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    AGUA PARA USO FARMACEUTICO INTRODUCCION El agua es Ja sustancia mas utilizada en la industria farma- Ccéutica, ya sea como disolvente 0 ingrediente para los prepa~ rados farmacéuticos, en el lavado de envases o en las opera ciones de limpieza de Areas y equipos durante los procesos de fabricacién, Existen diferentes tipos de agua para uso farmacéutico (ver tabla 1), cuyas caracteristicas se detallan en las monografias, cortespondientes que forman parte de este mismo capitulo. La prictica usual es utilizar Agua potable como punto de partida para la obtencion de cualquiera de los tipos mencio- nados. Esta Agua potable debe cumplir con los requisitos de la versién vigente de la Norma Oficial Mexicana NOM-/27- 994/-1994, Salud Ambjental, Agua para uso y consumo Inumano. Limites permisibles de calidad y tratamientos a que debe someterse el agua para su potabilizacion, Debido a que esta norma incluye més de 40 parametros, el monitoreo sis- temitico de la calidad contempla lievar a cabo las pruebas ‘que se consideran esenciales, a saber: 1) Las propiedades organolépticas (color, olor y sabor), 2) Turbiedad, 3) Cloro residual libre, 4) Dureza total, 5) pH, 6) Organisms coliformes totales, 1) E. coli o coliformes fecales u organismos termotole- rantes, Y de manera complementaria se recomienda ln siguiente prueba: 8)Silice, El contral de la calidad microbiolégica de cualquier tipo de agua, es de primordial importancia dada la ubicua presencia de los microorganismos y la facilidad y rapidez con la que se reproducen. Debe tenerse precaucién durante el mangjo y almacenamiento del agua para evitar la contaminacién y/o el crecimiento de la carga microbiana. Los microorganismos y los productas de su metabolismo presentes en el agua, pueden con frecuencia causar efectos adversos en os seres hhumanos. TIPOS DE AGUA Agua potable. La Farmacopea mexicana no incluye una ‘monograffa relativa al Agua potable, pero ésta debe cumplir ‘con las especificaciones de calidad establecidos en la version te de Ia Norma Oficial Mexicana NOM-127-SSAI- 1994. El agua puede provenir de diferentes fuentes, lo que incluye servicios publicos de distribucién de agua, o el abas- tecimiento de fuentes privadas (poz0s concesionados). Tam- bien puede ser una combinacién de ellas. El Agua potable Sistemas criticos 525 puede emplearse en las etapas iniciales de la sintesis quimica de las sustancias activas farmacéuticas asi como en la lim- pieza de los equipos empleados para su produccién. El Agua potable es la fuente de agua prescrita para la produecién de ‘agua para uso farmacéutico, Es responsabilidad del fabrican- te verificar la potabilidad del agua y en su caso tomar las medidas necesarias para que cumpla con esta calidad. Dado que puede haber variaciones en las caracteristicas de calidad del Agua potable durante las distintas estaciones del affo, el proceso de produccidn de agua para uso farmacéutico debe disefarse de acuerdo a dichas circunstancias Agua purificada nivel 1. £] agua purificada nivel 1 debe ccumplir gon las especificaciones establecidas en la monogra- fa respectiva, Se usa como ingrediente en la fabricacién de productos farmacéutices no inyectables, en la limpieza de al- ‘gunos equipos y en las fases finales de sintesis de algunos principios activos. Los sistemas de purificacién, eirculacion y almacenamiento del agua purificada deben considerar ele- ‘mentos protectores que eviten la proliferacién microbiana, Estos sistemas también requieren de un programa frecuente de sanitizacion y monitoreo microbiolégico que garantice la adecuada calidad microbiologica en los puntos de uso. El agua purificada nivel 1 se prepara a partir de Agua potable, sometiéndola a procesos combinados de desionizacién, ablandamiento, descloracién, y/o filtacién, La destitacién 0 el proceso de Osmosis inversa en la etapa final, también son adecuados para la produccién de agua pu- riffeada nivel 1 Agua purificada nivel 2. El agua purificada nivel 2 debe ‘curmplir con las especifieaciones establecidas en la monogra- fa respectiva, Se usa como ingrediente en la fabricacién de productos farmacéuticos no inyectables que requieren de una alta pureza quimica y microbiol6gica. Los sistemas de purifi- ccacién, circulacion y almacenamiento del agua purificada ni- vel 2 deben considerar elementos protectores que eviten la proliferacién microbiana. Estos sistemas también requieren de un programa frecuente de sanitizacién y monitoreo mi- cerobiolégico que garantice la adecuada calidad microbiol6- ica en los puntos de uso. El agua purificada nivel 2 se pre~ para a partir de Agua potable con los pretratamientos necesa- ros que pueden incluir desionizacién, osmosis inversa y/o vltrafiltacién, La destilacién en ta etapa final, también son adecuados para la produceién de agua purificada nivel 2 Agua para Ia fabricacién de inyeetables. Se prepara a partir de Agua potable a la que se le dan Jos tratamientos adecuados seguidos de un proceso terminal de destilacién u otra tecnologia equivalente o superior que demuestre la eli- minacién de sustancias quimicas, microorganismos y endo: toxinas y que no contiene sustancias adicionadas. El agua pu- rificada también puede ser utilizada como punto de partida, sometiéndola de igual manera a un proceso de destilacion Este tipo de agua se utiliza como vehiculo 0 solvente en la INTRODUCCION 526 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, décima et fabricacién de productos farmacéuticos inyectables, fabrica- ci6n de principios actives de uso parenteral, también se usa en los titimos pasos de la limpieza de equipos, tuberias y re- cipientes involucrados en estas procesos. El sistema usado para la produceién, almacenamiento y dispensado o distribu- ccién de Agua para la fabricacién de inyectables, debe estar disefiado para prevenir la contaminacién microbiana, Ia for- macién de endotoxinas bacterianas y debe estar validado. Debe cumplir con las especificaciones establecidas en la mo- nografla respectiva, Agua estéril para uso inyeetable, Es agua para fabricacion de inyectables envasada en recipientes adecuados de pléstico © vidrio tipo Io II con volumen maximo de un litro y esteri= lizada terminalmente por un método validado. Generalmente es usada como diluyente de preparaciones parenterales, Debe cumplir con las especificaciones establecidas en la monografia respectiva, Tabla I. Agua para dicion, Agua bacteriostitica estéril para uso inyectable, Es agua para fabricacion de inyectables esterilizada, que contiene uno © varios agentes antimicrobianos. Se emplea como diluyente de preparaciones parenterales y generalmente esté empacada cen envases de dosis individuales de 1 mL a 30mL. Debe ‘cumplir con las especificaciones establecidas en la monografia respectiva Agua estéril para irrigacién. Fs agua para fabricacion de inyeetables esterilizada y suministrada en envases de mis de un litro de eapacidad y con disefo especial para vaciado ripido durante su uso. Debe eumplir con las especificaciones eslablecidas en la monografia respectiva, ‘Agua estéril.para inhalacién. Fs Agua para fabricacién de inyectables esterilizada y envasada en recipientes adecuados. Se usa en inhaladores o para preparar soluciones para inhala- cign, Debe cumplir con las especificaciones establecidas en la: monografia respectiva 180 farmacéutico, PROCESOS, ‘TIPOS DE AGUA USOS TIPICOS —Cloracion —Fabricacion de sustancias ~ Floculacion Filtracién gruesa ‘Agua potable activas farmacéuticas ~Produecién de agua purificada =Limpieza general —Deseloracidn — Fabricacion de principios actives Ablandamiento ¥ ~Fabricacién de productos = Desionizacién ‘Agua purificada rales y t6picos ~ Osmosis inversa Nivel 1 Fabricacién de dvulos y ~ Blectrodesionizacién supositorios Filtracion fina = Luz ultravioleta Microfiltracién ~ Ulrailtracion es Nivel 2 — Microfiltracion = (ima etapa ‘Agua para fab Destilacion de inyecta — —Lavado de envases _=Limpieza de equipo ‘abricacién de algunas formas tépicas que requieren alta pus reza microbiolégica —Fabricacién de formas oftélmicas ~Fabricacién de productos que requie- ren el uso de agua de alta pureza mi- crobiolégica (excepto inyectables) =Fabrieacién de formas inyectables Lavado de envases y equipo Fabricacién de sustancias activas y aditivos para uso parenteral bles —Enyasado en ampolletas TIPOS DE AGUA Agua estéril para inhalacién a4 Preparacién de soluciones para inhalacién = ‘Agua estéril para ~Disolvente de medicamentos © iso inyectable parenterales © —Diniieiia dewtinleubiews’ | Agia bictiioniicn ~Disolvene de medicamentos ® —Envasado.enrecipientes | estil para uso inyectable parenterales multdosis Ze " — yf -Envasado en recipienes ‘Agua estéil ~Irvigacion ~ para irigacion a RN ERE SISTEMAS DE AGUA FARMACEUTICOS Los atributos de calidad del agua para una aplicacion farma- Ccéutiea estin dictados por las requisitos de su uso. La secuencia de los pasos de proceso que se utilizan para el tratamiento de agua para distintos propésitos farmacéuticos ‘se muestra en la tabla 1. Un proceso tipico de evaluacién par ra seleccionar una calidad adecuada para un proceso farmacéutico particular se muestra en el arbol de decision en la figura 1. Se pueden usar estos diagramas para ayudar en la definicién de requisites para usos especificos de agua en Ja seleccion de operaciones unitarias. SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA FABRICACION DE INYECTABLES EI disefo, la instalacién y la operacién de sistemas para producir Agua purificada y Agua para fabricacién de inyectables incluyen componentes, téenicas de control. y procedimientos similares. Los atributos de calidad de ambas solamente difieren en la presencia del requisito de endotoxi- nna bacteriana en el Agua para fabricacién de Inyectables y ‘en sus métodos de preparacion, al menos en fa dtima etapa de preparacién, Las similitudes en los atributos de calidad proporcionan suficientes bases comunes en el disefio de sis- temas de agua para cumplir ambos requisitos. La diferencia critica es el grado de control del sistema y los pasos finales de purificacién necesarios para asegurar la eliminacion de cendotoxinas bacterianas, La produccién de agua para uso farmacéutico emplea ‘operaciones unitarias seeuenciales (pasos de proceso) que ddan por resultado los atributos especificos de calidad del agua y protegen la operacién de los pasos de proceso subse- cuentes. La operacién unitatia final usada para producir Agua para fabricacién de inyectables se ha limitado a desti- lacion, La destilacién tiene una larga historia de desempeiio, confiable y puede validarse como una operaciOn unitaria para la produccién de Agua para fabricacién de inyectables. Otras tecnologias tales como Ia ultafiltacién pudieran ser adecuadas en la produceién de Agua para fabricacién de Iinyectables, pero la experiencia actual con este proceso no esti difundida El plan de validacion deberd disenarse para establecer la, aptitud del sistema y para proporcionar un entendimiento completo de los mecanismos de purificacién, las condiciones de los intervalos de operacion, el pretratamiento requerido, y el modo de falla comin, También es necesario demostrar Ia efectividad del esquema de monitoreo y establecer los requisitos para el mantenimiento de la validacién, Pueden ser iiles las pruebas llevadas a cabo en una instala- cin piloto para definir los parémetros de operacién, la calidad de agua esperada y la identficacion de los modos de falla, Sin embargo, la calificacién de la operacién unitaria specifica sélo puede llevarse a cabo como parte del sistema ‘operacional instalado, La seleccién de las operaciones unitarias especificas y las caracteristcas de disefio para un sistema de agua deberan considerar la calidad del agua de alimentacién, la tecnologia escogida para los subsecuentes pasos de proceso, la magni- tud y complejidad del sistema de distribucién y los requisitos ‘compendiales correspondientes. Por ejemplo, en el disefio de un sistema de Agua para Inyeccidn, el proceso final (desila- cién) deberd tener una capacidad efectiva de remocién de endotoxina bacteriana y deberd ser validada. Los pérrafos siguientes son una breve descripeién de opera- cciones unitarias seleccionadas y los puntos de validacién asociados con ellos. Esta revisin no es amplia en el sentido de que no todas las operaciones unitarias son discutidas, ni se abordin todas Ios problemas potenciales. El propésito es marcar os puntos a enfocar en el disefo, la instalacién, el mantenimiento y los pardmetros de monitoreo que faciliten la validacién de sistemas de agua La tecnologia de filtracién juega un papel importante en los sistemas de agua, y las unidades de filtracién estin disponi- bles en un amplio intervalo de disenos ¥ para varias apic ciones. Las eficiencias de remocin differen significativa- mente desde filtros risticos, tales como antracita granular, cuarzo 0 arena para grandes sistemas de agua y los cartuchos de profundidad para sisteinas de agua pequetios, a filtros dde membrana para control de paticulas muy pequetas. Las configuraciones unitarias y de sistemas varian grandemente en el tipo de medio de fitacién y su ubicacién en el pro- 230. (El uso de fltros de membrana se discute en un parrafo posterior). Los filtros granulares 0 de cartucho son usados para prefil traci6a, Estos eliminan contaminantes slides del abasteci- miento de agua y protegen los componentes posteriores del sistema de In coataminacién que puede inhiir el desempeno del equipo y acortar su ciclo de vida. Los puntos en cuestin de diseilo y operacionales que pudieran impactar ef desem- peflo de fs fittos de profundidad incluyen la canalizacién del medio fitrante, el bloqueo por sedimentacion, el erei- mento microbiano y la pérdida de medio filtrante. Las medi- das de control incluyen monitoreo de la presign y del fhjo, el retrolavado, la sanitizacién y el reemplazo del medio filtrante. Un punto importante en el diseio es la determina- cién del tamano del fitro para prevenir Ia eanalizacién © pérdida de medio como resultado de las velocidades ‘napropiadas de flujo de agua Los lechos de carbon activado adsorben material orgénico de bajo peso molecular y aditivos oxidantes, tales como compuestos clorados. Estos son usados para alcanzar ciertos atributos de calidad y para proteger de reacciones con las superficies de acero inoxidable, las resinas © membranas Las principales preocupaciones relativas a los lechos de car- bbén activado incluyen que éstas son propensos a soportar crecimiento bacteriano, ia canalizacién hidréulica potencial la inhabilidad de regeneracién in situ, y la proliferacién de bacterias, generacién de endotoxinas, quimicos organicos y SISTEMAS DE AGUA FARMAGEUTICOS 528 particulas muy finas de carbén. Las medidas de control incluyen altas velocidades de Aj, Ia sanitizacién con agua caliente o vapor limpio, el retrolavado, las. pruebas para ccapacidad de adsorcidn y el reemplazo frecuente del lecho de carbon, Pueden usarse teenologias alternativas tales como los aditivos quimicos y los dispositivos de eliminacién de orgé- nicos regenerables en lugar de los lechos de carbén activado. Los aditivos quimicos son usados en los sistemas de agua ppara controlar mictoorganismos mediante el uso de com- ppuestos clorados y de ozono, para provocar la eliminacién de sélidas suspendides mediante el uso de agentes floculantes, para eliminar los compuestos clorados, para ajustar pH, y pa: ra eliminar carbonatos, Son necesarios pasos subsecuentes de Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, décima edicion proceso para eliminar las sustancias quimicas afadidas. De- berdm incluirse en el disefto el control de aditivos y su moni toreo posterior para asegurar la eliminacién de éstos y de ‘cualquiera de sus productos de reaccién Los dispositivos para la climinacién de sustancias orga ‘eas usan resinas de intereambio aniénico macro reticulares capaces de eliminar el material organico y las endotoxinas del agua, Estas pueden ser regeneradas con soluciones bioci- das céusticas apropiadas. Durante la operacion debe vigilarse la capacidad de eliminacién y el desprendimiento de frag- mentos de resina. Las medidas de control incluyen la prueba de efluentes, el desempetio del monitoreo y el uso de fltros en el flujo pasa eliminar los finos de resina, MATERIA PRIMA, Se usa para ‘elaborar medicamentos parenterales? USE AGUA CON ENDOTOXINAS MICROORGANISMOS ‘CONTROLADOS 4Se elminan ‘endotoxinas en pases anteriores? es cone: (es necesario ihente agua ‘el control de potable para ‘mieroorga-| ‘el proceso? FORMA ——*]__ FARMACEUTICA eSeusa.en ‘ormas farmactuticas parentarales? aRequiere aita pureza biolégica? | use acua PURIFICADA NIVEL t USE AGUA POTABLE ‘COMPATIBLE CON UA MATERIA PRIMA t USE AGUA POTABLE CON CONTROL MICROBIOL. COM. PATIBLE CON LA MATERIA PRIMA USE AGUA rons | USEAGUA PARA] vsexcu | © etmaneada || FaBtencioue wa Figura 1. Seleccién de Agua para uso farmacéutico. SISTEMAS DE AGUA FARMACEUTICOS Los suavizantes de agua eliminan los cationes tales como calcio y magnesio que interfieren con ¢! desempefio del equipo de procesamiento posterior tales como las membranas de dsmosis inversa, las columnas de desionizacién, y las wi ddades de destilacion, Las columnas de resina para suavizado son regeneradas con soluciéa de eloruro de sodio (salmuera). [En esta etapa preocupa la proliferacién de microorganismos, In canalizacién debida a velocidades inapropiadas de flujo de agua, la contaminacién organica de la resina, ta fractura dd los lechos de resina y la contaminacién de la solucién de salmuera usada para la regeneracién. Las medidas de control ineluyen la recirculacidn de agua durante los periodos de uso de agua limitados, la sanitizacién periédica de la resina y del sistema de salmuera, el uso de dispositivas de control micro biano (por ejemplo, luz ultravioleta y cloro), la frecuencia apropiada de regeneracidn, el monitoreo del efluente (dute~ za) y la filtracion posterior para eliminar los finos de resina, La desionizacién (DD, Ia electrodesionizacion (EDD) y la cleetroditiisis (EDR) son métodos efectivos para mejorar los atributos de ealidad quimica del agua para eliminar catio- nes y aniones, Los sistemas de desionizacién (DI) tienen resinas cargadas ue requicren regeneracién periédica con &cidos y bases. Tipicamente, las resinas catidnicas son regeneradas con Acido clorhidrico © sulfirico, que remplazan a los iones positives capturados con iones hidrégeno, Las resinas anié- nicas son regeneradas con hidrdxido de sodio o potasio, que remplazan los iones negativos capturados con jones hidroxi- lo. Ambos regenerantes quimicos son biocidas y ofrecen una medida de control microbiano, El sistema puede estar dise- ‘ado de tal manera que las resinas cationica y aninica estén separadas 0 que formen un Jecho mixto. Para este propésito también pueden emplearse cilindros con resinarecargables. Los sistemas de electrodesionizacién (EDI) usan una com- binacién de resinas mezeladas, membranas permeables selec- tivas, y una carga eléetrica para proporcionar un flujo continuo (producto y desperdicio concentrado) y regenera- ign continua. El agua entra a la seccién de tesina y a la seecion de desperdicio (concentrado}. Como ésta (el agua) pasa a través de la resina, se desioniza para convertirse en agua producto. La resina acta como un conductor pe mitiendo al potencial eléctrico que maneje los cationes y anjones capturados a través de la resina y eon membranas apropiadas para la concentracién y eliminacién en el flujo de agua de despersicio. El potencial eléctrico también separa el agua en la seccién de Ia resina (producto) en iones hidrdgeno e hidrosilo. Esto permite la regeneraci6n continua de a resina sin la rnevesidad de aditivos regenerantes. La electrodidlisis (EDR) es un proceso similar a ta electro- desionizacién que usa Gnicamente electricidad y membranas permeables selectivas para separar, concentrar y eliminar los See ee Sistemas enticos 529 jones descartados. Sin embargo, es menos eficiente que a clectrodesionizacion debido a que no contiene resinas para provocar la eliminacién de iones y el flujo corriente. La tec- nologia de electrodidlisis requiere de un cambio de la polari- dad y de purgas para mantener el desempeno operativo, Para todas las formas de desionizacién es importante el con- ‘rol microbiano y de endotoxinas, el impacto de los aditives guimicos sobre fas resinas y membranas, y la pérdida, degra- dacién, y contaminacién de las resinas. Los cuidados especl- ficos para éstas incluyen Ia frecuencia de regeneracién, la ccanalizacion, ta separacin completa de resinas en la regene~ racién de los lechos mixtos y la contaminacién del aire para mezclado (Iécho mixto). Les medidas de controt varian pero tipicamente incluyen cireuitos de recirculacién, control mi- crobiolégico por luz ultravioleta, monitoreo de ta conducti- vidad, andlisis de las resinas, la filtracin del aire pata me Clado, ef monitoreo microbiolégico, la regeneracién frecuen- te para minimizar y controlar el crecimiento microbiano, fa determinacién del tamafio del equipo para el flujo adecuado de agua, y el uso de temperaturas elevadas. Las tuberias de regeneracién para las untdades de lecho mixto deberin con- figurarse para garantizar que los qulmicos regenerantes 1 tran en contacto con todas las superficies internas y con las resinas. Los cilindros recatgables pueden ser la fuente de ccontaminacién y deberan ser monitoreados cuidadosamente {Los factores criticos que aseguran el desempemto adecuado de Jas unidades son: el uso previo de Ia resina, et tiempo de al- ‘macenaje minimo entre regeneracion y uso y los procedi- ‘mientos de sanitizacién apropiados. Las unidades de ésmosis inversa (O1) emplean una mem- brana semipermeable y una presion diferencial substancial para impulsar el agua a través de la membrana para alcanzar Ta mejora de los atributos de calidad quimica, microbiolégica y de endotoxinas. EI flujo de proceso consiste en el abaste- Cimiento de agua, ef agua producto (permeado) y el rechazo de agua (desperdicio). Pueden ser necesarias variaciones de configuracion de pretratamiento y del sistema dependiendo de la fuente de agua, el desemperto deseado y su confiabili- dad. Los cuidados asociados con el diseflo y operacién de las unidades de Ol incluyen la sensibilidad del material de las membranas a las bacterias y a los agentes sanitizantes, la contaminacién de las membranas, la integridad de las ‘membranas, la integridad de los sellos y el volumen de! agua de rechazo. Las fallas de membranas 0 de los sellos pueden dar por resultado la contaminacién del agua producto, Los métodos de control consisten de un pretratamiento adecuado del agua, la seleccién apropiada de las membranas, las pruc bas de integridad, disenios de las membranas tales como espi- rales para promover la accién de purga, sanitizacién periédi- ca, monitoreo de presiones diferenciales, conductividad, niveles de microorganismos, y carbono orginico coral, La configuracion de las unidades de Ol offece oportunidades de control mediante la expansion de un esquema simple a una etapa paralela, la etapa de rechazo, dos pasos y disenos SISTEMAS DE AGUA FARMACEUTICOS 830 Farmacopea de fos Estados Unidk combina ejemplo podria ser el uso de un disetto e dos pasos para mejorar la confiabilidad, la calidad y la eficiencia, Las unidades de OL pueden usarse solas 0 en combinacién con unidades de desionizacion y electro-

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