episodios anímicos en pacientes con BD.
Existe una escasez de datos de ensayos clínicos para informar las opciones de manejo de
los pacientes con BD refractario. La terapia complementaria con clozapina demostró ser efectiva
para reducir los síntomas y el uso total de medicamentos en pacientes resistentes.162
Tabla 19 Peso de la evidencia y recomendaciones terapéuticas para el manejo de la depresión bipolar

tipo II
Recomendación Agente Nivel de evidencia
Primera línea Quetiapina Nivel 1
Segunda línea Litio Nivel 2

Lamotrigina Nivel 2
Bupropion (ady) Nivel 2
TEC (Nivel 3)
a
Sertralina Nivel 2
a
Venlafaxina Nivel 2
148 YATHAM eT Al.
Tercera línea Agomelatina (ady) Nivel 4

Bupropion (ady) Nivel 4
Divalproato Nivel 4
EPA (ady) Nivel 4
a
Fluoxetina Nivel 3
c
Ketamina (EV o sublingual) (adj) Nivel 3
N-acetilcisteína (ady) Nivel 4
Pramipexol (ady) Nivel 3
Hormonas tiroideas T3/ T4 (ady) Nivel 4
Tranilcipromina (ady) Nivel 3
b
Ziprasidona Nivel 3
No recomendado Paroxetina 2 negativo
ady, adyuvante; TEC , terapia electroconvulsiva; EPA, ácido eicosapentaenoico.

a
Para pacientes con depresión pura (no mixta)
b
Para pacientes con depresión e hipomanía mixta.
6 | TRASTORNO BIPOLAR TIPO II
6.1 | Presentación del trastorno bipolar tipo II
El BDII es un trastorno distinto al BDI, con una prevalencia similar en Canadá (0,67% comparado
con 0,87% para BDI)7. El diagnóstico del BDII requiere uno o más episodios de hipomanía, uno o
más episodios de depresión y ausencia de episodios maníacos. Los criterios de hipomanía del
DSM-5 son similares a los de la manía, con síntomas que no son característicos del individuo,
observados por otros, y que duran por lo menos 4 días consecutivos. En contraste con la manía,
no deben ser lo suficientemente graves como para producir una marcada incapacidad o requerir
internación, y debe haber ausencia de psicosis. Además, el DSM-5 también agregó un
especificador de características mixtas de la hipomanía. El diagnóstico de BDII es generalmente
estable durante el tiempo, aunque puede haber un mayor riesgo de conversión a BDI en las etapas
tempranas de la enfermedad, lo que sugiere que el BDII puede ser un factor de riesgo o un
pródromo del BDI en algunos pacientes.423
Aunque, por definición, la hipomanía es menos grave que la manía, la incapacidad
asociada con el BDII es comparable con la asociada con el BDI, 14,424 y la carga económica del BDII
es hasta cuatro veces superior. 425,426 Esto se debe a que los pacientes con BDII pasan tanto
tiempo sintomáticos como aquellos con BDI, con síntomas predominantemente en la fase
depresiva.427,428 Las tasas de intento de suicidio y de suicidio consumado en BDI y BDII son
similares, aproximadamente un tercio de los pacientes con BDII presentan un intento de suicido
durante el curso de su enfermedad429 y uno en veinticinco llega a consumarlo.430
149 YATHAM eT Al.
¿Por qué se recomienda al litio como un agente de segunda línea para la depresión bipolar tipo II?
Reconciliación de información conflictiva
En un estudio RCT doble ciego, de 16 semanas de duración, el litio demostró ser tan efectivo como la sertralina y la
combinación de sertralina + litio (427), lo cual lo califica como evidencia nivel 2. La información adicional que brinda
aval proviene de un estudio simple ciego, el cual demostró que el litio fue tan efectivo como la lamotrigina para la
terapia de la depresión del BDII durante seis semanas (445). Sin embargo, ninguno de estos estudios tenía un brazo
placebo. La información positiva controlada con placebo proviene de 4 estudios cruzados, pequeños, controlados
con placebo realizados en la década del 60 y 70, en los cuales el litio fue efectivo en una muestra mixta de pacientes
con BDI y BDII deprimidos (446-449). Los resultados se reportaron por separado para BDII en dos de los estudios y
fueron idénticos al BDI (tasa de respuesta agrupada = 65% para ambos) (446).
En contraste, en el único estudio moderno, controlado con placebo y con grupo paralelo, el litio no fue superior al
placebo en la depresión del BDII (254). Además, el litio fue menos efectivo que la venlafaxina en un RCT de 12
semanas (450).
Una potencial explicación puede ser niveles séricos bajos del litio. Los niveles del litio varían de 0,8-1,3mEq/L, y
estuvieron siempre en el extremo más alto de los rangos de los viejos estudios RCT controlados con placebo;
mientras que en los RCT negativos controlados con placebo el nivel promedio de litio fue inferior (< 0,61mEq/L en la
muestra combinada BDI + BDII, no reportado por separado para BDII). Por lo tanto, el nivel sérico de litio óptimo
para el tratamiento del trastorno bipolar II no es claro. Sin embargo, con base en los ensayos controlados por
placebo en BDI (247), un nivel sérico de 0,8-1,2mEq/L sería el más beneficioso.
De forma adicional a la evidencia en la depresión aguda, el litio también es eficaz para prevenir los episodios
anímicos en el BDII (440, 452-454). Por lo tanto, en balance, creemos que la evidencia, aunque no clara, justifica la
recomendación del litio como agente de segunda línea para la depresión BDII.
Figura 5 El litio como agente de segunda línea para la depresión bipolar II: resumen de la evidencia.
BDI, trastorno bipolar tipo I; BDII, trastorno bipolar tipo II; BDNOS, trastorno bipolar no especificado; RCT, estudio
controlado aleatorizado.
150 YATHAM eT Al.
¿Los antidepresivos deberían ser utilizados en la depresión bipolar II?

Abordaje de la controversia
La pregunta sobre si, y en dicho caso cuándo y cómo, utilizar un antidepresivo en el BDII continua siendo
controversial debido a preocupaciones relacionados tanto con la seguridad (particularmente la posibilidad de un
cambio hipomaníaco, síntomas mixtos, e incremento del ciclaje) como con la eficacia.
Con respecto a la seguridad, un meta-análisis que comparó las tasas de elevaciones del estado de ánimo asociado a
antidepresivos en el BDII, BDI y MDD, reportó que eran significativamente menos frecuentes en el BDII y BDI, y se
presentó casi de manera exclusiva en hipomanía más que en la manía (454). Las tasas de viraje fueron bajas incluso
durante la monoterapia con antidepresivos y con antidepresivos asociados con una alta tasa de viraje en BDI
(tricíclicos, venlafaxina). Un reporte del grupo de trabajo de ISBD sobre antidepresivos también concluyó que su
relación riesgo-beneficio fue más favorable para el BDII (261,449).
El tema de la eficacia es menos claro debido a la evidencia limitada. Los RCT mostraron que la monoterapia con
sertralina fue igual de efectiva que el litio y que la combinación litio+sertralina, y que la monoterapia con
venlafaxina fue más efectiva que el litio. Suficiente como evidencia nivel 2 para estos agentes. En un estudio RCT
con pacientes con BDI y BDII, el bupropion demostró ser tan efectivo como la sertralina y la venlafaxina (277).
Información de un estudio abierto también sugiere eficacia de la fluoxetina, y existe información de mantenimiento
de la venlafaxina y fluoxetina para prevenir recaídas. Estos hallazgos positivos deben balancearse contra el hecho
de que la paroxetina y el bupropion no fueron mejores que el placebo para la depresión aguda en los pacientes que
reciben de forma concomitante estabilizadores del ánimo. Además, es importante tener en cuenta que 1) no
existen estudios en monoterapia con antidepresivos controlados contra placebo en fase aguda, 2) muchos
antidepresivos no fueron estudiados en absoluto (y no creemos que es “antidepresivos” en general), 3) los estudios
existentes enrolaron personas con depresión pura (no mixta), y su eficacia/seguridad en el amplio espectro del BDII
no es claro, y 4) muchos de los ensayos existentes tiene una debilidad importante, incluyendo uno o más de los
siguientes: bajas dosis de antidepresivo; dosis sub-terapéuticas del medicamento comparador; y falta de
replicación.
Todo esto hace particularmente difícil poder realizar una recomendación basada en evidencia con relación a los
antidepresivos en el BDII. Restringimos nuestra recomendación a agentes específicos que han sido estudiados.
Recomendamos la monoterapia con bupropion, sertralina y venlafaxina como terapias de segunda línea, y a la
fluoxetina como de tercera línea. Además recomendamos que cualquier antidepresivo, especialmente en
monoterapia, se reserve para los pacientes con depresión pura y se eviten en aquellos pacientes con síntomas
mixtos o antecedentes de hipomanía inducida por antidepresivos (261). No queda claro si los antidepresivos
también deben ser evitados en aquellos pacientes con ciclado rápido, ya que varios estudios reportaron pobres
resultados en cicladores rápidos (455) mientras que otros no (450, 456-458). Los pacientes que reciben
antidepresivos deben ser educados sobre los signos de alarmas precoces relacionados con la hipomanía y se los
debe monitorear cuidadosamente. Finalmente, existe una necesidad urgente de mayores estudios de otros
antidepresivos en BDII, tanto en monoterapia como en terapia combinada.
Figura 6 Antidepresivos para la depresión bipolar II: ¿cuál es su papel?

BDI, trastorno bipolar tipo I; BDII, trastornos bipolar tipo II; ISBD, International Society for Bipolar Disorders; MDD,
trastorno depresivo mayor; RCT, estudios controlados aleatorizados (la figura a color puede consultarse en
wileyonlinelibrary.com)
151 YATHAM eT Al.
¿Por qué se recomienda a la lamotrigina como segunda línea para depresión bipolar II?
Reconciliación de información conflictiva
La monoterapia con lamotrigina fue estudiada en dos estudios sobre depresión del BDII: uno que incluyó 221
pacientes con BDII que recibieron 200mg/día o placebo durante 8 semanas, y un segundo en el cual 206 pacientes
con BDI o BDII (N=84 con BDII) recibieron 100-400mg/día durante 10 semanas (254). Ambos obtuvieron resultados
negativos. Un meta-análisis confirmó que la lamotrigina no fue superior al placebo en la depresión del BDII, aunque
sí se diferenció del placebo en el BDI (248). Varios defectos metodológicos probablemente produjeron que se
subestimara los efectos de la droga en estudio, incluyendo: 1) una titulación lenta que llevó a que los sujetos
estuvieran durante un corto período de tiempo con la dosis óptima, 2) una dosis final más baja que la usualmente
utilizada en la práctica clínica y en estudios exitosos sobre mantenimiento (255, 324), y 3) una tasa de respuesta al
placebo superior. En contraste, un estudio RCT simple ciego con una dosis relativamente alta (dosis máxima final=
300mg) y una mayor duración (16 semanas) demostró que la monoterapia con lamotrigina fue tan efectiva como el
litio a dosis adecuadas (nivel sérico promedio final = 1,1 mEq/L) en N=98 pacientes con BDII (455). Dos estudios RCT
de gran volumen en BDI + BDII y un estudio abierto de 12 semanas en pacientes con BDI+BDII+BDNOS también
reportó que la lamotrigina coadyuvante fue efectiva, pero no reportó resultados por separados para el BDII (252,
253). Finalmente, la lamotrigina tiene una robusta eficacia para prevenir la recaída depresiva en el BDI y BDII (324,
459).
Teniendo en cuenta estos factores recomendamos a la lamotrigina como terapia de segunda línea,
particularmente para pacientes quienes puedan tolerar una titulación lenta y efecto demorado.
Figura 7 Lamotrigina como agente de segunda línea para la depresión bipolar II: resumen de la evidencia.
BDI, trastorno bipolar tipo I; BDII, trastorno bipolar tipo II; RCT, estudio controlado, aleatorizado (la figura a color
puede ser consultada en wileyonlinelibrary.com)
6.2 | Terapia farmacológica del trastorno bipolar tipo II
6.2.1 | Consideraciones especiales para interpretar las recomendaciones
La terapia del BDII fue pobremente estudiada en relación con el BDI. Esto probablemente se deba
a la impresión antigua y desacreditada de que el BDII es menos grave que el BDI. La cantidad de
RCT para BDII es sustancialmente menor que para el BDI, y los estudios existentes tiene un peso
bajo . También es frecuente que los ensayos clínicos enrolen pacientes con BDII y BDI sin reportar
los resultados por separado, lo cual hace difícil determinar si existen diferencias clínicas
significativas en la respuesta al tratamiento entre ambas enfermedades. Esto es importante
debido a que, si bien la experiencia clínica y los resultados en muchos estudios sugieren que la
respuesta a los estabilizadores del ánimo y los antipsicóticos es similar en el BDII y el BDI, existen
suficientes excepciones que sugieren que esto no debe darse por sentado. 248,405,431 Este también
es el caso para los antidepresivos, los cuales pueden tener un balance riesgo-beneficio más
favorable en el BDII (discutido más adelante). Por lo tanto, al formular nuestras recomendaciones,
los estudios que enrolaron pacientes tanto con BDII como BDI, pero no reportaron resultados para
BDII por separados, fueron asignados al nivel 4 (opinión de experto) si el porcentaje de pacientes
con BDII era menor al 50%.
La escasez relativa de estudios clínicos de gran volumen y metodológicamente sólidos con
BDII, representan un desafío para formular guías basadas en evidencia. Como se verá más
adelante, hay pocas terapias con evidencia de alta calidad en BDII en comparación con BDI y
menos recomendaciones de terapias de primera línea. Las limitaciones de basarse en evidencia
requieren de una conciencia de las sutilezas de los estudios disponibles, y gran confianza sobre la
experiencia clínica. Por lo tanto, debemos procurar ser claros a la hora de detallar el racional de la
selección de las terapias de primera, segunda y tercera línea para la hipomanía, depresión y
terapia de mantenimiento para esta importante enfermedad. Existe una clara necesidad de
estudios en todas las fases del BDII, con un adecuado poder.
152 YATHAM eT Al.
Tabla 20 Peso de la evidencia y de las recomendaciones terapéuticas para el trastorno bipolar tipo II
Recomendaciones Agente Nivel de evidencia
Primera línea Quetiapina Nivel 1
Litio Nivel 2
Lamotrigina Nivel 2
Segunda línea Venlafaxina Nivel 2
Tercera línea Carbamazepina Nivel 3
Divalproato Nivel 3
Escitalopram Nivel 3
Fluoxetina Nivel 3
Otros antidepresivos Nivel 3

a
Risperidona Nivel 4
a
Prevención primaria para la hipomanía.
6.2.2 | Manejo agudo de la hipomanía
Los principios generales para evaluar la manía se aplican a la hipomanía. En algunos pacientes, la
hipomanía produce incapacidad funcional mínima a nula y pueden incluso asociarse con breves
períodos de funcionalidad anormal. Sin embargo, la hipomanía prolongada, relativamente grave,
mixta o irritable puede ser incapacitante. 423 El tratamiento debe incluir discontinuar los agentes
que pueden empeorar o prolongar los síntomas, incluyendo antidepresivos y estimulantes, e
iniciar la farmacoterapia adecuada.
Desafortunadamente muchas de las medicaciones estándares para la manía que incluyen
al litio y la mayoría de los antipsicóticos atípicos no fueron estudiados en la hipomanía. Existen
cuatro estudios controlados con placebo que investigaron al divalproato (nivel 4), 432 N-
acetilcisteína (nivel 4),433 y quetiapina (nivel 4)434,435 y un estudio abierto sobre risperidona (nivel
4)436 en la hipomanía aguda. Los estudios generalmente sugieren eficacia, pero todos presentan
debilidades significativas, incluyendo uno o más de los siguientes: (i) muestras de pequeño
tamaño, (ii) muestras mixtas de BDI, BDII y BD NOS; (iii) muestras mixtas con hipomanía y manía,
y (iv) hallazgos positivos sobre algunos pero no todos los resultados. El pequeño número de
pacientes y las muestras mixtas señalan que incluso los ensayos controlados por placebo solo
cumplen criterios para evidencia de nivel 4 (Tabla 1).
Estas limitaciones metodológicas, junto con la falta de evidencia de estudios clínicos para
muchos medicamentos, vuelve difícil realizar sugerencias específicas para la terapia de la
hipomanía. La experiencia clínica sugiere que todos los medicamentos anti-maníacos también
son eficaces para la hipomanía. Por lo tanto, cuando la hipomanía es frecuente, grave o lo
suficientemente incapacitante como para requerir tratamiento los clínicos deben considerar los
estabilizadores del ánimo como el litio o divalproato y/o antipsicóticos atípicos. La N-
acetilcisteína podría también ser beneficiosa, pero se requieren mayores estudios.
153 YATHAM eT Al.
6.2.3 | Manejo agudo de la depresión bipolar tipo II
Los principios generales para evaluar la depresión en pacientes con BDI se aplican para aquellos
que presentan BDII. Las opciones terapéuticas de primera, segunda y tercera línea se enumeran a
continuación y se muestran en la Tabla 19. En las secciones relevantes se señalan las
consideraciones específicas de cada terapia.
Primera línea
La quetiapina es la única terapia de primera línea recomendada para la depresión BDII (nivel 1).
Los análisis agrupados de cinco estudios diseñados de forma idéntica, demostraron que la
quetiapina fue superior al placebo, y además igual de efectiva para la depresión aguda en el BDI y
en el BDII.243,437 El último hallazgo debe ser conciliado con el hecho de que la quetiapina venció al
placebo solo en tres de los cinco ensayos clínicos individuales en pacientes con BDII, en
comparación con todos los cinco estudios con pacientes BDI.253,290, 438-440 Esto probablemente se
deba a que la pequeña muestra de pacientes con BDII en cada uno de los ensayos se enroló
solo cerca de la mitad de los pacientes con BDII que con BDI brindó menor poder estadístico
para BDII. Finalmente, los estudios abiertos también sugieren eficacia para la quetiapina como
coadyuvante (nivel 4).441,442
Segunda línea
Las terapias de segunda línea incluyen al litio, idealmente con un nivel sérico de 0,8-1,2 mEq/L
(nivel 2) (Figura 5); y a los antidepresivos como la sertralina (nivel 2)426 y la venlafaxina (nivel
2),443,444 principalmente para pacientes con depresión pura (no mixta) (Figura 6). La lamotrigina
(nivel 2) también se recomienda como agente de segunda línea a pesar de la evidencia conflictiva,
el racional para esto se presenta en la Figura 7. El TEC (nivel 3)261 también puede ser considerado
como segunda línea y es una buena opción, especialmente para el tratamiento de pacientes
refractarios y en aquellos que se requiere respuesta rápida.
Tercera línea
Las opciones de tercera línea incluyen la monoterapia con divalproato (nivel 4)258,459,461,462-466 la
fluoxetina (principalmente en pacientes con depresión pura) (nivel 3)467-469 la tranilcipromina
(nivel 3),278 o ziprasidona (solo para pacientes con depresión e hipomanía mixta) (nivel 3).470,471 La
agomelatina complementaria (nivel 4),472 el bupropion (nivel 4),276 el ácido eicosapentaenóico
(EPA) (nivel 4),473-475 la N-acetilcisteína (nivel 4),476 el pramipexol (nivel 3),274 o las hormonas
tiroideas (nivel 4)272 también pueden considerarse. La ketamina (nivel 3)477,478 tiene un rápido
inicio de eficacia y puede considerarse para los pacientes refractarios a los tratamientos de
primera y segunda línea, también en aquellos que requieren de una respuesta rápida.
Recomendaciones no específicas/agentes que requieren mayor estudio

Un determinado número de agentes no cuentan con suficiente información para garantizar una
recomendación específica para la depresión BDII, incluyendo electroterapia de estimulación
craneal (CES),479 el dextrometorfano + quinidina, 480 la terapia lumínica, 481-485 la lisdexanfetamina
(complementaria),300 la olanzapina,486 la pioglitazona,302 la pregnenolona (adyuvante),300 el
celecoxib,297 el levetiracetam,487 la lisdexamfetamina,300 el s-adenosilmetionina, 488-490 la acetíl-
carnitina + ácido alfa-lipoico, 491 el modafinilo complementario,268 el rTMS, 275,492,493 y la
memantina.494
154 YATHAM eT Al.
No recomendado
En base a los resultados negativos cuando fue controlada contra placebo, no se recomienda a la
paroxetina (nivel 2 negativo).
6.2.4 | Terapia de mantenimiento
La terapia de mantenimiento es importante para prevenir las recaídas, reducir los síntomas
sindromales, y mejorar la calidad de vida. Al igual que con el BDI, la selección de un agente debe
basarse en la terapia de la fase aguda. En la Tabla 20 se enumeran los agentes recomendados y su
clasificación de la evidencia.
Primera línea
La monoterapia con quetiapina (nivel 1),495 el litio (nivel 2), 399,450, 452 y la lamotrigina (nivel 2)323
son las opciones de primera línea.
Quetiapina. En dos estudios de mantenimiento de 52 semanas, los pacientes con BDII que
lograron la remisión de la depresión con monoterapia, continuaron con la misma medicación o
rotaron a placebo.495 Un análisis conjunto reportó que los pacientes tratados con quetiapina
tenían un significativo tiempo mayor hasta la recaída de cualquier episodio anímico (hazzard ratio
P [HR] 0,33 o reducción del riesgo de recaída de un 67%) y en depresión (HR 0,28 o una reducción
del riesgo del 72%). El tiempo hasta la recaída en hipomanía fue significativamente mayor (HR
0,65 o una reducción del riesgo del 35%). El último hallazgo puede relacionarse con la baja tasa de
base de hipomanía, la cual se presentó solo en el 10% de todos los participantes del estudio. La
quetiapina fue, por lo menos, igual de efectiva en el BDII como en el BDI, para el cual el riesgo de
reducciones fue del 42% para cualquier recaída, 48% para la depresión y del 30% para la manía. La
quetiapina adyuvante también se evaluó en un estudio, simple ciego de seis meses de duración,
donde los pacientes con BDI o BDII eran asignados de forma aleatoria al litio o quetiapina
asociada a la terapia habitual. Ambos tratamientos fueron igual de eficaces para prevenir las
recaídas.453 Los resultados no se presentaron por separado para BDII, pero los pacientes con BDII
respondieron mejor a ambas terapias que los pacientes con BDI.
Litio. En tres RCT, controlados con placebo, realizados en las décadas del 70 y 80 (duración = 11-25
meses), el litio disminuyó la frecuencia y/o la gravedad de los episodios hipomaníacos y
depresivos.399,450,452 Los niveles séricos del litio fueron de 0,8-1,2mEq/L. Una cantidad de estudios
con comparadores activos también avalaron al litio. Como se remarcó anteriormente, el litio fue
tan efectivo como la quetiapina para prevenir la recaída en un estudio simple ciego, de 6 meses de
duración.453 Un estudio de 20 meses comparó al litio con el divalproato en el BDI de ciclado rápido
+ BDII. Este demostró que ambas drogas son igual de efectivas para prevenir las recaídas.496 Los
autores notaron que los hallazgos fueron similares para BDII y BDI, pero los resultados para BDII
no se reportaron por separado. En un estudio de 2,2 años con BDII + BD NOS, el litio y la
carbamazepina fueron igual de efectivas en la mayoría de los resultados , aunque una ventaja
numérica favoreció a la carbamazepina para reducir la recurrencia subclínica. 405 En contraste, las
comparaciones cabeza a cabeza con los antidepresivos (revisados a continuación) demostraron
que el litio no fue tan efectivo para prevenir las recaída de la depresión, como la fluoxetina o la
venlafaxina.469,497 Esto puede explicarse mediante los niveles promedio de litio, los cuales eran
0,7mEq/L en ambos estudios, mientras que el ensayo con fluoxetina también estuvo enriquecido
por incluir a los respondedores a fluoxetina.
La información naturalística a largo plazo también brinda un fuerte apoyo al litio. En un
estudio de 6 años en pacientes con BDI o BDII (39% con BDII), el litio redujo el tiempo de la
hipomanía/manía en un 61% y el tiempo de depresión en un 53% en toda la muestra, en
155 YATHAM eT Al.
498
comparación con los períodos previos a iniciar el tratamiento. Los autores notaron que el
porcentaje de tiempo con síntomas anímicos fue significativamente menor para BDII que para
BDI.
Lamotrigina. En un RCT controlado con placebo de 6 meses de duración con monoterapia en BDI
+ BDII cicladores rápidos, los análisis post hoc mostraron que una mayor cantidad de pacientes
con BDII tratados con lamotrigina, en comparación con los tratados con placebo, permanecieron
estables sin recurrencia de cualquier episodio anímico;323 aunque la lamotrigina no fue superior a
placebo en BDI. En un estudio de gran volumen, de 52 semanas de duración, en pacientes con BDI
+ BDII, la lamotrigina coadyuvante fue superior al placebo para mejorar la severidad de la
depresión y las tasas de remisión. Sin embargo, los resultados no se presentaron por separado
para el BDII.251 Estudios abiertos y revisiones retrospectivas de los gráficos también avalan a la
lamotrigina.248,499-502
Segunda línea
La monoterapia con venlafaxina (nivel 2) o fluoxetina (nivel 3) son opciones de segunda línea.
Venlafaxina. En un pequeño RCT de seis meses de duración en pacientes con BDII quienes
respondieron de forma adecuada a la venlafaxina o litio, sin viraje hipomaníaco, hubo una
tendencia a tasas bajas de recaída de la depresión en pacientes tratados con venlafaxina.
Además, la tasa de respuesta sostenida fue significativamente mayor en aquellos que
continuaron con venlafaxina en comparación con aquellos que continuaron con el litio.497 No hubo
episodios hipomaníacos en ninguno de los grupos.
Fluoxetina. En un RCT de 50 semanas, el tiempo promedio hasta la recaída en depresión fue
significativamente más prolongado para la fluoxetina que para el litio o el placebo. Los pacientes
respondieron de forma adecuada a un estudio abierto de fluoxetina, enriqueciendo la muestra
para respondedores a la fluoxetina. Los episodios hipomaníacos se presentaron con similar
frecuencia baja en los tres grupos.469 En un estudio pequeño separado, de seis meses de duración,
hubo una tendencia estadística a menores tasas de recaída con fluoxetina en comparación con
placebo.503 Finalmente, un análisis post hoc de un ensayo clínico controlado con placebo, de 12
meses de duración, demostró que la tasa de respuesta fue superior al placebo en BDII.
Tercera línea
El divalproato (nivel 4),504 la carbamazepina (nivel 3),405 el escitalopram (nivel 3),505 otros
antidepresivos (nivel 3)454 y la risperidona (principalmente para prevenir la hipomanía) (nivel 4)436
pueden considerarse como opciones de tercera línea.
Recomendaciones no específicas/ agentes que requieren mayor estudio

Hay insuficiente información como para realizar una recomendación sobre olanzapina.506
7 | POBLACIONES ESPECÍFICAS
7.1 | Manejo de los trastornos bipolares en mujeres en diferentes estadios del ciclo
reproductivo
7.1.1 | Asesoramiento pre-concepción, contraceptivo y psicoeducación
La importancia del asesoramiento pre-concepción debe plantearse en todas las mujeres en edad
gestacional. Se le debe brindar a todas las pacientes por lo menos 3 meses previos a que evalúen
embarazarse o de forma inmediata en aquellas pacientes embarazadas. El tema que surge con
156 YATHAM eT Al.
mayor frecuencia es el miedo de efectos adversos de la medicación sobre el feto, el miedo a la

recurrencia de la enfermedad y la transmisión genética a su descendencia.507 Otro tema
importante a revisar incluye el efecto del BD sobre el riesgo de hipertensión gestacional, la
hemorragia anteparto, la inducción del parto, la incisión de la cesárea, el instrumental del parto,
el parto pretérmino y el tamaño neonatal. 508,509 La discusión sobre los factores de riesgo
modificables es crítica para el manejo pre-concepción en el BD. Por ejemplo, las mujeres con BD
embarazadas suelen tener sobrepeso, es más frecuente que utilicen tabaco durante el embarazo,
tienen una dieta de calidad pobre, y con mayor frecuencia presentan antecedentes de abuso de
drogas y alcohol durante la gestación.509 La modificación de estos factores de riesgo puede tener
un impacto positivo significativo sobre el desenlace tanto de la madre como del niño.
Las decisiones sobre si se debe continuar, discontinuar o rotar las medicaciones, y sobre si
se requiere un cambio en las dosis deben tomarse de forma conjunta. Puede ser necesario
suspender los antipsicóticos convencionales y la risperidona con el fin de aumentar la posibilidad
de concepción, ya que frecuentemente estas medicaciones elevan los niveles de prolactinemia y,
por lo tanto, interfieren con la ovulación y disminuyen la fertilidad.510 En el caso de las mujeres
que desean un embarazo libre de drogas, previo a la concepción, puede ser apropiado que se
disminuya de forma gradual uno o más medicamentos psicotrópicos ; siempre y cuando hayan
estado clínicamente estables por un mínimo de 4-6 meses y sean consideradas de bajo riesgo de
recaída. La información relacionada con los potenciales efectos teratogénicos de los diferentes
medicamentos psicotrópicos, así como las limitaciones de la evidencia científica, debe discutirse y
considerarse cuidadosamente. La decisión de suspender los medicamentos antes de la
concepción, idealmente, solo debería suceder luego de un cuidadoso análisis individual del riesgo-
beneficio en un determinado paciente.511-513 Si se requiere farmacoterapia, cuando sea adecuado,
se recomienda la monoterapia a la menor dosis efectiva posible. 514,515
El asesoramiento contraceptivo, incluyendo énfasis sobre su eficacia para reducir la
posibilidad de embarazos no deseados, debe incluirse como parte de un cuidadoso plan de
tratamiento para mujeres con BD.
Varios anticonvulsivantes, incluyendo carbamazepina, topiramato y lamotrigina, pueden
afectar la farmacocinética de los anticonceptivos orales y algunos pueden reducir de forma
significativa la eficacia de estas drogas; esto debe considerarse cuando se toman decisiones
terapéuticas.516,517 La anticoncepción oral también puede tener efectos sobre la eficacia de la
lamotrigina, al reducir sus niveles.516
Si bien el suplemento con ácido fólico protege contra la espina bífida espontánea, no hay
suficiente evidencia que indique que el ácido fólico, incluso a altas dosis, protege contra la espina
bífida luego del uso de anticonvulsivantes.518 De forma adicional, Health Canada (Salud de
Canadá) recomienda que “Los productos que contienen valproato (ácido valproico, divalproato
sódico) no deben ser utilizados en niñas, en adolescentes de sexo femenino ni en mujeres con
capacidad de gestar debido a su alto potencial teratogénico y el riesgo de trastornos del
desarrollo en infantes expuestos en el útero a este medicamento; excepto que las terapias
disponibles no sean efectivas o no sean toleradas. ” Health Canada también recomienda que las
mujeres con capacidad de gestar utilicen anticoncepción efectiva durante la terapia y deben ser
informadas de los riesgos asociados con el uso de productos que contengan valproato durante el
embarazo, y en las mujeres que planean quedar embarazadas se debe realizar todos los esfuerzos
para rotar a una terapia alternativa apropiada previo a la concepción.519
Independientemente de las decisiones terapéuticas que se tomen previo o luego de la
concepción, también es importante trabajar con el paciente para que desarrolle y acuerde un
esquema de monitoreo y plan de tratamiento, a implementarse en caso de que surjan síntomas
clínicos importantes. Es clave la educación sobre los riesgos de las medicaciones psicotrópicas, se
157 YATHAM eT Al.
requiere una discusión cuidadosa en relación a la magnitud de los riesgos y los beneficios y
limitaciones de la información. Es importante reconocer lo deseos de la paciente de hacer lo
mejor para el niño y apoyar la decisión que se toma. Cuando sea apropiado, incluir a las parejas en
la discusión y rever la decisión y la evidencia respaldatoria de forma directa o mediante material
educativo.520
Tabla 21 Clasificación de la US Food and Drug Administration (FDA [Administración de medicamentos y drogas de
a
Estados Unidos]) sobre la teratogenicidad de los medicamentos frecuentemente utilizados en el trastorno bipolar
c
Categoría de riesgo para Categoría de riesgo para la lactancia
b
el embarazo
Litio D L4
Anticonvulsivantes
Carbamazepina Dm L2
Divalproato Cm L4
Lamotrigina Cm L2
Antipsicóticos atípicos
Aripiprazol Cm L3
Clozapina Bm L3
Olanzapina Cm L2
Quetiapina Cm L2
Risperidona Cm L2
Ziprasidona Cm L2
Antidepresivos SSRI
Citalopram Cm L2
Escitalopram Cm L2
Fluoxetina Cm L2
Fluvoxamina Cm L2
Paroxetina Dm L2
Sertralina Cm L2
Otros antidepresivos
Bupropion Bm L3
a
FDA reemplazó esta categoría de riesgo en 2015 por la Pregnancy and Lactation Labeling Final Rule (PLLR [Disposición final de etiquetado para
embarazo y lactancia]). VER EL TEXTO PARA DETALLES.
b
Adaptado de ACOG Committe on Practice Bulletins-Obstetrics [Comité sobre boletines de prácticas-obstétricas]878: Clasificación de la Food and
Drug Administration: A= estudios controlados no mostraron riesgo, B= sin evidencia de riesgo en humanos; C= no puede descartarse el riesgo (falta
de información en humanos, estudios en animales positivos o no realizados); D= evidencia de riesgo positiva (el beneficio puede superar el riesgo).
La “m” subíndice representa la información obtenida del prospecto del fabricante.
c
Hale TW y Rowe HE879 Las categorías de riesgo se enumeran de la siguiente manera: L1, el más seguro; L2, seguro; L3 moderadamente seguro; L4,
posiblemente peligroso; L5, contraindicado.
158 YATHAM eT Al.
7.1.2 | Screening del trastorno bipolar durante el embarazo y el post-parto
Todas las mujeres con síntomas depresivos deberían ser examinadas en busca de BD durante el
embarazo y el período post-parto.521,522 Las herramientas de evaluación estandarizadas tales
como Mood Disorder Questionnaire [Cuestionario sobre los trastornos del estado de ánimo] solos
o en conjunto con la Edinburgh Postnatal Depression Scale [Escala de depresión post-parto de
Edimburgo] son útiles.521-524 Es importante que la evaluación sea seguida de una entrevista clínica
para confirmar o excluir el diagnóstico de BD. Las mujeres también deben ser evaluadas en busca
de otros trastornos psiquiátricos que suelen presentarse junto con el BD, tales como trastornos de
la ansiedad o trastorno obsesivo compulsivo (OCD).525
7.1.3 | Manejo farmacológico del trastorno bipolar durante el embarazo
Debido a la complejidad de los riesgos que enfrenta la mujer con BD durante el embarazo y el
post-parto, es una buena práctica médica fomentar alianzas entres los equipos de salud mental y
obstetricia/ginecología. Un estudio longitudinal realizado en un centro de atención terciaria
demostró un alto riesgo de recurrencia durante el embarazo: el 85% de las mujeres embarazadas
con BD quienes discontinuaron los estabilizadores del ánimo y el 37% de aquellas quienes fueron
mantenidas con uno o más estabilizadores del ánimo experimentaron un episodio anímico,
predominantemente depresivo o mixto, durante el embarazo. Para casi la mitad de las pacientes,
la recurrencia se presentó durante el primer trimestre, el tiempo promedio de recurrencia en
aquellas que discontinuaron la terapia de forma abrupta fue de dos semanas, en comparación con
las 22 semanas para aquellas que discontinuaron la terapia de forma gradual. Sin embargo, los
estudios de atención primaria, así como los centros de obstetricia, demostraron bajas tasas de
recaída u hospitalización en el embarazo.526
El orden presentado a lo largo de estas guías debería seguirse para el manejo de las
diferentes fases del BD, prestando atención a los riesgos específicos asociados al uso de cada
medicación, utilizando la información más actualizada disponible en la página de la US Food and
Drug Administration (FDA) (http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForWomen/
WomensHealthTopics /ucm117976.htm).
En la tabla 21 se incluye una breve descripción de los medicamentos frecuentemente
utilizados y las categorías de riesgo. Esta lista no debería considerarse como completa o general.
Además, la FDA reemplazó estas categorías de riesgo en 2015 por la Pregnancy and Lactation
Labeling Final Rule (PLLR [Disposición final de etiquetado para embarazo y lactancia]) con
secciones y sub-secciones descriptivas. Por ejemplo, para el embarazo, la información para cada
medicación se presenta utilizando los siguientes subtítulos: Registro de exposición de embarazos,
Resumen de riesgos, Consideraciones clínicas, e Información. Las últimas tres sub-secciones
aplican a la medicación con riesgo durante la lactancia. Hasta la fecha de publicación de estas
guías (febrero 2018) la FDA no completó ni publicó la información de todos los medicamentos; la
nueva información sugiere que los riesgos pueden ser sobreestimados para algunos
medicamentos como el litio.527 Por lo tanto se les recomienda encarecidamente a los clínicos que
utilicen la información actual, incluyendo la información de PLLR de la FDA si estuviera
disponible, para tomar la decisión terapéutica final en colaboración con el paciente y sus
familiares.
Cuando sea posible, las estrategias psicosociales deberían elegirse antes que los
medicamentos durante el primer trimestre de embarazo, ya que este período presenta el mayor
159 YATHAM eT Al.
riesgo de teratogénesis. Cuando los medicamentos se consideren necesarios, se debe priorizar la

monoterapia utilizado la dosis efectiva más baja.
Cada embarazo debe ser monitoreado cuidadosamente y se deben realizar las pruebas de
exploración apropiadas (por ejemplo, ecografía fetal si se utiliza litio durante el primer
trimestre).528 Debe evitarse el uso de divalproato durante el embarazo debido al riesgo elevado de
defectos del tubo neural (hasta el 5%), con una mayor incidencia de otras anomalías congénitas, y
evidencia notable de grados de retraso del neurodesarrollo en niños a los tres años de edad y
pérdida de un promedio de 9 puntos del IQ.529-531 Debido a los cambios fisiológicos en el segundo
trimestre y del principio del tercer trimestre, tales como incremento del volumen del plasma, de
la actividad hepática y del clearance renal, las pacientes pueden requerir mayores dosis de
medicamentos hacia el final del embarazo. También se recomiendan las vitaminas prenatales,
incluyendo altas dosis de ácido fólico (5mg/día), preferiblemente incluso antes de la concepción y
durante todo el embarazo; los preparados que contienen colina recientemente han sido
recomendados como posibles preventivos para el desarrollo tardío de la esquizofrenia.532 Si bien
es importante remarcar que el ácido fólico puede reducir la eficacia de la lamotrigina, 251 los
efectos anti-teratogénicos del folato pueden superar la potencial pérdida de eficacia. Sin
embargo, recientemente se planteo la preocupación en relación a la potencial asociación entre
niveles plasmáticos maternos muy altos de ácido fólico y el riesgo de trastornos del espectro
autista.533
7.1.4 | Manejo farmacológico del trastorno bipolar durante el período post-parto
El período post-parto representa un período de elevado riesgo de recurrencia, el 66% de las

mujeres que no recibieron medicación durante el embarazo y el 23% de aquellas que recibieron
terapia experimentaron episodios anímicos luego del parto.534 El riesgo de recaída post-parto es
más alto en mujeres quienes también experimentan episodios anímicos durante el embarazo y
aquellas quienes no reciben tratamiento profiláctico.535 A pesar de la alta prevalencia de episodios
post-parto, existe una escasez de estudios que investiguen la eficacia de los medicamentos
durante este período. Se cuenta con evidencia de eficacia de las benzodiacepinas y el litio durante
la manía post-parto,535 y de la quetiapina durante la depresión bipolar post-parto (nivel 4).536 No
se cuenta con estudios sobre psicoterapia en la terapia aguda o preventiva de la depresión bipolar
post-parto.537
Debería fomentarse que las pacientes inicien u optimicen la terapia de mantenimiento tan
pronto después del parto como sea posible, favoreciendo los medicamentos que previamente
demostraron ser exitosos. Cerca del parto, es esencial el monitoreo cuidadoso para detectar y
manejar de forma precoz los síntomas que puedan ser una señal de inicio de un episodio anímico
o psicótico.538 Si durante el período post-parto se presenta un episodio anímico agudo, deben
seguirse el orden de jerarquía de los episodios no relacionados con el post-parto. Pero, debido a
que la mayoría de las medicaciones anti-psicóticas se excretan por leche materna la elección
terapéutica debe tener en cuenta, cuando sea posible, la seguridad durante la lactancia.
El sitio web de la FDA mencionado en la sección previa, así como la Tabla 21, brinda
información sobre lactancia. Si se considera la lactancia materna, se debe consultar la PLLR de la
FDA para obtener mayor información sobre los riesgos de la medicación, ya que muchas son
excretadas en la leche.
Se debe discutir con la paciente los potenciales riesgos y beneficios de tomar la
medicación durante la lactancia. Es importante educar sobre el reconocimiento precoz de la
toxicidad por la droga y el requisito de monitoreo constante de los infantes.539 Una reciente
revisión sistemática sugirió que la quetiapina y la olanzapina son las opciones preferidas durante
160 YATHAM eT Al.
540
la lactancia materna, teniendo en cuenta su relativa baja dosis en el niño. El impacto de la
medicación sobre los lactantes puede reducirse programando la administración de la droga luego
de la lactancia.541
También puede considerarse reemplazar o suplementar la leche materna por leche de
fórmula. Aunque la lactancia materna tiene muchos beneficios, la deprivación del sueño asociado
con esta puede incrementar el riesgo de episodios anímicos en las mujeres con BD. En caso de ser
posible, puede ser beneficioso para la mujer que su pareja, o quien le brinde apoyo, alimente al
niño con mamadera durante la noche lo cual permitirá que la mujer conserve un adecuado
esquema de sueño. En las mujeres con psicosis o manía post-parto dar el pecho puede ser más
riesgoso, y por lo tanto, no estaría indicado ya que la madre puede estar muy desorganizada
como para mantener una lactancia segura.542
Debido a que el parto puede ser un detonante para el primer inicio de hipomanía/manía
en mujeres con MDD, los antidepresivos deben ser utilizados con precaución, especialmente en
mujeres con antecedentes familiares de BD.543 Las mujeres con un inicio de depresión en el
período post-parto, o aquellas quienes tienen recurrencia de depresión durante el período post-
parto inmediato, también pueden tener un alto riesgo de cambiar su diagnóstico a BD luego de la
terapia con antidepresivos.537
7.1.5 | Impacto del ciclo menstrual sobre los síntomas
A pesar de la carencia de estudios de investigación de gran volumen y bien diseñados que evalúen
el impacto del ciclo menstrual sobre los síntomas anímicos en el BD, la evidencia acumulada
sugiere que los cambios hormonales pueden tener un impacto en el curso de la enfermedad.
Diferentes reportes de casos y estudios prospectivos sugieren que las mujeres que experimentan
exacerbación de los síntomas pre-menstruales tienen mayor posibilidad de padecer una
enfermedad altamente sintomática y con recaídas.544,545 Uno de los estudios de mayor tamaño
(n=1099) descubrió que las mujeres que cumplen con los criterios provisionales del DSM-5 para el
trastorno disfórico pre-menstrual (PMDD) tuvieron un inicio de la enfermedad más precoz, mayor
comorbilidad de los trastornos del Eje I, y mayor cantidad de episodios maníacos/hipomaníacos y
depresivos, y una mayor tasa de ciclado rápido.546 En este estudio, hubo una brecha más estrecha
del inicio del BD y la edad de la menarca en las mujeres con PMDD como comorbilidad, lo cual
sugiere que la sensibilidad a las hormonas endógenas pueden influenciar en el inicio y curso del
BD. El síndrome pre-menstrual (PMS) y PMDD también ocurren con mayor frecuencia en mujeres
con BD.547,548 Es importante tener en cuenta que un diagnóstico certero de PMDD como
comorbilidad en mujeres con BD se realiza durante la eutimia, con un mínimo de dos meses de
trazado de síntomas prospectivos.549
7.1.6 | Menopausia
Para muchas mujeres, el estrés y los cambios hormonales asociados con la transición hacia la
menopausia pueden aumentar o desencadenar los síntomas anímicos.550-552 Un análisis post hoc
del estudio prospectivo Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-
BD [Programa de mejoría del tratamiento sistemático del trastorno bipolar]) mostró un aumento
de las tasas de episodios depresivos, pero no episodios maníacos, durante la transición a la
menopausia.533 Sin embargo, debido a la escasez de ensayos clínicos en esta área, se requiere
mayor información previo a realizar recomendaciones del tratamiento.554
161 YATHAM eT Al.
7.2 | Manejo del trastorno bipolar en niños y adolescentes
7.2.1 | Presentación y diagnóstico
Debido a que la siguiente sección comprende solo una breve descripción de la

epidemiología, fenomenología y diagnóstico diferencial del BD en niños y adolescentes, se le
recomienda al lector que consulte revisiones más detalladas con el fin de obtener mayor
información.555-560
Tabla 22 Diagnóstico diferencial de los síntomas maníacos en niños y adolescentes
Síntoma Manía/hipomanía bipolar Trastorno de déficit de Trastorno oposicionista

atención e hiperactividad desafiante
Euforia Episódico, prolongado, Si está presente, no Si está presente, no claramente

patológico (inapropiado para claramente episódico o episódico o patológico.
el contexto o sin patológico.
caracterizar), asociado con
cambios en la funcionalidad,
“viajes” con otros síntomas
maníacos ≥ 3.
Irritabilidad Episódico, prolongado, Puede ser una característica Criterio diagnóstico, falta de
patológico, asociado con asociada, relacionada con episodios distintivos
cambios en la funcionalidad, rebote estimulante, o debido prolongados, no “viaja” con otros
“viajes” con otros síntomas a comorbilidades de la síntomas maníacos.
maníacos ≥4. enfermedad (por ej. ODD)
Sueño Reducida necesidad de Insomnio (es decir, dificultad No es un síntoma o una

sueño (es decir, sueño para conciliar el sueño); característica frecuente; puede
significativamente menor al puede ser una característica desafiar a la hora de acostarse o
usual sin incremento de la asociada o asociarse con la rutina del sueño.
fatiga o somnolencia diurna); estimulantes, pero la
el cambio debe asociarse con necesidad de sueño no se
el ánimo. modifica.
Grandiosidad Incremento poco No es un síntoma o una Desafiante frente a las figuras de

característica de la característica frecuente. autoridad, pero no
confianza o auto- necesariamente relacionado con
importancia ; el cambio debe el ánimo.
relacionarse con el ánimo.
Hiperactividad y Episódico; si se diagnostica Criterios diagnósticos, no No predominante o episódico

déficit de ADHD comorbido entonces episódico.
atención el cambio “peor de lo
habitual” debe relacionarse
con el ánimo.
ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención; ODD, trastorno oposicionista desafiante (adaptado de Goldstein and Birmaher 2012555).
Entre un tercio (muestras de la comunidad) y dos tercios (muestra de los ensayos clínicos)
de los pacientes con BD experimentaron su primer episodio anímico durante la infancia o
adolescencia, con un inicio precoz relacionado con una enfermedad más grave, caracterizada por
un incremento de la carga sintomática y la comorbilidad. 561, 562 En contraste con las controversias
recientes de hace una década, no hay un mayor consenso sobre este tema, aunque hay
diferencias en la forma en que se desarrollan los síntomas. El diagnóstico de BD en los niños y
162 YATHAM eT Al.
adolescentes debería realizarse con base en el mismo conjunto de síntomas que se aplican a los
adultos. 563 Cuando se lo define rigurosamente según los criterios del DMS-5, el curso de la
enfermedad en la infancia y adolescencia se caracteriza por eventuales tasas altas de
recuperación sintomática, pero también por altas tasas de recurrencia, incluso en el contexto de
tratamiento naturalistico.564 Si bien los conceptos de “sobrediagnóstico” y “sobretratamiento” en
el BD pediátrico recibieron sustancial atención,565 los estudios con población representativa
demostraron que el adolescente con BD se caracteriza por tasas bajas de tratamiento, junto con
altas tasas de suicidio y comorbilidades.566,567 Los riesgos del diagnóstico incorrecto y la terapia
para el BD en niños o adolescentes debería por lo tanto sopesarse de forma cuidadosa contra los
riesgo de un diagnóstico incorrecto o ausencia de este o de la terapia; 568 teniendo en cuenta que
la duración del retraso de tratamiento demostró ser un factor de riesgo independiente de mal
pronóstico en la adultez. 569
Reconciliación de la escasa información a partir de RCT con abundante experiencia clínica, con el fin de
determinar el nivel de recomendación de la terapia para la depresión bipolar en pediatría
Además de la lurasidona, la cual cuenta con datos positivos de un RCT (597) junto con buena tolerancia, las
opciones terapéuticas incluyen ya sea terapias con sustanciales problemas de tolerancia (combinación olanzapina-
fluoxetina) o terapias sin datos de RCT (por ej. litio, lamotrigina) o sin datos positivos de RCT (ej. quetiapina). En
este caso, la experiencia clínica en combinación con cuestiones de tolerancia y la información disponible en adultos
brindó el orden de las recomendaciones. El litio y la lamotrigina no fueron evaluados en RCT sobre depresión
bipolar en pediatría. Sin embargo, existe abundante experiencia clínica con estos agentes para tratar la depresión
en el grupo pediátrico, junto con ensayos clínicos abiertos positivos. Además, estos agentes se recomiendan para
tratar la bipolaridad aguda en la población adulta, con buena tolerancia. Por lo tanto, a pesar de la falta de
información a partir de RCT, se recomiendan como agentes de segunda línea para el tratamiento de la depresión
bipolar aguda en la población pediátrica.
En cuanto a la quetiapina, de los dos RCT negativos (601, 602), uno presentaba un rango de dosis de 300-600mg/día
pero estaba limitado a 32 pacientes y tenía un tasa de respuesta a placebo del 67%. El otro estudio, utilizó una dosis
de 150-300mg/día y tenía una tasa de respuesta al placebo del 55%. Es posible argumentar que los estudios con
quetiapina en realidad fallaron y no que fueron negativos. Por lo tanto, debido a su eficacia demostrada para la
depresión bipolar en la población adulta y los problemas metodológicos en los estudios sobre la depresión bipolar
pediátrica, y con base en la experiencia clínica, la quetiapina se recomienda como una opción de tercera línea.
En última instancia, las decisiones terapéuticas en general, pero particularmente en el contexto de incertidumbres
empíricas, deberían basarse en una discusión detallada de los riesgos y beneficios comparados de las opciones
competitivas. Las relaciones de riesgo-beneficio pueden variar en los diferentes pacientes, dependiendo de
factores tales como subtipo de BD, ansiedad como comorbilidad y trastornos del sueño.
Figura 8 Terapias para la depresión bipolar en pediatría: resumen de la evidencia (la figura a color puede consultarse
en wileyonlinelibrary.com)
Es importante la distinción de la manía o hipomanía de inicio precoz de otros trastornos

psiquiátricos, ya que hay un alto nivel de solapamiento de múltiples enfermedades, incluyendo
pero no limitándose a ADHD, trastorno oposicional desafiante, trastorno de la desregulación
disruptiva del estado de ánimo (DMDD), abuso de sustancias, trastornos de la personalidad y
trastorno generalizado de ansiedad555,570 (Tabla 22). Los episodios discretos de manía/hipomanía
y el no solapamiento de los síntomas puede facilitar el diagnóstico certero. Cuando la
comorbilidad está presente, tales como ADHD, síntomas comórbidos (por ej. déficit de atención e
hiperactividad) deberían ser tenidos en cuenta para el diagnóstico de manía o hipomanía, si se
intensifican durante los intervalos de euforia o irritabilidad. Notablemente, el ADHD es una
enfermedad persistente donde el BD es episódico, y la disminución del sueño, la hipersexualidad,
163 YATHAM eT Al.
las alucinaciones o delirios, y los pensamientos y acciones homicidas o suicidas ocurren junto con
la manía en la infancia, pero son raras o ausentes en el ADHD no complicado.
Se debe notar que, mientras la irritabilidad crónica con exabruptos de comportamiento
episódico o rabia pueden observarse en diferentes trastornos psiquiátricos pediátricos
(incluyendo trastornos emergentes de la personalidad, abuso de sustancias, ODD, trastorno
generalizado del desarrollo y episodios depresivos mayor), la irritabilidad y explosividad, incluso
cuando son graves, no son suficientes para hacer diagnóstico. El reciente diagnóstico de DMMD
del DSM-5 el cual incluye irritabilidad crónica como rasgo característico enumera al BD como
un criterio de exclusión. Sin embargo, el fenotipo del DMDD es evidente en casi el 25% de los
adolescentes con BD episódico, y se asocia con factores como un gran conflicto familiar y ADHD
como comorbilidad.571 El BD clásico y la irritabilidad crónica, por lo tanto, no son mutuamente
excluyentes, a pesar de la naturaleza no específica de este último.
Una minoría significativa de niños o jóvenes con MDD eventualmente desarrollarán BD,
con reporte de una tasa promedio del 28%. 572,573 Los factores de riesgo para el cambio a manía
luego de un episodio depresivo incluye antecedentes familiares de trastornos del estado de
ánimo, desregulación emocional y conductual, síntomas maníacos sub-umbrales, ciclotimia,
depresión y psicosis.572 Un reciente meta-análisis sugirió que los predictores más fuerte eran los
antecedentes familiares, inicio a una edad temprana y presencia de síntomas psicóticos.574 Existe
una elevada prevalencia de BD entre la descendencia de padres con BD.575-577 Aunque no existe
una estrategia uniforme para el manejo de la depresión (o ADHD, ansiedad, etc.) en un niño de
padre con BD, se debe un aumentar la vigilancia cuando se indica un antidepresivo o
medicamentos estimulantes, ya que estos tienen el potencial de precipitar la manía/hipomanía.
578
Los pacientes y sus padres deben estar informados del potencial riesgo de viraje anímico y se
debe instaurar un monitoreo cuidadoso en busca del viraje a la manía/hipomanía relacionado con
el tratamiento.
Los cuestionarios de auto-reporte o los reportes de los padres pueden ser informativos y
pueden aumentar el índice de sospecha para BD.579 Sin embargo, los puntajes de dichos
cuestionarios como el Child Behaviour Checklist (CBCL [lista de verificación del comportamiento
infantil]) “fenotipo desregulación”, antes descripto como “fenotipo BD”, tiene poca capacidad
para diferenciar al BD de otras presentaciones complejas o graves.580 Los cuestionarios pueden
ser utilizados para controlar, pero no sustituyen una evaluación diagnóstica. La valoración
longitudinal de los padres puede ser la de mayor utilidad en el diagnóstico y evaluación de la
respuesta al tratamiento. Un programa en línea para la evaluación semanal (de la depresión, la
ansiedad, el ADHD, comportamiento oposicional y manía) por parte de los padres de niños entre
2-12 años está disponible en sitio www.bipolarnews.org (), se debe ingresar en Child Network581
[Red del niño].
7.2.2 | Manejo farmacológico
Principios generales
Los principios generales para el manejo de los adultos con BD también se aplican para los niños y
jóvenes. En los jóvenes, los temas relacionados con la comorbilidad y la tolerancia se acentúan.
EL ADHD como comorbilidad es más frecuente en los niños y adolescentes en comparación con
adultos con BD. Asimismo, los síntomas de ADHD frecuentemente no mejoran luego de la
estabilización del estado de ánimo, y pueden requerir tratamiento para ADHD concurrente.
Además, debido al elevado riesgo de ateroesclerosis acelerada y enfermedad vascular precoz en
esta población, también se debe evaluar de formar regular los factores de riesgo cardiovasculares
y se debe implementar alguna intervención. Junto con cualquier intervención psicosocial o
164 YATHAM eT Al.
farmacológica se debe implementar el manejo del estilo de vida, lo cual incluye atención de la
dieta, del uso de sustancias, del tabaquismo y de la actividad física .582 Del mismo modo, los niños
y adolescentes son más susceptibles que los adultos a los efectos adversos metabólicos de los
medicamentos psiquiátricos, particularmente de los antipsicóticos atípicos que son considerados
como terapias de primera línea.583 En conjunto, estas características distintivas subrayan la
importancia de asegurar que la polifarmacia, requerida con frecuencia, sea la acertada y basada
en un balance de los factores, incluyendo la severidad de los síntomas anímicos, la funcionalidad
global y la salud física.
Manejo agudo de la manía

Primera línea. El litio (primer nivel),583-585 la risperidona (nivel 1), 584,586 el aripiprazol (nivel 2),587 la
asenapina (nivel 2),588 y la quetiapina (nivel 2),583,589 se recomiendan como opciones de primera
línea. Para jóvenes no obesos y jóvenes con ADHD, la risperidona puede preferirse antes que el
litio.584
Segunda línea. Debido a los problemas de seguridad y tolerancia, la olanzapina (nivel 2)590
y la ziprasidona (nivel 2)591 deben ser considerados como opciones de segunda línea. La terapia
complementaria con quetiapina (nivel 3)592 también se recomienda como terapia de segunda
línea.
Tercera línea. A pesar de las bajas tasas de respuesta en dos RCT; una larga historia de uso
en adultos con BD, combinado con hallazgos positivos en estudios abiertos son la base para
considerar al divalproato como una opción de tercera línea para jóvenes quienes no responden o
no toleran los agentes de primer o segunda línea (nivel 4).593
No recomendado. La oxcarbamazepina no fue superior al placebo en un RCT de gran
tamaño (nivel 2 negativo).594
Manejo agudo de la depresión bipolar

La información sobre las poblaciones pediátricas son muy limitadas y complejas debido a la alta
tasa de respuesta al placebo en los RCT. Estas recomendaciones por lo tanto se basan más en
gran medida en la experiencia clínica y los estudios en adultos, a diferencia de las
recomendaciones para la manía aguda mencionadas anteriormente (ver Figura 8).
Primera línea. Un reciente RCT publicado demostró que la lurasidona fue superior al
placebo (nivel 2)595 para mejorar los síntomas depresivos en niños y adolescentes con depresión
bipolar aguda; sin embargo, existe relativamente poca experiencia clínica en esta población. A
pesar de ello, debido a su eficacia y la experiencia clínica en la depresión bipolar en adultos, la
lurasidona se recomienda como terapia de primera línea.
Segunda línea. Aunque el litio y la lamotrigina fueron recomendadas como agentes de
primera línea para la depresión bipolar en adultos, solo se cuenta con información de estudios
clínicos abiertos para el litio (nivel 4)596 y la lamotrigina (nivel 4)597 en niños y adolescentes. A
pesar de la limitada información a partir de RCT, existe experiencia clínica sustancial con estos
agentes ya que son ampliamente utilizados en la práctica clínica. Por este motivo, junto con la
fuerza de la evidencia disponible en adultos, el litio y la lamotrigina se recomiendan como
segunda línea, más que como agentes de tercera línea (ver Figura 8).
Tercera línea. Existe un RCT positivo para la combinación de olanzapina-fluoxetina para
jóvenes con depresión bipolar (nivel 1)598; sin embargo, los problemas metabólicos relacionados
con la olanzapina, y la limitada experiencia clínica con la combinación olanzapina-fluoxetina en
jóvenes, llevó a que se posicionara esta opción como tercera línea. A pesar de los hallazgos
negativos en las muestras pediátricas, la quetiapina (nivel 2 negativo) 599, 600 también se
165 YATHAM eT Al.
recomienda como tercera línea para esta población debido a la abundante evidencia de estudios
en adultos junto con la sustancial experiencia clínica. También existen varios problemas
metodológicos en los estudios realizados con muestras pediátricas (ver Figura 8).
A pesar del limitado conocimiento relacionado con los riesgos precisos de la manía
inducida por antidepresivos en jóvenes con BD, los estudios observacionales fármaco-
epidemiológicos avalan la conclusión de que los antidepresivos deben ser utilizados con
precaución en BDI y BDII, y en combinación con medicamentos estabilizadores del ánimo (nivel
4).578,601
No recomendado. Un RCT de gran volumen demostró que la oxcarbamazepina no fue
superior al placebo (nivel 2 negativo) 594 aunque fue efectivo en el grupo más joven de pacientes,
pero no en los adolescentes mayores.
Terapia de mantenimiento
La información en las poblaciones pediátricas es limitada. Estas recomendaciones se sustentan,
en mayor medida, en la experiencia clínica y los estudios en adultos a diferencia de las
recomendaciones mencionadas anteriormente para la manía.
Primera línea. Las opciones terapéuticas de mantenimiento de preferencia para esta
población son el aripiprazol (nivel 2),602,603 el litio (nivel 2)604 y el divalproato (nivel 2).604,605 Sin
embargo, se debe resaltar que el tiempo de seguimiento para el estudio de aripiprazol fue solo de
30 semanas, y el tamaño de la muestra en el estudio sobre mantenimiento con litio versus
divalproato, de 18 meses de duración, fue solo de 30 participantes. Es importante destacar que
pocos pacientes continúan estando bien luego del cambio a monoterapia con litio o divalproato, y
la mayoría vuelve a responder cuando se re-instaura la combinación. Además, otros estudios
también sugieren la eficacia de la terapia combinada (ej. risperidona más litio o divalproato584 y
litio más divalproato o carbamazepina606) para obtener y mantener la remisión. La lamotrigina
complementaria también puede considerarse para aquellos pacientes ≥ 13 años (nivel 2).607
Segunda línea. No existen terapias con evidencia nivel 3 o superior para ser recomendadas
como opciones de mantenimiento de segunda línea.
Tercera línea. Aunque existe mucha menos experiencia con asenapina que con otras
medicamentos discutidos en esta sección, un reciente estudio abierto sugiere una reducción
continua de los síntomas maníacos durante 50 semanas (nivel 4).608 Además, un reciente RCT en
adultos confirmó su eficacia para prevenir las recaídas de los episodios anímicos.374 Aunque no
existen estudios de mantenimiento con quetiapina, risperidona o ziprasidona en esta población,
la experiencia clínica y los estudios abiertos incidan que la continuación y la terapia de
mantenimiento con estos medicamentos es otra opción, particularmente para aquellos pacientes
quienes respondieron bien a la terapia aguda (nivel 4).591,609,610 Además, existe evidencia de que la
monoterapia con quetiapina oral, la risperidona inyectable de larga duración en monoterapia y en
combinación la ziprasidona oral en combinación son efectivas para prevenir episodios anímicos
en adultos con BD. 369,370,383,384,387
Tratamiento de las condiciones comóbidas

ADHD. Los estimulantes también pueden ser utilizados para ADHD comórbido en jóvenes
estables/eutímicos que reciben dosis adecuadas de medicamentos anti-maníacos. La mezcla de
sales de anfetaminas como adyuvante (nivel 3)611 y el metilfenidato (nivel 3)612 han demostrado
ser efectivas para abordar los síntomas de atención y fueron bien tolerados en los RCT realizados
hasta la fecha, a pesar de la información epidemiológica y teórica relacionada con el riesgo de
inducción de elevación del ánimo.613 Aunque los estudios abiertos sugieren un potencial beneficio
de la atomoxetina (nivel 4)614,615 la posibilidad de inducir manía o hipomanía continúa, lo que
166 YATHAM eT Al.
sugiere la necesidad de contar con un RCT previo a poder realizar una recomendación clínica al
respecto.
Uso de sustancias. El uso de sustancias es una comorbilidad que debe tratarse de forma
concurrente a los síntomas anímicos, mediante internación hospitalaria o residencia comunitaria,
según se indique clínicamente. Un pequeño estudio sugiere que el litio puede ser efectivo para
reducir el uso de sustancias en esta población (nivel 3),617 y FFT también deben considerarse
(Sección 2). Estudios positivos con N-acetilcisteína pueden beneficiar a adolescentes con
trastorno bipolar comórbido y SUD; sin embargo, los estudios que evalúan esta hipótesis no han
sido completados (nivel 4).
7.3 | Manejo del trastorno bipolar en pacientes adultos mayores
7.3.1 | Presentación y curso
Debido al envejecimiento de la población en Canadá y en diferentes países alrededor del mundo,

el conocimiento de problemas pertinentes relacionados con el manejo de adultos mayores es un
tema que se está volviendo cada vez más importante. Aproximadamente el 6% de los pacientes
ambulatorios y el 10% de los pacientes internados en psiquiatría geriátrica tienen BD,620 y
proporcionalmente esta población es una de las que más utiliza los servicios de salud mental y
física.621 Aproximadamente el 25% de los pacientes con BD en los Estados Unidos en 2005 eran
mayores de 60 años,622 y para 2030 > 50% de los pacientes con BD se espera que sean > 60
años.623
La prevalencia a lo largo de la vida del BD es de aproximadamente el 1%-2% con una
prevalencia de un año del 0,1%-0,7% en la población general. Cerca del 90%-95% de los adultos
mayores con trastorno bipolar presentan su primer episodio a la edad de 50 años, aunque existe
una minoría que tendrá un inicio tardío.624,625 El inicio tardío frecuentemente se relaciona con
comorbilidades neurológicas y psicológicas,626 y puede tener un pronóstico negativo, aunque este
no es una hallazgo constante. 628
Si bien los síntomas de manía o hipomanía generalmente son menos prominentes en
adultos mayores, los síntomas depresivos y cognitivos se observan con mayor frecuencia. La
hiperactividad, la agresión, el insomnio, la impulsividad y el auto-abandono representan un riesgo
importante para el paciente y terceros.629,630 La comorbilidad psiquiátrica también es
generalmente más baja que en los pacientes jóvenes, siendo la ansiedad y el uso de sustancias las
más frecuentes.631 En comparación con los pacientes más jóvenes, es menos probable que los
adultos mayores utilicen los servicios de internación, ambulatorios y de emergencia y más
probable que utilicen los servicios de manejo de casos y conservadores.632
La disfunción cognitiva es un problema significativo en esta población con >30% con un
importante déficit a lo largo de todos los estados de ánimos, incluyendo la eutimia. 633 Esta
disfunción cognitiva es relativamente estable, relacionada con la cantidad de episodios anímicos
un inicio más temprano en la vida, y no excedería a la del envejecimiento normal en 2-5 años de
seguimiento.634-636 El uso del litio se asoció con bajas tasas de trastornos cognitivos en el BD,637 y
los altos niveles de litio en el agua bebible se asoció con bajos riesgos de demencia,638,639 aunque
se requieren ensayos prospectivos para poder abordar este tema de forma definitiva. Los
instrumentos estandarizados, tales como Montreal Cognitive Assessment (MoCA [Evaluación
cognitiva de Montreal]), debe utilizarse para cuantificar la disfunción cognitiva. Debido al vínculo
entre la cognición y la funcionalidad en el BD,634,640 cuando se toman las decisiones terapéuticas
el impacto de la medicación (particularmente aquellos con una alta carga anticolinérgica) sobre la
cognición debe ser tenido en cuenta. Además, la mejoría de los factores de riesgo modificables
167 YATHAM eT Al.
tales como la dieta, el ejercicio, y la estimulación mental también debe promoverse con el fin de
disminuir aún más el riesgo de disfunción cognitiva.
7.3.2 | Comorbilidad médica
Los adultos mayores con BD tienen un promedio de tres o cuatro comorbilidades médicas, siendo
las más frecuentes el síndrome metabólico, la hipertensión arterial, la diabetes, la enfermedad
cardiovascular, la artritis y las anomalías endócrinas. 631,641 En conjunto, estas contribuyen a la
reducción de la expectativa de vida en unos 10-15 años en pacientes con BD, en comparación con
la población sin enfermedad psiquiátrica.641 Debido a estas altas tasas de comorbilidades, la
evaluación de las personas mayores con BD debe incluir un examen neurológico y físico completo,
incluyendo análisis de laboratorio. La neuroimagen cerebral debería solicitarse cuando esté
indicado, particularmente en presencia de signos de foco neurológico y síntomas de inicio tardío
abrupto, o si la presentación es diferente a los primeros episodios. También es importante la
coordinación con otros profesionales de la salud, ya que esto puede optimizar la salud física,643 al
igual que la cesación tabáquica.
7.3.3 | Terapia farmacológica
La información que avala la eficacia de los medicamentos en diferentes estados anímicos en esta
población es limitada, solo se cuenta con un solo RCT exclusivo en pacientes geriátricos
finalizados a la fecha, en los que se comparó el litio versus divalproato para el tratamiento de la
manía/hipomanía.644 No obstante, los ensayos clínicos abiertos, los estudios naturalísticos y los
análisis post hoc de RCT con edades mixtas sugieren que los medicamentos eficaces en adultos en
general también serán efectivos en adultos mayores. Aunque se debe tener consideraciones
adicionales en relación con la tolerancia a la medicación y los cambios farmacocinéticos y
farmacodinámicos relacionados con la edad. Debido al gran número de comorbilidades médicas
así como los cambios físicos relacionados con el proceso de envejecimiento, se debe prestar
estricta atención en estos pacientes en busca de potenciales problemas relacionados con la
farmacocinética, las interacciones medicamentosas, los efectos adversos y la necesidad de
monitoreo constante (ver Sección 8).
Entre otros efectos, el litio se asoció con efectos adversos neurológicos 645 y enfermedad
renal.646 El divalproato se ha asociado con efectos adversos motores645 y efectos metabólicos
(ganancia de peso y diabetes mellitus).647 La carbamazepina induce las enzimas del citocromo
P450 y puede reducir los niveles de divalproato y otros medicamentos.648 En relación con los
antipsicóticos, los cuales hoy en día son utilizados muy frecuentemente en adultos mayores con
BD, la reducción de la dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes que envejecen con el fin
de disminuir el riesgo de efectos motores, cognitivos, sedación y síndrome metabólico.649 Existe
una asociación entre la mortalidad y los antipsicóticos en pacientes con demencia,650 pero no es
claro cómo debe manejarse esto en pacientes con BD. Información reciente, relaciona a los
antipsicóticos con la enfermedad renal aguda.651
En particular, cuando el litio se utiliza en esta población, se deben realizar monitoreos de
los niveles de litio y de la función renal, por lo menos cada 3-6 meses; así como un seguimiento de
5-7 días luego del ajuste de dosis del litio o ajuste de la dosis de antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID), bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ARB), inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ACEI) o antidiuréticos tiazídicos. 652 Se debe prestar especial
atención a la selección de la dosis. Un análisis post hoc del estudio STEP-BD demostró que si bien,
en promedio, para lograr la recuperación los pacientes mayores se requiere una cantidad similar
168 YATHAM eT Al.
de medicamentos que los pacientes más jóvenes, en los primeros se utilizaron dosis menores. En
esa muestra, casi el doble de los pacientes adultos mayores, en comparación con los más jóvenes,
se recuperaron con el uso de litio solo (42% versus 21%, respectivamente).653 En general, se
recomienda iniciar con una dosis baja (ej. 150mg de litio por la noche), con ajustes graduales para
alcanzar el valor más bajo del rango terapéutico para adultos, con la subsecuente titulación de
acuerdo a la tolerancia y eficacia; teniendo en cuenta que algunos pacientes adultos mayores
requerirán niveles de dosis similares que la población adulta general para alcanzar la remisión.
Mayor discusión, incluyendo orientación clínica y mayor detalle para las recomendaciones
terapéuticas, pueden encontrarse en el reporte del grupo de trabajo de ISBD.654 En luz de las muy
limitadas guías internacionales sobre terapia de mantenimiento en adultos mayores con BD, un
grupo de trabajo de ISBD se encuentra actualmente realizando una encuesta internacional de
expertos Delphi, y se le aconseja a los médicos clínicos que consulten estos resultados una vez
que estén disponibles en el futuro (Shulman K, comunicación personal).
Las terapias farmacológicas fueron evaluadas utilizando los criterios para peso de la
evidencia de la eficacia (Tabla 1) en adultos mayores, así como la tolerancia y seguridad (Sección
8). Desafortunadamente, hay escasez de literatura sobre eficacia de los tratamientos en adultos
mayores. Sin embargo, la experiencia clínica avala la noción de que las terapias conocidas en
general en la población adulta también son efectivas en los adultos mayores. La tolerancia puede
ser diferente y este es un tema importante en la selección del tratamiento en adultos mayores.
Los principios generales para el manejo de los episodios agudos descriptos en las Secciones 3 y 4
también aplican a esta población.
Manía aguda
La monoterapia con litio (nivel 2)644 o divalproato (nivel 2)644 se recomiendan como tratamiento
de primera línea. La quetiapina (nivel 2)655 puede ser considerada como terapia de segunda línea.
La asenapina (nivel 4),656,657 el aripiprazol (nivel 4),658 la risperidona (nivel 4),659 o la
carbamazepina (nivel 4)654 pueden ser utilizadas como terapias de tercera línea. Para los episodios
resistentes a la terapia, se deben considerar la clozapina (nivel 4)660 y el TEC (nivel 4).654
Depresión bipolar
No existe RCT de ningún agente en adultos mayores con depresión bipolar aguda. Los análisis
post hoc de los RCT sugieren eficacia de la monoterapia con quetiapina (nivel 2)661 y con
lurasidona (nivel 2)662 y, por lo tanto, estas son las opciones de primera línea. Sin embargo, en
adultos mayores, debido a las preocupaciones sobre los efectos adversos de los antipsicóticos
atípicos, los médicos clínicos deberían primero probar litio o lamotrigina en base a la eficacia en
la población adulta, aunque le evidencia de eficacia es limitada en adultos mayores (litio, nivel 4;
lamotrigina, nivel 4).663,664 El divalproato (nivel 4), el aripiprazol (nivel 4),658 y la carbamazepina
(nivel 4)665 son opciones de tercera línea. El TEC (nivel 4)654 es una opción importante que debe
ser tenida en cuenta en los casos resistentes a la terapia, o en los pacientes con un inadecuado
consumo de alimentos y líquidos.
Si bien el uso de antidepresivos en el BD continúa siendo controversial 260,426 y no hay
estudios sobre BD en adultos mayores; los antidepresivos son frecuentemente utilizados en esta
población (> 40% de los pacientes).666 Los antidepresivos con un menor potencial de viraje a la
manía (ej. SSRI, y bupropion),260 utilizados en combinación con estabilizadores del ánimo, pueden
ser beneficiosos en pacientes seleccionados quienes no pueden tolerar/no responden a otros
agentes con base en evidencia geriátrica más fuerte. Siempre debe tenerse en cuenta las posibles
interacciones medicamentosas con la medicación no psiquiátrica concomitante.
169 YATHAM eT Al.
Mantenimiento
La elección de los agentes debe basarse en lo que haya sido efectivo en la fase aguda,
siendo el litio (nivel 2),667,668 la lamotrigina (nivel 2)668 y el divalproato (nivel 3)667 las opciones
terapéuticas recomendadas en base a su eficacia en la población geriátrica.
7.4 | Manejos de las enfermedades comórbidas en el trastorno bipolar
7.4.1 | Trastornos psiquiátricos comórbidos
Epidemiología
La mayoría de los pacientes con BD también presentarán por lo menos un diagnóstico
psiquiátrico comórbido. La comorbilidad más frecuente es el consumo de sustancias, el trastorno
de ansiedad, el trastorno de la personalidad, y el trastorno de control de impulsos (tales como
ADHD, ODD y CD).45 La comorbilidad impacta el curso del BD al incrementar la posibilidad de
una resistencia al tratamiento y el riesgo de suicidio, y también al incrementar el tiempo
transcurrido con síntomas incapacitantes. 34,50,669,670
Al tratar las comorbilidades, se debe evaluar cuidadosamente qué trastorno abordar
primero. Algunas comorbilidades pueden ser manejadas con el mismo tratamiento utilizado para
tratar los síntomas bipolares (por ej. quetiapina para la ansiedad comórbida y BD), mientras que
otras comorbilidades pueden producir la desestabilización de los síntomas bipolares; por ejemplo,
un antidepresivo indicado para tratar la ansiedad puede producir una elevación del ánimo.
El manejo seguro y efectivo de las comorbilidades frecuentemente requiere de la
implementación de un enfoque con orden jerárquico, dependiendo de las necesidades y
preferencias individuales del paciente. En general, el trastorno o síntoma asociado con la mayor
morbilidad y mortalidad tales como manía aguda, psicosis o ideación suicida debe ser
abordada primero. El trastorno por uso de sustancias puede abordarse de forma concurrente o
secuencial, dependiendo de la gravedad y la contribución a la estabilidad del ánimo. Una vez que
se establece un estabilizador del ánimo, el tratamiento de las comorbilidades adicionales, tales
como ADHD o el síndrome metabólico, debe ser el siguiente paso de acuerdo a su impacto y las
preferencias del paciente.
Existe una escasez de investigaciones para guiar el mejor manejo del BD en el contexto de
las comorbilidades. Se realizaron pocos estudios diseñados cuyo objetivo primario fueron los
síntomas comórbidos para la terapia estabilizadora del ánimo la evidencia deriva
principalmente de un análisis secundario de la información publicada. Por lo tanto, la información
limitada sobre investigación de la terapia de comorbilidades restringe nuestra capacidad para
realizar una recomendación definitiva. Sin embargo, debido a que las comorbilidades son tan
frecuentes y agobiantes para los pacientes, el manejo adecuado de estas es una realidad diaria
desafiante de la práctica clínica. Por lo tanto, CANMAT decidió brindar un pequeño resumen de
los temas clínicos relevantes y de la base evidencial de la terapia farmacológica para tratar las
comorbilidades. Se les aconseja a los lectores consultar las siguientes referencias para ver el rol de
las terapias psicológicas en el manejo de las comorbilidades.671-673
Trastorno por uso de sustancias

Dos revisiones recientes indicaron que la tasa de prevalencia de la comorbilidad SUD en el BD es
del 33% aproximadamente, en encuestas a la población general674 y aproximadamente del 45 %
en el ámbito clínico.675 El SUD puede impactar negativamente en el curso del BD, lo que resulta
en tasas de remisión más bajas,407 un mayor números de internaciones,676,677 y un aumento del
riesgo de intentos de suicidio y, tal vez, de muertes debido a suicidio.678
170 YATHAM eT Al.
El uso de sustancias debe ser abordado lo más tempranamente posible, ya que es

probable que interfiera con la terapia del BD. Sin embargo, la presencia de SUD no debe evitar el
intento de tratar el BD, lo cual puede resultar en que el individuo sea más susceptible a la terapia.
Debido a que la orientación de la interacción entre el BD y SUD raramente es claro en la realidad
de la práctica clínica, se recomienda que las dos condiciones se traten de forma simultánea.
En la publicación del grupo de trabajo de CANMAT, 679 en otras revisiones673,681 y en un
meta-análisis680 publicado sobre el tema desde 2012, puede encontrarse una descripción más
detallada sobre el impacto de y los principios generales de la comorbilidad del uso de sustancias.
Aquí brindamos una breve actualización de las terapias farmacológicas identificadas en la
publicación del grupo de trabajo de CANMAT. Es importante remarcar que los criterios para nivel
de evidencia utilizado aquí son más estrictos que aquellos utilizados en el reporte del grupo de
trabajo.
Los niveles de evidencia para la terapia del SUD comórbido son bajos. Esto se debe a (i) la
escasez de la información, (ii) la complejidad de los diseños de los estudios (debido a que muchos
pacientes utilizarán más de una sustancia) y, lo más importante, (iii) la inconsistencia de los
resultados de las variables utilizadas en estos estudios; impidiendo las comparaciones directas de
los resultados. No obstante, algunas recomendaciones basadas en evidencia están disponibles
para los médicos clínicos, empezando por los principios generales de la terapia: si es del todo
posible, evitar las medicaciones que pueden incrementar el riesgo de desestabilización del BD, y
elegir terapias que pueden ayudar a las dos condiciones.
Trastorno por abuso de alcohol

La combinación de divalproato y del litio es la única terapia para el uso de alcohol como
comorbilidad en el BD, que cumple con los criterios de evidencia nivel 2.682,683 En un pequeño
RCT, hubo una significativa reducción de la cantidad de tragos bebidos por día, así como de los
bebidas fuertes por día, en el grupo combinado en comparación con el grupo que recibió solo litio
cuando se agregó como covariable la adherencia al tratamiento. Solo existe evidencia nivel 3 para
la monoterapia o terapia adicional con lamotrigina, 684 y divalproato.685-687 Mientras que el litio
también puede demostrar cierto beneficio (nivel 3),617 este debe ser utilizado con precaución en
bebedores empedernidos debido a un potencial desequilibrio electrolítico; en el caso de los
anticonvulsivantes se deben realizar evaluaciones de la función hepática y de los niveles de lipasa
previo a iniciar la terapia. Los agentes utilizados para el trastorno de uso de alcohol primario tales
como el disulfiram (nivel 3),688-691 la naltrexona (nivel 3)692-695 y el gabapentín (nivel 4) pueden
tener beneficios en el BD. 696-697 Además, las guías sobre farmacoterapia para personas
dependientes del alcohol pueden ofrecer alguna orientación en ausencia de estudios sobre
comorbilidades específicas. 698
La quetiapina no se recomienda para la terapia del trastorno de uso de alcohol comórbido
en el BD, debido a la falta de eficacia. La terapia adicional con quetiapina no fue más efectiva que
la terapia adicional con placebo para reducir el número de tragos por día o de otras mediciones
relacionadas con el alcohol en pacientes con BDI699 o BDI y BDII con dependencia al alcohol (nivel
1 negativo).700 En otro RCT, se evaluó la monoterapia con quetiapina o la terapia adicional a
estabilizadores del ánimo para depresión bipolar con ansiedad comórbida y trastornos del uso de
sustancias.701 No se observó ninguna mejoría en los síntomas depresivos o ansiosos pero los
resultados relacionados con el uso de alcohol o sustancias no se reportaron por separado.
No se ofrece ninguna recomendación sobre el acamprosato en este momento. En un RCT
de pequeño volumen, la terapia adicional con el acamprosato no fue efectiva para mejorar los
desenlaces relacionados con la bebida en pacientes en BDI/BDII dependientes del alcohol (nivel 3
negativo)702 pero un análisis post hoc mostró una disminución en el puntaje de la Clinical Global
171 YATHAM eT Al.
Impression [impresión clínica global] para la gravedad del uso de sustancias hacia el final del
estudio. Se requieren mayores estudios.
Trastorno por uso de cannabis

Cerca del 20% de los pacientes con BD poseen un trastorno por uso de cannabis en algún punto
de sus vidas.675 El uso del cannabis se asocia con una edad menor, episodio con polaridad
maníaca/mixta, presencia de características psicóticas, y dependencia nicotínica comórbida, uso
de alcohol, y otros SUD.703 El uso de cannabis también se asocia con mayor tiempo de los
episodios afectivos y ciclado rápido.704
Existe poca investigación sobre las opciones terapéuticas para este SUD frecuente. El litio
y/o divalproato tiene evidencia nivel 3.617,682,685-697 La quetiapina no brindó ningún beneficio en
cuanto a lo síntomas afectivos y ansiedad en una pequeña sub-muestra de pacientes con BDI y
altas comorbilidades, trastorno generalizado de la ansiedad (GAD) y trastorno del uso de
cannabis701 (nivel 3 negativo). No se reportó el efecto de la quetiapina sobre los resultados
específicos relacionados con el uso de cannabis.
Estimulantes: trastornos por uso de cocaína, anfetamina y metanfetamina

La terapia complementaria con citicolina tuvo resultados positivos en dos RCT en
pacientes con BD y uso de cocaína comórbida, aunque los beneficios de la citicolina disminuyeron
con el tiempo en el estudio más reciente. (Nivel 2).705,706
En pequeños estudios que abordaron el trastorno por uso de cocaína, se probó que el litio
o el divalproato, utilizados solos o en combinación, fueron útiles.682,685-687,707,708 (nivel 4). La
quetiapina como monoterapia o en combinación con terapias en curso mostró eficacia para los
trastornos por uso de cocaína, anfetamina y metanfetaminas709-711 (nivel 3). La risperidona fue
estudiada sola y como agente adicional para los trastornos por uso de cocaína y metanfetamina,
con una eficacia con evidencia nivel 3.711,712
El bupropion posee reportes anecdóticos que favorecen su eficacia en el trastorno del uso
de la cocaína (nivel 4).713 La citicolina mejora los síntomas depresivos en los pacientes que utilizan
metanfetamina y padecen depresión bipolar.714
La lamotrigina fue estudiada en un RCT de 10 semanas versus placebo, adicionada a la
medicación en curso. Si bien los resultados fueron negativos para la variable de resultado primario
(screening positivo de drogas en orina), fueron positivos para el resultado secundario sobre la
cantidad de dólares gastados por semana para la compra de cocaína (nivel 2 negativo).715
Trastorno por uso de opioides

Si bien la metadona tiene la mayor cantidad de evidencia en cuanto a su eficacia en el BD y el
trastorno por uso de opioides comórbido (nivel 3),716,717 debido a la falta de investigaciones en
este área y la creciente preocupación relacionada con la sobredosis, con el fin de obtener mejor
asesoramiento sobre el manejo del trastorno por uso de opioides en sus pacientes los clínicos
deberían consultar, cuando estén disponibles (anticipadas para 2018), las guías nacionales sobre
terapia de la Canadian Research Initiative in Substance Misuse (CRISM [Iniciativa canadiense para
la investigación del abuso de sustancias]) sobre el trastorno primario por uso de opioides.
Otros
La terapia adicional con olanzapina fue efectiva para disminuir los síntomas maníacos y las
mediciones del uso de sustancias tales como reducción del deseo en pacientes internados (nivel
2). 718 El aripiprazol tiene un nivel 4 de evidencia para disminuir el deseo por el alcohol, pero no
172 YATHAM eT Al.
para el consumo y un nivel 4 de evidencia para disminuir el uso de cocaína en quienes utilizan
diferentes sustancias.
Trastorno de ansiedad
Los pacientes con BD experimentan con frecuencia síntomas de ansiedad y trastornos de la
ansiedad comórbidos (GAD, trastornos del pánico, estrés post-traumático y otros). Las muestras
clínicas indican que el 24%-56% de los pacientes con BD cumplen con los criterios para uno o más
trastornos de ansiedad, con la mayor tasa en mujeres.720 Los síntomas de ansiedad comórbidos y
los trastornos de ansiedad se asocian con un mayor número de episodios anímicos y síntomas
depresivos, incluyendo trastornos del sueño y suicidalidad, y mayor impedimento de la
funcionalidad psicosocial y de la calidad de vida.721 La presencia de la ansiedad comórbida
también se asocia con altas tasas de uso de antidepresivos,722 lo cuales debe utilizarse con
precaución debido a su potencial para desestabilizar el ánimo (Sección 4).
Si bien el reporte del grupo de trabajo de CANMAT720 describe los estudios claves y las
recomendaciones terapéuticas en extensión, dichas recomendaciones se actualizan más
adelante. Sin embargo, continua siendo el caso que existen pocos estudios que se focalizan de
forma exclusiva en los síntomas de ansiedad o los trastornos comórbidos en el BD, tanto para la
seguridad como para la eficacia. Si bien existen opciones terapéuticas, las limitaciones producto
de la escasez de información impiden un claro desarrollo de las guías o de los algoritmos
diagnósticos.
Principales terapias para los trastornos de ansiedad: ¿deberían ser utilizadas para tratar la ansiedad
comórbida en el trastorno bipolar?
No existe ningún estudio RCT de gran tamaño que examine la eficacia de los SSRI, SNRI, la pregabalina o el
lorazepam para tratar los síntomas de ansiedad en pacientes con BD y GAD como comorbilidad. Sin embargo,
varios RCT evaluaron la eficacia de estos agentes en pacientes con GAD primario y demostraron que eran efectivos
(723). Por lo tanto, ¿deberían los médicos clínicos utilizar estas terapias para tratar los síntomas ansiosos
comórbidos en el GAD? Al igual que con cualquier decisión clínica, CANMAT recomienda que se evalúe la relación
riesgo-beneficio.
La pregabalina es efectiva y no se asocia con riesgo de desestabilizar el estado de ánimo y es bien tolerada. Por lo
tanto, la pregabalina debería considerarse como una opción apropiada, aunque esto no haya sido evaluado en la
población con BD con ansiedad comórbida. El lorazepam no provoca inestabilidad del estado de ánimo pero debido
al potencial de dependencia con un uso prolongado, el uso de lorazepam debe ser utilizado solo por un período de
tiempo corto. En el caso de los antidepresivos, especialmente con SNRI, el riesgo de cambio maníaco/hipomaníaco
es probablemente superior. Por lo tanto, si se considera el uso de antidepresivos para el tratamiento de los
síntomas de ansiedad, se recomienda utilizar primero SSRI. Además, si se utiliza SSRI, es importante asegurar la
adecuada estabilización del estado de ánimo con uno o más agentes antimaníacos de forma profiláctica (ej. litio o
divalproato o antipsicótico atípico).
El lorazepam y el clonazepam no provocan inestabilidad del estado de ánimo, son rápidamente efectivos para el
manejo agudo de la ansiedad y pueden abordar los signos de alarma precoces de la manía al inducir el sueño. Si
bien la prescripción inadecuada puede provocar el abuso y la dependencia, se debe ser precavido a la hora de
prescribir benzodiacepinas particularmente a pacientes mayores, el uso de estos medicamentos puede ser
apropiado para tratar la ansiedad asociada con el trastorno bipolar. Es preferible el uso a corto plazo, pero algunos
pacientes no pueden tolerar otras terapias de ansiedad y experimentan importante alivio sintomático y mejora
funcional debido al uso juicioso de las benzodiacepinas.
Figura 9 ¿Cuál es el rol de las terapias primarias de los trastornos de ansiedad para tratar la ansiedad comórbida en
el trastorno bipolar?
RCT, ensayos clínicos controlados y aleatorizados, (la figura a color puede consultarse en wileyonlinelibrary.com)
173 YATHAM eT Al.
En 2012 CANMAT recomendó el enfoque “progresivo” para el manejo de la ansiedad

comórbida. En general, la estabilización del estado de ánimo es la prioridad antes de evaluar
terapias específicas para la ansiedad (figura 9). A pesar de la experiencia clínica, los
antidepresivos, especialmente los agentes serotoninérgicos, deben emplearse con precaución
debido a su potencial para provocar la desestabilización del ánimo. Si bien las benzodiacepinas
son una importante herramienta clínica debido a que pueden aliviar la ansiedad de forma rápida,
los clínicos deberían procurar indicarlos a la menor dosis posible, durante el menor período de
tiempo posible, debido la a la preocupación por el riesgo de suicidio, abuso y dependencia. La
CBT continúa siendo una opción apropiada como terapia de primera línea para la ansiedad.
Trastorno de ansiedad generalizado y trastorno de pánico

La quetiapina fue superior al placebo y al divalproato para mejorar los síntomas de ansiedad en
pacientes con GAD comórbido y/o trastorno de pánico (nivel 2).724 Además, los análisis
secundarios de varios RCT indican que la monoterapia con quetiapina reduce de forma
significativa los síntomas de GAD y el trastorno de pánico en pacientes con trastorno bipolar.
290,313,725
Los ensayos clínicos negativos incluyen risperidona versus placebo en pacientes con BD y
GAD comórbido y/o trastorno de pánico.726 y la ziprasidona versus placebo en ensayos clínicos
similares.727
Para los pacientes eutímicos y tratados con litio la adición de lamotrigina u olanzapina
demostró efectos ansiolíticos similares (nivel 3).728 En un análisis post hoc secundario, las
combinaciones de olanzapina y fluoxetina (nivel 3), y en menor medida la monoterapia con
olanzapina, fueron efectivos para reducir la ansiedad en pacientes con depresión bipolar. 314
El gabapentin utilizado como terapia adyuvante en los estudios abiertos redujo los
síntomas de ansiedad en pacientes con BD (nivel 4). 696,729 Debido a su perfil relativamente
benigno de efectos adversos y la eficacia en otros trastornos primarios de ansiedad, el gabapentin
es una estrategia apropiada.
Trastorno obsesivo compulsivo

El trastorno obsesivo compulsivo fue recatergorizado en el DSM-5 y ya no se categoriza como un
trastorno de ansiedad; sin embargo, la ansiedad es una característica cardinal. El OCD es una
comorbilidad en el 10%-20% de los pacientes con BD730-733 en comparación con el 2%-3% de la
población general.734 Sin embargo, la prevalencia variaría de forma amplia, dependiendo del
escenario clínico y el subtipo bipolar. 731 El OCD comórbido puede ser más frecuente en los niños y
adolescentes con BD, que en adultos731 y se reportó con mayor frecuencia en el BD que otros
trastornos de ansiedad,735 aunque otros estudios no observaron dicha asociación.736
Cuando se diagnostican comorbilidades en el BD, el OCD se asoció con un inicio de BD
más temprano, y un mayor número de episodios anímicos previos, ciclado rápido, estacionalidad,
abuso de sustancias, y menor funcionalidad general.732,737,742 Jeon et al realizaron recientemente
una revisión detallada de los pacientes diagnosticados con BD y OCD comórbido, y descubrieron
una tasa del doble de cambio a manía o hipomanía, pero sugirió que esto podría deberse al uso
más frecuente de antidepresivos en esta población.732 Otros autores plantearon problemas
similares.743
Los síntomas de OCD pueden preceder o seguir a los síntomas anímicos y la gravedad de
los síntomas del OCD tiende a fluctuar con los cambios de ánimo.744 La alta tasa de ocurrencia
conjunta y las diferentes características clínicas del OCD y BD sugieren una neurobiología
compartida. Algunos investigadores plantearon que la alta tasa de ocurrencia conjunta puede
reflejar un fenotipo bipolar distintivo más que trastornos separados. 736,745
174 YATHAM eT Al.
Los síntomas del OCD pueden disminuir durante la terapia del BD; los estabilizadores del
ánimo solos o junto con antipsicóticos atípicos pueden ser adecuados para resolver los síntomas
comórbidos del OCD y los antidepresivos pueden no ser necesarios en la mayoría de los
pacientes.730,736 Si se utilizan antidepresivos, la experiencia clínica sugiere que se prefieren los
SSRI, pero debido a su riesgo potencial de viraje a la manía, los médicos clínicos deben optimizar
los agentes antimaníacos profilácticos previos a la iniciación de estos medicamentos. En 2012, el
reporte de la fuerza de trabajo de CANMAT incluyó varios reportes de pequeños casos que
indicarían un potencial beneficio del litio,743 los anticonvulsivantes, 743,746 la olanzapina, 747,748 la
risperidona, 749,759 la quetiapina751 y el aripiprazol752 para la terapia del OCD comórbido (toda
evidencia de nivel 4).
Desde la publicación de CANMAT de 2012, hubo limitada evidencia con relación a la
terapia comórbida de BD y OCD. Dos reportes de casos publicados describieron un uso exitoso de
aripiprazol inyectable una vez al mes753 y oral754 en pacientes con síntomas bipolares y de OCD
intratables. Otro reporte de casos describió los beneficios del TEC,755 y un pequeño ensayo clínico
también demostró beneficios con el topiramato complementario (nivel 3).756
Trastornos de la personalidad
Un meta-análisis indicó que el 42% de los pacientes con BD también presentan como
comorbilidad un trastorno de la personalidad, y esta característica puede confundir el diagnóstico
y ser un predictor de pobre respuesta al tratamiento. El trastorno de personalidad más prevalente
fue el obsesivo compulsivo (18%), seguido del trastorno límite (16%), el evitativo (12%), el
paranoide (11%) y el histriónico (10%).757 A pesar de la alta prevalencia de estas comorbilidades,
las investigaciones para evaluar la eficacia de estas terapias son escasas. Las recomendaciones de
la fuerza de trabajo de CANMAT describe problemas claves para el manejo de los trastornos de
personalidad, incluyendo la relación entre los trastornos de personalidad y del ánimo, el
diagnóstico certero y el efecto de la respuesta a la terapia y el curso clínico.758
La recomendaciones del grupo de trabajo de CANMAT de 2012 para los trastornos de
personalidad comórbidos concluyó que el divalproato (nivel 3)466 y la lamotrigina (nivel 4)759
pueden brindar un alivio sintomático para el trastorno de personalidad límite comórbido. La
psicoeducación puede ser de valor, ya que uno de los RCT pequeños incluyó pacientes con
trastorno de personalidad como comorbilidad (nivel 3)760 demostrada. Este estudio, junto con
otro de pequeño tamaño que combinó la psicoeducación y estrategias de entrenamiento para
pacientes con trastornos del ánimo más un trastorno de personalidad e ideación suicida (nivel
3)761 mostró un modesto beneficio a largo plazo. Se requieren estudios más específicos y de
mayor tamaño. También existe información para avalar la utilidad del DBT para el tratamiento del
BD, el cual cuenta con datos robustos en cuanto a su eficacia en la terapia del trastorno límite de
la personalidad. 75,762,763
Debido a que esas recomendaciones de CANMAT se publicaron en 2012, pocos estudios
contribuyeron de forma significativa a nuestro entendimiento de la apropiada terapia de estos
trastornos altamente comórbidos. Alesiani y colegas evaluaron el valor del programa Systems
Training for Emotional Predictability and Problem Solving (STEPPS [Sistema de entrenamiento
para predicción emocional y resolución de problemas]) con 32 sujetos con trastornos de la
personalidad y del estado de ánimo (la mitad con MDD y la mitad con BD, en su mayoría BDII), y
antecedentes de intentos de suicidio o de auto-lesión y desregulación emocional y del
comportamiento. Si bien los resultados son preliminares debido al pequeño tamaño de la
muestra y la alta tasa de deserción, los hallazgos sugieren que dicho tratamiento de grupo puede
mejorar los síntomas, así como reducir los intentos de suicidio y las internaciones.761
175 YATHAM eT Al.
ADHD
El ADHD y BD ocurren en conjunto con mayor frecuencia que la esperada en relación a sus
prevalencias individuales en la población general. Aproximadamente el 10%-20% de los pacientes
con BD cumplen con los criterios para ADHD en adultos y hasta el 20% de los adultos con ADHD
también cumplen con los criterios para BD.764 BD y ADHD tienen un alto grado de síntomas que se
superponen, dificultando el diagnóstico de la comorbilidad y requiriendo mayor atención a los
antecedentes en la infancia y el curso de la enfermedad a lo largo de la vida. Los pacientes con
ADHD comórbida frecuentemente experimentan un curso más refractario a la terapia, más
episodios anímicos, mayor incapacidad funcional y un elevado riesgo de suicidio.765
La terapia para el ADHD que presenta comorbilidades para el BD se discute en detalle en
el artículo anterior de recomendaciones de la fuerza de trabajo de CANMAT.765Las
recomendaciones fueron las de tratar los síntomas bipolares primero con estabilizadores del
ánimo y/o antipsicóticos atípicos para estabilizar el ánimo previo a considerar la terapia de los
síntomas del ADHD. La mezcla de sales de anfetaminas (nivel 3),611 el metilfenidato (nivel 3),612 la
atomoxetina (nivel 4),615 el bupropion (nivel 4)766 o la lisdexanfetamina (nivel 4)767 adicionados a
las terapias para estabilizar el ánimo se reportaron como beneficiosos para mejorar los síntomas
del ADHD.
En un estudio sueco del registro nacional de pacientes con BD y ADHD, la monoterapia
con metilfenidato incrementó de forma significativa el riesgo de manía, mientras que aquellos
pacientes tratados de forma concurrente con estabilizadores del ánimo experimentaron una
significativa reducción del riesgo de manía cuando se utilizó metilfenidato.289
7.4.2 | Trastornos metabólicos comórbidos
Epidemiología
Si bien existe evidencia coherente que demuestra la alta prevalencia de comorbilidades médicas
en el BD768-774 y el impacto negativo de estos diagnósticos sobre la longevidad,775,776 estas
condiciones frecuentemente no son diagnósticas ni tratadas. En un análisis transversal de gran
volumen realizado en el Reino Unido sobre información electrónica, que incluyó 1,7 millones de
pacientes de la atención primaria, aquellos con diagnóstico de BD, cuando eran comparados con
controles sanos, tenían menores tasas de diagnóstico (odds ratio [OR] 0,59, intervalo de
confianza [CI] del 95% 0,54-0,63) y de tratamiento de condiciones médicas, a pesar de tasas altas
de una (OR 1,2, CI 95% 1,16-1,39) o múltiples enfermedades (OR 1,44%, CI 95% 1,3-1,64).769
El síndrome metabólico en particular es una comorbilidad altamente prevalente en el 20-
65% de los pacientes con BD.777 Definido como un conjunto de características clínicas y
biomédicas, incluyendo adiposidad abdominal, hipertensión, alteración de la glucosa en ayunas,
diabetes mellitus, y dislipidemia aterogénica. 778 El síndrome metabólico no solo incrementa el
riesgo individual de enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus y la mortalidad prematura779
sino que empeora la evolución clínica del trastorno bipolar.780,781 El incremento del índice de masa
corporal (IMC ) es un contribuyente importante del síndrome metabólico, aunque la alteración
metabólica no siempre se acompaña de sobrepeso/obesidad, por lo que los pacientes con IMC
normal también deberían recibir monitoreo regular (Sección 8).
Se planteó la hipótesis que el BD y el síndrome metabólico comparten factores de riesgo
comunes y fisiopatología superpuesta.782-784 Si bien los medicamentos utilizados para tratar el BD,
especialmente los antipsicóticos atípicos, pueden producir alteraciones metabólicas y problemas
de peso (Sección 8), el acceso insuficiente a la atención primaria y atención de la salud preventiva,
bajo nivel socioeconómico, inactividad inusual, inflamación periférica y neuroinflamación, estrés
oxidativo y dificultades en la infancia también son factores contribuyentes importantes.785
176 YATHAM eT Al.
Principios para el manejo

Como se notó anteriormente en estas guías, los adultos mayores frecuentemente presentan tres
o más comorbilidades que contribuyen a una expectativa de vida 10-15 años menor en
comparación con poblaciones no psiquiátricas.642 Las comorbilidades médicas más frecuentes son
el síndrome metabólico, la hipertensión, la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la artritis, y
los trastornos endócrinos. 631,641 Esto resalta la necesidad de controlar a todos los pacientes con
BD bajo tratamiento, incluyendo una evaluación regular de sus parámetros metabólicos.
El trabajo en colaboración con otros miembros del equipo de la salud del paciente es un
aspecto esencial del buen cuidado clínico. El manejo integral de las comorbilidades clínicas debe
incluir en enfoque multidisciplinario, incluyendo atención primaria, especialistas médicos,
enfermeras, psicólogos, y trabajadores sociales según corresponda, y con los pacientes con un rol
activo en su cuidado. Las estrategias terapéuticas deben enfocarse tanto en los síntomas
psiquiátricos y en los problemas médicos como en los factores de riesgo.
Una estrategia prometedora para mejorar el cuidado clínico de las personas con BDI es
mediante “residencias de cuidados médicos de atención primaria” donde aquellos con una
enfermedad mental seria y con por lo menos otra condición crónica reciben un cuidado integral.
Si bien la mayoría de los estudios no diferencian al BD de otras grandes enfermedades mentales
en el análisis, las muestras emparejadas en el programa de North Carolina Medical Homes
(Residencias de cuidado médico de Carolina del Norte) indica que los pacientes con BD (n=13.406)
en las residencias de cuidado médico, tiene un gran uso de la atención primaria y especialmente
del cuidado mental en comparación con los sujetos controles con perfiles comparables y un
menor uso de los servicios de emergencia. Sin embargo, de los tres grupos de diagnósticos
estudiados (depresión, esquizofrenia y BD), el uso de servicios preventivos como el monitoreo
lipídico o del cáncer solo fue mayor en el subgrupo con depresión.786 Al mismo tiempo, un estudio
transversal canadiense que evaluó las residencias de atención médicas basadas en pacientes con
una práctica naturalística demostró que, donde la asignación era electiva, los individuos con BD y
psicosis eran diferencialmente excluidos (riesgo relativo [RR] 0,92; 95% CI 0,90-0,93),787 lo que
sugiere que se deben realizar importantes esfuerzos para asegurar el acceso a estos servicios.
Tabla 23 Análisis de laboratorio de base, en pacientes con trastornos bipolares
CBC
Glucosa en ayunas
Perfil lipídico en ayuna (TC, vLDL, LDL, HDL, TG)
Plaquetas
Electrolitos y calcio
Enzimas hepáticas
Bilirrubina sérica
Tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina
Análisis de orina
Toxicología en orina, en busca de uso de sustancias
Creatininemia
eGFR
177 YATHAM eT Al.
Clearance de creatinina en 24hs (si existen antecedentes de enfermedad renal)
Hormona estimulante de la tiroides
Electrocardiograma (> 40 años o si está indicado)
Test de embarazo (si fuera relevante)
Prolactina
CBC, recuento sanguíneo completo; eGFR, tasa de filtrado glomerular estimado; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de
baja densidad; TC, colesterol total; TG, triglicéridos; vLDL, lipoproteína de muy baja densidad (Adaptado de Yatham et al 20062).
Recomendaciones terapéuticas
Las estrategias terapéuticas cuyo objetivo son los trastornos metabólicos deben incluir
intervenciones del estilo de vida no farmacológico. Se recomienda el reemplazo de medicaciones
psiquiátricas con “alto riesgo metabólico” por medicamentos que tienen un perfil favorable, si la
ventaja terapéutica del agente de alto riesgo sobre la alternativa es mínima y persiste el problema
metabólico/de peso. Se debe considerar la cirugía bariátrica luego de intentos sin éxito de las
estrategias antes mencionadas, si el individuo presenta un IMC ≥27 con morbilidad relacionada
con el peso o IMC ≥30 sin morbilidad metabólica significativa. Para obtener mayor detalle sobre
los principios fundamentales para el manejo de las condiciones metabólicas en pacientes con BD,
los lectores deben consultar el reporte del grupo de trabajo de CANMAT.785
Si bien no hay evidencia específica sobre la terapia de la dislipidemia o hipertensión
comórbida en BD, cabe notar que muchas de las medicaciones utilizadas para el manejo de estas
comorbilidades tienen evidencia epidemiológica o incluso de ensayos clínicos de que pueden
mejorar el ánimo. Los ejemplos incluyen estatinas, aspirinas y agonistas de la angiotensina. 788-793
Las consecuencias son que los clínicos deben jugar un rol activo en el manejo de estos trastornos,
y deben seleccionar para sus terapias aquellos agentes que pueden tener un beneficio sobre los
síntomas anímicos. Nuevamente esto es coherente con la noción de una vía compartida de
riesgos para estos trastornos no transmisibles.
7.4.3 | Otros trastornos comórbidos
Dos estudios de una muestra al azar de un millón de personas, obtenido de un estudio de cohorte
retrospectivo basado en la población de Taiwán, demostró una reducción del riesgo de accidente
cerebrovascular y de cáncer asociado con el uso de litio en BD. El grupo tratado con litio fue
comparado con controles emparejados.
El primer estudio reportó un hazzard ratio para accidente cerebrovascular durante 11 años
de 0,39 (95% CI 0,22-0,68) para aquellos a quienes les indicaron litio, incluso cuando se ajustó de
acuerdo al riesgo asociado con antipsicóticos atípicos. La reducción del riesgo también se
correlacionó con una mayor dosis, una duración terapéutica más prolongada y una mayor tasa de
exposición al litio.794 En el segundo estudio, con una muestra de 4.729 pacientes con diagnóstico
de BD, la exposición al litio se asoció con una reducción del riesgo de cáncer, en comparación con
el grupo que recibió medicamentos anticonvulsivantes (litio con o sin ellos HR=0,735; IC 95% 0,55-
0,97). El estudio también demostró un relación dosis respuesta.795 En un estudio subsecuente de
cohorte con BD de gran volumen (n=9651) cuyo foco fue el cáncer genitourinario, sin embargo, el
litio no se asoció con ningún cambio en el riesgo.796
Un reciente meta-análisis sugiere un incremento del riesgo de demencia en BD.797 Existe
cierta evidencia de que el litio del agua bebible reduce el riesgo de demencia en la población
general,638 al igual que el uso del litio en los pacientes con BD.798
178 YATHAM eT Al.
8 | SEGURIDAD Y VIGILANCIA
8.1 | Evaluación médica y análisis de laboratorio
Previo a iniciar la terapia farmacológica en el BD, se debe realizar una historia clínica completa
incluyendo una evaluación del BMI y análisis de laboratorio de base (Tabla 23), en el caso de una
situación clínica aguda tan pronto como el paciente coopere. Para mayor detalle, los lectores
deben consultar guías para una vigilancia segura del BD.652 En mujeres en edad de gestación, se
debe descartar el embarazo y, previo a iniciar la terapia, se les debe advertir sobre la posibilidad
de que la lamotrigina y la carbamazepina afecten la eficacia de los anticonceptivos orales.
Para aquellos en terapia de mantenimiento con litio, se debe evaluar la función renal y
tiroidea, y el nivel de calcio en plasma799 a los seis meses y luego, por lo menos, una vez al año o
según indicación médica. En pacientes en terapia de mantenimiento con divalproato durante el
primer año, y con un intervalo de 3-6 meses, se debe obtener la historia menstrual (para evaluar el
síndrome de ovario poliquístico), perfil hematológico y evaluación de la función hepática; luego
de esto la frecuencia debe ser anual y según indicación médica. Los pacientes que inician terapia
con lamotrigina o carbamazepina deben ser educados de forma rutinaria sobre los riesgos de rash
cutáneo y el potencial síndrome de Steven-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN). Se
les debe aconsejar que consulten a su médico tratante en caso de que observen rash cutáneo o
úlceras en las mucosas, ya que pueden requerir de atención médica urgente para determinar la
naturaleza de los rash/úlceras y la implementación de la terapia más apropiada, la cual puede
incluir discontinuar estas medicaciones e iniciar otras estrategias terapéuticas para tratar el rash
grave y prevenir la desestabilización del BD. Además, previo a iniciar la carbamazepina, los
pacientes con origen genético en poblaciones de riesgo como los Han de China u otros pacientes
de origen asiático, se les debe realizar una genotipificación para asegurar que no poseen el alelo
para el antígeno humano del leucocito (HLA)-B*1502, el cual representa un mayor riesgo para
SJS/TEN con carbamazepina.800 Además, a aquellos en terapia con carbamazepina se les debe
medir los niveles de sodio en el suero por lo menos una vez al año y según indicación médica,
debido al riesgo de hiponatremia asociado a este compuesto. En los pacientes que reciben
antipsicóticos atípicos se les debe monitorear el peso mensualmente durante los primeros tres
meses y luego cada tres meses. La presión arterial, la glucosa en ayunas y el perfil lipídico deben
evaluarse a los tres y seis meses y luego anualmente. Los niños menores de 10 años, los ancianos,
los pacientes con enfermedades médicas, y los pacientes con terapias combinadas deben
monitorearse de forma más frecuente. La recurrencia de síntomas clínicos, así como de signos de
alteración hematológica, hepática, cardiovascular y neurológica debe ser una señal de la
necesidad de investigaciones adicionales.
Los pacientes que reciben farmacoterapia deben ser controlados de forma regular en
busca de efectos adversos, incluyendo cambios en el peso y otros eventos adversos tales como
síndrome extrapiramidal (EPS).
8.2 | Vigilancia de los niveles séricos de la medicación
En los pacientes que reciben litio, divalproato o carbamazepina se deben monitorear los niveles
séricos de la medicación de forma regular. Esto es particularmente importante para aquellos
quienes no adhieren a la terapia. La medición de los niveles séricos debe repetirse en el punto más
bajo, el cual es aproximadamente a las 12 horas luego de la última dosis. Durante la fase aguda
para litio y divalproato, se recomienda que se establezcan dos niveles séricos consecutivos dentro
179 YATHAM eT Al.
del rango terapéutico, y que luego las mediciones se repitan cada 3-6 meses o con mayor
frecuencia si está indicado por la clínica. Para la carbamazepina, el control de los niveles séricos se
realiza principalmente para asegurar que estos no son tóxicos y para controlar la adherencia al
tratamiento, ya que no se estableció una relación entre la eficacia y los niveles plasmáticos; por lo
tanto el monitoreo de los niveles plasmáticos de carbamazepina puede realizarse a intervalos
cada 6-12 meses y según indicación médica.
Durante la terapia aguda el nivel más alto de litio es de 0,8-1,2mEq/L (0,4-0,8mEq/L en
adultos mayores) mientras que durante la terapia de mantenimiento, niveles séricos de 0,6-
1mEq/L pueden ser suficientes; 801,802los niveles séricos deben obtenerse a los 5 días luego de la
titulación de la dosis más reciente. Los médicos clínicos pueden consultar el “litiometro”
esquemático para mayor asesoramiento.803 Es importante evitar los niveles tóxicos ya que estos
se asocian con un elevado riesgo de daño renal a largo plazo .804. El nivel sérico objetivo de
divalproato es 350-700mM/L (50-100 ug/mL) en la fase aguda y debe pedirse a los 3-5 días
después de la titulación más reciente. Existe evidencia de una relación linear entre el nivel sérico
de divalproato y la eficacia terapéutica en la manía aguda, con niveles más altos asociados a
mayor eficacia. 805 Actualmente se desconoce cuáles son los niveles de divalproato que ofrecen
una eficacia óptima en la terapia de mantenimiento, ya que ningún estudio hasta la fecha evaluó
de forma sistemática la relación entre los niveles séricos de divalproato y el mantenimiento de la
eficacia. Por lo tanto, se les aconseja a los médicos clínicos mantener niveles séricos de
divalproato dentro del rango de laboratorio aceptado durante la etapa de mantenimiento y vigilar
a los pacientes cuidadosamente en busca de síntomas anímicos emergentes y tolerancia, y se
debe ajustar la dosis de divalproato según se requiera, con el fin de obtener la mejor eficacia y
tolerancia.
Se debe monitorear todos los niveles séricos de los medicamentos psicotrópicos en
pacientes tratados con carbamazepina de forma concurrente o con otros agentes inductores de
las enzimas hepáticas, especialmente en casos de respuesta inadecuada o falta de eficacia, para
determinar si se comprometió la eficacia debido a reducción de niveles séricos.
Tabla 24 Problemas de seguridad/tolerancia y riesgos de cambios relacionados con las terapias, con los agentes
farmacológicos indicados en el trastorno bipolar
Problema de seguridad Problema de tolerabilidad Riesgo de viraje anímico

_________________________ _________________________ emergente del tratamiento
Agudo Mantenimiento Agudo Mantenimiento Problema de seguridad
_________________________
Agudo Mantenimiento
Litio + ++ + ++ - -
Anticonvulsivantes
a
Carbama- ++ ++ + ++ - -
zepina
a
Divalproato - ++ + + - -
Gabapentín - - + + - -
Oxcarbama- + + + + - -
zepina
Lamotrigina ++ - - - - -
Antipsicóticos atípicos
180 YATHAM eT Al.
Aripiprazol - - + + - -
Asenapina - - + + - -
Cariprazina - - + - - -
Clozapina ++ +++ ++ +++ - -
Lurasidona - - + + - -
Olanzapina + +++ ++ ++ - -
Paliperidona - + + ++ - -
Quetiapina + ++ ++ ++ - -
Risperidona - + + ++ - -
Ziprasidona ++ ++ ++ + - -
Antipsicóticos convencionales
Haloperidol + +++ ++ ++ - ++
Loxapina + + + + - Nk
b
Antidepresivos (coadyuvantes )
Agomelatina + - - - + -
Bupropion + - + - + -
Ketamina EV ++ nk ++ Nk nk Nk
MAOI ++ ++ + ++ ++ -
SNRI - + + - ++ -
TCA ++ ++ ++ ++ +++ -
Estimulantes
Anfetaminas - ++ + - +++ -
Modafinilo - - - - ++ Nk
Agonistas dopaminérgicos
Pramipexol - + - - ++ Nk
MAOI, inhibidores de la monoamino oxidasa; SNRI, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina; SSRI,
inhibidores de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivos tricíclicos.
-, limitado impacto en la selección de la terapia; +, menor impacto sobre la selección de tratamiento; ++, moderado
impacto en la selección de tratamiento; +++, impacto significativo sobre la selección del tratamiento; nk,
desconocido.
a
El divalproato y la carbamazepina deberían ser utilizados con precaución en mujeres en edad gestacional (Sección 7)
b
La monoterapia con antidepresivos no se recomienda para el trastorno bipolar I; para mayor información sobre el
trastorno bipolar II, ver Sección 6.
181 YATHAM eT Al.
8.3 | Seguridad y tolerancia de la terapia farmacológica
Los problemas de seguridad y tolerancia, además de la información sobre eficacia, fueron tenidos
en cuenta a la hora de definir las recomendaciones para cada fase de la enfermedad. Los
problemas más notables se describen a continuación y en la Tabla 24 se incluye su potencial
impacto en la selección de la terapia, así como en las tablas de jerarquía en las Secciones 2-4.
Debido a que los efectos adversos de los medicamentos contribuyen de forma importante a la
falta de adherencia, estos problemas potenciales deben discutirse con el paciente que recibe o en
quienes se está considerando terapia con diferentes agentes, con el fin de ayudar a tomar una
decisión informada.
8.3.1 | Ganancia de peso
Como se describió en la Sección 6, a pesar de un peso normal al inicio de la enfermedad, 806 es

frecuente que los pacientes con BD se vuelvan obesos o que tengan sobrepeso, y varios de los
medicamentos que se utilizan para tratar la enfermedad pueden exacerbar este efecto. La
probabilidad de que los medicamentos produzcan ganancia de peso debe ser considerada de
forma cuidadosa, ya que este es uno de los factores relacionados con la terapia que llevan a la
falta de adherencia con mayor frecuencia; son un factor contribuyente en hasta el 60% de los
casos.807 Los medicamentos que con mayor frecuencia se asocian con la ganancia de peso son la
olanzapina, la clozapina, la risperidona, la quetiapina, el gabapentin, el divalproato y el litio; la
carbamazepina; la lamotrigina y la ziprasidona son las opciones más seguras o las que se asocian
con menor ganancia de peso.808 Revisiones recientes además sugieren que la asenapina y el
aripiprazol (uso a largo plazo)809 también pueden llevar a la ganancia de peso, pero el impacto de
la lurasidona sobre el peso es mínima.810 Se debe monitorear de forma regular los cambios de
peso en todos los pacientes.
8.3.2 | Síntomas gastrointestinales
Tanto el litio como divalproato frecuentemente se asocian con náuseas, vómitos y diarrea, y el
35%-45% de los pacientes experimentan estos efectos adversos.372,811 En el caso del litio, esto es
particularmente pronunciado durante el inicio de la terapia, o ante los aumentos rápidos de
dosis.812 La titulación gradual de la dosis, la toma del medicamento a la hora de acostarse, la toma
junto con las comidas y las preparaciones de liberación lenta pueden reducir las náuseas y otros
efectos adversos.813
8.3.3 | Toxicidad renal
El litio posee un potencial de toxicidad renal bien conocido, incluyendo diabetes insípida
nefrogénica (NDI), nefropatía tubulointersticial crónica y necrosis tubular aguda; la NDI se reportó
en el 20%-40% de los pacientes.814-816 Más del 70% de los pacientes en terapia crónica con litio
experimentarán poliuria, la cual puede dificultar el trabajo y la funcionalidad diaria. Este efecto
adverso no suele reportarse frecuentemente, salvo que se interrogue por su presencia.817 La
administración a largo plazo (es decir 10-20+ años) además se asocia con un descenso de la tasa
de filtrado glomerular y de enfermedad renal crónica.818 Si bien la administración a largo plazo
del litio probablemente es un factor de riesgo importante para desarrollar enfermedad renal
crónica, existen factores que pueden incrementar la susceptibilidad a altos niveles de litemia:
múltiples dosis diarias de litio (versus una vez al día), medicación concomitante (ej. NSAID, ARB,
182 YATHAM eT Al.
ACEI y diuréticos), enfermedades somáticas (ej. hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad

coronaria) y mayor edad.819,820 Los casos de toxicidad por litio aumentarán más con la disfunción
renal.821 El uso de litio se asocia con un riesgo dos veces superior a la enfermedad renal crónica en
adultos mayores (> 66 años).822 Aunque el riesgo general de insuficiencia renal progresiva es bajo,
la creatininemia e idealmente la tasa de filtrado glomerular estimada (eGFR) para estos pacientes
debe ser medida por lo menos cada 3-6 meses.652 Debido a que el 37% de los pacientes > 70 años
tienen una eGFR < 60mL/min por 1,73m2, 823 es difícil establecer un punto de corte del eGFR para
discontinuar el litio. Las guías del National Institute for Healthcare and Excellence (NICE [Instituto
nacional para la excelencia de la asistencia sanitaria ]) del Reino Unido para la enfermedad renal
crónica (CKD) recomienda la consulta a un nefrólogo si se observa un rápido descenso del eGFR (>
5mL/ por 1,73m2 en un año, o > 10mL/min por 1,73m2 dentro de los 5 años), si el eGFR cae por
debajo de 45 en dos lecturas consecutivas, o si el clínico se siente preocupado.664,824
Debido a su estrecha ventana terapéutica, la intoxicación con litio también puede ser una
complicación, la cual, si bien es reversible, puede llevar a la reducción de la tasa de filtrado
glomerular. 825,826 Las drogas que alteran la función renal y las enfermedades que se caracterizan
por una depleción del volumen circulante contribuyen a aumentar el riesgo.827
8.3.4 | Efectos hematológicos
La carbamazepina puede ser un factor de riesgo para la leucopenia, 828,830 aunque los hallazgos no
son sólidos.831 Este efecto adverso generalmente es reversible con una reducción o
discontinuación de la dosis. Existe cierta preocupación sobre el rápido desarrollo de supresión
medular resultado de una hipersensibilidad, especialmente en pacientes ancianos. 831,832
La clozapina posee una alto riesgo de inducir cambios en el recuento de glóbulos blancos,
aproximadamente el 0,18% de los pacientes experimentaron alteraciones que se clasificaron
como inducidas o probablemente inducidas por la droga.828 A todos los pacientes que inician
clozapina se les debe realizar un perfil hematológico y se los debe enrolar en un programa de
vigilancia de la clozapina, el cual requiere de controles regulares de los parámetros
hematológicos: semanalmente al principio y luego cada 2-4 semanas durante el curso de la
terapia.833
8.3.5 | Efectos cardiovasculares
El litio puede aumentar el riesgo de prolongación anormal del QT o anomalías de la onda T, 834 un
efecto que es más pronunciado con la edad, ya que el 60% de los pacientes mayores en terapia de
mantenimiento con litio poseen anomalías en el ECG. Diferentes antipsicóticos, incluyendo a la
risperidona, la olanzapina, la ziprasidona y la asenapina, también se asocian con arritmias,
prolongación del QTc y otros eventos adversos cardiovasculares. La clozapina puede incrementar
el riesgo de diferentes eventos infrecuentes pero serios, tales como cardiomiopatía dilatada,
miocarditis y peritonitis. De los antipsicóticos, la lurasidona y el aripiprazol son considerados
seguros desde un punto de vista cardíaco; aunque el aripiprazol puede elevar el riesgo de
hipotensión. 810
8.3.6 | Efectos endócrinos
Existe una relación entre la terapia de mantenimiento con litio y el hipotiroidismo, el cual también
se asocia con un incremento de los episodios afectivos, el ciclado rápido y depresión más severa.
836,837
Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de rutina de la función tiroidea en todos los
183 YATHAM eT Al.
pacientes en terapia con litio. Debido a que este también puede producir hipertiroidismo, se
recomienda el control periódico de los niveles de calcemia, y, si estuviera elevada, se debe realizar
mayores investigaciones para descartar hiperparatiroidismo.838 La presencia de hipotiroidismo no
constituye una indicación para la suspensión del litio en pacientes con buena respuesta; sino que
se recomienda iniciar suplemento tiroideo.
En las pacientes que utilizan divalproato es más frecuente observar inicio de
oligomenorrea o hiperandrogenismo. 839 Aunque existen reportes de un aumento de la incidencia
del síndrome de ovario poliquístico (PCOS) asociado a la terapia con divalproato, un reciente
meta-análisis no avaló estos hallazgos.840 En aquellas pacientes que desarrollan PCOS al recibir
divalproato existe evidencia de una pequeña muestra de que discontinuar el divalproato produce
la remisión de algunos aspectos del PCOS.841
La hiperprolactinemia es frecuente con algunos antipsicóticos, y puede provocar efectos
adversos a corto y largo plazo. La risperidona, la amilsulprida y la paliperidona son los que lo
producen con mayor frecuencia.842 La hiperprolactinemia puede inducir amenorrea, disfunción
sexual y galactorrea, entre otros efectos secundarios. A largo plazo puede producir ginecomastia
y osteoporosis.843 Cuando se presentan dichos efectos, es aconsejable reducir la dosis o rotar a
una medicación diferente.844
8.3.7 | Cognición
Si bien muchos pacientes experimentan alteraciones cognitivas, estos déficits pueden atribuirse
a la enfermedad en sí, con efectos más pronunciados en aquellos con una enfermedad más grave
o crónica.845 Aunque estudios de pequeño volumen sugieren que los pacientes eutímicos
medicados tienen un desempeño similar a aquellos no medicados,846 otros estudios naturalísticos
plantean un potencial impacto negativo de diferentes medicaciones, siendo los efectos
antipsicóticos los más importantes.845 El litio también puede producir una incapacidad en la
velocidad de procesamiento y de la memoria, lo que los pacientes pueden encontrar angustiante;
847
aunque reciente información controlada y aleatorizada sugiere que el litio es superior a la
quetiapina en relación a este problema .329 De hecho, los efectos del litio sobre la neurocognición
son complejos y se requiere mayor investigación para clarificar por completo el impacto
neurocognitivo. 848 Los anticonvulsivantes, excepto la lamotrigina, también se relacionan con una
alteración cognitiva subjetiva.847 Debido a la importancia de la cognición en la funcionalidad y
calidad de vida de los pacientes, se requieren mayores estudios en este área.
8.3.8 | Sedación
La sedación es un problema para muchos, y más de la mitad de los pacientes lo han reportado
como un motivo para no adherir a la terapia.807 El divalproato y los antipsicóticos atípicos son los
que probablemente más producen estos efectos; el 30% al 50% de los pacientes que reciben
antipsicóticos atípicos experimentan sedación, en comparación con el 8%-13% de los que reciben
placebo.164,214,849-851 y el 21%-29% de los pacientes que reciben divalproato.852,853 Esto no es una
preocupación con todos los antipsicóticos; sin embargo; la quetiapina, la clozapina y la
olanzapina generalmente presentarán mayores tasas de sedación en comparación con la
ziprasidona, la risperidona y el aripiprazol.810 La lamotrigina y el litio producen menos sedación
que el divalproato.854,855
184 YATHAM eT Al.
8.3.9 | Efectos neurológicos, incluyendo EPS
El temblor puede ser una causa de frustración para muchos pacientes, y se presenta en hasta el
10% de los pacientes tratados con litio o divalproato. 668,856,857 El inicio de síntomas neurológicos
en pacientes medicados con divalproato debe plantear la sospecha de una encefalopatía
hiperamonémica, la cual, si bien es rara, puede ser potencialmente fatal, y por lo tanto es de suma
importancia su detección precoz y la suspensión del divalproato para prevenir la morbilidad y
mortalidad.858 Las formulaciones de liberación sostenida y las reducciones de dosis pueden limitar
los síntomas.802,859,860 Si bien los antipsicóticos convencionales tales como el haloperidol se
asocian a EPS con frecuencia (incluyendo pseudoparkinsonismo, acatisia, distonía aguda y
disquinesia tardía),861 este riesgo es bajo o está ausente con los antipsicóticos atípicos. 862,863
Entre estos agentes atípicos, la risperidona, el aripiprazol, la cariprazina, la ziprasidona y la
lurasidona son más probable que produzcan EPS, especialmente en altas dosis.810 En pacientes
ancianos, la incapacidad de la deglución y la disfagia también se asociaron con agentes atípicos,
especialmente en altas dosis.864,865
Aunque es infrecuente, el síndrome neuroléptico maligno (NMS) es un efecto adverso
potencialmente fatal que se asocia con agentes antipsicóticos. En un principio, el riesgo con
agentes atípicos fue considerado insignificante; sin embargo, si bien el riesgo es muy bajo, varios
agentes atípicos han sido asociados con NMS.866 Si bien generalmente es impredecible, el riesgo
es mayor durante la fase inicial del tratamiento o de cambio de dosis, con la administración
endovenosa o intramuscular, con dosis altas o con la polifarmacia, cuando el pacientes está
físicamente contenido o deshidratado, en ambientes a altas temperaturas, en pacientes mayores
y en aquellos con comorbilidades médicas o psiquiátricas. Los pacientes con antecedentes de
DMS y/o antecedentes personales o familiares de catatonía también poseen un mayor riesgo.867
Los antipsicóticos también pueden tener un efecto sobre la termorregulación; estudios de casos
indican un potencial tanto para enfermedades relacionadas con altas temperaturas868 como la
hipotermia869; por lo tanto, los pacientes deben estar informados y deben ser controlados en
busca de este riesgo durante los períodos de temperaturas extremas.
8.3.10 | Reacciones dermatológicas

Aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con lamotrigina experimentarán un rash no
serio, y el 0,3%-1% desarrollarán un rash serio tal como una necrólisis epidérmica tóxica y SJS.870
Aunque para aquellos pacientes que inician la terapia con una dosis de 25 mg, la titulación gradual
con un aumento de dosis de 25mg cada dos semanas puede disminuir el riesgo de desarrollar rash
serio a 0,02% o 1 en 5000.871 En algunos casos, puede utilizarse incluso una tasa de titulación más
baja (es decir 12,5mg/día y luego incremento gradual según las indicaciones). La carbamazepina
también se asocia con un incremento del riesgo de rash y SJS, especialmente durante las primeras
8 semanas de terapia, 872 aunque el riesgo de base es extremadamente bajo. De forma similar, si
bien esto puede presentarse también con divalproato el riesgo es extremadamente bajo. Sin
embargo, es importante que se informe a los pacientes de estos riesgos y se le indique que deben
reportar cualquier rash de forma inmediata; estas terapias deben ser discontinuadas si se
sospecha de una rash serio.
El litio también se relacionó con una variedad de enfermedades cutáneas potenciales,
angustiantes para el paciente, tales como: acné, psoriasis, eczema, pérdida de pelo, hidradenitis
supurativa, distrofia de las uñas y lesiones mucosas; con un promedio estimado de 3% a 45%
dependiendo en los criterios utilizados. La mayoría de los casos pueden controlarse sin
discontinuar el tratamiento.873
185 YATHAM eT Al.
8.3.11 | Síndrome metabólico, hiperglucemia, diabetes tipo 2 y dislipidemia
Como se describió en la Sección 6, los pacientes con BD de por sí presentan un riesgo elevado de
padecer estas enfermedades físicas y el riesgo se exacerba aún más debido a algunos
antipsicóticos atípicos y estabilizadores del ánimo. Tanto la clozapina como la olanzapina se
asocian con el nivel de riesgo más alto, seguido por la quetiapina (particularmente a altas dosis) y
risperidona; mientras que el impacto es menor para el aripiprazol, ziprasidona, asenapina y
lurasidona.810 El litio y el divalproato también se asocian con ganancia de peso corporal.791 Tal
como se indicó previamente en esta sección, todos los pacientes que reciben antipsicóticos
atípicos deben ser controlados en busca de cambios en los niveles de glucosa en sangre y en el
perfil lipídico, y si se detectara alguna alteración, de ser posible, se debe discontinuar el
antipsicótico atípico y de ser necesario iniciar el tratamiento correspondiente.
8.3.12 | Osteoporosis y riesgo de fracturas

Algunos anticonvulsivantes, antidepresivos, y antipsicóticos pueden disminuir la densidad
mineral ósea y aumentar el riesgo de fracturas en pacientes de alto riesgo.874,875 Este riesgo se
incrementa tanto con la presencia de trastornos del estado de ánimo, como con la presencia de
factores de riesgos conocidos para estos, tales como inactividad física, tabaquismo y dieta de
mala calidad.876 Por lo tanto, puede estar indicada la pesquisa en esta población.877
9 | OBSERVACIONES FINALES
El diagnóstico y manejo del BD es complejo, y el cuidado efectivo basado en evidencia requiere

tanto del conocimiento de las investigaciones actuales como de las lecciones aprendidas durante
los años de experiencia clínica. Los miembros del comité de las guías CANMAT desean que este
documento cumpla un trabajo efectivo al brindar un relato fácil para comprender ambos
aspectos, y por lo tanto ayude a los especialistas y a los médicos de cabecera en brindar a sus
pacientes atención basada en la evidencia. Al igual que con ediciones pasadas de estas guías,
CANMAT hará un esfuerzo para proporcionar actualizaciones periódicas, de acuerdo a las
tendencias emergentes y evaluando la nueva evidencia. Se alienta a los lectores a que consulten
dichas actualizaciones a medida que estén disponibles, con el fin de mantenerse al día en este
campo.
10 | CONFLICTO DE INTERESES
Dr. Martin Alda recibió una beca del Canadian Institutes of Health Research, Genome Quebec,
Nova Scotia Health Authority, Nova Scotia Health Research Foundation, and Stanley Medical
Research Institute; Dr. Serge Beaulieu recibió revisión de pares y fondos para investigación del
Canadian Institutes of Health Research, Pfizer Research Award, NARSAD, y aval para KT y
contrato de investigación con AstraZeneca, Bristol-Myers-Squibb, Lundbeck, Otsuka, Sunovion;
fue consultor o miembro del consejo evaluador para Allergan, Astra Zeneca, BMS, Forest
Laboratories, Janssen-Ortho, Lundbeck, Merck, Otsuka, Pfizer, Sunovion; y orador para Allergan,
Astra Zeneca, BMS, Janssen-Ortho, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Purdue, Sunovion; Dr. Michael
Berk recibió una beca/apoyo para investigación del NIH, Cooperative Research Centre, Simons
Autism Foundation, Cancer Council of Victoria, Stanley Medical Research Foundation, MBF,
NHMRC, Beyond Blue, Rotary Health, Geelong Medical Research Foundation, Bristol Myers
Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Meat and Livestock Board, Organon, Novartis, Mayne
Pharma, Servier, Woolworths, Avant and the Harry Windsor Foundation, fue orador para Astra
186 YATHAM eT Al.
Zeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck, Merck, Pfizer,
Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay and Wyeth, y consultor de Allergan, Astra Zeneca,
Bioadvantex, Bionomics, Collaborative Medicinal Development, Eli Lilly, Grunbiotics, Glaxo
SmithKline, Janssen Cilag, LivaNova, Lundbeck, Merck, Mylan, Otsuka, Pfizer y Servier. MB
recibe NHMRC Senior Principal Research Fellowship 1059660; Dr. David Bond fue miembro del
consejo evaluador y/o recibió apoyo de su investigación de Myriad Genetics; Dr. Joseph Calabrese
recibió una beca y/o es asesor u orador CME de las siguientes entidades: Alkermes Inc., the
Cleveland Foundation, Janssen Pharmaceuticals Inc., Lundbeck, the National Institute of Mental
Health, Otsuka Pharmaceutical, Sumitomo Dainippon and Sunovion Pharmaceuticals Canada
Inc.; Dr. Benicio Frey fue consultor para Lundbeck, Pfizer, Sunovion y recibió apoyo para
investigación de Pfizer; Dr. Benjamin Goldstein recibió una beca de Brain Canada, CIHR, Heart
and Stroke Foundation, Ontario Ministry of Research, Innovation, and Science, NIMH; Dr.
Shigenobu Kanba recibió fondos para investigación deDainippon-Sumitomo Pharma, Jansen
Pharma, Asteras Pharma, Nipponchemipha, Pfizer, Mochida Pharma, Esai, Tanabe-Mitsubishi
Pharma, Meiji Seika Pharma, Yoshitomi Pharma, Shionogi Pharma, and Tanabe Mitsubishi. He
recibió honorarios de MSD, Asteras Pharma, Mochida Pharma, Esai, Takeda Pharma, Dainippon-
Sumitomo Pharma, Otsuka Pharma, Taisho-Toyama Pharma, Jansen Pharma, Meiji Seika
Pharma, Yoshitomi Pharma, Takeda Pharma, Nipponchemipha, Daiichi-Sankyo, Pfizer, Mochida
Pharma, Shionogi Pharma, and Tanabe-Mitsubishi Pharma; Dr. Flavio Kapczinski recibió
becas/apoyo para investigación de AstraZeneca, Eli Lilly, Janssen- Cilag, Servier, NARSAD, and
the Stanley Medical Research Institute; fue miembro de consejos de oradores de Astra Zeneca, Eli
Lilly, Janssen and Servier; y fue consultor para Servier; Dr. Sidney Kennedy y recibió fondos de
investigación u honorarios de las siguientes entidades: Abbott, Allergan, AstraZeneca, BMS,
Brain Canada, Canadian Institutes for Health Research (CIHR), Janssen, Lundbeck, Lundbeck
Institute, OMHF, Ontario Brain Institute, Ontario Research Fund(ORF), Otsuka, Pfizer, Servier, St.
Jude Medical, Sunovion and Xian-Janssen; Dr. Jan Kozicky es empleado de Indivior Canada Ltd;
Dr. Beny Lafer avalado por las investigaciones federales de Brasil y becas de CNPq and CAPES y
recibió una beca de Brain & Behavior Research Foundation (NARSAD); Dr. Raymond Lam recibió
honorarios como orador, consejero/consultor o recibió fondos de investigación de: Akili, Asia-
Pacific Economic Cooperation, AstraZeneca, BC Leading Edge Foundation, Brain Canada, Bristol
Myers Squibb, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Depression Research and
Intervention Network, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, Canadian
Psychiatric Association, Janssen, Lundbeck, Lundbeck Institute, Medscape, Pfizer, St. Jude
Medical, Takeda, University Health Network Foundation, Vancouver Coastal Health Research
Institute, and VGH Foundation; Dr. Glenda MacQueen recibió honorarios como oradora o asesora
de: AstraZeneca, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, Canadian Psychiatric
Association, Janssen, Lundbeck, Pfizer, Allergen, Sunovion; Dr. Gin Malhi recibió una beca o
fondos para investigación del National Health and Medical Research Council, Australian Rotary
Health, NSW Health, Ramsay Health, American Foundation for Suicide Prevention, Ramsay
Research and Teaching Fund, Elsevier, AstraZeneca and Servier; fue orador AstraZeneca,
Janssen-Cilag, Lundbeck, and Servier; y fue consultor para AstraZeneca, Janssen Cilag, Lundbeck
and Servier; Dr. Roger McIntyre recibió becas de Allergen Lundbeck, Purdue, Shire, Stanley
Medical Research Institute, honorarios como orador o consultor Shire, Purdue, Otsuka, Janssen-
Ortho, Lundbeck, Pfizer, Neurocrine, Neuralstem, Sunovion, Takeda, Allergan; Dr. Diane
McIntosh recibió honorarios como oradora o consultora de Janssen, Shire, Purdue, Lundbeck,
BMS, Sunovion, Pfizer, Otsuka, Allergan, Valeant; Dr. Roumen Milev recibió una beca por
participar en consejos de asesores o como orador de Lundbeck, Janssen, Pfizer, Forum, CIHR,
Ontario Brain Institute, OMHF, Otsuka, Sunovion and Bristol Meyers Squibb; Dr. Claire
187 YATHAM eT Al.
O’Donovan no posee conflicto de intereses; Dr. Sagar Parikh recibió honorarios como consultor
de Assurex and Takeda, honorarios como orador de CANMAT, becas de investigación de Assurex,
Takeda, the Ontario Brain Institute, the Canadian Institutes for Health Research, the Ethel and
James Flinn Foundation, y posee acciones en Mensante; Dr. Robert Post fue orador para
AstraZeneca, Validus, Sunovion, Pamlabs, and Tekada; Dr. Arun Ravindran recibió una beca y
apoyo de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen-
Ortho, Lundbeck, Pfizer, Roche, Servier and Wyeth. Current industry grant awards: Janssen-
Ortho. Dr Ravindran también fue consultor de algunas de las instituciones antes mencionadas.
También participó en los programas patrocinado por CME programs y otras compañías tales
como, Sunovion. También fue orador o recibió fondos por revisión de pares de Canadian
Institutes of Health Research, Grand Challenges Canada, Ontario Brain Institute, Ontario Mental
Health Foundation, Canadian Foundation for Innovation and Ministry of Economic Development
and Innovation, and National Institutes of Mental Health; Dr. Rej has received research support
from Satellite Healthcare (US di- alysis company). De lo contrario, Dr. Soham Rej apoyo para su
investigación del Canadian Institutes for Health Research (CIHR), Fonds de Recherche Quebec
Sante (FRQS), Ontario Mental Health Foundation, Kidney Foundation of Canada, Physicians
Services Incorporated Foundation, Mind and Life Institute, Brain Canada, Lady Davis Institute,
McGill University, and Charitable donations to the Jewish General Hospital Division of Geriatric
Psychiatry; Dr. Ayal Schaffer recibió honorarios de Allergan, Asofarma, Lundbeck, and Sunovion;
recibió apoyo a su investigación de Ontario Mental Health Foundation; Canadian Institute of
Health Research; American Foundation for Suicide Prevention; Ontario Ministry of Health and
Long-Term Care (IMPACT Award); Dr. Verinder Sharma recibió becas, participó en consejo de
expertos y recibió becas de y fue orador para Assurex, Genome Canada, Neurocrine Biosciences,
Sage Therapeutics, Stanley Medical Research Institute, and Sunovion Pharmaceuticals; Dr. Trisha
Suppes en los últimos 36 meses reporta becas del National Institute of Mental Health, Sunovion
Pharamaceuticals, Elan Pharma International Limited, VA Cooperative Studies Program, Pathway
Genomics, Stanley Medical Research Institute, National Institute of Health, Palo Alto Health
Sciences, and National Institute on Drug Abuse; honorarios por consultas de A/S H. Lundbeck,
Sunovion, and Merck & Co; honoraria from Medscape Education, Global Medical Education, and
CMEology; royalties from Jones and Bartlett and UpToDate; y viáticos por viajes de A/S H.
Lundbeck, Sunovion Pharmaceuticals, Inc., Global Medication Education, CMEology, and Merck
& Co.; Dr. Gustavo Vazquez no posee conflicto de intereses; Dr. Eduard Vieta has received grants
and fue consultor, asesoro u orador CME para: AB- Biotics, Allergan, Angelini, AstraZeneca,
Bristol-Myers Squibb, Dainippon Sumitomo Pharma, Farmindustria, Ferrer, Forest Research
Institute, Gedeon Richter, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Roche, Sanofi-
Aventis, Servier, Shire, Sunovion, Takeda, the Brain and Behaviour Foundation, the Spanish
Ministry of Science and Innovation (CIBERSAM), the Seventh European Framework Programme
(ENBREC), and the Stanley Medical Research Institute; Dr. Lakshmi Yatham recibió becas, fue
orador o participó en consejos de expertos para Allergan, AstraZeneca, Alkermes, Bristol- Myers
Squibb, Canadian Institutes of Health Research, Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments, Dainippon Sumitomo Inc, Eli Lilly & Co., Forrest, GlaxoSmithKline, Janssen,
Lundbeck, Michael Smith Foundation for Health Research, Novartis, Otsuka, Pfizer, Ranbaxy,
Servier, Sunovion, the Stanley Foundation, and Valeant Pharmaceuticals.
Reconocimientos
Agradecemos a los seis revisores anónimos quienes brindaron valiosas sugerencias y

feedback crítico para mejorar estas guías.
188 YATHAM eT Al.
ORCID
Sidney H Kennedy http://orcid.org/0000-0001-5339-7185
Ayal Schaffer http://orcid.org/0000-0001-6220-5042
Benjamin I Goldstein http://orcid.org/0000-0003-0340-349X
Soham Rej http://orcid.org/0000-0002-3908-9124
Martin Alda http://orcid.org/0000-0001-9544-3944
Glenda MacQueen http://orcid.org/0000-0003-3352-6781
RoumenVMilev http://orcid.org/0000-0001-6884-171X
Raymond W Lam http://orcid.org/0000-0001-7142-4669
Roger S McIntyre http://orcid.org/0000-0003-4733-2523
Jan Kozicky http://orcid.org/0000-0003-0697-0342
Beny Lafer http://orcid.org/0000-0002-6132-9999
Eduard Vieta http://orcid.org/0000-0002-0548-0053
Robert M Post http://orcid.org/0000-0002-4246-524X
Michael Berk http://orcid.org/0000-0002-5554-6946
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Guías para el tratamiento de los pacientes con trastornos

Tabla 1 Definiciones y clasificación del nivel de evidencia

1 Metanálisis con un intervalo de confianza estrecho o estudios clínicos controlados, aleatorizados

Tabla 2 Definiciones para la clasificación de las líneas terapéuticas

¿Qué son las clasificaciones jerárquicas?

El manejo de las cuestiones relacionadas con poblaciones específicas, incluyendo mujeres en

superponerse con definiciones o criterios de la literatura (Tabla 4).

2 | BASES PARA EL MANEJO

2.1.2 | Edad de inicio

El trastorno bipolar frecuentemente se manifiesta en la adolescencia tardía y adultez temprana,

2.1.3 | Carga de la enfermedad

Tabla 4 Explicación de la terminología que se superpone

al BDI, al retraso o mal diagnóstico, a las intervenciones psiquiátricas frecuentes, al uso de

2.2 | Evaluación diagnóstica

2.2.1 | Criterios diagnóstico del DSM-5

El trastorno bipolar incluye un espectro de sub-grupos de diagnósticos, principalmente divididos

2.2.2 | Especificadores del trastornos bipolar y trastornos relacionados del DSM-5

2.2.3 | Estratificación de trastorno bipolar

El curso del BD es heterogéneo pero, en promedio, el riesgo de recurrencia se incrementa con la

Tabla 5 Especificadores del DSM-5 para trastornos bipolares y relacionados

Especificadores Episodio maníaco Episodio depresivo Curso de la enfermedad

Gravedad del episodio actual X X

2.2.4 | Pesquisa y diagnóstico del trastorno bipolar

2.2.5 | Comorbilidades y diagnosticos diferenciales

Como se describe en la Sección 6, los pacientes con diagnóstico de BD muy frecuentemente

2.3 | Riesgo de suicidio

de suicidio en esta población fue el auto-envenenamiento, los beneficios potenciales de

Características Sugestivo de bipolaridad Sugestivo de unipolaridad

Tabla 7 Diagnósticos diferenciales del trastorno bipolar

Diagnóstico Características distintivas

Trastorno depresivo mayor o trastorno Episodios maníacos o hipomaníacos confirmados y no presentes

Trastornos psicóticos (trastorno Períodos de síntomas psicóticos en ausencia de síntomas del

Edad Joven Mayor-mayor tasa de muertes/ intentos

Estado civil Soltero, divorciado, con padres solteros

Edad de inicio Joven

Primer episodio de polaridad Depresión

Polaridad del episodio actual Depresivo Depresivo

Trauma en la vida temprana Abuso en la infancia.

Precipitantes psicosociales Problemas interpersonales. Presente dentro de la semana de la muerte.

2.4 | Manejo de la enfermedad crónica

inteligentes Self-Monitoring and Psychoeducation In Bipolar Patients (SIMPLE [Auto-monitoreo y

2.5 | Afrontando el estigma

Tabla 9 Modelo de manejo de la enfermedad crónica

Comunidad Alentar a los pacientes a participar en programas comunales efectivos.

2.6 | Intervenciones psicosociales

A grandes rasgos, la psicoeducación incluye el brindar información sobre la naturaleza de la

enfoques de la psicoeducación se combinan en un metanálisis, la psicoeducación individual de

2.6.2 | Terapia cognitivo conductual

La CBT en BD está avalada por la publicación de varios manuales y típicamente se presenta en 20

2.6.3 | Terapia enfocada en la familia

mantenimiento. Para la prevención de la recaída, se realizaron cuatro RCT importantes de varios

Mantenimiento: recomendación Depresión: recomendación (nivel de

Psicoeducación (PE) Primera línea (nivel 2) Evidencia insuficiente

Terapia cognitivo conductual Segunda línea (nivel 2) Segunda línea (nivel 2)

Terapia enfocada en la familia Segunda línea (nivel 2) Segunda línea (nivel 2)

Apoyo de los pares Tercera línea (nivel 2) Evidencia insuficiente

Reparación cognitiva y funcional Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

Terapia conductiva dialéctica Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

Intervenciones con los Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

Terapia cognitiva basada en el Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

Intervenciones en línea Evidencia insuficiente Evidencia insuficiente

2.6.4 | Terapia interpersonal y del ritmo social