“ I P ROBBINS

femel
Vinay Kumar» MBBS» MD» FRCPath
Donald N. P ritzker Professor
Chair, D epartm ent o f Pathology
Biologic Sciences Division and
P ritzker School o f Medicine
U niversity o f Chicago
Chicago, Illinois

Abul K. Abbas, MBBS

Distinguished Professor and Chair
D epartm ent o f Pathology
U niversity o f C alifornia San Francisco
San Francisco, California

Jon C. Aster, MD, PhD

Professor o f Pathology
Harvard Medical School
Brigham and W o m e n ’ s Hospital
Boston, Massachusetts

RESİMLEYEN
James A. Perkins, MS, MFA

ELSEVIER
Çeviri Editörleri:
Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı
Doç. Dr. Mine Güllüoğlu
Prof. Dr. Uğur Çevikbaş
© 2014 Elsevier Limited

Robbins Temel Patoloji

ISBN: 978-605-335-002-6

Vinay Kumar, Abul Abbas, Jon Aster tarafından hazırlanan “Robbins Basic Pathology 9th Edition’ nin
bu Türkçe yayını Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd, Suite 1800, Philadelphia, PA 19103-2398 ile
anlaşmalı olarak yayınlanmıştır.

5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı,
yazarların ve yayınlayıcısınm yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz,
fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı taşıyabilecek hiçbir işlem yapılamaz.

ROBBINS BASIC PATHOLOGY

ISBN: 978-1-4377-1781-5

Copyright © 2013, 2007, 2 0 03,1997, 1992, 1 9 8 7 ,1 9 7 6 ,1 9 7 1 by Saunders,

ELSEVIER
an imprint of Elsevier Inc.

This Turkish edition of the “Robbins Basic Pathology 9th Edition” by Vinay Kumar, Abul Abbas,
Jon Aster, is published by arrangement with Elsevier Inc., 1600 John F. Kennedy Blvd, Suite 1800,
Philadelphia, PA 19103-2398 United States.

Yazarlar : Vinay Kumar, Abul Abbas, Jon Aster

Çeviri Editörleri : Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı, Doç. Dr. M ine G üllüoğlu,
Prof. Dr. Uğur Çevikbaş

Yayımcı Nobel Tip Kitabevleri, (M illet Cad. No:l 11 34104 Fatih-İstanbul) /

in collaboration w ith ELSEVIER (Elsevier Lim ited,The Boulevard,
Langford Lane, K idlington 0X15 1GB United Kingdom)
Yayımcı Sertifika No 15710
Baskı/Cilt No-bel Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti.
Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad.
Ömerli - Hadımköy - İstanbul
Matbaa Sertifika No 12565
Sayfa Tasarımı ■Düzenleme : YÜCE® reklam /yayım dağıtım a.ş.
Kapak Tasarım YÜCE® reklam /yayım dağıtım a.ş.
Baskı Tarihi Eylül 2013 - İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ.

MERKEZ - ÇAPA ANKARA ELAZIĞ
Millet Cad. No:111 Çapa-istanbul Sağlık Sokak No:17/C Çankaya (Sıhhiye) Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B
Tel: (0212) 632 83 33 Tel: (0312)434 10 87 Tel: (0424) 233 43 43
Fax: (0212)587 02 17
ANTALYA İZMİR
Meltem Mah. Dumlupınar Bulv. Kazım Dirik Mahallesi, 186 Sokak No: 21/B
CERRAHPAŞA Bornova
Başkent Sitesi, B Blok No: 4 Meltem
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı
Tel: (0242) 23815 55 Tel: (0232)343 10 50
Park içi Cerrahpaşa-istanbul
Tel: (0212) 586 17 58 BURSA SAMSUN
Sakarya Mah. Bahriye Üçok Cad. Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6
KADIKÖY Menekşe Sok. N: 21/18 Görükle Nilüfer Tel: (0362) 435 08 03
Rıhtım Cad. Derya iş Merkezi No: 7 Tel: (0224) 224 60 21
Kadıköy-istanbul
DİYARBAKIR
Tel: (0216) 336 60 08
Kurt İsmail Paşa 2. Sokak No: 12/C Ofis
Tel: (0412)228 93 93

www.m ea.elsevierhealth.com mmm.naheltip.

İTHAF

Çocuklarımız ve
özel torunu m uz
Kiera Chapman Kum ar’ a
 Katkıda Bulunanlar

Charles E. Alpers, MD
Professor and Vice Chair Mark W. Lingen, DDS, PhD
D epartm ent o f Pathology Associate Professor
U niversity o f Washington D epartm ent o f Pathology
Seattle, Washington The U niversity o f Chicago, Chicago, Illinois
Böbrek ve Toplayıcı Sistemi Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Traktus

Jonathan Epstein, MD Anirban Maitra, MBBS

Professor o f Pathology, Urology, and Oncology Professor o f Pathology and Oncology
The Reinhard Professor o f Urological Pathology The Johns Hopkins University School o f Medicine
D irector o f Surgical Pathology Pathologist
The Johns Hopkins Medical Institutions The Johns Hopkins Hospital
Baltimore, Maryland Baltimore, Maryland
Erkek Genital Sistem ve Alt Uriner Traktus Genetik ve Pediatrik Hastalıklar; Pankreas;
Endokrin Sistem
Agnes B. Fogo, MD
John L. Shapiro Chair o f Pathology Alexander J. McAdam, MD, PhD
Professor o f Pathology, Microbiology, Immunology, Associate Professor o f Pathology
Medicine, and Pediatrics Harvard Medical School
D irector, Renal/EM Division o f Pathology Medical D irector, Infectious Diseases Diagnostic
Vanderbilt University School o f Medicine Laboratory
Nashville, Tennessee C hildren’s Hospital
Böbrek ve Toplayıcı Sistemi Boston, Massachusetts
Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi

Matthew P. Frosch, MD, PhD Richard N. Mitchell, MD, PhD

Lawrence J. Henderson Associate Professor o f Lawrence J. Henderson Professor o f Pathology and
Pathology and Health Sciences & Technology Health Sciences & Technology
Harvard Medical School D epartm ent o f Pathology
D irector, C.S. Kubik Laboratory fo r Neuropathology Harvard Medical School
Massachusetts General Hospital Staff Pathologist
Boston, Massachusetts Brigham and W om en’ s Hospital
Santral Sinir Sistemi Boston, Massachusetts
Hemodinamik Bozukluklar; Tromboembolizm ve Şok;
Kan Damarları; Kalp
Aliya N oor Husain, MBBS
Professor Peter Pytel, MD
D epartm ent o f Pathology Assistant Professor
The U niversity o f Chicago D epartm ent o f Pathology
Chicago, Illinois The University o f Chicago
Akciğer Chicago, Illinois
Periferik Sinirler ve Kaslar
Alexander J.F. Lazar, MD, PhD
Associate Professor Andrew E. Rosenberg, MD
Departm ents o f Pathology and Dermatology Clinical Professor o f Pathology
The U niversity o f Texas M.D. Anderson Director, Bone and Soft Tissue Pathology
Cancer Center D epartm ent o f Pathology
Houston, Texas M iller School o f Medicine
Deri University o f Miami
Miami, Florida
Kemikler, Eklemler ve Yumuşak Doku Tümörleri
 Katkıda Bulunanlar

Husain A. Sattar, M D Jerrold R. Turner, MD, PhD

Assistant Professor o f Pathology Sara and Harold Lincoln Thompson Professor
The U niversity o f Chicago Associate Chair
Chicago, Illinois D epartm ent o f Pathology
Kadın Genital Sistemi ve Meme The University o f Chicago
Chicago, Illinois
Arlene H. Sharp, MD, PhD Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Traktus
Professor o f M icrobiology and Immunobiology,
and Pathology Wei-Lien Wang, MD
Harvard Medical School and Brigham and Assistant Professor o f Pathology
W om en’s Hospital Section o f Soft Tissue and Derm atopathology
Boston, Massachusetts The University o f Texas M.D. Anderson
Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi Cancer C enter
Houston, Texas
Thomas Strieker, MD, PhD Deri
Instructor
D epartm ent o f Pathology
The University o f Chicago
Chicago, Illinois
Neoplazi

Neil D. Theise, MD
Professor
Departm ents o f Pathology and Medicine
(Digestive Diseases)
Beth Israel Medical C enter o f A lb e rt Einstein
College o f Medicine
N ew York, N ew Y ork
Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan

Edward C. Klatt, MD
Professor and Academic A dm inistrator
D epartm ent o f Pathology
Florida State U niversity College o f Medicine
Tallahassee, Florida
Fotoğraf Editörü

Raminder Kumar, MBBS, MD

Chicago, Illinois
Klinik Editör
Kalp, Akciğer, Pankreas, Ağız Boşluğu ve
Gastrointestinal Kanal ve Karaciğer Hastalıkları

Richard N. Mitchell, MD, PhD

Lawrence J. Henderson Professor o f Pathology and
Health Sciences & Technology
D epartm ent o f Pathology
Harvard Medical School
Staff Pathologist
Brigham and W om en’s Hospital
Boston, Massachusetts
Hedefe Yönelik Tedavi (Online) Editörü

Kırk yıllık bir zaman diliminde sekiz baskı yapan ve
dünya üzerinde hemen her Tıp Fakültesi öğrencisi­
nin yararlandığı bir kitap haline gelmiş bir kitap ko­
nusunda söylenecek fazla söz olmasa gerektir. Eli­
nizdeki bu baskısında da bu özelliğini koruyan
"Robbins Temel Patoloji" temel bilimler ve klinik
arasındaki bağlantı niteliğini geliştirerek sürdür­
mektedir. Yazarları, hastalık mekanizmaları, hasta­
lıkların makroskopik ve mikroskopik bulguları ko­
nusunda hekimlik hayatında da başvuru kitabı ol­
ma özelliğine sahip bu kitabın yeni baskısını da hız­
la gelişen tıp mesleğine kazandırmışlardır. Bizler de
bu temel eseri, değerli öğrencilerimiz ve meslektaş­
larımız için kendi dilimize kazandırmaya çalıştık.
Kitabın çevirisi toplam otuz bir meslektaşımız tara­
fından yapıldı. Bu geniş çevirmen yelpazesi termi­
noloji birliği açısından ciddi güçlük yaratmaktadır.
Bu nedenle terminoloji birliğini sağlayabilmek ama­
cıyla bölümler editörler tarafından satır satır okun­
du. Latince ve İngilizce'den dilimize geçmiş kimi
sözcüklerin yazılım tarzı konusunda bir standardın
olmayışı bu noktadaki en temel zorluk olarak karşı­
mıza çıktı. Bazı bilim dallarının kendi konularında­
ki Türkçe sözlük çalışmalarının varlığı, bizler için
Sunuş
referans oluşturdu. Ancak bunların sınırlılığı ve pa­
tolojinin kapsamının çok geniş oluşu nedeniyle ca­
miamızın en sık kullandığı sözcükleri seçmeye özen
gösterdik. Bazı konularda alternatif sözcükleri ve
hatta yabancı dildeki orijinal sözcükleri de ayrıca
belirtmeyi uygun bulduk. Sonraki baskıları da dü­
şünerek geri bildirimlerinizin bizim için son derece
değerli olduğunu belirtmek isteriz.
Kitabın hazırlanmasındaki özverili çalışmaları ve
gerçekleştirdikleri üst düzey baskı kalitesi nedeniy­
le Yüce Reklam AŞ.'ne ve Nobel Tıp Kitabevi'ne ve
bölüm çevirilerini gerçekleştiren değerli meslektaş­
larımıza teşekkür ederiz.
Bugünün öğrencilerine, yarının hekimlerine yararlı
olması dileğiyle.
ST
MG
UÇ

TEMEL PATOLOJİ’NİN KIRK YILI
Robbins Temel Patoloji'nin yayınlanmasının 40. yılı­
na ulaşmamız vesilesiyle Stanley Robbins'in birinci
baskıdaki (1971) önsözünden aşağıdaki alıntıyı yap­
makta yarar görmekteyiz:
"Kitaplarda da, tıpkı insanlarda olduğu gibi şişman­
ların içinde, dışarıya çıkmak için kavga veren zayıf­
lar mevcuttur. Bu kitabın da, çok daha kapsamlı
olan, öncülü Robbins Pathology ile bu tür bir ilişkisi
vardır. Modern tıp öğrencisinin çıkmazına duyulan
saygıdan kaynaklanmıştır. Müfredatın klinik dene­
yime daha fazla vurgu yapacak biçimde yeniden şe­
killendirilmesi, okuma süresinde kısalmaya neden
oldu......Bu kitap yazılırken, çok nadir görülen, özel
lezyonlar herhangi bir mazeret gösterilmeksizin
kapsam dışı bırakıldı, seyrek ya da önemsiz olanlar­
dan ise kısaca bahsedildi. Ancak, ana hastalık anti-
telerinin nispeten tümüyle ele alınmasının önemli
olduğu görüşündeyiz."
"Bebek Robbins'in" bu baskısının amaçlarında da
Stanley Robbins'in bu vizyonuna sadık kalınmıştır.
Günümüz, tıp öğrencileri için heyecan verici bir dö­
nemdir, zira hastalıkların temelleri olağanüstü bir
hızla ortaya konmaktadır. Patoloji, hastalıkların mo-
leküler temelini anlamada merkezi bir role sahiptir,
Robbins Temel Patoloji’d e bu yeni bilimin özünü ya­
kalamaya çalıştık. Patolojinin, tıbbın bilimsel esasını
oluşturduğuna ve temel bilimlerdeki gelişmelerin
sonuçta her bir hastadaki hastalığı anlamamıza yar­
dımcı olduğuna kuvvetle inanmaktayız. Genom dü­
zeyindeki ve kişiselleşmiş tedavideki yeni keşiflerin
çoğu, genel patolojinin başlangıç bölümlerinde ele
alınsa da, bilimsel gelişmelerin organ sistemlerinde­
ki hastalıklara olan etkisini tüm metin boyunca vur­
gulamaya çalıştık. Tıbbi uygulamada hastalık meka­
nizmalarının önemini vurgulamak için patogenez
ile ilgili bölümlere dikkat çektik. Son yıllarda hasta­
lıkların moleküler temeli anlayışı, "hedefe yönelik
tedavilerin" gelişmesini sağladı. Bunlar, kitabın onli­
Önsöz
ne baskısında "Hedefe Yönelik Tedavi" kutucukları
ile vurgulandı. Bu yeni özelliğin "laboratuvardan
hasta başına" tıbbi örneklerini sağladığını umuyo­
ruz. Laboratuvardaki birçok "gelişme" henüz hasta
başına ulaşmamış olsa da, öğrencilerin kariyerleri­
nin ilerisindeki heyecanları deneyimlemeye başlaya­
bilmeleri için, bunları ölçülü "dozlarda" dahil ettik.
Modern tıp öğrencisinin son gelişmeleri de içe­
ren en gerekli bilgileri sentezlemeye çalışırken, başa
çıkamayacağını hissettiğini anladığımızdan, "eve
götürülecek" anahtar mesajları sağlamak için hazır­
lanan Özet kutucuklarım kullanmaya devam ettik.
Bunlar, öğrencilerin tümünün yararlı bulduklarını
söylemeleri nedeniyle, kitaba birkaç ek sayfa ekle­
me riskine rağmen, korundular. Hücre siklusunun
kontrolü, kanser genlerinin işlevleri, HlV'un resep­
törleriyle ilişkileri ve apoptotik hücre ölümünün bi­
yokimyasal temeli gibi zor kavramların anlaşılması­
nı kolaylaştırmak amacıyla, birçok yeni renkli re­
sim, grafik, akım şeması ve hastalıkların şematik
anlatımlarıeklendi. Daha fazla çizim eklendi ve top­
lam sayı 1000'i geçti. Daha iyi anlaşılırlı k sağlamak
amacıyla, tabloların formatı ve renk paletleri değiş­
tirildi.
Kapsamlı değişikliklere ve düzeltmelere rağmen,
temeldeki amaçlarımız aynı kaldı. Genomik çağa
girmekle birlikte, makroskopik ve mikroskopik in­
celemenin gelenekselleşmiş kalıpları hala yararlılığı­
nı sürdürmekte ve hazır referans olarak morfolojik
değişiklikler vurgulanmaktadır. Klinikopatolojik
korelasyonlara güçlü vurgulamalar korundu ve an­
laşıldığı yerlerde, moleküler patolojinin tıp pratiğine
katkısı vurgulandı. Bütün bunlar metnin "göbeğini
şişirmeden" başarılabildiği için mutluyuz.
Metnin anlaşılabilir olmasının ve dilin doğru kul­
lanımının kavramayı arttırdığına ve öğrenme süre­
cini kolaylaştırdığına kuvvetle inanmaya devam edi­
yoruz. Her nesilden öğrenciler, bize bu kitabı oku­
maktan zevk aldıklarını ifade etmişlerdir. Bu baskı­
nın yararlı olacağını ve kendisinden öncekilerin ge­
leneğini sürdüreceğini umut ediyoruz.
 .
*

.

İlk olarak ve öncelikle, çok eski arkadaşımız ve mes­
lektaşımız Dr. Nelson Fausto'ya bu kitabın önceki
baskılarına olan katkıları için teşekkür etmek iste­
riz. Kendisinin yazıları ve düzeltmelerinden yarar­
lanmaya devam ediyoruz.
Bu tür ve boyuttaki hiçbir çaba, birçok kişinin
yardımı olmaksızın sonlandırılamaz. Birçok bölüme
katkıda bulunanlara teşekkür ederiz. Bunların ço­
ğu, bu metnin "Büyük Robbins" olarak adlandırdığı­
mız ağabeyinin kıdemli yazarları olup, adları içerik
tablosunda sıralanmıştır. Her birine özel teşekkür­
ler. Çizimleri ile soyut fikirleri yaşama geçiren ve
güç kavramları açıklığa kavuşturan Jim Perkins ile
işbirliğimizi sürdürdüğümüz için şanslıyız. Birçok
bölümü doğruluk ve klinik içeriğin uygunluğu açı­
sından gözden geçiren Dr. Raminder Kumar'a da
hoş geldin diyoruz.
Asistantlarımız, Chicago'dan Valerie Driscoll,
San Francisco'dan Ana Narvaez ve Boston'dan Mu­
riel Goutas görevleri koordine ettikleri için teşekkü­
rü hak ettiler.
Birçok meslektaşımız, ilgi alanlarındaki değerli
eleştirileri ile metni zenginleştirdiler. Bunlar içeri­
sinde yer alan Rick Aster iklim değişikliği bilim ala­
nından "son dakika haberlerini" sağladı. Diğerleri
de birçok bölümle ilgili eleştiride bulundular. Bun­
lar Şikago Üniversitesi'nden Dr. Tony Chang ve Dr.
Neeraj Jolly; San Francisco California Üniversite-
si'nden Dr. Ryan Gill, Dr. Andrew Horvai, Dr. Mar­
ta Margeta, Dr. Arie Perry ve Dr. Mike Rosenblum;
Harvard Tıp Fakültesi Massachusetts General Hos­
pital'dan Dr. John Stone; UT Southwestern Tıp Fa-
kültesi'nden Dr. Diego H. Castrillon ve Birming­
ham Alabama Üniversitesi'nden Dr. Victor J. Than-
nickal'dir. Kişisel koleksiyonlarındaki mücevher ni­
teliğindeki fotoğrafları sağlayan diğerlerine katkıla­
rı için ilgili bölümlerdeki alt yazılarda tek tek teşek­
kür edilmiştir. İstemeden oluşan ihmaller için özür­
lerimizin kabulünü dileriz.
Teşekkür
Elsevier'in birçok mensubu bu kitabın oluşu­
mundaki katkıları nedeniyle tanınmayı hak etmek­
tedir. Bu metin, birçok baskıdaki partnerimiz Re­
becca Gruliow'un (Yönetici, İçerik Geliştirici) elle­
rinde olduğu için şanslıydı. Teşekkürü hak eden di­
ğerleri de Sarah Wunderly (Kıdemli Proje Yönetici­
si) ve Lou Forgione (Kıdemli Kitap Tasarımcısı)'dır.
Bill Schmitt, İçerik Stratejisti, takım liderimiz ve ar­
kadaşımız olmaya devam etti. Kimi zaman "imkan­
sıza" yakın taleplerimizi tolere ettikleri, bitmez tü­
kenmez gibi gözüken bir görevi kabullenen tüm ya­
zarları sarsan aşırı tükenmişlik dönemlerindeki has­
sasiyetlerimize katlandıkları için tüm üretim ekibi­
ne, özellikle minnettarız. Tüm Elsevier ekibine mü­
kemmeliyet konusundaki azmimizi için müteşekki­
riz.
Bu tür girişimler ailelere de ağır bedeller ödetir.
Fiziksel ve ruhsal yokluğumuzu tolere ettikleri için
onlara teşekkür ediyoruz. Onların koşulsuz destek
ve sevgisi ile, ve çabalarımızın zahmete değer ve ya­
rarlı olduğu inancını bizlerle paylaştıkları için kut­
sandık ve güçlendik. Özellikle de eşlerimiz Ramin­
der Kumar, Ann Abbas ve Erin Malone'a sarsılmaz
desteklerini sağlamayı sürdürdükleri için minnetta­
rız.
Ve son olarak, Vinay Kumar ve Abul Abbas Has­
talığın Patolojik Temeli'nin sekizinci baskısı ile ilk de­
neyimini yaşayan Jon Aster'e, yazar ve editör olarak
olarak aramıza hoş geldin derler. Görüşlerdeki ve
bireysel tarzlardaki farklılıklara rağmen, öğretme­
deki mükemmeliyet vizyonunun paylaşılması ortak­
lığımızı geliştirmektedir.
VK
AKA
JCA
“ f ROBBINS 1 A I ••

Temel Patoloji
ÇEVİRİ EDİTÖRLERİ:
Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. Mine Güllüoğlu: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Uğur Çevikbaş: İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim Üyesi

BÖLÜM ÇEVİRMENLERİ:
Bölüm 1 Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. Mine Güllüoğlu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 2 Doç. Dr. Ö m er Yalçın Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Yavuz Özoran Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 3 Prof. Dr. M urat A lp er Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Patoloji Servisi

Bölüm 4 Prof. Dr. Özden Tulunay Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim üyesi
Prof. Dr. Işınsu Kuzu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 5 Prof. Dr. Tahir Ercan Patıroğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 6 Prof. Dr. Erdener Ö zer Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 7 Prof. Dr. M urat Dem iriz Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. Ayhan Özcan Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. M. Salih Deveci Gülhane Askeri Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 8 Doç. Dr. Mine Güllüoğlu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 9 Prof. Dr. Gülen A kyol Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Yard. Doç. Dr. Özgür Ekinci Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. İpek Işık Gönül Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 10 Prof. Dr. Nasuhi Engin Aydın İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Reyhan Eğilmez Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 11 Prof. Dr. Mehmet Ağan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. Mine Güllüoğlu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 12 Doç. Dr. Sevgen Ö nder Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 13 Prof. Dr. Gülfiliz Gönlüşen Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. İlhan Tuncer Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim Üyesi

Bölüm 14 Doç. Dr. Mine Güllüoğlu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 15 Prof. Dr. Uğur Çevikbaş İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı Emekli Öğretim Üyesi

Bölüm 16 Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 17 Doç. Dr. Şaduman Balaban Adım Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Yard. Doç. Dr. Berna Aytaç Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 18 Prof. Dr. Osman Zekioğlu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 19 Prof. Dr. Kürşat Yıldız Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 20 Prof. Dr. Sancar Barış Ondokuz Mayıs Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 21 Doç. Dr. İnanç Elif G ürer Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 22 Prof. Dr. Büğe Öz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı
Doç. Dr. N il Çomunoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

Bölüm 23 Prof. Dr. Nesimi Büyükbabani İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı

İndeks Uzm. Dr. Semen Yeşil Önder İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı
 içindekiler

BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ö lüm ü ve Adaptasyonlar 1

BÖLÜM 2 İmflamasyon ve Onarım 29

BÖLÜM 3 Hem odinam ik Bozukluklar, Trom boem bolizm ve Şok 75

Richard N. Mitchell

BÖLÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları 99

BÖLÜM 5 Neoplazi 161

BÖLÜM 6 G enetik ve Pediatrik Hastalıklar 215

BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar 269

BÖLÜM 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi 309

Alexander ]. McAdam, Arlene H. Sharpe

BÖLÜM 9 Kan Damarları 327

Richard N. Mitchell

BÖLÜM 10 Kalp 365

Richard N. Mitchell

BÖLÜM 11 H em atopoietik ve Lenfoid Sistemler 407

BÖLÜM 12 Akciğer 459

Aliya Noor Husain

BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistemi 517

Charles E. Alpers, Agnes B. Fogo

BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve G astrointestinal Kanal 551

Jerrold R. Turner, Mark W. Lingen

Yazar adı bulunmayan bölümler editörler tarafından yazılmıştır.

xvi İçindekiler

BOLUM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan 603

Neil D. Theise

BÖLÜM 16 Pankreas 645

Anirban Maitra

BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistemi ve A lt Ü rin e r Traktus 657

Jonathan Epstein

BÖLÜM 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme 681

Husain A . Sattar

BÖLÜM 19 Endokrin Sistem 715

Anirban Maitra

BÖLÜM 20 Kemikler, Eklemler ve Yumuşak Doku T üm örleri 765

Andrew E. Rosenber

BÖLÜM 21 Periferik Sinirler ve Kaslar 797

Peter Pytel

BÖLÜM 22 Santral Sinir Sistemi 811

Matthew P. Frosch

BÖLÜM 23 D eri 851

Alexander J. F. Lazar, Wei-Lien Wang
 en _

N Hedefe yönelik tedavi için

studentconsult.com adresine bakınız.

Hücre Hasarı, Hücre Ölümü

ve Adaptasyonlar

BÖLÜM İÇERİĞİ

Patolojiye Giriş 1 Nekroz 9 iskemik ve Hipoksik Hasar 17

% Stres ve Zararlı Uyaranlara Karşı Doku Nekrozu Tipleri 9 İskemi-Reperfüzyon Hasarı 17
Hücre Yanıtlarının Genel Ö zeti 1 Hücre Hasarı Mekanizmaları 11 Kimyasal (Toksik) Hasar 17
Hücrelerin Strese Adaptasyonları 3 ATP Kaybı 12 A p o p to z 18
H ipertrofi 3 M itokondri Hasarı ve Apoptoz Nedenleri 18
Hiperlazi 4 Disfonksiyonu 13 Apoptoz Mekanizmaları 19
A tro fi 4 Hücreye Kalsiyum Girişi 13 Apoptoz Ö rnekleri 20
Metaplazi 5 Oksijen Kaynaklı Serbest Radikal O tofaji 22
H ücre Hasarı ve Ölüm ünün Birikimi (O ksidatif Stres) 14 Hücre İçi Madde B irikim leri 23
Genel Ö zeti 6 Membran Geçirgenliği Defektleri 16
Patolojik Kalsifikasyon 25
Hücre Hasarının Nedenleri 6 D N A ve Protein Hasarı 16
Hücre Yaşlanması 26
Hücre ve Doku Hasarının K linikopatolojik İlişkiler:
M orfolojisi 8 Hücre Hasarı ve N ekroz
Geri Dönüşlü Hasar 8 Ö rn e kle ri 16

Patologlar klinik uygulamada tanı koymak ve tedaviyi

PATOLOJİYE GİRİŞ
Patolojinin sözcük anlamı, hastalık (pathos) bilgisidir (lo­
gos) . Bu bilim dalı hastalıkları ve hastalarda bunlara hüc­
reler, dokular ve organlar düzeylerinde eşlik ederek belir­
ti ve semptomları meydana getiren değişikliklerin neden­
lerini araştım. Öğrencilerin patoloji ve tıp eğitimleri bo­
yunca her zaman karşılaşacakları, önemli iki terim vardır:
• Etiyoloji hastalığın, arka plândaki nedenler ve değişik­
liğe yol açan faktörler de dahil olmak üzere kaynağı­
dır. Hipertansiyon, diyabet ve kanser gibi en fazla
karşılaşılan hastalıkların, kalıtsal genetik yatkınlık ve
çeşitli çevresel tetikleyici faktörlerin bir araya gelmesi
sonucunda geliştiği artık açıkça bilinmektedir. Hasta­
lıkların arka plânındaki genetik ve çevresel faktörlerin
araştırılıp ortaya konulması, modern tıbbın üzerinde
çalıştığı önde gelen bir konudur.
• Patogenez, hastalığın gelişmesiyle sonuçlanan basa­
maklar anlamında kullanılan bir deyimdir. Etiyolojik
faktörlerin ve moleküler değişikliklerin; hastalığı ka-
rakterize eden, spesifik fonksiyonel ve yapısal anor­
mallikleri nasıl tetiklediğini anlatır. Etiyoloji bir hasta­
lığın niçin geliştiğini belirlerken, patogenez o hastalı­
ğın nasıl geliştiğini ortaya koyar.
Hastalığın etiyolojisinin ve patogenezinin belirlenmesi,
yalnızca o hastalığın anlaşılmasının sağlanması açısın­
dan değil, mantıklı tedaviler geliştirilmesi açısından da
temel bir ihtiyaçtır. Hastalığın nedenlerini ve gelişmesini
açıklayan patoloji böylece, tıp uygulamasının bilimsel teme­
lini oluşturur.
yönlendirmek için, hücrelerin ve dokuların makroskopik
veya mikroskopik görünümlerini (morfoloji) ve kan, idrar
gibi vücut sıvılarındaki biyokimyasal değişiklikleri ta­
nımlar. Patologlar ayrıca, hasara yanıt olarak hücrelerde,
dokularda ve organlarda gelişen biyokimyasal, yapısal ve
fonksiyonel değişiklikleri ortaya çıkarmak amacıyla çe­
şitli moleküler, mikrobiyolojik ve immünolojik teknikler
kullanır. Patoloji öğretisi geleneksel olarak genel patoloji
ve sistemik patoloji şeklinde iki bölüme ayrılır. Bunlar­
dan birincisi, patolojik uyaranlar nedeniyle hemen bü­
tün dokularda meydana gelen, hücre ve doku düzeyinde­
ki değişiklikler; İkincisi ise farklı, özelleşmiş organlarda­
ki reaksiyonlar ve anormallikler üzerinde odaklanır. Bu
kitapta önce genel patolojinin geniş kapsamlı ilkeleri, ar­
dından da her bir organda gelişen özel hastalık süreçleri
ele alınacaktır.
STRES VE ZARARLI UYARANLARA KARŞI
HÜCRESEL CEVABIN GENEL ÖZETİ
Hücreler, yapı ve fonksiyonlarını değişen ihtiyaçlara ve
hücre dışı streslere göre sürekli ayarlayarak çevrelerine ak­
tif şekilde katkıda bulunur. Normalde hücreler, içlerinde­
ki ortamın, oldukça dar fizyolojik sınırlar içerisinde tutul­
duğu, homeostaz (homeostasis) adı verilen, kararlı bir den­
ge durumunu devam ettirir. Fizyolojik streslerle veya pato­
lojik uyaranlarla karşılaştıklarında bunlara uyum (adap­
tasyon) sağlayarak, canlılıklarını ve fonksiyonlarını koru-
 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar

dukları yeni bir kararlı denge durumuna ulaşırlar. Başlıca

adaptif yanıt tipleri hipertrofi, hiperplazi, atrofi ve metaplazi-
dir. Uyum sağlama kapasitesi aşılır ya da dış stres hücreye
doğrudan zarar verirse, hücre haşan gelişir (Resim 1-1). Bu
hasar belirli sınırlar içerisinde kalırsa, geri dönüşlü (rever-
sibî) bir hasardır ve hücreler, başlangıçtaki istikrarlı du­
rumlarına tekrar döner. Ancak, stres şiddetliyse, uzun sü­
re devam ederse ve hızlı başlamışsa, etkilediği hücrelerin
geri dönüşsüz (irreversibl) şekilde hasar görmesi ve ölmesiyle
sonuçlanır. Hücre ölümü, herhangi bir dokuda veya organ­
da hastalık gelişmesindeki en önemli olaylardan biridir.
Aralarında iskeminin (gelen kan miktarındaki azalması),
infeksiyonlarm, toksinlerin ve bağışıklık reaksiyonlarının
da yer aldığı, çeşitli nedenlerle gerçekleşir. Hücre ölümü
ayrıca embriyojenezde, organların gelişmesinde ve home-
ostazm korunmasında normal ve elzem bir proçestir.
Normal, uyum sağlamış, geri dönüşlü ve geri dönüş­
süz şekilde hasar görmüş hücreler arasındaki ilişkiler;
kalbin farklı stres tipleri karşısında verdiği yanıtlarla çok
iyi bir şekilde gösterilebilir (Resim 1-2). Hipertansiyonda
veya kalp kapağındaki bir darlıkta (stenoz) olduğu gibi
Resim 1-1 Stres ve hasar verici uyaranlar karşısındaki hücre yanıtı­
sürekli yük artışıyla karşı karşıya kalan kalp kası, gerek
nın evreleri.
duyulan daha yüksek kasılma gücünü sağlayabilmek için
bu yüke, hipertrofi ile uyum sağlar. Hipertrofide kalp ka­
sı hücrelerinden her birinin ve sonuç olarak tüm kalbin süz kalp kası hasarı ve hücre ölümü (;infarktüs) gelişebilir.
boyutlarında artış söz konusudur. Eğer gereksinim artışı Stres ve zedelenmenin, hücrelerin ve dokuların yalnızca
ortadan kalkmaz ya da kan miktarının tıkalı bir koroner morfolojilerini değil, fonksiyonel durumunu da etkileye­
arter nedeniyle miyokard kan akımı azalırsa (iskemi), kas ceğini göz önünde bulundurmak gerekir. Dolayısıyla, ge­
hücreleri hasar görebilir. Oysa stres hafifse ya da arterde­ ri dönüşlü olarak hasar görmüş miyositler ölü değildir ve
ki tıkanıklık tam değilse veya yeterince kısa süreliyse mi- morfolojik olarak normal miyositlere benzeyebilir; ancak
yolcardda, geri dönüşlü zedelenme meydana gelebilir. kasılma yeteneklerini geçici olarak kaybettiklerinden,
Arterdeki tıkanma tam veya uzun süreliyse, geri dönüş- hafifçe hasarlanmaları bile önemli klinik sonuçlar doğu-

Normal miyozit

Resim 1 -2 Normal, uyum sağlamış, geri dönüşlü olarak hasar görmüş ve ölü miyokard hücreleri arasındaki ilişki. Burada görülen hücre
adaptasyonu hipertrofi, geri dönüşlü hasar tipi iskemi ve geri dönüşsüz hasar tipi ise iskemik koagülasyon nekrozudur. Miyokard iskemisi
örneğinde (sol altta) sol ventrikülün normalde 1-1.5 cm olan kalınlığı, >2 cm'dir. Geri dönüşlü hasar gören miyokardda makroskopik veya
ışık mikroskopuyla görülebilecek hiçbir mikroskopik değişiklik olmaksızın fonksiyonel etkilerin görülmesi ya da hücre şişmesi, yağlı
değişiklik gibi (burada gösterilen) geri dönüşlü değişiklikler söz konusudur. Nekroz görülen piyeste (sağ altta), posterolateral sol vent-
riküldeki transmural soluk alan, akut miyokard infarktüsünü temsil etmektedir. Miyokardın her üç enine kesiti de, canlı miyokardı eflatun
rengine boyayan bir enzim substratı olan trifeniltetrazolyum klorür ile boyanmıştır. Hücre ölümünün ardından enzim kaybı gerçekleşen
bölgeler boyanmamıştır.

rabilir. Özel bir stres çeşidinin Belli bir stres tipinin adap­
tasyonu mu başlatacağı, yoksa geri dönüşlü veya geri dö­
nüşsüz hasara mı yol açacağı yalnızca stresin niteliğine
değil, aynı zamanda hücre metabolizması, kanlanma ve
beslenmesi gibi birçok değişkene de bağlıdır.
Bu bölümde önce hücrelerin streslere nasıl uyum gös­
terebildikleri; sonra da geri dönüşlü hücre hasarı, hücre
içi değişiklikler ve hücre ölümü gibi değişik akut hücre
hasarı biçimlerinin sonuçları anlatılacaktır. Son olarak,
hücreleri ve dokuları etkileyen diğer üç proçes olan hüc­
re içi birikimler, patolojik kalsifikasyon ve hücre yaşlan­
ması ele alınacaktır.
HÜCRELERİN STRESE
ADAPTASYONLARI
Uyum (adaptasyon), hücrelerde çevrelerindeki değişik­
liklere yanıt olarak oluşan; geri dönüşlü, sayı, boyut, fe-
notip, metabolik aktivite ve işlev değişiklikleridir. Fizyo­
lojik adaptasyonlar, çoğu kez hücrelerin hormonlar veya
endojen kimyasal medyatörler ile olan normal uyarılara
verdikleri yanıtlardır (memelerin ve uterusun gebelik sı­
rasında hormonlar nedeniyle büyümeleri gibi). Patolojik
adaptasyonlar, hücrelerin hasardan kaçınmak amacıyla
yapı ve fonksiyonlarını değiştirerek strese verdikleri ce­
vaplardır. Bu adaptasyonların birkaç farklı biçimi vardır.
Hipertrofi
Hipertrofi; hücrelerin boyutlarında, organ boyutlarının da
artması ile sonuçlanan bir artıştır. Buna karşılık hiperplazi
(daha sonra ele alınacaktır) hücre sayısının, farklılaşmış
hücrelerin çoğalması ve yerlerini kök hücrelere bırakma­
sı sonucu artmasıyla karakterizedir. Başka bir deyişle,
katıksız bir hipertrofide yeni hücreler değil, yalnızca ya­
pısal protein ve organel miktarları artmış daha büyük
hücreler söz konusudur Hiperplazi, çoğalma yeteneği
Resim 1-3 Gebelik sırasındaki fizyolojik uterus hipertrofisi. A , Normal uterusun (sağda) ve doğum sonrası kanama nedeniyle çıkarılmış
gebe uterusun (solda) makroskopik görünümleri. B, Normal uterusun iğsi düz kas hücreleri. C, Gebe uterusun büyük, tombul, hipertro­
fik hücreleri; B ile karşılaştırın (B ve C, aynı büyütme).
Hücrelerin Strese Adaptasyonları 3
olan hücrelerde görülen adaptif yanıtdır. Hipertrofi ise,
hücrelerin bölünme kapasiteleri sınırlı olduğunda görü­
lür. Hipertrofi ve hiperplazi birlikte de görülebilir ve do­
ğal olarak, ikisi de irileşmiş (hipertrofik) bir organ ile so­
nuçlanır.
Hipertrofi fizyolojik veya patolojik olabilir ve fonksiyonel
gereksinimin artması, ya da büyüme faktörleri veya hor­
monların uyarısı ile meydana gelir.
• Uterusun gebelik sırasında fizyolojik olarak masif bi­
çimde büyümesi, östrojen uyarısı ile oluşan düz kas
hipertrofisinin ve hiperplazisinin sonucudur (Resim
1-3). Oysa gerek iskelet kası ve gerekse kalp kasının
çizgili kas hücreleri artan gereksinime yalnızca hi-
pertrofiyle yanıt verebilir, zira erişkinlerdeki kas do­
kusu hücrelerinin bölünme kapasitesi sınırlıdır. Dola­
yısıyla, azimli bir haltercinin gösterişli fiziği, sadece iş
yükü artan çizgili kasların her birinin hipertrofisi ile
oluşur.
• Hipertansiyondaki veya aort kapağı hastalığındaki
kalp büyümesi, patolojik hücre hipertrofisine örnektir
(Resim 1-2).
Kalp hipertrofisini yönlendiren mekanizmalarda en az
iki sinyal vardır: gerilme gibi mekanik tetikleyiciler ve bü­
yüme faktörleri ve adrenerjik hormonlar gibi hücre ço­
ğalmasını uyaran çözünebilen mediyatör şeklindeki tro-
fik tetikleyiciler. Bu uyarılar bazı genlerin indüklenmesi-
ne yol açan sinyal iletimi yolaklarını açarlar. Böylece, ara­
larında büyüme faktörleri ve yapısal proteinler de bulu­
nan birçok hücre proteininin üretimi uyarılmış olur. So­
nuçta, hücre başına daha çok protein ve miyofilament
üretilerek, her kasılma sırasında oluşan gücün artırılma­
sı ve hücrenin artan iş yükünü karşılaması mümkün ha­
le gelir. Bu arada kontraktil proteinlerde erişkin formun
yerini fetal veya neonatal formlar alabilir. Örneğin kas
hipertrofisi sırasında, a-miyozin ağır zincirinin yerini
daha yavaş, enerji açısından daha ekonomik kasılma
sağlayan (3-miyozin ağır zinciri alır.
Hipertrofinin asıl mekanizması ne olursa olsun, kas
kitlesi artışının yük artışını artık karşılayamadığı bir sı-
 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
nıra erişilir. Bu durum kalpte gerçekleşirse kalp kası lif­
lerinde bazı 'dejeneratif' değişiklikler görülür. Bunların
en önemlileri miyofibrillerin kontraktil elemanlarının
parçalanması ve kaybıdır. Hipertrofinin sürmesini sınır­
layan ve regresif değişikliklere neden olan değişkenler
tam olarak anlaşılamamıştır. Damarların irileşmiş fibril-
leri yeterince beslemesinde, mitokondrilerin adenozin
trifosfat (ATP) sağlamasında veya kontraktil proteinlerle
hücre iskeleti elemanlarını sağlayacak biyosentetik üre­
tim sürecinde sınırlanma söz konusu olabilir. Bu değişik­
liklerin net sonucu, ventrikül dilatasyonu ve en sonunda
kalp yetmezliğidir. Bu olaylar dizisi, strese karşı gelişen
adaptasyonun, stres ortadan kalkmadığında fonksiyonel ola­
rak belirgin bir hücre hasarına nasıl ilerleyebileceğini göster­
mektedir.
Hiperplazi
Daha önce anlatıldığı gibi hiperplazi; eğer doku çoğalma
kapasitesine sahip hücre popülasyonlarma sahipse görü­
lür; hipertrofi ile aynı zamanda olabilir ve çoğu kez aynı
uyarana yanıttır.
Hiperplazi, fizyolojik veya patolojik olabilir. Her iki du­
rumda da hücre çoğalması, çeşitli hücre tipleri tarafın­
dan üretilen büyüme faktörleri tarafından uyarılır.
• Fizyolojik hiperplazinin iki tipi şunlardır: (1) Kadın me­
mesindeki glandüler epitelin pubertede ve gebelik sı­
rasında çoğalmasında görülen hormonal hiperplazi ve
(2) organ çıkarıldığında veya organın bir bölümünün
kaybında görülen kompensatuar hiperplazi. Örnek ola­
rak, karaciğerin bir kısmı çıkarılırsa, kalan hücrelerde
mitotik aktivite 12 saat içinde artmaya başlar ve so­
nuçta karaciğeri normal ağırlığına getirir. Bu örnekte­
ki hiperplaziyi uyaran, hasar görmemiş hepatositler
ve parenkim dışı hücreler tarafından üretilen polipep-
tid büyüme faktörleridir (Bölüm 2). Karaciğer kitlesi
yerine konduğunda, hücre çoğalması değişik büyüme
inhibitörleri tarafından "durdurulur".
• Patolojik hiperplazi tiplerinin çoğuna aşırı hormon ve­
ya büyüme faktörü uyarımı neden olur. Örneğin, nor­
Resim 1 -4 Beyin atrofisi. A , Genç bir erişkinin normal beyni. B, Aterosklerotik hastalığı olan, 82 yaşındaki bir erkekte beyin atrofisi. Bu
hastadaki beyin atrofisinin nedeni, yaşlanma süreci ve arteriyel kanlanmanın azalmasıdır. Beyin cevheri kaybının, girusları daraltıp sulkus-
ları genişletmiş olduğuna dikkat edin. Beyin zarları, her iki piyesin de alt yarısında, beyin yüzeyini gösterebilmek amacıyla sıyrılarak
çıkarılmıştır.
mal bir âdet döneminden sonra, normalde hipofiz
hormonları ve over kaynaklı östrojen ile uyarılan, pro-
gesteron ile inhibe edilen yoğun bir endometriyum
epitel proliferasyonu görülür. Ancak, östrojen ile pro-
gesteron arasındaki dengenin bozulması, anormal
âdet kanamalarının sık görülen bir nedeni olan endo­
metriyum hiperplazisine yol açar. Hiperplazi, yara iyi­
leşmesindeki bağ dokusu hücrelerinin, yani tamire ço­
ğalarak yardım eden fibroblastlarm ve kan damarları­
nın önemli bir yanıtıdır. (Bölüm 2). Bu olayda büyüme
faktörleri, hasara yanıt veren akyuvarlar (lökositler)
ve ekstrasellüler matriksteki hücreler tarafından üreti­
lir. Bazı viral enfeksiyonlarda görülen hiperplazide de
büyüme faktörlerinin uyarısı söz konusudur. Örneğin
papillomavirüsler, siğillere ve hiperplastik epitel kitle­
lerinden oluşan mukoza lezyonlarına neden olur. Bu
örnekteki büyüme faktörleri virüs genleri veya enfek-
te konak hücrelerinin genleri tarafmdan kodlanıyor
olabilir.
Tüm bu örneklerde önemle vurgulanması gereken nok­
ta; hiperplastik proçesin kontrol altında olmasıdır, eğer bu
proçesi başlatan sinyaller durursa, hiperplazi ortadan kal­
kar. Patolojik hiperplazileri kanserden ayıran özellik,
normal düzenleyici kontrol mekanizmalarına olan bu ce­
vaplılıktır. Kanserlerde, büyüme kontrol mekanizmaları
bozuk veya etkisizdir (Bölüm 5). Yine de birçok durum­
da, patolojik hiperplazi kanser gelişimi için verimli bir
toprak gibidir. Örneğin, endometriyum hiperplazisi olan
hastalarda endometriyum kanserinin gelişme riski art­
mıştır (Bölüm 18).
Atrofi
Hücre içeriğinin kaybı ile hücrenin boyutlarında azalma ol­
masına atrofi denir. Yeterli sayıda hücre etkilenirse, tüm
doku veya organ küçülür, atrofik duruma gelir (Resim 1-
4). Atrofik hücrelerin fonksiyonları azalmış olabilir, an­
cak bunlar ölmüş değildir.
Atrofinin nedenleri arasında; iş yükünün azalması (ör­
neğin ekstremitenin, kemik kırığının iyileşmesi için hare-
 'SSS£z

Hücrelerin Strese Adaptasyonları 5

ketsiz bırakılması), sinirsel uyarı kaybı, arteriyel kanlan­

manın azalması, yetersiz beslenme, endokrin uyarı kaybı
ve yaşlanma (senil atrofi); sayılabilir. Bu uyarıların kimi
fizyolojik (menopozda hormonal uyarının ortadan kalk­
ması gibi), kimi patolojik (sinirsel uyarı kaybı gibi) olsa
da, hücrelerdeki temel değişiklikler tıpatıp aynıdır. Bun­
lar, hücrenin yaşamını sürdürebilmesinin mümkün oldu­
ğu daha küçük bir boyuta inmesi şeklindeki bir çeşit geri
membran kolumnar metaplazi
çekilme hareketi olarak yorumlanabilir; hücrenin küçü­ A epitel
len boyutu ile azalan kanlanma, beslenme ve trofik uyarı
arasında yeni bir dengeye ulaşılır.
Atrofinin mekanizması, hücrelerdeki protein sentezinin
azalması ve protein yıkımının artmasının birlikte gerçekleş­
mesidir.
• Protein sentezinde azalma, metabolik aktivitenin azal­
ması nedeniyle gerçekleşir.
• Hücre proteinlerinin yıkımı en çok ubikuitin-prote-
azom yolağını izler. Besin eksikliği ve kullanılmama,
ubikuitin ligazları aktive eder. Bunlar, küçük bir pep-
tid olan ubikuitinin çok sayıda kopyasını hücresel
proteinlere iliştirir ve böylece bu proteinler prote-
azomlarda parçalanmak üzere işaretlenmiş olurlar. Bu
yolağın, kanser kaşeksisi gibi bir dizi katabolik du­ Resim 1 -5 Bir bronştaki normal kolumnar epitelin (solda), skua­
rumda görülen hızlanmış proteolizden de sorumlu ol­ möz epitel (sağda) yönünde metaplazisi; şematik (A ) ve histolojik
duğu düşünülmektedir. (B ) görünüm.
• Atrofiye pek çok durumda otofaji artışının eşlik etme­
si, hücredeki otofajik vakuol sayısının artmasıyla sonuç­ da geliştiği düşünülmektedir. A vitamini, epitelin normal
lanır. Otofaji ("kendi kendini yeme"), aç kalan hücre­ farklılaşması için gerekli olduğundan bu vitaminin eksik­
nin hayatta kalabilmek için kendi bileşenlerini yeme liği de, solunum epitelinde skuamöz epitel metaplazisini
sürecidir. Bu süreç, bölümün sonraki sayfalarında ele başlatabilir. Metaplazi her zaman kolumnar epitelin yeri­
alınacaktır. ni skuamöz epitelin alması biçiminde olmaz; kronik gast-
roözofageal reflüde, özofagusun alt bölümündeki sku­
Metaplazi amöz epitel, mide veya bağırsak tipi kolumnar epitele dö­
nüşebilir. Metaplazi mezenkimal hücrelerde de görülebi­
Metaplazi, erişkin bir hücre tipinin (epitelyal veya mezanki- lir; ancak, bu durumlar genellikle, strese karşı adaptif bir
mal) yerini, bir başka erişkin hücre tipinin aldığı, geri dönüş­ yanıt olmaktan çok, genellikle bazı patolojik değişiklikle­
lü bir değişimdir. Bu tür hücre adaptasyonunda, belli bir re tepki olarak gelişir. Örnek olarak, yumuşak dokularda,
strese duyarlı olan bir hücre tipinin yerine, olumsuz çev­ özellikle yaralanma alanlarında bazen kemik oluşabilir.
re koşullarına daha iyi dayanabilecek olan başka bir hüc­
re tipi geçer. Metaplazinin; zaten farklılaşmış olan hücre­
lerin fenotipik değişikliği (transdiferasyonu) ile değil, kök
O ö ? ı ı ________________________________
hücrelerin yeni bir yola doğru farklılaşmak üzere yeniden
Hücrelerin Strese Adaptasyonları
programlanması ile gerçekleştiği düşünülmektedir.
Sigara alışkanlığı olanların solunum epitelinde, sku- • Hipertrofî: Hücre ve organ boyutlarında artma, çoğu kez
amöz (yassı) epitel yönünde gerçekleşen değişiklik, epitel artan iş yüküne yanıt olarak; mekanik stres veya diğer
metaplazisine örnek gösterilebilir (Resim 1-5). Söz konu­ uyaranlar nedeniyle üretilen büyüme faktörleri tarafın­
su metaplazide; trakea ve bronşlardaki normal, silialı ko- dan başlatılır; hücreleri bölünme yeteneğinden yoksun
lumnar epitel hücrelerinin yerini, fokal veya yaygın ola­ dokularda görülür.
rak, çok katlı yassı (skuamöz) epitel hücreleri alır. Daha • Hiperplazi: Hormonlara ve diğer büyüme faktörlerine ya­
dayanıklı olan çok katlı yassı epitel, sigara dumanındaki nıt olarak hücre sayısında artma; hücreleri bölünme ye­
zararlı kimyasallar karşısında yaşamını, daha narin olan teneğine veya bol miktarda doku kök hücresine sahip do­
özelleşmiş epitele kıyasla sürdürebilir. Metaplastik epitelin kularda görülür.
yaşamını sürdürebilme avantajı olsa da, mukus üretimi ve • Atrofi: Besin maddelerinde azalma veya kullanılmama ne­
parçacıkların silyalar ile temizlenmesi gibi önemli koruyu­ deniyle hücre ve organ boyutlarının küçülmesi; hücre or-
cu mekanizmalar kaybolmuştur. Dolayısıyla, epitel metapla- ganellerinin proteolitik yıkımında artış ve yapı taşlarının
zisi iki tarafı keskin bir kılıç gibidir. Dahası, metaplastik yapımında azalma ile ilişkilidir.
değişikliği başlatan etkiler sürekli olduğu takdirde, epitelde • Metaplazi: Farklılaşmış hücrelerin fenotipinde değişme,
malign dönüşüme de yatkınlık oluşturabilir. Aslında, malign çoğu kez kronik irritasyona yanıt olarak gelişir ve hücre­
lerin strese daha dayanıklı olmasını sağlar; genellikle kök
skuamöz hücrelerden oluşan akciğer kanserine solunum
hücrelerin değişik yönde farklılaşması ile gelişir; fonksi­
epitelindeki skuamöz metaplazi sıklıkla eşlik eder. Siga­
yonların azalmasına veya malign değişime yatkınlığın art­
ranın başlangıçta skuamöz epitel metaplazisi oluşturdu­
masına neden olabilir.
ğu; kanserlerin daha sonra, değişime uğramış bu odaklar­
 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
HÜCRE HASARI VE ÖLÜMÜNÜN
GENEL ÖZET!
Bölümün başında söylendiği gibi; hücre hasarı, hücreler
uyum sağlayamayacakları derecede ağır bir stresle karşı­
laştıklarında veya intrinsik hasar oluşturucu etkenlere
maraz kaldıklarında ya da kendi iç yapılarındaki (örne­
ğin DNA veya proteinlerdeki) anormallikler nedeniyle
gerçekleşir. Değişik zararlı uyaranlar, pek çok metabolik
yolağı ve hücre organelini etkileyebilir. Hasar, geri dö­
nüşlü bir dönemden geçerek ilerleyebilir ve hücre ölümü
ile sonlanabilir (Resim 1-1).
• Geri dönüşlü hücre hasarı. Hasara yol açan uyaran, ha­
sarın erken dönemlerinde ya da hafif formlarında or­
tadan kaldırılırsa, meydana gelen fonksiyonel ve mor­
folojik değişiklikler geri dönüşlüdür. Bu dönemde,
önemli yapısal ve fonksiyonel anormallikler bulunsa
bile, ağır membran hasarı ve çekirdek dağılması ger­
çekleşmemiştir.
• Hücre ölümü. Hasarın sürmesi ile zedelenme geri dö­
nüşsüz duruma gelir; artık iyileşmesi mümkün olma­
yan hücre ölür. Mekanizmaları, morfolojileri, hastalıklar­
daki ve fizyolojik durumlardaki rolleri farklı olan iki tip
hücre ölümü vardır: nekroz ve apoptoz (Resim 1-6 ve Tab­
lo 1-1). Membran hasarı şiddetli olduğunda, enzimle­
Plazma membranının,
Miyelin organellerin ve
figür hücre çekirdeğinin
parçalanması;
hücre içeriğinin
dışarıya sızması
NEKROZ
ı Mitokondrilerdeki
amorf yoğunlaşmalar
Resim 1-6 Nekroz (solda) ve apoptozun (sağda) hücresel özellikleri.
rin lizozomlardan dışarı sızması, sitoplazmaya geçme­
si ve hücreyi sindirmesiyle nekroz meydana gelir. Hüc­
re içeriği, zedelenen plazma membranmdan hücre dı­
şı aralığa yayılır ve konak yanıtını (inflamasyon) başla­
tır. Iskemi, toksinler, enfeksiyonlar ve travma gibi sık
karşılaşılan pek çok zedelenmede başlıca hücre ölümü
yolu nekrozdur. Büyüme faktörlerinden yoksun kaldı­
ğında, DNA'sı veya proteinleri onarılamayacak düzey­
de zedelendiğinde; tipik olarak hücre kendini, apoptoz
olarak adlandırılan ve membran devamlılığı tam ola­
rak ortadan kalkmadan çekirdeğin dağılması ile ka-
rakterize olan bir yolla öldürür. Nekrozun her zaman pa­
tolojik bir süreç olmasına karşın apoptoz, çok sayıda nor­
mal fonksiyona katkıda bulunur ve patolojik hücre hasarı
ile birlikte olması gerekmez. Dahası apoptoz, belirli fizyo­
lojik süreçlerdeki olaylardaki rolüne uygun olarak, inflama-
tııvar bir yanıta yol açmaz. Bu iki ölüm tipinin morfolo­
jik özellikleri, mekanizmaları ve önemleri bu bölümün
sonraki kısımlarında ayrıntılı olarak anlatılacaktır.
HÜCRE H A SA R IN IN NEDENLERİ
Hücre hasarı nedenleri; bir motorlu araç kazasının ne­
den olduğu gözle görülür fiziksel travmadan, spesifik bir
metabolik hastalıkta altta yatan fonksiyonel olmayan bir
Kromatin
kondansasyonu
Membran
kabarcığı
Hücrenin
parçalanması
Apoptik
cisimcik APOPTOZ
Apoptotik
Fagosit hücrenin ve
parçalarının
fagosite edilmesi

Tablo 1-1 Nekrozun ve Apoptozun Özellikleri
Ö zellik N ekroz
Hücre boyutu Artmış (şişme)
Hücre çekirdeği Piknoz —* karyoreksis —» karyoliz
Plazma membram Bozulmuş
Hücre içeriği Enzimatik sindirim; hücre dışına sızabilir
Çevrede inflamasyon Sık
Fizyolojik veya patolojik rol Kesinlikle patolojiktir (geri dönüşsüz hücre
hasarının geldiği son nokta)
DNA, deoksiribonükleik asit.
enzime yol açan, tek bir gen kusuruna kadar uzanır. Ha­
sara yol açan uyaranların çoğu, aşağıdaki kategorilere
göre gruplandırılır.
O ksijen Eksikliği
Hipoksi veya oksijen eksikliği, aerobik oksidatif solunu­
mu engeller. Hücre zedelenmesi ve ölümünün son dere­
ce önemli ve sık görülen bir nedenidir. Hipoksi, dokuya
gelen arteriyel kan akışının kesintiye uğraması veya ve-
nöz dönüşün azalması anlamına gelen iskemiden ayırt
edilmelidir. Hipoksinin en sık görülen nedeni iskemi ise
de oksijen eksikliği, pnömonide olduğu gibi, kanın ye­
tersiz oksijenlenmesinden veya kan kaybında ve karbon
monoksit (CO) zehirlenmesinde olduğu gibi kanın oksi­
jen taşıma kapasitesinin azalmasından da kaynaklanabi­
lir. (CO, hemoglobin ile stabil bir kompleks oluşturur ve
oksijenin hemoglobine bağlanmasını engeller).
Kimyasal Etkenler
Hücre hasarına yol açabildiği anlaşılan maddelerin sayı­
ları gittikçe artmaktadır. Şeker ve tuz gibi zararsız mad­
deler bile, fazla miktarda emildiklerinde ya da verildik­
lerinde, ozmotik ortamı hücre hasarıyla ve ölümle so­
nuçlanabilecek şekilde değiştirebilir. Genelde zehir ola­
rak adlandırılan maddeler membran geçirgenliğini, oz­
motik homeostazı, bir enzim veya kofaktörün bütünlü­
ğünü bozarlar. Bu gibi zehirlere maruz kalma tüm orga­
nizmanın ölümüne neden olabilir. Hava kirliliğine yol
açan maddeler, böcek ilaçları, CO, asbest, ayrıca etil al­
kol gibi "sosyal uyarıcılar", çevrede her gün karşımıza çı­
kabilecek, potansiyel toksik maddelerdendir. Tedavi
amacıyla kullanılan birçok ilaç; duyarlı bir hastada veya
aşırı ya da uygunsuz kullanıldığında hücre veya doku
hasarı oluşturabilir (Bölüm 7). Oksijen bile, yeterince
yüksek parsiyel basınç değerlerinde toksiktir.
Enfeksiyon Etkenleri
Enfeksiyon etkenleri, mikroskopta seçilemeyen virüsler­
den metrelerce uzunluktaki şerit solucanlara kadar, çe­
şitli boyutlarda olabilir. Bu iki uç arasında riketsiyalar,
bakteriler, mantarlar ve protozoonlar bulunur. Enfeksi-
yöz patojenlerin hasara neden oldukları çok çeşitli yollar
Bölüm 8'de ele alınmıştır.
Bağışıklık Reaksiyonları
Bağışıklık sistemi vücudu patojen mikroplara karşı savu­
nur, ancak bağışıklık reaksiyonları hücre ve doku hasa­
rıyla da sonuçlanabilir. Örnekler arasında, kişinin kendi
Hücre Hasarının Nedenleri
A po ptoz
Azalmış (büzülme)
Nükleozom boyutlarındaki parçalara bölünme
Sağlam; yapı değişikliği, özellikle lipid orientasyonunda
Sağlam; apoptotik cisimciklerin içine bırakılabilir
Yok
Çoğu zaman fizyolojiktir; istenmeyen hücrelerin ortadan
kaldırılma yolu; bazı hücre hasarı şekillerinden, özellikle DNA
ve protein hasarından sonra patolojik olabilir.
dokularına karşı oluşan otoimmün reaksiyonlar ve gene­
tik olarak duyarlı kişilerde çevresel etkenlere karşı görü­
len allerjik reaksiyonlar sayılabilir (Bölüm 4).
G enetik Faktörler
Genetik sapmalar, örneğin Down sendromuna eşlik
eden konjenital malformasyonlardaki kadar gözle görü­
lür olabilecekleri gibi, hemoglobin S'de orak hücreli ane­
miye yol açan, bir tek aminoasidin yer değiştirmesindeki
kadar küçük de olabilir (Bölüm 6). Genetik defektler, do­
ğumsal metabolizma kusurlarındaki gibi, fonksiyonel
proteinlerdeki bir bozukluk ya da hasar görmüş
DNA'nm veya hatalı katlanmış proteinlerin depolanma­
sı sonucunda hücre hasarına yol açabilir. Tüm bu durum­
lar, aksaklık onarılamaz olduğunda hücre ölümünü tetik­
ler. Genetik çeşitliliklerin (polimorfizm), karmaşık bir­
çok hastalığın gelişmesinde katkısı vardır ve hücrelerin
kimyasal maddelere ve çevredeki diğer zararlı etkenlere
karşı duyarlılık derecesini etkileyebilir.
Beslenme Dengesizlikleri
Küresel refahın artmakta olduğu günümüzde bile, bes­
lenmeyle ilgili eksiklikler hücre hasarının önemli bir ne­
deni olmayı sürdürmektedir. En önde gelen örnek, yardı­
ma muhtaç topluluklardaki protein-kalori yetersizliği ol­
sa da, yaşam standardının yüksek olduğu ülkelerde de
belli vitamin eksiklikleri seyrek değildir (Bölüm 7). Diğer
taraftan, beslenme eksikliklerinden çok beslenme bozuk­
lukları da önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Obe-
zitenin, tip 2 diabetes mellitus riskini artırması buna der­
nek olarak verilebilir. Hayvansal yağlar yönünden zengin
olan besinlerin tüketilmesi, ateroskleroz oluşumundan
ve kanserin de aralarında bulunduğu pek çok hastalığa
karşı duyarlılığın artmasından sorumlu tutulmaktadır.
Fiziksel Etkenler
Travma, aşırı sıcak veya soğuk, radyasyon, elektrik şoku
ve atmosfer basıncında birdenbire ortaya çıkan değişik­
likler gibi fiziksel etkenlerin hepsi hücreler üzerinde çok
çeşitli etkiler gösterebilir (Bölüm 7).
Yaşlanma
Hücrelerin yaşlanması, her bir hücre ve dokunun çoğal­
ma ve kendini onarma yeteneğinde değişimlere yol açar.
Tüm bu değişimler, hasara cevap yeteneğinde azalmaya
ve sonuçta hücrelerin ve organizmanın ölümüne neden
olur. Hücre yaşlanmasının altında yatan mekanizmalar
bölüm sonunda ayrıca ele alınmaktadır.
 BÖLÜM Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
HÜCRE VE DOKU HASARININ
MORFOLOJİSİ
Zarar görmüş hücrelerdeki yapısal değişiklikleri, bunlara
yol açan biyokimyasal mekanizmalardan bahsetmeden
önce tanımlamakta yarar vardır. Bütün stresler ve zararlı
etkenler etkilerini önce moleküler veya biyokimyasal dü­
zeyde gösterir. Hücre fonksiyonu, hücrenin ölümünden çok
daha önce kaybolmuş olabilir ve hücre hasarının (veya ölümü­
nün) morfolojik değişiklikleri ise bunlardan çok sonra ortaya
çıkabilir (Resim 1-7). Örneğin, miyokard hücreleri kasılma
yeteneklerini (kontraktilite) yalnızca 1-2 dakikalık iske-
miden sonra kaybeder ama iskemi başlangıcından ancak
20-30 dakika geçmeden ölmezler. Bu miyositlerin ölü ola­
rak saptanabilmeleri elektron mikroskopuyla 2-3 saatten,
ışık mikroskopuyla ise 6-12 saatten sonra mümkündür.
Geri dönüşlü hasarın hücredeki olumsuz etkileri dü­
zeltilebilir. Eğer zararlı uyaran ortadan kalkmışsa hücre
normale dönebilir. Devamlı ya da çok şiddetli hasar ise
hücrenin, sınırları net olmayan "geri dönüşü olmayan
nokta"yı geçerek geri dönüşsüz hasara uğramasına ve hücre
ölümüne yol açar. Geri dönüşlü hasarın ne zaman geri dö­
nüşsüz olacağım ve hücre ölümü yönünde ilerleyeceğini
öngördüren olaylar henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
Bunun klinik önemi çok açıktır: Hücre ölümünü doğru
biçimde öngörebileceğimiz moleküler ve biyokimyasal
değişiklikleri saptayabilirsek, geri dönüşlü hücre hasarı­
nın geri dönüşsüz hücre hasarına dönmesini önleyecek
stratejiler geliştirebiliriz. Geri dönüşsüz hasarın kesin bir
morfolojik veya biyokimyasal ilişkisi yoksa da, onu tutar­
lı biçimde karakterize eden iki fenomen vardır: Başlangıç­
taki hasar düzelmiş olmasına rağmen mitokondri disfonksiyo-
nıınun düzelmemesi (oksidatif fosforilasyonun ve ATP üre­
timinin gerçekleşmemesi) ve membran fonksiyonlarındaki
ağır bozukluklar. Daha önce belirtildiği gibi, lizozom
membranlarınm hasar görmesi, nekrozun karakteristiği
olan ve hasarın nekroz yönünde ilerlediğini kesin olarak
belirleyen enzimatik parçalanma ile sonuçlanır.
Daha önce de söylediğimiz gibi, değişik zararlı uyaran­
lar, nekroz ya da apoptoz yoluyla hücre ölümüne neden
olabilir (Resim 1-6 ve Tablo 1-1). Geri dönüşlü hücre hasa-
( ) M ORFOLOJİ
Resim 1 -7 Hücre hasarında hücre fonksiyonları, hücre ölümü ve
m orfolojik değişiklikler arasındaki ilişki. Hücrelerin hasar sonrası,
henüz canlı olmalarına ve bunun geri dönüşlü bir zedelenme
olasılığına rağmen fonksiyonlarını hızla kaybettiklerine dikkat edin;
hasar ne kadar uzun sürerse, geri dönüşsüz hücre hasarıyla ve
hücre ölümüyle sonuçlanabilir. Dikkat edilirse hücre ölümünün,
ultrastrüktürel, ışık mikroskopik ve makroskopik değişikliklerden
önce gerçekleştiği görülmektedir.
rımn ve nekrozunun morfolojisi, aşağıda anlatılmaktadır;
bu süreçlerdeki morfolojik değişiklikler sırasıyla Resim 1-
6'nın sol tarafında gösterilmiştir. Benzersiz birçok özelliğe
sahip olan apoptoz, daha sonra ele alınacaktır
Geri Dönüşlü Hasar
Geri dönüşlü hücre zedelenmesinin başlıca iki morfolojik
özelliği, hücre şişmesi ve yağlı değişikliktir. Hücre; plazma
membramndaki, enerji-bağımlı iyon pompalarının yeter­
siz oluşu yüzünden iyon ve sıvı homeostazım devam etti­
rememesi nedeniyle şişer. Hipoksik hasarda ve çeşitli
toksik veya metabolik hasarlarda gelişen yağlı değişiklik
kendisini, sitoplazmada küçük veya büyük lipid vakuolle-
rinin varlığıyla gösterir. Yağlı değişikliğin mekanizması,
Bölüm 15'te anlatılmaktadır.
Bazı durumlarda, potansiyel zararlı etkenler hücrenin,
endoplazmik retikulum gibi organellerinde özgün değişik­
liklere neden olur. Düz endoplazmik retikulum, çeşitli
kimyasalların metabolizmasında rol oynar; bu kimyasal­
larla karşılaşan hücrelerdeki endoplazmik retikulumda,
önemli fonksiyonel sonuçları olan bir adaptasyon (uyum)
yanıtı olarak hipertrofi gelişir. Örneğin, barbitüratlar kara­
ciğer hücrelerindeki düz endoplazmik retikulumda mev­
cut olan sitokrom P-450 mikst-fonksiyon oksidaz sistemi
tarafından metabolize edilir. Barbitüratlarm uzun süre
kullanılması; ilaç etkilerinin azalması ve doz artışına ihti­
yaç duyulması ile karakterize olan ilaç toleransına yol
açar. Bu adaptasyon, hepatositlerdeki düz endoplazmik re-
tikulumun hacminin artması (hipertrofisi) ve buna bağlı
olarak P-450 enzima aktivitesinde artış meydana gelmesi
sonucu gerçekleşir. P-450 aracılığıyla gerçekleşen metabo­
lizma çoğu zaman "detoksifikasyon" olarak yorumlansa
da, bu metabolizma sonucunda bazı bileşikler daha zararlı
hale gelir. Daha sonra anlatılacak olan karbon tetraklorür
(CC14), bu bileşiklerden biridir. Ayrıca, söz konusu oksida­
tif metabolizma sonucunda meydana gelen ürünler arasın­
da hücreye zarar veren reaktif oksijen türevleri (ROT) de
vardır. Bir ilaca uyum sağlayan hücrelerin, aynı sistemle
metabolize edilen diğer bileşikleri metabolize etme kapa­
sitesi artar. Örneğin, epilepsi tedavisi için fenobarbital kul­
lanan hastalar aldıkları alkol miktarını artırırsa, antikon-
vülsif ilacın kan konsantrasyonu, düz endoplazmik retiku-
lumun alkole yanıt olarak indüksiyonu nedeniyle, subtera-
pötik düzeylere düşebilir.
H ücrelerdeki neredeyse her çeşit zedelenmenin ilk belirtisi
olan hücre şişm esi (Resim 1-8, B) ışık m ikroskobuyla z o r­
lukla değerlendirilirken, tüm organ düzeyinde daha belirgin
olabilen, geri dönüşlü bir değişikliktir. Bir organdaki çok sa­
yıda hücreyi etkilediğinde, organın renginin (kılcal (kapiller)
dam arların basıya uğraması nedeniyle) b ir m ik ta r solması­
na, sert kıvamlı olmasına ve organ ağırlığının artmasına ne­
den olur. M ikro skopik incelemede sitoplazmada küçük,
b e rra k vakuoller görülebilir; bunlar, endoplazm ik retikulu-
mun gerilen ve kopan segm entlerini temsil eder. Ölümcül
olmayan bu tip hasar kim i zaman, hid rop ik d eğişiklik ve­
ya vaku o ler dejenerasyon olarak adlandırılır. Yağlı de­
ğ işiklik kendisini, sitoplazmada lipid vakuollerinin belirm e­
siyle gösterir. Yine geri dönüşüm lü olan bu yanıt öncelikle,
yağ metabolizmasında rolü olan hücrelerde (ö rn , hepato-
sit, m iyokard hücresi) orta ya çıkar. Hasarlı hücrelerde ayrı­
ca eozinofilik boyanma artışı da g ö rü le b ilir ve nekroza doğ-

_ 0 .
^ ©
r A* A. i *Af
\ ~
V * ® * (*
L £ * > » « • * •
♦ v v jr
r «s ® , »t
A dv --iar *
* WLI
M
\ 1
■ lilaH
-« ■ . *u j " h i t u H H B oiı
Resim 1 -8 Geri dönüşlü ve geri dönüşsüz hücre hasarındaki (nekroz) m orfolojik değişiklikler. Â , Canlı epitel hücrelerine sahip normal
böbrek tubulleri. B, Erken (geri dönüşlü) iskemik hasarda yüzey kabarcıkları, sitoplazmada eozinofili artışı ve bazı hücrelerde şişme
görülmektedir. C, Epitel hücrelerinde, hücre çekirdeklerinin kaybıyla, hücrelerin parçalanmasıyla ve hücre içeriğinin sızmasıyla karakter-
ize nekrotik (geri dönüşsüz) hasar
(Dr. Neal Pinckard ve Dr. M .A . Venkotachalam, University o f Texas Health Sciences Center, San Antonio, Tex, USA'in izinleriyle.)
ru ilerleme olduğunda (daha sonra bahsedilecek) bu bo­
yanma daha da belirginleşir.
Geri dönüşlü hücre hasarındaki hücre-içi değişiklikler
(Resim 1-6); (1 ) m ikrovillüslerin kabarcıklanması, küntleş-
mesi veya distorsiyonu ve hücre bağlantılarında gevşeme gi­
bi plazma m em bran değişiklikleri; (2) şişme ve fosfolipid
bakımından zengin, şekilsiz (a m o rf) dansitelerin ortaya çık­
ması gibi m ito ko n d ri değişiklikleri; (3) endoplazm ik retiku-
lumun, ribozom ların ayrılması ve polizom ların parçalanma­
sıyla b irlikte genişlemesi ve (4 ) krom atin kümelenmesi şek­
linde çekirdek değişiklikleridir. Sitoplazma, miyelin figürleri
adı verilen ve hasarlı hücre membranlarından kaynaklanan
fosfolipid kitle leri içerebilir.
Nekroz
Nekroz hücre ölümünün; membran bütünlüğünün bozul­
ması ve hücre içeriğinin dışarı sızması sonucu hücrelerin
parçalanması ile ilişkili tipi olup; büyük ölçüde enzimle­
rin ölümcül derecede hasar görmüş hücre üzerindeki yı­
kıcı etkileri sonucu gerçekleşir. Dışarıya sızan hücre içe­
riği çoğu zaman, inflamasyon adı verilen, lokal konak re­
aksiyonuna yol açar. Bu reaksiyonun amacı, ölü hücreleri
ortadan kaldırmak ve sonraki onarım sürecini başlatmak­
tır (Bölüm 2). Hücrenin sindirilmesinden sorumlu enzim­
ler, ölmekte olan hücrenin bizzat kendisine ait lizozom-
lardan ve ölü hücrelere karşı gelişen inflamatuar reaksi­
yonun bir parçası olarak bölgede toplanan lökositlerin li-
zozomlarmdan kaynaklanabilir.
M OR FO LO Jİ
N e kro z, zedelenmiş hücrelerin sitoplazmasındaki ve çekir­
değindeki değişikliklerle ka ra kte rize dir (Resim 1-6, solda
ve Resim 1-8 C).
• Sitoplazm a d e ğ işiklik le ri. N e kroza uğrayan hücre­
lerde eozinofili artışı (hem atoksilen-eozin [H&E] bo­
yasında E harfiyle temsil edilen eozin boyasıyla pembe
renge boyanma özelliğinin artması) görülür. Bu artış kıs­
men, eozinin denatüre plazma proteinlerine bağlanma­
sıyla, kısmen de sitoplazmadaki norm al olarak ribonük-
leik asit (R N A ) tarafından sağlanan bazofilinin ( “ H&E”
Hücre ve Doku Hasarının Morfolojisi 9
İM >
- :
, \A
\) |W
w j ML.
1
‘ • # A
<t»
«
s
W
♦ w
3m/ •. V U - V
■ rw 2 a
#V^ , v .’ ?
"f T'
X. !
jf
i . #•
4V
» k. • „ se •
A *
I jjfl|
c
• A : E r i*
kısaltmasında H harfiyle temsil edilen, hematoksilen bo­
yasıyla mavi renkte boyanma özelliği) azalması ile açıkla­
nabilir. N ekroza uğrayan hücre canlı hücrelerle karşılaş­
tırıldığında, özellikle glikojen partiküllerinin kaybolmuş
olması sonucu daha camsı, hom ojen bir görünüm e sa­
hiptir. Miyelin figürleri nekroza uğrayan hücrelerde, geri
dönüşlü hasara uğramış hücrelerde olduğundan daha
belirgindir. Organelleri enzim ler tarafından sindirilen si­
toplazm a vakuollü ve "güve yeniği" görünüm ündedir.
N e k ro tik hücreler elektron m ikroskopisinde; plazma ve
organel m em branlarındaki kesintilerle, m ito ko n d rile rd e
büyük, şekilsiz (am o rf) dansitelerin ortaya çıkmasıyla ve
belirgin genişlemeyle, lizozom ların parçalanması ve int-
rasitoplazm ik miyelin figü rle riyle karakterizedir.
* H ücre çekirdeğindeki d eğ işiklikler. Tüm ü de D N A
ve krom atin yıkımı nedeniyle gerçekleşen üç patternden
b iri şe klin d e d ir: M uhtem elen d e o ks irib o n ü k le a z
(D N A z ) aktivitesi sonucu krom atin bazofilisi soluklaşabi­
lir (k a ry o liz ); çekirdek, D N A 'nın büzülmüş, solid bir
kitle hâlini almasıyla büzülebilir ve artmış b ir bazofili ser­
gileyebilir (p ik n o z); ya da p ikn o tik çekirdek, parçalanır
(k a ry o re k sis). Ölen hücrenin çekirdeği, 1-2 gün içeri­
sinde tamamen ortadan kaybolabilir. Elektron m ikrosko-
punda, çekirdeğin parçalanmasıyla sonuçlanan, ağır çe­
kird e k değişiklikleri görülür.
• N ekro tik hücrelerin akıbeti. N e k ro tik hücreler, bir
süre daha yerlerinde kalabilirler ya da enzim ler tarafın­
dan sindirilerek tamamen kaybolabilirler. Ö lü hücreler
miyelin figürlerine dönüşürler. Bunlar ya diğer hücreler
tarafından fagosite edilirler ya da yağ asitlerine parçalanır­
lar. Bu yağ asitlerinin kalsiyum tuzlarına bağlanması, ölü
hücrelerin sonunda kalsifiye olması ile sonuçlanabilir.
Doku Nekrozu Tipleri
Doku nekrozunun, altta yatan neden hakkında ipuçları ve­
rebilen, morfolojik bakımdan farklı tipleri vardır. Bu nek­
roz tiplerini tanımlamada kullanılan terimler arka planda­
ki mekanizmaları yansıtmasa da; genel kullanımdaki bu
terimlerin ne anlama geldiği hem patologlar, hem de kli-
nisyenler tarafından anlaşılır. Söz konusu nekroz tipleri­
nin çoğu, farklı makroskopik görünüme sahiptir; fibrinoid
nekroz ise yalnızca histolojik incelemeyle ayırt edilebilir.
10 BÖLÜM Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar

Resim 1 -9 Koagülasyon nekrozu. A , Sınırları henüz iyi bir şekilde seçilen, kama-biçimi böbrek infarktüsü (son). B, infarktüs kenarının
mikroskopik görünümü; normal böbrek hücreleri (N) ve infarktüs alanındaki nekrotik hücreler (/). Nekrotik hücrelerin sınırları korun­
maktadır, çekirdekleri kaybolmuştur ve bu büyütmeyle görülmesi zor olan, inflamatuar bir infiltrasyon vardır.

M OR FO LO Jİ sarımsı-beyaz rengini tanımlar (Resim 1-11). Mikrosko­

bik incelemede, nekroz odağı hematoksilen-eozin boya­
• Koagülasyon n e k ro z u , zemindeki doku yapısının en sıyla pembe renge boyanan, şekilsiz, granüler bir görü­
az birkaç gün boyunca korunduğu nekroz tipidir (Resim nüme sahip, parçalanmış veya sıvılaşmış hücre topluluğu
1-9). Bu tip nekrozda doku sertleşir. Nekroza yol açan olarak gözükür. Koagülasyon nekrozundakinin aksine
zedelenme muhtemelen, yalnızca yapı proteinlerini de­ doku yapısı tamamen silinmiştir ve hücreler ayırdedile-
ğil, enzimleri de denatüre ederek ölü hücrelerin prote- mez. N ekroz alanı çoğu zaman belirgin bir inflamatuar
oliz sonucu ortadan kalkmasını durdurur; sonuçta çekir­ reaksiyon ile sınırlanmıştır; bu görünüm, granülom adı
değini kaybetmiş, eozinofilik hücreler, varlıkları günlerce verilen bir inflamasyon odağı için karakteristiktir (Bö­
veya haftalarca devam ettirebilir. Lökositler nekroz böl­ lüm 2).
gesinde toplanır ve ölü hücreler, lökositlerdeki lizozomal • Yağ n e k ro z u , tipik olarak aktif pankreas lipazlarının
enzimlerin etkisiyle sindirilir. Geriye kalan hücre artığı pankreas dokusu ve periton boşluğuna yayılması sonu­
(debris) ise, fagositozla uzaklaştırılır. Koagülasyon nek­ cunda gelişen yağ yıkımı odaklarındaki nekrozdur. Son
rozu, beyin dışında kalan tüm solid organlardaki in fa rk ­ derece ağır bir tablo olan ve akut pankreatit olarak ad­
tü s (iskemik nekroz) alanlarının karakteristiğidir landırılan acil batın sorunu geliştiğinde görülür (Bölüm
• Likefaksiyon n e k ro zu . Fokal bakteri, bazen de man­ 16). Bu tabloda pankreas enzimleri, asiner hücrelerden
tar infeksiyonlarında görülen bu tip nekrozda mikroplar ve duktuslardan dışarıya çıkar, peritondaki yağ hücrele-
inflamatuar hücrelerin bölgeye toplanmasını uyardığın­
dan, lökosit enzimleri dokuyu sindirir ("sıvılaştırır, eri­
tir"). Merkezi sinir sistemi hücrelerinin hipoksi nedeniy­
le ölmesi de, anlaşılamayan nedenlerden dolayı çoğu kez
likefaksiyon nekrozuna yol açar (Resim 1-10). Patoge-
nez ne olursa olsun, ölü hücreler tamamen sindirilir ve
doku, viskoz bir sıvı kitlesi halini alır. Sindirilmiş doku so­
nunda fagositler tarafından uzaklaştırılır. Eğer bu tip nek­
roz süreci, bakteri infeksiyonlarında olduğu gibi akut inf-
lamasyonla başlamışsa oluşan sıvı materyal sıklıkla krem
sarısı renk alır ve irin (pü) olarak adlandırılır (Bölüm 2).
• Gangrenöz n e k ro z . Hücre ölümünün farklı tipi olma­
masına rağmen bu terimin güncel klinik uygulamada kul­
lanılmasına devam edilmektedir. Terim genellikle, daha
çok alt bacak olmak üzere arteriyel kanlanmasını kaybe­
den bir ekstremitede, çok sayıda doku katmanını ilgilen­
diren bir koagülasyon nekrozunu anlatır. Buna bakteri
infeksiyonu da eklenirse, koagülasyon nekrozu, bakteri­
lerin ve bölgede toplanan lökositlerin sıvılaştırıcı etkisi
nedeniyle değişikliğe uğrar (yaş gangren denen tablo
ile sonlanır).
• K azeifik asyo n n e k ro zu en çok tüberküloz infeksiyo­
nu odaklarında karşımıza çıkar. "Peynirimsi" anlamına
Resim 1 -1 0 Likefaksiyon nekrozu. Beyinde, doku erimesinin gö­
gelen ka zeifikasyo n terim i, nekroz alanının kırılgan,
rüldüğü infarktüs alanı.

Resim 1-11 Kazeifikasyon nekrozu. Akciğer tüberkülozunda, sarı-
beyaz renkte (peynirimsi) debris içeren, büyük bir kazeifikasyon
nekrozu alanı.
rinin membranlarını sin dirir ve pankreas lipazları yağ
hücrelerindeki trigliserid esterlerini parçalar. Serbest ka­
lan yağ asitleri kalsiyumla birleşerek; cerrahın ve patolo­
gun lezyonları m akroskopik olarak tanımasına olanak ve­
ren, tebeşirimsi beyaz bölgeler oluşturu r (Resim 1-12).
H isto lojik incelemede nekroz odaklarında inflamatuar
bir reaksiyonla kuşatılmış olan ve sınırları belirgin olma­
yan n e kro tik yağ hücreleri ile bazofilik kalsiyum b irikim ­
leri görülür.
• Fibrinoid n e k ro z . Genellikle antijen-antikor kompleks­
lerinin a rte r duvarlarında biriktiği, bağışıklık reaksiyonla­
rında gelişen ve ışık m ikroskopuyla görülebilen, özel bir
nekroz tipidir. A rte r duvarında biriken antijen-antikor
kom pleksleri, dam ar dışına sızmış olan fibrinle birleşir ve
HE preparatlarında patologların fibrinoid (fibrinim si,
fibrin-benzeri) adını verdiği, parlak pembe renkteki, şe­
kilsiz görünüm ü olu ştu ru r (Resim 1-13). Bu tip nekrozun
görüldüğü bağışıklık sisteminin işe karıştığı hastalıklar
(ör. poliarteritis nodosa) Bölüm 4'te anlatılmaktadır.
Resim 1 -1 2 A ku t pankreatitte yağ nekrozu. Beyaz renkte,
tebeşirimsi birikimlerin bulunduğu alanlar, mezenterdeki lipid yıkım
alanlarında kalsiyum sabunu oluşumuyla (sabunlaşma) ile birlikte
giden yağ nekrozu odaklarını temsil etmektedir.
Hücre Hasarı Mekanizmaları 11
Resim 1-13 Poliarteritis nodosa hastasına ait bir arterdeki fibrinoid
nekroz. A rte r duvarında, protein birikimi ve inflamasyonla birlikte,
çember şeklindeki parlak pembe renkte nekroz alanı görülmektedir.
Hücre içi proteinlerinin hasar görmüş hücre membranın-
dan dışarı ve daha sonra da dolaşıma sızması, nekrozun han­
gi dokuda geliştiğinin kan veya serum örnekleriyle ortaya ko­
nulmasına olanak tanır. Örneğin kalp kasında, kreatin ki-
naz enziminin benzersiz bir formu ve kontraktil bir pro­
tein olan troponin; karaciğerdeki safra kanalı epitelinde
alkalen fosfataz enziminin ısıya dirençli bir izoformu, he-
patositlerde ise transaminazlar bulunur. Bu dokulardaki
geri dönüşsüz hücre hasarı ve ölümü, adı geçen bu pro­
teinlerin serum düzeylerini yükselttiğinden bunların se­
rum düzeylerinin ölçülmesi, söz konusu dokulardaki ha­
sarın klinik olarak değerlendirilmesinde kullanılır.
© Ö Z E T _______ _______________ __________
Hasar Gören Hücre ve Dokulardaki Morfolojik Değişiklikler
• Geri dönüşlü hücre hasarı: hücrelerin şişmesi, yağlı deği­
şiklik, plazma membranında kabarcıklar belirmesi ve
mikrovillusların kaybı, m itokondrilerin şişmesi, endop-
lazmik retikulumun genişlemesi, eozinofili (sitoplazma-
daki RNA azalmasına bağlı).
• Nekroz: eozinofili artışı, hücre çekirdeğinin büzülmesi,
parçalanması ve erimesi; plazma membranının ve organel
membranlarının parçalanması; bol miktarda miyelin fi­
gür; hücre içeriğinin dışarıya sızması ve enzimler tarafın­
dan sindirilmesi.
• Doku nekrozu tipleri: Dokulardaki nekroz, spesifik koşul­
lar altında belirli tiplerde gelişebilir: Koagülasyon nekro­
zu, likefaksiyon nekrozu, gangrenöz nekroz, kazeifikas­
yon nekrozu, yağ nekrozu ve fibrinoid nekroz.
HÜCRE HASARI MEKANİZMALARI
Hücre hasarının nedenlerini ve nekrozdaki morfolojik de­
ğişiklikleri anlattığımıza göre; önce hücre hasarının mole-
lcüler temelini daha ayrıntılı olarak görecek, bunu takiben
de hasarın başlıca ilkelerini, sık karşılaşılan hasar tiplerin­
den derlediğimiz birkaç örnek eşliğinde inceleyeceğiz.
Herhangi bir hasar ile bunun hücre ve dokudaki so­
nuçları bağlantı kuran biyokimyasal mekanizmalar kar­
maşık, birbirleriyle ilişkili ve hücre içi metabolik yolaklar
12 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
ile iç içe geçmiş durumdadır. Yine de neredeyse tüm hüc­
re hasarı şekilleriyle ilgili birtakım genel ilkeler vardır:
• Hücrelerin hasara neden olabilecek uyaranlar karşısında­
ki yanıtı, hasarın tipine, devam süresine ve şiddetine bağ­
lıdır. Böylece, düşük dozdaki toksinler veya kısa süren
iskemi geri dönüşlü hücre hasarına yol açarken, yük­
sek dozdaki toksinler veya daha uzun süreli iskemi
dönemleri geri dönüşsüz hasar ve hücre ölümüyle so­
nuçlanır.
• Hasara neden olabilecek bir uyarının yol açabileceği so­
nuçlar; hasar gören hücrenin tipine, durumuna, adaptas­
yon yeteneğine ve genetik yapısına bağlıdır. Aynı hasar
nedeni, hücre tipine bağlı olarak çok farklı sonuçlara
yol açabilir. Böylece bacaktaki çizgili kaslar geri dö­
nüşsüz hasar gerçekleşmeksizin tam iskemiye 2-3 sa­
at boyunca dayanırken, kalp kası yalnızca 20-30 daki­
ka devam eden bir iskemiden sonra ölmektedir. Hüc­
renin beslenme (veya hormonal) durumu da önemli
olabilir; nitekim glikojenle dolu bir hepatosit iskemiyi,
içindeki son glikoz molekülünü de tüketmiş olan bir
hepatositten çok daha iyi tolere eder. Metabolik yolak­
lardaki genetik farklılıkların, hasara neden olabilecek
uyaran karşısında verilen yanıtların da farklı olmasın­
da etkisi olabilir. Örneğin aynı dozda toksine maruz
kalan bireylerden, sitokrom P-450'yi kodlayan genle­
rinde kalıtsal varyantlar bulunan bireyler toksini fark­
lı hızda katabolize eder ve farklı sonuçlarla karşılaşır.
Günümüzde, genetik polimorfizmin ilaçlara ve tok­
sinlere verilen yanıtlardaki rolünü anlayabilmek için
çok çaba harcanmaktadır. Bu gibi etkileşimler, farma-
kogenomik olarak adlandırılır. Genetik çeşitlilikler as­
lında, karmaşık birçok hastalığa yatkınlık ve çeşitli te-
rapötiklere verilen yanıt üzerinde etkilidir. Bireyin ge­
netik yapısının tedavide yol gösterici olarak kullanıl­
ması, "bireyselleştirilmiş tıp uygulamasına" örnek gös­
terilebilir.
® Hücre hasarı, hücredeki çok sayıdaki temel bileşenden bir
veya daha fazlasında fonksiyonel ve biyokimyasal anor­
mallikten kaynaklanır (Resim 1-14). Hücre zedelenme­
sinin ana hedefi ve biyokimyasal mekanizmaları: (1)
Mitokondriler ve bunların, patolojik koşullarda ATP
(adenozin trifosfat) ve ROT (reaktif oksijen türevleri)
oluşturabilme yetenekleri; (2) kalsiyum homeostazm-
daki bozukluk; (3) hücre (plazma ve lizozom) memb-
ranlarınm hasar görmesi ve (4) DNA hasarı ve prote­
inlerin hatalı katlanması.
Ca2+
GİRİŞİ
©
Çok sayıda Lipid, i Mitokondri
aşamalı protein, geçirgenliği
etki ve DNA
hasarı
Resim 1-14 Hücre hasarında, başlıca biyokimyasal mekanizmalar ve hasar bölgeleri. ATP, adenozin trifosfat; ROT, reaktif oksijen türevleri.
• Hasara yol açabilecek herhangi bir uyaran, çok sayıda bi­
yokimyasal değişikliği tetikleyebilir. Hücre hasarının be­
lirgin olduğu belli bir uyaran varlığında ya da klinik
durumda hangi mekanizmanın etkin olduğunu belir­
lemek, bu nedenle zordur.
Bu temel bilgileri edindikten sonra artık, hücre hasarına
yol açan başlıca biyokimyasal mekanizmalardan söz ede­
biliriz.
ATP Kaybı*•
Hücrelerin enerji deposu olan ATP, mitokondrilerin
elektron transport sisteminde oksijen indirgenmesi şua­
sında, adenozin difosfatm (ADP) oksidatif fosforilasyo-
nuyla üretilir. Ayrıca oksijen yokluğunda glikolitik yolak,
dolaşımdan ya da hücre-içi glikojenin hidrolizinden sağ­
lanan glikozu kullanarak da ATP üretebilir. ATP kaybının
önde gelen nedenleri; sağlanan oksijenin ve besin mad­
delerinin yetersizliği, mitokondri hasarı ve bazı toksinle­
rin (örn, siyanür) etkisidir. Glikoliz kapasitesi daha yük­
sek olan dokular (örn, karaciğer), oksijen kaybını ve ok­
sidatif fosforilasyon azalmasını, glikoliz kapasitesi sınırlı
olan dokulara (örn, beyin) oranla daha iyi tolere eder.
ATP şeklinde yüksek enerjili fosfat, membran transportu,
protein sentezi, lipogenez ve fosfolipid döngüsü için gere­
ken deasilasyon-reasilasyon reaksiyonları gibi hücre içi
tüm sentez ve yıkım proçeslerinde gereklidir. Sağlıklı bir
insandaki hücrelerin her gün toplam olarak 50-75 kg ATP
yaktığı hesaplanmıştır!
Belirgin ATP kaybı, birçok önemli hücre sisteminde geniş
etkiye sahiptir (Resim 1-15):
• Plazma membranındaki ATP bağımlı sodyum pompası­
nın aktivitesindeki azalma, hücre içinde sodyum birik­
mesi ve potasyumun hücre dışına çıkmasıyla sonuçla­
nır. Çözünmüş madde artışı, izo-osmotik tutulumuna
yol açarak hücrenin şişmesine ve endoplazmik retikulu-
mun genişlemesine neden olur.
• Hücreye enerji sağlamak için, anaerob glikolizde kom-
pansasyon amaçlı artış meydana gelir. Bunun sonu­
cunda, hücredeki glikojen depoları hızla boşalır ve lak­
tik asit birikimi, hücre-içi pH değerinin ve hücredeki
birçok enzim aktivitesinin azalmasına neden olur.
• ATP bağımlı Ca2+ pompalarının yetmezliği, hücre içi
Ca2+ birikimine neden olarak hücrenin çok sayıdaki
bileşeni üzerinde, daha sonra anlatılacak olan zararlı
etkilere yol açar.
MEMBRAN
HASARI
©
I \
Plazma Lizozom
membranı membranı
I
Çok sayıda I Hücre Pro-apoptotik
hücre Hücre bileşenlerinin proteinlerin
enziminin bileşenlerinin enzimlerle aktivasyonu
aktivasyonu kaybı sindirilmesi

4 ATP
r
+ Na+ pompası
----------1-------
t Anaerobik glikoliz
I santrasyonu, ATP bağımlı kalsiyum taşıyıcıları sayesin­
t Ca2+, H20 ve 1 i
Na+ girişi \ Glikojen t Laktik - *pH
asit
t K+ çıkışı
I lirli toksinler sitozoldeki kalsiyum düzeyini, başlangıçta
ER şişmesi Çekirdek
Hücre şişmesi kromatininin
Mikrovillüslerin kondansasyonu
kaybı
Kabarcıklar
Resim 1-15 Hücre içindeki ATP (adenozin trifosfat) kaybının fonk­
siyonel ve m orfolojik sonuçları. ER, endoplazmik retikulum.
• ATP kaybının uzun sürmesi veya şiddetlenmesi, prote­
in sentez düzeneğinin yapısal bozukluğuna yol açar. Bu
bozulma ribozomların, kaba endoplazmik retikulum-
dan ayrılmasına ve polizomların monozomlara ayrış­
masına, sonuç olarak protein sentezinin azalmasına
yol açar. En sonunda, mitokondrilerde ve lizozom
membranlarmda geri dönüşsüz hasar oluşur ve hücre
nekrozu gerçekleşir.
M itokondri Hasarı ve Disfonksiyonu
Mitokondriler, hücrenin yaşamını sürdürmesini sağla­
yan enerjiyi ATP olarak üreten "mini-fabrikalar" olarak
kabul edilebilir. Hücre hasarında ve ölümünde de çok
önemli rol oynamaları, bu nedenle sürpriz değildir (Re­
sim 1-16). Mitokondriler; aralarında hipoksinin, kimya­
sal toksinlerin ve radyasyonun da yer aldığı, hasarla so­
nuçlanan çok sayıda uyarana karşı duyarlıdır. Mitokond­
ri hasarı, çeşitli biyokimyasal anormalliklerle sonuçlana­
bilir:
• Daha önce de anlatıldığı gibi, oksidatif fosforilasyo-
nun gerçekleşmemesi, progresif ATP kaybı üzerinden
hücre nekrozuna yol açar.
• Anormal oksidatif fosforilasyon ayrıca aşağıda anlatı­
lan birçok zararlı etkileri olan, reaktif oksijen türevle­
rinin oluşmasına neden olur.
• Mitokondri hasar gördüğünde, membramnda, 'mito-
kondriyal geçirgenlik geçiş gözeneği (mitochondrial
permeability transition pore)' adı verilen yüksek ilet­
kenlikte kanal oluşumu gerçekleşir. Bu kanalın açıl­
ması, mitokondrilerdeki membran potansiyelinin
Hücre Hasarı Mekanizmaları 13
azalmasına ve pH değişikliklerine, yol açarak oksida­
tif fosforilasyonu bozar.
• Mitokondrilerin içerdiği bazı proteinler sitoplazmaya
salmdıklarmda, hücreyi bir iç hasar meydana geldiği
konusunda uyarırlar ve daha sonra bahsedilecek olan
apoptoz yolağını aktive ederler.
Kalsiyumun Girişi _
Ca2+'un hücre hasarındaki önemi; deneysel olarak hücre
Ribozomların
dışı Ca2+ azlığının, hipoksi ve bazı toksinlere maruz ka­
lınmasını izleyen hücre ölümünü geciktirdiğinin göste­
rilmesiyle belirlenmiştir. Sitozolik serbest kalsiyum kon­
ayrılması
de, hücre dışındaki veya hücre içinde mitokondrilerde ve
I Protein
sentezi endoplazmik retikulumdaki kalsiyum konsantrasyonun
10 binde biri kadar düşük düzeyde tutulur. Iskemi ve be­
hücre içerisindeki depolardan Ca2+ salmımım sağlaya­
rak, daha sonra da plazma membranmdan C2+ girişine
neden olarak yükseltir. Sitozoldeki kalsiyum iyonlarının
artması, hücre üzerinde tehlikeli etkilere sahip olabilecek
çok sayıda enzimi aktive eder (Resim 1-17). Membran ha­
sarına neden olan fosfolipazlar, gerek membrandaki, ge­
rekse hücre iskeletindeki proteinleri parçalayan proteaz-
lar, DNA'nın ve kromatinin parçalanmasından sorumlu
endonükleazlar ve adenozin trifosfatazlar (ATPaz) bu en­
zimlerdendir. ATPazlar ATP kaybını hızlandım. Hücre
içerisindeki Ca2+ artışı ayrıca, kaspaz adlı enzimleri doğ­
rudan aktive ederek ve mitokondri geçirgenliğini artıra­
rak apoptoza da neden olabilmektedir.
^ 0 2 gelmesi 4 Yaşam sinyalleri,
Toksinler DNA, protein
Radyasyon hasarı
t Pro-apoptotik proteinler
| Anti-apoptotik proteinler
Mitokondri hasarı
veya disfonksiyonu
I ^ \
| ATP f ROT
üretimi üretimi Mitokondri
proteinlerinin
T dışarı sızması
Hücrede çok sayıda anormallik
NEKROZ APOPTOZ
Resim 1-16 Mitokondrilerin hücre hasarı ve ölümündeki rolü.
Mitokondri, zararlı etkiye sahip çeşitli uyaranlardan etkilenir ve bu
organelin anorm allikleri, nekroza veya apoptoza yol açar.
Apoptozun bu yolağı, daha sonra ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
ATP, adenozin trifosfat; ROT, reaktif oksijen türevleri.
14 BÖL ÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar

Hücre-dışı Oksijen Kaynaklı Serbest Radikallerinin Birikmesi

Ca Ca2+
(Oksidatif Stres)
Serbest radikaller, dış yörüngelerinde, eşleşmemiş tek
bir elektron yer alan kimyasal maddelerdir. Bu maddeler,
aşırı kararsız olduklarından, inorganik ve organik kim­
yasallarla kolayca reaksiyona girer; hücre içerisinde oluş­
tuklarında nükleik asitlere ve hücredeki çeşitli proteinle­
re ve lipidlere saldırır. Serbest radikaller ayrıca, reaksiyo­
na girdikleri moleküllerin de diğer tip serbest radikallere
dönüşmesine yol açarak hücredeki hasarın yayılmasına
neden olur.
Reaktif oksijen türevleri (ROT) hücre hasarındaki rolle­
ri iyi tanımlanmış, bir çeşit oksijen kaynaklı serbest radi­
kallerdir. Pek çok durumda, hücre hasarı serbest radikal­
ler tarafından meydana getirilir. Bunlar arasında, iskemi-
reperfüzyon hasarı (daha sonra anlatılmaktadır), kimya­
sal hasar ve radyasyon hasarı, oksijen ve diğer gazların
toksik etkileri, hücrenin yaşlanması, mikropların fagosit­
ler tarafından öldürülmesi ve inflamatuar hücrelerin ne­
den olduğu doku hasarı yer alır.
Farklı tipleri olan ROT başlıca iki yoldan üretilir
(Resim 1-18):
• ROT normal olarak tüm hücrelerde mitokondri solunu­
mu ve enerji üretimi sırasında gerçekleşen redüksiyon-
oksidasyon (redoks) reaksiyonlarında az miktarda üretil­
mektedir. Bu süreçte moleküler oksijen mitokondrüer-
de, su oluşturmak amacıyla ardı ardına dört elektro­
nun ilâve edilmesiyle indirgenir. Ancak bu reaksiyon
Resim 1 -1 7 Hücre hasarında sitozoldeki kalsiyum artışının kay­ kusursuz değildir ve oksijenin yalnızca kısmen indir­
nakları ve sonuçlan. ATP, adenozin trifosfat; ATPaz, adenozin tri- genmesiyle, ileri derecede reaktif, fakat kısa ömürlü,
fosfataz. toksik ara-ürünler oluşur. Kendiliğinden ve ayrıca da
süperoksit dismutaz adlı enzimin etkisiyle hidrojen
perokside (H20 2) dönüşen süperoksit (Ö2 ), bu ara-
ürünlerden biridir. H20 2, 0 2'den, daha dayanıklıdır
ve biyolojik membranlardan geçebilir ve eğer ortamda
Fe2+ gibi metaller varsa, Fenton reaksiyonuna girerek
ileri derecede reaktif hidroksil radikaline (’OFİ) dö­
nüştürülür.

Resim 1 -1 8 Reaktif oksijen türevlerinin üretim yollan A , Tüm hücrelerdeki mitokondri solunumu sırasında, elektron taşıma zinciri
tarafından süperoksit ( 0 2 ‘ ) meydana getirilir. Süperoksit, hidrojen perokside (H 20 2) ve serbest hidroksil radikaline ( ’ OH) veya pe-
roksinitrite (O N O O - ) dönüştürülebilir. B, Öncelikle nötrofil ve makrofajlar olmak üzere lökositlerin fagozom membranlarında bulunan
fagosit oksidaz enzimi; daha sonra diğer serbest radikallere dönüştürülebilen süperoksit üretir. Fagozomlardaki miyeloperoksidaz (MPO)
enzimi de, reaktif oksijen türevlerinden (ROT) hipoklorit üretir. NO , nitrik oksit; SOD, süperoksit dismutaz.

• Reaktif oksijen türevleri öncelikle fagositoz fonksiyonunu
yerine getiren lökositlerde, nötrofillerde ve makrofajlarda;
inflamasyon ve konak savunması sırasında hücre içeri­
sine alman mikropların ve diğer maddelerin yok edil­
mesi amacıyla silâh olarak kullanılır (Bölüm 2). Reaktif
oksijen türevleri, lökositlerin fagozom ve fagolizozom-
larmda, mitokondri solunumundakine benzeyen ve res-
piratııar patlama (ya da oksidatif patlama) olarak adlan­
dırılan bir mekanizmayla üretilir. Bu süreçte bir fago­
zom membran enzimi, daha sonra hidrojen perokside
dönüşecek olan süperoksit oluşumunda katalizör rolü­
nü üstlenir. Hidrojen peroksit (H20 2), lökositlerdeki
miyeloperoksidaz enzimi tarafından ileri derecede re­
aktif bir bileşik olan hipoklorüre (çamaşır suyunun baş­
lıca bileşeni) dönüştürülür. Reaktif oksijen türevlerinin
inflamasyondaki rolü, Bölüm 2'de anlatılmaktadır.
e Nitrik oksit (NO), lökositlerde ve diğer hücrelerde üreti­
len, diğer bir reaktif serbest radikaldir. Süperoksitle re­
aksiyona girebilir ve ileri derecede reaktif olan, hücre
hasarında da etkisi bulunan peroksinitrit oluşturabilir.
Serbest radikallerin yol açtığı hasar, üretilme ve ortamdan
uzaklaştırılma hızlarına bağlıdır (Resim 1-19). Üretim artar
ya da bunları temizleyen sistemler etkisiz kalırsa, serbest
radikaller aşırı miktarda birikerek oksidatif stres adı veri­
len bir duruma yol açarlar.
Serbest radikallerin üretimi çeşitli koşullarda artar:
• Ultraviyole ışınlar ve x-ışmları gibi radyant enerjilerin
absorpsiyonu. İyonlaştırıcı radyasyon suyu, serbest
hidroksil ("OH) ve hidrojen (H") serbest radikallerine
hidrolize edebilir.
• Eksojen kimyasalların (örneğin karbon tetraklorür -
bkz ilerideki sayfalar) enzimlerle metabolize edilmesi.
• Serbest radikallerin lökositler tarafından üretildiği inf­
lamasyon (Bölüm 2).
Hücreler, serbest radikalleri uzaklaştırmak ve böylece hasa­
rı en aza düşürmek amacıyla çok sayıda mekanizma ge­
liştirmiştir. Doğaları gereği kararsız moleküller olan ser­
best radikaller, kendiliklerinden parçalanır. Ayrıca, bun­
ların inaktivasyonuna katkıda bulunan enzimatik olan ve
olmayan sistemler de vardır (Resim 1-19).
• Süperoksidin parçalanması, birçok hücrede bulunan
süperoksit dismutazlarm (SODlar) etkisiyle önemli öl­
çüde hızlanır.
• Glutatyon peroksidazlar (GSH), başlıca fonksiyonları
hücreleri oksidatif hasardan korumak olan bir enzim
SOD tarafından Glutatyon peroksidaz,
H20 2'ye katalaz tarafından
dönüştürülür H20 ’ya ayrıştırılır
Serbest radikallerin uzaklaştırılması
Resim 1 -1 9 Reaktif oksijen türevlerinin (ROT) hücre hasarında üretilmesi, uzaklaştırılması ve rolü. ROT üretimi, zedelenme etkeni olan
birçok uyarana yanıt olarak artar. Bu serbest radikaller, kendiliklerinden bozunarak ya da özelleşmiş enzim sistemleri tarafından uzak­
laştırılır. Bunların aşırı üretilmesi veya yeterince uzaklaştırılamaması, hücrelerde birikimlere yol açarak lipidlere (peroksidasyonla), pro­
teinlere ve deoksiribonükleik aside (D N A ) zarar verir ve sonuçta hücre hasarına yol açabilir.
Hücre Hasarı Mekanizmaları 15
ailesidir. Bu ailenin en bol miktarda bulunan bireyi
olan, glutatyon peroksidaz; tüm hücrelerin sitoplazma-
larmda vardır. Hidrojen peroksitin 2 GSH (glutatyon) +
H20 2 -»• GS-SG + 2H20 formülü üzerinden yıkılma­
sında katalizör rolü oynar. Hücre içindeki oksitlenmiş
glutatyonun (GSSG) indirgenmiş glutatyona (GSH)
oranı, bu enzimin aktivitesini, dolayısıyla hücrenin ser­
best radikalleri katalize edebilme yeteneğini yansıtır.
• Peroksizomlardaki bir enzim olan katalaz, hidrojen
peroksidin parçalanmasında (2H20 2 -» 0 2 + 2H20 )
rol oynayan bir katalizördür. Bilinen en aktif enzimler­
den biri olan katalaz, saniyede milyonlarca molekül
hidrojen peroksidin parçalanmasını sağlayabilir.
• Endojen veya eksojen antioksidanlar (örneğin E, A ve
C vitaminleri, |3-lcaroten) serbest radikallerin oluşumu­
nu durdurabilir ya da oluşmuş serbest radikal molekül­
lerini ortadan kaldırabilir.
Reaktif oksijen türevleri başlıca üç reaksiyonla hücre hasarı­
na neden olur (Resim 1-19).
• Membranlann lipid peroksidasyonu. Membranda bulu­
nan çoklu doymamış lipidlerdeki çift-bağlar oksijen-
lcaynaklı serbest radikallerin saldırısına duyarlıdır. Li-
pidlerin söz konusu radikallerle etkileşimi, kendileri
de kararsız ve reaktif olan peroksitlerin ortaya çıkma­
sına yol açar ve otokatalitik (kendi kendini katalize
eden) bir zincirleme reaksiyonu gerçekleşir.
• Proteinlerdeki çapraz-bağlanma ve diğer değişiklikler. Serbest
radikaller proteinlerin, sülfidril aracılığıyla gerçekleşen
çapraz-bağlanmasım arttırırlar. Bu şekilde proteinlerin
yıkımını artırır veya enzimatik aktivitelerini kaybetmele­
rine neden olur. Serbest radikal reaksiyonları, direkt ola­
rak polipeptidlerin parçalanmasına da yol açabilir.
• DNA lıasan. Serbest radikallerin çekirdek ve mitokondri
DNA'smdaki timin ile reaksiyona girmesi, tek iplikçik kı­
rılmalarına (single-strand breaks) neden olur. Bu tür bir
DNA hasarının hücre ölümüyle, yaşlanmasıyla ve malign
transformasyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
ROT, hücre hasarındaki ve mikropların öldürülmesindeki
rollerine ek olarak, düşük konsantrasyonlarda, hücreler­
deki sayısız sinyalizasyon yolağında, dolayısıyla birçok
fizyolojik reaksiyonda da rol oynar. Reaktif oksijen türev­
leri bu nedenle hücrede normal olarak üretilir, ancak sağ­
lıklı hücrelerde hücre içi konsantrasyonları, zararlı etkile­
rinin görülmemesi için sıkı bir şekilde düzenlenir.
16 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
Membran Geçirgenliği Defektleri
Membran geçirgenliğinin artarak belirgin membran ha­
sarına yol açması, neredeyse tüm nekrozla sonuçlanan
hücre hasarı tiplerinin değişmez bir özelliğidir. Plazma
membram iskemiden, çeşitli mikropların toksinlerinden,
kompleman bileşenlerinden ve çeşitli fiziksel ve kimya­
sal etkenlerden zarar görebilir. Membran hasarına katkı­
da bulunabilen, çeşitli biyokimyasal mekanizmalar var­
dır (Resim 1-20).
• Fosfolipid sentezinin azalması. ATP düzeyi düşüp, hüc­
redeki enerjiye bağımlı enzim aktivitelerinin azalması­
na neden olduğunda, hücredeki fosfolipid üretimi aza­
labilir. Fosfolipid üretimindeki bu azalma, mitokondri
membranları da dahil olmak üzere hücredeki tüm
membranları etkileyerek ATP kaybını hızlandırır.
• Fosfolipid yıkımının artması. Ağır hücre hasarında, sito-
zoldeki Ca2+ seviyesindeki artış nedeniyle endojen
fosfolipazlaraktive olur ve bunun sonucu olarak
membran fosfolipidlerinin yıkımı artar.
• ROT. Serbest oksijen radikalleri, daha önce anlatılan
lipid peroksidasyonu yoluyla, hücre membranlarmm
hasarlanmasma neden olur.
® Hücre iskeletindeki anormallikler. Hücre iskeletindeki fi-
lamentler, plazma membranmı hücre içerisine bağla­
yan çapalardır ve hücre yapısının, motilitesinin ve sin­
yalizasyonunun normal olarak devam ettirilmesinde
birçok işleve sahiptir. Artan sitozolik Ca2+ nedeniyle
aktive olan proteazlar, hücre iskeleti elemanlarına za­
rar vererek membran hasarına neden olabilir.
® Lipid yıkım ürünleri. Esterleşmemiş serbest yağ asitle­
ri, asil karnitin ve lizofosfolipidler gibi lipid yıkım
ürünlerinin tümü, hasar gören hücrede, fosfolipid yı­
kımı sonucu birikir. Bu katabolizma ürünleri, memb-
ranlar üzerinde deterjan aktivitesine sahipti». Yine bu
ürünler, membramn lipid çift-tabakasma gömülerek
veya membran fosfolipidleriyle yer değiştirerek, geçir­
genlik değişikliklerine ve elektrofizyolojik değişiklik­
lere neden olur.
Resim 1-20 Hücre hasarında membran hasarına yol açan mekaniz­
malar. 0 2 azalması ve sitozoldeki Ca2+ artışı, iskemide tipik olarak
mevcuttur ama diğer çeşit hücre hasarlarına da eşlik edebilir. Çoğu
zaman iskemik dokuların reperfüzyonu sırasında üretilen reaktif
oksijen türevleri de, membran hasarına neden olabilir (gösterilme­
miştir).
Hücre hasarı sırasında en önemli membran hasarı bölge­
leri mitokondri, plazma ve lizozom membranlarıdır.
• Mitokondri membranlanndaki hasar. Daha önce de bah­
sedildiği gibi, mitokondriyal membran hasarı, ATP
üretiminde azalmaya neden olur. Bunun nekroza ka­
dar varan birçok olumsuz etkisi vardır.
® Plazma membranındaki hasar. Plazma membranmın ha­
sar görmesi osmotik dengenin bozulmasına, sıvıların
ve iyonların hücreye girmesine, ayrıca hücre içeriğinin
kaybına neden olur. Hücrelerdeki, ATP'nin tekrar
oluşturulması bakımından yaşamsal öneme sahip me-
tabolitler hücre dışına sızarak enerji depolarını daha
fazla boşaltır.
• Lizozom membranlanndaki hasar, enzimlerinin sitoplaz-
maya sızması ve hasar görmüş (örn, iskemik) hücre­
nin asidilc intrasellüler pH ortamında asit hidrolazla-
rın aktivasyonu ile sonuçlanır. Lizozomlar; ribonükle-
azlar (RNaz), DNAzlar, proteazlar, glikozidazlar ve
daha başka enzimler içerir. Bu enzimlerin aktivasyo­
nu, hücre bileşenlerinin enzimatik sindirimine neden
olur ve hücre nekroz ile ölür.
DNA ve Protein Hasarı
Hücrelerde, DNA hasarını onaran mekanizmalar vardır.
Ancak bu hasar düzeltilemeyecek kadar ağırsa (örneğin
radyasyon hasarı veya oksidatif stres sonrası) hücre inti­
har programını başlatarak apoptoz ile ölür. Benzer bir re­
aksiyon, kalıtsal mutasyonlar veya serbest radikaller gibi
dış etkenler nedeniyle oluşan hatalı katlanmış proteinler
ile de tetiklenebilir. Bu hücre hasarı mekanizmaları tipik
olarak apoptoza neden olduğundan, bu bölümün daha
sonraki sayfalarında ele alınacaktır.
Q ÖZET
Hücre Hasarı Mekanizmaları
• ATP kaybı: Enerji bağımlı fonksiyonların yerine getirileme­
mesi geri dönüşlü hasar —> nekroz.
• Mitokondri hasarı: ATP azalması —*» enerji bağımlı hücre
fonksiyonlarının yerine getirilememesi —» sonunda nek­
roz; bazı durumlarda, apoptoza neden olan mitokondri
proteinlerinin sızması
• Kalsiyum girişi: Hücre bileşenlerine zarar veren, hatta
apoptozu tetikleyebilen enzimlerin aktivasyonu.
• Reaktif oksijen türevlerinin birikmesi: Hücre proteinlerinin,
lipidlerinin, nükleik asitlerinin kovalent modifikasyonu.
• Hücre membranlarında geçirgenlik artışı: Plazma membra-
nını, lizozom membranlarını, mitokondri membranlarını
etkileyebilir; tipik olarak nekrozla sonuçlanır.
• Hasarlı DNA ve hatalı katlanmış proteinlerin birikmesi:
Apoptozu tetikler
KLİNİKOPATOLOJİK İLİŞKİLER: HÜCRE
HASARI VE NEKROZ ÖRNEKLERİ
Hücre hasarının gelişimini ve biyokimyasal mekanizma­
larını anlatmak amacıyla bu bölümü, geri dönüşlü hücre
hasarının sık karşılaşılan bazı örneklerini anlatarak biti­
receğiz.

İskemik ve Hipoksik Hasar
İskemi ya da dokuya gelen arteriyel kan miktarının azal­
ması, insanlarda görülen hastalıkların arka plânında yer
alan ve sık karşılaşılan bir akut hücre hasarı nedenidir.
Enerji üretiminin (oksidatif yollardan elde edilenden da­
ha az olsa da) anaerob glikoliz üzerinden devam edebildi­
ği hipoksinin aksine iskemide, gelen kan miktarının azal­
mış olması nedeniyle, glikoliz için gerekli maddelerin
sağlanmasmında da sorun vardır. Bunun sonucu olarak,
dokuya ulaşabilen potansiyel substratlar tükendiğinde ya
da glikoliz olayı, normalde venöz kanla dokudan uzaklaş­
tırılan metabolitlerin birikmesi nedeniyle inhibisyona uğ­
radığında, iskemik dokulardaki anaerob enerji üretimi de
engellenir. Iskemiye bağlı doku hasarı bu nedenle hipoksi ne­
denli doku hasarından daha çabuk gelişir ve genellikle daha
şiddetlidir. Oksijen yetersizliği çeken hücrelerde görülen
başhca anormallikler, ATP üretiminin azalması, mito-
kondri hasarı, ROT birikmesi ve bunların sonuçlarıdır.
Hipoksik hücrelerdeki en önemli biyokimyasal anormallik,
azalmış oksijen miktarı nedeniyle hücre içi ATP üretiminin
azalmasıdır. Yukarıda da değindiğimiz gibi, ATP kaybı
enerji bağımlı birçok hücre sisteminin yetmezliği ile so­
nuçlanır. Bunlar arasında (1) iyon pompaları (hücrenin
şişmesi, içeri Ca2+ girişi ve bunun olumsuz sonuçları); (2)
glikojen depolarının boşalması ve laktik asit birikmesi so­
nucu hücre-içi pH değerinin düşmesi ve (3) protein sen­
tezinin azalması sayılabilir.
Bu aşamada ağır fonksiyonel sonuçlar ortaya çıkabilir.
Örneğin kalp kasının kasılması koroner tıkanıklığı izle­
yen 60 saniye içerisinde durur. Hipoksi devam ederse
ATP açığının gittikçe şiddetlenmesi, mikrovillusların kay­
bıyla ve "kabarcıkların" oluşmasıyla birlikte durumun da­
ha da kötüleşmesine neden olur (Resim 1-6). Bu aşama­
da, tüm hücre ve organelleri (mitokondriler, endoplazmik
retikulum) belirgin şekilde şişmiştir; su, sodyum ve klor
konsantrasyonları yükselmiştir ve potasyum konsantras­
yonu düşmüştür. Oksijen sağlanabilirse, bu bozuklukların
tümü geri dönüşlüdür ve örneğin kalp kası, kontraktilitesi-
ne yeniden kavuşur.
İskemi devam ederse, geri dönüşşüz hasar ve nekroz geli­
şir. Geri dönüşsüz hasarda, mitokondrilerin aşırı şişmesi,
plazma membranlarmda yaygın hasar ve lizozomlarm
şişmesi söz konusudur. Hücrelerde ROT birikir, kalsiyum
yoğun biçimde hücre içine girebilir. Ölüm genellikle nek­
roz ile olur ama buna, apoptoz da eşlik edebilir. Apoptoz
yolağı, mitokondrilerden pro-apoptotik moleküllerin salı­
verilmesiyle aktive olur. Hücrenin bileşenleri progresif
bir şekilde yıkıma uğrar ve hücre enzimleri yaygın bir şe­
kilde hücre-dışı boşluğa sızar. Son olarak ölü hücrelerin
yerini, fosfolipidlerden oluşan büyük kitleler olan miyelin
figürleri alır. Bunlar da lökositler tarafından fagosite edi­
lir ya da daha sonra kalsifiye olabilecek yağ asitleri yö­
nünde daha fazla yıkıma uğrar.
İskemi-Reperfüzyon Hasarı
Eğer hücrelerde geri dönüşlü hasar gerçekleşmişse, kan
akışının yeniden sağlanması sayesinde hücreler iyileşebi­
lirler. Ancak belli koşullarda iskemik, ancak henüz canlı olan
dokulara yeniden kan sağlanması, çelişkili şekilde, geri dönüş­
süz şekilde kaşarlanmamış olan hücrelerin ölümüyle sonuçla­
nır. İskemi-reperfüzyon hasarı olarak adlandırılan bu du­
rum, miyokard ve beyin iskemisinde gelişen doku hasa­
rında önemli payı olan, klinik açıdan önemli bir proçestir.
Klinikopatolojik İlişkiler: Hücre Hasarı ve Nekroz Örnekleri 17
İskemik dokunun reperfüzyonu sonucu meydana ge­
len hücre hasarında çeşitli mekanizmaların rolü vardır:
• Reoksijenasyon sırasında, parankimal hücreler, endotel
hücreleri ve bölgeye toplanan lökositlerden fazla mik­
tarda ROT üretilmesi, yeni hasarı başlatabilir. Sağlanan
oksijen miktarı arttığında, ROT üretimi de buna bağlı
olarak artar. Bunun nedeni, mitokondriyal hasarın ok­
sijenin tam olarak indirgenememesine yol açması ve lö­
kositler, endotel hücreleri ve parenkimal hücrelerdeki
oksidazlarm etkisidir. Hücredeki antioksidan savunma
mekanizmalarının da iskemiden zarar görmüş olması,
serbest radikallerin birikimini kolaylaştırır.
® İskemik hasarın başlattığı inflamasyon, reperfüzyon sı­
rasında, dokuya fazla miktarda lökosit ve plazma pro­
teini gelmesi nedeniyle artabilir. Aktive lölcositlerin
ürünleri, ek doku hasarına yol açabilir (Bölüm 2).
Kompleman sisteminin aktivasyonu da iskemi-reperfüz­
yon hasarına katkıda bulunabilir. Kompleman protein­
leri, hasarlı dokuya ya da dokularda depolanmış olan
antikorlara bağlanabilir ve bunu izleyen kompleman
aktivasyonu, hücre hasarını ve inflamasyonu şiddet­
lendiren yan ürünler üretir.
Kimyasal (Toksik) Hasar
Kimyasallar hücre hasarını, iki genel mekanizmadan bi­
riyle başlatırlar:
® Bazı kimyasallar etkilerini, doğrudan doğruya önemli bir
moleküller bileşenle veya hücre organeliyle birleşerek göste­
rir. Örneğin, civa kloriir zehirlenmesinde (kontamine
deniz ürünlerinin tüketilmesine bağlı olarak görülebi­
lir) (Bölüm 7) civa, hücre membranı proteinlerindeki
çeşitli sülfhidril gruplarına bağlanarak ATP gerektiren
transportu inhibe edebilir ve membran geçirgenliğini
artırabilir. Antineoplastik olarak kullanılan kemotera-
pötiklerin birçoğu da direkt sitotoksik etki ile hücre ha­
sarına yol açar. Bu ğ b i durumlarda hücre hasarı en fazla;
bu bileşikleri kullanan, absorbe eden, dışarı salgılayan ve­
ya konsantre eden hücrelerde görülür.
® Diğer birçok kimyasal, intrensek biyolojik aktiviteye sahip
değldir ve bunların toksik etki gösterebilmeleri için, önce,
hedef-hiicreleri etkileyen reaktif toksik metabolitlere dönüş­
türülmesi gerekir. Bu dönüşüm genellikle, karaciğer ve
diğer organların hücrelerindeki düz ER'da bulunan, si-
tokrom P-450 tarafından gerçekleştirilir. Metabolitler
membran ve hücre hasarına, proteinlere ve lipidlere
doğrudan kovalent bağlarla bağlanarak da yol açabilir­
lerse de hücre hasarına neden olan en önemli mekaniz­
ma, serbest radikaller üzerinden etkili olur. Bir zaman­
lar kuru temizleme sanayiinde yaygın olarak kullanı­
lan, ancak günümüzde yasaklanan bir madde olan kar­
bon tetraklorür (CC14) ve analjezik olarak kullanılan ase-
taminofeıı bu kategoriye girer. CCl4'ün toksik etkisi eği­
tim amacıyla, kimyasal hasara örnek olarak günümüz­
de de kullanılmaktadır. CC14, daha çok karaciğerde ol­
mak üzere toksik bir serbest radikal olan karbon trik-
lorüre (CCI3 ) dönüşür ve bu madde, öncelikle memb­
ran fosfolipidlerinin peroksidasyonu üzerinden hücre
hasarına neden olur. CCl4'e maruz kalınmasını izleyen
30 dakika içerisinde, ER membranları parçalanır, kara­
ciğerde enzim proteinlerinin ve plazma proteinlerinin
sentezi azalır; 2 saat içinde de, düz ER şişmesi ve ribo-
zomlarm buradan ayrılması gerçekleşir. Hepatositlerin,
trigliseridler ile kompleks oluşturup lipoprotein salgı­
18 BÖLÜM Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
lanmasını kolaylaştıracak olan apoproteinleri sentezle-
yememesi nedeniyle, bu hücrelerden çıkan lipid mikta­
rı azalır. CC14 zehirlenmesinin sonucu bu nedenle "yağ­
lı karaciğer"dir. Bunu mitokondri hasarı izler ve ATP
depolarının azalması kusurlu iyon transportuna ve
hücrenin giderek şişmesine yol açar. ER'de lipid perok-
sidasyonuyla üretilen yağ aldehidleri, plazma membra-
mna daha fazla hasar verir. Sonuç, hücreye kalsiyum
girmesi ve sonunda hücre ölümü olabilir.
APOPTOZ
Apoptoz, hücrenin kendi nükleer DNA'sının, nükleer ve sitop-
lazrnik proteinlerinin yıkımına neden olacak enzimleri aktive
etmesiyle gerçekleşen bir hücre ölümü çeşididir. Apoptotik
hücre parçaları koparak, bu olaya verilen isimden (apop­
toz, dağılma) sorumlu olan görüntüyü oluştururlar. Apop-
totik hücrelerin plazma membranı sağlam kalır ama hücre­
nin ve parçalarının, fagositler için çekici bir hedef haline
gelmesine yol açacak değişikliklere uğrar. Ölen hücre ve
parçaları, hücre içeriğinin dışarıya sızmasına zaman kal­
madan, hızla ortadan kaldırıldığından apoptotik hücre ölü­
mü konakta inflamatuar yanıta neden olmaz. Apoptoz bu ba­
kımlardan, membran bütünlüğünün bozulduğu, hücrele­
rin sindirildiği, hücre içeriğinin dışarı sızdığı ve çoğu za­
man bir konak reaksiyonunun oluştuğu nekrozdan farklı­
dır (Resim 1-6 ve Tablo 1-1). Ancak apoptoz ve nekroz ba­
zen birlikte de bulunabilir ve bazı patolojik uyaranlar ne­
deniyle başlayan apoptoz, nekroz yönünde ilerleyebilir.
Apoptoz Nedenleri*•
Apoptoz birçok normal durumda gelişir ve potansiyel ola­
rak zararlı olabilecek hücrelerle, artık işe yaramayacak hüc­
relerin ortadan kalkmasını sağlar. Hücreler onarılamaya-
cak derecede hasar gördüğünde, özellikle de bu hasar hüc­
re DNA'sını veya proteinlerini etkilediğinde, apoptoz pato­
lojik bir olay olarak gerçekleşir. Bu durumda, onarılamaya-
cak düzeyde hasarlı hücre, apoptozla ortadan kaldırılır.
Fizyolojik Durumlarda Apoptoz
Apoptoz yoluyla hücre ölümü, artık gereksinim duyulmayan
hücrelerin uzaklaştırılması ve dokudaki çeşitli hücrelerin sa­
bit sayıda kalmasını sağlamaya hizmet eden, normal bir olay­
dır. Aşağıdaki fizyolojik durumlarda önemlidir.
• Embriyogenez sırasında hücrelerin programlı bir şekilde
yok edilmesi. Normal gelişme bazı hücrelerin ölmesi ve
yeni hücrelerin ve dokuların ortaya çıkması ile olur.
Programlanmış hücre ölümü deyimi ilk başlarda; orga­
nizmanın gelişmesi sırasında özel hücre tiplerinin be­
lirlenmiş zamanlarda ölmesini belirtmek amacıyla kul­
lanılmıştır. Apoptoz, koşullar ne olursa olsun, bu çeşit
hücre ölümünü anlatan genel bir terimdir, ama apop­ C ) M ORFOLOJİ
toz terimi çoğu zaman, "programlanmış hücre ölümü"
terimiyle birbirlerinin yerine kullanılmaktadır.
® Hormona bağımlı dokuların hormon eksikliği durumunda
involüısyonu; örneğin endometriyum hücrelerinin âdet
siklüsü sırasında yıkılması; memelerin, bebek sütten
kesildikten sonra küçülmesi.
• Çoğalan hücre popülasyonlarında; örneğin bağırsak
kriptlerindeki epitelde, sabit bir hücre sayısının korun­ den oluşan apoptotik cisim ciklere parçalanır (Resim 1-6).
masını sağlamak için hücre kaybı.
• Yararlı hizmetleri sona eren hücrelerin; örneğin akut inf­
lamatuar yanıtta nötrofillerin, bağışıklık yanıtı sona er­
diğinde lenfositlerin uzaklaştırılması. Bu durumlarda,
hücreler hayatta kalmaları için gerekli olan, büyüme
faktörleri gibi sinyallerden yoksun kaldıkları için
apoptoza giderler.
® Kendilerine karşı reaktif hale gelen, zararlı olabilecek len­
fositlerin, vücudun kendi dokularına karşı reaksiyon
vermesini önlemek amacıyla olgunlaşmaları tamam­
lanmadan önce veya tamamlandıktan sonra uzaklaştı­
rılması (Bölüm 4).
• Sitotoksik T hücreleri tarafından başlatılan hücre ölümü;
virüsle enfekte hücrelerin ve neoplastik hücrelerin öl­
dürülmesini sağlayan, virüsler ve tümörlere karşı bir
savunma mekanizmasıdır (Bölüm 4).
Patolojik Durumlarda Apoptoz
Apoptoz, genetik olarak değişikliğe uğramış veya onanlama-
yacak derecede hasar görmüş hücreleri ortadan kaldım ve bu
fonksiyonu, şiddetli bir konak reaksiyonuna yol açmaksızın
yerine getirir. Böylece, doku hasarını en düşük düzeyde tutar.
Çeşitli patolojik durumlardaki hücre kaybından apoptoz
sorumludur:
• DNA hasarı. Radyasyon, kanser tedavisinde kullanılan
sitotoksik ilaçlar, aşırı sıcak veya soğuk, hatt? hipoksi,
DNA'ya doğrudan doğruya veya serbest radikal üreti­
mi üzerinden hasar verebilir. Onarım mekanizmaları
hasarla başa çıkamazsa hücre, apoptozu başlatan int-
rensek mekanizmalarını harekete geçirir. Bu gibi du­
rumlarda hücrenin yok edilmesi, hasarlı DNA'da ma­
lign transformasyona ilerleyebilecek mutasyonlarm
oluşumu riskinden daha iyi bir seçenek olabilir. Hücre­
ye zarar veren bu etkiler hafifse apoptoza neden olabi­
lir, ancak aynı etkenlerin çok daha yüksek dozları,
hücrenin nekroz sonucu ölmesiyle sonuçlanabilir. Kan­
ser hücrelerinde apoptoz başlatmak, çoğu DNA'ya ha­
sar veren kemoterapötiklerin arzu edilen bir etkisidir.
® Hatalı katlanmış proteinlerin birikimi. Hatalı katlanan
proteinler, kendilerini kodlayan genlerdeki mutasyon-
lar veya serbest radikallerin yol açtığı hasar gibi ekst-
rensek faktörler nedeniyle meydana gelebilir. Bu prote­
inlerin ER'da aşırı miktarda birikmesi, sonunda apop­
totik hücre ölümüyle sonuçlanan ve endoplazmik reti-
kulum stresi olarak adlandırılan gelişmelere yol açar.
• Belirli enfeksiyonlardaki hücre hasarı. Başta viral enfeksi­
yonlar olmak üzere, belirli enfeksiyonlarda oluşan
apoptotik hücre ölümü virus (adenovirüs veya HIV gi­
bi enfeksiyonlar) ya da konak immun yanıtı (viral he-
patitteki gibi) tarafından başlatılır.
• Parankim hücrelerinde duktus obstrüksiyonunu izleyen
patolojik atrofi. Pankreas, paratiroid ve böbrek gibi or­
ganlarda görülebilir.
HE ile boyanan doku kesitlerinde, apoptotik hücrelerin çekir­
deklerinde, kromatin kondansasyon ve kümelenmesinin çe­
şitli evreleri ve en sonunda karyoreksis görülür (Resim 1-21).
Bu gelişmeler m oleküler düzeyde, D N A'nın nükleozom bo­
yutlarındaki parçalara ayrılması ile kendini gösterir. Söz konu­
su hücreler hızla büzülerek sitoplazm ik tom urcuklar oluştu­
rur. Sitozol ve organeller içeren membranla çevrili veziküller-
Bu parçalar dışarı atılarak inflamatuar yanıta yol açmaksızın
hızla fagosite edildiklerinden, önemli boyutlardaki apoptoz
bile histolojik olarak saptanmayabilir.

f ,g: ^ .A r 0 tokondri proteinlerinin sitozole geçebileceği kanallar
' • 0 0 •' * • V
• 4 . »,
I leşimlerin net sonucu, hücre çekirdeğinin parçalanmasıy­
R la sonuçlanan kaspaz olaylar dizisinin aktivasyonudur.
ı 1
l i
ft Sr
% teinler Bax ve Bak proteinlerini antagonize ettiklerinden,
A m
1 pro-apoptotik proteinlerin mitokondriden çıkışım sınır­
•. T lar. Büyüme faktörlerinden yoksun kalan hücreler yalnız­
m «
Resim 1-21 Apoptotik hücrenin morfolojik görünümü. Kolon epi-
telindeki normal kriptlerde bulunan, apoptoza uğramış (bazıları ok­
larla gösterilen) hücreler (kolonoskopi öncesi hazırlık işlemlerinin
epitel hücrelerinde çoğu zaman apoptoza yol açması, bu ölü hücre­
lerin normal dokuda niçin bol miktarda görüldüğünü açıklar). Kro­
matin kondansasyonu gösteren parçalanmış hücre çekirdeklerine ve
bazı parçaların ayrıldığı, büzülmüş hücre cisimciklerine dikkat edin.
(Dr. Sanjay Kakar, Departm ent o f Pathology, University o f California San
Francisco, San Francisco, Calif., USA'in izniyle)
Apoptoz Mekanizmaları
Apoptoz, kaspaz adı verilen enzimlerin (bu enzimlere prote­
inleri aspartik residülerin ardından parçalayan sistein pro-
teazlar olmaları nedeniyle bu ad verilmiştir) aktivasyonuy-
la gerçekleşir. Kaspaz aktivasyonu, pro- ve anti-apoptotik
proteinlerin üretim ve yıkımları arasındaki hassas bir
dengeye bağlıdır. Kaspaz aktivasyonu ile sonuçlanan iki
farklı yolak mevcuttur: mitokondrial yolak ve ölüm reseptö­
rü yolağı (Resim 1-22). Birbirleriyle kesişebilmelerine rağ­
men bu iki yol genellikle farklı koşullar altında harekete
geçen, farklı moleküllerin işe karıştığı ve fizyolojide ve
hastalık durumunda farklı roller oynayan yolaklardır.
Apoptozun Mitokondri (İntrensek) Yolağı
Mitokondrilerde apoptozu başlatabilen çeşitli proteinler
vardır. Bunlar sitokrom c ve endojen apoptoz inhibitörle-
rini nötralize eden proteinlerdir. Hücrenin ölmesi veya
yaşamaya devam etmesi arasındaki tercih, prototipi Bcl-2
olan 2 0 'den fazla sayıda protein tarafından denetlenen
mitokondri geçirgenliği ile belirlenir (Resim 1-23). Hücre­
ler büyüme faktörlerinden ve diğer yaşam sinyallerinden
yoksun kaldıklarında veya DNA'ya zarar verecek etken­
lerle karşılaştıklarında ya da hatalı katlanmış proteinleri
çok miktarda biriktirdiklerinde, çok sayıda sensör aktif
duruma geçer. Bu sensörler Bcl-2 ailesinin, "BH3 protein­
leri" olarak adlandırılan üyeleridir. (Çünkü bunlar Bcl-2
ailesinin korunmuş domainlerinden üçüncüsünü içerir­
ler.) BH3 proteinleri, ailenin Bax ve Bak adı verilen, pro-
Apoptoz 19
apoptotik iki üyesini aktive eder. Bunlar da dimerize olup
mitokondri membramna girer ve sitokrom c ile diğer mi­
oluştururlar. Yine aynı sensörler Bcl-2 ve Bcl-xL adlı (ileri­
de anlatılacaktır) anti-apoptotik molekülleri inhibe ede­
rek mitokondri proteinlerinin sitozole geçmesini kolay­
laştırır. Sitokrom c, diğer bazı kofaktörlerle birlikte kas-
paz-9'u aktive eder. Mitokondriden sitozole geçmiş olan
diğer proteinler, apoptozun fizyolojik inhibitörleri olarak
iş gören kaspaz antagonistlerini bloke eder. Tüm bu etki­
Oysa hücreler büyüme faktörlerini ve diğer yaşam sinyal­
lerini almaya devam ettiklerinde Bcl-2 ailesinin anti-
apoptotik üyelerini sentez ederler. Bunların iki ana tipin­
den biri Bcl-2'nin bizzat kendisi, diğeri Bcl-xL'dir. Bu pro­
ca Bax ve Bak proteinlerini aktive etmekle kalmaz. Ayrı­
ca Bcl-2 ve BclxL düzeylerini de azaltarak dengenin, hüc­
re ölümü yönünde daha fazla değişmesine yol açarlar. Mi­
tokondri yolağı, daha sonra da anlatılacağı gibi, çoğu du­
rumdaki apoptozdan sorumlu gibi görünmektedir.
Apoptozun Ölüm Reseptörü (Ekstrensek) Yolağı
Birçok hücrenin yüzeyinde, ölüm reseptörleri adı verilen
ve apoptozu tetikleyen moleküller vardır. Bunların çok
büyük bölümü, tümör nekroz faktörü (TNF) reseptör ai­
lesinin üyesidir. Bunların sitoplazma bölgelerinde, hücre
ölümünde rolü olan diğer proteinlerle etkileşime girmele­
ri nedeniyle bu şekilde adlandırılan bir "ölüm bölgesi"
vardır. Tip 1 TNF reseptörü ve Fas (CD95), ölüm resep­
törlerinin prototipidir. Fas ligandı (FasL), öncelikle aktive
T lenfositlerinin yüzeyinde eksprese edilen bir membran
proteinidir. Söz konusu T hücreleri Fas-taşıyan hedefleri
tanıyınca, Fas molekülleri FasL ile çapraz bağlar yapar ve
ölüm bölgesi aracılığı ile adaptör proteinlere bağlanır. Bu
bağlanma, kaspaz- 8 enzimini bölgede toplayarak aktive
eder. Kaspaz-8 , birçok hücre tipinde, Bcl-2 ailesinin pro-
apoptotik Bid adlı üyesini bölüp aktive ederek mitokond-
riyal apoptoz yolağını besler. Her iki apoptoz yolağının
beraberce aktif duruma geçmesi, hücrelere ölümcül bir
darbe vurur. Hücre proteinleri, özellikle de FLIP adıyla
bilinen bir kaspaz antagonisti, ölüm reseptörünün kas­
paz tarafından aktivasyonunu önler. İlginç olarak, bazı vi­
rüsler FLIP homologlarını üretir. Virüslerin bu mekaniz­
mayı, enfekte hücreleri canlı tutmak amacıyla kullandığı
öne sürülmektedir. Ölüm reseptörü yolağı kendi kendile­
rine karşı reaktif (self reactive) lenfositlerin ortadan kal­
dırılmasında ve hedef hücrelerin, sitotoksik T lenfositleri
tarafından öldürülmesinde rol oynamaktadır.
Kaspazların Aktivasyonu ve Fonksiyonu
İntrensek ve ekstrensek apoptoz yolakları, sırasıyla kas-
paz-9 ve - 8 adlı, öncü kaspazlan aktive eder. Bu enzimle­
rin aktif şekilleri, infazcı kaspazlar adı verilen, başka bir
seri kaspazı bölerek aktive eder. Bu aktive kaspazların
çok sayıda hedefi etkilemesi DNA'yı ve nükleer proteinle­
ri parçalayan nükleaz enzimlerinin aktivasyonuyla so­
nuçlanır. Kaspazlar ayrıca çekirdek matriksinin ve hücre
iskeletinin diğer bileşenlerinin yıkımına da neden olarak
hücrenin parçalanmasına yol açarlar.
20 B Ö L Ü M 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar

M ITOKONDRIYAL YO LA K OLUM RESEPTÖRÜ YOLAĞI

(İNTRENSEK YO LA K) (EKSTREMSEK YOLAK)

fa Reseptör-ligand etkileşimleri
Hücre hasarı hf * Fas
• Büyüme N JL • TNF reseptörü
faktörlerinin
çekilmesi
\
Adaptör proteinler
• DNA hasarı
(radyasyon,
toksinler, Başlatıcı
Sitokrom c
serbest Bcl-2 ailesi kaspazlar
ve diğer
radikaller efektörleri (Bax, Bak)
pro-apoptotik
etkisiyle)
• Proteinlerin / ^ Düzenleyiciler/ proteinler
hatalı Bcl-2 (Bcl-2, BcI-xl )
katlanması ailesi
(Endoplazmik sensörleri
retikulum
stresi)

Fagositik hücre
reseptörleri için
ligandlar

Apoptotik cisimcik
Sitoplazmik kabarcık
Resim 1 -2 2 Apoptoz mekanizmaları. Apoptozun iki gerçekleşme yolağı başlatılma ve düzenlenme açısından birbirlerinden farklıdır, ama
her ikisi de kaspaz enzimlerinin aktivasyonuyla sonuçlanır. Mitokondriyal yolakta mitokondri geçirgenliğini düzenleyen Bcl-2 protein
ailesinin üyeleri arasında dengesizlik baş gösterir ve çeşitli maddelerin organel dışına sızması, kaspaz aktivasyonuna yol açar. Ölüm resep­
törü yolağında plazma membranındaki reseptörlerden gelen sinyaller, adaptör proteinlerin "ölümü başlatan sinyalizasyon kompleksi"
şeklinde bir araya gelmesine ve bu kompleksin kaspaz enzimlerini aktive etmesine yol açar; kesin sonuç aynıdır.

Apoptotik Hücrelerin Temizlenmesi
Apoptotik hücreler "ye beni" sinyalleri oluşturarak fago­
sitleri kendilerine çekerler. Fosfatidilserin normal hücre­
lerde, plazma membranmm iç yaprağında bulunur ama
apoptoz gerçekleştiğinde, dış yaprağa geçer ve burada do­
ku makrofajları tarafından tanınarak, ölen hücrenin fago­
site edilmesine yol açar. Apoptozla ölmekte olan hücreler
ayrıca, fagositleri çeken çözünür faktörler de salgılar. Bu
olay ölü hücrelerin, sekonder membran hasarına uğrama­
dan ve inflamasyon başlatabilecek içeriklerini salıverme­
den hızla temizlenmesini kolaylaştırır. Bazı apoptotik ci­
simcikler, fagositler tarafından tanınan yapışkan glikop-
roteinler taşır. Makrofajlar da apoptotik hücrelere (canlı
hücrelere değil) bağlanarak bunların fagositoz hedefi ol­
malarım sağlayan proteinler üretebilir. Çok sayıda mak-
rofaj reseptörünün, apoptotik hücrelerin bağlanma ve fa­
gositozunda rol oynadığı gösterilmiştir. Apoptoz sonucu
ölen hücrelerin geçirdiği bu fagositoz süreci öylesine et­
kindir ki, ölü hücreler iz bırakmaksızın yok olur ve he­
men hemen hiç inflamatuar yanıt meydana gelmez.
Nekrozla apoptoz arasındaki farkların önemi vurgulan­
dı, ama bu iki çeşit hücre ölümü, birlikte de gerçekleşe­
bilir ve aralarında mekanik ilişki bulunabilir. Örneğin
apoptozda görülen DNA hasarı, poli-ADP(riboz) polime-
raz adlı bir enzimin aktive olmasına yol açar. Bu enzim
hücrenin nilcotinamid adenin dinükleotid depolarını bo­
şaltarak ATP düzeylerinin düşmesine ve sonunda nekro­
za neden olur. Aslında, iskemi gibi sık karşılaşılan du­
rumlarda bile erken hücre ölümünün kısmen apoptozla
ve daha sonra iskemi ağırlaştıkça bunun üzerine eklenen
nekrozla gerçekleştiği öne sürülmüştür.
Apoptoz Örnekleri
Hücre ölümü birçok durumda, apoptozla gerçekleşir.
Aşağıdaki örneklerde, apoptozun iki yolağının, normal
fizyolojideki ve hastalıktaki rolleri anlatılmaktadır.
Büyüme F aktörü Eksikliği
Gerekli hormondan yoksun kalan hormona duyarlı hüc­
reler; antijenler ve sitokinler tarafından uyarılmayan len­
fositler ve sinir büyüme faktöründen (nerve growth fac­
tor) yoksun kalan nöronlar apoptozla ölür. Tüm bu du­
rumlarda apoptoz, mitokondrial yolak ile gerçekleşir ve
Bcl-2 protein ailesinin pro-apoptotik üyelerinin aktivas-
yonu ve Bcl-2 ve Bcl-xL sentezinin azalmasına bağlıdır.
D N A Hasarı
Hücrelerin radyasyona veya kemoterapötiklere maruz
kalması DNA hasarını başlatır. DNA hasarı ağırsa, apop­
totik hücre ölümünü tetikleyebilir. DNA hasar gördüğün­
de, hücrelerde p53 proteini birikir. Bu protein ilk önce
hücre siklüsünii G1 fazında durdurarak DNA'nm, repli-
kasyon aşamasından önce onarılmasına fırsat tanır (Bö­
lüm 5). Ancak DNA hasarı onarılamayacak kadar ağırsa,
 Apoptoz 21

A p53, sonunda Bax ve Bak proteinlerini aktive eden sensör­

CANLI HÜCRE APOPTOZ leri uyararak ve Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyelerinin
Yaşam sinyali sentezini artırarak apoptozu tetikler. P53 proteini mutas-
(örn. büyüme faktörü) sinyalleri Radyasyon yona uğramış ise ya da yoksa (belirli kanserlerde olduğu
yok gibi) DNA'sı hasarlı olan hücreler, apoptoza uğrayacakları
yerde yaşamaya devam eder. DNA hasarı bu gibi hücreler­
de neoplastik transformasyona yol açacak mutasyonlarla
veya DNA'nm yeniden düzenlenmesiyle (re-arrangement)
(ör. translokasyonlarla) sonuçlanabilir (Bölüm 5).

Anti-apoptotik Hatalı Katlanmış P roteinlerin Birikm esi: ER Stresi

protein Normal protein sentezi sırasında endoplazmik retikulum-
(örn. Bcl-2, daki şaperonlar yeni üretilen proteinlerin doğru katlanıp
Bcl-xL) katlanmadıkları denetler ve hatalı katlanan polipeptidler
üretimi Sensörlerin aktivasyonu
ubiquitin ile işaretlenerek proteolize yönlendiriliriler. An­
es ^ <£*> cak katlanmamış ya da hatalı katlanmış proteinler, kalıt­
Bcl-2 (veya sal mutasyonlar veya çevresel bozukluklar nedeniyle en­
Bcl-xL) Sitokrom c Bcl-2 Bax/Bak
antagonizması ö kanalının doplazmik retikulumda birikirse, katlanmamış protein ya­
aktivasyonu nıtı adı verilen koruyucu bir hücre yanıtını başlatır (Resim
1-24). Bu yanıt, şaperon üretimini artıran ve protein trans-
lasyonunu yavaşlatan sinyal yolaklarını aktifleştirerek
hücredeki hatalı katlanmış protein düzeyini azaltır. Biri­
ken, hatalı katlanmış protein sayısı, bu adaptasyonların
üstesinden gelemeyeceği kadar fazlaysa, sonuç ER stresi­
Sitokrom c
sızması yok Sitokrom o ve diğer proteinlerin dir. ER stresi, en sonunda apoptozla sonuçlanmak üzere
mitokondri dışına sızması kaspazların aktivasyonuna yol açar. Mutasyonlar, yaşlan­
ma veya bilinmeyen çevre faktörleri nedeniyle anormal
Kaspazların aktivasyonu şekilde katlanmış proteinlerin hücrede birikmesi, sağla­
nabilen normal protein miktarmı azaltarak ya da hücre
APOPTOZ hasarını başlatarak hastalıklara neden olur (Tablo 1-2).
HÜCRE CANLI
OLARAK KALIYOR GERÇEKLEŞİYOR Hatalı katlanmış proteinler nedeniyle gerçekleşen hücre
ölümü günümüzde; Alzheimer, Huntington ve Parkinson
Resim 1 -2 3 Apoptozun mitokondriyal yolağı Bu yolun başlaması, hastalıklarının ve olasılıkla tip 2 diyabetin bir özelliği ola­
Bel protein ailesinin pro-apoptotik üyeleriyle anti-apoptotik üyeleri rak bilinmektedir. Glikoz ve oksijen azlığı veya infeksiyon
arasındaki dengeye bağlıdır. Pro-apoptotik proteinler, protein ve
gibi stresler de proteinlerin hatalı katlanmasıyla, daha
D N A hasarını fark edip apoptozu tetikleyen (sensörler) ve mito­
kondri membranına girerek mitokondri proteinlerinin organel dışı­ sonra da hücre zedelenmesiyle ve ölümüyle sonuçlanır.
na sızmasını sağlayan (efektörler) proteinlerdir. A , Canlı bir hücre­
de, Bcl-2 ailesinin anti-apoptotik üyeleri, mitokondri proteinlerinin Kendi D okularına Reaksiyon G österen Lenfositlerin
organel dışına sızmasını engeller. B, Hasara neden olan çeşitli uya­ A p o p to zu
ranlar, sitoplazmadaki sensörleri aktive ederek bu anti-apoptotik Kendi antijenlerini tanıma özelliğine sahip lenfositler her
proteinlerin üretimini azaltıp pro-apoptotik protein üretimini artı­ bireyde normal olarak bulunur. Söz konusu lenfositler
rır. Böylece normalde mitokondri içinde kalması gereken proteinler kendi antijenleri ile karşılaştıklarında, apoptoz sonucu öl­
dışarıya sızar. Organel dışına sızan mitokondri proteinleri, önce
mektedir. Bu süreçte apoptozun hem mitokondrial, hem
başlatıcı kaspazları, ardından da infazcı kaspazları aktive eder. Bu
son enzimler, hücre çekirdeğinin ve en sonunda hücrenin parçalan­
de Fas ölüm reseptörü yolağı ile gerçekleştiği bildirilmiş­
masına neden olur. tir (Bölüm 4). Bireyin kendi dokularına reaksiyon göste­
ren lenfositlerin apoptozla ölmemesi, otoimmün hastalık­
ların nedenlerinden biridir.

Tablo 1-2 Proteinlerdeki Hatalı Katlanmanın Neden Olduğu Hastalıklar

Hastalık Etkilenen Protein Patogenez

Kistik fibroz Kistik fibroz transmembran CFTR kaybı, klor transport kusurlarına yol açar
kondüktans regülatörü (CFTR)
Ailevî hiperkolesterolemi LDL reseptörü LDL reseptörünün kaybı hiperkolesterolemiye yol açar
Tay-Sachs hastalığı Heksozaminidaz |3 alt-ünitesi Bu lizozom enziminin eksikliği, GM2 gangliosidlerinin nöronlarda
depolanmasına yol açar
Alfa-1-antitripsin eksikliği a -1 antitripsin Fonksiyon görmeyen proteinin hepatositlerde depolanması, apoptoza
neden olur; enzim aktivitesinin akciğerlerde bulunmaması, elastik doku
kaybı üzerinden amfızeme yol açar
Creutzfeld-Jacob hastalığı Prionlar PrPsc'nin anormal katlanması, nöron ölümüne neden olur
Alzheimer hastalığı Ap peptid Ap peptidlerin anormal katlanması, nöronlar içerisinde agregasyona ve
apoptoza neden olur
B u t a b lo d a p r o t e in le r in h a ta lı k a tla n m a s ın ın , fo n k s iy o n e l b o z u k lu ğ a v e y a h ü c re y a d a d o k u ö lü m ü n e y o l a ça n başlıca m e k a n iz m a o ld u ğ u d ü ş ü n ü le n h a s ta lık ­
la ra ö r n e k le r v e r ilm e k t e d ir .
22 BÖLÜM Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
• Metabolik değişiklikler —► enerji depoları
• Proteinlerdeki, şaperonlardaki genetik mutasyonlar
• Viral enfeksiyonlar
• Zararlı kimyasallar
HÜCRE ADAPTASYONU:
KATLANMAMIŞ PROTEİN YANITI
ı------------------------------- 1
Protein sentezi Şaperon üretimi
Resim 1-24 Katlanmamış protein yanıtı ve ER stresi. A , Sağlıklı hücrelerde yeni sentez edilen proteinler şaperonların yardımıyla katlanır
ve daha sonra ya hücrenin yapısına katılır ya da salgılanır. B, Dışarıdan etki eden çeşitli stresler veya mutasyonlar, hücrenin hatalı katlanmış
protein yüküyle başa çıkamadığı, ER stresi adı verilen bir durumu başlatır. Söz konusu proteinlerin endoplazmik retikulumda birikmesi,
protein homeostazının tekrardan sağlanması yönünde bir çaba olan katlanmamış protein yanıtını tetikler. Bu çaba ya da yanıt yetersiz
kalırsa hücre apoptozla ölür.
Sitotoksik T lenfositleri Aracılığıyla Gerçekleşen Apoptoz
Sitotoksik T lenfositleri (CTL), infekte konak hücreleri­
nin ve tümör hücrelerinin yüzeyindeki yabancı antijenle­
ri tanırlar (Bölüm 4). Aktive olduklarında; granzim adı ve­
rilen CTL granül proteazları hedef hücrelerin içine girer.
Granzimler, proteinleri aspartat rezidülerinden parçalar
ve hücresel kaspazları aktifleştirme yeteneği taşırlar.
CTL, bu yolla doğrudan apoptozun üeri dönemini başla­
tarak, mitokondrüeri veya ölüm reseptörlerini işe katma­
dan, hedef hücreleri öldürür. CTL aynı zamanda yüzeyle­
rinde FasL de taşır ve hedef hücreleri Fas reseptörlerine
bağlanarak öldürebilirler.
^ Ö Z E T ________ ____________________ ______
Apoptoz
• İstenmeyen ve onarılması olanaksız şekilde hasar gör­
müş hücrelerin, mümkün olan en az konak reaksiyonu ile
ortadan kaldırılmasını sağlayan ve belirli bir düzen altın­
da gerçekleşen bir hücre ölümü mekanizmasıdır.
• Proteinlerin ve DNA'nın kaspazlarla başlatılan, enzima-
tik parçalanması; ölü hücrelerin de fagositlerce tanınıp,
fagositoz yoluyla uzaklaştırılmasıyla karakterizedir.
• Başlıca iki yoldan gerçekleşir:
o Mitokondriyal yolak (im rensek yolak); yaşam sinyalleri­
nin kaybı, D N A hasarı ve hatalı katlanmış proteinlerin
hücrede birikmesiyle (ER stresiyle) tetiklenir; intren-
sek apoptoz yoluna, pro-apoptotik proteinlerin mito-
kondri membranından sitoplazmaya sızması ve kas-
paz adlı enzimleri aktif duruma getirmesi eşlik eder;
Bel protein ailesinin, büyüme faktörlerini de içeren ya­
şam sinyallerinin etkisiyle aktive olan anti-apoptotik
üyeleri ile inhibe olur.
ly* Hatalı
i ' katlanmış "ER STRESİ"
. s\ \ 1 protein Protein katlanma Protein katlanma
ihtiyacı >> kapasitesi
ADAPTASYONUN
GERÇEKLEŞEMEMESİ
I
APOPTOZ
Olgun,
katlanırı
katlanmış q
proteinler
o Ölüm reseptörü yolağı (ekstrensek yolak) bireyin bizzat
kendi dokularına reaksiyon gösteren lenfositlerin orta­
dan kaldırılmasından ve sitotoksik T lenfositleri tarafın­
dan meydana getirilen hasardan sorumludur; ölüm re­
septörlerinin (TNF reseptör ailesi üyelerinin) ligandlar
tarafından komşu hücrelere bağlanmasıyla başlatılır.
OTOFAJİ
Otofaji "kendi kendini yeme" hücrenin, kendi bileşenleri­
ni sindirmesi anlamına gelen bir terimdir. Hücrenin besin
miktarı yetersiz kaldığında başvurduğu bir çeşit yaşamını
sürdürme mekanizması olan otofajide aç kalan hücre ya­
şamını, kendi içeriğindeki bileşenlerini yiyerek ve bunla­
rı, besleyici madde ve enerji sağlamak üzere yeniden kul­
lanarak devam ettirir. Bu süreçte hücre-içi organeller ve si-
tozol parçaları; endoplazmik retikulumun ribozomsuz
bölgelerinden oluştuğu varsayılan bir otofaji vakuolü içeri­
sinde tecrit edilir (Resim 1-25). Bu vakuol lizozomlarla bir-
leşerek otofagolizozom adlı oluşumu meydana getirir ve
hücre bileşenleri, otofagolizozomun içindeki enzimler ta­
rafından sindirilir. Otofaji, besleyici maddenin azaldığını
algılayarak otofaji vakuolü oluşumunu uyaran protein
kompleksleri tarafından başlatılır. Yeterince besleneme­
yen hücre zamanla yaşamını, kendi kendini yiyerek bile
sürdüremeyeceği bir aşamaya gelir; bu aşamada otofaji,
hücrenin apoptozla ölmesi için gerekli sinyali verebilir.
Otofaji ayrıca, örneğin nöronlardaki ve hepatositlerde-
ki hatalı katlanmış proteinlerin temizlenmesi amacıyla da
kullanılır. Otofaji mekanizmasının kusurlu olması, söz ko­
nusu proteinlerin nöron içerisinde birikerek sinir hücresi­
nin ölümüne ve buna bağlı olarak nörodejeneratif hasta­
lıkların gelişmesine neden olabilir. Oysa otofajinin ilaçlar­
la aktivasyonu hayvan modellerinde, hatalı katlanmış pro-

Resim 1 -2 5 Otofaji. Hücrenin karşı karşıya kaldığı, besin yetersizliği gibi stresler, otofaji genlerini (Atg genleri) aktive eder. Söz konusu
genler, hücre organellerinin içerisinde hapsedildiği, membrana-bağlı veziküllerin oluşumunu başlatır. Bu veziküller, lizozomlarla birleştiğin­
de organeller sindirilir ve bu sindirimle elde edilen ürünler, hücre tarafından besin maddesi olarak kullanılır. Aynı süreç, henüz tam bilin­
meyen mekanizmalar üzerinden apoptozu da tetikleyebilir.
teinlerin karaciğer hücrelerinde birikmesini sınırlar ve
böylelikle, karaciğerdeki fibrozu azaltabilir. Otofajide rolü
olan bir gendeki polimorfizmler, inflamatuvar bağırsak
hastalığı ile ilişkilidir, ancak otofajiyle bağırsak inflamas-
yonu arasındaki mekanik ilişkinin ne olduğu bilinmemek­
tedir. Otofaji mekanizmasının kanserdeki rolü, Bölüm 5'te
anlatılmaktadır. Bir zamanlar pek az önemsenmiş olan bir
hücre hayatta kalma mekanizmasının, insanlardaki hasta­
lıklarda çok çeşitli roller üstlendiği ortaya konulabilir.
Hücre hasarının ve hücre ölümünün anlatılmasının sonu­
na geldik. Gördüğümüz gibi bu süreçler, sık karşüaşılan
birçok hastalığın temel nedeni kimliği taşımaktadır. Bu
bölümü diğer üç sürece kısaca değinerek bitiriyoruz. Bun­
lar çeşitli maddelerin hücre içinde birikmesi, kalsiyumun
hücre dışında birikmesi (bunların her ikisine de çoğu za­
man hücre hasarı eşlik eder) ve hücrenin yaşlanmasıdır.
HÜCRE İÇİ BİRİKİMLER
Hücreler kimi koşullar altında çeşitli maddeleri anormal
miktarlarda biriktirebilir. Zararsız olabileceği gibi, biriki­
me çeşitli derecelerde zedelenme de eşlik edebilir. Madde
sitoplazmada, organellerde (tipik olarak lizozomlarda)
veya hücre çekirdeğinde birikebilir ve hücrenin bizzat
kendisi tarafından sentez edilebilir ya da başka bir yerde
üretilerek hücreye taşınabilir.
Hücre içindeki anormal madde birikmesi, başlıca dört
yoldan gerçekleşebilmektedir: (Şekil 1-26)
• Hücre içinde bulunması normal olan bir maddenin,
hücre dışına taşınmak için hazırlanıp taşınmasını sağ­
layan mekanizmalardaki kusurlar nedeniyle yeterince
uzaklaştırılamaması. Örn; karaciğer yağlanması.
• Hücredeki endojen bir maddenin; katlanmasındaki,
hücre dışına taşınmak için hazırlanmasındaki veya sal-
gılanmasmdaki genetik ya da edinsel kusurlar nede­
niyle birikmesi. Örn, belirli a 1-tripsin mutandan.
• Bir metabolizma ürününün (metabolitin), kalıtsal en­
zim kusurları nedeniyle parçalanamaması. Sonuçta
meydana gelen durum; depo hastalıkları olarak adlan­
dırılır (Bölüm 6 ).
• Hücre dışından gelen bir maddenin; ya hücrenin bunu
parçalayacak enzim sisteminden yoksun olması ya da
bu maddeyi başka yerlere taşıma yeteneğine sahip ol­
maması nedeniyle hücrede depolanması ve büikmesi.
Hücrede karbon veya silis partikiillerinin birikmesi,
buna örnektir.
Hücre İçi Birikimler 23
Besin maddesi kaynağı
olarak kullanılır
Yağlı Değişiklik (Steatoz)
Yağlı değişiklik trigliseridlerin parankim hücrelerindeki
herhangi bir anormal birikimi anlamında kullanılır. Yağ
metabolizmasını üstlenen başlıca organ olması nedeniyle
en çok karaciğerde görülürse de kalpte, iskelet kasında,
böbrekte ve diğer organlarda da karşımıza çıkabilir. Tok­
sinler, protein malnutrisyonu, diabetes mellitus, obezite
veya anoksi nedeniyle meydana gelir. Sanayileşmiş ülke­
lerde obeziteye eşlik eden aşırı alkol alımı ve diyabet, karaci-
ğede yağlı değişikliğe (yağlı karaciğer) en çok yol açan neden­
lerdir. Bu süreç Bölüm 15'de daha ayrıntılı olarak anlatıl­
maktadır.
Kolesterol ve Kolesteril Esterleri
Hücrelerdeki kolesterol metabolizması, hücre içerisinde
önemli herhangi bir birikim olmaksızın membranda nor­
mal olarak sentez edilebilmesi amacıyla, sıkı bir düzen al­
tında gerçekleşir. Ancak fagositik hücreler, patolojik bir­
çok süreçte lipidlerle (trigliseridler, kolesterol ve koleste-
rü esterleri) aşırı yüklenebilir. Ateroskleroz, bu süreçlerin
en önemlisidir. Lipid ve kolesterol depolanmasının ate­
roskleroz patogenezindeki rolü, Bölüm 9'da anlatılmakta­
dır.
P roteinler
Morfolojik olarak görülebilen protein birikimi, lipid biri­
kiminden çok daha seyrektir; hücrelere aşırı miktarda
yüklenmeleri ya da hücrenin bunları aşırı miktarda sen­
tez etmesi durumunda görülebilirler. Örneğin, böbrekte
normal olarak eser miktarda albümin, proksimal kıvrım­
lı tubulden pinositoz yoluyla reabsorbe edilir. Ancak glo-
merül filtrasyonu sırasında aşırı miktarda protein kaçışı­
nın olduğu hastalıklarda (örneğin nefrotik sendromda)
bu protein çok fazla miktarda geri emilir ve bu proteini
içeren veziküller histolojik incelemede, sitoplazmada
pembe renkli damlacıklar olarak gözükür. Bu, geri dö­
nüşlü bir süreçtir: proteinüri durursa, protein damlacık­
ları metabolize edilerek ortadan kaybolur. Başka bir ör­
nek de yeni sentez edilen immiinoglobülinlerin, plazma
hücrelerindeki granüllü endoplazmik retikulumda önem­
li miktarlarda birikerek yuvarlak, eozinofilik Russell ci­
simciklerini oluşturmasıdır. Protein agregasyonunun di­
ğer örnekleri, kitabın başka yerlerinde (örneğin karaci­
ğerdeki "alkolik hiyalen" birikmesi Bölüm 15'te, nöronlar­
daki nörofibriler yumaklar Bölüm 22'de) anlatılmaktadır.
24 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar

Glikojen
Hücre içindeki yaygın glikojen birikimleri, glikoz ya da
© glikojen metabolizmasındaki anormalliklere eşlik eder.
A n o rm a l
m e t a b o liz m a
Anormal glikoz metabolizmasının en çok karşılaşılan ör­
neğinde, yani iyi kontrol altında olmayan diabetes melli-
tıısta glikojen; renal tubuler epitelde, kalp miyositlerinde
ve Langerhans adacıklarının |3-hücrelerinde birikir. Ayrı­
ca, beraberce glikojen depo hastalıkları veya glikojenozlar
olarak adlandırılan, birbirleriyle yakından ilişkili bir grup
genetik hastalıkta da hücre içerisinde glikojen birikir
N o rm a l h ü c re K a r a c iğ e r
y a ğ la n m a s ı
(Bölüm 6 ).

P igm entler
Pigmentler; karbon gibi, vücut dışından gelen (eksojen)
veya lipofusin, melanin ve belirli hemoglobin türevleri gi­
bi, vücutta sentez edilen (endojen) olabilen renkli mad­
delerdir.
» En sık karşılaşılan eksojen pigment, karbondur (örne­
ğin kömür tozu şeklinde); hava kirliliği yapan bir mad­
de olarak kent yaşamının hemen her noktasında bulu­
nur. Inhale edildiğinde alveollerdeki makrofajlar tara­
fından fagosite edilerek lenf kanalları boyunca, bölge­
A n o r m a l p r o t e in le r in sel trakeobronşiyal lenf bezlerine taşınır. Karbon kü­
b ir ik m e s i
meleri, lenf kanallarını ve akciğer prankimini siyaha
boyar (antrakoz) (Bölüm 12).
® Lipofusin (veya "yıpranma ve aşınma pigmenti); çözü­
nürlüğü olmayan, kahverengimsi sarı renkte, granüler
bir hücre içi maddedir. Yaşlanmanın ve atrofinin bir
fonksiyonu olarak çeşitli dokularda, özellikle de kalp­
te, karaciğerde ve beyinde bulunur. Lipofusin, subselü-
ler membranlarm çoklu doymamış lipidlerinin, serbest
radikal katalizörlüğündeki peroksidasyonundan kay­
naklanan, lipid ve protein kompleksleridir. Hücreye
zarar vermez, ancak daha önce bir serbest radikal ha­
sarı geçirilmiş olduğunu belirtir. Kahverengi pigment
L iz o z o m a l d e p o h a s t a lığ ı :
bol miktarda olduğunda dokuya, kahverengi atrofi adı
e n d o je n m a d d e le r in verilen bir görünüm kazandırır. Bu pigment elektron
b ir ik m e s i mikroskopunda: hücre çekirdeğinin çevresinde, elekt­
ron yoğun granüller olarak görülür (Resim 1-27, B).
® Melanin, epidermisteki melanositlerin ürettiği, zararlı
ultraviyole ışınlarına karşı koruyucu bir kalkan göre­
vini gören, kahverengi-siyah endojen bir pigmenttir.
Melaninin tek üretim yeri melanositlerdir ama deride­
ki komşu bazal hücreler (örneğin çillerde) ve dermal
makrofajlar da bu pigmenti biriktirebilir.
® Hemosiderin, hemoglobin türevi olan ve lokal ya da sis-
temik demir fazlalığı olduğunda dokularda biriken, al­
tın sarısı-kahverengi bir pigmenttir. Normal olarak de­
mir hücrelerde, apoferritin adlı bir proteinle birleşip
ferritin miçelleri oluşturur. Hemosiderin pigmenti bu
E k s o je n
m a d d e le r in b ir ik m e s i
ferritin miçellerinin ışık ve elektron mikroskopuyla
kolayca görülebilen, büyük kümelenmelerini temsil
Resim 1 -2 6 Hücre-içi birikim mekanizmaları: ( 1) Karaciğer yağlan­
eder. Demir, Prusya mavisi adlı biyokimyasal reaksi­
masında olduğu gibi anormal metabolizma. (2) Proteinlerin katlan­
masında ve taşınmasında değişiklik nedeni olan mutasyonlar
yonla açıkça gösterilebilir (Resim 1-28). Hemosiderin
kusurlu moleküllerin hücre içinde birikmesine yol açar. (3) Belirli birikimi genellikle patolojik olsa da, bu pigment yaşla­
bileşiklerin parçalanmasından sorumlu, kritik enzimlerin eksikliği nan eritrositlerin normal olarak parçalandığı yerler
bu maddelerin, lizozomal depo hastalıklarındaki gibi birikmesine olan kemik iliği, dalak ve karaciğerdeki mononükleer
neden olur. (4) Fagosite edilen partiküllerin, örneğin karbon pig­ fagositlerde az miktarda mevcut olabilir. Hemosideri-
mentinin parçalanamaması, bunun birikmesiyle sonuçlanır. nin aşırı birikmesi hemosideroz olarak adlandırılır.
Herediter hemokromatoz'da olduğu gibi çok daha yoğun
biçimde birikmesi ise Bölüm 15'te anlatılmaktadır.
 Patolojik Kalsifikasyon 25

Resim 1 -2 7 Kalpteki miyositte lipofusin grandileri. A , Işık mikroskopundaki görünüm (grandiler oklarla gösterilmiştir) B, Elektron mik-
roskopundaki görünüm. Grandilerin, perinükleer konumdaki lizozom içerisinde bulunduklarına dikkat edin.

hücre hasarının göstergesi olarak rastlantısal bir bulgu

PATOLOJİK KALSİFİKASYON
Patolojik kalsifikasyon, çok çeşitli hastalık durumlarında
sık görülen bir olaydır. Kalsiyum tuzlarının, az miktarda
demir, magnezyum ve diğer minerallerle birlikte anor­
mal depolanmasına bu ad verilir. Bu birikim ölü ya da öl­
mekte olan dokularda görülürse, distrofik kalsifikasyon
olarak adlandırılır. Distrofik kalsifikasyon, kalsiyum me­
tabolizmasında herhangi bir bozukluk olmaksızın gelişir (se­
rum kalsiyum düzeyleri normaldir). Diğer taraftan, kal­
siyum tuzlarının normal dokularda birikmesi metastatik
kalsifikasyon adıyla bilinir ve hemen hemen her zaman, kal­
siyum metabolizmasındaki bozukluklar (hiperkalsemi) nede­
niyle gerçekleşir. Hiperkalsemi distrofik kalsifikasyon
için bir ön koşul değildir ama bunu şiddetlendirebilir.
D is tro fik Kalsifikasyon
Distrofik kalsifikasyon, herhangi bir tipteki nekroz alan­
larında görülür. İlerlemiş aterosklerozda, aort ve büyük
arterlerdeki intima hasarının eşlik ettiği, lipid birikimiy­
le karakterize ateromlarda hemen hemen her zaman
mevcuttur (Bölüm 9). Eskiden gerçekleşmiş, önemsiz bir
olabileceği gibi, organ disfoksiyonunun nedeni de olabi­
lir. Örneğin, yaşlanan veya hasarlı kalp kapaklarında gö­
rülebilen kalsifikasyon, kapak hareketlerinin ileri dere­
cede bozulmasıyla sonuçlanabilir. Aort kapaklarındaki
distrofik kalsifikasyon, yaşlılardaki aort stenozunun
önemli bir nedenidir (Resim 10-17, Bölüm 10).
Distrofik kalsifikasyonun patogenezinde başlangıç (ve­
ya çekirdek oluşması) ve ilerleme (propagation) aşamala­
rı vardır. Her iki aşama da hücre içinde veya dışında ger­
çekleşebilir. Son ürün, kalsiyum fosfat kristallerinin oluş­
masıdır. Hücre dışındaki başlangıç aşaması, yaklaşık 200
nanometrelik, membrana-bağlı veziküllerin ortaya çık­
ması şeklindedir. Bu veziküller normal kıkırdakta ve ke­
mikte matriks vezikülleri adıyla bilinir ve patolojik kalsifi-
kasyonda, dejenerasyona uğramış hücrelerden kaynakla­
nır. Kalsiyumun membran fosfolipidlerine olan afinitesi
nedeniyle, başlangıçta bu veziküllerde yoğunlaştığı dü­
şünülmektedir. Fosfat ise, membrana-bağlı fosfatazlarm
faaliyeti sonucu ortaya çıkar. Hücre içi kalsifikasyonun
başlangıcı, ölü ya da hücre-içi kalsiyumunu düzenleme
yeteneğini kaybetmiş, ölmekte olan hücrelerin mito-
kondrilerinde gerçekleşir. Daha sonra, her iki lokalizas-

Resim 1 -2 8 Karaciğerdeki hemosiderin granülleri. A , Hematoksilen-eozinle boyanan preparatta altın sarısı-kahverengi, ince granüller
şeklindeki pigment. B, Prusya mavisi adı verilen özel bir boyamayla gösterilmiş demir birikimleri.
26 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
yondaki başlangıç aşamasının ardından, kristal oluşumu
şeklindeki ilerleme aşaması gelir. Kristal oluşumu; mev­
cut Ca2+ ve PO 4 " konsantrasyonlarına, mineral inhibitör-
lerinin varlığına ve kristallerin büyümesini hızlandıran
etkiye sahip olan kollajenizasyona bağlıdır.
M e ta s ta tik K alsifikasyon
Metastatik kalsifikasyon, normal dokularda, kandaki kal­
siyum düzeyi yükseldiğinde (hiperkalsemi) görülebilir.
Başlıca hiperkalsemi nedenleri: (1) Primer paratiroid tü­
mörleri nedeniyle ya da diğer habis tümörlerin paratiroid
hormonla ilişkili proteinler üretmesi sonucu, paratiroid
hormon salgısının artması; (2 ) hızlanmış kemik döngüsü
(örn, Paget hastalığı), uzun süren hareketsizlik (immobili-
zasyon) ya da tümörler (multipl miyeloma, lösemi veya
yaygın iskelet metastazları nedeniyle kemik katabolizma-
sının artması) nedeniyle artmış kemik yıkımı; (3) D vitami­
ni- ilişkili bozukluklar (D vitamini zehirlenmesi ve sarko-
idoz (makrofajlarm vitamin D prekürsörlerinden birini
aktive etmesi sonucu)); (4) fosfat tutulmasının, sekonder
hiperparatiroidizme yol açtığı böbrek yetmezliği.
) M OR FO LO Jİ
Nerede birikm iş olursa olsun, kalsiyum tuzları m akroskopik
inceleme sırasında, çoğu zaman pütürlü bir görünüm e sa­
hip, beyaz renkte granüller veya topaklar şeklinde görülür.
D istro fik kalsifikasyon, tüberkülozdaki kazeöz nekroz alan­
larında sık görülür. Tüberküloz tutulum lu lenf nodları kimi
zaman radyografide, radyoopak bir taşa dönüşmüş olarak
gözükür. Kalsifikasyon m ikroskopik olarak, hücre içi ve/ve -
ya hücre dışı bazofilik b irikim le r şeklindedir. Kalsifikasyon
odağında zamanla he te ro to p ik kem ik oluşabilir.
Vücudun her yerinde görülebilen m etastatik kalsifikas­
yon öncelikle damarların, böbreklerin, akciğerlerin ve mide
mukozasının interstisyel dokularında karşımıza çıkar. Kalsi­
yum b irikim leri m o rfo lo jik olarak, d istro fik kalsifikasyonda
anlatılanlara benzer. Genellikle klinik fonksiyon bozuklukla­
rına neden olmamasına rağmen akciğerlerdeki yaygın kalsi-
fîkasyonlar, radyografilerde görülebilir ve solunum sorunla­
rına yol açabilir. B öbrekteki bu gibi yoğun kalsifikasyonlar
(n efro kalsin o z) ise, b ö bre k hasarıyla sonuçlanabilir.
( Ö ZET
Anormal Hücre-İçi Birikimler ve Kalsifikasyonlar
Maddelerin hücrelerde ve dokularda anormal birikim i, bunla­
rın fazla m iktarda alınmasının veya transp ort ya da kataboliz-
ma kusurlarının sonucudur.
• Lipid birikimleri
0 Yağlı değişiklik: Serbest trigliseridlerin, aşırı miktarda alın­
ması ya da detektif transportu (çoğu zaman taşıyıcı pro­
teinlerin sentezindeki kusurlar sonucu) nedeniyle hücre­
de birikmesi geri dönüşlü hücre hasarının belirtisidir,
o Kolesterol birikimi: Kusurlu katabolizma ve aşırı miktar­
da alınma sonucudur. Bu birikim, aterosklerotik damar
duvarlarındaki makrofajlarda ve düz kas hücrelerinde
görülür.
• Protein birikimi: Böbrek tubullerinde geri emilen protein­
ler, plazma hücrelerinde immünoglobülinler birikir.
• Glikojen birikimi: Glikojeni parçalayan lizozomal enzimle­
rinde defekt olan hastaların makrofajlarında, birikir (gliko­
jen depo hastalıkları)
• Pigment birikimi: Genellikle karbon, lipofusin (lipid perok-
sidasyonunun yıkım ürünü) gibi sindirilmeyen pigmentler
veya demir (hemosiderozda olduğu gibi, genellikle aşırı
yüklenmesine bağlı olarak)
• Patolojik kalsifikasyonlar
s Distrofik kalsifikasyon: Hücre hasarı veya nekroz gelişen
yerlerde kalsiyum birikimi
0 M etastatik kalsifikasyon: Hiperkalsemi (genellikle para­
tiroid hormonu fazlalığının sonucu olarak) nedeniyle
normal dokularda kalsiyum birikimi.
HÜCRE YAŞLANMASI
Bireyler, hücreleri yaşlandığı için yaşlanır. İnsanların yaş­
lanma sürecine duydukları ilgi geleneksel olarak bu süre­
cin kozmetik belirtileri üzerinde odaklanmışsa da, yaş­
lanma, bireyin yaşının kanser, Alzheimer hastalığı ve is-
kemik kalp hastalığı gibi birçok kronik hastalık konusun­
daki en güçlü bağımsız risk faktörü olması nedeniyle,
sağlık bakımından önemli sonuçlara sahiptir. Hücre yaş­
lanmasının yalnızca hücrenin "yakıtının bitmesi" gibi ba­
sit bir olayın sonucu olmayıp, gerçekte evrimsel açıdan
maya mantarı hücresinden memelilere kadar korunmuş
olan, sınırlı sayıda gen ve sinyalizasyon yolu tarafından
düzenlendiğinin keşfedilmesi; hücre yaşlanmasıyla ilişki­
li, belki de en önemli keşiflerden biridir.
Hücre yaşlanması, hücrelerin ömürlerinin ve fonksiyonel
kapasitelerinin progı-esif bir şekilde azalması sonucudur. Hüc­
re yaşlanmasının sorumlusu olduğu düşünülen, çok sayı­
da mekanizma vardır (Resim 1-29):
® DNA hasarı. Zaman içinde biriken çeşitli metabolik et­
kenler, nükleer ve mitokondriyal DNA1da hasara ne­
den olabilir. DNA hasarının çok büyük bir bölümü
DNA onarım enzimleri tarafından onarılsa da, bir bö­
lümü onarılamaz ve hücre yaşlandıkça hasarlı DNA bi­
rikir. Kimi yaşlanma sendromları DNA onarım meka­
nizmalarındaki defektlere eşlik eder. Bazı hayvan mo­
dellerinde, DNA hasarına verilen yanıtlar güçlendiril­
diğinde, ya da hücreye DNA'yı stabilize eden protein­
ler verildiğinde deneysel hayvanın ömrü uzatılabilmiş-
tir. Serbest radikallerin yaşlanmaya yol açan DNA ha­
sarında rolü olduğu öne sürülmüşse de, bu tartışma
konusu olmaya devam etmektedir.
® Hücre çoğalmasında azalma. Tüm normal hücreler sınırlı
bir çoğalma kapasitesine sahiptir. Sabit sayıdaki hücre
bölünmesinden sonra, hücreler, bölünmenin artık söz
konusu olmadığı, replikatif yaşlanma olarak adlandırı­
lan bir aşamada durur. Yaşlanma, hücrelerin ilerleyici
biçimde replikatif yaşlanma eşlik eder. Çocukların hüc­
releri, yaşlıların hücrelerinden çok daha fazla çoğalma
kapasitesine sahiptir. Oysa, erken yaşlanmayla karakte-
rize, ender görülen bir hastalık olan Werner sendromıın-
da hücrelerin in vitro ömrü önemli ölçüde kısalmıştır.
İnsan hücrelerinde çoğalma fonksiyonunun yaşlanma­
sı, telomerlerin giderek kısalması ve en sonunda hücre
siklüsünün durmasıyla olur. Telomerler, lineer kromo­
zomların uçlarında yer alan, kısa, tekrarlayan DNA se­
kanslarıdır. Bu yapılar, kromozom uçlarının tam olarak
çoğalmasının garanti altına alınmasında, füzyondan ve
parçalanmaktan korunmasında önemli rol oynarlar.
Somatik hücreler çoğaldığında, telomerin küçük bir bö­
lümü duplike olamaz ve telomerler gittikçe kısalır. Telo-

Çevresel ve metabolik Telomer Anormal protein
etkenler kısalması
Resim 1 -2 9 Hücre yaşlanmasına neden olan ve karşı çıkan mekanizmalar. D N A hasarı, çoğalma fonksiyonunun yaşlanması ve proteinlerin
azalması ve hatalı katlanması, hücre yaşlanmasının en iyi tanımlanan mekanizmaları arasındadır. Kalori kısıtlaması gibi kimi çevre kaynaklı
stresler yaşlanma sürecine, çeşitli sinyalizasyon yollarını ve transkripsiyon faktörlerini aktive ederek karşı çıkar. IGF, insülin-benzeri büyüme
faktörü; TOR, rapamisin hedefi.
mer kısaldıkça, kromozom uçları korunamaz ve hücre
siklüsünün durduğunu haber veren, parçalanmış DNA
olarak gözükür. Telomer uzunluğu, telomeraz olarak
adlandırılan bir enzimin aracılık ettiği nükleotid ilave­
siyle korunur. Bu enzim, kromozom uçlarına nükleotid
ilâvesi için kalıp olarak bizzat kendi RNA'smı kullanan,
özelleşmiş bir RNA-protein kompleksidir. Germ hücre­
lerinde eksprese edilen, kök hücrelerde ise düşük dü­
zeylerde olan telomeraz aktivitesi, somatik hücrelerin
çoğunda mevcut değildir (Resim 1-30). Somatik hücre­
lerin çok büyük bir bölümünde, hücre yaşlandıkça telo-
merler kısalır ve hücre, hücre siklusundan çıkar. Sonuç­
ta, hasar görenlerin yerine yeni hücreler oluşturma ye­
teneği ortadan kalkar. Aksine, ölümsüz hale gelmiş
kanser hücrelerinde telomeraz aktivitesi genellikle ye-
Hücre bölünmeleri-----------------------
Resim 1 -3 0 Telomerlerin ve telomeraz adlı enzimin hücrelerin
replikatif yaşlanmasındaki rolü. Bu grafikte telomer uzunluğu, bölü­
nen hücre sayısının karşısında işaretlenmiştir. Normal somatik
hücrelerin neredeyse hiç birinde telomeraz aktivitesi yoktu r ve
telomerler, hücre bölündükçe, hücrenin çoğalma yeteneği sona
erinceye ya da yaşlanma gerçekleşinceye kadar gittikçe kısalır. Hem
germ hücreleri, hem kök hücreler aktif telomeraz içerir, ancak
telom er uzunluğunu stabilize edebilecek düzeyde telomeraz
aktivitesi yalnızca germ hücrelerinde bulunur. Telomeraz kanser
hücrelerinde çoğu zaman tekrar aktive olur.
(Veriler, Macmillan Publishers Ltd, from Holt SE, et al: Refining the telomer-telom-
erase hypothesis o f aging and cancer. N at Biotechnol 14:836, 1996'dan alınmıştır).
Hücre Yaşlanması 27
Çevresel
homeostazı stres
niden kazanılmıştır. Bu sayede, telomer uzunluğu kısal-
maksızm kalır ve kanser hücrelerinin sonsuz bir çoğal­
ma kapasitesine sahip olması sağlanır. Bunlar Bölüm
5'te daha ayrıntılı olarak konu edilmektedir. Telomer kı­
salması ayrıca, kök hücrelerin rejenerasyon kapasitesi­
ni de azaltarak hücre yaşlanmasına daha da katkıda bu­
lunur. Tüm bu çekici gözlemlere rağmen, telomeraz ak­
tivitesi ve telomer uzunluğunun hücre yaşlanması ile
ilişkisi henüz tam olarak aydınlatılmış değildir.
• Kusurlu protein homeostazı. Zaman içerisinde, hücreler
normal protein homeostazını devam ettiremez hale ge­
lirler. Bunun nedeni, protein translasyonunun azalma­
sı, şaperonlarm (proteinlerin normal katlanmasını artı­
rır), proteazomlarm (hatalı katlanan proteinleri orta­
dan kaldırır) ve onarım enzimlerinin aktivitesinin ku­
surlu olması sonucu artan protein döngüsü ve azalan
protein sentezidir. Anormal protein homeostazı hücre
sağkalımı, çoğalması ve fonksiyonları üzerinde birçok
olumsuz etkiye sahiptir. Ayrıca hatalı katlanmış prote­
inlerin birikmesine yol açarak, apoptozu tetikleyebilir.
Yaşlanma sürecine karşı çıkan sinyalizasyon yollarının
belirlenmesi, yalnızca tedavi potansiyeli ("gençlik iksiri"
araştırmaları) bakımından değil, ayrıca yaşlanma süreci­
nin mekanizması hakkında bize anlatabilecekleri nede­
niyle de, büyük ilgi çeken bir konudur. Şimdilerde; kalori
kısıtlaması gibi belirli çevresel streslerin, yaşlanma sürecin­
deki sinyalizasyon yollarında değişikliğe neden olduğu düşü­
nülmektedir (Resim 1-29). Yaşlanma sürecine karşı rol
oynadığı öne sürülen biyokimyasal değişiklikler arasında,
insülin-benzeri büyüme faktörü reseptörlerinden gelen
sinyallerin azalması, kinaz (rapamisin hedefi, [TOR],
AKT kinaz) enzim aktivitesinde azalma ve transkripsiyon
aktivitesindeki değişiklikler yer almaktadır. Sonunda bu
değişiklikler, daha iyi DNA onarımı, daha iyi protein ho-
meostazı ve daha iyi immunite sağlar. Tüm bu etkiler yaş­
lanmayı yavaşlatır. Çevresel stresler, protein deasilaz
fonksiyonuna sahip Sir2 gibi Sirtuin protein ailesi prote­
inlerini aktive edebilir. Bu proteinler, DNA tamir enzim­
lerini deasilleyerek aktive eder ve bu şekilde DNA'yı sta­
bilize edebilir. Söz konusu proteinler yoksa DNA, hasar
görmeye daha yatkındır. Sirtuinlerin rolü yakın zaman­
larda fazlasıyla dikkat çekmişse de, bunların yaşlanma
sürecindeki önemi henüz belirlenebilmiş değildir.
28 BÖLÜM 1 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar
(*^ ) Ö ZET
Hücre Yaşlanması
• Biriken hücre hasarı (örn, serbest radikallerin etkisiyle),
bölünm e kapasitesinde azalma (rep lika tif yaşlanma) ve
hasarlı D N A 'yı onarm a yeteneğinde azalma e tkile ri bir
arada hücre yaşlanması ile sonuçlanır
• DNA hasarının birikmesi: D N A onarımı mekanizmaların­
daki kusur; bunun aksine model organizmalarda yaşlan­
ma sürecini uzattığı gösterilm iş olan kalori kısıtlaması ise
D N A onarımını aktive edebilir
• Replikatif yaşlanma: K rom ozom uçlarının (telo m er) git­
tikçe kısalması sonucu hücrelerin bölünm e kapasitesinin
azalması
• Diğer faktörler: M etabolik hasarın zamanla birikm esi; ba­
sit m odel organizmalarda büyüme fa k tö rle rin in m uhte­
melen yaşlanma sürecini hızlandırması.
Bu bölümde anlatılan, hücrelerdeki çeşitli düzensizlikle­
rin ve adaptasyonların kapsamının çok geniş olduğunun
altını çizmek gerekir. Bu kapsamda hücre boyutlarında­
ki, çoğalmasındaki ve fonksiyonundaki adaptasyonlar­
dan, geri dönüşlü ve geri dönüşsüz akut hücre hasarına
ve apoptozla temsil edilen, belirli bir programa uygun şe­
kilde gerçekleşen hücre ölümüne kadar değişen bir
spektrum yer alır. Tüm organ hasarı olayları ve bunların
sonundaki tüm klinik hastalıkların, hücre yapısındaki ve
fonksiyonundaki düzensizliklerden kaynaklanması ne­
deniyle, bu gibi çok sayıdaki değişikliklere kitap boyun­
ca göndermeler yapılmıştır.
KAYN AKLAR
Auten RL, Davis JM: Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the
devil is in the details. Pediatr Res 66:121, 2009. [R ea k tif oksijen türev­
lerinin üretimi, yıkım ı v e hücre h asarın d aki rolleri ile ilgili bir derlem e]
Balaban RS, Nemoto S, Finkel T: Mitochondria, oxidants, and aging.
Cell 120:483, 2005. [Serbest radikallerin y aşlan m adaki rolü konusunda
iyi bir derlem e]
Calado RT, Young NS: Telomere diseases. N Engl J Med 361:2353,
2009. [T elom erlerin tem el biyolojisi ve anorm alliklerinin kanser, y aşlan ­
m a v e diğer h astalıklard aki etkisi konusunda m ü kem m el bir derlem e]
Chipuk JE, Moldoveanu T, Llambl F, et al: The BCL-2 family reunion.
Mol Cell 37:299, 2010. [A poptoz düzenleyici p rotein ailesi BCL-2'nin bi­
y okim y ası v e biyolojisi konusunda bir derlem e]
de Groot H, Rauen U: Ischemia-reperfusion injury: processes in pat­
hogenetic networks: a review. Transplant Proc 39:481, 2007. [İskem i-
reperfiizyon h asarın d a intrinsik hücre hasarının ve inflam atuar cevabın
rolü konusunda bir derlem e]
Dong Z, Saikumar P, Weinberg JM, Venkatachalam MA: Calcium in
cell injury and death. Annu Rev Pathol 1:405, 2006. [Kalsiyum ve
hücre hasarı arasın daki ilişkiler konusunda bir derlem e]
Elliott MR, Ravichandran KS: Clearance of apoptotic cells: implicati­
ons in health and disease. J Cell Biol 189:1059, 2010. [A poptotik hüc­
relerin tem izlenm e m ekan izm alan v e bu tem izlik yolakların daki anor­
m alliklerin nasıl hastalıklara yol açtığı konusunda m ükem m el bir derle­
m e]
Frey N, Olson EN: Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the
ugly. Annu Rev Physiol 65:45, 2003. [K as hipertrofisi m ekan izm alan
konusunda, kalbin örn ek olarak kullanıldığı m ükem m el bir tartışm a]
Galluzzi L, Aaronson SA, Abrams J, et al: Guidelines for the use and
interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryo­
tes. Cell Death Differ 16:1093, 2009. [Ölü hücreleri tanım ak ve ölçm ek
için kullanılan m orfolojik ve diğer tekn ikler ile ilgili pra tik bir özet]
Haigis MC, Yankner BA: The aging stress response. Mol Cell 40:333,
2010. [Yaşlanma sürecinin kontrolünde hücresel streslerin rolü ko­
nusunda bir derleme]
Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE: Cell death. N
Engl J Med 361:1570, 2009. [Başlıca hücre ölümü yolu klan (nekroz,
apoptoz ve otofaji ilişkili ölüm), bunlann klin ik yansım aları ve h ed efe y ö­
n elik tedavideki yerleri]
Kenyon CJ: The genetics of ageing. Nature 464:504, 2010. [Yaşlanm ayı
etkileyen g en ler konusunda, insan g en etik sen drom lan n ı ve m utant m o­
del organizm alan tem el alan m ü kem m el bir derlem e]
Kroemer G, Marino G, Levine B: Autophagy and the integrated stress
response. Mol Cell 40:280, 2010. [O tofajinin biyolojisi, biyokim yasal
yoluklan v e fiz y o lo jik rolleri konusunda bir tartışm a]
Kundu M, Thompson CB: Autophagy: basic principles and relevance
to disease. Annu Rev Pathol 3:427, 2008. [O tofajinin biyolojisi v e çe­
şitli h astalık durum larındaki p otan siyel katkısı konusunda bir tartışm a]
Lin JH, Walter P, Yen TSB: Endoplasmic reticulum stress in disease
pathogenesis. Annu Rev Pathol 3:399, 2008. [Hatalı katlanm ış prote­
in cevabı v e katlan m am ış proteinlerin başlattığı ER stresinin biyolojisi ve
hastalıklarla ilişkisi kon u su n da bir derlem e]
Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R, et al: DNA repair, genome
stability, and aging. Cell 120:497, 2005. [H ücresel yaşlan m ada DNA
hasarının rolü]
McKinnell IW, Rudnicki MA: Molecular mechanisms of muscle at­
rophy. Cell 119:907, 2004. [H ücresel atrofi m ekan izm alan konusunda
bir tartışm a]
Newmeyer DD, Ferguson-Miller S: Mitochondria: releasing power for
life and unleashing the machineries of death. Cell 112:481, 2003.
[M itokondri fon ksiy o n lu n ve hücre ölüm ündeki rolleri konusunda mü­
kem m el bir derlem e]
Şahin E, DePinho RA: Linking functional decline of telomeres, mitoc­
hondria and stem cells during ageing. Nature 464:520, 2010. [Yaş­
lanm ada rolü olan k ö k hücre an orm allikleri ile ilgili m ükem m el bir derle­
m e]
Tosh D, Slack JM: How cells change their phenotype. Nat Rev Mol Cell
Biol 3:187, 2002. [M etaplazi, k ö k hücrelerin rolü ve g en etik program lan­
m a konusunda bir derlem e]
Valko M, Leibfritz D, Moncol J, et al: Free radicals and antioxidants in
normal physiological functions and human disease. Int J Biochem
Cell Biol 39:44, 2007. [R ea k tif oksijen ve nitrojen kayn aklı serbest radi­
kaller, hücre h a sa n n d a k i rolleri ve sin yal m olekülleri olarak fizy o lo jik
fon ksiy o n lu n konusunda ilginç bir tartışm a]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

İnflamasyon ve Onarım

İnflamasyon ve D oku Onanırımın
Genel Ö zeti 29
A k u t İnflamasyon 31
A kut İnflamasyonu Uyaranlar 31
Mikropların, N e krotik Hücrelerin ve
Yabancı Maddelerin Tanınması 32
Vasküler Değişiklikler 33
Hücresel Olaylar: Lökositlerin Toplanması
ve Aktivasyonu 34
Lökositlerin Neden Olduğu Doku
Hasarı 39
Lökosit Fonksiyon Bozuklukları 40
A ku t inflamasyonun Sonuçları 41
A k u t İnflamasyonun M o rfo lo jik
Paternleri 43
İnflamasyonun Kimyasal M edyatörleri
ve Düzenleyicileri 44
BÖL ÜM İ ÇERİ Ğİ
Hücrelerden Kaynaklanan Medyatörler 46
Plazma Proteinlerinden Kaynaklanan
Medyatörler 50
Anti-inflamatuar Mekanizmalar 52
K ro n ik İnflamasyon 53
Kronik inflamasyon Hücreleri ve
Medyatörleri 53
Granülomatöz İnflamasyon 56
İnflamasyonun Sistemik Etkileri 57
D oku Onarımımn Genel Ö zeti 58
Hücre ve D oku Rejenerasyonu 59
Hücre Proliferasyonunun Kontrolü 59
Dokuların Proliferatif Kapasitesi 59
Kök Hücreler 60
Büyüme Faktörleri 61
Ekstraselüler (Hücre Dışı) Matriksin
Doku Onanırımdaki Rolü 63
Rejenerasyonun Doku Onanırımdaki
Rolü 65
Nedbe Oluşumu 65
Nedbe Oluşumunun Aşamaları 65
Anjiyogenez 66
Fibroblastların Aktivasyonu ve Bağ
Dokusu Depolanması 68
Bağ Dokusunun Yeniden
Biçimlenmesi 68
Doku Onarımını Etkileyen
Faktörler 69
Seçilmiş Klinik D oku Onarımı ve
Fibrozis Ö rn e kle ri 70
Deri Yaralarının iyileşmesi 70
Parenkimal Organlarda Fibrozis 72

nun mikropları ve ölü dokuları imha edip ortadan kaldı­

İNFLAMASYON ve DOKU
ONARJMININ GENEL ÖZETİ
Tüm organizmaların, yaşamlarını devam ettirebilmek
için; enfeksiyon etkenleri gibi yabancı istilacıları ve ha­
sarlı dokuları uzaklaştırmaya ihtiyacı vardır. Bu fonksi­
yonlar, inflamasyon adı verilen, karmaşık bir konak ya­
nıtı aracığıyla yerine getirilir. İnflamasyon; konak hücre­
nin, kan damarlarının, proteinlerin ve diğer medyatörlerin,
hücre hasarını başlatan nedeni ve bu neden yüzünden nek­
roza uğrayan hücre ve dokuları ortadan kaldırmaya çalıştığı
ve onarım sürecini başlattığı, koruyucu bir yanıttır, infla­
masyon bu koruyucu görevini önce; mikroplar, toksinler
gibi zararlı etkenleri seyrelterek, imha ederek veya diğer
yollardan nötralize ederek yerine getirir. Ardından da,
sonuçta zedelenmeye sahne olan yerleri iyileştirecek ve
onaracak olayları harekete geçirir. İnflamasyon olmasay­
dı enfeksiyonlar başıboş bir şekilde sürecek ve yaralar
hiçbir zaman iyileşmeyecekti. Enfeksiyonlar bağlamın­
da inflamasyon, immünoloji uzmanlarının "doğal bağı­
şıklık" olarak adlandırdıkları, koruyucu yanıtın bileşen­
lerinden biridir (Bölüm 4).
İnflamasyon, enfeksiyonların ve diğer zararlı uyaranların
ran bileşenleri, normal dokulara zarar verebilme yetene­
ğine de sahiptir. Hasara tamamen normal, yararlı infla­
matuar reaksiyonlar eşlik edebilir ama bu reaksiyon çok
güçlüyse (ör. enfeksiyon ağır ise), uzun sürerse (ör. ha­
sara yol açmış olan etken, ortadan kaldırılmaya direni-
yorsa) veya uygun değilse (ör. otoimmün hastalıklarda
olduğu gibi kişinin kendi antijenlerini ya da allerjik has­
talıklarda olduğu gibi çevredeki, genellikle zararsız anti­
jenleri hedef almışsa) inflamasyona eşlik eden hasar,
inflamatuar reaksiyonun baskın özelliği durumuna gele­
bilir. insanlardaki en can sıkıcı hastalıklardan bazıları,
uygun olmayan, sıklıkla da kronik inflamasyon nede­
niyle ortaya çıkmaktadır. Görüldüğü gibi inflamasyon
süreci, klinik tıbbın tamamında temel öneme sahiptir.
Aralarında lökositler ve plazma proteinlerinin de bulun­
duğu, konak savunmasında rol oynayan hücreler ve mole­
küller normal olarak kan dolaşımında bulunur. İnflamatuar
reaksiyonun amacı bunları enfeksiyon veya doku haşan olan
yere getirmektir. Ayrıca damar duvarlarının yerleşik hüc­
releriyle, ekstrasellüler matriksin (ESM) hücre ve prote­
inleri de inflamasyonda ve onarımda rol oynar (Resim 2-
1 ). İnflamasyon sürecinin ayrıntılarına girmeden önce,

temizlenmesine yardım eder ve onarım sürecini başlatır ama bu sürecin bazı temel özelliklerden söz edeceğiz.
bizzat inflamatuar reaksiyon ve bunu izleyen onarım süreci inflamasyon akut veya kronik olabilir (Tablo 2-1). Akut
de, hatırı sayılır hasara yol açabilir. İnflamatuar reaksiyo­ inflamasyon çabuk başlar ve kısa süre devam edip birkaç
30 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım

Resim 2-1 A kut ve kronik inflamatuar yanıtların bileşenleri ve başlıca fonksiyonları. Bu hücrelerin ve moleküllerin inflamasyondaki rolle­
ri, bu bölümde anlatılmaktadır.

dakikayla birkaç gün arasında değişen bir zaman geçtik­ mast hücreleri ve diğer hücre tipleri de bu anormalliğin
ten sonra biter. Sıvı ve plazma proteinlerinin eksudasyo- farkına varabilir. Bütün bu hücreler, daha sonra gelişe­
nuyla, öncelikle nötrofil lökositlerin ön planda olduğu cek inflamatuar yanıtı başlatan ve düzenleyen molekül­
hücre infiltrasyonu, akut inflamasyonun karakteristik ler (sitokinler ve diğer medyatörler) salgılar. İnflamatuar
özellikleridir. Kronik inflamasyon daha sinsi olabilir, medyatörler ayrıca, mikroplarla ya da zedelenmiş olan
günlerle yıllar arasında değişebilen daha uzun bir süre dokularla reaksiyona giren plazma proteinleri tarafın­
boyunca devam eder, inflamasyon odağındaki hücre in- dan da üretilir. Söz konusu medyatörlerin bazıları, plaz­
filtrasyonunda tipik olarak lenfositler ve makrofajlar var­ ma ve dolaşımdaki lökositlerin inflamasyon yerine gel­
dır; bu hücre infiltrasyonuna damar proliferasyonu ve mesini teşvik eder. Gelen lökositler aktive oİarak infla­
fibrozis (nedbeleşme) eşlik eder. Ancak, daha sonra da masyon etkenini fagositoz yoluyla ortadan kaldırmaya
göreceğimiz gibi inflamasyonun bu temel iki şekli, birlik­ çalışır. Lökositlerin konağın normal dokularına da zarar
te de mevcut olabilir; bunların seyrini ve histolojik görü­ verebilmesi, lökosit aktivasyonunun talihsiz bir yan et­
nümü, birçok değişkene bağlı olarak değişebilir. kisidir.
İnflamasyon, konak hücre tarafından zararlı uyaranlara Sıcaklık (color), kızarıklık (rubor), şişme (tumor), ağrı (do­
karşı yanıt olarak, kimyasal medyatörlerin üretilmesiyle baş­ lor) ve fonksiyon kaybı (functio laesa); inflamasyonun, çoğu
lar. Bir mikrop bir dokuya girer ya da doku zedelenirse, zaman "kardinal belirtiler' adı verilen dış belirtileridir. Bun­
dokudaki yerleşik hücreler tarafından algılanır. Bu hüc­ ların ilk dördü, Romalı bir ansiklopedist olan Celsus ta­
reler daha çok makrofajlardır ama dendritik hücreler, rafından 2 0 0 0 yılı aşan bir süre önce tanımlanarak, za­
manının tanınmış bir eseri olan De Medicina adlı kita­
bında yer almış; beşincisi ise 19. yüzyılın sonlarında,
Tablo 2-1 Akut ve Kronik inflamasyonun Özellikleri "modern patolojinin babası" olarak bilinen Rudolf Virc­
how tarafından eklenmiştir. İnflamasyonun kardinal be­
Özellik A kut Kronik
lirtileri; şimdi anlatacağımız gibi damar değişiklikleri­
Başlangıcı Hızlı: dakikalar Yavaş: günler nin ve lökositlerin inflamasyon yerine gelerek aktive ol­
veya saatler
malarının doğurduğu sonuçlardır.
içerisinde
İnflamasyon, normalde denetim altındadır ve kendi ken­
Hücre Öncelikle Monositler/makrofajlar
dini sınırlar. Medyatörler ve hücreler yalnızca zararlı uya­
infiltrasyonu nötrofiller ve lenfositler
rana yanıt vermek üzere ve kısa bir süre için aktive olur;
Doku hasarı, Genellikle hafif ve Çoğu zaman şiddetli ve
zararlı uyaran uzaklaştırıldığında parçalanır veya inakti-
fibroz kendiliğinden sınırlanan ilerleyici
ve olur. Zararlı uyaran çabucak uzaklaştırılamazsa so­
Lokal ve sistemik Belirgin Daha az belirgin; hafif nuç, ciddi patolojik sonuçlar doğurabilecek olan kronik
belirtiler olabilir
inflamasyondur.
 Akut İnflamasyon 31

NORMAL
O ÖZET Ekstrasellüller matriks Seyrek yerleşik
İnflam asyonun G enel Ö z e llik le ri

• İnflamasyon, yabancı istilacılara ve nekrotik dokuya karşı

verilen bir savunma yanıtıdır ama doku hasarına da yol
açabilir.
• Damar reaksiyonu ve hücre yanıtı, inflamasyonun başlıca
bileşenleridir; bunların her ikisi de, plazma proteinlerin­
den ve çeşitli hücrelerden kaynaklanan medyatörler tara­
fından aktive edilir.
• İnflamatuar yanıtın aşamaları: (1) Zararlı etkenin tanın­
ması, (2) lökositlerin inflamasyon yerinde toplanması, (3)
zararlı etkenin ortadan kaldırılması, (4) verilen bu yanıtın
düzenlenmesi (denetlenmesi) ve (5) rezolüsyondur (ona­
rım).
• A kut inflamasyonun sonunda ya zararlı uyaran ortadan
kaldırılır, ardından inflamatuar yanıt azalır ve daha sonra
da zarar gören doku onarılır; ya da zedelenmenin devam
etmesi, kronik inflamasyonla sonuçlanır.

AKUT İNFLAMASYON
Akut inflamatuar yanıt, lökositlerin ve plazma protein­
lerinin hızla inflamasyon yerinde toplanmasını sağlar.
Lökositler inflamasyon yerine geldiklerinde, istilacıları
temizleyerek, nekrotik dokuların sindirilip ortadan kal­
dırılma sürecini başlatır.
Akut inflamasyonun başlıca iki bileşeni vardır (Resim
2 - 2):
• Vasküler değişiklikler: damar çapındaki değişiklikler
(vazodilatasyon), inflamasyon yerine gelen arteriyel
kan miktarını artırır; damar duvarındaki değişiklik­
ler (geçirgenlik artışı) ise plazma proteinlerinin kan (D Nötrofil göçü © Plazma proteinlerinin
sızması —► ödem
dolaşımını terk etmesini sağlar. Ayrıca endotel hücre­
lerinin de aktive olması, lökositlerin damar duvarın­ Resim 2 -2 A kut inflamasyonda vasküler ve hücresel reaksiyonlar.
dan geçerek inflamasyon yerine göç etmesiyle ve ya­ (1) Vazodilatasyon ve gelen kan miktarının artması (eritem ve
pışkanlıklarının (adezyon) artmasıyla sonuçlanır. sıcaklık), (2) plazma sıvısının ve proteinlerinin damar dışına çıkması
(ödem) ve (3) lökositlerin (öncelikle nötrofiller) göç etmesi ve
• Hücre olayları: lökositlerin kan dolaşımından infla- birikmesi; normal durumla karşılaştırıldığında, akut inflamasyonda­
masyon yerine göç etmesi, ardından aktivasyonu; inf- ki başlıca lokal belirtilerdir.
lamasyona yol açan zararlı uyaranın ortadan kaldırıl­
masını sağlar. Nötrofiller (polimorf nüveli lökositler),
akut inflamasyonda rol oynayan başlıca lökositlerdir.

A kut İnflamasyondaki Uyaranlar*• • Bağışıklık (aşırı duyarlılık da denir) reaksiyonları denir

Akut inflamatuar reaksiyonlar, çeşitli uyaranlar tarafın­
dan tetiklenebilir:
• Enfeksiyonlar (bakteri, virüs, mantar, parazit enfeksi­
yonları), akut inflamasyonu en fazla uyaran ve tıbbi
önem taşıyan nedenler arasındadır.
• Travma (künt ve delici) ve çeşitli fiziksel ve kimyasal
etkenler (örneğin yanıklar veya donma gibi aşırı ısı
değişiklikleri; radyasyon; çevredeki belirli kimyasal­
ların toksik etkileri) konak hücrelerine zarar vererek
inflamatuar reaksiyonlara neden olur.
• Doku nekrozu (ne nedenle olursa olsun), örneğin mi-
yokard infarktüsündeki gibi iskemi ve fiziksel ve kim­
yasal hasar.
• Yabancı cisimler (kıymık parçaları, sütürler, toz/top-
rak, kristaller)
çevredeki maddelere veya bireyin "kendi" dokularına
karşı gelişir; bu inflamatuar yanıta yol açan nedeni
ortadan kaldırmak ya da bu nedenden sakınmak ço­
ğu zamana mümkün olmadığından, söz konusu reak­
siyonlar, kronik inflamasyonla birlikte seyretme ve
inatçı olma eğilimi taşır. Bu grup hastalıkları tanımla­
mak için bazen "bağışıklık aracılığıyla gelişen infla­
matuar hastalıklar" deyimi kullanılır.
Bu uyaranların her biri, kendilerine özgü özellikler taşı­
yan inflamatuar reaksiyonları başlatırlarsa da bütün inf­
lamatuar reaksiyonlar aynı temel özelliklere sahiptir.
Bu bölümde önce inflamatuar uyaranların konak ta­
rafından nasıl fark edildiğini, ardından tipik akut infla-
masyonları ve morfolojik özelliklerini, en sonra da bu
reaksiyonlardan sorumlu olan kimyasal medyatörleri
anlatacağız.
32 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım

Mikropların, N ekrotik Hücrelerin ve Yabancı membranlarında ve endozomlarda yer aldıklarından,

Maddelerin Tanınması
Hücrelerin dokulardaki, zararlı olabilecek etkenleri, örne­
ğin mikropları nasıl fark edip tanıdığı, konak yanıtının
harekete geçmesiyle ilgili olarak yanıtlanması gereken te­
mel bir sorudur. Mikropların ve ölü hücrelerin, kendileri­
nin normal dokulardan ayırdedilmesine olanak veren, bir
çeşit "tehlike sinyali" verdikleri önü sürülmüştür. Fagosit­
lerin, dendritik (bağ dokusunda ve organlarda bulunan, mik­
roplan yakalayarak bunlara verilecek yanıtı başlatan) hücreler
ve epitel hücreleri gibi diğer birçok hücrenin, enfeksiyona yol
açan patojenlerden ve ölü hücrelerden salınan maddelerin var­
lığını algılamak için tasarlanmış reseptörler taşıdıklan, artık
bilinmektedir. Birçok mikropta ortak olan veya ölü hücre­
lerde bulunan yapıları (yani molekül tiplerini) tammaları
nedeniyle bu reseptörlere "pattern tanıma reseptörleri"
adı verilmiştir. Bu reseptörlerin en önemli iki ailesi, aşağı­
da anlatılmaktadır:
• Toll-benzeri reseptörler (toll-like receptors) (TLR); mikrop­
ların varlığını algılayan ve meyve sineğindeki (Drosop­
hila) Toll proteinine benzemeleri nedeniyle bu ad veri­
len reseptörlerdir. Memelilerde; bakteri ürünlerini (en-
dotoksin ve bakteri DNA'sı gibi), çift-sarmallı RNA gi­
bi virüs proteinlerini ve diğer patojenleri tanıyan, on
tane TLR vardır (Resim 2-3, A). Bu reseptörler plazma
gerek hücre dışmda, gerekse hücre içinde bulunan
mikropları fark edebilir. Mikropların ürünlerini taraya­
bilen çeşitli, başka protein ailelerine mensup sitoplaz-
ma ve membran molekülleri, Toll-benzeri reseptörlerin
fonksiyonunu tamamlar. Toll-benzeri ve diğer reseptör­
ler, farklı mikrop tiplerinin ürünlerini tanıyabildikle­
rinden temelde, enfeksiyona yol açan bütün patojen sı­
nıfları karşısında savunma hattı oluştururlar. Mikropla­
rın reseptörler tarafından tanınması, hem salgılanan
hem de membranda bulunan proteinlerin üretimini
uyaran transkripsiyon faktörlerini aktive eder. Bu pro­
teinler arasında inflamasyon medyatörleri, antiviral si-
tokinler (interferonlar) ve lenfosit aktivasyonunu ve
hatta daha da güçlü bir bağışıklık reaksiyonunu teşvik
eden proteinler, transkripsiyon faktörlerini uyaran pro­
teinler bulunur. Toll-benzeri reseptörlere (TLR) Bölüm
4'te; enfeksiyonlar karşısındaki erken vücut savunma­
sı olan doğal bağışıklığı anlatırken tekrar döneceğiz.
Inflammazom ölü hücrelerin; ürik asit, hücre-dışı ATP
gibi ürünlerini, ayrıca kristalleri ve bazı mikrop ürünle­
rini tanıyan, sitoplazmadaki, çoklu bir protein komp­
leksidir. İnflammazomun tetiklenmesi; inflamatuar bir
sitokin olan interlökin-l|3 (IL-l|3)'nm ön-maddelerini
eklerinden ayırarak biyolojik aktif formuna dönüştü­
ren, kaspaz- 1 adlı enzimin aktivasyonuyla sonuçlanır

HÜCRE DIŞINDA
Bakteri Fungal Patojen bakteriler
hücresi —(. polisakarid Hücre-dışı ATP
duvarındaki
lipid
Plazma
Lektin membranı
Btt%S9SS9999§99İS8SiS
SS8ö888fi88868886M te58880888888888 la S 5 8 8 flg 8 8 8 8 8 8 IM !
NLRP3 inflammazom
K+’nın dışarı
Kaspaz-1 çıkması
SITOPLAZMADA ENDOZOMLARDA (inaktif) ROT
. Bakteri hücresi Endojen kristaller
,duvarındaki lipid Kaspaz-1
Çekirdek > (MSU, CPP,
Mikroplardaki (aktif)
nMA DMA kolesterol)
Eksojen kristaller
(şap, asbest)

mmmm&m&mı& ıffi mmmmmmmmâ

Sitokinler (örneğin TNF) Salgılanan
Adezyon moleküllerinin ekspresyonunda artış İL 1(3

AKUTİNFLAMASYON

Resim 2 -3 Mikrop ve ölü hücre sensörleri: Fagositlerde, dendritik hücrelerde ve çeşitli tipteki epitel hücrelerinde, mikropların ve ölü hüc­
relerin varlığını algılayan, farklı reseptör sınıfları vardır. A , Toll-benzeri rese ptörler (TLR), plazma membranında ve endozomlarda yer
alırlar; bunlar ve sitoplazmadaki ve plazma membranındaki diğer (TLR-dışı ailelerin bireyleri olan) reseptörler, farklı mikrop sınıflarının
ürünlerini tanır. TLR aktivasyonuyla üretilen proteinlerin fonksiyonları sayısızdır ama burada yalnızca, inflamasyondaki rolleri gösterilmek­
tedir. B, İnflammazom, ölü hücrelerin ve bazı mikropların ürünlerini tanıyarak biyolojik bakımdan aktif interlökin-1 (IL-1) salgılanmasını
başlatır, inflammazom; NLRP3 adı verilen ve lösin bakımından zengin olan bir sensör proteinden, bir adaptörden ve infaktif formundan
aktif formuna dönüştürülen kaspaz-1 enziminden oluşur (inflammazom; sitoplazmada bulunan, ancak vezikül şeklinde olan ve inflamas-
yonda, bu bölümün daha sonraki sayfalarında anlatılan farklı fonksiyonlar sergileyen fagolizozom ile karıştırılmamalıdır). CPP, kalsiyum
pirofosfat; MSU, monosodyum ürat; ROT, reaktif oksijen türevleri.
 A k u t inflamasyon

(Resim 2-3, B). Daha soma anlatılacağı gibi IL-1, akut
inflamasyon yanıtında lökositlerin inflamasyon yerine
toplanmasında rol oynayan önemli bir medyatördür;
inflamasyon yerinde toplanan lökositler, ölü hücreleri
fagosite ederek öldürür. Eklem hastalıklarından biri
olan gut hastalığı eklemde; fagositlerin içerisine alına­
rak inflammazomun aktive olmasına yol açan tirat kris­
tallerinin birikmesi nedeniyle gelişir. Inflammazom ak-
tivasyonu IL-1 üretilmesiyle ve akut inflamasyonla so­
nuçlanır. IL-1 antagonistleri, geleneksel anti-inflamatu-
ar tedaviye dirençli gut vakalarının, etkili bir şekilde te­
davisini sağlar. Yakınlarda yapılan çalışmalar kolesterol
kristallerinin ve serbest yağ asitlerinin de inflammazo-
mu aktive ettiğini göstermiş ve IL-1'in sık karşılaşılan,
arter duvarlarında kolesterol kristallerinin birikmesine
eşlik eden ateroskleroza, ayrıca obeziteye eşlik eden tip
2 diyabet gelişmesinde de rol oynadığı izlenimini ver­
miştir. Söz konusu bulgular bu hastalıkların IL-1 bloka­
jıyla tedavi edilebilme olasılığını ortaya çıkarmıştır.
Bu sensörlerin fonksiyonlarına, bölüm boyunca gönderme
yapılacaktır. Şimdi, akut inflamasyonun başlıca nedenleri­
ni inceleyeceğiz.
Vasküler Değişiklikler
Kan akımının vazodilatasyon nedeniyle artması ve damar ge­
çirgenliğindeki artış, akut inflamasyondaki başlıca vasküler re­
aksiyonlardır; her ikisinde de amaç, kan hücrelerini ve prote­
inleri, enfeksiyon veya hasar bölgesinde toplamaktır. Zedelen­
meye yol açan uyaranın, örneğin bir mikrobun ilk karşı­
laştığı savunma hattı, makrofajlar ve bağ dokusunun di­
ğer hücreleridir. Bu etkileşimin hemen ardından tetikle­
nen vasküler reaksiyonlar inflamatuar yanıtın erken fazı­
na hakim olur.
D am ar Çapındaki ve Kan A kım ındaki D eğişikikler
Kan damarlarındaki değişiklikler, enfeksiyondan veya ze­
delenmeden hemen sonra başlar ama inflamasyona yol
açan orijinal uyaranın tabiatına ve şiddetine bağlı olarak,
değişik hızlarda ilerler.
• Yalnızca birkaç saniye devam eden, geçici vazokonst-
riksiyondan sonra arteriyoler vazodilatasyonun geliş­
mesi, lokal kan miktarının artmasıyla ve vazodilatasyo­
nun gerçekleştiği arteriyolden beslenen kapiler yatak­
larının aşırı dolmasıyla (konjesyon) sonuçlanır (Resim
2-2). Akut inflamasyonun kardinal belirtilerinden iki­
sinin, yani inflamasyon odağındaki kızarıklığın (erythe­
ma) ve sıcaklığın (color) nedeni, damar yatağındaki bu
genişlemedir.
• Mikro-damarlarm geçirgenliği artar ve protein bakı­
mından zengin sıvı damar-dışı dokulara sızmaya başlar
(Resim 2-4). Bu olay, kanın alyuvar bakımından daha
konsantre olmasına, bu nedenle de viskozitesinin art­
masına dolaşımın yavaşlamasına neden olur. Bu deği­
şiklikler nedeniyle mikroskopta; alyuvarlarla dolu, ge­
nişlemiş, sayısız küçük damar (s taz) görülür.
• Staz geliştiğinde, lökositler (öncelikle nötrofiller), da­
mar endotelinin yüzeyinde birikmeye başlar; bu geliş­
meye marjinasyon adı verilir. Marjinasyon, lökositlerin
damar duvarından geçerek interstisyel dokuya doğru
yapacakları, daha sonra anlatacağımız yolculuğun ilk
aşamasıdır.
D am ar Geçirgenliğinin A rtm ası
Damar geçirgenliğinin artması, protein bakımından zen­
gin kanın, hatta kan hücrelerinin damar-dışı dokulara
geçmesine yol açar (Resim 2-4). Bu geçiş, interstisyel sıvı­
daki ozmotik basıncı yükselterek kandan dokular yönüne

A. NORMAL
Hidrostatik
basınç f ° 0 0 'f ’
L Kolloid ozmotik
- z -iA . J f basınç

• :« iT Plazma proteinleri

Hidrostatik basıncın
yükselmesi (venöz çıkışta Sıvı sızması Kolloid ozmotik basıncın

♦
tıkanıklık [örneğin konjestif
düşmesi (protein sentezinin
kalp yetmezliği)]
azalması [örneğin
.... t karaciğer hastalığı], protein
B . TRANSÜDA j o O O < kaybının artması [örneğin
(protein içeriği düşük, böbrek hastalığı])
hücre sayısı az)
i M
° 0 ©
© \
© i

° °i Sıvı ve protein sızması

O:

II 1
C. EKSÜDA \i O o o © _
(protein içeriği yüksek, 3 ° 0 ° o o o — Vazodilatasyon ve staz" c
° © © jj o
bazı al- ve akyuvarlar / >.
(0
içerebilir)
I
ra
E
ıj
0 s ° e° ' r ...^
0 0 o
f
o ^
Endotel hücreleri arasındaki
aralıkların genişlemesi
ra

Resim 2 -4 Transüda ve eksüda oluşumu. A , Normal hidrostatik basınç (mavi oklar) yaklaşık olarak, kapiller yatağın arteriyel ucunda 32
mmHg, venöz ucunda 12 mmHg’dır; dokulardaki normal kolloid ozmotik basınç (yeşil oklar), ortalama kapiler basınca yakın olup yakla­
şık 25 mmHg’dır. Damar yatağı duvarının dışına sıvı akışı, bu nedenle hemen hemen hiç yoktur. B, Transüda, hidrostatik basınç artarsa
veya ozmotik basınç azalırsa oluşur. C, Eksüda ise inflamasyon sırasında damar geçirgenliğinin, endotel hücreleri arasındaki aralıkların ge­
nişlemiş olması nedeniyle artması sonucunda meydana gelir.
 BOLU M 2 İnflamasyon ve Onarım

daha fazla sıvı geçmesine neden olur. Protein bakımından Damar geçirgenliği üzerinde etkili bu mekanizmalar ayrı
zengin bu interstisyel sıvıya eksııda adı verilir. Ozmotik ayrı işleyebilirlerse de; özel bir uyarana karşı verilen yanı­
basıncın artmasından kaynaklanan eksudayı, genellikle ta beraberce de katkıda bulunabilir. Örneğin, ısı yanıkla­
venöz dönüşün azalması sonucu gelişen hidrostatik ba­ rında damar dışına sızıntı, kimyasallar aracılığıyla gerçek­
sınç artışına bağlı transudayla karıştırmamak gerekir. leşen endotel retraksiyonu ile olduğu gibi, aynı zamanda
Transudadalci protein konsantrasyonu çok düşüktür ve bu doğrudan hasar ve lökositler aracılığıyla gerçekleşen en­
sıvı, kan hücrelerini ya hiç içermez ya da pek az içerir. İs­ dotel hasarı nedeniyle de meydana gelmektedir.
ter transuda, isterse eksuda olsun damar-dışı aralıkta sıvı
birikmesi, doku ödemine neden olur. Eksuda tipik olarak Lenf Dam arlarının Yanıtı
inflamasyonun bir özelliğiyken transuda, Resim 2-4'te gö­ Kan damarlarına ek olarak lenf damarları da inflamatuar
rülen ve Bölüm 3'te daha ayrıntılı şekilde anlatılacak olan, yanıta katkı yapabilir. Lenf akışı inflamasyon sırasında ar­
inflamasyon dışı çeşitli nedenlere bağlı olarak birikebilir. tar ve ödem sıvısının, lökositlerin ve hücre artıklarının
Damar geçirgenliğinin akut inflamatuar reaksiyonlarda (debris) damar-dışı aralıktan boşaltılmasına yardım eder.
artmasına, çeşitli mekanizmalar katkıda bulunabilir: Özellikle mikroplara karşı gelişen, şiddetli inflamatuar ya­
• Postkapiller veniillerde, endotel hücrelerinin retraksiyonu nıtlarda lenf damarları, etken mikroorganizmayı da lenf
sonucu hücreler arası açıklıklar meydana gelmesi, damar bezleri yönünde taşıyarak yayılmasına katkıda bulunabi­
geçirgenliğini artıran nedenlerin en sık görülenidir. lir. Lenf kanallarında ve lenf bezlerinde inflamasyon, se-
Endotel hücresi retraksiyonu; histaminin, bradikininin, konder olarak da gelişebilir (sırasıyla lenfanjit ve lenfade-
lökotrienlerin ve diğer birçok medyatöriin spesifik re­ nit). İnflamasyon gelişen lenf bezleri, içerdikleri lenf foli-
septörlerine bağlanmasından sonra hızla gerçekleşir ve küllerindeki hiperplazi ve lenf bezindeki sinüslerin iç yü­
kısa sürelidir (15-30 dakika devam eder). Bu hücreler­ zeyini döşeyen lenfosit ve fagosit sayılarının artmış olma­
de; tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlökin-1 (IL-1) sı nedeniyle büyüyebilir. Lenf bezindeki tüm bu patolojik
gibi sitokinler nedeniyle meydana gelerek hücre iskele­ değişiklikler, reaktif ya da inflamatuar lenfadenit adıyla
tinde değişiklikleri de beraberinde getiren, daha uzun bilinir (Bölüm 11). Bir yaranın yakınındaki deride kırmızı
süreli retraksiyon görülebilir. Gelişmesi, inflamatuar çizgilerin belirmesi doktorlara, yara enfeksiyonu geliştiği­
reaksiyonun başlangıçta tetiklenmesinden 4-6 saat son­ ni bildiren bir belirtidir. Bu çizgiler, lenf kanallarının tra-
ra gerçekleşebilen bu retraksiyon, 24 saat ya da daha sesini izler ve lenfanjit tanısı açısından karakteristiktir;
uzun süre devam edebilir. çizgilere, bölgedeki lenf bezlerinde ağrılı şişlik eşlik edebi­
• Endotel hasarı, bu hücrelerde nekroza ve ayrılmalara yol lir ve hastada lenfanjit geliştiğini belirtir.
açarak damar-dışma sızma nedeni olabilir. Bu hücreler,
ağır yanıklar ve bazı enfeksiyonlar gibi travmalardan (S Ö Z E T ____________ _____ ______________
sonra hasar görür. Sızıntı, çoğu vakada zedelenmeden
hemen sonra meydana gelerek, hasarlı damar tromboze Akut İnflamasyondaki Vasküler Reaksiyonlar
olana ya da onarılana kadar, saatlerce (veya günlerce) • Eritemin ve kan akışındaki stazın nedeni olan vazodilatas-
devam eder. Endotel hasarı, zedelenmenin yerine bağlı yon; daha sonra ele alacağımız histamin gibi kimyasal
olarak venüllerin, kapilerlerin ve arteriyollerin hepsin­ medyatörler tarafından başlatılır.
de meydana gelmiş olabilir. Örneğin; endotel hücreleri­ • Damar geçirgenliğindeki artış; histamin, kinin ve endotel
nin doğrudan hasarı da venüllerde veya kapillerlerde 2 - hücreleri arasında aralıklar oluşmasına yol açan diğer
1 2 saat sonra (geç) başlayan; saatlerce, hatta günlerce medyatörler; doğrudan veya lökositler tarafından başlatı­
devam eden sızıntıya neden olabilir. Hafif-orta şiddette lan endotel zedelenmesi ve endotelden sıvı sızmasındaki
termal zedelenme, belirli bakteri toksinleri ve ultraviyo- artış etkisiyle gerçekleşir. Bu geçirgenlik artışı, plazma
le ışınlara maruz kalınması (gün boyunca güneş altında proteinlerinin ve lökositlerin enfeksiyon veya doku hasa­
kalınmasını izleyerek "akşamı zehir eden" güneş ban­ rı olan yere girmesini sağlar; kan damarlarından doku yö­
yoları), endotel hücrelerine doğrudan hasar verebilir. nünde sıvı sızması, ödemle sonuçlanır.
Lökositlerin damar duvarı boyunca birikmesi de, endo-
tele zarar verebilir. Aktive lökositlerden, endotel zede­ Hücresel Olaylar: Lökositlerin Toplanması ve
lenmesine veya hücrelerin birbirlerinden ayrılmasına
Aktivasyonu
yol açabilen, daha sonra ele alacağımız, çok sayıda tok-
sik medyatör salınmaktadır. Lökositlerin hasar bölgesine ulaştırılması ve aktive edil­
• Proteinlerin, hücre-içi veziküllerin işe karıştığı, artmış mesi, daha önce de söylediğimiz gibi inflamatuar yanıtın
transsitoza.; özellikle vasküler endotel büyüme faktörü önemli bir fonksiyonudur. Lökositler zararlı etkenleri
(VEGF) gibi belirli medyatörlere maruz kalınmasının kendi içine alır, bakterileri ve diğer mikropları öldürür,
ardından venül geçirgenliğini artırabilir. Transsitoz, nekrotik dokuyu ve yabancı maddeleri ortadan kaldırır.
hücre-içi veziküllerin birleşmesiyle oluşan kanallar yo­ Bir defa aktive olduklarında, mikropları imha eden löko-
luyla gerçekleşir. sit ürünlerinin normal konak dokusuna da zarar verebil­
• Yeni oluşan kan damarlarından sızıntı. Daha sonra da gö­ mesi nedeniyle, doku hasarına ve inflamasyonun uzama­
receğimiz gibi, doku onarımı, yeni damar oluşumunu sına yol açabilmeleri, lökositlerin savunma gücü karşılı­
(anjiyogenez) gerektirir. Bu damar filizleri, prolifere ğında ödenen bedeldir. Konaktaki savunma mekanizma­
endotel hücreleri, hücrelerarası bağlantıları oluşturacak ları bu nedenle; lökositlerin inflamasyon yerinde yalnızca
derecede olgunlaşıncaya kadar sızdırmaya devam ede­ ihtiyaç duyulduğunda (yani yabancı istilacılara ve ölü do­
bilir. Yeni oluşan endotel hücrelerinde ayrıca, vazoaktif kulara yanıt verilmesi gerektiğinde) toplanmalarını garan­
medyatör reseptörü ekspresyonunda artış da mevcut­ ti altına almak için gerekli dengeyi kurar ve denetler. Lö­
tur; Anjiyogenezi uyaran kimi faktörler de (ör. VEGF) kositlerin sistemik aktivasyonuna aslında, septik şokta ol­
damar geçirgenliğini doğrudan artırabilmektedir. duğu gibi (Bölüm 3) zararlı sonuçlar eşlik edebilir.
 Akut İnflamasyon 35

Lökositlerin İnflamasyon Yerinde Toplanması
Lökositler normal olarak kanda hızla dolaşan hücrelerdir ve
inflamasyonda bunların, durmaları ve tipik olarak damar dı­
şında yer alan zararlı etkenlerin veya doku hasarının olduğu
yere getirilmeleri gerekir. Lökositlerin damar lümeninden
çıkıp damar-dışı aralığa geçebilmeleri için cereyan etmesi
gereken olaylar dizisi (1 ) marjinasyon ve damar duvarı bo­
yunca yuvarlanmaları; (2) endotele sıkıca yapışmaları; (3)
endotel hücrelerinin arasından geçmeleri ve (4) kemotak-
tik bir uyarana ulaşmak üzere interstisyel dokularda göç
etmelerinden oluşur (Resim 2-5). Bu hücrelerin yuvarlan­
maları, yapışmaları ve endotel hücreleri arasından geçme­
leri; lökositlerdeki adezyon (yapışma) molekülleriyle en­
dotel yüzeyi arasındaki etkileşimler aracılığıyla gerçekle­
şen olaylardır (daha sonraki sayfalara bkz). Kimyasal
medyatörler—kemoatraktanlar ve belirli sitokinler—bu sü­
reçteki etkilerini, adezyon moleküllerinin hücre yüzeyin­
deki varlığını ve bağlanma afinitesini etkileyerek ve löko­
sitlerin belirli bir yöne gitmesini uyararak gerçekleştirilir.
Marjinasyon ve Yuvarlanma. Kan akışı kapiler damarlar­
dan postkapiller venüllere geçtiği zaman dolaşımdaki
hücreler, bu akışın laminar özelliği nedeniyle damar duva­
rına doğru itilir. Daha küçük olan alyuvarlar, akyuvarlara
kıyasla daha hızlı hareket ettiğinden lökositler, akış sütu­
nunun merkezinden dışına doğru daha fazla itilir ve bu
nedenle de endotel hücreleriyle etkileşime girmek için,
özellikle staz durumunda daha iyi bir fırsat yakalar. Löko­
sitlerin damar lumeninin periferine (damar duvarına doğ­
ru) toplanma sürecine, marjinasyon adı verilmektedir. Si­
tokinler ve lokal olarak üretilen diğer medyatörler tarafın­
dan aktive edilen endotel hücreleri, yüzeylerinde lökosit­
lerin gevşek bir şekilde tutunacağı adezyon moleküllerini
eksprese eder. Lökositler bu moleküllere tutunup ayrıla­
rak, endotel yüzeyinde yuvarlanmaya başlar. Bu süreç yu­
varlanma olarak adlandırılmaktadır.
Yuvarlanma sırasında lökositlerle endotel hücreleri ara­
sında gerçekleşen zayıf ve geçici etkileşimlerde, medyatör
olarak adezyon moleküllerinin selektin ailesi rol oynar (Tab­
lo 2-2). Selektinler, lökositlerin üzerinde ve endotelde yer
alan; şekerleri bağlayan ekstrasellüler bir bölgeye sahip
(adındaki lektin kısmı bu nedenledir) reseptörlerdir. Endo­
tel hücrelerinin üzerinde yer alan E-selektin (CD62E);
trombositlerin ve endotelin üzerinde yer alan P-selektin
(CD62P) ve neredeyse tüm lökositlerin üzerinde yer alan
L-selektin (CD62L); selektin ailesinin üç üyesidir. Selektin­
ler; çeşitli hücrelerin müsin-benzeri glikoproteinlerine tu­
tunmuş olan siyahilenmiş oligosakaridlere (örneğin löko­
sitlerdeki siyalil-Lewis X'e) bağlanır. Aktive olmamış endo­
telde sekretinler tipik olarak ya düşük düzeydedir ya da
hiç yoktur ve endotel hücrelerinin sitokinlerle veya diğer
medyatörlerle uyarılmasının ardından belirir veya artar.
Lökositlerin enfeksiyonu veya doku zedelenmesi bölgesin­
deki (sağlıklıyken medyatörleri üreten) endotele bağlan­
maları, ileri derecede sınırlıdır. Örneğin, aktive olmamış
endotelde P-selektin öncelikle, hücre içindeki Weibel-Pala-
de cisimciklerinde bulunur ama histamin veya trombin gi­
bi medyatörlerle teması izleyen dakikalar içerisinde hücre
yüzeyine dağılarak lökositlerin bağlanmasını kolaylaştırır.
Bunun gibi normal endotelde yine mevcut olmayan E-se­
lektin ve L-selektin ligandı, IL-1 ve TNF sitokinleri tarafın­
dan uyarıldıktan sonra belirir.
Adezyon. Yuvarlanan lökositler endotel yüzeyinde reak­
siyonlarındaki bir sonraki aşamayı (endotel yüzeyine sıkı
bir şekilde yapışmayı) başlatacak değişiklikleri algılama
yeteneğine sahiptir. Yapışma, lökositlerin yüzeyinde yer
alan ve endotel hücrelerindeki ligandlarıyla etkileşime gi­
ren integrinler aracılığıyla gerçekleşir (Resim 2-5 ve Tablo

Yuvarlanma İntegrinlerin kemokinler Stabil adezyon Endotelin bir tarafından

-------■
tarafından -*>---------------
aktivasyonu diğer tarafına göç

Lökosit Siyalil-Lewis- X (modifiye) glikoprotein

ft-J*

— İntegrin (düşük-afiniteli)

integrin (yüksek-
\ a
afiniteli) /
// PECAM-1
(CD31)
<5- _
i
&
[t İT
r ..o X I" ..X |
■
P-selektin E-selektin Proteoglikan Î9 integrin ligand
(ICAM-1)
0
o \
Sitokinler
(TNF; IL-1)

Mikroplan içine »A Fibrin ve fibronektin

almış makrofaj Mikroplar (ekstrasellüler matriks)

Resim 2 -5 Lökositlerin, kan damarlarından dışarıya çıkma mekanizmaları. Lökositler (burada nötrofiller gösterilmiştir) önce yuvarlanır,
ardından aktive olarak endotele yapışır. Daha sonra endotelin lümen tarafından doku tarafına göç eder, bazal membranı parçalar ve hasar
kaynağından yayılan kemoattraktanlara doğru göçe devam eder. Bu sürecin farklı aşamalarında, farklı moleküller duruma hakimdir: selek­
tinler yuvarlanmada; kemokinler (genellikle endotel yüzeyindeki proteoglikanlara bağlı olan) integrinlere ilgilerini arttırmak üzere nötro-
fillerin aktivasyonunda; integrinler lökositlerin sıkıca yapışmasında ve CD31 (PECAM-1) in transmigrasyonda. ICAM-1, intersellüler adez­
yon molekülü -1; IL-1, interlökin-1; PECAM-1, trom bosit endotel hücresi adezyon molekülü -1; TNF, tüm ör nekroz faktörü.
 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım

Tablo 2 -2 Endotel ve Lökosit Adezyon Molekülleri

Endotel Molekülü Lökosit Molekülü Başlıca Rolü (rolleri)

Selektinler ve Selektin Ligandları
P-selektin Sialyl-Lewis X-m odifiye proteinleri Yuvarlanma
E-selektin Sialyl-Lewis X -m odifiye proteinleri Yuvarlanma ve adezyon
GlyCam-1, CD34 L-selektin* Yuvarlanma (nötrofiller, monositler)

Integrins ve İntegrin Ligandları

ICAM-1 (immunoglobulin ailesi) CD 11/C D 18 integrinler (LFA-1, Mac-1) Sıkıca adezyon, durma, transmigrasyon
VCAM-1 (immunoglobulin ailesi) VLA-4 integrin Adezyon

Diğerleri
CD31 CD31 (hom otipik etkileşim) Lökositlerin endotelden geçmesi

* L - s e le k t in a y rıc a ; d o la ş ım d a k i le n fo s it le r in le n f b e z le r in d e k i lö k o s it le r e v e m u k o z a la rd a k i ie n fo id d o k u la r a b a ğ la n m a la rın d a v e a r d ın d a n d a b u d o k u la r d a y e r ­
le ş m e le r in d e r o l o y n a r.
I C A M - 1 , H ü c re le r -a r a s ı a d e z y o n m o le k ü lü - 1; L F A -1 , lö k o s it f o n k s iy o n u n a e ş lik e d e n a n t ije n - 1; M a c-1 , m a k ro fa j-1 a n tije n i; V C A M - 1 , d a m a r h ü c re s i a d e z y o n m o -
le k ü lü - 1 ; V L A - 4 ç o k g e ç a n tije n -4 .

2 - 2 ). İntegrinler; lökositlerin endotele ve çeşitli hücrele­ bağlanma olaylarında medyatör rolü oynar. Lökositler,
rin ekstrasellüler matrikse yapışmasında medyatör fonk­ endotelin diğer tarafına geçtikten sonra, vasküler bazal
siyonuna sahip olan, heterodimerik transmembran gli- membrandan da aynı şeküde geçmelerini sağlayacak olan
koproteinlerdir. Normal olarak lökositlerin plazma kollajenazlar salgılar.
membranlarmda yer alan integrinlerin afinitesi düşüktür Kemotaksi. Damar dışına çıkan lökositler, kemotaksi
ve bu integrinler, lökositler kemokinlerin etkisiyle aktive olarak adlandırılan bir süreçte kimyasal bir gradyan uya­
oluncaya kadar spesifik ligandlarma yapışmazlar. rınca, enfeksiyonu veya zedelenme yerine doğru hareket
Kemokinler, inflamasyon yerindeki birçok hücrenin sal­ ederler. Hem dış kaynaklı, hem iç kaynaklı maddeler, lö­
gıladığı, endotel yüzeyinde yer alan, kemoattraktan sito- kositler için kemotaktik olabilir. Bunlardan bazıları:
kinlerdir (sitokinler daha sonra anlatılacaktır). Yapışkan ® Bakteri ürünleri, özellikle N-formilmetiyonin termina­
lökositler bu kemokinlerle karşılaştıklarında aktive olur; line sahip peptidler
bu lökositlerdeki integrinler, üç boyutlu yapı değişikliklile-
• Sitokinler, özellikle kenıokin ailesinin üyeleri
rine uğrayarak bir araya toplanır ve düşük afiniteli form­
• Kompleman sisteminin bileşenleri, özellikle C5
dan, yüksek afiniteli forma dönüşür. Aynı zamanda, yine
enfeksiyon yerinde salgılanan, öncelikle TNP ve IL-1 ol­ ® Araşidonik asit metabolizmasındaki lipoksijenaz yolu­
mak üzere, diğer sitokinler endotel hücrelerini, integrin- nun ürünleri, özellikle lökotrien B4 (LTB4)
lerle birleşecek ligandlarını artırmak üzere aktive ederler. İleriki sayfalarda daha ayrıntılı olarak anlatacağımız bu
LFA-l'e (CDlla/CD18, lökosit fonksiyonuna eşlik eden medyatörler; enfeksiyonlara ve doku hasarına yanıt ola­
antijen-1) bağlanan ICAM-1 (interselüler adezyon molekü­ rak, ayrıca bağışıklık reaksiyonları sırasında üretilmekte­
lü), Mac-1 (CDllb/CD18; makrofaj-1) antijeni ve VLA-4'e dir. Lökosit infiltrasyonu tüm bu durumlarda, çeşitli
(çok geç integrin antijeni-4) bağlanan VCAM-1 (damar medyatör kombinasyonlarının etkileri sonucunda ger­
hücresi adezyon molekülü-1 ), bu ligandlara örnek olarak çekleşir.
verilebilir (Tablo 2-2). Integrinleriyle birleşen ligandlar lö­ Kemotaktik moleküller hücre yüzlerindeki özel resep­
kositlere, substratlarma sıkıca bağlanmak üzere hücre is­ törlere bağlanılmasını, hücre iskeletindeki kontraktil ele­
keleti değişiklikleri geçirmelerinde medyatör fonksiyonu­ mentlerin hareket için gerekli düzeni almasını tetikler.
na sahip sinyaller gönderir. İntegrin afinitesinin sitokinler- Lökositler, oluşturdukları yalancı-ayaklarla (psödopod)
le uyarılarak artmasının ve integrin ligandlarınm sayısında kendilerini hücre-dışı matrikse sabitler ve daha sonra da
artış meydana gelmesinin net sonucu, inflamasyon alanla­ hücre, kemotaksi yönüne doğru çekilir. Bu hareketin yö­
rında lökositlerin endotele stabil olarak bağlanmasıdır. nü kemokin reseptörlerinin, hücrenin ilerleme yönünde­
Transmigrasyon. Lökositler, endotel yüzeyine sıkıca bağ­ ki kenarında daha yoğun olmaları sayesinde ayarlanır.
lanmalarının ardından damar duvarından, damar dışına Böylece lökositler, ihtiyaç duyulan yere doğru gider ve
çıkmak üzere göç ederler. Bu göç öncelikle lökositlerin, orada kalırlar.
intersellüler bağlantıları kullanarak endotel hücrelerinin Göç eden lökosit tipi, inflamatuvar yanıtın yaşma ve
arasından geçmeleriyle gerçekleşir. Lökositlerin diyape- uyarının tipine göre değişir. Neredeyse tüm akut infla-
dez (diapedesis) adı verilen bu süreçle damar dışına çık­ masyonlarda lökosit infiltrasyonuna ilk 6-24 saatte hâkim
ması daha çok, sistemik damarların venüllerinde görülür; olan nötrofiller, 24-48 saat sonra yerlerini monositlere bıra­
diyapedeze, akciğer dolaşımındaki kılcal damarlarda da kırlar (Resim 2-6). Nötrofillerin ilk saatlerdeki bolluğun­
tanık olunur. Lökosit göçü, damar-dışı dokularda üretile­ dan, çeşitli faktörler sorumludur; nötrofiller, kandaki sa­
rek bu hücrelerin kimyasal gradyan uyarınca harekete yıları en yüksek olan lökositlerdir, kemokinlere daha ça­
geçmeleri için uyaran kemokinler tarafından yönetilir. buk yanıt verirler ve endotel hücrelerinin üzerinde hızla
Ayrıca, lökositlerde ve endotel hücrelerinde bulunan PE- beliren P- ve E-selektin gibi adezyon moleküllerine daha
CAM-1 (CD31; trombosit endotel hücresi adezyon mole- sıkı tutunabilirler. Ayrıca, dokuya giren nötrofillerin öm­
külü-1 ) adlı adezyon molekülü de, lökositlerin endotelin rü kısadır ve 24-48 saat içerisinde tamamlanır; oysa mo-
bir tarafından diğer tarafına geçmesi için ihtiyaç duyulan nositlerin ömrü daha uzundur. Ancak, bu tip hücre infilt-

Resim 2-6 İnflamatuar reaksiyonlardaki lökosit infiltrasyonlarımn niteliği. Bu mikrofotoğraflar, miyokarddaki iskemik nekrozu (infarktü-
sü) izleyen inflamatuar reaksiyonu göstermektedir A , Erken dönemdeki (nötrofil) infiltrasyonu ve kan damarlarında konjesyon. B, Geç
dönemdeki (mononükleer) hücre infiltrasyonu. C, Ödem ve hücre infiltrasyonunun yaklaşık kinetiği, ikinci dalga şeklinde gecikmiş ödem
ve nötrofil infiltrasyonu da meydana gelmesine rağmen burada ödem, akut geçici yanıt olarak gösterilmektedir.
rasyonunun istisnaları da yok değildir. Belirli enfeksiyon­
larda, örneğin Pseudomonas enfeksiyonlarında hücre in-
filtrasyonuna, günler boyunca sürekli olarak toplanan
monositler hakimdir; viral enfeksiyonlarda en erken ge­
lenler, lenfositler olabilir; bazı aşırı duyarlüık reaksiyonla­
rında tabloya, eozinofiller hâkim olabilir.
Q Ö Z E T __________________________
Lökositlerin İnflamasyon Yerinde Toplanması
• Kandaki lökositler damar dışına çıkarak, enfeksiyon et­
kenlerinin veya hasarlı dokuların yer alabileceği damar-dı-
şı dokuda toplanırlar ve fonksiyonlarını yerine getirmek
üzere aktive olurlar.
• Lökositlerin inflamasyon veya zedelenme yerinde toplan­
ması, çok aşamalı bir süreçtir. Bu hücrelerin selektinler
aracılığıyla endotele gevşek bir şekilde tutunması ve en-
dotel üzerinde yuvarlanması; daha sonra integrinler ara­
cılığıyla endotele sıkıca tutunması ve ardından da endotel
hücreleri arasındaki aralıklardan damar dışına göç etme­
si; bu sürecin aşamalarıdır.
• Çeşitli sitokinler (TNF, IL-1); selektinlerin ve integrin li-
gandlarının endotel üzerinde belirmesini teşvik eder: in-
tegrinlerin ligandlara olan afinitesini artırır (kemokinler)
ve lökositlerin belirli bir yöne göç etmesini teşvik eder
(yine kemokinler). Bu sitokinlerin çoğu, doku makrofaj-
larında ve patojenlere ya da hasarlı dokulara yanıt veren
diğer hücrelerde üretilir.
• İnflamasyondaki lökosit infîltrasyonunda önceleri orta­
ma hâkim olan nötrofıllerin yerini daha sonra makrofaj-
lar alır.
Lökosit Aktivasyonu
Enfeksiyon veya doku hasarı yerinde bir kez toplandık­
tan sonra lökositler, fonksiyonlarını yerine getirmeleri
için aktive edilmelidir. Bu aktivasyon mikroplar, nekrotik
hücre ürünleri ve daha sonra anlatılacak olan çeşitli med-
yatörler tarafından uyarılır. Önceden de anlatıldığı gibi
A kut İnflamasyon 37
lökositler; mikropların, ölü hücrelerin ve yabancı madde­
lerin varlığını, çeşitli reseptörler kullanarak algılar. Bu re­
septörlerin olaya dahil olması, lökositlerin, normal sa­
vunma mekanizmalarının bir parçası olarak çok sayıda
yanıt vermelerini sağlar. Bu yanıtlar beraberce, lökosit ak­
tivasyonu olarak adlandırılır (Resim 2-7). Lökosit aktivas­
yonu, aşağıdaki fonksiyonların artmasıyla sonuçlanır:
• Partiküllerin/oyoszfozu
• Fagosite edilen mikroplann ve ölü hücrelerin fagozomlar-
da üretilen, reaktif oksijen ve azot türevlerinin de ara­
larında bulunduğu maddeler ve lizozom enzimleri ta­
rafından hücre içinde yok edilmesi
• Hücre dışındaki mikroplan ve ölü dokulan yok eden ve fa­
gositozun gerçekleştirildiği veziküllerde üretilenlerin
hemen hemen aynı olan maddelerin salınması. Hücre-
dışmda "tuzaklar" kurulması, nötrofillerin hücre-dı-
şmdaki mikropları yok etmek amacıyla kullandığı, ya­
kın zamanlarda keşfedilmiş bir mekanizmadır
• Lökositleri bölgeye toplayıp aktive ederek inflamatuar
reaksiyonu güçlendiren, araşidonik asit metabolitleri
ve sitokinler gibi medyatörlerin üretilmesi
Fagositoz. Üç aşamada gerçekleşir: (1) partikülün tanınması
ve içerisine alınacağı lökosite bağlanması; (2) partikülün hüc­
re içerisine alınması ve daha sonra fagosit vakuolü oluşumu
ve (3) hücre içerisine alınan materyalin öldürülmesi ve parça­
lanması.
Lökositler, hemen hemen tüm mikroorganizmalara ve
ölü hücrelere spesifik yüzey reseptörleriyle bağlanır ve bu
hücreleri içlerine alır. Bu reseptörlerden bazıları mikropla­
rın ve ölü hücrelerin bileşenlerini, diğerleri ise mikropları
kaplayarak (opsonizasyon) bunları fagositoz hedefi yapan
opsonin olarak adlı konak proteinlerini tanır. Mikropların
yüzey antijenlerine, kompleman proteini C3'ün yıkım
ürünlerine (daha sonra ele alınacaktır) ve plazmadaki, ko-
lektin adı verilen ve mikrop hücresi duvarlarındaki şeker­
lere bağlanan, karbonhidrat-bağlayan lektinlere bağlanan
immunoglobulin G (IgG) sınıfı antikorlar, en önemli opso-
ninlerdir. Söz konusu opsoninler mikropları kaplamak
üzere ya kanda hazır olarak mevcuttur ya da mikroplara
38 BÖLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım
Kemokinler
W-formil-
Lipid
metiyonil- medyatörler
peptidler
G-proteinine
bağlanan
Mikropların,
medyatörlerin
tanınması
Hücre Hücre iskeleti değişiklikleri,
yanıtı sinyal iletimi
İntegrin Kemotaksi
aktivitesinde artış
Fonksiyonel
sonuçlar
Endotele Dokulara
yapışma göç
Resim 2 -7 Lökosit aktivasyonu. Lökositlerin yüzeyinde yer alan, farklı sınıflardan reseptörler, farklı uyaranları tanır. Bu reseptörler,
lökositlerin fonksiyonlarında aracılık eden yanıtları başlatır. Burada yalnızca, reseptörlerden bazıları gösterilmiştir (ayrıntılar için metne
bkz). Lipopolisakarid (LPS) önce dolaşımdaki bir LPB-bağlayan proteine (gösterilmemiştir) bağlanır. IFN-y, interferon-y.
yanıt olarak üretilir. Lökositlerde mevcut olan opsonin re­
septörleri, opsoninlerle kaplı mikropların hızla fagosite
edilmesini kolaylaştırır. IgG için Fc reseptörü (FcyRI),
kompleman fragmanları için kompleman reseptörleri 1 ve
3 (CR1 ve 3), kollektinler için Clq, opsonin reseptörleridir.
Opsoninlerle kaplanan (opsonize) partiküllerin bu re­
septörlere bağlanması, lökosit içerisine alınmalarını te­
tikler ve içeriye alınmış mikropların yok edilmesini hız­
landıran hücre aktivasyonunu başlatır. Partiküllerin içeri­
ye alınması sırasında lökositten uzanan yalancı-ayaklar
partikülün çevresini sarıp bir fagosit vakuolü oluşturur.
Daha sonra bu vakuolün membranmın, bir lizozom gra-
nülünün membranıyla kaynaşması granül içeriğinin, olu­
şan fagolizozoma boşalmasıyla sonuçlanır.
Fagosite edilen M ikroplann Öldürülmesi ve Parçalan­
ması. Fagositoz sürecinin net sonucu, hücre içerisine alı­
nan partiküllerin öldürülmesi ve parçalanmasıdır. Lizo-
zomlarda mikrobisid maddelerin üretilmesi ve lizozomla
fagozomun kaynaşması, bu reaksiyondaki kilit aşamalar­
dır. Böylece hücre içerisine alman partiküller, lökositler-
deki parçalayıcı mekanizmalara maruz bırakılır (Resim
2-8). Reaktif oksijen türevleri ve lizozom enzimleri, en
önemli mikrobisid (mikrop öldüren) maddelerdir. Reaktif
oksijen türevleri, aşağıdaki aşamalardan geçilerek üretilir:
• Fagositoz ve hücrelerdeki çeşitli reseptörlerin kullanıl­
ması, oksijen tüketiminin hızla artmasıyla, glikojen
katabolizmasıyla (glikojenoliz), glikoz oksidasyonun-
daki artışla ve reaktif oksijen türevlerinin üretilmesiy­
le karakterize olan oksidatif patlamayı (solunum patla­
masını) uyarır. Reaktif oksijen metabolitlerinin ortaya
çıkması lökositlerdeki, fagosit oksidaz olarak adlandırı­
Sitokinler
Toll-benzeri
LPS (örneain IFN-ü
CD14
Fagositik
reseptör
Medyatörlerin Reaktif oksijen türev­ Mikrobun
(örneğin araşidonik lerinin üretilmesi (ROS); fagozom içerisine
asit metabolitleri, lisozom enzimleri alınması
sitokinler)
üretilmesi
Lökositlerin mikrobisid aktivitesi
İnflamatuar reaksiyonun Mikropların öldürülmesi
güçlendirilmesi
lan ve NADPH'ı (indirgenmiş nikotinamid adenin di-
nükleotid fosfat) oksitleyen, bu oksidasyon sırasmda
oksijeni süperoksit iyonuna (Oj) dönüştüren NADPH
oksidazm hızla aktivasyonuna bağlıdır (bkz Resim
1-18, B, Bölüm 1).
• Süperoksit daha sonra spontan dismutasyonla hidro­
jen perokside dönüşür ( 0 2 + 2FP -» H2 0 2). Bu reaktif
oksijen türevleri serbest radikaller olarak etki gösterir
ve mikropları, Bölüm l'd e anlatılmış olan mekanizma­
larla öldürür.
® Üretilen H2 0 2 miktarı, bakterilerin büyük bölümünün
öldürülmesi için genellikle yetersiz kalır (süperoksit ve
radikal oluşumu ise bu bakımdan yeterli olabilir). An­
cak nötrofillerde bulunan ve azıırofil granitler olarak ad­
landırılan lizozomlar, miyeloperoksidaz enzimini
(MPO) içerir. Klor iyonu (Cl~) gibi bir halid varlığında
MPO, hidrojen peroksidi hipoklor radikaline (HOCİ")
dönüştürür. HOCİ", güçlü bir oksidan ve antimikro-
biktir (NaOCİ, çamaşır suyundaki aktif maddedir) ve
bakterileri, halojenizasyonla ya da protein ve lipid pe-
roksidasyonuyla öldürür.
Neyse ki fagosit oksidaz yalnızca, sitozolündeki alt-biri-
min fagolizozom membranma translokasyonundan sonra
aktiftir. Reaktif son ürünler bu nedenle, öncelikle vezi-
küller içinde oluşur ve fagosit, kendi kendine zarar ver­
mez. H2 O z sonunda, katalaz etkisiyle suya ve oksijene ay­
rışır ve diğer reaktif oksijen türevleri de parçalanır (Bö­
lüm 1). Özellikle nitrik oksit (NO) olmak üzere reaktif
azot türevleri de, reaktif oksijen türlerinde anlatılan şekil­
de etki eder.
 Akut İnflamasyon 39

1. TANIMA ve BAĞLANMA 2. YUTULM A

Mikroplar, fagosit Fagosit membranı
reseptörlerine bağlanır mikrobun çevresinde
kapanarak fagozom Fagozom içerisinde
oluşturur sindirilen mikrop

içerisine aldığı
Fagosit mikropla birlikte
reseptörü fagozom

Lizozom ve
içerdiği enzimler Fagozomun
lizozomla
birleşerek
fagolizozom
oluşturması

Mikrobun, fagolizozomdaki lizozom Fagolizozom

enzimleriyle parçalanması Mikrobun ROS ve NO tarafından öldürülmesi

3. ÖLDÜRME ve PARÇALAMA
Resim 2 -8 Fagositoz. Bir partikülün, örneğin bir bakterinin fagositozunda: (1) partikül, lökosit yüzeyindeki reseptörlere tutunur ve
bağlanır, (2) fagositik vakuol içeri alınır ve grandilerle (lizozomlar) kaynaşır ve (3) yutulmuş partiküllerin imha edilmesi İNOS, indük-
lenebilen nitrik oksit sentaz; NO, nitrik oksit; ROT, reaktif oksijen türevleri.

Daha sonra ölü mikroorganizmalar, lizozomlardaki
asit hidrolazlar tarafından parçalanır. Elastaz, bakterile­
rin öldürülmesinde rol oynayan, belki de en önemli lizo­
zom enzimidir.
Radikal oksijen türevlerinden ve enzimlerden başka,
lökosit grandilerindeki çok sayıda diğer madde de en-
feksiyöz patojenleri öldürebilir. Geçirgenliği artıran bak-
terisid protein (fosfolipaz aktivasyonuna ve membran
fosfolipidlerinin parçalanmasına neden olur), lizozim
(bakteri kılıfındaki oligosakaridleri parçalar), majör ba­
zik protein (eozinofillerde bulunan ve parazitler üzerin­
de toksik etkisi olan, önemli bir granül bileşenleri) ve
defensin adı verilen (mikropları membranlarmda delik­
ler açarak öldüren) peptidler; bu gibi maddelerdendir.
M ikrobisid M addelerin Salgılanm ası. Lökositlerin ken­
di kendilerine zarar vermelerini önlemek için fagositler­
deki mikrop öldüren (mikrobisid) mekanizmalar büyük
ölçüde, fagolizozomlarm içinde tutulur. Lökositler ayrı­
ca, hücre dışındaki mikropları ve ölü dokuları imha edip
sindiren elastaz enzimi gibi granüler bileşenleri, bunla­
rın yanı sıra antimikrobik peptidleri aktif olarak salgılar.
Lizozom grandilerinin içeriği lökositler tarafından hücre
dışı ortama, çeşitli mekanizmalarla salgılanmaktadır:
• Fagosit vakuolü, fagolizozomun tamamen kapanma­
sından önce geçici olarak dışarıya açık durumda ka­
labilir (beslenme sırasında regürjitasyon).
• Eğer hücreler; hareket ettirilmesi olanaksız yüzeyler
(örneğin glomerül bazal membranı) üzerinde depolan­
mış bağışıklık kompleksleri gibi kolayca içlerine ala­
mayacakları materyallerle karşılaşırlarsa, bu maddele­
ri fagosite etme girişimi (gerçekleşmemiş fagositoz),
güçlü lökosit aktivasyonunu tetikler ve lizozom en­
zimleri çevredeki doku ya da lümen yönünde salınır.
• Fagolizozom membranı, silis partikülleri gibi, zararlı
olabilecek maddelerin fagosite edilmesi durumunda
hasar görebilir.
Hücre Dışı (Ekstrasellüler) N ötrofil Tuzakları. Bu "tu­
zaklar" nötrofiller tarafında hücre dışında; öncelikle
bakteriler ve mantarlar olmak üzere enfeksiyöz patojen­
lere ve kemokinler, sitokinler, kompleman proteinleri,
reaktif oksijen türevleri gibi inflamatuar medyatörlere
yanıt olarak oluşturulan, fibriler ağlardır. Söz konusu
ağlar, üzerinde antimikrobik peptidler ve enzimler gö­
mülü olan, çekirdek kromatininden bir çerçeve içerir
(Resim 2-9). Nötrofil tuzakları infeksiyonu yerlerinde,
yüksek konsantrasyonda antimikrobik maddeler içerir
ve mikropları fibrillerde tuzaklayarak yayılmalarını ön­
ler. Bu süreçte nötrofillerin çekirdekleri kaybolarak hüc­
renin ölümüne yol açmıştır. Nötrofil tuzakları ayrıca
sepsis sırasında, kandaki nötrofillerde de saptanmıştır.
Bu ağlardaki, histonlar ve bunlara eşlik eden DNA içe­
ren çekirdek kromatininin; hastaların kendi DNA'larma
ve nükleoproteinlerine reaksiyon göstermelerine yol
açan çekirdek antijenlerinin kaynağı olduğu öne sürül­
müştür (Bölüm 4).
Lökositlerin Neden Olduğu Doku Hasarı
Lökositler, enzimler ve reaktif oksijen türevleri gibi, za­
rarlı olabilecek maddeler salgıladıklarından, çeşitli ko­
şullar altında normal hücrelerde ve dokularda meydana
gelen hasarın önemli nedenleridir. Bu koşullar:
• Enfeksiyöz mikroplara karşı gelişen normal savunma
reaksiyonunun bir bölümü olarak; olayın dışında ka­
lan dokuların zedelenmesi. Eradikasyonu zor olan tü­
berküloz ve kimi viral hastalıklar gibi belirli enfeksi-
 BOLUM 2 İnflamasyon ve Onarım

Resim 2 -9 Hücre-dışı nötrofil tuzakları. A , Çekirdekleri kırmızıya, sitoplazıması yeşile boyanan, sağlıklı nötrofiller. B, Çekirdeğini kaybe­
den nötrofîlin, çekirdeğindeki materyalleri serbest bırakması ve hücre-dışı tuzakları oluşturması. C, Hücre-dışı lökosit tuzağına yakalanmış
bakterileri (stafılokokları) gösteren elektron mikrograf.
(Brinkmann V, Zychlinsky A : Beneficial suicide: why nötrofiller die to make NETs. Nat Rev Microbiol 5:577, 2007, yazarların ve yayıncının izniyle).

yonlarda konak yanıtı patolojik sürece, mikrobun biz­

O ÖZET
zat kendisinden daha fazla katkıda bulunur.
• Hasarlı ve ölü dokuları temizlemek amacıyla normal
bir girişim olarak (örneğin miyokard infarktüsünden
sonra). İnfarktüsteki inflamasyon uzayabilir ve iske-
mi sonuçlarını, özellikle reperfüzyon sırasında daha
da şiddetlendirebilir (Bölüm 1).
• Inflamatuar yanıtın, belirli otoimmun hastalıklardaki
gibi uygunsuz bir şekilde konak dokularına yönelme­
si veya konağın, çevredeki toksik olmayan maddele­
re, allerjik hastalıklarda, örneğin astımda aşırı reaksi­
yon vermesi (Bölüm 4'te anlatılmaktadır)
Bütün bu durumlarda lökositlerin normal dokulara za­
rar verme mekanizmaları mikropların ve ölü dokuların
temizlenmesinde kullanılan mekanizmaların aynısıdır.
Bunun nedeni, lökositlerin bir defa aktive olduktan son­
ra etki mekanizmalarının, zararlı etkenlerle konak ara­
sında ayırım yapmamasıdır. Aslında denetimsiz kalan
veya uygunsuz bir şekilde konak dokularına yönlendiri­
len lökositlerin bizzat kendileri, başlıca zararlı etken ko­
numuna geçer, insanlardaki birçok akut ve kronik has­
talıkların arka planında, lökositlerin neden olduğu doku
zedelenmesi vardır (Tablo 2-3). Bu durum, spesifik has­
talıkların bu kitap boyunca anlatılması sırasında açıkça
görülmektedir.
Özellikle makrofajlar olmak üzere aktive lökositler
de, inflamasyonu daha fazla uyarır; aktive lökositler, ile­
ride ele alacağımız önemli sistemik etkilere neden olan,
çok sayıda sitokin salgılayabilmektedir.
Lökositlerin Etki Mekanizmaları
• Lökositler, daha sonra fagolizozomlarda imha edilmek
üzere, mikropları ve ölü hücreleri fagositozla uzaklaştıra­
bilir.
• İmha, aktive lökositlerde üretilen reaktif oksijen türevle­
ri, nitrik oksit gibi serbest radikallerle, lizozom enzimle­
ri ile gerçekleşir.
• Enzimler ve reaktif oksijen türevleri hücre dışına bırakı­
labilir.
• Mikropları ve ölü hücreleri ortadan kaldıran mekanizma­
lar (inflamasyonun fizyolojik rolü), normal dokularda da
hasara yol açabilir (inflamasyonun patolojik sonuçlan).
Lökosit Fonksiyon Bozuklukları
Lökositler konak savunmasında merkezi rol oynadıkla­
rından, lökosit fonksiyonundaki gerek edinsel gerekse
kalıtsal kusurların, konağın tekrarlayabilen ve yaşamı
tehlikeye sokabilecek enfeksiyonlar karşısındaki duyar­
lılığını artırmaları, sürpriz değildir (Tablo 2-4). Tümör­
ler veya lökosit sayılarım azaltan kemoterapi ya da rad­
yoterapi gibi tedavi yöntemlerinin neden olduğu kemik
iliği supresyonu ve diyabet gibi metabolik hastalıklar (lö­
kosit fonksiyonlarında anormalliklere neden olur) ku-
 A kut İnflamasyon 41

Tablo 2 -3 Lökositlerin Neden Olduğu Hasarın Klinik Örnekleri Tablo 2 -4 Lökosit Fonksiyon Kusurları

K lin ik Ö rn e k * Hasarda Rolü O lan H ü c re le r ve H astalık Kusur

M o le k ü lle r
Edinsel
Akut
Kemik iliğinin Lökosit üretimi
A k u t solunum sıkıntısı N ötrofiller baskılanması (lösemiler
sendromu dahil), radyasyon ve
kemoterapi
A k u t transplant reddi Lenfositler; antikorlar ve kompleman
Diyabet, habaset, Adezyon ve kemotaksi
Astım Eozinofiller; IgE antikorları
sepsis, kronik diyaliz
Anemi, sepsis, diyabet, Fagositoz ve mikrobisid aktivite
monositler malnutrisyon
Septik şok Sitokinler
G enetik
K ro n ik Lökosit adezyon Lökosit adezyonunun, CD11/CD18
Romatoid a rtrit Lenfositler, makrofajlar; antikorlar? kusuru 1 integrinlerdeki (3 zincirinde görülen
mutasyonlar nedeniyle kusurlu olması
Astım Eozinofiller; IgE antikorları
Lökosit adezyon Lökosit adezyonunun, siyalile
Ateroskleroz Lenfositler, makrofajlar? kusuru 2 oligosakarid (selektinlerin bağlandığı
Kronik transplant reddi Lenfositler, makrofajlar; sitokinler reseptör) sentezinde gereken fukozil
transferazdaki mutasyonlar nedeniyle
Pulmoner fıbroz Makrofajlar; fibroblastlar
kusurlu olması
* K o n a k /a n ıtın ın d o k u h a sa rın d a ö n e m li r o l ü s tle n d iğ i k lin ik ö rn e k le r. A s tım gi­
bi b a zı h a s ta lık la r k e n d ile rin i a k u t in fla m a s y o n la v e / a te k ra rla y a n a k u t a le v le n ­
Kronik granülomatöz Oksidatif patlama azalması
m e a ta k la rın ın g ö rü ld ü ğ ü , k r o n ik b ir h a s ta lık o la ra k g ö s te re b ilir. Bu h a s ta lık la r hastalık
v e p a to g e n e z le ri, ilg ili b ö lü m le r d e ç o k d a h a a yrın tılı o la ra k a n la tılm a k ta d ır. X-kromozomuna bağlı Fagosit oksidaz (membran bileşeni)
IgE, im m u n o g lo b u lin E.
Otozomal resesif Fagosit oksidaz (sitoplazmadaki
bileşenler)
Miyeloperoksidaz Mikrobisid etkinin, kusurlu
surlu (defektif) inflamasyona en fazla yol açan nedenler­ eksikliği M P 0 -H 20 2 sistemi nedeniyle azalması
dir. Bunlar, kitabın diğer sayfalarında anlatılmaktadır. Chediak-Higashi Lökosit fonksiyonlarının, lisozom
Genetik hastalıklar bireysel olarak ender görülseler sendromu membranındaki trafikte rolü olan
de, özel moleküler yolların karmaşık inflamatuar yanıt­ proteindeki mutasyonlar nedeniyle
azalması
taki önemini açıkça ortaya koymaktadır. Daha iyi anla­
H 20 2, h id ro je n p e ro k s it; M P O , m iy e lo p e ro k s id a z .
şılmış olan bazı kalıtsal hastalıklar: G a llin J I: D is o rd e rs o f p h a g o c y tic h ü c re . In G a llin Jl, e t al (e d s): İn fla m a syo n : Ba­
• Lökosit adezyon kusurları. Tip 1 lökosit adezyon kusu­ sic P rin c ip le s v e C lin ica l C o rre la te s , 2 n d ed. N e w Y o rk , R a ven Press, 1 9 9 2 , pp

runda (leukocyte adhesion deficiency) (LAD-1), LFA-1 8 6 0 , 8 6 1 'd e n , d e ğ iş tirile re k .

ve Mac-1 adlı lökosit integrinlerindeki CD18|3 alt-iini-

tesinin hatalı sentezi, lökositlerin endotele yapışması­ lenfositlerinden litik sekretuar granül salgılanmasının
nı ve endotelin bir tarafından diğer tarafına geçmesi­ da etkilenmesi, sendromun tipik özelliği olan şiddetli
ni olumsuz etkiler ve fagositozun aksamasına ve ok- bağışıklık eksikliğini açıklamaktadır.
sidatif patlamaya neden olur. Tip 2 lökosit adezyon de- • Konak savunması kusurlu olan ender hastaların TLR
fekti (LAD-2), fukoz metabolizmasındaki kusur nede­ (Toll-benzeri reseptör) sinyalizasyon yolaklarında mutas-
niyle meydana gelir; bu hastalıkta, lökositlerin üze­ yonlar bulunduğu gösterilmiştir. Adaptif bağışıklık
rinde yer alan ve aktive endoteldeki selektinlere bağ­ yanıtlarının bileşenlerindeki kalıtsal kusurlar ayrıca,
lanan oligosakkarid olan siyalil-Lewis X yoktur. Bu enfeksiyonlar karşısındaki duyarlılığın artmasıyla so­
hastalığın klinik belirtileri, daha hafif olmak üzere, nuçlanır. Bunlar, Bölüm 4'te anlatılmaktadır.
LAD-1'dekine benzer.
• Inflanımazomun bazı bileşenlerini kodlayan genlerdeki,
• Mikrobisid aktivite defektleri. Reaktif oksijen türevleri­ örneğin kriyoprindeki fonksiyon kazanma mutasyonlan.
nin üretilmesinden sorumlu çeşitli bileşenlerden bi­ Kriyoprine eşlik eden periyodik ateş sendromları
rindeki genetik bir eksikliğe bağlı olan kronik granülo- (cryopyrine-associated fever syndromes) (CAPS) ken­
matöz hastalık, mikrobisid aktivite kusurlarına örnek dilerini, düşmek bilmeyen bir ateşle ve inflamasyo-
olarak gösterilebilir. Söz konusu defektin mevcut ol­ nun diğer belirtüeriyle gösterir ve IL-1 antagonistleri-
duğu hastalarda bakterilerin hücre içerisine alınması, nin kullanıldığı tedaviye iyi yanıt verir.
oksijen kullanan öldürme mekanizmalarının aktivas-
yonuyla sonuçlanmaz. Bu enfeksiyonların denetim al­ Akut İnflamasyonun Sonuçları
tına alınabilmesi için mikropların aktive edilmiş mak-
rofajlarla kuşatılması; "granülomlar" (ileride anlatıla­ Akut inflamasyonun sonuçları; zedelenmenin tabiatı ve
caktır) oluşturarak hastalığa ayırt edici patolojik özel­ yoğunluğu, inflamasyonun gerçekleştiği yer ve doku, ay­
liklerini kazandırır ve bu hastalığın adının, bir bakı­ rıca konağın yanıt verme yeteneği gibi faktörlerden etki-
ma yanıltıcı olduğunu gösterir. lense de genellikle üç sonuçtan biriyle sona ermektedir (Re­
• Fagolizozom oluşumundaki kusurlar. Bu nedenle gelişen sim 2 - 1 0 ):
hastalıklardan biri olan ve otozomal resesif olarak so­ • iyileşme: Rejenerasyon ve onarım. Zedelenme sınırlı ya
ya geçen Chediak-Higashi sendromunda, hücre-içi orga- da kısa süreliyse, doku hasarı hiç gelişmemiş ya da en
nel trafiğindeki kusurlar, sonunda, lizozomlarm fago- düşük düzeyde gerçekleşmişse ve zedelenen doku,
zomlarla kaynaşmasını olumsuz etkiler. Sitotoksik T rejenerasyon yeteneğine sahipse inflamasyon genel-
42 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım
AKUT İNFLAMASYON
• Vasküler değişiklikler
• Nötrofillerin toplanması
• Medyatörler
>infarktüs
Bakteri enfeksiyonları
- Toksinler
ot (*“
■Travma
ilerleme
iyileşme
Viral enfeksiyonlar
Kronik enfeksiyonlar
inatçı zedelenme
Otoimmun hastalıklar
KRONİK İNFLAMASYON
■ Anjiyogenez
• Mononükleer hücre infiltrasyonu
• Fibrozis (nedbe)
Resim 2 -1 0 A k u t inflamasyonun sonuçları: rezolüsyon, nedbeleşerek iyileşme (fibrozis) veya k ro n ik inflamasyon (m etne bakınız).
likle, yapısal ve fonksiyonel normalleşmeyle sonuçla­
nır. iyileşme süreci başlamadan önce, akut inflamatu­
ar yanıtın sona ermiş olması gerekir. Bunun için; çe­
şitli kimyasal medyatörler nötralize edilmiş, bozul­
muş veya enzimlerle parçalanmış; damar geçirgenliği
normalleşmiş ve lökosit göçü sona ermiş olmalı ve ar­
dından da damar dışına çıkmış nötrofiller apoptozla
ölmüş olmalıdır. Dahası lökositler, inflamasyonu inhi-
be ederek reaksiyonu sınırlayan medyatörler üretme­
O Ö Z E T _____________ _ _ _ _ _ _ _
ye başlar. Nekrotik debrisin, ödem sıvısının ve infla­
matuar hücrelerin fagositlerle ve lenf drenajıyla boşal­
ması, savaş alanındaki kalıntıları temizler. Bunu izle­
yen onarım süreci, lökositlerin salgıladığı sitokinlerle
başlar. Bu süreçte yeni damarlar oluşup, hasarlı doku­
ya uzanarak besleyici maddeler sağlar. Büyüme fak­
törleri, fibroblastlarm çoğalmasını, defektleri doldur­
mak üzere kollajen üretmesini uyarır ve hasardan
kalmış doku hücreleri, yapısal bütünlüğün yeniden
elde edilmesi için çoğalır. Onarım süreci, bu bölümün
daha sonraki sayfalarında anlatılmaktadır.
Kronik inflamasyon; etken olan ajan uzaklaştırılmazsa
akut inflamasyonu izler ya da hasarın başlangıcından
beri vardır (ör. viral enfeksiyonlar ya da konağın ken­
di antijenlerine karşı gelişen bağışıklık reaksiyonları).
Kronik inflamasyonu, başlangıçta mevcut olan ve de­
vam eden doku hasarının derecesine, ayrıca etkilenen
dokuların yeniden büyüme kapasitesine göre normal
yapının ve fonksiyonun geri dönüşü izleyebilir ya da
kronik inflamasyon nedbeleşmeye yol açabilir.
Nedbeleşme önemli ölçüde doku hasarından (örneğin
daha sonra anlatılacak olan apse oluşumundan) son­
REZOLUSYON
• Zararlı uyaranların temizlenmesi
• Medyatörlerin ve akut inflamatuar
hücrelerin temizlenmesi
• Hasarlı hücrelerin yenilenmesi
• Normal fonksiyon
İrin oluşumu (apse)
•o>
■o*’!• t J : & iyileşme
•■■.«L. -■
İyileşme
FIBROZIS
• Fonksiyon kaybı
ra ya da rejenerasyon yeteneği olmayan dokulardaki
inflamasyonda görülen bir onarım tipidir. Bu onarma­
da zedelenmiş dokudaki defekt, bağ dokusuyla dol­
durulur. Hasarı onarma girişiminin ya da kronik inf­
lamasyonun sonucunda aşırı miktarda bağ dokusu
depolanan organlarda, fonksiyonu önemli ölçüde zo­
ra sokan bir süreç olarak fibrozis gelişebilir.
Akut İnflamasyondaki Olaylar Dizisi
• A kut inflamasyondaki vasküler değişiklikler; arteriyoler
ve kapiler yatakların dilatasyonu sonucu arteriyel kanlan­
manın artmasıyla (eritem ve sıcaklık) karakterizedir.
• Venüllerdeki endotel hücrelerinin arasında yer alan bağ­
lantıların genişlemesi ya da endotel hücresinin doğrudan
zedelemesi sonucu artan damar geçirgenliği, damar dı­
şında protein bakımından zengin bir eksudayla (doku
ödemi) sonuçlanır.
• Başlangıçta daha çok nötrofil baskınlığındaki lökositler,
adezyon molekülleriyle endotele tutunur ve ardından da
kemotaktik faktörlerin etkisi altında m ikro damarları
te rk ve hasar yerine göç eder.
• Bunu etkenin fagositozu, öldürülmesi ve yok edilmesi iz­
ler.
• Lökosit fonksiyonlarındaki genetik ya da edinsel kusur­
lar, tekrarlayan enfeksiyonlara neden olur.
• A ku t inflamasyonun sonucu; eksudanın uzaklaştırılması,
normal doku yapısının yeniden kurulması (rezolüsyon);
kronik inflamasyona geçiş; ya da dokudaki yaygın harabi-
yeti izleyen nedbeleşme şeklinde olabilir

AKUT İNFLAMASYONUN
MORFOLOJİK PATERNLERİ
Akut inflamasyonu karakterize eden damarsal ve hücre­
sel reaksiyonlar morfolojik görünüme yansır. İnflamatuar
yanıtın şiddeti, spesifik nedeni ve geliştiği doku, akut inf­
lamasyonun temel morfolojisini değiştirerek farklı görü­
nümlere yol açabilir. Bu morfolojik paternlerin tanınması,
çoğu zaman farkı etiyolojilere ve klinik durumlara eşlik
etmeleri nedeniyle önemlidir.
M ORFOLOJİ
• Seröz inflam asyon, zedelenme yerine bağlı olarak
plazmadan veya periton, plevra ve perikard boşlukları­
nın iç yüzeyini döşeyen mezotel hücrelerinin salgıların­
dan kaynaklanan sulu, protein bakımından nispeten fakir
bir sıvı belirmesiyle karakterizedir. Yanık veya viral en­
feksiyon nedeniyle gelişen deri kabarcığının içerdiği sıvı,
derinin epidermis tabakasının içerisinde veya hemen al­
tında biriken seröz efüzyon için iyi bir örnektir (Resim
2 -11). Seröz bir boşluk içerisinde biriken sıvı, efüzyon
olarak adlandırılır.
• Fib rin ö z inflam asyon, damar geçirgenliğinin büyük
ölçüde artarak fıbrinojen gibi büyük moleküllerin endo-
tel bariyerini geçmesine izin vermesiyle sonuçlanan, da­
ha şiddetli zedelenmenin bir sonucu olarak gelişir. Da­
mar dışında biriken sıvı histolojik olarak, ipliklerden olu­
şan, eozinofil bir ağ veya kimi zaman am orf bir koagü-
lum olarak gözükür (Resim 2 -1 2 ). Fibrinöz eksuda; me-
ninksler, perikard ve plevra gibi vücut boşluklarını döşe­
yen inflamasyon için karakteristiktir. Bu gibi eksudalar
fibrinolizle yıkılabilir ve biriken debris makrofajlar tara­
fından uzaklaştırılabilir; böyle b ir gelişme, normal doku
yapısının tekrar elde edilmesiyle (rezo lü sy o n ) sonuçla­
nır. Ancak fibrin bakımından zengin olan eksudalar tam
olarak uzaklaştırılamayabilir ve yerlerini, kan damarları­
nın ve fibroblastların oluşturduğu girintilere (organi­
zasyo n ) bırakabilir; en sonunda, önemli klinik sonuçla­
rın eşlik edebildiği nedbeleşme gerçekleşebilir. Örneğin
Resim 2 -1 2 Fibrinöz perikardit. A , Perikard üzerindeki fibrin birikimleri. B, Perikard yüzeyi (P), pembe renkli, ağ-benzeri bir fibrin ek­
suda tabakasıyla (F) örtülmüştür.
‘ ~ 'fitiFûî'îTK lftf'*
Akut İnflamasyonun M orfolojik Paternleri 43
Resim 2-11 Seröz inflamasyon. Bir deri kabarcığının enine kesitin­
de dermişten, fokal bir seröz efüzyon toplanmasıyla ayrılmış olan
epidermis; küçük büyütme.
perikard boşluğundaki fibrinöz eksudanın organize ol­
ması, söz konusu boşlukta fibröz köprüler kuran ya da
boşluğu tıkayan ve miyokard fonksiyonunu kısıtlayan yo­
ğun fibröz skar dokusu gelişmesine yol açabilir.
* Süpüratif (p ü rü la n ) (irin li) inflam asyon ve apse
o lu şu m u . N ötrofillerden, nekrotik hücrelerden ve
ödem sıvısından oluşan büyük miktarda pürülan eksuda
(irin) (pü) ile kendini gösterir. Stafilokoklar gibi belirli o r­
ganizmalar, bu tü r lokalize süpürasyona yol açma olası­
lıkları daha fazla olduğundan piyojen (irin oluşturan)
bakteriler olarak da adlandırılır. A p seler, piyojen orga­
nizmaların dokularda yerleşip çoğalmasıyla veya nekroz
odaklarının sekonder enfeksiyonuyla gelişen, odak şek­
lindeki irin birikimleridir. Apselerde tipik olarak merkez­
de, kenarlarında korunmuş nötrofillerin yer aldığı bir
alanla (Resim 2 -1 3 ), bunu kuşatan ve onarım girişimini
gösteren, genişlemiş damarların ve fibroblast proliferas-
yonunun bulunduğu b ir bölge vardır. Zamanla tam bir
apse duvarı oluşabilir ve sonunda apse yerini bağ doku­
suna bırakabilir. Alttaki dokuda meydana gelen hasar
nedeniyle, apsenin sonucu nedbeleşmedir.
44 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım

Resim 2 -1 3 Apse oluşumuyla birlikte pürülan inflamasyon. A , Bronkopnömonide, akciğerdeki multipl bakteriyel apse (oklar). B, Nötro-
filler ve hücre debrisi içeren apse, konjesyonlu kan damarlarıyla çevrilmiştir.

• Ü ls e r, bir organın veya dokunun yüzeyinde, hücrelerin
nekroza uğraması ve nekrotik/inflam atuar dokunun dö­
külmesi nedeniyle meydana gelen lokal bir defekt ya da
çukurdur (Resim 2 -1 4 ). Ülserleşme yalnızca doku nek­
rozu ve bunun sonucunda gelişen inflamasyon, yüzeyde
veya yüzeye yakın yerdeyse oluşur. Ülserlerle en çok
(1) ağız, mide, bağırsak veya ürogenital kanal mukoza­
sında ve (2) etkilenen dokuda yaygın nekroz gelişmesine
zemin hazırlayan dolaşım bozuklukları olan, yaşlı insan­
larda, alt ekstremitelerinin deri-altı dokusunda görülür.
Ülserler için verilebilecek en iyi örnek, akut ve kronik
inflamasyonun eşlik ettiği, mide veya duodenumun pep-
tik ülserleridir. A kut dönemde, defektin kenarlarında
yoğun bir polimorfonükleer hücre infiltrasyonu ve da­
mar genişlemesi vardır. Kronikleşen ülserin kenarlarında
ve tabanında; lenfositlerin, makrofajların ve plazma hüc­
relerinin birikmesiyle birlikte nedbeleşme gelişir.

İNFLAMASYONUN KİMYASAL
MEDYATÖRLERİ VE DÜZENLEYİCİLERİ
Akut inflamasyondaki vasküler değişikliklerle hücreler­
deki değişiklikleri ve bunlara eşlik eden morfolojik deği­
şiklikleri anlattıktan sonra şimdi, bu olayların sorumlu­
su olan kimyasal medyatörleri ele alacağız. Bu liste, yor­
gun bir öğrencinin (hatta profesörlerin!) gözünü kor­
kutsa da verilen bilgilerin, çok sayıda hasta tarafından
her gün kullanılan ve aspirin, asetaminofen gibi, hiç de
yabancısı olmadığımız ilaçların da aralarında yer aldığı,
sayıları çok fazla olan anti-inflamatuar ilaçların tasarlan­
masında kullanılmış olduğunu da vurgulamak gerekir.
Bu bölümde, inflamasyon medyatörlerinin genel özellik­
leri üzerinde durulmakta ve önemli moleküllerin yalnız­
ca bazıları ayrıntılı olarak anlatılmaktadır. Bunların yanı
sıra, inflamatuar reaksiyonları sınırlayan ve sonlandıran
bazı mekanizmalardan da söz edilmektedir.
• Medyatörler, lokal olarak inflamasyon yerindeki hücreler
tarafından üretilir ya da ve inflamasyon yerinde aktive
edilen inaktif prekürsörlerden (tipik olarak karaciğerde
sentezlenirler) kaynaklanır (Resim 2-15 ve Tablo 2-5).
Resim 2 -1 4 Ülser. A , Kronik bir duodenum ülseri. B, Küçük bü­ Hücrelerde üretilen medyatörler normal olarak hücre
yütmede, tabanında akut inflamatuar eksuda bulunan bir duode­ içindeki grandilerde saklanır ve hücre akvite oldu­
num ülser kraterinin enine kesiti. ğunda hızla salgılanır (mast hücrelerindeki histamin
 İnflamasyonun Kimyasal Medyatörleri ve Düzenleyicileri 45

MEDYATÖRLER KAYNAĞI

Önceden oluşan ve
Histamin Mast hücreleri, trombositler
sekretuar granüllerde
Serotonin Trombositler
saklanan medyatörler

Prostaglandinler Tüm lökositler, mast hücreleri

Lökotrienler Tüm lökositler, mast hücreleri
Trombositleri aktive eden faktör Tüm lökositler, EC
Yeni sentez edilenler - Reaktif oksijen türevleri Tüm lökositler
Nitrik oksit Makrofajlar, EC
Sitokinler Makrofajlar, lenfositler, EC, mast hücreleri
Nöropeptidler Lökositler, sinir lifleri

C3a“
Kompleman C5a h anafilatoksinler
aktivasyonu C3b J
C5b~9 (membran saldırı kompleksi)

Faktör XII (Hageman _ Kinin sistemi (bradikinin)

faktörü) aktivasyonu Pıhtılaşma / fibrinoliz sistemi

Resim 2 -1 5 inflamasyon medyatörleri. Hücrelerden ve plazma proteinlerinden kaynaklanan başlıca inflamasyon medyatörleri. EC, endo-
tel hücresi.

gibi) veya uyarana yanıt olarak baştan (de novo) sen­ nuçların eşlik ettiği farklı etkilere sahip olabilir. Diğer
tez edilir (lökositlerde ve diğer hücrelerde üretilen medyatörler (ör. lizozomal proteazlar ve reaktif oksi­
prostaglandinler ve sitokinler gibi). Plazma protein jen türevleri) spesifik reseptörlere bağlanmalarını ge­
kökenli medyatörler (kompleman proteinleri, kinin­ rektirmeyen, doğrudan enzimatik ve/veya toksik ak-
ler) dolaşımda inaktif şekildedir ve biyolojik aktivite- tiviteye sahiptir.
lerini kazanmaları için, proteolitik enzimler tarafın­ • Medyatörlerin büyük bölümünün etkileri, sıkı denetim al­
dan aktive edilir. tında ve kısa sürelidir. Aktif duruma geçip hücreden
• Medyatörlerin büyük bölümü etkilerini, farklı hedef hüc­ çıktıklarında hızla bozulur (araşidonik asit metabolit-
relerdeki spesifik reseptörlere bağlanarak gösterir. Bu tür leri gibi), enzimler tarafından inaktive edilir (kininaz
medyatörler yalnızca bir veya birkaç hücre tipinde et­ enziminin bradikinini inaktive etmesi gibi), ortadan
kilidir ya da etkiledikleri hücre tipine göre farklı so­ kaldırılır (antioksidanlarm toksik oksijen metabolitle-

Tablo 2-5 Başlıca İnflamasyon Medyatörlerinin Etkileri

M edyatör Kaynak(lar) Etkileri

Hücrelerden Kaynaklanan
Histamin Mast hücreleri, bazofiller, trombositler Vazodilatasyon, damar geçirgenliğinin artması, endotel aktivasyonu
Serotonin Trombositler Vazokonstriksiyon
Prostaglandinler Mast hücreleri, lökositler Vazodilatasyon, ağrı, ateş
Lökotrienler Mast hücreleri, lökositler Damar geçirgenliğinin artması, kemotaksi, lökosit adezyonu ve
aktivasyonu
Trombositleri aktive Lökositler, mast hücreleri Vazodilatasyon, damar geçirgenliğinin artması, lökosit adezyonu,
eden faktör kemotaksi, degranülasyon, oksidatif patlama
Reaktif oksijen türevleri Lökositler Mikropların öldürülmesi, doku hasarı
Nitrik oksit Endotel, makrofajlar Damarlardaki düz kasların gevşemesi, mikropların öldürülmesi
Sitokinler (TNF, IL-1, IL-6) Makrofajlar, endotel hücreleri, Lokal: endotel aktivasyonu (adezyon moleküllerinin ekspresyonu).
mast hücreleri Sistemik: ateş, metabolik anormallikler, hipotansiyon (şok)
Kemokinler Lökositler, aktive makrofajlar Kemotaksi, lökosit aktivasyonu
Plazma Proteinlerinden Kaynaklanan
Kompleman Plazma (karaciğerde üretilir) Lökosit kemotaksisi ve aktivasyonu, hedefin doğrudan öldürülmesi
(MAC), vazodilatasyon (mast hücresi stimülasyonu)
Kininler Plazma (karaciğerde üretilir) Damar geçirgenliğinde artma, düz kasların kasılması,
vazodilatasyon, ağrı
Proteazlar pıhtılaşma Plazma (karaciğerde üretilir) Endotel aktivasyonu, lökositlerin toplanması
sırasında aktive olur
IL-1, IL -6 , in te r lö k in - 1 v e -6 ; M A C , m e m b ra n s a ld ırı k o m p le k s i; T N F , t ü m ö r n e k r o z f a k t ö r ü .
46 BÖLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım
rini temizlemesi gibi) ya da inhibe edilir (kompleman
aktivasyonunun, kompleman düzenleyici proteinler
tarafından blokajında olduğu gibi).
Hücrelerden Kaynaklanan Medyatörler
İnflamasyon yerindeki doku makrofajlarmın, mast hücre­
lerinin ve endotel hücrelerinin; bunların yanı sıra kandan
gelerek inflamasyon yerinde toplanan hücrelerin tümü,
farklı inflamasyon medyatörlerini üretebilirler.
V azoa ktif A m in le r
Vazoaktif (damarlar üzerinde etkili) iki amin olan ve mast
hücreleriyle diğer hücrelerde, önceden oluşmuş molekül­
ler şeklinde depolanan histamin ile/ve serotonin; akut inf-
lamatuar reaksiyonda bu hücrelerden salınacak ilk med­
yatörler arasındadır.
• Histamin, özellikle damar yakınındaki mast hücreleri
olmak üzere çok sayıda hücre tipi, ayrıca dolaşımdaki
bazofiller ve trombositler tarafından üretilir. Önceden
oluşmuş histamin çeşitli uyaranlara yanıt olarak mast
hücrelerinin granüllerinden salınır: (1 ) travma veya ısı
etkisiyle meydana gelen fiziksel zedelenme; (2) IgE an­
tikorlarının mast hücrelerinin üzerindeki Fc reseptörle­
rine bağlanmasıyla gelişen bağışıklık reaksiyonları (Bö­
lüm 4); (3) anafilatoksinler olarak adlandırılan C3a ve
C5a kompleman parçaları (ileriye bkz); (4) lökosit-kö-
kenli, histamin salınmasına yol açan proteinler; (5) nö-
ropeptidler (ör. P maddesi) ve (6 ) belirli sitokinler (ör.
IL-1 ve IL-8 ). Histamin insanlarda arteriyolleri genişle­
tir; venüllerde endotel kontraksiyonuna ve endoteldeki
hücrelerarası açıklıkların oluşumuna neden olur. Gra­
ndilerden salınmasından kısa bir süre sonra da, hista-
minaz enzimi tarafından inaktive edilir.
• Serotonin (5-hidroksitriptamin) trombosit grandilerin­
de önceden oluşmuş olarak saklanan ve trombosit ag-
regasyonu sırasında salman, vazoaktif bir medyatördür
(Bölüm 3). Kanın pıhtılaşması sırasında vazolconstrik-
siyona neden olur. Serotonin ayrıca, nöronlarda ve en-
terokromaffin hücrelerde üretilen, bağırsak motilitesini
düzenleyen bir nörotransmiterdir.
A ra şid o n ik A s it M e ta b o litle ri: Prostaglandinler,
L ö ko trie n le r ve Lipoksinler
Araşidonik asit (AA) metabolitleri, inflamasyon ve hemos-
taz gibi çeşitli biyolojik süreçler üzerinde etkilidir. 2 0 -kar-
bonlu yağ asitlerinden oluşmaları nedeniyle eikozanoidler
(eicosa Yunanca "yirmi" demektir), inflamasyonun her
aşamasında gerçekten de medyatör olarak fonksiyon gö­
rürler (Tablo 2-6); inflamatuar yanıt yerinde sentezleri ar­
tar ve bu sentezin inhibitörleri, inflamasyonu hafifletir.
Lökositler, mast hücreleri, endotel hücreleri ve trombosit-
Tablo 2 -6 Araşidonik Asit Metabolitlerinin (Eikozanoidler)
Başlıca İnflamatuvar Etkileri
Etki Eikozanoid
Prostaglandin PGI2 (prostasiklin),
Vazodilatasyon
PGE-,, PGE2, PGD2
Vazokonstriksiyon Thromboksan A2, lökotrienler
c 4> d 4, e 4
Damar geçirgenliğinde artma LökotrienlerC4, D4, E4
Kemotaksi, lökosit adezyonu Lökotrienler B4, HETE
HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid.
ler, inflamasyondaki AA metabolitlerinin önde gelen kay­
naklarıdır. AA metabolitleri, oluştukları yerde lokal ola­
rak etki eder ve daha sonra kendiliğinden bozunur ya da
enzimlerle yok edilir.
AA, öncelikle diyetteki linoleik asitten üretilen ve vü­
cutta daha çok, hücre membranı fosfolipidlerinde esterleş-
miş olarak bulunan, 2 0 -karbonlu, dört tane çift-bağ içe­
ren, çoklu doymamış bir yağ asididir. Bu fosfolipidlerden;
mekanik, kimyasal veya fiziksel uyaranların ya da C5a gi­
bi inflamatuar medyatörlerin etkisiyle aktif duruma ge­
çen, hücre fosfolipazlarımn etkisiyle salınır. AA metabo­
lizması, başlıca iki enzimatik yoldan ilerler: Bu yollardan
birinde siklooksijenaz enzimi, prostaglandinlerin ve trom-
boksanların sentezini uyarır; İkincisinde ise lipoksijenaz
enzimi lökotrienlerin ve lipoksinlerin üretilmesinden so­
rumludur (Resim 2-16).
• Prostaglandinler ve tromboksanlar. Prostaglandin E 2
(PGE2), PGD2, PGF2a, PGI2 (prostasiklin) ve trombok-
san A2 (TXA2) siklooksijenaz yolunun, her biri spesifik
bir enzimin bir ara-ürün üzerinde etkisiyle meydana
gelen, ürünleridir. Bu enzimlerden bazılarının doku da­
ğılımı kısıtlıdır. Örneğin, trombositler tromboksan sen-
taz enzimini içerirler ve dolayısıyla TXA2, trombosit ag-
regasyona yol açan güçlü bir madde ve bir vazokonst-
riktördür ve trombositlerde üretilen başlıca prostaglan-
dindir. Diğer yandan, endotel hücrelerinde trombok­
san sentaz yoktur, ancak bu hücreler, bir vazodilator
olan ve trombosit agregasyonunu güçlü bir şekilde in­
hibe eden PGI2 sentezinden sorumlu enzim prostasik­
lin sentazı içerir. Bu iki prostaglandinin (TXA2 ve PGI2)
hemostazdaki zıt rolleri, Bölüm 3'te ayrıntılı olarak an­
latılmaktadır. PGD2, daha yaygın dağılımı olan PGF2
ile birlikte, mast hücrelerindeki siklooksijenaz yolunun
önde gelen metabolitidir; vazodilatasyona neden olur
ve ödem oluşumunu artırır. Prostaglandinler ayrıca,
inflamasyona eşlik eden ağrıya ve ateşe katkıda bulu­
nur; PGE2 diğer çeşitli uyaranlar karşısında ağrı eşiğini
düşürür ve sitokinlerle etkileşime girerek ateş yüksel­
mesine neden olur.
• Lökotrienler. Lökotrienler, nötrofillerde AA'i metaboli­
ze eden başlıca enzim olan 5-lipoksijenaz etkisiyle üre­
tilir. Lökotrienlerin sentezi çok sayıda aşamadan geçe­
rek gerçekleşir (Resim 2-16). Birinci aşamada üretilen
lökotrien A4 (LTA4), daha sonra LTB2 veya LTC4'e dö­
nüşür. Nötrofiller üzerinde güçlü bir kemotaktik etkisi
olan LTB4, nötrofillerde ve bazı makrofajlarda üretilir.
LTC4 ve metabolitleri LTD4 ve LTE4, öncelikle mast
hücrelerinde üretilir, bronkokonstriksiyona ve damar
geçirgenliğinin artmasına neden olur.
• Lipoksinler. Lökositler dokulara girdiğinde, lipoksijenaz
etkisiyle meydana gelen başlıca AA metabolitlerini ya­
vaş yavaş, lipoksinler adıyla bilinen ve nötrofil kemotak-
sisini ve bu hücrelerin endotele yapışmasını önleyen,
dolayısıyla lökotrienlerin endojen antagonistleri olarak
hizmet veren anti-inflamatuar medyatörlere dönüştü­
rürler. Aktive olan ve lökositlere yapışan trombositler
de, önemli bir lipoksin kaynağıdır. Trombositler, lipok-
sin A4 ve B4'ü (LXA4 ve LXB4) yalnız başlarına sentez
edemezler ama bu medyatörleri, bitişikteki nötrofiller-
den sağlanan bir ara-üründen transsellüler biyosentez
yoluyla oluşturabilirler. AA ürünleri bu mekanizmayla,
bir tip hücreden diğer bir tip hücreye geçebilmektedir.
Prostaglandin Üretimim B loke Eden A nti-inflam atuar
İlaçlar. Eikozanoid sentezini bloke eden ilaçların klinik
 İnflamasyonun Kimyasal Medyatörleri ve Düzenleyicileri 47

Steroidler inhibe eder

ARARİDONİK ARIT ------------ ------------------- ^H P E T E le r----------- > HETEler

COX-1 ve COX-2 lipoksijenazlar
inhibitörleri, aspirin, -------------------------- 1--------------------------
indometasin ' J U I
inhibe eder '
Siklooksijenaz 5-Lipoksijenaz )

Prostaglandin G2 (PGG2) ■5-HPETE > 5-HETE

\
Prostaglandin H2 (PGH2) 12-Lipoksijenaz Kemotaksi

f 1 Lökotrien A4 (LTA4) > Lökotrien B4

Prostaglandin Thromboksan A 2
PGI2 TX A2 I
Lökotrien C4 (LTC4)
Vazodilatasyona Vazokonstriksiyona Bronkospazm
neden olur, neden olur, Damar
trombosit trombosit Lökotrien D4 (LTD4)
geçirgenliğinin
agregasyonunu agregasyonunu artması
inhibe eder teşvik eder Lökotrien E4 (LTE4)

1 1
1 1 Lipoksin A 4 Lipoksin B
pgd2 pge2 (LXA2) (LXB4)

Vazodilatasyon, Nötrofil adezyonunu

Damar geçirgenliğinin ve kemotaksiyi
artması inhibe eder

Resim 2 -1 6 Araşidonik asit metabolitlerinin üretilmesi ve inflamasyondaki rolleri. Farmakolojik girişimlerle inhibe edilen enzimatik akti-
viteler, bu metabolitlerin üretildiği başlıca yolları (kırmızı b irX ile işaretli). COX-1, COX-2, siklooksijenaz 1 ve 2; HETE, hidroksieikozatet-
raenoik asit; HPETE, hidroksiperoksieikozatetraenoik asit.

faydaları, eikozanoidlerin inflamatuar süreçteki merkezi
rollerinin önemini göstermektedir. Aspirin ve ibuprofen
gibi nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID), siklo­
oksijenaz enziminin aktivitesini inhibe ettiklerinden,
tüm prostaglandinlerin sentezini bloke eder; NSAID gru­
bu ilaçların ağrı ve ateş tedavisindeki etkili olmaları bu
blokaj nedeniyledir. Siklooksijenaz enziminin (COX),
COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki formu vardır. COX-1,
inflamatuar uyaranlara yanıt olarak üretilir; ayrıca home-
ostazda fonksiyon gören (böbreklerde sıvı ve elektrolit
dengesini, gastrointestinal kanalda hücrelerin korunma­
sını sağlayan) prostaglandinlerin üretilmesini uyardığı,
neredeyse tüm dokularda devamlı olarak eksprese edilir.
Oysa COX-2, yalnızca inflamatuar uyaranların etkisiyle
üretilir ve normal dokuların hemen hiç birinde yoktur.
COX-2 inhibitörleri bu nedenle prostaglandinlerin zarar­
lı etkilerini önlemek, buna karşılık COX-1'in yararlı etki­
lerine engel olmamak beklentisiyle geliştirilmiştir. An­
cak, iki siklooksijenaz formunun rolleri arasındaki fark,
mutlak bir fark değildir. Ayrıca COX-2 inhibitörleri, olası­
lıkla endotel hücrelerinin trombosit agregasyonunun in­
hibe eden prostasiklin (PGI2) üretimini inhibe etmeleri,
buna karşılık trombosit agregasyonunda medyatör olan
of TXA2'nin trombositler tarafından üretilmesine engel
olmamaları nedeniyle, lcardiyovasküler ve serebral olay
gelişme riskini artırabilir. Güçlü anti-inflamatuar ilaçlar
olan glikokortikoidler etkilerini kısmen, fosfolipaz A2 ak­
tivitesini, dolayısıyla membran lipidlerinden araşidonik
asit salınmasını inhibe ederek göstermektedir.
T ro m b o sit A k tiv e Eden Faktör
Trombosit agregasyonuna ve degranülasyonuna neden
olduğu için bu adı alan trombosit aktive eden faktör (pla­
telet-activating factor- PAF), birçok inflamatuar etkiye sa­
hip, diğer bir fosfolipid türevi medyatördür. Kimyasal adı
asetil gliserol eter fosfokolin olan PAF; nötrofillerdeki,
monositlerdeki, bazofillerdeki, endotel hücrelerindeki
trombositlerdeki (ve diğer hücrelerdeki) membran fosfo-
lipidlerinden fosfolipaz A2 etkisiyle üretilir. G-proteiniyle
birleşen spesifik bir reseptörün etkileriyle, doğrudan doğ­
ruya hedef hücre üzerinde etkilidir. Trombositleri uyar­
masının yanı sıra bronkokonstriksiyona neden olur, ayrı­
ca vazodilatasyona ve damar geçirgenliğinin artmasına
yol açmak bakımından, histaminden 1 0 0 - 1 0 0 0 kat daha
giiçlüdür. Yine PAF, trombositlerin ve diğer hücrelerin ei-
kozanoidler ve sitokinler gibi diğer medyatörleri sentez
etmeleri için uyarır. Görüldüğü gibi PAF inflamatuar re­
aksiyonların birçoğuna, bu arada lökosit adezyonunun
48 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım
artmasına, kemotaksiye, lökosit degranülasyonuna ve so­
lunum patlamasına neden olabilir.
S itokinler
Sitokinler, inflamasyon ve bağışıklık yanıtlarında medya-
tör olarak fonksiyon gören birçok hücre tipinin polipep-
tid yapısındaki ürünleridir (Bölüm 4). Zararlı uyaranlara
karşı gelişen en erken bağışıklık ve inflamasyon reaksi­
yonlarında, ayrıca mikroplar karşısında daha geç gelişen
adaptif (spesifik) bağışıklık reaksiyonlarında rol oynarlar.
Sitokinlerin bazıları, kemik iliğindeki prelcürsörlerde da­
ha fazla sayıda lökosit yapılmasını, dolayısıyla inflamas­
yon ve bağışıklık yanıtlarında tüketilenlerin yerine kon­
masını uyarmaktadır. Molekül özellikleri karakterize edi­
len sitokinler, lökositler arasındaki iletişimde aracı olma­
ları nedeniyle interlökin olarak adlandırılır, IL harfleriyle
simgelenir ve ayrıca numaralanır. Ancak bu adlandırma,
çok sayıda sitokinin lökositler değil de diğer hücreler üze­
rinde etkili olması ve lökositler üzerinde etkili birçok si­
tokinin, tarihsel nedenlerle interlökin olarak adlandırıl­
mamış olması nedeniyle hatalıdır.
TNF, IL-1, IL-6 ve kemokin olarak adlandırılan bir grup ke-
moattraktan sitokin, akut inflamasyonda rolü olan başlıca si-
tokinlerdir. Kronik inflamasyonda daha önemli olan diğer
sitokinler interferon-y (IFN-y) ve IL-12'dir. T lenfositleri
ve diğer hücreler tarafından üretilen IL-17 adlı bir sitokin,
lökositlerin olay yerinde toplanmasında önemli role sa­
hiptir; enfeksiyonlar karşısındaki konak yanıtında ve inf-
lamatuar hastalıklarda rol oynar.
Tümör N ekroz Faktörü ve İnterlökin-1. TNF (Tümör Nek­
roz Faktörü) ve IL-1 (interlökin-1) aktive makrofajlar, ayrı­
ca mast hücreleri, endotel hücreleri ve bazı diğer hücre
LOKAL İNFLAMASYON SİSTEMİK KORUYUCU ETKİLER
Lökositler
TNF
IL-1
IL-1, IL-6,
kemokinler IL-6
Resim 2 -1 7 Sitokinlerin akut inflamasyondaki rolü. TNF, IL-1 ve IL-6 adlı sitokinler, lokal inflamatuar yanıtta lökositlerin inflamasyon ye­
rine toplanmasındaki kilit medyatörlerdir; ayrıca inflamasyonun sistemik reaksiyonlarında da rol oynarlar.
tipleri tarafından üretilir (Resim 2-17). Bunların salgılan­
ması, bakteri toksinleri gibi mikrop ürünleri, immün
kompleksler ve adaptif bağışıklık yanıtları sırasında T len­
fositlerin ürettiği ürünler tarafından uyarılır. Daha önce
de anlatıldığı gibi IL-1 aynı zamanda, inflammazom akti-
vasyonuyla salgılanır. Bu sitokinlerin inflamasyondaki
başlıca görevi, endotel aktivasyonudur. Hem TNF hem IL-
1, endotel hücreleri üzerinde adezyon moleküllerinin
ekspresyonuna yol açar; bu gelişme lökositlerin bağlan­
masının ve toplanmasının artmasıyla ve özellikle kemo-
kinler olmak üzere ek sitokinlerin, ayrıca eikozanoidlerin
üretilmesiyle sonuçlanır. TNF bunun yanı sıra, endotelin
trombojenik özelliğini de artırır. IL-1'in doku fibroblastla-
rmı aktive etmesi, ESM proliferasyonunun ve üretiminin
artmasıyla sonuçlanır.
TNF ve IL-1, makrofajlar ve inflamasyon yerindeki
hücreler tarafından salgılanmaktaysa da; enfeksiyona ve
inflamasyona çoğu zaman eşlik eden akut-faz reaksiyo­
nunu uzak yerlerde başlatmak üzere dolaşıma girebilir.
Bu reaksiyonun bileşenleri ateş, letarji, karaciğerde (ayrı­
ca IL6 tarafından da uyarılan) çeşitli akut-faz proteinleri­
nin sentezi, metabolik erime (kaşeksi), dolaşıma nötrofil
salınması ve kan basıncının düşmesidir. Inflamasyonun
bu sistemik belirtileri, bölümün daha sonraki sayfaların­
da anlatılmaktadır.
Kem okinler. Kemokinler küçük (8-10 kDa), yapısal olarak
birbirleriyle ilişkili, öncelikle lökositlerin farklı alt-bölüm-
leri üzerinde kemoattraktan olarak etkili bir protein aile­
sidir. Lökositleri inflamasyon yerinde toplamak ve lenfo-
id dokuyla diğer dokulardaki normal anatomik organi­
zasyonu denetlemek; kemokinlerin iki temel fonksiyonu­
dur. Inflamatuar uyarıya yanıt olarak, belirli hücre popü-
SİSTEMİK PATOLOJİK ETKİLER
Düşük
debisi
Endotel hücreleri, kan damarları
Geçirgenliğin
Trombus
artması
Kemik iliği
Çoklu dokular ^
TN F^ İskelet
IL-1
Lökosit
üretimi
Insülin direnci

lasyonlarıra (nötrofiller, lenfositler veya eozinofiller) infla-
masyon yerinde toplamak amacıyla geçici olarak kemo-
kin kombinasyonları üretilir. Kemokinler aynı zamanda
lökositleri de aktive eder; daha önce de anlatıldığı gibi lö-
kosit integrinlerinin endotel hücreleri üzerindeki ligand-
larma olan afinitesini artırmak, bu aktivasyonun sonuçla­
rından biridir. Bazı kemokinler dokularda temel olarak
bulunur ve farklı hücre popülasyonlarmm dokulara (ör­
neğin T ve B lenfositlerinin lenf bezlerinin ve dalağın
farklı bölgelerine) anatomik ayrılmasından sorumludur.
Kemokinler aktivitelerini, hedef hücrenin üzerindeki, G-
proteiniyle birleşmiş spesifik reseptörlere bağlanarak gös­
terirler. Bu reseptörlerden CXCR4 ve CCR5 olarak adlan­
dırılan ikisi, insan immünyetmezlik virüsünün lenfositle­
re bağlanarak bu hücrelere girmelerinde önem taşıyan,
yardımcı-reseptörlerdir (Bölüm 4).
Kemokinler, korunmuş sistein kalıntılarının düzenle­
nişine göre, başlıcaları CXC ve CC kemokinleri olmak
üzere 4 grupta sınıflandırılır:
® CXC kemokinler, korunmuş sisteinleri ayıran bir amino
aside sahiptir ve etkilerini öncelikle lökositler üzerinde
gösterir. Bu grubun tipik üyesi olan IL-8 ; aktive makro-
fajlar, endotel hücreleri, mast hücreleri ve fibroblastlar
tarafından, öncelikle mikrop ürünlerine ve IL-1 ve TNF
gibi diğer sitokinlere yanıt olarak aktive edilir.
® CC kemokinler, komşu sistein kalıntılarına sahiptir.
Monosit kemoattraktan protein-1 (MCP-1) ve malcro-
faj inflamatuar protein-la (MIP-la) (her ikisi de önce­
likle monositler için kemoattraktan olan), RANTES
(regulated on activation, normal T cell-expressed ve
secreted) (bellek CD4+ T hücreleri ve monositler için
kemotaksik) ve eotaksin (eozinofiller için kemotak-
sik); bu sınıfın üyeleridir.
R eaktif Oksijen T ürevleri
Reaktif oksijen türevleri (ROT), NADPH oksidaz (fagosit
oksidaz) yolağıyla sentez edilir ve mikroplarla, immün
komplekslerle, sitokinlerle ve diğer çeşitli inflamatuar
uyaranlarla aktive eden nötrofillerden ve makrofajlardan
salınır. Oksijen türevi olan bu serbest radikallerin sentezi
ve düzenlenmesi, hücre zedelenmesinden söz edilirken
Bölüm l'd e ve bu bölümün önceki sayfalarında, lökosit
aktivasyonundan söz edilirken anlatılmıştır. ROT lizo-
zomlar içerisinde üretilerek, fagosite edilmiş mikropları
ve nekrotik dokuları yok eder. Yine bu serbest radikaller
düşük düzeyde salgılandıklarında kemokin, sitokin ve
adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırarak infla­
matuar medyatörler dizisini güçlendirir. Yüksek düzey­
lerde salgılanan ROT çeşitli mekanizmalarla doku hasa­
rından sorumludur. (1 ) trombozla ve geçirgenlik artışıyla
birlikte endotel hasarı; (2 ) proteaz aktivasyonu ve antip-
roteaz inaktivasyonu ile ESM parçalanmasının net bir şe­
kilde artması ve (3) tümör hücresi, alyuvarlar, parenkim
hücreleri gibi diğer hücre tiplerinin doğrudan hasarı,
bunlara örnek gösterilebilir. Neyse ki oksijen metabolitle-
rinin toksisitesi, dokularda ve kanda bulunan çeşitli anti-
oksidan koruyucu mekanizmalar (ör. katalaz, süperoksit
dismutaz ve glutatyon medyatörlüğüyle) tarafından en
aza düşürülür (Bölüm 1).
N itrik O ksit
Nitrik oksit (NO) kısa ömürlü, çözünebilen, birçok hücre
tipinde üretilen ve çeşitli fonksiyonlarda aracılık edebi­
Inflamasyonun Kimyasal Medyatörleri ve Düzenleyicileri 49
len, gaz şeklindeki bir serbest radikaldir. Merkezi sinir
sisteminde, nörotransmiter salmımmı ve kan akışını dü­
zenler. Makrofajlar bu gazı mikropların ve tümör hücre­
lerinin öldürülmesinde sitotoksik olarak kullanır. Endotel
hücrelerinde üretildiğinde, damarlardaki düz kasları gev­
şeterek vazodilatasyona neden olur.
Nitrik oksit, nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi tarafın­
dan L-arginin, moleküler oksijen ve NADPH kullanılarak
de novo sentez edilir. Bu enzimin, doku dağılımları fark­
lı olan, üç izoformu vardır
• Tip I (nöronal NOS, nNOS); esas olarak bulunduğu
hücreler nöronlardır ve inflamasyonda önemli bir rol
oynamaz.
• Tip II (indüklenebilen NOS, nNOS); makrofajlarda ve
endotelde, en fazla IL-1, TNF ve IFN-y olmak üzere çok
sayıda inflamatuar sitokin, ayrıca bakteri endotoksini
tarafından sentez edilir ve inflamatuar reaksiyonlarda­
ki nitrik oksitin üretilmesinden sorumludur. Tip II ay­
rıca hepatositler, kalp miyositleri ve solunum epiteli
hücreleri gibi diğer birçok hücre tipinde de vardır.
• Tip III (endotelyal NOS, eNOS); öncelikle endotelde
olarak sentez edilir ama başka hücrelerde de mevcut
olabilir.
Aktive makrofajlarda mikrobisid (sitotoksik) olarak kul­
lanılması, nitrik oksidin önemli bir fonksiyonudur. İnfla­
masyonda; vazodilatasyon, trombosit aktivasyonunun
tüm aşamalarının (adezyon, agregasyon ve degranülas-
yon) antagonize edilmesi ve lökositlerin inflamasyon ye­
rine toplanması gibi daha başka rolleri de vardır.
Lökositlerdeki Lizozom Enzim leri
Nötrofillerdeki ve monositlerdeki granüller, fagosite edi­
len maddelerin yok edilmesinden sorumlu olan ve doku
hasarına yol açabilen birçok enzim içerir. Daha önce an­
latıldığı gibi aktive lökositlerden, lizozomlarm granül içe­
riği de salmabilir. Asit proteazlar genellikle yalnızca, pH
değeri düşük olan fagolizozom ortamında aktifken; elas-
taz, kollajenaz ve katepsin gibi, nötral elastazlar, hücre-
dışmda etkili olarak elastini, kollajeni, bazal membranı
ve diğer matriks proteinlerini parçalar. Nötral proteazlar,
C3 ve C5 kompleman proteinlerinin klivajı üzerinden va-
zoaktif C3a ve C5a medyatörlerini meydana getirebilir ve
kininojenden, bradikinin-benzeri peptid üretebilir.
Plazmadaki ve doku sıvılarındaki antiproteazlar, lizo­
zom enzimlerinin hasara yol açabilecek etkilerini sınırla­
maktadır. Nötrofil elastazmın başlıca inhibitörü olan a 2-
antitripsin, ayrıca a 2 -makroglobulin, bu antiproteazlar-
dandır. Bu inhibitörlerinin eksikliği, lökosit proteazları-
nm kalıcı aktivasyonu sonucu, lökositlerin biriktiği yer­
lerde doku hasarına yol açabilir. Örneğin akciğerlerdeki,
a r antitripsin eksikliği, ağır bir parasiner amfizeme ne­
den olabilir (Bölüm 12).
N ö ro p e p tid le r
Vazoaktif aminler gibi nöropeptidler de inflamasyonu
başlatabilir. Bunlar, ağrı sinyallerini ileten, damar tonusu-
nu düzenleyen ve damar geçirgenliğinde değişiklikler ya­
pan P maddesi gibi, küçük proteinlerdir. Nöropeptid sal­
gılayan sinir lifleri, akciğerlerde ve gastrointestinal kanal­
da özellikle belirgindir.
50 BÖLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım
Ö ZET
Hücrelerden Kaynaklanan Başlıca Medyatöler
• Vazoaktif aminler-histamin, serotonin: Vazodilatasyon
ve damar geçirgenliğindeki artış, damarlar üzerinde etki­
li bu aminlerin önde gelen etkileridir.
• Araşidonik asit metabolitleri-prostaglandinler ve lökot-
rienler: Çeşitli formları olan bu medyatörler vasküler re­
aksiyonlarda, lökosit kemotaksisinde ve diğer inflamas­
yon reaksiyonlarında rol oynar; lipoksinler tarafından an­
tagonize edilir.
• Sitokinler: Birçok hücre tipi tarafından üretilen bu prote­
inler, genellikle kısa süre etkilidir; öncelikle lökositlerin
toplanması ve migrasyonu olmak üzere çok sayıda etki­
de aracı rolünü üstlenirler; TNF, IL-1, IL-6 ve kemokinler,
akut inflamasyondaki önde gelen sitokinlerdir.
• Reaktif oksijen türevleri (ROT): Mikropların öldürülmesi
ve doku zedelenmesine yol açmak üstlendikleri roller
arasındadır.
• N itrik oksit (NO): Vazodilatasyona neden olur, mikrop­
ları öldürür.
• Lizozom enzimleri: Mikropların öldürülmesi ve doku ze­
delenmesine yol açmak, bu enzimlerin üstlendikleri rol­
ler arasındadır.
Plazma Proteinlerinden Kaynaklanan Medyatörler
Birbiriyle ilişkili üç sistemin-kompleman, kinin ve ko-
agülasyon sistemleri- dolaşımdaki proteinleri, inflamatu-
ar reaksiyonun çeşitli yönleriyle ilişkilidir.
Kom plem an Sistemi
Komplernan sistemi konak savunmasında (bağışıklık) ve
inflamasyonda önemli rol oynayan plazma proteinlerin­
Alternatif
yol
Mannoz
bağlayan lektin
Resim 2 -1 8 Kompleman sisteminin aktivasyonu ve fonksiyonları. Komplemanm farklı yollardan aktivasyonu, C3 klivajına neden olur.
Kompleman sisteminin fonksiyonları, C3 ve diğer kompleman proteinlerinin yıkım ürünleriyle membran saldırı kompleksi (MAC) aracılı­
ğıyla gerçekleşir.
den oluşur. Farklı kompleman proteinleri aktive oldukla­
rında mikrop gibi partikülleri, üzerlerini kaplayarak (op-
sonizasyon) fagositoza ve yok edilmeye hazırlar; damar
geçirgenliği ve lökosit kemotaksisini artırarak inflamatu-
ar yanıta katkıda bulunur. Kompleman aktivasyonu, op-
sonizasyonun ardından, istilâcı mikropların membranla-
rında delikler açan, por-benzeri (porelike) membran sal­
dırı kompleksi (membrane attack complexes) (MAC) ha­
zırlar. Kompleman sisteminin inflamasyondaki rolü, aşa­
ğıda özetlenmektedir:
• Kompleman bileşenleri (C1-C9) plazmada inaktif ola­
rak bulunurlar; bunların birçoğu kendi proteolitik ak-
tivitelerini kazanmak üzere proteolizle aktif duruma
geçer ve böylece, enzimatik bir zincir oluşur.
• Üçüncü kompleman bileşiminin (C3) aktivasyonu, bi­
yolojik aktiviteye sahip kompleman ürünlerinin oluş­
masındaki kritik aşamadır (Resim 2-18). C3 klivajı ol­
mak üzere üç yolak üzerinden gerçekleşir: (1 ) birinci
komplemanm (Cl) antijen-antikor komplekslerine fik-
se olmasıyla tetiklenen klasik yol; (2 ) bakteri polisak-
karidleri (endotoksinler gibi) ve mikrop hücresi duva­
rındaki diğer bileşenler tarafından tetiklenen, proper­
din ile B ve D faktörleri gibi plazma proteinlerinden
oluşan farklı bir grup proteinin rol oynadığı alternatif
yol ve (3) plazmadaki lektinin mikropların üzerindeki
mannoz kalıntılarına bağlanarak, klasik yolun erken
bir bileşenini (antikorlar olmaksızın) aktive ettiği lek-
tin yolu.
• Her üç yol da C3'ü, C3a ve C3b'ye ayıran C3 konver-
taz enziminin oluşumuna yol açar. C3b, komplemanm
aktive olarak C3 konvertaz kompleksine bağlanıp C5'i
oluşturacağı, hücre veya mikrop yüzeyinde birikir; bu
kompleks C5'i C5a ve C5b ortaya çıkmak üzere ayırır
ve C 6 - C9 birleşmesinin son aşamalarını başlatır.
EFEKTÖR FONKSİYONLAR
C5a. C3a: İnflamasyon
O f'M İL A => (
Lökositlerin toplanması Mikropların
ve aktivasyonu lökositler tarafından
yok edilmesi
C3b: Fagositoz
Bağlı C3b’nin fagosit C3b Mikrobun
reseptörü tarafından fagositozu
tanınması
MAC; Mikrobun h
eritilmesi
Membran saldırı
kompleksinin (MAC) ---------------î> f i
oluşması
%

Yol boyunca üretilen, kompleman kökenli faktörler, akut
inflamasyondaki çeşitli olaylara katkıda bulunur:
® Vasküler etkiler. C3a ve C5a, damar geçirgenliğini artı­
rır ve mast hücrelerinden histamin salınması üzerin­
den vazodilatasyona neden olur. Bu kompleman ürün­
leri etkilerinin, anafilaksi adıyla bilinen şiddetli allerjik
reaksiyonun (Bölüm 4) başlıca efektör hücresi olan
mast hücresinin etkilerini taklit etmesi nedeniyle, ana-
filatoksinler olarak adlandırılır. C5a ayrıca nötrofiller-
de ve makrofajlarda, araşidonik asit metabolizmasının
lipoksijenaz yolunu aktive ederek, daha fazla inflama-
tuar medyatör salınmasına neden olur.
• Lökosit aktivasyonu, adezyonu ve kemotaksisi. C5a, ayrı­
ca daha az olmak üzere C3a ve C4a, lökositleri aktive
ederek bu hücrelerin endotele yapışmasını artırır; ayrı­
ca nötrofiller, monositler, eozinofiller ve bazofiller için
güçlü bir kemotaksi etkenidir.
• Fagositoz. Bir mikrop yüzeyine fikse olan C3b ve bu­
nun inaktif proteolitik ürünü olan iC3b, opsoninler
olarak etki ederek reseptörlerinin yer aldığı nötrofille-
rin ve makrofajlarm fagositoz yapmasını güçlendirir.
• Son komponent olan C9'un çok sayıda kopyasından
meydana gelen MAC, bazı bakterileri (özellikle ince
duvarlı Neisserialan) membranlarmda osmotik denge­
yi bozan delikler açarak öldürür.
Kompleman aktivasyonu hücre ilişkili ve dolaşımda bulunan
düzenleyici proteinler tarafından sıkı bir şekilde denetlenir. Bu
inhibitörlerin konak hücresi membranlarmda bulunması
normal hücreleri, mikroplar karşısındaki koruyucu reak­
siyonlar sırasında gereksiz yere hasar görmemesi için ko­
rur. Söz konusu düzenleyici proteinlerin kalıtsal eksiklik­
leri, spontan kompleman aktivasyonuna yol açar:
• C1 inhibitörii adı verilen bir protein C1 aktivasyonunu
durdurduğundan, bu proteinin kalıtsal eksikliği, here-
Kinin
zinciri
HMWK- Bradikinin
Plazminojen ■
Fibrinolitik
sistem
C3 -
C5 ■
Resim 2 -1 9 Faktör XII (Hageman faktörü) tarafından tetiklenen dö rt plazma medyatör sistemi arasındaki ilişkiler. Ayrıntılar için metne
bakınız.
İnflamasyonun Kimyasal Medyatörleri ve Düzenleyicileri 51
diter anjiyoödem hastalığına neden olur; bu hastalıkta
kininlerin, kompleman aktivasyonu nedeniyle aşırı
miktarda üretilmesi, aralarında larinksin de bulundu­
ğu, çok sayıda dokuda ödem oluşmasına yol açar.
• DAF (decay-accelerating faktör; bozunma hızlandırıcı
faktör) olarak adlandırılan diğer bir protein normalde,
C3 ve C5 konvertaz enzimlerinin oluşumunu sınırlar.
Paroksismal noktürnal hemoglobinini hastalığında bu
proteindeki edinsel bir eksiklik, eritrositlerin (litik et­
kiye çoğu çekirdekli hücrelerden daha duyarlıdır)
kompleman aracılığıyla parçalanmasına neden olmak­
tadır (Bölüm 11).
• Faktör Fi de, konvertaz oluşumunu sınırlayan başka
bir plazma proteinidir: bunun eksikliğine hemolitik üre-
mik sendrom adlı böbrek hastalığı (Bölüm 13), ayrıca
gözdeki maküla dejenerasyonunda spontan damar ge­
çirgenliği eşlik eder.
Uygun olmayan veya aşırı kompleman aktivasyonu, de­
netleme mekanizmalarını (antikor-aracılığıyla gelişen
hastalıklarda olduğu gibi) düzenleyici proteinlerin varlı­
ğında bile aşabilir: bu şekilde gerçekleşen kompleman
aktivasyonu, çeşitli immünolojik hastalıklardaki ağır do­
ku hasarından sorumludur (Bölüm 4).
Pıhtılaşma ve Kinin Sistemleri
Kanın pıhtılaşması sırasında aktive olan kimi moleküller,
inflamatuar yanıtın çeşitli yönlerini aktive edebilmekte­
dir. Hageman faktörü (intrensek pıhtılaşmadaki Faktör XII
olarak da bilinir) (Resim 2-19), karaciğerde sentez edilen
ve aktive trombositlerle, kollajenle veya bazal membranla
karşılaşıncaya kadar (endotel hasarı bölgesinde olduğu gi­
bi) dolaşımda inaktif formda bulunan bir faktördür. Bu
faktör aktif duruma geçtiğinde, inflamatuar yanıta katkı­
da bulunan dört sistemi harekete geçirebilir: (1 ) damarlar
üzerinde etküi (vazoaktif) kininleri üreten kinin sistemi;
XII Faktör XII (Hageman faktörü)
Pıhtılaşma
zinciri
faktörleri
1
Trombin
Plasmin- Fibrin < - Fibrinojen
Fibrin parçalanma
ürünleri
C3a
Kompleman
zinciri
-► C5a
52 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım

(2 ) tümü infLamatuar özelliklere sahip olan trombin, fibri- Tablo 2-7 Medyatörlerin Farklı inflamasyon Reaksiyonlarındaki Rolü
nopeptidler ve faktör X'in aktivasyonuna yol açan pıhtı­
İnflamasyon Bileşeni Medyatörler
laşma sistemi; (3) plazmin üretilmesine ve trombin inakti-
vasyonuna neden olan fibrinolitik sistem ve (4) anafilatok- Vazodilatasyon Prostaglandinler
sinleri (C3a ve C5a) üreten kompleman sistemi. Bunlar, N itrik oksit
Histamin
aşağıda anlatılmaktadır.
• Kinin sistemi aktive olduğunda son ürün olarak, dola­ Damar geçirgenliğinde Histamin ve serotonin
şımdaki, molekül ağırlığı yüksek ön-maddesi olan kini- artma C3a ve CSa (mast hücrelerinden
ve diğer hücrelerden vazoaktif
nogenden (HMWK) bradikinin oluşur (Resim 2-19).
aminlerin serbest bırakarak)
Bradikinin de histamin gibi damar geçirgenliğin artma­
sına, arteriyollerde vazodilatasyona ve bronşlardaki Bradikinin Lökotrienler C4, D4, E4
düz kasların kasılmasına neden olur. Intradermal bra­ PAF
P maddesi
dikinin enjeksiyonu, ağrıya yol açar. Plazmadaki ve do­
kulardaki ldninaz enzimi tarafından hızla parçalanma­ Kemotaksi, lökositlerin TNF, IL-1
sı nedeniyle bradikininin etkileri, kısa ömürlüdür. Ki­ toplanması ve aktivasyonu Kemokinler
C3a, C5a
nin sistemindeki, kemotaksik aktiviteye sahip bir ara-
Lökotrien B4
ürün olan kallikrein, Hageman faktörünün güçlü bir ak-
Bakteri ürünleri (örneğin N-formil
tivatörü olduğundan, kinin sistemiyle pıhtılaşma siste­ metil peptidler)
mi arasında bir diğer bağlantıyı temsil eder.
Ateş IL-1, TNF
• Pıhtılaşma sisteminde (Bölüm 3), proteolitik bir dizi re­
Prostaglandinler
aksiyondan sonra aktive olan trombin, dolaşımdaki çö-
zünebilen fibrinojenin klivajı sonucu, çözünemez bir Ağrı Prostaglandinler
Bradikinin
ürün olan fibrin pıhtıyı oluşturur. Pıhtılaşma sisteminin
ara-üriinlerinden biri olan Faktör Xa, damar geçirgenli­ Doku hasarı Lökositlerdeki lisozom enzimleri
ğinin artmasına ve lökosit göçüne neden olur. Trom­ Reaktif oksijen türevleri
bin, trombositlerin, endotel hücrelerinin ve diğer bir­ N itrik oksit
çok hücre tipinin üzerindeki proteazlarla aktive olan IL-1, in te rlö k in -1 ; RAF, tro m b o s itle ri a k tiv e eden fa k tö r; TN F, tü m ö r n e k ro z fa k tö rü .

reseptörlere bağlanarak inflamasyona katılır. Trombi-

nin, endotel hücresindeki bu reseptörlere bağlanması,
aktivasyonlarına ve lökosit adezyonunun artmasına ne­
den olur. Fibrin ayrıca fibrinojen parçalanması şuasın­
da, damar geçirgenliğini artıran ve lökositler için ke­
motaksik olan fibriııopeptidleri oluşturur. Yine trombin
C5'i C5a'ya dönüştürerek, pıhtılaşma sistemiyle komp­
leman aktivasyonu arasında bağlantı kurar.
« Kural olarak, pıhtılaşma başladığında (örneğin aktive
Hageman faktörünün etkisiyle), fibrinolitik sistem de ak­
tive olur. Bu mekanizma fibrini parçalar ve fibrin pıhtı­
sının çözülmesini sağlayıp pıhtılaşmanın sınırlanması­
na hizmet eder (Bölüm 3). Plazminojen aktivatörü (endo-
telden, lökositlerden ve diğer dokulardan salınır) ve kal­
likrein, fibrin pıhtısının içerisinde bağlı durumdaki bir
plazma proteini olan plazminojeni parçalar; bu parçalan­
manın sonucunda, çok fonksiyonlu bir proteaz olan ve
fibrini parçalaması nedeniyle önem taşıyan plazmin or­
taya çıkar. Ancak fibrinoliz, inflamasyonun vasküler
olaylarındaki çeşitli aşamalarında da rol alır. Örneğin;
fibrin yıkım ürünleri damar geçirgenliğini artıru ve
plazmin, C3 kompleman proteinini C3a'ya dönüştürür.
C3a, vazodilatasyona ve damar geçirgenliğinin artması­
na neden olur. Bu da vazodilatasyon ve damar geaçiı-
genliğinde artış yapar. Plazmin, Hageman faktörünü ak­
tive de edebilir ve böylece, tüm yanıtı güçlendirir.
Buraya kadar anlatılanlardan da anlaşılabileceği gibi birçok
molekül, inflamatuar reaksiyonun farklı yönlerinde rol oy­
nar ve bu moleküller çoğu zaman bir diğeriyle etkileşime
girer, birbirlerini güçlendirir veya antagonize eder. Kimya­
sal medyatörlerin hayret verici bu karışımı içerisinden,
akut inflamasyonun çeşitli bileşenlerine önemli katkı ya­
panları gruplara ayumak mümkündür (Tablo 2-7). Her bir
medyatörün, farklı uyaranlara yanıt olarak gelişen inflama­
tuar reaksiyonlara olan rölatif katkıları, henüz tam olarak
ortaya çıkarılmış değildir. Çeşitli inflamatuar hastalıkların
her birinin "ısmarlama" antagonistlerini belirleme olasılığı
nedeniyle bu bilginin, net terapötik sonuçları olacaktır.
C ) Ö ZET
İnflamasyonun Plazma Proteinlerinden Kaynaklanan
Mediyatörleri
• Kompleman proteinleri: Kompleman sisteminin mikrop­
lar veya antikorlar tarafından aktive edilmesi; lökosit ke-
motaksisinden, mikropların ve diğer partiküllerin opso-
nizasyon ve fagositozundan ve hücrenin öldürülmesin­
den sorumlu, çok sayıda yıkım ürünlerinin ortaya çıkma­
sına yol açar.
• Pıhtılaşma proteinleri: Aktive faktör XII pıhtılaşma, kinin
ve kompleman zincirlerini tetikler ve fibrinolitik sistemi
aktive eder.
• Kininler: Ön-maddelerin proteolitik parçalanmasıyla üre­
tilen kininler, vasküler reaksiyonlarda ve ağrıda aracı ro­
lünü üstlenir.
Anti-inflamatuar Mekanizmalar
İnflamatuar reaksiyonlar, medyatörlerden çoğunun kısa
ömürlü olması ve enzimler tarafından parçalanması nede­
niyle bir süre sonra biter. Ayrıca inflamatuar medyatörle­
rin etkisini ortadan kaldıran ve inflamatuar yanıtı sınırla­
mak ya da sonlandırmakla görevli, çeşitli mekanizmalar
vardır. Bunlardan lipoksinler ve kompleman düzenleyici
proteinler gibi bazılarından, daha önce söz edildi. Aktive
makrofajlar ve diğer hücreler, başlıca fonksiyonu aktive
makrofajların yanıtlarını azaltarak negatif bir feedback
devresi oluşturan bir sitokin olan IL-10 salgılar. Seyrek gö­
rülen, IL-10 reseptörlerinin mutasyona uğramış olduğu
kalıtsal hastalıkta, bebeklik döneminde şiddetli bir kolit
gelişir. Diğer anti-inflamatuar sitokinler, örneğin TGF-|3
da, inflamasyon sonrası doku onarımında fibrozis medya-
törü olarak fonksiyon görür. Hücrelerde ayrıca, mikropla­
rı ve sitokinleri tanıyan reseptörlerin tetiklediği, pro-infla-
 İ^SKMBKSİHEgzSHHHIHStf " {■HBSbSSHHHHHİHeSbSSECIL
matuar sinyalleri inhibe eden tirozin fosfatazlar gibi çok
sayıda hücre-içi protein vardır.
KRONİK İNFLAMASYON
Kronik inflamasyon; inflamasyomın, doku zedelenmesinin ve
çoğu zaman fıbrozis gelişerek iyileşmenin eş zamanlı olarak,
aralıksız devam ettiği, uzun süre (haftalarca, aylarca) devam
eden inflamasyondur. Vasküler değişikliklerle, ödemle ve
öncelikle nötrofil infiltrasyonuyla karakterize olan akut
inflamasyonun aksine kronik inflamasyonda, farklı bir di­
zi reaksiyon görülür (Resim 2-20; ayrıca bkz Tablo 2-1):
• Moııonükleer hücre (makrofaj, lenfosit ve plazma hücre­
lerini içeren) infiltrasyomı
• Büyük ölçüde inflamatuar hücrelerin ürünleri tarafın­
dan gerçekleştirilen doku yıkımı
• Yeni damar proliferasyonunun (angiogenesis) ve fibro-
zisin rol oynadığı onarım
Aleut inflamasyon, akut inflamatuar yanıta yol açan hasar
etkeninin varlığını devam ettirmesi ya da normal iyileşme
sürecinin gereken şekilde gerçekleşmemesi nedeniyle iyi-
leşememesi durumunda kronik inflamasyon yönünde
ilerleyebilir. Örneğin duodenumdaki peptik bir ülser baş-
Resim 2 -2 0 A , Akciğerdeki kronik inflamasyonun histolojik özel­
likleri: kronik inflamatuar hücrelerin birikmesi (yıldız); parenkim
tahribi sonucunda normal alveollerin yerini, kübik epitelle örtülü
boşluklar (ok başlıkları) ve fibrozisle sonuçlanan bağ dokusu almıştır
B, Oysa akciğerdeki akut inflamasyonda (akut bronkopnömoni),
alveol boşluklarını nötrofiller doldurmuştur ve damarlarda konjes-
yon vardır.
_
Kronik İnflamasyon
langıçta akut inflamasyon şeklindedir ve bunu, iyileşme
sürecinin aşamaları izler. Ancak duodenumdaki epitel
hücrelerinin tekrar tekrar zedelenmesi bu süreci kesintiye
uğrattığında ülser, hem akut, hem kronik inflamasyonla
karakterizedir (Bölüm 14). Bunun yerine; bağışıklık reak­
siyonları, kimi viral enfeksiyonlar gibi bazı hasar çeşitle­
rindeki inflamasyon, daha başlangıçtan itibaren kronik
bir yanıttır.
Kronik inflamasyon, aşağıdaki durumlarda gelişebil­
mektedir:
• Eradikasyonu zor olan mikropların yol açtığı, inatçı en­
feksiyonlar. Mycobacterium tuberculosis, Treponema palli­
dum (sifiliz etkeni), belirli virüsler ve mantarlar, inatçı
enfeksiyonlara neden olma eğilimi taşır ve gecikmiş aşı­
rı duyarlılık adıyla bilinen, T-lenfositlerin aracılık ettiği
bir bağışıklık yanıtının nedenidir (Bölüm 4).
« Bağışıklık sisteminin aracılık ettiği inflamatuar hastalıklar
(aşırı duyarlılık hastalıkları) Bağışıklık sisteminin aşırı ve
uygunsuz aktivasyonun neden olduğu hastalıkların,
önemli bir sağlık sorunu olduğu, gittikçe daha çok an­
laşılmaktadır (Bölüm 4). Bağışıklık reaksiyonlarının be­
lirli koşullar altında, bireyin bizzat kendi dokularına
karşı gelişmesi, otoimmun hastalıklara yol açar. Bu gibi
hastalıklarda oluşan oto antijenler, sürekli yenilenerek
doku hasarıyla ve inatçı inflamasyonla sonuçlanan bir
bağışıklık reaksiyonuna neden olur. Otoimmünite
adıyla bilinen bu mekanizma romatoid artrit, inflama­
tuar bağırsak hastalığı ve psoriasis gibi çeşitli, sık kar­
şılaşılan, yıpratıcı, kronik inflamatuar hastalıklarda
önemli bir rol oynar. Çevremizde sık rastlanan madde­
lere karşı gelişen bağışıklık yanıtları, bronşiyal astım
gibi alerjik hastalıkların nedenidir. Bağışıklık sistemi
aracılığıyla gelişen hastalıklarda inflamasyonun dur­
maksızın tekrarlaması sonucu, morfolojik olarak hem
akut, hem kronik inflamasyon birbirleriyle karışmıştır.
Otoimmiin hastalıklara yol açan antijenin uzaklaştırıl­
ması, neredeyse mümkün olmadığından bunlar, kro­
nikleşme ve kolay kolay tedavi edilememe eğilimi taşır.
• Toksik etki gösterebilecek maddelere uzun süre maruz kalın­
ması. İnhalasyon yoluyla vücuda girerek akciğerlerde
kronik bir inflamatuar yanıta (silikoz, Bölüm 12) neden
olabilen silika partikülleri ve ateroskleroz gelişmesinde
katkısı olan, kolesterol gibi endojen maddeler (Bölüm
9), bu mekanizmayla gelişen kronik inflamasyona ör­
nektir.
• Kronik inflamasyonun hafif şekilleri, geleneksel olarak
inflamatuar hastalık sayılmayan bazı hastalıkların pa-
togenezinde önemli olabilir. Alzheimer hastalığı gibi
nörodejeneratif hastalıklar, ayrıca ateroskleroz, tip 2 di­
yabetin eşlik ettiği metabolik sendrom ve inflamatuar
reaksiyonların tümör gelişmesini teşvik ettiği bazı kan­
ser çeşitleri, bu gibi hastalıklardandır. Bu bölümün ön­
ceki sayfalarında da söz edildiği gibi bu sağlık sorunla­
rının çoğundaki inflamasyon, başlangıçtaki uyarıların
intlammazom tarafından tanınmasıyla tetiklenebilir.
İnflamasyonun bu hastalıklardaki rolü, ilgili bölümler­
de anlatılmaktadır.
Kronik İnflamatuar Hücreler ve Medyatörler
Kronik inflamasyonun özelliği olarak beraberce karşımıza
çıkan; uzun süre devam eden ve tekrarlayan inflamasyon,
doku yıkımı ve fibrozis gelişmesinde, çeşitli hücre .popü-
54 BÖLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım

lasyonları ve salgıladıkları medyatörler arasında karmaşık
etkileşimler vardır. Kronik inflamatuar reaksiyonların pa-
togenezini anlayabilmek için bu hücrelerin ve biyolojik ya­
nıtlarıyla fonksiyonlarının iyi bilinmesi gerekir.
Makrofajlar
Kronik inflamasyondaki histolojik tabloya hakim hücreler
olan makrofajlar, dolaşımdaki monositlerden, bu hücrele­
rin dokulara göç etmesinden sonra şekillenen doku hücre­
leridir. Makrofajlar normalde, bağ dokularının çok büyük
bir bölümünde yaygın olarak dağılmışlardır. Makrofajlar
ayrıca karaciğerde (Kupffer hücreleri), dalakta ve lenf bez­
lerinde (sinüs histiyositleri), merkezi sinir sisteminde
(mikroglia hücreleri) ve akciğerlerde de (alveoler makro­
fajlar) vardır. Bu hücreler hep birlikte, eski adı retikiiloen-
doteliyal sistem olan, günümüzde ise mononükleer fagosit
sistemi adıyla bilinen sistemi oluşturur. Dokularda tüm
makrofajlar; partikülleri, mikropları, yaşlanmış hücreleri
süzen filtreler olarak etkilidir; ayrıca hücresel ve hümoral
bağışıklık yanıtlarında mikropları ortadan kaldıran efek-
tör hücre olarak fonksiyon görür (Bölüm 4).
Monositler, kemik iliğindeki ön-hücrelerden meydana
gelir ve dolaşımda yalnızca bir gün kadar kalır. Daha ön­
ce de anlatıldığı gibi, akut inflamasyonun başlangıcım iz­
leyen 24-48 saat içerisinde adezyon moleküllerinin ve ke-
mokinlerin etkisi altında zedelenme yerine göç eder. Mo­
nositler damar dışındaki dokulara çıktığında, kendilerin­
den bir bakıma daha büyük ve ömürleri daha uzun, ayrı­
ca fagositoz kapasiteleri daha güçlü hücreler olan makro-
fajlara dönüşür.
Doku makrofajları, çok çeşitli fonksiyonları yerine ge­
tirmek üzere farklı uyaranlar tarafından aktive edilir.
Makrofajların aktivasyonu, klasik ve alternatif olmak üze­
re iki yoldan gerçekleşir (Resim 2-21):
® Klasik makrofaj aktivasyonu; endotoksin gibi mikrop
ürünleri, T hücresinden kaynaklanan ve en önemlileri
sitokin IFN-y olan sinyaller ve aralarında kristallerin,
partikül şeklindeki maddelerin de bulunduğu yabancı
maddeler tarafından gerçekleştirilir. Bu yoldan aktive
olan makrofajlar, içlerine aldıkları mikroorganizmaları
öldürme yeteneğini güçlendiren lizozom enzimleri, nit­
rik oksit ve serbest oksijen radikalleri üretir. Bu makro­
fajlar, fagosite ettikleri mikroplar karşısındaki konak
savunmasında ve birçok kronik inflamatuar reaksiyon­
da önemlidir.
• Alternatif makrofaj aktivasyonu, T lenfositler, ayrıca
mast hücreleriyle eozinofiller dahil, diğer hücrelerde
üretilen, IFN-y dışındaki IL-4 ve IL3 gibi diğer sitokin-
ler tarafından gerçekleştirilir. Bu şekilde aktive olan
makrofajlar aktif mikrobisid özelliğe sahip değildir ve
öncelikle, doku onarımında rol oynarlar; anjiyogenezi
teşvik eden, fibroblastları aktive eden ve kollajen sen­
tezini uyaran büyüme faktörleri salgılar. Bu yoldan ger­
çekleşen makrofaj aktivasyonu, zedelenmeye yol açan
neredeyse tüm uyaranlara yanıt kimliğini taşıyabilirse
de makrofajlar başlangıçta, fagositoz fonksiyonunu ye­
rine getirmek üzere klasik yoldan aktive olur ve bunu,
doku onarımmı başlatan alternatif yoldan aktivasyon
izler. Ancak böyle bir sıra, inflamatuar reaksiyonların
büyük bölümünde belgelenmiş değildir.
Makrofajlar, konak savunmasında ve inflamatuar yanıtta
önem taşıyan, çeşitli klinik rollere sahiptir.
• Makrofajlar, fagositoz gerçekleştiren diğer hücre tipi
olan nötrofiller gibi mikroplan ve ölü dokuları hücre içeri­
sine alır ve yok eder. T lenfositlerinden gelen sinyallere
yanıt vermeleri nedeniyle bu hücreler, hücresel adaptif
bağışıklık yanıtlarındaki en önemli fagositlerdir (Bö­
lüm 4).
• Makrofajlar, doku onarım sürecini başlatır, nedbe olu­
şumunda ve fibrozisde rol oynar.
• Makrofajlar; sitokinler (TNF, IL-1, kemokinler ve diğer­
leri) ve eikozanoidler gibi inflamasyon medyatörlerini
salgılar ve bu nedenle, tüm inflamatuar reaksiyonların
başlatılmasında ve yayılmasında merkezi rol oynar.
• Makrofajlar, antijenleri T hücrelerine sunar ve bu hüc­
relerden gelen sinyalleri yanıtlar, böylece, hücresel ba-

Klasik yoldan aktive Alternatif yoldan aktive

olan makrofaj (M1) Mikroplar, olan makrofaj (M2)

Resim 2-21 Makrofajların aktivasyon yolları. Farklı uyaranlar monositleri/makrofajları, farklı fonksiyonları olan hücre popülasyonları
yönünde aktive eder. Klâsik aktivasyonda makrofajlar, mikrop ürünlerinin ve özellikle IFN-y olmak üzere sitokinlerin etkisiyle aktive olur;
mikrobisid etkiye sahiptir ve zararlı olabilecek inflamasyona yol açar. A lternatif aktivasyonda ise makrofajlar, T H2 hücreleri (T yardımcı
hücrelerin bir alt grubu) ve diğer lökositler tarafından üretilen IL-4 ve IL-13 etkisiyle aktive olur; doku onarımında ve fibrozisde önemli rol
üstlenir. IFN-y, interferon-y; IL-4, IL-13, interlökin-4, -13; ROT, reaktif oksijen türevleri; NO; nitrik oksit.

ğışıklık yanıtlarında temel nitelik taşıyan bir feedback
devresi oluşturur. Aynı iki yönlü etkileşimler, kronik
inflamatuar hastalıkların gelişmesinde de merkezi role
sahiptir. Sitokinlerin bu etkileşimlerdeki rolleri, daha
sonra anlatılmaktadır.
İnflamatuar reaksiyonu başlatan uyaranın ortadan kalk­
masını ve reaksiyonun sona ermesini takiben makrofajlar,
sonunda ölür veya lenf dolaşımıyla inflamasyon yerinden
uzaklaştırılır. Ancak inflamasyonun kronik olduğu yerler­
de makrofajlar, kandan gelmeye ve lokal olarak üretilme­
ye devam ettiklerinden, birikmeye de devam eder. IFN-y,
makrofajlarm birleşerek çok çekirdekli, dev hücreler oluş­
turmalarına da neden olabilir.
Lenfositler
Lenfositler, herhangi bir spesifik uyaran (örneğin enfeksi­
yonlar), ayrıca bağışıklık sisteminin aracı rolünü üstlen­
mediği (örneğin iskemik nekroza veya travmaya bağlı)
inflamasyon varlığında mobilize olur ve otoimmun birçok
hastalıkla diğer kronik hastalardaki inflamasyonun baş
denetleyicisidir. T ve B lenfositlerinin aktivasyonu, enfek­
siyonlardaki ve immünolojik hastalıklardaki adaptif bağı­
şıklık yanıtının bir bölümüdür (Bölüm 4). Her iki lenfosit
sınıfı da inflamasyon yerlerine, diğer lökositlerin bu yer­
lerde toplanmasına yol açan adezyon molekülü çiftlerin­
den ve kemokinlerden bazılarını kullanarak göç eder. Do­
kulardaki B lenfositleri, antikor salgılayan plazma hücre­
leri yönünde gelişebilir; CD4+ T lenfositleri, sitokinler sal­
gılayan aktif hücrelerdir.
CD4+ T lenfositleri, sitokin salgılıyor olmaları nedeniyle
inflamasyonu teşvik edebilir ve inflamatuar reaksiyonun tabi­
atını etkileyebilir. CD4+ yardımcı T hücrelerinin (TH) fark­
lı sitokin grupları salgılayan ve farklı tiplerde inflamasyo-
na yol açan üç alt-grubu vardır:
• Th 1 hücreleri, makrofajları klâsik yoldan aktive eden
sitokin IFN-y üretir.
® Th 2 hücreleri, eozinofilleri inflamasyon yerine toplayıp
aktive eden IL-4, IL-5 ve IL-13 üretir, makrofaj aktivas-
yonundaki alternatif yoldan sorumludur.
® Th 17 hücreleri, nötrofillerin ve monositlerin reaksiyon
yerinde toplanmasından sorumlu olan kemokinleri
üretir.
T lenfositi
Lökositlerin Diğer
toplanması, inflamatuvar
inflamasyon modülatörler
Makrofaj
Resim 2-22 Kronik inflamasyonda makrofaj-lenfosit etkileşimleri. Aktive lenfositler ve makrofajlar birbirlerini uyarır ve her iki hücre ti­
pi de diğer hücreler üzerinde etkili inflamatuar medyatörler salgılar. IFN-y, interferon-y; IL-1, interlökin-1; TNF, tüm ör nekroz faktörü.
Kronik İnflamasyon
Hem Th1, hem TH17 hücreleri, çok sayıda bakteri ve virüs
karşısındaki konak savunmasında, ayrıca otoimmun has­
talıklarda rol oynar. TH2 hücreleri, helmint parazitlerine
karşı savunmada ve allerjik inflamasyonda önemlidir. T
hücrelerinin bu alt-grupları ve fonksiyonları, Bölüm 4'te
dalra ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
Lenfositler ve makrofajlar aralarında, iki yönlü olarak
etkileşime girer ve bu etkileşimler, kronik inflamasyonun
yayılmasında önemli role sahiptir. (Resim 2-22). Makro­
fajlar T hücrelerine antijen sunar, ko-stimülatör adı veri­
len membran moleküllerinin ekspresyonunu sağlar ve T
hücresi yanıtlarını uyaran sitokinler (IL-12 ve diğerleri)
üretir (Bölüm 4). Aktif duruma geçen T lenfositleri ise, da­
ha önce anlatılan ve makrofajları inflamasyon yerine top­
layıp aktive ederek daha fazla miktarda antijen sunulma­
sını ve sitokin salgılanmasını teşvik eder. Sonuç, kronik
inflamasyonu besleyen ve uzun süreli olmasını sağlayan
bir hücresel reaksiyonlar döngüsüdür. Kimi güçlü ve uzun
süren inflamasyonlarda lenfositlerin, antijen-sunan hüc­
relerin ve plazma hücrelerinin birikmesi, lenfoid organlar­
daki morfolojik özelliklerin şekillenmesine neden olur ve
lenf nodları gibi, iyi-oluşmuş germinal merkezler bile içe­
rebilir. Bu lenfoid organogenez paterni çoğu zaman, uzun
süredir romatoid artriti olan hastaların sinoviyumunda ve
otoimmun tiroidit hastalarının tiroidlerinde görülür.
Diğer Hücreler
Eozinofiller karakteristik olarak parazit enfeksiyonların
çevresindeki inflamasyon yerlerinde ve tipik olarak alerji­
nin eşlik ettiği IgE aracılığıyla meydana gelen, immünolo­
jik reaksiyonların bir parçası olarak bulunur. Bunların inf­
lamasyon yerinde toplanması, nötrofillerin kullandıkları­
na benzeyen adezyon molekülleri ve epitel hücrelerinden
ve lökositlerden salgılanan, eotaksin gibi spesifik kemo-
kinler sayesindedir. Eozinofil grandileri ileri derecede
elektrik yüklü, parazitler için toksik olan, ama epitel hüc­
resi nekrozuna da yol açabilen katyonik bir protein (ma­
jör bazik protein) içerir.
Mast hücreleri, vücudun her tarafındaki bağ dokuların­
da yaygın dağılıma sahip, nöbetçi hücrelerdir ve hem
akut, hem kronik inflamatuar yanıtlara katılabilir. Mast
hücreleri, allerjik reaksiyonlara yatkın olan atopik birey­
lerde, çevredeki belirli antijenlere karşı oluşan IgE antiko­
ruyla kaplanarak "silahlandırılmıştır". IgE-kaplı mast hüc-
Sitokinler
(örneğin IL-12,
IL-6.IL-23)
P_ökositlerin
Diğer toplanması,
inflamatuar inflamasyon
Klâsik
modülatörler
makrofaj
aktivasyonu
56 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım

releri daha sonra söz konusu antijenlerle karşılaşırsa, akut

inflamasyondaki erken dönem vasküler değişikliklere ne­
den olan araşidonik asit metabolitleri ve histamin salgılar.
IgE-kaplı mast hücreleri, anafilaktik şok dahil alerjik reak­
siyonların merkezindeki oyunculardır (Bölüm 4). Mast
hücreleri ayrıca TNF ve kemokinler gibi sitokinleri salgılar
ve kimi enfeksiyonlara karşı verilen savaşta faydalı bir rol
oynayabilir.
Önemli bir son nokta: Nötrofil varlığı akut inflamasyon
bulgusu olmasına rağmen birçok kronik inflamasyon çeşidi,
makrofajlarca salınan medyatörler veya mikroplanıl ya da
ııekrotik hücrelerin ortamda devamlı olması nedeniyle bol ııöt-
rofilik infiltrat içerebilir. Bu gibi inflamatuar lezyonlar ba­
zen "kronik inflamasyon üzerinde akut inflamasyon" ola­
rak adlandırılır—örneğin, kemiklerdeki inflamasyonda
(osteomiyelit).

G ranülom atöz İnflamasyon

Granülomatöz inflamasyon, dağınık lenfositlerle birlikte
aktive makrofaj kümelerinin karakterize ettiği, farklı bir
kronik inflamasyon tipidir. Granülomlar, belirli spesifik
patolojik durumların özelliği olduğundan granülomatöz
inflamasyon tipinin tanınması, bunlara neden olan, sınır­
lı sayıdaki, bazıları yaşamı tehlikeye sokan sağlık sorunla­
rının tanısında önemlidir (Tablo 2-8). Granülomlar üç du­
rumda oluşabilir:
• Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum veya mantarlar
gibi belirli mikroorganizmalara karşı verilen, inatçı T-
hücresi yanıtlarında. Bu granülomlardaki kronik mak­
rofaj infiltrasyonunun sorumlusu, T-hücre kaynaklı si-
tokinlerdir. Tüberküloz, enfeksiyon nedeniyle meydana ge­
len bir granülomatöz hastalık prototipidir ve bu granülom­
lar görüldüğünde, tüberküloza bağlı olma olasılıkları daima
dışlanmalıdır.
• Granülomlar; Crohn hastalığı gibi, bir tip inflamatuar
bağırsak hastalığı ve ABD gibi birçok ülkede önemli bir
granülomatöz inflamasyon nedeni olan Crohn hastalığı
gibi, bazı immün inflamatuar hastalıklarda da gelişebilir.
® Granülomlar ayrıca, sarkoidoz adı verilen ve etiyolojisi
bilinmeyen bir hastalıkta da görülmekte; ayrıca sütür,
kıymık parçası gibi nispeten inert yabancı cisimlere ya­
nıt olarak geliştiklerinde yabancı cisim granülomlan ola­
rak adlandırılmaktadır.
Granülom oluşması, zararlı etkenin çevresinin duvarla et­
kili bir şekilde çevrilmesi anlamına geldiğinden, yararlı bir
Resim 2 -2 3 Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu nedeniyle ge­
lişen, tipik bir granülomda merkezdeki kazeöz nekroz alanı, aktive
epitelioid makrofajlar, dev hücreler ve periferde lenfosit birikimi.
savunma mekanizmasıdır. Ancak granülom oluşumu, bu­
na yol açan açan etkeni her zaman yok etmez. Bu etken­
ler, öldürülmeye ve parçalanmaya çoğu zaman dirençli­
dir; granülomatöz inflamasyon ve ardından fibrozis geliş­
mesi, tüberküloz gibi bazı hastalıklardaki organ fonksiyo­
nu bozukluklarının önde gelen bir nedeni bile olabilir.
M ORFOLOJİ
Hem atoksilen-eozin (H&E) ile boyanmış preparatlarda (Re­
sim 2 - 2 3 ) , granülom daki a k tif m akrofajların bazıları pem­
be renkte, granüler sitoplazmaya sahiptir. Sınırları net ol­
mayan bu hücreler, epiteli andırmaları nedeniyle epiteloid
hücre olarak adlandırılır. Epiteloid m akrofaj küm elerinin
çevreleri tip ik olarak, lenfositlerden oluşan b ir halkayla sa­
rılıdır. Daha eski granülom lar, fibroblastlarla ve bağ doku­
suyla kuşatılabilir. G ranülom larda her zaman olmamakla
b irlikte sıklıkla, 40 -50 pm çapında, çok çekirdekli dev hüc­
re le r m evcut olabilir. Büyük b ir sitoplazma kitlesine ve çok
sayıda çekirdeğe sahip bu hücreler, çok sayıda aktive mak-
rofajın birleşmesiyle meydana gelir. Enfeksiyon yapan belir­
li m ikroorganizm alara, özellikle tü b e rkü lo z basiline eşlik
eden bazı granülom larda hipoksinin ve serbest radikallerin

Tablo 2 -8 Granülomatöz inflamasyon Görülen Hastalıklara Örnekleri

Hastalık Nedeni Doku Reaksiyonu

Tüberküloz Mycobacterium tuberculosis Kazeifikasyon granülü (tüberkül): çevresinde aktif fibroblastlar, lenfositler,
kimi zaman dev Langerhans hücreleri; merkezinde amorf granüler nekroz
yer alan; makrofaj (epitelioid hücreler) odağı; aside dirençli basiller
Lepra Mycobacterium leprae Makrofajlardaki aside dirençli basiller; kazeifikasyon görülmeyen granülomalar
Sifiliz Treponema pallidum Gom: dış duvarları histiyositlerle kaplı. Mikroskopik veya makroskopik
lezyon; plazma hücresi infiltrasyonu; merkezdeki hücreler, dış çizgilerini
kaybetmeksizin nekroze olmuştur
Kedi tırmığı Gram-negatif basil Merkezinde granüler debris ve nötrofîller yer alan, dev hücrelerin seyrek
hastalığı görüldüğü, yuvarlak veya yıldız biçiminde granülom
Sarkoidoz Etiyolojisi bilinmiyor Bol miktarda aktif makrofaj içeren, kazeifikasyon görülmeyen granülomlar
Crohn hastalığı Bakterilere, bireyinkendi antijenlerine Bağırsak duvarlarındaki, kazeifikasyon görülmeyen, yoğun kronik inflamatuar
karşı bağışıklık reaksiyonu infiltrasyonla birlikte seyrek granülomlar

b irlikte yol açtığı hasar, m erkezde bir nekroz bölgesi oluş­
turur. M akroskopik muayenede granüllü, peynirimsi b ir gö­
rünüm e sahip bu n e kroz alanı, k a z e ö z n e k r o z olarak ad­
landırılır (Bölüm 1 ve 13). Bu n e k ro tik materyal m ikrosko-
pik incelemede; eozinofilik, am o rf, yapışız, hücre ayrıntıla­
rının tam am en kaybolm uş olduğu, granüllü b ir debris ola­
rak gözükür. C ro hn hastalığına, sarkoidoza ve yabancı ci­
sim reaksiyonlarına eşlik eden granülom lar, böyle b ir nek­
ro tik m erkeze sahip olm a eğilimi taşımadıklarından “ non-
kazeöz” olarak adlandırılır. G ranülom anın iyileşmesine,
çok yaygın olabilen fibrozis eşlik eder.
O özet
Kronik inflamasyonun Özellikleri
• İnatçı uyaranlara karşı uzun süren konak yanıtı
• Bu inflamasyona; eliminasyona dirençli mikroplar, çevre­
deki ve bireyin kendi antijenlerine karşı gelişen bağışıklık
yanıtları ve silika gibi bazı toksik maddeler neden olur;
önemli birçok hastalığın arka planında kronik inflamasyon
vardır
• İnatçı inflamasyonla, doku zedelenmesiyle, nedbeleşme
yoluyla onarım girişimleriyle ve bağışıklık yanıtıyla karak­
teri zed ir
• Aktive makrofajların, lenfositlerin ve plazma hücrelerinin
yer aldığı, çoğu zaman belirgin fıbrozisle birlikte olan hüc­
re infiltrasyonları vardır
• Makrofajlar ve lenfositler (özellikle T lenfositleri) tarafın­
dan üretilen sitokinler aracılığıyla gerçekleşir; bu hücreler
arasındaki iki yönlü etkileşimler nedeniyle daha güçlü ve
uzun süren bir inflamatuar yanıt eğilimi söz konusudur.
İNFLAMASYONUN SİSTEMİK ETKİLERİ
Şiddetli bir viral enfeksiyon (influenza gibi) geçirmekte
olan bireyde inflamasyonun, beraberce akut-faz reaksiyo­
nu olarak adlandırılan sistemik etkileri veya sistemik inf­
lamatuar yanıt sendromu gerçekleşir. TNF, IL-1 ve IL-6 ad­
lı sitokinler, akut-faz reaksiyonundaki en önemli medyatörler-
dir. Bu sitokinler enfeksiyonlara yanıt olarak veya bağışık­
lık reaksiyonlarında, lökositler (ve diğer hücre tipleri) ta­
rafından üretilir ve sistemik olarak salınır. Bunlardan
TNF ve IL-1, aralarında ince farklar bulunabilmesine rağ­
men, benzer biyolojik etkilere sahiptir (Resim 2-17). IL- 6
karaciğerde, daha sonra anlatılan çok sayıda plazma pro­
teinlerinin sentezini uyarır.
Akut faz yanıtında, çeşitli klinik ve patolojik değişik­
likler söz konusudur.
® Vücut ısısının yükselmesiyle karakterize olan ateş,
akut faz yanıtının en önde gelen belirtilerinden biridir.
Ateş, hipotalamustaki vasküler ve perivasküler hücre­
lerde prostaglandin sentezini uyaran pirojen adı veri­
len maddelere yanıt olarak oluşur. Lipopolisakarid
(LPS) gibi, ekzojen pirojenler olarak adlandırılan bakte­
ri ürünleri lökositleri, endojen pirojenler adı verilen IL-
1 ve TNF gibi sitokinleri salıvermek üzere uyarır; bu si­
tokinler AA'i prostaglandinlere dönüştüren siklooksi-
jenaz enzimlerinin düzeyini yükseltir. Bu prostaglan-
dinler, özellikle PGE 2 hipotalamusta, vücut ısısını da­
Inflamasyonun Sistemik Etkileri 57
ha yüksek düzeye ayarlayan nörotransmiterlerin üre­
tilmesini uyarır. Aspirin dahil NSAID grubu ilaçlar
prostaglandin sentezini, siklooksijenaz enziminin in-
hibisyonu üzerinden bloke ettiklerinden ateşi düşürür.
Enfeksiyon belirtisi olduğunun yüzlerce yıl önce ta­
nımlanmış olmasına rağmen, ateşin ne amaç taşıyabi­
leceği, günümüzde bile tam bilinmemektedir. Vücut
ısısındaki yükselmenin amfibilere (hem karada hem
suda yaşayabilen hayvanlarda), mikrobik enfeksiyon­
ların engellenmesinde yardım ettiği gösterilmiştir ve
mekanizmanın ne olduğunun bilinmemesine rağmen
memelilerde de aynı etkiyi gösterdiği varsayılmaktadır.
• Akut-faz proteinlerinin plazmadaki düzeylerinde yüksel­
me. Bu plazma proteinlerinin çok büyük bölümü kara­
ciğerde sentez edilir ve plazmadaki konsantrasyonları,
inflamasyon sırasında yüzlerce kat artabilir. C-realctif
protein (CRP), fibrinojen ve serum amiloid protein
(SAA); bu proteinlerin en iyi bilinenleridir. Özellikle
IL- 6 olmak üzere sitokinler, akut-faz proteinlerin he-
patositler tarafından sentez edilmesini uyarabilir. CRP
ve SAA gibi birçok akut-faz proteini, mikrop hücresi
duvarına bağlandıklarında opsoninler olarak fonksi­
yon görüp komplemanı fikse edebilir; bu etki, mikrop­
ların yok edilmesini teşvik eder. Fibrinojen eritrositle­
re bağlanarak bunların kümeler (para dizileri gibi dizi­
ler) oluşturmasına ve birim yer çekiminde tek başına
duran eritrositlerden daha hızla çökmesine neden
olur. Eritrosit sedimentasyon hızının (ESR), lipopolisa-
karidler dahil herhangi bir uyarana yanıt olarak geli­
şen sistemik inflamatuar yanıtı ölçen basit bir test ola­
rak kullanılma nedeni budur. Romatoid artrit gibi inf­
lamatuar hastalıklarda tedaviye alman yanıt, sediman­
tasyonun ve CRP düzeyinin seri halinde ölçiilmesiyle
değerlendirilir. CRP düzeylerindeki yükselme artık,
aterosklerotik damar hastalığındaki miyokard infark-
tüsü veya inme riskinin arttığını gösteren bir belirteç
olarak yorumlanmaktadır, inflamasyonun, ateroske-
roz gelişmesinde rol oynadığına inanılmaktadır (Bö­
lüm 9) ve CRP artışı, inflamasyonun bir ölçüsüdür.
• Lökositoz, inflamatuar reaksiyonların, özellikle de bak­
teri enfeksiyonuna bağlı olanların ortak bir özelliğidir
(bkz Tablo 11-6, Bölüm 11). Lökositoz sırasında löko-
sit sayısı genellikle, mililitrede 15-20 bin dolayına yük­
selir ama sıra dışı vakalarda bu sayı, 40 -100 bini bula­
bilir. Bu aşırı yükselmeler, lösemide görülenlere benze­
meleri nedeniyle lökomoid reaksiyonlar olarak adlandı­
rılmaktadır. Lökositoz başlangıçta, kemik iliğindeki
postmitotik rezerv havuzundan periferik kana lökosit
verilme hızının, TNF ve IL-1 gibi sitokinlerin etkisi al­
tında artması nedeniyle meydana gelir. Kanda, hem ol­
gunlaşmış hem olgunlaşmamış lökositler görülebilir;
olgunlaşmamış lökositlerin kanda gözükmesi, "sola
kayma" olarak adlandırılır. Uzun süren enfeksiyonlar
ayrıca, koloni-stimülan faktör (CSF) üretimini de artı­
rır. Bu faktör, kemik üiğinden periferik kana geçen lö­
kosit sayısını artırarak, inflamatuar reaksiyondaki lö­
kosit tüketimini kompanse eder. Bakteri enfeksiyonla­
rının büyük bölümü kandaki nötrofil sayısının artma­
sına (nötrofili) neden olur. Enfeksiyöz mononükleoz,
kabakulak ve kızamıkçık gibi viral enfeksiyonlara, len­
fosit sayısının yükselmesi (lenfositoz) eşlik eder. Bron-
şial astımda, saman nezlesinde ve parazit infestasyon-
larmda mutlak eozinofil sayısı artar (eozinofili). Tifo ve
58 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım
bazı virüslerin, riketsiyalarm ve belirli protozoonlarm
neden olduğu enfeksiyonlar gibi belirli enfeksiyonlar­
da ise dolaşımdaki lökosit sayısı, çelişkili olarak azalır
(lökopeni): bunun olası nedeni lenfositlerin, sitokinle-
rin etkisiyle lenf nodlarında birikmesidir.
• Kalp hızının ve kan basıncının yükselmesi; daha çok
kan akışının, deri yoluyla ısı kaybını en aza indirmek
amacıyla derideki yüzeysel damarlardan derindeki da­
marlara yönlendirilmesine bağlı olan terleme azalması
ve rigor (titreme), hipotalamusun vücut ısısını yeniden
ayarlaması sonucu üşüme hissi, iştahsızlık, somnolans
ve olasılıkla sitokinlerin beyin hücreleri üzerindeki et­
kisi nedeniyle kırıklık hissi; akut-faz yanıtının diğer
belirtilerindendir.
• Şiddetli bakteri enfeksiyonlarında (sepsis); kandaki
veya damar-dışı dokulardaki büyük miktarlarda bakte­
ri ürünleri, özellikle TNF, ayrıca IL-1 ve IL-2 gibi sito­
kinlerin üretilmesini uyarabilir. TNF, yaygın damlar-içi
pıhtılaşmaya, asidoz dahil metabolik bozukluklara ve
hipotansif şoka neden olabilir. Septik şok adı verilen bu
klinik üçlü, Bölüm 3'te daha ayrıntılı olarak anlatıl­
maktadır.
O Ö ZET
İnflamasyonun Sistemik Etkileri
• Ateş: sitokinler (TNF, IL-1) hipotalamustaki prostaglandin
üretimini uyarır
• Akut-faz proteinlerinin üretilmesi: C-reaktif protein ve di­
ğerleri; bu proteinlerin sentezi, karaciğer hücrelerinde et­
kili sitokinler (IL-6 ve diğerleri) tarafından uyarılır
• Lökositoz: sitokinler (koloni-stimülan faktör), kemik iliğin­
deki prekürsör hücrelerden lökosit üretilmesini uyarır
• Bazı şiddetli enfeksiyonlarda, septik şok: kan basıncının
düşmesi, yaygın damar-içi pıhtılaşma, metabolik anormal­
likler; yüksek düzeylerdeki TNF etkisiyle gelişir
İnflamatuar reaksiyon sonlanmadan önce bile vücut; ha­
sarı iyüeştirme, normal yapı ve fonksiyonu tekrar kazan­
ma sürecini başlatır. Onarım adıyla bilinen bu süreçte, çe­
şitli hücre tipleri çoğalır ve farklılaşır, bağ dokusu depola­
nır. Doku onarım kusurları, ciddi sonuçlar doğurur. Ak­
sine, aşırı miktarda bağ dokusu depolanması da (fibro-
zis), önemli anormalliklerin bir nedenidir. Onarım süre­
cinin mekanizmaları ve düzenlenmesi bu nedenle, büyük
fizyolojik ve patolojik öneme sahiptir.
DOKU ONARIMI: GENEL ÖZET
Toksik etkenlerin ve inflamasyonun neden olduğu hasarı
onarma yeteneği, bir organizmanın yaşamını devam etti­
rebilmesi açısından ileri derecede önemlidir. Mikroplara
ve zedelenmiş dokulara karşı verilen inflamatuar yanıt
yalnızca bu tehlikeleri ortadan kaldırmakla kalmaz, aynı
zamanda onarım sürecini de başlatır. Kimi zaman "iyileş­
me" olarak da adlandırılan onarım; doku yapısının ve
fonksiyonunun, zedelenme sonrası yenilenmesi anlamı­
na gelir. Onarım iki tip reaksiyonla gerçekleşir: hasarlı
dokunun rejenerasyonu ve bağ dokusunun depolanma­
sıyla nedbe oluşması (Resim 2-24).
NORMAL
©> _ #
o
r
Hafif, yüzeysel hasar
1
0 .*>
«9 * P ocP ® P O
I REJENERASYON
I
NEDBELEŞME
[EBEEsI
o 0 j o 0
Resim 2 -2 4 Doku onarım mekanizmaları: rejenerasyon ve nedbe
oluşumu. Yalnızca epitele zarar veren, ancak altındaki dokuya za­
rar vermeyen hafif bir hasar sonrası rezolüsyon, rejenerasyonla
gerçekleşir. Ama bağ dokusuna da hasar veren, daha şiddetli bir ze­
delenmeden sonra onarım, nedbeleşme yoluyladır.
• Rejenerasyon. Bazı dokular, hasarlı hücrelerinin yerine
yenilerini koyarak temelde tekrar normal duruma
dönme yeteneğine sahiptir: bu sürece rejenerasyon adı
verilir. Rejenerasyon, hasar sonrası geriye kalan (ha­
sarsız) ve bölünme kapasitesi bozulmamış hücrelerin
proliferasyonuyla ve dokunun, kök hücreler kullanıla­
rak yenilenmesiyle gerçekleşir. Ffızla bölünen deri ve
bağırsak epitelinin ve başta karaciğer olmak üzere ba­
zı parenkimal organların hasara verdiği tipik yanıttır.
• Nedbe (skar) oluşumu. Zedelenmiş dokularda rejeneras­
yon yeteneği yoksa veya dokuyu destekleyen oluşum­
lar da ağır hasar görmüşse onarım, bağ dokusunun
(fibröz dokunun), nedbe oluşumu olarak bilinen proli­
ferasyonuyla gerçekleştirilir. Bu onarımda meydana
gelen fibröz bağ dokusu gerçi, parankim hücresinin
kaybolan fonksiyonunu onun gibi yerine getiremeyebi-
lirse de, zedelenmiş dokunun genellikle fonksiyon gö­
rebilmek için ihtiyaç duyduğu yeterli yapısal stabilite-
yi sağlar. Fibrozis deyimi en çok; kronik inflamasyonun
sonucu olarak akciğerlerde, böbreklerde, karaciğerde
ve diğer organlarda ya da yaygın iskemik nekroz (in-
farktüs) sonrası kalp kasında aşırı kollajen depolan­
masını tanımlamak için kullanılır. Eğer fibrozis, infla­
matuar eksudamn bulunduğu bir doku boşluğunday­
sa, organizasyon olarak (örneğin akciğerlerde pnömo-
ni sonrası meydana gelen organizasyon) adlandırıl­
maktadır.
Birçok zedelenme tipinin ardından hem rejenerasyon
hem nedbe oluşumu, sonuçtaki doku onarımma değişebi-

len derecelerde katkıda bulunur. Her iki süreçte de çeşit­
li hücrelerin proliferasyonu ve hücrelerle ESM arasında
yakın etkileşimler söz konusudur. Burada hücre prolife-
rasyonunun ilkeleri, büyüme faktörlerinin farklı hücre
tiplerinin onarım sırasındaki rolleri ve kök hücrelerin do­
ku homeostazmdaki rolleri anlatılmaktadır. Bunu,
ESM'in bazı özelliklerinin ve onarımdaki rolünün özet­
lenmesi izlemektedir. Bu anlatılanlar, rejenerasyonun ve
nedbeleşme yoluyla iyileşmenin, üzerinde durulması ge­
reken, önemli özelliklerine değinmekte ve sonuçta; deri
yaralarının iyileşmesi ve parenkimal organlardaki fibro-
zis (nedbeleşme), onarım sürecine örnek olarak anlatıl­
maktadır.
HÜCRE VE DOKU REJENERASYONU
Hasarlı hücrelerin ve dokuların rejenerasyonu, büyüme
faktörlerinin denetimi altında gerçekleşen ve ESM bütün­
lüğünün bozulmamış olmasına önemle ihtiyaç duyan bir
süreçtir. Rejenerasyon yoluyla meydana gelen onanma ör­
nekler vermeden önce hücre proliferasyonunun genel ilke­
leri ve ESM'in bu süreçteki fonksiyonları anlatılmaktadır.
Hücre Proliferasyonunun Kontrolü
Proliferasyon, doku onarımı sırasında çeşitli hücre tiple­
rinde görülen bir süreçtir. Hasarlı (normal yapısını tekrar
kazanmaya çalışan) doku kalıntıları, damar endotel hücre­
leri (onarım süreci için ihtiyaç duyulan besleyici maddele­
ri sağlamak amacıyla) ve fibroblastlar (rejenerasyonla dol­
durulamayacak boşlukları doldurmak üzere nedbe oluştu­
ran fibröz dokunun kaynağı), bu gibi hücrelerdendir. Bu
hücrelerin proliferasyonu, büyüme faktörleri adı verilen
proteinler tarafından denetlenir. Polipeptid yapısındaki
büyüme faktörlerinin üretilmesi ve hücrelerin bu faktörle­
re yanıt olarak bölünme yetenekleri, onarım sürecinin ye­
terli olmasının sağlanmasmda önemli belirleyicilerdir.
Hücre popülasyonlarınm normal büyüklüğü; hücre
proliferasyonu, apoptozla hücre ölümü ve kök hücreler­
den, farklılaşmış yeni hücrelerin gelişmesi arasında kuru­
lan dengeyle sağlanır (Resim 2-25). DNA replikasyonu ve
mitoz, proliferasyondaki kilit süreçlerdir. Bu iki süreci de­
netim altında tutan olaylar dizisi, hücre siklusu adıyla bili­
nir ve Bölüm 5'te, kanser konusu işlenirken anlatılmakta­
dır. Bölünmeyen hücrelerdeki hücre siklusunun Gx fazın­
da durduğunu veya siklus dışına çıkarak G 0 fazında ol­
duklarını belirtmek, şimdilik yeterlidir. Büyüme faktörleri
hücreleri, G 0 fazından G 2 fazına ve DNA sentezine (S) ge­
çerek mitotik bölünme (M) fazlarına girmeleri için uyarır.
Siklusun ilerlemesi, aktiviteleri sikline-bağımlı kinazlar
tarafından kontrol edilen siklinler tarafından düzenlenir.
Hücre S fazına girdiğinde, DNA replikasyonu gerçekleşir
ve daha sonra, G 2 fazı ve mitoza ilerler.
Dokuların Proliferatif Kapasitesi
Dokuların kendi kendilerini onarma yeteneği, intrensek
proliferatif kapasitelerinden önemle etkilenir. Bu kritere
göre vücut dokuları üç gruba ayrılmaktadır.
• Labil (sürekli olarak bölünen) dokular. Bu dokulardan sü­
rekli olarak hücre kaybedilir ve kaybedilen hücreler,
kök hücrelerin olgunlaşmasıyla ve olgun hücrelerin
Hücre ve Doku Rejenerasyonu 59
.
1 Al ~j(____ )
Kararlı durumdaki normal
hücre popülasyonu
Hücre ölümü (apoptoz)
Resim 2-25 Hücre popülasyonlarını düzenleyen mekanizmalar.
Kök hücre giriş hızının artması veya azalması, apoptoz yoluyla hüc­
re ölümü veya proliferasyon ya da diferansiasyon hızlarının değiş­
mesi; hücre sayılarını değiştirebilir
(M cC arthy NJ, et al: Apoptosis in the development o f the immun system: growth
factors, clonal selection and bcl-2. Cancer M etastasis Rev 11:157, 1992'den, değiş­
tirilerek).
proliferasyonuyla yerine konur. Kemik iliğindeki hema-
topoetik hücreler ve derideki, ağız boşluğundaki, vagi­
na ve serviksteki çok katlı yassı epitel; ekzokrin salgı
bezlerinin (örneğin tükürük bezleri, pankreas, safra
yolları) kübik epiteli; gastrointestinal kanalın, uterusun
ve tubaların silendirik epiteli ve idrar yollarının transis-
yonel epiteli gibi dokuların hücreleri, bunlardandır. Bu
dokularda, kök hücre havuzu korunduğu sürece, zede­
lenme sonrası kolayca rejenerasyon gerçekleşir.
• Stabil dokular. Bu dokuların hücreleri sessizdir ve nor­
mal durumda yalnızca minimal çoğalma aktivitesi gös­
terirler. Ancak hücreler, zedelenmeye veya doku kütle­
si kaybına yanıt olarak çoğalabilmektedir. Karaciğer,
böbrek ve pankreas gibi çoğu solid organların parenki-
mi, bu hücrelerden yapılıdır. Endotel hücreleri, fibrob­
lastlar ve düz kas hücreleri de yine stabil hücrelerdir. Bu
hücrelerin proliferasyonu, yara iyileşmesinde özellikle
önemlidir. Karaciğer dokusu dışında, stabil dokuların
zedelenme sonrası rejenerasyon yeteneği, sınırlıdır.
• Kalıcı dokular. Bu dokulardaki hücrelerin doğum sonra­
sı yaşamda farklılaşma sürecini tamamladığı ve çoğal­
ma yeteneklerinin olmadığı kabul edilir. Çoğu nöronlar
ve kalp kası hücreleri, bu kategoridedir. Beyin ve kalp
dokularındaki hasarlar geri dönüşsüz olup, nöronlarda
ve kalpteki miyositlerde rejenerasyon yeteneği olma­
ması nedeniyle, nedbeleşmeyle sonuçlanır. Erişkin
beyninin bazı bölgelerinde sınırlı kök hücre çoğalması
ve farklılaşması söz konusudur; ayrıca miyokard nek­
rozundan sonra kalpteki kök hücrelerin de çoğalabildi-
60 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım
ğine dair kanıtlar vardır. Yine de bu dokular, proliferas-
yon kapasiteleri ne olursa olsun zedelenme sonrası do­
ku rejenerasyonu için gereken ihtiyacı karşılayamaz.
İskelet kası genellikle kalıcı bir doku olarak kabul edi­
lirse de endomisyal kılıfa tutunan uydu hücrelerde, bir
miktar rejenerasyon kapasitesi vardır. Kalıcı dokular­
daki onarımda tipik olarak, nedbeleşme hakimdir.
Öncelikle, bölünme yeteneği olmayan kalıcı hücrelerden
oluşan dokular (örneğin kalp kası, sinir dokuları) dışında
kalan olgunlaşmış dokuların büyük çoğunluğu üç hücre ti­
pini (sürekli olarak çoğalan hücreler, hücre siklusuna dönüş
yapabilen sessiz hücreler ve çoğalma yeteneğini kaybetmiş
olan kalıcı hücreler) değişebilen oranlarda içermektedir.
Kök Hücreler
Hücreleri bölünme yeteneğine sahip olan dokuların çok bü­
yük bölümündeki olgunlaşmasını tamamlamış olan hücre­
lerde, farklılaşma sona ermiştir ve bu hücreler kısa ömürlü­
dür. Hücre ömrünü tamamlayıp öldüğünde bunun yerini,
kök hücrelerden farklılaşan, yeni hücreler alır. Bu dokular­
da hücre çoğalması, kendi kendini yenileme, kök hücre
farklılaşması ve farklılaşmasını tamamlayıp olgunlaşan hüc­
relerin ölümü arasında homeostatik bir denge vardır. Anla­
tılan bu ilişki, derideki ve gastrointestinal kanaldaki sürek­
li olarak bölünen, kök hücrelerin bazal tabaka yakınında
yer aldığı ve yüzeye doğru yer değiştirdikçe farklılaşıp öldü­
ğü ve yüzeyden döküldüğü epitel hücrelerinde belirgindir.
Kök hücrelerin önemli iki özelliği vardır: kendi kendine ye­
nilenme kapasitesi ve asimetrik çoğalma. Asimetrik çoğalma­
da hücre bölündüğünde, yavru hücrelerin biri farklılaşma
sürecine girerek olgunlaşmış hücreye dönüşür; diğer yav­
ru hücre ise kendi kendini yenileme kapasitesine sahip,
farklılaşmamış kök hücre olarak kalır. Kendi kendini ye­
nileme özelliği kök hücreye uzunca bir süre, fonksiyonel
öncül hücre popülasyonu sürdürme yeteneği kazandırır.
Bilimsel literatür çeşitli kök hücre tiplerinin tanımlanma­
sıyla doluysa da, temelde iki çeşit kök hücre vardır:
* Embriyoner kök hücreler hemen hemen hiç farklılaşma­
mış olan kök hücrelerdir. Blastosistin en iç kısımdaki
hücre kitlesini oluşturur ve geniş bir hücre yenileme
kapasitesine sahiptir. Bu özellikleri sayesinde, farklılaş­
ma geçirmeksizin bir yıldan fazla süre boyunca kültür­
de kalabilir. Embriyoner kök hücreler uygun koşullar­
da, her üç germ hücre tabakasının özelleşmiş hücrele­
rini (nöronları, kalp kası hücrelerini, karaciğer hücrele­
rini ve pankreastaki adacık hücrelerini) oluşturabilir.
• Erişkin kök hücreleri, doku kök hücreleri adını da alan
bu hücreler, embriyoner kök hücrelere kıyasla daha faz­
la farklılaşmışlardır; bir organdaki veya dokudaki fark­
lılaşmış hücreler arasında yer alır. Kendi kendini yeni­
leme kapasitesi, bu kök hücrelerde de vardır ama söz
konusu özellik, embriyoner kök hücrelerdekinden çok
daha sınırlıdır. Ayrıca bunların özelleşmiş hücrelere dö­
nüşme yetenekleri, bulundukları dokudaki veya organ­
daki farklılaşmış bazı veya tüm hücrelerle sınırlıdır.
Embriyoner kök hücrelerin normal fonksiyonu vücuttaki
tüm hücre tiplerini oluşturabilmesidir, oysa erişkin kök
hücreleri yalnızca doku homeostazmda rol alır. Böylece
erişkin kök hücreleri hem deri, kemik iliği ve bağırsak
epiteli gibi yapım/yıkım hızı (turnover) yüksek dokularda­
ki, hem de kalp hücreleri ve damar hücreleri gibi ya-
pım/yıkım hızı düşük dokulardaki kompartman büyüklü­
ğünü devam ettirirler. Doku kök hücrelerinin izolasyonu
ve örneğin miyokard infarktüsünden sonra kalpteki veya
inme sonrası beyindeki özelleşmiş hücrelerin infüzyonu
ileri derecede ilgilenilen bir konuysa da doku kök hücre­
leri, seyrek görülen ve saflık derecesinde izole edilmeleri
çok zor olan hücrelerdir. Dahası bunlar organlardaki, kök
hücre nişleri olarak adlandırılan, özelleşmiş mikro-ortam-
larda bulunur. Göründüğü kadarıyla bu nişlerdeki diğer
hücrelerden gelen sinyaller, doku kök hücrelerinin sessiz
ve farklılaşmamış olarak kalmasını sağlamaktadır. Kök
hücresi nişleri, birçok organda tanımlanmıştır. Beyindeki
nöral kök hücreler, subventrikiiler bölgede ve dentate
gyrus'ta; deride, saç foliküllerinin şişkin bölümünde; kor­
neada, limbusta bulunur.
Kemik iliğindeki hematopoetik kök hücreler, dokular­
daki kök hücrelerin belki de en fazla incelenmiş olanıdır.
Seyrek olmalarına rağmen bu kök hücreleri, hücre yüzey
belirteçleri temel alınarak gerçek saflık düzeyine kadar
saflaştırılabilir. Hematopoetik kök hücreler kemik üiğin-
den, ayrıca granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) gibi
belirli sitokinlerle sağlanan mobilizasyonun ardından pe-
riferik kandan izole edilebilir. İyi bilindiği gibi bunlar,
tüm kan hücresi serilerine farklılaşabilir ve kanın şekilli
elementlerini periferide tüketildikçe, sürekli olarak yeni­
leyebilir. Klinik uygulamada kemik iliği kök hücreleri, lö­
semi ve lenfomalar gibi hastalıkların tedavisinde kullanıl­
maktadır (Bölüm 11). Kemik iliğinde, hematopoetik kök
hücrelerin yanı sıra, çoğu zaman mezankimal kök hücreler
olarak adlandırılan, bir bakıma farklı bir doku kök hücre­
si popülasyonu da vardır. Bu hücreler kondroblastlar, os-
teoblastlar ve miyoblastlar gibi, çeşitli mezankim hücrele­
rinin yapılmasında kullanıldıklarından, terapötik potansi­
yelleri bakımından fazlasıyla ilgi çekmektedir.
Kök hücrelerin tanımlanabilmesi ve izole edilebilmesi,
rejeneratif tıp adı verilen ve başlıca hedefi hasar görmüş or­
ganlardaki hücre popülasyonlarını, farklılaşmış embriyo­
ner kök hücre veya erişkin kök hücresi kuşaklarını kulla­
narak yenilemek olan, yeni bir alan yaratmıştır. Tüm hüc­
re çeşitlerini üretebilecek, geniş kapsamlı, kendi kendine
yenileme kapasitesine sahip olmaları nedeniyle embriyo­
ner kök hücreler çoğu zaman, tedavi amaçlarıyla özelleş­
miş hücrelerin geliştirilebileceği, ideal bir kaynak olarak
düşünülmektedir. Ancak embriyoner kök hücreler blasto-
sistlerden (tipik olarak in vitro fertilizasyondan sağlanan)
üretildikleri için, bunlardan türeyen hücreler, yumurta ve
sperm donörlerine ait doku histokompatibilite (doku uyu­
mu) molekülleri (insan lölcosit antijeni-human leukocyte
antigen-HLA) (Bölüm 4) taşırlar. Bu nedenle konakta, ge­
netik uyum olmayan donörlerden alman organların neden
olduklarına benzer, bağışıklık sistemi aracılığıyla gelişen
red reaksiyonlarına neden olabilir. Bu nedenle hücrelerin,
hastanın kendi dokularındaki potansiyel embriyoner kök
hücreler kullanılarak elde edilmesine büyük çaba harcan­
maktadır. Bu amaca ulaşılabilmek için, embriyoner kök
hücrelerindeki ve farklılaşmış hücrelerdeki genler karşı­
laştırılmış ve embriyoner kök hücrelerin "kök hücresi
özelliğini taşımaları" açısından önemli, az sayıda gen ta­
nımlanmıştır. Bu genlerin fibroblastlar veya derideki epitel
hücreleri gibi farklılaşmasının tamamlamış hücrelere ve­
rilmesi, somatik hücre çekirdeğinin yeniden programlan­
masını ve hücrenin, embriyoner kök hücredeki birçok
özelliği kazanmasına neden olmuştur. Bu hücrelere uyarıl­
mış pluripotent kök hücreler (iPS hücreler) adı verilmiştir
(Resim 2-26). iPS hücreler her hastada elde edilebildiğin­
den, bunların farklılaşmış kuşakları hastadaki hasarlı veya
eksik hücrelerin -örneğin diyabet hastasındaki ( 1 hücrele­
rinin başarıyla onarılmasını veya yerine konulmasını sağ­
layabilir. iPS hücreleri gerçi ümit vermektedir ama bunla­
rın klinikte işe yaradığı, henüz kanıtlanmış değildir.
IBm e m , - i L it
Hastanın hücresi Oct3/4, Sox-2, c-Myc,
Uyarılmış, hastaya ^ ~V SÇ?
özgü pluripotent kök
hücre (İPS)
ı
in vitro diferansiasyon
1 lenmesine yanıt olarak, parenkim hücreleri veya stroma
Ektoderm Mezoderm Endoderm
Resim 2 -2 6 İPS (uyarılan pluripotent kök hücre) üretimi. Kök hüc­
re özelliklerini taşıyan genlerin, hastanın diferansiye bir hücresinin
içine yerleştirilmesi, çeşitli hücre tipleri yönünde gelişebilme
yeteneğine sahip kök hücre oluşmasını sağlar.
O ÖZET
Hücre Proliferasyonu, Hücre Siklusu ve Kök Hücreler
• Dokuların rejenerasyonu, hasar görmemiş hücreler ve
kök hücreleri tarafından denetlenir.
• Sessiz hücre, hücre siklusuna girdiğinde, proliferasyon ger­
çekleşir. Hücre siklusu, uyarıcılar ve inhibitörler tarafından
hassas bir şekilde düzenlenir ve anormal hücrelerin repli-
kasyonunu önleyen, intrensek kontrol noktaları içerir.
• Dokular, hücrelerinin proliferatif kapasitesine göre labil,
stabil ve kalıcı olarak ayrılır.
• Sürekli olarak bölünen (labil) dokular, bölünme yeteneği­
ne sahip olgun hücrelerle, kayıp hücreleri yerine koymak
amacıyla farklılaşan kök hücreler içerir.
• Embriyodaki (embriyoner) kök hücreler, pluripotenttir;
özellikle kemik iliği olmak üzere erişkin insandaki dokular,
çok çeşitli hücreler üretebilecek erişkin kök hücreleri içe­
rir.
• Uyarılmış, pluripotent kök hücreler (İPS); embriyoner
kök hücrelerdeki karakteristik genlerin, olgunlaşmış hüc­
relere uygulanmasıyla geliştirilmiştir. Bu şekilde yeni bir
kimlik kazanan olgunlaşmış hücre, kök hücredeki birçok
özelliği taşıyabilir.
Büyüme Faktörleri
Büyüme faktörlerinin çok büyük bir bölümü, belirli hücrelerin
yaşamlarını devam ettirmesini ve proliferasyonunu uyaran;
ayrıca göç etme, farklılaşma ve diğer hücre yanıtlarını teşvik
edebilen proteinlerdir. Bu proteinler proliferasyonu, spesifik
reseptörlere bağlanarak ve ürünleri, tipik olarak çeşitli
fonksiyonlara sahip genlerin ekspresyonunu etkileyerek
uyarır: Hücrelerin hücre siklüsüne girmesini sağlar, hücre
;.,-^ .- ;.- .- .,.^ g ^ :,^ . . „_ .. ;. :V ^ :« % g a g__. .___
Hücre ve Doku Rejenerasyonu 61
siklüsiindeki blokları gidererek replikasyonu uyarır, apop-
tozu önler ve mitoza hazırlıkta hücre proteinleri sentezini
arttırır. Büyümeyi kontrol eden ve geçirdikleri mutasyon-
lar nedeniyle hücrelerin, kanserin özelliği olan sınırsız ço­
ğalma olanağına kavuşmasını sağlaması (onkogenesis)
nedeniyle proto-onkogenler olarak bilinen genlerin fonksi­
yonlarının uyarılması, büyüme faktörlerinin önde gelen
aktivitelerinden biridir (Bölüm 5).
Bilinen büyüme faktörlerinin çok uzun (ve daha da
uzamakta olan) bir listesi vardır. Bundan sonra büyüme
faktörlerini yorucu bir katologlama girişiminde bulunma­
yacak; yalnızca doku onarımına katkısı olan, seçilmiş bü­
yüme faktörlerini anlatacağız (Tablo 2-9). Doku onarmam­
da işe karışan büyüme faktörlerinin birçoğu, inflanaatuar
sürecin bir bölümü olarak hasar bölgesinde toplanan veya
hasar bölgesinde aktive olan makrofajlar ve lenfositler ta­
rafından üretilir. Diğer büyüme faktörleri ise hücre zede­
(bağ dokusu) hücreleri tarafından üretilir. Önce, büyüme
faktörlerinin genel ilkelerini ele alacak; her bir büyüme
faktörünün onarım sürecindeki rollerini, bölümün daha
sonraki sayfalarında anlatacağız.
Büyüme Faktörü Reseptörlerinin Sinyalizasyon
Mekanizmaları
Büyüme faktörlerinin çok büyük bir bölümü fonksiyonla­
rını, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörlere bağlanarak
ve hücrede biyokimyasal sinyalleri tetikleyerek yerine ge­
tirir. Büyüme faktörü reseptörlerinin harekete geçirdiği
hücre içindeki sinyalizasyon yolları, hücre-dışı ligandları
tanıyan, diğer hücre reseptörlerindekilere benzer. Sinyali­
zasyon doğrudan doğruya, büyüme faktörünü üreten ay­
nı hücre içerisinde (otokrin sinyalizasyon) gerçekleşebile­
ceği gibi, komşu hücreler arasında (parakrin sinyalizas­
yon) veya çok uzak yerlerde (endokrin sinyalizasyon) ger-
çelcleşebilmektedir.
Genellikle hücre yüzeyinde yer alan reseptör proteinle­
ri, hücre içerisinde de bulunabilir: bu ikinci durumda li-
gandlarm, hücreye girebilmek için, D vitamini veya stero­
id hormonlar ve tiroid hormonları gibi, yeterince hidrofob
olmaları gerekir. Plazma membranı reseptörleri, majör
sinyalizasyon iletim yollarına göre, üç ana tipe ayrılır
(Tablo 2-10).
• İntrensek kinaz aktivitesi olan reseptörler. Ligandın, re­
septörün hücre dışındaki bölümüne bağlanması, dime-
rizasyona ve daha sonra, alt-birimlerinin fosforilasyo-
nuna neden olur. Fosforilleşen reseptörler RAS, fosfati-
dilinozitol 3(PI3)-kinaz, fosfolipaz Cy (PLC-y) gibi, hüc­
re içindeki diğer proteinlere bağlanarak bunları aktive
edebilir ve sinyalizasyonun bu şekilde devam etmesi,
hücre proliferasyonuna veya çeşitli transkripsiyon
programlarının başlatılmasına yol açar.
• G proteiniyle birleşen reseptörler. Yedi transmembran re­
septör ailesi olarak da adlandırılan bu reseptörler; yedi
tane transmembran a-heliks (sarmal) segmente sahip­
tir. Bu reseptörler, Uganda bağlandıktan sonra guanozin
difosfat içeren hücre içi guanozin trifosfat [GTP]-bağla-
yan protein olan G proteinleriyle birleşir. G proteinle­
riyle birleşmesi, GDP'nin GTP ile değiştirilmesi sonucu
bu proteinlerin aktivasyonuna neden olur. G protein
çiftli reseptörler ile aktive olan çeşitli sinyalizasyon yo­
lakları içinde, siklik AMP (cAMP) ve endoplazmik reti-
kulumdan kalsiyum salınmasına neden olan IP3 (inozi-
62 BOLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım

Tablo 2-9 Rejenerasyon ve Onarımda Rolü Olan Büyüme Faktörleri

Büyüme Faktörü Kaynağı Fonksiyonları

Epidermal büyüme faktörü (EGF) Aktive makrofajlar, tükürük bezleri, Keratinositler ve fibroblastlar için mitoiendir; keratinosit
keratinositler ve diğer birçok hücre tipi göçünü uyarır; granülasyon dokusu oluşumunu uyarır
Transforme edici büyüme Aktive makrofajlar, keratinositler ve Hepatositlerin ve diğer birçok epiteliyal hücrenin
faktörü-a (TGF-a) diğer birçok hücre tipi proliferasyonunu uyarır
Hepatosit büyüme faktörü (HGF) Fibroblastlar, karaciğerdeki stroma Hepatositlerin ve diğer birçok epiteliyal hücrenin
(scatter faktör) hücreleri, endotel hücreleri proliferasyonunu artırır; hücre motilitesinde artış nedenidir
Vasküler endotel büyüme Mezenkim hücreleri Endotel hücrelerinin proliferasyonunu uyarır; damar
faktörü (VEGF) geçirgenliğini artırır
Trombosit kökenli büyüme Trombositler, makrofajlar, endotel Nötrofiller, makrofajlar, fibroblastlar ve düz kas hücreleri
faktörü (PDGF) hücreleri, düz kaz hücreleri, için kemotaksik; fibroblastları, endotel hücreleri ve diğer
keratinositler hücreleri aktive eder, proliferasyonunu uyarır; ESM protein
sentezini uyarır
Fibroblast büyüme faktörleri (FGFs); Makrofajlar, mast hücreleri, endotel Fibroblastlar için kemotaksik ve mitojendir; anjiyogenezi
asidik (FGF-1) ve bazik (FGF-2) hücreleri, diğer birçok hücre tipi ve ESM protein sentezini uyarır
Transforme edici büyüme faktörü-|3 Trombositler, T lenfositleri, makrofajlar, Lökositler ve fibroblastlar için mitojendir; ECM protein
(TGF-fS) endotel hücreleri, keratinositler, sentezini uyarır; akut inflamasyonu baskılan
düz kas hücreleri, fibroblastlar
Keratinosit büyüme faktörü (KGF) Fibroblastlar Keratinosit göçünü, proliferasyonunu ve farklılaşmasını
(örneğin FGF-7) uyarır
ESM: E k s tra s e llü le r m a tr ik s

tol 1,4,5-trifosfat) oluşumuyla ilgili olanlar bulunur. • Büyüme faktörleri, dışarıdan gelen bir uyarana geçici ola­
1500 üyesi tanımlanmış durumda olun bu reseptörler, rak yanıt vermek üzere üretilir ve hücrelerdeki reseptör­
plazma membran reseptörlerinin en geniş ailesidir. lere bağlanarak etkili olur. Farklı sınıf büyüme faktör re­
• İntrensek enzimatik aktivitesi olmayan reseptörler. Genel­ septörleri; intrensek kinaz aktivitesine sahip olan, G pro­
likle, hücre dışına uzanmış, ligand-bağlayan bir bölge­ teinleriyle birleşen ve intrensek kinaz aktivitesi olmayan
leri olan bu reseptörler, monomerik transmembran mo­ reseptörlerdir.
leküllerdir. Ligandla etkileşimi, Janus kinazlar adı veri­ • Epidermal büyüme faktör (EGF) ve hepatosit büyüme
len hücre-içi protein kinazlarm 0AK) aktivasyonuyla faktör (HGF) gibi büyüme faktörlerinin intrensek kinaz
ilişkisini sağlayan hücre-içi yapısal değişikliği uyarır. Bu aktivitesine sahip reseptörlere bağlanması, MAP kinaz
kinazlarm fosforilasyonu sitoplazmadaki STAT (transk­ aracılığıyla gerçekleşen bir dizi fosforilasyon olaylarına
ripsiyonunun sinyal ileticileri ve aktivatörleri) adlı neden olur; bu olaylar, transkripsiyon faktörlerinin akti­
transkripsiyon faktörlerini aktive eder. STATlar, çekir­ vasyonuyla ve D N A replikasyonuyla sonuçlanır.
değin içerisine girer ve hedef genlerin transkripsiyonu­ • G proteinleriyle birleşen reseptörlerin, cAMP ve Ca2+
nu gerçekleştirir. üzerinden çok sayıda etkileri vardır. Kemokinler, bu re­
septörleri kullanır.
• Sitokinler genellikle, kinaz aktivitesi olmayan reseptörle­
re bağlanır; bu reseptörler sitoplazmadaki, daha sonra
ÖZET çekirdeğe geçen transkripsiyon faktörleriyle etkileşime
girer.
Büyüme Faktörleri, Reseptörler ve Sinyal İletimi
• Büyüme faktörlerinin çoğu, hücre proliferasyonu yanı sı­
• Polipeptid büyüme faktörleri otokrin, parakrin veya en­ ra hücre göçü, farklılaşma, angiogenesisin uyarılması ve
dokrin tarzda etki eder. fibrogenesis gibi çok sayıda etkilere sahiptir

Tablo 2-10 Hücrelerdeki Yüzey Reseptörlerinin Kullandığı Başlıca Sinyalizasyon Yolları

Reseptör Sınıfı Ligandlar Sinyalizasyon Mekanizması (Mekanizmaları)

intrensek tirozin kinaz EGF, VEGF, FGF, HGF Reseptörün bir zincirine ligand bağlanması, diğer zincirindeki tirozin kinazı
aktivitesi olan reseptörler aktive ederek daha sonra çok sayıda sinyalizasyon yolunun (RAS-MAP
kinaz, PI-3 kinaz, PLC-y) ve çeşitli transkripsiyon faktörlerinin
aktivasyonuna neden olur
G proteiniyle birleşen, Çok sayıda inflamasyon Ligand bağlanması, birleşik olduğu GDP'ye bağlı inaktif protein formunun
7-transmembran reseptör medyatörleri, hormonlar, aktif forma dönüşmesine yol açar; cAMP’yi aktive eder; hücre motilitesini
ailesi (GPCRs) tüm kemokinler artıran Ca2+ girişine neden olur; çok sayıda diğer etki
intrensek enzimatik aktivitesi Interferonlar dahil çok sayıda Ligand bağlanması, transkripsiyon faktörlerini (STAT [sinyal transduserleri
olmayan reseptörler sitokin, büyüme hormonu, ve transkripsiyon aktivatörleri] fosforilleştiren ve aktive eden kinazlarm
CSFIer, EPO (örneğin Janus kinazlarm jJAKs]) toplanmasına neden olur
c A M P , s ik lik a d e n o z in m o n o fo s fa t; CSFIer, k o lo n i-s tim ü la n fa k tö r le r ; EGF, e p id e rm a l b ü y ü m e fa k tö r ü ; EP O , e p o p o ie tin ; FGF, f ib r o b la s t b ü y ü m e f a k tö r ü ; G D P ,
g u a n o z in d ifo s fa t; G T P , g u a n o z in trifo s fa t; H G F, h e p a to s it b ü y ü m e fa k tö r ü ; PI3, fo s fa tid ilin o z ito l-3 ; PLC-y, fo s fo lip a z Cy; M A P , m ik r o tu b u lin e e ş lik e d e n p ro te in ; VEGF,
v a s k ü le r e n d o te l b ü y ü m e fa k tö r ü .
 Hücre ve Doku Rejenerasyonu 63

Ekstrasellüler Matriksin Doku Onarımındaki Rolü
Doku onaranı yalnızca büyüme faktörlerine değil, aynı
zamanda hücreler ve ekstrasellüler matriks (ESM) bile­
şenleri arasındaki etkileşimlere de ihtiyaç duyan bir sü­
reçtir. ESM hücreyi kuşatan bir ağ meydana getirerek
herhangi bir dokunun önemli bir bölümünü oluşturan,
çeşitli proteinlerin yer aldığı bir komplekstir. ESM sekest-
rasyon yoluyla su tutarak yumuşak dokular için gerekli turgo­
ru, mineralleri tutarak kemik dokusunun sertliğini sağlar. Ay­
rıca; hücre adezyonu ve göçü için substrat sağlayarak ve bü­
yüme faktörleri için bir depo hizmeti görerek, içerisinde yer
alan hücrelerin proliferasy onunu, hareketini ve farklılaşması­
nı düzenler. Sürekli olarak yeniden biçimlenen matriksin
sentezi ve yıkımı morfogeneze, yara iyileşmesine, kronik
fibrozise ve tümör invazyon ve metastazına eşlik eder.
ESM, interstisyel matriks ve bazal membran olarak te­
mel iki şekildedir (Resim 2-27).
• İnterstisyel matriks: Bağ dokusu hücrelerinin araların­
daki boşluklarda ve epitelle, destekleyici damar ve düz
kas oluşumları arasında yer alır. Fibroblastlar gibi me-
zenkim hücreleri tarafından sentez edilir ve üç-boyut-
lu, amorf bir jel oluşturma eğilimindedir. Fibril şeklin­
de olan ve olmayan kollajenler; ayrıca fibronektin,
elastin, proteoglikanlar, hiyaluronat ve daha sonra an­
latılan diğer elemanlar, interstisyel matriksi oluşturan
başlıca yapı taşlarıdır.
• Bazal membran: Bağ dokularındaki interstisyel matrik­
sin rastgele izlenimini veren düzeni; epitel, endotel ve
kas hücrelerinin çevresinde ileri derecede organize
olarak özelleşmiş bazal membranı oluşturur. Epitelin
altında yer alan bazal membran, üstteki epitel ve altta­
ki mezenkim hücreleri tarafından sentez edilir ve "kü­
mes telini andıran" plâka-benzeri bir ağ oluşturma eği­
limini taşır. Fibriller olmayan tipte, amorf kollajen IV
ve laminin (sonraki sayfalara bkz), bazal membramn
önde gelen yapı taşlarıdır.
Ekstrasellüler Matriks Bileşenleri
ESM'in üç temel bileşeni vardır: (1) kollajenler ve elastin-
ler gibi, gerilmeye karşı direnç ve gerilmeye yol açan kuv­
vet ortadan kalktıktan sonra, önceki duruma dönülmesi­
ni sağlayan fibröz yapı proteinleri; (2 ) proteoglikanlar ve
hiyaluronan gibi, esneme ve kayganlık sağlayan, suyla-
hidrate jeller ve (3) matriks proteinlerini birbirlerine ve
hücrelere bağlayan adezif glikoproteinler (Resim 2-27).
Kollajen
Kollajenler, ip-benzeri üçlü bir sarmal örgü oluşturan uç
ayrı polipeptid zincirden yapılmıştır. Bazıları spesifik
hücreler ve dokular için benzersiz olan, yaklaşık 30 kolla­
jen tipi tanımlanmıştır. Bazı kollajen tipleri (örneğin tip I,
II, III ve V), üçlü sarmalların dış taraflarından çapraz bağ­
lanmasıyla fibriller oluşturmuştur. Fibril şeklindeki kolla­
jenler, iyileşmekte olan bağ dokusunda ve özellikle de
nedbelerde bulunan bağ dokusunun önde gelen bölümü­
nü oluşturur. Bu kollajenlerin gerilmeye karşı direnci; li-
zil oksidaz enziminin katalizörlüğüyle kovalen bağlar
oluşturan çapraz bağları sayesindedir. Bu süreçte C vita­
mini gerektiğinden, C vitamini eksikliği olan bireylerde
iskelet deformiteleri ve damarlardaki bazal membramn
zayıf olması nedeniyle kolayca kanama görülür ve yara
iyileşmesi kötüdür. Osteogenesis imperfecta ve Ehlers-
Danlos sendromu gibi hastalıklar, bu kollajenlerdeki ge­
netik kusurlar nedeniyle gelişir. Diğer kollajenler fibriler
değildir ve bazal membranı oluşturabilir (tip IV) veya
omurlar-arası disk (tip IX) ve dermal-epidermal bileşkeler
(tip VII) gibi diğer oluşumların bileşenleridir.

OnTi-n/T/pnrifWf: prtfVıA^rvıfMirL JYlfWVLTnh-nAü,

Epitel —j-

. I *
İntegrinler - r a t _8î ~ ü il U- = 1 -Jt= ^
Fibroblast BAZAL MEMBRAN
integrinler • Tip IV kollajen
• Laminin
Endotel hücreleri
Adezif Proteoglikan
Kılcal damar

Proteoglikan
İNTERSTİSYEL MATRİKS
• Fibriler kollajen Tip IV kollajen
• Elastin
• Proteoglikan ve Laminin
Proteoglikan üçlü kollajen sarmalları hiyaluronan
Resim 2 -2 7 ESM’in; kollajenler, proteoglikanlar ve adezif glikoproteinler dahil başlıca bileşenleri. Yapı taşlarından bazılarının örtüşmesine
rağmen bazal membramn ve ESM’ in genel bileşim ve yapı bakımından farklı olduğuna dikkat edin. Gerek epitel, gerekse mezenkim
hücreleri (örneğin fibroblastlar) ESM ile integrinler aracılığıyla etkileşime girer, çizimin basitleştirilmesi amacıyla, ESM’in bazı bileşenlerine
(elastin, fibrilin, hiyaluronan ve sindekan gibi), yer verilmemiştir.
64 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım
Elastin
Dokuların fiziksel stres sonrası toparlanıp stres öncesin­
deki yapılarına kavuşması, elastik doku sayesindedir. Bu
özellikle; tekrarlayan pulsasyonlar şeklindeki akışa uyum
sağlamak durumunda olan büyük damarların duvarların­
da, ayrıca uterusta, deride ve ligamentlerde önemlidir.
Elastik lifler morfolojik olarak merkezdeki elastin bir çe­
kirdekten ve bunu saran, fibrilin glilcoproteininden yapılı,
ağa-benzer bir oluşumdan ibarettir. Fibrilin sentezindeki
kusurlar iskelet anormalliklerine ve Bölüm 6 'da anlatılan
Marfan sendromu'ndaki gibi, aort duvarlarının zayıflama­
sına neden olur.
P roteoglikanlar ve H iyaluronan
Proteoglikanlar, esneklik ve kayganlık (eklem kıkırdakla­
rındaki gibi) sağlayan, sıkıştırılabilir, ileri derecede hidra-
te jellerdir. Glikozaminoglikanlar veya mukopolisakarid-
ler olarak adlandırılan (ör. dermatan sülfat ve heparan sül­
fat) protein bir iskelete bağlı, uzun polisakaridlerden olu­
şurlar. Protein çekirdeği olmayan hiyaluronan (hiyaluro-
nik asit de denir) da, ESM'in su bağlayan, önemli bir yapı
taşıdır ve akışkan olmayan (viskoz), jelatine-benzer bir
matriks oluşturur. Proteoglikanlar dokulara sıkıştırılabilir
olma özelliği kazandırmalarının yanı sıra, ESM'e salgıla­
nan fibroblast büyüme faktörü (FGF), HGF gibi büyüme
faktörleri için depo ödevini de görür. Bazı proteoglikanlar
hücre membranlarının ayrılmaz bir parçası olan ve hücre
proliferasyonunda, göçünde ve adezyonunda —ör. büyü­
me faktörlerine ve kemokinlere bağlanıp bu medyatörle-
rin lokal konsantrasyonlarının yükselmesini sağlayarak
rol oynayan proteinlerdir.
Adezif G lik o p ro te in le r ve A dezyon M olekülleri
Adezif glikoproteinler ve adezyon reseptörleri hücrelerin
hücrelere, ayrıca hücrelerin ESM'e ve ESM bileşenlerinin
kendi aralarında bağlanmasında rolü olan, yapısal bakım­
dan farklı moleküllerdir. Interstisyel ESM'in başlıca bile­
şenlerinden biri olan fibronektin ve bazal membranın ön­
de gelen yapı taşlarından biri olan laminin, adezif glikop-
roteinlerdir ve burada, tüm bu grubun prototipleri olarak
anlatılmaktadır. Hücre adezyon molekülleri (CAM) olarak
da bilinen adezyon reseptörleri; immünglobülinler, kade-
rinler, selektinler ve integrinler şeklinde dört gruptur; bu­
rada yalnızca integrinler anlatılmaktadır.
® Fibronektin; aralarında fibroblastlarm, monositlerin ve
endotel hücrelerinin bulunduğu çeşitli hücrelerde sen­ C
tez edilen, doku ve plazma formları mevcut olan, büyük
(450 kilodaltonluk [kDa]), disülfüre-bağlı bir heterodi-
merdir. Fibronektinlerde; çok sayıda ESM bileşeninin
(kollajen, fibrin, heparin, proteoglikanlar gibi) bağlandı­
ğı; ayrıca bir tripeptid arginin-glisin-aspartik asit (RGD)
motifiyle hücre integrinlerine de bağlanan özel bölgeler
vardır. Doku fibronektini, yara iyileşme yerlerinde fibri- • ESM, çeşitli, önemli fonksiyonlara hizmet eder:
ler kümeler oluşturur; plazma fibronektini, yarada olu­
şan kan pıhtısındaki fibrine bağlanarak ESM depolan­
ması ve re-epitelizasyon için bir substrat oluşturur.
• Laminin, bazal membranda en bol bulunan glikoprote-
indir. 820 kilodaltonluk, haç biçiminde, hücreleri altta­
ki tip IV kollajen ve heparan sülfat gibi ESM bileşenle­
rine bağlayan bir heterotrimerdir. Bazal membrana tu­
tunmaya aracılık etmesi yanı sıra laminin; hücre çoğal­
masını, farklılaşmasını ve motilitesini değiştirebilir.
• integrinler lökositlerin endotele yapışmasındaki rolleri
bağlamında anlatılmış olan, heterodimerik bir trans-
membran glikoprotein zincir ailesidir. Aynı zamanda,
fibronektinler ve lamininler gibi ESM bileşenlerinin
hücrelerdeki başlıca reseptörleridir. İntegrinlerden ba­
zıları, inflamasyon yerindeki lökositlerin yüzeyinde yer
alarak bu hücrelerin endotele sıkıca yapışmalarında,
endotelin bir tarafından öbür tarafına geçmelerinde rol
oynayan medyatörler olarak daha önce anlatmıştır. İn-
tegrinlerle, Bölüm 3'te trombosit agregasyonundan söz
ederken de karşılaşacağız. İntegrinler, eritrositler hariç
hücrelerin büyük bir bölümünün plazma membranm-
da mevcuttur. RGD motifleri üzerinden ESM'in birçok
bileşenine bağlanarak hücrelerin hareketlerini, prolife-
rasyonunu ve farklılaşmasını etkileyebilen sinyalizas­
yon yollarını başlatırlar. İntegrinlerin hücre içindeki
bölgeleri aktif filamentlerine bağlandığından, hücrenin
biçimi ve mobilitesi üzerinde etkilidir.
Ekstrasellüler Matriksin Fonksiyonları
ESM yalnızca, hücre çevresindeki boşlukları dolduran bir
madde değildir. Bu matriksin çeşitli fonksiyonlarından ba­
zıları:
• Hücrenin tutunması ve göç etmesi için mekanik destele,
hücre polaritesinin korunması
• Büyüme faktörlerine bağlanarak ve bu faktörleri barın­
dırarak, ayrıca integrin ailesinin hücre yüzeyindeki re­
septörleri üzerinden sinyalizasyon gerçekleştirerek,
hücre proliferasyonunun denetlenmesi. Hücre-dışı matriks
proteinlerinin tipi, dokulardaki hücrelerin farklılaşma
derecesini etkileyebilir. Bunlar etkilerini büyük ölçüde
hücre yüzey integrinleri ile gerçekleştirmektedir.
• Doku yenilenmesinde iskele çatı görevi. Dokunun normal
yapısını devam ettirebilmesi için bir bazal membrana
veya stroma iskelesine ihtiyaç duyması nedeniyle, pa-
renkim hücrelerinin bazal membran veya stroma bü­
tünlüğü, dokuların organize biçimde rejenerasyonu
için son derece önemlidir. Böylece rejenerasyon yetene­
ğinin labil ve stabil hücrelerde mevcut olmasına rağ­
men ESM'in bozulması, doku rejenerasyonunun başa­
rısız kalmasıyla sonuçlanır ve nedbe oluşumuyla ona­
rım gerçekleşir (Resim 2-24).
• Doku mikro-ortamlannın oluşturulması. Bazal membran,
epitel ile altındaki bağ dokusu arasındaki sınır görevi­
ne sahiptir, ayrıca böbrekteki filtrasyon düzeneğinin
bir bölümüdür.
ÖZET
Ekstrasellüler Matriks ve Doku Onarımı
• ESM’in yapısında; hücrelerin arasındaki, kollajenlerden ve
çeşitli glikoproteinlerden oluşan interstisyel matriks ile
epitel altında yer alan ve damarları kuşatan; nonfıbriler
kollajen ve lamininden oluşan bazal membranlar vardır.
° Dokulara mekanik destek sağlar; bu destek, kollajen-
ler ve elastin tarafından sağlanır.
° Hücre çoğalması ve doku mikro-ortamının oluşumu
için substrat olarak davranır.
° Hücre proliferasyonunu ve differansiasyonunu düzen­
ler; proteoglikanlar, büyüme faktörlerine bağlanır ve
bunları yüksek konsantrasyonda tutar; fibronektin ve
laminin hücreleri, hücrelerdeki integrin reseptörleri
üzerinden uyarır.
• Doku rejenerasyonu için, ESM’in sağlıklı olması gerekir;
ESM hasarlıysa onarım, yalnızca nedbe oluşumuyla ger­
çekleştirilebilir.
 Nedbe Oluşumu 65

Doku onanırımın temel bileşenlerini anlattıktan sonra

şimdi onarımın, rejenerasyon ve nedbe oluşumu yoluyla
gerçekleşmesini ele alacağız.

Rejenerasyonun Doku Onanırımdaki Rolü

Rejenerasyonun, hasarlı dokuların yerine konmasındaki

önemi, doku tiplerine ve hasarın şiddetine göre değişir.
• Bağırsak kanalı epiteli ve deri epiteli gibi labil dokular­
daki hasarlı hücreler, hasara uğramadan kalmış hücre­
lerin proliferasyonuyla ve eğer alttaki bazal membran
sağlamsa doku kök hücrelerinin farklılaşmasıyla hızla
yerine konur. Bu süreçte rol alan büyüme faktörleri, ta­
nımlanmış değildir. Kan hücrelerinin kaybı, kemik ili­
ğindeki ve diğer dokulardaki hematopoetik progenitor
(öncü) hücrelerin; kan hücreleri sayısındaki azalmaya
yanıt olarak üretilen koloni stimülan faktörün (CSF)
denetimi altında çoğalmasıyla karşılanır.
® Doku rejenerasyonu, hücre popiilasyonları stabil olan
parenkimal organlarda meydana gelebilir ama karaci­
ğer dışında, genellikle sınırlı bir süreçtir. Pankreasta,
adrenallerde, tiroidde ve akciğerlerde bir miktar reje­
nerasyon kapasitesi vardır. Böbreklerden birinin ame­
liyatla alınması, diğer böbrekte kompansasyon amaçlı
bir yanıta neden olur ve bu yanıtta proksimal tubulus
hücreleri hem hipertrofiye, hem hiperplaziye uğrar. Bu
yanıtın altında yatan mekanizmalar bilinmemektedir.
• Karaciğer dokusunun ameliyatla alınmasından sonra
bu organdaki rejeneratif yanıt, hatırı sayılır düzeyde
olup diğer organlardakine benzemez. Canlı donör Resim 2 -2 8 Karaciğerde rejenerasyon. Canlı donörden gerçekleş­
transplantasyonu adı verilen ve normal bir kişiden alı­ tirilen bir karaciğer transplantasyonunda donör karaciğerini göste­
nan bir karaciğer bölümünün, terminal dönemde bu­ ren bilgisayarlı tomografi. A , Ameliyattan önce donör karaciğeri.
lunan bir hastaya nakledilmesi anlamına gelen prose­ Rezeksiyonla alınarak nakledilecek sağ lob (sınırları belirtilmiş). B,
dürde, normal kişinin karaciğerinin %40-%60'ı alınabi­ Aynı karaciğerin sağ lob rezeksiyonundan 1 hafta sonraki bilgisa­
yarlı tomografisi; sağ lobda büyüme olmaksızın sol lobun (sınırları
lir (Resim 2-28) veya bu oranda karaciğer dokusu, bir
belirtilmiş) genişlediğine dikkat edin.
tümörün çıkarılması için alınabilir. Her iki durumda
(R. Troisi, M D ’un izniyle, Ghent University, Flanders, Belgium).
da dokunun alınması, geride kalan ve normalde sessiz
olan hepatositlerde proliferatif bir yanıta ve ardından
da karaciğerdeki parenkimal olmayan hücrelerin repli-
kasyonuna neden olur. Deneysel sistemlerde, kısmi
hepatektomiyi izleyen hepatosit replikasyonu; hücrele­ NEDBE OLUŞUMU
rin, hücre siklusunun G 0 fazından G j fazına geçmesi­
ni uyararak hücreleri replikasyona hazırlayan sitokin- Daha önce de anlatıldığı gibi, doku zedelenmesi şiddetli
ler (TNF, IL-6 ) tarafından başlatılmaktadır. Hücre sik­ veya kronikse ve parenkim ve epitel hücreleriyle bağ do­
lusunun ilerlemesi; HGF (fibroblastlar, endotel hücre­ kusunda hasar ile sonuçlanmışsa, ya da bölünme yetene­
leri ve karaciğerdeki parenkimal olmayan hücreler ta­ ği olmayan hücreler zedelenmişe, onarım sadece rejene-
rafından üretilir) gibi büyüme faktörlerinin ve arala­ rasyonla sağlanamayabilir. Bu koşullar altında onarım, re-
rında, transforme edici büyüme faktörü alfanın (TGF- jenere olmayan hücrelerin yerini bağ dokusunun alması
a) (birçok hücre tipi tarafından üretilir) da bulunduğu sonucu nedbeleşmeyle ya da bazı hücrelerin rejeneresyo-
EGF ailesinin bireylerinin aktivitesine bağlıdır. nu ve nedbeleşmenin birlikteliğiyle gerçekleşir.
Yaygın rejenerasyon veya kompansatuar hiperplazinin yal­
nızca, kısmi cerrahi rezeksiyondan sonra olduğu gibi, geride Nedbe Oluşumunun Aşamaları
kalmış bağ dokusu çatısı yapısal bakımdan sağlamsa oluşabi­
Bağ dokusunun depolanması yoluyla onarım; inflamatu-
leceğinin altını çizmek gerekir. Tersine, dokunun enfeksiyon
ar yanıttan sonra, birbirini izleyen bir dizi aşamada ger­
veya inflamasyon nedeniyle tamamen hasar gördüğü durum­
çekleşir (Resim 2-29):
larda ise rejenerasyon tam olmaz, sürece nedbeleşme eşlik
eder. Örneğin karaciğerin, karaciğer apsesinde olduğu gi­ • Yeni damar oluşumu (angiogenesis)
bi retikülin çatının çökmesiyle birlikte yaygın hasar gör­ ® Fibroblastlarm hasar gören yere göç ederek çoğalmasıy­
mesi, apseden zarar görmemiş hepatositler rejenerasyon la ve bağ dokusunun depolanmasıyla birlikte aralarında
yeteneğine sahip olsalar bile, nedbe oluşumuna yol açar. lökositlerin dağınık olarak göze çarptığı çok sayıda da-
66 BÖLÜ M 2 İnflamasyon ve Onarım

mar; pembe renkli, granüler görünüme sahiptir ve bu

nedenle granülasyon dokusu olarak adlandırılır.
• Bağ dokusu, stabil fibröz nedbe oluşturmak üzere ol­
gunlaşır ve tekrar organize olur (yeniden biçimlenme)
Onarım, zedelenmeyi izleyen 24 saat içerisinde, fibroblast-
larm zedelenme yerine göç etmesi, fibroblast ve endotel
Enfeksiyon veya hücrelerinin proliferasyonunun indüksiyonu ile başlar.
| hasar
Üçüncü-beşinci güne gelindiğinde, iyileşme sürecinin ka­
rakteristiği olan, özelleşmiş granülasyon dokusu belirir.
Granülasyon deyiminin kökeni, deri yarasının kabuğunun
altını andıran, makroskopik görünümdür. Bu dokunun his­
tolojik görünümü ise fibroblastların proliferasyonuyla ve
gevşek bir ESM içerisinde ve çoğu zaman, öncelikle mak-
rofajlarla olmak üzere inflamatuar hücrelerle karışmış, in-
ce-duvarlı, yeni kapiller damarlarla (anjiyogenez) karakte-
rizedir (Resim 2-30, A). Granülasyon dokusunda gittikçe
daha fazla sayıda fibroblast birikir ve bu hücrelerden salgı­
lanan kollajen, sonunda nedbe oluşumuna yol açar (Resim
2-30, B). Nedbe dokuları, zaman içerisinde yeniden biçim­
lenir. Bu süreçteki her aşama, biraz sonra anlatılmaktadır.

Anjiyogenez
Anjiyogenez, öncelikle venüllerden olmak üzere mevcut da­
GRANÜ-
LASYON marlardan yeni kan damarlarının oluşma sürecidir. Hasar yer­
DOKUSUNUN lerindeki iyüeşme sürecinde, iskemi yerlerinde kollateral
OLUŞMASI dolaşım gelişmesinde ve tümörlerin, orijinal kanlanmala­
rıyla kıyaslandığında büyüyebileceklerinden çok daha faz­
la büyümelerinde son derece önemlidir. Anjiyogenezin ar­
ka planındaki mekanizmaların anlaşılması, sürecin hız­
landırılması (ör. koroner aterosklerozunda kalbe gelen
kan miktarının artırılması) ya da inhibisyonu (tümör bü­
NEDBE
OLUŞUMU yümesinin engellenmesi veya diyabetik retinopatide oldu­
ğu gibi patolojik damar gelişmesinin bloke edilmesi) ama­
cıyla çok sayıda çalışma yapılmıştır.
Mevcut damarlardan yeni damarların filizlendiği bir
Resim 2-29 Nedbe oluşumuyla iyileşme sürecinin aşamaları.
Rejenerasyon kapasitesi sınırlı bir dokudaki zedelenme; önce, ölü
süreç olan anjiyogenez sırasında, aşağıdaki aşamalardan
hücreleri ve varsa mikroplan temizleyen bir inflamasyon gelişir. geçilir (Resim 2-31):
Bunu vasküler granülasyon dokusu, ardından da ESM depolanması • Nitrik oksite yanıt olarak vazodilatasyon ve VEGF etki­
izleyerek nedbe oluşturulur. ESM: Ekstrasellüler matriks siyle damar geçirgenliğinin artması
• Perisitlerin damarın, lümene uzak (abluminal) yüzeyin­
den ayrılması
• Endotel hücrelerinin, doku hasarı bölgesine göç etmesi

Resim 2-30 A, Çok sayıda kan damarı, ödem ve seyrek inflamatuar hücrelerin bulunduğu gevşek ESM içeren granülasyon dokusu.
Kollajen, trikrom boyasıyla maviye boyanır; bu aşamada çok az olgun kollajen görülmektedir. B, Trikrom boyasıyla boyanmış, seyrek
vasküler kanallara ve yoğun kollajen dokuya sahip olgun nedbe dokusu. ESM: Ekstrasellüler matriks.

Resim 2-31 Anjiyogenez mekanizması. Doku onarımında anjiyogenez öncelikle, mevcut endotelin büyüme faktörü etkisiyle çoğalıp yeni
damar filizleri oluşturması ve yeni damarın oluşturulması için perisitlerin toplanmasıyla gerçekleşir.
® Göç eden endotel hücrelerinin ön sırasının hemen ar­
kasındaki endotel hücrelerinin proliferasyonu,
• Kılcal tüplerin oluşumu yönünde yeniden biçimlenme
• Periendotelyal hücrelerin (küçük kapiller damarlar
için perisitlerin, daha büyük damarlar için düz kas
hücrelerinin) matür damar oluşturmak üzere toplan­
ması
• Endotel hücrelerinin proliferasyon ve göçünün baskı-
lanması ve bazal membran depolanması
Anjiyogenez sürecinde çeşitli büyüme faktörleri, hücre-
hücre etkileşimleri, ESM proteinleriyle etkileşim ve doku
enzimleri rol alır.
A njiyogenezde Rol Oynayan Büyüme F aktörleri
En önemlileri VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü)
ve FGF-2 (bazik fibroblast büyüme faktörü) olmak üzere
çeşitli büyüme faktörleri, anjiyogeneze katkıda bulunur.
• Büyüme faktörlerinin VEGF ailesinde VEGF-A, -B, -C, -D
ve -E; ve plasental büyüme faktörü (PİGF) vardır. Ge­
nellikle VEGF adıyla anılan VEGF-A, hasar sonrası ve
tümörlerdeki anjiyogenezi başlatan başlıca etkendir;
VEGF-B ve PİGF, embriyodaki damar gelişmesinde rol
oynar; VEGF-C ve -D, hem lenfanjiyogenezi, hem de
anjiyogenezi uyarır. Erişkin dokularının çok büyük bir
bölümünde, VEGF üyelerinin ekspresyonu vardır: bu
ekspresyonlar en fazla, "pencereli" epitele komşu epi-
tel hücrelerinde (örneğin böbrekteki podositlerde, reti­
nadaki pigment epitelinde) karşılaşılır. Bu büyüme fak­
törleri, bir tirozin kinaz reseptör ailesine bağlanır
(VEGFR-1, -2 ve -3). Anjiyogenez için bu reseptörlerin
en önemlisi, özellikle endotel hücreleri olmak üzere
hedef hücrelerde yer alan VEGFR-2'dir. VEGF endüksi­
yonuna yol açan birçok faktörden en önemlisi hipoksi;
diğerleri PDGF (trombosit kökenli büyüme faktörü),
TGF-a ve TGF-(3'dır.
VEGF endotel hücrelerinin hem göç etmesini, hem
proliferasyonunu uyararak anjiyogenezdeki kapiller fi­
lizlenmeyi başlatır. NO üretimini uyarıp vazodilatas-
yonu destekler ve damar lümeni oluşumuna katkıda
bulunur. VEGF'ye karşı antikorların yayılma ve büyü­
meleri için anjiyogeneze ihtiyaç duyan bazı tümörlerin
tedavisinde kullanılması onaylanmıştır. Bu antikorlar
ayrıca, 50 yaş üzeri erişkinlerde karşılaşılan görme bo­
zukluğunun önde gelen bir nedeni olan "ıslak" (ne-
ovasküler) maküla dejenerasyonunun tedavisinde; ay­
rıca prematürite retinopatisine eşlik eden anjiyogenez
üzerinde yapılan klinik çalışmalarla, diyabetteki ma­
küla ödemine yol açan sızıntılı damarlar (leaky vessels)
ile ilgili çalışmalarda kullanılmaktadır.
Nedbe Oluşumu 67
® Büyüme faktörlerinin FGF ailesinin, en iyi karakterize
edilenleri FGF-1 (asidik FGF) ve FGF-2 (bazik FGF) ol­
mak üzere, 20'den fazla üyesi vardır. Birçok hücre ti­
pinde üretilen bu büyüme faktörleri, tirozin kinaz ak-
tivitesine sahip bir plazma membran reseptörleri aile­
sine bağlanır. Serbest kalan FGF, heparan sülfata da
bağlanabilir ve ESM'de depo edilebilir. FGF-2 anjiyo­
geneze en çok, endotel hücrelerinde proliferasyonu
uyararak katkı yapar. Ayrıca makrofajlarm ve fibrob-
lastlarm hasar alanına göç etmelerini teşvik eder; epi-
tel hücrelerinin, epidermal yaraları örtmek üzere göç
etmesini uyarır.
® Anjiyopoietin Angl ve Ang2, anjiyogenezde ve yeni da­
marların yapısal olgunlaşmasında rol oynayan büyü­
me faktörleridir. Yeni oluşan damarların, perisitlerin
ve düz kas hücrelerinin toplanması ve bağ dokusu de­
polanması yoluyla stabilizasyona ihtiyaçları vardır.
Angl, endotel hücrelerinin üzerindeki, Tie2 adlı bir ti­
rozin kinaz reseptörüyle etkileşime girer. Stabilizas-
yon sürecine, diğer bazı büyüme faktörleri de (PDGF
ve TGF-|3) katılır—PDGF düz kas hücrelerini toplar;
TGF-|3 ise endotel hücrelerinin proliferasyonunu ve gö­
çünü baskılar, ESM proteinlerinin üretimini arttırır.
Kan damarlarının embriyo gelişmesi sırasında çoğalması­
na vaskiilogenez adı verilmektedir. Bu süreçte damarlar,
angioblast adı verilen endotel prekürsör (öncül) hücrele­
rinin birleşmesiyle, yeni baştan (de novo) yapılır. Angiob-
lastların kökeni, kendileri de hematopoetik sisteme pre­
kürsör hücre üreten hemangioblastlardır. Ayrıca erişkin­
lerde, kemik iliğindeki kök hücrelerden üretilerek dolaşı­
ma bırakılan endotel prekürsör hücreleri de vardır. An­
cak bunların erişkinlerdeki anjiyogeneze katkıda bulun­
dukları kesin olarak saptanmış değildir.
ESM proteinleri anjiyogenezdeki damarların filizlen­
mesine katkıda bulunur ve bunu daha çok endotel hücre­
lerindeki integrinlerle etkileşime girerek ve oluşan dama­
ra iskelet oluşturarak yapar. Öncelikle metalloproteinaz-
lar (MMP) olmak üzere ESM enzimleri ESM'i, damar tü­
pünün yeniden biçimlenerek uzamasını sağlamak ama­
cıyla parçalar. Yeni oluşan damarlar, endotel hücreleri
arasındaki bağlantıların tamamlanmaması ve VGEF'nin
damar geçirgenliğini artırması nedeniyle, henüz sıvı sız­
dıran oluşumlardır. Granülasyon dokusunun çoğu za­
man niçin ödemli olduğunu kısmen açıklayan bu özellik
iyileşen damarlarda, inflamatuar yanıtın yatışmasından
sonra uzun süre devam eder. Dahası, tümör içi basıncı ar­
tırır ve ıslak maküla dejenerasyonu gibi patolojik süreç­
lerdeki oküler anjiyogenezde ciddi sorun yaratabilecek
ödemin temelini oluşturur.
68 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım
Fibroblastların Aktivasyonu ve Bağ
Dokusunun Depolanması
Bağ dokusunun nedbede depolanması iki aşamada gerçekleşir;
(1) fibroblastların hasar bölgesine göç ederek proliferasyonu
ve (2) bu hücrelerin ürettiği ESM proteinlerinin birikmesi.
Fibroblastların hasar bölgesinde toplanarak bağ dokusu
proteinlerini sentez etmek üzere aktivasyonu; PDGF,
FGF-2 (daha önce anlatıldı) ve TGF-|3 dahil birçok büyü­
me faktörü tarafından denetlenir. Bu faktörlerin başlıca
kaynağı, özellikle hasar yerlerinde ve granülasyon doku­
sunda mevcut malcrofajlar olma üzere inflamatuar hücre­
lerdir. İnflamasyon bölgeleri ayrıca mast hücreleri bakı­
mından da zengindir ve uygun kemotaksi ortamını bulan
lenfositler de mevcut olabilir. Bu hücre tiplerinin her biri,
fibroblast proliferasyonuna ve aktivasyonuna katkıda bu­
lunan sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayabilir.
İyileşme ilerledikçe, çoğalan fibroblastların ve yeni olu­
şan damarların sayıları azalır, ama fibroblastların gittikte
daha fazla sentez yapan bir fenotip kazanması nedeniyle
ESM proteini birikimi artar. İyileşmekte olan bir yara ye­
rinin güçlenmesinde, kollajen sentezi özellikle önemlidir.
Daha sonra anlatılacağı gibi, iyileşmekte olan bir yarada
fibroblastlar, kollajen sentezine erken (iiçüncü-beşinci
günde) başlar ve yaranın boyutlarına göre bu sentezi, haf­
talarca devam ettirir. Ancak net kollajen birikimi, yalnız­
ca sentezinin artmasına değil, daha sonra anlatılacak olan
kollajen yıkımının azalmasına da bağlıdır. Sonunda gra­
nülasyon dokusu; büyük ölçüde inaktif durumdaki, iğsi
şekilli fibroblastlardan, yoğun kollajenden, elastik doku
parçalarından ve diğer ESM bileşenlerinden oluşan ned-
beye dönüşür (Resim 2-30, B). Nedbe olgunlaştıkça,
mevcut damarlar yavaş yavaş kaybolur ve önceleri damar
bakımından zengin olan granülasyon dokusu, soluk
renkli, büyük ölçüde damarsız bir doku olan nedbe doku­
suna değişir.
ESM D epolanm asında ve N edbe O luşum unda Rolü Olan
Büyüme F a ktörleri
TGF-|3, PDGF ve FGF dahil çok sayıda büyüme faktörü, bu
süreçte rol alır. FGF aynı zamanda anjiyogenezde de rol
oynadığından, daha önce anlatılmıştır. Burada biz, TGF-|3
ve PDGF'nin başlıca özelliklerini kısaca ele alacağız.
• Transforme edici büyüme faktör-(5 (TGF-/1), üyeleri arasın­
da kemik morfogenetik proteinler de bulunan bir ho­
molog polipeptid (TGF-pi, -|32 ve -|33) ailesinde yer alır.
TGF-pi izoformu yaygın dağılımı gösterir ve genellikle
TGF-P olarak bilinir. Aktif faktör hücre yüzeyindeki,
serin-treonin kinaz aktivitesine sahip iki reseptöre bağ­
lanarak Smads adlı transkripsiyon faktörlerinin fosfo-
rilleşmesini tetikler. TGF-P, çok sayıda ve çoğu zaman
hücre tipine ve dokunun metabolik durumuna bağlı
olarak birbirinin karşıtı etkilere sahiptir. TGF-P, infla-
masyonda ve onarımda, başlıca iki fonksiyon üstlenir:
o TGF-P kollajen, fibronektin ve proteolikanlarm sen­
tezini uyarır; kollajen yıkımını hem proteinaz akti-
vitesini azaltarak, hem TIMP adıyla bilinen ve daha
sonra ele alacağımız, doku inhibitor proteinlerinin
aktivitesini artırarak engeller. TGF-p yalnızca hasar
sonrası nedbe oluşumunda değil ayrıca akciğerler­
de, karaciğerde ve böbreklerde kronik inflamasyon
sonrası fibrozis gelişmesinde de rol oynar.
o TGF-P, inflamatuar yanıtları sınırlayıp sonlandıran,
anti-inflamatuar bir sitokindir. Bunu, lenfosit proli-
ferasyonunu ve diğer lökositlerin aktivitesini inhibe
ederek gerçekleştirir. TGF-|3'sı olmayan farelerde
yaygın inflamasyon ve belirgin lenfosit proliferasyo­
nu vardır.
• Trombosit-kökenli büyüme faktörü (PDGF), her birinde
ikişer zincir bulunan, birbirleriyle yakından ilişkili, A
ve B adı verilen proteinlerin yer aldığı bir protein aile­
sinin üyesidir. BB'nin prototip olduğu, başlıca beş izo­
formu vardır; bu izoform çoğu zaman yalnızca PDGF
olarak adlandırılır. PDGFler, PDGFRa ve PDGFRp ad­
lı reseptörlere bağlanırlar. PDGF, trombositlerde depo­
lanır ve trombosit aktive olduğunda serbest kalır; aynı
zamanda endotel hücreleri, aktive malcrofajlar, düz
kas hücreleri ve birçok tümör hücresi tarafından da
üretilir. PDGF, fibroblastların proliferasyonuna ve göç
etmelerine neden olur. Makrofajlarm göç etmesine de
katkıda bulunabilir.
® Bölüm 4'te, bağışıklık yanıtlarının anlatılması sırasın­
da inflamasyon medyatörleri olarak değinilen sitokin­
ler, büyüme faktörü olarak da fonksiyon görebilir, ESM
depolanmasına ve nedbe oluşumuna katkıda buluna­
bilir. Örneğin IL-1 ve IL-13, kollajen sentezi için fib-
roblastları etkileyebilir; ayrıca, fibroblastların prolife-
rasyonunu ve göç etmesini artırabilir.
Bağ Dokusunun Yeniden Biçimlenmesi
Sentezinin ve depolanmasının ardından nedbedeki bağ
dokusunun modifikasyonu ve yeniden biçimlenmesi de­
vam eder. Onarım sürecinin sonucu böylece, ESM prote­
inlerinin sentezi ve yıkılması arasında kurulan dengeyle
belirlenir. ESM proteinlerinin sentezini düzenleyen hüc­
reler ve faktörler, daha önceki sayfalarda anlatıldı. Kolla­
jen ve diğer ESM bileşenleri, aktiviteleri çinko iyonlarına bağ­
lı olan bir matriks metalloproteinazlar (MMPlar) ailesi tara­
fından parçalanır. MMP'lar, yine ESM'i parçalayan, ancak
metalloenzim olmayan nötrofil elastazdan, katepsin
G'den, plazminden ve diğer serin proteazlardan ayırt
edilmelidir. Fibriler kollajeni parçalayan interstisyel kolla-
jenazlar (MMP-1, -2 ve -3); amorf kollajeni ve fibronekti-
ni parçalayan jelatinazlar (MMP-2 ve -9) ve proteoglikan-
lar, laminin, fibronektin ve amorf kollajen dahil ESM çe­
şitli yapı taşlarını parçalayan stromelizinler (MMP-3, -10
ve -11); MMP ailesinin üyeleridir.
MMP'lar, çeşitli hücre tiplerinde (fibroblastlar, makro-
fajlar, nötrofiller, sinovya hücreleri ve bazı epitel hücrele­
ri) üretüir; bunların sentezleri ve salgılanmaları; büyüme
faktörleri, sitokinler ve diğer ajanlar tarafından düzenle­
nir. MMP'larm aktiviteleri, sıkı bir şekilde denetlenir.
MMP'lar önce, yalnızca hasar bölgesinde bulunmaları
olası proteazlar (örneğin plazmin) tarafından aktive edil­
mesi gereken inaktif prekürsörler (zimogen) olarak üreti­
lir. Bu proteazlar ayrıca, mezenkim hücrelerinin çok bü­
yük bölümünde üretilen, spesifik metalloproteinaz doku
inhibitörleri (tissue inhibitors of metalloproteinases-
TIMPler) tarafından hızla inhibe edilebümektedir. Böyle­
ce MMP'lar nedbeleşme sırasında, depolanan ESM'i ye­
niden biçimlendirmek üzere aktive olur ve daha sonra bu
aktiviteleri, TIMP'ler tarafından sonlandırılır.

Q Ö ZET
Nedbe Oluşumuyla Onarım
• Dokular; form ve fonksiyonlarının tam olarak geri kaza­
nıldığı rejenerasyonla ya da yerlerini bağ dokusuna ve
nedbe oluşumuna bırakarak onarılabilir.
• Bağ doku depolanmasıyla onarım, anjiyogenez, fibrob-
lastların proliferasyonu ve göçü, kollajen sentezi ve bağ
dokusunun yeniden biçimlenmesiyle gerçekleşir.
• Bağ dokusuyla onarım, granülasyon dokusunun oluşu­
muyla başlar ve fıbröz dokunun yerleşmesiyle sonuçlanır.
• Onarımda rolü olan hücre çeşitlerinin proliferasyonu,
büyüme faktörleri tarafından uyarılır.
• TGF-|3, güçlü bir fibrojenik ajandır; ESM depolanması fib-
rojenlerle, ESM’i sindiren MMP’lar ve TIMP’lar arasındaki
dengeye bağlıdır.
D O K U O N A R IM IN I ETKİLEYEN
FAKTÖRLER
Doku onarımı, çeşitli etkiler altında kalarak değişiklikle­
re sahne olabilir ve bu değişiklikler sıklıkla, onarım süre­
cinin kalitesini veya yeterliliğini olumsuz etkiler, iyileşme
sürecinde değişiklik yapan değişkenler, enfeksiyon gibi
dışarıdan kaynaklanabilir ya zedelenmiş dokunun bizzat
kendisinde mevcuttur. Enfeksiyonlar ve diyabet, bu ba­
kımdan özellikle önemlidir.
• Enfeksiyon, iyileşmeyi geciktiren nedenler arasında kli­
nik önemi en fazla olanıdır; inflamasyonu uzatır ve
bölgesel doku hasarı olasılığını artırır.
• Beslenme, onarım üzerinde derinlemesine etkilidir. Ör­
neğin protein ve özellikle de C vitamini eksikliği, kolla­
jen sentezini inhibe ettiklerinden iyileşmeyi geciktirir.
• Guikokortikoidler (steroidler) belgelenmiş anti-inflama-
tuar etkilere sahiptir; bunların verilmesi, TGF-|3 üreti­
mini inhibe etmeleri ve fibrozisin azalması nedeniyle,
nedbe dokusunun zayıflamasına yol açabilir. Ancak
glukokortikoidlerin anti-inflamatuar etkileri bazen, is­
Resim 2 -3 2 Keloid. A , Deride, keloid olarak bilinen kabarık bir nedbe oluşturan kollajen depolanması. B, Dermişte kalın bağ dokusu de­
polanması
(A, Murphy GF'in izniyle, Herzberg AJ: Atlas o f Dermatology. Philadelphia, W B Saunders, 1996'dan. B, Z . Argenyi, MD, University o f Washington, Seattle, Washington, USA).
Doku Onanınım Etkileyen Faktörler 69
tenen etkilerdir; örneğin kornea enfeksiyonlarında has­
taya antibiyotiklerle birlikte glikokortikoid verilmesi,
kollajen depolanmasından kaynaklanacak opasite ge­
lişme olasılığını azaltır.
® Mekanik değişkenler, örneğin lokal basınç veya torsi-
yon, yara kenarlarını çekebilir ve yaranın açılmasına
neden olabilir.
® Arterioskleroza ve diyabete ya da venöz boşalma tıka­
nıklığına (ör. varisler) bağlı olabilen perfiizyon bozuklu­
ğu da iyileşmeyi olumsuz etkiler.
• Yabancı cisimler, örneğin çelik, cam, hatta kemik parça­
ları, iyileşmeyi engelleyebilir.
® Doku hasarının tipi ve yaygınlığı, sonraki onarım süre­
cini etkiler. Tam onarım yalnızca, stabil ve labil hücre­
lerden oluşan dokularda mümkündür; kalıcı dokular­
daki hasarın ise, miyokard infarktüsünün iyileşmesi
gibi nedbeleşmeyle sonuçlanması, kaçınılmazdır.
® Hasarın yeri ve hasar gören dokunun karakteri de
önemlidir. Örneğin, doku boşluklarındaki (plevra, pe­
riton veya sinovya boşlukları gibi) inflamasyon, aşırı
eksudasyona neden olur. Daha sonraki onarımda ek-
suda, önce lökositlerden gelen proteolitik enzimlerle
ve sıvılaşmış eksudanm emilimiyle gerçekleşebilir. Re-
zolüsyon olarak adlandırılan bu çeşit onarım, hücre
nekrozu yoksa genellikle normal doku yapısının tekrar
elde edilmesiyle sonuçlanır. Ancak daha büyük hacim­
li eksuda birikimleri organizasyona uğrayabilir. Bu sü­
reçte granülasyon dokusu eksuda içerisine doğru bü­
yür ve sonunda, fibröz bir nedbe oluşur.
• Hücre çoğalmasındaki ve ESM üretilmesindeki anormal­
likler, normal başlayan yara sürecinde bile sonradan
ortaya çıkabilir. Örneğin çok aşırı miktarda kollajen
birikmesi, keloid adı verilen, belirgin, kabarık nedbeler
meydana getirebilir (Resim 2-32). Keloid oluşumunda
kalıtsal bir yatkınlık durumu mevcut gözükmekte ve
keloid, Afro-Amerikalılarda daha sık görülmektedir,
iyileşmekte olan dokular da aşırı miktarda granülas­
yon dokusu üretebilir ve çevredeki doku düzeyini ka­
barıklık şeklinde aşan bu granülasyonlar, re-epitelizas-
yonu engelleyebilir. Epitel sürekliliğinin yeniden sağla-
70 BÖLÜM 2 İnflamasyon ve Onarım
nabilmesi için bu granülasyon dokusunun koterizas-
yonu veya cerrahi rezeksiyonu gerekir.
SEÇİLMİŞ K LİN İK D O K U ONARJMI VE
FİBROZİS ÖRNEKLERİ
Buraya kadar, rejenerasyonla ve nedbeleşmeyle gerçekle­
şen doku onarımınm genel ilkelerini ve mekanizmalarını
anlattık. Şimdi; klinik öneme sahip onarım tiplerini—de­
ri yaralarının iyileşmesini ve zedelenmiş parenkimal or­
ganlardaki fibrozisi ele alacağız.
PRİMER İYİLEŞME
Resim 2 -3 3 Primer (solda) ve sekonder (sağda) yara iyileşmesinin aşamaları. Sekonder iyileşmede çok miktarda granülasyon dokusu oluş­
tuğuna ve yara kontraksiyonuna dikkat edin.
Deri Yaralarının İyileşmesi
Deri yaralarının hem epitel rejenerasyonu, hem de bağ
dokusundan nedbe oluşumu sonucunda iyileşmesi, tüm
dokulardaki iyileşme sürecinde geçerli olan genel ilkeleri
yansıtır.
Yaranın tabiatına ve boyutlarına bağlı olarak deri yara­
larında primer veya sekonder iyileşme görülmektedir.
Primer Yara İyileşmesi
Derideki temiz, enfekte olmamış, kenarları cerrahi sütür-
lerle birbirine yaklaştırılmış bir ameliyat insizyonunun
iyileşmesi, yara onarımına verebileceğiz en basit örnek-
SEKONDER İYİLEŞME

lerden biridir (Resim 2-33). Bu iyileşme, primer yara iyi­
leşmesi veya primer birleşme olarak adlandırılır. Yapılan
insizyon, epitel bazal membranmın sürekliliğinde yalnız­
ca fokal bir bozulma yapar ve nispeten az sayıda epitel ve
bağ dokusu hücresinin ölmesine neden olur. Sonuç ola­
rak epitel rejenerasyonu, böyle bir yaradaki başlıca onanırı
mekanizmasıdır. Küçük bir nedbe oluşursa da yaradaki
kontraksiyon, en düşük düzeydedir. Dar insizyon aralığı
önce fibrin kan pıhtısıyla dolar ve bu pıhtı daha sonra
hızla, granülasyon dokusu tarafından invaze edilir; ardın­
dan da yaranın üzeri epitelle örtülür. Bu süreçteki aşama­
lar iyi tanımlanmıştır:
* 24 saat içerisinde nötrofiller, insizyon kenarında gözü­
kerek fibrin pıhtıya doğru göç eder. Epidermisin kesik
kenarındaki bazal hücrelerin mitotik faaliyeti artar. 24-
48 saat içerisinde, her iki yara kenarından da epitel
hücreleri göçe ve dermis boyunca proliferasyona baş­
lar, ilerledikçe de bazal membran bileşenlerini depo­
lar. İki yandan gelen hücreler orta çizgide, yara kabu­
ğunun altında karşılaşarak ince, ancak sürekli bir epi­
tel tabakası oluşturur.
• Üçüncü güne gelindiğinde nötrofillerin yerini büyük
ölçüde makrofajlar almıştır ve granülasyon dokusu in­
sizyon aralığını giderek daha çok invaze eder. İnsizyon
kenarlarında kollajen lifler belirir ama dikey durdukla­
rından, insizyon aralığını kapatmazlar. Epitel hücrele­
rinin çoğalması devam ederek kaim bir epitel örtüsü
oluşturur.
Resim 2 -3 4 Deri ülserlerinin iyileşmesi. A , Diabet hastalarında sık görülen basınç ülseri B, Lezyon kenarları arasında geniş bir boşluğun
yer aldığı deri ülseri. C, Dermişte ince bir re-epitelizasyon ve yaygın granülasyon dokusu oluşması. D, Epidermisteki re-epitelizasyonun
devam etmesi ve yara kontraksiyonu.
(Courtesy o f Z . Argenyi, M D'in izniyle, University o f Washington, Seattle, Wash. USA).
Seçilmiş Klinik Doku Onarımı ve Fibrozis Örnekleri 71
• Beşinci günde neovaskülarizasyon, granülasyon doku­
su insizyon aralığını doldurdukça en yüksek düzeye
ulaşır. Miktarı gittikçe artan kollajen lifler, insizyon
kenarlarını birleştiren köprüler oluşturmaya başlar.
Epidermis, yüzey hücrelerinin farklılaşarak olgunlaş­
mış bir epidermis yapısı sağlamasıyla normal kalınlığı­
nı kazanır ve epidermis yüzeyi, keratinize olur.
• ikinci haftada, kollajen birikimi ve fibroblast proliferas-
yonu devam eder. Lökosit infiltrasyonu, ödem ve art­
mış vaskülarite, önemli ölçüde azalır. İnsizyon nedbe-
sinde gittikçe daha fazla kollajen birikmesi ve vasküler
kanalların regresyonuyla birlikte "ağarma" başlar.
• Birinci ay tamamlandığında nedbe dokusu, inflamatu-
ar hücrelerin hemen hiç yer almadığı, temelde normal
bir epidermisle örtülü, hücresel bir bağ dokusu kimli­
ğine bürünür. Ancak, insizyon çizgisi boyunca tahrip
olan deri eklerindeki kayıp, kalıcıdır. Yaranın gerilme
karşısındaki direnci, daha sonra anlatıldığı gibi gittik­
çe artar.
Sekonder Yara İyileşmesi
Hücre veya doku zedelenmesi; büyük yaralardaki, apse
odaklarındaki, ülserasyonlardaki ve parenkimal organlar­
da görülen iskemik nekrozdaki (infarktüs) gibi daha yay­
gınsa; onarım süreci daha karmaşıktır ve rejenerasyonla
nedbeleşmenin birlikte oluşmasıyla gerçekleşir. Deri yara­
larının sekonder birleşme olarak da adlandırılan sekonder
iyileşmesinde (Resim 2-34; bkz ayrıca Resim 2-33), infla-
 BOLUM 2 Inflamasyon ve Onarım
matuar reaksiyon daha yoğundur ve ESM birikimi ve ge­
niş bir nedbeyle birlikte bol miktarda granlilasyon doku­ O
su gelişmiştir; bunu, miyofibroblastlarm aracılılık ettiği
yara kontraksiyonu izler.
® Sekonder iyileşme primer iyileşmeden, çeşitli bakım­
lardan farklıdır:
• Yara yüzeyinde daha büyük olan pıhtı veya kabuk, fib­
rin ve fibronektinden zengindir.
® Uzaklaştırılması gereken nekrotik debris, eksuda ve
fibrin hacmi büyük doku defektlerinde daha fazla ol­
duğundan, inflamasyon daha yoğundur. Bunun sonu­
cu olarak inflamasyon aracılığıyla gerçekleşen, sekon­
der zedelenme potansiyeli, büyük defektlerde daha
fazladır.
• Büyük defektlerde, boşlukları doldurarak doku epiteli-
nin yeniden çoğalacağı bir iskelet oluşturacak daha da­
ha hacimli granülasyon dokusuna ihtiyaç vardır. Gra-
nülasyon dokusunun daha hacimli olması genellikle,
nedbe dokusu kütlesinin de daha büyük olmasıyla so­
nuçlanır.
• Sekonder iyileşmedeki yara kontraksiyonu daha fazla­
dır. Örneğin büyük deri defektlerinin büyüklüğü 6
hafta içerisinde, daha çok lcontraksiyona bağlı olarak
başlangıçtakinin %5-10'una kadar küçülebilir. Bu sü­
reç, kontraktil düz kas hücrelerindeki ultrastrüktürel
ve fonksiyonel özelliklerin birçoğunu taşıyan modifiye
fibroblastlar olan miyofibroblastlarm varlığıyla açık­
lanmıştır.
Yaranın Gerilme Karşısındaki Direnci
Dikkatle dikilen yaraların direnci, normal deridekinin
%70'i kadardır; bunun nedeni daha çok, yerleştirilmiş
olan sütürlerdir. Sütürler, genellikle birinci haftanın so­
nunda alındığı zaman yaranın direnci, sağlıklı derideki­
nin %10'una yakındır ama sonraki 4 hafta boyunca hızla
artar. Gerilme karşısındaki direncin düzelmesi; ilk iki ay
içerisindeki kollajen sentezinin, kollajen yıkımından da­
ha fazla olması ve sentez daha sonra azaldığı zaman kol-
lajende yapısal değişikliklerin (ör. çapraz-bağlanma, lif
boyutlarının artması) meydana gelmesi sayesindedir. Ya­
ranın gerilme karşısındaki direnci üçüncü ay sonunda,
normaldekinin yaklaşık %70-80'idir ve bu noktadan son­
ra da genellikle, önemli artış göstermez.
Parenkimal Organlarda Fibrozis
Kollajen depolanması, normal yara iyileşmesinin bir par­
çasıdır. Fibrozis deyimi, bir dokuda aşırı kollajen ve diğer
ESM bileşenleri depolandığım anlatır. Daha önce de anla­
tıldığı gibi nedbe ve fibrozis deyimleri birbirinin yerine
kullanılmaktadır, ama fibrozis daha çok, kronik hastalık­
lardaki kollajen birikimini anlatan bir deyimdir.
Fibrozisdeki temel mekanizmalar, doku onarımı sıra­
sında nedbe oluşumundakilerin aynıdır. Ancak doku
onarımı tipik olarak, kısa süreli bir zararlı uyaranı izler ve
birbirini izleyen aşamalar sonucunda gerçekleşir. Oysa
fibroz; enfeksiyonlar, bağışıklık reaksiyonları ve diğer tip
doku hasarları gibi uzun süreli, zararlı uyaranlara verilen
bir yanıttır. Akciğer fibrozisi gibi kronik hastalardaki fib-
rozisi çoğu zaman, organın disfonksiyonundan, hatta
ölümünden sorumludur.
Ö Z ET
Deri Yaralarının İyileşmesi ve Onarımıntn
Patolojik Yönleri
• Deri yaraları primer veya sekonder olarak iyileşir; sekon­
der iyileşmedeki nedbeleşme ve yara kontraksiyonu, pri­
mer iyileşmedekinden fazladır.
• Yara iyileşmesi, özellikle enfeksiyon ve diabet olmak üze­
re, birçok durumun etkisiyle değişikliklere uğrayabilir:
hasarın tipi, hacmi ve gerçekleştiği yer de, yara iyileşme­
sinde önemlidir. Aşırı ESM üretilmesi, deride keloidlere
neden olabilir.
• Kronik hastalarda kollajen sentezinin uyarılması, doku
fıbrozisine yol açar.
K A YN A KLA R
Bradley JR: TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol 214: 149,
2008. [TNF'nin biyolojisi ve TNF antagonistleriııin klinik kullanımının
gen el özeti.]
Carlson BM: Some principles of regeneration in mammalian systems.
Anat Rec 287: 4, 2005. [Ekstrem ite ve organ rejen erasyom n m n evrim ­
sel y ön leri ve gen el m ekanizm aları üzerine özenli bir derlem e.]
Carmeliet P: Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 438:
932, 2005. [N orm al ve an orm al anjiyogenezitı ana yön leri üzerine bir
d erlem e.]
Charo IF, Ransohoff RM: The many roles of chemokines and chemo-
kine receptors in inflammation. N Engl J Med 354: 610, 2006. [Inf-
lam asyon da kem okin lerin fon ksiy o n ları üzerine bir gen el özet.]
Fausto N: Liver regeneration and repair: hepatocytes, progenitor cells
and stem cells. Hepatology 39: 1477, 2004. [K araciğer rejenerasyonu-
nun hücresel v e m olekü ler m ekanizm aları ü zerin e bir d er lem e .].
Gabay C, Lamacchia C, Palmer G: IL-1 pathways in infl animation and
human diseases. Nat Rev Rheumatol 6: 232, 2010. [IL -l'in biyolojisi
ve inflam atuar h astalıklardaki terapötik kullanım ı üzerine m ükem m el bir
derlem e.]
Gurtner GC, Werner S, Barrandon Y, Longaker MT: Wound repair
and regeneration. Nature 453: 314, 2008. [D oku rejenerasyonu ve
o n a n m n m ilkeleri ü zerine m ükem m el bir derlem e.]
Hynes RO: Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell
110: 673, 2002. [Integrin sinyal sistem inin, ESM kom pon en tlerin in hüc­
re içi sinyal ileti yolakları ile ilişkisine yön elik m oleküler m ekanizm alar
ü zerin e m ükem m el bir derlem e.]
Jiang D, Liang J, Noble PW: Hyaluronans in tissue injury and repair.
Annu Rev Cell Dev Biol 23: 435, 2007. [Bir ana ESM p rotein ailesinin
doku on an m ın daki rolü ü zerin e bir irdelem e.]
Khanapure SP, Garvey DS, Janero DR, et al: Eicosanoids in inflamma­
tion: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr
Top Med Chem 7: 311, 2007. [inflam atu ar m edyatörlerin bu önem li sı­
nıfının özelliklerinin bir özeti.]
Lentsch AB, Ward PA: Regulation of inflammatory vascular damage. J
Pathol 190: 343, 2000. [Endotel h a ş a n ve artm ış d am ar geçirgenliği m e­
kanizm alarının irdelenm esi.]
Ley K, Laudanna C, Cybulsky MI, Nourshargh S: Getting to the site
of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev
Immunol 7: 678, 2007. [in flam asyon y erlerin de lökosit toplanm ası üze­
rin e m odern bir irdelem e.]
Martin P, Leibovich SJ: Inflammatory cells during wound repair: the
good, the bad, and the ugly. Trends Cell Biol 15: 599, 2005. [İltihap
hücrelerinin on an ın daki m ultipl rolleri üzerine iyi bir derlem e.]
Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL: Horror autoinflam-
maticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory dise­
ase. Annu Rev Immunol 27: 621, 2009. [İn flam azom kom ponentlerin-
d ek i fo n k siy o n kaza m m i-m u tasyon lan n m n eden olduğu otoinflam atuar
sen drom lar üzerine m ükem m el bir irdelem e.]
McAnully RJ: Fibroblasts and myofibroblasts: their source, function,
and role in disease. Int J Biochem Cell Biol 39: 666, 2007. [Strom a
hücrelerinin iki ana tipinin ve bu n lann doku onanını ve fib ro z isd ek i rol­
lerinin irdelenm esi.]

Muller WA: Mechanisms of leukocyte transendothelial migration. An-
nu Rev Pathol 6: 323, 2011. [Lökositlerin en dotelden geçiş m ekanizm a­
ları üzerine özenli bir d erlem e.]
Nagy JA, Dvorak AM, Dvorak HF: VEGF-A and the induction of pat­
hological angiogenesis. Annu Rev Pathol 2: 251, 2007. [Büyüm e fa k ­
törlerinin VE G F a ilesi v e bunların kanser, in flam asyon v e çeşitli h astalık
durum larındaki an jiy og en ezd eki rolleri üzerine bir d erlem e.]
Nathan C, Ding A: Nonresolving inflammation. Cell 140: 871, 2010.
[K ronik in flam asy on a y o l açan anorm alliklerin irdelenm esi.]
Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z: Matrix metalloproteinases and the
regulation of tissue remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol 8: 221, 2007.
[D oku on an m m d a m atriksi m od ifiy e eden enzim lerin fon k isy o n u üzeri­
ne bir derlem e.]
Papayannapoulos V, Zychlinsky A: NETs: a new strategy for using old
weapons. Trends Immunol 30: 513, 2009. [N ötrofillerin m ikroplan
tahrip etm e m ekan izm aların dan y en i bulunan biri üzerine derlem e.]
Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD: Complement: a key
system for immune surveillance and homeostasis. Nat Immunol 11:
785, 2010. [K om plem an sistem inin aktivasyonu, fon ksiy o n ları v e h asta­
lıktaki rollerinin güncel g en el özeti.]
Rock KL, Kono H: The inflammatory response to cell death. Annu Rev
Pathol 3: 99, 2008. [Im m ün sistem in nekrotik hücreleri nasıl tanıdığı
üzerine m ü kem m el bir irdelem e.]
Schultz GS, Wysocki A: Interactions between extracellular matrix and
growth factors in wound healing. Wound Repair Regen 17: 153,
2009. [Büyüm e fa k tö rlerin in ESM tarafından düzenlenm esinin irdelen­
m esi.]
Seçilmiş Klinik Doku Onarımı ve Fibrozis Örnekleri 73
Schroder K, Tschopp J: The inflammasomes. Celi 140: 821, 2010. [Ölü
hü cre ürünleri, birçok yabancı v e an orm al m adde ve bazı m ikro p la n ta­
n ıyan hücresel işlevler üzerine m ü kem m el bir derlem e.]
Segal AW: How neutrophils İdil microbes. Annu Rev Immunol 23:
197, 2005. [N ötrofillerin m ikrobisid m ekan izm alan üzerine m ükem m el
bir derlem e.]
Stappenbeck TS, Miyoshi H: The role of stromal stem cells in tissue re­
generation and wound repair. Science 324: 1666, 2009. [O nanında
doku k ö k hücrelerinin rolü üzerine m ükem m el bir derlem e.]
Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, et al: The patho­
genesis of sepsis. Annu Rev Pathol 6: 19, 2011. [Sepsis ve sep tik şo k­
taki p atojen ik m ekanizm alar konusundaki güncel kavram ların irdelenem -
si.[
Takeuchi O, Akira S: Pattern recognition receptors and inflammation.
Cell 140: 805, 2010. [Toll-like resep törler ile p attern tanıyan diğer resep­
tö r aileleri ve bunların kon ak savun m ası ve in flam asyon daki rollerinin
m ü kem m el bir gen el özeti.]
Wynn TA: Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol
214: 199, 2008. [Kronik en feksiyon lardaki fib ro tik reaksiyon larda im-
m ün sistem in rolünün vurgulandığı, fibrozisin hücresel m ekan izm alan
ü zerin e bir gen el özet.]
Yamanaka S, Blau HM: Nuclear reprogramming to a pluripotent state
by three approaches. Nature 465: 704, 2010. [R ejen eratif tıpta iPS
hücrelerinin üretim i için heyecan v erici bir teknoloji kon u su n da bir der­
lem e.]
gp- 1 I'-- /■' --r—4if^fasg . iSBgŞ^s. - I -■
..-ı-?ı-y»3a£fe,--_-.: i_i - 3S5SS

'-i

Hedefe yönelik tedavi için

B Ö L Ü M
studentconsult.com adresine bakınız.

Hemodinamik Bozukluklar
Tromboembolizm ve Şok J

BÖLÜM İÇERİĞİ

Hiperem i ve Konjesyon 75 Tromboz 86 İnfarktüs 92

Ö dem 76 Dissemine intravasküler Koagulasyon 90 ş,-^ 94

Kanama (Hem oraji) 78 Embolizm 90 Septik Şokun Patogenezi 94

Hemostaz ve Trom boz 79 Pulmoner Tromboembolizm 90 Şokun Evreleri 96
Sistemik Tromboembolizm 91
Norm al Hemostaz 79

Hücre ve dokuların sağlığı oksijen ve besinleri dağıtan
ve hücresel metabolizmadan kaynaklanan artıkları orta­
dan kaldıran kan dolaşımına bağlıdır. Normal şartlar al­
tında kapiller yatakta dolaşan kan gibi, plazma protein­
leri damar yapısı içinde kalır, dokulara çok az bir net sı­ ile oluşan pasif bir olaydır. Kalp yetmezliğinde olduğu gi­
vı ve elektrolit hareketi olur. Bu denge sıklıkla hepsi de bi sistemik olabilir veya izole bir venöz obstrüksiyona
ödemi uyaran vasküler basınç artışı, endotel fonksiyon
değişiklikleri veya plazma protein içeriğinde azalma gi­
bi patolojik durumlar ile bozulur ve suyun dışarıya doğ­
ru net bir çıkış hareketine bağlı olarak sıvı ekstravaskü- kronik konjesyonda yetersiz doku perfüzyonu ve persis-
ler mesafede birikir. Ödem şiddeti ve yerleşimine bağlı
olarak minimal veya belirgin etkiler gösterebilir. Alt
ekstremitelerde uzun ve hareketsiz bir günün ardından
sadece ayakkabıların ayağı sıkması hissinden ibaret ola­
bilir. Ancak kimi durumda akciğerlerde, ödem sıvısı al-
veolleri doldurabilir ve yaşamı tehdit eden hipoksiye yol
açabilir.
Kan damarlarımız değişik derecelerde travmaya ma­ ( ) M ORFOLOJİ
ruz kalır. Hemostaz kan damarı hasarından sonra aşırı
kanamayı önleyen kanın pıhtılaşma sürecidir. Yetersiz
hemostaz hemorajiye neden olabilir, bölgesel doku per-
füzyonunu bozabilir ve yoğun ve hızlı olduğunda hipo­
tansiyon, şok ve ölüme yol açabilir. Aksine, uygunsuz
pıhtılaşma (tromboz) veya pıhtıların göçü (embolizm) kan
damarlarını tıkayabilir ve iskemik hücre ölümüne yol
açabilir (infarktüs). Gelişmiş ülkelerde morbidite ve ölü­
mün en önemli üç nedeni olan myokard infarktüsü, pul­
moner embolizm ve serebrovasküler olayın (inme) altın­
da tromboembolizm yatar.
HİPEREMİ VE KONJESYON
Hiperemi ve konjesyon'un her ikisi de dokudaki kan hac­
minin artışını ifade eder, fakat farklı mekanizmalara sa­
hiptirler. Hiperemi arteriyol dilatasyonu ve artmış kan
akımına bağlı oluşan aktif bir olaydır (örneğin inflamas-
yon yerlerinde veya egzersiz sırasında iskelet kasında).
Hiperemik dokular oksijenlenmiş kanın göllenmesi ne­
deniyle normalden daha kırmızıdır. Konjesyon venöz ka­
nın dokudan uzaklaştırılmasındaki yetersizlik nedeni
bağlı olarak lokal olabilir. Konjesyone dokular mavi-kır-
mızı renklidir (siyanoz), buna, etkilenen dokularda de-
oksijenize hemoglobinin birikimi yol açar. Uzun süreli
tan hipoksi parenkimal hücre ölümü ve sekonder doku
fibrozisine yol açabilir ve artmış intravasküler basınç
ödem veya bazen fokal kanamalara yol açan kapiller
rüptürüne neden olabilir.
H ipere m ik veya konjesyonlu dokuların kesit yüzeyleri ıslak
ve tip ik olara k kanlıdır. M ikro skopik olarak, a k u t pulm o­
n er konjesyon kanla dolu alveoler kapillerler, değişik de­
recede alveoler septal ödem ve intraalveoler kanama ile ka-
rakterizedir. K ro n ik pulm oner konjesyonda septumlar
kalınlaşır ve fib ro tik tir ve alveoler boşluklar çok sayıda, fa­
gosite e ritro sitlere bağlı oluşan hem osiderin yüklü m akro-
faj içe rir ( “ kalp yetmezliği hücreleri” ). A k u t h epatik
konjesyonda santral ven ve sinüzoidler kanla genişlemiş­
t ir ve hatta nekroza bağlı santral hepatosit kaybı bile olabi­
lir. Periportal hepatositler, hepatik a rte riyo lle re yakınlıkla­
rından dolayı daha iyi kanlanırlar, şiddetli hipoksiye daha az
uğrarlar ve sadece reversibl yağlı değişiklik gelişebilir. K a­
raciğerin k ro n ik pasif konjesyonunda hepatik lobülle-
rin santral bölgeleri m akroskopik olara k kırmızı-kahveren-
gi ve hücre kaybından dolayı hafifçe ç ö k ü k tü r ve çevrelerin­
deki konjesyonsuz açık kahverengi, bazen yağlı karaciğere
göre belirginleşm iştir (“ nutm eg” hindistan cevizi karaci­
ğer), (Resim 3-1, A). M ikro skopik bulgular kanama ve he-
76 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
Resim 3-1 Karaciğerde kronik pasif konjesyon ve hemorajik
nekroz. A , Otopsi spesmeninde santral kısımlar, çevrelerindeki
kahverengimsi canlı parenkim ile kıyaslandığında hafifçe çökük
olarak izlenmektedir. Kesit yüzü hindistan cevizine benzediği için
“ hindistan cevizi karaciğeri (nutmeg liver)” denir. B, Mikroskopide
saçılmış inflamatuar hücreler ve hemoraji içeren sentrilobüler he-
patik nekroz görülmektedir.
(Dr. Jam es Crawford'un izniyle).
m osiderin yüklü m akrofajlar ile sentrilobüler hepatosit nek­
rozunu içe rir (Resim 3-1, B). Uzun süren, şiddetli hepatik
konjesyonda (en sık kalp yetm ezliği ile b irlik te d ir) hepatik
fibrozis (kardiyak siroz) gelişebilir. H epatik lobülün santral
kısmı, kanın en son ulaştığı alan olduğundan, hepatik kan
akımının azaldığı (herhangi b ir nedenle oluşan şokta oldu­
ğu gibi) her durum d a sentrilo büler nekroz gelişebilir; evvel­
ce hepatik konjesyonun m evcut olması gerekm ez
ÖDEM
Vücut ağırlığının yaklaşık %60'ı sudur, bunun üçte ikisi
intraselüler, kalanı ise interstisyel sıvı şeklinde ekstrase-
lüler kompartmandadır, vücuttaki suyun yalnızca %5'i
kan plazmasıdır. Daha önce belirtildiği gibi, ödem doku­
larda intersitisyel sıvı birikimidir. Ekstravasküler sıvı ör­
neğin plevral boşlukta (hidrotoraks), perikardiyal boşluk­
ta (hidroperikardium), peritoneal boşlukta (lıidroperitone-
um veya asit) olduğu gibi vücut boşluklarında da birike­
bilir. Anazarka subkutan dokuların belirgin şişmesi ile
birlikte olan yaygın, şiddetli ödemdir.
Tablo 3-1 Ödemin Patofizyolojik Nedenleri
Artm ış Hidrostatik Basınç
Azalmış Venöz Dönüş
Konjestif kalp yetmezliği
Konstriktif perikardit
Asit (karaciğer sirozu)
Venöz obstrüksiyon veya kompresyon
Tromboz
Dıştan bası (örneğin kitle)
Uzun süreli alt ekstremite inaktivitesi
A rte riy o le r Genişleme
Isı
Nörohümöral disregülasyon
Azalmış Plazma O zm otik Basıncı (Hipoproteinemi)
Protein kaybettiren glomerülopatiler (nefrotik sendrom)
Karaciğer sirozu (asit)
Malnütrisyon
Protein- kaybettiren gastroenteropati
Lenfatik Tıkanıklık
İnflamatuar
Neoplastik
Cerrahi sonrası
Radyoterapi sonrası
Sodyum Retansiyonu
Renal yetmezlikte aşırı tuz alımı
Sodyumun tubuler geri emiliminde artış
Renal hipoperfüzyon
Artmış renin-anjiotensin-aldosteron sekresyonu
İnflamasyon
Akut inflamasyon
Kronik inflamasyon
Anjiogenez
L e a f A , C o tr a n RS: Renal Pathophysiology, 3 r d e d. N e w Y o rk , O x f o r d U n iv e r ­
s it y P ress, 1 9 8 5 , s. 1 4 6 'd e n u y a rla n m ış tır.
Tablo 3-1'de ödemin ana nedenleri görülmektedir. İnf­
lamatuar ödemin mekanizmaları büyük oranda vaskiiler
geçirgenlik artışıyla ilgilidir ve Bölüm 2’de anlatılmıştır;
noninflamatuar nedenleri ise aşağıda anlatılacaktır.
Damar ve interstisyel boşluklar arasındaki sıvı hareke­
ti iki zıt güç olan vasküler hidrostatik basınç ve plazma
proteinlerinin oluşturduğu kolloid osmotik basıncı ile
kontrol edilir. Normalde, mikrodolaşımm arteriol ucun­
da hidrostatik basıncın oluşturduğu sıvı çıkışı, venüler
uçta hafifçe artmış osmotik basınca bağlı oluşan sıvı giri­
şi ile düzenlenir. Bu nedenle interstisyel boşluğa sadece
küçük miktarda net sıvı çıkışı olur, bu da lenfatik damar­
lar ile drene edilir. Hem hidrostatik basınç artışı hem de
kolloid osmotik basınç azalması interstisyum içine sıvı
hareketi artışına neden olur (Resim 3-2). Doku hidrosta­
tik basıncı artışları zamanla yeni bir dengeye erişir, aşırı
ödem sıvısı lenfatik drenajla emilir, en sonunda torasik
duktus yolu ile kan akımına geri döner (Resim 3-2).
Hidrostatik basınç artışı veya intravasküler kolloid
azalması durumlarında biriken ödem sıvısı tipik olarak
proteinden fakir bir transüdadır, özgül ağırlığı 1 .0 1 2 ’den
azdır. Bunun aksine, artmış vasküler permeabilite ile
oluşan inflamatuar ödem sıvısı proteinden zengin, özgül
 Ödem 77

LENFATİKLER Duktus torasikusa ve sonunda nin dolaşımdan kaybolduğu veya yeterli miktarda sen­
tez edilemediği durumlar plazma ozmotik basınç azal­
masının sık görülen nedenleridir. Nefrotik sendromda
glomerüler kapiller hasarı sızıntı oluşturur, idrarda albu­
min ve diğer plazma proteinlerinin kaybına ve generali­
ze ödem gelişimine yol açar (Bölüm 13). Azalmış albii-
min sentezi şiddetli karaciğer hastalığı (örneğin siroz)
(Bölüm 15) ve protein malnütrisyonu durumlarında (Bö­
lüm 7) oluşur.
Nedenine bakılmaksızın düşük albumin düzeylerin­
de kademe kademe ödem, azalmış intravasküler volüm
ve sekonder hiperaldosteronizm görülür. Maalesef, böb­
reklerden tuz ve su retansiyonunun artışı, plazma vo­
lüm kaybını düzeltemediği gibi aynı zamanda primer
defekt -düşük serum proteini- devam ettiği için ödemi
de artırır.
Arteriyel uç KAPİLLER YATAK Venöz uç

Resim 3 -2 Kapiller duvarlardan sıvı hareketini etkileyen faktörler.

Lenfatik Obstrüksiyon
Kapiller hidrostatik ve ozmotik güçler normalde interstisyuma Bozulmuş lenfatik drenaj ve oluşan lenfödem genellikle
küçük bir sıvı hareketi olacak şekilde denge halindedir. Ancak, inflamatuar veya neoplastik bir durumun oluşturduğu
artmış hidrostatik basınç veya azalmış plazma ozmotik basıncı
lokalize bir obstrüksiyonun sonucudur. Örneğin filarya-
ekstravasküler sıvı birikimine (ödem) yol açar. Doku lenfatikleri bu
fazla sıvının büyük bölümünü drene ederek torasik duktus yoluyla zis parazitik infeksiyonu inguinal lenfatik ve lenf nodu
dolaşıma katar, ancak lenfatik drenaj kapasitesi aşılırsa doku ödemi fibrozisine bağlı olarak dış genitaller ve alt ekstremitede
oluşur. (elenfantiazis olarak adlandırılan) yaygın ödeme neden
olabilir. Meme kanseri ile yüzeyel lenfatiklerin infiltras-
yonu ve obstrüksiyonu üstteki meme derisinde portakal
ağırlığı genellikle 1.020'den yüksek bir eksüdadır (Bkz. kabuğu (peau d'orange) görünümü denen ödeme yol açar.
Bölüm 2). Şimdi değişik ödem nedenlerini tartışacağız. Lenfödem tedavi komplikasyonu olarak da meydana ge­
lebilir. Nispeten sık görülen bu tür bir klinik durum me­
Artmış Hidrostatik Basınç me kanseri olup, aksiller lenf nodu diseksiyonu ve/veya
radyoterapi alan kadınlarda lenfatik drenajın bozulması
İntravasküler basınçtaki lokalize artışlar yetersiz venöz
ve obstrüksiyona bağlı olarak kollarda şiddetli ödem ge­
dönüşten kaynaklanabilir-örneğin, alt ekstremitedeki bir
lişmesidir.
derin ven trombozu, etkilenen bacağın distal kısmına sı­
nırlı ödeme yol açabilir. Sistemik ödem ile sonuçlanan ve­
nöz basınçtaki generalize (yaygın) artışlar, en sık konjestif Sodyum ve Sıvı Birikimi
kalp yetmezliğinde oluşur (Bölüm 10). Konjesif kalp yet­ Tuzun aşırı birikimi (ve buna zorunlu olarak eşlik eden
mezliği olan hastalarda venöz hidrostatik basıncı artıran su) hidrostatik basınç artışı (intravasküler volüm artışı­
farklı faktörler vardır. (Resim 3-3). Konjestif kalp yetmez­ na bağlı) ve azalmış vasküler ozmotik basınca bağlı ola-
liğinde, azalmış kardiyak atım hacmi renal perfüzyon
azalmasına yol açar. Renal hipoperfüzyon renin-anjioten-
sin- aldosteron aksını tetikler ve su ve sodyum retansiyo-
nunu uyara (sekonder hiperaldosteronizm). Renal perfüz­
yon, normal kardiyak fonksiyonlu hastalarda kardiyak
dolum ve atım hacmi artışı ile artırılır. Ancak, kardiyak
yetmezlik sıklıkla kan volümündeki kompansatuar artışa
rağmen kalbin atım hacmi arttıramaz. Bunun yerini sıvı
birikimi, venöz hidrostatik basınçlarda artış ve ödemin
artışı biçimindeki kısır döngü alır. Kardiyak atım hacmi
yeniden düzeltilmedikçe veya renal sıvı retansiyonu azal­
madıkça (örneğin tuz kısıtlaması veya diüretikler veya al­
dosteron antagonistleri üe tedavi) bu kısır döngü devam
eder. Sekonder hiperaldesteronizm generalize ödemin
genel bir özelliği olduğundan tuz kısıtlaması, diüretikler
ve aldosteron antagonistlerinin generalize ödeme yol
açan diğer ödem çeşitlerinin tedavisinde de değeri oldu­
ğu bilinmelidir.

Azalmış Plazma Ozmotik Basıncı

Normal şartlar altında albumin total plazma proteinleri­ Resim 3-3 Sistemik ödeme neden olan yolaklar: kalp yetmezliği,
nin yarıdan fazlasını oluşturur. Bundan dolayı albumi- renal yetmezlik veya azalmış plazma ozmotik basıncıdır.
78 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
rak ödeme neden olur. Aşırı tuz ve su retansiyonu
poststreptekoksik glomerülonefrit ve akut renal yetmezlik
(Bölüm 13) gibi renal fonksiyonu kısıtlayan oldukça ge­
niş bir hastalık gurubunda oluşabilir.
M ORFOLOJİ
Ö dem m akroskopik olarak kolaylıkla saptanır; m ikroskopi-
de ekstraselüler m atriks elemanları arasında ayrılma ve
berraklaşm a görülür. Herhangi b ir dokuyu tutabilm esine
rağmen, ödem en sık subkutan dokular, akciğerler ve bey­
ni etkiler.
Subkutan ödem yaygın olab ilir fakat genellikle hidros­
ta tik basıncın en yüksek olduğu kalp seviyesinin en altında­
ki vücu t kısımlarını tercih eder. Ö dem en belirgin olarak
ayaktayken bacaklarda ve yatarken sakrum da oluşur ve
bağımlı ödem olarak isim lendirilir.
Belirgin ödem atöz subkutan doku üzerine parmakla
baskı uygulandığında interstisyel sıvı ye r değiştirir ve par­
m ak kaldırılınca burası çökü k kalır, bu çukurlaşan (p it­
ting) ödem olarak adlandırılır. Renal disfonksiyon veya
n e fro tik sendrom a bağlı ödem sıklıkla ilk olara k gevşek
bağ dokusunda oluşur (örneğin göz kapağında p erio rb i­
ta l ödem e yol açar). Pulm oner ödem li akciğerler sıklık­
la norm alden iki veya üç kat daha ağırdır, kesitlerde köp ük­
lü, bazen kanla boyalı sıvı görülür, bu hava, ödem sıvısı ve
dam ar dışına çıkmış (ekstravaze) e ritro sitle rin karışımını
yansıtır. Beyin ödem i, pa to lo jik proçes veya hasarın süre­
si ve yaygınlığına bağlı olarak lokalize (örneğin apse veya tü­
m öre bağlı) veya generalize olabilir. Generalize ödem de
sulkuslar daralmış, giruslar şişmiş ve kafatasının basısı nede­
niyle yassılaşmıştır.
K linik Korelasyon
Ödemin etkileri değişken olup, sadece rahatsız edici ol­
ma ile hızlı ölümcül olma arasında değişir. Subkutan
ödemin primer olarak tanınması önemlidir, zira kalp ya
da böbrek yetmezliğinin altta yatan sinyali niteliğinde­
dir. Ancak belirgin olduğunda yara iyileşmesini ya da
enfeksiyonların temizlenmesini de bozar. Pulmoner
ödem, en çok sol ventrikül yetmezliği durumunda görü­
len sık bir klinik sorundur, fakat böbrek yetmezliği ve
akut respiratuar distres sendromunda (Bölüm 11) ve ak­
ciğerin iltihabi ve enfeksiyöz hastalıklarında da görülür.
Normal ventilasyon işlevini bozmak suretiyle ölüme ne­
den olabilir, bunun yanında oksijen difüzyonunu engel­
leyerek enfeksiyonlar için uygun bir ortam yaratır. Be­
yin ödemi yaşamı tehdit edici niteliktedir, eğer şişme
şiddetli ise beyin foramen magnumdan fıtıklaşabilir
(.herniasyon). Artan kafa içi basıncı ile beyin sapı vaskü-
ler desteği kompresyona uğrayabilir. Her iki durum da
medüller merkezleri hasar uğratarak ölüme neden ola­
bilir (Bölüm 22).
Ödem
• Ödem sıvının damar yapısından interstisyel boşluğa hare­
ketinin sonucudur, sıvı proteinden fakir (transüda) veya
proteinden zengin (eksüda) olabilir.
• Ödem şu nedenlerle oluşabilir:
° artmış hidrostatik basınç (örneğin kalp yetmezliği)
__2 artmış vasküler geçirgenlik (örneğin inflamasyon)
0 plazma albumin azalmasına bağlı azalmış kolloid os-
m otik
• basınç azalmış sentez (örneğin, karaciğer hastalığı,
protein malnütrisyonu)
• artmış kayıp (örneğin nefrotik sendrom)
o lenfatik obstrüksiyon (örneğin inflamasyon veya neop-
lazi)
0 sodyum birikimi (örnek böbrek yetmezliği)
KANAMA (HEMORAJİ)
Çeşitli durumlarda oluşan, kanın damar dışına çıkması
hemoraji olarak tanımlanır. Daha önce tanımlandığı gibi
kapiller kanama kronik konjesyone dokularda oluşabi­
lir. Hemorajik diatezler olarak adlandırılan çok değişik
klinik bozukluk durumlarında sıklıkla önemsiz hasar­
dan sonra hemoraji riski artar. Travma, ateroskleroz ve­
ya damar duvarının inflamatuar veya neoplastik neden­
le yıkımı hemorajiye yol açabilir, etkilenen damar büyük
bir ven veya arterse kanama yoğun olabilir.
Kanama değişik klinik görünüm ve sonuçlarla karşı­
mıza çıkabilir:
® Kanama vücut dışına olabilir veya bir doku içine biri­
kebilir ve hematom olarak adlandırılır. Hematomlar
nispeten önemsiz miktardan (örneğin ezikte) ölüme
neden olabilecek kadar değişen miktarlarda olabilir­
ler (örneğin dissekan aort anevrizması rüptürüne
bağlı yaygın bir retroperitoneal hematom) (Bölüm 9).
Vücut boşlukları içine olan kanamalara lokalizasyo-
nuna göre farklı isimler verihr-lıe?notoraks, hemoperi-
kardium, hemoperitoneum veya eklemlerde hemartroz.
Yaygın hemorajüer eritrositler ve hemoglobinin yay­
gın yıkımına bağlı olarak bazen sarılık oluşturabilirler.
• Peteşiler deri, müköz membranlar veya serozal yüzey­
deki küçük (1-2 mm çapta) kanamalardır (Resim 3-4
A). Nedenleri arasında düşük trombosit sayısı (trom-
bositopeni), trombosit fonksiyon bozuklukları ve C vi­
tamini eksikliğinde olduğu gibi vasküler duvar deste­
ğindeki kayıp yer alır (Bölüm 7).
• Purpura biraz daha büyük (3-5 mm) kanamalardır.
Purpura peteşi nedeni olan bir çok bozuklukta oluştu­
ğu gibi, travma, vasküler inflamasyon (vaskülit) ve art­
mış vasküler frajilite ile de oluşabilir.
• Ekimozlar daha büyük (1-2 cm) subkutan kanamalar­
dır (ezik, çürük olarak isimlendirilir). Ekstravaze erit­
rositler makrofajlar tarafından fagosite edilir ve yıkı­
lırlar; hemoglobinin (kırmızı-mavi renk) enzimatik
olarak bilirubine (mavi-yeşil renk) ve daha sonra he-
mosiderine (altın sarısı-kahverengi) dönüşümüne bağ­
lı olarak çürükteki karakteristik renk değişimi oluşur.
Kanamanın klinik önenü kan kaybının miktarı ve kana­
ma hızına bağlıdır. Kan hacminin %20'sine kadar olan
hızlı kan kaybı veya daha büyük miktarda olsa bile da­
ha yavaş kayıplar sağlıklı erişkinlerde sadece küçük bir
etki oluşturabilirken; daha büyük kayıplar hemorajik (hi-
povolemik) şoka neden olabilir (daha sonra bahsedile­
cektir). Kanamanın yeri de önemlidir; subkutan dokuda

Resim 3 -4 A , Kolon mukozasında noktasal tarzda peteşiyal kana­
malar, trom bositopeninin sonucudur. B, Ö lüm cül intraserebral ka­
nama.
önemsiz olan bir kanama beyinde gerçekleştiğinde ölü­
me yol açabilir (Resim 3-4, B). Son olarak, kronik veya
tekrarlayıcı dışarıya kan kaybı (örneğin, peptik ülser ve­
ya menstrüel kanamaya bağlı) sıklıkla hemoglobindeki
demir kaybının sonucu olarak demir eksikliği anemisi
ile sonlanır. Bunun aksine, demir fagosite eritrositlerden
etkili şekilde yeniden kullanıldığından, hematom gibi iç
kanamalar demir eksikliğine yol açmaz.
HEMOSTAZ VE TROMBOZ
Normal hemostaz, normal damarlarda kanı sıvı halde
pıhtısız durumda tutan, herhangi bir damar hasarında
ise hasar yerinde hızla, lokalize hemostatik tıkaç oluştu­
rabilen, oldukça hassas düzenlenmiş bir süreçtir. He-
mostazm patolojik karşılığı tromboz, intakt damarlar
içinde kan pıhtısı (trombüs) oluşumudur. Hemostaz ve
trombozun her ikisi de üç komponentle ilişkilidir: vaskü-
ler duvar, trombositlerve koagülasyon kaskadı. Burada nor­
mal hemostaz ve onun düzenlemesi ile konuyu tartışma­
ya başlıyoruz.
Normal Hemostaz
Hemostaz süreçlerinin ana basamakları ve düzenlemesi
aşağıda özetlenmiş ve Resim 3-5 'te gösterilmiştir.
Hemostaz ve Tromboz 79
• Vasküler hasar refleks nörolojik mekanizma ve lokal
endotelin (güçlü bir endotel kaynaklı vazokonstrük-
tör; Resim 3-5 A) sekresyonu ile geçici bir arteriyoler
vazokonstrüksiyona neden olur. Bu etki geçicidir, bu­
nunla birlikte trombosit ve koagülasyon faktörleri ak-
tive edilmezse kanama yeniden başlayabilir.
• Endotelyal hasar, son derece trombojenik olan suben-
dotelyal ekstraselüler matriksi (ECM) açığa çıkarır,
böylece trombositlerin yapışmasına, aktive olmasına ve
agregasyonuna yol açar. Başlangıçtaki trombosit tıkacı­
nın oluşumu primer hemostaz olarak adlandırılır (Re­
sim 3-5, B).
• Endotelyal hasar endotelyal hücrelerden sentezlenen
membranla çevrili bir prokoagiilan glikoprotein olan
doku faktörünü (Faktör III ve tromboplastin olarak da bi­
linir) de açığa çıkarır. Doku faktörünün faktör VII ile
birleşmesi koagülasyon zincirini aktive eder ve akti-
vasyonu, koagülasyon düzenlenmesinde farklı rollere
sahip trombin aktivasyonu ile sonuçlanır.
• Aktive trombin, fibrinojenin parçalanması ile, erime­
yen fibrin pıhtısı oluşumunu uyarır; trombin aynı za­
manda hemostatik tıkacın güçlenmesi için bölgeye
gelen trombositlerin güçlü bir aktivatörüdür. Bu du­
rum sekonder hemostaz olarak isimlendirilir ve daha
fazla kanamayı engelleyen stabil pıhtı oluşumu ile so­
nuçlanır (Resim 3-5, C).
• Kanama kontrol altına alındığında zıt-düzenleyici me­
kanizmalar (örneğin fibrinoliz oluşturan faktörler doku
tipi plazminojen aktivatörii) hemostatik tıkacın hasar ye­
rine sınırlı kalması için harekete geçer (Resim 3-5 D).
İlerleyen bölümlerde endotel, trombosit ve koagülasyon
kaskadımn rolü daha ayrıntılı anlatılacaktır.
Endotel
Endotel hücreleri hemostazın en önemli düzenleyicileridir,
endotelyal anti ve protrombotik aktiviteler arasındaki
denge trombüs oluşumu, ilerleme ve çözülme olup olma­
yacağını belirler. Normal endotel hücreleri zedelenme ve­
ya aktivasyondan sonra trombosit agregasyonu ve koagu-
lasyonu inhibe eden ve fibrinolizi uyaran antikoagulan
faktörleri eksprese edebilir, bununla birlikte bu denge ka­
yar ve endotel hücreleri birçok prokoagulan aktivite kaza­
nır (Resim 3-6). Endotel hücreleri travma yanında mikro-
biyal patojenler, hemodinamik güçler ve proinflamatuar
medyatörler tarafından da aktive edilebilirler (Bölüm 2).
N o rm a l Endotelin A n titro m b o tik Ö zellikleri
Trom bositlere in hibitor Etkiler. İntakt endotel, trombo-
sitler (ve plazma koagülasyon faktörleri) ile son derece
trombojenik olan subendotelyal ekstraselüler matriks
(ESM) arasındaki etkileşimi engeller. Aktive olmamış
trombositler normal endotele yapışmaz, hatta aktive
trombositlerin endotele yapışması endotelden üretilen
prostasiklin (prostoglandin I2) ve nitrik oksit ile de bas­
kılanırlar. Bu medyatörler güçlü vazodilatördür ve trom­
bosit agregasyonu inhibitörleridir ve endotel hücrelerin­
den sentezleri koagülasyon sırasında üretilen çeşitli fak­
törler (örneğin trombin, sitokinler) tarafından uyarılır.
Endotel hücreleri aynı zamanda, adenozin difosfatı
(ADP) yıkan ve trombosit kümelenmesini daha da baskı­
layan adenozin difosfataz da üretir (bkz. sonraki kısım).
80 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok

A. VAZOKONSTRİKSİYON Resim 3 -5 N o rm a l hemostaz. A , Dam ar hasarı sonrası lokal nö ro -

hüm öral fa k tö rle r geçici b ir vazokonstrüksiyon oluştururlar. B,
Endotel Bazal memran Arteriol düz kası
T rom bositler, G plb reseptörleri aracılığı ile açığa çıkmış olan
ekstraselüler m atriksteki von W ille b ra n d F aktör’e (vW F ) bağ­
lanırlar ve aktive olurlar. A ktive tro m b o sitle r şekil değişikliğine
uğrar ve granülleri serbestleşir. Serbestleşen adenozin difosfat
(A D P ) ve trom boksan A 2 (T X A 2), tro m b o sitle r üzerindeki G pllb-
llla reseptörlerinin fibronejene bağlanmasıyla, daha çok tro m b o sit
agregasyonuna yol açar. T rom bosit agregasyonu vasküler defekt
alanını d o ld u ru r, böylece p r i m e r h e m o s t a t i k t ı k a ç oluşur. C,
Pıhtılaşma zincirinin (doku fa ktö rü ve tro m b o s it fosfolipidlerini de
içeren) lokal aktivasyonu fib rin polim erizasyonuna yol açar.
T ro m bo sitle r sıkıca b ir araya gelerek kalıcı sekonder h e m o s t a t i k
tık a c ı oluşturur. Bu p rim e r tıkaçtan daha büyük ve daha sağlamdır
ve e ritro s itle r ve lökositleri de içerir. D, t-PA (doku plazminojen
aktivatörü, b ir fib rin o liz ürünü) ve trom b o m o d u lin (pıhtılaşma zin­
cirini engellemeye çalışır) salımı gibi zıt-düzenleyici mekanizmalar,
neden olur
hem ostatik süreci hasar alanında sınırlandırır.

B. PRİMER HEMOSTAZ
Koagülasyon faktörlerine inhibitor etkiler. Bu etkiler
endotelyal yüzeylerden eksprese edilen, özellikle hepa­
(4) Toplanma
rin benzeri moleküller, trombomodülin ve doku faktörü
\ çaj Granül salınımı yolağı inhibitörü ile düzenlenir (Resim 3-6). Heparin ben­
iff I (T) Trombosit adezyonu\ (ADP, TXA2) / ı zeri moleküller dolaylı olarak etki gösterir: Bunlar trom-
w ' - Agregasyon
\ (hemostatik bin ve diğer koagülasyon faktörlerini inaktive eden an-
cgk tıkaç) titrombin IH'ün kofaktörleridir. Trombomodülin de do­
laylı olarak etki gösterir: Trombine bağlanır, trombin
substrât spesifitesini değiştirerek fibrinojeni parçalar,
ayırır ve bir antikoagulan olan protein C'yi aktive eder.
Endotel Bazal
membran
Primer Kollagen Aktive protein C, iki prokoagulanı, faktör Villa ve fak­
hemostatik tıkaç tör Va'yı parçalayıp inaktive ederek pıhtılaşmayı inhibe
eder. Bir kofaktör olarak, endotel hücrelerinden sentez-
lenen protein S'ye gereksinimi vardır. Son olarak, doku
C. SEKONDER HEMOSTAZ faktörü yolağı inhibitörü (TFPI) doğrudan doku faktörü-
faktör Vila kompleksi ve faktör Xa'yi inhibe eder.
Fibrinoliz. Endotel hücreleri, plazminojeni plazmine
parçalayan bir proteaz olan doku tipi plazminojen aktiva-
törürıü sentezlerler. Plazmin, fibrini parçalayarak trom-
büsü yok eder.

A ktive veya Hasarlı Endotelin P ro tro m b o tik Ö zellikleri

D. ANTİTROMBOTİK KARŞI-DÜZENLEME
/ • t-PA (fibrinoliz)
t • trombomodulin
(koagülasyon zincirini
bloke eder)
ekspresyonu ,
Trombositlerin aktivasyonu. Endotel hasarı subendo-
telyal trombositlerin ESM'e temasını sağlar. ESM, endo­
tel hücresinden sentezlenen multimerik bir protein olan
v’on Willebrand faktörü’nü (uWF)içerir. vWE, kollajenle
etkileşim sayesinde ESM'e sıkıca tutunur ve trombosit­
lerin yüzeyinde bulunan bir glikoprotein olan Gplb'ye
sıkıca bağlanır. Bu etkileşimler vVVF'nün trombositlerin
moleküler bir yapıştırıcı gibi bozulmuş damar duvarına
yapışmasını sağlar (Resim 3-7).
Pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu. Endotel hücrele­
Tutulmuş nötrofil
Tutulmuş
ri sitokinlere yanıt olarak (örneğin tümör nekroz faktör
eritrositler (TNF) veya interlökin-1 [IL-1]) veya endotoksin içeren
belirli bakteri ürünleri tarafından doku faktörü üretimi
Polimefize için uyarılır. Doku faktörü, koagulasyonun başlıca in vi­
/ fibrin
vo aktivatörüdür ve trombomodülin ekspresyonunu
baskılar. Aktive endotel hücreleri koagülasyon faktörle­
ri IXa ve Xa'yi da bağlayarak onların katalitik aktivitele-
rini artırırlar.
Antifibrinolitik Etkiler. Aktive endotel hücreleri fibri-
nolizi sınırlayan ve böylece trombozu arttıran plazmino­
jen aktivatör inhibitörlerini (PAI) de salgılar.
 Hemostaz ve Tromboz 81

TROMBOZU BASKILAR TROMBOZU KOLAYLAŞTIRIR

Faktör /a ve Vllla’yı inaktive eder

Trombini
inaktive eder (protein S’ye gerek duyar) Ekstrensek
(aynı zamanda) Fibrinolizi koagülasyon
IXa ve Xa) aktive eder dizisi
Aktive protein C <t ^ Protein C
-------- A
Trombosit adezyonu
Trombosit (fibronojen ile bir arada tutulur)
Doku faktörü-VI la agregasyonunu
kompleksini inaktive eder Membrana bağlı
inhibe eder doku faktörüne
A
maruziyet

t-PA

Heparin benzeri
molekül
Doku faktörü yolak Trombomodülin
inhibitörü

Resim 3-6 Normal endotelin antikoagülan özellikleri (solda) ve hasarlı ya da aktive endotelin prokagülan özellikleri (sağda) NO, nitrik
oksit; PGI2, prostaglandin l2 (prostasiklin); t-PA, doku plazminojen aktivatörü; vWF, von Willebrand faktörü. Trombin reseptörleri, pro-
teazla aktive olan reseptörler olarak da adlandırılır (PAR).

ÖZET
Endotel Hücreleri ve Koagülasyon
Yetersizliği:
Sağlam, normal endotel hücreleri, trom bositlerin ve pıh­
Glanzman
tılaşma faktörlerinin aktivasyonunu inhibe ederek kan trombastenisi
akımının devamlılığını sağlar.
Hasarla veya inflamatuar sitokinler ile uyarılan endotel
hücreleri, pıhtılaşmayı uyaran prokoagulan faktörlerin
(örneğin doku faktörü) ekspresyonunu a rttırır ve antiko-
agulan faktörlerin ekspresyonunu azaltır.
Endotel bütünlüğünün bozulması, subendotelyal vWF ve
bazal membran kollajeninin açığa çıkmasına neden olur,
trom bosit adezyonu, aktivasyonu ve pıhtı oluşumunu
uyarır.

von Willebrand
Subendotel hastalığı

Trombositler Resim 3-7 Trombosit adezyonu ve agregasyonu. Von W illebranc

Trombositler kemik iliği megakaryositlerinden kan akı­ faktörü, subendotelyal kollajen ve trombosit reseptörü glikoprotein
mına giren nükleussuz hücre parçacıklarıdır. Vasküler Ib (Gplb) arasında adezyon köprüsü görevi yapar. Fibrinojenin
trombosit reseptörü Gpllb-llla'ya bağlanması ve bir çok trombositi
defektleri kapatan hemostatik tıkaç oluşumu ve aktive
bir araya getirmesi ile agregasyon oluşur. Değişik reseptörlerde ve
koagülasyon faktörlerinin bir yüzeyde birikimini sağla­ köprü görevi gören moleküllerde konjenital eksikliklerin olması,
yarak normal hemostazda kritik bir rol oynarlar. Trom­ renkli kutucuklarda gösterilen hastalıklara yol açar. ADP, adenozin
bosit fonksiyonu integrin ailesine ait birkaç glikoprotein difosfat.
reseptörüne, kontraktil bir hücre iskeletine ve iki tip si-
toplazmik granüle bağlıdır:
• a granülleri membranları üzerinde, bir adezyon (ya­
pışma) molekülü olan P-selektin'i eksprese ederler
82 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
(Bölüm 2) ve fibrinojen, fibronektin, faktör V ve VIII,
trombosit faktör-4 (heparin bağlayıcı bir kemokin),
trombosit kökenli büyüme faktörü (platelet-derived
growth factor) (PDGF) ve transforme edici büyüme
faktörü-(3 (TGF-|3) içerirler.
• Yoğun cisimcikler (ö granülleri) adenin nükleotidleri
(ADP ve ATP), iyonize kalsiyum, histamin, serotonin
ve epinefrin içerirler.
Vasküler hasardan sonra, trombositler ECM elemanları
(en önemlisi kollaj endir) ve vWF gibi adeziv glikoprote-
inlerle karşılaşırlar. Bu durum bir seri olaya yol açar: (1)
trombosit adezyonu, (2) trombosit aktivasyonu ve (3)
trombosit kümelenmesi (Resim 3-5, B).
Trombosit Adezyonu (Yapışması)
Trombosit adezyonu vWF ve trombosit glikoprotein
Gplb'ye bağlıdır ve pıhtı oluşumunu başlatır. Akım ge­
rilimi (örneğin akan kanda) sırasında vWF konformas-
yonel değişikliğe uğrar, bir anlamda uzayarak ESM'de
kollajene ve trombositte Gplb'ye aynı anda bağlanır
(Resim 3-7). Bu yapışma etkileşiminin önemi vWF ve
G plb genetik bozukluklarında aydınlatılmıştır ki, ikisi
de sırasıyla, kanama bozukluğu ile sonuçlanan von Wil-
lebrand hastalığı (Bölüm 11) ve Bernard-Soulier (nadir
bir durum) hastalığıdır.
Trombosit Aktivasyonu
Trombosit adezyonu trombosit aktivasyonu olarak isim­
lendirilen geri dönüşümsüz bir şekil değişikliği ve her
iki granülde sekresyona (salınım reaksiyonu) yol açar, ö
granüllerinden salman kalsiyum ve ADP sonraki olay­
larda özellikle önemlidir. Zira kalsiyum birçok koagülas-
yon faktörü için gereklidir ve ADP dinlenen trombosit-
lerin güçlü bir aktivatörüdür. Aktive trombositler aynı
zamanda tromboksan A 2 (TxA2) (Bölüm 2) de sentezler.
TxA2 çevredeki trombositleri de aktive eden ve trombo­
sit agregasyonunda da önemli role sahip bir prostoglan-
dindir (aşağıda anlatılmaktadır). Aktivasyon boyunca,
trombositlerin şekillerinde düzgün disklerden, çok sayı­
da uzun, dikensi membran uzantılarına sahip kürelere
doğru belirgin değişim görülür. Bu şekil değişiklikleri
agregasyonu artırır ve koagulasyon faktörleri ile etkile­
şim için yüzeyin artmasını sağlar. Hafif membran deği­
şiklikleri negatif yüklü fosfolipidlerin yüzey ekspresyo-
nunun artışını içerir. Fosfolipidler yüzeyde kalsiyum ve
koagulasyon faktörlerinin her ikisi için bağlanma yeri
oluşturur ve fibrinojene bağlanmayı sağlayan trombosit
GpIIb/IIIa'da adaptaptif değişimi sağlar.
Trombosit Agregasyonu
Trombosit agregasyonu, trombosit adezyonu ve aktivas-
yonunu izler ve TxA2 gibi trombosit aktivasyonunu in-
dükleyen ayni faktörlerin bazıları tarafından uyarıhr. Ag-
regasyon yakındaki trombositlerdeki fibrinojen ve Gpl-
Ib/IIIa reseptörleri arasındaki köprü etkileşimi ile artırılır
(Resim 3-7). Bu etkileşimin önemi kanama ve trombosit
agregasyon yetersizliği ile birlikte olan GpIIb-IIIa (Glanz-
man trombastenisi) herediter eksikliğinde vurgulanmış­
tır. GpIIb/IIIa reseptörlerinin trombosit agregasyonunda-
ki merkezi rolünün anlaşılması GpIIb-IIIa işlevini baskı­
layan antitromotik ajanların geliştirilmesini uyarmıştır.
Koagulasyon kaskadınm eşzamanlı aktivasyonu
trombosit tıkacını iki mekanizma ile stabilize eden
trombini oluşturur:
• Trombin, bir trombosit yüzey reseptörünü (proteazla
aktive olan reseptör, PAR) aktive eder, ADP ve TxA2
ile birlikte, daha çok trombosit agregasyonuna neden
olur. Bu durumu izleyen trombosit kontraksiyonu geri
dönüşsüz bir şekilde birbiri ile kaynaşmış bir trombo­
sit kitlesi meydana getirir. Bu kitle kalıcı sekonder he-
mostatik tıkacı oluşturur.
• Trombin tıkaç içinde fibrinojeni fibrine çevirerek trom­
bosit tıkacını bulunduğu yere bir anlamda sabitler.
Hemostatik tıkaçların içinde eritrositler ve lökositler de
bulunur. Lökositler, çeşitli adezyon molekülleri aracılığı
(P selektin) ile trombositlere ve endotele yapışarak (Bö­
lüm 2 ), tromboza eşlik eden iltihabi yanıta katılırlar.
Trombin aynı zamanda nötrofil ve monosit adezyonunu
uyararak ve fibrinojeni yıkarak oluşturduğu kemotaktik
özellikteki fibrin yıkım ürünleri aracılığı ile inflamasyonu
uyarır.
Trombosit ve Endotel Etkileşimleri
Trombositler ve endotelin karşılıklı etkileşiminin, pıhtı
oluşumunda önemli rolü vardır. Örneğin normal endotel
tarafından sentezlenen prostoglandin PGI2 bir vazodila-
tatördür ve trombosit agregasyonunu inhibe eder, oysa
trombosit kökenli TXA 2 (aktive trombositlerden sentez-
lenir, yukarıda belirtilmişti) güçlü bir vasokonstriktör-
dür. PGI2 ve TXA2’nin bu zıt etkileri arasındaki denge
oluşturur: Normal damarlarda PGI2 etkilerinin baskınlı­
ğı ile trombositlerin agregasyonu önlenirken, oluşan bir
endotel hasarı PGI 2 üretimini azaltır, TXA 2 oluşumu ve
trombosit kümelenmesini uyarır, aspirinin (bir irrever-
sibl siklooksijenaz inhibitörü) koroner tromboz riskini
azaltmak için kullanılmasının temelinde, protein sentez
yeteneği olmayan trombositlerden TXA2’nin sentezini
kalıcı olarak bloke edebilmesi yatar. Endotelyal PGI 2
üretimi aspirin ile de inhibe edilmesine rağmen, endo­
telyal hücreler blokajı aşmak için sikloksijenazı yeniden
sentezler. Endotel kaynaklı nitrik oksit de PGI2 benzeri
bir davranış göstererek, vazodilatasyon yapar ve trom­
bosit agregasyonunu inhibe eder (Resim 3-6).
( 2 ) Ö Z E T ____________________________________
Trombosit Adezyonu, Aktivasyonu ve Agregasyonu
• Endotel hasarı bazal membran ESM’ini ortaya çıkarır,
trombositler ESM’e yapışır ve bu başlıca trom bosit Gplb
reseptörlerinin vVVF’ne bağlanması ile olur.
• Adezyon trom bosit aktivasyonuna yol açar, buna kalsiyum
(birçok koagulasyon faktörleri için kofaktör) ve ADP’nin
(daha ileri trom bosit aktivasyonu için bir medyatör) de
içinde olduğu trom bosit granül içeriği salınımı ve memb­
ran şekil ve kompoziyonunda dramatik değişiklikler ile
G pllb/llla reseptörlerinin aktivasyonu eşlik eder.
• Aktive trom bositteki G pllb/llla reseptörleri fibrinojenle
çapraz bağlar oluşturur ve trom bosit kümelenmesine yol
açar.
• Eşlik eden trombin aktivasyonu fibrin birikimini uyarır ve
trombosit tıkacını olduğu yere yapıştırır.
 Hemostaz ve Tromboz 83

Pıhtılaşma Zinciri çevirir. Bu jel yapısı trombositleri ve dolaşımdaki diğer

Pıhtılaşma zinciri hemostaz sisteminin üçüncü kolunu
oluşturur. Bu zincire ait yollar Resim 3-8'de şematik ola­
rak gösterilmektedir, burada yalnız genel ilkelerden
bahsedilecektir.
Pıhtılaşma zinciri, giderek büyüyen bir dizi enzimatik
reaksiyondan ibarettir. Bu sürecin her basamağında
inaktif bir proenzim proteoliz ile aktif bir enzime çevrilir
ve o enzim de seride bir sonra gelen enzimin proteolizi-
ni sağlar. Bu süreç trombin aktivasyonu ve fibrin oluşu­
mu ile sonuçlanır. Trombin kaskadda çok sayıda noktada
anahtar role sahiptir (Resim 3-8). Trombin fibrinojeni, eri­
meyen jel yapısına polimerize olan fibrin monomerlerine
hücreleri tutup, bunların üzerlerini kaplayarak kalıcı se-
konder hemostatik tıkaç oluşumuna yardımcı olur. Fib­
rin polimerleri, trombin ile aktive olan faktör Xllla'nm
çapraz bağlanmayı sağlayıcı etkisi ile stabilize olurlar.
Bu yolaktaki her reaksiyon, bir enzim (aktifleşmiş pıh­
tılaşma faktörü), bir substrat (seride bir sonraki pıhtılaş­
ma faktörünün proenzim formu) ve bir kofaktörden (re­
aksiyon hızlandırıcı) oluşan bir kompleksin bir araya
gelmesine bağlıdır. Bu bileşenler tipik olarak fosfolipid
bir yüzeyin (endotel hücreleri veya trombositler tarafın­
dan oluşturulan) üzerinde toplanır ve kalsiyum iyonları
ile bir arada tutulurlar (kalsiyum şelatörleri ile pıhtılaş-

Resim 3 -8 Pıhtılaşma zinciri. Faktör IX, faktör X la veya faktör Vila tarafındna aktive edilebilir: Laboratuar testlerinde aktivasyon baskın
olarak faktör X la ’ya bağlıdır, in vivo ise faktör faktör Vila daha baskın gibi görünmektedir. Kırmızı karelerdeki faktörler inaktif molekülleri
temsil etmektedir; yeşil kareler içindeki yanında küçük “ a” harfi olan faktörler ise aktif faktörleri temsil etmektedir. Trombinin (faktör İla)
(açık mavi kutucuklarda) çok sayıda pozitif feeback döngüsü ile koagulasyona katkı sağladığına dikkat ediniz. Kırmızı X ’ler TFPI doku faktör
yolak inhibitörünün, faktör Vila aracılığıyla, faktör X veya faktör IX’un aktivasyonunu inhibe ettiği noktaları göstermektedir. YMAK, yük-
sek-molekül-ağırlıklı kininojen; PL, fosfolipid.
84 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
Fosfolipid
yüzey
Aktive faktör X (Xa)
Kofaktör Va
Resim 3 -9 Ekstrensek yolak ile Faktör X'un faktör Xa'ya ve sonra faktör II (protrombin)'nin faktör İla (trombin)'ya ardışık dönüşümü.
Başlangıçtaki reaksiyon kompleksi, hepsi trom bosit fosfolipid yüzey üzerine toplanmış olan, bir proteaz (faktör Vila), bir substrat (faktör
X ) ve bir reaksiyon hızlandırıcıdan (doku faktörü) oluşmaktadır. Kalsiyum iyonları bu kompleksi bir arada tutar ve reaksiyon için gerek­
lidir. Aktifleşmiş faktör Xa, pıhtılaşma zincirindeki bir sonraki kompleks için bir proteaz haline gelir ve reaksiyon hızlandırıcı olarak fak­
tö r Va’nın varlığında, protrom bini trombine (faktör İla) çevirir.
manın nasıl önlendiğini açıklar). Resim 3-9'da görüldü­
ğü gibi, aktivasyon zinciri, koagulasyon faktörlerinin bir
partnerden diğerine başarıyla geçtiği komplekslerin
dansına benzer. Pıhtılaşma faktörlerinden faktör II, XII,
IX, ve X 'un kalsiyuma bağlanması için, bu proteinler
üzerindeki glutamik asit kalıntıları üzerine ek olarak y-
karboksil gruplarının enzimatik olarak eklenmesi gerek­
mektedir. Bu reaksiyon kofaktör olarak K vitaminine ih­
tiyaç duyar ve kumadin gibi sık kullanılan antikoagulan
ilaçlar tarafından antagonize edilir.
Geleneksel olarak kan pıhtılaşması intrensek ve ekst­
rensek yolaklara ayrılır. Bu yolaklar faktör X'un aktivas-
yonu aşamasında birleşir (Resim 3-8). Ekstrensek yola­
ğın bu ismi almasının nedeni, bu yolun aktive olması
için dışarıdan bir tetikleyicinin (doku ekstraktlarmdan
sağlanan) gerekmesidir. İntrensek yolun aktive olması
için ise faktör XII (Hageman faktörü)'nün sadece negatif
yüklü bir yüzeyle (cam bile yeterlidir) karşılaşması gere­
kir. Bununla beraber, bu bölünme aslında sadece in vit­
ro testlerin bir artefaktıdır. Gerçekte bunlar birçok aşa­
mada birbirleri ile bağlantıları olan yollardır. Damar ha­
sarı sonrası pıhtılaşma sürecinin başım çekme işi en çok
ekstrensek yolak ile ilişkilidir. Bu yolak hasar bölgelerin­
de eksprese edilen membrana bağlı bir glikoprotein olan
doku faktörü ile aktive edilir.
Bu iki yolun fonsiyonu klinik olarak değerlendirilir­
ken iki standart test kullanılır:
• Protrombin zamanı (prothrombin time) (PT) testinde
ekstrensek yoldaki proteinlerin (faktör VII, X, II, V ve
fibrinojen) aktivitesi gözlenir. PT, hastanın sitratlı
plazmasına (sodyum sitrat kalsiyum ile şelat oluştura­
rak spontan pıhtılaşmayı önler) doku faktörü ve fos-
folipidler eklenerek yapılır. Kalsiyum eklenir ve fibrin
tıkacı oluşana kadar geçen süre ölçülür (genelde 1 1 -
13 saniye). Faktör VIII K vitamini bağımlı, en kısa ya­
Aktif pıhtılaşma
faktörü (enzim)
inaktif pıhtılaşma
faktörü (substrat)
Doku faktörü
rı ömürlü (yaklaşık 7 saat) koagulasyon faktörü oldu­
ğundan, PT kumadin gibi K vitamin antagonistleri ile
tedavi edilen hastaları gözlemede kullanılır.
• Parsiyel tromboplastin zamanı (Partial thromboplastin ti­
me) (PTT) testinde intrensek yoldaki proteinlerin
(faktör XII, XI, IX, VIII, X, V, II ve fibrinojen) aktivite­
si gözlenir, hastanın sitratlı plazması önce faktör XII
için negatif yüklü bir yüzey ile temas ettirilir (örneğin
cam) ve fosfolipidler eklenir. Sonra kalsiyum eklenir.
Bu testte pıhtı oluşumu için geçen süre kaydedilir (ge­
nelde 28-35 saniye). PTT heparinin antikoagulan et­
kilerine duyarlıdır ve heparin tedavisinin etkinliğini
monitörize etmekte kullanılır.
Trombin bir kez oluştuğunda sadece, pıhtılaşma zincirin­
deki son basamakları katalizlemez, aynı zamanda lokal
damar yapıları ve inflamasyon ortamı üzerinde çok çeşit­
li etkileri ile hemostatik sürecin yayılmasını önlemede de
rol oynar (Resim 3-10). Trombin aracılı bu etkilerin çoğu,
yedi transmembran proteini ailesinin üyesi olan ve prote-
azlarla aktive edilen reseptörleri (PAR) aracılığı ile olur.
PARTar trombosit, endotel hücresi, monosit ve T lenfosit
gibi değişik hücre tiplerinde bulunur. Trombin, hücre dı­
şındaki kısımlarına bağlanarak PARTarı aktive eder,
bunlarda oluşan konformasyonel değişikler, ilgili G pro­
teinlerini aktive eder. PAR aktivasyonu katalitik bir sü­
reçtir. Bu, lökositlerin adezif etkilerinin artırılması gibi
PAR-bağımlı etkilerdeki trombinin güçlü etkisini açıklar.
Aktive olan pıhtılaşma zinciri, damar hasarının oldu­
ğu alanda sınırlı kalmalıdır ve bu olayın tüm damar ağı­
na yayılımı önlenmelidir. Pıhtılaşma faktörlerinin aktive
olması fosfolipidlerin açığa çıktığı alanlarla sınırlıdır. Bu
pıhtılaşmanın yaygınlaşmasını önleyen yollardan biri­
dir. Bunun dışmda üç grup doğal antikoagülan pıhtılaş­
mayı kontrol eder.

Trombosit Endotel
agregasyonu aktivasyonu
— € ^ tarafından sentezlenen bir proteindir. Faktör Xa ve
\ \ Lenfosit
i aktivasyonu
Fibrin
Trombin
Nötrofil
Monosit
adezyonu PDGF
aktivasyonu
PDGF
Düz
kas
hücresi
Resim 3 -1 0 Trombinin hemostaz ve hücresel aktivasyondaki rolü.
Trombin, fibrinojenden fibrin açığa çıkarır, faktör X lll'ü (çapraz
bağlarla bağlanmış fibrin, erimeyen pıhtı oluşmasında önemli bir rol
üstlenir) aktive eder, ayrıca çeşitli koagulasyon faktörlerini aktive
ederek koagulasyon kaskadını güçlendirir (Resim 3-8). Trombin,
ayrıca proteazla aktive olan reseptörler (PAR) aracılığı ile şunları
aktive eder: (1) trombosit agregasyonunu ve T X A 2 sekresyonunu,
( 2 ) endotel aktive olduğunda, lökosit adezyon moleküllerinin,
birçok fibrinolitik (t-PA), vazoaktif (N O , PGI2) veya sitokin (PDGF)
mediatörlerinin üretilmesini sağlar, (3) lökositlerin aktive endotele
yapışmasını artırır. ECM, ekstraselüler matriks; NO, nitrik oksit;
PDGF, trombosit kaynaklı büyüme faktörü; PGI2 (prostasiklin);
T X A 2, tromboksan A 2; t-PA, doku tipi plazminojen aktivatörü.
Trombinin, trombomodülin üzerinden, aracılık ettiği antikoagülan
etkileri için Resim 3-6'ya bakınız.
(Shaun Coughlin, A ID , PhD, Kardiyovasküler Araştırma Enstitüsü, Kaliforniya
Üniversitesi, San Francisco; izniyle.) •
• Antitrombinler (örneğin antitrombin III) trombinin ve
faktör IXa, Xa, XIa, and XIIa gibi diğer serin proteaz-
larm aktivitesini inhibe eder. Antitrombin III endotel
hücreleri üzerinde bulunan heparin benzeri molekül­
lere bağlanarak aktive edilir. Bu nedenle trombozisi sı­
nırlamak için hastaya heparin verilebilir (Resim 3-6).
• Protein C ve protein S, bir kompleks oluşturarak kofak-
tör Va ve VIII'i proteolitik olarak inaktive eden, K vita­
minine bağımlı olan iki proteindir. Protein C'nin trom-
bomodulin ile aktivasyonu daha önce anlatılmıştır.
a 2-Antiplazmin
6 "
Plazminojen aktivatör
Resim 3-11 Fibrinolitik sistem. Çeşitli plazminojen aktivatörleri ve inhibitörleri (bkz. metin).
Hemostaz ve Tromboz 85
Protein S ise protein C'nin aktivitesinde kofaktör ola­
rak görev yapar (Resim 3-6).
• Doku faktör yolak inhibitörü (tissue factor pathway inhi­
bitor) (TFPI), endotel hücreleri (ve diğer hücre tipleri)
doku faktörü-faktör Vila komplekslerini inaktive
eder (bkz. Resim 3-8).
Pıhtılaşma aynı zamanda son oluşan pıhtının boyutunu
azaltan fibrinolitik zinciri de devreye sokar. Fibrinoliz, bü­
yük ölçüde plazmin ile gerçekleşir. Plazmin, fibrinin yı­
kımında ve polimerizasyonunda rol oynar (Resim 3-11).
Sonuçta ortaya çıkan fibrin yıkım ürünleri de ayrıca za­
yıf antikoagülanlar olarak işlev görürler. Fibrin yıkım
ürünlerinin serumdaki düzeyinin artışı, (en sık D-dimer
kaynaklı fibrin) dissemine intravaskiiler koagülasyon
(Bölüm 11), derin ven trombozu veya pulmoner tronıbo-
emboli gibi anormal trombotik durumların tanısında
kullanılabilir (daha sonra ayrıntılı olarak anlatılacaktır).
Plazmin plazminojenin proteolizi ile üretilir, inaktif
plazma öncülü hem faktör XII-bağımlı yol ile hem de
plazminojen aktivatörleri ile (Resim 3-11) enzimatik yıkı­
ma uğrayarak plazmini oluşturur. Plazminojen aktiva-
törlerinin en önemlisi, esas olarak endotel hücrelerin­
den sentezlenen ve en çok fibrine bağlandığında aktivi-
te gösteren doku plazminojen aktivatörüdür (t-PA). t-
PA'nm fibrine olan afinitesi büyük ölçüde yeni gelişmiş
tromboz alanlarındaki fibrinolitik aktivitenin içinde yer
almasına yolaçar. Urokinaz benzeri plazminojen aktivatörü
(u-PA), plazmada ve diğer dokularda yer alan diğer bir
plazminojen aktivatörüdür ve plazmini sıvı fazında iken
aktive eder. Ek olarak plazminojeni aktive eden diğer bir
madde de bakteriyel bir ürün olan streptokinazdır.
Streptokinaz trombotik hastalıkların bazı formlarında
pıhtıyı eritmek için kullanılır. Diğer güçlü düzenleyici
bileşenler gibi plazminojen aktivitesi sıkı bir şekilde
kontrol altındadır. Fazla plazminin ayırım yapmadan
vücudun diğer yerlerinde de trombüs eritici etki yapma­
sını önlemek için, serbest plazmin dolaşımdaki a 2 antip-
lazmin ile hızlıca birleşip bir kompleks oluşturur ve böy-
lece inaktive olur (Resim 3-11).
Endotelyal hücreler ayrıca koagülasyon-antikoagülas-
yon dengesini, fibrinolizi bloke eden ve prokoagülan et­
ki gösteren (bkz. Resim 3-11), plazminojen aktivatör inhi-
bitörleri (PAI) salarak düzenler. PAI'lerin düzeyi inflama-
(~ f) a2-Antiplazmin/plazmin kompleksleri
^ n Ç v
Serbest plazmin 'A li- :.- 1
86 BÖL ÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
tuar sitokinlerle (özellikle interferon -y) arttırılır ve muh­
temelen ciddi inflamasyona eşlik eden intravasküler
tromboza katkı sağlar.
Ö ZET ______ ___
Pıhtılaşma Faktörleri
• Koagülasyon dolaşan ve lokal olarak sentezlenen prote­
inlerin bir zincir şeklinde, ardışık enzimatik dönüşümleri
ile oluşur.
• Hasar yerinden salınan doku faktörleri, koagülasyon zin­
cirinin en önemli in vivo uyaranıdır.
• Koagülasyonun son evresinde, trom bin fibrinojeni he-
m ostatik tıkaç oluşturmaya yardım eden çözünmeyen
fibrine çevirir.
• Koagülasyon, normalde vasküler hasar bölgesinde sınırlı
kalır. Bunu sağlayan faktörler
° Enzimatik aktivitenin, aktive trom bositler veya endo-
telden sağlanan fosfolipid yüzeylerde sınırlı tutulması
° Endotel hasarı bölgelerinde ya da koagülasyon zinciri­
nin aktivasyonu sırasında doğal antikoagülanların o r­
taya çıkması
° Normal endotel hücrelerinde, trom bine bağlanarak
onu antikoagülana dönüştüren trom bom odülin eksp-
resyonu
o Fibrinolitik yolakların aktivasyonu (örn, doku plazmi-
nojen aktivatörü ile fibrinin birlikteliği ile)
Tromboz
Normal hemostaz sürecini gözden geçirdikten sonra,
biz burada trombiis oluşumuna yol açan Virchow triadı
olarak adlandırılan üç primer bozukluğa döneceğiz: (1 )
endotel hasarı, (2) staz veya türbiilan kan akımı ve (3)
kanın hiperkoagulabilitesi (Resim 3-12).
Endotel Hasarı
Endotel hasarı yüksek kan akım hızının adezyonu önle­
yerek veya koagülasyon faktörlerini seyrelterek pıhtılaş­
mayı önleyebildiği, özellikle kalpte ve arterlerde, trombü-
sün önemli bir nedenidir. Kalp odacıklarında (miyokard
Resim 3 -1 2 Trombozda Virchow triadı. Endotel bütünlüğü en
önemli faktördür. Prokoagulan veya antikoagülanların anormallik­
leri dengeyi trom boz lehine değiştirir. Anormal kan akımı (staz ya
da türbülans), doğrudan veya endotel disfonksiyonu yoluyla dolaylı
olarak hiperkoagulabiliteye yol açabilir.
infarktüsüne bağlı trombüs oluşumu), aterosklerotik ar­
terlerdeki ülsere plakların üzerinde veya travmatik ya da
inflamatuar vasküler hasar (vaskiilit) yerlerinde trombüs
oluşumu endotelyal hasara bağlı tromboz örnekleridir.
Endotelin belirgin kaybı subendotelyal ekstraselüler mat-
riksin açığa çıkması (trombositlerin yapışmasına yol
açar), doku faktörünün salmımı ve PGI2 ve plazminojen
aktivatörlerinin lokal üretiminde azalmaya yol açar. Bu­
nunla birlikte tromboz gelişimine katkıda bulunmak için en­
dotelin baskılanması veya fiziksel parçalanmasının gerekme­
diği bilinmelidir, endotelin antitronıbotik ve protrombotik et­
kileri arasındaki dinamik dengede herhangi bir düzensizlik
pıhtılaşmayı lokal olarak etkiler. Şöyle ki, disfonksiyonel
endotel daha fazla miktarda prokoagülan faktör salgılar
(örneğin trombosit adezyon molekülleri, doku faktörü,
PAI) ve daha az miktarda antikoagulan moleküller (örne­
ğin trombomodülin, PGI2, t-PA) sentez edebüir. Endotel­
yal disfonksiyon hipertansiyon, türbülan kan akımı, bak-
teriyel ürünler, radyasyon hasarı, homosistinüri ve hiper-
kolesterolemi gibi metabolik anormallikler ve sigara içimi
ile absorbe edilen toksinler ile oluşabilir
Anormal Kan Akımı
Türbülans, endotelyal hasar veya disfonksiyona yol aça­
rak ve zıt akım ve lokal staz paketleri oluşturarak arter-
yel ve kardiyak trombüse katkıda bulunur. Staz venöz
trombüs gelişiminde majör faktördür. Normal şartlar al­
tında kan akımı laminerdir, trombositler ve diğer kan
hücreleri damar lümeninde ortada akar, daha yavaş ha­
reket eden plazma tabakası ile endotelden ayrılır. Bunun
aksine, staz ve türbülan (kaotik) kan akımı aşağıdaki et­
kileri oluşturur:
• Her ikisi de, kısmen, akıma bağlı endotelyal gen
ekspresyonundaki artış yolu ile, endotel hücre akti­
vasyonu ve prokoagulan aktiviteyi artırır.
• Staz laminer akımı bozar ve trombositler ve lökositle-
rin endotel ile temasım sağlar.
• Staz, aktive pıhtılaşma faktörlerinin temizlenmesini
çıkışını washout yavaşlatır ve pıhtılaşma faktör inhi-
bitörlerinin girişini de engeller.
Türbülans ve statik kan akımı birçok klinik durumda
tromboz oluşumuna katkıda bulunur. Ülsere ateroskle­
rotik plaklar sadece subendotelyal ESM'i açığa çıkarmaz
aynı zamanda türbülansa da neden olur. Anevrizma ola­
rak adlandırılan anormal aortik ve arteryal dilatasyonlar
lokal staz oluşturur ve tromboz için verimli alanlardır
(Bölüm 9). Akut miyokard infarktüsü fokal nonkontrak-
til miyokard ile sonuçlanır. İnfarktüsün ortadan kaldırıl­
ması sırasında oluşan ventriküler yeniden yapılanma
anevrizma oluşumuna yol açabilir. Her iki durumda da
lokal kan stazı nedeniyle kardiyak mural trombüs oluşu­
mu daha kolaydır (Bölüm 10). Mitral kapak stenozu (ör­
neğin romatizmal kalp hastalığından sonra) sol atrial di-
latasyona yol açar. Atrial fibrilasyon ile birlikte olduğun­
da, dilate atrium yaygın bir staz alanıdır ve trombüs ge­
lişimi için iyi bir lokalizasyondur. Hiperviskozite send-
romları (polisitemi gibi) (Bölüm 11) akıma direnci artırır
ve küçük damarlarda staza yol açar. Orak hücreli anemi­
de (Bölüm 11) şekli bozulan eritrositler damar tıkanma­
sına yol açar, oluşan staz da tromboza zemin hazırlar.

tasyonlar da gelişebilir ve bunlar nonb akteriyel trom bo-
t ik e n d o k ard it olara k adlandırılır (Bölüm 10). Daha az
sıklıkla, sistemik lupus eritem atosusta steril, v e rrü k ö z en­
d o kard it (Libm an-Sacks e n d o k a rd iti) oluşabilir (Bö­
lüm 4).
Trombüsün Seyri
Eğer hasta trombotik bir olayı atlatır ve yaşarsa, trombüs
günler-haftalar içinde, aşağıdaki dört proçesin bazı
kombinasyonları ile sonuçlanır.
• Gelişme. Trombüs, ilave trombosit ve fibrin birikimi
ile büyür ve vasküler tıkanma ve embolizasyon sayısı
artar.
• Embolizasyon. Trombüsün tamamı veya bir kısmının
kopması ve dolaşımda başka bir yere taşınmasıdır.
® Erime. Yeni bir trombüs oluştuğunda, fibrinolitik fak­
törlerin aktivasyonu, bunun hızlı büzüşmesine ve ta­
mamen erimesine yol açabilir. Daha eski trombüsler-
de, yaygın fibrin polimerizasyonu trombüsün plazmi-
ne bağlı proteolize daha dirençli olmasını sağlar ve li-
zis etkisizdir. Trombüsün lizise direnç kazanımı, kli­
nik olarak önemlidir, çünkü fibrinolitik ajanların te-
rapotik kullanımı (örneğin akut koroner trombozda t-
PA) genellikle, trombüs oluşumundan sonraki birkaç
saat içinde verilmedikçe etkili değildir.
• Organizasyon ve rekanalizasyon. Eskimiş trombüsler
endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve fibroblastlarm,
fibrinden zengin trombüs içine doğru büyümesi ile or­
ganize olurlar (Resim 3-14). Zamanla, birbirleri ile
anastomozlaşarak trombüsün bir ucundan diğer ucu­
na bağlantılar oluşturan kapiller kanallar oluşur ve bu,
bir dereceye kadar damar lümeninin devamlılığını
sağlar. Rekanalizasyon, trombüsü vaskülarize bağ do­
ku kitlesine çevirebilir bu ileride yeniden oluşmuş da­
mar duvarı ile birleşir. Bazen organizasyon yerine,
trombüsün merkezi, tahminen, hapsedilmiş lökosit-
lerden lizozomal enzimlerin salgılanması ile enzima-
Resim 3-14 Tromboze bir arterin elastik doku boyası ile küçük
büyütmedeki görüntüsü. Orijinal lümeri internal elastik lamina ile
sınırlıdır (oklar) ve tamamen organize trombüs ile doludur.
Hemostaz ve Tromboz 89
tik sindirime uğrar. Eğer bakteriyel ekim olursa, yıkıl­
mış trombüs içeriği ideal bir kültür ortamı olarak çalı­
şır ve oluşan enfeksiyon damar duvarında zayıflama
ile mikotik anevrizma oluşumuna yol açabilir (Bölüm 9).
Klinik İlişki
Trombüsler önemlidir, çünkü arter ve venlerin tıkanması­
na yol açar ve emboli oluşturabilirler. Trombüse ait hangi
etkinin daha önemli olduğu, trombüsün yerine bağlıdır.
Venöz trombüs, tıkanmanın distal kısmındaki vasküler
yatakta ödem ve konjesyona yol açarken, akciğere em­
bolizasyon potansiyeli ve ölüm nedeni olabilmesi nede­
niyle endişe vericidir. Bunun aksine, arteryel trombüsler
embolize olabilir ve doku infarktüsüne yol açabilirken
örneğin koroner ve serebral damarlarda damar obstrük-
siyonuna eğilimleri belirgin olarak daha önemlidir.
Venöz Trom boz (Flebotrom boz). Venöz trombüslerin ço­
ğu bacağın yüzeyel veya derin venlerinden kaynaklanır.
Yüzeyel venöz trombüs genellikle safen sistemde özel­
likle varis durumlarında meydana gelir. Bunlar nadiren
embolize olurlar ancak ağrılı olabilir ve lokal konjesyon
ve venöz akımın azalmasına bağlı şişmeye neden olabi­
lir. Üstteki deride infeksiyona ve variköz ülser gelişimine
zemin hazırlar. Daha büyük bacak velilerindeki veya diz
ekleminin üzerindeki, örneğin popliteal, femoral ve ilyak
venlerdeki derin ven trombiisleri (DVT'ler) embolize ol­
maya eğilimlerinden dolayı daha ciddidir. Lokal ağrı ve
ödem oluşturabilmelerine rağmen, venöz tıkanma kolla-
teral köprüleyici kanallar ile genellikle aşılır. Sonuçta,
derin venöz trombüsler hastaların yaklaşık %50'sinde bü­
tünüyle asemptomatik kalır ve sadece akciğere emboli­
ze olduktan sonra tanınırlar.
Alt ekstremite DVT'leri staz veya daha önce anlatılan
hiperkoagülabilite durumlarıyla birliktedir (Tablo 3-2).
Sık predispozan faktörler konjestif kalp yetmezliği, ya­
tak istirahati ve immobilizasyonu içerir. Son iki faktör
bacak kaslarının emme etkisinin azalması ve yavaş ve­
nöz dönüşe yol açar. Travma, cerrahi ve yanıklar sadece
hastada immobilizasyon yapmaz aynı zamanda vasküler
hasar, prokoagulan sahramı, koagulasyon faktörlerinin
hepatik sentezinde artış ve azalmış tPA üretimi ile birlik­
tedir. Gebelikteki trombotik diateze birçok faktör katkı­
da bulunur, ek olarak, amniyon sıvısının doğum sırasın­
da dolaşıma girme potansiyeli, büyümüş fetus ve uteru-
sun oluşturduğu basıncın bacak yenlerinde meydana ge­
tirdiği staz ve geç gebelik ve postpartum periyod hiper­
koagülabilite ile ilişkili oluşu söz konusudur. Dissemine
kanserlerde görülen, farklı venöz yatakları geçici olarak
tutmaya eğilimi nedeniyle gezici tromboflebit adı verilen
tromboembolik fenomenin artmış riskinden, büyük öl­
çüde, tümörle ilişkili prokoagulanlarm sahramı sorumlu­
dur. Hastalığı ilk tanımlayan ve hastalığa yakalanmış
olan Armand Trousseau'ya atfen Trousseau sendromu ola­
rak da adlandırılmıştır. Spesifik klinik duruma bakmak­
sızın DVT riski, 50 yaş üzerindeki kişilerde artmıştır.
Tromboza eğilimi arttıran birçok sebep tanımlanmış
olmakla birlikte, bu fenomen öngörülemez bir durumu
yansıtır. Başka yönlerden sağlıklı ve hareketli bireyler­
de, başka bir provokasyon ve altta yatan anomali olma­
dan da oluşabilir. Aynı şekilde asemptomatik tromboz
ve sonrasında rezolüsyon da bilinenden daha sıktır.
90 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
Ö ZET
Tromboz
• Trombüs gelişimi Virchow triadı bileşenlerinin bir veya
birden fazlasına bağlıdır:
° endotel hasarı (örneğin toksinler, hipertansiyon, infla-
masyon veya metabolik ürünler ile)
° anormal kan akımı-staz veya türbülans (örneğin anev­
rizmalara, atrosklerotik plağa bağlı)
0 hiperkoagülabilite, primer (örneğin faktör V Leiden,
artmış protrombin sentezi, antitrombin III eksikliği) ve­
ya sekonderdir (örneğin yatak istirahati, doku hasarı,
malignite)
• Trombüsler büyüyebilir, çözülebilir, organize veya emboli-
ze olabilir.
• Trombozis lokal vasküler tıkanma ile veya distal emboli-
zasyon ile doku hasarı oluşturur.
Dissemine İntravasküler Koagulasyon
Dissemine İntravasküler Koagulasyon (DIC) (DİK) mik-
rosirkülasyonda ani veya sinsi başlangıçlı yaygın trom-
bozdur. Obstetrik komplikasyonlardan, ilerlemiş malig-
nitelere kadar çeşitli bozukluklarda görülebilir. Tromboz
genellikle mikroskopik boyuttadır, ancak özellikle beyin,
akciğer, kalp ve böbrek gibi pek çok organda, sıklıkla do­
laşım yetmezliğine neden olacak kadar çok sayıdadır. Du­
rumu daha da komplike hale getiren, yaygın mikrovaskti-
ler trombozun trombositleri ve koagulasyon proteinlerini
tüketmesi (bu yüzden tüketim koagulopatisi de denilir) ve
aynı zamanda fibrinolitik mekanizmaların da aktive ol­
masıdır. Böylece, başlangıçtaki bir trombotik bozukluk
kanama felaketine dönüşebilir. Vurgulanması gereken
bir nokta da, DIC'in primer bir hastalık olmamasıdır. Fakat
trombinin yaygın aktivasyonu ile ilişkili çok sayıda durumun
potansiyel komplikasyonudur. Diğer kanama diatezleri ile
birlikte, Bölüm 11'de ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
EMBOLİZM
Emboli, kaynaklandığı yerden uzak bir yere, kan yolu ile ta­
şınan intravasküler katı, sıvı veya gaz kitlesidir. Neredeyse
tamamı, kopmuş trombüsün bazı parçaları ile oluştu­
ğundan tromboembolizm terimi kullanılır. Embolinin
daha seyrek görülen tipleri yağ damlacıkları, hava veya
azot kabarcıkları, aterosklerotik artıklar (kolesterol embo-
lisi), tümör parçaları, kemik iliği parçaları veya amniyo-
tik sıvıdır. Kaçınılmaz olarak, emboli oldukça küçük da­
marlara kadar ilerleyerek kısmi veya tam vasküler tıkan­
ma ile sonuçlanır: kaynaklandığı yere bağlı olarak, em­
boli vasküler ağacın herhangi bir yerine yerleşebilir. Sis-
temik embolizasyonun primer sonucu akımın kesilmesi­
ne bağlı iskemik nekrozdur (infarktüs), pulmoner dola­
şımdaki embolizasyon ise hipoksi, hipotansiyon ve sağ
kalp yetmezliğine yol açar.
Pulmoner Trom boem bolizm
Pulmoner embolizm insidensi hastanede yatan her 1.000
hastada 2-4'dür. Son çeyrek yüzyılda ölümcül pulmoner
emboli (PE) oranı %6 'dan %2'ye düşmesine rağmen pul­
moner embolizm yine de Amerika Birleşik Devletleri'nde
her yıl 200.000 civarında ölümden sorumludur. Olgula­
rın %95'ten fazlasında venöz emboli popliteal fossanm
proksimalindeki derin bacak venlerindeki trombüsten
kaynaklanır, bacağın daha alt kısmından embolizasyon
nadirdir.
Derin ven trombozlarmdan kopan trombüsler daha
geniş kanallar boyunca ilerleyerek taşınırlar ve pulmo­
ner dolaşıma girmeden önce genellikle kalbin sağ tarafı­
na geçerler. Boyutuna bağlı olarak PE ana pulmoner ar­
teri tıkayabilir, sağ ve sol pulmoner arterlerin bifürkas-
yonuna oturabilir (eyer embolisi) veya daha küçük dalla­
nan damarları tıkayabilirler (Resim 3-15). Sıklıkla mul-
tipl emboli vardır, bunlar ardışıktır veya tek büyük bir
emboliden ayrılan daha küçük embolileri yansıtırlar. Tek
bir pulmoner embolinin görüldüğü hastalar daha çok embo­
lisi olanlara göre daha fazla riske sahiptir. Nadiren, embo­
li atriyal veya ventriküler defekt yoluyla sistemik dolaşı­
ma geçebilir (paradoks embolizm). PE Bölüm 12'de daha
ayrıntılı anlatılacakta, major klinik ve patolojik özellik­
leri aşağıdadır:
• Pulmoner embolilerin çoğu (%60-80) küçük ve klinik
olarak siliktir. Zamanla organize olurlar ve damar du­
varı ile bütünleşirler, bazı vakalarda tromboemboli or­
ganizasyonu köprüleşen, fibröz yapışıklıklar bırakır.
• Spektrumun diğer ucunda, ana pulmoner arteri tıka­
yarak ani ölüm oluşturabilen büyük bir emboli yer alır.
• Orta boylu arterlerin emboliyle tıkanması ve sonuçta
anoksik kapillerlerin rüptürü pulmoner kanamaya
yol açabilir. Bu tür embolizasyon genellikle pulmoner
infarktüs yapmaz, zira intakt bronşial arter dolaşımı
bu alana kan desteği sağlamaya devam eder (akciğer­
lerin çift kan akımı). Bununla beraber, sol kalp yet­
mezliği durumunda oluşan benzer bir emboli (ve so­
nuçta azalan bronşial arter perfüzyonu) pulmoner in-
farktiisle sonuçlanabilir.
• Küçük, uç-arteriyolar pulmoner dalların emboliyle tı­
kanması genellikle infarktüs ile sonuçlanır.
® Multipl emboli bir süre sonra sağ ventrikül yetmezli­
ği ve pulmoner hipertansiyona (kor pulmonale) ne­
den olabilir.
Resim 3-15 A lt ekstremitedeki bir derin ven trombozundan köken
alan ve pulmoner arter dalına yerleşmiş bir emboli.
 Embolizm 9

Sistemik Tromboembolizm
Sistemik embolilerin çoğu (%80) intrakardiyak mural
trombüslerden kaynaklanır, üçte ikisi sol ventrikül du­
varı infarktüsı ve % 25'i dilate sol atrium (örneğin mitral
kapak hastalığına sekonder) ile ilişkilidir. Kalanlar aor-
tik anevrizma, ülsere aterosklerotik plak yüzeylerindeki
trombüsler veya valvüler vejetasyonların parçalanma­
sından (Bölüm 10) veya venöz sistemden (paradoks embo­
li) kaynaklanır; sistemik embolilerin %10-15'inin kayna­
ğı bilinmemektedir.
Başlıca akciğerde yerleşen venöz emboliden farklı
olarak, arteryel emboli her yere seyahat edebilir, durma
yeri tromboembolinin kaynaklandığı noktaya ve embo-
linin yolu üzerinde bulunan dokulardaki rölatif kan akı­
mına bağlıdır. Arteriyoler embolizasyonun en sık görül­
düğü yerler alt ekstremdeler (%75) ve santral sinir siste­
mi (%1 0 ) olup, bağırsaklar, böbrekler ve dalak daha az
oranda etkilenir. Embolizasyonun sonucu tıkanan da­
marın çapı, kollateral kan akımı ve etkilenen dokunun
anoksiye duyarlılığına bağlıdır, arteriyel emboli sıklıkla
uç-arterlerde yerleşir ve infarktüse yol açar.

Yağ Embolizmi
Yumuşak doku ezilme hasarları veya kemik iliği vaskü-
ler sinüzoidlerinin rüptürü (uzun kemik kırıkları) dola­
şıma mikroskopik yağ globüllerinin girmesine neden
olur. Yağ ve kemik iliği embolisi kardiyopulmoner resu-
sitasyondan sonra sık görülen bir rastlantısal bulgudur
ve klinik sonuçları önemsizdir. Benzer şekilde, yağ ve
kemik iliği embolizmi ciddi iskelet yaralanmak bireyle­
rin %90 kadarında olmasına rağmen (Resim 3-16 A),
bunların sadece %1 0 ’dan daha azında klinik bulgu izle­
nir. Ancak, yağ embolizmi sendromu pulmoner yetmezlik,
nörolojik semptomlar, anemi, trombositopeni ve diffüz pete-
şiyal döküntüler ile karakterizedir ve olguların %10'unda
ölümcüldür. Klinik bulgular ve semptomlar yaralanma­
dan 1-3 gün sonra ani başlayan taşipne, dispne, taşikar-
di, deliryum ve hızla komaya ilerleyebilen irritabilite ve
huzursuzluğu içerir.
Yağ embolizmi sendromunun patogenezi hem meka­
nik tıkanma hem de biyokimyasal hasara bağlıdır. Yağ
mikroembolileri, hem doğrudan, hem de trombosit agre-
gasyonunu tetikleyerek, pulmoner ve serebral mikrodola-
şımı tıkayabilir. Bu etki, daha sonra yağ globüllerinden
salman ve endotele karşı, lokal toksik hasar oluşturan yağ
asitleri ile daha da artar. Trombosit aktivasyonu ve granü-
losit toplanması (serbest radikal, proteaz ve eikosanoidle-
rin salmımı ile) (Bölüm 2) ile vasküler hasar tamamlanır.
Rutin kullanılan çözücüler nedeniyle, parafin takipli do­
kularda lipid damlacıkları erir, görülemez, bundan dolayı
mikroskopik olarak yağ globüllerini görmek için (donmuş
kesitler ve yağ boyaları) özel teknikler kullanılmalıdır.
Amniyotik Sıvı Embolizmi
Amniyotik sıvı embolizmi, erken postpartum dönemde
görülen, doğumun ciddi bir komplikasyonu olan nadir
bir olaydır (40.000 doğumda bir). Mortalite oranları yak­
laşık %80 civarında olup, gelişmiş ülkelerde en sık görü­
len anne ölüm nedenidir. ABD'de anne ölümlerinin %
10'unu oluştururken, hayatta kalanların % 85'inde kalıcı
Resim 3 -1 6 Embolinin nadir tipleri. A , Kemik iliği embolisi. Emboli,
trombüse tutunmuş hematopoetik hücreler ve kemik iliği /ağ
hücrelerinden (açık alanlar) oluşmaktadır. B, Amniyon sıvısı em­
bolisi. iki küçük pulmoner arter, tabakalı girdaplar yapan fetal
skuamöz epitel ile doludur. Çevre akciğer ödemli ve konjesyonedir.
(D r. Beth Schwartz’tn izniyle, Baltimor, Maryland)
nörolojik defektler görülür. Hastalık, ani ve ağır dispne,
siyanoz ve hipertansif şok ile başlar, bunu nöbet ve koma
takip eder. İlk dönemdeki krizi atlatan hastalarda, tipik
olarak pulmoner ödem ve beraberinde amniyotik sıvıdan
salman trombojenik maddelere bağlı olarak (hastaların
yarısında) dissemine intravasküler koagulasyon gelişir.
Altta yatan neden amniyotik sıvının (ve içeriğinin)
plasental membranlarm yırtılması ve/veya uterus ven
rüptürü üe maternal dolaşıma karışmasıdır. Histolojik
incelemede annenin pulmoner mikrosirkülasyonunda
fetal cilt ve lanugo kıllarından dökülen skuamöz hücre­
ler, verniks kazeozadan kaynaklanan yağ doku ve fetal
solunum ya da gastrointestinal sistemden kaynaklanan
müsin gözlenir (Resim 3-16, B). Belirgin pulmoner ödem,
diffüz alveolar hasar (Bölüm 12) ve sistemik fibrin trom-
büsleri gibi diğer bulgular DİC'ten kaynaklanır.
Hava Embolizmi
Dolaşımdaki hava kabarcıkları birleşebilir, damar akımı­
nı tıkayabilir ve distalinde iskemik hasara neden olabi­
lir. Bypass ameliyatında koroner artere veya beyin ame­
liyatlarında serebral arter dolaşımına hava girebilir, kan
akımını tıkayabilir ve şiddetli sonuçları olabilir. Küçük
92 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
venöz gaz embolileri genellikle belirgin bir etki oluştur­
maz, ancak obstetrik işlemler veya göğüs duvarı hasarı­
nın bir sonucu olarak, hipoksiye neden olabilecek mik­
tarda hava pulmoner dolaşıma girebilir ve çok büyük ve­
nöz emboliler kalpte arrest ve ölüme neden olabilirler.
Hava embolizminin özel bir şekli, atmosfer basıncın­
daki ani değişikliğe bağlı olarak meydana gelir ve de-
kompresyon hastalığı olarak bilinir. Tüplü dalma, sualtı
yapı çalışanları ve hızlı yükselişlerde uçuş personeli risk
altındadır. Yüksek basınçta hava solunduğunda (örne­
ğin derin deniz dalışında) miktarca artan gaz özellikle
azot, kan ve dokularda çözülür. Dalgıç çok hızlı çıktığın­
da (basınç azalması) azot dokularda genişler, köpükle­
nerek kandan ayrılır ve gaz embolisi haline gelir, doku­
da iskemi oluşturur. İskelet kasları ve destek dokularda
ve eklemlerde hızlı gaz kabarcığı oluşumu bend (bu isim,
etkilenen kişilerin 1880'lerde Gracian bend denilen ka­
dın modasına benzer şekilde sırtlarını bükmesi nedeniy­
le verilmiştir) adı verilen ağrılı durumu oluşturur. Pul­
moner damarlardaki gaz kabarcıkları ödem, hemorajiler
ve fokal atelektazi veya amfizem oluşturur, boğulma ola­
rak adlandırılan respiratuar distrese yol açar. Dekomp-
resyon hastalığının daha kronik bir formu olan caisson
hastalığında (köprü yapımında kullanılan basınçlı sualtı
kasalarına verilen ad) kemiklerde yineleyen ya da per-
sistan gaz embolilerinin varlığı en sık femur, tibia, hu­
merus başları olmak üzere multifokal iskemik nekroz
oluşturur.
Akut dekompresyon hastalığının tedavisi, etkilenen
bireyin, gazı çözünmeye zorlayacak yüksek basınç oda­
sına alınması ile yapılır. Uygulanan yavaş dekompres­
yon, gazların kademeli olarak rezorbsiyonuna ve yeni­
den tıkayıcı kabarcıklar oluşturmadan atılmasına izin
verir.
0 Ö ZET
Embolizm
• Emboli kaynaklandığı yerden uzak bir yere kan ile taşınan
herhangi bir katı, sıvı veya gaz kitlesidir, çoğu kopmuş
trombüstür.
• Pulmoner emboli en sık alt ekstremite derin ven trom -
bozlarındanundan kaynaklanır; etkileri temel olarak em-
bolinin boyutuna ve yerleştiği yere bağlıdır. Sonuçta sağ
kalp yetmezliği, pulmoner hemoraji, pulmoner infarktüs
veya ani ölüm olabilir.
• Sistemik emboli başlıca kardiyak mural veya valvüler
trombüs, aort anevrizmaları veya aterosklerotik plaktan
kaynaklanır, doku infarktüsü oluşturması embolinin yer­
leşim yerine ve kollateral dolaşımın varlığı veya yokluğu­
na bağlıdır.
İNFARKTÜS
İnfarktüs bir dokunun vasküler beslenmesinin kesilmesi ile
oluşan iskemik nekroz alanıdır. Klinik hastalığın sık ve son
derece önemli bir nedenidir. Amerikadaki tüm ölümlerin
yaklaşık % 40T kardiyovaskiiler hastalıklara bağlıdır ve
bunların çoğu myokard veya beyin infarktüsünden kay­
naklanır. Pulmoner infarktüs sık görülen bir komplikas­
yondur, bağırsak infarktüsü sıklıkla öldürücüdür ve dis­
tal ekstremitelerin iskemik nekrozu (gangren) diyabetik
grupta morbidite artışına neden olur.
Infarktüslerin çoğunun altında arteryel trombüs veya ar-
teryel embolizm yatar. Arteryel obstrüksiyonun daha sey­
rek nedenleri içinde vazospazm, plak içi kanamaya se­
co n d er aterom büyümesi ve damarın dıştan basıya uğra­
ması örneğin tümör, dissekan aort anevrizması veya sı­
nırlı boşluklar içinde ödem (örneğin anterior tibial kom-
partman sendromu) gibi diğer mekanizmalarla oluşabilir.
Doku infarktüsünün diğer seyrek nedenleri arasında da­
mar dönmesi (örneğin testis torsiyonu veya barsak vol-
vulusu), ödem veya fıtık kesesinin boğulması ile travma-
tik damar rüptürü yer alır. Venöz tromboz infarktüs ne­
deni olabilmesine rağmen daha çok basit konjesyon
oluşturur. Tipik olarak, tıkanma oluştuktan sonra hızla
bypas kanalları açılarak, arteryel akımın düzelmesini
sağlar. Venöz trombüs ile oluşan infarktlar testis veya
over gibi tek venöz akış kanalına sahip organlarda daha
sıktır.
M ORFOLOJİ
İnfarktüsler renklerine göre (kanama m iktarını yansıtır) ve
m ikrobiyal infeksiyon varlığı veya yokluğuna göre sınıflandı­
rılır. Bundan dolayı in fa rktü sle r k ırm ız ı (h e m o rajik) ve­
ya beyaz (a n e m ik) ve se p tik veya a sep tik olabilir.
K ırm ız ı in fa rk tü sle r (Resim 3-17 A) (1 ) venöz tıkan­
m alar ile (o ve r torsiyonundaki gibi) ( 2 ) infarktüs bölgesin­
de kan toplanmasına olanak veren akciğer gibi gevşek d o ­
kularda, (3 ) kollateral a rte r desteği ile yetersiz, kısmi per-
füzyon tip ik olduğu akciğer ve ince barsak gibi çift dola-
şım lı dokularda, (4 ) venöz akımın yavaşlaması nedeniyle
önceden konjesyone dokularda, (5 ) infarktüsten sonra kan
akımı yeniden sağlandığında (örneğin arteryel obstrüksiyo­
nun anjioplastisi) oluşur.
B eyaz in fa rk tü sler kalp, dalak ve b ö b re k gibi uç ar­
teryel dolaşımlı ve dokunun dansitesinin bitişik kapiller ya­
taktan iskemik alana sızıntıyı sınırladığı solid organlarda olu­
şur (Resim 3 -1 7 , B). İnfarktüsler, ucu tıkanmış damarı, ta­
banı organın periferini gösterecek şekilde üçgen biçiminde
olm a eğilim indedir (Resim 3 -1 7 ). Tabanı serozal yüzeyler­
de olduğunda, üzeri sıklıkla fib rin li eksüda ile örtülüd ür.
Yan sınırları komşu damardan akımı yansıtacak şekilde dü­
zensiz olabilir. A k u t infarktüsün sınırları, tip ik olarak belir­
siz ve hafifçe hem orajiktir. Zamanla, inflamasyon nedeniy­
le, sınırları ince, hiperem ik b ir çerçeve ile belirginleşir.
Dual dolaşıma sahip olmayan organlardaki arteryel tıka­
nıklıklardan kaynaklanan infarktüsler, tip ik olarak, gittikçe
daha soluk ve zamanla keskin sınırlı hal alırlar (Resim 3-17
B). Farklı olarak, akciğerde ve diğer spongioz organlarda
hem orajik enfarktüs kura ld ır (Resim 3 -1 7 , A). H em orajik
infarktüslerdaki ekstravaze e ritro s itle r m akrofajlar tartın­
dan fagosite ed ilirle r ve hem de m iri hücre içi hemosiderine
dönüşür. Küçük m iktarları ren k değişimi yapmaz, ancak ka-

nama yoğun olduğunda se rt ve kahverengi hal alır. Birkaç
gün geçtikten sonra daha se rt ve hem osiderin pigmenti bi­
rikim ini yansıtan şekilde daha kahverengi olur.
D okuların çoğunda infarktüsün ana histolojik bulgusu
iskem ik koagulasyon n e k ro zu d u r (Bölüm 1). Birkaç
saat içinde infarktüsün sınırları boyunca inflamasyon başlar
ve bu genellikle 1 - 2 gün içinde daha iyi görülür, inflamatu-
a r cevabı daha sonra, korunm uş sınırlarda başlayan bir ona­
rım takip eder (Bölüm 2). Bazı dokularda parenkimal reje-
nerasyon, strom al yapının korunduğu infarktüsün perife-
rinde oluşabilir. Bununla b irlik te infarktüslerin çoğu tama­
men skar dokusuna dönüşürler (Resim 3-18). Beyin bu ge­
nellemelerin istisnasını oluşturu r: M erkezi sinir sisteminde
iskem ik doku hasarı ükefaksiyen n ek ro zu ile sonuçlanır
(Bölüm 1).
Septik infarktüsler kalp kapağındaki enfekte kalp kapağı
vejetasyonlarının em bolize olduğu veya n e kro tik dokuya
m ikropların yayıldığı durum larda oluşur. Bu olgularda in­
farktüs, daha büyük inflam atuar yanıtla ilişkili olarak, apse­
ye dönüşür (Bölüm 2).
( |i iti f rrı ıjı n ı f11111 m 1111 rı 11 m 1111111
CENTIM ETERS ‘ 3 4
Resim 3 -1 8 Uzak böbrek infarktüs alanının yerini almış geniş fib-
rotik skar.
Infarktüs 93
Resim 3-17 Kırmızı ve beyaz infarktüs. A ,
Hemorajik, kabaca kama şeklinde pulmo-
ner infarktüs (kırmızı infarktüs). B, Dalak­
ta keskin sınırlı, soluk infarktüs (beyaz in­
farktüs).
İnfarktüs G elişim ini Etkileyen Faktörler. Vasküler tı­
kanma önemsiz etki oluşturabileceği gibi, doku nekrozu
oluşturarak organ disfonksiyonuna ve hatta bireyin ölü­
müne de yol açabilir. Olayın seyrini (1) vasküler desteğin
anatomisi, (2) tıkanmadan sonra geçen süre, (3) etkile­
nen dokunun iskemik hasara intrinsik duyarlılığı ve (4)
kanın oksijen içeriği belirler.
• Vasküler beslenmenin anatomisi. Alternatif bir kan des­
teğinin varlığı veya yokluğu, bir damar tıkanmasında
hasar oluşup oluşmayacağını belirleyen en önemli
faktördür. Akciğerler pulmoner ve bronşial arterler
yolu ile çift (dual) kan akımı desteğine sahiptir; bu ne­
denle pulmoner arteriyollerin tıkanması bronşial do­
laşım da bozulmadıkça, infarktüse neden olmazlar.
Benzer şekilde, karaciğerler hepatik arter ve portal
ven dolaşım sistemi ile, el ve ön kol paralel radyal ve
ulnar arter desteği ile kan aldıklarından infarktüse di­
rençlidirler. Aksine böbrek ve dalak uç-arteryel dola­
şıma sahiptirler ve arteriyel tıkanma genellikle bu do­
kularda infarktüse neden olur.
® Tıkanmanın hızı. Yavaş gelişen tıkanıklıklar kollateral
kan desteğinin gelişimine izin verdiği için daha az in­
farktüs nedeni olurlar. Örneğin, kan akımının nor­
malde minimal olduğu küçük interarteriyoler anasto-
mozlar kalpteki üç ana koroner arter arasında bağlan­
tı sağlarlar. Koroner arterlerden biri yavaş tıkanırsa
(örneğin aterosklerotik plağın yavaş yavaş büyümesi
ile) bu kollaterallerdeki akım, ana koroner arterin
tam tıkanmasında bile, infarktüsü önlemeye yetecek
kadar artabilir.
• Dokunun iskemiye duyarlılığı. Nöronlar kan akımları
kesildikten sonra sadece 3-4 dakika içinde geri dö­
nüşsüz hasara uğrar. Myokard hücreleri nöronlardan
daha dayanıklı olsalar da, iskemiden 20-30 dakika
sonra ölürler. Myokard içindeki fibroblastlar ise iske­
miden saatlerce sonra bile canlı kalırlar.
® Hipoksemi. Anlaşılabilir şekilde, nedeni ne olursa ol­
sun, anormal düşük kan 0 2 içeriği infarktüs oluşma
olasılığını ve infarktüsün boyutlarını artırır.
94 B Ö L Ü M 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
İnfarktüs
• İnfarktüsler iskemik nekroz alanlarıdır, en sık arteryel tı­
kanma (tipik olarak trom boz veya embolizasyona bağlı­
dır) veya daha seyrek olarak venöz dönüşün obstrüksiyo-
nu nedeniyle oluşur.
• Venöz tıkanma nedeni ile veya gevşek dokularda oluşan
infarktüsler tipik olarak hemorajik (kırmızı) iken, kom­
pakt dokularda arteryel tıkanmadan kaynaklananlar so­
luktur (beyaz).
• Vasküler okklüzyonun infarktüse yol açıp açmayacağı
kollateral kan desteği, obstrüksiyonun gelişim hızı, iske­
mik hasara intrinsik duyarlılık ve kan oksijenlenmesine
bağlıdır.
ŞOK
Şok kan kaybı, şiddetli travma veya yanık, miyokard in-
farktüsü, pulmoner embolizm ve sepsis gibi kimi potan­
siyel öldürücü olayın son genel yoludur. Nedenine bakıl­
maksızın şok, dokuların sistemik hip öper füzyonu ile karak-
terizedir, azalmış kardiyak atım veya azalmış etkin dolaşan
kan miktarı nedeniyle oluşur. Sonuçları, yetersiz doku per-
füzyoııu ve hücresel hipoksidir. Şok başlangıçta geri dönü­
şümlü iken, devamı halinde geri dönüşümsüz doku ha­
sarı oluşturur ve sıklıkla ölüm ile sonuçlanır.
Şokun sık görülen tipleri üç patogenetik grupta topla­
nabilir (Tablo 3-3)
• Kardiyojenik şok, myokard pompasının yetersizliğine
bağlı düşük kalp atımından kaynaklanır. Bu, myokar-
diyal hasar (infarktüs), ventriküler aritmiler, dış bası
(kalp tamponadı) (Bölüm 10) veya akım obstrüksiyo-
nu (örneğin pulmoner embolizm) ile oluşabilir.
• Hipovolemik şok, kan veya plazma hacim kaybına bağ­
lı düşük kardiyak atımdan kaynaklanır (örneğin ka­
namaya bağlı veya şiddetli yanıklarda sıvı kaybı).
• Septik şok, mikrobiyal enfeksiyona karşı sistemik im­
imin cevaba bağlı olarak arteryel vazodilatasyon ve ve­
nöz kan göllenmesi sonucu oluşur. Bu kompleks pato-
genez daha sonra detaylı anlatılacaktır.
Tablo 3-3 Şokun Üç Majör Tipi
Şok Tipleri Klinik Örnekler
Kardiyojenik Myokard infarktüsü
Ventriküler rüptür
Aritmi
Kardiyak tamponad
Pulmoner embolizm
Hipovolemik Kanama
Sıvı kaybı (kusma, diyare, yanıklar veya travma gibi)
Septik Çok şiddetli mikrobiyal infeksiyonlar
Endotoksik şok
Gram-pozitif septisemi
Fungal sepsis
Süperantijenler (örneğin toksik şok sendromu)
Şok, daha az sıklıkla, anestezi ile birlikte vasküler tonus
kaybı veya spinal kord hasarına (ııörojenik şok) sekonder
oluşabilir. Anafilaktik şok, immünglobülin E aracılı hiper-
sensitivite reaksiyonunun tetiklediği sistemik vazodilatas­
yon ve vasküler geçirgenlik sonucunda oluşur (Bölüm 4).
Septik Şokun Patogenezi
Son birkaç dekaddaki tıbbi gelişmelere rağmen, septik
şok korkutucu bir klinik problem olmaya devam etmek­
tedir. Septik şok, kurbanlarının %20'sini öldürmektedir.
Birleşik Devletlerde yıllık 200.000'den fazla ölüme ne­
den olan septik şok, yoğun bakım ünitelerindeki morta-
lite nedenlerinin en başında gelir. Kritik durumdaki has­
talara gelişmiş yaşam desteğinin artışına, aynı şekilde in-
vaziv prosedürlerdeki artış ve kemoterapi, immünsup-
resyon ve HIV enfeksiyonları gibi nedenlere bağlı im­
imin sistemi baskılanmış hastalardaki artışa bağlı olarak,
ironik biçimde insidensi artmaktadır.
Septik şokta, kardiyak atımın korunmasma, hatta
başlangıçta artmasına rağmen, sistemik arteryel ve ve­
nöz dilatasyon doku hipoperfüzyonuna yol açar. Azalmış
vasküler tonusa, yaygın endotel hücre aktivasyonu eşlik
eder ve sıklıkla DIC gibi hiperkoagulabilite durumlarını
tetikler. Ek olarak, septik şok, hücre ve doku fonksiyon­
larını direkt olarak baskılayan metabolik bozukluk-
lar/düzensizlikler ile ilişkilidir. Bu anormalliklerin net et­
kisi nıultipl organ hipöperfüzyonu ve disfonksiyonudur.
Günümüzde gram pozitif bakteriler septik şokun en
yaygın nedeni olup onları gram negatif organizmalar ve
bakteriler izler. Bir zamanlar, septik şok oluşturabilmesi
için enfeksiyonun yayılması gerektiğine inanılırdı. Ancak
enfeksiyon, saptanabilir bir kan dolaşımı yayılımı oluştur­
madan, spesifik bir dokuda lokalize iken bile septik şoku
tetikleyebilir. Farklı türden floranın septik şoku presipite
etmesi, çeşitli mikrobiyal bileşenlerin bu süreci başlatabi­
leceği düşüncesiyle ilişkilidir. Özellikle makrofajlar, nöt-
rofiller, dendritik hücreler, endotel hücreleri ve doğal ba­
ğışıklığın çözünebilir komponetleri (örn, kompleman)
mikroorganizmalardan kaynaklanan çeşitli maddeleri ta­
nıyıp aktive olurlar. Bu hücreler ve çözünebilir faktörler
bir kez aktive olduklarında, birbirleriyle etkileşim halinde
olan, mekanizması tam olarak anlaşılmamış bir dizi inf-
lamatuar cevabı başlatırlar (Resim 3-19). Sistemik inflama-
Ana Patogenetik Mekanizmalar
intrinsik myokard hasarı, ekstrinsik basınçtan veya akımın
obstrüksiyonundan kaynaklanan myokard pompa yetersizliği
Yetersiz kan veya plazma volümü
Periferik vazodilatasyon ve kan göllenmesi; endotelyal
aktivasyon/hasar; lökositlerin oluşturduğu hasar; yaygın damar
içi pıhtılaşma; sitokin zincirinin aktivasyonu
Resim 3-19 Septik şoktaki majör patogenetik /ollar. Mikrobiyal ürünler endotel hücreleri ve doğal immün sistemin selüler ve hümöral
elemanlarını aktive eder ve son dönem multiorgan yetmezliğine kadar gidecek olaylar zincirini başlatır. Ayrıntılar metinde anlatılmıştır. DİC,
dissemine intravasküler koagulasyon; HMGB1, highly mobility group box 1 protein; NO, nitrik oksit; PAF, trombosit aktive edici faktör;
STNFR, solubl tüm ör nekroz faktörü reseptörü; TF, doku faktörü; TFPI, doku faktör yolak inhibitörü.

tuar yanıt sendromu (systemic inflammatory response
syndrome) (SIRS) olarak isimlendirilen benzer bir infla-
matuar yanıt, altta yatan belirgin bir enfeksiyonun yoklu­
ğunda da tetiklenebilir. Nedenler içinde yaygın travma
veya yanıklar, pankreatit ve diffüz iskemi sayılabilir.
Septik şokun patofizyolojisinde rol oymayan faktörler
aşağıdakileri kapsar:
• İnflamatuar aracılar: Doğal bağışıklığın hücreleri, pato­
jenle ilişkili moleküller patternler (pathogen-associated
molecular patterns) (PAMP) diye adlandırılan, mikrop
kaynaklı maddeleri tanıyabilecek reseptörler (örn,
Toll like reseptör [TLR]) eksprese ederler (Bölüm 2).
PAMPTarm patojen tanıma reseptörlerini aktive etmesi
sepsisi kontrol eden doğal immün yanıtları tetikler. Akti-
vasyon oluşunca, inflamatuar hücreler TNF, IL-1 (ve
diğer sitokinler) ve HMGB1 (high-mobility group box
1) gibi sitokin benzeri medyatörleri üretirler. Reaktif
oksijen türevleri prostaglandin ve trombosit aktive
eden faktör (platelet-activating factor) (PAF) gibi lipid
medyatörler de üretilir (Bölüm 2). Bu efektör mole­
küller, endotel hücrelerini aktive ederek prokoagülan
fenotipindeki adhezyon moleküllerinin ekspresyonu-
nu ve ikinci dalga sitokin üretimini sağlarlar. Komple-
man kaskadı hem plazminin proteolitik aktivitesi,
hem de direkt olarak mikrobiyal komponentler saye­
sinde aktive olur (Bölüm 2). Bunun sonucunda üreti­
len anafilatoksinler (C3a, C5a), kemotaktik fragman­
lar (C5a) ve opsoninin (C3b), proinflamatuar duruma
katkıda bulunur.
® Endotel hücre aktivasyonu ve hasarı: Mikrobiyal ele­
manlar ya da inflamatuar hücre medyatörleri tarafın­
dan meydana gelen endotelyal aktivasyon üç major
sekel meydana getirir: (1 ) tromboz, (2 ) artmış vaskü-
ler permeabilite, (3) vazodilatasyon.
Koagulasyondaki dengesizlikler, septik hastaların yak­
laşık yarısında, korkutucu komplikasyon olan dissemine
intravasküler koagulasyonun oluşumu için yeterlidir.
Sepsis, koagülasyona yardımcı olan birçok faktörün
ekspresyonunu bozar. Proinflamatuar sitokinler doku
faktörü üretiminde artışa neden olurken, aynı za­
manda PAI ekspresyonunu artırarak fibrinolizi sulan­
dırırlar. Doku faktörü yolak inhibitörü, trombomodü-
lin ve protein C gibi diğer endotelyal antikoagulan
faktörlerin üretimi azalmıştır. Küçük damarlardaki
azalmış kan akımı nedeniyle prokoagülan eğilim da­
ha da artar. Kan akımının azalması, staza yol açar ve
aktive koagülasyon faktörlerinin yıkanıp temizlen­
mesini azaltır. Bunların tümü bir arada etki göstere­
rek, küçük damarlardaki fibrinden zengin trombü-
sün sistemik birikimini hızlandırır. Böylece doku hi-
poperfüzyonu artar. Tam gelişmiş bir dissemine intra­
vasküler koagulasyonda, pıhtılaşma faktörleri ve
96 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
trombositler tükenmiştir, bu nedenle eşlik eden ka­
nama vardır (Bölüm 11).
Sepsisle ilişkili proinflanıatuar durum, yaygın vasküler
sızıntıya ve doku ödemine yol açar. Bu, dokuya besin
maddesi girişini ve atık maddelerin uzaklaştırılmasını
olumsuz etkiler. İnflamatuar sitokinler, adhezyon mo­
lekülü VE-cadherini endotel hücre sıkı bağlantıların­
daki yerinden oynatarak bu bağlantıları gevşetir. De­
ğişime uğramış bağlantılar sızdırmaya eğilimlidir. Bu
nedenle, tüm vücutta proteinden zengin eksüda biri­
kimi ve yaygın ödem meydana gelir.
NO üretimindeki artış ile birlikte, vazoaktif infla-
matuvar medyatörlerin ekspresyonu (örneğin; C3a,
C5a, PAF) vasküler düz kasın sistemik olarak gevşe­
mesine yol açarak, hipotansiyona ve doku perfüzyo-
nunun daha da azalmasına neden olur.
• M etabolik anormallikler: Septik hastalar insülin diren­
ci ve hiperglisemi sergilerler. TNF ve IL-1 gibi sitokin­
ler, stres ilişkili hormonlar (glukagon, GH ve gluko-
kortikoid gibi) ve katekolaminler, hepsi birden gluko-
neogeneze yol açarlar. Proinflamatuar sitokinler, aynı
zamanda, iskelet kası ve diğer dokularda insülin di­
rencini artırırken bir yandan da insülin saliminim
baskılarlar. Hiperglisemi nötrofil fonksiyonunu bas­
kılar -böylece bakterisidal aktiviteyi azaltarak- ve en­
dotel hücrelerindeki adhezyon molekül ekspresyonu-
nun artışına neden olur. Sepsis başlangıçta glukokor-
tikoid üretimindeki yükselme ile ilişkili olsa da, bu ar­
tışı sıklıkla adrenal yetmezlik ve göreceli glukokorti-
koid eksikliği takip eder. Bu etki, adrenal bezlerin
sentez kapasitesindeki azalmadan ya da dissemine
intravasküler koagülasyona bağlı olarak meydana ge­
len gerçek adrenal nekrozdan (Waterhouse-Friderich­
sen sendromu) (Bölüm 19) kaynaklanabilir
® İmmünsupresyon: Sepsis tarafından başlatılan hipe-
rinflamatuar durum, paradoksal olarak immünsup-
resyona neden olabilir. Önerilen mekanizmalar anti-
inflamatuar medyatörlerin üretimini (örneğin; TNF
reseptörü ve IL-1 reseptörü antagonistleri) ve bilin­
meyen bir nedenle meydana gelen, dalak ve lenf nod-
larmdaki yaygın lenfosit apoptozunu içermektedir.
Sepsiste immünsüpresif medyatörlerin zararlı ya da
koruyucu olup olmadığı hala tartışmalıdır.
• Organ disfonksiyonıı. Sistemik hipotansiyon, artmış
vasküler geçirgenlik, doku ödemi ve küçük damar
trombozu, hepsi birden dokuya oksijen ve besin giri­
şini azaltarak organ disfonksiyonu gelişiminde rol oy­
nar. Yüksek sitokin ve sekonder medyatör seviyeleri,
myokardiyal kontraktiliteyi azaltabilir ve böylece kar-
diyak çıkışı (output) azaltır. Pulmoner dolaşımda art­
mış vasküler geçirgenlik ve endotelyal hasar akut res-
piratuar distres sendromuna (ARDS) (Bölüm 13) yol
açar. Sonuçta bu faktörler, ölümle sonuçlanan multi­
organ yetmezliğine, özellikle de böbrek, karaciğer,
akciğer ve kalp yetmezliğine yol açarlar.
Septik şoklu hastaların geleceğini öngörmek zordur.
Genelde, yaygın enfeksiyonu ve beraberinde başka has­
talıkları olan hastalar en yüksek mortalite oranına sahip
hastalardır. Ancak, ciddi enfeksiyonu (örneğin, menin-
gokokal sepsis) olan genç ve sağlıklı kişiler bile saatler
içerisinde kaybedilebilirler.
Sepsis gelişiminde birçok faktörün yeralması ve bun­
lar arasındaki ilişkilerin karmaşıklığı göz önüne alındı­
ğında, belli medyatörlerin inhibitörleiyle yapılan terapö-
tik müdahale girişimleri, en iyi durumda bile az yarar
sağlamaktadır. Standart tedavi, uygun antibiyotikleri,
hipergliseminin insülin ile hassas tedavisini, sistemik
basıncın sıvı düzenlemesi ile düzeltilmesini ve relatif ad­
renal yetmezliği düzeltmek için "fizyolojik sınırlarda"
kortikosteroid verilmesini içerir. Endotel hücre bütünlü­
ğünü sağlamaya yönelik sepsis tedavi modellerinde
umut vaad eden sonuçlar elde edilmiştir.
Süperaııtijen adı verilen, bakterilerin salgıladığı bir
grup protein septik şoka benzer bir sendroma (örn, tok-
sik şok sendromu) yol açar. Poliklonal T hücre aktivatörle-
ri olan süperantijenler, T hücrelerinin yüksek seviyeler­
de sitokin salmasına ve sonuçta yaygın cilt döküntüsün­
den, vazodilatasyon, hipotansiyon ve ölüme kadar de­
ğişkenlik gösteren klinik bir tabloya yol açarlar.
Şokun Evreleri
Şok, altta yatan problemler düzeltilmezse ölüme kadar
ilerleyen bir durumdur. Sepsis nedenli ölümün gelişim
mekanizmaları, hala tam olarak aydmlatılamamıştır.
Artmış lenfosit be enterosit apoptozu dışında hücre nek­
rozu minimaldir. Ölüm tipik olarak multipl organ yet­
mezliğiyle gerçekleşir. Genellikle organ fonksiyon bo­
zukluğunu açıklayacak morfolojik ipuçları yoktur. Hipo-
volemik ve kardiyojenik şoklarda ise, hastanın ölümüy­
le sonuçlanan yolaklar daha iyi anlaşılmıştır. Hasar ma­
sif ve hızla ölümcül (örn, ruptüre bir aort anevrizmasın­
dan kanama) değilse, şok üç evre içermeye (yapay evre­
ler olsalar da) eğilimlidir. Bu evreler, en açık şekilde hi-
povolemik şokta ortaya konmuşlardır, ancak şokun di­
ğer tiplerinde de görülürler:
• Başlangıçtaki nonprogresif evrede, dengeleyici refleks
mekanizmaları harekete geçer ve yaşamsal organla­
rın perfüzyonu sağlanır.
• Progresif evre, doku hipoperfüzyonu ve dolaşımın kö­
tüleşmesi ve asidozu da içeren metabolik dengesizli­
ğin başlaması ile karakterizedir.
• Irreversibl (geri dönüşsüz) evrede, vücutta hücre ve do­
ku hasarı o kadar şiddetlidir ki, hemodinamik sorun­
lar düzeltilse bile yaşam mümkün değildir.
Şokun erken nonprogresif evresinde, çeşitli nörohümoral
mekanizmalar kardiyak output ve kan basıncını sağlama­
ya yardım eder. Bu mekanizmalar, baroreseptör refleks­
leri, katekolaminlerin ve antidiüretik hormonun salmı-
mmı, renin-angiotensin-aldersterone sisteminin aktivas-
yonunu ve genel sempatik uyarıyı içerir. Net etki, taşi-
kardi, periferik vazokontriksiyon ve böbrekte sıvı tutulması­
dır. Deride vazokonstriksiyon, karakteristik "şoka has"
soğuk ve soluk deriye neden olur (septik şok başlangıç­
ta deride vazodilatasyona neden olur, bu nedenle hasta
sıcak ve allanmış deri ile prezante olur). Koroner ve sereb-
ral damarlar sempatik uyarılara daha az duyarlıdır ve
normal kalibrelerini, kan akışını ve oksijen getirisini
nispeten korurlar. Sonuçta, kan deriden kalp ve beyin
gibi yaşamsal organlara kayar.
Altta yatan sebepler düzeltilmezse, şok yaygın doku
hipoksisi ile karakterize olan progresif evreye girer. Ka­
 Şok 97

lıcı oksijen eksikliği durumunda, intrasellüler aerobik
solunum yerini anaerobik glikolize ve beraberinde yük­
sek miktarda laktik asit üretimine bırakır. Sonuçta orta­
ya çıkan metabolik laktik asidoz doku pH'ıtıı düşürür, dü­
şük doku pH'ı da vazomotor cevabı baskılar; arterioller di­
O Ö Z E T _____
late olur ve kan mikrodolaşımda göllenir. Kanın perifer-
de göllenmesi sadece kardiyak outputu azaltmaz, ayrıca
ardından gelişen DİK sırasında endotel hücrelerini
anoksik hasara karşı daha duyarlı kılar. Yaygın doku hi-
poksisi yaşamsal organları etkiler ve organ yetmezliği
başlar.
Uygun tedavi yapılmazsa, süreç geri dönüşsüz evreye
ilerler. Lizozomal enzimlerin sızması yaygın doku hasa­
rının bir göstergesidir ve şok durumunu ağırlaştırır. Kıs­
men artmış nitrik oksit sentezi nedeniyle miyokard ka­
sılma fonksiyonları kötüleşir. İskemik bağırsak intesti­
nal floranın dolaşıma girmesine izin verir ve bakteriye-
mik şok olaya eklenebilir. Sıklıkla, renal iskemik hasarın
sonucu olarak renal yetmezliğe doğru ilerleme olur (Bö­
lüm 13) ve en iyi tedavi girişimlerine rağmen, bu düşüş
ölüm ile sonuçlanır.
kardiyojenik şokta ise en iyi tedaviye rağmen sonuç da­
ha kötüdür.
______________
Şok
• Şok, kardiyak outputun ve/veya dolaşımdaki etkin kan
hacminin azalması sonucu meydana gelen sistemik doku
hipoperfüzyonu durumu olarak tanımlanır.
• Kardiyojenik, (örn, myokardiyal infarktüs), hipovolemik
(örn, kan kaybı) ve septik (örn, enfeksiyonlar) şok, şokun
başlıca tipleridir.
• Şok, hangi tipte olursa olsun, eğer düzeltilmezse dokuda
hipoksiye yol açar.
• Septik şok, bakteriyal ya da fungal enfeksiyonlardaki ko­
nak yanıtı nedeniyle meydana gelir ve endotelyal hücre
aktivasyonu, vazodilatasyon, ödem, dissemine intravas-
küler koagülasyon ve metabolik bozukluklar ile karakte-
rizedir.

o M ORFOLOJİ
Şokun hücredeki ve dokudaki etkileri, tem elde hipoksik
hasarda oluşanlar ile aynıdır (Bölüm 1) ve bunlara hipe-
perfü zyo n ve m ikro vask ü ler trom bozun kombinasyo­
nu neden olur. H e r ne kadar herhangi b ir organ etkilene-
bilse de, beyin, kalp, böbrekler, adrenaller ve gastrointesti­
nal kanal en sık olarak tutulur. Fibriiî tronrcbüsleri her­
hangi b ir dokuda oluşabilir, ancak tip ik olarak en kolay böb­
re k glom erüllerinde görülür. A d r e n a l k o rtik a l lip id
kaybı stresin tüm form larında vardır ve depolanan lipidle-
rin steroid sentezi için kullanımındaki artışı yansıtır. A kci­
ğ e rle r hipoksik hasara oldukça dirençli olm akla birlikte, ka­
nama, sepsis ya da travm a nedeniyle meydana gelen hipo­
volem ik şok, d iffü z alveolar hasara yol açabilir (Bölüm 12).
Buna şo k akciğeri adı verilir. Eğer hasta hayatta kalırsa,
n ö ro n la r ve kalp kası hücreleri hariç etkilenen tüm dokular
tam am en iyileşebilir.
Klinik Gidiş
Şokun klinik sonuçları olayı başlatan nedene bağlıdır.
Hipovolemik ve kardiyojenik şokta hastada hipotansi­
yon, zayıf ve hızlı bir nabız, takipne vardır ve deri so­
ğuk, nemli ve siyanoyiktir.daha önce de belirtildiği gibi,
septik şokta periferik vazodilatasyon nedeniyle, deri sı­
cak ve kızarmıştır. Hayatı tehdit eden asıl şey, olayı baş­
latan nedendir (örn, myokard infarktüsü, ağır kanama,
bakteriyal enfeksiyon). Ancak, kardiyak, serebral ve
pulmoner değişiklikler durumu hızla kötüleştirir. Eğer
hasta başlangıç döneminde hayatta kalırsa, kötüleşen
renal fonksiyonlar nedeniyle oligüri, asidoz ve elektrolit
dengesizliklerinin hakim olduğu dönem başlar.
Prognoz şokun nedeni ve süresive bağlıdır. Başka
hastalığı olmayan hipovolemik şoktaki genç hastaların
%90'dan fazlası uygun tedavi ile hayatta kalır. Septik ve
KAYN AKLAR
Akhtar S: Fat embolism. Anesthesiol Clin 27:533, 2009. [Yağ em bolisi
sendrom unun patogenezi ve klin ik özelliklerini konu alan güncel bir der­
lem e.]
Coppola A, Tufano A, Cerbone AM, Di Minno G: Inherited thrombop­
hilia: implications for prevention and treatment of venous thrombo­
embolism. Semin Thromb Hemost 35:683, 2009. [Trom bofilinin çe­
şitli özelliklerini konu alan bir dergi sayısın da hiperkoagü lasyon durum­
larının gen etik tem elleri konusunda bir derlem e.]
Crawley J et al: The central role of thrombin in hemostasis. J Thromb
Haemost 5 (Suppl 1):95, 2007. [Tronıbin aktivasyon u n da sonlanan çe­
şitli y olaklar konusunda bir derlem e.]
Crawley J, Lane D: The haemostatic role of tissue factor pathway inhi­
bitor. Arterioscler Thromb Vase Biol 28:233, 2008. [TFPI'in fiz tolojik
rolleri konusunda bir özet.]
Cushman M: Epidemiology and risk factors for venous thrombosis. Se­
min Hematol 44:62, 2007. [Venöz pıhtılaşm anın risk fa k tö r le r i ve pato-
fiz y o lo jisi konusunda bir derlem e.]
Dahlback B: Blood coagulation and its regulation by anticoagulant
pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic dise­
ases. J Intern Med 257:209, 2005. [Biraz eski olsa da, bu norm al ve
an orm al hem o staz konusunda iy i bir derlem e.]
Esmon CT, Esmon NL: The link between vascular features and throm­
bosis. Annu Rev Physiol 2011. [Endotel, kan akım ı ve lıem osta z/trom -
boz arasındaki ilişkileri ele alan güncel bir derlem e.]
Goldhaber SZ: Advanced treatment strategies for acute pulmonary
embolism, including thrombolysis and embolectomy. J Thromb Ha­
emost 7(Suppl 1):322, 2009. [Pulm oner em bolinin tanısı v e tedavisi ko­
nusunda güncel bir rehber.]
Holy EW, Tanner FC: Tissue factor in cardiovascular disease pat­
hophysiology and pharmacological intervention. Adv Pharmacol
59:259, 2010. [D oku faktörü n ü n h em ostazdaki rolü v e patolojik trom-
bozlan ön lem ede izlenecek potan siyel y ollar konusunda kapsam lı bir der­
lem e.]
Hong MS, Amanullah AM: Heparin-induced thrombocytopenia: a
practical review. Rev Cardiovasc Med 11:13, 2010. [B aşlıkta da belir­
tildiği gibi, hep a rin nedenli trom bositopeninin m ekan izm aları ve tedavi­
leri konusunda iyi ve pratik bir derlem e.]
Hotchkiss R, Karl I: The pathophysiology and treatment of sepsis. N
Engl J Med 348:138, 2003. [E ski bir yayın olsa da, son d erece iyi yazıl­
mış ve sepsis yolaklarının patogenezini çok iyi ortaya koyuyor.]
Jennings LK: Mechanisms of platelet activation: need for new strategi­
es to protect against platelet-mediated atherothrombosis. Thromb
Haemost 102:248, 2009. [Trom bositlerin trom bozda ve in flam asyon da
oynadıkları rolleri ve tedavi girişim lerinin olası h ed eflerin i konu alan
m ükem m el ve güncel bir derlem e.]
98 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok
Kwaan H Q Şamama MM: The significance of endothelial heterogene­
ity in thrombosis and hemostasis. Semin Thromb Hemost 36:286,
2010. [Endotelin h em o stazd aki v e trom bozdaki etkilerin i konusunda ye­
ni v erileri içeren bir derlem e.]
Mackman N, Tilley RE, Key NS: Role of the extrinsic pathway of blo­
od coagulation in hemostasis and thrombosis. Arterioscler Thromb
Vase Biol 27:1687, 2007. [K oagü lasyon daki başlıca yoluklan konu alan
iyi bir derlem e.]
Montagnana M, Franchi M, Danese E, et al: Disseminated intravascular
coagulation in obstetric and gynecologic disorders. Semin Thromb
Hemost 36:404, 2010. [D İK m ekan izm alanm konu alan bir derlem e ve
am niotik sıvı em bolisinin p atofizyolojisi konusunda iyi bir tartışm a.]
Munford RS: Severe sepsis and septic shock: the role of gram-negati­
ve bacteremia. Arrnu Rev Pathol 1: 467, 2006. [Septik şokun patoge-
nezin i kon u alan ilginç bir bakış açısı.]
Osinbowale O, Ali L, Chi YW: Venous thromboembolism: a clinical re­
view. Postgrad Med 122:54, 2010. [Tıp öğ ren cisi/asistan seviyesin de
iyi bir derlem e.]
Stearns-Kurosawa DJ, Osuchowski MF, Valentine C, et al: The patho­
genesis of sepsis. Ann Rev Pathol Mech Dis 6:19, 2011. [Sepsisin an­
laşılm asında ve tedavi h ed eflerin d e yen i yaklaşm ıla n konu alan iyi bir
güncellem e.]
Rijken DC, Lijnen HR: New insights into the molecular mechanisms
of the fibrinolytic system. J Thromb Haemost 7:4, 2009. [Fibrinolitik
y ola k la r konusunda m ü kem m el bir derlem e.]
Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA: Antiphosp-
holipid syndrome. Lancet 376:1498, 2010. [A n tifosfolipid sendrom u
konusunda tanı ve tedavi kon u ların da yoğunlaşan iyi bir özet.]
Wu KK, Matijevic-Aleksic N: Molecular aspects of thrombosis and an­
tithrombotic drugs. Crit Rev Clin Lab Sci. 42:249, 2005. [Trombüs
oluşumunun m ekanizm aları kon u su n da tedavi yaklaşım ların a da yoğun­
laşan uzun ve ayrıntılı bir derlem e.]
Zwicker J, Furie BC, Furie B: Cancer-associated thrombosis. Crit Rev
Oncol Hematol 62:126, 2007. [M alignitede görülen hiperkoagülasyon
durum larında altta yatan m ekan izm aları kon u alan ayrıntılı bir derlem e.]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

Immün Sistem Hastalıkları

Doğal ve Edinsel İm m ünite 99
İmmün Sistemin H ücreleri ve
D okuları 100
Lenfositler 100
Antijen Sunan Hücreler 104
Efektör Hücreler 104
Lenfoid Dokular 104
N orm al İmmün Cevapların Gözden
Geçirilmesi 105
Mikroplara Erken Doğal immün
Cevap 105
M ikrobik Antijenlerin Yakalanma ve
Sergilenmesi 105
Hücresel immünite: T Lenfositlerin
Aktivasyonu ve Hücrelerdeki
Mikropların Eliminasyonu 105
Humoral immünite: B Lenfositlerin
Aktivasyonu ve Ekstrasellüler
Mikropların Eliminasyonu 108
immün Cevapların Azalması ve
immünolojik Bellek 109
BÖLÜM İÇERİĞİ
H ipersensitivite Reaksiyonları: İltihabi Miyopatiler 135
İmmün-Aracılı Hasar Mikst Bağ Dokusu Hastalığı 135
Mekanizmaları 109 Poliarteritis Nodosa ve Diğer
Hipersensitivite Reaksiyonlarının Vaskülitler 135
Nedenleri 109 lgG4-ilişkili Hastalık 135
Hipersensitivite Reaksiyonlarının Transplantların Reddi 135
Tipleri 110 Allogreftlerin immün Tanınması 135
Erken (Tip I) Hipersensitivite 111 G reft Reddinin Efektor
Antikor-Aracılı Hastalıklar (Tip II Mekanizmaları 137
Hipersensitivite) 114 G reft Yaşamını İyileştiren Metodlar 138
immün Kompleks Hastalıkları (Tip III Hematopoetik Kök Hücrelerin
Hipersensitivite) 115 Transplantasyonu 139
T Hücre-Aracılı (Tip IV) İmmün Y etm ezlik Hastalıkları 139
Hipersensitivite 117 Primer (Konjenital) immün
O to im m ü n Hastalıklar 120 Yetmezlikler 139
immün Tolerans 121 Sekonder (Edinsel) immün
O toim m ünite Mekanizmaları 122 Yetmezlikler 143
Sistemik Lupus Eritematozus 125 Edinsel immün Yetmezlik Sendromu
Romatoid A rtrit 131 (AIDS) 143
Sjögren Sendromu 131 A m iloidoz 153
Sistemik Sklerozis (Skleroderma) 132 Amiloidoz Sınıflaması 154

immünite enfeksiyonlara karşı korunmayı ifade eder ve

immün sistem, çevredeki sayısız patojen mikroplara
karşı vücudu korumaktan sorumlu hücrelerin ve mole­
küllerin topluluğudur. İmmün savunmadaki yetersizlik­
ler, yetersizlik düzeltilmediğinde enfeksiyonlara karşı
hayatı tehdit edebilen artmış hassasiyetle sonlanır. Di­
ğer taraftan, immün sistem kendisi büyük zararlar vere­
bilir ve modern dünyada en problemli ve durdurulamaz
bazı hastalıkların temel nedenidir. Böylece, immünite
hastalıkları "çok az"dan "çok fazla veya uygunsuz" im­
mün aktivitenin yol açtıklarına kadar değişir.
Bu bölüm, lenfosit biyolojisi ve normal immün cevap­
ların ana kavramlarının bazılarının kısaca gözden geçi­
rilmesi ile başlamaktadır ki, artmış veya uygunsuz im­
mün cevapların yol açtığı organ transplantlarmın reddi
ve immün yetmezlik bozukluklarının neden olduğu son­
raki hastalıklar tartışmamıza temel oluşturacaktır. Bö­
lüm, bazı proteinlerin (bazıları immün cevapların teme­
linde geliştirilen) anormal, ekstrasellüler depolanmasıy­
la tanımlanan bir hastalık olan amiloidozis tartışmasıyla
bitmektedir.
D O Ğ A L VE EDİNSEL İMM ÜNİTE
Mikroplara karşı savunma iki tip reaksiyondan oluşur
(Şekil 4-1). Doğal immünite (doğumsal, doğal immünite
de denilen) daima bulunan, mikroplara karşı savaşmaya
yönelen hücreler ve proteinlerle sağlanır ve enfeksiyona
karşı hemen eyleme çağırılır. Doğal immünitenin başlı­
ca komponentleri mikropların girişini önleyen derinin,
solunum ve sindirim sistemlerinin epitelyal bariyerleri;
fagositik lökositler (nötrofiller ve makrofajlar); doğal ka­
til hücre (natural killer cell-NK) denilen özelleşmiş bir
hücre ve en önemlisi kompleman proteinleri olan, dola­
şan birçok plazma proteinidir.
Doğal immün cevap birçok enfeksiyonu önleyebilir
ve kontrol edebilir. Ancak birçok patojen mikrop erken
savunmaların üstesinden gelebilecek şekilde değişmiştir
ve bu enfeksiyonlara karşı korunma edinsel immünitenin
(adaptif veya spesifik immünite de denilen) daha spesi­
fik ve kuvvetli mekanizmalarını gerektirir. Edinsel im­
münite normalde sessizdir ve enfeksiyöz mikropların
100 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
DOĞAL IMMUNITE
Mikrop B lenfositler
'
..... !1"
m
Epitelyal engeller
m T hücreleri
Fagositler jfa
» n V
vpw°(
- i
Y ••■W, y.
Kompleman NK hücreleri
-ih
0 6 12
Saat
Enfeksiyon sonrası süre ■
Resim 4-1 Doğal ve kazanılmış immünitenin başlıca mekanizmaları. NK, doğal katil
varlığında aktif hale gelerek, artarak ve mikropları nöt­
ralize ve elimine eden etkili mekanizmalar geliştirerek,
cevap verir (veya "adapte olur"). Edinsel iminim sistemin
komponentleri lenfositler ve bunların ürünleridir. Gelenek­
sel olarak "immün sistem" ve "immün cevap" terimleri
edinsel immüniteyi ifade eder.
İki tip edinsel immiin cevap vardır: B lenfositlerin (B hüc­
releri de denilen) oluşturduğu antikor denilen çözünür prote­
inlerle sağlanan hümoral immünite ve T lenfositlerle (T hüc­
releri de denilen) sağlanan hücre-aracılı (veya hücresel) im­
münite. Antikorlar kanda, mukozal sekresyonlar ve dokular­
daki ekstrasellüler mikroplara karşı korunma sağlar. T lenfo­
sitler kan, mukozal sekresyonlar ve dokulardaki intra-
selliiler mikroplara karşı korunmayı sağlar. T lenfositler
intrasellüler mikroplara karsı savunmada önemlidir. Gö­
revlerini, ya enfekte hücreyi direkt öldürerek (sitotoksik
T lenfositlerle başarılan) ya da yutulmuş mikropları sito-
kin denilen (yardımcı T hücrelerince yapılan) çözünür
protein aracıları (medyatörleri) üretmek suretiyle öldür­
mek için fagositleri aktive ederek yerine getirirler, im­
mün sistem hücrelerinin temel özellik ve fonksiyonları
sonraki kısımda tanımlanmaktadır.
İmmün sistem uygunsuz şekilde tetiklendiğinde veya
uygun şekilde kontrol edilmediğinde, konak savunma­
sında yer alan aynı mekanizmalar doku hasarı ve hasta­
lığa neden olur. Doğal ve edinsel immünitenin hücrele­
rinin reaksiyonu kendisini iltihap (inflamasyon) olarak
gösterebilir. Bölüm 2 de bahsedildiği gibi iltihap, yararlı
bir olaydır, fakat birçok insan hastalığının da temelidir.
Bu bölümde daha sonra takdim edilen, kazanılmış im­
mün cevabın patolojik iltihabi reaksiyonları tetiklediği
yolların gözden geçirilmesidir.
İM M Ü N SİSTEMİN HÜCRELERİ VE
D O K U LA R I
İmmun sistem hücreleri, antijenleri tanıyan ve edinsel im­
inim cevapları uygulayan lenfositlerden; mikrobiyal ve diğer
EDİNSEL İMMÜNİTE
Antikorlar
^ 1 ?
T lenfositler ■->
sJr Efektör
>
h
3
Gün
antijenleri yakalayan, lenfositlere sergileyen antijen sunan
(prezante eden) hücrelerden (APCler) ve fonksiyonları mik­
roplan ve diğer antijenleri yok etmek olan çeşitli efektör hüc­
relerden meydana gelir. İmmün sistemin dikkate değer iki
özelliği, hücrelerin farklı fonksiyonları meydana getir­
mek üzere özelleşmesi ve ihtiyaç olduğunda, yararlı ce­
vaplara izin veren ve zarar verme potansiyeli olanları
önleyen belirgin kontrol mekanizmalarıdır.
Lenfositler
Lenfositler dolaşımda ve çeşitli lenfoid organlarda bulu­
nur. Her ne kadar lenfositler morfolojik olarak aynı gö­
rünseler de, lenfosit topluluğunda aslında fonksiyonel ve
fenotipik birçok farklılık vardır. Lenfositler, lenfoid or­
ganlardaki öncüllerinden gelişir; T lenfositler timusta ol­
gunlaştıkları (maturasyon) için bu şekilde adlandırılmış­
lardır, buna karşılık B lenfositler kemik iliğinde olgunla­
şırlar. Her T veya B lenfosit tek bir antijen için reseptör
içerir ve total lenfosit topluluğu (insanda 1 0 1 2 kadar) on
milyonlarca ya da yüz milyonlarca antijeni tanıma yete-
neğindedir. Antijeni tanıma, müthiş miktardaki bu fark­
lılığı lenfosit olgunlaşması sırasında antijen reseptör gen­
lerinin somatik yeniden düzenlenmesi ve antijen resep­
törlerini oluşturmak üzere farklı gen segmentlerinin bir­
leşmesi sırasında ortaya çıkan varyasyonlarla sağlanır. Bu
antijen reseptörleri sadece lenfositlerde yeniden düzenle­
nir ve eksprese edilir. Bu nedenle, antijen reseptör gen
yeniden düzenlenmesinin moleküler metodlarla (polime-
raz zincir reaksiyonu [PCR] testi) gösterilmesi T veya B
lenfositlerin kesin bir belirleyicisidir (marker). Bu çeşit
analizler lenfoid malignitelerde kullanılır. Her lenfosit öz­
gün bir DNA yeniden düzenlenmesine (rearrangement)
(böylece özgün bir antijen reseptörüne) sahip olduğun­
dan, hücre gruplarında rearrangement analizleri poliklo-
nal (non-neoplastik) lenfosit proliferasyonlarmı monoklo-
nal (neoplastik) gelişmelerden ayırt eder. Bu tip analizler
lenfoid malignitelerin tanısında kullanılır (Bölüm 11).
 Immün Sistemin Hücreleri ve Dokuları 101

T Lenfositler lan bir değişken (variable) ve birlikteki sinyal molekülü

Timustan-gelişen veya T lenfositler, sellüler immünitenin
efektör hücreleri ve protein antijenlere antikor cevaplan için
"yardımcı hücreler"dir. T hücreler periferik kandaki lenfo­
sitlerin %60-70'ini, dalağın periarteriyoler tabakaları ve
lenf nodüllerinin interfolliküler mesafelerinin major len­
fosit topluluğunu oluşturur. T hücreleri serbest ve dola­
şan antijenleri saptayamaz. Buna karşılık T hücrelerinin
çok büyük kısmı (%95'den fazlası) major histokompati-
bilite kompleksi (MHC) proteinlerine bağlı protein anti­
jenlerin sadece peptid fragmanlarını tanır. MHC greft
reddi ve kabulü (doku veya "histo" kompatibilite) çalış­
malarının temelinde keşfedilmiştir. Şimdi bilinmektedir
ki, MHC moleküllerinin normal fonksiyonu T lenfositler ta­
rafından tanınmak için peptidleri sergilemektir. Sistem, T
hücreleri hücre yüzeylerindeki MHC-bağlı peptidleri
görmeye zorlayarak, T hücrelerinin diğer hücrelerin or­
taya koyduğu antijenleri tanıyabilmesini garanti eder. T
hücreleri, diğer hücrelerle ya enfekte hücreleri öldürmek
veya protein antijenleri yutmuş olan fagosit veya B lenfo­
sitleri aktive etmek suretiyle etkileşerek fonksiyon gö­
rür. T hücreleri her kişide sadece o kişinin kendi MHC
molekülleriyle sunulan peptidleri tanır ki, kuşkusuz
bunlar T hücrelerinin normalde tanıyabileceği tek MHC
molekülleridir. Bu fenomen MHC kısıtlanması (restricti­
on) olarak bilinir. Self MHC molekülleriyle sunulan pep­
tid antijenler T hücre reseptörü (T cell receptor) (TCR)
tarafından tanınır. TCR disülfit-bağlı a ve (3 protein zin­
cirlerinden meydana gelen bir heterodimerdir (Resim 4-
2 , Â); her zincir belirli peptid antijenle bağlanmaya katı­
ile etkileşen bir sabit (constant) bölgeye sahiptir.
TCRler, CD3 molekül kompleksi proteinleri 7 , ö, ve s
ve iki Ç zincirinden oluşan bir beş sabit polipeptid zincir
demetine nonkovalant biçimde bağlıdır (Resim 4-2, A).
CD3 proteinleri ve Ç zincirleri antijenlere kendileri bağ­
lanmaz, buna karşılık TCR'ye tutunurlar ve antijenin
TCR ile tanınmasından sonra intraselüler biyokimyasal
uyarıları gönderirler. T hücreleri bu sinyal proteinlerine
ilave olarak farklı fonksiyonlar gören diğer bir kısım sa­
bit moleküller eksprese ederler. CD4 ve CD 8 farklı T hüc­
re subgruplarmda eksprese edilir ve T hücre aktivasyonu
için koreseptör görevi yaparlar. Antijenin tanınması sıra­
sında T hücreleri üzerindeki CD4 molekülleri seçilmiş
APCTer üzerindeki class II MHC moleküllerinin sabit kı­
sımlarına (sonra görülecek) bağlanır; benzer şekilde,
CD 8 class I MHC moleküllere bağlanır. CD4 matür T
hücrelerinin % 50-60'mda eksprese edilir, buna karşılık
CD 8 %40 kadar T hücresinde eksprese edilir. CD4 ve
CD 8 eksprese eden T hücreleri -sırasıyla CD4+ ve CD 8 +
denilen hücreler- farklı, ancak çakışan fonksiyonlar gö­
rür. CD4+ T hücreleri "helper-yardımcı" T hücreleridir,
çünkü B hücrelerinin antikor meydana getirmelerine
yardım eden ("yardımcı" hücre adının kökeni) çözünür
moleküller (sitokinler) salgılarlar ve makrofajlara da fa­
gosite edilmiş mikropların tahribi için yardım ederler.
CD4+ yardımcı hücrelerin immünitede santral rolü, in­
san immün yetmezlik virüsü (human immünodeficiency
virus-HIV) enfeksiyonu nedeniyle bu subgrubun tahribi­
nin sonucu olan şiddetli bozulmayla ortaya konmuştur.

ANTİJEN SUNAN HÜCRE

Class II MHC molekülü

Antijen

Ç
zincirler

Sinyal 1 Sinyal 2

Resim 4 -2 Lenfosit antijen reseptörleri. A , T hücre reseptör (TCR) kompleksi ve T hücre aktivasyonuna katılan diğer moleküller. TCRa
and TCR|3 zincirleri, antijeni tanır (antijen sunan hücrelerde peptid-MHC kompleksleri şeklinde eksprese edilen) ve bağlandığı CD3 kom­
pleksi, aktive edici uyarıları başlatır. CD4 ve CD28 de T hücre aktivasyonuna katılır (bazı T hücrelerinin CD4 değil, CD 8 eksprese ettiğine
dikkat edin, bu moleküller analog rollere sahiptir). B, B hücre reseptör kompleksi membran IgM’si (veya IgD, gösterilmemiştir) ve ilişkili
sinyal proteinleri Iga and lg|3'dan meydana gelir. CD21, B hücre aktivasyonunu destekleyen bir kompleman komponenti reseptörüdür. Ig,
immünglobulin; MHC, major histokompatibilite kompleksi.
102 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

CD 8 + T hücreleri de sitokin salgılar, fakat bunlar virusla
enfekte olan veya tümör hücrelerini direkt öldürerek da­
ha önemli rol oynarlar ve bu nedenle "sitotoksik" T len­
fositler (CTL) olarak isimlendirilirler. T hücrelerindeki di­
ğer sabit proteinler APC'lerde mikropların oluşturduğu
moleküller (kostimulatör denilen) için reseptör fonksiyo­
nu gören CD28'i, T hücreleri ve APC arasında bağı kuv­
vetlendiren T hücrelerinin farklı dokularda migrasyonu-
nu kontrol eden çeşitli adhezyon moleküllerini içerir.
Periferik kan T hücrelerinin az bir kısmında ve muko-
zal yüzeyler (örn, akciğer ve gastrointestinal kanal) ile
ilişkili T hücrelerinin çoğunda TCRler, y ve ö zincirleri­
nin meydana getirdiği heterodimerlerdir. Bu zincirler ço­
ğu TCRdeki a ve j> zincirlerine benzer yapıdadır, ancak
aynı değildir. Bu yö T hücreleri CD4 veya CD 8 eksprese
etmezler ve nonprotein molekülleri (bakteriyel lipogli-
kanlar gibi) tanırlar, fakat fonksiyonel rolleri iyi anlaşıl­
mamıştır. T hücrelerinin diğer küçük bir grubu T hücre­
lerinin ve NK hücrelerinin marker'larım ekspresse eder.
Bu NKT hücreleri, mikrobiyal glikolipidleri tanır ve bazı
infeksiyonlara karşı savunmada rol oynayabilirler. NKT
hücrelerinin antijen reseptörleri "klasik" T hücre resep­
törlerinden çok daha az farklıdır ki, bunların korunmuş
mikrobiyal yapıları tanıdığını telkin eder.
İmmiin cevapları baskılayan (süpresyon) bir diğer T
hücre topluluğu regülatuar T lenfositlerdir. Bu hücre tipi
daha sonra self antijenlere tolerans kavramı içinde ta­
nımlanmıştır.
Major Histokompatibilite Kompleks Molekülleri: Edinsel
İmmünitenin Peptid Sergileme Sistemi
MHC molekülleri antijenlerin T-hücrelerce tanınmasın­
da temel olduğundan ve MHC moleküllerindeki varyas­
yonlar immünolojik hastalıklarla ilişkili olduğundan, bu
moleküllerin yapı ve fonksiyonlarının gözden geçirilme­
si önemlidir. İnsan lökosit antijen (human leukocyte an-
tigen-HLA) kompleksi olarak bilinen insan MHC'si, kro­
mozom 6 da yer alan bir gen topluluğundan oluşur (Re­
sim 4-3). HLA sistemi çok polimorfiktir; her loküsteki
genin birçok alternatif formu (allelleri) vardır (tüm HLA
genleri için 3500 ve HLA-B allelleri için 1100 kadar he­
saplanır). Bu çeşitlilik öyle bir sistem ortaya koyar ki, T
hücrelerince tanınmak için MHC molekülleri tarafından
çok geniş bir peptid dizisi sergilenebilir. Bu polimorfizm,
göreceğimiz gibi, organ transplantasyonunda da ciddi
bir engel oluşturur.
MHC gen ürünleri kimyasal yapıları, doku dağılımla­
rı ve fonksiyonları temelinde iki ana sınıfa ayrılır:
® Class I MHC molekülleri birbiriyle yakın ilişkide,
HLA-A, HLA-B ve HLA-C olarak tanımlanan üç lo-
küs tarafından kodlanır (Resim 4-3). Bu moleküllerin
herbiri polimorfik bir 44-kD a zinciri ile bunun non-
kovalan bağlandığı sabit 12-kD (32-mikroglobulin po-
lipeptidden (kromozom 15'de ayrı bir genle kodla­
nan) meydana gelen bir heterodimerdir. a zincirinin

Class II molekülleri Class III molekülleri Sitokin Class I molekülleri

genleri
A
Peptid bağlayan yarık
Peptid bağlayan yarık
Peptid
Peptid

(52-Mikroglobülin
HOOC

I f f iS f W ilW I lf llO T if lW I W S W f S f B I B S f W iI
T
COOH

Resim 4-3 insan lökosit antijeni (H L A ) kompleksi ve H L A m oleküllerinin yapısı. A , H L A kom pleksinde genlerin lokalizasyonu. Genler
arasında mesafeler ve bo yu tlar ölçekli değildir. Class II bölgesi de antijen muamelesine katılan b irço k proteini kodlar (gösterilm eyen). B,
Class I ve dass I! H LA m oleküllerinin şematik diagramları ve kristal yapıları. LT, lenfotoksin; TNF, tü m ö r nekroz fa ktö rü .
(Kristal yapılar Dr. P. Bjorkman izniyle, California Institute o f Technology, Pasadena, California.)

ekstrasellüler kısmı polimorfik kalıntıların lokalize ol­
duğu bir yarık içerir ki, yabancı peptidlerin T hücrele­
rine ve CD 8 'e bağlanan korunmuş bir bölgeye sunul­
maları için MHC moleküllere bağlandığı yerdir ve
class I moleküllerle ortaya konan peptidlere sadece
CD 8 + T hücrelerin cevap vermesini sağlar. Class I
MHC molekülleri genellikle hücrenin sitoplazmasm-
da sentezlenen proteinlerden (viral antijenler gibi) ge­
lişen peptidlere bağlanır ve onları sergiler. Class I
MHC molekülleri tüm çekirdekli hücrelerde bulundu­
ğundan, virusla enfekte bütün hücreler CD 8 + CTL'ler
tarafından tesbit ve yok edilebilir.
® Class II MHC molekülleri DP, DQ ve DR en az üç alt
bölge içeren HLA-D bölgesindeki genlerle kodlanır.
Class II moleküller nonkovalan bağlı polimorfik a ve
P alt birimlerinden oluşan heterodimerlerdir (Resim
4-3). MHC class II heterodimerin ekstrasellüler parça­
sı antijenik peptidlere bağlanan bir yarık ve CD4'e
bağlanan bir bölge içerir. Class II MHC ekspresyonu
başlıca APC'ler (özellikle dendritik hücreler [DC'ler]),
makrofajlar ve B hücreler olmak üzere az sayıdaki
hücreyle sınırlıdır. Class II MHC moleküller genellik­
le hücre dışında sentezlenmiş proteinlerden gelişen
(ekstrasellüler bakterilerden gelişenler gibi) ve hücre­
ye yutulan peptidlere bağlanır. Bu özellik CD4+ T hüc­
relerin ekstrasellüler patojenlerin varlığını tanımasına
ve koruyucu bir cevap düzenlemesine olanak verir.
• MHC lolcüsünde diğer birçok protein kodlanır ki, ba­
zılarına class III moleküller denmiştir. Bunlar komple-
man komponentlerini (C2, C3 ve Bf), sitokinleri, tü­
mör nekroz faktörü (TNF) ve lenfotoksini içerir. Bu
moleküller peptid sergileme sisteminin bir parçasını
temsil etmez ve ilerde tartışılmayacaktır.
Her kişi her bir ebeveyninden bir HLA alleli kazanır, bu
nedenle tipik olarak her HLA loküsü için iki farklı mo­
lekül ekspresse edilir. Bu nedenle heterozigot bir kişinin
hücreleri üçü anne orijinli ve üçü baba orijinli farklı altı
class I HLA molekülü ekspresse eder. Benzer şekilde ki­
şi, anneden ve babadan class II MHC lokusu allelleri
ekspresse eder. Bazı HLA-D a ve P zincirleri birbiriyle
karışabileceği ve birbiriyle karşılaşabileceği için class II
eksprese eden her hücre 20 kadar farklı class II MHC
molekülü içerebilir. Farklı MHC allelleri farklı peptid
fragmanlarına bağlanır ki, birçok farklı MHC molekülleri­
nin ekspresyonu her hücrenin geniş bir yelpazede peptid an­
tijenleri sergilemesine olanak verir.
Toplumda major HLA loküsleri polimorfizminin so­
nucu aslında sonsuz sayıda molekül kombinasyonu mev­
cuttur ve herbir kişi hücrelerinde özgün bir MHC antijen
profili eksprese eder. Her kişide HLA allelleri kombinas­
yonu HLA haplotipi olarak isimlendirilir. HLA polimor­
fizminin transplantasyon bağlamında anlamı açıktır.
Çünkü her kişi diğer herhangi bir kişininkinden bir
oranda farklı HLA allellere sahiptir, hemen her vericiden
(donör) greftler, alıcıda (recipient) immün cevaplar oluş­
turacak ve reddedilecektir (tabii tek yumurta ikizleri ha­
riç). Aslında HLA molekülleri ilk doku transplantasyon
denemeleri sırasında keşfedilmiştir. Greftin HLA mole­
külleri sonunda greft tahribine yol açan, hem humoral
hem sellüler cevaplar uyandırır (sonra bu bölümde tartı­
şıldığı gibi). MHC moleküllerinin immün cevapları tetik-
leme yetenekleri bu moleküllere çoğu kez "antijenler"
Immün Sistemin Hücreleri ve Dokuları 103
denmesinin nedenidir. MHC genleri polimorfizminin,
kişileri ortamdaki akla gelebilecek her mikrobiyal pepti­
de maruz kalma ve cevap vermeğe yeterli kılmak için or­
taya çıktığına inanılır.
T hücre uyarılmasında MHC'nin rolü immün cevapla­
rın genetik kontrolü açısından da önem taşır. Herhangi
bir MHC allelinin belli bir patojenden oluşan peptid an­
tijene bağlanma yeteneği, o kişinin T hücrelerinin aslın­
da patojeni "görüp" cevap verip vermeyeceğini tayin
edecektir. Belli allelleri taşımak hem koruyucu, hem za­
rarlı immün cevapları etkileyecektir. Mesela, söz konusu
olan antijen eğer kanaryaotu (ragweed) poleniyse ve ce­
vap bir allerjik reaksiyon ise, bazı HLA genlerinin kalıtı­
mı kişileri polen alerjisine, yani günlük konuşmadaki
adıyla "saman nezlesi"ne hassas kılabilir. Diğer taraftan,
bazı HLA allellerinin kalıtımıyla belirlenen, viral bir an­
tijene cevap verme özelliği konak için yararlı olabilir.
Son olarak, birçok otoimmiin hastalık belli HLA alicile­
riyle ilişkilidir. Otoimmüniteyi ele alırken HLA'nm has­
talıklarla bağlantısı tartışmasına döneceğiz.
B Lenfositler
Kemik iliği kökenli B lenfositler, dolaşan antikorlar meydana
getiren hücrelerdir ve böylece hümoral immünitenin efektör
hücreleridir. B hücreleri dolaşan periferik lenfosit popülas-
yonunun %10-20'sini oluşturur. Bunlar kemik iliğinde ve
periferik lenfoid dokuların (lenf nodlilleri, dalak, tonsiller
ve diğer mukozal dokular) foliküllerinde de bulunurlar.
B hücreleri, antijeni, yüzeyde B-hücre reseptörünü
(BCR) oluşturmak üzere sinyal proteinleriyle birlikte
ekprese edilen membrana bağlı immünglobulin M (IgM)
sınıfı antikor aracılığıyla tanır (Resim 4-2, B). T hücrele­
ri sadece MHC'ye bağlı peptidleri tanırken, B hücreleri
proteinler, lipidler, polisakkaridler, nükleik asidler ve
küçük kimyasallar dahil, çözünmüş veya hücre-ilişkili
daha birçok kimyasal yapıyı tanır ve bunlara cevap verir.
Ayrıca B hücreleri (ve antikorlar) bu antijenlerin doğal
formlarını (uygun katlanmış "folded") da tanırlar. Her
antikor, TCR'ler gibi, özgün bir antijen spesifitesine sa­
hiptir. Antikorların farklılıkları immünglobulin genleri­
nin somatik yeniden düzenlenmesi esnasında gelişir. B
hücreleri sinyal iletisinden ve hücrelerin aktivasyonun-
dan sorumlu birçok sabit molekül eksprese eder (Resim
4-2, B). Bazıları BCR'ye tutunan sinyal molekülleridir.
Diğer örnek, sıklıkla mikroplarda depolanan ve mikrobi­
yal antijenlere B hücre cevabını geliştiren bir komple-
man yıkım ürününü tanıyan CD21'dir (tip 2 kompleman
reseptörü veya CR2 olarak da bilinen). Enteresan olarak,
her yerde sık rastlanan Epstein-Barr virüsü B hücreleri­
ne bağlanmak ve onları enfekte etmek için zekice
CD21T bir reseptör olarak kullanmaya evrimleşmiştir.
B hücreleri uyarıdan sonra büyük miktarlarda antikor
ve humoral immiinite medyatörleri salgılayan plazma
hücrelerine diferansiye olur. Beş sınıf veya izotip immü-
noglobulin vardır. IgG, IgM ve IgA dolaşan antikorların
%95'den fazlasını oluşturur. IgA mukozal sekresyonlar-
daki major izotiptir, IgE dolaşımda çok düşük konsant­
rasyonlarda bulunur ve doku mast hücrelerinin yüzeyle­
rine tutunmuş olarak da bulunur. IgD ise B hücrelerinin
yüzeyinde eksprese edilir fakat salgılanmaz. Aşağıda an­
latıldığı şekilde, her izotip karakteristik olarak komple-
manı aktive etme veya iltihap hücrelerini toplama yete­
104 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları
neğine sahiptir ve böylece konak savunması ve hastalık
durumlarında farklı bir rol oynar.
Doğal Katil (Natural Killer) Hücreler
Doğal katil (NK) hücreler T ve B lenfositleri yapan ortak
lenfoid progenitörden gelişen lenfositlerdir. Ancak NK
hücreler doğumsal immtinite hücreleridir ve antijenler
için çok çeşitli ve klonlara dağılmış reseptörler eksprese
etmezler. Bu nedenle bunlar T ve B hücreleri gibi çeşitli
spesifitelere sahip değillerdir. NK hücreler inhibitor ve ak-
tivatör olmak üzere iki tip reseptöre sahiptir. Inhibitor
reseptörler sağlıklı hücrelerde eksprese edilen self class
I MHC moleküllerini tanırken, aktivatör reseptörler
stres altındaki veya enfekte hücrelerde veya DNA hasar­
lı hücrelerde eksprese edilen veya artan molekülleri ta­
nırlar. Normalde inhibitor reseptör etkileri aktivatör re­
septörlerden baskındır. Bu şekilde NK hücrelerin akti-
vasyonu önlenir. Enfeksiyonlar (bilhassa viral enfeksi­
yonlar) ve stres, azalmış class I MHC molekülleri eksp-
resyonuyla birliktedir, böylece NK hücreleri üzerindeki
inhibisyon ortadan kalkar. Aynı zamanda artmış aktiva­
tör reseptörlerin yükümlülüğü vardır. Net sonuç, NK
hücrelerin aktive olması ve enfekte veya stres altındaki
hücrelerin öldürülmesi ve yok edilmesidir.
Antijen-Sunan Hücreler (Antigen-Presenting
Cells) (APC)
İmmün sistem mikrobiyal antijenleri yakalamaya ve
bunları lenfositlere sunmaya özelleşmiş çeşitli hücre tip­
leri içerir. Bunlar arasında en başta gelen APC'ler, im­
mün cevapları başlatmak üzere naif T hücrelere protein
antijenleri sunan başlıca hücreler olan, dendritik hücre­
lerdir (DC). İmmün yanıtların çeşitli evresinde farklı len­
fositlere antijenleri sunan diğer birçok hücre tipi vardır.
Dendritik Hücreler
Dendritik morfolojili hücreler (ince dendritik sitoplaz-
mik uzantılı) iki farklı fonksiyonel tipi vardır. Bazen in-
terdigitating dendritik hücre olarak isimlendirilen dend­
ritik hücreler (DC) yüksek miktarlarda class II MHC ve T-
hücre kostimulatör molekülleri ekspresse ederler ve an­
tijenleri yakalama ve T hücrelerine sunma görevi yapar­
lar. DC'ler stratejik olarak giren mikropları yakalamak
için epitelde ve altında yer alırlar ki, bir örnek epidermi­
sin Langerhans hücreleridir. DC'ler lenfoid dokuların T
hücre bölgelerinde de bulunurlar ve bu dokularda dola­
şan antijenleri T hücrelere sunarlar. Kalp, akciğerler gi­
bi birçok nonlenfoid organların interstisyumunda da bu­
lunurlar ki, giren mikropların antijenlerini yakalamak
için hazırdırlar. DC'lerin bir grubu plazma hücrelerine
benzediklerinden plasmositoid DC olarak isimlendirilir.
Bu hücreler kanda ve bütün lenfoid organlarda mevcut­
tur ve birçok virusa karşı cevapta meydana getirilen an­
tiviral sitokin tip I interferonun major kaynağıdır.
Dendritik morfolojili ikinci tip DC'ler follikiiler dendri­
tik hücrelerdir (follicular dendritic cells) (FDC). Bunlar da­
lak ve lenf nodlarmm lenfoid folliküllerinin germinal
merkezlerinde yer alır. FDC'ler IgG moleküllerinin Fc
kuyruğu ve kompleman proteinleri için reseptörler taşır
ve böylece antikorlar ve komplemana bağlı antijenleri
başarıyla yakalarlar. Bu hücreler lenfoid folliküllerdeki
aktive B lenfositlere antijenleri sunar ve sekonder anti­
kor cevapları uyandırır fakat antijenleri yakalayıp T hüc­
relere sunmaya katılmazlar.
Diğer Antijen-Sunan Hücreler
Makrofajlar mikroplan ve diğer antijen partiküllerini yu­
tar ve T lenfositler tarafından tanınması için peptidleri
sergiler. Bu T hücreleri, hücresel bağışıklığın temel reak­
siyonu olan mikropların öldürülmesi için makrofajları
aktive eder. B hücreleri, peptidleri yardımcı (helper) T
hücrelere sunar ve protein antijenlere yanıt olarak anti­
kor yapımını artıracak uyarılar alır.
Efektör Hücreler
Birçok farklı lökosit tipi immün cevabın nihai görevini
yapar ki, bu enfeksiyonları elimine etmektir. NK hücre­
ler "stresteki" hücrelere karşı süratle reaksiyon verme
yetenekleri nedeniyle ilk sıradaki efektör hücrelerdir.
Antikor salgılayan plazma hücreleri humoral immünite-
nin efektör hücreleridir. T lenfositler; hem CD4+ yar­
dımcı T hücreler, hem CD 8 + CTL'ler, hücresel immüni-
tenin efektör hücreleridir. Bu lenfositler konak savunma­
sında başka hücrelerle birlikte fonksiyon gösterir. Bölüm
2 'de tanımlanan makrofajlar, antikor veya komplemanla
sarılı mikroplara bağlanır, fagosite eder ve bu mikropla­
rı tahrip eder, böylece humoral immünitenin efektör
hücresini oluşturur. Makrofajlar, yardımcı T hücrelerin
sinyallerine de cevap verirler. Bu sinyaller, makrofajlarm
fagosite edilmiş mikropları tahrip etme yeteneklerini
arttırır, böylece makrofajlar hücresel immünitenin efek­
tör hücresi gibi rol oynarlar. T lenfositler nötrofiller ve
eozinofiller gibi diğer lökositleri aktive eden, dolaşan si-
tokinler salgılar ve bütün bu hücre tipleri çeşitli patojen­
lere karşı savunmada birlikte fonksiyon görür.
Lenfoid Dokular
Organizmanın lenfoid dokuları lenfositlerinin antijen
reseptörleri eksprese ettiği üretken (primer) organlar ve
edinsel immün cevapların geliştiği periferik (sekonder)
lenfoid organlar olmak üzere bölünmüştür. Üretici or­
ganlar timus ve kemik iliğidir ve periferik organlar lenf
nodülleri, dalak ile mukozal ve kutanöz lenfoid dokular­
dır. Olgun lenfositler cevap verebilecekleri mikrobiyal
antijenleri avlamak üzere periferik organlarda durma­
dan dolaşır. Bu organların önemli bir karakteristiği, T ve
B lenfositlerin anatomik olarak, edinsel (adaptif) immun
cevabı (ileride anlatılmaktadır) kolaylaştıracak şekilde
organize olmalarıdır.
Ö Z E T __________________
İmmün Sistemin Hücreleri ve Dokuları
• Lenfositler, edinsel immünitenin aracılarıdır ve antijenler
için spesifik ve farklı reseptörler geliştiren tek hücredirler.
• T (timustan-gelişen) lenfositler, APC’ler üzerindeki MHC
moleküllerinde ortaya konan peptid antijenleri tanıyan
TCR’ler eksprese ederler.

• B (kemik iliğinden gelişen) lenfositler, çok çeşitli antijeni
tanıyan membrana bağlı antikorlar ekspresse ederler. B
hücreler antikor salgılayan plazma hücreleri haline gelmek
üzere aktive olurlar.
• N K hücreler, bazı mikroplar tarafından enfekte olmuştur
veya stres altında ve tamir edilemeyecek kadar hasarlıdır.
N K hücreler normalde sağlıklı hücrelerde ekprese edilen
MHC moleküllerini tanıyan inhibitor reseptörler ekspre­
se ederler. Bunlar normal hücreleri ölümden korur.
• APC’Ier, mikroplar ve diğer antijenleri yakalar, bunları len-
foid organlara taşır ve lenfositler tarafından tanınmaları
için sergiler. En yetkili APC’Ier epitelde ve çoğu dokular­
da yer alan D C ’Ierdir.
• İmmun sistemin hücreleri dokularda organize olmuştur.
Bu dokuların bazıları olgun lenfosit yapım yerleridir (üret­
ken lenfoid organlar, kemik iliği ve timus), diğerleri immün
yanıt bölgeleridir (lenf nodları, dalak ve mukozal lenfoid
dokuları içeren periferik lenfoid organlar).
NORMAL İMMÜN CEVAPLARIN
GÖZDEN GEÇİRİLMESİ
Önceki bölümde immün sistemin temel bileşenleri tarif
edildi. Bu bölüm normal immün cevapların anahtar özel­
liklerini özetlemektedir. Bu gözden geçirme yetersiz ve
kontrolsüz immün cevapların neden olduğu hastalıkla­
rın daha sonraki tartışmasına temel oluşturacaktır.
Mikroplara Erken Doğal İmmün Cevap
Konakların ve çevrelerinin arasındaki başlıca engeller
deri, gastrointestinal ve respiratuar kanal epitelidir. En-
feksiyöz mikroplar çoğu kez bu yollarla girer ve konak­
ta kolonize olmaya çalışır. Doğal immünite mekanizma­
ları mikrobun giriş teşebbüsünün her basamağında yer
alır. Giriş yerinde epitel enfeksiyona fizik bariyer oluştu­
rur ve mikroba karşı peptid antibiyotikler oluşturarak ve
intraepitelyal lenfosit etkileriyle mikropları elimine
eder. Mikroplar eğer yaşar ve bu epitelleri geçebilirlerse,
kandan dokulara süratle hareket eden nötrofiller ve epi­
tel altı dokularda yaşayan makrofajlar dahil olmak üze­
re, fagositlerle karşılaşırlar. Bu fagositik hücrelerin fonk­
siyonu mikropları yutmak ve mikrobisidal (mikrop öldü­
rücü) maddeler oluşturarak onları tahrip etmektir. Mik­
ropları tanıma yanıtında fagositler, DC'ler ve diğer bir­
çok hücre tipi iltihabı ve mikrobiyal ölümü geliştiren ve
koruyucu immün cevapları arttıran sitokinler (sonra ta­
rif edilen) denilen proteinler salgılarlar. Hücreler mik­
ropları algılamak için birçok reseptör kullanır. Bunlar
arasında en önde gelenler, Drosophila Toll proteini ile
homoloji göstermesi nedeniyle Toll-benzeri reseptörler
(TLR'ler) denilen, bakteryel ve viral komponentleri tanı­
yan proteinlerdir (Bölüm 2). NK hücreler virusla enfek­
te hücreleri öldürür ve makrofaj aktive eden sitokin
IFN-y meydana getirirler. Mikroplar eğer kana geçerse
kompleman sistemi proteinleri dahil, birçok plazma
proteini mikropları tanır ve aktive olur ve bunların
Normal İmmün Cevapların Gözden Geçirilmesi 105
ürünleri mikropları öldürür ve fagositoz için onları sarar
(opsonize eder). Doğal immün cevaplar, enfeksiyonlarla
savaşa ilave olarak, sonraki edinsel immüniteyi uyarır
ki, antijen spesifik T ve B lenfositlerin cevaplarım başlat­
mak için esastır.
Mikrobiyal Antijenleri Yakalama ve Sergileme
Mikroplar protein antijenler ile birlikte epitelden geçer
ve epitelde ve epitel altında yerleşik olan DC'ler tarafın­
dan yakalanırlar. Antijen-taşıyan DC'ler sonra drene
eden lenf nodüllerine göç ederler (Resim 4-4). Protein
antijenler APC yüzeylerinde MHC moleküllerine bağlı
olarak yer alan peptidleri oluşturmak üzere, APC'lerde
proteolitik olarak sindirilir. Farklı hücre kompartman-
lardaki antijenler farklı MHC moleküllerince sunulur ve
farklı T hücre gruplarınca tanınır. Ekstrasellüler çevre­
den yutulan antijenler endozomal ve lizozomal vezikül-
lerde muamele edilir ve sonra class II MHC moleküllere
bağlı olarak sunulur. CD4, class II MHC moleküllerine
bağlandığından, CD4+ yardımcı T hücreler genellikle
sindirilen proteinlerden gelişen class Il-ilişkili peptidleri
tanır. Bunun aksine sitoplazmadaki antijenler class I
MHC molekülleriyle sunulur ve CD 8 + sitotoksik T hüc­
reler tarafından tanınır, çünkü CD 8 class I MHC'ye bağ­
lanır. Farklı antijenlerin bu ayrımı aşağıda tartışacağımız
gibi, CD4+ ve CD 8 + T hücrelerin özelleşmiş fonksiyon­
ları için anahtardır. T hücrelerin iki sınıfı farklı sellüler
kompartmanlarda yer alan mikroplarla savaşmak için
tasarlanmıştır. Protein antijenler, polisakkaritler ve di­
ğer nonprotein antijenler de periferik lenfoid organların
lenfoid folliküllerinde B lenfositler tarafından direkt ola­
rak tanınır.
Mikrop, B ve T hücreler tarafından tanınmadan önce
doğal immün yanıt oluşturur. Bu yanıt APCTeri kosti-
mulatör moleküller eksprese etmek ve sitokinler salgıla­
mak üzere aktive eder ki, bu da T lenfositlerin prolife-
rasyonu ve differansiyasyonunu uyarır. T hücrelerin baş­
lıca kostimulatörleri APC'lerde eksprese edilen ve inak-
tif haldeki T hücrelerinde CD28 reseptörüyle tanınan B7
molekülleridir (CD80 ve CD8 6 ). Bazı mikroplara ve po-
lisakkaridlere doğumsal immün cevap da B lenfositlerin
proliferasyon ve diferansiyasyonunu arttıran parçalan­
ma mahsulleri oluşturmak üzere, kompleman aktivas-
yonuyla sonlanır. Böylece, antijen (Resim 4-2'de uyarı 1)
ve doğal immün cevaplar sırasında meydana getirilen
moleküller (Resim 4-2'de uyarı 2) antijen-spesifik lenfo­
sitleri aktive etmede işbirliğiyle fonksiyon görür. Mik­
ropla tetiklenen sinyal 2 gereksinimi, edinsel immün ce­
vabın zararsız maddeler tarafından değil, mikroplar ta­
rafından oluşturulmasını sağlamış olur.
Hücresel İmmünite: T Lenfositlerin Aktivasyonu
ve Hücre İlişkili Mikropların Eliminasyonu
Naif T lenfositler periferik lenfoid organlarda antijen ve
kostimulatörler tarafından aktive edilir ve çoğalır, çoğu
antijenin (mikrop) bulunduğu her yere göç eden efektör
hücrelere differansiye olur (Resim 4-4). Aktive olunca T
lenfositler, lenfositler ve diğer hücreler için büyüme ve
106 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

A n t ije n i ile b ir lik t e ,

d e n d r it ik h ü c r e < ı

Lenfoid organlarda
antijenin tanınması

T hücre proliferasyon ve diferansiyonu

CD 4+ C D 8+
N a if
T h ü c r e le r i T h ü c r e le r i
T h ü c re s i

CD 4+ C D 8+ E fe k tö r B e lle k '
e f e k tö r T h ü c r e le r i T h ü c re s i T h ü c re s i
T h ü c r e le r i (C T L s )

Efektör
T hücrelerinin
antikor bölgelerine
migrasyonu
Diferansiye olmuş
efektör ve
bellek hücreleri
dolaşıma girer

S it o p la z m a s ı n d a
m ik r o p la r b u lu n a n
M ik r o p la r ı e n fe k te h ü c re
y u tm u ş
f a g o s itle r
C D 4+ A
e fe k tö r (â
T h ü c r e le r i • f V
C D 8 + T h ü c r e le r i
(C T L s )

S ito k in s e k r e s y o n u

İNFLAMASYON

~ ENFEKTE
MAKROFAJ AKTİVASYONU, YUTULMUŞ HÜCRELERİN
MİKROPLARIN ÖLDÜRÜLMESİ ÖLDÜRÜLMESİ

Resim 4 -4 Hücresel immünite. Naif T hücreler lenf nodlarında dendritik hücrelerde sergilenen MHC-ilişkili peptid antijenleri tanır. T
hücreleri proliferasyon için (sitokin IL-2 etkisi altında) ve enfeksiyon yerlerine göç eden ve hücresel immünitenin çeşitli fonksiyonunu gören
efektör ve bellek hücrelerine farklılaşmak üzere aktive edilir. T H1 alttipi efektör CD4+ T hücreler fagositler tarafından yutulmuş mikro­
pları tanır ve mikropları öldürmek için makrofajları aktive eder. TH17 efektör hücreler lökosit dolaşımını arttırır ve iltihabı uyarır. T H2
hücreleri eozinofilleri aktive eder. CD 8 + CTL’ler sitoplazmasında mikroplar taşıyan enfekte hücreleri öldürür. Bazı aktive T hücreler uzun
ömürlü bellek hücrelerine farklılaşır. APC, antijen sunan hücre; CTL’ler, sitotoksik T lenfositleri.

diferansiyasyon faktörleri olarak fonksiyon gören ve lö- özelliklerini gözden geçirmekte ve spesifik olarak im-
kositler arasında iletişimi sağlayan sitokin denilen, solubl münitedeki sitokinlere odaklanmaktayız.
proteinler salgılarlar. Sitokinler hem immün yanıtlar, Her ne kadar farklı sitokinler farklı etkiler ve fonksi­
hem de iltihabi hastalıklarda yararlı olduğundan, bunla­ yonlara sahipse de, hepsi bazı ortak özellikleri paylaşır­
rın özellik ve etkilerini anlamak önemlidir. lar. Sitokinler mikrobik ürünler, antijen tanınması veya
diğer sitokinler gibi dış uyanlara yanıt olarak sentez ve
Sitokinler: İmmün Sistemin Haberci Molekülleri sekrete edilir. Salgılanmaları tipik olarak geçicidir ve
Sitokinler, birçok hücre tipinin (fakat başlıca aktive len­ transkripsiyon ve "post-translasyonel" mekanizmalarla
fosit ve makrofajlar) iltihap ve immün cevapların aracı­ kontrol edilir. Sitokinlerin etkileri otokrin (sitokini mey­
ları olarak fonksiyon gören polipeptid ürünleridir. Bun­ dana getiren hücrede), parakrin (komşu hücrede) ve da­
lar Bölüm 2'de iltihap içinde anlatıldı. Burada genel ha az sıklıkta endokrin (meydana geldiği yerden uzakta)

olabilir (Bölüm 2). Sitokinlerin etkileri pleiotropik (bir si-
tokin sıklıkla birçok hücre tipinde farklı biyolojik aktivi-
teye sahip olabilir) ve redundant (aynı etki birçok prote­
inle oluşturulabilir) olma eğilimindedir. Moleküler ola­
rak tanımlanmış sitokinler, lökositler arasında iletişimi
sağlama yeteneklerini yansıtmak üzere, interlökinler
olarak isimlendirilir.
Sitokinler biyolojik aktiviteleri ve fonksiyonları teme­
linde birçok sınıfta gruplanabilir.
• Doğal immünite ve iltihapta yer alan sitokinler mikrop
ve ölü hücrelere en erken konak yanıtıdır. Bu grupta­
ki major sitokinler TNF ve interlökin-1 (IL-1), kemo-
kinler denilen kemoatraktan sitokinler grubudur.
Erken doğal immün yanıta IL-12 ve IFN-y, IL-6 , IL-23
ve diğer birçok sitokin de katılır. Bu sitokinlerin ma­
jor kaynağı aktive makrofajlar ve DC'ler, ayrıca endo-
telyal hücreler, lenfositler, mast hücreler ve diğer hüc­
re tipleridir. Bunlar Bölüm 2'de tanımlanmıştır.
® Lenfosit regülasyonunda ve edinsel immünitede efektör
fonksiyonlu sitokinler. Lenfositlerin çoğalma ve farklı­
laşmasında (IL-2, IL-4 gibi) ve çeşitli efektör hücrele­
rin aktivasyonunda (makrofajları aktive eden IFN-y
ve eozinofilleri aktive eden IL-5 gibi) farklı sitokinler
yer alır. Bu sitokinlerin major kaynağı antijenler ve
kostimulatörlerle uyarılan CD4+ yardımcı T lenfosit­
lerdir. Bu sitokinler edinsel sellüler immün cevapların
uyarılmasında ve efektör fazlarının anahtar sitokinle-
ridir (daha sonra görülecek).
• Hematopoezi uyaran sitokinler. Bunların çoğuna kolo-
ni-uyaran faktörler denir. Lökositlerin kemik iliğin­
den çıkışını arttırma ve böylece immün ve iltihabi re­
aksiyonlar sırasında kullanılmış lökositleri yenileme
fonksiyonları vardır.
Üretilen sitokinler IFN-y
Bu alt grubu uyaran sitokinler IFN-y, IL-12
Makrofaj aktivasyonu,
Tetiklenen immünolojik
IgG antikor üretiminin
reaksiyonlar
uyarılması
Konak savunması şuna karşıdır Flücre içi mikroplar
immün-aracılı kronik
Hastalıkta rolü inflamatuar hastalıklar
(sıklıkla otoimmün)
Resim 4 -5 CD4+ efektör T hücrelerin subtipleri. Antijen tanınması sırasında olan uyarılara (özellikle sitokinler) cevap olarak, naif CD4+
yardımcı T hücreler, farklı sitokin setleri meydana getiren ve farklı fonksiyonlar gören efektör hücre popülasyonlarına diferansiye olur. Her
subtipin meydana getirdiği immün reaksiyonun tipi ve konak savunmasında ve immünolojik hastalıklardaki rolü özetlenmiştir. CD4+ T
hücrelerin diğer iki grubu; düzenleyici hücreler ve folliküler yardımcı hücreler, gösterilmemiştir.
Normal Immün Cevapların Gözden Geçirilmesi 107
T Lenfositlerin Efektör Fonksiyonları
CD4+ yardımcı T hücrelerin en erken yanıtlarından biri
IL-2 salgılamak ve IL-2 için yüksek afiniteli IL-2 reseptö­
rü eksprese etmektir. IL-2, bu T lenfositlere etkili bir bü­
yüme faktörüdür ve bunların antijen-spesifik lenfosit sa­
yısının artmasını sağlayan proliferasyonunu uyarır. Ge­
nişleyen T hücre topluluğunun bazı elemanları farklı si­
tokin setleri salgılayan ve böylece farklı fonksiyonlar ya­
pan efektör hücrelere diferansiye olur. En iyi tanımlanmış
CD4+ yardımcı T hücre gruplan TH1, TH2 ve TH17gruplan­
dır (Resim 4-5). TH1 hücreler sitokin IFN-y'yı meydana
getirir ki, bu makrofajları aktive eder ve komplemanı ak­
tive eden ve fagositoz için mikropları örten antikoru
oluşturmak üzere B hücrelerini uyarır. TH2 hücreler IL-
4 meydana getirir, bu B hücrelerini, IgE-salgılayan plaz­
ma hücrelerine differansiye olmak üzere uyarır. IL-5 eo­
zinofilleri aktive eder, IL-13 mukus salgılamak ve mik­
ropları kovmak için mukozal epitelyal hücreleri aktive
eder ve doku tamirinde önemli büyüme faktörleri salgı­
lamak için makrofajları aktive eder. TH17 hücreler IL-17
sitokini meydana getirir ki, bu nötrofilleri kuvvetlendirir
ve iltihap geliştirir. TH17 hücreler bazı T hücre-aracılı il­
tihabi bozukluklarda önemli bir rol oynar. Bu efektör
hücreler enfeksiyon alanlarına göç eder ve doku hasarı­
na katılır. Efektörler yeniden hücre-ilişkili mikroplarla
karşılaştığında, mikropların yok edilmesinden sorumlu
fonksiyonları meydana getirmek üzere aktive olurlar.
Yardımcı T hücre fonksiyonlarının anahtar aracıları çe­
şitli sitokinler ve CD40 ligand (CD40L) denilen yüzey
molekülüdür ki, B hücreler ve makrofajlardaki reseptö­
rüne; CD40, bağlanır. TH1 alt grubunun differansiye
CD4+ efektör hücreleri mikropları yutmuş makrofajlar­
daki mikrobiyal peptidleri tanırlar. CD40L eksprese
eden hücreler makrofajlardaki CD40'a bağlanır ve T hüc­
releri güçlü bir makrofaj aktivatörii olan sitokin INF-y
IL -4 ,IL -5,IL -1 3
IL-4 TGF-p, IL-6, IL-1, IL-23
IgE üretiminin uyarılması,
Nötrofillerin toplanması,
mast hücreleri ve
monositler
eozinofillerin aktivasyonu
Helmintik parazitler Hücre dışı bakteriler, mantarlar
immün-aracılı kronik
Allerjiler inflamatuar hastalıklar
(sıklıkla otoimmün)
108 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
salgılar. CD40 ve INF-'/ kombinasyonu-aracılı aktivas­
yon, makrofajlarda reaktif oksijen türevleri ve nitrik ok­
sit dahil güçlü mikrobisidal maddelerin yapımı ile sonuç­
lanır ki, yutulan mikropların tahribine yol açar. TH2 hüc­
reler eozinofiller ve makrofajların baskın olduğu sellüler
savunma oluştururlar. Sonra tartışıldığı gibi, CD4+ hüc­
reler de CD40L ve sitokinlerle B hücre cevaplarını uyarır.
Bazı CD4+ T hücreler lenfoid organlarda kalır, aktive
olup, folliküllere göç eder ve burada antikor cevaplarını
uyarır. Bu hücrelere folliküler yardımcı T hücreler denir.
Aktive CD 8 + lenfositler sitoplazmalarmda mikrop ta­
şıyan hücreleri öldüren CTL'lere diferansiye olur. Bu
mikroplar birçok hücre tipini enfekte eden viruslar veya
makrofajlar tarafından yutulan fakat fagositik vezikül-
lerden sitoplazmaya kaçmayı öğrenen (başlıca vezikül-
lerle sınırlı fagosit öldürme mekanizmasının ulaşamadı­
ğı) bakteriler olabilir. CTL'ler enfekte hücreleri tahrip
ederek enfeksiyon kaynağını yok ederler.
Humoral İmmünite: B Lenfositlerin Aktivasyonu
ve Ekstrasellüler Mikropların Eliminasyonu
Aktivasyon sonucu B lenfositler prolifere olur ve sonra
farklı fonksiyonlu farklı sınıf antikorları salgılamak üze­
re plazma hücrelerine diferansiye olurlar (Resim 4-6).
Başlıca iki B hücre aktivasyon mekanizması vardır:
• T hücresinden bağımsız. Birçok polisakkarid ve lipid
antijen her B hücresindeki birçok antijen reseptör
molekülüne bağlanabilen ve B hücre aktivasyon süre­
ANTİKOR YAPIMI
Mikrop
diğer
uyaranlar
Resim 4 -6 Hümoral immünite. Naif B lenfositler antijenleri tanır ve yardımcı T hücreler ve diğer uyarıların (gösterilmeyen) etkisi altında
B hücreler prolifere olmaya ve antikor salgılayan plazma hücrelerine diferansiye olmaya aktive edilir. Aktive B hücrelerinin bazıları ağır-
zincir sınıf değişikliğine ve affinite matürasyonuna gider ve bazıları uzun ömürlü bellek hücreleri olur. Farklı ağır-zincir izotipli (sınıflı)
antikorlar farklı efektör fonksiyonlar görür (sağda gösterilmiştir).
cini başlatabilen multipl eş antijenik belirtece (epitop)
sahiptir.
« T hücresine bağımlı. Tipik globuler protein antijenler
çoğu antijen reseptörüne bağlanamaz ve B hücrelerin
protein antijenlere tam cevabı CD4+ T hücrelerin yar­
dımını gerektirir. B hücreleri de APC olarak rol oyna­
yabilir; protein antijenleri yutar, parçalar ve class II
MHC moleküllerine bağlı peptidleri yardımcı T hüc­
reler tarafından tanınmaları için sergiler. Yardımcı T
hücreler CD40L eksprese eder ve sitokinler salgılar
ki, B hücrelerin aktivasyonu için birlikte çalışırlar.
Genişleyen B hücre klonlarınm bazı üyeleri antikor sal­
gılayan plazma hücrelerine diferansiye olur. Her plazma
hücresi, antijeni ilk tanıyan hücre yüzey antikorlarıyla
(B hücre reseptörleri) ayni spesifiteye sahip antikorları
salgılarlar. Polisakkaritler ve lipidler başlıca IgM antiko­
ru salgılanmasını uyarırlar. Protein antijenler, CD40L ve
sitokinle sağlanan yardımcı T hücre etkileriyle, farklı sı­
nıflarda (IgG, IgA, IgE) antikor oluşumunu sağlarlar. Bu
tümü aynı spesifisitede, fonksiyonel olarak ayrı antikor­
ların gelişmesine ağır-zincir sınıf (izotip) çevrilmesi
(switching) denir. Bu, antikor cevabında birçok fonksi­
yonu görebilen antikorlara olanak veren esnekliği sağlar.
Afinite maturasyonu denen bu olay, humoral immün ya­
nıtların kalitesini arttırır.
Humoral immün yanıt mikroplarla çeşitli yollarla sa­
vaşır (Resim 4-6).
® Antikorlar mikroplara bağlanır ve onların hücreleri
enfekte etmelerini engeller, böylece mikropları "nöt­
ralize" eder.
ANTİKOR EFEKTOR İŞLEVLERİ
 Hipersensitivite Reaksiyonları: Immün-Aracılı Hasar Mekanizmaları
• IgG antikorları mikroplan örter ("opsonizasyon") ve
fagositler (nötrofiller ve makrofajlar) IgG molekülleri­
nin Fc kuyruğu için reseptör taşıdığından, onları fa­
gositoz hedefi yapar.
• IgG ve IgM klasik yolla kompleman sistemini aktive
eder ve kompleman ürünleri fagositozu ve mikropla­
rın tahribini arttırır. Birçok bakteri ve virusa karşı ya­
nıt olarak salgılanan en güçlü opsonizasyon sağlayan
ve kompleman fikse eden IgG antikorları tipik olarak
Th 1 yardımcı hücrelerin yaptığı IFN-y tarafından uya­
rılır ve IgG antikorları, bu mikroplara karşı savunma­
da önemli mekanizmalardır.
® IgA mukozal dokularda salgılanır ve respiratuar ve
gastrointestinal kanal lümenlerindeki (ve diğer mu­
kozal dokular) mikropları nötralize eder.
• IgG plasentadan aktif şekilde taşınır ve yeni doğanın
immün sistemi olgunlaşıncaya kadar korur. Buna pa­
sif immünit e denir.
• IgE helmintleri örter ve bunları öldürmek için mast
hücreleri ve eozinofillerle fonksiyon görür. Önceden
bahsedildiği gibi/Th 2 yardımcı hücreler IgE meydana
gelişini uyaran ve eozinofilleri aktive eden, böylece
helmintlere cevabın düzenlenmesini sağlayan sito-
kinler salgılar.
Dolaşan IgG antikorları, IgG'nin dolaşımını sağlayan ve
onun katabolizmasmı azaltan özel mekanizmalarının
bir sonucu olarak, çoğu kan proteinlerinin yarı ömrün­
den çok daha fazla olmak üzere 3 hafta kadar yarı ömre
sahiptir. Antikor salgılayan bazı plazma hücreleri kemik
iliğine göç eder ve düşük seviyelerde antikor yapmaya
devam ederek yıllarca yaşar.
İmmün Cevapların Azalması ve İmmünolojik Bellek
Enfeksiyöz bir patojen nedeniyle oluşan efektör hücrele­
rin çoğunluğu mikropların yok edilmesinden sonra
apoptozla ölür, böylece immün sistem bazal dinlenme
durumuna geri döner. Homeostaz denilen bu stabil veya
durağan duruma dönüşün olması, lenfosit yaşamı ve ak-
tivasyonu için mikropların temel uyarıları sağlıyor olma­
sı ve efektör hücrelerin kısa ömürlü olmalarındandır. Bu
nedenle, uyarılar ortadan kalktığında aktive lenfositler
artık canlı tutulamaz.
Lenfositlerin ilk aktivasyonu, enfeksiyondan yıllar
sonra yaşayabilen uzun ömürlü bellek hücreleri de gelişti­
rir. Bellek hücreleri, geniş bir antijen-spesifik lenfosit
(sayıları, antijene spesifik naif hücrelerin o antijenle kar­
şılaşmadan önceki sayısından çok daha fazladır) toplu­
luğudur ve antijene karşı naif hücrelerden daha süratli
ve etkin cevap verirler. Bu, bellek hücreleri geliştirme­
nin aşılamada önemli bir hedef olmasının nedenidir.
Normal immün yanıtın ele alındığı bu özet, immün ya­
nıtların anormal hale geldiği durumların ve bu anormal­
liklerin nasıl doku hasarına ve hastalıklara yol açtığının
hazırlık aşamasını oluşturmaktadır.
O özet
Normal İmmün Yanıtların Gözden Geçirilmesi
• İmmün sistemin fizyolojik fonksiyonu enfeksiyöz mikrop­
lara karşı savunmadır.
109
• Mikroplara karşı erken reaksiyon mikroplara yanıt için
hazır olan doğal immünite mekanizmalarıyla sağlanır. Bu
mekanizmalar epitelyal bariyerleri, fagositleri, NK hücre­
leri ve plazma proteinlerini (kompleman sistemi gibi) kap­
sar. Doğal immünite reaksiyonu iltihap olarak ortaya çı­
kar.
• Edinsel immünite savunma reaksiyonları yavaş gelişir fa­
kat daha güçlü ve spesifiktir.
• Mikroplar ve yabancı antijenler D C ’Ier tarafından yakala­
nır ve antijenlerin naif lenfositler tarafından tanındığı lenf
nodlarına transfer edilir. Lenfositler çoğalmak, efektör ve
bellek hücrelerine diferansiye olmak üzere aktive edilir.
• Hücresel immünite, hücre-ilişkili mikroplarla (fagosite
edilmiş mikroplar ve enfekte hücre sitoplazmasındaki
mikroplar gibi) savaşmak için tasarlanmış, T lenfositlerin
reaksiyonudur. Humoral immünite antikor aracılıdır ve
ekstrasellüler mikroplara (dolaşımda ve mukozal lümen-
lerde) karşı etkilidir.
• CD4+ yardımcı hücreler, antikor yapmak için B hücreleri­
ne yardım eder, yutulmuş mikropları tahrip için makrofaj-
ları aktive eder, lökositlerin döngüsünü uyarır ve protein
antijenlere bütün immün cevapları düzenler. CD4+ T hüc­
relerin fonksiyonları sitokin denilen salgılanan proteinler
aracılığı iledir. CD8+ CTL’ler, sitoplazmada yabancı ola­
rak görülen (virusla enfekte ve tüm ör hücreleri gibi) anti­
jen eksprese eden hücreleri öldürür.
• A ntikor salgılayan plazma hücreleri mikropları nötralize
eder ve aktivitelerini bloke eder ve fagositozu, patojenle­
rin tahribini arttırır. Antikorlar yenidoğanlara pasif immü­
nite de sağlar.
HİPERSENSİTİVİTE REAKSİYONLARI:
İMM ÜN-ARACILI HASAR
M EKAN İZM ALAR I
Normalde koruyucu olan immün yanıtlar doku hasarı
da yapabilir. Hasar yapıcı immün reaksiyonlar hipersen­
sitivite altında gruplandırılır ve sonucu olan hastalıklara
hipersensitivite hastalıkları denir. Bu terim, bir antijene
karşı cevap veren kişilerin o antijene "sensitize" olduğu
fikrinden gelişmiştir, bu nedenle patolojik veya aşırı re­
aksiyonlar bir "hipersensitivite" durumunun belirtileri­
dir. Normalde kontrol ve dengelerin mükemmel sistemi
enfeksiyöz organizmaların ortadan kaldırılmasını ko­
nak dokularında ciddi hasar oluşmaksızın en ideal şekil­
de halleder. Ancak immün yanıtlar yetersiz kontrol edi­
lebilir veya uygunsuz şekilde konak dokularına yönlene­
bilir ve bu durumlarda normalde yararlı olan yanıt has­
talığa yol açar. Bu bölümde, hipersensitivite hastalıkları­
nın nedenleri ve genel mekanizmalarını tanımlayacak
ve sonra immün cevabın hastalıktan sorumlu olduğu
spesifik durumları tartışacağız.
Hipersensitivite Reaksiyonlarının Nedenleri
Patolojik immün yanıtlar farklı antijen tiplerine yönele­
bilir ve altta yatan çeşitli anormalliklerin sonucu olabilir­
ler.
110 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
• Self antijenlere karşı otoimmünite reaksiyonları. Normal­
de, immün sistem kişinin kendi antijenlerine reaksi­
yon vermez. Bu fenomene, vücudun kendi antijenleri­
ni "tolere" ettiğini belirtmek üzere, self-tolerans de­
nir. Self-tolerans bazen bozularak kişinin kendi hücre
ve dokularına karşı reaksiyonlarıyla sonlanır ki, bu
tip reaksiyonlar topluca otoimmüniteyi oluşturur.
Otoimmünitenin neden olduğu bu hastalıklara otoim-
mün hastalıklar denir. Self-tolerans mekanizmaları ve
otoimmüniteye bu bölümde tekrar döneceğiz.
• Mikroplara karşı reaksiyonlar. Hastalık nedeni olabilen
mikrobik antijenlere karşı birçok reaksiyon tipi var­
dır. Bazı vakalarda reaksiyonlar aşırı biçimde ortaya
çıkar veya mikrobik antijen olağan dışı kalıcıdır. Bu
çeşit antijenlere karşı antikorlar oluşursa, antikorlar
immün kompleks oluşturmak üzere mikrobik anti­
jenlere bağlanabilir, dokularda depolanır ve iltihabı
tetiklerler. Bu, poststreptokoksik glomerulonefritin
temelindeki mekanizmadır (Bölüm 13). Kalıcı mik­
roplara karşı T hücre cevapları bazen granülomlu ol­
mak üzere şiddetli iltihap geliştirebilir (Bölüm 2). Bu,
tüberküloz ve diğer enfeksiyonlardaki doku hasarı­
nın nedenidir. Nadiren, mikroba reaktif olan antikor­
lar veya T hücreler konak dokularıyla çapraz reaksi­
yon verir. Bu çeşit çapraz reaktivitenin romatizmal
kalp hastalığının temeli olduğuna inanılır (Bölüm 10).
Bazı durumlarda hastalığa neden olan immün yanıt
tamamen normal olabilir, fakat enfeksiyonun tama­
men eradike edilmesi sırasında konak dokuları hasar-
lanır. Viral hepatititte karaciğer hücrelerini enfekte
eden virus sitopatik değildir, fakat immün sistem ta­
rafından yabancı olarak tanınır. Sitotoksik T hücreler
enfekte hücreleri yok etmeye çalışır ve bu normal im­
mün yanıt karaciğer hücrelerine hasar verir.
• Çevresel antijenlere karşı reaksiyonlar. Sağlıklı insanla­
rın çoğu olağan çevresel maddelere (polen, hayvan
tüyleri veya toz böcekleri gibi) karşı güçlü reaksiyon
vermez, fakat nüfusun yaklaşık %2 0 'si bu maddelere
"allerjik"tir. Bu kişiler çeşitli nonenfeksiyöz ve ayrıca
Tablo 4-1 Hipersensitivite Reaksiyonlarının Mekanizmaları
Tip İmmün Mekanizmalar
Erken (tip I) IgE antikoru yapımı - * vazoaktif aminler ve
hipersensitivite diğer medyatörlerin mast hücrelerinden
salıverilmesi; sonra iltihap hücrelerinin
toplanması
Antikor- aracılı (tip II) IgG, IgM yapımı -» hedef hücre veya
hipersensitivite dokudaki antijene bağlanma —» aktive
kompleman veya Fc reseptörleri ile hedef
hücrenin fagositozu veya erimesi;
lökositlerin toplanması
İmmün kompleks- aracılı Antijen-antikor komplekslerinin birikimi
(tip III) hipersensitivite —i> kompleman aktivasyonu - * kompleman
ürünleri ve Fc reseptörleri ile lökositlerin
toplanması —» enzimlerin ve diğer toksik
moleküllerin salıverilmesi
Hücre-aracılı (tip IV) Aktive T lenfositler —*■ (1) sitokinlerin
hipersensitivite salıverilmesi, iltihap ve makrofaj aktivasyonu;
(2) T hücre-aracılı sitotoksisite
IgE, Ig G , Ig M , im m ü n o g lo b u lin le r E, G , M.
zararsız, herkesin maruz kaldığı sadece bazılarının
reaksiyon verdiği, antijenlere olağan dışı immün ya­
nıtlar vermeye genetik olarak predispozedir.
Bütün bu durumlarda doku hasarı, normalde enfeksiyöz
patojenleri yok etmekte fonksiyon gören ayni mekaniz­
malarla meydana gelir; yani antikorlar, efektör T lenfo­
sitler ve diğer çeşitli efektör hücrelerle. Bu hastalıklarda
problem, yanıtın uygunsuz şekilde tetiklenmesi ve sür­
mesidir. Bu anormal immün yanıtların uyarılarını yok
etmek zor veya imkansız olduğundan (self antijenler,
kalıcı mikroplar veya çevresel antijenler, gibi) ve immün
sistem birçok intrensek pozitif geri bildirim (feedback)
halkaları (arttırma mekanizmaları) içerdiğinden, patolo­
jik immün yanıt bir kere başlarsa onu kontrol etmek ve
durdurmak güçtür. Bu nedenle, bu hipersensitivite has­
talıkları kroniktir ve çoğu kez yıpratıcı olma eğiliminde­
dir, terapötik güçlükler içerir. İltihap, tipik olarak kronik
iltihap, bu bozuklukların patolojilerinin ana komponen-
ti olduğundan, bunlar bazen immün-aracılı iltilıabi hasta­
lıklar başlığında gruplandırılırlar.
Hipersensitivite Reaksiyonlarının Tipleri
Hipersensitivite reaksiyonları geleneksel olarak, hasardan
sorumlu temel immün mekanizma temelinde dört tipe ayrılır,
üçü antikor-aracılı hasar varyasyonları, dördüncüsü T
hücre-aracılıdır (Tablo 4-1). Bu sınıflamanın mantıklı te­
meli: immün hasar mekanizması genellikle klinik belir­
tilerin öngörülmesinde yararlıdır ve hatta tedaviyi yön­
lendirmeye yardım edebilir. Ancak bu immün-aracılı
hastalıkların sınıflaması mükemmel değildir, çünkü bir
hastalıkta birçok immün reaksiyon bir arada olabilir.
• Genellikle allerji olarak adlandırılan erken (tip I) hiper­
sensitivite, IgE antikorlarının yapımına yol açan CD4+
yardımcı hücrelerin TH2 alt grubunun çevresel anti­
jenlerle alctivasyonunun sonucudur. Bu IgE antikorla­
rı mast hücrelerine bağlanır. IgE molekülleri antijene
(allerjen) bağlandığında, mast hücreleri vasküler per-
meabiliteyi geçici olarak etkileyen ve çeşitli organlar-
H isto pa to lojik Lezyonlar P ro to tip Bozukluklar
Vasküler dilatasyon, ödem, Anaflaksi; allerjiler; bronşial
düz kas kontraksiyonu, astma (atopik tipler)
mukus yapımı, doku
hasarı, iltihap
Hücrelerin fagositozu ve lizisi; Otoimmün hemolitik anemi;
iltihap; bazı hastalıklarda Goodpasture sendromu
hücre veya doku hasarı
olmaksızın fonksiyonel
bozukluklar
iltihap, nekrotizan vaskulit Sistemik lupus erithematozus;
(fibrinoid nekrozis) bazı glomerulonefrit tipleri;
serum hastalığı;
Arthus reaksiyonu
Perivasküler hücresel infıltratlar; Kontakt dermatit;
ödem; granulom oluşumu; multipl skleroz; tip 1 diabet;
hücre hasarı tüberküloz
 Hipersensitivite Reaksiyonları: İmmün-Aracılı Hasar Mekanizmaları 111

da düz kas kontraksiyonu yapan ve daha uzamış ilti­

habı (geç faz reaksiyonu) uyarabilen medyatörleri sa­
lıvermek için tetiklenir. Bu hastalıklar genellikle aller-
jik veya atopik bozukluklar olarak isimlendirilir.
• Antikor-aracılı (tip II) hipersensitivite bozuklukları. Sabit
dokulara veya hücre yüzey antijenlerine bağlanan an­
tikorlarla gelişir ki bu, fagositozu ve örtülü hücrelerin
tahribini güçlendirir veya dokularda patolojik iltihabı
tetikler.
® Immün kompleks aracılı (tip III) hipersensitivite bozuk­
lukları dolaşan ve vasküler yataklarda depolanabilen
ve tipik olarak, kompleman aktivasyonunun sonucu
olarak iltihabı uyaran, dolaşan immün kompleksler IgE’nin üretimi
oluşturmak üzere antijenlere bağlanan antikorlarla
geliştirilir. Bu hastalıklarda doku hasarı iltihabın so­
nucudur.
« T hücre-aracılı (tip IV) hipersensitivite bozuklukları, baş­ IgE’nin mast
lıca doku hasarından sorumlu olan iltihap geliştiren hücrelerindeki
ve nötrofiller ile makrofajları aktive eden sitokinleri FctRI’ne bağlanması
meydana getiren T lenfositlerin TH1 ve TH17 subtip-
lerinin neden olduğu immün yanıtlardır. CD 8 +
CTL'ler de direkt konak hücrelerini öldürerek hasara
katkıda bulunabilir. Allerjene
maruziyetin tekrarı
Erken (Tip I) Hipersensitivite

Erken hipersensitivite, sensitize bir kişide antijenin mast

hücre yüzeyine bağlı IgE antikoru ile etkileşiminden sonra Mast hücre
süratle (tipik olarak dakikalar içinde) gelişen bir doku reak­ aktivasyonu;
siyonudur. Reaksiyon, allerjiyi tetiklediği için allerjen adı medyatörlerin
salınması
verilen, bir antijenin vücuda girmesiyle başlatılır. Çoğu
allerjen, maruz kalındığında kişilerin pek çoğu için za­
rarsız olan çevresel maddelerdir. Görünüşe göre bazı ki­
F "
şiler kendilerini allerjilere hassas kılan genlere sahiptir. Vazoaktif aminler,
Bu hassasiyet, bu kişilerin kuvvetli TH2 cevaplar verme lipid medyatörler
ve takiben allerjenlere karşı IgE antikorları meydana ge­ _________ i _________
tirme yeteneğiyle kendini gösterir. IgE, mast hücreleri­ Erken hipersensitivite Geç faz reaksiyonu
nin aktivasyonu ve reaksiyonun klinik ve patolojik belir­ reaksiyonu (allerjene tekrar (allerjene tekrar maruziyetten
tilerinden sorumlu medyatörlerin salıverilmesinde te­ maruziyetten dakikalar sonra) 2-8 saat sonra)
meldir. Erken hipersensitivite, sadece lokal irrite edici
Resim 4 -7 Erken (Tip I) hipersensitivitede olayların sırası. Erken
(mevsimsel rinit veya saman nezlesi gibi), şiddetli rahat­
hipersensitivite reaksiyonları TH2 cevapları ve IgE oluşumunu
sız edici (astma) veya hatta öldürücü (anafilaksi) bir re­ uyaran bir allerjenin girişiyle başlatılır. IgE mast hücrelerindeki Fc
aksiyon olarak gelişebilir. reseptörlerine (FceRI) bağlanır ve allerjenle yeniden karşılaşma,
erken hipersensitivitenin patolojik belirtilerinden sorumlu medya­
Erken Hipersensitivite Reaksiyonlarında Olayların Sırası törleri salgılamak üzere mast hücrelerini aktive eder.

Çoğu hipersensitivite reaksiyonu aynı hücresel yanıt sı­

rasını izler (Resim 4-7).
• Th 2 hücrelerin aktivasyonu ve IgE antikoru oluşumu. Al-
lerjenler soluma, yutma veya enjeksiyonla alınabilir.
Allerjenlere kuvvetli TH2 cevaplarına katkısı olan ola­
sı değişkenler; giriş yolu, doz ve antijene maruz kal­
manın kronikliği ve konağın genetik yapısını içerir.
Allerjen maddelerin, TH2 yanıtı oluşturma yeteneği
kazandıran özgün strüktürel özellikleri olup olmadı­
ğı bilinmemektedir. Erken hipersensitivite prototip
TH2-aracılı reaksiyondur. IL-4, IL-5 ve IL-13 dahil bir­
çok sitokin salgılamaya yönlendirilmiş TH2 hücreler,
esas olarak erken hipersensitivitesinin tüm reaksi­
yonlarından sorumludurlar. IL-4, ağır-zincir sınıfını
IgE'ye çevirmek ve bu immünglobulin izotipini salgı-
lamak üzere allerjen için spesifik B hücreleri uyarır.
IL-5, reaksiyona katılan eozinofilleri aktive eder, IL-
13 epitelyal hücrelere etki eder ve mukus salgısını
uyarır. TH2 hücreler lokal olarak geliştirilen kemokin-
lere yanıt olarak, sıklıkla allerjik reaksiyon bölgesine
toplanır. Eozinofilleri aynı alana çeken eotaksin de bu
kemokinler arasındadır.
• Mast hücrelerinin IgE antikoruyla sensitizasyonu. Kemik
iliğindeki prekürsörlerden gelişen mast hücreleri do­
kularda yaygın şekilde dağılmıştır, sıklıkla kan damar­
ları ve sinirler yanında ve subepitelyal lokalizasyonlar-
da bulunurlar. Mast hücreleri, IgE'nin e ağır zincirinin
112 BÖLÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları

Fc kısmı için, FceRI denilen, yüksek afiniteli bir resep­ Antijen

tör eksprese eder. IgE serum konsantrasyonu çok dü­
şükse de (1-100 pg/rnL aralığında) mast hücresindeki
FceRI reseptörün afinitesi o kadar yüksektir ki, resep­
törler daima IgE ile işgal edilmiştir. Antikor taşıyan bu IgE Fc Sitokin gen
mast hücreleri, antijen, antikor moleküllerine bağlan­ aktivasyonu için
Degranülasyon sinyaller
dığında reaksiyon vermeye "sensitize"dir. Bazofiller için sinyaller
mast hücrelerinin dolaşan eşdeğeridir. Onlar da FceRI
-Fosfolipaz A2
eksprese eder fakat çoğu erken hipersensitivite reak­ için sinyaller
siyonunda rolleri ortaya konmamıştır (bu reaksiyonlar
dolaşımda değil dokularda olduğundan). FceRI eksp­
rese eden üçüncü hücre tipi, bu reaksiyonlarda çoğu
kez bulunan ve helmint infeksiyonlarma karşı, IgE-
aracılı konak savunmasında da bir role sahip eozino-
filler olup bunlardan ileride bahsedilecektir. SALGILANAN
SİTOKİNLER
• Mast hücrelerinin aktivasyonu ve medyatörlerin salıve­
rilmesi. Bir allerjene maruz kalarak sensitize olan ki­
GRANÜL MEMBRAN
şi, allerjene tekrar maruz kaldığında allerjen sıklıkla, Geç faz
İÇERİĞİ FOSFOLİPİDLERİ reaksiyonu
giriş yeri veya yakınındaki mast hücrelerindeki mul-

A
• Histamin
Lökosit
tipl spesifik IgE moleküllerine bağlanır. Bu IgE mole­ • Proteazlar
infiltrasyonu
külleri çapraz bağlandığında, mast hücrelerinde bir • Kemotaktik
Epitelyal
faktörler lonik
Araşidonik PAF
seri biokimyasal uyarı tetiklenir. Uyarılar mast hücre­ hasar
(ECF, NCF) ... :it
astit
Bronkospazm
lerinden çeşitli medyatörlerin salgılanmasıyla sonuç­
lanır. Farklı erken hipersensitivite reaksiyonlarında
üç grup medyatör en önemlidir (Resim 4-8):
A
Prostaglandin Lökotrienler
o Granül depolarından vazoaktif aminlerin salıverilme­ D2 B4, C4, d 4
si. Mast hücrelerinin granülleri, aktivasyonun sani­
yeleri veya dakikaları içinde salıverilen histamin
T
içerir. Histamin vasodilatasyon, damar geçirgenli­ ERKEN YANIT
ğinde artış, düz kas kontraksiyonu ve artmış mu- Vazodilatasyon
Damardan sızma
kus sekresyonuna neden olur. Süratle salıverilen Düz kas spazmı
diğer medyatörler adenozin (bronkokonstriksiyo-
na neden olur ve trombosit agregasyonunu inhibe Resim 4 -8 Mast hücre medyatörleri. Mast hücreleri aktivasyonu
eder) ve nötrofiller ve eozinofiller için kemotaktik takiben erken ve geç-faz reaksiyonlarından sorumlu çeşitli sınıftan
faktörleri kapsar. Mast hücrelerinin salgılanabile­ medyatörler salıverirler. ECF, eozinofil kemotaktik faktör; NCF,
cek diğer granül içerikleri; dokuları hasarlandıra- nötrofil kemotaktik faktör (bunların hiçbiri biokimyasal olarak
tanımlanmamıştır); PAF, trom bosit aktive eden faktör.
bilen, kinin üretebilen ve ilave kemotaktik ve ilti-
habi faktörler (C3a gibi) meydana getirmek üzere
kompleman komponentlerini yıkan, birçok nötral
proteazı (triptaz gibi) içerir (Bölüm 2). Granüller, TH2'nin başlattığı immün reaksiyonları arttıran IL-
ana fonksiyonu aminler için depolanma matriksi 4 ve IL-5'i; epitelyal hücrenin mukus salgısını uya­
gibi görünen asidik proteoglikanları da (heparin, ran IL-13'ü kapsar.
kondroitin sülfat) içerir. Özet olarak, kan damarları, düz kas ve lökositler üzerin­
o Yeni sentezlenen lipid medyatörler. Mast hücreleri di­ de etküi çeşitli bileşikler, Tip I hipersensitivite reaksi­
ğer lökositler ile ayni yolakları kullanarak prostag­ yonlarını oluşturur (Tablo 4-2). Bu bileşiklerin bazıları
landin ve lökotrien sentez ve sekrete ederler (Bö­ sensitize mast hücrelerinden süratle salıverilir ve siste-
lüm 2). Bu lipid medyatörler erken hipersensitivite mik anaflaksi gibi durumlarla ilişkili şiddetli erken reak­
reaksiyonlarında önemli birçok etkiye sahiptir. siyonlardan sorumludur. Sitokinler gibi diğerleri, geç
Prostaglandin D 2 (PGD2) mast hücrelerinde siklo- faz reaksiyonlarında görülen iltihaptan sorumludur.
oksijenaz yoluyla en bol üretilen medyatördür. Şid­ IgE ile tetiklenen reaksiyon sıklıkla, iyi tanımlanmış
detli bronkospazm ve artmış mukus sekresyonuna iki faza sahiptir (Resim 4-9): (1) Çoğu kez bir allerjene
neden olur. LTC4 ve LTD4 lökotrienler, bilinen en maruz kalındığında 5-30 dakika içinde gelişen, 60 daki­
güçlü vazoaktif ve spazmojen ajanlardır. Molar kada yatışan vazodilatasyon, vasküler sızma, düz kas
bazda vasküler permeabiliteyi arttırma ve bronşi- spazmı ile karakterli erken cevap ve (2 ) çoğu kez 2 - 8 saat
yal düz kas kontraksiyonuna neden olmada hista- sonra olan birkaç gün sürebilen ve iltihap, mukozal epi­
minden birkaç bin kat daha aktiftirler. LTB4 nötro- telyal hasar gibi doku tahribi üe karakterli ikinci bir geç
fil, eozinofil ve monositler için çok kemotaktiktir. faz reaksiyonu. Geç faz reaksiyonunda baskın iltihap
o Sitokinler. Mast hücrelerin aktivasyonu geç-faz re­ hücreleri nötrofiller, eozinofiller ve lenfositler, bilhassa
aksiyonları için önemli birçok sitokinin sentez ve Th2 hücrelerdir. Nötrofiller çeşitli kemokinlerle toplanır,
sekresyonuyla sonuçlanır. Bunlar TNF'yi, lökositle- bunların iltihaptaki rolleri Bölüm 2'de tanımlanmıştı.
ri toplayan ve aktive eden kemokinleri (Bölüm 2); Eozinofiller eotaksinle ve TNF ile aktive epitelden salıve-
 Hipersensitivite Reaksiyonları: İmmün-Aracılı Hasar Mekanizmaları 113

Tablo 4-2 Erken (Tip I) Hipersensitivitede Mast Hücre tayin edilir. Protein antijenlere (arı zehiri, gibi) veya ilaç­
Medyatörleri Etkisiınin Özeti lara (penisilin, gibi) sistemik maruz kalma sistemik
Etki M edyatörler anaflaksi ile sonuçlanabilir. Sensitize konakta, maruz
kalmanın dakikaları içinde kaşınma, ürtiker (kurdeşen)
Vazodilatasyon, Histamin
ve deri eritemi ortaya çıkar, kısa sürede pulmoner bron-
artmış vasküler PAF
permeabilite Lökotrienler C4, D4, E4
kokonstriksiyonun neden olduğu ve mukus hipersek-
Komplemanı ve kininleri aktive eden resyonuyla artan derin solunum güçlüğü bunu izler. La-
nötral proteazlar rengeal ödem, yukarı solunum yolu obstrüksiyonuyla
Prostaglandin 2 olayları şiddetlendirebilir. İlaveten, kusma, abdominal
Düz kas spazmı Lökotrienler C4, D4, E4 kramplar ve diare ile sonuçlanmak üzere tüm gastroin­
Histamin testinal traktm kası etkilenebilir. Derhal müdahale ol­
Prostaglandinler madığında, sistemik vazodilatasyonla kan basıncı düş­
PAF mesi (anaflaktik şok) olabilir ve hasta dolaşım kollapsı
Sellüler infiltrasyon Sitokinler (kemokinler ve TNF gibi) ve dakikalar içinde ölüme ilerleyebilir.
Lökotrien B4 Lokal reaksiyonlar genellikle antijen, deri (ürtikere
Eozinofil ve nötrofil kemotaktik faktörleri
neden olan temas), gastrointestinal trakt (diareye neden
(biokimyasal olarak tanımlanmamış)
olan yeme) veya akciğer (bronkokonstriksiyona neden
PAF, t r o m b o s i t a k t iv e e d e n f a k t ö r ; T N F , t ü m ö r n e k r o z f a k t ö r ü .
olan solunum) gibi belirli bir bölgeyle sınırlı kaldığında
olur. Deri ve yiyecek allerjilerinin; saman nezlesi ve çe­
şitli astım formları gibi sık tipleri, lokalize allerjik reak­
rilen diğer kemokinlerle bölgeye toplanır ve geç faz ya­ siyon örnekleridir. Ancak, allerjenlerin yenmesi veya so­
nıtındaki doku hasarının önemli efektörleridir. Eozino- lunması sistemik reaksiyonları da tetikleyebilir.
filler epitel hücreleri için toksik olan major bazik prote­ Lokal tip I reaksiyonlara hassasiyet kuvvetli genetik
in, epitel hücrelerine toksik eozinofil katyonik protein, komponent içerir ve bu çeşit reaksiyonlara ailevi predis-
LTC4 ve iltihabı arttıran trombosit-aktive eden faktörü pozisyonu ifade etmek için atopi terimi kullanılır. Na-
üretirler. TH2 hücreler yukarda tarif edildiği gibi multipl zobronşiyal allerjiden (saman nezlesi ve bazı astım
etkilere sahip sitokinler meydana getirirler. Toplanan bu formları dahil) yakman hastalar çoğu kez benzeri du­
lökositler allerjene maruz kalma devam etmediğinde bi­ rumların aile hikayesine sahiptir. Astma ve diğer atopik
le iltihap yanıtını sürdürür veya arttırır. Ayrıca, iltihabi bozukluklara hassasiyetle bağlantılı genler; HLA mole­
lökositler erken hipersensitivitede epitelyal hücre hasa­ küllerini (belirli allerj enlere immün cevap verirliği sağla­
rının çoğundan sorumludur. İltihap, başlıca astım ve yabilen), sitokinleri (TH2 cevaplarını kontrol edebilen),
atopik dermatit olmak üzere, allerjik hastalıkların ço­ bir Fc?RI komponentini ve havayolları dokularında yeni­
ğunda major komponent olduğundan, tedavi ekseri kor- den tanzimle ilişkili olabilecek bir metalloproteinaz olan
tikosteroidler gibi, anti-inflamatuar ilaçları içerir. ADAM33'ü içerir.
Açıktır ki, erken hipersensitivite reaksiyonları sadece
Klinik ve Patolojik Belirtiler insanları rahatsız ve hasta etmek için gelişmemiştir.
Bir erken hipersensitivite reaksiyonu sistemik bir bo­ Özellikle geç faz iltihabi reaksiyonda, TH2 hücreler ve
zukluk veya lokal bir reaksiyon şeklinde olabilir. Reaksi­ IgE bağımlı immün cevap, parazitik infeksiyonlarla sa­
yonun niteliği çoğu kez antijene maruz kalma yoluyla vaşta önemli bir rol oynar. IgE antikoru birçok helmin-

saatler
Resim 4 -9 Erken hipersensitivite. A , Erken ve geç-faz reaksiyonları kinetiği. Allerjene erken vasküler ve düz kas reaksiyonu karşılaşmadan
(önceden sensitize bir kişide allerjenle karşılaşma) sonra dakikalar içinde gelişir ve 2-24 saat sonra geç faz reaksiyonu gelişir. B -C ,
Morfoloji: erken reaksiyon (B) vazodilatasyon, konjesyon ve ödemle karakterlidir ve geç-faz reaksiyonu (C ) eozinofil, nötrofil ve T
hücrelerinden zengin bir iltihabi infiltrasyonla karakterlidir.
(Dr. Daniel Friend izni ile, Department o f Pathology, Brigham and W om en’s Hospital, Boston, M assachusetts.)
114 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

tik infeksiyona cevap olarak geliştirilir ve bunların fizyo­
lojik fonksiyonları eozinofiller ve mast hücreleriyle tah­
rip etmek üzere helmintleri hedeflemektir. Mast hücre­
leri bakteriyel enfeksiyonlara karşı savunmayla da ilişki­
lidir. Mast hücrelerinin yılan zehirindeki toksinleri par­
çalayan proteazlari salgılayarak kendilerini koruyabile­
ceğini bilmek yılan sevenleri rahatlatacaktır. Bu yararlı
cevapların niçin uygunsuz şekilde, zararsız çevresel an­
tijenlerle aktive olup allerjilere yol açtığı bir bilmece ola­
rak kalmaktadır.
® Ö Z E T ____ _____________ _____
Erken (Tip I) Hipersensitivite
• A llerjik reaksiyonlar veya allerjiler de denir
• Genetik olarak hassas kişilerde kuvvetli T H2 cevapları
IgE oluşumunu uyaran çevresel antijenlerle (allerjenler)
gelişir.
• IgE Fce reseptörlerine bağlanarak mast hücreleri sarar;
allerjene tekrar maruz kalındığında, IgE ve FceRI’nin çap­
raz bağlanması, mast hücrelerin aktivasyonuna ve med-
yatörlerin salıverilmesine yol açar.
• Başlıca medyatörler; histamin, proteazlar ile prostoglan-
dinler, lökotrienler ve sitokinler gibi diğer granül kompo-
nentleridir.
• Medyatörler erken vasküler ve düz kas reaksiyonları ve
geç-faz reaksiyonundan (iltihap) sorumludur.
• Klinik belirtiler lokal veya sistemik olabilir ve hafif sıkın­
tılı rinitten fatal anaflaksiye kadar çeşitlidir.
Antikor Aracılı Hastalıklar (Tip II Hipersensitivite)
Antikor aracılı (Tip II) hipersensitivite bozukluklarına hücre­
lerin yüzeyindeki veya diğer doku komponentlerindeki hedef
antijenlere yönelmiş antikorlar neden olur. Antijenler hüc­
re membranlarınm intrensek normal molekülleri veya
adsorbe edilmiş eksojen antijenler (ilaç metabolitleri gi­
bi) olabilirler. Birçok insan hastalığının temelindeki ne­
den antikor aracılı anomalilerdir; bunların örnekleri
Tablo 4-3'de listelenmiştir. Tüm bu bozukluklarda doku
hasarı veya fonksiyonel anomaliler, sınırlı sayıda meka­
nizmanın sonucudur.
Antikor-Aracılı Hastalıkların Mekanizmaları
Antikorlar hücreleri fagositoz için hedef yaparak, komp-
leman sistemini aktive ederek ve normal sellüler fonksi­
yonlarla etkileşerek hastalığa sebep olurlar (Resim 4-10).
Sorumlu antikorlar tipik olarak kompleman aktive ede­
bilen ve fagositlerin Fc reseptörlerine bağlanabilen yük­
sek afinite antikorlarıdır.
• Opsonizasyon ve fagositoz. Eritrosit veya trombositler
gibi dolaşan hücreler, kompleman proteinleriyle veya
onlarsız, otoantikorlarla kaplandığında (opsonize ol­
duğunda), hücreler nötrofil ve makrofajlar tarafından
fagositoz için hedef haline gelirler (Resim 4-10, A). Bu
fagositler IgG antikorlarının Fc kuyruğu için ve C3
kompleman proteinin parçalanma ürünleri için re­
septörler içerirler ve bu reseptörleri yutulmuş opsoni­
ze partiküllere bağlanmak için kullanırlar. Opsonize
hücreler genellikle dalakta yok edilir ve bu, otoim-

Tablo 4 -3 Antikor-Aracılı Hastalıkların (Tip II Hipersensitivite) Örnekleri

Hastalık
Otoimmün
hemolitik anemi
Otoimmün
trombositopenik
purpura
Pemfigus vulgaris
ANCA’nın neden
olduğu vaskulit
Goodpasture sendromu
Akut romatizmal ateş
Myastenia gravis
Graves hastalığı
(hypertiroidizm)
insuline rezistan diabet
Pernisiyöz anemi
ANCA, antinötrofil sitoplazmik antikorlar; TSH, tiroid-stimule eden hormon.
K linikopatolojik
Hedef Antijen Hastalık Mekanizmaları B elirtile r
Kırmızı küre membran proteinleri Eritrositlerin opsonizasyon ve Hemoliz, anemi
(Rh kan grubu antijenleri, 1antijen) fagositozu
Trombosit membran proteinleri Trombositlerin opsonizasyon ve Kanama
(Gpllb/llla integrin) fagositozu
Epidermal hücrelerin intersellüler Proteazların antikor-aracılı Deri vezikülleri (bül)
sınırlarındaki proteinler (epidermal aktivasyonu, hücreler arası
desmoglein) adezyonların kopması
Muhtemelen aktive nötrofillerden Nötrofil degranülasyonu ve Vaskulit
salıverilen nötrofil granül proteinleri iltihap
Böbrek glomerülleri ve akciğer Kompleman- ve Fc reseptör- Nefrit, akciğer kanaması
alveolleri bazal membranlarında aracılı iltihap
nonkollajenöz protein (NC1)
Streptokoksik hücre duvarı antijeni; İltihap, makrofaj aktivasyonu Myokardit
antikor myokardial antijenle
çapraz-reaksiyon verir
Asetilkolin reseptörü Antikor asetilkolin bağlanmasını inhibe Kas zayıflığı, paralizi
eder, reseptörleri down-module eder
TSH reseptörü TSH reseptörlerinin antikor- Hipertiroidizm
aracılı uyarılması
insulin reseptörü Antikor insulin bağlanmasını Hiperglisemi, ketoasidozis
inhibe eder
Gastrik paryetal hücrelerin İntrensek faktörün nötralizasyonu, Anormal myelopoez,
intrensek faktörü azalmış vitamin B12 emilimi anemi
 Hipersensitivite Reaksiyonları: Immün-Aracılı Hasar Mekanizmaları 115

Opsonizasyon ve fagositoz
Fagosite
Opsonize Fc
hücre

C3b Fagosit
reseptörü
Kompleman aktivasyonu
A

Resim 4 -1 0 Antikor-aracılı hasar mekanizmaları. A , hücrelerin antikorlar ve kompleman komponentleri ile opsonizasyonu ve opsonize
hücrelerin fagositler tarafından yutulması. B, Lökositlerin Fc reseptörlerine bağlanan antikorla ve kompleman parçalanma ürünleriyle
oluşturulan iltihap. C, Antireseptör antikorlar reseptörlerin normal fonksiyonlarını bozar. Bu örneklerde, tiroid stimülan hormon (TSH)
reseptörüne karşı antikorlar Graves hastalığında tiroid hücrelerini aktive eder ve asetilkolin (ACh) reseptör antikorları myastenia gravis-
de nöromüsküler geçişi bozar.

mün trombositopeni ve bazı otoimmün hemolitik
anemi tiplerinde splenektominin klinik yarar sağla­
masının nedenidir.
• İltihap. Hücresel veya doku antijenlerine bağlı anti­
korlar "klasik" yolla kompleman sistemini aktive
ederler (Resim 4-10, B). Kompleman aktivasyon ürün­
leri birçok fonksiyon gösterir (Resim 2-18, Bölüm 2).
Bunlardan biri dokularda iltihabı tetiklemek üzere
nötrofil ve monositleri dolaştırmaktır. Lökositler de
bağlı antikorları tanıyan Fc reseptörüne bağlanma ile
aktive olabilir. Bu hasar mekanizması Goodpasture
sendromu ve pemfigus vulgaris ile örneklenmiştir.
• Antikor-aracılı hücresel fonksiyon bozukluğu. Bazı vaka­
larda hücre yüzey reseptörlerine yönelik antikorlar
hücre hasarı ve iltihap yapmaksızın, sellüler fonksiyo­
nu zayıflatır veya bozar (Resim 4-10, C). Myastenia gra-
vis'de çizgili kasların motor son plaklarındaki asetilko­
lin reseptörlerine karşı antikorlar, nöromüsküler geçi­
şi, kas zaafiyetiyle sonlanan şekilde, inhibe eder. Anti­
korlar hücre cevaplarını da şiddetle uyarabilir. Graves
hastalığında, tiroid-uyarıcı hormon reseptörüne karşı
antikorlar tiroid epitel hücrelerini, hipertroidizmle
sonlanan şekilde tiroid hormonları yapmak için uyarır.
Hormonlara ve diğer esansiyel proteinlere karşı anti­
korlar, bu moleküllerin etkilerini, fonksiyonel bozuk­
luklara neden olmak üzere, nötralize ve bloke edebilir.
İmmün Kompleks Hastalıkları
(Tip III Hipersensitivite)
Dolaşımda meydana gelen antijen-antikor (immün) komp­
leksleri kan damarlarında toplanabilir, bu da kompleman ak­
tivasyonu ve akut iltihaba yol açar. Bu komplekslerdeki
antijenler mikrobial proteinler gibi eksojen antijenler ve­
ya nükleoproteinler gibi endojen antijenler olabilir, im­
mün komplekslerin tek başına oluşumu, hipersensitivite
hastalığıyla eş anlamlı değildir. Az miktarda antijen-an­
tikor kompleksleri normal immün cevaplar sırasında
116 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

Tablo 4 -4 immun Kompleks-Aracılı Hastalık Örnekleri

Hastalık İlişkili Antijen Klinikopatolojik Belirtiler

Sistemik lupus eritematozus
Poststreptokoksik glomerulonefrit
Poliarteritis nodosa
Reaktif artrit
Serum hastalığı
Arthus reaksiyonu (deneysel)
Nükleer antijenler Nefrit, deri lezyonları, artrit, diğerleri
Streptokoksik hücre duvarı antijen(ler)i; glomerüler Nefrit
bazal membrana “ekilmiş” olabilir
Bazı vakalarda hepatit B virus antijenleri Sistemik vaskulit
Bakteriyel antijenler (Yersinia, gibi) Akut artrit
Çeşitli proteinler (at antitimosit globulin gibi A rtrit, vaskulit, nefrit
yabancı serum proteinleri, gibi)
Çeşitli yabancı proteinler Kutanöz vaskulit

meydana gelebilir ve genellikle fagosite ve tahrip edilir­ Dolaşım daki İmmün Kompleks Oluşum u
ler. Bu kompleksler sadece büyük miktarlarda meydana antııon

getirildiğinde patojenik oldukları dokularda kalıcı olur­

lar. Patojen immün kompleksler dolaşımda gelişebilir ve
hücresi
daha sonra kan damarlarında depolanırlar veya komp­
leksler antijenin bulunduğu yerlerde (in situ immün
kompleksler) meydana gelirler. İmmün kompleks-aracılı
hasar, kompleksler dolaşımda geliştiğinde sistemiktir, Plazma
kompleksler eğer spesifik bir yerde gelişir ve depolanır­ îcresi

sa belli organlarda (böbrekler, eklemler veya deri gibi)

lokalize olabilir. Doku hasar mekanizması, dağılım tarzı­
na bakılmaksızın aynıdır, ancak olayların sırası ile siste­
mik ve lokal immün komplekslerin oluşumuna yol açan Antijen-
durumlar farklıdır ve aşağıda ayrıca ele alınmıştır. İm­ antikor Endotel
mün kompleks hastalıkları, en sık rastlanan immünolo­ kompleksi
jik hastalıkların bir bölümünü oluşturur (Tablo 4-4). İmmüm Kompleks
Birikimi
Sistemik İmmün Kompleks Hastalığı
Sistemik immün kompleks hastalığı patogenezi üç faza
bölünebilir: (1 ) antijen-antikor komplekslerinin dolaşım­
da oluşumu (2 ) immün komplekslerin çeşitli dokularda
depolanması, buna bağlı olarak (3) bütün vücutta çeşitli
yerlerde, bir iltihabi reaksiyonun başlaması (Resim 4-11).
Akut serum hastalığı, bir prototip sistemik immün
Kom pleman
kompleks hastalığıdır. İnsanlarda ilk kez, pasif immüni-
zasyon için (örneğin, antidifteri antikoru içeren at seru­ Antijen-
antikor İmmün Kompleks Aracılı
mu alan kişilerde) büyük miktarlarda yabancı serum ve­ kom pleksi İnflamasyon ve Doku
rildiğinde tanımlanmıştır. Şimdi seyrek olarak görülmek­
Hasarı
tedir (aplastik anemi tedavisinde tavşan veya at antitimo­
sit globulini enjekte edilen hastalarda veya greft reddin-
de veya hayvanlara yapılmış anti-venom antikoru verilen
yılan ısırmış hastalarda). Her ne kadar serum hastalığı
artık sık değilse de, patogenezi üzerindeki çalışmalar in­
san immün kompleks hastalıklarının mekanizmalarına
ışık tutar. Yabancı protein enjeksiyonundan aşağı yukarı
5 gün sonra spesifik antikorlar gelişir, bunlar antijen-an­
tikor kompleksleri geliştirmek üzere hala dolaşımda bu­
lunan antijenle reaksiyon verir. Kompleksler, takip eden
hasarlandırıcı iltihap reaksiyonunu tetiklemek üzere çe­
Vaskülit
şitli doku yataklarının kan damarlarında depolanır.
İmmiin kompleks oluşumunun doku depolanması ve has­ Nötrofil lizozom al enzim leri
talığa yol açıp açmayacağını birçok değişken tayin eder. Bu
Resim 4-11 immün kompleks hastalığı: Sistemik immün kompleks-
faktörler arasında belki en önde gelen komplekslerin bo­ aracılı hastalıkların (tip III hipersensitivite) gelişme aşamaları.
yutudur. Çok büyük kompleksler veya birçok serbest
IgG Fc bölgeli kompleksler (tipik olarak antikor fazlalı­
ğında gelişenler) dalak ve karaciğerdeki makrofajlarla
dolaşımdan süratle uzaklaştırılır ve bu nedenle genellik-
 Hipersensitivite Reaksiyonları: İmmün-Aracılı Hasar Mekanizmaları
le zararsızdırlar. En patojen kompleksler antijen fazlalı­
ğında gelişirler ve küçük veya orta boyutludurlar ve fa­
gositler tarafından daha az oranda temizlenebilirler. Bu
nedenle daha uzun süre dolaşırlar. İlaveten, kompleksin
yükü, antijenin gücü ve antikorun birleşme yeteneği,
sözkonusu vaskiiler yatağın hemodinamiklerinin hepsi
hastalığın gelişme eğilimini etkiler. Tercih edilen depo­
lanma yerleri böbrekler, eklemler ve birçok dokunun
küçük kan damarlarıdır. Böbrek ve eklemlerdeki lokali-
zasyon kısmen glomerül ve sinovyumun filtrasyon fonk­
siyonu ile ilişkili yüksek hemodinamik basınçla açıkla­
nır. Dolaşımı terk edip, damar duvarı veya dışında de­
polanan kompleksler için artmış vasküler permeabilite
de olmalıdır. Bu muhtemelen, immün komplekslerin lö-
kositler ve mast hücrelerine, Fc ve C3b reseptörleri ara­
cılığıyla bağlanması ve vasküler permeabiliteyi arttıran
medyatörlerin salıverilmesi ile tetiklenir.
Kompleksler dokularda bir kere depolandığında,
üçüncü faz olan iltihabi reaksiyon fazı ortaya çıkar. Bu faz
sırasında (antijen uygulanmasından aşağı yukarı 1 0 gün
sonra) ateş, ürtiker, artralji, lenf nodülü büyümesi ve
proteinüri gibi klinik belirtiler ortaya çıkar. İmmün
kompleksler nerede depolanırsa depolansın, karakteris­
tik doku hasarı gelişir. İmmün kompleksler vasküler
permeabiliteyi arttıran, nötrofil ve monositler için kemo-
taktik olan anaflatoksinler (C3a ve C5a) gibi biyolojik
aktif parçaların salıverilmesine yol açan kompleman sis­
temini aktive ederler (Bölüm 2). Kompleksler nötrofil ve
monositlerdeki Fcy reseptörlerine de bağlanarak bu hüc­
releri aktive ederler.
Lökositlerin, immün kompleksleri fagosite etme giri­ ve enjeksiyondan 4-10 saat sonra, enjeksiyon yerinde,
şimi, prostoglandinler, vazodilatatör peptidler ile basal
membran, kollajen, elastin ve kıkırdağı sindirme yetene­
ğinde lizozomal enzimler ve dokuları hasaıiandıran re-
aktif-oksijen türevlerini içeren kemotaktik maddeleri de
içeren ilave çeşitli iltihap yapıcı maddelerin salgılamasıy­
la sonlanır. İmmün kompleksler trombosit agregasyonu- O
na da neden olabilir ve Hageman faktörünü aktive eder
ki, her iki reaksiyon, iltihap olayını arttırır ve lokal iske- Hastalıklar
mi oluşturarak doku hasarına katkıda bulunan mikrot-
rombüslerin gelişmesini başlatır (Resim 4-11). Meydana
gelen ptolojik lezyon kan damarlarında olursa vaskulit,
renal glomerüllerde olursa glomerulonefrit, eklemlerde
olursa artrit gibi, isimlendirilir.
Öngörülebileceği gibi, bu çeşit lezyonları meydana
getiren antikor sınıfları kompleman fikse eden (IgG ve
IgM gibi) ve fagosit Fc reseptörlerine bağlanan (IgG) an­
tikorlardır. Hastalığın akut fazı sırasında kompleman
sarfı, düşük serum kompleman seviyeleriyle sonlanabi­
lir. Doku hasarının patogenezinde kompleman-ve Fc re-
septörü-bağımlı iltihabın rolü, deneysel olarak serum
kompleman düzeyleri azaltıldığında ya da Fc reseptörü
içermeyen farelerde; nötrofillerin azalması, lezyonlarm
şiddetinde büyük oranda azalma gözlemiyle desteklenir.
M O R FO LO Jİ
İmmün kompleks hasarının hakim m orfolojik görünümü,
akut n ek ro tizan v a sk u lit, m ikrotrombüsler ve buna ek­
lenen atake organların akut iltihabının da katıldığı superpo-
117
ze iskemik nekrozdur. N ekrotik damar duvarları protein
depolanmasının neden olduğu fibrinoid n e k ro z denilen
bulanık eosinifılik görünüm alır (Bakınız Resim 1-13, Bölüm
1). immün kompleksler dokularda, genellikle vasküler du­
varda (Resim 4-18, E’de böbrekte lupusta bu tip depolan­
ma örnekleri gösterilmektedir) görülebilir. Uygun seyirde,
özellikle tek antijene maruz kalma (akut serum hastalığı ve­
ya akut poststreptokoksik glomerulonefritteki gibi) söz ko­
nusu ise, lezyonlar iyileşme eğilimindedir (Bölüm 13). An­
cak, kalıcı antijenemi bulunduğunda veya bir antijene tek-
rarlayıcı biçimde maruz kalmada kronik immün kompleks
hastalığı gelişir. Bu, sistemik lupus eritematozus (SLE) gibi
bazı insan hastalıklarında olur. Daha sıklıkla, m orfolojik de­
ğişiklikler ve diğer bulgular immün kompleks hastalığını
kuvvetle telkin etse de, tetikleyen antijenler bilinmez.
Lokal İmmün Kompleks Hastalığı
Bir lokal immün kompleks hastalığı modeli, akut im­
mün kompleks vaskuliti sonucunda bir doku nekroz ala­
nı görülen Arthus reaksiyonu'dur. Reaksiyon, önceden
immünize edilmiş (antijene karşı evvelce oluşmuş anti­
korlar dolaşımda zaten mevcuttur) bir hayvanın derisine
bir antijen enjekte ederek meydana getirilebilir. Çünkü,
başlangıçtaki antikor fazlalığından, antijen vasküler du­
vara diffüze olduğunda immün kompleksler oluşur ve
bunlar enjeksiyon yerinde yerleşip, sistemik immün
kompleks hastalığmdakinin ayni iltihabi reaksiyon ve
histolojiyi tetikler. Arthus lezyonları birkaç saatte gelişir
nadiren ülserasyonun da eklendiği, ödem, şiddetli kana­
ma geliştirdiği en üst seviyeye ulaşır.
ÖZET
Antikor ve İmmün Komplekslerin Neden Olduğu
• A ntikorlar kompleman proteinleriyle veya onlarsız hücre­
leri ö rtebilir (opsonize eder) ve bu hücreleri, IgG mole­
küllerinin Fc kuyruğuna reseptör eksprese eden makro-
fajların fagositozuna ve kompleman proteinlerine hedef
hale getirir. Bu, opsonize hücrelerin azalmasıyla sonlanır.
• A ntikorlar ve immün kompleksler doku veya kan damar­
larında depolanabilir ve komplemanı aktive ederek, yıkım
ürünleri salıvererek veya lökositlerin Fc reseptörlerine
bağlayarak, akut bir iltihabi reaksiyon oluşturur.
s A ntikorlar hücre yüzey reseptörlerine veya temel mole­
küllere bağlanabilir ve hücre hasarı olmaksızın fonksiyo­
nel bozulmalara neden olur (ya inhibisyon ya da unregula­
ted düzensiz aktivasyonlar).
T Hücre-Aracılı (Tip IV) Hipersensitivite
Birçok otoimmün bozukluğa, çevresel kimyasallara ve kalıcı
mikroplara patolojik reaksiyonlara, şimdi, T hücrelerin neden
olduğu bilinmektedir (Tablo 4-5). T lenfosit-aracılı doku ha­
sarının oluşumu ve önemi, hastaların kan dolaşımı ve
118 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

Tablo 4-5 T Hücre-Aracılı Hastalıklar*

Patojen T Hücrelerin
Hastalık Spesifitesi Doku Hasarının Başlıca Mekanizmaları K linikopatolojik Belirtiler
Romatoid artrit Kollajen?; sitrülinlenmiş self TH17 (and TH1?) sitokinler aracılı İnflamasyonlu kronik artrit,
proteinler? iltihap; antikorlar ve immün eklem kıkırdağı ve kemikte
komplekslerin rolü? hasar
Multipl skleroz Myelindeki protein antijenler TH1 and TH17 sitokinleri aracılı Perivasküler iltihap, paralizi,
(myelin basic protein gibi) iltihap, aktive makrofajlarla myelin oküler lezyonlar ile birlikte
tahribatı SSS’de demiyelinasyon
Tip 1diabetes Pankreas adacık (3 hücreleri T hücre-aracılı iltihap, adacık Insulitis (adacıklarda kronik
mellitus antijenleri (insulin, glutamik hücrelerinin CTL’lerle tahribi iltihap), |3 hücrelerinde tahribat;
asid dekarboksilaz, diğerleri) diabetes
Hashimoto tiroiditi Tiroglobulin, diğer tiroid inflamasyon, tiroid epitel hücrelerinin Hipotiroidizm
proteinleri CTL-aracılı öldürülmesi
İltihabi barsak Enterik bakteri; self antijenler? Başlıca TH17 sitokinleri aracılı Kronik intestinal iltihap,
hastalığı iltihap ülserasyon, obstrüksiyon
Otoimmün Myozin ağır zincir proteini Myokardiyal hücrelerin CTL-aracılı Kardiyomyopati
myokardit öldürülmesi; TH1 sitokinleri aracılı iltihap
Kontakt sensitivite Çeşitli çevresel kimyasallar TH1 (and TH17?) sitokinler aracılı iltihap Epidermal nekroz, deri
(zehirli sarmaşıktan urushiol döküntüsü ve büllerle birlikte
veya zehirli meşe gibi) dermal iltihap
* ln s a n T h ü c re -a ra c ılı h a s ta lık la rı lis te le n m iş tir . Ç o ğ u v a k a d a T h ü c r e le r in s p e s ifite s i v e d o k u h a s a r m e k a n iz m a la r ı, h a s ta lık la rın d e n e y s e l h a y v a n m o d e lle r -
in e b e n z e r lik le r i t e m e lin d e d e ğ e r le n d ir ilm e k t e d ir .
SSS, s a n tra l s in ir sistem i; C T L , s ito to k s ik T le n fo sit.

lezyonlarmda T T hücreleri tesbit ve purifiye etme metod- gositik ve mikrobisidal aktiviteye sahiptir. Aktive mak­
ları geliştikçe daha iyi anlaşıldı. Bu grup hastalıklar bü­ rofajlar artmış antijen sunma kapasitesi sağlamak üzere
yük klinik öneme sahiptir çünkü, immün-aracılı iltihabi daha çok class II MHC molekülü ve kostimulatörler
hastalıklar için anormal T hücre reaksiyonlarına yönelik eksprese eder ve hücreler daha fazla IL-12 salgılar, bu da
çoğu yeni, rasyonel biyolojik tedaviler geliştirilmiştir. İki daha fazla TH1 cevabını uyarır. Antijenle aktive olunca
tip T hücre reaksiyonu doku hasarı ve hastalık yapabilir: Th 17 efektör hücreleri IL-17 ve diğer birçok sitokin sal­
(1) sitokinlerin başlıca CD4+ T hücreler tarafından mey­ gılar. ki, nötrofillerin (ve monositlerin) toplanmasını art­
dana getirildiği sitokin-aracılı iltihap ve (2) CD8 + T hüc­ tırır, böylece iltihap oluşturur. T hücreleri tarafından
relerin aracılık ettiği direkt hücre sitotoksisitesi (Resim 4- meydana getirilen sitokinler lökosit toplanmasını ve ak-
12). Geç tip hipersensitivite reaksiyonunun (DTH) örnek tivasyonunu arttırdığından bu iltihabi reaksiyonlar et­
olduğu iltihapta, TH1 ve TH17 subtiplerin CD4+ T hücre­ ken elimine edilmediği veya terapötik olarak durdurul­
leri, diğer hücreleri, özellikle de hasarın major efektör madığında kronikleşir. Aslında iltihap, mikroplar ve ölü
hücreleri olan makrofajları, toplayan ve aktive eden sito- hücrelere erken bir cevap olarak gelişir (Bölüm 2) fakat
kinler salgılarlar. Hücre-aracılı sitotoksisitede doku hasa­ T hücreleri katıldığında çok fazla artar ve uzar.
rından sitotoksik CD 8 + T hücreler sorumludur. Aşağıda tarif edilen geç-tip hipersensitivite (DTH), T
hücre-aracılı iltihap ve doku hasarı için aydınlatıcı bir
modeldir. Aynı reaksiyonlar birçok hastalığın temelinin
CD4+ T Hücrelerin Neden Olduğu İltihabi Reaksiyonlar esasıdır. Kontakt dermatit T hiicre-aracılı iltihabın yol aç­
T hücre-aracılı iltihabi reaksiyonlarda olayların sırası, tığı bir doku hasarı örneğidir. Bu, penta desilkatekol
antijene ilk maruz kalmayla başlar ve bu temelde sellü- (muhtemelen konak proteinine bağlandığında antijenik
ler immünite reaksiyonlarıyla aynidir (Resim 4-4). Naif hale gelen, zehirli sarmaşık, zehirli meşenin aktif kom-
CD4+ T lenfositler antijenleri işleyen DC'lerin (veya ponenti olan urushiol olarak da bilinen) ile temasla geli­
makrofajlarm) yüzeyindeki class II MHC moleküllerle şir. Bitkilere evvelce maruz kalmış kişi tekrar maruz kal­
ilişki halindeki, self veya mikrobiyal proteinlerin peptid dığında, dermisde TH1 CD4+ hücreler birikir ve epider-
antijenlerini, tanırlar. DC, IL-12 meydana getirirse, naif misdeki antijene doğru göç eder. Bunlar burada kerati-
T hücreler TH1 tip efektör hücrelere differansiye olur. nositleri hasara uğratan ve bunun sonucunda hücrelerin
NK hücreler ve TH1 hücrelerin kendileri tarafından oluş­ ayrılmalarına neden olan ve veziküler dermatit olarak
turulan sitokin IFN-y, TH1 differansiyasyonunu kuvvet­ kendini gösteren intraepidermal vezikül ve iltihap geliş­
li bir pozitif döngü oluşturacak şekilde daha da arttırır. mesine yol açan sitokinler salıverirler. Uzun zamandır
Eğer APC'ler IL-12 yerine IL-1, IL- 6 veya IL-23 meyda­ tip 1 diabetes ve multipl sklerozis gibi birçok sistemik
na getirirse, CD4+ hücreler TH17 efektörleri geliştirir. hastalığa, self antijenlere TH1 ve Th 17 reaksiyonlarının
Antijene tekrar maruz kalmada, önceden gelişmiş efek­ neden olduğu düşünülmüştür. Crohn hastalığına aynı T
tör hücreler antijene maruz kalma bölgesine gelir ve lo­ hücrelerinin katıldığı, ancak intestinal bakteriye karşı
kal APC'ler tarafından sunulan antijenle aktive edilir. kontrolsüz reaksiyonlar neden olmuş olabilir. T hücre-
Th 1 hücreler bilinen en kuvvetli makrofaj aktive eden aracılı iltihap, bu bölümde daha sonra tanımlanan
sitokin olan IFN-y salgılar. Aktive makrofajlar artmış fa- transplantların reddinde de bir role sahiptir.

T hücre aracılı sitoliz
B
Resim 4 -1 2 T hücre-aracılı (tip IV) hipersensitivite reaksiyonlarının mekanizmaları. A , Sitokin-aracılı iltihabi reaksiyonlarda CD4+ T hücre­
ler doku hasarına yol açan iltihabı uyarmak ve fagositleri aktive etmek üzere sitokinler salgılayarak doku antijenlerine cevap verir. B, Bazı
hastalıklarda C D 8 + CTL’ler direkt olarak doku hücrelerini öldürür. APC, antijen-sunan hücre; CTL'ler, sitotoksik T lenfositler.
Geç T ip H ipersensitivite
DTH önceden sensitize kişinin antijenle karşılaşmasına
cevap olarak gelişen klasik bir T hücre-aracılı reaksiyon­
dur. Erken immünitedekinin aksine DTH reaksiyonu
12-48 saat gecikir, bu süre efektör T hücrelerin antijenle
karşılaşma yerinde toplanması ve sitokinleri salgılamak
için aktive olması için gereken süredir. Klasik bir DTH
örneği, daha önce tüberküloz basiline maruz kalmış bir
kişinin bir M. tuberculosis protein ekstresiyle (tüberkü­
lin) karşılaşmasıyla oluşan tüberkülin reaksiyonudur.
Intrakutan tüberkülin enjeksiyonundan 8 - 1 2 saat sonra,
en yükseğe 24-72 saatte erişen (tipik olarak 1-2 cm çap­
ta) ve sonra yavaş olarak yatışan lokal bir eritem ve sert­
leşme görülür. Histolojik incelemede DTH reaksiyonu
CD4+ yardımcı T hücreler ve makrofajlarm perivasküler
birikimiyle ("cuffing") karakterlidir (Resim 4-13). Bu
hücreler tarafından yapılan lokal sitokin sekresyonu
mikrovasküler permeabilite artışına yol açar. Bu, dermal
ödem ve fibrin depolanmasına neden olur. Fibrin depo­
lanması bu tür reaksiyonlardaki doku endürasyonunun
ana nedenidir. DTH reaksiyonları primer olarak TH1
hücre aracılıdır, TH17 katkısı açık değildir. Tüberkülin
cevabı, toplumlarda önceden tüberküloza maruz kal­
mış, bu nedenle mikoproteinler için spesifik, dolaşan T
bellek hücrelerine sahip kişileri taramak için kullanılır.
Ancak şunu belirtmek gerekir ki, immünsüpresyon ve­
ya CD4+ T hücrelerin kaybı (örneğin, HIV infeksiyonu
nedeniyle) şiddetli enfeksiyon varlığında bile negatif tü­
berkülin cevabına yol açabilir.
Persistan mikroplara ve diğer uyaranlara karşı uza­
mış DTH reaksiyonları granülomatöz iltihap denilen özel
Otoimmün Hastalıklar 119
bir morfolojik tipteki reaksiyonla sonlanabilir. Başlan­
gıçtaki perivasküler CD4+ T hücre infiltrasyonu 2-3 haf­
tayı geçen bir sürede progresif olarak makrofajlarla yer
değiştirir. Bu biriken makrofajlar morfolojik aktivasyon
kanıtı gösterir; öyle ki, büyük, düz ve epiteloid hücreler
denilen, eozinofilik hale gelirler. Epiteloid hücreler sey­
rek olarak, sitokinlerin etkisi altında (IFN-y gibi) multi-
nükleer dev hücreler yapmak üzere birleşirler. Mikros­
kobik bir lenfosit bandı ile çevrili bir epiteloid hücre top­
luluğuna granülom denir (Resim 4-14, A). Olay temelde,
kronik tip bir THl-aracılı iltihap ve makrofaj aktivasyo-
nudur (Resim 4-14, B). Eski granülomlar kendisini saran
bir fibroblast ve bağ dokusu halkası geliştirir. Bir granü-
lomun tanınması, sınırlı sayıda durum buna neden ol­
duğundan, tanı koydurucu öneme sahiptir (Bölüm 2).
T Hücre-Aracılı Sitotoksisite
Bu T hücre-aracılı doku hasarı tipinde CD 8 + CTL'ler an­
tijen taşıyan hedef hücreleri öldürür. Daha önce tartışıl­
dığı gibi, class I MHC moleküller intrasellüler peptid an­
tijenlere bağlanır ve peptidleri bu T hücrelerin CTL ola­
rak isimlendirilen efektör hücrelere farklılaşmasını uya­
ran CD 8 + T lenfositlere sunar. CTL'ler virus infeksiyon-
larma ve bazı tümörlere dirençte kritik rol oynar.
CTL'ler tarafından öldürülmenin başlıca mekanizması
perforin-granzim sistemine bağlıdır. Perforin ve gran-
zimler CTL'lerin granüllerinde depolanır ve CTL'ler he­
deflerine (class I MHC'ye bağlı uygun peptidler taşıyan
hücreler) kilitlendiğinde, süratle salıverilirler. Perforin
hedef hücrelerin plazma membramna bağlanır ve spesi-
120 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

OTOİMMÜN HASTALIKLAR
Self-antijenlere bir immün reaksiyon (otoimmünite gibi)
çok sayıda insan hastalığının temelindeki nedendir. Za­
manımızda otoimmün hastalıkların gelişmiş ülkelerde
nüfusun %2-%5'ini etkilediği hesaplanmaktadır ve insi­
densin arttığı görülmektedir. Bu hastalıkların gerçekten
otoimmün reaksiyonların sonucu olduğunun kanıtı ba­
zıları için diğerlerine göre daha ikna edicidir. Mesela, bu
bozuklukların çoğunda multipl yüksek afiniteli otoanti-

Resim 4 -1 3 Deride geç hipersensitivite reaksiyonu. A , dermal

ödem ve fibrin depolanmasıyla beraber mononükleer iltihabi hüc­
relerin (lenfositler ve makrofajlar) perivasküler birikimi (“ cuffing” ).
B, immünoperoksidaz boyası anti CD4+ antikorları pozitif olarak
işaret eden, başlıca perivasküler sellüler infiltrasyonu ortaya koy­
maktadır.
(B , Dr. Louis P icker izni ile, D e p a rtm e n t o f Pathology, Oregon H ealth & Science
U niversity, Portland, O regon.)

fik olarak bağlanan ve sellüler kaspazları aktive eden

proteaz olan granzimlerin girişini sağlar. Bu enzimler
hedef hücrelerin apoptotik ölümünü sağlar (Bölüm 1).
CTL'ler solid organ transplantlarmın reddinde önemli Antijen sunan hücre
bir rol oynar ve tip 1 diabet (pankreas adacıklarında in­
sulin yapan |3 hücreleri bir otoimmün T-hücre reaksiyo­
nuyla tahrip edilir) gibi birçok immünolojik hastalıkta IL-12
önemli rol oynayabilir. CD 8 + T hücreler IFN-y da salgıla­ Antijen
yabilirler ve CD4+hücrelerden daha az olmak üzere, si- CD4+
tokin-aracılı iltihaba katkıda bulunurlar. T h 1 hücre

Dev hücre Epiteloid hücre

(^~~y Ö Z E T
T Hücre-Aracılı Hipersensitivite Reaksiyonu
Mekanizmaları
• Sitokin-aracılı iltihap: CD4+ T hücreler protein antijene
maruz kalmada aktive edilir ve T H1 ve T H17 efektör hüc­
relere diferansiye olurlar. Antijene tekrar maruz kalınma­
sı sitokinlerin sekresyonuyla sonlanır. INF-y doku hasarı
oluşturan ve fibrozisi geliştiren maddeleri yapmak için
makrofajları aktive eder. IL-17 ve diğer sitokinler lökosit- Fibroblast
leri toplar, böylece iltihap gelişir.
• T hücre-aracılı sitotoksisite: Hedef antijeni eksprese eden
hücrelerin antijenine spesifik CD8+ CTL’ler bu hücreleri Lenfosit Makrofaj
tanır ve öldürürler. CD8+ T hücreler INF-y da salgılarlar.
Resim 4 -1 4 Granülomatöz iltihap. A , Bir lenf nodu kesitinde, her-
biri epiteloid hücre topluluklarından meydana gelen ve lenfositler
ile çevrilmiş birçok granülom görülmektedir. Granülom merkezin­
de birçok multinükleer dev hücre bulunmaktadır. B, Tip IV hiper­
Şimdi, patolojik immün yanıt reaksiyonlarının ana me­ sensitivite reaksiyonlarında granülomların gelişmesine yol açan
kanizmaları temelinde, büyük klinik öneme sahip iki re­ olaylar. T hücre kaynaklı sitokinlerin oynadığı role dikkat ediniz.
aksiyon sınıfını ele almaya geçiyoruz: otoimmünite ve (A , Dr. Trace W o rrell izniyle, D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas South­
transplant rejeksiyonu. w estern M e d ica l School, D allas, Te xa s.)

Tablo 4 -6 Otoimmün Hastalıklar
Organ-Spesifik
A ntikor Aracılı Hastalıklar
Otoimmün hemolitik anemi
Otoimmün trombositopeni
Pernisiyöz aneminin otoimmün
atrofık gastriti
Myastenia gravis
Graves hastalığı
Goodpasture sendromu
T hücre Aracılı Hastalıklar*
Tip I diabetes mellitus
Multipl skleroz
Hashimoto tiroiditi
Crohn hastalığı
Otoimmün Kökenli Olduğu Kabul Edilen Hastalıklar)
Primer biliyer siroz
Otoimmün (kronik aktif) hepatit
* T h ü c r e le r in in b u h a s t a lık la r d a k i r o lü g ö s t e r ilm iş tir , f a k a t d o k u h a s a rın ­
d a a n t ik o r la r ı n d a r o lü o la b ilir .
j B u b o z u k lu k la r d a b i r o t o im m ü n t e m e ld e n ş ü p h e le n ilm e k t e y s e d e , d e s ­
t e k le y e n k a n ı t k u v v e t li d e ğ ild ir .
korlar tesbit edilmiştir ve bazı vakalarda bu antikorların
patolojik anomalilere neden olduğu bilinmektedir (Tab­
lo 4-6). Benzer şekilde, teknolojinin gelişmesiyle, bu has­
talıkların bazılarında patojen self-reaktif T hücrelerin
aktivasyonu konusunda artan kanıtlar bulunmaktadır.
Ek olarak, deneysel modeller, bir otoimmün etyolojiyi
desteklemede temel kanıt oluşturan çok bügi ortaya
koymuştur. Bununla birlikte, geleneksel sınıflamalarda
otoimmün olduğu düşünülen birçok hastalıkta, bu etiyo-
lojik kökenden şüphelenilmiş, ancak kanıtlanamamıştır.
Otoimmün olduğu düşünülen hastalıklar, spesifik im-
mün cevapların belli bir organ veya hücre tipine yönel­
diği ve lokal doku hasarıyla sonlananlardan, birçok or­
ganda lezyonla karakterli ve multipl otoantikorlar veya
pekçok self-antijene karşı T hücre-aracılı sellüler reaksi­
yonlarla birlikte olan multisistem hastalıklarına kadar
değişir. İmmün kompleksler ve oto antikorlarla olan sis­
temik hastalıkların birçoğunda lezyonlar tutulan çeşitli
organlarda özellikle bağ dokusunu ve kan damarlarını
tutar. Bu nedenle, sistemik reaksiyonlar spesifik olarak
bağ dokusu veya kan damarlarının içeriğine karşı değil­
se de, bu hastalıklardan sıklıkla "kollajen vasküler" veya
"bağ dokusu" bozuklukları olarak bahsedilir.
Normal kişiler kendi (self) antijenlerine cevapsızdır
(toleran) ve otoimmünite self-toleransta bozulmanın so­
nucudur. Bu nedenle, otoimmünite patogenezinin anla­
şılması, normal immün tolerans mekanizmalarının iyi
bilinmesini gerektirir.
İmmünolojik Tolerans
immünolojik tolerans spesifik lenfositlerin ona maruz kal­
masıyla gelişen bir antijene cevapsızlık durumudur. Self-to-
Otoimmün Hastalıklar 121
lerans, kişinin kendi doku antijenlerine immün cevap-
sızlığım ifade eder. Gelişen T ve B lenfositlerde rastgele
Sistemik
olarak müyarlarca antijen reseptörü gelişmiştir ve bu
olayda self antijenleri tanıyabilen reseptörlerin de mey­
Sistemik lupus eritematozus dana gelmesi sürpriz değildir. Bu antijenlerin hepsi de
immün sistemden saklanamayacağı için self-reaktif len­
fositlerin eliminasyonu veya kontrolü için yollar olması
gerekir. Self-reaktiviteye karşı olanı seçmek için birçok
mekanizma uyum içinde çalışır ve böylece vücudun
kendi antijenlerine karşı immün reaksiyonlar önlenir.
Bu mekanizmalar geniş anlamda iki gruba bölünür:
santral tolerans ve periferik tolerans (Resim 4-15).
Santral tolerans. Santral toleransın başlıca mekaniz­
ması, self-reaktif T ve B lenfositlerin olgunlaşmaları sıra­
Romatoid artrit
sında santral (jeneratif) lenfoid organlarda (T hücreler
Sistemik skleroz için timusta, B hücreler için kemik iliğinde, gibi) antijen-
(skleroderma)
le-sağlanan (antigen-induced) yok edilmeleridir (ölüm).
Sjögren sendromu Timusta birçok otolog (self) protein antijen, timus
APC'leri tarafından self-MHC ile birlikte işlenir ve sunu­
lurlar. Timusta bu gibi bir self-antijen ile karşılaşan im-
matür herhangi bir T hücresi apoptoza (delesyon veya
Poliarteritis nodosa
negatif seleksiyon denilen olay) gider ve böylece, matu-
İltihabi myopatiler rasyonunu tamamlamış T hücreler self-reaktif hücreleri
kaybetmişlerdir (Resim 4-15). Heyacan verici ve timusu
şelfin immünolojik aynası yapan son bir gelişme, timus­
ta periferik doku antijenleri ekspresyonunu sağlayan
belli transkripsiyon faktörlerinin tesbit edilmesidir. Bu
çeşit bir faktöre otoimmün regülatör (AIRE) denmiştir.
AIRE genindeki mutasyonlar bir otoimmün poliendok-
rin sendromdan sorumludur ki bunda, multipl self-anti-
jen için spesifik T hücreler delesyondan kaçar (muhte­
melen bu self antijenler timusta eksprese edilmediğin­
den) ve self-antijenleri eksprese eden dokulara saldırır­
lar. Timusta self-antijenlerle karşılaşan bazı T hücreler
öldürülmez fakat sonra tarif edilen regiilatuar T hücrele­
re differansiye olurlar.
Kemik iliğinde self-antijenleri yüksek affinite ile tanı­
yan immatür B hücreleri de apoptozla ölebilirler. Bazı
self-reaktif B hücreleri yok edilmemiş olabilir fakat ikin­
ci sefer antijen reseptör genleri düzenlenmesine gider ve
sonra artık self-reaktif olmayan ("reseptör yazılımı" de­
nilen bir olay) yeni reseptörler eksprese eder.
Maalesef, self-reaktif lenfositlerin yok edilme işlemi
mükemmel değildir. Birçok self-antijen timusta olmaya­
bilir böylece, bu otoantijenler için reseptör taşıyan T
hücreleri perifere kaçabilir. B hücre sisteminde de ben­
zer "kaçış" vardır ve tiroglobulin, kollajen ve DNA gibi
çeşitli self-antijene reseptör taşıyan B hücreler sağlıklı
kişilerde bulunabilir.
Periferik tolerans. Timusta negatif seleksiyondan ka­
çan self-reaktif T hücreler yok edilmedikçe veya etkili
olarak kontrol edilmedikçe potansiyel tehlike olabilecek­
tir. Periferik dokularda bu otoreaktif güçteki T hücreleri
susturan birçok mekanizma saptanmıştır (Resim 4-15):
• Anerjr. Bu terim, antijenlerle belli şartlar altında kar-
şüaşma sonucu lenfositlerin fonksiyonel inaktivasyo-
nunu (ölmek yerine) ifade eder. Daha önce tanımlan­
dığı gibi, T hücrelerin aktivasyonu iki uyarı gerektirir:
APC'lerdeki self-MHC molekülleriyle birlikteki pep-
tid antijenin tanınması ve APC'ler tarafından sağla-
122 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
SANTRAL TOLERANS
PERİFERİK TOLERANS
Resim 4-1S İmmünolojik self-tolerans: T ve B hücrelerinde santral ve periferik self-toleransın mekanizmaları.
nan ikinci grup kostimulatör sinyaller (B7 moleküller
yoluyla, gibi). Eğer ikinci kostimulatör sinyaller gel­
mez veya hücre self-antijenle karşılaştığında T hücre­
deki bir inhibitor reseptör (kostimulatör reseptör ye­
rine) gündeme gelirse, T hücre anerjik hale gelir ve
antijene cevap veremez (Resim 4-15). Çoğu normal
dokuda kostimulatör moleküller kuvvetle eksprese
edilmediğinden, otoreaktif T hücreler ve dokulardaki
self-antijenlerin karşılaşması anerjiyle sonlanabilir. B
hücreleri de antijenle spesifik yardımcı T hücre yoklu­
ğunda karşılaşırsa anerjik hale gelebilirler.
• Düzenleyici T hücrelerle süpresyon: T lenfositlerin self-
antijenlere cevapları regulatuar T hücrelerle aktif ola­
rak baskılanabilir. En iyi tanımlanmış düzenleyici T
hücreler CD25 eksprese eder, reseptörün zincirlerin­
den biri IL-2 içindir ve gelişme ve yaşamları için IL-2
gerektirir. Bu hücreler FoxP3 denilen özgün bir
transkripsiyon faktörünü de eksprese ederler. Bu pro­
tein düzenleyici hücrelerin gelişmesi için gereklidir
ve FOXP3 geni mutasyonları IPEX (immün regülas-
yon bozukluğu, poliendokrinopati, enteropati, X'e
bağlı sendrom) denilen düzenleyici T hücre yetmezli­
ğiyle birlikte olan bir sistemik otoimmün hastalıktan
sorumludur. Düzenleyici T hücrelerin immün cevap­
ları nasıl kontrol ettiğini açıklamada birçok mekaniz­
ma ileri sürülmüştür. Bunlar arasında çeşitli T-hücre
cevaplarını bozabilen, immünsupressif sitokinlerin
(IL-10 ve transforming growth factor-|3 [TGF-|3], gibi)
sekresyonu ve APC'lerdeki B7 moleküllerin kompeti-
tif blokajı söz konusudur.
9 Aktivasyonun oluşturduğu hücre ölümü: Periferik tole­
ransın diğer bir mekanizması self-antijen tanınması­
nın sonucu rnatür lenfositlerin apoptozunu içerir.
Apoptozun mekanizmalarından biri, ayni veya kom­
şu hücrede birlikte eksprese edilen ligandıyla bağla­
nabilen, ölüm reseptörü Fas'ı (TNF reseptör ailesinin
bir üyesi) ilgilendirir. Aynı yolak, self-reaktif B hücre­
lerin T hücrelerde eksprese edilen Fas ligandıyla yok
edilmesinde önemlidir. Self-toleransm bu yolağının
önemi, FAS geni mutasyonlarmm lenfadenopati ve
anti-DNA dahü multipl antikorlarla karakterli otoim­
mün lenfoproliferatif sendrom (autoimmune lympho-
proliferative syndrome) (ALPS) denilen bir otoimmün
hastalıktan sorumlu olmasının keşfiyle gösterilmiştir.
Fas ve Fas ligand defektleri de farelerde benzer otoim­
mün hastalıklara sebep olur. Self-reaktif lenfositlerin
ortadan kaldırılmasında, apoptozun, ölüm reseptörle­
ri ile ilişkili olmayan mitokondriyal yolağı da rol oyna­
yabilir.
O toim m ünite Mekanizmaları
Self toleransın yukarıda özetlenen başlıca mekanizma­
larından yola çıkarak, bu mekanizmaların patolojik oto­
immünite oluşturmak üzere nasıl ortadan kalktığını so­
rabiliriz. Maalesef, bu soruya verilebilecek basit yanıtlar
yoktur ve çoğu insan otoimmün hastalıklarının temelin­
deki neden tesbit edilmeyi beklemektedir. Daha önce
bahsedildiği gibi, belli mutasyonlar self-tolerans yolu­
nun biri veya diğerini bozar ve patolojik otoimmüniteye
neden olur. Bu tek-gen mutasyonları çalışmaları ileri de­
recede bilgi vericidir ve bu çeşit araştırmalar self-tole-
ransm çeşitli yollarının biolojik önemini tesbite yardım
eder. Bu çeşit mutasyonlarm neden olduğu hastalıklar
nadirdir, ancak çoğu otoimmün hastalık tek gen defekt-
leriyle açıklanamaz.
 Otoimmün Hastalıklar 123

Self-toleransın çökmesi ve otoinımünite gelişmesinin; en­ Genetik İnfeksiyon, doku harabiyeti

feksiyonlar veya doku hasarı gibi self-antijenlerin sunumunu duyarlılık
değiştiren çevresel faktörler ile, lenfosit toleransım etkileyen
kalıtımsal duyarlılık genlerinin kombinasyonunun sonucu Enfeksiyonlar,
nflamasyon
olduğuna inanılır (Resim 4-16).

Otoimmünitede Genetik Faktörler

Duyarlılık genlerinin otoimmün hastalıkların gelişme­
sinde önemli bir rol oynadığına dair yoğun kanıt bulun­
maktadır.
® Otoimmün hastalıklar ailelerde sürme eğilimindedir
Doku A P C ’Ierin
ve aynı hastalığın insidensi tek yumurta ikizlerinde aktivasyonu
çift yumurta ikizlerine göre daha yüksektir.
• Çeşitli otoimmün hastalıklar, HLA lokusuyla, özellik­ jm
le de class II allelleriyle (HLA-DR, -DQ) ilişkilidir. Bir Self reaktif
hastalığın belli bir HLA alleli olan bir kişideki sıklığı, lenfositlerinin
dokulara girişi
bu alleli taşımayan kişilerle karşılaştırıldığında, odd ra­
tio veya rölatif risk olarak ifade edilir (Tablo 4-7). Rö-
latif risk, romatoid artrit (RA) ve HLA-DR4 için 3 ve­
ya 4, ankilozan spondilit ve HLA-B27 için 100 veya
daha fazla arasında değişir. Ancak, MHC molekülleri
self ve yabancı peptid antijenleri ayırt edemediğinden,
Self-reaktif
MHC genlerinin otoimmüniteyi nasıl etkilediği hala lenfositlerinin
belli değildir. Şunu da kaydetmek önemli ki, duyarlı- aktivasyonu
lık-ilişkili MHC allellere sahip çoğu kişi hiçbir hastalı­
ğı asla geçirmez, buna karşılık ilişkili MHC genine sa­
hip olmayan kişiler hastalık geliştirebilir. Bu nedenle,
belli bir MHC genini eksprese etmek otoimmüniteye
katkı sağlayabilecek değişkenlerden sadece biridir. Doku hasarı:
® Tüm-genom ilişkilendirme çalışmaları ve ailelerde otoimmün hastalıklar
bağlantı çalışmaları farklı otoimün hastalıklarla bera­ Resim 4 -1 6 Otoimmünite patogenezi. Otoimmünite, self antijenle­
berliği olan birçok genetik polimorfizm ortaya koy­ rin sergilenmesini değiştiren, dokulara lenfosit girişini kolaylaştıran
maktadır (Tablo 4-8). Bu polimorfizmlerin bazıları, il­ ve self-reaktif lenfositlerin aktivasyonunu arttıran çevresel tetikleyi-
gili genlerin self-tolerans ve immün regülasyonun ge­ ciler (enfeksiyon, doku hasarı, inflamasyon) ile ilişki halindeki, self-
nel mekanizmalarını etkilediğini düşündürür şekil­ toleransa engel olabilen hassasiyet genlerinin kalıtımı gelişir.
de, birçok hastalıkla üişkili görünmektedir. Diğerleri
hastalığa spesifiktir ve uç-organ sensitivitesini etkile­
yebilir veya özel self antijenler ortaya koyabilir. Bu
genlerin otoimmüniteye nasıl katkı yaptığını aydın­ Enfeksiyonların Rolü ve Doku Hasarı
latmaya büyük ilgi gösterilmektedir ve birçok hipotez Bakteriler, mikoplazmalar ve viruslar dahil çeşitli mik­
ileri sürülmüştür (Tablo 4-8), fakat bu genlerin belli roplar, otoimmünite tetikleyicisi olarak suçlanmışlardır.
otoimmün hastalıkların gelişmesinde gerçek rolleri Mikroplar otoimmün reaksiyonları birçok mekanizmay­
henüz aydmlanmamıştır. la oluşturabilir:

Tablo 4 -7 insan Lökosit Antijeni (HLA) Allellerinin Otoimmün Hastalıklarla Birlikteliği

Hastalık H LA Alleli Odds Ratio*

Romatoid artrit (anti-CCP Ab-pozitif)f DRB1 4-12
Tip 1 diabet DRB1 *0301-DQA1 *0501-DQB1 *0201 haplotip 4
DRB1*0401- DQA1 *0301-DQB1 *0302 haplotip 8
DRB1 *0301/0401 haplotip heterozigotlar 35
Multipl skleroz DRB1*1501 3
Sistemik lupus eritematozus DRB1*0301 2
DRB1*1501 1.3
Ankilozan spondilit B*27 (başlıca B*2705 ve B*2702) 1 0 0 -2 0 0

Çölyak hastalığı DQA1 *0501-DQB1 *0201 haplotip 7

*O dds ratio (rölatif risk d e d e n ile n ) b e lli H L A a lle lin in k a lıtım s a l b ir lik t e liğ in in a r tm ış r is k in in o r ta la m a b i r d e ğ e rid ir. V e r ile r A v r u p a p o p u la s y o n u n d a n g e liş m iş tir,
f A n ti- C C P A b , s ik lik s itr ü lin le n m iş p e p t id le r e k a rş ı g e liş m iş a n t ik o r la r . S e ru m la rın d a b u a n t ik o r la r iç in p o z itiflik s a p ta n m ış h a s ta la rın v e r ile r id ir .
T a b lo D r. M ich e lle F e rn a n d o ’ nu n lü tfü ile; Im p e ria l C o lle g e L o n d o n .
124 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
Tablo 4 -8 Otoimmün Hastalıklarla İlişkili Olan Seçilmiş İnsan Lökosit Antijen (HLA) Dışı Genler
Katılan
Muhtemel Gen* Hastalıklar
İmmün Regülasyoına Katılan Genler
PTPN22 RA, T1D, IBD
IL23R IBD, PS, AS
CTLA4 T1D, RA
IL2RA MS, TID
Mikroplara immün Cevaplara Katılan Genler
NOD2 IBD
ATG16 IBD
IRF5, IFIH1 SLE
* B u g e n le r in ç e ş itli o t o im m ü n h a s ta lık la rla m u h t e m e l b a ğ la n tısı t ü m g e n o m iliş k ile n d ir m e ça lış m a la rı ( G W A S ) v e h a s ta lık -iliş k ili p o lim o r f ı z m le r ç a lış m a la rın d a k i
d iğ e r m e to d la r la ta n ım la n m ış tır.
A S , a n k ilo z a n s p o n d ilit; IB D , iltih a b i b a r s a k h a s ta lığ ı; IF N , in te r f e r o n ; M S , m u lt ip l s k le ro z ; PS, p s o ria z is ; R A , r o m a t o id a r t r i t ; SLE, s is te m ik lu p u s e r ite m a to z u s ;
T l D , t y p e 1 d ia b e t.
U y a rla m a : Z e n e w ic z L, A b r a h a m C , Fla ve ll R A , C h o J: U n ra v e lin g t h e g e n e tic s o f a u t o im m u n ity . C e ll 1 4 0 :7 9 1 , 2 0 1 0 .
• Viruslar ve diğer mikroplar self antijenlerle çapraz reaktif
epitoplar paylaşabilir, bu çeşit yanıtlar mikropla gelişe­
bilir fakat self-dokulara saldırır. Bu fenomene mole-
küler taklit denir. Bu bazı hastalıkların muhtemel se­
bebidir. En iyi örneği streptokoklara karşı bir immün
cevabın kalp antijenleriyle çapraz reaksiyon verdiği
romatizmal kalp hastalığıdır. Daha gizli taklidin di­
ğer otoimmün hastalıklarda rolü olup, olmadığı bilin­
memektedir.
■ Doku nekrozu ve iltihapla sonlanan mikrobiyal infeksi-
yonlar dokudaki APC'lerde kositimulatör moleküllerin ar­
tışına sebep olabilir ve böylece T hücre anerjisinin
kalkmasına ve takip eden T hücre aktivasyonuna yol
açabilir.
Enfeksiyöz ajanların otoimmün patogeneze nasıl katıl­
mış olabileceğini açıklayan muhtemel mekanizmalarda
bir eksik bulunmamaktadır. Ancak şu an, insan otoim­ O
mün hastalıklarının gelişmesinde herhangibi bir mikro­
bu net olarak sorumlu tutan bir kanıt bulunmamakta­
dır. Karmaşıklığa son ilavelere göre (daha çok epidemi-
yolojik verilere dayanan) enfeksiyonlar, paradoksal ola­
rak yakalanmış kişileri, özellikle tip 1 diabetes ve mul-
tipl slderozis olmak üzere, otoimmün hastalıklardan ko­
ruyabilir. Bu etkinin muhtemel mekanizması anlaşılma­
mıştır.
Sunulan doku antijenleri, sadece enfeksiyonlarla değil,
çeşitli çevresel saldırılarla değişebilir, Daha sonra bahsedi­ • Periferik tolerans: Periferik dokularda self-antijenleri tanı­
leceği üzere, ultraviole radyasyon (UV) hücre ölümü ya­
pabilir ve nükleer antijenlerin ortaya çıkmasına yol aça­
bilir ki, bunlar lupusta patolojik immün reaksiyonlar
oluşturur. Bu mekanizma lupus alevlenmelerinin güne­
şe maruz kalmayla ilişkisini açıklamak için ileri sürül­
müş mekanizmadır. Sigara alışkanlığı RA için bir risk
faktörüdür, bunun nedeni sigaranın self antijenlerin
kimyasal değişmelerine yol açması olabilir. Herhangi bir
Kodlanan Proteinin Kabul Edilen Fonksiyonu ve Mutasyon/Polimofizmin Hastalıktaki Rolü
Protein tirozin fosfataz, lenfositlerde sinyali etkileyebilir ve negatif seleksiyonu veya self-reaktif
T hücrelerinin aktivasyonunu değiştirebilir
TH17’yi indükleyen sitokin IL-23 için reseptör; CD4+ T hücrelerin diferansiyasyonunu patojen
Th 17 efektör hücrelere değiştirebilir
T hücre cevaplarını aktivasyonu sonlandırarak ve düzenleyici T hücrelerin aktivitesini kolaylaştırarak
inhibe eder; self-toleransa karışabilir
Aktive ve düzenleyici T hücrelerin bir büyüme ve sağkalım faktörü olan reseptör IL-2’nin a zinciri;
effektör hücrelerin gelişmesini ve/veya immün cevapların regülasyonunu etkileyebilir
Paneth ve diğer intestinal epitelyal hücrelerde ekspresse edilen bakterilerin sitoplazmik sensörü;
kommensal barsak bakterilerine rezistansı kontrol edebilir
Otofajiye katılır; mikroplara karşı savunmada ve epitelyal bariyer fonksiyonunun korunmasında/
idamesinde muhtemel rol
SLE (metne bakınız) patogenezine katılan tip I IFN yapımında rol (yazıya bakınız)
nedenle lokal doku hasarı, self antijenlerin salıverilmesi
ve otoimmün cevaplara yol açar.
Son olarak, otoimmünitede güçlü bir cinsiyet eğilimi
bulunmaktadır, bu hastalıkların çoğu erkekten çok ka­
dındadır. Altta yatan mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır
ve hormonlar ve diğer faktörlerin etkilerini içerebilir.
Bir otoimmün cevabın kendisi sonraki otoimmün ata­
ğı geliştirebilir. Bir otoimmün cevabın veya diğer herhan­
gi bir nedenin yol açtığı doku hasarı, daha önce gizlen­
miş fakat şimdi otoimmün bir formda T hücrelere sunu­
lan self antijen epitoplarınm açığa çıkmasına neden ola­
bilir. Bu gibi otoreaktif T hücrelerin aktivasyonuna "epi-
top yayma" denir. Çünkü, immün cevap başta tanınma­
mış olan epitoplara "yayılır". Bu, otoimmün hastalıkların
kronisitesine katkısı olan mekanizmalardan biridir.
Ö Z ET _______________________
İmmün Tolerans ve Otoimmünite
• Self-antijenlere tolerans (cevapsızlık) immün sistemin te­
mel özelliğidir ve toleransın kırılması otoimmün hastalık­
ların temelidir.
• Santral tolerans: Santral (jeneratif) lenfoid organlarda self-
antijenleri tanıyan immatür lenfositler apoptoz ile öldü­
rülür. B hücre dizisinde self-reaktif lenfositler, self-reaktif
olmayan yeni antijen reseptörlerine çevrilir.
yan matür lenfositler, fonksiyonel olarak inaktif (anerjik)
hale gelir veya regülatuvar T lenfositlerle süprese edilir
veya apoptozla ölür.
• Selftoleransın bozulmasına ve otoimmünite gelişmesine yol
açan faktörler (1) farklı tolerans yollarını bozabilen duyar­
lılık genlerinin kalıtımı ve (2) self-antijenleri ortaya çıka­
ran ve dokularda APC’Ier ve lenfositleri aktive eden en­
feksiyon ve doku değişiklikleri.
 Otoimmün Hastalıklar 125

Tolerans ve otoimmünitenin genel prensiplerini ko­ SLE'nin insidans ve prevalans tahminleri ırksal ve et­
nuştuktan sonra, en sık ve önemli bazı otoimmün hasta­ nik gruplarda değişiktir. Bazı çalışmalar prevalansı belli
lıkların tartışmasına geçmekteyiz. Her ne kadar her has­ gruplarda %2 kadar yüksek hesaplar. Çoğu otoimmün
talık ayrı tartışıldıysa da, bunların klinik, serolojik ve hastalık gibi, yüksek bir kadın predominansı (aşağı yu­
morfolojik özelliklerinde kayda değer çakışma belirgin­ karı 9:1) vardır ve hastalık doğurganlık çağında 700 de
dir. Bu bölüm sadece sistemik otoimmün hastalıkları 1 kadını etkiler. SLE siyah Amerikalılarda daha sık ve
kapsamaktadır. Tek organ sistemlerini etkileyen otoim­ şiddetlidir, bu grupta 245 kadında 1 görülür. Başlangıcı
mün hastalıklar daha uygun olarak ilişkili organlara ait tipik olarak hayatın ikinci veya üçüncü on yılındadır fa­
bölümlerde tartışılmıştır. kat erken çocukluk dahil, her yaşta ortaya çıkabilir.

Sistemik Lupus Eritematozus

Sistemik lupus eritematozus (SLE) değişken belirtileri PATO GENEZ

olan ve çeşitli klinik davranışa sahip bir multisistem oto­ SLE’de temel defekt, self-toleransı sürdürememektir ki, bu,
immün hastalıktır. Klinik olarak öngörülemez, remis- dokuları direkt veya immün kompleks depolanmaları şek­
yon ve nükslerle giden akut veya sinsi başlayışlıdır ve or­ linde hasarlandırabilen çok sayıda otoantikorun gelişmesine
ganizmadaki hemen her organı tutabilir. Ancak, başlıca yol açar. SLE patogenezi, diğer otoimmün hastalıklardaki
deri, böbrekler, serozal membranlar, eklemler ve kalbi gibi, genetik ve çevresel faktörler kombinasyonunu içerir.
tutar. Hastalık immünolojik olarak, klasik şekilde anti- Son çalışmalar, bu gizemli bozukluğun patogenezi hakkında
nükleer antikorlar (ANA'lar) dahil, pekçok otoantikorla enteresan ipuçları ortaya koymuştur (Resim 4-17).
birliktedir. SLE'nin klinik prezantasyonu çok değişken G en etik Fak tö rler. Çeşitli kanıtlar SLE’ye genetik yatkın­
ve diğer otoimmün hastalıklarla (RA, polimiyozit ve di­ lığı destekler.
ğerleri) çakışan özellikleri olduğundan, SLE için tanı
• A ilesel ilişkiler. Aile üyeleri SLE gelişimi için artmış ris­
kriteri geliştirmek gerekmiştir (Tablo 4-9). Herhangi bir
ke sahiptir ve klinik olarak etkilenmemiş birinci derece
gözlem esnasında dört veya daha fazla kriterin gösteril­ akrabalar %20’ye kadar otoantikorlara sahip olabilir.
mesiyle tanı konur.

Tablo 4-9 1997 Sistemik Lupus Eritematozusun Yenilenmiş Sınıflama Kriterleri*

K rite r Tanımlama
1. Malar döküntü Fikse eritem, düz veya kabarık, malar çıkıntılar üzerinde, nazolabial kıvrımları tutmama eğiliminde
2. Diskoid döküntü Eritematöz kabarık yamalar, yapışık keratotik pul pul dökülme ve folliküler tıkaçlar ile; yaşlı lezyonlarda
atrofik nedbeleşme olabilir
3. Fotosensitivite Güneş ışınlarına alışılmadık bir reaksiyon olarak gelişen döküntü, hasta hikayesinde olan veya doktor
gözlemi olarak
4. Oral ülserler Oral veya nazofaringeal ülserasyon, genellikle ağrısız, doktorun gözlediği
5. A rtrit İki veya fazla periferik eklemi tutan noneroziv artrit hassasiyet, şişme veya efüzyon ile karakterli
6. Serozit Plörit—plöritik ağrının inandırıcı hikayesi veya doktorun işittiği sürtünme veya plöral efüzyon kanıtı veya
Perikardit—elektrokardiyogram ile gösterilen veya sürtünme veya perikardiyal efüzyon kanıtı
7. Renal bozukluk Kalıcı proteinüri >0.5 g/dL veya >3+ kantitasyon yapılmadıysa veya
Hücresel silendirler—kırmızı küre, hemoglobin, granüler, tubuler veya mikst olabilir
8. Nörolojik bozukluk Nöbetler—neden olan ilaçlar veya bilinen metabolik bozuklukların yokluğunda, (üremi, ketoasidoz veya
elektrolit dengesizliği gibi) veya
Psikoz— neden olan ilaçlar veya bilinen metabolik bozukluklar yokluğunda, (üremi, ketoasidozis, veya
elektrolit dengesizliği, gibi)
9. Hematolojik bozukluk Hemolitik anemi—retikulositozis veya
Lökopeni—<4.0 x 109/ L (4000/mm3) toplam iki veya daha fazla defa veya
Lenfopeni—<1.5 x 109/ L (1500/mm3) iki veya daha fazla defa veya
Trombositopeni—<100 x 109/ L (100 x 103/m m 3) neden olan ilaçların yokluğunda
10. immünolojik bozukluk Anormal titredeki doğal DNA’ya anti-DNA antikor veya
Anti-Sm—Sm nükleer antijene antikor varlığı veya
Antifosfolipid antikorların şunlara dayanan pozitif bulgusu (1) IgG or IgM antikardiyolipin antikorlarının
anormal bir serum seviyesi, (2 ) standart bir test kullanarak lupus antikoagulan için pozitif bir test veya
(3) sifiliz için yanlış pozitif bir serolojik test; en azından 6 aydır pozitif olduğu bilinen ve
Treponema pallidum immobilizasyon veya treponemal antikor absorpsiyon testi negatifliği ile doğrulanan
11. Antinükleer antikor Anormal bir antinükleer antikor titresi; immünfloresan veya eşdeğer inceleme ile herhangi bir zamanda ve
ilaçla-indüklenen lupus sendromu yaptığı bilinen ilaçların yokluğunda
* Ö n e r i le n s ın ıfla m a 11 k r it e r e d a y a n ır, K lin ik ç a lış m a la rd a h a s ta la n s a p ta m a a m a cı iç in , 11 k r it e r i n 4 v e y a fa z la s ı s e r i o la r a k v e y a g ö z le m in h e rh a n g i b i r p e r i-
o d u n d a v a rs a , k iş id e s is t e m ik lu p u s e r it e m a t o z u s o ld u ğ u s ö y le n ir.
A ş a ğ ıd a k ile rd e n : T a n EM, C o h e n AS , Fries JF, e t al.: T h e re vise d c rite ria f o r t h e cla ssifica tio n o f syste m ic lu pus e ry th e m a to s u s . A r t h r it is R h e u m 2 5 :1 2 7 1 , 1 9 8 2 ; and
H o c h b e rg M C : U p d a tin g th e A m e ric a n C o lle g e o f R h e u m a to lo g y re vise d c r ite ria f o r th e cla ssifica tio n o f syste m ic lu pus e ry th e m a to s u s . A r t h r it is R h e u m 4 0 :1 7 2 5 , 1997.
126 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

DUYARLILIK DIŞ TETİKLEYİCİLER her birinin rolü ortaya konmamıştır ve hastalığın geliş­
GENLERİ (ör. UV radyasyon)
mesine katkıları tam olarak aydınlatılmamıştır.
Çevresel F a k tö rle r. SLE patogenezinde çevresel faktörle­
rin yer aldığını gösteren birçok bulgu vardır.
Apoptoz
• U ltravio le (U V ) radyasyon (güneşe maruz kalma)
SLE deri lezyonlarını şiddetlendirir. Bu etki için ileri sürü­
len bir mekanizma UV radyasyonun konak hücrelerin
Apoptotik cisimcik­

oo
t lerin defektif apoptozuna yol açmasıdır ki, nükleer fragmanların ve
X , temizlenmesi ölü hücre ürünlerine iltihabi cevapların yükü arttırması­
na yol açar.
• Sigara alışkanlığı SLE gelişimi ile ilişkili olduğu gösteril­
Self nükleer antijenler için Nükleer antijenlerin
spesifik B ve T hücreleri*• artan miktarı miştir. H er ne kadar mekanizma bilinmiyorsa da sigara
otoantikor gelişmesini kolaylaştırabilir.
• Seks hormonlarının hastalığın gelişmesine önemli etki
yaptığı düşünülmüştür çünkü hormon aktif yaştaki ka­
Antinükleer antikor,
dınlarda benzer yaştaki erkeklere göre 10 kez, fakat ço­
antijen-antikor
kompleksleri cukluk dönemindeki veya 65 yaş sonrası kadınlarda sa­
Antijen-antikor
dece 2-3 kez daha sıktır. Ancak kadınların yüksek doz
komplekslerinin
endositozu ve östrojen ve progesteron içeren oral kontraseptiflerle te­
B hücrelerinin Dendritik davileri; bu hastalığın kadınlarda artmış riskine yol açan
TLR ile birleşmesi hücre hormonlardan başka faktörleri telkin edecek şekilde,
hastalığın şiddet ve alevlenmelerini etkilemez.
B hücreleri ve • İlaçlar: Prokainamid ve hidralazin, her ne kadar tipik
dendritik hücrelerin
olarak glomerulonefrit geliştirmese de, SLE-benzeri has­
TLR ile uyarılması
talık oluşturabilirler. Bu ilaçlar, otoimmünite gelişmesi ile
ilişkili bir grup genin ekspresyonunu etkileyebilecek ya
B ve T hücrelerinin
da D N A ’ nın konak hücrelerini aktive etmesine yol aça­
IFN uyarılması
bilecek D N A demetilasyonuna neden olurlar.

SLE’de İm m ü no lo jik A n o m aliler. Çalışmalar, doğal ve

edinsel immünitenin birçok komponentini SLE patogenezi-
ne dahil etmiştir.

Israrlı, yüksek düzeyde • T i p i in te rle ro n la r. Kan hücreleri, özellikle plazmasi-

anti-nükleer IgG antikor üretimi
Resim 4-17 Sistemik lupus eritematozus (SLE) patogenezi modeli.
Genetik hassasiyet ve maruz kalma, self-tolerans yetmezliği ve nük­
leer antijenlerin persistansı ile sonlanır. Otoantikorlar TLR’lere
bağlanan ve IFN gelişmesini uyaran içselleştirilmiş nükleer kompo-
nentlere hizmet eder. IFN, nükleer antijenlere cevaplar için B ve T
hücreleri uyarır. IFN, interferon; IgG, immünglobulin G; MHC,
major histokompatibilite kompleksi; TLR’ler, Toll-benzeri reseptör­
ler; UV, ultraviole.
Tek yum urta ikizine (%25) karşı çift yumurta ikizi (%1-
3) arasında yüksek bir uyum vardır.
• H LA ilişk ile ri. HLA-DR2 veya HLA-DR3 içeren kişiler
için odd ratio (relatif risk) 2-3’dür ve eğer her iki haplo-
tip de varsa risk 5 kadardır.
• Diğer genler. Kompleman proteinlerinin klasik yolu;
özellikle C1q, C2 veya C4, genetik yetersizlikleri SLE’ li
%10 kadar hastada görülür. Kompleman yetersizlikleri
immün komplekslerin ve apoptotik hücrelerin temizlen­
me defektleri ve B hücre toleransı bozukluğu ile sonla­
nabilir. Bazı hastalarda inhibitor Fc reseptörü, FcyRllb,
ta rif edilmiştir. Bu, B hücre aktivasyonunun yetersiz
kontrolüne katkıda bulunabilir. Tüm-genom ilişkilendir-
me çalışmalarında diğer birçok gen saptanmıştır fakat
toid DC’ Ierin meydana getirdiği tip I interferona, inter-
feron-a (IFN -a)’ya maruz kalmanın, çarpıcı moleküler
kanıtını (signature) gösterir. Bazı çalışmalar, SLE hastala­
rının bu çeşit hücrelerinin anormal yüksek miktarlarda
IFN-a meydana getirdiğini de göstermiştir.
• T L R sin y alleri. Hayvan modellerindeki çalışmalar gös­
term iştir ki TLR’ ler, özellikle DNA-tanıyan TLR9 ve
RNA-tanıyan TLR7 olmak üzere, D N A ve RNA’yı tanır
ve self antijenlere spesifik B hücreleri aktive eden uyarı­
lar oluşturur.
• B hücre to leran sının kaybı. SLE hastalarının B hücre­
leri ile çalışmalar, tipik sağlıklı insanlarınkinden fazla oto-
reaktif B hücre fazlalığı ile sonlanan, hem santral, hem
periferik tolerans defektlerinin bulunduğunu gösterir.
Bu ipuçlarına dayanmak üzere bir SLE patogenez mode­
li ileri sürülmüştür (Resim 4-17). Bu modele göre, UV rad­
yasyon ve çevresel saldırılar hücrelerin apoptozuna yol
açar. Bu hücrelerin nukleuslarımn, kısmen kompleman pro­
teinleri ve reseptörleri gibi temizleme mekanizmalarındaki
defektler nedeniyle, yetersiz temizlenmesi büyük miktarda
nükleer antijen birikimiyle sonuçlanır. Lupus için duyarlılık
genleri olan çeşitli genlerin polimorfizmi, B ve T lenfositle­
re self-toleransı sürdürmede yetersizliğe neden olur, bu ne­
denle self-reaktif lenfositler fonksiyonel kalır. Self-reaktif B
hücreleri self nükleer antijenlerle uyarılır ve antijenlere kar­
şı antikorlar meydana getirilir. Antijen ve antikorların
kompleksleri B hücreleri ve DC’ Ierdeki Fc reseptörlerine
bağlanır ve belki içeri alınabilirler. Nukleik asit komponent-
 Otoimmün Hastalıklar 127

leri TLR’ lere tutunur ve otoantikorlar yapmak üzere B hüc­ ve insidens yaşla artar. Son zamanlarda birçok klinik
relerini uyarır ve immün yanıtı daha da kuvvetlendiren ve laboratuvarda IFA'nm yerini, ayni anda multipl spesi­
daha da apoptoz oluşturan IFN-y meydana getiren, özellik­ fik otoantikorları test eden çok kanallı flow sitometri
le plazmasitoid D C ’ Ier olmak üzere, DC’ Ieri aktive ederler. immün testleri almıştır fakat, bu testler İFA sensitivi-
N et sonuç, yüksek afiniteli otoantikorların meydana gelişi tesine sahip olmayabilir. Ç ift sarm al D N A 'sın a
ile sonlanan antijen salınımı ve immün reaksiyon siklusudur. (dsDNA) ve Smith (Sm) antijeni denilen antijene karşı
antikorlar ELISA veya çoklu flo w (m ultiplex flo w ) yön­
tem leriyle saptanabilir ve SLE için spesifiktirler.
• D iğer otoantikorlar. Kırmızı küreler, trombositler ve
S L E ’de Otoantikor Spektrumu lenfositler dahil, kan hücrelerine karşı antikorlar bir­
Bir konağın nükleer ve sitoplazmik hücre komponentle- çok hastada bulunur. Lupuslu hastaların %40 -
rine, ne organ ne de doku spesifik olan, otoantikorlar %50'sinde antifosfolipid antikorları bulunur ve fosfo­
tesbit edilmiştir. Diğer bir antikor grubu, kan hücreleri­ lipidlerle kompleks oluşturan geniş bir proteinle re­
nin yüzey antijenlerine yöneliktir, diğeri fosfolipidlerle aksiyon verirler. Bazıları sifilizin serolojik testinde
kompleks halindeki proteinlerle reaktiftir (antifosfolipid kullanılan kardiolipin antijenine bağlanır, böylece lu­
antikorlar) (Bölüm 3). puslu hastalar yanlış-pozitif sifiliz testine sahip olabi­
lir. Antifosfolipid antikorlar aşağıda tarif edilen ko-
• A ntinükleer antikorlar. Birçok nükleer antijene karşı
agülasyon bozukluklarına katkıda bulunur.
yönelmiş ANA'lar dört sınıfa gruplandırılabilir: (1)
DNA'ya antikorlar, (2) histonlara antikorlar, (3)
Doku Hasarı Mekanizmaları
RNA'ya bağlı nonhiston proteinlerine antikorlar ve
(4) nükleoler antijenlere antikorlar. Tablo 4-10 ANA'­ Otoantikorların hangi kesin sırada geliştiğine bakmaksı­
lar dahil birçok antikoru sıralamakta ve onların SLE zın bunların, büyük olasılıkla multipl mekanizmalarla,
ile ve sonra tartışılacak diğer otoimmün hastalıklarla doku hasar medyatörleri olmaları muhtemeldir.
ilişkisini içermektedir. ANA'ları tesbit için en yaygın • Lupusta en çok organ hasarına immün kompleks depolan­
kullanılan yöntem, DNA, RNA ve proteinler dahil çe­ ması neden olur. SLE hastalarının deri ve böbrek biop-
şitli nükleer antijenlere bağlı oto antikorları tarayan sileri tipik olarak diffüz ve yoğun, kaba granüler
indirekt immünfluoresan (indirect immunofluores­ kompleman ve immünglobulin depolanmaları göste­
cence assay) (İFA) testidir. İFA ile: homojen veya dif- rir. RNA ile kompleks oluşturan otoantikorlar da tes­
füz, halka veya periferik, kumlu ve nükleoler olmak bit edilir. Bu immün kompleks depolanmalarının kla­
üzere dört boyanma tipi görülür. Her tip spesifik oto- sik kompleman yolunun aktivasyonuyla doku hasarı­
antikorlarm varlığını telkin ederse de bu ilişkinin gü­ na neden olduğu düşünülmüştür (tip III hipersensiti-
cü sınırlıdır ve güvenilmemelidir. İFA ile A N A testi ile­ vite). SLE alevlenmeleri sırasında muhtemelen komp-
r i derecede hassastır ve %95'den fazla SLE hastasında lemanm aktive olması ve meydana gelişinden daha
test p o z itif olacaktır fakat, testin spesifitesi oldukça sınır­ hızlı kullanıldığından, %75 hasta düşmüş serum C3
lıdır. Çünkü diğer otoimmün hastalıklı hastalar, kronik ve C4 seviyeleri içerecektir. Ancak, C lq'su yetersiz
enfeksiyonlar ve kanserde de pozitiftir. Bundan başka, insan veya kemirgen SLE'den korunmamıştır ve
ANA'lar aşağı yukarı %5 - %15 sağlıklı kişide görülür spontan olarak SLE geliştirebilirler ki, doku hasarına

Tablo 4-10 Muhtemel Otoimmün Hastalıklarla Birlikteki Seçilmiş Otoantikorlar

O toantikor (Spesifisite) Başlıca Hastalık(lar) Birlikteliği Hastalıkta Muhtemel Rol(ler)

Anti-dsDNA (çift-kıvrımlı DNA) SLE* immün komplekslerin oluşması
Anti-Sm (ribonükleer kor protein, Sm antijen) SLE* immün komplekslerin oluşması
Anti-RNP U1 (ribonükleer protein) SLE, mikst bağ dokusu hastalığı immün komplekslerin oluşması
Anti-SS-A (Ro), anti-SS-B (La) (ribonükleoproteinler) Sjögren sendromu, SLE Sjögren sendromunda rolü bilinmemekte
Anti-Scl-70 (DNA topoisomerase I) Sistemik skleroz* Bilinmiyor
Anti-histonlar (histon proteinleri) SLE immün komplekslerin oluşması
Anti-centromere (santromer proteinleri) Sınırlı skleroderma, sistemik sklerozis* Bilinmiyor
Antifosfolipid (kan koagulasyonuna katılan Antifosfolipid sendromu, SLE Tromboz epizotları
fosfolipid-protein kompleksleri)
Anti-Jo1 (histidyl tRNA ligase) İltihabi myopatiler* Bilinmiyor
Anti-mitokondriyal Primer biliyer siroz* Bilinmiyor
Anti-eTg (transglutaminase) Dermatitis herpetiformis Bilinmiyor
Anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) Çeşitli vaskülitler* immün komplekslerin oluşması?
(nötrofil sitoplazmasındaki proteinler) Nötrofil degranülasyonu?
Anti-düz kas Kronik otoimmün hepatit Bilinmiyor
H e r a n t ik o r s p e s ifite s i ilg ili h a s ta lığ ın g ö r ü ld ü ğ ü h a s ta la rın % 3 0 - 9 0 'ı n d a s a p ta n m ış tır, Y ı ld ız la r a n t ik o r s p e s ifite s i v e h a s ta lık a ra s ın d a k i y ü k s e k k o r e la s y o n u
g ö s t e r m e k t e d ir .
SLE, s is te m ik lu pus e rite m a to z u s .
128 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları
komplemandan bağımsız mekanizmaların da katkısı
olduğu ihtimalini yaratır.
• SLE'de fa rk lı spesifitelerdeki otoantikorlar SLE patoloji ve
k lin ik belirtilerine (tip II hipersensitivite) katkıda bulu­
nur. Kırm ızı ve beyaz hücrelere ve trombositlere karşı oto­
antikorlar bu hücreleri, fagositozlarına yol açacak şe­
kilde opsonize eder, olay sitopenilerle sonlanır. Çeşit­
li fosfolipidlere karşı otoantikorlar, hastalarda rekürren
spontan düşük ve tromboz epizodlarını içeren çeşitli
klinik sonuçları olan, artmış trombozise yol açar. Bu
bozukluk antifosfolipid sendromunun bir parçasıdır.
Paradoks olarak, bu antikorlar pıhtılaşma testiyle ka­
rışır ve "lupus antikoagulanları" denir. Pıhtılaşma fak­
törlerine karşı da; trombin gibi otoantikorlar gelişir ve
bunlar da pıhtılaşma bozukluklarına katkıda bulunur.
Santral s in ir sisteminin çeşitli nörotransnıitter reseptörle­
rine karşı otoantikorlar, hastalığın psikonörotilc komp­
likasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.
• ANA'larm intakt hücrelere girebildiğinin kanıtı bu­
lunmamaktadır. Ancak, hücre nukleusu ortaya çıktı­
ğında bunlara bağlanabilir. Dokuda hasarlı hücrelerin
nuldeusları ANATarla reaksiyon verir, kromatin özel­
liklerini kaybederler ve LE cisim cikleri veya hematoksi-
len cisim cikleri denilen yapıları meydana getirmek
üzere homojenleşirler. Bunun in vitro karşılığı, hasar­
lı bir diğer hücrenin denatüre nukleusunu yutmuş bir
nötrofil veya makrofaj olan LE hücresidir. Kan alınıp
çalkalandığmda bir miktar lökosit nukleusları ANA'-
lara açık hale gelecek ölçüde hasara uğrar, sekonder
kompleman aktivasyonu ile bu antikor-ve komple-
m an-ile opsonize nukleuslar kolayca fagosite edilir.
Her ne kadar LE hücre testi SLE hastalarının %70 ka­
darında pozitif ise de şimdi daha çok tarihi anlamda­
dır.
( M OR FO LO Jİ
SLE değişken belirtileri olan bir sistemik hastalıktır (Tablo
4-9). Bu nedenle SLE’de m orfolojik değişiklikler ileri dere­
cede çeşitlidir ve otoantikorların yapısına, immün komp­
lekslerin depolandığı dokulara ve hastalığın seyir ve süresi­
ne bağımlıdır. En karakteristik m orfolojik değişiklikler, çe­
şitli dokularda immün komplekslerin depolanmasının sonu­
cudur.
Kan D a m a rla rı. Küçük arter ve arteriolleri tutan akut
n ek ro tizan v a sk u lit her dokuda bulunabilir. A rte rit, an­
tikor, D N A , kompleman fragmanları ve fibrinojen içeren
damar duvarlarında nekroz ve fibrinoid depolanma ile ka­
rakterlidir. Transmural ve perivasküler bir lökosit infiltras-
yonu da sıklıkla vardır. Kronik evrelerde damarlar, fibröz
kalınlaşma ve lümen daralması gösterir.
B ö b re kler. B ö b re k tu tu lu m u SLE’ nin en önem li k li­
n ik ö ze llik le rin d en b irid ir. Renal yetmezlik en sık ölüm
nedenidir. H er ne kadar SLE’de interstisyel ve tubuler lez-
yonlar da görülse de, burada odaklanma glomeruler pato­
loji üzerinedir.
SLE’de her tip glorm erulenefrit patogenezi, glomerül-
lerde D N A-anti-D N A komplekslerinin depolanmasını içe­
rir. Bunlar endotelyal, mezangial ve/veya epitelyal hücrele­
rin proliferasyonuna yol açan iltihap cevabına, şiddetli vaka­
larda glomeruler nekroza yol açar. Her ne kadar %25-30
vakada böbrek ışık mikroskobu ile normal görünürse de,
immünfloresan ve elektron mikroskobi ile incelendiğinde
hemen tüm SLE vakalarında renal anormallikler saptanır.
Şu anki Uluslararası Nefroloji Derneği/Renal Patoloji Der­
neği m orfolojik sınıflamasına göre SLE’de, hiçbiri hastalığa
spesifik olmayan, altı glomeruler hastalık tipi bulunmakta­
dır: class I, minimal mezangial lupus nefriti; class II, me­
zangial proliferatif lupus nefriti; class II I, fokal lupus nefri­
ti; class IV, diffüz lupus nefriti; class V , membranöz lupus
nefriti ve class V I, ileri sklerozan lupus nefriti.
• Minimal m ezangial lupus nefriti (class I), renal bi-
opsilerde nadiren tesbit edilir, immün kompleksler me-
zangiumda bulunmaktadır, fakat beraberinde ışık mik­
roskobi ile tesbit edilebilir strüktürel değişiklik yoktur.
• Mezangial p ro liferatif lupus nefriti (class II), % 10-
25 vakada görülür ve hafif klinik semptomlarla birlikte­
dir. Mezangiumda, mezangial matriks ve sellülaritede ha-
fif-orta artışla birlikte, immün kompleksler depolanır.
• Fokal lupus nefriti (class III), %20-35 vakada görü­
lür. Lezyonlar glomerüllerin yarısından daha azında gö­
rülür ve her glomerülde segmental veya global dağılmış­
tır. A k tif lezyonlar endotelyal ve mezangial hücre şişme
ve proliferasyonu, nötrofîllerle ve/veya kapiller trom -
bozlu fibrinoid depolanmalarla karakterlidir (Resim 4-
18, 4). Klinik prezantasyon hafif mikroskobik hematüri
ve proteinüriden, kırmızı küre silindirleri içeren daha ak­
tif üriner sedimente ve şiddetli renal yetmezliğe kadar
değişebilir.
• Diffüz lupus n efriti (class IV ), SLE’ de görülen en
ciddi ve ayrıca %35-60 hastada görülmesiyle SLE’ li has­
taların böbrek biopsilerinde en sık saptanan lezyon tipi­
dir. Fokal lupus nefritinden (class III) yarı veya daha faz­
la glomerülün tutulmasıyla ayırt edilir. Glomerüllerin ço­
ğu bu yapılarda diffüz hipersellülariteye neden olan en­
dotelyal ve mezangial proliferasyon gösterir (Resim 4-
18, B) ve bazı vakalarda Bowman kapsülünü işgal eden
epitelyal kresentler geliştirir. Subendotelyal immün
kompleksler yoğun olduğunda, rutin ışık mikroskobun­
da rijid “ tel-halka” Iarı (wire loop) andıran çepeçevre ka­
lınlaşma meydana getirirler (Resim 4-18, C). Elektron
mikroskobi elektron-yoğun subendotelyal immün komp­
leksler (endotel ve basal membran arasında) ortaya ko­
yar (Resim 4-18, D) fakat immün kompleksler ekseri ka­
piller duvarın diğer kısımlarında ve mezangiumda da var­
dır. İmmünglobulinler ve komplemana yönelik floresan
antikorlarla boyama ile granüler bir floresan boyanma
şeklinde ortaya çıkan immün kompleksler gösterilebilir
(Resim 4-18, E). Normal seyrinde, glomerüler hasar
skarlaşma (glomerüloskleroz) yapabilir. Çoğu hastada
hematüri ile birlikte, orta-şiddetli proteinüri, hipertansi­
yon ve renal yetmezlik mevcuttur.
• M em branöz lupus n efriti (class V ), vakaların % 10-
15’inde görülür ve bu deyim kapiller duvarın, subepitel-
yal immün komplekslerin birikimine bağlı olarak yaygın
biçimde kalınlaşması için kullanılır. SLE ile birlikte olan
 Otoimmün Hastalıklar 129

Resim 4 -1 8 Lupus nefriti. A , Fokal lupus nefriti. Bir glomerülde (segmental dağılım) iki nekrotizan lezyon (H-E boyası). B, Diffüz lupus
nefriti. Glomerül boyunca belirgin artmış sellülarite artışına dikkat ediniz (H-E boyası). C, Yoğun subendotelyal immün kompleks depolan­
masını temsil eden birçok “ wire loop” (tel-halka) lezyonlu bir glomerül gösteren lupus nefriti (periodic acid- Schiff boyası). D, SLE nefritli
bir hastadan renal glomerüler kapiller halkayı gösteren elektron mikrograf. Işık mikroskobi ile görülen “ tel-halka” lara uyan subendotelyal
dens (kondanse) birleşik depolanmalar. E, immünofluoresan ile tesbit edilen granüler tarzda IgG antikoru depolanması. B, bazal membran;
End, endotel; Ep, ayaksı çıkıntılı epitelyal hücre; Mes, mezangium; RBC, kapiller lümende kırmızı küre; US, üriner mesafe; *, subendotelyal
lokalizasyonda elektron-yoğun depolanmalar.
( A - C , D r. Helmut Rennke izniyle, Department o f Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts. D, Dr. Edwin Eigenbrodt izniyle, Departm ent o f
Pathology, University o f Texas, Southwestern Medical School, Dallas. E, Dr. Jean Olson lütfü ile, Departm ent o f Pathology, University o f California, San Francisco, California.)
130 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

membranöz glomerulonefrit idiopatik membranöz nef-

ropatidekine çok benzer (Bölüm 13). Kapiller duvarların
kalınlaşması bazal membran benzeri materyalin ve ayrı­
ca immün komplekslerin artmış depolanmasındadır. Bu
histolojik değişikliği olan hastalarda hemen daima şiddet­
li proteinüri ve aşikar nefrotik sendrom mevcuttur (Bö­
lüm 13).
• İle ri s k le ro z a n Suspus n e fr it i («Bass ¥ 1), %90’dan
fazla glomerülde k o m p le s k le ro z ile karakterlidir ve
klinik olarak “ son evre” hastalığa uyar.

D eri. Deri hastaların çoğunda tutulur; vakaların aşağı yuka­

rı yarısında malar çıkıntılar ve burun kemerinde karakteris­
a -‘ _■»- r ~ - v '
• • ’» « l-» * *■ -« > *
tik bir eritematöz veya makülopapüler (“ kelebek tarzı” )
erüpsiyon gözlenir. Güneş ışığına maruz kalmak eritemi şid­
detlendirir (fo to s e n s itiv ite denilen) ve sıklıkla güneşe-
maruz alanlar olmak üzere, ekstremiteler ve göğüste her­
hangi bir yerde benzer bir lezyon bulunabilir. Histopatolo-
jik bulgular bazal epidermal tabakada likefaksiyon dejene­
rasyonu, dermoepidermal sınırda ödem ve kan damarları
ve deri ekleri çevresinde mononükleer infiltrasyondur (Re­
sim 4-19, A). İmmünfloresan mikroskobi dermoepidermal
sınırda immünglobulin ve kompleman birikimini gösterir
(Resim 4-19, B). Benzer immünglobulin ve kompleman bi­
rikim leri tutulmamış deride de bulunabilir.

Ek le m ler. Eklem tutulumu sık, fakat ekseri çarpıcı anato­
mik değişikliklerle veya eklem deformitesi ile birlikte değil­
dir. Bulunduğunda, sinovyal membranlarda şişme ve nons-
pesifik bir mononükleer infiltrasyon içerir. RA’daki gibi,
membranlarda erozyon ve eklem kıkırdağında tahribat ile­
ri derecede nadirdir.
SSS. Fokal nörolojik bozukluklar ve/veya nöropsikiatrik
semptomlar gibi s a n tra l s in ir s is te m i tu tu lu m u da ol­
dukça sıktır. SSS hastalığı, ekseri iskemi veya multifokal se-
rebral mikroinfarktlara neden olan vasküler lezyonlara
bağlanır. Noninflamatuar intimal proliferasyonlu küçük da­
mar anjiyopatisi en sık patolojik lezyondur, belirgin vaskulit
seyrektir. Anjiyopati antifosfolipid antikorların yol açtığı
trombozun sonu olabilir. Erken aterosklerozis olabilir ve
SSS iskemisine katkısı olur. SSS hastalığı için ileri sürülen bir
diğer mekanizma, nörolojik disfonksiyonla sonlanan antinö-
ronal antikorlardır ki, bu hipotez ispatlanmamıştır.
Diğer Organlar. B a la k o rta derecede büyümüş olabilir.
Kırmızı pulpada bol plazma hücreli folliküler hiperplazi,
kapsüler fibröz kalınlaşma sıktır. Santral penisillier arterler
karakterisitik olarak soğan-kabuğu (on io n -skin ) lo s­
yo n ları oluşturan kalınlaşma ve fibrozis gösterir.
Özellikle perikard ve plevra olmak üzere se re za l
m em branlar, SLE’de (akut fazda) seröz effüzyondan kro­
nik fazda fibröz opaklaşmaya ilerleyen fibrinöz eksudaya
kadar değişen çeşitli iltihabi değişiklikler gösterirler.
Kalp tu tu lu m u başlıca perikardit olarak ortaya çıkar.
Nonspesifik mononükleer hücre infiltrasyonu şeklinde
myokardit ve Libm an-Sacks end o kard iti denilen lezyon-
lar da meydana gelebilir fakat, yoğun kortikosteroid tedavi­
sinin uygulandığı zamanımızda bunlar daha azdır. Bu non-
b ak te riyel v e rrü k ö z e n d o k a rd it, kapakçıkların her iki
yüzünde (yani, kapakçıkların kan akımına maruz kalan yü-
Resim 4 -1 9 Deriyi tutan sistemik lupus eritematozus. A , H-E
boyalı bir kesit, epidermisin bazal tabakasında likefaksiyon dejen­
erasyonu ve dermoepidermal sınırda ödem göstermektedir. B, IgG
için boyanmış bir immünofloresan mikrograf dermoepidermal sınır
boyunca immünglobulin depolanmaları göstermektedir. H-E, hema-
toksilen-eosin; IgG, immünglobulin G.
(A, Dr. Jag Bhawan'm izniyle, Boston University School o f Medicine, Boston,
Massachusetts. 8 , D r. Richard Sontheimer izniyle, Departm ent o f Dermatology,
University o f Texas Southwestern M edical School, Dallas, Texas.)
zeyinde ve alt kısmında) görülebilen belirgin lezyonlar ha­
linde 1-3 mm siğil tarzı irregüler depolanmalar şeklindedir
(Bölüm 10). Artan sayıda hasta da klinik ve anatomik koro­
ner arter hastalığı belirtilerini gösterir. Hızlanmış ateroskle-
rozisin temeli tam anlaşılmamıştır, fakat olay multifaktöriyel
görünmektedir. Tabii ki, immün kompleksler koroner da­
marlarda endotelyal hasara yol açacak şekilde depolanabi­
lir. Bundan başka, glukokortikoid tedavisi lipid metaboliz­
masında değişikliklere yol açar ve renal hastalık (SLE’de
sık) hipertansiyona neden olur Tüm bunlar aterosklerozun
risk faktörleridir (Bölüm 9).
Diğer birçok d o ku ve organ tutulabilir. Değişiklikler
temel olarak küçük damarların akut vaskuliti, fokal mono­
nükleer infiltrasyon ve fibrinoid depolanmalarıdır. Ek ola­
rak akciğ erlerd e plevral iltihapla birlikte interstisyel fibro­
zis ortaya çıkabilir, k a raciğ er portal mesafelerde nonspe­
sifik iltihap gösterir.

K linik B e lirtiler
SLE, çok değişken klinik prezantasyonlu bir multisis-
tem hastalığıdır. Hasta tipik olarak aşağıdaki bazı, an­
cak nadiren tüm özellikleri, gösteren genç bir kadındır:
yüzde kelebek döküntüsü, ateş, bir veya daha fazla peri-
ferik eklemde (el ve bilek, ayaklar, dizler, dirsekler,
omuzlar) ağrı ve şişme, plöritik göğüs ağrısı ve fotosen-
sitivite. Ancak hastaların çoğunda SLE prezantasyonu,
bilinmeyen orijinli ateşli bir hastalıktan, anormal üriner
bulgulara veya RA'i veya romatizmal ateşi taklit eden
eklem hastalığı görüntüleri alır şekilde sinsi ve problem­
lidir. ANA'lar hemen %100 hastada bulunur fakat önem­
li nokta, ANA'lar spesifik değildir (Tablo 4-10). Hematü-
ri, kırmızı küre silendirleri, proteinüri ve bazı vakalarda
klasik nefrotik sendrom dahil birçok klinik bulgu renal
tutulumu işaret edebilir (Bölüm 13). Bazı hematolojik
bozuklularm laboratuvar kanıtı sıktır ve bazı hastalarda
anemi veya trombositopeni çıkış belirtisi olduğu kadar,
başlıca klinik problem olabilir. Diğerlerinde psikoz ve
konvülziyonlar dahil, nöropsikiatrik belirtiler veya koro­
ner arter hastalığı belirgin klinik problem olabilir. SLETi
hastalar başlıca alttaki immün bozukluğa ve immünsüp-
resif ilaçlarla tedaviye bağlı olmak üzere enfeksiyonlara
da yatkındır. Son stratejiler anti-CD20 antikorla B hücre
azaltılması (Rituximab) ve büyüme faktörlerinin blokajı­
dır. Hastalığın seyri değişken ve kestirilemezdir. Nadir
akut vakalar haftalar, aylar içinde ölüme ilerler. Daha sık
olarak uygun tedavi ile hastalık, yıllar hatta dekadlar
alan alevlenmeler ve remisyonlarla karakterlidir. Akut
alevlenmelerde, artmış immün kompleks depolanmaları
ve eşlik eden kompleman aktivasyonunun hipokomple-
mantemiye yol açtığı düşünülür. Hastalığın şiddetlen­
meleri ekseri kortikosteroidler ve immünsupressif ilaç­
larla tedavi edilir. Bazı hastalarda hastalık, hatta tedavi-
siz, sadece deri belirtileriyle ve hafif hematüri ile yıllar­
ca benign seyir gösterebilir. Seyir anlamlı olarak iyileş­
miştir ve 5 yıl yaşam, hastaların aşağı yukarı %95 kada­
rında beklenebilir. En sık ölüm nedenleri renal yetmezlik,
araya giren enfeksiyonlar ve kardiyovaskiiler hastalıklardır.
Özellikle B hücre hiperstimülasyonunun sık olduğu has­
talıklarla (aşağıda tartışılan Sjögren sendromu gibi) bir­
likteliğin sık olduğu B hücreli lenfomalar olmak üzere,
kanser insidensi de yükselmiştir. Steroidler ve immün-
süpresif ilaçlarla tedavi olan hastalar bu tedavilerin bek­
lenen risklerine sahiptir.
O Ö ZET
Sistemik Lupus Eritematozus
• SLE birçok self-antijene karşı gelişen otoantikorların ve
immün kompleks gelişmesinin yo! açtığı sistemik bir o to ­
immün hastalıktır.
• Başlıca otoantikorlar ve dolaşan immün komplekslerin
oluşumundan sorumlu olanlar nükleer antijenlere yöne­
liktir. Diğer otoantikorlar eritrositler, trom bositler ve
çeşitli proteinli fosfolipid komplekslerle reaktiftir.
Otoimmün Hastalıklar 131
• Hastalık belirtileri nefrit, deri lezyonları, a rtrit (immün
kompleks depolanmasının yol açtığı), hematolojik ve nö­
rolojik anomalileri içerir.
• SLE’de self-tolerans bozukluğunun temelindeki neden bi­
linmemektedir. Bu, nükleer antijenlerin artmasını veya
kalıcılığını, multipl kalıtımsal duyarlılık genlerini ve çevre­
sel tetikleyicileri (sellüler apoptoz ve nükleer proteinle­
rin salıverilmesiyle sonlanan UV radyasyonu gibi) içerebi­
lir.
Romatoid A r trit
Romatoid artrit (RA), birçok dokuyu etkileyen sistemik
bir kronik inflamatuar hastalıktır. Ancak, özellikle ek­
lemlere saldırarak, eklem kıkırdağının ve altındaki ke­
miğin hasarına kadar ilerleyen ve sakatlayıcı bir artrit ile
sonuçlanan nonsupüratif proliferatif bir sinovite yol
açar. Başlıca lezyon eklemleri ve kemiği etkilediğinden,
bu hastalık ve bu hastalığın juvenil tipi diğer iltihabi ek­
lem hastalıkları ile birlikte Bölüm 20'de anlatılmıştır.
Sjögren Sendromu
Sjögren sendromu, lakrimal bezler ve tükrük bezlerinin
immün aracılı tahribinden gelişen kuru gözler (kerato­
conjunctivitis sicca) ve kuru ağızla (xerostomia) karakterli
bir klinikopatolojik antitedir. Sicca sendromu olarak da
bilinen izole bir bozukluk (primer tip) veya daha sıklık­
la diğer bir otoimmün hastalıkla birlikte olur (sekonder
tip). İlişkili olduğu hastalıklar arasında en sık olanı
RA'dır, fakat bazı hastalarda SLE, polimiyozit, sistemik
skleroz, vaskülit veya tiroidit mevcuttur.
o PATO G EN EZ
Bir dizi kanıt Sjögren sendromunun, ekzokrin glandların
duktal epitel hücrelerindeki bilinmeyen antijenlere karşı
CD4+ T hücrelerin reaksiyonundan gelişen, bir otoimmün
hastalık olduğunu düşündürmektedir. A N A ’ lar ve romato­
id faktör (RF) (beraberinde RA yokken bile) varlığıyla des­
teklenen sistemik bir B hücre hiperaktivitesi de vardır. Pri­
mer Sjögren sendromlu hastaların çoğu, ribonükleoprote-
in (RNP) antijenleri olan SS-A (Ro) ve SS-B (La)’ya karşı
otoantikorlara sahiptir. Dikkat edilirse, bu antikorlar bazı
SLE hastalarında da vardır, bu nedenle Sjögren sendromu
için tanı koydurucu değildirler (Tablo 4 -1 0 ). Her ne kadar
yüksek SS-A antikor titrasyonlu hastaların sistemik (ekst-
raglandüler) belirtilere sahip olması daha muhtemel ise de,
otoantikorların primer doku hasarına yol açtığına ait kanıt
yoktur. Bir viral tetikleyici de ileri sürülmüştür, fakat neden
olabilecek virus kesin olarak tesbit edilmemiştir. Sjögren
sendromu patogenezinde genetik değişiklikler de rol oy­
nar. SLE’de olduğu gibi, belli class II MHC allellerin kalıtımı
spesifik RNP otoantikorlarının gelişmesine yatkınlık oluştu­
rur.
132 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları

Resim 4 -2 0 Sjögren sendromu. A , Tükrük bezinde büyüme. B, Histolojik bulgular, yoğun lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu ile bir­
likte duktal epitelyal hiperplazi içermekte.
(A, Dr. Richard Sontheimer izniyle, Department o f Dermatology, University o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas. B, Dr. Dennis Burns izniyle, Department
o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

M ORFOLOJİ
Lakrimal bezler ve tü krü k bezleri prim er hedeftirler, fakat
nazofarinkste, üst solunum yolunda ve vajinada olanlar da
dahil, diğer sekretuar glandlar da tutulabilir. Histolojik ince­
leme, bazen germinal merkezli lenfoid folliküller yapan yo­
ğun lenfosit (başlıca aktive CD4+ T hücreler) ve plazma
hücresi infiltrasyonu gösterir. Beraberinde normal yapıda
hasar vardır (Resim 4-20).
Lakrimal gland hasarı, kornea epiteli kuruması ve takip
eden iltihap, erozyon ve ülserasyona (k erato k o n jo n k ti-
v it) yol açan, göz yaşı yokluğu ile sonlanır. Tükrük bezi
üretiminin kaybı sonucu benzer değişiklikler, fissür ve ülser
oluşturan iltihaplı mukozal atrofi (xero sto m ia) geliştire­
cek şekilde, oral mukozada da olur. Burnun kuruması ve
kabuklanması nazal septumun ülserasyonu ve hatta perfo-
rasyonuna yol açabilir. Solunum yolları katıldığında, sekon-
der larinjit, bronşit, pnömonit ortaya çıkabilir. Hastaların
%25 kadarı (özellikle anti-SS-A antikorlular) SSS, deri, böb­
rekler ve kası tutan ekstraglanduler hastalığa yakalanır. Re­
nal lezyonlar, tubuler transport defektleriyle birlikte olan
hafif interstisyel nefrit tipindedir. SLE’den farklı olarak glo-
merulonefrit nadirdir.
K linik Seyir
Sjögren sendromu yaklaşık % 90 oranında 35-45 yaşlar
arasındaki kadınlarda gelişir. Hastalar ağız kuruluğu,
gözyaşı kaybı ve yukarıda tarif edilen komplikasyonlar­
la ortaya çıkar. Tükürük bezleri lenfositik infiltrasyon
sonucu genellikle büyümüştür (Resim 4-20). Ekstrag­
landuler belirtiler sinovit, pulmoner fibrozis ve periferik
nöropatiyi içerir. Sjögren hastalarının %60 kadarı, bera­
berinde RA gibi bir diğer otoimmün hastalığı içerir. Dik­
kat çeker şekilde, başlangıçtaki şiddetli poliklonal B hüc­
re proliferasyonu zemininde gelişen 40 kez artmış bir
non-Hodgkin B hücre lenfoması geliştirme riski vardır.
Marginal zon lenfomaları denilen bu lenfomalar Bölüm
1 1 'de anlatılmaktadır.
ÖZET
Sjörgen Sendromu
• Sjögren sendromu primer olarak tükrük bezleri ve göz­
yaşı bezlerini etkileyen, ağız ve gözlerin kuruluğuna yol
açan iltihabi bir hastalıktır.
• Hastalığa, bu glandlarda salgılanan self antijenler veya do­
kuları enfekte eden bir virüsün antijenleri gibi bilinmeyen
bir veya daha fazla antijene karşı otoimmün bir T hücre
reaksiyonunun sebep olduğuna inanılır.
Sistemik Skleroz (Skleroderma)
Sistemik skleroz (SS), multipl otoantikor oluşumunun başlı­
ca otoimmüınite kanıtı olduğu, multipl dokuda obliteran vas-
küler hastalık ve yoğun fibrozis ile karakterli bir immünolo­
jik bozukluktur. Deri major hedef olduğundan sıklıkla
skleroderma denir, fakat lezyonlar vücut boyunca bu­
lunduğundan, bu bozukluğu "sistemik" deyimi daha iyi
tanımlar. Kutanöz tutulum olağan başlangıç belirtisidir
ve vakaların %95 kadarında görülür, fakat gastrointesti­
nal sistem, akciğerler, böbrekler ve iskelet kaslarından
oluşan viseral tutulum morbidite ve mortalitenin çoğun­
dan sorumludur.
SS, klinik seyri temelinde iki grupta sınıflanabilir:
• Diffüz skleroderma, başlangıçta yaygın deri tutulumu,
hızlı ilerleme ve seyrek organ tutulumu ile karakterli­
dir.
• Sınırlı skleroderma, sıklıkla el parmaklan ve yüzde sı­
nırlı, nispeten hafif deri tutulumludur. Organ tutulu­
mu geç olur böylece, hastalık bu hastalarda oldukça
benign seyididir. Bu klinik tablo, sık bulguları kalsi-
nozis, Raynaud fenomeni, özofagial motilite bozuklu­
ğu, sklerodaktili ve telanjiektazi olduğundan CREST
sendromu olarak isimlendirilir.
 .............. I l l |H . _ _ V _ : _______
DIŞ UYARANLAR?
i
Endotelyal hasar
i
Proliferatif ve
obliteratif
vaskülopati
___________|_
iskemi, onarım
V
Pulmoner
arteriyel
hipertansiyon
Resim 4-21 Sistemik skleroz patogenezi için bir model. Bilinmeyen dış uyarılar genetik olarak hassas kişilerde vasküler anomalilere ve
immün aktivasyona neden olur ve her ikisi de yoğun fibrozise katkı sağlar.
o PATO G EN EZ
Hastalığın sebebi bilinmemektedir fakat muhtemelen gene­
tik ve çevresel faktörler katkı sağlar, ileri sürülen olaylar sı­
rası aşağıdakilerdir (Resim 4-12).
• Bilinmeyen mekanizmalarla küçük arterlerin endotel
hücre h asarı, endotelyal aktivasyona, artmış adhezyon
molekülleri ekspresyonuna ve aktive T hücrelerin peri-
vasküler dokulara göçüne yol açar. Lokal T hücre reak­
siyonu endotel hücrelerinin te kra r aktivasyonu ve hasa­
rına neden olur.
• T hü creleri bazı self antijenlere cevap verir ve sitokin
oluştururlar. Dominant T hücrelerinin T H2 hücreler ol­
duğu belirtilm iştir ve bunların sitokinleri alternatif mak-
rofaj aktivasyonu ve kollajen depolanması meydana geti­
rir. Aktive T hücreleri ve makrofajlar; fibroblastları
ak tive eden ve kollajen m eydana gelişini uyaran,
fibrozis ile sonlanan sitokinler meydana getirir. Bu sito-
kinler TGF-p, IL-13, trombosit- kökenli büyüme faktörü
(platelet-derived growth factor-PDGF) ve diğerleridir.
• Tekrarlayan endotelyal hasar ve bunu izleyen trombosit
agregasyonu, endotelyal proliferasyona ve intim al
fibrozise yol açar. Bu da periadventisyal fibrozis ile bir­
likte küçük damarları daraltır, sonucunda iske m ik ha­
sa r meydana gelir. Bunu izleyen onarım reaksiyonu da­
ha fazla fibrozise neden olabilir ve böylelikle kendi ken­
dini sürekli kılan bir döngü meydana getirir.
• Hipergammaglobulinemi ve A N A ’ lar bulunmasının gös­
terdiği gibi, B hücre aktivasyonu da olur. Her ne ka­
dar SS patogenezinde humoral immünitenin anlamlı rol
oynadığına dair kanıt yoksa da, iki A N A hemen hemen
bu hastalığa özgüdür, bu nedenle tanıda yararlıdırlar
(Tablo 4-10). Bunlardan biri olan D N A to p o izo m eraz
I (anti-Scl-70)’e yönelik A N A oldukça spesifiktir. Diffüz
sklerodermalı hastaların %70 kadarında (ve diğer bağ
dokusu hastalıklı hastalarda %1’ den az) bulunur ve pul­
moner fibrozis ve periferik vasküler değişiklikli daha ag-
ressif hastalığın gelişmesinin b ir belirleyicisidir. Sınırlı
sklerodermalı (CREST sendromu, gibi) hastalarda %90
kadar bulunan diğer A N A , bir an tisentro m er anti­
k o rd u r, nispeten benign seyri belirtir.
_______ ...
Otoimmün Hastalıklar 133
GENETİK DUYARLILIK DIŞ UYARANLAR?
Pro-fibrotik sitokinlerin Otoantikorlar
yapımı
(ör. TGF-p, IL-13, PDGF
Ekstraselüler matriks proteinleri
sentezinde ♦: deri ve parenkimal
organları tutan fibrozis
( ' MORFOLOJİ
SS’de hemen her organ tutulabilir fakat en belirgin değişik­
likler deri, kas-iskelet sistemi, gastrointestinal traktus, akci­
ğerler, böbrekler ve kalpte bulunur.
D eri. Hastaların çok büyük kısmı el parmaklarından ve üst
ekstremite distal bölgesinden başlayan ve üst kolları, omuz­
lar ve yüzü tutmak üzere proksimale uzanan diffüz sklero-
tik deri atrofîsine sahiptir. Erken evrelerde tutulmuş deri
bölgeleri biraz ödemli ve hamur kıvamlıdır. Histopatolojik
bulgular ödem ve CD4+ T hücreleri içeren perivasküler in-
filtrasyonu içerir. Kapillerler ve küçük arterler (500 pm çap
kadar büyüklükte) bazal lamina kalınlaşması, endotelyal
hücre hasarı ve parsiyel oklüzyon gösterebilir,
ilerleme ile ödem fazı, dermişin subkutan yapılara sıkıca
bağlı hale geldiği, progresif fibrozis ile yer değiştirir. Der-
misde epidermis incelmesi ile birlikte belirgin artmış kom­
pakt kollajen, dermal eklerde atrofi ve dermal arteriol ve
kapillerlerde hyalin kalınlaşma vardır (Resim 4-22, A, B).
Özellikle CREST sendromlu hastalarda olmak üzere, fokal
veya bazen diffüz subkutan kalsifikasyonlar olur, ileri evre­
lerde parmaklar, eklemlerde hareket sınırlılığı ile birlikte,
ince sivri pençe gibi görünüm alır (Resim 4-22, C) ve yüz
maske haline gelir. Kan gelişinin kaybı teminal falankslarda
kutanöz ülserasyonlara, amputasyon dahil atrofik değişik­
liklere yol açabilir.
G astrointestinal T ra k t. Gastrointestinal tra k t %90 ka­
dar hastada etkilenmiştir. Kas tabakasının progresif atrofisi
ve kollajenöz fibröz dokuya yer değiştirmesi barsağın her­
hangi bir seviyesinde gelişebilir fakat, özofagusta en şiddet­
lidir. Özofagusun alt üçte-ikisi ekseri tipik lastik hortumdan
farklı olmayan bir fleksibilite kaybı gösterir. Beraberindeki
alt özofagial sfinkter fonksiyon kaybı gastroözofagial reflü
ve bunun komplikasyonları Barret metaplazisi (Bölüm 14)
ve striktürler geliştirir. Mukoza incelmiştir ve ülsere olabilir,
lamina propria ve submukozanın yoğun kollajenizasyonu
134 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları
Resim 4 -2 2 Sistemik skleroz. A , Normal deri. B, Dermisde yaygın
kondanse kollajen depolanması. C, Yaygın subkutan fibrozis pençe
benzeri bir fleksiyon deformitesi yaratarak, parmakları hemen
tümüyle hareketsizleştirmiş. Kan temininin kaybı kutanöz ülserasy-
onlara yol açmış.
(Richard Sontheimer izniyle, Department o f Dermatology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
vardır, ince barsakta villusların ve m ikrovillusların kaybı ata-
ke hastalarda bazen görülen malabsorpsiyon sendrom unun
anatom ik tem elidir.
K as-iskelet Sistem i. Sinovyal hiperplazi ve iltihap erken
evrelerde sıktır, sonra fibrozis gelişir. H e r ne kadar bu de­
ğişiklikler R A’ İ hatırlatırsa da, eklem hasarı SS’ de beklen­
mez. Hastaların küçük b ir kısmında (% 10 kadar) polim yo-
zitten ayırt edilemeyen iltihabi m yozit gelişebilir.
A k ciğ e rle r. A kciğ e rle r % 5 0 ’den fazla hastada etkilenm iş­
tir. Tutulum pu lm o ner hipertansiyon ve /ve ya interstisyel
fibrozis olarak ortaya çıkar. Pulm oner vasküler endotelyal
disfonksiyon nedeniyle oluşan pu lm o ner vazospazm pul­
m on er hipertansiyon patogenezinde önem li kabul edilir.
Pulm oner fibrozis, bulunduğunda id iop atik pulm oner fîb ro-
zisde görülenden ayırt edilem ez (Bölüm 12).
B ö b re k ler. Renal anomaliler, en tip ik olarak in te rlo buler
a rte rle rd e (1 5 0-5 00 pm çapta) kalınlaşma ile b irlikte olm ak
üzere, SS hastalarının üçte-ikisinde olur. Bunlar, çeşitli gli-
ko p ro te in le r ve asit m ukopolisakkaritlerin depolanması ile
b irlikte , intim al-hücre proliferasyonu gösterir. H e r ne ka­
dar benzer değişiklikler malign hipertansiyonda görülürse
de, değişiklikler 150-500 pm çaplı dam arlar ile sınırlıdır ve
daima hipertansiyonla b irlikte değildir. H ipertansiyon %30
hastada olur, bu hastaların % 2 0 ’sinde şiddetle malign seyir
(malign hipertansiyon) gösterir. H iperta nsif hastalarda vas­
küler değişiklikler daha be lirgindir ve ekseri tutulan arteri-
ollerin, tro m b o zu ve infarktla b irlikte olm ak üzere fib rin o ­
id nekrozu ile b irlikte d ir. Bu hastalar sıklıkla renal yetm ez­
lik ile ö lü r ki, SS’e bağlanabilir ölüm lerin yarısı kadarını
oluşturur. Spesifik glom e ru le r değişiklikler yoktu r.
Kalp. İntram yokardiyal arte rio lle rd e kalınlaşma ile birlikte
yamalı fibrozis hastaların üçte-birinde olur. Buna m uhtem e­
len m ikrovasküler hasar ve bunun sonucu iskemi (kardiyak
Raynaud denilen) yol açar. A kciğerdeki değişiklikler nede­
niyle sağ ve n trikü le r h ip e rtro fi ve yetm ezlik (k o r pulmona­
le) sıktır.
K lin ik Seyir
SS, kadınları 50-60 yaş grubunda pik yapacak şekilde er­
keklerden üç kat fazla tutar. SS prezantasyonu ile RA,
SLE ve dematomiyozit (sonra görülecek) prezantasyonu
arasında kayda değer bir çakışma vardır. SS'in ayırt etti­
rici özelliği çarpıcı deri tutulmasıdır. Hastaların hemen ta­
mamı arterlerde geri dönebilir vazospazmla karakterli
vasküler bir bozukluk, Raynaud fenomeni, gösterir. Eller
soğuğa maruz kaldığında tipik olarak vazospazmı yansı­
tan beyaza döner, iskemi ve siyanoz eklendiğinde bunu
mavi bir renk takip eder. Sonunda vazodilatasyon oldu­
ğunda renk değişikliği kırmızıya döner. Deride ilerleyen
kollajen depolanması, ellerin sertliğinin artışıyla birlikte
atrofisine ve sonunda eklemlerin tam hareketsizliğine
yol açar. Ozofagusta fibrozis ve bunun sonucu olan hipo-
motilite nedeniyle yutma güçlüğü gelişir. Sonuçta, özo-
fagus duvarındaki hasar atoni ve dilatasyona yol açar.
Submukozal ve müsküler atrofi ve fibrozis ince barsağı
tutarsa malabsorpsiyon görülebilir. Dispne ve kronik ök­
sürük pulmoner değişiklikleri yansıtır, ilerleyen akciğer
tutulumu ile sağ kalp yetmezliğine yol açan sekonder pul­
moner hipertansiyon gelişebilir. Hem ileri SS, hem birlik­
teki malign hipertansiyona sekonder, renal fonksiyon
bozukluğu sıklıkla göze çarpar.
Diffüz SS seyrini tahmin güçtür. Her ne kadar renal
tutulum yokluğunda yaşam normal olabilirse de, hasta­
ların çoğunda hastalık birçok yıl içinde yavaş, sabit iniş­
li bir seyir gösterir. 10 yıl yaşama oranı %35-%70 arasın­
da değişir. Lokalize sklerodermalı hastalarda yaşam şan­
sı olağan diffüz progressif hastalıklılardan anlamlı ola­
rak daha iyidir. Sınırlı skleroderma veya CREST sendro-
munda, başlangıçta sıklıkla Raynaud fenomeni mevcut­
tur. Parmaklar ve yüzde sınırlı deri tutulumuyla ilişkili­
dir ve bu iki özellik viseral lezyonlarm görünmesinden
yıllar önce bulunabilir.
ö Ö ZE T
Sistemik Skleroz
• SS (sıklıkla skleroderma denilen) deri, gastrointestinal
tra k t ve diğer dokuların progressif fibrozisi ile karakter­
lidir.

• Fibrozis T hücrelerin meydana getirdiği sitokinlerle fib-
roblastların aktivasyonu sonucu olabilir, fakat T hücrele­
ri neyin tetiklediği bilinmemektedir.
• SS lezyonlarında kronik iskemiye neden olan endotelyal
hasar ve mikrovasküler hastalık sıklıkla vardır, fakat vas-
küler hasarın patogenezi bilinmemektedir.
İltihabi Miyopatiler
İltihabi miyopatiler immün-aracılı kas hasarı ve iltihapla
karakterli nadir bozuklukların heterojen bir grubunu
oluşturur. Klinik, morfolojik ve immünolojik özelliklerin
temelinde üç bozukluk—polimiyozit, dermatomiyozit ve
inklüzyon cisimciği miyoziti—tanımlanmıştır. Bunlar Bö­
lüm 2 1 'de tartışılmıştır.
Mikst Bağ Dokusu Hastalığı
Mikst bağ dokusu hastalığı hastalarda SLE, polimyozit ve
SS düşündüren klinik özelliklerle ortaya çıkan bir pato­
lojik olaylar spektrumunu ifade eder. Bunlar U1RNP de­
nilen bir RNP antijenine yüksek türelerde antikorlara
sahiptir. Mikst bağ dokusu hastalığının diğer iki özelliği,
renal hastalığın azlığı ve kortikosteroidlere ileri derece­
de iyi bir cevaptır ki, her ikisi de uzun süreli iyi bir prog-
nozu belirtir.
Mikst bağ dokusu hastalığı artrit, ellerin şişmesi, Ray­
naud fenomeni, özofajial dismotilite, myozit, lökopeni
ve anemi, ateş, lenfadenopati ve/veya hipergammaglo-
bulinemi ile ortaya çıkabilir. Bu çakışan özellikler nede­
niyle, mikst bağ dokusu hastalığının farklı bir klinik an-
tite mi, yoksa heterojen bir SLE, sistemik skleroz ve po­
limyozit alt tipi mi olduğu tamamen aydınlık değildir,
otoritelerin çoğu spesifik bir antite olarak kabul etmez.
Poliarteritis Nodosa ve Diğer Vaskulitler
Poliarteritis nodosa en muhtemel olarak, kan damarla­
rında immün komplekslerin depolanmasının yol açtığı
nekrotizan iltihapla karakterli bir hastalık grubuna da­
hildir. Genel terimiyle nonerıfeksiyöz nekrotizan vaskulit
terimi bu durumları, direkt damar infeksiyonundan (bir
abse gibi) ayırır ve her tip damarın—arterler, arteriyoller,
venler veya kapillerler—tutulabileceğini vurgular. Vaskü-
litlerin ayrıntılı bir sınıflaması ve tarifi Bölüm 9'da veril­
miştir.
lgG4-İlişkili Hastalık
IgG4-ilişkili hastalık (IgG4-RD), birçok organda tümör-
benzeri lezyonlar geliştirme yeteneği ile karakterli, yeni
tanınan bir fibroinflamatuvar durumdur. Hastalık sıktır,
fakat daima yüksek IgG4 konsantrasyonuyla birlikte de­
ğildir. Ancak dokuda, yüksek sayıda IgG4-oluşturan
plazma hücreleri, bu hastalığın olmazsa olmazıdır. Her
ne kadar sadece yakında, otoimmün pankreatitli hasta­
Transplantların Reddi 135
larda ekstra-pankreatik belirtiler tesbit edildiğinde ta­
nındı ise de IgG4-RD; safra yolları tükrük bezleri, peri­
orbital dokular, böbrekler, akciğerler, lenf nodülleri, me-
ninksler, aorta, meme, prostat, tiroid, perikard ve deri
dahil, hemen tüm organ sisteminde tarif edilmiştir. His-
topatolojik özellikler organlarda, hastalığın yerine bak­
maksızın, çarpıcı benzerlikler taşır. Bunlar, mikst bir
lenfoid hücre infiltrasyonu (T hücreleri, B hücreleri ve
plazma hücreleri), storiform fibrozis, obliteratif filebit ve
hafiften orta şiddete doku eozinofiliyi içerir. B hücreleri
tipik olarak germinal merkezlerde organize olur fakat, T
hücreleri-baskm hücre tipi-lezyon boyunca diffüz şekil­
de dağılmıştır. IgG4'ün IgG-taşıyan plazma hücrelerine
oranı (semikantitatif immünhistokimyaya dayanan) ti­
pik olarak %50 veya daha fazladır.
Uzun zaman tek organa özgü görülen çoğu medikal
durum IgG4-RD spektrumunun parçasıdır. Bunlar, Mi­
kulicz sendromu (tükrük ve lakrimal bezlerin büyüme
ve fibrozisi), Riedel tiroiditi, idiopatik retroperitoneal
fibrozis, otoimmün pankreatit ve göz, akciğerler ve böb­
reklerin iltihabi psödotümörleridir.
Bu durumun patogenezinde IgG4'iin rolü tümüyle
anlaşılmamıştır. Ancak, B hücrelerin azalması ve Rituxi-
mab gibi anti-B hücre ajanlarının klinik yarar sağlamış
olduğu ilk çalışmalar, B hücrelerin kilit rolünü desteklen­
miştir. Hastalığın gerçekten otoimmün tabiatta mı oldu­
ğu net değildir ve hedef otoantijenler tesbit edilmemiştir.
TRANSPLANTLARIN REDDİ
Organların aynı türün bir ferdinden diğerine (allogreft
denilen) nakli için temel engel, nakledilen dokunun im­
münolojik reddidir. Red, hem hücre-aracılı hem antilcor-
aracılı, grefti tahrip eden reaksiyonları kapsayan komp­
leks bir fenomendir. Başarılı transplantasyonun anahta­
rı, reddi önleyen veya minimalize eden tedavilerin geliş­
tirilmesi olmuştur. Aşağıda, greftler nasıl yabancı olarak
tanınır ve nasıl red edilirler konusu tartışılmıştır.
Allogreftlerin İmmün Tanınması
Allogreftlerin reddi temelde MHC moleküllerine bir yanıttır
ve MHC molekülleri öyle polimorfiktir ki, saf olmayan
topluluktaki kişilerin çoğu, eksprese ettikleri MHC mo­
leküllerinin en azından bir kısmında farklıdırlar (tabii
ki, tek yumurta ikizleri dışında). Konak immün sistemi­
nin greftteki MHC moleküllerini tanıyıp, cevap verdiği
iki ana mekanizma vardır (Resim 4-23).
• Direkt tanıma. Konak T hücreleri greft hücrelerinde
eksprese edilen allojenik (yabancı) MHC molekülleri­
ni doğrudan tanır. Yabancı MHC'nin direkt tanınma­
sı, MHC kısıtlaması (restriction) kuralını bozuyor gi­
bi görünmektedir. Bu öyle bir durumdur ki, her kişi­
de bütün T hücreler sadece o kişinin MHC molekül­
leri ile sunulan yabancı antijenleri tanımak için eğitil­
mişlerdir. Allojenik MHC moleküllerinin (bağlı her
peptidle) yapısal olarak self-MHC ve yabancı peptid-
136 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

DİREKT YOLAK İNDİREKT YOLAK

Greftteki antijen Greft Alıcının antijen

sunan hücre hücreleri sunan hücreleri
Class I Class II
MHC MHC
molekülü molekülü

BÖBREK KAN
DAMARLARI
O. i
CD4+ helper T hücreleri B lenfosit

Endoteliitis
IFN-y

Plazma hücreleri
Aktive
makrofajlar

Antikorlar

Hasar Endotel hasarı

BÖBREK TUBULUSU BÖBREK KAN DAMARLARI _____ )

Resim 4 -2 3 Allogreftlerin tanınması ve reddi. D irekt yolda, greftteki (gösterilmeyen kostimülatörlerle beraber) verici antijen sunan
hücrelerindeki (APC’ ler) class I ve class II antijenleri sırasıyla konak CD 8 + sitotoksik T hücreler ve CD4+ yardımcı T hücreleri tarafından
tanınır. CD4+ hücreler prolifere olur ve lokal geç-tip hipersensitivite reaksiyonuyla doku hasarı yapan sitokinler (IFN-y, gibi) meydana
getirirler. Greft antijenlerine cevap veren CD 8 + T hücreler, greft hücrelerini öldüren CTL’lere farklılaşır, indirekt yolda greft antijenleri
konak APC’ Ieri tarafından sergilenir ve grefti lokal geç-tip hipersensitivite reaksiyonuyla hasarlandıran ve B hücreleri antikor oluşturmak
için uyaran CD4+ hücreleri aktive eder. IFN-y, interferon-y; MHC, majör histokompatibiiite kompleksi.

leri taklid ettiği ileri sürülmüştür. MHC ve yabancı
peptid ve böylece allojenik MHC'nin direkt tanınma­
sı temelde bir çapraz-immün reaksiyondur. Greftteki
DC'ler yüksek seviyelerde MHC, ayrıca kostimulatör
moleküller eksprese ederler. Bunların, direkt tanın­
maya katkı sağlayan majör suçlu olduklarına inanılır.
Direkt tanımanın en büyük sonucu, greftteki class I
MHC moleküllerini (HLA-A, B) tanıyan konak CD 8 +
T hücrelerin aktivasyonudur. Bu T hücreler, greftteki
hücreleri öldüren CTLTere diferansiye olur. Konak
CD4+ yardımcı T hücreler, verici (donor) class II
MHC (HLA-D) moleküllerinin tanınması ile prolife-
rasyon ve sitokin oluşturmaya tetiklenebilir ve bir il-
tihabi cevaba yönelir.
İndirekt tanıma. Bu yolla, konak CD4+ T hücreleri ve­
rici MHC moleküllerini bu moleküller yakalanıp, işle­
nip, konağın kendi APC'leri tarafından sunulduktan
sonra tanır. Bu sıra diğer yabancı (mikrobiyal, gibi)
antijenlerin fizyolojik işlenmesine ve sunulmasına
benzer. Aktive CD4+ T hücreler sonra, greft antijenle­
rini sunan APC'leri tanır, iltihap oluşturan ve grefti
hasarlandıran sitokinleri salgılar. Greft alloantij enlere
karşı antikor gelişmesinde indirekt yol da yer alır.
Eğer bu antijenler proteinlerse, konak B hücreleri ta­
rafından alınır ve peptidler yardımcı T hücrelere su­
nulur, sonra antikor cevabını stimule eder.
 Transplantların Reddi 137

Greft Reddinin Efektör Mekanizmaları
T hücreleri ve antikorlar, her ikisi de, çoğu solid organın
allogreftlerinin reddine katılır (Resim 4-23).
T Hücre-Aracılı Red
CTL'ler greft dokularındaki hücreleri, parenkimal ve en-
dotelyal hücre ölümüne yol açarak (endotelyal olan
tromboz ve greft iskemisiyle sonlanır) öldürür. Sitokin
salgılayan CD4+ T hücreleri dokularda ve kan damarla­
rında DTH reaksiyonlarına benzeyen, lokal mononükle-
er hücre (lenfositler ve makrofajlar) birikimi ile birlikte
olan iltihabi reaksiyonları tetikler. Aktive makrofajlar ©
greft hücre ve vasküler yapılarını hasarlandırabilir. Mik- Red reaksiyonları zamanı ve morfolojilerinin temelinde hi­
rovasküler hasar da greft tahribine katkı sağlayan doku
iskemisiyle sonlanır.
Antikor-Aracılı Red
Her ne kadar T hücreleri, allogreft reddinde hayati öne­
me sahipse de, antikorlar da bazı red formlarında aracı­
dırlar. Greft MHC molekülleri ve diğer alloantijenlere
yönelik alloantikorlar greft endoteline bağlanır ve
kompleman aktivasyonu, lökosit toplanması vasıtasıyla
vasküler hasara neden olur. Endotelyal hasar ve fonsi-
yon bozukluğu üzerine eklenen, hasara tekrar iskemik
saldırı oluşturan, trombozisdir.
Hipemkut red, konak dolaşımında transplant öncesin­
de daha önceden gelişmiş anti-donör antikorlar bulundu­
ğunda gelişen özel bir tip reddir. Bu, babadan geçen an­
tijenlere karşı gebelik sırasında kazanılan anti-HLA an­
tikorlar taşıyan multipar kadınlarda veya önceki kan
transfüzyonlarmdan yabancı HLA'ya (trombosit veya lö-
kositler üzerinde) maruz kalmış kişilerde gelişebilir.
Açıktır ki, bu çeşit antikorlar önceden bir organ transp-
lantını reddeden bir konakta da bulunabilir. Bu hastalar­
da sonraki transplantasyon erken red ile (dakikalar-saat-
ler içinde) sonlanır, çünkü dolaşan antikorlar, sonucun­
da kompleman aktivasyonu ve tombozis geliştirmek
üzere, hızla nakledilmiş organın endoteline bağlanır.
Zamanımızdaki uygulama olan; muhtemel alıcıların ön­
ceden oluşmuş anti-HLA antikorlar için taranması ve
çapraz karşılaştırma (verici lenfositlerine karşı antikor­
ların varlığı için alıcıların test edilmesi) ile hiperakut
red, transplant alıcılarının %0.4'ünden azında gelişmek­
tedir.
M ORFOLOJİ
perakut, akut ve kronik olarak sınıflandırılırlar (Resim 4-
24). Bu sınıflama red mekanizmalarının anlaşılmasına yar­
dımcıdır, çünkü her tipe farklı bir dominant immün reaksi­
yon neden olur. Bu tiplerin morfolojisi renal transplantlar-
lar bağlamında ta rif edilmiştir. Ancak, benzer değişiklikler
diğer vaskülarize organ transplantlarında da tesbit edilir.
H iperakut Red
Hiperakut red, önceden hassaslaşmış bir konakta transp­
lantasyondan sonra dakikalar ve birkaç saat içinde olur ve
tipik olarak cerrah tarafından vasküler anastomoz tamam­
landıktan hemen sonra fark edilir. Reddedilmeyen bir böb­
reğin normal pembe rengi ve doku turgorunu kazanan ve
uygun şekilde idrar ekskrete eden greftine karşılık, hipera­
kut redli bir böbrek süratle siyanotik, benekli ve gevşek ha­
le gelir ve sadece birkaç damla kanlı sıvı ekskrete eder. His­
tolojik görünüm, tümü ile önceden oluşmuş antikorların
greft endoteline bağlanmasının sonucu gelişen, yaygın akut
a rterit ve arteriyolit, damar trombozu ve iskemik nekrozla
karakterlidir. Aslında bütün arteriyoller ve arterlerin du­
varlarında karakteristik akut fibrinoid nekroz, çöken fibrin
ve hücre döküntüleriyle lümenlerinde daralma veya tam tı­
kanma gösterir (Resim 4 -2 4 , A).

Resim 4 -2 4 Greft reddinin m orfolojik tipleri. A , Bir böbrek allogreftinde endotelyal hasar ve bir glomerülde trombüs gösteren hiperakut
red. B, Bir böbrek allogreftinde interstisyumda ve tubulusların epitelyal hücreleri arasında iltihap hücrelerine sahip akut sellüler red. C,
Bir böbrek allogreftinde intimada iltihabi hücreler ve prolifere düz kas hücreleri görülen akut humoral red (red vaskuliti). D, Bir renal allo-
greftte greft arteriosklerozisli kronik red. Arteryel lümen düz kas hücrelerinin birikimi ve intimada bağ dokusuyla işgal edilmiş durumda.
(Dr. Helm ut Rennke izni ile, Department o f Pathology, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.)
138 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları
Akut Red
A kut red, immünsüpresyonu olmayan bir konakta transp­
lantasyon sonrası günler, haftalar içinde oluşabilir veya hat­
ta yeterli immünsüpresyon olduğunda bile aylar hatta yıllar
sonrasında görünebilir. A kut red’de, hem sellüler, hem de
humoral mekanizmalar neden olabilir ve herhangi bir has­
tada biri diğerinden baskın olabilir veya her ikisi bulunabi­
lir. Histolojik incelemede hücresel red, beraberinde ödem
ve parenkimal hasarla bir interstisyel mononükleer hücre
infîltrasyonu olarak belirirken, humoral red vaskülit ile bir­
liktedir.
A k u t hücresel red en sık transplantasyondan sonraki
ilk aylarda görülür ve tipik olarak klinik renal yetmezlik bul­
guları ile birliktedir. Histolojik incelemede genellikle şiddet­
li interstisyel CD4+ ve CD8+ T hücre infiltrasyonu, ödem
ve hafif interstisyel kanama görülür (Resim 4 -2 4 , B). Glo-
merüler ve peritubuler kapillerler, tubulusları da invaze
eden ve fokal tubuler nekroza sebep olan, bol mononükle­
er hücre içerir. Tubuler hasara ilave olarak, CD8+ T hücre­
ler de endoteli hasarlandırabilir, bir endotelite yol açar. Sik-
losporin (yaygın kullanılan bir immünosupressif ajan) de
nefrotoksiktir ve arteriyoler hyalin denilen depolanmalara
neden olur. Reddi, ilaç toksisitesinden ayırt etmek için renal
biyopsi kullanılır. Hücresel reddin doğru tanınması önemli­
dir çünkü hastalar artan immünsupressif tedaviye tipik ola­
rak hemen cevap verir.
A ntidonör antikorların neden olduğu a k u t hum oral
red (red vasküliti) de akut greft reddine katılabilir. Histolo­
jik lezyonlar, endotelyal hücre nekrozu, nötrofil infiltrasyo­
nu, antikor, kompleman, fibrin depolanması ve trombozlu,
nekrotizan vaskülit şeklini alabilir. Bu çeşit lezyonlar renal
parenkimin iskemik nekrozuyla birlikte olabilir. Daha eski
subakut lezyonlar, intimanın prolifere fibroblastlar, miyosit-
ler ve köpüksü makrofajlarla belirgin kalınlaşması ile karak­
terlidir (Resim 4-24, C). Sonuçta arteriyollerin daralması
enfarktüse ve renal kortikal atrofîye neden olabilir. Prolife-
ratif vasküler lezyonlar arteriyosklerotik kalınlaşmayı taklit
edebilir ve vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyonunu
stimule eden sitokinlerden kaynaklandığına inanılır. Komp­
leman parçalanma ürünlerinin (spesifik olarak C4d) lokal
depolanması antikor-aracılı böbrek allogreft reddini tesbit
etmekte kullanılır.
Kronik Red
Kronik redli hastalar transplantasyondan sonra geç olarak
(aylar-yıllar), 4-6 ay içinde, serum kreatinin seviyelerinde
(renal fonksiyonun bir indeksi) artan bir yükselmeyle birlik­
tedir. Kronik redde vasküler değişiklikler, interstisyel fibro-
zis ve renal parenkim kaybı baskındır. Tipik olarak hücresel
infîltrasyon hafiftir veya yoktur. Vasküler değişiklikler, inti-
mal düz kas proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks sente­
zi gösteren, arter ve arteriyollerdedir (Resim 4-24, D). Bu
lezyonlar, sonunda vasküler perfüzyonu bozar ve glome-
rüllerin kaybı veya hyalinizasyonu, interstisyel fibrozis ve
tubuler atrofiyle ortaya çıkan renal iskemiyle sonlanır. Vas­
küler lezyona, aktive T hücrelerinden salıverilen vasküler
duvar hücreleri üzerine etkili sitokinlerin salıverilmesi ne­
den olabilir ve önceden ta rif edilmiş olan proliferatif arteri­
tin son fazı olabilir.
Organ Transplantlarının (Allogreftler)
Tanınması ve Reddi
• G reft red cevabı başlıca greftteki yabancı HLA antijenle­
ri direkt (greftteki APC’Ier) veya indirekt (konak APC’Ie-
riyle alınma ve sunulmasından sonra) tanıyan konak T
hücreleriyle başlatılır.
• Reddin tipleri ve mekanizmaları aşağıdakileri içerir:
° Hiperakut red. Önceden oluşmuş antidonör antikorla­
rı, tromboz, iskemik hasar ve süratli greft başarısızlı­
ğına yol açmak üzere, transplantasyondan hemen
sonra greft endoteline bağlanır.
° Akut hücresel red. T hücreleri greft parenkimini sito-
toksisite ve iltihabi reaksiyonlarla tahrip eder.
° Akut vasküler red. A ntikorlar greft damarlarına hasar
verir.
o Kronik red. A rteriyoskleroz hakimiyeti söz konusu­
dur. Bu tipe muhtemelen T hücre reaksiyonu ve pa­
renkimal fibrozis ile birlikte vasküler düz kas hücrele­
rinin prolifasyonuna yol açan sitokinlerin sekresyonu
neden olur.
Greftin Sağkalımını Sağlama Yöntemleri
Transplant reddinde HLA molekülleri major hedef oldu­
ğundan, alıcı ve vericinin daha iyi eşleşmesi greft yaşam
süresini iyileştirir. HLA karşılaştırması yapmanın yarar­
ları canlı akraba donör böbrek transplantlarmda en dra­
matiktir ve uyan loküs sayısı arttıkça yaşam iyileşir. An­
cak, immünsüpresyon için ilaçlar geliştiğinden, kalp,
akciğer, karaciğer ve adacık transplantasyonu gibi alıcı­
nın transplanta acilen ihtiyacı olduğu bazı durumlarda
HLA eşleştirmesine başvurulmaz bile. Anatomik uyum
(boyut) gibi diğer konuların daha büyük pratik önemle­
ri vardır.
Alıcının immünsüpresyonu, tek yumurta ikizleri du­
rumu hariç, bütün organ transplantasyonlarında pratik
bir gerekliliktir. Halen, siklosporin, bununla ilişkili
FK506, mofetil mikofenolat (MMF), rapamisin, azatiop-
rin, kortikosteroidler, antilenfosit globulin ve monoklo-
nal antikorlar (monoklonal anti-CD3 gibi) kullanılmak­
tadır. Siklosporin ve FK506, özellikle IL-2 geni gibi, sito-
kin genlerinin transkripsiyonunu inhibe ederek T-hücre
aracılı immüniteyi baskılar. Her ne kadar immünsüpres­
yon birçok organın transplantasyonunu uygulanabilir
hale getirdi ise de, hala ödenecek bir bedel bulunmakta­
dır. Geniş çaplı immünsüpresyon fırsatçı mantar, virus
ve diğer enfeksiyonlara artmış hassasiyetle sonlanır. Bu
hastalar, Epstein-Barr virusuna (EBV) bağlı lenfomalar,
insan papilloma virüsüne bağlı skuamöz hücreli karsi-
nomlar ve Kaposi sarkomu (KS) geliştirmede de yüksek
risklidirler. İmmünsüpresyonun istenmeyen etkilerini
sınırlamak için konak T hücrelerinde donör-spesifik to­
lerans geliştirmek için çok çaba harcanmıştır. Takip edi­
len bir strateji, sensitizasyonun başlangıç fazında T hüc­
relerinin konak DCTerden kostimulatör sinyaller alma­
sının önlenmesidir. Bu, greft DC'leri üzerindeki B7 mo­
lekülleri ile konak T hücrelerindeki CD28 reseptörleri
arasındaki etkileşimi durduran ajanların uygulanmasıy­

la sağlanabilir. Bu, ya apoptoz oluşturarak veya T hücre­
lerini cevap veremez hale getirerek, T hücre aktivasyo-
nunun ikinci uyarısını durduracaktır. İmmünsüpresif te­
davide iyileşme greft yaşamının iyileşmesine, özellikle
böbrek ve kalp greftlerinde akut reddin daha az endişe
konusu olmasına yol açmıştır. Ancak başlıca, mevcut
immünsüpressif ajanlara akut redde olduğundan daha
az efektif cevap vermesi nedeni ile, kronik red ciddi bir
problem olarak kalmaktadır.
Hematopoetik Kök Hücrelerin Transplantasyonu
Hematopoetik kök (stem) hücre (HSC) transplantasyo­
nu hematopoetik ve bazı nonhematopoetik malignitele-
rin, aplastik anemilerin ve özellikle immün yetmezlik
durumlarının ve şiddetli talassemi tiplerinin tedavisi
için kullanılır. HSC'ler tarihi olarak sadece verici kemik
iliğinden temin edilmiştir, fakat günümüzde daha çok
hematopoetik büyüme faktörleri uygulanmasından son­
ra alman periferik kandan veya hali hazırda HSC'lerin
zengin kaynağı olan yenidoğanlarm umblikal kordon
kanından temin edilir. Alıcı, malign hücreleri (lösemide­
ki gibi) tahrip etmek ve greft yatağı yaratmak için kemo-
terapi ve/veya radyasyon alır ve sonra HSC'ler periferik
kana infüze edilir, buradan kemik iliği mesafelerine yer­
leşirler. Allojenik HSC transplantlarınm reddi radyas­
yon ve kemoterapiye resistan konak T hücreleri ve NK
hücrelerinin bir oranda kombinasyonuna bağlı gibi gö­
zükmektedir. Bu transplantasyon tipini güçleştiren iki
major problem: graft-versus-host hastalığı (GVHD) ve
immün yetmezliktir.
Graft-Versus-H ost H astalığı (GVHD). Bu, immünkom-
petan T hücreler (veya onların prekürsörleri) immünolo­
jik olarak sorunlu alıcılara nakledildiğinde gelişir. Her
ne kadar GVHD en sık allojenik HSC transplantasyo­
nunda (ekseri verici ve alıcı arasında minor histokompa-
tibilite uyumsuzluğunu içine alan) olursa da, lenfoid
hücrelerden zengin solid organ (karaciğer gibi) transp­
lantasyonundan veya irradiye edilmemiş kan transfüz-
yonundan sonra da olabilir.
Allojenik HSC'ler aldığında, bir immün bozukluğu
olan konak grefti reddedemez fakat verici iliğindeki T
hücreler alıcının dokusunu "yabancı" olarak tanır ve ona
karşı reaksiyon verir. Bu, sonunda iltihap ve konak hüc­
relerinin ölümüne neden olan, CD4+ ve CD 8 + T hücre­
lerin her ikisinin de aktivasyonuyla sonlanır.
• Akut GVHD (transplantasyondan günler-haftalar son­
ra oluşur) başlıca üç hedef organda epitel hücre nek­
rozuna neden olur: karaciğer, deri ve gastrointestinal
kanal. Küçük safra kanallarının tahribi sarılık, barsa-
ğın mukozal ülserasyonu kanlı diareye neden olur.
Deri tutulumu jeneralize döküntüyle kendini gösterir.
• Kronik GVHD akut sendromu takip edebilir veya ses­
siz olabilir. Bu hastalar SS'dakine benzer (önce anla­
tılan) deri lezyonları ve diğer otoimmün hastalıkları
taklit eden belirtiler geliştirir.
GVHD, HLA eşleşmesiyle elimine edilemeyen, fakat mi-
nimalize edilebilen, öldürücü olma potansiyelinde bir
komplikasyondur. Diğer potansiyel bir çözüme göre, ve­
rici T hücreleri ilik transplantmdan önce azaltılabilir. Bu
İmmün Yetmezlik Hastalıkları 139
protokolün mikst yararları olduğu ispatlanmıştır: GVHD
riski azalmıştır fakat greft başarısızlığı insidensi ve löse­
mi insidensi (hastalığı olanlarda) yükselir. Öyle görün­
mektedir ki, multifonksiyonel T hücreler sadece GVHD
aracılığı yapmaz, fakat transplante edilen HSC'lerin ye­
terli greftlenmesi ve lösemik hücrelerin eliminasyonu
için (graft-versus-lösemi etkisi denen) de gerekir.
im m ün Yetmezlikler. Bunlar, HSC transplantları alıcıla­
rında genellikle uzun sürelidir. Bu bozukluğun birçok
sebebi arasında, transplant alıcılarında greftin kabulünü
sağlamak için tahrip edilen ve baskılanan kazanılmış
immün sistemde düzelmenin yavaş olması vardır. Bu
hassas dönemde alıcılar çoğunlukla sitomegalovirus
(CMV) gibi çeşitli viral enfeksiyonlara ve EBV enfeksiyo­
nuna hassastır.
İM M Ü N YETMEZLİK HASTALIKLARI
İmmün yetmezlik hastalıkları, immün sistem gelişmesi­
ni etkileyen kalıtımsal defektlerden olabilir veya diğer
hastalıkların (enfeksiyon, malnutrisyon, yaşlanma, im-
münsüpresyon, otoimmünite veya kemoterapi gibi) se-
konder etkilerinin sonucudur, immün yetmezlikti hastalar
klinik olarak enfeksiyonlara, bazı kanser tiplerine artmış
hassasiyetle ortaya çıkar. Bir hastada enfeksiyonların tipi
ön planda etkilenen immün sistem komponentine bağlı­
dır. İmmiinglobulin, kompleman veya fagositik hücreler­
de defektleri olan hastalar tipik olarak piyojenik bakte­
rilerle rekürran enfeksiyonlardan zarar görür, buna kar­
şılık hücresel immünite defektlileri olanlar virus, man­
tar ve intrasellüler bakterilerin yol açtığı enfeksiyonlara
yatkındır. Aşağıda daha önemli örneklerin bazıları; pri­
mer (konjenital) immün yetmezlikler, sekonder (edin-
sel) immün yetmezliklerin en yıkıcı örneği olan edinsel
immün yetmezlik sendromu (AIDS) tartışılmaktadır.
Primer (Konjenital) İmmün Yetmezlikler
Primer immün yetmezlik durumları neyse ki, nadirdir.
Fakat bunların çalışmaları zamanımızdaki immün siste­
min gelişme ve fonksiyonları anlayışına büyük katkı sağ­
lamıştır. Primer immün yetmezlik hastalıklarının çoğu
genetik olarak tayin edilir ve kazanılmış (edinsel) immü-
niteyi (humoral veya sellüler) veya kompleman protein­
leri, fagositler ve NK hücreleri dahil, konağın doğal sa­
vunma mekanizmalarını etkiler. Edinsel immünite de­
fektleri genellikle etkilenen primer komponente (B hüc­
reler veya T hücreler veya her ikisi, gibi) göre sınıflandı­
rılır. Ancak, T ve B lenfositler arasındaki etkileşimler ne­
deniyle bu ayırımlar keskin değildir. Mesela, T hücre de­
fektleri sıklıkla bozulmuş antikor sentezine yol açar ve
böylece izole erken T hücre yetmezlikleri kombine T ve
B hücre yetmezliklerinden ayırt edilemeyebilir. Primer
immün yetmezliklerin çoğu, erken hayatta ( 6 ay 2 yaşlar
arasında) dikkat çeker; ekseri yakalanmış bebeklerin
tekrarlayan enfeksiyonlara hassas olmalarındandır. Mo­
dern moleküler biyolojinin en etkileyici başarılarından
biri, gelecekteki gen replasman tedavisinin temelini
oluşturmak üzere, birçok primer immün yetmezliğin ge­
netik temelinin tesbit edilmiş olmasıdır (Resim 4-25).
140 BÖLÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları

KEMİK ILIĞI TIMUS

Plüripotent kök hücre

Myeloid ^
hücreler

Pre-B hücresi

Pre-B hücresi

X-linked SCID
gammaglobulinemia —
(BTK)

Matür T hücreleri
igD— Ja J
r
immatür B hücresi

Matür B hücreleri

Resim 4-25 Primer immün yetmezlik hastalıkları. Gösterilenler lenfosit gelişmesinin başlıca yollan ve seçilmiş primer immün yetmezlik
hastalıklarında bu yolların blokajıdır. Bazı bozukluklarlar için etkilenen genler parantezlerde belirtilmiştir. A D A, adenozin deaminaz;
CD40L, CD40 ligandı (CD154 olarak da bilinir); CVID, “ common variable” immün yetmezlik; SCID, şiddetli kombine immün yetmezlik.

X-Linked (bağlantılı) Agammaglobulinemi: oluşturulamaz ve hücre membranma geçirilemez. BTK

Bruton Hastalığı
X-bağlantılı agammaglobulinemi (XLA) veya Bruton hastalı­
ğı, pre-B hücrelerin B hücrelere differansiye olma bozukluğu
ile karakterlidir ve ismin gösterdiği gibi, sonuç olarak kanda
antikorların (gamma globulin) yokluğu söz konusudur. Er­
kek yenidoğanlarda 100.000 de 1 sıklıkta olur. Normal B
hücre maturasyonu sırasında immünglobulin ağır-zincir
genleri önce yeniden düzenlenir (rearrange), bunu hafif-
zincir yeniden düzenlenmesi takip eder. Her evrede,
eksprese olan antijen reseptör komponentlerinden ma­
turasyonu sonraki evreye geçiren uyarılar alınır. Bu uya­
rılar doğru reseptör proteinlerinin yapımından emin ol­
mak için kalite kontrolü olarak işlev yapar. XLA'de B
hücre maturasyonu pre-B hücre reseptörü ile birlikte
olan ve pre-B uyarı geçişi ile ilgili tirozin kinaz mutas-
yonları nedeni ile, ilk ağır-zincir gen düzenlenmesinden
sonra durur. Bu kinaza Bruton kinaz (BTK) denir. Non-
fonksiyonel olduğunda pre-B hücre reseptörü, hücreleri
maturasyon yolunda ilerlemeleri için uyaramaz. Sonuç
olarak, sitoplazmada hafif zincirler oluşturulamaz ve si-
toplazmada serbest ağır zincirler bulunabilse de, ağır ve
hafif zincirleri içeren komple immünglobulin molekülü
geni X kromozomunda olduğundan, bozukluk erkekler­
de görülür.
Bu hastalık klasik olarak aşağıdakilerle karakterlidir:
• Bütün immünglobulin sınıflarının serum seviyeleri­
nin azalmasıyla birlikte, dolaşımda belirgin B hücre
sayısında azalma veya yokluğu. Kemik iliğinde pre-B
hücrelerinin sayısı normal veya azalmış olabilir.
• Lenf nodülleri, Peyer plakları, appendiks ve tonsiller
dahil, periferik lenfoid dokularda az gelişmiş ya da
rudimenter germinal merkezler.
• Bütün vücutta plazma hücreleri yokluğu.
• Normal T hücre-aracılı cevaplar.
XLA, etkilenen anne antikorlarının plasenta yolu ile sağ­
lanmasının azaldığı, yenidoğanm aşağı yukarı 6 aya
ulaşmasına kadar; belirgin hale gelmez. Vakaların ço­
ğunda akut ve kronik farinjit, sinüzit, otitis media, bron­
şit ve pnömoni gibi rekürren bakteryel enfeksiyonlar,
altta immün bir defekti düşündürür. Olağan organizma­
lar tipik olarak antikor-aracılı opsonizasyon ve fagositoz­
la temizlenen (Haemophilus influenzae, Streptococcus pne-

unıoniae veya Staphylococcus aureus gibi) bakteriyel pato­
jenlerdir. Antikorlar virusları nötralize etmede önemli
olduğundan, XLA'li hastalar özellikle enteroviruslarm
neden oldukları olmak üzere belli viral infeksiyonlara da
hassastırlar. Benzer şekilde, çoğu kez sekretuvar IgA ile
nötralize edilen bir intestinal protozoa, Giardia lamblia,
etkili bir şekilde temizlenemez ve kalıcı enfeksiyonlara
neden olur. Neyse ki, toplanmış insan serumundan int-
ravenöz immünglobulin (IVIG) replasman tedavisi has­
taların çoğunun bakteryel enfeksiyonlarla yeterli savaş­
masına olanak verir. XLA'li hastalar T hücre aracılı im-
müniteleri korunmuş olduğundan, viral, fungal ve pro­
tozoal infeksiyonların çoğunu temizler. Açık olmayan
nedenlerle, bu hastaların % 2 0 kadarında otoimmün has­
talıklar (RA ve dermatomyozit gibi) olur.
"Common Variable" İmmün Yetmezlik
Hipogamaglobulinemi, enfeksiyona (veya aşıya) bozuk
antikor yanıtları ve enfeksiyonlara artmış duyarlılık ile
karakterli heterojen bir grup bozukluk için şemsiye bir
terimdir. Klinik belirtileri yüzeyel olarak XLA'ya benzer,
fakat "common variable" immün yetmezlikte kadınlar ve
erkekler eşit etkilenir ve semptomların çıkışı çok daha
sonra; hayatın ikinci veya üçüncü onyılmda görülür. Ta­
nı genellikle dışlama yöntemidir (immün yetmezliğin di­
ğer sebepleri ekarte edildikten sonra). Hastalığın hesap­
lanan prevalansı 50.000 de 1 dir. Her ne kadar çoğu has­
ta normal sayıda matür B hücrelere sahipse de, antijenle
uyarılan B hücre diferansiyasyonunda bir blok olduğunu
telkin eden plazma hücreleri yoktur. Bozuk antikor geliş­
tirme değişik olarak intrensek B hücre defektlerine, ye­
tersiz T hücre yardımına veya artmış T hücre aktivitesi-
ne bağlanmıştır. Paradoks olarak, bu hastalar çeşitli oto­
immün bozukluklar (hemolitik anemi, pernisiyöz ane­
mi), lenfoid tümörler geliştirmeye yatkındır. Antikor ek­
sikliğinin altındaki mekanizma çeşitlidir (isim bunun
için). Bazı hastalar, B hücrelerindeki bazı büyüme faktö­
rü reseptörlerinde veya T hücre-B hücre etkileşimlerine
katılan moleküllerde mutasyonlara sahiptir. Ancak, çoğu
vakada hastalığın genetik temeli bilinmemektedir.
İzole IgA Yetmezliği
Primer immün yetmezlik hastalıklarının hepsinin en sık
olanı, beyazların 700 de 1 kadarını etkileyen, IgA yet­
mezliğidir. Daha önce kaydedildiği gibi, IgA mukozal
sekresyonlarm major immünglobulinidir ve böylece ha­
va yollarının ve gastrointestinal traktm savunulması ile
ilişkilidir. Her ne kadar bu duruma sahip kişilerin çoğu
asemptomatikse de, zayıflamış mukozal savunmalar,
hastaları rekürren sinopulmoner infeksiyonlara ve di-
areye yatkın yapar. Otoimmün hastalıklarla da anlamlı
(fakat açıklanmamış) bir birliktelik vardır. IgA yetmezli­
ğinin patogenezi IgA-salgılayan B hücrelerin plazma
hücrelerine terminal farklılaşmasında bir blokajı içerir
görünmektedir. IgM ve IgG tipi antikor sınıfları normal
veya hatta artmış seviyelerde bulunur. Bu defektin mo-
leküler temeli anlaşılmamıştır.
Hiper-lgM Sendromu
Protein antijene normal bir immün cevapta ilk IgM anti­
korları meydana getirilir, bunu sırasıyla IgG, IgA ve IgE
İmmün Yetmezlik Hastalıkları 141
antikorlarının oluşumu izler. Bu bölümde daha önce tar­
tışıldığı gibi, farklı antikor tiplerinin düzenli ortaya çıkı­
şma ağır-zincir sınıfı (izotip) değişimi denir ve komple-
manı etkili olarak aktive eden ve/veya bakteryel patojen­
leri opsonize eden antikor sınıflarının gelişmesi için
önemlidir. IgM-oluşturan B hücrelerinin, diğer immüng­
lobulin izotiplerini kodlayan genlerin transkripsiyonunu
başlatma yeteneğine, bazı sitokinlere ayrıca CD4+ yar­
dımcı T hücrelerden temas-aracılı uyarılara, bağlıdır. Te-
mas-aracılı (contact-mediated) uyarılar B hücrelerindeki
CD40 molekülleri ile aktive yardımcı T hücrelerinde
eksprese edilen CD40L (CD154 olarak da bilinen) ara­
sındaki etkileşimle sağlanır. Hiper-lgM sendromlu hasta­
lar antijenlere karşı normal (veya hatta normal üstü) seviye­
lerde IgM antikorları meydana getirir fakat IgG, IgA veya
IgE izotiplerini meydana getirme yeteneği yoktur. Alttaki
defekt, T hücrelerinin B hücre izotip çevrilmesini yapa­
mamasıdır. En sık genetik anomali CD40L'yi kodlayan
genin mutasyonudur. Bu gen X kromozomunda lokalize-
dir, sonuç olarak vakaların aşağı yukarı %70 kadarında hi-
per-IgM sendromu X-bağlantılıdır. Kalan hastalarda mu-
tasyonlar CD40T veya başlıca aktivasyonla oluşan de-
aminaz denilen bir enzim olmak üzere, sınıf çevrilme­
sinde yer alan diğer molekülleri etkiler. CD40 veya
CD40L ile olan hatalı sınıf çevirmeye ek olarak ekseri
yüksek-affinite antikorların meydana getirilmesinde de
bir defekt vardır. Çünkü antikor cevabının afinite matu-
rasyonundan ayni mekanizma sorumludur.
Her ne kadar, hastalık antikor anomalisi nedeni ile
isimlendirilir ve tanı alsa da, CD40 veya CD40L mutas-
yonlu hastalarda hücresel immünitenin temel reaksiyonu
olan yardımcı T hücre-aracılı makrofaj aktivasyonu için
CD40-CD40L etkileşimi kritik olduğundan, hücresel im-
münitede de bozukluk vardır. X-bağlantılı hiper-IgM
sendromu olan erkek hastalar, düşük seviyede opsoni-
zasyon yapıcı IgG antikorlara sahip olduğundan, tekrar­
layan pyojenik enfeksiyonlarla ortaya çıkar. Bu hastalar
Pneumocystitis jiroveci (önceleri Pneomocystitis carimi de­
nilen) dahil, normalde hücre-aracılı immünite ile savaşı­
lan çeşitli intrasellüler enfeksiyonlara da hassastırlar.
Timik Hipoplazi: DiGeorge Sendromu
DiGeorge sendromu, timus gelişimindeki konjenital bir
hata ile T hücre matürasyonunun bozukluğunun sonucu­
dur. Lenf nodiilleri, dalak ve periferik kanda T hücreler
yoktur ve bu defekte sahip bebekler viral, fungal ve pro­
tozoal enfeksiyonlara ileri derecede korumasızdır. Hasta­
lar bozuk T hücre-aracılı immünite nedeni ile intrasellü­
ler bakterilerle enfeksiyona da hassastırlar. B hücreleri ve
serum immünglobulinleri genellikle etkilenmemiştir.
Bozukluk timus, paratiroid glandları ve yüzün kısım­
ları ve aort kavsini geliştiren yapılar olan üçüncü ve dör­
düncü farengeal yarıkları etkileyen bir gelişimsel malfor-
masyonun bir sonucudur. Böylece timus ve T hücre de­
fektlerine ek olarak hipokalsemik tetani yapan paratiro­
id gland hipoplazisi ve orta hat gelişim bozuklukları bu­
lunabilir. Bölüm 6 'da tartışıldığı gibi, DiGeorge sendro­
mu vakalarının %90'mda 2 2 q ll kromozom bölgesini et­
kileyen bir delesyon vardır. Timus dokusu transplantas­
yonu bazı yenidoğanları başarıyla tedavi etmiştir. Kısmi
defektli hastalarda immünite yaşla spontan düzelebilir.
142 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

Ağır Kombine İmmün Yetmezlik teriyel) deri enfeksiyonları ve kronik mukokutanöz can-
Ağır kombine immün yetmezlik (severe combined im­ didiasis'dir. Bunun aksine, TH1 cevapları üe ilgili genler­
munodeficiency) (SCID) ortak özelliği olarak hem hü- de mutasyonlar atipik mikobakteri ile enfeksiyonlara
duyarlılık ile sonlanır. Bu gözlemler, fungal enfeksiyon­
moral, hem hücresel immün cevaplarda bozukluğu olan
lara karşı korumada TH17 hücrelerin ve intrasellüler
genetik olarak farklı sendromlarm bir grubunu temsil
eder. Etkilenen bebekler bakteri, virus, mantar ve proto- bakteriyel enfeksiyonlarla savaşta TH1 hücrelerin öne­
mini vurgular. Kalsiyum kanal bloke edicilerini ve T
zoalar dahil, geniş bir patojen grubunun tekrarlayan şid­
hücre uyaran diğer komponentleri kodlayan genlerde de
detli enfeksiyonlarına ve Candida, Pneumocystisis, CMV
mutasyonlar tanımlanmıştır.
ve Pseudomonas ile olan fırsatçı enfeksiyonalara hassas­
tırlar. Bu hastalıklar, ciddi (ve nadiren öldürücü) hastalı­
Trombositopeni ve Ekzemalı İmmün Yetmezlik:
ğa neden olur. Hastalığın prevalansı aşağı yukarı 65.000 Wiskott-Aldrich Sendromu
de 1 ile 100.000 de 1 arasındadır, sıklığı bazı yerli Ame­
Wiskott-Aldrich sendromu trombositopeni, ekzema ve er­
rikalı toplumunda 20-30 kat fazladır.
ken ölümle sonlanan rekürran enfeksiyonlara aşın yatkınlık­
Ortak klinik özelliklere rağmen, hasta bazında altta
la karakterli X'e bağlı resesif bir hastalıktır, tek tedavi ke­
yatan bozukluklar oldukça farklıdır. Bazı SCID tipleri T
mik iliği transplantasyonudur. Bu, klinik çıkış ve immün
ve B hücrelerini etkileyen tek bir defektten kaynaklanır
eksikliklerin alttaki bilinen genetik defekt ile açıklan­
ve diğerleri humoral immünite bozukluğunun sekonder
ması güç, tuhaf bir sendromdur. Timus başlangıçta nor­
olduğu, primer bir T hücre yetersizliği sonucudur. Vaka­
maldir, fakat hücresel immünite kaybı ile periferik kan­
ların yaklaşık yansı X'e bağlı geçişlidir. Bunlara IL-2, IL-4,
da ve lenf nodülerinde T lenfositlerde yaş-ilişkili prog-
IL-7, IL-9 ve IL-15 sitokinlerinin reseptörlerinin paylaştı­
ressif bir kayıp vardır. Ek olarak, hastalar polisakkarit
ğı ortak y zincirini kodlayan gende mutasyonlar neden olur.
antijenlere etkili antikor cevabı vermezler ve bu neden­
Bu sitokinlerden en önemlisi IL-7'dir. Çünkü bu, üretici
le özellikle, kapsüllü, piyojen bakterilerle enfeksiyonlara
lenfoid organlarda immatür B ve T hücre öncüllerinin
hassastırlar. Etkilenen hastalar malign lenfomalar geliş­
yaşamını ve çoğalmasını uyarmaktan sorumlu büyüme
tirmeye de yatkındırlar. Sorumlu gen, birçok membran
faktörüdür. SCID vakalarının diğer %40 - %50'si otozo-
reseptörünü hücre iskeletine bağlayan bir proteini (Wis­
mal resesif tarzda kalıtılır, bunların aşağı yukarı yarısına
kott-Aldrich sendromu proteini) kodlar. Her ne kadar
pürin metabolizmasına katılan bir enzimin; adenosine
mekanizma bilinmiyorsa da, bu proteindeki bir defekt,
deaminase (ADA), mutasyonları neden olur. ADA eksik­
anormal hücresel morfoloji (trombosit şekil değişiklikle­
liği, DNA sentezini inhibe eden ve lenfositlere toksik
ri de dahil olmak üzere) veya lenfositler ve diğer lökosit-
olan adenozin ve deoksiadenozin trifosfat metabolitleri-
lerde hücre iskeletine bağımlı bozuk aktivasyon uyarıla­
nin birikimi ile sonlanır. Diğer otozomal resesif SCID
rı, anormal hücre-hücre adhezyonları ve lökosit migras-
vakaları, primer class IIM HC ekspresyon bozukluğu ve­
yonu ile sonuçlanabilir.
ya lenfosit antijen-reseptör genlerinin yeniden düzen­
lenmesinden sorumlu rekombinazı kodlayan genlerde Doğal İmmünite Komponentlerinin Genetik Eksiklikleri
mutasyonlar gibi, diğer purin metabolik yolak defektle-
Birçok genetik defektin mikroplara karşı erken doğal
rine bağlanmaktadır.
immün cevaplarda öneme sahip hücreleri veya molekül­
En sık iki SCID tipinde (sitokin reseptör ortak y zin­
leri etkilediği gösterilmiştir.
cir mutasyonu ve ADA yetmezliği) timus hipoplaziktir.
Lenf nodülleri ve lenfoid dokular (tonsiller, barsak ve Kom plem an P roteinleri
appendiks gibi) atrofiktir ve germinal merkezleri, para-
Daha önce bu bölüm ve Bölüm 2 de tartışıldığı gibi,
kortikal T hücreleri içermezler. Etkilenen hastalar T ve B
kompleman komponentleri iltihabi ve immünolojik ce­
hücre yetersizliği ile birlikte belirgin lenfopeniye sahip
vaplarda önemli roller oynar. Bu nedenle, herediter C3
olabilir. Diğerlerinde artmış sayıda immatür T hücreleri­
(hem klasik, hem alternatif yollar için kritik) eksikliği pi­
ne ve/veya T hücre yardımı olmaması sonucu nonfonk-
yojen bakterilerle enfeksiyona artmış bir hassasiyet ile
siyonel olan bol miktarda B hücresine sahip olabilir.
sonlanır. Kalıtımsal C lq, C2 ve C4 yetmezlikleri enfek­
SCID hastaları zamanımızda kemik iliği transplantasyo­
siyonlara hassas kılmaz, fakat bunlar muhtemelen apop-
nuyla tedavi edilir. X-SCID, mutasyonlu genin başarı ile
totik hücrelerin veya antijen-antikor komplekslerinin
yerine konmasında gen tedavisinin kullanıldığı ilk has­
dolaşımdan temizlenmesini bozarak, immün kompleks-
talıktır, fakat, gen muhtemelen bir hücresel onkogenin aracılı immün hastalık (SLE gibi) riskini arttırırlar. Kla­
yakınma eklendiği için, tedavi edilmiş hastaların bazıla­ sik kompleman yolağının geç komponentleri (C5 - C9)
rında T hücre lösemileri geliştiğinden, bu yaklaşım yeni­ yetersizliği diğer mikroplarla değil fakat rekürren Neis­
den değerlendirümektedir. seria (gonokoklar, meningokoklar) enfeksiyonlarıyla
sonlanır. Çünkü, Neisseria ince hücre duvarına sahiptir
Lenfosit Aktivasyonunda Bozukluklar ve kompleman aktivasyonunun geç basamak ürünü olan
T hücre aktivasyonu için gerekli genlerin mutasyonuna membran atak kompleksi ile lizise özellikle hassastır.
sahip nadir hastaların bozuk hücre-aracılı immünite ile Regülatuar protein C1 inhibitörünün yokluğu, "down­
veya SCID benzeri fenotip ile ortaya çıktıkları tesbit stream" vazoaktif kompleman medyatörleri gelişmesi ile
edilmiştir. Enteresan olanlardan biri, TH17 cevabı için kısıtlanmayan C1 aktivasyonuna olanak verir. Sonuç de­
gerekli bir transkripsiyon faktöründe bir mutasyondur. ri ve/veya müköz membranları etkileyen rekürren lokal
Ortaya çıkan hastalık belirtileri, fungal (ve nadiren bak- ödem nöbetleri ile karakterli herediter anjiyoödemdir.

Fagositler
Fagositlerde birçok konjenital bozukluk bilinmektedir.
Bunlar, granülomatöz hastalıkların nedeni fagosit oksi-
daz (NADPH oksidaz) enziminde defektleri ve lökosit
adhezyon yetmezliklerine sebep olan integrin ve selek­
tin ligandlarmda defektleri içerir. Bu bozukluklar Bölüm
2 'de anlatılmıştı
Doğal İm m ünitenin D iğer G enetik B ozuklukları
TLR'lerde ve bunların uyarı yollarında mutasyonlar ol­
dukça nadirdir, fakat beraberindeki bozukluklarla ilgili
çalışmalar bilgi verici olmuştur. Bu hastalıklardan ortaya
çıkan sürprizlerden biri, immün yetmezliğin tipik ola­
rak oldukça sınırlı oluşudur. Mesela, viral RNA'yı tanı­
yan TLR3'ü etkileyen mutasyonlu hastalar, rekürran
herpes simplex ensefaliti ve çoğu TLR'lerin "downstre­
am" uyarı proteini MyD8 8 'i etkileyen mutasyonlular
özellikle şiddetli pnömokoksik akciğer hastalığı olmak
üzere bakteriyel enfeksiyonlara hassastır. Fakat hiçbiri
multipl dissemine enfeksiyonlardan zarar görmez.
O Ö ZET ________ _____
Primer (Konjenital) İmmün Yetmezlik Hastalıkları
• Lenfosit matürasyonu, fonksiyonu veya doğal immünite
ile ilişkili genlerde mutasyonlarla olur.
• Sık bozukluklardan bazıları:
° X LA : pre-B hücresinden ve B hücre reseptörlerinden
maturasyon uyarıları için gereken tirozin kinazı kodla­
yan BTK geninde mutasyonların neden olduğu B hüc­
re maturasyon bozukluğu, antikorların yokluğu.
° “Common variable” immün yetm ezlik : antikor yapımın­
da defektler, çoğu vakada neden bilinmemektedir.
° Seçici IgA yetmezliği: IgA gelişmesinde bozukluk, nede­
ni bilinmemektedir.
° X- SC/D: T hücre ve B hücre matürasyonunda bozuk­
luk. IL-7 uyarı bozukluğuna ve bozuk lenfopoeze yol
açan bir sitokin reseptörü ortak y zincirinde mutas-
yon.
0 Otozomal SC/D: T hücre gelişmesinde bozukluk, anti­
kor cevaplarında sekonder defektler. Aşağı yukarı
%50 vakada, lenfosit matürasyonu ve proliferasyonu
sırasında toksik m etabolit birikmesine yol açan
A D A ’yı kodlayan gende mutasyondan olur.
° X ’e bağlı hiper-lgM sendromu: yüksek afinite antikorla­
rın izotiplerinin (IgG, IgA, IgE) üretiminde bozukluk;
CD40L’yi kodlayan gende mutasyon.
• Klinik prezantasyon: Yaşamın erken döneminde enfek­
siyonlara duyarlılık.
Sekonder(Edinsel) İmmün Yetmezlikler
Diğer hastalıklara veya tedavilere sekonder immün yet­
mezlikler, primer (kalıtsal) bozukluklardan çok daha
sıktır. Sekonder immün yetmezlikler malnütrisyon, en­
feksiyon, kanser, renal hastalık veya sarkoidozlu hasta­
larda tesbit edilebilir. Ancak, en sık immün yetmezlik
nedeni tedavi sonucu kemik iliğinin veya lenfosit fonk­
siyonun süpresyonudur.
Immün Yetmezlik Hastalıkları 143
Sonra tartışılacak olan muhtemelen en önemli sekon­
der immün yetmezlik hastalığı (AIDS), insanlığın büyük
belasından biri haline gelmiştir.
Edinsel İmmün Yetmezlik Sendromu (AIDS)
AIDS, insan immün yetmezlik virüsü (HlV)'nun neden
olduğu bir retroviral hastalıktır. Enfeksiyon, CD4+ T
lenfositlerin azalması ve fırsatçı hastalıklara, sekonder
neoplazmlara, nörolojik belirtilere yol açan derin im-
münsüpresyon ile karakterlidir. Her ne kadar AIDS ilk
olarak Birleşik Devletler'de tarif edildiyse de, günümüz­
de dünyanın hemen her ülkesinde bildirilmiştir.
2009'un sonunda HIV enfeksiyonlu ve AIDS'li, %70'i
Afrika'da ve %20'si Asya'da olmak üzere, 33 milyondan
fazla kişi yaşamaktaydı. O yıl hemen hemen 2 milyon ta­
nı konmuş vaka ve hemen hemen 2 milyon ölüm vardı.
Epideminin tanındığı 1981'den itibaren toplam ölüm sa­
yısı 22 milyonu geçmiştir. Her ne kadar en büyük enfek­
siyon sayısı Afrika'da ise de, geçen onyılda HIV enfek­
siyonunda en hızlı artış Tayland, Hindistan ve Endonez­
ya dahil Güneydoğu Asya ülkelerinde olmuştur. İstatis­
tikler Batı dünyasında sadece biraz daha iyidir; örneğin,
aşağı yukarı 1 milyon Amerikalı enfektedir (kabaca 300
de 1). Ayrıca, her iki Dünya savaşında ölenlerin topla­
mından fazla (500.000'den fazla) Amerikalı ölmüştür.
AIDS ile ilişkili ölüm oranı 1995'deki en yüksek seviye­
sinden düşmeye devam etmektedir.
Birçok bilim adamı ve klinisyenin birlikte çalışmasıy­
la bu modern veba konusunda yeni bir bilgi patlaması
olmuştur. HIV biyolojisi konusunda araştırmaların iler­
lemesi o kadar hızlıdır ki, konuyu içeren herhangi bir
yazı baskıya gittiğinde muhtemelen eskimiş olacaktır.
Yine de aşağıda verilenler, HIV epidemyolojisi, etiyoloji-
si, patogenezi ve klinik özelliklerine ait şu an mevcut
bilginin bir özetidir.
Epidemiyoloji
Birleşik Devletlerde epidemiyolojik çalışmalar AIDS geli­
şimi açısından risk altında beş grup tesbit etmiştir ve aşa­
ğıdaki listede kaydedilen dışında diğer ülkelerde benzer­
dir. H IV geçişi, virus veya virus ile enfekte hücreler içeren
vücut sıvılarının veya kanın karşılıklı geçişi olan durumlarda
olur. Böylece, major HIV enfeksiyonu yolları cinsel te­
mas, parenteral inokulasyon ve enfekte annelerden onla­
rın yenidoğanlarma geçiştir. % 1 0 kadar vakada risk fak­
törleri bilinmemektedir veya bildirilmemiştir. Aşağıda
belirtilen vaka dağılım verileri Birleşik Devletler'e aittir.
• Erkek ile seks yapan erkek 2001-2004 döneminde bil­
dirilen vakaların %48'ini ve enfekte erkeklerin %56'sı-
nı (aşağı yukarı %4'ü ilaç da enjekte etmektedir) oluş­
turmak üzere enfekte kişilerin en büyük grubunu
meydana getirir. Ancak bu sınıfta AIDS geçişi düş­
mektedir, yeni vakaların %50'den azı homoseksüel er­
kek ilişkisine bağlanabilir.
• Diğer yüksek risk grubu üyelerinin heteroseksüel
kontaktları 2001-2004'deki enfeksiyonların %34 kada­
rım oluşturmuştur. Bu Afrika ve Asya'da yeni enfek­
siyonların en büyük grubudur ve yeni vakaların ço­
ğunluğu erkek partnerleri tarafından enfekte edilen
kadınlardır.
144 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
• Homoseksüellik hikayesi olmayan intravenöz ilaç ba­
ğımlıları, bütün hastaların %17 kadarını oluşturan
ikinci en büyük grubu meydana getirir.
« HIV ile enfekte tam kan veya komponentleri (trom-
bosit, plazma gibi) transfüzyonu yapılan kan ve kan
komponentleri alıcıları (hemofilikler dışında) %1 'den
az hastayı oluşturur.
• Özellikle 1985'den önce büyük miktarlarda faktör VI-
II veya IX konsantreleri alan hemofilikler tüm hasta­
ların %1 'den azını oluşturur.
• HIV enfeksiyonu ve AIDS epidemiyolojisi çocuklarda
(13 yaştan küçükken tanı konan) oldukça farklıdır.
%1'den az AIDS, bu grupta olur ve çok büyük kısmı
(%90 kadar) virüsün fetus ve yenidoğana enfekte an­
neden vertikal geçişi iledir.
Cinsel Geçiş. Cinsel geçiş dünyada tüm HIV geçiş vaka­
larının %75'den fazlasını oluşturan major enfeksiyon yo­
ludur. Her ne kadar Birleşik Devletler'de cinsel geçişli
vakaların çoğu hala erkeğin erkek ile cinsel temasından
ise de, cinsel geçen küresel HIV enfeksiyonlarının bü­
yük çoğunluğu heteroseksüel aktivitedendir. Hatta Bir­
leşik Devletler'de heteroseksüel geçiş, diğer geçiş yolla­
rım geçmiştir. Bu gibi yayılma, intravenöz ilaç bağımlılı­
ğı olan erkeklerin kadın cinsel partnerlerinde HIV en­
feksiyonunun dramatik artışını oluşturur.
Virus semende hem ekstrasellüler, hem mononükleer
iltihap hücrelerinde bulunur ve mukozadaki laserasyon
ve abrazyonlardan alıcının vücuduna geçer. Yenidoğan-
lara virus geçişi, ya virüsün direkt geçişi veya kandaki
enfekte hücrelerin damarları travmatik hasarla yarıp geç­
mesi ile veya mukozal DC'lere alınmasıyla olabilir. Şüp­
hesiz ki, sifiliz, şankroid ve herpes simpleks virus enfek­
siyonları dahil, genital ülserasyonlara neden olan cinsel
yolla geçen diğer hastalıkların birlikte bulunması cinsel
geçişin tüm tiplerine yardımcı ve destektir. Gonore ve
Klamidya enfeksiyonları da, başlıca semen sıvısının ilti-
habi hücre (muhtemelen HIV taşıyan) içeriğini arttırarak
HIV geçişi için yardımcı faktörlerdir. Erkekten erkeğe ve
erkekten kadına geçişe ek olarak, enfekte kadınların va­
ginal ve servikal hücrelerinde bulunan HIV, sekiz kat da­
ha az etkinlikte olsa da, kadından erkeğe yayılabilir.
P aren teral Geçiş. HIV'in parenteral geçişi üç farklı
grupta çok iyi gösterilmiştir: intravenöz ilaç bağımlıları
(en büyük grup), faktör VIII veya IX konsantreleri alan
hemofilikler ve rastgele kan transfüzyonu alanlar. İntra­
venöz ilaç bağımlıları arasında geçiş, paylaşılan iğneler,
enjektörler veya HIV içeren kanla bulaşmış diğer kişisel
eşyalarla olur.
Kan veya faktör VIII konsantreleri gibi kan ürünleri­
nin transfüzyonuyla HIV geçişi 1985'den beri hemen tü­
müyle ortadan kaldırılmıştır. Bundan dört halk sağlığı
tedbiri sorumludur: bağışlanan kan ve plazmanın bağışı­
nın HIV antikoru için taranması, HlV-ilişkili p24 antije­
ninin (antikorların gelişmesinden önce tesbit edilebilir)
taranması, pıhtılaşma faktör konsantrelerinin ısıdan ge­
çirilmesi ve vericilerin öyküleri temelinde taranması. Bü­
tün bu tedbirler ile halen hesaplandığına göre her yıl alı­
cıları enfekte etme potansiyelinde; 1.5 milyon kan bağı­
şından l'in in HIV-enfekte olduğu, 11 enfeksiyöz bağış­
tan 20 HIV-pozitif kan komponenti geliştiği hesaplan­
mıştır. Nükleik asit testinin gelişmesiyle halen küçük
olan bu riskin daha da düşeceği beklenmektedir.
Anneden Y enidoğana Geçiş. Daha önce kaydedildiği gi­
bi, anneden yenidoğana vertikal geçiş pediatrik AIDS'in
major nedenidir. Üç yol bulunur: in utero, transplasen-
tal yayılımla; intrapartum, doğum sırasında ve HIV-bu-
laşmış anne sütü ile beslenme. Bunlardan transplasental
ve intrapartum yollar vakaların çoğuna neden olur. Ver­
tikal geçiş oranları değişken olup, %25-35 arasmda deği­
şir. Birleşik Devletler'de %15-25 oran bildirilmiştir. Yük­
sek maternal virus yükü ve/veya muhtemelen plasenta­
da daha fazla iltihabi hücre birikimine neden olan kor-
yoamnioitin varlığı ile daha yüksek oranlarda enfeksi­
yon olur.
AIDS'in sonuçlarının kötü olması nedeniyle, toplu­
mun HIV enfeksiyonunun bilinen risk grupları dışına
yayılmasından kaygı duyması anlaşılabilir bir durum­
dur. Bu endişelerin çoğu toprağa gömülebilir, çünkü yo­
ğun çalışmalar göstermektedir ki, HIV enfeksiyonu ev,
iş yeri ve okuldaki olağan kişisel temasla geçmez ve bö­
cek ısırmalarıyla yayıldığını gösteren ikna edici delil tes­
bit edilmemiştir. Sağlık çalışanları için ileri derecede kü­
çük, fakat doğrulanmış bir HIV geçiş riski vardır. Kazay­
la iğne batma yaralanmalarında veya laboratuvar kazala­
rında intakt olmayan derinin enfekte kana maruz kal­
masında, her kaza ile maruz kalmada %0.3 kadar bir
oranda serokonversiyon gösterilmiştir. Karşılaştırma
olarak, hepatit B içeren kana kazayla maruz kalmadan
sonra serokonversiyon %6-30'dur.
Etiyoloji ve Patogenez
AIDS'e lentivirus ailesine (Feline [kedigil] immün yet­
mezlik virüsü, simian [maymun] immün yetmezlik virü­
sü, visna [koyun] virüsü ve equine [at] enfeksiyöz anemi
virüsünü da içerir) mensup bir insan retrovirüsü, HIV,
neden olur. AIDS'li hastalardan HIV-1 ve HIV-2 denilen,
genetik olarak farklı fakat antijenik olarak ilişkili iki HIV
tipi izole edilmiştir. HIV-1 Birleşik Devletler, Avrupa ve
Orta Afrika'daki AIDS ile daha sık birlikte olan tiptir, bu­
na karşılık HIV-2 başlıca Batı Afrika'da benzer bir hasta­
lığa neden olur. HIV-2 için spesifik testler şimdi mevcut­
tur ve transfüzyon için toplanan kanda HIV-2 seropoziti-
vitesi de rutin olarak taranmaktadır. Aşağıdaki tartışma
primer olarak HIV-1 ile ve onun sebep olduğu hastalıkla
ilgilidir fakat genellikle HIV-2'ye de uygulanabilir.
H lV ’ ın Yapısı
Çoğu retroviruslar gibi HIV-1 virionu da küreseldir ve
konak hücre membranından gelişen lipid zarfla çevrili
koni şekilli elektron-yoğun bir nüve içerir (Resim 4-26).
Virus nüvesi şunları içerir: (1) major kapsid protein p24,
(2) nukleokapsid protein p7/p9, (3) iki genomik RNA
kopyası ve (4) üç viral enzim-proteaz, ters translcriptaz
ve integraz. p24 protein en kolay tesbit edilen viral anti­
jendir ve bu nedenle kan taramasında HIV enfeksiyonu
tanısında kullanılan antikorlar için hedeftir. Viral çekir­
dek virion zarfı altında yatan p l7 denilen bir matriks
proteiniyle çevrelenmiştir. Viral zarfın kendisi hücrele­
rin HIV enfeksiyonu için kritik iki viral glikoproteinle

gp41 p17 matriks
gp 1 2 0
p24 kapsid
Lipid çift
tabaka
integraz
Proteaz
RNA
Ters
transkriptaz
Resim 4 -2 6 insan immün yetmezlik virüsü (HIV) yapısı. HIV-1 viri-
onu. Viral partikül konak hücresinden gelişen, viral glikoproteinler
gp41 ve gp120 ile sabitlenmiş bir çift lipid tabakasıyla örtülüdür.
(gpl20 ve gp41) sabitlenmiştir. HIV-1 proviral genomu
çeşitli viral proteinleri kodlayan gag, pol ve env genleri
içerir. Gag ve pol genlerinin ürünleri başlangıçta, matür
proteinleri sağlamak için viral proteazla parçalanması
gereken büyük prekursör proteinleri kodlar. Çok etkin
anti-HIV-1 proteaz inhibitörü ilaçlar matür viral protein­
lerin oluşumunu inhibe ederek viral komponentlerin bir
araya gelmesini engeller.
HIV bu üç standart retroviral gene ek olarak enfeksi-
yöz viral patiküllerin sentez ve bir araya gelmesini regü-
le eden diğer birçok gen (tat, rev, vif, nef, vpr ve vpu gi­
bi üç harfli isimler verilen) içerir. Mesela tat (transakti-
vatör) geni ürünü, viral genlerin translasyonunda 1 0 0 0
misli artışa sebep olduğundan, viral genlerin replikasyo-
nu için kritiktir, nef protein intrasellüler kinaz aktivite-
sini (T-hücre aktivasyonunu, viral replikasyonu ve viral
enfektiviteyi etkileyen) aktive eder ve enfekte hücreler­
de CD4 ve MHC moleküllerinin yüzey ekspresyonlarını
azaltır. In vivo HIV enfeksiyonu ilerlemesi n e f e bağım­
lıdır. Mutasyonlu nef genlerine sahip simian immün yet­
mezlik virüsü soyları maymunlarda belirgin şekilde dü­
şük oranda AIDS'e neden olur ve nef-defektli HIV-1 so­
yu ile enfekte olan insanlar mutant olmayan soylara gö­
re daha yavaş tempoda bir AIDS çıkışı ile nisbeten dü­
şük viral yük sergiler. Çeşitli regülatuar genler HIV pa-
togenezinde önemlidir ve bunların etkilerini bloke et­
mek için çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiştir.
Farklı viral izolatlarm nükleik asit sekanslaması (dizi-
lemesi), HIV genomunun birçok kısmında kayda değer
değişkenlik ortaya koyar. Bu yüksek değişkenlik nisbe­
ten, her 1 0 5 replike nükleotid için bir hata olarak hesap­
lanan, viral polimerazm düşük doğruluğundandır. Çoğu
sekans farkları zarf glikoproteinlerini kodlayan genom
bölgesinde kümelenir. HIV-1'e karşı immün yanıt onun
zarfına hedeflenmiş olduğundan, antijen yapısında bu
gibi ileri değişkenlik aşı geliştirmek için ürkütücü bir
engeldk.
Immün Yetmezlik Hastalıkları 145
HIV-1, genomik analizler temelinde M (major) ve O
(outlier) olarak tanımlanan iki gruba bölünebilir. Dün­
yada daha sık tip olan grup M viruslar tekrar A'dan J'ye
kadar tanımlanan alt tiplere (clades) ayrılır. Bunlar coğ­
rafi dağılımlarında farklıdırlar. B, Batı Avrupa ve Birleşik
Devletler'de sık tipken, E en sık Tayland'dadır. Bunlar
moleküler homolojilerinin ötesinde, geçiş tarzlarında da
farklılık gösterir. Böylece, E tipi muhtemelen, vajinal su-
bepitelyal DC'leri enfekte etme yeteneğinden dolayı
başlıca heteroseksüel temasla (erkekten kadına) yayılır.
Buna karşın B tipi virüsün DC'lerde büyümesi kötüdür
ve monositler ve lenfositlerle taşınabilir.
H lV ’ in Yaşam Siklusu
HIV enfeksiyonunun iki ana hedefi immün sistem ve
SSS'idir. Virüsün yaşam siklusu en iyi onun immün sis­
temle etkileşimlerinden anlaşılır.
Hücrelere HIV girişi için, yüksek affinite reseptörü olarak
hareket eden CD4 molekülü gerekir (Resim 4-27). Bu gerek­
lilik, virüsün CD4+ T hücrelerine tropizmini (tercihini)
ve başlıca makrofajlar ve CD'ler olmak üzere diğer CD4+
hücreleri enfekte etmesini açıklar. Ancak CD4'e bağlan­
ma enfeksiyon için yeterli değildir. Hücreye girişi kolaylaş­
tırmak için HIV kılıfı gpl20 de diğer hücre yüzey molekülle­
rine (koreseptöıieıj bağlanmalıdır. İki yüzey kemokin re­
septörü, CCR5 ve CXCR4, bu rolü üstlenir. HIV zarf pro­
teini gpl20, (transmembran gp41'e nonkovalan tutunan)
başta CD4 moleküllere bağlanır (Resim 4-27). Bu bağ­
lanma gpl20 de CXCR4 (başlıca T hücrelerde) veya
CCR5 (başlıca makrofajlarda) koreseptörleri için yeni bir
tanınma yeri oluşturan yapısal bir değişikliğe yol açar.
gp41 sonra hedef membrana girmesine olanak veren bir
yapısal değişikliğe gider ve bu olay virüsün hücreyle bir­
leşmesini kolaylaştırır. Birleşmeden sonra HIV genomu­
nu içeren iç bölüm hücrenin sitoplazmasma girer.
Koreseptörler HIV enfeksiyon sürecinin kritik kompo-
nentleridir ve bunların keşfi HIV tropizmi ile ilgili önce­
den açıklanamayan gözlemleri açıklamıştır. Bilinmekte­
dir ki, HIV suşları onların makrofajları ve/veya CD4+ T
hücreleri enfekte etme relatif yeteneklerine göre sınıfla­
nabilirler. Makrofaj-tropik (R5 virus) suşlar hem mono-
sit/makrofajları, hem yeni izole edilmiş periferik kan T
hücrelerini enfekte ederler. Buna karşılık, T hücre-tropik
(X4 virus) suşlar sadece T hücre serilerini enfekte eder.
Bu seçicilik şimdi seçici koreseptör kullanmayla açıklan-
maktadır. R5 suşları koreseptör olarak CCR5'i kullanır ve
CCR5 hem makrofaj, hem T hücrelerinde eksprese edildi­
ğinden, bu hücreler R5 suşuyla enfeksiyona hassastırlar.
Buna karşılık X4 suşları T hücre serilerinde (monosit/
makrofajlarda değil) eksprese edilen CXCR4'e bağlanır,
böylece sadece aktive T hücreler hassastır. Enteresan ola­
rak, aşağı yukarı %90 HIV enfeksiyonu başlangıçta R5
suşlarıyla geçirilir. Ancak enfeksiyon sırasında X4 virus­
lar giderek birikir, bunlar özellikle virulandır ve hastalık
progresyonunun hızla ilerleyen son fazında T hücre azal­
masından sorumludur. HIV enfeksiyonu seyri sırasında
R5 suşunun gpl20'yi kodlayan genlerde mutasyonlarm
sonucu olarak X4'e döndüğü düşünülmüştür. Defektli
CCR5 reseptörlü kişiler (Amerikalı beyazlar mutant
CCR5 için %20 heterozigot, %1 homozigottur) HlV'e tek-
146 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
gp120
VİRÜS
CD4'e Yapısal
bağlanır değişiklik
CD4
SİTOPLAZMA
Resim 4 -2 7 Konak hücresine insan immün yetmezlik virüsü (HIV) girişinin moleküler temeli. CD4 ile bir kemokin reseptörünün ("kore-
septör” ) etkileşimleri.
(Macmillan Publishers Ltd izniyle adapte, from Wain-Hobson S: HIV. One on one meets two. Nature 384:117, copyright 1996.)
rarlanan in vivo maruz kalmalara rağmen AIDS gelişimi­
ne nisbeten dirençlidir. AIDS patogenezinde HIV-kore-
septör etkileşiminin anlamlılığı nedeniyle, bu etkileşimin
önlenmesinin anlamlı tedavi edici değeri olabilir.
Bir kere hücreye girdiğinde, viral genom tamamlayıcı
(komplementer) DNA (cDNA) gelişmesine yol açan ters
transkripsiyona gider. Durağan T hücrelerinde proviral
cDNA sitoplazmada lineer epizomal tarzda kalabilir.
Ancak, bölünen T hücrelerinde cDNA nükleusa girer ve
konak genomu ile birleşir. Birleşmeden sonra provirus
transkripsiyonsuz aylar veya yıllarca kalabilir ve enfek­
siyon latent hale gelir. Alternatif olarak, proviral DNA
hücre membranmdan tomurcuklanan tam viral parti-
küller oluşturmak üzere tercüme edilebilir (translate).
Bu tip prodüktif enfeksiyonlar hücre ölümüne yol açan
şiddetli viral tomurcuklanmayla birliktedir. Şunu belirt­
mek önemlidir, HIV-1 istirahatteki T hücrelerini enfekte
edebilirse de, proviral DNA transkripsiyonunun başlatıl­
ması (ve böylece prodüktif enfeksiyon) sadece enfekte
hücreler antijenlere veya sitokinlere maruz kalarak akti-
ve edildiklerinde olur. Böylece, vahşi dönüş halinde en­
feksiyonlara fizyolojik cevaplar ve diğer uyarılar HIV ile
enfekte T hücrelerin ölümünü kolaylaştırır.
H IV Enfeksiyonunun İlerlemesi
HIV hastalığı konak immün cevabıyla sadece kısmen kontrol
edilebilen akut enfeksiyonla başlar ve periferik lenfoid doku­
ların kronik progresif enfeksiyonuna ilerler (Resim 4-28).
Enfekte olan ilk hücre tipi mukozal lenfoid dokularda
CD4+ T bellek hücreleri (CCR5 eksprese eden) olabilir.
Mukozal dokular organizmada en büyük T hücre rezer­
vuarı ve bellek hücrelerinin major yerleşim yeri oldu­
ğundan, bu hücrelerin ölümü lenfositlerde kayda değer
azalma ile sonlanır.
Enfeksiyonun akut fazından kronik faza geçişi virüsün ya­
yılması, viremi ve konak immün cevaplarının gelişmesiyle
karakterlidir. Virus giriş yerindeki epitelde DC'ler virüsü
yakalar ve sonra lenf nodüllerine göçerler. Bir kere lenf
gp120^ gp41
kemokin membran Membrana
reseptörüne penetrasyonu füzyon
bağlanır
ganglionlarma girdiklerinde, DC'ler doğrudan hücre-
hücre temasıyla HIV'i CD4+ T hücrelere geçirebilirler.
HlV'e ilk maruz kalmadan günler sonrasında, lenf no-
düllerinde viral replikasyon tesbit edilebilir. Bu replikas-
yon viremiye yol açar ki, bu durumda hastanın kanında
yüksek miktarda HIV partikülleri vardır. Bu durum bir­
çok viral hastalık için tipik olan çeşitli nonspesifik bulgu­
lara ve semptomlara sahip akut bir HIV sendromu ile be­
raberdir. Virus tüm vücuda dağılır ve periferik lenfoid
dokulardaki T yardımcı hücreleri, makrofajları ve DC'le-
ri enfekte eder. Enfeksiyon yayılırken immün sistem vi­
ral antijenlere yönelik hem humoral, hem sellüler immün
cevaplar oluşturur. Bu immün cevaplar enfeksiyonu ve
virus gelişmesini kısmen kontrol eder ve bu kontrol, pri­
mer maruz kalmadan 12 hafta kadar sonra vireminin dü­
şük, fakat tesbit edilebilir düzeye düşmesiyle yansır.
Sonraki, kronik faz hastalıkta lenf nodülleri ve dalak, de­
vamlı HIV replikasyonu ve hücre tahribi bölgeleridir (Resim
4-28). Hastalığın bu periodunda immün sistem, fırsatçı
mikroplarla olan enfeksiyonların çoğuyla başa çıkma ye­
teneğinde kalır ve HIV enfeksiyonunun klinik belirtileri­
nin çok azı vardır veya hiç yoktur. Bu nedenle HIV has­
talığının bu fazı klinik sessiz (latent) period olarak isim­
lendirilir. Periferik kandaki T hücrelerinin çoğunluğu vi­
rus taşımasa da, latent period süresince lenfoid dokular­
da CD4+ T hücrelerin harabiyeti devam ve kanda dola­
şan CD4+ T hücrelerin seviyesi sürekli düşer. Vücutta
bulunan 1012 T hücresinin %90'dan fazlası normalde len­
foid dokularda bulunur ve HIV'in her gün yaklaşık 1-
2x l09 adet CD4+ T hücresini tahrip ettiği hesaplanmıştır.
Hastalığın başlarında organizma yeni CD4+ T hücre yap­
maya devam edebilir ve bu nedenle CD4+ T hücreler he­
men hemen tahrip edildikleri hızda yerine konabilirler.
Bu fazda lenfoid organlardaki %10'a kadar CD4+ T hüc­
resi enfekte olmuş olabilir, fakat bir kişide herhangibir
zamanda dolaşan enfekte CD4+ T hücre sayısı total
CD4+ T hücrenin %0.1'inden az olabilir. Sonunda, yıllar
içinde devam eden virus enfeksiyonu ve T hücrelerinin
 Immün Yetmezlik Hastalıkları 147

ölümü siklusu, lenfoid dokularda ve dolaşımda CD4+ T

hücre sayısında sürekli bir azalmaya yol açar.
Kanda ve mukozada Dendritik T hücre azalmasına ek olarak, immün sistemin birçok
hücreler
hücrelerin komponentinde Tablo 4-11'de özetlenen anomaliler ta­
primer enfeksiyonu
nımlanmıştır. Aşağıda tartışılanlar, HIV enfeksiyonu sı­
rasındaki major bozukluklardır.
Lenf nodları ve
^ t dalağa drenaj
H IV Enfeksiyonunda T H ücre A zalm a M ekanizm aları
CD4+ T hücreleri kaybının major mekanizması, hücrelerin
Lenfoid dokuda litik HIV enfeksiyonu, viral replikasyon ve virionlann geliş­
(ör. lenf nodu) mesi sıralarında hücre ölümüdür (Resim 4-29). Diğer sito-
yerleşen enfeksiyon
patik viruslar gibi HIV, sellüler fonksiyonları enfekte
hücrelerin ölümüne yetecek kadar bozar. Direkt hücre
lizisine ek olarak diğer mekanizmalar T hücre kaybına
Akut HIV sendromu, neden olabilir:
enfeksiyonun Viremi
vücutta yayılımı • Timik progenitor hücrelerin ya direkt enfeksiyonu ve­
ya CD4+ T hücre maturasyonu için temel olan sitokin-
leri salgılayan yardımcı hücrelerin enfeksiyonu ile im-
immün matür CD4+ T hücre prekürsörlerinin kaybı. Sonuç,
yanıt matür CD4+ T hücrelerin oluşumunun azalmasıdır.
CTLs
Viral replikasyonun ■ Enfekte olmayan hücrelerin, HIV antijenleri ya da di­
kısmen kontrolü ğer eş zamanlı diğer enfeksiyöz ajanlar tarafından
kronik aktivasyonu T hücrelerinin apoptozuna yol
Provirus açar. Enfekte olmayan hücrelerin bu "aktivasyon ne­
denli ölüm"ü nedeniyle ölen T hücrelerinin sayısı
HIV enfekte hücre sayısından çok daha fazla olabilir.
Klinik
sessizlik > Lenfoid dokulardaki çeşitli hücrelerin enfeksiyonu
v normal yapıya zarar veriri ve immun cevabın bozul­
Latent enfeksiyon Düşük düzeyde enfeksiyon masına yol açar.
1 1 > Enfekte olan ve enfekte olmayan hücrelerin birleşme­
Diğer si sinsitya (dev hücreler) gelişimine yol açar. Doku
mikrobial
enfeksiyonlar; kültüründe prodüktif şekilde enfekte hücrelerde
sitokinler
(ör. TNF)
BİL Tablo 4-11 AIDS’de Major immün Fonksiyon Anomalileri
Yaygın viral
replikasyon ve Lenfopeni
CD4+ hücresi
On planda CD4+ yardımcı T hücre subtipinde seçici kayıp
lizisi
nedeniyle; CD4+/CD8+ oranında azalma
Azalmış in vivo T Hücre Fonksiyonu
Aktive ve bellek T hücrelerinin öncelikli kaybı
AIDS Lenfoid dokunun harabiyeti: Azalmış geç-tip hipersensitivite
CD4+ T hücrelerinin azalması
Fırsatçı enfeksiyonlara hassasiyet
Neoplazmlara hassasiyet
Resim 4 -2 8 İnsan immün yetmezlik virüsü enfeksiyonunun pato-
Değişmiş in vitro T Hücre Fonksiyonu
genezi. HIV başlangıçta T hücreleri ve makrofajları direkt enfekte
eder veya bu hücrelere Langerhans hücreleriyle taşınır. Bölgesel Mitojenler, alloantijenler ve solubl antijenlere azalmış
lenf nodlarında viral replikasyon, viremiye ve lenfoid dokulara proliferasyon cevabı
yaygın yerleşmeye yol açar. Viremi konak immün cevabıyla kontrol Azalmış sitotoksisite
edilir (gösterilmemiştir) ve sonra hasta klinik latent faza girer. Bu B hücre antikor oluşumu için azalmış yardım fonksiyonu
faz esnasında hem T hücrelerinde, hem makrofajlarda viral rep­ Azalmış interlökin-2 ve interferon-y yapımı
likasyon durmaksızın devam eder, fakat biraz viral immün korunma
vardır (gösterilmemiştir). Prodüktif enfeksiyonla CD4+ hücrelerin
aşamalı bir erozyonu vardır (veya gösterilmeyen diğer mekaniz­ Hipergammaglobulinemi ve dolaşan immün kompleksler
malarla). Sonuçta, CD4+ hücre sayısı düşer ve hasta tam gelişmiş Yeni bir antijene de novo antikor cevabı oluşturamama
klinik AIDS semptomları geliştirir. Makrofajlar da virus ile erken İn vitro B hücre aktivasyonu için normal sinyallere yetersiz cevap
parazitlenmiştir, HIV ile lizise uğratılmazlar ve virüsü dokulara Değişmiş Monosit ve Makrofaj Fonksiyonları
taşırlar, özellikle beyine.
Azalmış kemotaksi ve fagositozis
Azalmış HLA class II antijen ekspresyonu
T hücrelerine antijen sunma kapasitesinde azalma
İnterlökin-1 , tümör nekroz faktörü, interlökin -6 spontan
salgılanmasında artma
H L A , in sa n lö k o s it a n tije n i.
148 BÖLÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları

Enfekte CD4+ T hücrelerinde Enfekte olmamış Enfekte CD4+ T hücrelerinde

viral replikasyon CD4+ hücrelerin aktivasyonu HIV peptidlerinin ekspresyonu

Enfekte hücrelerin ölümü Aktivasyon nedenli hücre Virus spesifik CTL’lerce

(virüsün sitopatik etkisi) ölümü (apoptoz) enfekte hücrelerin öldürülmesi
Resim 4 -2 9 insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunda CD4+ T hücre kaybı mekanizmaları. HIV enfeksiyonu sonrasında T
hücre azalmasının bilinen ve ileri sürülen başlıca mekanizmalarının bazıları, gösterilmektedir.

eksprese edilen gpl20 enfekte olmayan T hücreleri­
nin CD4 moleküllerine bağlanır, birkaç saat içinde
füzyon, balonlaşma ve ölüm ile sonlanır. Bu sinsitya
geliştirme özelliği X4 HIV suşu ile sınırlıdır.
• Enfekte olmamış CD4+ T hücreler aberan sinyal ve
apoptoza yol açmak üzere solubl gpl20'yi CD4 mole­
külüne bağlayabilir.
« Enfekte CD4+ T hücreler HIV-spesifik CD8 CTL'ler
ile öldürülebilir.
CD4+ hücrelerin kaybı, periferik kanda CD4+/CD8+
oranında ters dönmeye yol açar. Böylece, normal CD4+/
CD 8 + oranı l'e 2 iken, AIDS'li hastalar 0.5 veya daha
düşük orana sahiptir. Bu şekilde ters dönüş AIDS'de sık
rastlanan bir bulgudur, fakat diğer viral enfeksiyonlarda
da görülebildiği için tanı koydurucu değildir.
Her ne kadar aşırı CD4+ T hücre azalması AIDS'in
bir işareti ve geç HIV seyrinde immün yetmezliğin ço­
ğundan sorumluysa da, T hücre fonksiyonunda asemp-
tomatik HlV'le enfekte kişilerde bile tesbit edilebilen ka-
litatif defektler için ikna edici kanıt da vardır. Bu çeşit
defektler, antjenle uyarılan T hücre proliferasyonunun
azalmasını, bozulmuş TH1 sitokin oluşumunu ve anor­
mal intrasellüler sinyal uyarımını içerir. Hastalığın sey­
rinde erken dönemde CD4+ T bellek hücrelerinde seçici
bir kayıp vardır ki, muhtemelen bu hücrelerin mukozal
dokularda yoğunluğuna ve bu T hücre subtipinde daha
yüksek seviyede CCR5 ekspresyonuna bağlıdır.
Düşük seviyeli kronik veya T hücrelerinin (ve makro-
fajlarm) latent enfeksiyonu HIV enfeksiyonunun önemli
bir özelliğidir. Her ne kadar erken enfeksiyonun seyrin­
de sadece nadir CD4+ T hücreleri enfeksiyöz virus eksp­
rese ederse de, aslında %10 kadar lenf nodülii T hücrele­
rinin HIV genomuna sahip olduğu gösterilebilir. Integre
provirüsün hücrelerde virus geliştirmeden (latent infecti­
on) aylar veya yıllarca kalabileceğine yaygın şekilde ina­
nılır. Oldukça aktif antiretroviral tedaviyle (kandaki virü­
sün çoğunu yok edebilen) bile latent virus, lenf nodülün-
de CD4+ hücrelerde saklanır (istirahatteki, uzun yaşayan
CD4+ T hücrelerin %0.05 kadarı enfektedir). Latent en­
fekte hücrelerde viral yaşam siklusunun tamamlanması
hücre aktivasyonu gerektirir. Böylece, eğer latent enfek­
te CD4+ hücreler çevresel antijenlerle aktive edilirse, so­
nucu ne yazık ki artmış HIV proviral DNA transkripsiyo­
nudur. Bu, artan transkripsiyon virion gelişmesine yol
açar ve T hücreler için de hücre lizisiyle sonlanır. Ek ola­
rak, normal immün cevaplar sırasında aktive makrofajla-
rm meydana getirdiği TNF, IL-1 ve IL- 6 da, HIV geninin
artmış transkripsiyonuna yol açabilir (Resim 4-28). Böy­
lece, öyle görünmektedir ki, konak makrofajları ve T
hücreleri fizyolojik olarak aktive olduğunda (araya giren
diğer mikrobik ajanlarla enfeksiyonlar gibi) HIV hızla
çoğalır. Birleşik Devletler'de HIV ile enfekte hastaların
çoğunun hayat tarzı onları cinsel yolla geçen diğer hasta­
lıklara rekürren maruz kalma konusunda artan bir riske
sokar. Afrika'da, sosyoekonomik durumlar muhtemelen
daha yüksek kronik enfeksiyon tehlikesi oluşturur.
AIDS hastalarının nasıl korkunç bir T hücre tahribi sik-
lusuna girdiklerini anlamak kolaydır: bu hastaların azal­
mış yardımcı T hücre fonksiyonu nedeniyle yatkın oldu­
ğu enfeksiyonlar proinflamatuar sitokinlerin üretimini
arttırır, bu da enfeksiyonu ve ilave CD4+ T hücrelerin
kaybının izlediği HIV üretimini uyarır.
HIV Enfeksiyonunda Monositler/Makrofajlar
HIV hastalığı patogenezinde CD4+ T hücrelerinin en­
feksiyonuna ek olarak monositlerin ve makrofajlarm en­
feksiyonu da ileri derecede önemlidir. T hücrelerine

benzer şekilde, HIV ile enfekte makrofajlar periferik
kanda değil, dokularda bulunur. Beyin ve akciğerler gi­
bi belli dokularda makrofajların %10-50 kadarı enfekte
olabilir. Makrofajların HIV enfeksiyonunun ek birçok
yönü vurgulanmaya değer:
® Her ne kadar retroviruslarm çoğunda integrasyon ve
sonraki replikasyon için hücre bölünmesi gerekli ise
de HIV-1, HIV-1 vpr geninin sağladığı bir özellik ola­
rak, terminal diferansiyasyondaki bölünmeyen mak-
rofajları enfekte edebilir ve çoğalabilir.
• Makrofajlar hücre yüzeyinden nisbeten az miktarda vi­
rus tomurcuklandırır fakat, intrasellüler veziküllerinde
lokalize büyük miktarlarda virus partikülii içerir.
a Makrofajlar, CD4+ T hücrelere zıt olarak HlV'in sito-
patik etkilerine oldukça resistandırlar ve bu nedenle
virüsü uzun dönemler barmdırabilirler.
• %90'dan fazla vakada HIV enfeksiyonu R5 suşuyla
taşınır. HIV enfeksiyonunun seyrinde daha sonra ge­
lişen daha virulan X4 suşu monositlere HIV geçirme­
de yetersizdir. Bu, HIV taşınması için makrofajların
(veya DC'ler) başlangıç enfeksiyonunun kritik oldu­
ğunu düşündürür.
Böylece her koşulda, makrofajlar HIV enfeksiyonunun
bekçisidir. Monositler ve makrofajlar ilk bulaşma için
kapı oluşturmaları dışında, viral rezervuar ve ürünü ko­
nak savunmalarından büyük oranda korunmuş olarak
kalan fabrikalardır. Dolaşan monositler de özellikle
SSS'ne olmak üzere, organizmanın çeşitli kısımlarına,
HIV taşınmasında bir taşıyıcı oluşturur. HIV enfeksiyo­
nunun geç fazlarında CD4+ T hücre sayısı yoğun şekilde
azaldığında, makrofajlar viral replikasyonun devam etti­
ği major bölge olarak kalırlar. Her ne kadar dolaşımda
HIV ile enfekte monositlerin sayısı düşük ise de, bunla­
rın fonksiyonel eksikleri (bozulmuş mikrobisidal aktivi-
te, azalmış kemotaksi, anormal sitokin teşekkülü ve
düşmüş antijen sunum kapasitesi gibi) konak savunma­
sında önemli etkiye sahiptir.
H IV Enfeksiyonunda D C ’ ler
Makrofajlara ek olarak iki tip DC de HIV enfeksiyonu­
nun başlaması ve sürdürülmesi için önemli hedeftirler:
mukozal ve folliküler DC'ler. Önceden tartışıldığı gibi,
mukozal DC'ler virüsü yakalar ve CD4+ T hücrelerinin
enfekte edildiği bölgesel lenf nodüllerine taşırlar. Lenf
nodüllerinin germinal merkezindeki folliküler DC'ler
önemli HIV rezervuarlarıdırlar. Her ne kadar bazı folli­
küler DC'ler HIV ile enfekte olursa da, virus partikülle-
rinin çoğu HIV-anti-HIV antikor kompleksi yoluyla Fc
reseptörlerine bağlılar dahil, dendritik çıkıntılarının yü­
zeyinde bulunurlar. Folliküler DC'lerde lokalize olan an­
tikorla kaplı virionlar CD4+ T hücreleri enfekte etme ye­
teneğini korurlar. Makrofajların ve DC'lerin HIV enfek­
siyonu da, T hücre cevap verirliğine sekonder etkiyle, bu
hücre populasyonlarmm fonksiyonlarını da bozar.
H IV Enfeksiyonunda B H ü cre le r ve D iğer Lenfositler
Her ne kadar, dikkatin çoğu T hücreler ve makrofajların
üzerinde yoğunlaştıysa da, AIDS'li hastalar derin B hüc­
re işlev bozuklukları da ortaya koyarlar. Bu hastalar çe­
lişkili biçimde poliklonal B hücre aktivasyonu sonucu hi-
pergammaglobulinemi ve dolaşan immün komplekslere
immün Yetmezlik Hastalıkları 149
sahiptir. Bu, her ikisi de poliklonal B hücre aktivatörü
olan CMV veya EBV enfeksiyonu dahil, multipl faktörle­
rin sonucu olabilir. HIV gp41, kendisi B hücre büyüme
ve diferansiyasyonunu uyarabilir ve HIV ile enfekte
makrofajlar bol miktarda, B hücre proliferasyonu sağla­
yan IL- 6 meydana getirirler. Spontan aktive olan B hüc­
relerin varlığına rağmen, AIDS hastaları yeni karşılaşı­
lan antijenlere antikor cevabı oluşturamaz. Sadece bu, T
hücre yardımındaki azalmaya bağlanabilecek bozulma
dışında, T hücrelerinden bağımsız antijenlere karşı anti­
kor yapımı da, ilave B hücre bozukluklarını düşündüre­
cek şekilde baskılanmıştır. Bozulmuş humoral immüni-
te, bu hastaları, etkili opsonizasyon ve temizleme için
antikorlar gerektiren kapsüllii bakterilere (S. pneumoni­
ae ve H. influenzae gibi) hassas kılar.
CD4+ T hücreler immün cevapların regülasyonunda
merkezi rol oynar: bunlar bol sitokin, kemotaktik fak­
törler ve hematopoetik büyüme faktörleri (granülosit-
makrofaj koloni-uyaran faktör gibi) meydana getirirler.
Bu nedenle, bu "üstad hücre"nin kaybı Tablo 4-11'de
özetlendiği gibi, immün sistemin diğer hemen her hüc­
resi üzerinde yayılan bir dalgalanma etkisine sahiptir.
SSS Tutulum unun Patogenezi
AIDS'de nörolojik bulguların patogenezi özel olarak söz
edilmeyi hak eder, çünkü HIV enfeksiyonunda sinir sis­
temi lenfoid sisteme ilave olarak major hedeftir. Makro­
fajlar ve monosit-makrofaj dizisine ait hücreler (mikrogli-
al hücreler) beyinde HIV ile enfekte olan baskın hücre
tipleridir. Virus büyük olasılıkla beyine enfekte monosit-
lerle taşınmaktadır (böylece, beyin HIV izolatları hemen
tümüyle R5 tiptir). Beyinde HlV'e bağlı hasarın mekaniz­
ması meçhuldür. Çünkü nöronlar HIV ile enfekte değildir
ve nöropatolojik değişikliklerin yaygınlığı çoğu kez nöro­
lojik semptomların şiddetinden beklenebileceğinden da­
ha azdır. Çoğu uzman nörolojik bozukluğa indirekt ola­
rak viral ürünlerin, makrofajlar ve mikroglial hücrelerin
oluşturduğu eriyik faktörlerin (örneğin, TNF gibi sitokin-
ler) neden olduğuna inanılır. Ek olarak, nöronal hücreler­
de gp41 ile oluşturulan nitrik oksit hasarı ve solubl HIV
gpl 2 0 ile nöronların direkt hasarı da ileri sürülmüştür.
© ÖZET ............................... ................. _
İnsan İmmün Yetmezlik Hayat Siklusu ve
AIDS Patogenezi
• Hücrelere virüsün girişi: kemokin reseptörleri olan CD4
ve koreseptörleri gerektirir; viral gp120’nın bağlanması
ve viral gp41 proteininin aracı olduğu hücre füzyonu ger­
çekleşir. Başlıca hücresel hedefler, CD4+ yardımcı T hüc­
reler, makrofajlar, DC’Ierdir.
• Viral replikasyon: provirus genomu konak hücre D N A ’sı-
na integre olur; enfekte hücreleri aktive eden uyarılarla
(enfeksiyöz mikroplar, normal immün cevaplar sırasında
meydana getirilen sitokinler gibi) viral gen ekspresyonu
tetiklenir.
• Enfeksiyonun progresyonu: mukozal T hücrelerin ve
D C ’lerin akut enfeksiyonu; virus disseminasyonuyla vire-
mi; lenfoid dokulardaki hücrelerin latent enfeksiyonu; sü­
regelen viral replikasyon ve CD4+ T hücrelerin progres-
sif kaybı.
150 B O L U M 4 Immün Sistem Hastalıkları

• İmmün yetmezliğin mekanizmaları:

° CD4+ T hücrelerin kaybı: Viral replikasyon ve tom ur­
cuklanma sırasında T hücre ölümü (diğer sitopatik en-
feksiyonlardakine benzer); kronik uyarı sonucu olan
apoptozis; azalmış tim ik ürün; fonksiyonel defektler.
0 Defektli makrofaj ve DC fonksiyonları.
0 Lenfoid dokuların yapısının tahribi (geç).
Doğal Hikaye ve Klinik Seyir
HIV Enfeksiyonunun klinik seyri HIV ve immün sistem
arasındaki etkileşimle en iyi anlaşılır. Virus-konak etkile­
şimini yansıtan üç faz tanınabilir: (1 ) erken akut bir faz,
(2) orta kronik bir faz ve (3) son kriz fazı (Resim 4-30).
• Akut faz, immünkompetan bir erişkinin HIV enfeksi­
yonuna başlangıç cevabını temsil eder. Klinik olarak,
bu faz tipik olarak enfeksiyondan 3-6 hafta sonra ya­
kalanan erişkinlerin % 50-70 kadarında gelişen kendi
kendini sınırlayan bir hastalıktır. Soğuk algınlığı, mi-
yalji, ateş, döküntü ve bazen aseptik meninjiti içeren
nonspesifik semptomlarla karakterlidir. Bu faz yük­
sek seviyelerde virus meydana getirilmesi, viremi ve
periferik lenfoid dokulara yaygın yerleşmeyle, tipik
olarak, orta derecede CD4+ T hücre kaybı ile de ka­
rakterlidir. Ancak hemen, serokonversiyonla (ekseri
maruz kalmanın 3-17. haftalarında) ve virusa spesifik
CD 8 + CTL'lerin gelişmesi ile kanıtlanan bir virus
spesifik immün cevap gelişir. Viremi azalırken, CD4+
T hücreler hemen hemen normal sayılara döner. An­
cak, plazmada virüsün düşmesi, viral replikasyonu-
nun sonlandığım göstermez, dokulardaki (özellikle
lenfoid organlarda) CD4+ T hücreler ve makrofajlar-
da virus çoğalmaya devam eder.
• Orta, kronik faz virüsün görece bir duraklama evresi­
ni temsil eder. Bu noktada immün sistem büyük ölçü­
de intakttır fakat yıllarca sürebilen devamlı bir HIV
replikasyonu vardır. Hastalar ya asemptomatiktir ve­
ya persistan lenfadenopati, pamukçuk (Candida) veya
herpes zoster gibi "minor" fırsatçı enfeksiyonlar geliş­
tirirler. Bu faz sırasında, lenfoid dokularda viral repli­
kasyon azalmadan sürer. Böylece HIV enfeksiyonun­
da gerçek mikrobiyolojik latentlik yoktur. Yoğun viral
döngü CD4+ hücrelerin devamlı kaybıyla birliktedir,
fakat CD4+ hücrelerin büyük kısmı yenilenir ve peri­
ferik kanda CD4+ hücre azalması orta derecededir.
Uzamış ve değişken olabilen bir dönemden sonra
CD4+ hücrelerin sayısı düşmeye başlar, HIV virusuy-
la enfekte yaşayan CD4+ hücre oranı artar ve konak
savunmaları azalmağa başlar. Anlamlı yapısal semp­
tomlarla (ateş, döküntü, yorgunluk) birlikte persistan
lenfadenopati, immün sistem dekompansasyonunu,
viral replikasyonun tırmanışını ve "kriz" fazının çıkı­
şını yansıtır.
• Son, kriz fazı, konak savunmalarının yıkıcı bozulması,
ileri derecede artmış bir viremi ve klinik hastalıkla ka­
rakterlidir. Tipik olarak hastalar 1 aydan uzun süreli
ateş, halsizlik, kilo kaybı ve diyare gösterirler. CD4+
hücre sayısı 500 hücre/pL altına inmiştir. Değişebilen
bir aradan sonra ciddi fırsatçı hastalıklar, sekonder
neoplazmlar ve/veya nörolojik belirtiler (AIDS-tanım-
layan durumlar denilen) gelişir ve hastaların tam ge­
lişmiş (full-blown) AIDS olduğu ifade edilir. Hatta
AIDS-tammlayan durumlar gelişmese bile, Kanser
Kontrol Merkezi (Centers for Disease Control and

AKUT KRONİK KRİZ

Primer enfeksiyon

Resim 4 -3 0 insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonuna klinik ve immün cevap. A , Klinik seyir. Primer enfeksiyondan sonra erken
dönem virüsün yayılımı, H lV ’e bir immün cevap gelişmesi ve sıklıkla akut bir viral sendrom ile karakterlidir. Klinik latentlik dönemi sırasında
viral replikasyon devam eder ve CD4+ T hücre sayısı, AIDS ile birlikteki hastalıklara belirgin bir risk oluşturacak kritik bir seviyenin altına
ulaşıncaya kadar giderek azalır. B, HIV enfeksiyonuna immün cevap. H lV’e karşı sitotoksik bir T lenfosit (CTL) cevabı ilk enfeksiyondan
2 - 3 hafta sonra tesbit edilebilir ve 9 - 12 haftada en yüksek olur. Bu esnada virus-spesifîk C D 8 + T hücrelerde belirgin artış olur ve 12
haftada bir hastanın CTL’lerinin %10’a kadarı HlV-spesifik olabilir. H lV ’e hümoral immün cevap 12 haftada en yüksektir.
(A , Fauci AS, Lane H C : Human immunodeficiency virus disease: A ID S a n d related conditions. In Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, e t al (eds): Harrison's Principles o f
Internal Medicine, 14th ed. New York, McGraw-Hill, 1997, p 1791.

Prevention) (CDC) kılavuz ilkeleri (guideline) mikro-
litrede 200 veya daha az CD4+ hücre sayısı olan HIV-
enfekte kişilerin AIDS olduğunu tanımlar.
Tedavi edilmediklerinde HIV enfeksiyonlu hastaların ço­
ğunda 7-10 yıl süren kronik fazdan sonra AIDS gelişir. Bu
çerçevenin istisnaları, süratli ilerleyenler ve uzun süre
ilerlemeyenler denilenlerde görülür. Süratli ilerleyenlerde
primer enfeksiyondan sonra orta, kronik faz 2-3 yılda iç
içe geçmiştir, ilerlemeyenler (enfekte şahısların %5'den
azı) on veya daha fazla süredir asemptomatik kalan, sta-
bil CD4+ sayılı ve düşük plazma viremili HIV enfekte ki­
şiler olarak tanımlanır. Kayda değer olarak, nihayetinde
bu hastaların çoğunluğunda, çok uzamış bir klinik sessiz­
likten sonra olsa da, AIDS gelişir. Çok sayıda çalışmaya
karşın, ilerleme olmamasının nedeni bilinmemektedir.
İmmün kapsam kaybı CD4+ T hücrelerin sayısının
azalmasıyla birlikte olduğundan, CDC HIV enfeksiyonu
sınıflaması hastaları CD4+ T hücre sayısı temelinde üç sı­
nıfa ayırır: 500 hücre/pL'den fazla, 200 ve 500 hücre/pL
arasında ve 200 hücre/pL'den az. İlk gruptaki hastalar
genellikle asemptomatiktir. 500 hücre/pL'den az sayıda
hücresi olanlarda erken semptomlar bulunur ve CD4+ T
hücre seviyelerinin 200 hücre/pL altına bir düşme şiddet­
li immünsüpresyonla birliktedir. Klinik yönetim için
CD4+ hücre sayıları HIV viral yük hesaplamalarında
önemli bir ölçüdür. Ancak, bu iki ölçümün anlamı hafifçe
farklıdır. CD4+ hücre sayısı, hastanın hastalığının ölçü­
münün yapıldığı sıradaki durumunu belirtirken, viral yük
hastalığın hangi yönde ilerlediği hakkında bilgi sağlar.
Her ne kadar klinik seyrin bu özeti tedavisiz veya di­
rençli vakalar için gerçekse de, yeni geliştirilen anti-ret-
roviral tedavi hastalığın seyrini değiştirmiş ve şiddetli fır­
satçı enfeksiyonların (Pneumocystitis pnömonisi gibi) ve
tümörlerin (Kaposi sarkomu gibi) insidansını çok düşür­
müştür. Mevcut tedavi virüsün tamamını elimine etmez
ancak eğer tedavi durdurulursa hastalık nüks eder. Ayrı­
ca, ilaç-resistan viral suşlar yaygın hale gelecek mi, bilin­
memektedir.
K linik Ö ze llikle r
HIV enfeksiyonunun akut, erken ve kronik, orta fazları­
nın klinik belirtileri önce tarif edilmişti, sadece terminal
faz, tam gelişmiş AIDS'in klinik belirtileri burada özet­
lenmiştir.
Birleşik Devletler'de AIDS'li erişkin hasta tipik ola­
rak ateş, kilo kaybı, jeneralize lenfadenopati, multipl fır­
satçı enfeksiyonlar, nörolojik hastalık ve (birçok vakada)
sekonder neoplazmlar gösterir. Tablo 4-12'de listelenen
enfeksiyonlar ve neoplazmlar AIDS'in izlem tanımlama­
larında yer alır.
Fırsatçı Enfeksiyonlar. Fırsatçı enfeksiyonlar AIDS'li
hastalarda ölümlerin aşağı yukarı %80'inden sorumlu­
dur. Bunların spektrumu durmadan değişir ve insidans-
ları çok daha etkili, oldukça aktif antiretroviral tedaviyle
belirgin şekilde düşmektedir. Burada seçilmiş fırsatçı en­
feksiyonların kısa bir özeti verilmiştir.
Fırsatçı mantar P. proved'nin (önceki latent enfeksiyo­
nun reaktivasyonunu temsil eden) sebep olduğu pnömo-
ni insidansı, her ne kadar etkili profilaktik önlemlerle
düşüyorsa da, birçok vakanın ilk bulgusudur. Bu enfek­
siyonun gelişme riski CD4+ T hücresi 200 hücre/pL'den
İmmün Yetmezlik Hastalıkları 151
Tablo 4-12 insan İmmıın Yetmezlik Virus (HIV) Enfeksiyonlu
Hastalarda Bulunan AIDS-Tammlayan Fırsatçı Enfeksiyonlar ve
Neoplazmlar
Enfeksiyonlar
Protozoa ve Helm int Enfeksi/onları
Cryptosporidiosis veya isosporidiosis (enterit)
Pneumocystosis (pnömoni veya yaygın enfeksiyon)
Toxoplasmosis (pnömoni veya SSS enfeksiyonu)
Mantar Enfeksiyonları
Candidiasis (özofagial, trakeal veya pulmoner)
Cryptococcosis (SSS enfeksiyonu)
Coccidioidomycosis (yaygın)
Histoplasmosis (yaygın)
Bakteriyel Enfeksiyonlar
Mycobacteriosis (“atipik,” Mycobacterium avium-intracellulare,
yaygın veya ekstapulmoner; Mycobacterium tuberculosis, pulmoner
veya ekstrapulmoner, gibi)
Nocardiosis (pnömoni, meninjit, yaygın)
Salmonella enfeksiyonları, yaygın
Viral Enfeksiyonlar
Cytomegalovirus (pulmoner, intestinal, retinit veya
SSS enfeksiyonları)
Herpes simplex virus (lokalize veya yaygın enfeksiyon)
Varicella-zoster virus (lokalize veya yaygın enfeksiyon)
Progresif multifokal lökoensefalopati
Neoplazmlar
Kaposi sarkomu
Primer beyin lenfoması
Uterin serviksin invaziv kanseri
SSS, s a n tr a l s in ir sis te m i.
az kişilerde ileri derecede yüksektir. Birçok hastada P. ji-
roved pnömonisinden başka fırsatçı hastalıkla ortaya çı­
kar (Tablo 4-12). En sık olanlar arasında mukozal kandi-
diazis, dissemine CMV enfeksiyonu (özellikle enterit ve
retinit), şiddetli ülserleşen oral ve perianal herpes simp-
leks, M. tuberculosis ve atipik mikobakteri (Mycobacteri­
um avium-intracellulare) ile yaygın enfeksiyondur. AIDS
epidemisi Birleşik Devletler'de aktif tüberkülozun yeni­
den canlanmasına sebep olmuştur. Her ne kadar vakala­
rın çoğunda bu reaktivasyonu temsil etse de, yeni enfek­
siyonların sıklığı da yükselmektedir. M. tuberculosis' in
kendisi AIDS seyrinde erken dönemde ortaya çıkarsa
da, HIV hastalığı seyrinde atipik mikobakteriyle enfek­
siyonlar, ekseri 100 hücre/pL'en az CD4+ hücreli hasta­
larda olmak üzere, geç görülür. Toxoplasmosis SSS'nin
en sık sekonder enfeksiyonudur. Criptococcal menenjit
de oldukça sıktır. AIDS hastalarında sık olan kalıcı di-
areye ekseri Cryptosporidium veya Isospora belli enfeksi­
yonları yol açar fakat, Salmonella ve Shigella türleri gibi
bakteryel patojenler de yer alabilir. AIDS hastaları zayıf­
lamış humoral immünite nedeniyle S. pneumoniae ve H.
influenzae ile enfeksiyonlara hassastır.
N eoplaziler. AIDS'li hastalar özellikle Kaposi sarkomu
(KS), non-Hodgkin lenfomalara ve kadınlarda servikal
kanser olmak üzere bazı tümörlerin yüksek insidansma
sahiptir. Bu farklı neoplazmlarm ortak karakteri her bi­
rinde tümör hücreleri tipik olarak onkojen virusla en-
fektedir. Virus ile ilişkili malignite riskinin artma nede­
152 BÖL ÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları
ni multifaktöryeldir, ancak hasarlı T hücre immünitesi-
nin en etkin faktör olduğu düşünülmektedir.
Kaposi sarkomu; nadir bir vasküler tümör olan Kaposi
sarkomu Birleşik Devletler'de nadirdir (Bölüm 9). Bir za­
manlar AIDS hastalarında en sık neoplazmdı, fakat in-
sidansı antiretroviral tedavi ile anlamlı şekilde düşmüş­
tür. Tümör homoseksüel veya biseksüel erkeklerde int-
ravenöz ilaç bağımlıları veya diğer risk gruplarındaki
hastalardan çok daha fazladır. Lezyonlar, immün siste­
min bozulmasından önce, erken dönemde veya HIV en­
feksiyonunun ileri evrelerinde gelişebilir. AIDSTi hasta­
larda gelişen Kaposi sarkomu, sporadik vakalardaki lez-
yonlardan farklı olarak multisentriktir ve daha agressif
olma eğilimindedir. Deriyi, müköz membranları, gastro­
intestinal traktı, lenf nodüllerini ve akciğerleri etkileye­
bilir. Lezyonlar endotelyal ve düz kas hücrelerinin özel­
liklerini paylaşan iğsi hücreler içerir ve lenfatik endotel­
yal hücreler veya vasküler kanallar oluşturan mezanki-
mal hücreler olduklarına inanılır. Farklı hastalarda lez­
yonlar, belirli EBV-ilişkili B hücre proliferasyonları gibi
onkojen viruslarla olan diğer proliferasyonlarm paylaştı­
ğı alışılmadık bir özellik olarak, monoklonal veya oligok-
lonal veya hatta, poliklonaldir.
Kaposi sarkomuna, Kaposi sarkomu herpesvirus
(KSHV) veya insan herpes virus- 8 (HHV-8 ) denilen bir
herpesvirüs sebep olur. Virüsün vasküler proliferasyona
yol açmasının mekanizması belli değildir. Bir hipoteze
göre, KSHV lenfatik endotelyal hücreleri veya diğer hüc­
releri enfekte eder ve HIV ile enfekte hücrelerin meyda­
na getirdiği sitokinlerin etkisiyle endotelyal hücrelerin
proliferasyonunu uyarır. KSHV genomu, prolifere da­
marların yaşam ve büyümesine katılabilen birçok insan
onkogeni ve sitokinlerinin homologlarını içerir.
B hücreli non-Hodgkin lenfomalar AIDS ile birlikteki tü­
mörlerin ikinci en sık tipini meydana getirir. Bu tümör­
ler oldukça agresiftiıier, en sık olarak şiddetle immün-
siiprese hastalarda görülürler ve birçok ekstranodal böl­
geyi tutarlar. Beyin geç evre HIV enfeksiyonunda en sık
ekstranodal bölgedir ve bu nedenle primer beyin lenfo-
ması AIDS-tammlayan bir durum kabul edilir. Bu beyin
lenfomalarmm %100'e yakını EBV-ilişkilidir. Karşılaştı­
rılacak olursa, HIV enfeksiyonunun daha erken fazında
gelişen sadece %30 - %40 lenfoma EBV-ilişkilidir ki, HIV
ile enfekte kişilerde lenfoma riski taşıyan B hücre hi-
perstimülasyonu gibi diğer faktörlerin katkısını vurgu­
lar. Bir diğer daha seyrek AIDS ile ilişkili lenfoma, ken­
dini plöral, peritoneal veya perikardial effüzyonlarla
gösteren, baskın olarak vücut kavitelerinde gelişen pri­
mer effüzyon lenfomasıdır. Bu nadir tümör daima
KSHV ile birliktedir ve çoğu vakada tümör hücreleri
hem KSHV, hem EBV ile birlikte enfektedir.
Servikal karsinom da AIDSTi hastalarda artmıştır. Bu
ilişki immün sistemleri bozulmuş olan AIDSTi hastalarda
insan papilomavirus prevalansı yüksekliğine bağlanabi­
lir. Bu virüsün serviks skuamöz hücreli karsinomu ile ve
onun öncül lezyonları olan, servikal displazi ve karsino-
ma in situ (Bölüm 18) ile çok yakın ilişkili olduğuna ina­
nılır. Bu nedenle, jinekolojik muayene HIV-enfekte ka­
dınların rutin değerlendirilmesinin bir parçası olmalıdır.
Genellikle, "AIDS'i tanımlayan kanserler"-Kaposi
sarkomu, EBV-ilişkili tümörler ve servikal kanser-retro-
viral tedavi kullanımı ile anlamlı olarak düşmüştür fa­
kat, "non-AIDS-tammlayan kanserler" kabul edilen di­
ğer kanserler aslında yükselmektedir. Bu son grup kara­
ciğer kanseri, anal kanser ve Hodgkin lenfomayı kapsar
ki, tümü viral enfeksiyonlarla birlikte olan tümör tipleri­
dir.
SSS Tutulumu. SSS'nin tutulumu AIDS'de sık ve önem­
li bir belirtidir. Otopside %90 hasta bir tip nörolojik tu­
tuluma sahip bulunur ve %40-60'ı khnik olarak belirgin
nörolojik disfonksiyonludur. Anlamlı şekilde, bazı has­
talarda nörolojik belirtiler HIV enfeksiyonunun tek veya
en erken çıkış özelliğidir. Fırsatçı enfeksiyonlar ve neop-
lazmlara ek olarak viral etkiye bağlı pekçok nöropatolo-
jik değişiklikler olur. Bunlar serokonversiyon sırasında
gelişen bir aseptik menenjit, vakuoler miyelopati, peri-
ferik nöropatiler ve (en sık) klinik olarak AIDS-demans
kompleksi olarak tarif edilen progresif bir ensefalopatiyi
kapsar (Bölüm 22).
M ORFOLOJİ
D okulardaki anatom ik değişika c likler (beyindeki lezyonlar
dışında) ne spesifik ne de diagnostiktir. A ID S ’ in patolojik
özellikleri, genellikle yaygın fırsatçı enfeksiyonlar, Kaposi
sarkom u ve lenfomadır. Bunların çoğu, H IV enfeksiyonu ol­
mayan hastalarda da geliştiğinden, ilgili yerlerde tartışılmış­
tır. SSS’ ndeki lezyonların ayırt edici tabiatının ta kd ir edile­
bilmesi için beyni ilgilendiren diğer bo zuklukla r bütünlüğün­
de tartışılm ıştır (Bölüm 22). Burada odaklanm a lenfoid o r­
ganlardaki değişiklikleredir.
Erken evre H IV enfeksiyonunda büyümüş lenf nodülle-
rinden biyopsi m ateryelleri belirgin b ir fo llikü ler hi-
perpSasi ortaya koyar (Bölüm 11). Medulla yoğun plaz­
m a hü creleri içerir. N odulün ön planda B hücre alanlarını
etkileyen bu değişiklikler, AIDS hastalarında görülen polik-
lonal B hücre aktivasyonu ve hipergammaglobulineminin
m o rfo lo jik karşılığıdırlar. Folliküllerdeki değişikliklere ek
olarak, ön planda artm ış makrofaj sayısından, fakat B hüc­
re lenfoblastları ve plazma hücrelerinin de katkılarından do­
layı, sinüsler de artmış sellülarite gösterir. H IV partikülleri
germinal m erkezlerde, fo llikü le r DCTerin villöz çıkıntıların­
da artm ış şekilde gösterilebilir. M akrofajlar ve C D 4+ T hüc­
relerinde viral D N A da tesbit edilebilir.
Hastalığın ilerlemesiyle, B hücre proliferasyonunun aşırı
düzeyi şiddetli fo llikü le r involüsyon ve jeneralize lenfosit
kaybına yol açar. Folliküler DCTerin organize ağı parçalanır
ve hatta fo llikü lle r hyalinize hale gelebilir. Bu, “ yok olmuş;
b u rn t-o u t” lenf nodülleri a tro fik ve kü çü ktü r ve pekçok fır­
satçı patojen barındırabilir. Derin immün süpresyon nede­
niyle hem lenf nodüllerinde hem ekstranodal bölgelerde
enfeksiyonlara iltihap cevabı, seyrek veya atipik olabilir. Me­
sela, şiddetli immünosüpresyonla C D 4 + T hücreler olmadı­
ğından, m ikobakteri granülom gelişimini sağlayamaz. Boş
görünüm lü lenf nodülleri ve diğer organlarda enfeksiyöz
ajanların varlığı özel boyalar uygulamaksızın hemen kolay­
ca belirgin olmayabilir. Bekleneceği gibi, lenfoid baskılanma
nodüllere özgü değildir, geç AIDS evrelerinde dalak ve ti-
mus da “ çorak bölgeler” olarak görünür.
Beyin gibi sıklıkla ekstranodal bölgeleri tutan non-Hodg-
kin lenfom alar agressif B hücre lenfom alarıdır (Bölüm 11).
 Amiloidoz 153

AIDS'in ortaya çıktığı 1981'den beri epidemiyologlar,

immünologlar ve moleküler biyologların birlikte gayretle­
ri bu hastalığı anlamamızda muhteşem ilerlemeler sağla­
mıştır. Ancak, bütün bu ilerlemelere rağmen AIDS'li has­
taların prognozu tedbir gerektirmektedir. Her ne kadar
Birleşik Devletler'de kombine antiretroviral ilaçların et­
kili kombinasyonlarının kullanılması ile ölüm oranı düş­
müş olsa da, tedavi edilen tüm hastalar lenfoid dokula­
rında viral DNA taşırlar. Persistan virusa bir kür olabilir
mi? Bir aşı geliştirilmesi için kayda değer gayretlere rağ­
men aşılamaya dayanan profilaksi veya tedavi gerçekle-
şene kadar aşılacak pek çok engel mevcuttur. Moleküler
analizler farklı hastalardan viral izolatlarda aşı geliştir­
meyi daha da güçleştiren, alarme edici derecede varyas­
yonlar ortaya koymuştur. Bu görevde diğer bir kompli­
kasyon, koruyucu immün cevap doğasının tam olarak
anlaşılmamasıdır. Sonuç olarak, şu anda antiretroviral
tedaviyle kombine etkili halk sağlığı önlemleri AIDS'e
karşı savaşta ana dayanaklardır.

A M İL O İD O Z
Amiloidoz, ekstrasellüler fibriler proteinlerin depolanma­
larının doku hasarı ve fonksiyonel bozukluklardan so­
rumlu olduğu, birçok kalıtımsal ve iltihabi bozukluklarla
birlikte olan bir durumdur. Bu anormal fibriller hatalı
kıvrımlı protein topluluklarıyla (normal kıvrımlı şekille­
rinde solubl olan) veya protein fragmanları ile oluşturu­
lur. Bu fibriler depolanmalar, heparan sülfat, dermatan
sülfat, başlıca serum amiloid P komponent (SAP) olmak
üzere plazma proteinleri gibi geniş bir seri proteoglikan-
lara ve glikozaminoglikanlara bağlanırlar. Bu adsorbe
proteinlerde yoğun yüklü şeker gruplarının varlığı bu bi­
rikimlere, nişastaya benzediği (amiloz) düşünülmüş olan
boyanma karakteristiklerini verir. Bu nedenle depolan­
malara, depolanmaların "nişasta" ile ilişkisiz olduğu an­
laşılmış olmasına rağmen artık iyice yerleşmiş olan "ami­
loid" denir.
A M İL O İD D E P O L A N M A S IN IN
PATO G EN EZİ
A m ilo ido z tem eld e bir protein katlan m a bozuklu­
ğudur. A m ilo id her ne kadar daima ayni m o rfo lo jik görü­
nüme sahipse de, strü k tü re l olarak hom ojen b ir protein
değildir. Aslında 2 0 ’den fazla (son sayımda 23) farklı pro­
tein, amiloid görünüm ünde fib rille ri oluşturm ak üzere to p ­
lanabilir. Tüm am iloid depolanmaları kökenlerine bakılmak­
sızın, her biri birarada kıvrılan (3-kıvrımlı polipeptid zincir­
leri oluşturan, dallanmayan 7.5-10 nm çapta fibrillerden
meydana gelir (Resim 4 -3 1 ). Kongo kırmızısı boyası bu fib-
rillere bağlanır ve ekseri dokularda amiloid depolarını tes-
b it etm ek için kullanılan kırmızı-yeşil iki renklilik (çift kırm a)
oluşturur.
A m iloidoz, ekstrasellüler dokularda fib rille r şeklinde de­
polanan anorm al katlanmış proteinlerden meydana gelir.
N o rm ald e hatalı katlanmış pro te in ler pro te ozo m lar tarafın­
dan hücre içinde veya m akrofajlar tarafından hücre dışında
parçalanır. A m iloid ozd a öyle görünm ektedir ki, bu kalite
kon tro l mekanizmasının başarısızlığı, hatalı katlanmış prote­
Resim 4-31 Amiloidin yapısı. A , Birbirinin etrafında dönen düzen­
li aralıklı biçimde Kongo kırmızısı boyası bağlayan amiloid fibrilinin
(burada 4 olarak gösterilmektedir, 6 kadar olabilir) şematik dia-
gramı. B, Congo red boyaması, polarize ışık altında amiloidin
tanısal bir özelliği olan elma yeşili bir çift-kırma göstermektedir. C,
7.4-10 nm boyutundaki amiloid fibrillerinin elektron mikrografı.
(Merlini, G. and Belletti, V: Molecular mechanisms o f a m ylo id o sis. New Engl J M ed
3 4 9 :5 8 3 -5 9 6 , 2003. Copyright 2003 Massachusetts Medical Society. All rights
reserved. Yeniden oluşturuldu.).
inin hücre dışında birikmesine yol açar. Hatalı katlanmış
pro te in le r stabil değildir, self-assosiyedir ve sonuçta doku­
larda biriken oligom erlerin ve fib rille rin gelişmesine yol
açarlar. A m iloid oz ile ilgili durum ların hepsi hatalı katlanma­
ya yatkın proteinlerin aşırı üretim inin sonucu gibi görün­
m e kte d ir (Resim 4-32). A m iloid meydana getiren protein­
ler iki genel sınıfa ayrılır: ( 1 ) hatalı katlanmaya eğilimli olan
norm al proteinler. Bunlar fazla m iktarlarda üretildiklerinde,
fib rille r meydana getirm ek üzere b ir araya gelirler. (2 ) Ha­
talı katlanmaya ve takiben agregasyona eğilimli m utant p ro ­
teinler. Şimdiye kadar tanımlanmış, biokimyasal olarak fa rk ­
lı, b irço k amiloid proteini fo rm u içerisinde üçü en sıktır:
* A L (am yloid hafif z in c ir) protein plazma hücreleri
tarafından meydana g e tirilir ve kom ple im m ünglobulin
hafif zincirlerinden, hafif zincirlerin amino term inal frag­
manlarından veya her ikisinden yapılmıştır. Bilinmeyen
nedenlerle, sadece birkaç im m ünglobulin hafif zinciri
to p lu lu kla r yapmaya eğilimlidir. Bekleneceği gibi, A L tip
am iloid fib ril proteini depolanması bazı m onoklonal B
hücre proliferasyonlarıyla birlikted ir. Fibril gelişmesinin
tem elinde de fektif parçalanma da düşünülmüştür, belki
bazı hafif zincirler tam proteolizise dirençlidir. Ancak,
amiloid birikim lerinde bulunan im m ünglobulin hafif zin­
cirlerine özel sekans m otifle ri yoktu r.
* A A (am iloid-ilişkili [asosiye]) fib ril, 5A A (serum
amiloid-asosiye) protein denilen, karaciğerde sentezle-
154 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
ANORMAL MİKTARDA
PROTEİN ÜRETİMİ
nen, daha büyük (12-kD a) b ir serum prekürsöründen
gelişen özgün b ir nonim m ünglobulin proteindir. SAA ilti­
hap sırasında meydana gelen IL- 6 ve IL-1 gibi sitokinlerin
etkisi altında karaciğer hücrelerinde sentezlenir. Böylece
uzun süren iltihap SAA seviyelerinin yükselmesine ve so­
nucunda A A tip amiloid depolanmalarına neden olur.
Ancak, yükselmiş SAA seviyeleri te k başına am iloid de­
polanması için yeterli değildir. Yüksek serum SAA sevi­
yeleri iltihabi durum larda sıktır, fakat çoğu durum da
am iloidoza yol açmaz. Bunun m uhtem el iki açıklaması
vardır. Bir görüşe göre, SAA norm alde m onositten geli­
şen enzim lerin etkisi ile solubl son ürünlere parçalanır.
Buna uygun olarak, am iloidoz gelişen kişiler, S AA’ nın
yetersiz parçalanması ile sonlanan ve böylece solubl ol­
mayan A A m olekülleri geliştiren bir enzim defektine sa­
hiptir. Bir diğer şık, SAA molekülünün kendisindeki ge­
netik b ir yapısal anomalinin onu m akrofajlarla parçalan­
maya resistan kılmasıdır.
• A|3 am iloid, A lzh e im e r hastalığının serebral lezyonla-
rında bulunur. A|3 bu hastalıkta serebral plakların m er­
kezlerini ve serebral kan dam arlarındaki am iloid depo­
zitle rini oluşturan 4-kD a b ir peptiddir. A? protein, ami­
loid p re ku rsö r protein (APP) denilen, ço k daha büyük
b ir transm em bran glikoproteinden gelişir (Bölüm 22).
Çeşitli klinik tabloda amiloid depolanm alarında birçok
diğer pro te in le r bulunm uştur:
• T ra n stire tin (T T R ), tiroksin ve retinole bağlanan ve
bunları nakleden, ismini de bu özelliğinden alan norm al
b ir serum proteinidir. TTR proteini kendi yapısında, p ro ­
teini hatalı katlanma, agregasyon ve proteolizise direnç
gösterm eye yatkın hale getiren b ir değişiklik yapabilir.
Bu, amiloid olarak depolanan agregatların oluşumuna
NORMAL MİKTARDA
MUTANT PROTEİN
ÜRETİMİ (ör. transtiretin)
yol açar. Sonucundaki hastalıklar, ailesel amiloid polinö-
rop atileri olarak isim lendirilir. TTR de yaşlı kişilerin kalp­
lerinde depolanır (senil sistem ik am iloidoz), bu vakalar­
da protein strü ktü re l olarak norm aldir, fakat yüksek
konsantrasyonlarda birikir. Ailesel am iloidoz vakalarının
bazıları m utant lizozim b irikim i ile birlikted ir.
• |>2-m ikroglobulin, M H C class I m oleküllerinin b ir
kom ponenti ve b ir norm al serum proteini olup, uzun sü­
reli hem odiyalizdeki hastaların seyrinde görülen bir ami­
loid fib ril subünitesi (A|32m ) olara k tesb it edilmiştir.
A|32m fib rille ri yapı olarak norm al |32m proteini ile ayni­
dir. Bu protein b ö b re k hastalarının serumunda yüksek
konsantrasyonlarda bulunur ve diyaliz m embranlarda
e fe ktif şekilde filtre edilmediğinden dolaşımda kalır. Bazı
serilerde uzun süreli diyalizde % 60-80 kadar hastada si-
novya, eklem ler ve tendon kılıflarında amiloid depolan­
maları gelişmiştir.
• H o rm o n la r (prokalsitonin) ve keratin gibi farklı pre kür-
sörlerden gelişen amiloid depolanmaları da bildirilm iştir.
Amiloidoz Sınıflaması
Farklı klinik tablolarda amiloidin farklı biyokimyasal
formlarından biri (örneğin, AA) biriktiğinden, bu konu­
da kombine bir biyokimyasal ve klinik sınıflama anlatıl­
maktadır (Tablo 4-13). Amiloid birçok organı tutacak bi­
çimde sistemik generalize) veya birikim kalp gibi tek bir
organa sınırlı, yani lokalize olabilir. Klinik temelde, sis­
temik veya jeneralize tip bir monoklonal plazma hücre
proliferasyonu ile birlikte olursa primer amiloidoz, alttaki
 Amiloidoz 155

Tablo 4-13 Amiloidoz Sınıflaması

Majör Kimyasal İlişkili
K linikopatolojik Kategori İlişkili Hastalık(lar) Fibril Proteini Prekürsör Protein

Sistemik (Generalize) Amyloidoz

Amiloidoz ile birlikte immünosit diskrazileri Multipl myelom ve diğer AL immünglobulin hafif
(primer amiloidoz) monoklonal plazma hücre zincirleri, başlıca
proliferasyonları A. tip
Reaktif sistemik amiloidoz (sekonder amiloidoz) Kronik iltihabi durumlar AA SAA
Hemodiyaliz-ilişkili amiloidoz Kronik renal yetmezlik Ap2m |32-Mikroglobulin

Herediter Amiloidoz
Ailesel Akdeniz Ateşi AA SAA
Familyal Amiloidotik Nöropatiler (birçok tip) ATTR Transtiretin
Sistemik senil amiloidoz ATTR Transtiretin

Lokalize Amiloidoz
Senil serebral Alzheimer hastalığı A|’> APP
Endokrin
Medüller tiroid karsinomu A Cal Kalsitonin
Langerhans adacıkları Tip 2 diabet AIAPP Adacık amiloid peptidi
İzole atrial amiloidoz AANF Atrial natriüretik faktör

kronik bir iltihabi hastalık veya dokuya hasar veren bir
olayın komplikasyonu olarak meydana gelirse sekonder
amiloidoz olarak sınıflandırılır. Herediter veya ailesel
amiloidoz birçok farklı organ tutulum tarzları ile hetero­
jen, ayrı bir gruptur.
Primer Amiloidoz: Amiloidozlu İmmünosit Diskrazisi
Bu sınıftaki amiloid, genellikle sistemik dağılımdadır ve
AL tipindedir. Birleşik Devletler'de her yıl aşağı yukarı
3000 yeni vaka ile bu en sık amiloid tipidir. Bu vakaların
bazılarında kolayca saptanabilir bir monoklonal plazma
hücre proliferasyonu vardır. Gerçekten de, iskelet siste­
minde yaygın olarak multipl osteolitik lezyonlarla karak-
terize bir plazma hücre tümörü olan multipl myelomlu
hastalarda %5-15 oranında sistemik amiloidoz mevcut­
tur (Bölüm 11). Malign plazma hücreleri karakteristik
olarak, serum elektroforezinde bir M (myeloma) protein
spike'ı oluşturan, anormal miktarlarda tek bir spesifik
immünglobulin (monoklonal gammopati) sentez eder.
Plazma hücreleri tam immünglobulin molekülleri sente­
zine ek olarak, Bence Jones proteinleri olarak da bilinen
, k veya k hafif zincirleri de sentezler ve sekrete edebilir­
ler. Küçük moleküler boyutları nedeniyle bu moleküller
sıklıkla idrarda da ekskrete edilirler. Amiloidozu olan
hemen hemen bütün hastalar serum veya idrarda veya
her ikisinde Bence Jones proteinlerine sahiptir. Ancak
serbest hafif zincirlere sahip myelomlu hastaların sade­
ce % 6 - %15'inde amiloidoz gelişir. Açıkça, Bence Jones
proteinleri varlığı gerekliyse de, kendi başına amiloidoz
geliştirmeğe yeterli değildir. Oluşturulan hafif zincir tipi
ve onun katabolizması gibi diğer değişkenler "amiloido-
jenik potansiyel" e katkı sağlar ve Bence Jones proteinle­
rinin depolanmasını etkiler.
AL amiloidli hastaların büyük kısmında klasik mul­
tipl myelom veya diğer herhangi bir belirgin B hücre ne-
oplazisi görülmez. Bu tür hastalar da primer amiloidoz
olarak sınıflandırılır, çünkü klinik bulgular başka her­
hangi bir hastalığa değil, amiloid birikimine bağlıdır. Bu
tür vakaların hemen tümünde hastaların kemik iliğinde
hafif derecede plazma hücre artışı vardır ve serum veya
idrarda monoklonal immünoglubulinler veya serbest ha­
fif zincirler bulunabilir. Açıkçası, bu hastalar tümör kit­
lesi meydana getirmek yerine anormal bir protein mey­
dana getirmenin başlıca belirti olduğu bir monoklonal
plazma hücre proliferasyonu zeminine sahiptirler.
Reaktif Sistemik Amiloidoz
Bu tipte amiloid depolanmaları sistemik dağılımdadır ve
AA proteinden meydana gelir. Bu kategori, önceleri bir­
likteki bir iltihabi duruma sekonder olduğundan, sekon­
der amiloidoz olarak isimlendirilmiştir. Aslında, reaktif
sistemik amiloidoz vakalarının çoğunda ortak özellik
kronik iltihaptır. Klasik olarak, tüberküloz, bronşiektazi
ve kronik osteomiyelit en sık sebeplerdir. Etkili antimik-
robiyal tedavilerin ilerlemesiyle, reaktif sistemik amilo­
idoz otoimmün durumların (RA, ankilozan spondilit ve
iltihabi barsak hastalığı gibi) neden olduğu kronik ilti­
hap durumunda en sık görülür. RA hastaları amiloidoz
gelişimine özellikle yatkındır, bu hastaların %3 kadarın­
da amiloid depolanması görülür. Narkotiklerin "deriye
enjeksiyonu"ndan kaynaklanan kronik deri enfeksiyon­
ları da amiloid depolanmasıyla birliktedir. Nihayet, re­
aktif sistemik amiloidoz en sık renal hücreli karsinom ve
Hodgkin lenfoma olmak üzere, immün hücrelerden ge­
lişmeyen tümörlerle birlikte de olabilir.
Ailesel (Herediter) Amiloidoz
Çeşitli ailesel amiloidoz tipleri tarif edilmiştir. Çoğu na­
dirdir ve sınırlı coğrafi alanlarda gelişir. En iyi karakteri-
ze edilmiş bir otozomal resesif durum ailesel Akdeniz
ateşi demlendir. Bu, periton, plevra ve sinovyal memb-
ranlar dahil serozal yüzeylerin iltihabıyla birlikte olan
156 B Ö L Ü M 4 İmmün Sistem Hastalıkları
ateş nöbetleriyle karakterli febril bir hastalıktır. Özellik­
le Ermeniler, Sefardik Yahudiler ve Arap kökenlilerde
görülür. Reaktif sistemik amiloidozdan ayırt edilemeyen
yaygm doku tutulumuyla birliktedir. Amiloid fibril pro­
teinlerinin AA proteinlerinden yapılmış olması, bu tip
amiloidozun bu hastalığı karakterize eden, yineleyen il­
tihap nöbetlerinden kaynaklandığını düşündürmekte­
dir. Ailesel Akdeniz ateşinin genine pyrin adı verilir ve
hastalıktan sorumlu multiprotein kompleksinin (inflam-
masome) bir komponenti olan bir proteini kodlar (Bö­
lüm 2). Hastalarda pyrin geninde "fonksiyon kazanımı"
("gain-of-function") mutasyonları mevcuttur, bu da pro-
inflamatuar sitokin IL -l'in konstitütif aşırı yapımı ve ka­
lıcı iltihap ile sonlanır.
Ailesel Akdeniz ateşinin aksine, bir grup otozomal do­
minant ailesel bozukluklar ağırlıklı olarak periferik ve
otonom sinirlerde amiloid depolanmasıyla karakterize-
dir. Bu ailesel amiloidotik polinöropatiler dünyanın fark­
lı yerlerindeki soylarda-örneğin, Portekiz, Japonya, İsveç
ve Birleşik Devletler'de tarif edilmiştir. Daha önce bahse­
dildiği gibi, bu ailesel polinöropatilerdeki fibrüler, trans-
tiretinin (ATTRTer) mutant tiplerinden meydana gelir.
Lokalize Amiloidoz
Bazen amiloid depolanması organizmada diğer başka
bir yerde tutulma olmaksızın, tek bir organ veya doku
ile sınırlıdır. Depolanmalar makroskobik olarak tesbit
edilebilir, nodüler kitleler yapabilir veya sadece mikros­
kobik incelemede ortaya çıkar. Nodüler (tümör oluştu­
ran) amiloid birikimleri en sık akciğer, larinks, deri, me­
sane, dil ve göz bölgesinde tesbit edilir. Bu amiloid depo­
lanmaları çevresinde sıklıkla lenfosit ve plazma hücre
infiltrasyonu olması, mononükleer infiltrasyonun amilo­
id depolanmasına bir cevap mı, yoksa bunun sebebi mi
olduğu sorusunu uyandırır. En azından bazı vakalarda
amüoid, AL protein içerir ve bu nedenle plazma hücre­
sinden gelişen lokalize amiloid tipini temsil edebilir.
Endokrin Amiloid
Tiroid glandmm medüller karsinomu, pankreas adacık
tümörleri, feolcromositomalar ve midenin indifferansiye
karsinomları gibi bazı endokrin tümörlerde, ayrıca tip 2
diabetes mellituslu hastalarda Langerhans adacıkların­
da, lokalize mikroskobik amiloid depolanmaları buluna­
bilir. Bu durumlarda amiloidojenik proteinler ya poli-
peptid hormonlardan (medüller karsinom) veya özgün
proteinlerden (adacık amiloid polipeptidi gibi) gelişir gi­
bi gözükmektedir.
Yaşlanma Amiloidi
Yaşlanma ile oluşan, iyi dökümante edilmiş birçok ami­
loid birikim tipi vardır. Senil sistemik amiloidoz yaşlı
kimselerde (genellikle 70 ve 80'lerinde) sistemik amilo­
id depolanmasını ifade eder. Tutulumun ağırlıklı olarak
kalpte olması ve bu organdaki fonksiyon bozukluğun­
dan (tipik olarak restriktif kardiyomiyopati ve aritmiler­
le ortaya çıkan) dolayı, bu tip senil kardiyak amiloidoz ola-
rakHsimlendirilir—BuYipte amiloid, normal transtiretin-
den meydana gelir. Ek olarak, sadece kalbi etkileyen di­
ğer bir tip, TTR'nin mutant bir formunun depolanması­
nın sonucudur. Birleşik Devletler'deki zenci nüfusun
aşağı yukarı %4'ii bir mutant allel taşıyıcısıdır ve kardi­
yomiyopati hem homozigot, hem heterozigotlarda tesbit
edilmiştir.
MORFOLOJİ
Belirtilen hiçbir kategoride amiloid depolanmalarının organ
veya doku dağılımının sabit veya ayırt ettirici tarzı yoktur.
Yine de, birkaç genelleme yapılabilir. Kronik iltihabi bozuk­
luklara sekonder amiloidozda, tipik olarak böbrekler, kara­
ciğer, dalak, lenf nodları, surrenaller, tiroid ve diğer birçok
doku da etkilenmiştir. Her ne kadar primer (AL) amiloidoz
sekonder tipten organ dağılımı ile gerçekçi şekilde ayrıla-
masa da, kalp, gastrointestinal sistem, solunum sistemi, pe­
riferik sinirler, deri ve dili daha sık tutar. Ancak, reaktif sis­
temik amiloidozla (sekonder amiloidoz) etkilenen aynı or­
ganlar, böbrekler, karaciğer ve dalak dahil, immünosit-ilişki-
li hastalık tipinde de birikimler içerebilir. Herediter send-
romlarda amiloid depolanmalarının lokalizasyonu değişken­
dir. Ailesel Akdeniz ateşinde amiloidoz böbrekleri, kan da­
marlarını, dalağı, solunum sistemini ve (nadiren) karaciğeri
tutmak üzere yaygın olabilir. Kalan herediter sendromlarda
amiloid lokalizasyonu bu antitelerin isimlerinden çıkartılabi-
lir.
Klinik bozukluk ne olursa olsun amiloidoz, makroskobik
olarak belirgin olabilir veya olmayabilir. Küçük miktarlarda­
ki birikim, organın kesit yüzeyi iyot veya sülfirik asidle bo­
yanmadan çoğu kez fark edilmez. Bu, amiloid depolarının
kızıl-kahverengi boyanmasına yol açar. Amiloid daha fazla
miktarlarda birikirse, organ sıklıkla büyümüştür ve tipik
olarak doku, balmumu gibi, sert kıvamlı, gri görünür. H is­
to lo jik incelem ede am iloid b irikim i daim a ekstra-
se lliile rd ir ve h ü creler arasınd a başlar. Sıklıkla bazal
membranların yakın komşuluğunda görülür. Amiloid birik­
tikçe hücrelere sokulur, zamanla onları sarıp, tahrip eder.
AL tipinde perivasküler ve vasküler lokalizasyonlar sıktır.
Amiloidin histolojik tanısı hemen tamamen boyanma
özelliklerine dayanır. En sık kullanılan boyama tekniği, nor­
mal ışıkta amiloid depolarına pembe veya kırmızı renk ve­
ren Kongo kırmızısı boyası kullanılır. Polarize ışık altında
Kongo kırmızısı ile boyanmış amiloid, elma-yeşili çift kırma
denilen boyanmayı gösterir (Resim 4-33). Bu reaksiyon
bütün amiloid tipleri tarafından paylaşılır ve amiloid fibrille-
rinin çapraz (3-kıvrımlı yapısındandır. Doğrulanması, elekt­
ron mikroskopisinde amorf, oryantasyonsuz, ince fibrille-
rin ortaya konmasıyla sağlanır. AA, AL ve ATTR amiloid
tipleri de birbirlerinden spesifik immünhistokimyasal bo­
yanmalarla ayırt edilebilir.
Amiloidozun farklı klinik tiplerinde organ tutulum şekli
farklı olduğundan, her major organ tutulumu ayrı tarif edil­
miştir.
B ö b rek. Böbrek amiloidozu hastalığın en sık ve en ciddi
özelliğidir. Makroskobik olarak böbrek değişmemiş görü­
nebilir veya anormal büyük, soluk, gri ve serttir, uzun süre­
li vakalarda böbrek küçülmüş olabilir. Mikroskobik olarak
am iloid depolanm aları ön planda glom erüllerde bu­
lunur, fakat interstisyel peritubuler dokuda, kan damarı du­
varlarında da bulunur. Glomerülde önce mezangial mat-
 Amiloidoz 157

Resim 4 -3 3 Amiloidoz: karaciğer tutulumu. A , Kongo kırmızısı ile boyanmış bir karaciğer kesiti, kan damarı duvarlarında ve sinusoidler
boyunca pembe-kırmızı amiloid birikimleri ortaya koymakta. B, Polarize mikroskopta incelendiğinde birikimlerin sarı-yeşil, çift kırma özel­
liğine dikkat ediniz.
(D r. Trace W o rrell and Sandy H inton izniyle, D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southw estern M e d ica l School, Dallas, T e xa s.)

rikste fokal depolanmalar ve kapiller yumağın bazal memb-
ranlarında diffüz veya nodüler kalınlaşmalar gelişir. Prog-
resyon ile depolanma kapiller lümene ilerler ve sonunda
vasküler yumağın total obliterasyonuna neden olur (Resim
4-34, /4). interstisyel peritubuler depolanmalar sıklıkla tu-
buler lümenlerde muhtemelen proteinöz yapıda, amorf
pembe, silendirlerle birliktedir. Amiloid birikimleri her boy­
daki kan damarlarının duvarlarında, çoğu kez belirgin vas­
küler daralmaya neden olmak üzere, gelişebilir.
© a ia k . Dalak amiloidozu çoğu kez orta derecede, hatta
şiddetli dalak büyümesine neden olur (200 - 800 gr). Bi­
linmeyen nedenlerle iki tipten biri gelişebilir. Depolanmalar
makroskobik incelemede tapyoka (bir yumru bitki)-benze-
ri granüller oluşturan, hemen hemen dalak follikülleriyle sı­
nırlı olabilir (“ sago dalağı” ) veya amiloidoz başlıca dalak si­
nüslerini etkiler ve sonunda büyük tabaka benzeri depolan­
malar oluşturarak dalak pulpasına uzanır (“ lardaceous da­
lak” ). Her iki tipte de dalak sert kıvamlıdır. Dalakta sinüs­
ler içerinde kan varlığı balmumu benzeri kırılgan birikimle­
re kırmızımsı renk kazandırır.
hem dış, hem kesit yüzünde ileri derecede soluk, grimsi ve
balmumsudur. Histolojik inceleme am iloid birikimlerinin
ilk Disse aralığında ortaya çıktığını gösterir ve sonra prog-
ressif olarak komşu hepatik parenkime ve sinüzoidlere iler­
ler (Resim 4-33). Sıkışan karaciğer hücreleri kompresyon
atrofisine gider ve sonunda hücrelerin yerini amiloid tabaka­
ları alır. Dikkate değer şekilde, şiddetli bir tutulma durumun­
da bile normal karaciğer fonksiyonu korunmuş olabilir.
K alp . Kalp amiloidozu ya izole organ tutulumu veya siste-
mik dağılımın bir parçası olarak gelişebilir. Sistemik tutu­
lumla birlikte olduğunda, çoğu kez AL tipindedir. İzole tip
(senil amiloidoz) genellikle yaşlılara özgüdür. Birikimler
makroskobik incelemede belirgin olmayabilir veya minimal-
orta düzeyde kardiyak büyümeye neden olabilir. En karak­
teristik makroskobik bulgu, özellikle atrial mesafelerde, gri-
pembe, çiy-benzeri subendokardiyal kabartılardır. Histolo­
jik incelemede depolanmalar tipik olarak, m iyokardiyal
fib rille r arasınd a başlayarak sonunda basınç atrofisine
sebep olmak üzere, miyokard boyunca bulunur ve (Resim
4-34, B).

Karaciğer. Karaciğer amiloidozu masif büyümeye neden Diğer Organlar. Diğer organların amiloidozu genellikle
olabilir (9000 gr’a kadar). Bu tip ileri vakalarda karaciğer sistemik hastalıkta görülür. Sürrenaller, tiroid ve hipofiz sık

Resim 4 -3 4 Amiloidoz: Renal ve kardiyak tutulum. A , Böbrek amiloidozi. Glomerül yapısı yoğun amiloid birikimiyle hemen tamamen
tıkanmış. B, Kardiyak amiloidoz. A trofîk miyokardiyal fibriller şekilsiz, pembe boyanan amiloidle ayrılmış.
158 BÖLÜM 4 İmmün Sistem Hastalıkları
tutulum yerleridir. Bu vakalarda da amiloid birikimi stroma
ve endotelyal hücrelerle ilişkili olarak başlar ve progresif
olarak parenkimal hücrelere saldırır. Sürpriz şekilde bu en­
dokrin organların herhangi birinde belirgin fonksiyon bo­
zukluğu yapmaksızın büyük miktarlarda amiloid bulunabi­
lir. Nisbeten tercih bölgesi olan gastrointestinal traktusta
her seviyede bulunabilen amiloid bazen neoplazmlardan
ayırt edilmesi gereken tümöral kitleler oluşturabilir. Dilde
nodüler birikimler m akroglossi meydana getirebilir. Siste-
mik vakalarda gastrointestinal sistemin sık tutulmasının te­
melinde, şüphelenilen vakalarda gingival, intestinal ve rek-
tal biopsiler tanıya yardımcıdır. Uzun süreli diyaliz alan has­
talarda |32-mikroglobülin amiloid depolanması en sık, medi­
an sinirin kompresyonu ile sonlanan el bileğinin karpal
ligam entlerind e olur (karpal tünel sendromuna yol
açan).
Klinik Seyir
Amiloidoz, kendisiyle ilişkili belirgin klinik belirtisi ol­
mayan bir hastanın otopsisinde şüphelenilmeyen bir
bulgu olabilir veya ciddi klinik fonksiyon bozuklukların­
dan ve hatta ölümden sorumlu olabilir.
Hepsi özellikle tutulan yer veya organa ve tutulmanın
şiddetine bağlıdır. Zayıflık, halsizlik ve kilo kaybı gibi
nonspesiflk şikayetler en sık çıkış belirtileridir. Daha
sonraki seyirde, amiloidoz birçok yoldan biriyle ortaya
çıkar: renal hastalıkla, hepatomegali, splenomegali veya
kardiyak anomalilerle. Şiddetli proteinüri yapan (nefro-
tik sendrom) renal tutulum (Bölüm 13) reaktif sistemik
amiloidozda sıklıkla semptomların major nedenidir. Re­
nal hastalığın progresyonu renal yetmezliğe sebep olabi­
lir ki, amiloidozda önemli bir ölüm nedenidir. Hepato­
megali nadiren anlamlı klinik fonksiyon bozukluğuna
sebep olur, fakat başlangıç bulgusu olabilir. Kardiyak
amiloidoz iletim bozuklukları veya restriktif kardiyomi-
yopatiyle kendini gösterebilir (Bölüm 10). Kardiyak arit­
miler kardiyak amiloidozda önemli bir ölüm nedenidir.
Büyük bir seride AL amiloidli hastaların %40'ı kardiyak
hastalıktan ölmüştür.
Amiloid tanısından, klinik bulgu ve semptomlardan
ve bahsettiğimiz bazı bulgulardan şüphelenilebilir. An­
cak, kesin tanı için daha sık spesifik testler yapılmalıdır.
Biyopsi ve sonra Kongo kırmızısı boyası amiloidoz tanı­
sı için en önemli araçtır. Biyopsi genellikle tutulduğun­
dan şüphelenilen organdan alınır. Örneğin, renal biyop­
si iiriner anormallik bulunduğunda yararlıdır. Rektal ve
gingival biyopsi örnekleri jeneralize amiloidozlu vakala­
rın %75 kadarında amiloid içerir. Kongo kırmızısı ile bo­
yanan abdominal yağ aspiratlarımn incelenmesi düşük
riskli basit bir metoddur. AL amiloidozdan şüphelenilen
vakalarda serum ve üriner protein elektroforezi ve im-
münelektroforez yapılmalıdır. Bu tip vakalarda kemik
iliği incelemesi multipl myelomun iskelet lezyonları bu­
lunmasa bile genellikle plazmasitozis gösterir. Etkilenen
dokunun proteomik analizi, şimdi küçük miktarlarda
amiloidi (yağ aspiratlarmdan) ve amiloid tipinin kesin
tespiti için yaygın şekilde kullanılmaktadır.
Jeneralize amiloidoz hastalarının geleceği, tanıdan
sonra ortalama yaşam 1 ile 3 yıl arasında değişmek üze­
re, kötüdür. AA amiloidozda prognoz belli bir oranda
alttaki durumun kontrolüne bağlıdır. Myelom ilişkili
amiloidozlu hastalar her ne kadar alttaki bozukluk için
kullanılan sitotoksik ilaçlara cevap verebilirlerse de, kö­
tü bir prognoza sahiptir. Beraberindeki durumun tedavi­
sinden sonra amiloid rezorpsiyonu bildirilmiştir fakat
bu nadir bir durumdur.
O ÖZET
Amilioidoz
• Amiloidoz, erimeyen fibril şeklinde toplanan hatalı katlan­
mış proteinlerin ekstrasellüler depolanmalarıyla karakter­
li bir bozukluktur.
• Amiloidoz, erimeyen fibril şeklinde toplanan hatalı katlan­
mış proteinlerin ekstrasellüler depolanmalarıyla karakter­
li bir bozukluktur.
• Bu proteinlerin depolanması şunların sonucudur: hatalı
katlanma ve kümelenmeye yatkın proteinlerin aşırı yapı­
mı; uygun şekilde katlanamayan ve kümelenme eğiliminde­
ki proteinleri üreten mutasyonlar; veya ekstrasellüler pro­
teinlerin bozuk veya yetersiz proteolitik parçalanması.
• Amilodoz lokalize veya sistemik olabilir. Monoklonal plaz­
ma hücre proliferasyonları (amiloid depolanmalarının im-
münglobulin hafif zincirleri içerdiği); RA gibi kronik iltiha-
bi hastalıklar (iltihapta üretilen bir akut-faz proteini amilo­
id A depolanmaları); Alzheimer hastalığı (amiloid B prote­
in); amiloid depolarının mutant normal proteinlerin mu-
tantlarından meydana geldiği ailesel durumlar; (ailesel ami­
loid polinöropatilerindeki transtiretin) meydana geldiği fa-
milyal durumlar; dializle ilişkili amiloidoz (klirensi bozuk
olan |32-mikroglobulin birikimleri) dahil, çeşitli primer bo­
zuklukla birlikte görülebilir.
• Amiloid depolanmaları doku hasarına neden olur, hücrele­
re ve dokulara baskı yaparak normal fonksiyonu bozar.
İnflamatuar yanıt uyandırmazlar.
KA YN A KLA R
Banchereau J, Pascual V: Type I interferon in systemic lupus erythema­
tosus and other autoimmune diseases. Immunity 25:383, 2006. [In-
terferon lan n SEE ve diğer otoim m ün h astalıklardaki rolü ve bu sitokin ai­
lesinin tedaviye yön elen dirilm e potan siyeli konulu bir derlem e]
Campbell DJ, Koch MA: Phenotypic and functional specialization of
FoxP3+ regulatory T cells. Nat Rev Immunol 11:119, 2011. [Regüla­
tör T hücrelerinin özellikleri ve işlevleri ile ilgili güncel bir derlem e]
Chervonsky A: Influence of microbial environment on autoimmunity.
Nat Immunol 11:28, 2010. [O toim m ünite gelişim inde m ikroplar ve di­
ğ er çevresel fa k tö rlerin rolünün özeti]
Cunningham-Rundles C, Ponda PP: Molecular defects in T-ad B-cell
primary immünodeficiency diseases. Nat Rev Immünol 5:880, 2006.
[Prim er immün yetm ezliklerin m ü kem m el bir güncel derlem esi]
Dalakas MC, Hohlfeld R: Polymyositis and dermatomyositis. Lancet
362:971, 2003. [iki m ajör in flam atu ar m yopati konusunda, kapsam lı,
m ü kem m el bir derlem e.]
Davidson A, Diamond B: Autoimmune diseases. N Engl J Med
345:340, 2001. [O toim m ün hastalıkların etiyoloji, patogenez v e tedavisi
konusunda oku n m aya değer bir gen el özet.]
Douek DC, Roederer M, Koup RA: Emerging concepts in the immu-
nopathogenesis of AIDS. Annu Rev Med 60:471, 2009. [AIDS'in pa-
togenezi ve h ala çözüm lenem em iş konuların dengeli bir tartışm ası.]
Fairhurst AM, Wandstrat AE, Wakeland EK: Systemic lupus erythema­
tosus: multiple immunological phenotypes in a complex genetic di­
sease. Adv Immunol 92:1, 2006. [İnsanlarda ve hayvan m odellerinde

SLE'nin kapsam lı bir d erlem esi ve duyarlılık genlerinin saptan m asıyla
ortaya çıkan patogenik m ekan izm alarkon u sun da kapsam lı bir derlem e.]
Fischer A: Human primary immunodeficiency diseases. Immunity
28:835, 2008. [Doğal ve a a d a p tif imnıün sistem leri etkileyen, p rim er
im m ün yetm ezliklerin m ükem m el bir özeti.]
Galli SJ: The development of allergic inflammation. Nature 454:445,
2008. [A llerjik hastalıklarda in flam asy on m ekanizm asının m ükem m el
bir derlem esi.]
Gonzalez-Scarano F, M artin-Garcia J: The neuropathogenesis of
AIDS. Nat Rev Immünol 5:69, 2005. [H IV ile ilişkili dem ansın patoge-
nezi kon u su n da bir irdelem e.]
Goodnow CC: Multistep pathogenesis of autoimmune disease. Cell
130:25, 2007. [O toim m üniteyi engelleyen kon trol n oktalan v e bunlann
neden başa n sız olabileceği konusunda m ü kem m el bir irdelem e.]
Jancar S, Sanchez Crespo M: Immune complex-mediated tissue in­
jury: a multistep paradigm. Trends Immunol 26:48, 2005. [immün
kom p leks aracılı doku h a ş a n m ekan izm alan n ın özeti.]
Katsumoto TR, Whitfield ML, Connolly MK: The pathogenesis of
systemic sclerosis. Annu Rev Pathol 6:509, 2011. [Sistem ik sklerozun
patogen ezi ve yanıtlanm am ış soru lar konusunda m ükem m el bir derle­
m e.]
Kay AB: Allergy and allergic diseases. First of two parts. N Engl J Med
344:30, 2001. [Erken h ipersen sitivitenin m ekan izm a v e belirtileri kon u ­
sunda iki bölüm den oluşan, m ü kem m el bir d erlem e.]
Kyewski B, Klein L: A central role for central tolerance. Annu Rev Im­
munol 24:571, 2006. [Santral toleran s m ekan izm alan konusunda, T
hü crelerine odaklan an , bir irdelem e.]
Merlini G, Bellotti V: Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J
Med 349:583, 2003. [Sistem ik am iloidozun çeşitlifo rm la n n in patogenik
m ekan izm alann ın iyi bir g en el derlem esi.]
Mitchell RN: Graft vascular disease: immune response meets the ves­
sel wall. Annu Rev Pathol 4:19, 2009. [Kronik greft reddinde v askü ler
hastalığa yol açan m ekan izm alar kon u su n d a bir derlem e.]
Moir S, Chun TW, Fauci AS: Pathogenic mechanisms of HIV disease.
Annu Rev Pathol 6:223, 2011. [HIV'in immün yetm ezliğe y ol açan m e­
kan izm alan kon u su n daki güncel g örü şlerin irdelenm esi.]
Mueller DL: Mechanisms maintaining peripheral tolerance. Nat Im­
munol 11:21, 2010. [P eriferik tolerans m ekanizm alannın, T hücrelerine
vurgu yapıla, bir irdelem esi.]
Nankivell BJ, Alexander SI: Rejection of the kidney allograft. N Engl J
Med 363:1451, 2010. [A llogreft reddinin m ekan izm alann ın tanınm ası
Amiloidoz 159
ve reddin tedavisi ile ilgili y en i stratejiler geliştirilm esi ile ilgili güzel bir
derlem e.]
Notarangelo LD: Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immu­
nol 125:S182, 2010. [Konjenital immün y etm ezlikler ve m olekü ler te­
m elleri ile ilgili bir güncellem e.]
O'Shea JJ, Paul WE: Mechanisms underlying lineage commitment and
plasticity of helper CD4+ T cells. Science 327:1098, 2010. [Yardımcı
T hücre subgruplanm n gelişim v e işlevleri ve bu alan daki belirsizlikler
konusunda m ü kem m el bir derlem e.]
Palmer MT, Weaver CT: Autoimmunity: increasing suspects in the
CD4+ T cell lineage. Nat Immunol 11:36, 2010. [O toim m ün hastalik-
lan n patogenezinde CD4+ T hücrelerinin santral rolü üzerine dikkatli bir
irdelem e.]
Pepys MB: Amyloidosis. Annu Rev Med 57:223, 2006. [A m iloidozun p a­
togenezi, klinik özellikleri v e tedavi yaklaşım ları ü zerin e m ü kem m el bir
derlem e.]
Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythematosus. New Engl J
Med 358:929, 2008. [SLE'nin patogen ez ve g en etik özellikleri konusun­
da m ükem m el bir derlem e.]
Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA: FOXP3+ regula­
tory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol 10:490,
2010. [İnsanda, regülatör T hücrelerinin özellikleri ve rolleri üzerine m ü­
kem m el bir irdelem e.]
Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M: Regulatory T cells and
immune tolerance. Cell 133:775, 2008. [Regülatör T hücrelerinin özel­
likleri v e işlevleri üzerine m ü kem m el bir derlem e.]
Stone J, Zen Y, Deshpande V : IgG4-related disease. New Engl J Med,
in press, 2011. [Y eni tanınan bu antitenin özellikleri ve m uhtem el pato­
gen ezi üzerine kapsam lı bir irdelem e.]
Vercelli D: Discovering susceptibility genes for asthma and allergy.
Nat Rev Immunol 8:169, 2008. [A stm a ve diğer alerjik hastalıklarda bi­
linen duyarlılık genlerinin özeti.]
Voulgarelis M, Tzioufas AG: Pathogenetic mechanisms in the initiati­
on and perpetuation of Sjogren's syndrome. Nat Rev Rheumatol
6:529, 2010. [Sjogren sendrom unun patogenezinde bilinenler v e bilinm e­
y en ler konusunda iyi bir irdelem e.]
Zenewicz L, Abraham C, Flavell RA, Cho J: Unraveling the genetics of
autoimmunity. Cell 140:791, 2010. [O toim m ün hastalıklarda duyar­
lılık gen leri kon u su n da bir güncellem e, nasıl tanımlanm ışlardır, ön em leri
nedir.]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.
B Ö L Ü M

Neoplazi

BÖLÜM İÇERİĞİ

Adlandırma 162 M ikroRNAlar ve Kanser 175 Çok Aşamalı Karsinogenez ve Kanserin

Benign Tüm örler 162 Epigenetik Modifikasyonlar ve Kanser 175
Malign Tüm örler 162 Karsinojenez: Ç ok Aşamalı Bir
Benign ve Malign Neoplazilerin Süreç 177
Ö zellikleri 164 Kanserin Başlıca Ö zellikleri 178
Diferansiasyon (Farklılaşma) ve Büyüme Sinyallerinde Kendi-Kendine
Anaplazi 164 Yeterlilik 178
Büyüme Hızı 166 Büyümeyi inhibe Eden Sinyallere
Lokal invazyon 167 Duyarsızlık 182
Metastaz 168 Hücre Ölümünden Kaçış 189
Sınırsız Replikasyon Potansiyeli 190
Epidemiyoloji 169
Anjiyojenez Devamlılığının Sağlanması 191
Kanser insidansı 170
invazyon ve Metastaz Yeteneği 192
Coğrafi ve Çevre Değişkenleri 170
Enerji Metabolizmasının Tekrar
Yaş 171
Programlanması 195
Heredite 171
Bağışıklık Sisteminden Kaçış 196
Edinsel Preneoplastik Lezyonlar 172
Maligniteye Olanak Veren Faktör Olarak
Karsinogenez: Kanserin Moleküler Genom instabilitesi 196
Temeli 173 Maligniteye Olanak Veren Faktör Olarak
Kanserdeki G enetik Lezyonlar 173 Tüm ör Gelişmesini Teşvik Eden
Tümörlerdeki Karyotip Değişiklikleri 173 inflamasyon 197
Progresyonu 198
Kanser Etiyolojisi: Karsinojen
Etkenler 198
Kimyasal Karsinojenler 199
Radyasyon Karsinojenezi 200
Viral ve Mikroorganizma
Onkogenezi 201
T üm örler Karşısındaki Konak
Savunması: T ü m ö r Bağışıklığı 204
Tümör Antijenleri 204
A ntitüm ör Efektör Mekanizmalar 206
immun Gözetim ve Tümörlerin
Bağışıklıktan Kurtulması 207
Neoplazilerin Klinik Yönleri 207
Tümörün Konak Üzerindeki Etkileri 207
Kanserin Derecelendirilme ve
Evrelendirilmesi 208
Kanserde Laboratuar Tanısı 210

ABD'de kanser, kardiyovasküler hastalıkların ardından,
önde gelen ikinci ölüm nedenidir. Bu hastaların çektiği
duygusal ve fiziksel ızdırap, neoplazilere eşlik eden morta-
liteden daha fazla acı verir. Hastalar ve kamuoyu sık sık
"Kanserin tedavisi ne zaman bulunacak?" sorusunu dile
getirir. Bu basit sorunun yanıtı zordur, çünkü kanser tek
bir hastalık değil, ortak özellikleri hücre büyümesindeki
düzensizlik olan çok sayıda hastalıktır. Hodgkin lenfoma-
sı gibi bazı kanserlerin iyileşebilme oranı çok yüksekken,
pankreas kanseri gibi diğerleri, gerçekten de her zaman
ölümle sonuçlanır. Kanseri denetim altına alma yolundaki
tek ümit, patogenezi hakkında daha fazla bilgi sahibi ol­
maktır ve kanserin moleküler temelinin anlaşılması yolun­
da büyük adımlar atılmıştır. Bu bölümde neoplazüerin te­
mel biyolojisi—malign ve benign neoplazilerin tabiatıyla
neoplastik transformasyonun moleküler temeli; ayrıca tü­
mörler karşısındaki konak yanıtı ve neoplazilerin klinik
özellikleri anlatılmaktadır. Kanser hücrelerinin özellikleri­
ne ve karsinogenez mekanizmalarına geçmeden önce;
kanserlerin temel ve ortak özelliklerinin özetlenmesinde
fayda vardır:
• Kanser, büyük bölümü edinsel olarak kendiliğinden ve­
ya çevreden kaynaklanan travmalara bağlı olarak ger­
çekleşen DNA mutasyonlarımn neden olduğu, genetik
bir hastalıktır. Ayrıca kanserlerde; DNA metilasyonun-
daki fokal artışlar ve histon modifikasyonlarındaki de­
ğişiklikler gibi, bizzat kendileri de bu gibi modifikas­
yonları düzenleyen genlerdeki mutasyonlar sonucu ge­
lişen epigenetik değişiklikler vardır. Bu genetik ve epi­
genetik değişiklikler hücrelerdeki; büyüme, hayatta kal­
ma ve yaşlanma gibi temel süreçleri düzenleyen, kilit
genlerin ekpresyonunda veya fonksiyonunda değişik­
liklere neden olur.
Bu genetik değişiklikler kalıtsal olup hücre bölündüğünde,
yavru hücrelere geçer. Sonuç olarak, bu gibi değişiklikleri ta­
şıyan hücreler Danuin'in doğal seleksiyon olarak adlandır­
dığı teoriye (çevre koşullarına en iyi uyum sağlayanların
hayatta kalması; bugüne kadar öne sürülmüş olan en
önemli bilimsel kavramdır) göre hareket eder. Bu teori­
ye göre; komşularıyla karşılaştırıldığında büyüme veya
hayatta kalma avantajları sağlayan mutasyonlarm ger­
çekleştiği hücreler, popülasyona hakim olmaktadır.
Darwin'in öne sürdüğü doğal seleksiyon, ileride daha
ayrıntılı olarak anlatıldığı gibi kanserlerin ilerlemesinde
ve nüksetmesinde de rol oynamaktadır. Tek bir hücrede
gerçekleşen selektif avantajlar, sonunda tümör oluşu­
muna neden olduğundan bütün tümörler klon kimliği­
ni taşır (yani tek bir hücrenin soyundan gelir).
Mutasyonlarm birikmesi, kanserin ayıncı (karakteristik)
özellikleri olarak adlandınlan, bir dizi özelliğin kazanılması­
na yol açar. (1 ) büyüme sinyallerinin kendi kendilerine
yetmesi sonucunda kanserlerin, otonom bir şekilde ve
fizyolojik kurallara uymaksızın büyümesi; (2 ) hiperpla-
ziler gibi, neoplastik olmayan hücre büyümelerini dene-
162 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
tim altında tutan büyüme inhibitörü sinyallere yanıt ve­
rilmemesi; (3) hücre ölümünden sakınılması nedeniyle
kanser hücrelerinin, normal hücrelerde apoptoz başla­
tan koşullar altında yaşamaya devam etmesi; (4) sınırsız
replikatif potansiyeli sayesinde kanser hücrelerinin
ölümsüz olması; (5) kanser hücrelerinin büyümelerini
devam ettirmek üzere anjiyogenez gelişmesi; (6 ) lokal
dokuları invaze etme ve uzak yerlere yayılma yeteneği;
(7) metabolik yolların tekrar programlanması—özellikle
de, bol miktarda oksijen mevcut olsa bile aerob glikoli-
ze geçilmesi ve (8 ) bağışıklık sisteminden kurtulma ye­
teneği; kanserin ayırıcı (karakteristik) özelliklerinden-
dir. Genom instabilitesi sayesinde bu ayırıcı özelliklerin
süreklilik kazanmasın sağlayan genetik değişikliklerin
gerçekleşmesi, "ateşin üzerine benzin dökülmesi" etki­
sine yol açar. Bu ayırıcı özellikleri destekleyen molekü-
ler temel, daha sonraki bir bölümde anlatılmaktadır.
Kanser hücrelerindeki hücre ve molekül anormalliklerinin
öğrenilmesi ve anlaşılması kanser tedavisinde, temel araş­
tırmalara dayanan bir devrime yol açmaktadır ve biyome-
dikal bilimlerin kazanmakta olduğu zaferlerden biridir.
ADLANDIRMA
Neoplazinin kelime anlamı, "yeni büyüme"dir. Normal
hücre büyümesini denetleyen düzenleyici etkilerin altında
kalmaksızın replikasyona devam etmeleri nedeniyle ne-
oplastik hücrelerin değişime uğradığı söylenir. Neoplaziler
bu nedenle, belirli bir derecede otonomiye sahiptir ve lo­
kal çevrelerine bakmaksızın boyutlarını artırma eğilimi
taşır. Neoplazilerdeki otonomi, hiçbir şekilde tam değil­
dir. Bazı neoplaziler bu yetenekleri için endokrin desteğe
ihtiyaç gösterir ve bu gibi bağımlılıklardan, tedavide fay­
dalanmak mümkündür. Ayrıca tüm neoplazilerin, beslen­
meleri ve kanlanmaları için konağa ihtiyacı vardır.
Neoplaziler yaygın tıbbi kullanımda genellikle tümör;
tümörlerin incelemesi ise onkoloji (oncos, "tümör" ve logos,
"incelenmesi") olarak adlandırılır. Neoplazilerin benign
ve malign olarak ayrılması, lezyonun potansiyel klinik
davranışını temel alır.
• Mikroskopik ve makroskopik özelliklerinin nispeten
masum olduğu kabul edilen neoplaziler lokalize olarak
kalacaklarını, lokal ameliyatla alınmaya elverişli olduk­
larını ima eden iyi huylu (benign) (selim) sıfatıyla tanım­
lanır. Benign tümörleri olan hastalar, genellikle bu tü­
mörler nedeniyle ölmez. Ancak benign tümörlerin loka­
lize kitleden daha fazlası olabildiğini ve bazen, ciddi has­
talıkların sorumlusu olduklarını unutmamak gerekir.
• Kötü huylu (malign) (habis) tümörler hep birlikte kan­
serler olarak adlandırılır: kanser kelimesi Latince yen­
geç anlamındadır ve bu tümörler aynen bir yengecin
sergilediği davranışlar gibi, geliştikleri herhangi bir bö­
lüme yapışırlar. Malign tümör deyimi, lezyonun komşu
oluşumları invaze ve tahrip edebileceğini, ölüme neden
olmak üzere uzak yerlere yayılabildiğini (metastaz yap­
tığını) anlatır. Kanserlerin hepsi böyle bir ölümcül kli­
nik seyir sergilemez. En saldırgan malign tümörlerin
bazısı, tedavisi en olanaklı olanlardır ama ne olursa ol­
sun malign deyimi, kırmızı bir işaret flaması olarak yo­
rumlanır.
İster benign, isterse malign olsun bütün tümörlerde iki te­
mel bileşen vardır; (1 ) değişikliğe uğramış veya neoplastik
hücrelerden oluşan parenkim ve (2 ) tümörü destekleyen,
neoplastik olmayan bağ dokusundan, kan damarlarından
ve inflamatuar hücrelerden oluşan konak kökenli stroma.
Neoplazinin biyolojik davranışını öncelikle belirleyen bi­
leşen, parenkimdir ve tümör adını, bu bileşenden alır.
Stroma, kan damarlarını içerdiğinden ve parenkim hücre­
lerinin büyümesi için gereken desteği sağladığından, bir
neoplazinin büyümesi açısından son derece önemlidir.
Tümörlerin biyolojik davranışları büyük ölçüde, parenki-
min davranışım yansıtmakla birlikte; stroma hücreleriyle
neoplastik hücreler arasında tümörün büyümesini etkile­
yen, iki-yönlü bir iletişim mevcut olduğu şeklindeki ger­
çek, gittikçe daha çok fark edilmektedir.
Benign Tümörler
Benign tümörler genellikle, geliştiği hücre tipinin adına
-om son eki takılarak adlandırılır. Bu kural uyarınca fib-
röz dokuda gelişen, benign tümöre fibrom, benign kıkır­
dak tümörüne ise kondrom denir. Benign epitel tümörleri­
nin adlandırılması, biraz daha karmaşıktır. Bu tümörlere
bazen mikroskopik, bazen makroskopik, bazen de kay­
naklandıkları hücre tipine göre ad verilir.
Örneğin adenom deyimi genellikle; salgı bezi yapısında­
ki, benign epitel neoplazilerine veya salgı bezlerinden ge­
lişen, ancak salgı bezi yapısında olması gerekmeyen, be­
nign neoplazilere verilen addır. Böbreklerde tubulus hüc­
relerinden gelişen ve salgı bezi yapısında olan benign epi­
tel neoplazileri; ayrıca yine salgı bezi yapısında olmayan,
ancak adrenal korteksten kaynaklanan kitleler, birer ade-
nomdır. Papillomlav herhangi bir yüzeyde gelişen ve mik­
roskopik ya da makroskopik olarak parmak-benzeri uzan­
tıları olan, benign epitel tümörleridir. Polip, barsak gibi
herhangi bir mukoza yüzeyinde gelişen ve bu yüzeyden
yukarıya doğru uzanan makroskopik bir kitle şeklindeki
oluşumdur (Resim 5-1). Bu deyim genellikle benign tü­
mörler için kullanılırsa da, bazı malign tümörler polip şek­
linde olabilir. Diğer bazı polipler (burun polipleri gibi) de
neoplastik olmayıp inflamatuar kökenlidir. Kistadenomleec,
tipik olarak överlerde görülen ve içleri oyuk olan, kistik
kitlelerdir.
Malign Tümörler
Malign tümörler adlandırılması, belirli ek ve istisnalarla
birlikte, temelde benign tümörlerdeki yolu izler.
• "Solid" mezenkimal doku veya türevlerinden gelişen
malign neoplazilere sarkom, kandaki mezenkim köken­
li hücrelerden gelişen malign neoplazilere lösemi veya
lenfoma adı verilir. Sarkomlar, içerdikleri ve olasılıkla
türedikleri hücre tipine göre adlandırılır. Örneğin fib-
röz doku kökenli bir kanser /z&rosarkom, kondrositler-
den oluşan, malign bir neoplazi ise fcondrosarkomdur.
• Vücuttaki epitel dokularının kökeni, üç germinal hüc­
re tabakasından herhangi biri olabilir ama epitel hücre­
lerinin malign neoplazilerine verilen ad, kökeni hangi
germinal tabaka olursa olsun karsinomadır. Böylece;
böbreklerdeki mezoderm kökenli tubuler epitelde, ek­
toderm kökenli deride veya endoderm kökenli barsak
epitelinde gelişen malign tümörler, karsinom adını alır.
Dahası; mezodermden karsinom (epitelyal), sarkom
(mezenkimal) ve hematolenfoid tümör (lösemi ve lenfo­
ma) gibi tümörler de kaynaklanabilir.
• Karsinomlar kendi aralarında da sınıflandırılmıştır.
Salgı bezi yapısında olan karsinomlara adenokarsinom,

Resim 5-1 Kolon polipi. Glandular yapıdaki bu tümörün (adenom)
kolon lümenine doğru uzandığı görülmektedir. Polip, açıkça
görülen bir sap aracılığıyla mukozaya tutunmuştur.
yassı epitel (skuamöz) hücreleri üreten karsinomlara
skuamöz hücreli karsinom denir. Bazen, karsinomlarm
geliştiği doku veya organ, neoplazinin adında vardır
(örneğin böbrek hücreli adenokarsinom). Bazen tümör
hücreleri pek az farklılaşmış ya da hiç farklılaşmamış­
tır; bunlara kötü farklılaşmış (az diferansiye) veya farklı­
laşmamış (indiferansiye) karsinom adı verilir.
Benign ya da malign, bir neoplazideki değişime uğramış
hücreler; tümü de tek bir hücreden gelişmiş (monoklonal)
olmaları nedeniyle, çoğu zaman birbirine benzer. Ancak,
alışılmadık bazı durumlarda tümör hücreleri ayrı yönlerde
farklılaşarak mikst tümörler meydana getirir. Tükrük bezle­
rindeki mikst tümör, bunun en iyi örneğidir. Bu tümörler­
de, bazen kıkırdak veya kemik adalarının yer aldığı, fibro-
miksoid bir stromanm her tarafına dağılmış, açıkça seçi­
len epitel komponenti vardır (Resim 5-2). Tüm bu farklı
elemanların epitel hücrelerinden, miyoepitel hücrelerin­
den veya her ikisinden kaynaklandığı düşünülmektedir
ve bu neoplaziler için pleomorfik adenom adlandırması ter­
cih edilir. Kadınlardaki meme fibroadenomu, sıklıkla kar­
şılaştığımız diğer bir mikst tümördür. Benign olan bu tü­
mör; gevşek fibröz doku (fibroma) içerisine gömülmüş du­
rumda, proliferasyon sergileyen duktal elementler (ade­
nom) içerir. Bunlardan yalnızca fibröz komponent neop-
lastik olmasına rağmen fibroadenonı deyimi, genellikle
kullanılmaya devam edilmektedir.
Teratom, en az iki, bazen de üç germ tabakasını temsil
eden tanınabilir nitelikteki olgunlaşmış veya olgunlaşma­
Adlandırma 163
mış hücreler veya dokular içeren, özel bir mikst tümör ti­
pidir. Teratomlar normal olarak överlerde ve testislerde,
bazen de anormal olarak, orta çizgideki izole embriyonel
kalıntılarda bulunan, totipotansiyel germ hücrelerinden
kaynaklanır. Germ hücrelerinde, erişkin vücudundaki
herhangi bir hücre tipi yönünde diferansiasyon kapasitesi
mevcuttur ve bu nedenle karmaşık bir resimde kemik,
epitel, kas, yağ, sinir ve diğer dokuları taklit etmesi şaşır­
tıcı olmamalıdır.
Daha sık görülen neoplazi çeşitlerine verilen spesifik
adlar, Tablo 5 -1 'de gösterilmektedir. Burada öne çıkan ba­
zı tutarsızlıklar dikkati çekebilir. Örneğin lenfoma, mezo-
telyom, melanom ve seminom terimleri, malign tümörler
için kullanılır. Bu istisnalar ne yazık ki öğrencilerin aley­
hine olarak, tıbbi terminolojide kendilerine sağlam birer
yer bulmuşlardır.
Terminolojide karmaşıklığa yol açabilen başka örnekler
de vardır:
• Hamartom belirli bir bölgede lokalize durumdaki, kötü
organize olmuş bir doku kitlesidir. Karaciğerdeki ha-
martomlarm histopatolojik incelemesinde olgunlaşmış,
ancak disorganize durumda karaciğer hücreleri, kan
damarları ve olasılıkla safra kanalları; ya da akciğer ha-
martomunda kıkırdak, bronş ve kan damarları içeren
bir nodül görülebilir. Hamartomlar geleneksel olarak,
gelişimsel malformasyon kabul edilmiştir ama bazı ge­
netik çalışmalar bunların, neoplastik kökenli olabile­
ceklerini düşündüren, edinsel translokasyonlar göster­
miştir.
« Koristom, heterotopik hücre kalıntılarından oluşan,
konjenital bir anormalliktir. Örneğin; mide, duodenum
veya ince barsaktaki mukoza altında, iyi gelişmiş ve or­
ganizasyonu normal bir pankreas dokusu şeklinde kü­
çük bir nodül görülebilir. Bu heterotopik kalıntı, Lan-
gerhans adacıkları ve ekzokrin salgı bezleriyle dolu ola­
bilir. Lezyonun adının, neoplaziyi akla getirecek şekil­
de - om takısını taşıması, genellikle, klinikteki son de­
rece az olan önem derecesinden daha ciddi bir anlam
ifade eder.
Neoplazilerin terminolojisi ne yazık ki basit değildir ama
tümörlerin tabiatını ve önemini kategorize ettiğinden
önemlidir.
- .•;■^ a
. . . . . . .. .... „ ..
A ■' "
"■ '■ V -is"'- V: Ç:r.
Resim 5 -2 Parotisin mikst tümörü; duktuslar oluşturan epitel hüc­
releri ve kıkırdağı andıran miksoid stromadan meydana gelmiş bir
neoplazi.
(Dr. Trace W orrell’m izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas, ABD)
164 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

Tablo 5-1 Tümörlerde Adlandırma

Kaynak Doku Benign Malign

Tek Bir Tip Parenkim Hücresi

Bağ dokusu ve türevleri Fibrom Fibrosarkom
Lipom Liposarkom
Kondrom Kondrosarkom
Osteom Osteojenik sarkom
Endotel ve bağlantılı dokular
Kan damarları Hemanjiyom Anjiyosarkom
Lenf damarları Lenfanjiyom Lenfanjiyosarkom
Mezotel Mezotelyom
Beyin zarları Meningiom İnvaziv meningiom
Kan hücreleri ve bağlantılı hücreler
Hematopoetik hücreler Lösemi
Lenfoid doku Lenfoma
Kas
Düz Leiomiyom Leiomiyosarkom
Çizgili Rabdomiyom Rabdomiyosarkom
Epitel kökenli tümörler
Skuamöz epitel Skuamöz hücreli papillom Skuamöz hücreli veya epidermoid karsinom
Deri veya eklerinin bazal hücreli Bazal hücreli karsinom
Salgı bezlerinin veya kanalların epitel örtüsü Adenom Adenokarsinom
Papillom Papiller karsinom
Kistadenom Kistadenokarsinom
Solunum yolları Bronş adenomu Bronş karsinomu
Böbrek epiteli Renal tubuler adenom Böbrek hücreli karsinom
Karaciğer hücreleri Karaciğer hücreli adenom Hepatosellüler karsinom
idrar yolu (tranzisyonel) epiteli Ürotelyal papillom Ürotelyal karsinom
Plasenta epiteli Mol hidatiform Koryokarsinom
Testis epiteli (germ hücreleri) Seminom
Embriyoner karsinom
Melanositlerin tümörleri Nevüs Malign melanom
En Az İki Neoplastik Hücre Tipi—Mikst Tümörler, Genellikle Tek bir Germ Hücresi Tabakasından Kaynaklanan
Tükrük bezi Pleomorfik adenom (tükrük Tükrük bezinin malign mikst tümörü
bezinin mikst tümörü)
Böbrek kalıntısı Wilms tümörü
En az İki Germ Hücresi Tabakasından Kaynaklanan En Az İki Neoplastik Hücre Tipi—Teratojen
Gonadlardaki veya embriyonel kalıntılardaki Matür teratom, dermoid kist İmmatür teratom, teratokarsinom
totipotansiyel hücreler

BENİGN VE M ALİG N Diferansiasyon ve Anaplazi

N E O P LA ZIIE R ÎN ÖZELLİKLERİ
Tümörü olan bir hastaya bunun "iyi huylu olduğunu" söy­
lemekten daha önemli hiçbir şey yoktur. Benign tümörler
genelde genetik olarak "basit" gözükür, kanserlere oranla
daha az sayıda mutasyon içerir ve genetik bakımdan sta-
bil olup zaman içerisinde pek az genotip değişikliği göste­
rir. Bu son özellik, lipom ve leiomiyom gibi benign tümör­
lerin malign tümörlere dönüşseler bile, böyle bir transfor­
masyona çok seyrek sahne olmalarını açıklar. Uygulama­
da bir tümörün benign ya da malign olduğunun, uzun sü­
redir yerleşmiş olan anatomik ve klinik kriterler kullanıla­
rak belirlenmesi, oldukça hatasız bir şekilde gerçekleştiril-
mektedir. Ancak bu belirleme, bazı neoplazilerde kolay
değildir. Belirli özellikler benign, diğer özellikler malign
tümörü işaret edebilir. Ancak bu gibi sorunlar kural değil­
dir; benign ve malign tümörlerin ayırt edilmesine olanak ve­
ren, temel dört özellik vardır: farklılaşma (diferansiasyon) ve
anaplazi, büyüme hızı, lokal invazyon ve metastaz.
Diferansiasyon ve anaplazi tümörlerin yalnızca, değişikli­
ğe uğramış bileşenleri olarak kabul edilen parenkim hüc­
relerinin özelliğidir. Parenkim hücrelerinin diferansiasyo-
nu, morfoloji ve fonksiyon bakımından, türedikleri nor­
mal hücrelere ne derece benzemekte olduğunu yansıtır.
• Benign neoplaziler, türedikleri normal hücrelere yakın­
dan benzeyen, iyi diferansiye hücrelerden meydana ge­
lir. Böylece bir lipom sitoplazması lipid vakuolleriyle
dolu, olgun yağ hücrelerinden; bir kondrom ise her za­
manki kıkırdak matriksi sentezlemeye devam eden, ol­
gunlaşmış kıkırdak hücrelerinden oluşur— bu benzer­
likler, morfolojik ve fonksiyonel diferansiyonun kanıtı­
dır. İyi diferansiye benign tümörlerde mitoz seyrek ve
normal konfigürasyondadır.
• Malign neoplazilerdeki parenkim hücrelerinin diferan-
siyonu; şaşırtıcı derecede çok iyi diferansiye ile (Resim
5-3) tamamen indiferansiye arasında değişen çok çeşit-

Resim 5 -3 iyi diferansiye skuamöz hücreli deri karsinomu. Tümör
hücreleri, hücrelerarası köprüler ve keratin incileri (ok) ile normal
skuamöz epitel hücrelerine ileri derecede benzer.
(Dr. Trace WorrelTm izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas, A BD).
li derecelerde gerçekleşmiş olabilir. Örneğin tiroidin iyi
diferansiye adenokarsinomları, normal gözüken foli-
küller içerebilir; bu gibi adenokarsinomları, benign
adenomlardan ayırmak kolay olmayabilir. Bu iki uç ara­
sında; orta derecede diferansiye olarak tanımlanan ma­
lign tümörler yer alır. Kan damarlarını taşıyan stroma,
tümörlerin büyümesi için son derece önemlidir ama
benign ve malign olanların birbirinden ayırt edilmesine
yardımcı olmaz. Buna karşılık stromadaki bağ dokusu­
nun miktarı, neoplazinin kıvamını belirler. Bazı kan­
serlerde yoğun, bol miktarda fibroz stroma (desmopla-
zi) mevcut olması bunların sert, skiröz tümörler olma­
larına yol açar.
İndiferansiye hücrelerden meydana gelen malign neop-
laziler anaplastik neoplazilerdir. Diferansiasyon olma­
masının ya 'da anaplazinin, malignitenin ayırıcı özelliği
olduğu kabul edilmektedir. Anaplazi deyiminin kelime
anlamı, "geriye doğru oluşum", normal hücrelerdeki
yapısal ve fonksiyonel diferansiyonun kaybolduğuna
(dediferansiyasyon) işaret eder. Ancak en azından bazı
kanserlerin, dokulardaki kök hücrelerinden kaynak­
landığı, günümüzde bilinmektedir; bu tümörlerde özel
hücrelerin indiferansiye görünümü, dediferansiyasyon-
dan çok, diferansiye olamamalarına bağlıdır. Son çalış­
malar kimi vakalarda belirgin şekilde olgunlaşmış hüc­
relerde dediferansiasyon görüldüğünü ortaya koymak­
tadır. Anaplastik hücrelerde belirgin pleomorfizm (şekil
ve boyut çeşitliliği) vardır (Resim 5-4). Bu hücrelerdeki
çekirdekler çoğu zaman aşırı hiperkromatiktir (koyu renge
boyanır) ve normalde 1:4 ya da 1:6 olan çekirdek: si-
toplazma oranı, l :l 'e ulaşabilir. Komşularından önem­
li ölçüde daha büyük olan dev hücreler oluşabilir ve çok
büyük bir tane ya da çok sayıda çekirdek içerebilir.
Anaplastik hücre çekirdeklerinin boyutları ve biçimleri de­
ğişken ve tuhaftır. Kromatin kaba ve kümelenmiş du­
rumdadır; çekirdekçikler (nukleolus) şaşırtıcı boyutlar­
da olabilir. Daha önemlisi, mitoz çoğu zaman çok sayıda
ve açıkça atipiktir; kural tanımayan mitotik iplikçikler,
üç- ya da dört-kutuplu mitotik figürler üretebilir (Resim
5-5). Ayrıca anaplastik hücrelerin biri diğerine genel­
likle uyum sağlamaz (yani normal polaritelerini kay­
betmişlerdir) . Bu hücreler salgı bezi veya skuamöz epi­
Benign ve Malign Neoplazilerin Özellikleri 165
' * T* 'V,
t e v -
% ’ * l' | scl
■i»v> - *sg‘r r-.--
. >* „v y• .«* . * »•»«*.
- . - /%‘V
,v --. . « - ; : î^
i.> î.
i V /,
v :.v ;
Resim 5 -4 iskelet kasının anaplastik tümörü (rabdomiyosarkom).
Hücrelerdeki ve hücre çekirdeklerindeki belirgin pleomorfizme, hi-
perkrom atik hücre çekirdeklerine ve tüm ör dev hücrelerine dikkat
edin.
(Dr. Trace WorrelTm izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas, ABD).
tel yapısı gibi ortak özelliklerini tamamen kaybetmiş
olarak, tabakalar halinde çoğalabilir.
Tümör hücresi ne kadar çok diferansiasyon göstermişse,
normal karşıtının fonksiyonel yeteneklerine, o kadar ek­
siksiz sahiptir. Endokrin salgı bezlerinin benign neoplazi-
leri, hatta iyi diferansiye kanserler sıklıkla kaynaklandık­
ları hücrelerin özelliği olan hormonları üretirler. İyi dife­
ransiye, skuamöz hücreli karsinomlar keratin üretir (Re­
sim 5-3), iyi diferansiye hepatosellüler karsinomlar safra
salgılar. Diğer durumlarda, beklenmedik fonksiyonlarla
karşılaşmak mümkündür. Bazı kanserler, erişkinlerdeki
benzer hücreler tarafından üretilmeyen fetal proteinler
üretir. Endokrin kökenli olmayan kanserler, ektopik sıfatı
verilen hormonlar salgılayabilir. Örneğin bazı akciğer kar-
sinomları adrenokortikotrop hormon (ACTH), paratiroid
hormonu-benzeri hormon, insülin, glukagon gibi hor­
monlar üretebüir. Bazı istisnaların varlığına rağmen bir tü­
mör ne derece anaplastikse ve ne kadar hızlı büyürse, özelleş­
miş fonksiyonel aktiviteye sahip olma olasılığı o kadar azalır.
Diferansiasyon ve anaplazi anlatılırken, hücrelerin dü­
zensiz, ancak neoplastik olmayan çoğalması olarak tanım-
Resim 5 -5 Anaplastik tümör hücrelerinin büyük büyütmeyle çeki­
len ayrıntılı mikro fotoğrafında; hücrelerin ve hücre çekirdeklerinin
boyut ve biçim bakımından değişken oldukları dikkati çekmektedir.
Ortadaki belirgin hücrede, anormal bir tripolar m itotik iğ vardır.
166 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Resim 5 -6 Karsinoma in situ. A , Küçük büyütmede, epitelin yerini tüm kalınlığıyla, atipik displastik hücrelerin aldığı görülmektedir.
Skuamöz hücrelerin düzenli diferansiasyonu söz konusu değildir. Bazal membran bozulmamıştır ve epitel altındaki stromada hiç tüm ör
yoktur. B, Büyük büyütmede başka bir bölgede normal diferansiasyonun gerçekleşmediği, hücrelerde ve çekirdeklerinde belirgin pleo-
m orfizm ve yüzeye doğru uzanan sayısız m itotik figür olduğu görülmektedir. Bozulmamış durumdaki bazal membran (aşağıda), bu kesitte
gözükmemektedir.
lanan dizplaziden de söz etmek gerekir. Displazi öncelik­
le, epitel lezyonlarmda görülür. Displazide hücreler, birbirle­
rine benzer olmaktan çıkar ve yapısal oryantasyon kaybı var­
dır. Displastik hücreler, önemli derecede pleomorfiktir ve
çoğu zaman, hücrenin boyutlarına göre anormal büyük,
hiperkromatik çekirdeklere sahiptir. Mitotik figür sayısı,
her zamankinden daha fazladır ve sıklıkla, epitel içerisin­
de anormal yerlerde görülür. Displazik skuamöz epitel
hücrelerinde mitoz, normalde bulunmaları gereken yer
olan bazal tabakalarda sınırlı değildir ve her düzeyde, hat­
ta yüzeydeki hücrelerde bile görülebilir. Hatırı sayılır yapı­
sal karmaşa vardır. Örneğin bazal tabakadaki uzun hücre­
lerin yüzeye doğru yükseldikçe skuamöz hücrelere doğru
ilerleyici olgunlaşması kaybolmuş ve yerini koyu renk, ba­
zal görünümlü, düzensiz hücrelere bırakmış olabilir (Re­
sim 5-6). Displastik değişiklikler belirgin ve epitelin tüm
kalınlığını tuttuğunda, kanser-öncesi evre olan karsinoma
in situ adını alır (Bölüm 18). Displastik değişiklikler sıklık­
la malign transformasyon odaklarına komşu olarak bulu­
nursa da sigara içenlerde yapılan, uzun süreli çalışmalar
epitel displazinin neredeyse kesinlikle, kanser ortaya çık­
madan önce görüldüğünü ortaya koymuştur. Displazi deyi­
mi kanserle eş anlamlı değildir; epitelin tüm kalınlığı boyunca
mevcut olmayan hafif-orta şiddette displazi, özellikle buna yol
açan nedenler uzaklaştırıldığında tamamen normale döner.
Büyüme Hızı
Benign tümörlerin çoğu yavaş büyürken, kanserlerin çoğu
daha hızlı büyür ve sonunda lokal olarak ya da uzaklara
yayılarak (metastaz yaparak) hastanın ölümüne yol açar.
Ancak bu genellemenin istisnaları da yok değildir; örne­
ğin benign bazı tümörler, bazı kanserlerden daha hızlı bü­
yür. Örneğin uterustaki benign düz kas tümörleri olan le-
iomiyomlarm büyüme hızı, dolaşımdaki östrojen düzeyle­
rinden etkilenir. Bu tümörler gebelik sırasında hızla bü­
yür, gebelikten sonra durur ve tümör kitlesi menopozdan
sonra, büyük ölçüde fibrokalsifik hal alır. Benign tümörle­
rin büyüme hızı, kanlanmamn yeterlilik derecesi veya ba­
sınç kısıtlamaları gibi başka faktörlerden de etkilenebilir.
Sella turcica'da lokalize hipofiz adenomlarmm, birdenbi­
re büzüldüğü gözlemlenmiştir. Olasılıkla, bu tümörlerin
gittikçe büyümesi, kan basıncının kısıtlanması nedeniyle
bir nekroz dalgasıyla sonuçlanmaktadır. Benign tümörle­
rin büyüme hızlarında gözlemlenen bu değişiklik ve çeşit­
liliklere rağmen bu tümörlerin büyük bölümünün, yıllarla
veya onyıllarla ifade edilen bir süre boyunca yavaş yavaş
büyüdükleri, genellikle doğrudur.
Malign tümörlerin büyüme hızı genellikle diferansiasyon
dereceleri ile ters orantılıdır. Diğer bir deyişle iyi diferansiye
olmayanlar, iyi diferansiye olanlardan daha çabuk büyür.
Ancak bu büyüme hızında da çeşitlilikler vardır. Bazıları
yıllarca yavaş yavaş büyüdükten sonra hızlı büyüme döne­
mine girer; bu değişiklik, değişime uğramış, saldırgan bir
hücre alt-klonunun ortaya çıktığını işaret eder. Diğerleri
yine yavaş yavaş ve değişmeyen bir hızla büyür; istisna sa­
yılabilecek bazı durumlarda tümör hiç büyümeden kalabi­
lir. Daha da istisna olarak özellikle koryokarsinomlar ol­
mak üzere bazı primer tümörler tamamen nekroze olabi­
lir ve geriye yalnızca sekonder metastazlarını bırakır. Sey­
rek karşılaşılan bu örneklere rağmen kanserlerin büyük
bölümü; bir kısmı yavaş, diğerleri hızlı olarak büyür ama
kanserin "birdenbire ortaya çıktığı" görüşü, doğru değil­
dir. Birçok deneysel ve klinik kanıtlar kanserlerin tümü­
nün olmasa bile büyük bölümünün klinikte belirgin lez-
yon olana kadar yıllar, bazen dekadlar boyunca büyüdü­
ğünü belgelemektedir. Bu söylediğimiz, çoğu zaman fetal
gelişme sırasında başlayan ama tam kanser olarak yıllarca
sonra kendini gösteren çocukluk dönemindeki "akut" lö­
semiler için bile doğrudur. Hızla büyüyen malign tümör­
lerde çoğu zaman; tümörün konaktan kaynaklanan kan­
lanması, gittikçe büyüyen hücre kitlesinin oksijen ihtiya­
cını karşılayamadığından bu tümörler merkezlerinde nek­
roz bölgeleri içerir.
Kanser Kök Hücreleri ve Hücre Serileri
Kanın şekilli elementleri, gastrointestinal kanaldaki ve de­
rideki epitel hücreleri gibi kısa ömürlü hücreler içeren çok
sayıda dokunun, devamlı büyüyebilmek ve bu durumu de­
vam ettirmek için, uzun ömürlü, kendi kendini yenileme
kapasitesine sahip kök hücrelerden oluşan bir popülasyo-
na ihtiyacı vardır. Dokularda kök hücreler seyrektir ve
bunlar için gereken parakrin faktörleri üreten destek hüc­
relerinin oluşturduğu bir yuva içerisindedir. Bölüm 2'de
anlatıldığı gibi dokudaki kök hücreler; proliferasyon potan­
siyeli sınırlı olan ve belirli dokuları oluşturmak üzere ter-

minal diferansiasyon geçirenlerle; kök hücre potansiyelini
taşıyanlar olmak üzere iki çeşit yavru hücre meydana geti­
recek şekilde, asimetrik olarak bölünür. Kanserlerin ölüm­
süz ve sınırsız proliferasyon kapasitesine sahip olması, nor­
mal dokulardaki gibi bunların da "kök hücre-benzeri" özel­
liklere sahip hücreler içermesi gerektiğini göstermektedir.
Kanser kök hücresi hipotezine göre normal dokularda
olduğu gibi tümörlerde de yalnızca özel bir hücre alt-gru-
bu, kendi kendini yenileme kapasitesine sahiptir. Bu hi­
potez, önemli sonuçları da beraberinde getirmektedir.
Bunlardan en önemlisi, tümörün varlığını devam ettirme­
si için bu kök hücrelere ihtiyacı varsa, hastanın iyileşmesi
için bunların ortadan kaldırılması gerektiğidir. Normal
kök hücreleri gibi kanser kök hücrelerinin de geleneksel
tedavilere dirençli olduğu ve bunun nedeninin, hücre bö­
lünme hızının düşük olması ve bu hücrelerde, kemotera-
pötik ilaçların etkisine karşı koyan, "multipl ilaca direnç
faktörü-1" (multidrug resistance factor-1) (MDR-1) gibi
faktörlerin bulunması olduğu öne sürülmüştür. Günü­
müzdeki tedavilere eşlik eden başarı olasılığının sınırlı ol­
ması bu tedavilerin, kanserin ortaya çıkma nedeni olan
malign kök hücreleri öldürememeleriyle açıklanabilir.
Kanser kök hücreleri, dokulardaki normal kök hücrelerin­
den ya da, transformasyon sürecinin bir bölümü olarak
daha fazla diferansiye olan ve kendi kendini yenileme po­
tansiyeli kazanan hücrelerden kaynaklanıyor olabilir. Be­
lirli lösemilerde yapılan çalışmalar (Bölüm 11), bu düşün­
celerden her ikisinin de doğru olabileceği ve kronik miye-
lojenik lösemilerin, normal hematopoetik sistem hücrele­
rinin malign kopyalarından; belirli akut miyeloid (myelo-
jenik) lösemilerin ise, beklenenden daha fazla diferansiye
olarak kendi kendilerini yenileme kapasitesi kazanan ön­
cü miyeloid hücrelerden geldiği izlenimini vermektedir.
"Lösemi kök hücreleri" tanımı, solid tümörlerdeki kanser
kök hücresi araştırmalarının bir uzantısıdır.
Lokal İmvazyon
Benign bir neoplazi, ilk ortaya çıktığı yerde kalır. Malign
neoplazilerdekinin aksine infiltrasyon, invazyon veya
uzak yerlerde metastaz yapma kapasitesine sahip değildir.
Örneğin, benign tümörler olan adenomlarm büyük bölü­
mü yavaş yavaş büyüyen kitleler olduklarından, bunların
çevrelerinde, kendilerini normal dokulardan ayıran, fib-
röz bir kapsül gelişir. Bu kapsül olasılıkla konak dokusun­
dan kaynaklanmakta ve parenkim hücrelerinin, genişle­
yen tümörün baskısıyla atrofiye uğramasıyla gelişmekte­
dir. Tümörün bizzat kendi stroması da, kapsül meydana
gelmesine katkı yapabilir (Resim 5-7 ve 5-8). Ancak, tüm
Resim 5 -7 Meme fibroadenomu. Esmer renkteki, kapsüllü, küçük
tümör, daha beyaz renkte olan meme dokusundan keskin sınırlar­
la ayrılmıştır.
Benign ve Malign Neoplazilerin Özellikleri 167
Resim 5 -8 Resim 5 - 7 ’deki meme fibroadenomunun mikroskopik
görünümü. Fibröz kapsül (sağda), tümörle çevresindeki doku ara­
sında keskin bir sınır çizmektedir.
(Dr. Trace Worrel/'m izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas, ABD).
benign neoplazilerde kapsülün mevcut olmadığını vurgula­
mak gerekir. Örneğin uterus leiomiyomları çevrelerindeki
normal kas dokusundan, sıkışmış ve zayıflamış normal
miyometrium hücrelerinden meydana gelen bir bölgeyle
ayrılır ama iyi gelişmiş, gerçek bir kapsüle sahip değildir.
Yine de bu lezyonların çevresinde, açıkça belirli bir ayırıcı
düzlem vardır. Az sayıdaki bazı benign tümörlerin çevre­
lerinde ne kapsül, ne de böyle bir ayırıcı düzlem vardır;
bunların yokluğuna özellikle, dermişin bazı benign vaskü-
ler neoplazilerinde rastlanır. Bu istisnaları belirtme nede­
nimiz; çevrelerinde bir kapsül bulunmasının benign tü­
mörlere ait bir özellik olmasına rağmen, böyle bir kapsül
mevcut olmamasının, tümörün malign olduğu anlamına
gelmediğini vurgulamaktır.
Kanserler çevrelerindeki dokuyu ilerleyici bir şekilde infilt-
re, invaze ve tahrip ederek ve penetre olarak ilerler (Resim
5-9 ve 5-10). Bu neoplazilerin kesinlikle belirlenmiş bir
kapsülü yoktur. Ancak bazı durumlarda, özellikle de ya­
vaş büyüyen kanserler aldatıcı bir şekilde, çevredeki stro­
ma dokusu tarafından kapsülle kuşatılmış gibi gözükebilir
ama mikroskopik muayene genellikle, bu yalancı kapsülü
delen ve komşu oluşumları infiltre eden, yengeç benzeri
küçük ayaklar mevcut olduğunu gösterir. İnfiltre olarak
büyümesi nedeniyle tümörün ameliyatı sırasında, çevre­
deki normal gözüken dokudan da geniş bir güvenlik şeri-
Resim 5 -9 Memenin invaziv duktal karsinomunun kesiti. Lezyon
büzülmüştür, çevredeki meme dokusuna infiltre olmuştur ve pal-
pasyonda sert bir kitle olarak ele gelmektedir.
168 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Resim 5 -1 0 Resim 5-9’daki meme karsinomunın mikroskopik gö­
rünümünde, meme stromasının ve yağ dokusunun tüm ör hücresi
kordonları ve yuvaları tarafından invaze edildiği görülmektedir. (Re­
sim 5 -8 ile karşılaştırın). Belirgin bir kapsülün mevcut olmadığına
dikkat edin.
(Dr. Trace Worrell'm izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas, A BD).
dinin çıkarılması girişiminde bulunulur. Cerrahi patolog­
lar, rezeksiyonla çıkarılan tümör piyesinin kenarlarını dik­
katle inceleyerek buralarda kanser hücrelerinin bulunma­
dığına (temiz kenarlar) emin olur. Metastaz gelişimi, tümö­
rün lokal invazyon gerçekleştirmesinden sonra, malign neopla-
zileri benign olanlardan ayıran en güvenilir ikinci bulgudur.
Metastaz
Metastazlar malign bir tümörün, uzak dokularda lokalize,
primer tümörden ayrı, sekonder implantlarıdır. (Resim
5-11). Metastazların varlığı, tümörün malign olduğunu, diğer
bütün özelliklerden daha güçlü bir şekilde kanıtlar. Ancak
tüm kanserlerde metastaz yapma yeteneği, aynı değildir.
Bir uçta; lokal olarak ileri derecede invaziv, ancak seyrek
olarak metastaz yapan deri tümörleriyle merkezi sinir is­
temi tümörlerinin büyük bölümü vardır. Diğer uçta ise ilk
bulunduğunda genellikle akciğere metastaz yapmış olan
osteojenik (kemik) sarkomlar yer alır.
Yeni tanı konulan solid tümörleri olan hastaların yak­
laşık %30'unda, (melanom dışındaki deri kanserleri ha­
riç), klinik olarak kendini gösteren metastazlar vardır. Yi-
Resim 5-11 Kanser metastazlarıyla dolu bir karaciğer.
ne bu tümörlerin ayrıca %2 0 'sinde ise tanı sırasında gizli
metastazlar mevcuttur.
Genelde primer neoplazi ne kadar anaplastik ve bü­
yükse, bu neoplazinin metastaz yaparak yayılma olasılığı
o kadar güçlüdür. Ancak kuralların çoğunda olduğu gibi,
bu kuralın da istisnaları vardır. Örneğin son derece küçük
kanserlerin metastaz yapabildikleri, bazı büyük ve kaygı
verici gözüken lezyonlarm ise metastaz yapmamış olabile­
cekleri bilinmektedir. Neoplazinin yayılmış olması, hasta­
lığın iyileşme olasılığının neredeyse ya da tamamen ola­
naksız olduğunu gösterdiğinden; metastazların önlenme­
si, kanserin önlenmesinin ardından hastaya en fazla fay­
da sağlayan girişimdir.
Malign neoplaziler (1) vücut boşluklarına "ekilerek", (2)
lenf yoluyla veya (3) kan yoluyla (hematojen) olmak üzere
üç şekilden biri ile yayılabilir. Ekilerek yayılım, neoplazinin
vücuttaki doğal bir boşluğu invaze etmesiyle meydana ge­
lir ve özellikle çoğu zaman periton yüzeylerini kaplayan
over kanserleri için karakteristiktir. Bu şekilde yayılabilen
implantlar tüm periton yüzeylerini invaze etmiş olsalar bi­
le, alttaki dokuları invaze etmemiş olabilir. Burada tümö­
rün, invazyon kapasitesinden farklı gözüken bir tekrar
implante olma yeteneği söz konusudur. Medulloblastom
veya ependimom gibi merkezi sinir sistemi neoplazileri,
beyin ventrilcüllerine penetre olabilir ve beyin-omurilik sı­
vısı tarafından taşınarak, beyindeki ya da omurilikteki di­
ğer meningeal yüzeylerde tekrar implante olabilir.
Lenfatik (lenf yoluyla) yayılım karsinomlar, hematojen
(kan yoluyla) yayılım ise sarkomlar tarafından tercih edi­
len, tipik yayılma yoludur. Ancak lenf sistemiyle damar
sistemi arasında sayısız ara bağlantılar mevcut olduğun­
dan tüm kanser çeşitleri her iki yolla da yayılabilir. Lenf
nodüllerinin tutulma tipi öncelikle primer neoplazinin bu­
lunduğu yere ve lokal lenf drenajının doğal yollarına bağ­
lıdır. Solunum yollarında ortaya çıkan akciğer kanserleri
ilk önce bölgesel bronş, daha sonra da trakeobronşiyal ve
hiler lenf nodüllerinde metastaz yapar. Meme kanseri ge­
nellikle üst-dış kadranda meydana çıkar ve ilk olarak kol­
tukaltı lenf nodüllerine yayılır. Ancak orta çizgideki meme
lezyonları, göğüs duvarı üzerinden arteria mammaria in­
terna boyunca sıralanan lenf nodüllerinde metastaz yapa­
bilir. Her iki lokalizasyondaki meme kanserleri de daha
sonra supra- ve infraklaviküler lenf bezlerine yayılır. Bazı
vakalarda kanser hücreleri, hemen yakındaki lenf kanalla­
rını aşarak daha sonraki lenf nodüllerinde yakalanabilir
(ıatlayan metastaz) (skip metastasis). Bütün lenf nodüllerin-
deki metastazlar eninde sonunda, torasik duktus yoluyla
damar kompartmanına ulaşır.
Primer tümörden gelen lenf akışının ilk ulaştığı lenf
nodülü, "sentinel lenf nodülü" olarak adlandırılır. Primer
tümörün yakınma enjekte edilen mavi boya veya radyoak­
tif olarak işaretlenmiş maddeler, sentinel lenf nodülünü
ortayla çıkarabilir. Bu lenf nodülünden yapılacak biyopsi,
tümörün ne derece yayıldığının belirlenmesine olanak ve­
rir ve tedavinin plânlanmasmda kullanılabilir.
Primer bir tümörün yakınındaki lenf nodüllerinin bü­
yümesi metastatik yayılma kaygısı doğurursa da kanser
yayılmasını yansıtan bir bulgu olmayabilir. Neoplazinin
nekrotik parçaları ve tümör antijenleri çoğu zaman lenf
nodüllerinde lenf foliküllerinin hiperplazisine (lenfadenit)
ve subkapsüler sinüslerdeki makrofajlarm çoğalmasına (si­
nus histiyositozu) neden olabilir. Büyümüş bir lenf nodü-
lünde tümör varlığı, histopatolojik olarak doğrulanmalıdır.
Hematojen yayılım, sarkomların tercih ettiği yayılma yo­
ludur, fakat karsinomlar da kullanır. Beklendiği gibi, ar­

terlere penetrasyon, venlere penetrasyondan daha zordur.
Venöz invazyonu gerçekleştirerek kan yoluyla yayılan tü­ f i Ö Z E T
mör hücreleri, neoplazinin venöz dolaşımı boyunca ilerler
ve çoğu zaman, ilk karşılaştıkları venöz yatakta bu ilerle­
meyi durdurur. Portal bölgedeki bütün venöz kan karaci­
ğere, vena kavalardaki bütün kan akciğerlere ulaştığın­
dan; karaciğer ve akciğerler, kan yoluyla yayılan tümör hücre­
lerinin en sık yerleştikleri organlardır. Omurga yakınında
ortaya çıkan kanserler çoğu zaman, paravertebral pleksus
yoluyla embolizasyona neden olur; bu yol olasılıkla, tiroid
ve prostat kanserlerinin sık vertebral metastazını ilgilen­
diren yoldur.
Belirli karsinomlar, venlerin içerisinde büyüme eğilimi
taşır. Örneğin böbrek hücreli karsinom çoğu zaman vena
renalisi invaze edip yılan gibi yayılarak vena kava inferi-
ora ve buradan da bazen sağ kalbe ulaşır. Hepatosellüler
karsinomlar çoğu zaman portal ve hepatik veriler üzerin­
de ana venöz kanallara doğru yayılır. Bu şekilde intrave-
nöz büyümeye yaygın dağılımın eşlik etmemesi, dikkat
çeken bir özelliktir.
Birçok gözlem bir neoplazinin anatomik lokalizasyonu
ve venöz drenajının, metastazların sistemik dağılımını tam
olarak açıklayamadığını akla getirmektedir. Örneğin pros­
tat kanseri tercihen kemiklere, bronkojenik karsinom ad­
renallere ve beyne, nöroblastomlar ise karaciğere ve ke­
miklere yayılma eğilimindedir. Bunun aksine iskelet kası,
kapiller damar bakımından zengin bir doku olmasına rağ­
men metastazlara nadiren sahne olur. Tümörlerin uzak
yerlere bu şekilde, dokulara-özgü yerleşmesi, daha sonra
anlatılmaktadır.
Böylece, tümörlerin birçok özelliği (Resim 5-12), be­
nign ve malign neoplazilerin ayırt edilmesine genellikle
izin vermektedir.
Endometrium
Tuba uterina
Küçük Noninvaziv
Sınırları net olarak belirli Nonmetastatik
Yavaş büyüyen iyi diferansiye
Resim 5 -1 2 Miyometriumdaki benign (leiomiyom) ve malign (leiomiyosarkom) tümörlerin karşılaştırılması.
Epidemiyoloji 169
Benign ve Malign Tümörlerin Özellikleri
• Benign ve malign tüm örler birbirlerinden; diferansiasyon
dereceleriyle, büyüme hızlarıyla, ayrıca lokal invazyon ve
uzaklara yayılma kapasiteleriyle ayırt edilebilir.
• Benign tümörler, kaynaklandıkları dokuyu andıran, iyi di-
feransiye neoplazilerdir. Malign tüm örler ise kötü dife-
ransiye ya da tamamen indiferansiye (anaplastik) neopla­
zilerdir.
• Benign tüm örler yavaş; malign tüm örler ise genellikle
çok daha hızlı büyür.
• Benign tüm örler iyi sınırlıdır ve kapsüle sahiptir; malign
tüm örler ise kötü sınırlıdır ve çevrelerindeki normal do­
kuları invaze ederler.
• Benign tüm örler başladıkları yerde lokalize olarak kalır;
malign tüm örler ile lokal olarak invazivdir ve uzak yerler­
de metastaz yapar.
EPİDEMİYOLOJİ
Kanser, hücre çoğalmasında ve davranışındaki bir sorun
olduğundan, asıl nedeni hücresel ve molektiler düzeyde
tanımlanmalıdır. Kanser epidemiyolojisi, kanserin kayna­
ğı hakkmdaki bilgilerimize önemli ölçüde katkı yapabilir.
Sigarayla akciğer kanseri arasındaki, kesin şekilde belir­
lenmiş nedensellik ilişkisi öncelikle, epidemiyolojik çalış­
maların sonuçlarına bakılarak ortaya konulmuştur. Batı
dünyasındaki ve Afrika'daki kolon kanseri insidansıyla
diyet profillerinin karşılaştırılması, diyetteki lif ve yağ içe­
riklerinin, bu hastalığın nedeni olarak önem taşıdıklarını
Lokal invaziv
Metastatik
Az diferansiye
170 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

göstermiştir. Özel çevre, ırk (olasılıkla kalıtım) ve kültür
faktörlerinin spesifik neoplazilerle olan bağlantılarının in­
celenmesiyle, kanserin nedenleri konusunda daha fazla
bilgi elde edilebilir. Kanser gelişiminde risk artışı ile ilişki­
li olan bazı hastalıklar (preneoplastik bozukluklar) da,
kanser patogenezi konusunda ipuçları verebilir.
Sonraki bölümde önce; kanser sorununun boyutları
konusunda bilgi sahibi olmanızı sağlayacak, genel kanser
insidansı; ardından da, kansere yatkınlığı etkileyen hasta
ve çevre faktörleri anlatılmaktadır.
Kanser İnsidansı
Ulusal insidans ve mortalite verileri, spesifik bir kanser
çeşidinin gelişme olasılığı hakkında fikir verebilir. Genel
olarak 2011 yılında ABD'de, yaklaşık 1.5 milyon yeni kan­
ser tanısı konulmuş ve aynı yıl içerisinde 569 bin hasta
kanser nedeniyle ölmüştür. En sık görülen kanser çeşitle­
ri ve bu kanserlerin mortaliteleri, Resim 5-13'te gösteril­
mektedir.
Dekadlar içerisinde, birçok kanser tipinde ölüm oran­
ları değişmiştir. Erkeklerde genel olarak, büyük ölçüde ak­
ciğer kanserine bağlı olmak üzere, ölümlerdeki artış an­
lamlı şekilde yüksek olması dikkat çekicidir, ama bu mor­
talite, artık azalmaya başlamıştır. Aksine, kadınlardaki ge­
nel kanser mortalitesi, hafifçe azalmıştır ve bunun nede­
ni, serviks uteri, mide ve kaim barsak kanserlerine bağlı
ölümlerin azalmasıdır. Bu olumlu eğilim, kadınlardaki ak­
ciğer kanseri oranının etkileyici bir şekilde yükselmesiyle
neredeyse tamamen gözden silinmiş durumdadır. Akci­
ğer kanseri yakın zamana dek kadınlardaki seyrek bir ne­
oplazi şekli idi. Servikal kanserlerdeki mortalitenin azal­
ması, bu tümörün ve öncü lezyonlarmm erken tanısına
olanak veren sitolojik yayma tetkiklerinin yaygın olarak
kullanılmasıyla bağlantılıdır. HPV (insan papillomavirüs)
aşısının geliştirilmesi bu kanserin önümüzdeki yıllarda,
tamamen ortadan kalkmasmı sağlayabilir. Mide kanserle­
rindeki mortalitenin niçin azaldığı kesin olarak bilinme­
mektedir ama burada, diyetteki karsinoj enlere gittikçe
daha az maruz kalınmasının rol oynadığından söz edil­
mektedir.
Coğrafi ve Çevresel Faktörler
Kalıtsal kanserlerde yapılan analizler, kanser patogenezi-
nin molekül düzeyinde anlaşılmasında etkileyici ilerleme­
ler sağlamış olsa da; en sık görülen sporadik kanserlerin
önde gelen nedeninin çevre faktörleri olduğunu söyle­
mek, mantıklıdır. Spesifik kanser çeşitlerindeki mortalite­
nin coğrafîk farklılıklar göstermesi, bu görüşü destekle­
mektedir. Örneğin meme kanserinin ABD'deki ve Avru-
padaki mortalitesi, Japonyadakinin 4-5 katıdır. Aksine Ja­
ponya'daki mide kanserinin erkeklerde ve kadınlarda bil­
dirilen mortalitesi, ABD'dekinin yaklaşık 7 katıdır. ABD'­
de nispeten seyrek görülen hepatosellüler karsinom, Afri­
ka'daki birçok popülasyonda ölümlere en fazla yol açan
karsinomdur. Elimizdeki kanıtların neredeyse tümü bu
farkların, kalıtsal faktörlerden değil, çevre faktörlerinden
kaynaklandığını göstermektedir. ABD'de yaşayan ikinci
kuşak Japonlarda (Nisei) belirli kanserlerin mortalitesi, Ja­
ponya'da doğup büyüyenlerdeki mortaliteyle, kuşaklar
boyunca ABD'de yaşadıkları bilinen Japonlardaki mortali­
tenin arasındadır. İki oran, her kuşakta birbirine daha çok
yaklaşmaktadır.
Çevredeki karsinojenlerde hiçbir azalma yoktur. Bun­
lar içinde yaşadığımız çeşitli ortamlarda, işyerlerinde; be­
sinlerde ve bireysel uygulamalarda gizlidir. Çevre faktör­
leri güneş ışığı gibi her yerde veya asbestoz gibi özellikle
kent ortamlarında bulunabilir veya belirli mesleklere sı­
nırlı olabilir (Tablo 5-2). Belirli diyet özelliklerinin, kan­
serlere zemin hazırlayabilen faktörler olduğu öne sürül­
müştür. Çevreden kaynaklanarak kanserojen etki yaratan

A. ABD’DE 2010 YILI İÇİN HESAPLANAN, VÜCUTTAKİ B ABD’DE 2010 YILI İÇİN HESAPLANAN, VÜCUTTAKİ
YERLERİNE VE CİNSİYETE GÖRE KANSER İNSİDANSLARI* YERLERİNE VE CİNSİYETE GÖRE KANSER MORTALİTESİ

Prostat %28 Meme Akciğer Akciğer ve

ve bronş bronş
Akciğer %14 Akciğer ve
ve bronş bronş Prostat Meme
Kolon ve %10 Kolon ve Kolon ve Kolon ve
rektum rektum rektum rektum
Mesane %6 Korpus uteri Pankreas Pankreas
Deri %5 Tiroid Karaciğer Over
melanomu Hodgkin-dışı
Lösemi
%4 Hodgkin-dışı
Hodgkin-dışı lenfoma
lenfoma Özofagus
lenfoma Lösemi
%4 Melanom Hodgkin-dışı
Böbrek
lenfoma Corpus uteri
%3 Böbrek
Ağız boşluğu Karaciğer
%3 Over Mesane
Lösemi
Beyin
%3 Pankreas Böbrek
Pankreas Diğer bütün
Diğer bütün
Diğer bütün %20 Diğer bütün yerler
yerler
yerler bölgeler
'B a z a l v e s k u a m ö z h ü c re li d e ri k a n s e rle ri v e k a rs in o m a in
situ d ış ın d a ( m e s a n e h a riç )

Resim 5-13 Vücuttaki yerlerine ve cinsiyete göre kanser insidansları ve mortalitesi

(Jemal A , Siegel R, X u J, W ard E : Cancer statistics, 2010. C, A BD ; Cancer J Clin 6 0 :27 7 -30 0 , 2010'dan uyarlama).
 Epidemiyoloji 171

Tablo 5-2 Mesleğe Bağlı Kanserler

Güvenilir Kanıtları Kanıtları
Bulunan İnsan Kanserlerinin
Etken/Etken Grubu Yeri ve Tipi Tipik Kullanım Yeri/Kaynağı
Arsenik ve bileşikleri Akciğer, deri, hemanjiyosarkom Metal eritme/döküm yan ürünleri
Alaşımların bileşeni, elektrikli ve yarı-iletken cihazlar, ilaçlar ve herbisidler,
fungisidler, hayvan ilaçları
Asbestoz Akciğer, mezotelyoma; Daha önceleri: Yangına, ısıya ve sürtünmeye karşı Günümüzde: eski
gastrointestinal kanal binalarda mevcuttur, ayrıca ateşe dirençli tekstil ürünlerinde, sürtünen
(özofagus, mide, kalın barsak) materyallerde (örneğin fren balataları), döşeme altı ve çatı örtülerinde,
yer karolarında kullanılmaktadır
Benzen Lösemi Hafif yağların başlıca bileşeni
Günümüzde: Matbaacılıkta ve taşbaskılarda, boyalarda, kuru temizlemede,
yapıştırıcılarda ve kaplamalarda, deterjanlarda
Daha önceleri: Çözücü ve gaz dezenfektan olarak
Berilyum ve Akciğer Füzelerde ve uzay araçlarında yakıt olarak
bileşikleri Özellikle uzay araçlarında ve nükleer reaktörlerde kullanılan ve hafif
bileşenlerden oluşan metal alaşımlarda, sertleştirici olarak
Kadmiyum ve Prostat Sarı pigmentlerde ve fosforlarda
bileşikleri Lehimlerde bulunur
Pillerde, alaşım olarak metal levhalarda ve kaplamalarda
Krom bileşikleri Akciğer Metal alaşımlarının, boyaların, pigmentlerin ve koruyucu maddelerin bileşeni
Etilen oksit Lösemi Meyvelerin ve sert kabuklu yemişlerin olgunlaştırılması
Roket yakıtlarında ve kimyasal sentezlerde, besinlerin ve kumaşların
dezenfeksiyonunda, hastane ekipmanlarının sterilizasyonunda
Nikel bileşikleri Burun, akciğer Nikel kaplama
Demir alaşımlarının, seramiklerin ve bataryaların bileşeni
Paslanmaz çelik kaynaklarının yan ürünü
Radon ve parçalanma Akciğer Uranyum içeren minerallerin parçalanmasından
ürünleri Madenlerde ve taş ocaklarında ciddi tehlike oluşturabilir
Vinil klorür Anjiyosarkom, Karaciğer Soğutucu
Vinil polimerlerin monomeri
Plastikler için yapıştırıcı
Daha önceleri: basınçlı tüplerde inert aerosol itici olarak
S te llm a n JM, S te llm a n S D : C a n c e r a n d w o r k p la c e , C A C a n c e r J C lin 4 6 : 7 0 - 9 2 , 1 9 9 6 'd a n d e ğ iş t ir ile r e k ; L ip p in c o tt W illia m s & W ilk in s 'in iz n iy le .

olası faktörler arasında korunma açısından en fazla sıkın­ mik sarkomlarıdır. Daha sonra da anlatıldığı gibi çocuk­
tı verenler, sigara ve kronik alkol tüketimi gibi, bireysel lardaki çeşitli tümörlerin, örneğin retinoblastomun ince­
uygulamalardır. Servikal kanser riski bireyin, ilk cinsel lenmesi, malign transformasyon konusunda temel görüş­
ilişki sırasındaki yaşıyla ve cinsel ilişki kurduğu kişilerin lere sahip olmamızı sağlamıştır.
sayısıyla bağlantılıdır; bunlardan İkincisi, onkojen bir vi­
rüs olan insan papilloma virüsünün (HPV) cinsel ilişkiyle
bulaşmasıyla ilişkilidir. Kaçış yoktur: Bireyin hayatını ka­ He red ite
zanmak, varlığını sürdürmek veya hayattan zevk almak
Elimizdeki kanıtlar en sık rastlananlar da dahil olmak
için yapacağı her şey yasa dışı, ahlak dışı veya şişmanlatı-
üzere birçok kanser çeşidinin gelişmesinde yalnızca çevre
cı ya da en kötüsü, belki de karsinojendir.
faktörlerinin değil, kalıtsal yatkınlığın da söz konusu ol­
duğunu göstermektedir. Herediter kanserler, soya geçiş ti­
Yaş pine göre üç kategoriye ayrılabilir (Tablo 5-3).
Genel olarak kanser sıklığı yaşla artar. Kanser ölümleri­
nin büyük bölümü 55-75 yaş arasında gerçekleşir ve bu Otozomal Dominant Kanser Sendromları
ölümler 75 yaşından sonra, popülasyonla birlikte azalır. Otozomal dominant kanser sendromları, tek mutant gen­
Kanser insidansmın ilerleyen yaşla birlikte artması, ma­ le nakledilen ve tümör gelişme riskini büyük ölçüde artı­
lign neoplazilerin ortaya çıkmasının eşlik ettiği, somatik ran, iyi belirlenmiş bazı kanserlerdir. Bu tümörlere yatkın­
mutasyonlarm (ileride anlatılmaktadır) birikmesiyle açık­ lık, otozomal dominant olarak geçer. Çocukluk retinoblas-
lanabilir. Bağışıklık direncinin yaş ilerledikçe azalması da, tomu, bu kategorideki en etkileyici örnektir. Retinoblas-
bir faktör olabilir. tomlarm %40 kadarı aileseldir. Daha ileride anlatıldığı gibi
Kanser, 15 yaşından küçük çocuklardaki tüm ölümle­ bu tümörün belirli ailelerde gelişmesinden, tümör baskılayı­
rin %10'undan biraz daha fazlasının nedenidir (Bölüm cı genlerden birini etkileyen mutasyonlar sorumludur. Bu
5).Çocuklardaki en ölümcül kanserler lösemiler, merkezi geni taşıyan bireylerdeki retinoblastom riski, 1 0 bin kat
sinir sistemi tümörleri, lenfomalar, yumuşak doku ve ke­ artmıştır. Ailesel retinoblastom hastalarında tümör, spora-
172 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Tablo 5-3 Kansere Kalıtsal Yatkınlık
Otozomal Dominant Kanser Sendromları
Uen(ler) ıvaiıtsaı Yatkınlığa Bagıı u ıa ra k
G örülenler
RB Retinoblastom
TP53 Li-Fraumeni sendromu (çeşitli tümörler)
p16INK4A Melanom
APC Ailesel adenomatöz polipozis/kolon
kanseri
NF1, NF2 Nörofibromatozis 1 ve 2
BRCA1, BRCA2 Meme ve over tümörleri
MEN1, RET Multipl endokrin neoplazi 1 ve 2
MSH2, MLH1, MSH6 Herediter nonpolipöz kolon kanseri
PATCH Nevoid bazal hücreli karsinom sendromu
Otozomal Dominant Kusurlu D N A Onarımı Sendromları
Kseroderma pigmentozum
Ataksi-telanjiyektazi
Bloom sendromu
Fanconi anemisi
Geçiş Şekli Kesin Olarak Bilinmeyen Ailevî Kanserler
Meme kanseri (BRCA1 veya BRCA2 ile bağlantısı olmayan)
Over kanseri
Pankreas kanseri
dik retinoblastom hastalarının aksine her iki gözde de
mevcuttur; bu hastalarda ayrıca, özellikle osteosarkom ol­
mak üzere ikinci bir kanser gelişme riski de büyük ölçüde
artmıştır.
Bu gruptaki tümörler çoğu zaman, spesifik bir belirle­
yici (marker) fenotipi ile içerir. Etkilenen dokuda; aüesel
kolon polipozisinde ve multipl endokrin neoplazide oldu­
ğu gibi çok sayıda, benign tümör mevcut olabilir (bkz.
Tablo 5-3). Bazen, transformasyonun hedefi olmayan do­
kularda da anormallikler (örneğin nörofibromatozis tip
l'deki Lisch nodülleri ve sütlü kahve rengi benekler) bu­
lunabilir (Bölüm 22).
Otozomal Resesif Geçen Kusurlu DNA Onarımı
Sendromları
Ender görülen otozomal resesif olarak bir grup hastalıkta
karakteristik olarak kromozom veya DNA instabilitesi ve
yüksek oranda belirli kanserler vardır. DNA onarımınm
kusurlu olduğu kseroderma pigmentozum, en iyi incelen­
miş hastalıklardan biridir. Bu ve DNA instabilitesinin mev­
cut olduğu diğer ailesel hastalıklar, ileride anlatılmaktadır.
Kalıtım Şekli Bilinmeyen Ailesel Kanserler
Sporadik olarak görülen tüm kanserlerin (örneğin kolon,
meme, over ve beyin kanserlerinin), geçiş şekli büinme-
yen ailesel şekillerinin mevcut olduğu bildirilmiştir. Genç
yaşta ortaya çıkması, indeks vakanın en az iki yakın akrabada
da görülmesi ve bazen tümörün çok sayıda veya iki taraflı ol­
ması; ailesel kanserlerin özelliklerindendir. Ailesel kanserler,
spesifik belirleyici fenotiplerine eşlik etmez. Örneğin aile­
sel kolon kanserleri, yine ailesel adenomatöz polip send-
romunun aksine, daha önce mevcut olan benign polipler­
den gelişmez. Hastanın kardeşlerindeki rölatif risk, 2 ile 3
arasında değişir. Büyük ailelerdeki segregasyon (ayırım)
analizleri bu tümöre olan yatkınlığın dominant olarak
geçtiğini ortaya koyar ama tam olmayan penetrans ya da
çok-faktörlü kalıtım olasılıkları kolaylıkla dışlanamaz.
Özetle, insanlarda görülen kanserlerin en fazla %5-
%10'u, anlattığımız üç kategoriden birine girer. Malign tü­
mörlerin daha fazla görülmesi üzerinde kalıtımın acaba
ne gibi etkisi vardır? Ortaya çıkan kanıtlara göre heredi-
ter faktörlerin bu etkisi gizli, bazen de dolaylı bir etkidir.
Bireyin genotipi, çevre faktörleri nedeniyle gelişen kan­
serlerin ortaya çıkma olasılığı üzerinde etkili olabilir. Ör­
neğin ilaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizm, si­
gara içen insanların akciğer kanseri gelişmesine yaktın ol­
masına yol açabilir. Daha da etkileyicisi; akciğer kanseri­
nin gelişme riskini artıran ve sık görülen genetik çeşitli­
liklerin araştırıldığı, tüm genom ilişkilendirme çalışmala­
rında (genom-wide association studies - GWAS) söz konu­
su kanserin, nikotinik asit reseptöründeki variantlara eş­
lik ettiğini göstermiştir. Bu variantlarla içilen sigara sayısı
arasındaki ilginç ilişki akciğer kanseri riskinin, sigara ba­
ğımlılığının kolaylaştırılması yoluyla, dolaylı olarak arttığı
izlenimini vermektedir.
Edinsel Preneoplastik Lezyonlar
Kalıtsal bazı faktörlerin kanser riskini artırması gibi belir­
li edinsel faktörler de aynı yönde etkilidir. Bunlar preneop-
lastik lezyonlar ya da daha basit bir şekilde “prekanserler"
olarak adlandırılmıştır. Ancak bu tanımlamalar, söz konu­
su lezyonlarm malign neoplazi olasılığını a rtırm a la rın a
rağmen, çoğunun kanser yönünde ilerlememesi nedeniy­
le uygun değildir. Öncü lezyonlar birçok durumda, kronik
doku hasarı veya inflamasyon ortamında ortaya çıkarak,
rejenerasyon amaçlı hücre proliferasyonunu uyararak ya
da hücreleri, inflamasyonun yan ürünlerine maruz bıra­
karak malign tümör olasılığını artırabilir; bu etkilerin her
ikisi de, ileride anlatılan somatik mutasyonlara neden ola­
bilir. Gerçekten de moleküler analizler, birçok öncü lezyo-
nun, bunlara daha sonra eşlik edebilen kanserlerdeki ba­
zı genetik lezyonları içerdiğini göstermiştir. Bu öncü lez­
yonlarm klinik olarak farkına varılması, çıkarılmalarının
veya ortadan kaldırılmalarının kanser gelişmesini önleye­
bilmesi nedeniyle önemlidir. Başlıca öncü lezyonlarm kısa
bir listesi, aşağıdadır:
• Bronş mukozasındaki, skuamöz epitel metaplazisi ve
displazisi, sigara tiryakilerinde görülür-akciğer kanse­
ri için risk faktörüdür
• Endometrium hiperplazisi ve displazisi, karşılanmamış
östrojen uyarıları olan kadınlarda görülür-endometri-
um kanseri için risk faktörüdür
• Ağız mukozası, vulva veya peniste lökoplaki skuamöz
hücreli karsinoma ilerleyebilir
• Kaim barsaktaki villöz adenomlarda, kolorektal karsi­
noma transformasyon riski yüksektir.
Bu bağlamda; "Benign bir neoplazide malign transformas­
yon riski nedir?" ya da "Benign tümörler prekanseröz lez­
yonlar mıdır? soruları sorulabilir. Bu soruya genel olarak
"hayır" yanıtı verilir ama istisnalar burada da kaçınılmaz
olduğundan; her benign tümör tipine, çok yüksek ile hiç
yok arasında değişen özel bir risk düzeyinin eşlik ettiğini
söylemek belki daha doğrudur. Örneğin kolon adenomla-
rı büyüdükçe, hastaların %50'sinde malign transformas­
yona uğrar; oysa böyle bir transformasyon, uterus leiomi-
yomlarmda son derece seyrektir.

A Ö ZET
Kanser Epidemiyolojisi
• Kanser insidansı yaş, ırk, coğrafîk fa ktö rle r ve bireyin ge­
netik geçmişine bağlı olarak değişir. Kanserler en fazla, uç
yaşlarda görülür. Coğrafi değişiklikler çoğu zaman, çevre
faktörlerindeki farklılıklara bağlıdır.
• Kanserlerin büyük bölümü sporadiktir, bazıları ise ailesel­
dir. Ailesel kanserlere yatkınlık, otozom al dom inant veya
otozom al resesif olarak geçer. Bu geçişlerden birincisi ge­
nellikle, kanser supresör genlerindeki bir mutasyona bağ­
lıdır; İkincisi ise tip ik olarak, D N A onarımındaki kalıtsal
kusurlara eşlik eder.
• Ailesel kanserler iki taraflı olma ve sporadik olanlara kı­
yasla daha erken yaşlarda görülme eğilimine sahiptir.
• Preneoplastik hastalıklar olarak bilinen bazı edinsel hasta­
lıkların, kanser gelişme riskinde artışa eşlik ettiği bilinmek­
tedir.
KARSİNO G ENEZ: KANSERİN
MOLEKÜLER TEMELİ
Kanserin moleküler temeli konulu yayınların sayısındaki
artışın, en malign tümörlerin büyüme hızını aştığı bile
söylenebilir. Araştırmacıların ve öğrencilerin gittikçe bü­
yüyen bir bilgi ormanında kaybolmaları, işten bile değil­
dir. Kanserin genetik temeli konusunda ayrıntıya girme­
den önce, temel bazı ilkeleri belirteceğiz.
• Daha önce de anlatıldığı gibi karsinogenezin kalbinde,
ölümcül olmayan genetik hasar yatar. Bu tür genetik ha­
sarlar (ya da mutasyonlar); kimyasallar, radyasyon veya
virüsler gibi çevre faktörlerinin etkisiyle edinsel olarak
ortaya çıkabilirler ya da germline nakledilirler. Genetik
kanser hipotezinde bir tümör kitlesinin, genetik hasa­
ra uğrayan tek bir hücrenin, klon oluşturacak şekilde
çoğalmasıyla meydana geldiğinden (yani tümör mo-
noklonaldir) söz edilir. Bu beklenti, genomik sıralamay­
la sistematik olarak analiz edilen bütün tümörlerde
doğrulanmıştır.
• Genetik hasarın başlıca hedefleri normal düzenleyici
genlerin; hücre büyümesini teşvik eden proto-onkojenler,
hücre büyümesini inlıibe eden tümör baskılayıcı genler,
programlanmış hücre ölümünü (apoptozu) düzenleyen gen­
ler ve DNA onarımında rol oynayan genler şeklindeki dört
sınıfıdır. Tümör hücrelerindeki genetik değişiklikler bu
hücrelere aşağıda anlatılanların da kanıtladığı gibi,
normal hücrelerden daha fazla büyüme ve hayatta kal­
ma avantajı sağlar.
® Onkogenler, hücrelerde mevcut olduklarında transforme
bir fenotip başlatan genlerdir. Onkogenlerin neredeyse
tümünün, hücredeki normal genlerin mutasyon geçiren
veya aşırı ekspresyonunun söz konusu olduğu, proto-
oııkogenler olarak adlandırılan versiyonları kimliğini ta­
şıdıklarının anlaşılması, kanser alanındaki önde gelen
keşiflerden biridir. Bilinen onkogenlerin büyük bölü­
mü; transkripsiyon faktörlerini, büyümeyi düzenleyen
proteinleri veya hücrenin yaşamasında ve hücrelerle-di-
ğer hücreler veya hücrelerle-matriks arasındaki etkile­
şimlerde rol oynayan proteinleri kodlamaktadır. Tek bir
alleldeki mutasyonun hücrede transformasyona yol aça­
bilmesi nedeniyle bunlar, dominant olarak kabul edilir.
• Tümör baskılayıcı genler normalde, denetimsiz hücre bü­
yümesini önleyen ve mutasyona uğradıkları veya kaybol­
dukları zaman transforme bir fenotipin gelişmesine ola­
Kanserdeki Genetik Lezyonlar 173
nak tanıyan genlerdir. Transformasyonun gerçekleşebil­
mesi için genellikle, tümör baskılayıcı genlerin her iki al-
lelinin de hasar görmüş olması gerekir. Ancak yakınlar­
da yapılan çalışmalar bazen, tümör baskılayıcı genin yal­
nızca bir tek allelinin kaybının bile, transformasyonu teş­
vik edebileceğini (haplo-yetmezlilc) açıkça göstermiştir.
• Tümör baskılayıcı genler genellikle “yöneticiler" ve "mu­
hafızlar" şeklinde ikiye ayrılır. "Yönetici" grubundaki­
ler, mutasyona uğradıklarında hücre büyümesindeki
önemli bir frenleme mekanizmasının ortadan kalkma­
sı sonucu transformasyona yol açan, RB gibi klasik tü­
mör baskılayıcı genlerdir. "Muhafız" grubundakiler ise,
genom hasarının algılanmasından sorumludur. Bu
gruptaki genlerin bazıları karmaşık bir "hasar denetim
yanıtını başlatır ve bu yanıtın koreografisini düzenler.
Bu yanıt, hücre büyümesini durdurur ya da hasar ona-
rılamayacak kadar büyükse, apoptozu başlatır. "Ge­
nom muhafızı" olarak adlandırılan TP53, bu grup tü­
mör baskılayıcı genlerin prototipidir. Diğer muhafız
genler, spesifik DNA hasarının fark edilip onarılmasın­
da doğrudan rol oynar; otozomal resesif olarak geçen
kusurlu DNA onarımı sendromlarmda mutasyona uğ­
ramış olan genlerdir. TP53 veya genom hasarını algıla­
yan diğer genlerdeki mutasyonlar, muhafız fonksiyo­
nundaki kaybın hücre büyümesi ya da apoptoz üzerin­
de herhangi bir doğrudan etkiye sahip olmamaları ne­
deniyle, hücrelerin transformasyonuna neden olmaz­
lar. Muhafız genlerin kaybı bunun yerine, onkojenler-
deki ve tümör baskılayıcı genlerdeki, kanser gelişmesi­
ne yol açabilen mutasyonlara izin verir ve bunları hız­
landırır. Mutasyon hızının bu şekilde artması çoğu za­
man, mutator fenotip olarak adlandırılır.
• Apoptozu ve DNA onarımmı düzenleyen genler, proto-
onkojenler (iki allelden yalnızca birinin kaybı yeterli-
dir) veya tümör baskılayıcı genler (her iki allelin bera­
berce kaybı sonucunda) gibi etki edebilir.
Kansere neden olan genlerde çeşitli tiplerde değişiklikler
meydana gelebilir ve daha sonraki bir bölümde anlatıldığı
gibi, hücre transformasyonuna yol açabilir. Buradan son­
ra, kanserdeki gen mutasyonlarmm arka planındaki çeşit­
li genetik lezyonlar anlatılmaktadır.
KANSERDEKİ GENETİK LEZYO NLAR
Kanserin eşlik ettiği mutasyonları karakterize eden gene­
tik değişiklikler nokta mutasyonları, eklenmeler ya da si­
linmeler gibi gizli veya karyotip değişikliklerine neden
olacak kadar büyük değişiklikler olabilir. Nokta mutas-
yonları, genin kodladığı protein ürünlerini aktive veya
inaktive edebilir. Örneğin RAS veya EGF gibi proto-onko-
jenlerdeki nokta mutasyonları çoğu zaman proteinin aşırı
aktivitesine neden olur ve bunu genellikle, proteindeki
düzenleyici bir amino asidi değiştirip herhangi bir uyara­
na ihtiyaç kalmaksızın aktif olan bir protein üreterek ger­
çekleştirilir. Ancak, RB veya TP53 gibi tümör baskılayıcı
genlerdeki nokta mutasyonlar, kodlanan proteinin fonksi­
yonunu azaltabilir veya yok edebilir.
Tümörlerdeki Karyotip Değişiklikleri
Onkojenleri aktive veya tümör baskılayıcı genleri inaktive
eden genetik lezyon, daha önce de söylediğimiz gibi gizli
ya da karyotipte farkına varılabilecek kadar büyük olabi­
lir. Bazı kanserler tamamen normal bir karyotipe sahip­
ken diğerlerinde anöploidi (tüm kromozomun veya kro-
174 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
mozom kollarının kaybı veya eklenmesi) vardır. Karyotip
anormallikleri belirli kanserlerde rastgele değildir ve sık­
tır, bazen bir tümörün karakteristik özelliği bile olabüir.
Lösemilerin ve lenfomalarm çok büyük bölümüyle, hema-
topoetik olmayan ve sayıları gittikçe artan tümörlerde
spesifik anormallikler tanımlanmıştır. Tümör hücrelerin­
deki rasgele olmayan yapısal anormalliklerin başlıca tiple­
ri (1) dengeli translokasyonlar, (2) delesyonlar ve (3) gen
amplifikasyonunun sitogenetik belirtileridir.
Dengeli Translokasyonlar
Özellikle spesifik mezenkimal veya hemotopoetik malign
neoplazilerde olmak üzere belirli malignitelere ileri dere­
cede eşlik eden translokasyonlardır. Translokasyonlar
proto-onkojenleri, iki yoldan aktive edebilir:
• Bazı translokasyonlar proto-onkoj enleri, normal düzen­
leyici elementlerin denetiminden uzaklaştırıp uygun ol­
mayan, ileri derecede aktif bir promoterin denetimi altı­
na sokarak bu proto-onkoj enlerin aşırı ekspresyonuna
neden olabilir. B hücreli lenfomanm farklı iki çeşidi, bu
mekanizmanın en önemli örnekleridir. Burkitt lenfoması
olan hastaların %90'ından fazlasında, genellikle kromozom
8 ve 14 arasında gerçekleşerek, kromozom 8'deki MYC geni­
ni, kromozom 14'teki immünoglobülin ağır zincir geni düzen­
leyici elementlerinin yakınına getirip bu genin kromozom
8'de aşırı ekspresyonuna yol açan bir translokasyon vardır.
Foliküler B hücreli lenfomada ise kromozom 14 ve 18 arasın­
daki karşılıklı translokasyon, antiapoptoz geni BCLTnin
kromozom 18'de aşın ekspresyonuna neden olur. Bu trans-
lokasyonda yine immünoglobülin geni elementleri rol oynar.
• Diğer onkojenik translokasyonlar, şimerik proteinleri
kodlayan füzyon genleri oluşturabilir. Bunlardan en faz­
la bilinen; kronik miyeloid lösemideki, kromozom 2 2 ve
9 arasındaki karşılıklı ve dengeli bir translokasyonla
oluşan Philadelphia (Ph) kromozomudur (Resim 5-14).
Translokasyon sonucunda meydana gelen kromozom
22 türevi (Philadelphia kromozomu), gerçek kromozom
22'ye kıyasla kısalmış gözükmektedir. Kronik miyeloid
lösemi hastalarının %90'mdan fazlasında görülen bu si­
togenetik değişiklik, bu hastalığın güvenilir bir belirte­
cidir ve Ph translokasyonunun en önemli sonucu olan BCR-
ABL yeniden düzenlenmesi şeklindeki moleküler kanıt, Ph
NORMAL KRONİK
KROMOZOMLAR MİYELOİD LÖSEMİ
9 22 9 22
Resim 5 -1 4 Kronik miyeloid lösemideki kromozom translokasyo-
nu ve buna eşlik eden onkogen.
kromozomu-negatif hastaların pek azında vardır. Bu gibi de­
ğişiklikler ileride de anlatıldığı gibi, güçlü tirozin kinaz akti-
vitesine sahip olan BCR-ABL füzyon genini oluşturur.
Antikor veya T hücresi reseptör geni kombinasyon süre­
cinde, amaçlı bir şekilde DNA kırılmalarına sahne olmala­
rı nedeniyle, lenfoid hücreler genlerdeki; translokasyon,
inversiyon veya interstisyel delesyon gibi yeniden düzen­
lemelerin en çok gerçekleştiği hücrelerdir. Diğer iki me-
zankimal tümör tipi olan miyeloid neoplaziler (akut miye­
loid lösemiler ve miyeloproliferatif hastalıklar) ve sarkom­
lar da sıklıkla, tekrarlayan translokasyonlara sahne ol­
maktadır. Örneğin Ewing sarkomundaki t(ll;22)(q24;12)
translokasyonu, EWS transkripsiyon faktörüyle Fli-l'in
füzyonuyla sonuçlanır. Miyeloid neoplazilerdeki ve sar­
komlardaki kromozom translokasyonlarma yol açan DNA
kırılmalarının nedeni bilinmemektedir.
Karsinomlarda kromozomların tekrar yeniden düzenle­
melere sahne olduğu, bu tümörlerdeki karyotiplerin
kompleks olması nedeniyle biraz geç anlaşılmıştır. Ancak
yeni moleküler teknikler, bu arapsaçım çözmeye başlamış­
tır. Solid tümörlerdeki genlerin, hematolojik maligniteler-
de ve sarkomlarda olduğu gibi yeniden düzenlenmeleri de
kanser oluşumuna, bir onkojenin aşırı ekspresyonuna yol
açarak veya yeni füzyon genleri oluşturarak katkı yapabi­
lir. Örneğin prostat karsinomlarındaki çeşitli TMPRSS-
ETS füzyon genleri; ETS transkripsiyon faktörü ailesini,
androjenlerin aktive ettiği TMPRSS promoterin denetimi
altına sokmaktadır. Bu yeniden düzenlenmelerin net etki­
si, ETS transkripsiyon faktörü ailesinin uygun olmayan,
androjenlere bağımlı ekspresyonudur. HMGA2 geninin
pleomorfik adenomlardaki ve diğer tümörlerdeki yeniden
düzenlenmesi, HMGA2 transkripsiyon faktörünün alışıl­
madık bir mekanizma üzerinden aşırı ekspresyonuna ne­
den olur; bunlar, HMGA2'deki translasyona uğramamış 3'
bölgesini başka bir genle değiştirerek, anahtar konumun­
daki başlıca negatif düzenleyici mikroRNA bağlanma yer­
lerini uzaklaştırır. Hangi mekanizmalar üzerinden gerçek­
leştiğinin henüz net olarak bilinmemesine rağmen aşırı
HGMA2 veya ETS ekspresyonunun karsinojenezi, bu
transkripsiyon faktörlerinin hedefleri olan çok sayıda ge­
nin ekspresyonunda değişiklik yaparak teşvik ediyor ol­
ması mümkündür. Genlerdeki seyrek görülen, ancak kli­
nikte önemli olan diğer bir tip yeniden düzenlenme, akci­
ğer kanserlerinin yaklaşık %4'ünde bulunan EML4-ALK
füzyon genini yaratır. EML4-ALK kinaz enzimi, hiçbir
uyarıya ihtiyaç duymaksızın aktiftir ve sinyalizasyonu, çe­
şitli büyüme-öncesi yollar aracılığıyla düzenler. İleride de
anlatıldığı gibi bu füzyon proteinini içeren akciğer kanser­
leri, ALK kinaz inhibitörlerine yanıt vermektedir.
Delesyonlar
Kromozom delesyonları, tümör hücrelerinde en sık karşı­
laştığımız en yaygın ikinci karyotip anormalliğidir. Trans-
lokasyonlarla kıyaslandığında, karyotipik olarak görülebi­
lecek kadar büyük delesyonlar, hematopoetik olmayan so­
lid tümörlerde daha sıktır. Ancak molekül düzeyinde de­
lesyonlar, hematopoetik tümörlerde de çoğu zaman mev­
cuttur. Kromozomlardaki spesifik bölgelerin delesyonu,
özel tümör baskılayıcı genlerin kaybıyla sonuçlanabilir.
Tümör baskılayıcı genler genellikle, karsinogeneze katkı­
da bulunabilmeleri için her iki allelin de inaktive olması­
na ihtiyaç duyar. Bir alleldeki inaktivasyona yol açan nok­
ta mutasyonu gerçekleşmesi, ardından da mutasyona uğ­
ramamış olan diğer allelin delesyonu, burada en sık kulla­

nılan mekanizmadır. Bu gibi, önceden heterozigot olan
genetik çeşitliliklerin yalnızca bir tek allele sahip olması­
na yol açtığından, heterozigosite kaybıyla sonuçlanır; de-
lesyona uğrayan bölgedeki tüm genetik çeşitlilikler artık
homozigot olarak saptanır. İleride de anlatıldığı gibi, RB
geninin bulunduğu yer olan 13ql4 delesyonlarma retinob-
lastom; 17p delesyonuna ise p53 kaybı eşlik eder.
Gen Amplifıkasyonları
Proto-onkojenler, diğer bakımlardan normal proteinlerin
çoğaltılmasıyla (amplifikasyon) ve bunun sonucu olarak
aşırı ekspresyonuyla, onkojenlere dönüşebilir. Amplifikas­
yon işlemi, tümör hücresindeki proto-onkogenlerin yüzler­
ce kopyasını oluşturabilir. Amplifiye genler, uygun DNA
problarmm kullanıldığı moleküler hibridizasyonla kolayca
belirlenebilmektedir. Amplifiye genler bazen, mikroskopik
olarak fark edilebilecek kromozom değişikliklerine neden
olur. Bu değişiklikler; eşleştirilmiş küçük kromatin parça­
ları olan ve "double minutes" adı verilen, multipl, küçük
ekstrakromozomal yapılar ve homojen olarak boyanan böl­
geler olmak üzere iki tiptir. Bu tiplerden İkincisi, amplifiye
genlerin kromozomdaki yeni lokasyonlara entegrasyonuy­
la gerçekleşir, yeni lokasyon normal bölgenin uzağında
olabilir. Amplifiye genleri içeren bölgeler normal bir bant-
lama profiline sahip olmadıklarından, G-bantlı karyotipte
homojen olarak gözükür. En ilginç gen amplifikasyon ör­
nekleri, nöroblastomdaki NMYC ve meme kanserindeki
HER2/NEU'dur (ERBB2 olarak da bilinir). NMYC nöroblas-
tomlarm % 25-30'unda amplifiyedir ve bu durum kötü
prognoz ile ilişkilidir (Resim 5-15). ERBB2 amplifikasyo-
nu, meme kanserlerinin yaklaşık %2 0 'sinde vardır ve bu
reseptöre yönelik antikor tedavisinin, söz konusu tümör
alt-tiplerinde etkili olduğu gösterilmiştir.
Resim 5-15 NMYC geninin insan nöroblastomunda çoğalması.
Normal olarak kromozom 2p’de bulunan bu gen, ya kromozom-
dışı eşleştirilmiş küçük kromatin parçaları ya da homojen olarak
boyanan ve kromozoma entegre olan bölgeler (HSR) şeklinde
çoğalır. Söz konusu entegrasyon 4, 9 veya 13 numaralı diğer oto-
zomları da ilgilendirir.
(Brodeur GM, Seeger RC, Sather H, et al: Clinical implications o f oncogene activa­
tion in human neuroblastoms. Cancer 58:541, 1986'dan; John W iley & Sons, Inc'm
bir alt kuruluşu olan Wiley-Liss, Inc'm izniyle, değiştirilerek).
Kanserdeki Genetik Lezyonlar 1?5
Anöploidi
Hücrenin, haploid sayının katlarından daha az veya daha
fazla sayıda kromozoma sahip olması anöploidi olarak bili­
nir, insanda 23'ün katı olmayan kromozom sayısıdır. Kan­
serlerde, özellikle karsinomlarda oldukça sık görülen
anöploidinin kanser oluşum nedeni olabileceği, bundan
100 yıl önce öne sürülmüştür. Anöploidi çoğu zaman, hüc­
re siklusunda kromozomların hatalı bölünmesini denetle­
yen başlıca mekanizma olan mitotik bölünme sırasındaki
denetim basamağında mevcut hatalardan kaynaklanır. Bu
denetim basamağı anöploidiyi; anafaz yönündeki geri dö­
nüşsüz geçişi, çoğalan kromozomların tümü, iğ mikrotüp-
lerine işlevsel bağlantılar kuruncaya kadar inhibe ederek
önler. Mitotik bölünmedeki denetim basamağının hiç
mevcut olmaması, kromozomlardaki yoğun hatalı segre-
gasyon sonucu hücrenin hızla kendi kendini öldürmesine
yol açar. Ancak, anöploidinin karsinogenezdeki bir sonuç
değil de bunun bir nedeni olduğunu gösteren mekanik ve­
rilerin oluşturulması, kolay olmamıştır.
MikroRNAlar ve Kanser
MikrorRNAlar (miRNAl) Bölüm 6 'da da anlatıldığı gibi;
yaklaşık 2 2 nükleotid uzunluğunda, tek şeritli, kodlama
yapmayan ve genlerin negatif düzenleyicisi olarak fonksi­
yon gören RNA'lardır. Bunlar gen ekspresyonunu; transk­
ripsiyon sonrasında baskı altına alarak ya da bazen, ha­
berci RNA (mRNA) klivajı yoluyla inhibe eder. Hücre ço­
ğalmasındaki, diferansiasyonundaki ve hücre yaşamının
sürdürülmesindeki önemli fonksiyonları nedeniyle, miR-
NAlarm karsinogenezde rol oynadığını destekleyen kanıt­
ların birikmekte olması sürpriz değildir.
Resim 5-16'da da görüldüğü gibi miRNAlar neoplastik
transformasyona, onkogenlerin ekspresyonunu artırarak
veya tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu azaltarak
katkıda bulunabilir. Eğer bir miRNA bir onkogenin trans-
lasyonunu inhibe ederse, miRNA miktarındaki veya fonk­
siyonundaki azalma, onkogen ürünün aşırı üretimine yol
açacaktır. Aksine bir miRNA'mn hedefi tümör baskılayıcı
bir gense, bu miRNA'mn aşırı aktivitesi, tümör baskılayı­
cı proteini azaltabilir. Bu gibi ilişkiler, insanlardaki çeşitli
tümörlerde miRNA profilleri çıkarılarak belirlenmiştir.
Örneğin bazı lösemilerde belirli miRNA'larm azalması ve­
ya silinmesi, antiapoptotik bir gen olan BCL2 geninin aşı­
rı ekspresyonuyla sonuçlanır. Bu gibi miRNAlar BCL2 dü­
zenlenmesini olumsuz etkileyip tümör baskılayıcı gen ola­
rak davranabilir. RAS ve MYC onkoj enlerinin miRNA ara­
cılığıyla arttığı, sırasıyla akciğer tümörlerinde ve belirli B
hücreli lösemilerde ortaya konulmuştur.
Epigenetik Modifikasyonlar ve Kanser
Gen ekspresyonunda mutasyon olmaksızın gerçekleşen,
kalıtsal ve geri dönüşlü (reversibl) değişiklikler epigenetik
olarak bilinir. Epigenetikte; bastonlarda ve DNA metilas-
yonunda meydana gelerek her ikisi de gen ekspresyonun­
da değişikliklere neden olan, translasyon-sonrası modifi­
kasyonlar rol oynar. Diferansiye olmayan normal hücreler­
de genomun büyük bölümü eksprese edilmez. DNA meti-
lasyonu ve histon modifikasyonları, bu genom bölgeleri­
nin susturulmasına yol açar. Öte yandan kanser hücrele­
rinde karakteristik olarak genel bir DNA hipometilasyonu
ve selektif, promotor yerleşimli histon modifikasyonları
176 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

miRNA geni miRNA geni

Onkogen
Tümör
baskılayıcı gen
i
m
pre-miRNA pre-miRNA

5%
>
Tümör
I
f Onkogendeki
hedef miRNA
I miRNA
baskılayıcı
gendeki hedef
miRNA miRNA

UJ
azalması artması

Translasyon üzerindeki baskının azalması Translasyon üzerindeki baskının artması

o p b aû
0 0 0 °
ö

Aşırı onkoprotein ekspresyonu g Tüm ör baskılayıcı proteinin azalması

Proliferasyonda artış
Apoptozda azalma
İnvazyon kapasitesinde artma
Anjiyogenez
__________________________
Resim 5 -1 6 MikroRNAların (miRNA) tüm ör oluşumundaki rolü A , Bir onkogenin translasyonunu inhibe eden bir m iRNA’daki aktivas-
yon azalması, aşırı miktarda onkoprotein üretilmesine yol açar. B, Tümör baskılayıcı bir geni denetleyen m iRNA’nın aşırı aktivasyonu,
tüm ör baskılayıcı protein üretimini azaltır. A ve B’deki soru (?) işaretleri, miRNA düzeyindeki veya aktivitesindeki değişikliklere yol açan
mekanizmaların, tam olarak bilinmediği anlamındadır.

vardır. Aslında tümör baskılayıcı genlerin bazen, mutas-
yon değil de promoterlerdeki amino asit dizilerinin hiper-
metilasyon sonucu susturulmuş olduğu, geçtiğimiz yıllar
içerisinde kanıtlanmıştır. Daha sonra da anlatıldığı gibi
CDKN2A, farklı iki okuma çerçevesinden (reading frame)
üretilen pl4/ARF ve pl6/INK4a adlı tümör baskılayıcı
genleri kodlayan, kompleks bir lokustur. Bunlardan birin­
cisi kolon ve mide kanserlerinde, İkincisi ise çok çeşitli di­
ğer kanserlerde epigenetik yoldan susturulmuş olarak kal­
maktadır. Bu lokus p53 ve Rb yolaklarını etkileyen tümör
baskılayıcı iki gen oluşturduğundan; söz konusu lokusun
susturulmuş olması, iki denetim noktasının tek bir deği­
şiklikle etkisiz bırakılması nedeniyle kanser açısından
olumlu bir etkidir. Farelerdeki, tüm genomda etkin olan
hipometilasyonun, kromozomlarda instabiliteye neden ol­
duğu ve tümör gelişmesini başlatabildiği gösterilmiştir.
Görüldüğü gibi, söz konusu epigenetik değişiklikler karsi-
nogenezi, birçok yoldan etkilemektedir. Ek olarak; kanser
genomlarındaki derin dizileme incelemelerinde, çok sayı­
da kanserde epigenetik değişiklikleri düzenleyen genlerde
mutasyonlar saptanmıştır. Böylece kanserlerdeki belirli ge­
netik değişiklikler, bu kanserin büyümesi ve canlılığını de­
vam ettirmesi için etkili olan "epigenom" değişikliklerine
yol açtığından, seçilmiş değişiklikler kimliğini taşıyabilir.
Belli bir hücre tipinin epigenetik durumu-epigenetik
konusu içerisinde tanımlanan durum-aynı zamanda büyü­
me ve diferansiasyonu kontrol eden sinyallere cevabını da
belirler. Daha önce de sözü edildiği gibi epigenetik modifi­
kasyonlar, gen ekspresyonunu düzenleyerek, genetik yapı­
sı aynı olan hücrelerin (örneğin bir nöron ve bir keratino-
sit), tamamen farklı görünümlere ve fonksiyonlara sahip ol­
masına olanak verir. Bazı durumlarda, bir hücrenin epige­
netik durumu, aynı sinyallere verdiği yanıtı büyük ölçüde
etkiler. Örneğin N0TCH1 geni T hücreli lösemide onkojen
rol oynar ama skuamöz hücreli karsinomlarda tümör bas­
kılayıcı gen fonksiyonuna sahiptir. Aktive NOTCH] geni T
hücre progenitörleri (örneğin MYC) epigenetik bağlamında
pro-büyüme geni, keratinositlerin epigenetik bağlamında
tümör baskılayıcı gen (örneğin p21) olarak etki eder.
Kanserdeki Genetik Lezyonlar
• Tümör hücreleri, nokta mutasyonları ve rastgele olmayan
kromozom anormallikleri dahil, çeşitli şekillerde mutasyo-
na uğrayarak maligniteye katkıda bulunur. Bu mutasyon-

lar; dengeli translokasyonlar, delesyonlar ve gen amplifı-
kasyonunun sitogenetik be lirtilerin i içerir.
• Dengeli translokasyonlar karsinogeneze, onkogenlerin
aşırı ekspresyonu veya sinyalizasyon kapasiteleri değişikli­
ğe uğramış olan, yeni füzyon proteinlerinin oluşturulması
üzerinden katkıda bulunur. Delesyonlar sıklıkla tü m ö r
baskılayıcı genleri etkilerken, gen amplifikasyonu onko­
genlerin ekspresyonunu artırır.
• m iR N A ’ların aşırı ekspresyonu karsinogeneze, tü m ö r bas­
kılayıcı genlerin ekspresyonunu azaltarak katkı yapar;
miRNAarın delesyonu veya kaybı ise proto-onkojenlerin
aşırı ekspresyonuna yol açabilir.
• T üm ör baskılayıcı genler ve D N A ta m ir genleri epigenetik
değişiklikler tarafından da susturulabilir. Bu epigenetik de­
ğişiklikler, gen ekspresyonunda mutasyon tarafından de­
ğil, p ro m o te r metilasyonu tarafından yapılan kalıtsal ve ge­
ri dönüşlü değişikliklerdir.
KARSİNOGENEZ: ÇOK AŞAMALI
BİR SÜREÇ
Karsinogenez, beraberce fenotip transformasyonuna yol
açan, çok sayıdaki genetik değişikliklerin birikmesiyle
gerçekleşen, çok aşamalı bir süreçtir. Kanserlerin çoğu,
neoplastik olmayan öncü lezyonlardan gelişir; moleküler
analizler, kanserin tam olarak gelişmesi için ihtiyaç duyu­
lan mutasyonlardan bazılarının, bu gibi lezyonlarda zaten
mevcut olduğunu göstermiştir. Söz konusu mutasyonlar
olasılıkla, öncü lezyonlarm hücrelerine selektif bir avantaj
sağlamaktadır. Kanser gelişmesi başladığında, Darwin'in
doğal seçim teorisine uygun şekilde devam eder.
Daha önce de anlatıldığı gibi malign neoplaziler; aşırı
büyüme, lokal invazyon yeteneği ve uzak metastazlar
oluşturma gibi çeşitli fenotipik özelliklere sahiptir. Daha­
sı; birçok tümörün zamanla daha saldırgan bir karaktere,
dolayısıyla daha yüksek malignite potansiyeline sahip ol­
Tümör hücresi
varyantları
Normal
hücre
Karsinojen
o etkisiyle
gerçekleşen
değişiklik
GENETİK STABİLİTESİ
TRANSFORMASYON PROGRESYON OLMAYAN HÜCRELERİN-------- — ►
PROLİFERASYONU
Resim 5 -1 7 Tümör progresyonu ve heterojenite oluşması. Orijinal, transforme hücreden, çok sayıda mutasyonla yeni alt-klonlar mey­
dana gelir. Progresyonla birlikte tüm ör kitlesi; konak savunmalarına karşı koymak açısından daha becerikli olan ve daha agresif olma
olasılığı taşıyabilen varyantlar bakımından zenginleşir.
Karsinogenez: Çok Aşamalı Bir Süreç 177
duğu bilinmektedir. Tümör progresyonu olarak adlandırılan
bu fenomen yalnızca, tümör boyutlarının artmasıyla tem­
sil edilmez. Dikkatli titiz klinik ve deneysel çalışmalar ma­
lignite artışının çoğu zaman, aşama aşama gerçekleştiğini
göstermiştir. Tümör progresyonu ve buna eşlik eden hete-
rojenitenin moleküler düzeyde; farklı hücrelerdeki mul-
tipl, diğerlerindekinden bağımsız mutasyonlarla oluşması
ve invazyon yeteneği, büyüme hızı, metastaz yapma yete­
neği, karyotip, hormonlara yanıt verme ve antineoplastik
ilaçlara duyarlılık dereceleri bakımından farklı özelliklere
sahip alt-klonlar oluşturması şeklinde gerçekleşiyor olma­
sı, en güçlü olasılıktır (Resim 5-17). Mutasyonlardan bazı­
ları hücrelerin ölümüyle sonuçlanabilir, diğerleri ise proto-
onkojenleri veya kanser baskılayan genleri etkileyerek
hücre büyümesini teşvik edebilir. En malign tümörler bile
neredeyse başlangıçta monoklonal karakter taşır ama, klinik
olarak fark edilebilecek boyutlara ulaştıklarında, aşırı derecede
heterojen hücrelerden oluşabilmektedir.
Tümör hücreleri progresyon sırasında, immlin olan ve
olmayan seleksiyon baskılarıyla karşılaşır. Örneğin ileri
derecede antijenik olan tümör hücreleri konak savunması
tarafından imha edilirken; büyüme faktörüne duyduğu
ihtiyaç azalmış olan tümör hücreleri pozitif seleksiyona
maruz kalır. Büyümekte olan bir tümör böylece, "zoru ba­
şaran" ve yaşama, büyüme, invazyon ve metastaz yete­
nekleri olan alt-klonlar bakımından zenginleşme eğilimi
taşır. Son olarak da deneyimlerimiz, kemoterapiden son­
ra tekrarlayan bir tümörün, kemoterapi rejimi yeniden
kullanıldığında buna hemen her zaman direnç gösterme­
sidir. Bu edinsel direnç de bir seleksiyon belirtisidir ve
şans eseri, ilaca direnç sağlayan mutasyonlar (belki de epi­
genetik değişiklikler) geçiren alt-klonlar, tümörün canlılı­
ğını korumasını sağlamakta ve tekrar büyümeye başlama­
sından sorumlu olmaktadır. Böylece, genetik evrim ve se­
leksiyon kanserlerin; zaman geçtikçe daha (1) agresif karakter
kazanmak ve (2) tedaviye daha az yanıt vermek şeklindeki en
tehlikeli iki özelliğini açıklayabilmektedir.
Büyüme faktörlerine
daha az ihtiyaç
duyulması
Antijenik
olmayan
invaziv
Metastatik
insan solid
malignitesi
Canlı kalan
hücrelerin
klonal
artışı
TÜMÖR HÜCRESİ
VARYANTLARI:
HETEROJENİTE
178 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
KANSERİN BAŞLICA ÖZELLİKLERİ
Burada anlatılan özet bilgiler, kanserin moleküler patoge-
nezinin ve genetik hasarda rol oynayan karsinojen mad­
delerin daha ayrıntılı bir şekilde ele alınması için temel
bilgi niteliğindedir. Son 30 yıl içerisinde, kanserlerin eşlik
ettiği, yüzlerce gen keşfedilmiştir. Bunlardan TP53 gibile­
ri, sıklıkla mutanttır; ABL gibileri ise yalnızca belirli löse­
milerde etkilenir. Her kanser geni spesifik bir fonksiyona
sahiptir, bu fonksiyondaki regülasyon bozukluğu maligni-
tenin kökenine veya progresyonuna katkıda bulunur. Bu
nedenle en iyisi kanser-ilişkili genlerin, kanserin ayırıcı
özellikleri olarak adlandırılan ve hücre fizyolojisinde mey­
dana gelerek hep birlikte malignite fenotipini yönlendi­
ren, temel birçok değişiklikler bağlamında ele alınmasıdır.
Bu özelliklerden altısı, Resim 5-18'de gösterilmektedir:
• Proliferasyon sinyalleri bakımından kendi kendine ye­
terli olmak
• Hücre büyümesini inhibe eden sinyaller karşısında du­
yarsızlık
• Apoptozdan kaçış
• Sınırsız replikasyon potansiyeli
Sürekli anjiyogenez
• Dokuları invaze etme ve dokularda metastaz yapma
yeteneği
Bu listeye; kanserin "yeni yeni ortaya çıkan" ayırıcı iki özel­
liği (enerji metabolizmasının yeniden programlanması ve
bağışıklık sisteminden kaçabilme yeteneği) ile olanak sağ­
layan iki özelliği (genomik instabilite ve tümör uyaran ilti­
hap) daha eklenebilir.
Tümör hücrelerindeki bu eğilimlerin bazılarım veya tü­
münü düzenleyen mutasyonlar, her kanser hücresinde var-
Büyüme sinyalleri
bakımından kendi
kendine yeterlilik
Sınırsız replikasyon
potansiyeli
Resim 5 -1 8 Kanserin altı ayırıcı özelliği. Kanser hücrelerinin çok
büyük bölümü gelişmeleri sırasında, ilgili genlerin mutasyonları so­
nucu bu özellikleri kazanmaktadır.
(Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks o f cancer. Cell 100:57, 2000'den).
dır; bu nedenle de söz konusu eğilimler, az sonra anlatılan,
kanserin moleküler kökenini oluşturur. Bu arada gen sim­
gelerinin italikle, ürettikleri proteinlerin ise düz harflerle
yazılmasının adet olduğunu belirtmekte fayda vardır (ör.
RB geni ve Rb proteini, TP53 ve p53, MYC ve MYC).
Büyüme Sinyalleri Bakımından Kendi
Kendine Yeterli Olmak
Kanser hücreleri, proliferasyonlarını yönlendirmek ve bü­
yüme sürecinin normal inhibitörlerine karşı duyarsız kal­
mak amacıyla çok sayıda strateji kullanır. Bu fenomeni da­
ha iyi anlamak için, normal hücre proliferasyonunu karak-
terize eden (ve Bölüm 2'de anlatılan) olaylar dizisini kısa­
ca gözden geçirmek faydalıdır. Fizyolojik koşullar altında
hücre proliferasyonu, aşağıdaki aşamalarda gerçekleşir:
1. Bir büyüme faktörünün, hücre membranmdaki spesi­
fik bir reseptörüne bağlanması
2. Büyüme faktörü reseptörünün geçici ve sınırlı olarak
aktive olması sonucunda, plazma membranının iç yap­
rağındaki, sinyal ileten çeşitli proteinlerin aktivasyonu
3. İletilen sinyallerin, ikinci habercilerle veya sinyal ileten
bir dizi molekül aracılığıyla sitozol boyunca iletilerek
hücre çekirdeğine ulaşması
4. Hücre çekirdeğindeki, DNA transkripsiyonunu başla­
tan ve düzenleyen nükleer düzenleyici faktörlerin in-
düksiyonu ve aktivasyonu
5. Hücrenin hücre siklusuna girip ilerlemesi sonucu, hüc­
re bölünmesinin gerçekleşmesi
Kanser hücrelerinin proliferasyon yeteneğine sahip olma­
sını sağlayan mekanizmalar, büyüme faktörünün etkisiy­
le başlayan sinyal iletimindeki ve hüre siklusunun düzen­
lenmesindeki rollerine göre gruplandırılabilir. Aslında lis­
telenen her aşama kanser hücrelerinde bozulmadan so­
rumludur.
Büyüme Faktörleri
Tüm normal hücreler, çoğalabilmek için büyüme faktörle­
ri tarafından uyarılmaya ihtiyaç duyar. Çözünür büyüme
faktörlerinin büyük bölümü, tek bir hücre tipinde üretüir
ve proliferasyonunu uyarmak üzere komşu hücreyi etkiler
(parakrin etki). Büyüme faktörlerini üreten hücreler nor­
malde, ürettikleri faktöre ait reseptörü taşımaz. Bu spesi-
fite, aynı hücre içerisinde pozitif feedback devrelerinin
oluşmasını engeller.
• Birçok kanser hücresi, yanıt verecekleri büyüme fak­
törlerini bizzat kendileri sentezleme yeteneğini kaza­
narak büyüme sürecinde kendi kendilerine yeterli du­
ruma geçer. Örneğin glioblastomlarm çoğu, trombosit
kökenli büyüme faktörü (PDGF) üretir ve aynı zaman­
da PDGF reseptörüne sahiptir. Bunun gibi birçok sar­
kom hem transforme büyüme faktörü alfa (TGF-a)
hem de TGF-a reseptörü üretir. Benzer otokrin devre­
ler, çok sayıda kanser tipinde oldukça sıktır.
• Stromayla etkileşime girmek, kanser hücrelerinin kendi
kendine büyüme yeterliliğini kazanmak için başvurduk­
ları bir diğer mekanizmadır. Tümör hücreleri bazı vaka­
larda. stromayı destekleyen normal hücreleri aktive eden
sinyaller göndererek bunların, tümörün büyümesini teş­
vik eden büyüme faktörleri yapmalarını sağlamaktadır.
Büyüme Faktörü Reseptörleri ve Reseptör Olmayan
Tirozin Kinazlar
Sinyal iletiminde yer alan bir sonraki grup büyüme faktö­
rü reseptörleridir ve büyüme faktörlerinin aşırı ekspresyo-
nuna ya da mutasyonuna yol açan, çok sayıda onkogen ta-

mmlanmıştır. Mutant reseptör proteinleri, ortamda büyü­
me faktörü olmasa bile hücrelere sürekli mitojenik sinyal­
ler gönderir. Büyüme faktörü reseptörlerinin aşırı ekspres-
yonuna, mutasyonlardan daha fazla rastlanır ve bu yoğun­
luktaki reseptörler kanser hücrelerinin, normalde büyü­
meyi tetiklemeyecek büyüme hormonu düzeylerine yanıt
vermesine neden olur. Aşırı reseptör ekspresyonunun en
iyi belgelenmiş örneklerine, EGF (epidermal büyüme fak­
törü) reseptör ailesinde rastlanır. Bu ailenin bir üyesi olan
ERBB1 reseptörünün aşırı ekspresyonu; akciğerlerdeki
skuamöz hücreli kanserlerin %80'inde, glioblastomlarm
%50'sinde veya daha fazlasında, baş ve boyundaki epitel-
yal tümörlerin %80-100'ünde mevcuttur. Yine aynı aileden
olan bir reseptörü kodlayan HER2/NEU (ERBB2) adlı gen;
meme kanserlerinin, ayrıca akciğer, over ve tükürük bezi
adenokarsinomlarmın %25-30'unda amplifiye olmuştur.
Söz konusu tümörler, büyüme faktörlerinin küçük miktar­
larına bile aşırı derecede duyarlıdır ve meme kanserlerin­
deki HER2/NEU proteini düzeyinin yüksek olması, kötü
prognozun habercisidir. HER2/NEU geninin meme kan­
serleri patogenezindeki önemi, bu reseptörün hücre-dışm-
daki bölgesinin anti-HER2/NEU antikorlarıyla blokajına
eşlik eden klinik faydayla açıkça görülmektedir. Meme
kanserinin anti-HER2/NEU antikoruyla tedavisi, bir mole­
külün araştırma aşamasından ilaç aşamasına geçmesinin
mükemmel bir örneğidir.
İlerleme Yönünde Sinyal İleten Proteinler
Büyüme faktörü reseptörlerinden sonra gelen sinyalizas­
yon yollarının çeşitli bileşenlerini kodlayan genlerde mu-
tasyonlar meydana gelmesi, kanser hücrelerinin büyüme
otonomisi kazanmalarına yol açan ve nispeten sık görülen
bir mekanizmadır. Bu sinyalizasyon proteinleri, büyüme
faktörü reseptörleriyle bunların hücre çekirdeğindeki he­
defleri arasında bağlantı sağlar; diğer bir deyişle, aktive
olan büyüme faktörü reseptörlerden gelen sinyalleri, ya
ikinci habercilerle ya da sinyal iletim moleküllerinin bir di­
zi fosforilasyon ve aktivasyon geçirmesiyle hücre çekirde­
ğine iletir. Bu kategorinin önemli iki üyesi olan RAS ve
ABL proteinleri, aşağıda kısaca anlatılmaktadır.
RAS Proteini. RAS, insanlardaki tümörlerde en sık karşı­
laştığımız, mutasyon geçirmiş proto-onkojendir. Aslında,
insanlardaki bütün tümörlerin yaklaşık %30'u, RAS geni
mutasyonlarını içerir; bu oran, kolon ve pankreas adeno-
karsinomları gibi bazı spesifik kanser tiplerinde daha da
yüksektir.
• RAS; guanozin nükleotidlerine (guanozin trifosfat
[GTP] ve guanozin difosfat [GDP]), daha büyük, üç-mo-
leküllü G proteinleri gibi bağlanan küçük G proteini ai­
lesinin bir üyesidir.
9 Normal RAS proteinleri; susturulmuş bir durumla uya­
rılmış, sinyal ileten bir durum arasında gidip gelen mo­
leküllerdir; guanozin difosfata bağlandıklarında, aktivi-
telerini kaybeder. Hücrelerin EGF ve PDGF gibi büyü­
me faktörleri tarafından uyarılması guanozin difosfatm,
guanozin trifosfata dönüşmesine ve ardından da aktif
RAS proteininin oluşmasına neden olan üç-boyutlu ya­
pı değişikliklerine (konformasyonel değişikliklere) yol
açar (Resim 5-19). Ancak bu uyarılmış, sinyal yayan
durum; RAS proteinindeki intrensek guanozin trifosfa-
taz (GTPaz) aktivitesinin GTP'yi, bir fosfat grubunu
uzaklaştırarak GDP yönünde hidrolize etmesi nedeniy­
le kısa ömürlüdür ve protein, susturulmuş olarak kaldı­
ğı GDP'ye bağlı duruma geri döner. Aktive olan RAS
proteinindeki intrensek GTPaz aktivitesi, büyük ölçü­
de, bir protein ailesi (GTPaz aktive eden proteinler) ta-
Kanserin Başlıca Özellikleri 179
Büyüme faktörü
faktörü reseptörü
Farnesıl membran
tutunma bölgesi
Köprüleşme
proteini Aktivasyon
ÜUP ü IP
V
GDP’nin h id ro lizi
üzerinden inaktivasyon
ı
Aktif RAS
_____ I_____
r
PI3K
Y~
craT )
Transkrip­
siyonun
aktivasyonu
MYC proteini
Hücre siklusunun progresyonu
Resim 5 -1 9 RAS genlerinin etki modeli. Normal bir hücre, taşıdı­
ğı bir büyüme faktörü reseptörü aracılığıyla uyarıldığında; inaktif
(GDP’ye-bağlı) RAS, aktive olarak GTP’ye bağlı duruma geçer. A k­
tive RAS proliferasyon sinyallerini hücre çekirdeğine, RAF/ERK/
MAP kinaz yolu ve the PI3 kinaz/A K T yolu olmak üzere iki yoldan
ulaştırır. GDP, guanozin difosfat; GTP, guanozin trifosfat; MAP, Mi-
to tik bölünmeyi aktive eden protein; PI3, fosfatidilinozitol-3.
rafından artırılır. Bu da GTP'nin GDP'ye hidrolizini ko­
laylaştırıp, denetimsiz RAS aktivasyonunu önleyerek
moleküler bir fren görevi görür.
• Aktive edilen RAS, proliferasyonun aşağı yöndeki dü­
zenleyicilerini; birbirlerine hücre çekirdeğinde yaklaşa­
rak çekirdeği adeta, büyüme sinyali yağmuruna maruz
bırakan iki yolak ile uyarır. RAS'm aşağı yöndeki sinya­
lizasyon fonksiyonu sırasında cereyan edenlerin tümü;
bazılarının Resim 5-19'da gösterilmiş olmasına rağmen
burada anlatılmayacaktır; bu "habercilerin" mutasyon
yoluyla aktivasyonunun, aktive RAS'm büyümeyi teş­
vik eden etkilerini taklit ettiğini söylemeden geçemeye­
ceğiz. Örneğin, RAF/ERK/MAP kinaz yolunda yer alan
BRAF, melanomların >%60'mda mutasyona uğramış
durumdadır. Bazı tümör tiplerinde PI3K/AKT yolunda­
ki PI3 kinazm mutasyonları da çok sık görülmektedir.
Aslında RAST aktive eden mutasyonlar kadar bu prote­
inin aşağı yöndeki sinyalizasyon moleküllerinin mutas-
yonları da, çok çeşitli tümörlerde çok sık karşılaşılan bir
değişiklik olarak gözükmektedir.
RAS proteini en çok, GTP-bağlayan cebinde ya da GTP hid­
rolizi açısından temel nitelik taşıyan enzim bölgesinin ami­
no asit dizilerindeki nokta mutasyonlar ile aktif duruma
geçer. Bu mutasyonlarm her ikisi de, RAS inaktivasyonu
için olmazsa olmaz konumundaki GTP hidrolizini olumsuz
180 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
etkiler. Böylece RAS, aktif (GTP'ye-bağlı) durumda kısılıp
kaldığından hücre, ara vermeksizin proliferasyon duru­
munda kalmaya zorlanır. Bu senaryoya göre, RAS prote­
inindeki mutasyonlarm sonuçları, GAP'lardaki fonksiyon
kaybı mutasyonları tarafından, GTP hidrolizini uyarmada
yetersizlik ve böylelikle normal RAS proteinlerini dizginle­
mek yoluyla, taklit edilebilir Bir GAP proteini olan Nörofib-
romin-l'deki (NF-1) fonksiyon bozucu bir mutasyon ailesel
nörofibromatözis tip-1 ile sonuçlanır (Bölüm 22).
A B L . RAS'a ek olarak, reseptörle ilişkili olmayan birçok ti-
rozin kinaz da sinyal ileti molekülü olarak fonksiyon gö­
rür. ABL proto-onkogeni bu grubun, karsinogenez bakı­
mından en iyi tanımlanmış üyesidir.
• ABL proto-onkogeni, internal negatif düzenleyici bölge­
ler tarafından zayıflatılan tirozin kinaz aktivitesine sa­
hiptir. Bu proto-onkogenin bir bölümü, kronik miyelo-
id lösemide ve belirli akut lösemilerde; kromozom 9
üzerindeki normal yerinden, BCR (breakpoint cluster
region-kırılma noktası kümelenme bölgesi) geninin bir
bölümüyle birleştiği kromozom 22'ye geçer. Tirozin ki­
naz bölgesi varlığını, bu birleşme sonucunda oluşan
BCR-ABL melez proteininde devam ettirir. Bu melez
proteindeki BCR geni böylece, hiçbir uyarıya ihtiyaç
duymaksızın tirozin kinaz aktivitesine sahip olur. BCR-
ABL ve RAS yolları arasındaki karşılıklı iletişim, BCR-
ABL proteininin RAS'tan aşağı yönde bulunan tüm sin­
yalleri aktif duruma getirmesi nedeniyle ilginçtir.
• BCR-ABL'nin karsinojen değişimde önemli bir rol üst­
lendiği, kronik miyeloid lösemi hastalarının BCR-ABL
kinaz inhibitörlerine etkileyici klinik yanıt vermesiyle
doğrulanmıştır. Bu ilaçların prototipi olan imatinib me-
silat (Gleevec), çeşitli kanserlerdeki spesifik moleküler
lezyonları hedef alan ilaçların (hedefe yönelik tedavinin)
tasarlanmasına ilgi duyulmasını sağlamıştır. BCR-ABL
ayrıca, onkogen bağımlılığı adı verilen ve tümörün tek
bir sinyalizasyon molekülüne aşırı bağımlı olduğu kav­
rama da örnektir. BCR-ABL füzyon geni oluşumu löse­
milerin meydana gelmesinde erkenden görülen, belki
de bunu yönlendiren bir olaydır. Lösemi gelişmesinde
olasılıkla, BCR-ABL füzyon geni ile ortaklaşa fonksiyon
gören diğer mutasyonlara da ihtiyaç vardır. Ancak kar-
sinojenik değişime uğrayan hücrenin, prolifere olma­
sında ve canlı kalabilmesinde aracılık yapan sinyaller
için BCR-ABL'ye mutlaka ihtiyacı vardır. Bu bakımdan
BCR-ABL sinyalizasyonu, üzerinde kanserin inşa edile­
ceği asıl temel gözüyle görülebilir. Eğer bu temel BCRL-
ABC kinaz inhibisyonu nedeniyle bozulursa, inşa edi­
len bina tamamen çöker. Bu derece bağımlılık göz
önünde tutulduğunda, BCR-ABL inhibitörlerine e din­
sel direnç kazanan tümörlerde bu direncin çoğu za­
man, ilacın BCR-ABL proteinine bağlanmasını önleyen
bir mutasyona sahne olmuş bir alt/klonun ortaya çık­
masıyla bağlantılı olması, sürpriz değildir.
Nükleer Transkripsiyon Faktörleri
Bütün sinyal iletim yolları, eninde sonunda hücre çekirde­
ğine ulaşarak, burada yer alan ve hücrenin mitotik siklusa
düzenli bir şekilde girmesini sağlayan büyük bir gen ban­
kasını etkiler. Gerçekten de RAS veya ABL gibi onkopro-
teinlerle gerçekleşen sinyalizasyonların kesin sonucu, hüc­
re çekirdeğinde yer alan ve hücre büyümesini teşvik eden
genleri yönlendiren transkripsiyon faktörlerinin uygun ol­
mayan bir şekilde, sürekli uyarılmasıdır. Kanser hücresin­
deki büyüme otonomisi bu nedenle, DNA transkripsiyo­
nunu düzenleyen genler üzerinde etkili mutasyonlarm bir
sonucu olabilir. Aralarında MYC, MYB, JUN, FOS ve REL
onkogenleri ürünlerinin de bulunduğu çok sayıda onkop-
rotein; siklinler gibi, büyümeyi teşvik eden genlerin eksp-
resyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak
fonksiyon görebilir. İnsanlardaki tümörlerde bu onkogen-
lerden en çok karşımıza çıkanı, MYC genidir.
MYC onkogeninin ürünü olan MYC proteini, diğer gen­
lerin transkripsiyonunu aktive edebilir ya da baskılayabi­
lir. Hücre siklusunu yönlendiren ve daha sonra anlatılacak
olan sikline-bağımlı kinazlar (CDK), MYC onkoproteini ta­
rafından aktive edilen; CDK inhibitörleri ise söz konusu
proteinin baskıladığı genlere örnek gösterilebilir. MYC dü­
zensizlikleri böylece tümör oluşumunu, hücrenin hücre
siklusunda ilerlemesini teşvik eden genlerin ekspresyonu-
na yol açarak ve bu ilerlemeyi yavaşlatan ya da engelleyen
genleri baskılayarak destekleyebilir. MYC ayrıca ara meta­
bolizmanın önemli bir düzenleyicisidir ve aerob glikolizi
teşvik eden genleri artırmak (Warburg etkisi, ileriki sayfa­
larda anlatılmaktadır) ve glutaminin daha fazlalaşmasına
neden olmak gibi, kanser hücrelerindeki metabolik iki de­
ğişikliğe yol açar. MYC genindeki düzensizlikler, B hücreli
bir tümör olan Burkitt lenfomasmdaki t(8;14) translokas-
yonuyla sonuçlanır. MYC geni ayrıca meme, kolon, akciğer
kanserlerinde ve diğer birçok kanser çeşidinde çoğalmış­
tır; bununla bağlantılı NMYC ve LMYC genleri, nöroblas-
tomlarda ve küçük hücreli akciğer kanserinde artmıştır.
Siklinler ve Sikline-Bağımlı Kinazlar
Hücre büyümesini teşvik eden bütün uyaranların kesin
sonucu, büyüme aşamasında olmayan hücrelerin hücre
siklusuna girmesine yol açmaktır. Kanserler; hücre siklu­
sunu yöneten genlerde, mutasyonlar veya gen amplifikas-
yonu sonucu düzensizlikler meydana gelirse, otonom ka­
rakter kazanabilir. Karsinogenezin bu yönüne daha fazla
girmeden önce normal hücre siklusunu kısaca gözden ge­
çirmekte fayda vardır (Resim 5-20).
N o rm a l H ücre Siklusu
Hücre çoğalması, çok sayıda molekül ve karşılıklı bağlan­
tıları olan moleküler yollar tarafından sıkıca denetlenen
bir süreçtir. Hücre replikasyonu, büyüme faktörleri veya
integrinler aracılığıyla hücre-dışı matriks bileşenlerince
uyarılır. Hücre, DNA'sım çoğaltabilmek ve bölünebilmek
için, hücre siklusu adı verilen ve sıkı denetim altında ger­
çekleşen bir dizi olaya sahne olur. Hücre siklusunda Ga
(presentetik), S (DNA sentezi), G2 (premitotik) ve M (mi­
totik) fazlar yer alır. Hücre siklusuna girmemiş olan, din­
lenme fazındaki hücreler, G0 durumundadır. Hücre siklu-
sundaki her faz, kendisinden önceki fazların gereken şe­
kilde aktive olmasını ve tamamlanmasını gerektirir; sik-
lus, temel bir gen fonksiyonu eksikse ilerlemez ve durur.
Doku homeostazmm korunmasındaki, ayrıca rejeneras-
yon ve onarım gibi fizyolojik büyüme süreçlerinin düzen­
lenmesindeki merkezi rolü nedeniyle hücre siklusu; özel­
likle G0 fazından Gj fazına ve Gj fazından S fazına geçiş
sırasında yer alan, çok sayıda denetim noktasından geçer.
Hücreler Ga fazına G0 (dinlenme) fazından sonra veya
sürekli olarak çoğalan hücrelerde mitotik bölünme ta­
mamlandıktan sonra girebilir. Dinlenme durumundaki
hücreler önce; hücre siklusunun "giriş kapısı" kabul edi­
len ve ilk karar verme basamağı olan G0 fazından G2 fazı­
na geçmek durumundadır. Gj fazındaki hücreler siklusta
ilerleyerek, sınırlanma noktası olarak bilinen ve replikas-
yon hızını sınırlayan, Gx fazından S fazına geçiş şeklinde­
ki kritik evreye ulaşır. Bu sınırlama noktasından da geçen
normal hücreler DNA proliferasyonuna, geri dönüşsüz bir
şekilde hazır durumdadır. Hücre siklusu; aktivatörler ve
inhibitörler tarafından sıkı bir şekilde denetlenir.
• Hücre siklusundaki derleme, özellikle de G:-S geçişi,
üretimlerinin ve parçalanmalarının siklik tabiatı nede-
 Kanserin Başlıca Özellikleri 181

CDK inhibitörleri

Resim 5-20 Siklinlerin, sikline-bağımlı kinazların (CDKs) ve sikline-bağımlı kinaz inhibitörlerinin (CDKI) hücre siklus düzenlenmesindeki
rolleri. Gölgeli oklar spesifik siklin-CDK kompleksinin aktif olduğu hücre siklusu fazlarını göstermektedir. Görüldüğü gibi, siklin D-CDK4,
siklin D-CDK 6 ve siklin E-CDK2; RB protein (pRB) fosforilasyonu ile G-|-S geçişini düzenlemektedir. Siklin A-CDK2 ve siklin A-CDK1 S fa­
zında aktiftir. Siklin B-CDK1 G2-M geçişinde temel nitelik taşır. CDK inhibitörlerinin iki ailesi CDK aktivitesini ve hücre siklusunun ilerle­
mesini bloke edebilir. p16, p15, p18 ve p19’dan oluşan INK4 inhibitörü siklin D-CDK4 ve D-CDK 6 üzerinde etkilidir. Diğer üç inhibitor
ailesi, p21, p27 ve p57 sikline-bağımlı tüm kinazları inhibe eder.

niyle siklinler adı verilen proteinler ve bunlara eşlik
eden enzimler (sikline-bağımlı kinazlar) tarafından dü­
zenlenir. Söz konusu enzimler siklinlere bağlanıp bun­
larla kompleksler oluşturarak katalitik aktivite kazanır.
Hücre siklusunun çeşitli fazlardan gereken snayla geç­
mesi, siklinlere bağlanarak aktive olan CDK enzimleri
tarafından yönetilir.
s CDK-siklin kompleksleri hücreyi, hücre siklusu bo­
yunca yönlendiren, son derece önemli hedef-proteinle-
ri fosforilleştirir. Bu fosforilasyonun tamamlanmasının
ardından siklin düzeyleri, hızla azalır. Tanımlanan sik­
lin sayısı 15'ten fazladır; bunlardan siklin D, E, A ve B;
hücre siklusu snasmda ardı ardına ortaya çıkarak bir
veya daha fazla sayıda sikline-bağımlı kinaza bağlanır.
Hücre siklusu bu nedenle, her bölümüne farklı bir sik­
lin takımının katıldığı bir bayrak yarışı gözüyle görüle­
bilir: Bir siklin takımı yarış parkurunu terk edince, ye­
rini bir sonraki siklin grubu alır (Resim 5-20). Bu ta­
kımlarda yer alan, sikline-bağımlı aktive kinazlar hüc­
re siklusunu, siklustaki faz geçişlerini düzenleyen pro­
teinleri fosforilleştirerek yönlendirir. İleride anlatılan
retinoblastom proteini (Rb), böyle bir proteindir.
• CDK-siklin komplekslerinin aktivitesi, hücre siklusun-
daki denetim noktalarını güçlendiren CDK inhibitörle­
ri tarafından düzenlenir. Hücre siklusunda, DNA ve
kromozom hasarını algılamak üzere ayarlanmış göze­
tim mekanizmaları yer alır. Kalite denetimi yapılan bu
noktalara denetim noktası adı verilir. Söz konusu dene­
tim noktaları DNA bütünlüğünü, replikasyon öncesi
denetleyerek DNA veya kromozom hasarı olan hücre­
lerin replikasyon sürecini tamamlanmamasını garanti­
ler. G l-S denetim noktası DNA bütünlüğünü, replikas­
yon öncesinde denetlerken G2-M denetim noktası
DNA'yı, replikasyon sonrası denetler ve hücrenin mi-
toza güvenli bir şekilde ğrip giremeyeceğini izler. Hüc­
reler DNA hasarını hissettiğinde denetim noktası akti-
vasyonu hücre siklusunu geciktirir ve DNA onarım me­
kanizmalarını tetikler. DNA hasarı onarılamayacak de­
rece şiddetli olan hücreler ya apoptoz yoluyla yok edi­
lir, ya da öncelikle, daha sonra anlatılan p53'e-bağmlı
mekanizmalarla, yaşlanma adı verilen, replikasyonun
söz konusu olmadığ bir konuma girer. Söz konusu de­
netim noktalarını düzenleyen genlerdeki mutasyonlar,
DNA hasarı olan hücrelerin bölünüp bu mutasyonları
taşıyan yavru hücreler üretmesine izin verir.
• Çok sayıda CDKI (sikline-bağmlı kinaz inhibitörü) aile­
si vardır. p21 (CDKNİA), p27 (CDKN1B) ve p57
(CDKN1C) adı verilen üç proteinden oluşan bir aile
CDK enzimlerinin büyük bölümünü inhibe ederken di­
ğer CDK inhibitörü aileleri selektif olarak, siklin CDK4
182 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
ve siklin CDK6 üzerinde etkilidir. Bu ailenin dört üye-
si—pl5 (CDKN2B), plö (CDKN2A), pl8 (CDKN2C) ve
pl9 (CDKN2D)—bazen INK4 (A. B, C, D) proteinleri
adıyla bilinmektedir.
Hücre Siklusunu Denetleyen Proteinlerin Kanser
Hücrelerindeki Değişiklikleri
Bu temel bilgileri edindikten sonra, siklinlerin ve CDK ki-
naz enzimlerinin aktivitelerinde düzensizliklere yol açan
mutasyonlarm, hücre replikasyonu lehine etkili olacağı, ko­
layca anlaşılabilir. Aslında bütün kanserler, Gr S denetim
noktasını etkisiz kılarak hücrelerin sürekli bir şekilde, tek­
rar tekrar S fazına girmesine yol açan genetik lezyonlara sa­
hip gözükmektedir. Belirli lezyonlarm tümör tiplerindeki
sıklığı, bilinmeyen nedenlerle büyük ölçüde değişmektedir.
® Siklin D veya CDK4 ekspresyonunu artıran aksilikler,
neoplastik transformasyonda sık karşılaşılan bir olay
olarak gözükmektedir. Siklin D genlerinin aşırı eksp-
resyonu, meme, özofagus, karaciğer kanserleriyle bir
lenfoma alt-grubunda ve plazma hücreli tümörlerde
mevcuttur. CDK4 geni melanom, sarkom ve glioblas-
tomlarda çoğalmıştır. Siklin S ve E ile diğer CDK enzim­
lerini etkileyen mutasyonlar da görülebilir ama bunlar,
siklin CDK4 mutasyonlarından çok daha seyrektir.
® CDK enzim inhibitörleri, insanlardaki birçok kanserde,
mutasyon veya gen susturulması yoluyla etkisiz kılın­
mıştır. Melanom eğilimi olan soyların üyelerinde %25
oranında CDKN2A mutasyonları vardır. CDKN2A'nm
somatik olarak silinmesi veya inaktivasyonu; pankreas
karsinomlarmm %75'inde, glioblastomların %40-%70'-
inde. Özofagus kanserlerinin %50'sinde ve küçük hüc-
reli-dışı akciğer kanserleriyle yumuşak doku sarkomları
ve mesane kanserlerinin %20'sinde görülmektedir.
Onkoprotein üretimi artışının, kanser hücrelerinin sürek­
li proliferasyonuna tek başına yol açmayacağını bilmek,
büyümeyi uyaran sinyallerin önemi anlatılırken değinil­
mesi gereken diğer bir önemli konudur. Hücrelerin onko-
genler aracılığıyla büyümesine karşı koyan, doğal iki me­
kanizma vardır: hücrelerin yaşlanması ve apoptoz. Daha
ileride de anlatıldığı gibi; onkogenlerin hiçbir karşılığa
maruz kalmada etki edebilmesi için, söz konusu iki fren
mekanizmasını düzenleyen genlerin bu fonksiyonlarını
yerine getirememeleri gerekir.
O Ö Z E T ______________
Düzensiz Proliferasyonu Teşvik Eden Onkogenler
(Büyüme Sinyallerinde Kendi Kendine Yeterlilik)
Proto-onkogenler: ürünleri hücre proliferasyonunu uyaran
normal hücresel genler
Onkogenler: proto-onkogenlerin normal, büyümeyi teşvik
eden sinyallere ihtiyaç duymaksızın otonom olarak fonksi­
yon gören mutant ya da aşırı ekspresyonlu versiyonları
Onkoproteinler denetimsiz hücre proliferasyonuna, çeşit­
li mekanizmalarla neden olur:
• Büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin, otokrin bir hüc­
re proliferasyon devresi oluşturmak üzere, uyarılardan ba­
ğımsız ekspresyonu
° beyin tümörlerindeki PDGF-PDGF reseptörü
• Büyüme faktörlerinin reseptörlerini veya tirozin kinaz en­
zimlerini kodlayan genlerdeki, sürekli sinyalizasyonla so­
nuçlanan mutasyonlar
° EGF reseptör ailesinin üyeleri, HER2/NEU (meme, ak­
ciğer ve diğer tüm örler) dahil
° Belirli lösemilerde ABL tirozin kinazın BCR proteiniyle
füzyonu, sürekli kinaz aktivitesine sahip olan, melez bir
protein oluşturur.
• Sinyalizasyon moleküllerini kodlayan genlerdeki mutas­
yonlar
o Normalde; istirahat durumundaki GDP’ye bağlı durum
ve aktif durumdaki GTP'ye bağlı durum arasında gidip
gelen RAS, insanlardaki kanserlerde genellikle mutas-
yona uğramıştır; mutasyon GTP’nin GDP yönünde hid­
rolizini engelleyerek, denetimsiz sinyalizasyona neden
olur.
• Transkripsiyon faktörlerinin aşırı veya düzensiz ekspres­
yonu
0 Bazı lenfomalarda MYC translokasyonu, hücre siklusu­
nu ve sağkalımını denetleyen hedef-genlerinin aşırı ve
düzensiz ekspresyonuna yol açar.
• Siklin genlerini aktive veya siklin düzenleyicilerini ve sikli­
ne bağımlı kinazları inaktive eden mutasyonlar
0 Siklin ve sikline bağımlı kinaz kompleksleri (CDK) hüc­
re siklusunu, çeşitli substratlarının fosforilasyonu üze­
rinden yönlendirir. C D K ’ler, inhibitörlerinin denetimi
altındadır; siklinleri, CDK’ları ve CD inhibitörlerini
kodlayan genlerdeki mutasyonlar, hücre siklusunun de­
netim altında olmaksızın progresyonuyla sonuçlanır. Bu
gibi mutasyonlar; melanomlarla beyin, akciğer ve pank­
reas kanserleri dahil çok çeşitli kanserlerde mevcuttur.
Büyüme İnhibitörü Sinyaller Karşısında Duyarsızlık
Isaac Newton; her eylemin zıt yöndeki eşdeğer bir eyleme
sahip olduğu teorisini öne sürmüştür. Newton'm bir kan­
ser biyoloğu olmamasına rağmen bu formülasyon, hücre
büyümesinde de geçerlidir. Onkojenler hücre büyümesini
uyaran proteinleri kodlarken, tümör baskılayıcı (süpres-
sör) genlerin ürünleri ise hücre çoğalmasını frenler. Baskı­
layıcı genlerdeki bozukluk hücrelerin, büyüme inhibisyo-
nuna yanıt vermemesi üzerinden, onkogenlerin hücre bü­
yümesini uyaran etkileri taklit eder. Aşağıda; tümör baskı­
layıcı genler, bu genlerin ürünleri ve söz konusu genlerde­
ki fonksiyon kaybının, hangi mekanizmalar ile düzensiz
hücre çoğalmasına katkıda bulunduğu anlatılmaktadır.
Retinoblastom (RB) Geni: Hücre Siklusununun Yöneticisi
İlk keşfedilen tümör baskılayıcı gen, dolayısıyla bu genle­
rin prototipi olması nedeniyle konuya RB (retinoblastom)
geniyle başlamakta yarar vardır. Tıp alanında kaydedilen
birçok ilerleme gibi tümör baskılayıcı genlerin keşfedilme­
si de, ender görülen bir hastalığın—yani, çocukluk dönemi­
nin seyrek karşılaşılan bir tümörü olan retinoblastomun
incelenmesiyle mümkün olmuştur. Retinoblastomlarm
%60 kadarı sporadik, geriye kalanı aileseldir; bu tümörün
gelişmesi konusundaki yatkınlık, otozomal dominant ola­
rak geçer. Knudson'un 1974'te, aynı tümörün sporadik ve
ailesel olarak gelişmesini açıklamak için günümüzdeki ta­
nınmış çift-darbe hipotezini öne sürmüştür. Bu hipotez,
moleküler deyimlerle şu şekilde anlatılabilir:
® Retinoblastomun oluşabilmesi için iki mutasyon (darbe)
gerekir. Bu vuruşlar, kromozomal 13ql4 lokusundaki RB
geni tarafından gerçekleştirüir. Retinoblastomun mey­
dana gelebilmesi için, RB lokusundaki normal allellerin
her ikisi de (çift darbe) inaktive olmalıdır (Resim 5-21).
• Ailesel vakalarda, çocuklar, germ hücrelerinde RB ge­
ninin yalnızca bir tek kusurlu kopyasını taşır; diğer
 Kanserin Başlıca Özellikleri 183

RETİNOBLASTOM PATOGENEZİ

Retinoblastom

Resim 5-21 Retinoblastom patogenezi. Kromozom 13q14 lokusunda yer alan RB geninin her iki allelinde de gerçekleşen (çift) mutasyon,
retina hücrelerinin neoplastik proliferasyonuna neden olur. Ailesel retinoblastomda somatik tüm hücreler, taşıyıcı bir ebeveynden gelen
yalnızca bir mutant RB geni içerir, ikinci mutasyon doğumdan sonra, çocuğun retina hücrelerinin birindeki RB lokusunu etkiler. Sporadik
retinoblastomun gelişebilmesi için retina hücrelerindeki RB lokusunda doğumdan sonra her iki mutasyonun da gerçekleşmesi gerekir.

kopya normaldir. Retinoblastom, retinoblastlardalci
normal genin de somatik mutasyon sonucunda kaybol­
ması sonucu gelişir. Retinoblastomlu ailelerde hastalı­
ğın ortaya çıkması için yalnızca tek bir somatik mutas-
yona ihtiyaç vardır ve hastalık otozomal dominant ola­
rak geçer.
• Sporadik retinoblastomlarda, retinoblastlarm birindeki
her iki normal RB alleli de somatik mutasyon sonucu
kaybolmuştur. Sonuç, yine aynıdır: RB geninin normal
her iki kopyasını da kaybeden retina hücresi, kanserli
hücre halini alır.
Normal RB genlerinin kaybı ilk olarak retinoblastomlarda
keşfedilmiştir ama söz konusu genin homozigot olarak
kaybının; meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve
mesane kanseri dahil çeşitli tümörlerde gerçekleştiği, ar­
tık bilinmektedir. Ailesel retinoblastom hastalarında oste-
osarkom ve bazı yumuşak doku sarkomlarının gelişme
riski de büyük ölçüde artmıştır.
Burada, terminolojiye açıklık getirmek gerekir: RB lo­
kusunda heterozigot olan bir hücre, neoplastik değildir.
Hücre, normal RB geni kopyasını kaybedip, mutant alleli
homozigot hale geldiği zaman tümör gelişir.
Proliferasyon karşıtı sinyaller ilke olarak hücre prolife-
rasyonunu, çeşitli tamamlayıcı mekanizmalarla engelleye­
bilir. Söz konusu sinyaller, bölünmekte olan hücrelerin G0
fazına (sessiz faza) geçmesine neden olabilir ve hücreler,
dış etkiler bunları tekrar proliferasyon havuzuna sokunca-
ya kadar bu durumda kalır. Bunun yerine hücreler post-
mitotik bir diferansiye hücre havuzuna girebilir ve repli-
katif potansiyelini kaybedebilir. Daha önce söz ettiğimiz,
non-replikatif hücre yaşlanması da, sürekli hücre çoğal­
masından bir diğer kaçış yoludur. Ve son bir kurtulma ça­
bası olarak hücreler, apoptoza programlanabilir. Daha
sonra da göreceğimiz gibi tümör baskılayıcı genler, yoldan
çıkan bu hücrelerin malign karakter kazanma sürecini
durdurmak için tasarlanmış tüm bu "hileleri" çantaların­
da taşımaktadır.
Hücre büyümesini önleme mekanizmalarından ve bu
mekanizmalardan kurtuluş yollarından bundan sonra söz
ederken önce, tümör baskılayıcı genlerin prototipi olan
RB geni üzerinde durulacaktır.
184 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
f f ) ÖZET
Büyüme İnhibitörü Sinyalleri Karşısında Duyarsızlık
* Tüm ör baskılayıcı genier hücre proliferasyonunu inhibe
eden proteinleri kodlayarak hücre siklusunu düzenle­
mektedir. Onkogenlerin aksine, tüm ör gelişebilmesi için
tü m ö r baskılayıcı genlerin, her iki kopyasının da fonksi­
yon kaybı göstermesi gerekir.
• Tümörlerin gelişmesi konusunda ailesel yatkınlığın ger­
çekleşmesi için hastanın, tü m ö r baskılayıcı genin bir tek
kusurlu (fonksiyonel olmayan) kopyasını taşıması ve di­
ğer kopyayı da somatik mutasyonla kaybetmesi gerekir.
Sporadik tüm örlerde ise her iki kopya da somatik mutas-
yon sonucu kaybolmaktadır.*•
RB gen ürünü, incelenen her hücre tipinde ekspresyo-
nu olan ve aktif, hipofosforile durumda ve inaktif hiperfosfo-
rile durumda bulunan, DNA-bağlayan bir proteindir.
Rb'nin önemi; Fj/S denetim noktasını, yani her hücrenin
DNA replikasyonu başlamadan önce geçmek zorunda ol­
duğu portali düzenliyor olmasıdır.
Tümör baskılayan genlerin nasıl fonksiyon gördüğünü
anlayabilmek için temel bilgi olarak, hücre siklusuna yeni­
den bir göz atmakta fayda vardır: Embriyolarda hücre bö­
lünmesi, hayret verecek bir şekilde gerçekleşir ve DNA
replikasyonu, mitotik bölünme sona erer ermez başlar.
Ancak gelişme ilerledikçe, hücre siklusunda iki gedik yer
alır: Bunlardan gedik 1 (Gx) mitozla (M) DNA replikasyo­
nu (S), gedik 2 (G2) DNA replikasyonuyla (S) mitoz (M)
arasındadır (Resim 5-20). Hücre siklusunun her fazı dik­
katle izlenir ama; G1'den S'e (mitoz sonundan DNA rep-
likasyonuna) geçişin, hücre siklusu "saatindeki" son dere­
ce önemli bir denetim noktası olduğuna inanılmaktadır.
Hücreler bu denetim noktasından geçtikten sonra biraz
duraklayabilirse de, mitotik bölünmeyi tamamlamak zo­
rundadırlar. Ancak G/deki hücreler, hücre siklusundan
geçici (G0, sessizlik) veya kalıcı (yaşlanma) olarak çekile­
bilir. Aslında gelişme sırasında diferansiasyonları tamam­
lanınca hücreler, hücre siklusundan çekilerek G0 fazına
girer ve mitojen sinyaller gibi dış uyaranlar gelerek kendi­
lerinde tekrar G2 fazını başlatmcaya kadar G0 fazında ka­
lır. Böylece G/de hücreye ulaşan farklı sinyaller, hücrenin
siklusta yoluna devam mı edeceğini, yoksa hücre siklu­
sundan çıkarak diferansiasyona mı gireceğini belirler. Rb,
dışarıdan gelen mitojenik ve diferansiasyon sinyallerini
bir araya getirerek hücrenin izleyeceği yolun kararlaştırıl­
masında son derece önemli bir bağlantıdır.
Rb'nin hücre siklusundaki son derece önemli rolünü kavra­
mak için, G^/S geçişini güçlendiren mekanizmaların gözden
geçirilmesi faydalıdır.
• DNA replikasyonu (S fazı) siklin/CDK2 kompleksleri­
nin aktivitesini gerektirir ve siklin E ekspresyonu, E2F
transkripsiyon faktörleri ailesine ihtiyaç gösterir. G l'in
başlarında Rb aktif olan hipofosforile durumdadır ve
E2F transkripsiyon faktörleri ailesine bağlanarak bu
faktörleri inhibe ettiğinden, siklik E transkripsiyonuna
engel olur. Hipofosforile Rb, E2F-aracılığıyla gerçekle­
şen transkripsiyonu en azından iki yoldan bloke eder
(Resim 5-22). Bu yollardan birincisinde E2F'i, diğer
transkripsiyon aktivatörleriyle etkileşime girmesini ön­
lemek üzere izole eder; İkincisinde ise histon deaseti-
lazlar ve histon metiltransferazlar gibi, siklin E gibi
E2F'e yanıt veren genlerin promoterlerine bağlanır. Bu
enzimlerin etkisi promoterlerdeki kromatini, DNA'nın
transkripsiyon faktörlerine duyarsız duruma gelecek
şekilde değişikliğe uğratır.
Bu durum, mitojenik sinyaller geldiğinde değişir. Prolife-
rasyon faktörlerinin sinyalleri, siklin D ekspresyonuna
ve siklin D-CDK4/6 komplekslerinin aktivasyonuna ne­
den olur. Söz konusu kompleksler Rb'yi fosforilleştire-
rek inaktive eder ve siklin E gibi hedef genlerin indüksi-
yonuna neden olmak üzere serbest bırakır. Siklin E
ekspresyonu, DNA replikasyonunu ve hücre siklusunun
progresyonunu uyarır. Hücreler S fazına girdiklerinde,
büyüme faktörlerinin ek uyarılarına ihtiyaç duymaksızın
bölünmelerini sürdürür. Sonraki M fazında fosfat grup­
larının hücrelerdeki fosfatazlar tarafından uzaklaştırıl­
ması, Rb'nin tekrar hipofosforile olmasıyla sonuçlanır.
Rb proteininin tek hedefi E2F değildir. Çok yönlü bir
protein olan Rb, hücre diferansiasyonunu düzenleyen,
diğer transkripsiyon faktörlerine bağlanır. Örneğin mi-
yosit-, adiposit-, melanosit- ve makrofaj-spesifik transk­
ripsiyon faktörlerini uyarma özelliğine sahiptir. Böyle­
ce, Rb yolağı Go-G/deki hücre siklusu progresyonu
kontrolü ile diferansiasyonu bir araya getirir. Bu da, di-
feransiasyonun nasıl hücre siklusundan çıkış ile ilişkili
olduğunu göstermektedir.
Rb proteininin hücre siklusunun denetimindeki merkezî
rolü düşünüldüğünde, RB geninin niçin tüm kanserlerde
mutasyona uğramadığı sorusu akla gelmektedir. Aslında,
Rb fosforilasyonunu denetleyen diğer genlerdeki mutas-
yonlar, RB geni kaybının etkilerini taklit edebilir. Örneğin
CDK4'ün mutasyon nedeniyle aktivasyonu veya aşırı sik­
lin D ekspresyonu; Rb fosforilasyonunu ve inaktivasyonu-
nu kolaylaştırarak hücre proliferasyonu lehine etki eder.
CDK innibitörlerinin mutasyon sonucu inaktive olması da
hücre siklusunda; siklinlerin ve CDK enzimlerinin düzen­
siz aktivasyonu üzerinden söz sahibidir. Daha önce de an­
latıldığı gibi CDKN2A geni insan tümörlerinde delesyonun
veya mutasyona bağlı inaktivasyonun son derece sık kar­
şımıza çıkan bir hedefidir.
Normal hücre siklusu denetimi kaybının malign transfor­
masyondaki merkezi olay kimliğini taşıdığı ve hücre siklusun­
daki, önde gelen dört düzenleyiciden (CDKN2A, siklin D,
CDK4, Rb) en az birinin, insanlardaki hemen hemen tüm kan­
serlerde mutasyona uğramış olduğu; gittikçe şekillenen ve ken­
disine giderek daha fazla yandaş bulan bir görüştür. Dahası,
insanlardaki bir çok onkojen DNA virüsündeki transfor-
me edici proteinler en azından kısmen, Rb proteininin
büyüme inhibitörü etkisini nötralize etmektedir. Örneğin
HPV (insan papilloma virüsü) E7 proteini, Rb proteininin
hipofosforile şekline bağlanarak bu proteinin E2F transk­
ripsiyon faktörlerini inhibe etmesini önlemektedir. Rb
proteininin fonksiyonel açıdan bu şekilde 'silinmesi', de­
netimsiz hücre çoğalmasına yol açmaktadır.
ÖZET _______________________
RB Geni: Hücre Siklusunun Yöneticisi
• Rb proteini Gr S geçişini denetleyerek, antiproliferatif et­
ki gösterir. A k tif şeklinde hipofosforile durumda olan bu
protein, E2F transkripsiyon faktörüne bağlanır. Bu etkile­
şim, D N A replikasyonu için ihtiyaç duyulan siklin E gibi
genlerin transkripsiyonunu önlediğinden hücreler, G-, fa­
zında kalır.
• Büyüme faktörü sinyalleri siklin D ekspresyonuna, siklin
D- CDK 4 /6 komplekslerinin aktivasyonuna, Rb’nin fos-
forilasyon ile inaktivasyonuna ve böylece E2F salınımına
neden olur.
• Malign transformasyonun temelinde, hücre siklusu dene­
timinin ortadan kalkmış olması vardır. Kanserlerin nere-
A s M E S SSSSSHBSBSHH^^B z

Kanserin Başlıca Özellikleri 185

BÜYÜME İNHİBİTÖRLERİ PROLİFERASYON

(TGF-|3-p53, diğerleri) FAKTÖRLERİ (EGF, PDGF)

Uyarır

CDK inhibitörleri
p16 (INK4a)
_______________
Aktive eder
Siklin D/CDK4 ve 6
Siklin E/CDK2

Hiperfosforile Hiporfosforile
RB RB

Histon
deasetilaz

E2F bölgesi S fazı genleri E2F bölgesi S fazı genleri

/ / ---------►
Transkripsiyonel Transkripsiyon
aktivasyon bloku
Resim 5 -2 2 Hücre siklusunda Rb’nin, G-|-S denetim noktasının düzenlenmesindeki rolü. E2F transkripsiyon faktörüyle kompleks
oluşturan, hipofosforile Rb, D N A ’ya bağlanarak kromatin faktörlerini (histon deasetilazlar ve histon metiltransferazlar) toplar ve ürünleri,
hücre siklusunun S fazı için gereken transkripsiyon genlerini inhibe eder. Rb; siklin D-CDK4, siklin D-CDK 6 ve siklin E-CDK2 tarafından
fosforile edildiğinde, E2F’İ serbest bırakır. Serbest kalan E2F, S-fazı genlerinin transkripsiyonunu aktive eder. Siklin-CDK komplekslerini
inaktive etmeleri nedeniyle CDK inhibitörleri, RB fosforilasyonunu inhibe eder. G t -S denetim noktası tüm kanserlerde, Rb fosforilas-
yonunu düzenleyen d ö rt genden (RB, CDK4, siklin D ve CDKN2A [p16]) birindeki mutasyon nedeniyle G-j-S denetim noktası, tüm kanser­
lerde bozulmuştur. EGF, epidermal büyüme faktörü; PDGF, trombosit-kökenli büyüme faktörü

deyse tümünde G1 denetim noktası, RB genindeki veya
Rb proteininin fonksiyonunu denetleyen siklin D, CDK4
ve CDKI genlerindeki mutasyon nedeniyle etkisizdir.
• HPV gibi birçok onkogenik D N A virüsü, Rb proteinine
bağlanarak bu proteinin fonksiyonunu yitirmesine yol
açan proteinleri (örneğin E7) kodlar.
TP53 Geni: Genomun Muhafızı
p53 proteinini kodlayan tümör baskılayıcı gen, TP53, in­
san kanserlerinde mutasyona en fazla uğrayan genlerden
biridir. p53 proteini neoplastik transformasyonu, araların­
da kilitlenen üç mekanizmayla engeller: hücre siklusunun
geçici olarak durmasının (sessizlik durumunun) aktivas-
yonu, hücre siklusunun kalıcı olarak durmasının (hücre
yaşlanması) başlatılması veya programlanmış hücre ölü­
münün (apoptoz) tetiklenmesi. Rb proteini dışarıdan ge­
len sinyalleri algılarsa; p53 stres altında kalan hücreleri bu
üç mekanizmadan birine yönlendiren internal stres moni­
törü olarak görülebilir.
Anoksi, uygunsuz onkoprotein (örneğin MYC veya
RAS) aktivitesi ve DNA bütünlüğünün hasarı gibi çeşitli
stresler, p53 yanıt yollarını tetikleyebilir. p53 proteini
DNA hasarı yanıtını yöneterek genom bütünlüğünün, bi­
raz sonra anlatılacağı gibi korunmasında, merkezi bir rol
üstlenir.
Yıkımın hedefi olan MDM2 proteiniyle birlikte bulun­
ması nedeniyle p53'ün stres altında olmayan, sağlıklı hüc­
relerdeki yarı-ömrü kısadır (20 dakika). Hücre, DNA'nın
saldırıya uğraması gibi bir stres altında kaldığında; ATM
(ataxia telangiectasia mutated) protein kinaz dahil "sen-
sörler" aktive edilir. Aktif duruma geçen bu kompleksler
p53'te gerçekleşen ve beraberindeki MDM2 proteininden
kurtulmasını sağlayarak yarı-ömrünü uzatan ve hedef
genlerin transkripsiyonunu sağlama yeteneğini artıran
translasyon-sonrası modifikasyonları katalize eder.
Transkripsiyonları p53 tarafından tetiklenen, yüzlerce
gen bulunmuştur. Söz konusu genler neoplastik transfor­
masyonu, üç mekanizmayla baskılamaktadır:
• Hücre siklusunun p53 aracılığıyla durdurulması, DNA ha­
sarı karşısındaki ilk yanıt olarak kabul edilebilir (Resim
5-23). Bu yanıt, Gx fazının geç dönemlerinde ve önce­
likle, bir CDKI geni olan CDKNİA (p21) geninin p53'e
bağımlı olarak transkripsiyonu sonucunda gerçekleşir.
Daha önce de anlatıldığı gibi p21 proteini, siklin-CDK
komplekslerini inhibe ederek hücre siklusunu, Rb fos-
forilasyonunun önlenmesi üzerinden durdurur. Hücre
siklusundaki böyle bir duraklama hücreye, DNA hasa­
rını tamir edebilmesi için "soluklanma" fırsatı tanıdı­
ğından olumludur. DNA hasarı bu duraklama sırasın-
186 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

iyonize radyasyon

Normal hücre
(p53 normal)

I 1
Hipoksi DNA hasarı DNAA h<
hasarı
İ
p53 aktive olarak
i
p53’gerektiren
DNA’ya bağlanır. genler aktive olmaz

i
Hedef üzerindeki
Hücre siklusunda
duraklama olmaz
DNA onarımı
gerçekleşmez,
hücre yaşlanması
transkripsiyon gerektiren veya
başlatılmaz
gerektirmeyen etkiler
T Mutasyona
i uğramış hücreler
Hücre p21 GADD45 Artış ve ek
yaşlanması (CDK inhibitörü) (DNA onarımı) BA X mutasyonlar
(apoptoz geni)
G 1’de duraklama

I 1
Başarılı onarım Başarısız onarım
I
1 /

Normal hücreler Apoptoz Malign tümör

Resim 5 -2 3 p53 proteininin genom bütünlüğünün devam ettirilmesindeki rolü. Normal P53’ ün D N A ’ya hasar veren etkenler veya hi­
poksi nedeniyle aktivasyonu, hücre siklusunun G-| fazında duraklamasına ve D N A onarımının, sikline-bağımlı kinaz inhibitörünün (CDKNA-
1A (p21) transkripsiyonel artışı ve GADD45 genleri tarafından başlatılmasına yol açar. D N A onarımının başarılması hücreye, siklus süre­
cine devam etme izni verir. D N A onarımının başarılı olmaması durumunda ise p53, apoptozu veya hücre yaşlanmasını tetikler. TP53 geni
kaybolmuş veya mutasyona uğramış olan hücrelerde D N A hasarı, hücre siklusunu durduramaz veya D N A onarımını başlatamaz; genetik
hasar görmüş hücreler böylece çoğalarak sonunda malign neoplazilerin ortaya çıkmasına neden olur.

da başarıyla onarılabilirse p53 kendisinin, MDM2 pro­
teininin transkripsiyonu üzerinden tahrip olarak hücre
siklusundaki blokun ortadan kalkmasını sağlar. Eğer
DNA hasarı onarılamazsa hücre siklusu, p-53 tarafın­
dan başlatılan sessizlik durumuna ya da yine p-53 tara­
fında yönlendirilen apoptoza girebilir.
p53 'e bağlı hücre yaşlanması, hücre siklusunun kalıcı olarak
durmasıdır ve hücre morfolojisindeki ve gen ekspresyo-
nundaki, yaşlanmaya başlayan bu hücreyi sessizlik du­
rumundaki veya hücre siklusunun geri dönüşlü olarak
durduğu hücrelerden ayıran, spesifik değişikliklerle ka-
rakterizedir. Hücre yaşlanması, p53'ün ve/veya Rb pro­
teinlerinin aktivasyonunu ve bunların, CDK inhibitörle-
ri gibi medyatörlerinin ekspresyonunu gerektirir. Hücre
yaşlanmasına yol açan mekanizmalar açıkça bilinme­
mesine rağmen bunlar, bir bütün olarak gerçekleşip gen
ekspresyonunu şiddetle ve kalıcı olarak değiştiren kro­
matin değişiklikleriyle bağlantılı gözükmektedir.
DNA onarımı geri dönüşsüz olduğunda p53 'e bağlı apop­
toz, neoplastik transformasyon karşısındaki en son koruyu­
cu mekanizmadır. Bu etki, daha sonra anlatılacak olan
BAX ve PUMA gibi çeşitli pro-apoptotik genler aracılığıyla
gerçekleşir.
Yakın zamanlara kadar; daha sonra da anlatılacağı gibi
p53'iin bu fonksiyonlarının yalnızca, antiproliferatif,
apoptotik ve hücre yaşlanmasını başlatan fonksiyonlara
sahip genlerin transkripsiyonel aktivitesi medyatörlüğüyle
gerçekleştiği düşünülmekteydi. Ancak p53'ün, pro-proli-
feratif ve anti-apoptotik gen alt-takımmın baskılanmasma
yol açtığının keşfedilmesi, "suları bulandırdı": Transkripsi­
yon aktivatörü olan p53'ün gen fonksiyonunun baskılan-
masma yol açması, nasıl mümkün olabiliyordu? Bu soru­
nun yanıtı, p53'ün belirli mikro-RNATarı ("ellerinde bü­
yük sopalar bulunan küçük adamları") transkripsiyon yo­
luyla aktif duruma getirdiğinin keşfedilmesiyle öğrenildi.
Bölüm 6 'da anlatıldığı gibi bu miRNATar hedef genlerin
translasyonunu engelleyebilmektedir. p53'ün aktive ettiği
miRNATar siklinler gibi pro-proliferatif ve BCL2 gibi anti-
apoptotik genlerin translasyonunu inhibe edebilmektedir.

Özetle p53; DNA hasarı gibi stresler tarafından aktive edilir;
hücre siklusunun Gl'de duraklamasını ve DNA onaran genle­
rin indüksiyonunu sağlayarak DNA onanmına yardım eder.
DNA'sı onarılamayan bir hücre, p53 tarafından yaşlanmak
ya da apoptoza girmek üzere yönlendirilir (Resim 5-25). Tüm
bu aktiviteleri nedeniyle p53'ün, “genomun bekçisi" olarak ad­
landırılması doğrudur. TP53 geninin homozigot olarak kay­
bıyla birlikte DNA hasarı onarılmaksızm kalır ve mutas-
yonlar her hücrede görülür ve hücre, malign transformas­
yona doğru giden tek-yönlü bir yola girer.
TP53 geninin insan kanserlerinin %70'inden fazlasında
kusurlu olması, bu genin karsinogenez denetimindeki öne­
mini doğrulamaktadır. Malign neoplazilerin yaklaşık
%30'unda ise TP3 öncesinde ve sonrasındaki genlerde ku­
surlar vardır. TP53'ün her iki allelde birden kaybolması;
kanser ölümlerinin önde gelen üç nedeni olan akciğer, ko­
lon ve meme kanserleri dahil, istisnasız bütün kanserlerde
mevcuttur. Çoğu olguda, bazı somatik hücrelerde, her iki
TP53 allelini de etkileyen, inaktive edici mutasyonlar son­
radan kazanılmıştır. Daha seyrek olarak bazı hastalarda
mutant bir TP53 alleli, soya geçerek Li-Praumeni sendronıu
olarak adlandırılan hastalığa neden olur. RB geninde oldu­
ğu gibi, mutant bir allelin kalıtım ile soya geçmesi, kişiyi
malign tümörler geliştirmeye eğilimli kılar. Çünkü, normal
olan ikinci alleli inaktive etmek için sadece bir ek darbe ye-
terlidir. Li-Fraumeni sendromu olan hastalarda 50'li yaşlara
gelindiğinde malign bir tümörün gelişme olasılığı, toplum
genelindekinin 25 katıdır. Mutant bir RB allelinin soya geç­
mesinin aksine, Li-Fraumeni sendromunda çok çeşitli kan­
serler gelişebilmektedir. Sarkomlar, meme kanseri, lösemi,
beyin tümörleri ve adrenal korteks kanseri, bunlardan en
sık görülenleridir. Sporadik tümör tanısı konulanların aksi­
ne Li-Fraumeni sendromu olan hastaların tümörleri daha
genç yaşta gelişir ve çok sayıda primer tümör olabilir.
Rb proteini gibi p53 proteinin fonksiyonları da belirli
DNA virüsleri tarafından etkisiz kılmabilir. HPVTer, he-
patit B virüsü (HBV) ve olasılıkla Epstein-Barr virüsü
(EBV) gibi onkogen virüslerin kodladığı proteinler, nor­
mal p53 proteinine bağlanarak bu proteinin koruyucu
fonksiyonlarını ortadan kaldırabilir. Böylece DNA virüsle­
ri, Rb ve p53 gibi, en iyi bilinen tümör baskılayıcı protein­
lerden ikisini etkisiz kılabilmektedir.
O Ö Z E T ____________________________________
TP53 Geni: Genomun Koruyucusu
• p53 proteini, hücredeki stresin santral m onitörüdür ve
anoksi, uygunsuz onkojen sinyalleri veya D N A hasarı ta­
rafından aktive edilebilir. A k tif duruma geçen p53, hücre
siklusununn duraklamasını, D N A onarımını, hücre yaş­
lanmasını ve apoptozunda rol oynayan genlerin ekspres-
yonunu ve aktivitesini denetler.
• D N A hasarı p53 proteininin, fosforilasyon yoluyla aktive
olmasına yol açar. Aktive p53, retinoblastom (Rb) prote­
ininin fosforilasyonunu önleyecek olan p2J’in (CDKN1A)
transkripsiyonunu yönlendirerek hücre siklusunda G^S
blokuna neden olur. Bu duraklama hücrelere, D N A ha­
sarını onarma fırsatı verir.
• D N A hasarı onarılamazsa p53, hücre yaşlanmasını veya
apoptozu başlatır.
• İnsanlardaki tüm örlerin %70’inde, TP53 geninin her iki al­
leli de kaybolmuştur. Ender görülen Li-Fraumeni sendro­
mu hastaları, bu genin kusurlu kopyalarından birini kalı­
tım yoluyla alır, İkincisini ise somatik dokularda kaybeder
ve çeşitli tüm örlerin gelişmesine sahne olur.
■
Kanserin Başlıca Özellikleri 187
• Rb gibi p53 de, onkogen virüslerin; örneğin insan papil­
loma virüslerinin (HPV) kodladığı proteinlere bağlanarak
tüm bu özelliklerini kaybedebilir.
Transforme Edici Büyüme Faktörü-fi Sinyalizasyon Yolağı
Hücre siklusunun fren yapmasını sağlayan olaylar dizisi
hakkında epey bilgi sahibi olmamıza rağmen antiprolife-
ratif sinyalleri hücrelere ileten moleküller konusunda bil­
diklerimiz bu kadar fazla değildir. Aralarında kemik mor-
fogenetik proteinleri ve aktivinleri de bulunan, dimerik
bir büyüme faktörleri ailesinin üyesi olan TGF-|3, bu mole­
küllerin en fazla bilinenidir. TGF-p hücrelerdeki süreçleri,
TGF-P reseptörü I ve ILden oluşan bir komplekse bağlana­
rak düzenler. Reseptörün liganda bağlanması sonucu di-
merizasyonu; büyümeyi baskılayan bir aktiviteye sahip
olan ve ayrıca MYC, CDK2, CDK4 adlı, proliferasyonu teş­
vik eden genlerle, siklin A ve E'yi kodlayan genlerin bas-
kılanmasma yol açan CDKI'nün transkripsiyonel aktivite-
siyle sonuçlanan bir olaylar dizisini başlatır.
TGF-P'nm büyümeyi engelleyen etkisi birçok kanser­
de, TGF-P sinyalizasyonunu etkileyen mutasyonlarm etki­
siyle bozulmuştur. Söz konusu mutasyonlar tip II TGF-P
reseptörlerinde veya reseptörden aldıkları antiproliferatif
sinyalleri hücre çekirdeğine ileten SMAD moleküllerinde
değişikliklere neden olabilir. Tip II TGF-P reseptörlerini
etkileyen mutasyonlar kolon, mide ve endometrium kan­
serlerinde görülmektedir. TGF-P sinyalizasyonunda rol
oynadığı bilinen 10 proteinden biri olan SMAD4'ün mu-
tasyon sonucu inaktive olmasına, pankreas kanserlerinde
sık rastlanır. Pankreas kanserlerinin %100'ünde ve kolon
kanserlerinin %83'üııde TGF-p sinyalizasyon yolunda, bile­
şenlerin en az birinde mutasyon mevcuttur. Ancak çoğu kan­
serde, TGF-P aracılığıyla gerçekleşen büyüme denetimi,
merkezdeki sinyalizasyon yolundan daha sonraki düzey­
lerde; örneğin p21 kaybı veya persistan MYC ekspresyo-
nu şeklinde kaybolmaktadır. Bu durumda tümör hücrele­
ri, TGF-P tarafından başlatılan ve tümörün progresyonu-
nu kolaylaştıran programın, bağışıklık sisteminin baskı-
lanması, bu sistemden sakınılması veya anjiyogenezin teş­
vik edilmesi dahil, diğer bileşenlerini kullanabilir. TGF-P
böylece hücredeki diğer genlere bağlı olarak tümörün bü­
yümesini önleyebilir veya teşvik edebilir. Aslında TGF-P
sinyalizasyonu, ileri evredeki birçok tümörde; daha sonra
anlatılacağı gibi göç, invazyon ve metastaz oluşturma ak-
tivitelerini teşvik eden bir süreç olan EMT (epitelden-me-
zenkime geçiş) sürecini aktive eder.
Temas İnhibisyonu, NF2 ve APC
Transformasyona uğramamış hücreler kültürde üretüdik-
lerinde, birbirlerinin devamı olan tek-hücreli bir tabaka
oluşuncaya kadar çoğalır; bu tabakadaki hücrelerin birbir-
leriyle temas etmesi, proliferasyonun devam etmesini bas­
kılar. "Temas (kontakt) inhibisyonu" adı verilen bu fren
mekanizmasının kanser hücrelerinde ortadan kalkmış ol­
ması önemlidir ve kanserli hücreler tek bir tabaka değil
de, üst üste tabakalar oluşturarak çoğalabilir. Temas inhi-
bisyonunu engelleyen mekanizmalar, yeni yeni keşfedil­
mektedir. Hücre membranmın iki tarafında da uzanan
(transmembran) proteinlerden E-kaderin (E harfi, epitel
anlamındadır), epitel hücrelerindeki hiicre-hücre etkileşi­
minde aracılık yapar. Ancak bu proteinin normal temas
inhibisyonunu nasıl devam ettirdiği, tam olarak anlaşıl­
mış değildir. Temas inhibisyonunu devam ettiren meka­
nizmaların birindeki medyatör, tümör baskılayıcı bir gen
olan NF2 genidir. Bu genin ürünü olan ve daha çok merin
188 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

adıyla bilinen nörofibromin-2, E-kaderin aracılığıyla ger­
çekleşen temas inhibisyonunu kolaylaştırır. Homozigot
NF2 kaybının, nörofibromatözis adı verilen hastalığa eşlik
eden nöral tümörlere neden olduğu bilinmektedir.
E-kaderinin düzenleyici etkilerinde, diğer mekanizma­
lar da rol oynamaktadır. Bu mekanizmalardan biri, seyrek
görülen, herediter bir hastalık olan adenomatöz polyposis
coli'de (APC) işlerlik kazanmaktadır. APC hastalarının ka­
lın barsağmda, kolon kanserlerine dönüşme sıklığı ileri
derecede yüksek olan, sayısız adenomatöz polip vardır.
Söz konusu hastalık nedeniyle APC adını alan, tümör bas­
kılayıcı bir gen; poliplerin hiçbirinde yoktur. APC geni an-
tiproliferatif etkisini, alışılmadık bir yoldan gösterir: En
önemli fonksiyonu, sitoplazmadaki [3-katenin (çok sayıda
fonksiyona sahip bir protein) düzeylerini kodlamaktır. (3-
katenin; bir yandan E-kaderinin sitoplazmik bölümüne
bağlanırken, öte yandan hücre çekirdeğine geçebilir ve
hücre proliferasyonunu aktive edebilir. Burada biz |3-kate-
ninin ikinci fonksiyonu üzerinde duracağız. (3-katenin,
hücre proliferasyonunu düzenleyen WNT sinyalizasyon
yolunun önemli bir bileşenidir (bkz Resim 5-24). WNT,
hücre proliferasyonunu başlatabilen, çözünebilir bir fak­
tördür ve bu etkisini, reseptörüne bağlanıp (3-katenin yı­
kımını önleyerek ve |3-kateninin, TcF adlı diğer bir mole­
külle birlikte transkripsiyon aktivatörü olarak etkili olmak
üzerine çekirdek içerisine geçmesine olanak vererek ger­
çekleştirir. (Resim 5-24, B). Sitoplazmadaki (3-katenin,
WNT'ye maruz kalmamış, sessiz hücrelerde; APC'nin bü­
tünleyici bir parçası olduğu bir yıkım kompleksi tarafından
parçalanır (Resim 5-24, A). APC'nin malign hücrelerdeki
kaybıyla, (3-katenin parçalanması önlenir ve WNT sinyal­
lerine alman yanıt, ortamda WNT bulunmamasına rağ­
men gerçekleşir (Resim 5-24, C). Bu yanıt; büyümeyi teş­
vik eden siklin Dİ ve MYC genlerinin, ayrıca TWIST ve
SLUG adlı transkripsiyon düzenleyicilerinin transkripsi­
yonuna yol açarak E-kaderin ekspresyonunun represyo-
nuna ve temas inhibisyonunun azalmasına yol açar.
APC, tipik bir tümör baskılayıcı gen olarak davranır. Bu
genin tek bir allelinin mutasyonuyla doğan bireyler deli­
kanlı çağma veya 2 0 'li yaşlara girdiklerinde tipik olarak,
kolonda yüzlerce adenomatöz polip vardır ve bu polipler­
de, diğer APC alleli de kaybolmuştur. Bu poliplerden biri­
nin veya birkaçının, daha sonra anlatıldığı gibi malign
transformasyon geçirmesi, kaçınılmazdır. APC mutasyon-
ları, sporadik kolon kanserlerinin %70-%80'inde mevcut­
tur. APC genleri normal olan kolon kanserlerinde |3-kate-
nini aktive eden mutasyonlar vardır ve bu mutasyonlar bi­
reylerin, yıkım kompleksinin etkilerine yanıt vermemesi­
ne yol açar.
Q Ö Z E T ____________ __________________
Transforme Edici Büyüme Faktörü-(3 ve
APC-f3-Katenin Sinyalizasyon Yollan
• TGF-|3, birçok hücre tipinin proliferasyonunu, büyümeyi
inhibe eden CDK inhibitörlerinin aktivasyonu ve büyüme­
yi teşvik eden MVC gibi genlerle siklinleri kodlayan genle­
rin baskılanması üzerinden engeller.

WNT reseptörü WNT -

m ar Ekada,in Tyfutjf VUfU

APC

A PC
Yıkım
kompleksi /3-katenin APC
0

/t-katenın l /3-katenin

A Proliferasyon OLMAZ B Proliferasyon C Proliferasyon

Resim 5 -2 4 A -C , APC’in, (3-katenin stabilitesinin ve fonksiyonunun düzenlenmesindeki rolü. APC ve |3-katenin, W N T sinyalizasyon
rolünün bileşenleridir. İstirahat durumundaki (sessiz) hücrelerde (3-katenin; APC proteinini içeren, makromoleküler bir kompleks
oluşturur. Bu kompleksin [3-katenin yıkımına yol açması nedeniyle hücre içerisindeki (3-katenin düzeyleri düşüktür. Oysa hücreler salgılanan
W N T molekülleri tarafından uyarıldıklarında, yıkım kompleksi deaktive olur, (3-katenin yıkımı gerçekleşmez ve sitoplazmadaki (3-katenin
düzeyleri yükselir. (3-katenin hücre çekirdeğine girer ve buradaki; hücre siklusunda görev yapan birçok geni aktive eden bir transkripsi­
yon faktörüne (TCF) bağlanır. APC yoksa ya da mutasyona uğramışsa, (3-katenin yıkımı gerçekleşmez, |3-katenin çekirdeğe girer ve hücre
siklusunu teşvik eden genleri ko-aktive eder; böylece hücreler, sanki sürekli olarak W N T sinyalizasyon yolunun etkisindeymiş gibi davranır.

• TGF-(3 fonksiyonu birçok tümörde, reseptörlerindeki mu-
tasyonlar (kolon, mide, endometrium tümörleri) veya
TGF-P sinyalizasyonunu ileten SMAD genlerinin mutas-
yonlar yoluyla inaktivasyonu (pankreas tüm örleri) nede­
niyle yerine getirilemez.
• E-kaderin, malign hücrelerde kaybolmuş olan temas inhi-
bisyonunu devam ettirir.
• APC geni antiproliferatif etkilerini, sitoplazmadaki |3-kate-
nin proteininin yıkımını düzenleyerek gösterir. APC kaybı,
P-kateninin yıkımını engeller ve bu protein hücre çekirde­
ğine geçerek büyümeyi teşvik eden bir transkripsiyon fak­
törü olarak fonksiyon görür.
• Ailesel adenomatöz polipoz (APC) sendromunda, mutas-
yona uğrayan APC geni allelinin soya geçmesi ve geriye
alan tek normal allelinin sporadik olarak kaybolması genç
yaşta, yüzlerce kolon polipine neden olur. Söz konusu po­
liplerden birinin ve birkaçının kolon kanserine dönüşme­
si, kaçınılmazdır. APC geninin her iki allelinin de somatik
kaybı, sporadik kolon kanserlerinin yaklaşık %70’inde gö­
rülmektedir.
Hücre Ölümünden Kaçış
Bölüm l'd e de anlatıldığı gibi apoptoz ya da programlan­
mış hücre ölümü hücrelerin düzenli bir şekilde, daha son­
ra tüketilecek ve ortadan kaldırılacak bileşen parçalarına
ayrılmasıdır. Neoplastik hücrelerin birikmesinin yalnızca bü­
yümeyi teşvik eden oııkogenlerin aktivasyonu veya proliferas-
yonu baskılayan genlerin inaktivasyonu sonucunda değil,
apoptozu düzenleyen genlerdeki mutasyonlar sonucunda da
gerçekleşebileceği, artık bilinmektedir.
Apoptoz yolağı, yukarı yöndeki (upstream) düzenleyici­
ler ve aşağı yöndeki (downstream) efektörler şeklinde ayrı­
labilir. Düzenleyiciler, biri hücre içindeki, diğeri hücre dı­
şından gelen sinyalleri yorumlayanlar olarak başlıca iki yo­
la ayrılır. Bu yollardan herhangi birinin uyarılması, normal­
de inaktif olan bir proteazm (sırasıyla kaspaz- 8 veya kas-
paz-9), hücreyi düzenli olarak parçalayan ve "cellat" kas-
pazların rol aldığı, proteolitik bir olaylar dizisini başlatmak
üzere aktivasyonuna neden olur. Hücre kalıntıları komşu
hücreler veya profesyonel fagositler tarafından, inflamas-
yon uyarılmaksızm, etkili bir şekilde tüketilir. Hücre ölü­
müyle sonuçlanan ve biri TNF reseptör ailesinin üyeleri
olan ölüm reseptörleri üzerinden gerçekleşen sinyalizasyon
yoluyla, diğeri DNA hasarı ve diğer stresler üzerinden ger­
çekleşen olaylar dizisi (sırasıyla ekstrinsik yol ve intrinsik
yol), Resim 5-25'te basitleştirilmiş olarak gösterilmektedir.
® Apoptozdaki ekstrinsk yol (ölüm reseptörü yolu),
CD95 (Fas) gibi bir TNF reseptörünün ligandma (C95L)
bağlanarak reseptörün ve hücre içerisindeki FADD adlı
adaptör proteini ile birleşen ölüm bölgesinin trimerizas-
yonuna yol açmasıyla başlar. Bu adaptör protein pro-
kaspaz-8 'ile birleşerek apoptozu başlatan sinyalizasyon
kompleksini oluşturur. Prokaspaz-8 , daha küçük birim­
lere bölünerek kaspaz-8 'i oluşturur. Kaspaz 8 , bir cellat
kaspaz olan ve DNA ile diğer substratları hücre ölümü­
ne yol açmak üzere parçalayan, aşağı yöndeki kaspaz-3
gibi kaspazları aktif duruma getirir.
• Apoptozdaki intrinsik yol (mitokondri yolu), sağkalım
faktörlerinin eksilmesi, stres ve zedelenmesi gibi çeşit­
li uyaranlarla tetiklenir. Bu apoptoz yolunun aktivasyo­
nu, mitokondri dış zarının geçirgenlik kazanmasına ve
apoptozu başlatacak olan sitokrom c gibi molekülleri
serbest bırakmasına neden olur.
Kanserin Başlıca Özellikleri 189
FasL Stres
Radyasyon
Kimyasallar
Ölümün başlattığ
sinyalizasyon
kompleksi
Kaspaz-8 ( jj
®
Mitokondri
Sitokrom c • APAF-1
t
Kaspaz-9
' ^ n
Kaspaz-3 ' IAP ©
l
Resim 5 -2 5 CD95 reseptörü tarafından başlatılan ve D N A hasa­
rıyla tetiklenen apoptoz yollarını ve tüm ör hücrelerinin hücre ölü­
münden kaçış amacıyla kullandıkları mekanizmaları gösteren, basit­
leştirilmiş şema: 1, CD95 düzeyinin azalması. 2, Ölümün başlattığı
sinyalizasyon kompleksinin FLICE proteini tarafından inaktive edil­
mesi. 3, Mitokondriden sitokrom c çıkışının, yukarı yönde gerekle-
şen BCL2 düzenlenmesi sonucunda azalması. 4, Pro-apoptotik
BAX düzeylerinin, p53 kaybı sonucunda azalması 5, APAF-1 kaybı.
6, Apoptoz inhibitörlerinin yukarı yönde düzenlenmesi.
Mitokondri dış membranmm bütünlüğü, BCL2 pro­
tein ailesinin pro-apoptotik ve anti-apoptotik üyeleri ta­
rafından düzenlenir. Apoptozun gerçekleşmesi için ih­
tiyaç duyulan, pro-apoptotik BAX ve BAK proteinleri
doğrudan doğruya, mitokondri membranmm geçirgen­
lik kazanmasını teşvik eder. Söz konusu proteinlerin
bu etkileri, aynı ailenin BCL2 ve BCL-Xl gibi anti-apop­
totik üyeleri tarafından inhibe edilir. BAD, BID ve PU­
MA gibi proteinlerin yer aldığı BH3 proteinleri olarak
adlandırılan üçüncü bir protein grubu, BCL2 ailesinin
pro- ve anti-apoptotik üyeleri arasındaki dengeyi dü­
zenler. BH3 ailesi proteinleri apoptozu, BCL2 ailesinin
BCL2 ve BCL~Xl gibi anti-apoptotik proteinleri nötrleş­
tirerek teşvik eder. Ekspresyonu gerçekleşen tüm BH3
proteinlerin toplamı, BCL2/BCLXl protein engelinin
üstesinden geldiğinde, BAK ve BAK aktif duruma gele­
rek mitokondri membranmda delikler oluşturur. Sito-
zol c, bu deliklerden geçerek sitozole sızar ve burada
APAF-l'e bağlanarak kaspaz-9'u aktive eder. Ekstren-
sek apoptoz yolundaki kaspaz- 8 gibi kaspaz-9 da, cellat
190 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
kaspazlarm klivajma ve aktivasyonuna neden olabilir.
Kaspaz enzimleri, IAP (apoptoz proteinlerin inhibitö-
rü) ailesi tarafından inhibe edilebilmektedir. BH3 ailesi
proteinlerinin pro-apoptotik etkisi göz önünde tutula­
rak, tümör hücrelerinin ölümünü teşvik etmek amacıy­
la BH3-mimetik ilaçların geliştirilmesi amacıyla çaba
harcanmaktadır.
Kanser hücrelerinin apoptozu olumsuz etkiledikleri çok
sayıda yeri, bu çerçeve içerisinde belirlemek mümkündür
(Resim 5-25). Bu adaylar arasında belki de en iyi bilineni
BCL2 ailesinin, tümör hücrelerini apoptozdan korumasıdır.
Foliküler tipteki B hücreli lenfomaların (Bölüm 11) yakla­
şık %85'inde, karakteristik bir t(14;18) (q32;q21) translo-
kasyonu mevcuttur Daha önce de belirtildiği gibi immü-
noglobülin ağır-zincir genlerinin kromozomlardaki loku-
su olan 14q32, Burkitt lenfomasınm patogenezinde de rol
oynamaktadır. Transkripsiyonel olarak aktif bu lokusun
18q21'de yer alan BCL2 ile yan yana pozisyon alması,
BCL2 proteininin aşırı ekspresyonuna neden olur. Aşırı
miktardaki BCL2 proteini, BCL2/BCL-Xl tamponunu artı­
rarak lenfositleri apoptozdan korur ve ömürlerini uzatır.
Bu nedenle B lenfositleri, gittikçe birikerek lenfadenopa-
tiyle ve kemik iliği infiltrasyonuyla sonuçlanır. BCL2 eksp­
resyonuna sahip lenfositler aşırı sayılara ulaşması, bu hüc­
relerin daha fazla çoğalmasından değil de, uzayan ömür­
leri nedeniyle yeterince azalmamalarından kaynaklan­
maktadır; söz konusu lenfomalar diğer lenfomalarla karşı­
laştırıldığında daha yavaş büyüme eğilimine sahiptir. Bazı
durumlarda, CD95 düzeylerinin azalması, bu hücrelerin
Fas ligand (FasL) üzerinden gerçekleşen apoptoza karşı
duyarlılıklarını azaltabilir. Kimi tümörler yüksek düzeyde
FLIP içerebilir, bu protein ölümü indükleyen sinyal komp­
leksine bağlanarak kaspaz 8 aktivasyonunu engeller.
Daha önce de anlatıldığı gibi TP53, DNA hasarını onara-
mayan hücrelerde apoptozu başlatan, önemli bir pro-apoptotik
gendir. Bunun gibi, büyümeyi teşvik eden genlerin (örneğin
MYC) frenlenmeyen etkisi de apoptoza yol açabilir. Böyle-
ce, önde gelen iki onkogenik yolak-DNA hasarının onarı-
lamaması ve onkogenlerin uygunsuz aktivasyonu-apoptoz
makinelerini çalıştırır ve hücre ölümüne yol açarak karsi-
nogenez karşısında önde gelen bir engel oluşturur.
Otofaji
Bölüm l'd e de anlatılan otofaji; sentez, yıkım ve hücre
ürünlerinin geri çevirimi arasında denge sağlayan bir kata-
bolizma sürecidir. Ribozomlar ve mitokondriler gibi hücre
organelleri otofaji sırasında, hücrenin geri kalanından bir
membran (otofagozom) ile ayrılır ve daha sonra, hücrenin
enerji metabolizmasında kullanılacakları bir lizozomla bir­
leşir. Organellerin tekrar kullanılması hücrenin kurtarıl­
masında yetersiz kalırsa aynı süreç hücreye ölüm sinyalle­
ri gönderebilir. Otofaji, sıkı bir şekilde denetlenen, düzen­
li bir süreçtir ve kullanılamayacak durumda olan hücreler­
den yaşamsal önemi olan hücrelere besleyici madde sağla­
yarak, aç kalmış hücrelere yardım edebilir. Otofaji de
apoptoz gibi, düzenleyici ve efektör bir mekanizmadır; bu
mekanizmadaki efektör bileşen, otofagozomlarm oluşma­
sına yol açarak bunların içeriklerini lisozoma boşaltmaları­
nı yönetir. Otofajideki düzenleyici bileşenin, apoptozu dü­
zenleyen sinyalizasyon bileşenlerinin çoğuyla örtüşüyor
olması, sürpriz değildir. Örneğin Beklin-1 adı verilen ve
otofaji için gerekli olan bir protein, apoptozu düzenleyen
proteinlerin BH3 bölgesine mensuptur. Hücreler DNA ha­
sarı gibi bir iç stresi algıladıklarında, apoptoza veya Beklin-
l'in başlattığı otofajiye sahne olabilir. Böylece otofaji, ay­
nen apoptoz gibi, tümör hücrelerinin çoğalmasını önleye­
bilir. Ancak tümör büyümesinin sonraki aşamalarında oto­
faji, tümörlere yardımcı olabilir. Otofaji sırasında üretilen
metabolitler, tümör hücrelerinin içerisinde yaşadığı, besle­
yici madde bakımından fakir ortamda, bu malign hücrele­
rin çoğalması ve varlığını sürdürebilmesi için yaşamsal
önem taşıyan yapı blokları sağlayabilir. Gerçekten de oto­
faji tümörlerin, düşman ortamlarda veya tedavi sırasında
ölmelerine engel olabilmektedir. Böylece otofaji, diğer iç
ve dış faktörlere bağlı olarak konağın "dostuymuş" ya da
bir "düşmanıymış" gibi davranabilmektedir.
S) Ö Z E T
Apoptozdan Kaçış
• Apoptoz, intrinsik veya ekstrinsik yollardan başlatılabil-
mektedir.
• Her iki yolak da, hücreyi tahrip eden kaspaz adlı prote-
o litik enzimlerin rol aldığı olaylar dizisiyle sonuçlanır.
• M itokondrilerin dış membran geçirgenliği, pro-apoptotik
(örneğin BAX ve BAK) ve anti-apoptotik (örneğin BCL2,
BCL-XJ moleküller arasındaki denge tarafından düzenle­
nir. BH-3 molekülleri bu dengeyi pro-apoptotik molekül­
ler lehine bozarak apoptozu aktive eder.
• Anti-apoptotik bir gen olan BCL2, foliküler tipteki B hüc­
reli lenfomaların %85’inde, t(14;18) translokasyonu ile
aktif duruma getirilmektedir.
• Stres hücrelerin kendi bileşenlerini beslenme amacıyla,
otofaji adı verilen bir süreçle tüketmesine neden olabilir.
Kanser hücreleri, otofajiyi engellemek amacıyla mutas-
yonlar biriktirebilir veya bu sürecin, büyümeye devam et­
mek amacıyla kullanmasına neden olabilir.
Sınırsız Kopyalama Gücü
Hücre yaşlanmasından söz ederken de anlatıldığı gibi (Bö­
lüm 1 ), normal insan hücrelerinin çok büyük bölümü, 60-
70 defa bölünerek çoğalma kapasitesine sahiptir. Bu hüc­
reler daha sonra bölünme kapasitelerini kaybederek yaş­
lılık dönemine girer. Söz konusu fenomen, kromozomla­
rın uçlarında yer alan telomeıierin gittikçe kısalmasına
bağlanmaktadır. Bu kısalma belirgin olduğunda, ağır so­
nuçlara yol açar:
® Kısa telomerler, DNA onarım mekanizmaları tarafın­
dan çift-sarmal DNA kırılmaları sanılabilmekte ve hüc­
re siklusunun, TP3 ve RB genleri aracılığıyla durakla­
masına ve hücre yaşlanmasına yol açmaktadır. Dene­
tim noktalarının bu iki gendeki mutasyonlar tarafından
etkisiz kılındığı hücrelerde, homolog olmayan termi-
nal-birleştirme yolu, hücreyi kurtarmak amacıyla son
bir çaba olarak, iki kromozomun kısalmış uçlarını bir-
leştirebilmektedir.
• Böylesine uygunsuz bir şekilde aktif duruma geçen
onarım sistemi, anafazda birbirlerinden ayrılarak yeni,
çift-sarmal DNA kırümalara yol açan, disentrik (iki
sentromerli) kromozomlarla sonuçlanır. Tekrarlanan
köprüleşme-birleşme-kırılma sikluslarma bağlı genom
instabilitesi sonuçta, masif aptozla karakterize mitotik
felakete gider.
Tümörlerin, çoğu zaman yaptıkları gibi süresiz büyüyebilmele­
ri için, büyüme konusundaki kısıtlamaların ortadan kalkmış ol­
ması, yeterli değildir. Tümör hücreleri bunun yanı sıra, hem
hücre yaşlanmasını, hem de mitoz sırasında gerçekleşecek
apoptozu önlemenin yollarını da geliştirmek durumundadır
 Kanserin Başlıca Özellikleri 191

(Resim 5-26). Eğer kriz sırasında hücre telomerazı tekrar

aktive etmeyi başarırsa, köprüleşme-birleşme-kırılma sik-
lusları durur ve hücre, ölmekten kurtulur. Ancak, telome-
raz inaktivasyonu öncesindeki bu genom instabilitesi dö­
neminde sayısız mutasyonlar birikerek hücreyi malignite-
ye doğru götürür. Normal kök hücrelerindeki aktif telome-
raz, somatik hücrelerin hemen hiç birinde yoktur ya da
çok düşük düzeydedir. Oysa telomer, her çeşit kanser hüc­
resinde korunur. Bu korunma, kanserli hücrelerin %85-
%95'inde telomeraz enziminin artması sayesindedir. Az sa­
yıda bazı diğer tümörler, 'telomerlerin alternatif uzaması'
olarak adlandırılan, olasılıkla DNA rekombinasyonuna
bağlı, farklı mekanizmalar kullanmaktadır.
Kolon adenomunun, kolon adenokarsinomu yönünde
ilerlemesinin incelendiği bir çalışmada; henüz erken dö­
nemdeki malign lezyonların yüksek derecede genom ins-
tabilitesinin ve düşük telomeraz ekspresyonunun, oluş­
muş durumdaki malign lezyonlarda ise; insanlardaki tü­
mör oluşumunun telomerler tarafından yönlendirildiği
görüşüyle bağdaşan, yüksek telomeraz aktivitesine sahip
karmaşık karyotiplerin bulunmuş olması, ilginçtir. Böyle-
ce, yeni başlamış tümörlerdeki düzensiz hücre çoğalması,
telomer kısalmasına yol açmakta ve bunu, kromozom ins­
tabilitesi ve mutasyonlarm birikmesi izlemektedir. Bu
hücrelerdeki telomeraz tekrar aktif duruma geçecek olur­
sa, telomerler uzar ve meydana gelmiş olan mutasyonlar
sabitlenerek tümörün büyümesine katkıda bulunur. Ge­
nom instabilitesiyle sonuçlanan diğer mekanizmalar, da­
ha sonra anlatılmaktadır.
O-ÖZET
Sınırsız Kopyalama Gücü
• Telomeraz ekspresyonu mevcut olmayan normal hücre­
lerde telomerlerin tekrarlanan hücre bölünmeleri sonucu
kısalması eninde sonunda, hücre siklusu denetim noktala­
rını harekete geçirerek hücre yaşlanmasına yol açar ve bir
hücrenin geçirebileceği bölünme sayısının sınırlanmasına
neden olur.
• Denetim noktaları bozuk olan hücrelerde D N A onarımı
yollarının, kısalmış telomerler tarafından uygunsuz bir şe­
kilde aktive edilmesi, yoğun kromozom instabilitesine ve
m itotik krize yol açar.
• Tümör hücreleri m itotik bölünme sırasındaki apoptoz-
dan, telomerazı tekrar aktifleştirerek kurtulur ve ölüm­
süzlüğe ulaşır.
Anjiyogenez Devamlılığının Gelişmesi
Büyüme konusundaki, daha önce anlatılan tüm avantajla­
rına rağmen tümörlerin çapları, vaskülarize olmadıkları
sürece 1-2 milimetreyi aşamaz. Normal dokular gibi tümör
dokularının da oksijen ve besleyici maddelerin sağlanma­
sına ve atık ürünlerin uzaklaştırılmasına ihtiyacı vardır. Bu
çap, yani 1 - 2 mm olasılıkla, oksijenin ve besleyici madde­
lerin dokuda difüzyon yoluyla ilerleyebilmesi ve atım
ürünlerin de yine difüzyon yoluyla uzaklaştırılacakları kan
damarlarına ulaşabilmesi için alabilecekleri en uzun mesa-

inaktif telomeraz Kısalmış telomerler

Yaşlanmış hücre KANSER

Resim 5 -2 6 Sınırsız çoğalma gücünün gelişmesi sırasında cereyan eden olaylar dizisi. Telomerazları olmayan somatik hücrelerin çoğalma­
sı, telomerlerin kısalmasına yol açar. Gerektiği gibi fonksiyon gören denetim noktalarının varlığında bu kısalma sonunda, hücre siklusunun
durmasıyla ve hücrenin, replikasyonun söz konusu olmadığı bir dönem olan yaşlanma dönemine girmesiyle sonuçlanır. Denetim noktası
yoksa ya da fonksiyonel değilse, D N A onarımı yolları uygunsuz bir resimde aktive olarak disentrik (iki sentromerli) kromozomlar oluştu­
rur. Mitoz bölünme sırasında disantrik kromozomlar birbirlerinden ayrılır ve rastgele, çift-sarmal kromozom kırıkları meydana getirir. Bu
kırıklar D N A onarımı yollarını aktive ederek, çift-sarmal uçların rasgele bir araya gelip tekrar disentrik kromozomlar oluşturmasına neden
olur. Bu köprüleme-füzyon-kırılma sikluslarının çok sayıda tekrarlaması, yoğun bir kromozom instabilitesiyle ve sayısız mutasyonlarla so­
nuçlanır. Hücreler tekrar telomeraz ekspresyonuna sahip olamazlarsa, m itotik katastrof (mitoz sırasında gerçekleşen apoptoz) ve ölüm
kaçınılmazdır. Telomerazın tekrar ekspresyonu hücrenin, söz konusu köprüleme-füzyon-kırılma sikluslarından kurtulmasına ve dolayısıyla
ölmeyerek tüm ör oluşturmalarına yol açar.
192 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
fedir. Kanser hücreleri (ve benign, büyük tümörler), önce­
den mevcut lcapillerlerden yeni damarların oluşması (ne-
oanjiyogenez) veya bazen de yeni damarların, ihtiyaç du­
yulan endotel hücrelerinin kemik iliğinden sağlanarak
oluşturulmasını (vaskülogenez) uyarabilmektedir. Ancak
tümörlerdeki damarlar normal olmayıp geniştir, sızdırır ve
bağlantıları gelişigüzeldir. Neovaskülarizasyon, tümörle­
rin büyümesinde ikili etkiye sahiptir: Oluşan yeni damar­
lar, tümör hücrelerinin ihtiyacı olan oksijeni ve besleyici
maddeleri sağlar; yeni oluşan endotel hücreleri insülin-
benzeri büyüme faktörü, PDGF ve granülosit-makrofaj ko­ Q
loni stimülan faktör gibi büyüme faktörlerini salgılayarak
komşu tümör hücrelerinin proliferasyonunu sağlar. Anji-
yogenez, yalnızca tümörün sürekli olarak büyümesi için
değil, aynı zamanda kan dolaşımına ulaşarak metastaz ya-
pabümesi için de gereklidir. Anjiyogenez böylece, benign ve
malign neoplaziler için gerekli bir biyolojik süreçtir.
Büyümekte olan tümörler, kan dolaşımlarım nasıl geliş­
tirir? Şekillenmekte olan görüş anjiyogenezin, pro-anjiyo-
genik ve inhibitor faktörler tarafından denetlendiğidir.
• Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve trombos-
pondin-1 (TSP-1) sırasıyla, anjiyogenezi başlatan ve in-
hibe eden faktörlerin prototipidir. İnsan tümörlerinin
neredeyse tümü, büyümelerinin erken döneminde anji­
yogenezi başlatmaz ve bu vasküler sessizlik, anjiyoge-
nik uyarıyla (switch) sona erinceye kadar küçük veya in
situ olarak kalır. Normal p53, TSP-1 sentezini başlatır.
• Anjiyogenik uyarının moleküler temelinde, anjiyogenik
faktör üretiminin artması ve/veya anjiyogenez inhibi-
törlerinin kaybı yer alır. Söz konusu faktörler doğrudan
doğruya tümör hücrelerinin bizzat kendileri tarafından
üretilebildiği gibi, inflamatuar hücreler (örneğin makro- Tümörlerin yayılması, invazyon-metastaz olaylar dizisi
fajlar) veya tümörlere eşlik eden diğer stroma hücreleri
tarafından da üretilebilmektedir.
® Anjiyogenik ve anti-anjiyogenik faktörler arasındaki
dengenin düzenlenmesinde doğrudan tümör hücreleri,
veya tümöre yanıt olarak stroma hücrelerinden salgıla­
nan proteazlar da rol oynar. Birçok proteaz, ekstrasel-
lüler matrikste (ESM) depolanmış olan anjiyogenik ba­
zik FGF'nin serbest kalmasını sağlayabilir; aksine güç­
lü üç anjiyogenez inhibitörü—anjiyostatin, endostatin
ve vaskülostatin—sırasıyla plazminojen, kollajen ve
transtiretin klivajıyla üretilmektedir. Öte yandan TSP-
1 (trombospondin-1 ), stromadaki fibroblastlarm bizzat
kendileri tarafından, tümör hücrelerinden gelen sinyal­
lere yanıt olarak üretilir.
® Anjiyogeneze geçiş (switch), hipoksi gibi birçok fizyolo­
jik uyaranın kontrolü altındadır. Rölatif oksijen eksikli­ Bilindiği gibi, insanlardaki dokular, birbirlerinden bazal
ği, oksijene duyarlı bir transkripsiyon faktörü olan HIF- membranlar ve interstisyel bağ dokusu olmak üzere iki tip
l a (hypoxia-inducible factor-la) (hipoksiyle indüklene-
bilen faktör-la) aktivasyonu üzerinden VEGF gibi çeşit­
li pro-anjiyogenik sitokinlerin üretilmesini uyarır. HIF- olmalarına rağmen her ESM tipi, kollajenlerden, glikopro-
l a , sürekli olarak üretilir ama normotoksik ortamlarda
bu faktöre bağlanan VEIL (von Hippel-Lindau) prote­
ini, H IF-la'm n ubikuitinleşmesini ve yıkımını sağlar.
• Kritik boyuta ulaşan bir tümördeki gibi hipoksi koşulla­
rında oksijen eksikliği, H IF-la'm n VHL tarafından ta­
nınıp imha edilmesini önler. Bu durumda H IF-la, hüc­
re çekirdeğine geçer ve VEGF gibi hedef genlerinin,
transkripsiyonunu aktive eder. Bu aktiviteler nedeniyle
VHL, tümör baskılayıcı bir gen olarak etki eder ve bu
genin germline mutasyonlarma herediter böbrek kan­
serleri, feokromositomlar, merkez sinir sistemi heman-
jiomları ve böbrek kistleri (VHL sendromu) eşlik eder.
® VEGF ayrıca, yeni damarların dallanmasını ve yoğunlu­
ğunu düzenleyen Notch sinyalizasyon yolağını aktive
eden ligandlarm ekspresyonunu da artırır. Anti-anjiyo-
genez tedavisi, anjiyogenezin tümör büyümesindeki
son derece önemli rolü nedeniyle, hayli ilgi odağı ol­
muştur. Gerçekten de anti-VEGF antikoru günümüzde,
çeşitli kanser tiplerinin tedavisinde kullanılmak üzere
ruhsat almıştır.
Ö ZET ___________
Anjiyogenez Devamlılığın Gelişmesi
• Tümörlerin büyüyebilmesi için gerekli olan vaskülarizas-
yon, tüm ör ve stroma hücreleri tarafından üretilen anji­
yogenik ve anti-anjiyogenik faktörler arasındaki dengenin
denetimi altındadır.
• Hipoksi, HIF-1a’nın, pro-anjiyogenetik faktör VEGF’nin
transkripsiyonu üzerinden gerçekleşen etkileriyle anjiyo­
genezi tetikler. VHL, HIF-1a’yı parçalayabilmesi ve anji­
yogenezi önleyebilmesi nedeniyle, tü m ö r baskılayıcı gen
etkisine sahiptir. Germline VHL mutasyonları, çeşitli tü­
mörlerin gelişmesiyle karakterize olan VHL sendromuna
neden olur.
• Anjiyogenezi düzenleyen daha başka faktörler de vardır;
örneğin p53, anjiyogenez inhibitörü olan TSP-1’in sente­
zini başlatır.
İnvazyon ve Metastaz Yeteneği
olarak adlandırabileceğimiz, birbirini izleyen bir dizi aşa­
mada gerçekleşen, karmaşık bir süreçtir (Resim 5-27). Bu
aşamalar; lokal invazyon, kan ve lenf damarlarına giriş
(intravazasyon), damarlar yoluyla gerçekleşen yolculuk,
damarlardan çıkış (ekstavazasyon), mikrometastazlarm
meydana gelmesi ve en son olarak da mikrometastazlarm,
makroskopik tümörler yönünde büyümesi şeklindedir.
Tahmin edilebileceği gibi bu aşamalardan herhangi biri,
tümörle ya da konakla-ilişkili faktörler tarafından kesinti­
ye uğratılabilir. Metastatik olaylar dizisi, anlatım kolaylığı
amacıyla (1) ESM invazyonu ve (2) tümör hücrelerinin da­
marlar yoluyla yayılarak uzak dokulara/organlara yerleş­
mesi şeklinde iki faza bölünebilir.
Ekstrasellüler Matriks (ESM) İnvazyonu
ESM ile ayrılan bir dizi bölmelerden (kompartmanlar)
meydana gelmiştir (Bölüm 2). Farklı şekillerde organize
teinlerden ve proteoglikanlardan oluşmuştur. Metastatik
olaylar dizisi sırasında tümör hücreleri ESM ile çeşitli aşa­
malarda etkileşime girer (Resim 5-27). Bir karsinomun
önce, altındaki bazal membrandan, daha sonra interstis­
yel dokudan geçmesi ve daha sonra da damarlardaki ba­
zal membranı delerek dolaşıma ulaşması gerekir. Söz ko­
nusu siklus, tümör hücresi embolileri uzak bir yerde da­
mar dışına çıkarken de tekrarlanır. Bu nedenlerden dola­
yı bir tümör hücresinin metastaz yapabilmesi ancak, fark­
lı, çok sayıda bazal membranlardan ve en azından iki in­
terstisyel matriksten geçmesiyle mümkündür. ECM invaz­
yonu, dört basamakta gerçekleşir (Resim 5-28):
 Kanserin Başlıca Özellikleri 193

Transforme A. HÜCRELERARASI BAĞLANTILARIN GEVŞEMESİ

hücre Klonal genişleme,
PRİMER büyüme,
TÜMÖR diferansiasyon ve
anjiyogenez

Bazal Metastatik alt-klon

membran 1
Bazal membrana
tutunma ve bu
membranı invaze etme
Laminin
I
Hücre-dışı Kaderinler Bazal membran
matriksten geçme

i
intravazasyon

Konağın lenfoid
hücreleriyle etkileşim

Konak
lenfositi

Trombositler Tümör hücre

embolisi
Ekstraselüler
matriks

Bazal
membrana
tutunma

I
Ekstravazasyon

1
Metastatik
birikim

I
Anjiyogenez

I
Büyüme

D. GÖÇ ETME
Resim 5 -2 7 Metastazla sonuçlanan olaylar dizisi: Bir tümörün kan
yoluyla yayılması sırasındaki birbirini izleyen aşamalar.

Otokrin motilite
faktörü
Resim 5 -2 8 Â -D , Epitel bazal membranının tüm ör hücreleri Fibronektin
tarafından invazyonu sırasında cereyan eden olaylar dizisi. Tümör
hücreleri adezyon yeteneklerinin azalması nedeniyle birbirlerinden
ayrılarak, bazal membranı parçalayan proteolitik enzimler salgılar.
Bunu, yine pro te olitik olarak oluşturulan bağlama yerlerine
bağlanma ve tüm ör hücresi göçü izler.
194 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Metastatik olaylar dizisinin birinci basamağı, tümör
hücrelerinin gevşemesidir. Daha önce de anlatıldığı gibi
E-kaderinler, hücreler-arası yapıştırıcı olarak etki eder
ve bunların sitoplazma içerisindeki bölümleri, |3-kateni-
ne bağlanır (Resim 5-24). Komşu E-kaderin molekülle­
ri hücreleri bir arada tuttuğu gibi E-kaderin yine daha
önce anlatıldığı gibi, (3-kateninin sekestrasyonu üzerin­
den anti-proliferatif sinyaller gönderebilir. Neredeyse
epitel kökenli tüm kanserlerde E-kaderin fonksiyonu; E-ka-
derin genlerinin fi-katenin gen aktivasyonu üzerinden ger­
çekleşen mutasyonlar veya E-kaderin ekspresyonunu baskı­
layan SNAIL ve TWIST transkripsiyon faktörlerinin uy­
gunsuz ekspresyonu nedeniyle kaybolmuş durumdadır.
Invazyondaki ikinci basamak, bazal membranın ve inters-
tisyel bağ dokusunun lokal olarak parçalanmasıdır. Tü­
mör hücrelerinin kendileri proteolitik enzimler salgılar,
veya fibroblastlar ve inflamatuvar hücreler gibi stroma
hücrelerini proteazlar salgılaması için uyarır. Tümör
hücresindeki invazyon özelliğinin gerçekleştirilmesinde
matriks metalloproteinazları (MMP), katepsin D ve üro-
kinaz plazminojen aktivatörü gibi farklı birçok proteaz­
lar ailesinin rol aldığı, dolaylı olarak ifade edilmiştir.
Matriks metalloproteinazları tümör invazyonu yalnızca
bazal membranın ve interstisyel matriksin çözünmez
bileşenlerini yeniden biçimlendirerek değil; aynı za­
manda ESM'teki büyüme faktörlerini serbest bırakarak
da düzenler. Aslında kollajen ve proteoglikanlarm kli-
vajı, aynı zamanda kemotaktik, anjiyogenik ve büyüme­
yi teşvik eden etkilere de sahiptir. Örneğin MMP-9, epi-
teldeki ve damarların bazal membranmdaki tip IV kol-
lajeni serbest bırakabilen bir jelatinazdır; ayrıca ESM'in
sekestre havuzlarından VEGF salıverilmesini de uyarır.
Memenin, kalın barsağm ve midenin benign tümörle­
rinde çok az olan tip IV kollajenaz aktivitesi, aynı or­
ganlardaki malign tümörlerde bol miktarda mevcuttur.
Bu sırada metalloproteinaz inhibitörlerinin de azalmış
olması dengeyi, doku yıkımı lehine değiştirir. Gerçek­
ten de birçok tümörde, matriks metalloproteazlarm ve
diğer proteazlarm aşırı ekspresyonu bildirilmiştir.
Tümör invazyonunun üçüncü adımında; tümör hücrele­
rinin ESM proteinlerine tutunmasında değişiklikler meyda­
na gelir. Normal epitel hücrelerinde, bazal yüzeylerinde
polarize olan bazal membran lamininine ve kollajenle-
re ait, integrin gibi reseptörler vardır ve hücrenin istira-
hatteki, farklılaşmamış durumunda kalmasına yardım
eder. Normal hücrelerde adezyon kaybı apoptoz başla­
tırken; tümör hücreleri, bu yoldan gerçekleşecek hücre
ölümüne dirençlidir. Ayrıca matriksin kendisi de, invaz­
yon ve metastaz oluşmasını teşvik edecek şekilde deği­
şikliğe uğramıştır. Örneğin bazal membran proteinleri­
nin (kollajen IV ve laminin) MMP-2 veya MMP-9 tara­
fından klivajı, tümör hücrelerindeki reseptörlerin bağla­
nabilecekleri yeni yerler yaratarak göç olayını uyarır.
Tümör invazyonunun son basamağı, malign hücrelerin
hareketlilik kazanmasıdır (locomotion). Hareketlenme sü­
recinde tümör hücreleri, parçalanmış bazal membran-
lardan ve proteolize uğramış matriks bölgelerinden ge­
çerek yer değiştirir. Kanserli hücrelerin göç etmesi, so­
nunda aktin yapısındaki hücre iskeletini etkileyen, bir­
çok reseptör ailesiyle sinyalizasyon proteini ailesinin rol
aldığı, çok aşamalı bir süreçtir. Bu son basamak, otok-
rin motilite faktörü gibi, tümör hücresinden kaynakla­
nan sitokinler tarafından teşvik edilip yönlendirilen bir
süreç olarak gözükmektedir. Ayrıca matriks proteinleri­
nin kırılma ürünleri (kollagen,laminin gibi) ve bazı bü­
yüme faktörleri (insülin-benzeri büyüme faktörü I ve II
gibi), bu hücreler üzerinde kemotaksi etkisine sahiptir.
Stroma hücreleri ayrıca hücre motilitesinin, tümör hüc­
relerinin üzerindeki reseptörlere bağlanan, HGF/SCF
(hepatosit büyüme faktörü/yayılma faktörü) gibi, pa-
rakrin efektör faktörler de üretir. Bu faktörlerin kon­
santrasyonlarının, invazyon yeteneği ileri derecede
güçlü bir beyin tümörü olan glioblastoma multiforme-
nin çevre kısımlarında yüksek bulunması, motilitede
rol oynadıkları görüşünü desteklemektedir.
Tümör hücrelerini kuşatan stroma hücrelerinin, tümör hüc­
relerinin motilitesini engelleyen statik bir engel olarak de­
ğil de, tümör ve stroma hücreleri arasındaki karşılıklı sinya­
lizasyonların tümör oluşumunu teşvik ettiği veya önlediği,
değişken bir ortam olduğu, yakınlarda açıklık kazanmıştır.
İleride anlatılan doğuştan ve adaptif bağışıklık hücreleri,
ayrıca fibroblastlar, tümörlerle etkileşime giren stroma hüc-
relerindendir. Tümöre eşlik eden fibroblastlarm ESM mole­
küllerini, proteazları, proteaz inhibitörlerini ve çeşitli büyü­
me faktörlerini kodlayan genleri değişikliğe uğramış şekil­
de içerdiği, çeşitli çalışmalarda ortaya konulmuştur. Böyle-
ce tümör hücreleri varlıklarını, karmaşık ve sürekli değiş­
mekte olan; ESM, fibroblastlar ve bağışıklık sistemi hücre­
lerinin karşılıklı haberleşmekte olduğu bir ortam içerisinde
devam ettirmektedir. Kötü emellerine ulaşmak için söz ko­
nusu ortamla işbirliği yapan ve bu ortama uyum sağlayabi­
len hücreler, en başarılı tümör hücreleri olabilir.
Tümör Hücrelerinin Vasküler Yayılımı ve Yerleşmesi
Tümör hücreleri dolaşım sistemine ulaştıklarında, daha
sonra anlatılacağı gibi, konağın bağışıklık hücreleri tara­
fından tahrip edilmeye yatkındır. Kan dolaşımındaki tü­
mör hücrelerinin bazıları, kümelenerek ve dolaşımdaki lö-
kositlere, özellikle de trombositlere yapışarak emboli oluş­
turur; böylelikle de dolaşımdaki tümör hücrelerinin bir
bölümü, konağın efektör hücrelerinin antitümör etkileri­
ne karşı bir dereceye kadar korunur. Ancak tümör hücre­
lerinin çok büyük bir bölümü dolaşımda, tek başlarına do­
laşır. Serbest tümör hücrelerinin damar dışına çıkmasın­
da veya tümör embolisi oluşmasmda söz konusu hücreler
önce damar endoteline yapışır, ardından da, invazyon sü-
recindekine benzer mekanizmalarla bazal membrandan
geçerek organ parenkimine girer.
Tümör hücrelerinin damar dışına çıkacakları yeri ve
metastazların organlardaki dağılımını; primer tümörün
bulunduğu yere ve vasküler ya da lenfatik drenajına baka­
rak tahmin etmek mümkündür. Tümörlerin çoğu, dolaşı­
ma girdikten sonra kapiller yatakla ilk karşılaştıkları or­
ganda metastaz yapar. Ancak doğal drenaj yollan, metastaz-
lann dağılımını birçok vakada kolayca açıklayanlamaktadır.
Daha önce de işaret edildiği gibi bazı tümörler, örneğin ak­
ciğer kanserleri adrenallerde oldukça sık metastaz yapar­
ken, iskelet kasma hemen hiç yayılmaz. Bu organ tropiz­
mi, aşağıda anlatılan mekanizmalarla bağlantılı olabilir:
• Tümör hücrelerinde ligandları tercihen hedef organla­
rın endotelinde mevcut olan adezyon moleküllerinin
ekspresyonu
• Kemokinlerin ve reseptörlerinin ekspresyonu. Bölüm
2 'de de anlatıldığı gibi kemokinler, lökositlerin yönlen­
dirilmiş hareketlerine (kemotaksi) katkıda bulunur ve
kanser hücreleri, özel dokularda yerleşmek için benzer
hileleri kullanan hücreler olarak gözükmektedir.
CXCR4 ve CCR7 adlı kemokin reseptörlerinin insan
meme kanserindeki ekspresyonları yüksektir. Bu re­
septörlerin ligandları (CXCL1 2 ve CCL2 1 ) yüksek mik­
tarda yalnızca, meme kanseri hücrelerinin metastaz
yaptığı organlarda mevcuttur. Bu gözleme dayanılarak,
kemokin reseptörleri blokajının metastazları sınırlaya­
bileceği öne sürülmüştür.

• Tümör hücreleri hedeflerine ulaştıkları zaman, bu he­
defte kolonize olabilmelidir. Söz konusu kolonizasyo-
nu düzenleyen faktörler, tam olarak henüz anlaşılma­
mıştır. Ancak tümör hücrelerinin damar dışına çıktık­
tan sonra çoğalabilmeleri için, kendilerini kabul ede­
cek bir stromaya ihtiyacı vardır. Bazı durumlarda hedef
doku, metastaz için elverişli bir ortam kimliği taşıma­
yabilir ve deyim yerindeyse tümör tohumlarının gelişi­ nüşmesini (epithelial-to-mesenchymal transition) (EMT)
mi için uygun toprak değildir. Örneğin, iskelet kası da­
mar bakımından zengin olmasına rağmen, metastazla­
ra nadiren sahne olmaktadır.
Tümör hücreleri, ilk oluştukları yerden uzaklaşmakta gös­
terdikleri "beceriye" karşılık, uzak organlarda koloniler
oluşturmak bakımından oldukça etkisizdir. Küçük tümör­
lerden bile her gün milyonlarca hücre ayrılmaktadır; mak-
roskopik metastazlar gelişmemiş bile olsa bu hücreleri,
kan dolaşımında ve kemik iliğindeki küçük odaklarda
saptamak mümkündür. Mikrometastazlarm varlıklarını,
ilerleme kaydetmeksizin uzun süre koruyabilmeleri ola­
rak tanımlanabilecek uyku hali, meme ve prostat kanse­
rinde tanımlanmıştır.
Kolonizasyonun moleküler mekanizmaları gerçi fare
modellerinde henüz yeni aydınlatılmaya başlanmıştır ama
tümör hücrelerinin, normal stroma hücrelerini etkileye­
rek metastaz yerini kanser hücrelerinin yaşayabileceği bir
ortama dönüştüren sitokinler, büyüme faktörleri ve prote-
azlar salgıladıkları görüşü, uygun gözükmektedir. Metas­
taz mekanizmalarının molekül düzeyinde daha iyi anlaşıl­
masıyla doktorların, bu mekanizmaları tedavi hedefi ola­
rak kullanması büyük ölçüde kolaylaşacaktır. Buraya ka­
dar anlatılanlara rağmen, herhangi bir kanser çeşidinin
nerede metastaz yapacağı kesin olarak tahmin edilemeye-
bilir. Birçok tümörün, patoloji kitaplarının ilgili bölümleri­ ( ^ ) Ö Z E T____________________________________
ni okumadıkları ortadadır!
Metastazların Moleküler Genetiği
Tümörler büyüdükçe, her hücrenin rasgele mutasyonlar
geçirerek farklı mutasyon kombinasyonlarına sahip alt-
klonlar oluşturduğu şeklindeki görüş, tümör progresyo-
nuyla ilgili olarak konuşulan bir varsayımdır. Bu görüşe
göre, metastaz için gereken tüm mutasyonlar, tümör hüc­
relerinin yalnızca küçük bir alt-popülasyonunda gerçek­
leşmektedir. Ancak primer tümörlerle metastazlarının
gen profillerinin çıkarıldığı güncel deneysel çalışmaların
bulguları, bu varsayımı zorlamaktadır. Örneğin meme
kanseri alt-gruplarmdan birindeki gen ekspresyonunun,
metastazlardakine benzediği bulunmuşsa da, bu alt-grup-
taki tümörlerin metastaz yapmış olduğunu gösteren hiç­
bir klinik kanıt elde edilmemiştir. Söz konusu tümörlerde­
ki hücrelerin tümü olmasa bile neredeyse tümü, primer
karsinogenez sırasında metastatik yayılma yönünde bir
eğilim kazanmış gözükmektedir. Bu görüşe göre metastaz
gelişmesi, tümör progresyonu sırasında metastaz yapabi­
lecek alt-klonlarm rastgele gelişmesi şeklindeki olasılığa
değil de, tümörün karsinogenez sırasında geliştirdiği kit­
rensek bir özelliğine bağlıdır. Ancak sözü edilen gen
ekspresyon analizlerinin, büyük bir tümörün içindeki me­
tastatik alt-klonlarım ortaya koyamadığını belirtmek gere­
kir. Olasılıkla, her iki mekanizma da işliyor ve tümör olu­
şumu sırasında metastaza izin veren gen ekspresyon tip­
lerini erkenden kazanan agresif tümörler belki de, metas­
tatik fenotipi tamamlayacak bazı ek, rastgele mutasyonla-
ra ihtiyaç duyuyor olabilir.
Tümör gelişmesi sırasında metastazları denetleyen baş­
lıca ya da tek katkıda bulunan genlerin mevcut olup olma­
Kanserin Başlıca Özellikleri 195
dığı, yanıtı henüz verilmemiş bir sorudur. Bu sorunun ya­
nıtı yalnız akademik açıdan değil, prognoz ve tedavi açısın­
dan da önemli gözükmektedir: Eğer metastatik fenotipi
teşvik edecek ya da baskılayacak belirli gen formları ("me­
tastaz onkogenleri") varsa, bunların primer tümörde orta­
ya konulması, hem prognoz hem tedavi bakımından değer
taşıyacaktır. Başlıca fonksiyonu epitelin-mezenkime dö­
teşvik etmek olan SNAIL ve TWIST adlı transkripsiyon
faktörlerini kodlayan genler, metastatik onkogen adayı ola­
bilir. Bu dönüşüm sırasında karsinom hücrelerindeki bazı
epitel belirteçleri (ör. E-kaderin) azalmakta, bazı mezen-
kim belirteçleri (ör. vimentin, düz kas aktini) artmaktadır.
Bu moleküler değişikliklere hücrelerin, poligonal epitelim-
si biçimden iğ biçimli mezenkimal tipe değişmesi gibi feno-
tipik değişiklikler eşlik etmektedir ve bu değişikliklerle bir­
likte, göç olayını ve invazyonu teşvik eden proteolitik en­
zimlerin üretimi artmaktadır. Söz konusu değişikliklerin,
metastaz oluşması için mutlaka ihtiyaç duyulan pro-migra-
tör fenotipin gelişmesi lehine olduğuna inanılmaktadır. E-
kaderin ekspresyonunun kaybolması, EMT'deki en önemli
olay olarak gözükmekte; SNAIL ve TWIST faktörleri, E-ka-
derin ekspresyonunu azaltarak EMT'yi teşvik eden transk­
ripsiyon faktörleri olarak ön plana çıkmaktadır. Ancak bu
önde gelen transkripsiyon faktörlerinin tümörlerde nasıl
uyarıldığı bilinmemektedir; deneysel modeller yine de, tü­
mör hücreleriyle stroma hücreleri arasındaki etkileşimle­
rin, bu değişiklikte rol oynayan en önemli uyarı olduğu iz­
lenimini vermektedir. Böylece metastatik fenotipin kaza­
nılması, bir dizi mutasyona değil de, söz konusu etkileşim
sırasında şekillenen bir özelliğe bağlı olabilmektedir.
İnvazyon ve Metastaz Yeteneği
• Kanserlerin ayırıcı özelliği olan dokuları invaze etme ye­
teneği; hücreler arasındaki temasın gevşemesi, ECM par­
çalanması, yeni ECM komponentlere bağlanma ve tüm ör
hücrelerinin göç etmesi şeklindeki d ö rt basamakta ger­
çekleşir.
• Hücreler arasındaki temas, E-kaderinin çeşitli yollardan
inaktivasyonuyla kaybolur.
• Bazal membranın ve interstisyel matriksin parçalanması,
tüm ör hücreleriyle stroma hücrelerinin salgıladıkları,
MMP ve katepsinler gibi proteolitik enzimler aracılığıyla
gerçekleşir
• Proteolitik enzimler ayrıca, ESM'te serbest kalarak, EsM
glikoproteinlerinin klivajıyla, kemotaksi faktörleri ve an-
jiyojenik faktörler üretir.
• Birçok tüm örün nereye metastaz yapacağı, primer tü ­
mörün bulunduğu yere bakılarak tahmin edilebilir. Bir­
çok tümör, karşılaştıkları ilk kapiller yatakta (en çok ak­
ciğerde ve karaciğerde) yerleşir.
• Bazı tüm örler; olasılıkla ligandları metastaz yerindeki en-
dotel hücrelerinde mevcut olan adezyon veya kemokin
reseptörlerinin aktivasyonu üzerinden, organ tropizm i
gösterir.
Enerji Metabolizmasının Tekrar Programlanması
Enerji metabolizmasının yeniden programlanması tümör­
lerde, kanserin ayırıcı özelliklerinden biri olarak kabul
edilmesine neden olacak kadar sık görülmektedir. Kanser
hücreleri bulundukları ortamda bol miktarda oksijen mev­
cut olsa bile glikoz metabolizmalarını, oksijene aç, ancak
etkili mitokondrilerden, glikolize kaydırmaktadır. Aynı za­
196 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
manda aerob glikoliz olarak da bilinen ve Warburg etkisi
olarak adlandırılan bu fenomen, yıllardan beli bilinmekte­
dir (Otto Warburg, kendi adım taşıyan bu etkiyi keşfetme­
si nedeniyle 1931 yılında, Nobel ödülü almıştır) ama son
zamanlara kadar, büyük ölçüde ihmal edilmiştir.
Aerob glikolizin mitokondrilerdeki oksidatif fosforilas-
yon kadar etkili olmadığı (bir molekül glikozdan 36 mole­
kül değil, 2 molekül ATP elde edilmesini sağladığı) bilin­
mektedir. Oysa aerob glikolizi tercih eden, Burkitt lenfo-
ması gibi kanserler; insanlardaki en hızlı büyüyen kanser­
lerdir. Aslında malign bu tümörlerdeki "glikoz açlığı", PET
(pozitron emisyon tomografisi) kullanılarak görüntülen­
melerinde kullanılmaktadır: Bu taramada hastalara damar
yoluyla, metabolize edilmeyen bir glikoz türevi olan F18
(fluor-18) ile işaretlenmiş fluorodeoksiglikoz verilir. Malign
tümörlerin neredeyse tümü, en belirgin olarak da hızla bü­
yüyenleri, PET-pozitiftir.
Embriyo hücreleri gibi hızla bölünen normal hücrelerin
de Warburg (aerob glikoliz) metabolizmasını kullandığı bu­
gün bilinmekte ve bu metabolizma şeklinin, hızla büyüme­
ye ihtiyaç duyulduğunda tercih edildiğini işaret etmektedir.
Aerob glikolizin her glikoz molekülünden, mitokondriler­
deki oksidatif fosforilasyondakinden çok daha az sayıda
ATP ürettiğinin bilinmesine rağmen acaba nasıl mümkün
olabilmektedir? Aktif olarak bölünmekte olan bir hücre,
bölünme öncesinde DNA miktarını iki katma çıkarmak du­
rumunda olmasına rağmen; ister normal, isterse transfor-
me hücre olsun; membranlar, proteinler ve organeller dahil
diğer tüm bileşenlerinin miktarını ikiye katlamak zorunda­
dır. Bunun için hücrenin, aldığı besleyici madde, özellikle
de glikoz ve amino asit miktarlarını artırması gerekir. Ara-
metabolizma çalışmalarının sonuçları, membranlarm oluş­
turulması için ihtiyaç duyulan lipidlerin sentezinde kulla­
nılan karbon kaynağının glikoz olduğu izlenimini vermek­
tedir. Glikozdaki karbonun bu amaçla kullanılması, piru-
vat yolunun, oksidatif fosforilasyon ve ATP üretilmesi aley­
hine biyosentez yoluna değiştirilmesiyle gerçekleşir. Böyle-
ce kanser metabolizması, Darwin ilkelerine göre de yorum­
lanabilir: bu metabolizma değişikliğine kendilerini uydura­
bilen tümör hücreleri, uyduramayan rakipleriyle karşılaştı­
rıldığında çok daha hızla bölünebilmektedir.
Tümörlerde aerob glikoliz, yeterli oksijen varlığında de­
vam ettiğinden; metabolizma değişikliğini teşvik eden
ayarlamaların yapılmış olması gerekmektedir. Onkogenle-
rin ve TP53, PTEN ve Akt (RAS sinyalizasyonundaki bir
ara-molekiil) gibi tümör baskılayıcılarının, hücrenin daha
fazla glikoz almasını, glikoz transporter proteinlerini ae­
rob glikoliz lehine etkileyerek uyardığı, günümüzde gittik­
çe daha iyi anlaşılmaktadır. Warburg etkisi kanser fenoti-
pi için yeterince merkezi karakter taşıdığından, bu meta­
bolizmayı hedef alan ilaçlar, tedavide kullanılmak üzere
geliştirilmektedir.
Bağışıklık Sisteminden Kaçış
Az önce de belirtildiği gibi tümörlerin bağışıklık sistemi ta­
rafından imha edilmekten kaçıp kurtulma yeteneği günü­
müzde; aynen enerji metabolizmasının tekrar programlan­
ması gibi, kanserin ayırıcı özelliklerinden biri olarak kabul
edilmektedir. Tümörlerin çok büyük bölümü, herhangi bir
bağışıklık sorunu olmayan bireylerde ortaya çıktığından
bunların başarılı bir strateji uygulayarak bağışıklık sistemi­
ni, tümör hücrelerini tanıyamayacak şekilde aldatmaları
veya konağın, bir mikrop infeksiyonunun ya da nakledilen
allojeneik organların reddinin üstesinden gelebilecek hüc­
re ordusuna sahip olmalarına rağmen bu sistemin etkileri­
ni ortada kaldırmaları gerekir. Kanserin bu ayırıcı özelliği,
tümör antijenlerinin tabiatı ve nasıl tanımlanabilecekleri­
nin bilinmesiyle daha iyi anlaşılacağından, daha ilerdeki
sayfalarda anlatılmaktadır.
Maligniteye Olanak Veren Faktör O larak
Genom İnstabilitesi
Önceki bölümde, kanser hücrelerinin fenotipik özellikleri­
ne sahip olmalarından sorumlu, malignitenin altı özelliği
ve genetik değişiklikler anlatıldı. Bu mutasyonlar acaba na­
sıl meydana gelmektedir? Gerçi insanlar mutasyonlara yol
açabilen etkenlerle (kimyasallar, radyasyon, güneş ışığı)
dolu bir çevrede yaşamaktadır ama kanserler, böyle bir or­
tamdan beklenebilecek olandan çok daha seyrek görülür.
Bu olumlu sonuç, normal hücrelerin DNA hasarım onara-
bilmeleri sayesinde elde edilmektedir. DNA onarımmda
kullanılan proteinleri kodladıkları bilinen genlerin kusurlu
olmasına bağlı, çeşitli kalıtsal hastalıklar; DNA onarımmm
genom bütünlüğünün devam ettirümesinde taşıdığı önemi
açıkça göstermektedir. DNA onarım proteinlerinde bu gibi
kalıtsal kusurlarla doğanlardaki kanser gelişim riski, büyük öl­
çüde artmıştır. Genom instabilitesi tipik olarak, bir genin
her iki kopyası da kaybolduğunda gerçekleşir; ancak yakın
zamanlardaki çalışmaların sonuçları, bu genlerin en az bir
alt-takımımn kanser gelişmesini, tek bir kopyayla da teşvik
edebildiği izlenimini vermektedir. DNA onarım sistemin­
deki üç tip kusurun onarımı—mismatch onarımı, nükleotid
eksizyon onarımı ve rekombinasyon onarımı—aşağıda an­
latılmaktadır. Bu anlatılanların odak noktası gerçi kalıtsal
sendromlardır ama sporadik kanserlerin de bu genlerde
meydana gelen mutasyonlara bağlı olarak gelişebildiğim
belirtmekte fayda vardır; bu mutasyonlar, disfonksiyonları
kanserin ayırıcı özelliklerine katkıda bulunan diğer genler­
de de mutasyonlarm birikmesine neden olmaktadır.
Herediter Nonpolipöz Kolon Kanseri Sendromu
Herediter nonpolipöz kolon kanseri (HNPCC) sendromu,
DNA onarım genlerinin kansere yatkınlıkta oynadığı rolün
etkileyici bir örneğidir. Öncelikle çekumdaki ve kolon
proksimalindeki ailesel kolon kanserleriyle karakterize
olan bu sendrom (Bölüm 14), DNA onarımmı ilgilendiren
genlerdeki uygunsuz onanma bağlı olarak gelişir. Bu gen­
ler, bir DNA şeridi onarılırken "okuma denetçisi" olarak
hareket eder. Örneğin, normalde olduğu gibi A ile T'nin eş­
leşmesi değil de, G ile T'nin eşleşmesi gerçekleşirse, mis­
match tamir genleri bu hatayı düzeltir. Bu "düzelticiler"
yoksa hatalar, mutasyona eğilimli fenotip olarak adlandır­
mak üzere, gittikçe hızlanarak birikir. HNPCC sendromun-
da arka planında, en az 4 tane uygunsuz onarım genindeki
mutasyonlarm yer aldığı bulunmuştur (Bölüm 14). Hastala­
rın her birinde çok sayıdaki DNA onarım geninden birine
ait kusurlu bir kopya, kalıtsal olarak mevcuttur; diğer kop­
yanın da kusurlu olmasıyla sonuçlanan "ikinci vuruş", ko­
londaki epitel hücrelerinde gerçekleşir. DNA onarım genle­
ri böylece hücre çoğalmasını yalnızca dolaylı şekilde—nor­
mal hücre bölünmesi sürecinde diğer genlerde mutasyonla­
ra izin vererek etkiler. MSI (mikro-satellit instabilitesi), uy­
gunsuz onarım genlerinde kusur bulunan hastalardaki ka­
rakteristik bir bulgudur. Mikro-satellitler, sayıları 1-6 ara­
sında değişebilen nükleotiderin genom boyunca birbiri ar­
dından tekrarlamasıdır. Bu mikro- satellitlerin uzunluğu,
sağlıklı kişilerde sabit kalır. Ama HNPCC sendromu olan
hastalarda stabü olmayıp kısalır ya da uzar. Gerçi tüm ko­
lon kanserlerinin yalnızca %2-4'ü kadarı HNPCC sendrom-
ludur ama mikro- satellit instabilitesi, sporadik kolon kan­
serlerinin yaklaşık %15'inde mevcut olabilmektedir. TGF-|3
 5İSB S SM L .. 1W6SS2
reseptörü tip II, BAX ve diğer onkogenlerle tümör baskıla­
yıcı genleri kodlayan genler, HNPCC sendromunda mutas-
yona uğramış bulunan büyüme-düzenleyici genlerdendir.
Kseroderma Pigmentozum
Kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentozum'lu bi­
reylerin, güneşe maruz kalan deri bölgelerinde kanser ge­
lişme riski artmıştır. Bu hastalığın temelinde, kusurlu DNA
onarımı yatar. Güneş ışığındaki ultraviyole (UV) ışınları,
primidin kalıntılarında çapraz-bağlanmalara neden olarak
normal DNA replikasyonunu engeller. Bu gibi DNA hasar­
ları, nüldeotid eksizyonu onarım sistemiyle onarılır. Söz
konusu onarımda çeşitli proteinler yer alır ve bunlardan
herhangi birinin kalıtsal kaybı, kseroderma pigmentozum
gelişmesine neden olabilir.
Homolog Rekombinasyon ile DNA Onarımı Kusurlarının
Mevcut Olduğu Hastalıklar
Otozomal resesif olarak geçen Bloom sendromu, ataksi-te­
lanjiektazi ve Fanconi anemisi gibi bir grup hastalıkta; O
DNA hasarına yol açan İyonlaştırıcı radyasyona (Bloom
sendromun ve ataksi-telanjiektazide) veya DNA'nm çap­
raz bağlanmasına neden olan, azot hardalı gibi etkenlere
(Fanconi anemisinde) karşı aşırı duyarlılık söz konusudur.
Bu hastalıkların karmaşık olan fenotipi, kansere olan yat­
kınlığın yanı sıra nöral semptomlar (ataksi-telanjiektazi),
anemi (Fanconi anemisi) ve gelişme kusurları da (Bloom
sendromu) içerir. Ataksi-telanjiektazideki mutasyona uğ­
ramış gen olan ATM geni, İyonlaştırıcı ışınların neden ol­
duğu DNA hasarının algılanmasında ve p53 aktivasyo-
nunda önem taşıyan bir protein kinaz enzimini kodla-
maktadır.
DNA onarım genlerinin kanser başlangıcındaki rolüne
dair kanıtlar, kalıtsal meme kanseri çalışmalarında da el­
de edilmiştir. Ailesel meme kanseri vakalarının %50'sin-
de, BRCA1 ve BRCA2 adlı genlerin mutasyonları sorumlu­
dur. BRCA1 mutasyonları olan kadınlarda meme kanseri
riskinin yanı sıra, epitel kökenli over kanserlerinin geliş­
me riski önemli ölçüde, erkeklerde ise prostat kanseri ris­
ki bir miktar yükselmiştir. Bunun gibi, BRCA2 genindeki
mutasyonlar hem erkeklerdeki hem kadınlardaki meme
kanseri; ayrıca over, prostat, pankreas, safra yolları, mide,
melanosit ve B lenfosit kanserlerinin gelişme riski artmış­
tır. Söz konusu genlerin fonksiyonu gerçi henüz tam ola­
rak bilinmemektedir ama BRCA1 ve BRCA2 genleri taşı­
mayan hücrelerde kromozom kırılmaları ve ciddi anöplo-
idi gelişir. Aslında bu iki gen de en azından kısmen, ho­
molog rekombinasyon DNA onarmamda fonksiyon sahibi
gözükmektedir. Örneğin BRCA1 proteini, homolog DNA
rekombinasyonu şeklindeki onarımda diğer proteinlerle
kompleks oluşturur ve ayrıca, ATM kinaz yoluna da bağ­
lıdır. BRCA2 geni, Fanconi anemisinde mutasyona uğra­
mış olan çok sayıda genden biridir ve bu genin ürünü olan
BRCA2 proteininin, homolog rekombinasyon için gereken
RAD51 proteinine bağlandığı gösterilmiştir. Tümör baskı­
layıcı diğer genlerde olduğu gibi kanser gelişebilmesi için, ® Mikrobik infeksiyonlara yanıt veya otoimmıın bir reaksiyo­
BRCA1 ve BRCA2 genlerinin her iki kopyasının da inakti-
ve olması gerekir. Bu iki genin ailesel meme kanseriyle
bağlantılı olduğu kesinleşmişse de söz konusu genler, spo-
radik meme kanseri vakalarında nadiren inaktive olmuş
durumdadır. BRCA1 ve BRCA2 bu bakımdan, hem ailesel,
hem sporadik kanserlerde inaktive oldukları bilinen, APC
ve TP53 gibi tümör baskılayıcı diğer genlerden farklıdır.
- -:awiMt^Hw^aaar ig ^
Kanserin Başlıca Özellikleri 197
Regüle Genomik Instabilite Tarafından Mutasyonlarla
Gelişen Kanserler: Lenfoid Neoplaziler
Özel bir tip DNA hasarı, B ve T lenfositlerinin tümörlerin­
de, merkezi patogenetik role sahiptir. Daha önce de anlatıl­
dığı gibi adaptif bağışıklık, bu iki tip lenfositin antijen re­
septör genlerini çeşitlendirme yeteneklerine bağlıdır. B ve
T hücreleri, RAG1 ve RAG2 olmak üzere birer çift gen ürü­
nü içerir. Bu gen çiftlerinin ürünleri, V(D)J segmenti re-
kombinasyonunu gerçekleştirerek fonksiyonel antijen re­
septör genlerinin bir araya gelmesini sağlar. B hücrelerinde
ayrıca antijenle karşılaştıktan sonra; aktivasyonla-indükle-
nen sitozin deaminaz (activation-induced cytosine deami­
nase) (AID) adı verilen ve her iki immünoglobülin gen sı­
nıfının rekombinasyonunu ve somatik hipermutasyonunu
katalize eden, özel bir enzim ekspresyonu vardır. Bölüm
ll'd e ayrıntılı olarak anlatılan lenfoid neoplazilere neden
olan mutasyonlardan, antijen reseptörü genlerinin bir ara­
ya gelmesi ve çeşitlenmesi sırasındaki hatalar sorumludur
Ö ZET ________________
Maligniteye Olanak Veren Faktör Olarak
Genomik İnstabilite
• D N A onarım sistemlerindeki genlerin kalıtsal mutasyon-
larını taşıyan bireylerdeki kanser gelişme riski, büyük öl­
çüde artmıştır.
• HNPCC sendromu olan hastalarda, kolon karsinomları-
nın gelişmesine yol açan uyumsuz onarımı şeklinde ku­
surlar mevcuttur. Bu hastalarda genom boyunca, ardışık
olarak tekrarlayan kısa nüldeotid dizilerinin uzunlukların­
daki değişikliklerde karakterize olan, mikro-satellit insta-
bilitesi (MSI) vardır
• Kseroderma pigmentozum hastalarında, nükleotid eksiz-
yon onarım sisteminde bir kusur vardır ve bu hastalarda­
ki, ultraviyole ışınlara maruz kalan deri bölgelerinde kan­
ser gelişme riski, pirimidin dimerlerinin onarılamaması
nedeniyle artmıştır.
• Homolog D N A rekombinasyon onarım sisteminde ku­
surlar olan hastalarda; D N A hasarı yapan İyonlaştırıcı
radyasyon gibi etkenlere aşırı duyarlılıkla karakterize bir
grup hastalık—Bloom sendromu, ataksi-telanjiektazi ve
Fanconi anemisi—vardır. Ailesel meme kanserlerinde mu­
tasyona uğramış genler olan BRCA1 ve BRCA2, D N A
onanırımda rol oynar.
• Genomik instabiliteye yol açan gen ürünlerinin (RAG1,
RAG2, AID) bulunduğu lenfoid hücreler, lenfoid neopla-
zilerin önemli nedenleridir.
Maligniteye Olanak Veren Faktör olarak Tümör
Gelişmesini Teşvik Eden İnflamasyon
Birikmekte olan kanıtlar, çoğu zaman tümörlere karşı ve­
rilen koruyucu bir yanıt olduğu düşünülen inflamasyonun,
çelişkili olarak kanserlere de yol açabildiği izlenimini ver­
mektedir. Bu çelişkili etki, iki çeşit inflamasyonda görülür:
nun bir bölümü olarak gelişen, kronik, inatçı inflamasyon.
Buna örnek olarak, gastrointestinal kanaldaki çeşitli
kronik inflamatuar hastalıkların (Barrett özofagusu, ül-
seratif kolit, Helicobacter pylori gastriti, hepatit B ve C,
kronik pankreatit) mevcut olduğu bireylerdeki kanser
riskinin artmış olması gösterilebilir. Herhangi bir kro­
nik doku zedelenmesinde olduğu gibi bu inflamasyon-
198 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
da da, kompansasyon amacıyla gerçekleşen bir hücre
proliferasyonu vardır. Büyüme faktörleri, sitokinler, ke-
mokinler ve inflamasyon yerinde biriken, aktive bağı­
şıklık hücrelerinin ürettiği diğer biyoaktif maddeler,
hücrelerin canlı kalmasını, dokunun yeniden biçimlen­
mesini ve anjiyogenezi teşvik ederek bu rejenerasyon
sürecine yardım eder ve bu süreci kısaltır. Bu koşullar
altındaki inatçı hücre replikasyonu ve apoptoz azalma­
sı hücreleri karsinogenezde rolü olan bir veya birkaç
genin mutasyona uğrama riskiyle karşı karşıya bırakır.
Ayrıca, nötrofiller gibi inflamatuar hücreler karsinoge-
neze; hızla bölünen hücrelerde ilave DNA hasarına yol
açabilen-aktif oksijen türevleri salgılayarak katkıda bu­
lunabilir.
• Tümörlere yanıt olarak gelişen inflamasyon. Patologlar,
birçok tümörde lökosit infiltrasyonunun meydana gel­
diğini, oldukça uzunca bir süreden beri bilmektedir. Bu
inflamasyon derecesi değişik olabilirse de bağışıklık do­
ğal ve adaptif bileşenlerinin hücreleri, her tümörde
mutlaka mevcuttur. Geleneksel düşünceye göre bu inf­
lamatuar reaksiyon, konağın tümörü tahrip etme girişi­
mini temsil etmesi nedeniyle, koruyucu niteliktedir.
Aslında, inflamatuar yanıtın amacı bu olabilir ama söz
konusu hücreler, büyüme faktörleri üreterek ve yukarı­
da anlatıldığı gibi, ek DNA hasarına yol açarak tümör
gelişmesini teşvik edici aktivite gösteriyor da olabilir.
İnflamasyonla kanser arasındaki bağlantı, gerçek meka­
nizması ne olursa olsun uygulamada bu sonuçları doğur­
maktadır. Örneğin araşidonik asidi prostaglandinlere dö­
nüştüren siklooksijenaz-2 (COX-2) enzimi, inflamatuar
uyaranla üretilir ve bu enzimin kolon kanserleriyle diğer
kanserlerdeki düzeyi yüksektir. Kanserden korunma ve
kanser tedavisi amacıyla COX-2 inhibitörlerinin kullanıl­
ması, aktif bir araştırma konusudur.
Kanserin ayırıcı özellikleri anlatılırken söz edilen ilke­
lerden, önemli klinik sonuçlar çıkarılabilir: Bu ayırıcı özel­
likler bize, kanser tedavisinde kullanılacak yeni ilaçların
geliştirilmesinde kullanılabilecek bir yol haritası sunmak­
tadır (Resim 5-29).
İmmün aktivatör immün yıkımdan
anti-CTLA4 sakınma
Proliferatif
EGFR
► sinyallerin
inhibitörleri
sürdürülmesi
Hücredeki enerji
Aerob glikoliz
—► düzeninin
inhibitörleri
bozulması
Hücre
Pro-apoptotik
ölümüne
BH3 mimetikler
direnme
VEGF sinyalizasyo­
. Anjiyogenezin
nunun inhibitörleri
başlatılması
Resim 5 -2 9 Kanserin, tedavide hedef alınan başlıca özellikleri.
(Hanahan D, W eiberg RA: The hallmarks o f cancer: the next generation. Cell 144:646, 2011'den).
Çok Aşamalı Karsinogenez ve Kanserin
Progresyonu
Daha önce de anlatıldığı gibi; çok sayıda temel anormalli­
ğin önceden gerçekleşmesi, malignite gelişimi için gere­
ken bir ön koşuldur. Bu durumda her kanser, çok sayıda
mutasyonun bir araya gelmesiyle gelişiyor olmalıdır. Malign
fenotipin giderek artan bir şekilde birikmesine verilebile­
cek en iyi örneklerden biri, kolon karsinomunun incelen­
mesiyle belgelenmektedir. Kolon kanseri lezyonlarınm,
morfolojik olarak tanımlanabilen, bir dizi evreden geçe­
rek geliştiğine inanılmaktadır: Kolonda önce epitel hi-
perplazisi gelişmekte, ardından gittikçe büyüyen ve so­
nunda malign transformasyona sahne olan adenomlar or­
taya çıkmaktadır (Bölüm 14). Söz konusu adenom-karsi-
nom şeklindeki progresyonun öne sürülen moleküler bağ­
lantıları, Resim 5-30'da gösterilmektedir. Bu şemaya göre
önce APC adlı tümör baskılayıcı gen inaktive olmakta, bu­
nu RAS geninin aktivasyonu ve en son olarak da 18q'daki
tümör baskılayıcı genin ve TP53 geninin kaybolması izle­
mektedir. Mutasyonların zaman içerisindeki gelişme sıra­
sı, farklı tümörlerde başka başka olabilir.
KANSER ETİYOLOJİSİ:
KARSİNOJEN ETKENLER
Kanser oluşumunun yüreğinde, genetik hasar yatar. Aca­
ba bu hasara hangi dış etkenler neden olabilir? (1 ) kimya­
sallar, (2) radyasyon enerjisi ve (3) mikrobik ajanlar olarak
üç karsinojen etken sınıfı tanımlanmıştır. Kimyasallar ve
radyasyon enerjisi insanlardaki, belgelenmiş kanser ne­
denleridir; hayvanlardaki çok sayıda kanser modelinin ve
bazı insan tümörlerinin patogenezinde, onlcojen virüsler
rol oynamaktadır. Bu üç etken sınıfı aşağıda ayrı ayrı an­
latılmaktadır ama neoplastik hücrelerin özelliği olan çok
sayıda genetik anormalliğin ortaya çıkmasında bunların
çoğu beraberce veya sırayla etkili olabilmektedir.
Büyüme Sikline-bağımlı
baskılayıcılarından - kinaz inhibitörleri
kaçış
Replikatif
Telomeraz
ölümsüzlüğün-
inhibitörleri
sağlanması
Tümör teşvik
Selektif
eden <5=
antiinflamatuar ilaçlar
inflamasyon
invazyon ve
HGF/c-Met
metastaz -<
inhibitörleri
aktivasyonu
Genom PARP
instabilitesi^ inhibitörleri
ve mutasyon
 Kanser Etiyolojisi: Karsinojen Etkiler 199

Tablo 5-4 Başlıca Kimyasal Karsinojenler

M ORFOLOJİK MOLEKÜLER
GÖRÜNÜM DEĞİŞİKLİK Doğrudan Etki Gösteren Karsinojenler

Alkilleştirici Maddeler
Normal epitel Kromozom 5q üzerindeki
(3-Propiyolakton
A P C lokusunun mutasyonu
veya kaybı Dimetil sülfat
Epitel hiperproiiferasyonu Diepoksibutan
DNA metilasyonunun kaybı Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar (siklofosfamid, klorambusil,
Erken dönem adenom nitrozoüreler ve diğerleri)
Kromozom 12p üzerindeki Asilleştirici Maddeler
R A S geninin mutasyonu
Ara dönem adenom 1-Asetil-imidazol
Kromozom 18q üzerindeki Dimetilkarbamil klorür
tümör baskılayıcının kaybı
Geç dönem adenom Metabolik Aktivasyona İhtiyaç Duyan Pro-karsinojenler
Kromozom 17p üzerindeki
Poli- ve Heterosiklik A ro m a tik H idrokarbonlar
Karsinom p53 geninin kaybı
Benz(o)antrasen
Resim 5 -3 0 Adenom-karsinom sekansı ile kolorektal kanser geli­ Benzo(o)piren
şim modeli. Dibenz(o,h)antrasen
(Fe a ro n E R , Vogelstein B'nin çalışm a verilerinden: A g en etic m odeI o f co lo re cta l car­ 3-Metilkloroantren
cin ogen esis. Cell 6 1 :7 5 9 , 1990). 7, 12-Dim‘etilbenz(a)antrasen

A ro m a tik Am inler, Am idler, A zo Boyalan

Kimyasal Karsinojenler
Londralı cerrah Sir Percival Pott bundan 200 yıl önce, ba­
ca temizleyicilerindeki skrotum kanserlerinin, baca kuru-
muna kronik olarak maruz kalınmasından kaynaklandığı­
nı, hatasız bir şekilde bildirmiştir. Danimarka'daki Baca
Temizleyicileri Kılavuzu bu gözleme dayanarak üyelerine,
her gün banyo yapma kuralını getirmiştir. Bir kanser çeşi­
dinin denetim altına alınmasını bu derece etkili bir şekil­
de sağlayan herhangi bir halk sağlığı önlemi, o zamandan
bu yana alınabilmiş değildir. Sonraları, yüzlerce kimyasa­
lın hayvanlarda karsinojen olduğu gösterümiştir.
Başlıca kimyasal karsinojenlerin bazıları, Tablo 5-4'te
gösterilmektedir. Aşağıda, bu çok sayıdaki kimyasallara
ait bazı yorumlar yer almaktadır.
Doğrudan Etki Gösteren Kimyasal Karsinojenler
Doğrudan etki gösteren kimyasal karsinojenlerin, bunun
için metabolize edilmeleri gerekmemektedir. Genelde za­
yıf birer karsinojen olan bu kimyasallar; Hodgkin lenfo-
ması gibi belirli kanser tiplerini iyileştirebilen kemoterapi
ilaçlarının (örneğin alkilleştirici maddelerin) daha sonra,
genellikle lösemi olmak üzere bazı sekonder kanserlere
yol açabilmesi nedeniyle önemlidir. Bu gibi kimyasalların
önceleri, romatoid artrit veya Wegener granülomatozu gi­
bi neoplastik olmayan hastalıkların tedavisinde kullanıl­
mış olması, daha da acıdır. Söz konusu ilaçlara eşlik eden
kanser riski yüksek değildir ama yine de, bunların mutla­
ka yerinde kullanılmasını zorunlu kılar.
Dolaylı Etki Gösteren Kimyasal Karsinojenler
Dolaylı etki gösteren tanımı, bu kimyasalların kesin karsi­
nojenler olabilmelerinin ancak metabolize edilmeleriyle
mümkün olduğunu işaret etmektedir. Fosil yakıtlardaki
polisiklik hidrokarbonlar, dolaylı etki gösteren kimyasal
karsinojenlerin en giiçliileri arasındadır. Örneğin ben-
zo[fl]piren ve diğer karsinojenler, sigaradaki tütünün yük­
sek ısılarda yanmasıyla oluşmaktadır. Söz konusu ürünler,
sigara içenlerdeki akciğer kanserinin nedeni olarak gösteril­
mektedir. Polisiklik hidrokarbonlar ayrıca; etlerin kaynatıl­
ması sırasında hayvansal yağlardan da üretilebilmekte;
tütsülenmiş etlerde ve balıklarda da bulunmaktadır. Bir-
2-Naftilamin (p-naftilamin)
Benzidin
2-Asetilaminofluoren
Dimetilaminoazobenzen (tereyağı sarısı)
Doğal Bitki ve Mikroorganizma Ürünleri
Aflatoksin B1
Griseofulvin
Sikazin
Safrol
Hurma
Diğerleri
Nitrozamin ve amidler
Vinil klorür, nikel, krom
İnsektisidler, fungisidler
Poliklorine bifeniller
çok hidrokarbondaki başlıca aktif ürünler; hücredeki
özellikle DNA, bunun yanı sıra RNA ve proteinler gibi
moleküllerle iki-değerlikli bağlar (katılma ürünleri) oluş­
turan epoksitlerdir.
Aromatik aminler ve azo boyaları, bir diğer dolaylı etki
gösteren karsinojen sınıfıdır. |3-naftilaminin karsinojen ol­
duğu fark edilinceye kadar anilin boya ve kauçuk sanayi­
inde çalışan işçilerdeki mesane kanseri insidansı, toplum
genelindekinden 50 kat daha yüksek olmuştur. Meslekler
nedeniyle maruz kalman diğer birçok karsinojenlerin lis­
tesi, Tablo 5-2'de gösterilmektedir. Dolaylı etki gösteren
karsinojenlerin DNA hasarına yol açan etkenler olabilme­
leri için metabolizma sonucu aktif duruma geçmeleri ge­
rektiğinden; bu metabolizmada rol oynayan enzimatik
yollar, örneğin sitokrom P-450'ye bağımlı monooksijenaz-
lar aracılığıyla gerçekleşenler, büyük ilgi odağı olmuştur.
Söz konusu enzimleri kodlayan genler polimorfik oldu­
ğundan enzim aktivitesi, farklı kişilerde değişiktir. Kimya­
sal karsinojenlere karşı duyarlılığın en azından, enzimde
en az bir spesifik allele bağlı olarak geliştiğine, yaygın bir
şekilde inanılmaktadır. Bu durumda belirli bir kişideki
kanser riskinin değerlendirilmesi amacıyla gelecekte, bu
gibi enzim polimorfizmlerinin analiz sonuçlarından fay­
dalanılması da mümkün olabilir.
200 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Az sayıda başka kimyasal karsinoj enler de vardır. Afla-
toksin Bj, uygunsuz koşullarda saklanan tahıllarda ve sert ( Ş ) Ö Z ET
kabuklu yemişlerde üreyen bir küf mantarı olan bazı As-
pergillus türlerinin ürettiği doğal bir üründür. Afrika'nın
ve Uzak Doğu'nun bazı bölgelerinde, besinlere bulaşan bu
ürünün diyetteki düzeyiyle hepatosellüler karsinom ara­
sında güçlü bir beraberlik bulunmuştur. Ayrıca vinil klo-
rür, arsenik, nikel, krom, insektisidler, fungisidler ve po-
liklorine bifeniller de işyerinde ve evlerde bulunabilen,
potansiyel karsinojenlerdir. Son olarak da besin koruyucu
olarak kullanılan nitritler, besinlerdeki aminlerin nitrozi-
lasyonuna neden olduğundan, kaygı yaratmıştır. Bu şekil­
de oluşan nitrozaminlerin karsinojen olduğundan kuşku-
lanılmaktadır.
Kimyasal Karsinojenlerin Etki Mekanizmaları
Malign transformasyonun nedeni mutasyonlar olduğun­
dan, kimyasal karsinoj enlerin neredeyse tümünün mutas-
yonlara yol açması, sürpriz değildir. Nitekim, doğrudan
ve dolaylı karsinojenlerin hepsinde, DNA, ayrıca RNA gi­
bi diğer proteinlerle kimyasal katılma ürünleri oluşturan,
ileri derecede reaktif elektrofil gruplar vardır. Kimyasal
karsinojenler herhangi bir geni hedef alabilirlerse de; on-
kogenler ve tümör baskılayıcı genler, bu ürünlerin etkisiy­
le mutasyona en çok fazla uğrayan genlerdir. Aflatoksin
B-l gibi spesifik kimyasal karsinojenler, TP53 geninde ka­
rakteristik mutasyonlara (mutasyon imzası) neden olur;
TP53 geninde böyle bir mutasyonun saptanması, etkenin
aflatoksin olduğunu gösterir. Bu beraberliklerin, kimyasal
karsinoj enlere ait epidemiyolojik çalışmalarda faydalı ol­
dukları kanıtlanmıştır.
Bazı kimyasalların karsinojenik etkisi daha sonra, ken­
di başlarına tümör oluşumuna neden olmayan promoterle-
rin (forbol esterleri, hormonlar, fenoller, belirli ilaçlar) ve­
rilmesiyle artar. Bu artışın sağlanabilmesi için promoter,
mutajen etkiye sahip kimyasaldan (başlatıcı) sonra tekrar
tekrar ya da uzun süreli olarak verilmedir. Kimyasal kar-
sinojenezdeki başlatıcı-promoter sırası, önemli bir soruyu
akla getirmektedir: Promoterler mutajen olmadıklarına
göre, tümör oluşumuna acaba nasıl katkı yapmaktadır?
Tümör promoterlerinin etkileri gerçi pleiotropiktir ama
hücre prolifemsy onunun başlatılması, tümör promosyonunun
olmazsa olmazı değildir. Bir başlatıcı verilmesinin RAS gibi
bir onkojende mutasyonel aktiviteye neden olması, pro-
moterin tekrar tekrar veya uzun süreli verilmesinin mu­
tasyona uğrayan hücrenin klon şeklinde genişlemesine yol
açması; burada akla gelen en yakın olasılıktır. Başlangıçta­
ki klonun hücreleri proliferasyona zorlandıklarında, ek
mutasyonlara sahne olabilir ve sonunda malign bir tümör
oluşturabilir. Uzun süreli hücre proliferasyonunun muta­
jen etki riskini artırması ve promoterlerin neoplastik
transformasyonu teşvik etmesi, insanlardaki karsinojene-
ze de uygulanabilir. Örneğin endometrium hiperplazisine
(Bölüm 18) ve kronik karaciğer zedelenmesine rejeneratif
aktivite artışının eşlik etmesine, bu organların kanserleri
eşlik etmektedir. Daha önce anlatılan DNA onarım meka­
nizmaları olmasaydı, kimyasalların etkisiyle başlayan
kanserlerin insidansı çok daha yüksek olacaktı. Yine daha
önce anlatıldığı gibi DNA onarımmın nadir görülen kalıt­
sal bozukluklarına ve bu bağlamda kseroderma pigmento-
zuma; ultraviyole ışınlara ve belirli kimyasallara bağlı kan­
ser risklerinde büyük artışlar eşlik etmektedir.
Kimyasal Karsinojenez
• Kimyasal karsinojenlerde, doğrudan doğruya D N A ’ya
hasar vererek mutasyonlara, daha sonra da kansere yol
açan, ileri derecede reaktif elektrofil gruplar vardır.
• Doğrudan etki gösteren etkenlerin karsinojen olması
için herhangi bir şekilde metabolize edilmeleri gerek­
mezken, dolaylı etki gösterenler, endojen metabolik yol­
larla bir karsinojene dönüştürülünceye kadar inaktiftir.
Sitokrom P-450 gibi endojen enzimlerdeki polimorfizm
karsinogenezi, bu nedenle etkiliyor olabilir.
• Bir hücrenin bir mutajenle veya başlatıcıyla temasını izle­
yen tüm ör oluşumu, mutasyonun gerçekleştiği hücrele­
rin proliferasyonunu uyaran prom oterler verildiğinde ar­
tabilir.
• Kemoterapide kullanılan alkilleyici ilaçlar gibi doğrudan;
benzopiren, azo boyaları, aflatoksin gibi dolaylı etki gös­
terenler ve endometrium hiperplazisine ya da karaciğer­
de rejeneratif aktiviteye neden olan prom oterler ya da
etkenler, insan karsinojenlerine örnektir.
Radyasyon Karsinojenezi
Kaynağı ne olursa olsun (güneş ultraviyole ışınları, x-ışmla-
rı, nükleer füzyon, radyoaktif izotoplar) radyasyon, bilinen
bir karsinojendir. Radyoaktif elementlerin çıkarıldığı ma­
denlerde korunmasız olarak çalışan madencilerdeki akci­
ğer kanserinin insidansı, 10 kat artmıştır. Hiroşima ve Na-
gazaki kentlerine atılan atom bombalarından sonra hayat­
ta kalabilenlerin izlenmesi; yaklaşık ortalama 7 yıllık bir
sessiz dönemin ardında bu kişilerdeki lösemi, özellikle de
miyeloid lösemi insidansmm önemli ölçüde yükseldiğini;
ayrıca tiroid, meme, kolon ve akciğer karsinomlarma eşlik
eden mortalitenin arttığını ortaya koymuştur. Eski Sovyet-
ler Birliği'nin Çernobil kentindeki nükleer santral kazası,
çevredeki bölgelerde kanser insidansmm daha yüksek ol­
masına yol açmaya devam etmektedir. Daha yakınlarda,
güçlü bir depremden ve bunu izleyen tsunamiden zarar gö­
ren, Japonya'daki Fukişima atom santralından çıkan rad­
yasyonun, çevresinde yer alan coğrafî bölgelerdeki kanser
insidansım önemli ölçüde artırmasından korkulmaktadır.
Baş ve boyun bölgelerine uygulanan radyoterapi yıllar
sonra papiller tiroid kanserine neden olmuştur. İyonlaştı­
rıcı ışınların onkogen özellikleri, mutajen etkileriyle bağ­
lantılıdır; radyasyon kromozom kırılmalarına, translokas-
yonlara ve daha az olarak da nokta mutasyonlarma neden
olur. Çift-sarmal DNA kırıkları biyolojik bakımdan, rad­
yasyonun neden olduğu DNA hasarının en önemli şekli
olarak gözükmektedir.
DNA onarımmın karsinogenezde taşıdığı öneme ışık
tutması nedeniyle ultraviyole ışınların onkogenik etkisin­
den, özellikle söz etmekte fayda vardır. Güneşten kaynak­
lanan doğal radyasyon melanom, skuamöz hücreli karsi­
nom ve bazal hücreli karsinom gibi deri kanserlerine ne­
den olabilir. Avustralya ve Yeni Zelanda gibi yerlerde ya­
şayan ve ten rengi açık olan insanlarda bu risk, daha da
fazladır. Melanom-dışı deri kanserleri ultraviyole ışınlara
total kümülatif maruziyete eşlik ederken melanomlar, gü­
neş banyosu gibi aralıklı, ancak yoğun maruziyete eşlik
eder. Ultraviyole ışınlarının hücrelerde çeşitli biyolojik et­
kileri vardır. Bu etkilerden karsinogenez bakımından
özellikle önemli olanı, pirimidin dimerleri oluşturarak

DNA hasarına yol açılmasıdır. Bu tip DNA hasarı, nükle-
otid eksizyon onarımı yoluyla onarılır. Ultraviyole ışınları­
na aşırı maruz kalınması, söz konusu onarım sisteminin
aşırı yüklenmesine ve dolayısıyla deri kanserine neden
olabilir. Daha önce anlatıldığı gibi, kalıtsal bir hastalık
olan kseroderma pignıentozum hastalarında bu onarım yo­
lunda kusur olduğundan deri kanserlerine olan yatkınlık,
büyük oranda artmıştır.
© Ö Z E T
Radyasyon Karsinogenezi
• İyonlaştırıcı radyasyon kromozom kırılmasına, translo-
kasyonlara ve daha seyrek olarak mutasyonlara neden
olarak genetik hasara ve kanser oluşumuna yol açar.
• Ultraviyole ışınları D N A içerisinde pirimidin dimerleri
oluşturarak mutasyonlara neden olur. Bu ışınlar deride
skuamöz hücreli karsinom ve melanom meydana gelme­
sine yol açabilir.
Viral ve Mikrobiyal Onkogenez
Çok sayıda DNA ve RNA virüsünün, kurbağalardan pri­
matlara kadar birçok hayvanda onkogenik olduğu kanıt­
lamıştır. Yoğun incelemelere rağmen az sayıda virüsün,
insanlardaki kanserlerle bağlantılı oldukları bulunmuştur.
Aşağıda, insanlardaki onkogenik virüsler anlatılacak; bu­
nun yanı sıra H. pylori'nin mide kanserindeki, yeni ortaya
çıkan rolüne değinilecektir.
Onkogenik RNA Virüsleri
Onkogenik virüslerin hayvanlarda incelenmesi, kanser
genetiği konusunda şaşırtıcı bilgilere ulaşılmasına yol aç­
mıştır. Ancak insanlarda yalnızca bir tek retrovirüsün, ya­
ni insan T hücresi lenfotrop virüsü-l'in (HTLV-1) kansere
yol açtığı ortaya konulmuştur. Bu virüse, Japonya'nın ve
Karayip havzasının belirli bölgelerinde endemik, ancak
ABD dahil dünyanın diğer yerlerinde de sporadik olarak
görülebilen bir çeşit T hücreli lösemi/lenfoma eşlik etmek­
tedir. HTLV-1, HIV virüsü gibi CD4+ T hücrelerine tro­
pizm gösterir ve T hücrelerinin bu alt grubu, neoplastik
transformasyonun başlıca hedefidir. Lösemi, enfekte bi­
reylerin yaklaşık %3-%5'inde, 20-30 yıl arasında değişebi­
len uzun bir latent dönemden sonra gelişmektedir.
Lösemi gelişmesi için lenfositlerin HTLV-1 ile enfekte
olması gerektiği konusunda pek az şüphe vardır ama bu
transformasyonun moleküler mekanizmaları bilinme­
mektedir. HTLV-1 genomu viral bir onkogen içermemek­
te ve hayvanlardaki belirli retrovirüslerin aksine hücresel
onkojene bitişik, değişmez bir entegrasyon yeri keşfedil­
memiştir. Aslında başlangıçtaki enfeksiyonla hastalığın
ortaya çıkması arasındaki uzun latent dönem, onkogenik
mutasyonlarm biriktiği, çok aşamalı bir süreç izlenimini
vermektedir.
HTLV-1 genomunda, alışılan retroviral genlere ek ola­
rak, pX adı verilen, özel bir bölge vardır. Bu bölge, TAX da­
hil birçok gen içerir. TAX proteininin, hücre transformas­
yonu için gerekli ve yeterli olduğu gösterilmiştir. Söz ko­
Kanser Etiyolojisi: Karsinojen Etkiler 201
nusu protein, NF-k B gibi çeşitli transkripsiyon faktörleriy­
le etkileşime girerek sitokinleri, sitokin reseptörlerini ve
ko-stimülatör molekülleri kodlayan genlerin ekspresyonu-
nu transaktive edebilir. Bu uygunsuz gen ekspresyonu,
otokrin sinyalizasyon devrelerine ve promitojen sinyali­
zasyondaki olaylar dizisi aktivasyonunun artmasına ne­
den olur. TAX proteini ayrıca, siklinlere doğrudan bağla­
narak ve bunları aktive ederek hücre siklusunun progres-
yonunu da sağlayabilir. Dahası bu protein; CDKN2A/pl6
ve TP53 dahil tümör baskılayıcı çeşitli genlerin represyo-
nuna neden olabilir. Bunlara ve diğer gözlemlere bakıldı­
ğında, şöyle bir senaryo şekillenmektedir (Resim 5-31):
TAX geni; T hücresi proliferasyonunu yönlendiren bir
otokrin sistemi oluşturan, çeşitli sitokin genlerini ve re­
septörlerini (örneğin interlökin IL-2 ve IL-2R ve IL-15 ve
IL-15R) etkinleştirir. Bu sitokinlerden biri olan IL-5, daha
önemli gözükmektedir ama bu konuda henüz birçok bi­
linmeyen vardır. Ek olarak, komşu makrofajları diğer T
hücresi mitojenlerini üretmek üzere uyaran bir granülosit-
makrofaj koloni stimülan faktörü üretiminin artmasıyla,
paralel bir parakrin yol aktive olur. T hücresi proliferasyo-
nu başlangıçta, virüsün çok sayıda hücreyi enfekte etmesi
nedeniyle poliklonaldir ama; çoğalan T hücrelerinde,
TP53 gibi tümör baskılayıcı genlerin TAX ağırlıklı inakti-
vasyonu nedeniyle, sonunda monoklonal bir neoplastik T
hücre popiilasyonun oluşmasına yol açan sekonder trans­
formasyon olaylarının (mutasyonlarm) görülme riski yük­
sektir.
HTLV-1 (®)-
T hücresi
Sitokin reseptörü
IIU I\II I ✓ J \ /
M
ov o “ T
^ ^ T hücresi 1
mitojenleri «
Poliklonal T hücresi proliferasyonu
Yeni mutasyonlar
Makrofaj
Monoklonal T-hücreli lösemi
Resim 5-31 HTLV-1 ’ in (insan T hücresi lenfotrop virüsün) neden
olduğu T hücreli löseminin/lenfomanın patogenezi. HTLV-1 çok sa­
yıda T hücresini infekte ederek başlangıçta TAX geninin tetiklediği
otokrin ve parakrin yollar üzerinden poliklonal proliferasyonuna
neden olur. TAX geni eşzamanlı olarak TP53 ve CDKN2A/p16 gen­
lerini etkiler ve büyüme inhibitörü sinyalleri nötralize eder. Sonun­
da, çoğalan T hücrelerinin birinde ek mutasyonlar gelişir ve monk-
lonal bir T hücreli lösemi/lenfoma gelişir.
202 5 Neoplazi
Ö ZET
Onkojenik RNA Virüsleri
• HTLV-1 Japonya ve Karayiplerde endemik olan T hücreli
lösemiye neden olur.
• HTLV-1 genomu, enfekte T hücrelerindeki sitokin genle­
rini ve reseptörlerini aktive eden viral TAX proteinini
kodlar. Bu protein. T hücresi proliferasyonunu uyaran
otokrin ve parakrin sinyalizasyon devrelerini harekete
geçiririn T hücresi proliferasyonu başlangıçta poliklonal-
dir ama çoğalan T hücreleri, sonunda monoklonal bir lö­
semi gelişmesine yol açan sekonder mutasyonlara sahne
olma riskini taşır.
Onkogenik DNA Virüsleri
RNA virüsleri gibi çeşitli onkogenik DNA virüslerinin de
hayvanlarda tümör oluşumuna yol açtığı bilinmektedir.
İnsan kanserleriyle olan beraberlikleri nedeniyle dört
DNA virüsü—HPV, Epstein-Barr virüsü (EBV), Kaposi sar­
kom herpesvirüs (KSHV, aynı zamanda insan herpesvi-
rüs- 8 [HHV-8 ] adını da alır) ve hepatit B virüsü (HBV)—
özellikle ilgi çekmektedir. KSVH ve Kaposi sarkomu Bö­
lüm 4'te, diğerleri aşağıda anlatılmaktadır.
insan Papillom avirüsü
Genetik olarak farklı HPV (insan papilloma virüsü) tipi ta­
nımlanmıştır. Bunlardan bazıları (örneğin tip 1, 2, 4 ve 7)
insanlarda, benign skuamöz hücreli papillomlara (siğil) ne­
den olur (Bölüm 18 ve 21). Genital siğillerin malignite po­
tansiyeli düşüktür ve bu lezyonlar, öncelikle HPV- 6 ve
HPV-11 olmak üzere düşük riskli HPV tiplerine eşlik eder.
Oysa tip 16 ve 18 gibi yüksek riskli HPV tipleri, özellikle
uterus kollumundaki ve anogenital bölgedeki skuamöz
hücreli kanserler olmak üzere çeşitli kanserlere neden
olur. Ayrıca, orofarinks kanserlerinin ve özellikle de tonsil-
lerde gelişenlerin en az %20'sine, HPV eşlik etmektedir.
HPV'nin onkogenik potansiyeli, E 6 ve E7 adı verilen, er­
ken iki gen ürünleriyle bağlantılı olabilir. Bu iki gen bera­
berce, proto-onkogenler ve tümör baskılayıcı genler tarafın­
dan kodlanan, büyümeyi-düzenleyici çeşitli proteinlerle et­
kileşime girer. E7 proteini retinoblastom proteinine bağla­
narak, normalde Rb tarafından sekestre edilen E2F transk­
ripsiyon faktörlerinin salıverilmesi üzerinden, hücre siklu-
sunun progresyonunu teşvik eder. Yüksek riskli HPV tiple­
rindeki E7 proteinin Rb afinitesinin, düşük riskli HPV tip-
lerindekinden daha fazla olması ilginçtir. E7 ayrıca
CDKNlA/p21 ve CDNKlB/p27 adlı CDK inhibitörlerini
inaktive eder. E6 proteini, tamamlayıcı etkilere sahiptir.
p53'e bağlanır ve bunun yıkımında medyatör olarak etki
eder. E7 geni gibi E6 geninin yüksek riskli HPV tiplerine afi-
nitesi, düşük riski HPV tiplerindekinden daha fazladır. Be­
nign siğillerde entegre olmamış epizomal bir formda korun­
masına karşılık HPV genomu, kanserlerde konak genomu­
na rastgele entegre olur. Bu entegrasyon, viral DNA'yı ke­
sintiye uğratarak E6 ve E7 onkoproteinlerinin aşırı ekspres-
yonuna yol açar. Dahası, viral genomun entegre olduğu hüc­
relerdeki genom instabilitesi, anlamlı şekilde daha fazladır.
Özetle; yüksek riskli HPV tiplerinin yol açtığı enfeksi­
yon; tümör baskılayıcı genlerin kaybına, siklinlerin aktivas-
yonuna ve apoptoz inhibisyonuna neden olarak hücrenin
yaşlanmasına karşı mücadele eder. Böylece, kanserin ayırı­
cı özellikleri olarak daha önce sözü edilen özelliklerden ço­
ğu, HPV proteinleri tarafından yönlendirilmektedir. Ancak
HPV enfeksiyonu, karsinogeneze yol açmak açısından tek
başına yeterli değildir. Örneğin insan keratinositleri HPV-
16, -18 veya -31 DNA'sıyla in vitro transfekte edildiklerin­
de ölümsüzlük kazanır ama deney hayvanlarında tümörler
oluşturmaz. Bu karşılık ko-transfeksiyonun mutasyona uğ­
ramış RAS geni eşliğinde gerçekleştirilmesi, eksiksiz ma­
lign transformayona yol açar. Elimizdeki veriler insan pa­
pilloma virüsünün güçlü bir olasılıkla, diğer çevre faktörle­
riyle uyum içerisinde hareket ettiği izlenimini vermektedir
(Bölüm 18). Ancak HPV infeksiyonunun serviks kanserine
yol açmak bakımından öncelik taşıması, bu kanserin anti-
HPV aşıları kullanılarak önlenmesiyle doğrulanmaktadır.
Epstein-Barr Virüsü
Epstein-Barr virüsü (EBV) ilk önce, insanlardaki Burkitt
lenfoması adlı tümörle ilişkilendirilmiştir. Ancak son 40
yılda bu virüs sürpriz bir şekilde; T hücre bağışıklığı ku­
surlu (HIV ile enfekte) hastalardaki B hücreli lenfoma,
Hodgkin lenfomasının bir alt-tipi, nazofarinks karsino-
mu, T hücreli lenfomalarm bir alt-tipi, mide karsinomları,
NK hücreli lenfomalar, hatta ender de olsa, öncelikle im-
münosupresyonlu hastalardaki sarkomlar gibi birbirlerin­
den farklı, çok sayıda tümörde de bulunmuştur.
Burkitt lenfoması, Afrika'nın belirli bölgelerinde ende­
mik, dünyanın diğer yerlerinde ise sporadik olarak görü­
lür. Endemik bölgelerde görülen, enfekte tüm hastalarda
EBV genomu mevcuttur. B hücrelerinde EBV etkisiyle
meydana gelen proliferasyonun moleküler temeli karma­
şıktır. Bu virüs, B hücrelerine tutunup enfekte etmek için
kompleman reseptörü CD21'i kullanır. Bu enfeksiyon in
vitro, poliklonal B hücresi proliferasyonuna ve B lenfoblas-
toid hücre serisinin oluşmasına neden olur. Bu virüs tara­
fından kodlanan genlerden biri olan LMP1 (latent memb-
ran proteini-1 ) geni, onkogen olarak etki eder ve bu genin
transgenik farelerdeki ekspresyonu, B hücreli lenfomaya
yol açar. LMP1, B hücresi proliferasyonuna, NF-k B ve
JAK/STAT gibi, B hücresi yüzey molekülü CD40 aktivas-
yonu üzerinden B hücresi aktivasyonunu taklit eden sin­
yalizasyon yollarını aktif duruma getirerek neden olur.
LMP1 aynı zamanda BCL2 aktivasyonuna neden olarak
apoptozu önler. Böylece virüs, kendi replikasyonunu, en­
feksiyona yatkın hücre havuzunu genişleterek teşvik et­
mek üzere normal bir B hücresi aktivasyon yolunu "ödünç
alır". EBV tarafından kodlanan bir diğer protein olan EB-
NA2; siklin D ve src proto-onkogen ailesinin üyeleri dahil
çok sayıda konak genini transaktive eder. Ayrıca EBV ge­
nomu, vIL-10 adı verilen ve konak genomundan sağladığı,
viral bir sitokin de içerir. Bu viral sitokin, makrofajlarm ve
monositlerin T hücrelerini aktive ederek virüsle enfekte
hücreleri öldürmesini engellemektedir.
EBV tarafından yönlendirilen poliklonal B hücresi proli­
ferasyonu, immünolojik bakımdan normal bireylerde ko­
layca denetim altına alınır ve enfekte hasta ya asemptoma-
tik olarak kalır, ya da kendi kendine iyileşen bir enfeksi-
yöz mononükleoz atağı geçirir (Bölüm 11). Bağışıklık siste­
minden kaçış, EBV ile bağlantılı onkogenezdeki, anahtar
kimliğini taşıyan bir aşama olarak gözükmektedir. Burkitt
lenfomasının endemik olduğu bölgelerde EBV enfeksiyo­
nuyla aynı zamanda gelişen (endemik) sıtma (veya diğer
infeksiyonlar), bağışıklık sistemine zarar vererek B hücre­
si proliferasyonunun sürmesine olanak sağlar. EBV geno­
munun başlıca transforme edici geni olmasına rağmen
LMP1 geni ekspresyonunun EBV virüsüne eşlik eden Bur­
kitt lenfomasmda görülmemesi ilginçtir ve olasılıkla, söz
konusu genin aynı zamanda, bağışıklık sistemi tarafından
tanınan başlıca viral antijenlerden biri olması nedeniyle­
dir. LMP-1 gibi viral antijenleri içeren hücreler, bağışıklık
sistemi tarafından denetim altında tutulur. Lenfoma hüc­
releri yalnızca translokasyonlarm, bu tümörün değişmez
bir özelliği olan MYC onkojenini aktive etmesiyle ortaya
çıkabilir. MYC sinyalizasyonda, LMP1 yerine fonksiyon

görerek tümör hücrelerindeki LMP1 düzeyinin azalması­
na ve bu hücrelerin bağışıklık sisteminden kaçmasına ola­
nak verir. Endemik olmayan bölgelerdeki tümörlerin
%80'inin EBV-negatif olması, ancak tümünün MYC trans-
lokasyonu içermesi, dikkate değer bir özelliktir. Bu gözlem
Afrika-dışmdaki Burkitt lenfomalarmm, EBV-dışı meka­
nizmalarla tetiklendiği izlenimini vermekte ve bu kanser­
ler, benzer yolları izleyerek gelişmektedir.
HIV ile enfekte ve organ nakledilmiş hastalar dahil, T
hücresi fonksiyonu kusurlu olan bireylerde EBV ile enfek­
te B hücreleri poliklonal olarak artar ve lenfoblastoid-ben-
zeri hücreler üretir. İmmünosüpresyon altındaki hastalar­
da B lenfoblastları, Burkitt lenfomasmdakinin aksine; T
hücrelerinin tanıyacağı, LMP-1 gibi viral antijenler içer­
mez. Ölümcül olma potansiyeli taşıyan bu proliferasyon-
lar; organ nakledilmiş hastalarda immünosüpresif ilaçların
kesilmesiyle T hücresi bağışıklığı yeniden sağlandığında
baskılanabilir.
Nazofarinks kanseri, güney Çin'de ve diğer bazı yerler­
de endemiktir ve bu tümörlerin hepsinde EBV genomu
mevcuttur. Bu karsinom hücrelerinde LMP-1 ekspresyonu
vardır ve B hücrelerindeki gibi, NF-kB yolunu aktive eder.
Dahası LMP1, onkogeneze katkı yapabilen VEGF, FGF-2,
MMP-9 ve COX-2 gibi, pro-anjiyogenik faktörlerin ekspres-
yonuna neden olur. EBV'nin, B hücrelerinde bu virüsün re­
septörü olarak fonksiyon gören CD21 proteinini eksprese
etmeyen epitel hücrelerine nasıl girdiği bilinmemektedir.
O Ö Z E T ___________________________ _________
Onkogenik DNA Virüsleri
• İnsan papilloma virüsüne (HPV) benign siğiller kadar, ser-
vikal kanser de eşlik eder.
• HPV’nin onkogenitesi, E6 ve E7 adlı iki viral proteininin
ekspresyonuyla bağlantılıdır; bunlar sırasıyla Rb’ye ve
p53’e bağlanarak bunların fonksiyonlarını nötralize eder.
• Kanserlere yol açan, yüksek riskli HPV türlerinde bulu­
nan E6 ve E7’nin hedeflerine olan afiniteleri, benign siğil­
lere yol açan, düşük riskli HPV türlerindekinden daha
fazladır.
• Epstein-Barr virüsü (EBV); B u rkitt lenfoması, immüno-
supresyonlu (HIV ile infekte veya organ nakledilmiş) bi­
reylerdeki lenfomalar, Hodgkin lenfomasının bazı çeşitle­
ri, seyrek karşılaşılan T hücreli ve N K hücreli tümörler,
nazofarinks karsinomu, mide karsinomu ve ender olarak
da sarkomlar gibi tüm örlerin patogenezinde rol oyna­
makla suçlanmıştır.
• EBV geninin belirli ürünleri onkogeneze, normal bir B
hücresi proliferasyonunu uyararak katkıda bulunur. Bağı­
şıklık yeterliliğinin de olmaması, B hücresi proliferasyo-
nuna süreklilik kazandırarak sonunda, t(8;14) gibi ek mu-
tasyonlarla, lenfoma gelişmesine yol açar.
Hepatit B ve Hepatit C Virüsleri
Kronik HBV ve hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonlarıyla
hepatosellüler karsinom arasında bağlantı kuran güçlü
kanıtlar vardır (Bölüm 15). Dünyadaki hepatosellüler kar-
sinomlarm %70-%95'inin HBV veya HCV enfeksiyonuna
bağlı olduğu düşünülmektedir. Ancak, bu virüslerin tü­
mör oluşumundaki etki mekanizması, tam olarak bilin­
memektedir. Herhangi bir viral onkoprotein, ne HBV, ne
HCV genomu tarafından kodlanmaktadır. HBV DNA'sı
Kanser Etiyolojisi: Karsinojen Etkiler 203
insan genomuna entegre olmakla birlikte karaciğer hücre­
lerinde tutarlı bir entegrasyon profiline rastlanmaz. Aslın­
da bu iki virüsün onkogenik etkileri çok sayıda faktöre
bağlıdır ama; bağışıklık sistemi aracılığıyla gerçekleşerek
rejenerasyona ve genom hasarına yol açan kronik infla-
masyon, bu faktörlerden en önemlisi olarak gözükmekte­
dir. Bağışıklık sistemi genellikle koruyucu fonksiyona sa­
hip bilinir, ama yakınlarda yapılan çalışmalar bağışıklık
yanıtının, viral hepatitte ya da H pylori' ye bağlı kronik
gastritte (ileriye bakınız) olduğu gibi, uyumsuz karakter
kazanabildiğini ve tümör oluşumunu teşvik edebildiğini
ortaya koymuştur.
Karaciğer hücrelerinde zedelenmeye yol açan tüm et­
kenler gibi kronik viral infeksiyon da hepatositlerin, kom-
pansasyon amacıyla proliferasyonuna neden olur. Büyü­
me faktörleri, sitokinler, kemokinler ve inflamasyon ye­
rinde biriken, aktive bağışıklık hücrelerinin ürettiği diğer
biyoaktif maddeler, hücrelerin canlı kalmasını, dokunun
yeniden biçimlenmesini ve anjiyogenezi teşvik ederek bu
rejenerasyon sürecine yardım eder ve bu süreci kısaltır.
Aktive bağışıklık hücreleri, genotoksik ve mutajen olan
reaktif oksijen türevleri gibi diğer medyatörler de üretebil­
mektedir. Aktive bağışıklık hücrelerinden kaynaklanan
medyatörlerin hepatositlerdeki nükleer faktör-ıcB (NF-k B)
yolunu aktive etmesi, bu bakımdan en önemli basamak
olarak gözükmektedir. Hepatositlerdeki NF-k B yolunun
aktive edilmesi apoptozu bloke ederek, bölünmekte olan
hepatositlerin genotoksik strese maruz kalmalarına ve
mutasyonlar biriktirmelerine olanak tanır. Virüslere bağlı
hepatosellüler karsinomda bu gelişmeler, baskın meka­
nizma olarak gözükmektedir ama hem HBV hem HCV
genomlarında, kanser gelişmesini daha doğrudan teşvik
eden proteinler de vardır. HBV genomu, HBx adı verilen
bir gen içerir ve söz konusu genin yokluğu, transgenik fa­
rede hepatosellüler karsinom meydana gelmesine yol
açar. HBx geni, çeşitli transkripsiyon faktörlerini ve çok
sayıda sinyal iletim yolunu, doğrudan veya dolaylı yoldan
aktive eder. Ayrıca viral entegrasyon, kromozomlarda bi­
linmeyen tümör baskılayıcı genlerin delesyonunu da içe­
ren, sekonder yeniden düzenlenmelere neden olabilir.
Bir DNA virüsü olmamasına rağmen hepatit C virüsüy­
le (HCV) hepatosellüler kanser patogenezi arasında güçlü
bir bağlantı vardır. HCV tarafından bu sırada kullanılan
moleküler mekanizmalar, HBV tarafından kullanılanlar
kadar iyi tanımlanmış değildir. HCV genomunun HCV
çekirdek proteini gibi bileşenleri tümör oluşumu üzerin­
de, olasılıkla büyümeyi teşvik eden çeşitli sinyal iletim
yollarını aktive ederek, doğrudan etki gösteriyor olabilir.
© Ö Z E T _________ ___________
Hepatik B ve Hepatit C Virüsleri
• Yeryüzündeki hepatosellüler karsinomların %70-%85’i,
HBV veya HBV infeksiyonuna bağlıdır.
• HBV ve HCV’nin onkogenik etkileri multifaktöriyeldir,
ama bunlardan baskın olanı; hepatosellüler zedelenmey­
le, hepatosit proliferasyonunun uyarılmasıyla ve D N A ’da
hasar meydana getirebilen aktif oksijen türevlerinin üre­
tilmesiyle birlikte, bağışıklık sisteminin aracılık ettiği kro­
nik inflamasyon olarak gözükmektedir.
• HBV’nin HBx proteini ve HCV’nin çekirdek proteini,
karsinogeneze katkıda bulunabilen, çeşitli sinyal iletim
yollarını aktive edebilir.
204 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Helicobacter pylori
Önce peptik ülser nedeni olarak suçlanan Helicobacter
pylori şimdilerde, karsinojen olmasından şüphe edilen ilk
bakteri olarak sınıflandırılmaktadır. H. pylori infeksiyonu,
mide adenokarsinomları ile mide lenfomalarmın oluşma­
sında suçlanmaktadır.
Mide adenokarsinomunun gelişmesi konusundaki se­
naryo, HBV ve HCV etkisiyle meydana gelen karaciğer
kanserlerindekine benzemektedir. Burada da epitel hücre­
lerinin, kronik inflamasyon zeminindeki artan proliferas-
yonu söz konusudur. İnflamasyon ortamı, viral hepatitte de
olduğu gibi genler üzerinde toksik etkisi olan (genotoksik)
sayısız etken (örneğin reaktif oksijen türevleri) içerir. Ade-
nokarsinomla sonuçlanan histopatolojik değişiklikler; kro­
nik inflamasyon/gastrit gelişmesi-gastrik atrofi-örtücü
hücrelerdeki metaplazi-displazi-kanser şeklinde sıralan­
maktadır. Sıralanan bu gelişmelerin tamamlanması, onlar­
ca yıl sürmekte ve enfekte hastaların yalnızca %3'ünde ol­
maktadır. HBV ve HCV genomları gibi H. pylori genomu
da, onkogenezde doğrudan etkili genler içermektedir. Mi­
de adenokarsinomunun eşlik ettiği H. pylori türlerinin; si-
totoksik A geni (CagA) içeren bir "patojenisite adası" içer­
diği gösterilmiştir. Bu anaerob bakteri gerçi invaziv değildir
ama mide epiteli hücrelerine CagA enjekte edilmesi, dü­
zensiz büyüme faktörlerinin büyüme uyarılmasını taklit
eden bir sinyalizasyon dizisi dahil çeşitli etkilere sahiptir.
Daha önce de söz edildiği gibi H. pylori, mide lenfoma-
sı riskinde de artış ile birliktedir. Mide lenfomaları B hüc­
resi kökenlidir ve transforme B hücreleri normal MALT'ta-
kini (mucosa-associated lymphoid tissue-(mukoza ilişkili
lenfoid doku) andırır bir şekilde çoğaldıklarından, MALT
lenfoması olarak da adlandırılmıştır (Bölüm 11). Bu lenfo-
maların molekiiler patogenezi tam olarak anlaşılmamış ol­
masına rağmen burada, türe-özel H. pylori faktörleriyle;
inflamatuar sitokin promoterlarmdaki (örneğin IL-1|3 ve
TNF) polimorfizmler gibi konak faktörleri, önemli rollere
sahip gözükmektedir. H. Pylori enfeksiyonunun, bu bakte­
riye karşı tepki veren T hücrelerinin aktivasyonuna neden
olduğu ve bunların da poliklonal B hücresi proliferasyonu-
na yol açtığı düşünülmektedir. Çoğalan B hücreleri za­
manla, olasılıkla çoğalmayı düzenleyen genlerde mutas-
yonların birikmesi sonucu, monoklonal bir B hücreli tü­
mör oluşturmaktadır. Hastalığın erken dönemlerinde sağ­
lanan H pylori eradikasyonunun lenfomayı, T hücrelerini
etkileyen antijen kimliğindeki uyaranları ortadan kaldıra­
rak "iyileştirmesi", bu modele uymaktadır.
ÖZ E T ______ ____________ _________
Helicobacter Pylori
• H. pylori enfeksiyonu; hem mide adenokarsinomu, hem
de mide lenfoması (MALT) patogenezinde dolaylı olarak
rol oynamakla suçlanmıştır.
• H. Pylori etkisiyle gelişen mide kanserlerinin bu yöndeki
etki mekanizmasında; bağışıklık sistemi aracılığıyla geli­
şen kronik inflamasyon, mide hücrelerinde proliferasyo-
nun uyarılması ve D N A ’da hasara yol açan reaktif oksijen
türevlerinin üretilmesi dahil çok sayıda faktör yer almak­
tadır. H. pylori’deki CagA gibi patojenisite genleri bu kan­
serlerin gelişmesine, büyüme faktörü yollarını uyararak
katkı yapıyor olabilir.
• H pylori infeksiyonunun poliklonal B hücresi proliferasyo-
nuna neden olduğu ve sonunda, mutasyonların birikme­
siyle monoklonal B hücreli tüm örün (MALT) ortaya çık­
tığı düşünülmektedir.
TÜMÖRLERE KARŞI KONAK
SAVUNMASI: TÜMÖR BAĞIŞIKLIĞI
Ehrlich; tümörlerin bütünüyle "vücuda ait" lezyonlar ol­
madıklarını ve bağışıklık sisteminin otolog tümör hücrele­
rinin farkına varmasının, transforme hücrelerin ortadan
kaldırılmasını sağlama yeteneğine sahip, "olumlu bir me­
kanizma" olabileceğini öne sürmüştür. Daha sonra Lewis
Thomas ve McFarlane Burnet, yeni ortaya çıkan ve bağı­
şıklık sisteminin "yabancı" olarak değerlendirdiği hücrele­
rin, bu sistem tarafından tanınıp ortadan kaldırılmasını
kastederek immün gözetim deyimini ortaya atarak bu kav­
rama kesin şeklini vermişlerdir. Kanserlerin oluşması, im­
mün gözetimin kusurlu olduğu izlenimini vermektedir
ama bazı tümörlerin bu gözetimden kaçabilmesi, diğerle­
rinin gözetime yakalanarak yok edilmesini olanak dışı bı­
rakmamaktadır. Bu bölümde tümör bağışıklığıyla ilgili şu
soruların yanıtları üzerinde durulmaktadır: Tümör anti­
jenlerinin tabiatı nedir? Tümör hücrelerini, konağın han­
gi efektör sistemleri tanıyabilir? Tümör bağışıklığı, spon-
tan neoplaziler karşısında etkili midir?
Tüm ör Antijenleri
Bağışıklık yanıtına neden olan antijenler, deneysel olarak
oluşturulan birçok tümörde ve insanlardaki bazı kanser­
lerde gösterilmiştir. Bu tümör antijenleri önceleri, ekspres-
yon tipi yalnızca tümör hücrelerinde bulunan, normal hiç­
bir hücrede bulunmayan tümör-spesifik antijenler ve tümör
hücrelerinde, ayrıca bazı normal hücrelerde bulunan tü-
mör-ilişkili antijenler olarak iki kategoriye ayrılmıştır. An­
cak bu sınıflandırma, tümör-spesifik olduğu düşünülen
birçok antijenin bazı normal hücrelerde de bulunabilmesi
nedeniyle hatalıdır. Tümör antijenlerinin günümüzdeki sı­
nıflandırılmasında, bunların molekül yapıları ve kaynak­
ları temel alınmaktadır.
Sitotoksik T lenfositlerin tanıdığı tümör antijenlerinin
saptandığı tekniklerin geliştirilmesi, tümör immünolojisi
alanında kaydedilmiş önemli bir gelişmedir, zira söz konu­
su hücreler tümörler karşısındaki önde gelen bağışıklık
mekanizmasından sorumlu lenfositlerdir. Sitotoksik T len­
fositleri Bölüm 4'te de anlatıldığı gibi, klas I MHC (majör
histokompatibilite kompleksi) moleküllerine bağlı sitop-
lazma proteinlerinin türevi olan peptidleri tanımaktadır.
Tümör antijenlerinin dört ana sınıfı, aşağıda anlatıl­
maktadır (Resim 5-32).
Mutant Onkogenlerin ve Tümör Baskılayıcı
Genlerin Ürünleri
Daha önce de anlatıldığı gibi neoplastik transformasyon;
bazıları bağışıklık sisteminin "yabancı" olarak yorumlaya­
cağı hücre yüzey antijenlerinin ekspresyonuna yol açabilen
genetik değişikliklerin sonucudur. Bu kategoride yer alan
antijenler, mutant onkoproteinlerden ve tümör baskılayıcı
proteinlerden kaynaklanır. Benzersiz tümör antijenleri, |3-
katenin, RAS, p53 ve CDK4'den kaynaklanır, bunları kod­
layan genler tümörlerde sıklıkla mutasyona uğramıştır.
Mutant genler yalnızca tümörlerde bulunduğundan, bun­
ların peptidlerinin ekspresyonu da yalnızca tümör hücrele­
rinde mevcuttur. Birçok tümör aynı mutasyonu taşıyor ola­
bildiğinden, söz konusu antijenler farklı tümörler tarafın­
dan paylaşılır. Bu antijenlere karşı etkili sitotoksik lenfosit­
ler üretilebilirse de bunlar, etkili bir koruyucu yanıtı in vi­
vo sağlayan savunma hücreleri olarak gözükmemektedir.
Bazı tümörlerde, mutasyona uğramamış onkogenlerin aşı­
rı ekspresyonu da söz konusu olabilmektedir. Bunların en
 Tümörlere Karşı Konak Savunması: Tümör Bağışıklığı 205

Majör Qy u m .n fc T hücresi L ÖRNEKLER

histokompatibilite . İy i yanıtı yok
(MHC) antijenine Norma '''' " q £
eşlik eden çok otoproteinler '^ 1 ^ - , ' ^
sayıda otoantijen
içeren, normal
konak hücreleri
• *
MHC Klas 1
v
Q ■ ,— 1|^ . . L,
Onkojen ı ps r \ * Onkojen ürünleri: Mutant RAS,
BCR/ABL füzyon proteinleri
veya"SS-Jf
tumor
baskılayıcı >■■
-W| 'T TjTF ±
CD8tCTL
Tümör baskılayıcı gen ürünleri:
gen ürünü • — — p Mutant p53 proteini

Çeşitli hayvan tümörlerindeki

karsinojenlere veya
Mutant ) :;1 \
radyasyona bağlı mutant
otoprotein----- (~cj / *# “ ' f
Farklı tiplerde proteinler; melanomlardaki
tümör antijenlerine çeşitli mutant proteinler
sahip tümör
hücreleri
O' L Aşırı ekspresyonlu:
Aşırı veya atipik > p. v melanomlardaki tirozinaz,
ekspresyonu ) ' [7

otoproteinler >
JJ
r ı ^
^ ü ü l j CD8+CTL
gp 100, MART

Atipik ekpresyonlu: kanser-

• Y testis antijenleri (MAGE, BAGE)

Servikal kanserde HPV E6, E7

^ '{ Virüs
Onkojen ) £ | M \m antijen- proteinleri; Epstein-Barr
virüs ... - IÎTÎBH t spesifik virüsüne bağlı lenfomada
Sl W A CD8+CDL EBNA proteinleri
• r

Resim 5 -3 2 CD 8 + T hücreleri tarafından tanınan tüm ör antijenleri

(Abbas A K , Lichtman A H : Cellular ve Molecular Immunology, 5th ed. Philadelphia, W B Saunders, 2003'ten, değiştirilerek).

iyi örneği, ürününün ileri derecede ekspresyonuna, meme
kanserlerinin bir alt grubunda karşılaşılan HER2/NEU on-
kogenidir. Her2/Neu proteini bu nedenle, meme kanserle­
rinin tedavisinde klinik olarak kullanılmaktadır.
Diğer Mutant Genlerin Ürünleri
Tümör hücrelerinin genetik bakımdan stabil olmaması
nedeniyle bu hücrelerde, ürünleri transforme fenotiple
ilişkisi olmayanlar ve bilinen herhangi bir fonksiyonu bu­
lunmayanlar da dahil olmak üzere birçok gen, mutasyona
uğrar. Bu mutant genlerin ürünleri, potansiyel birer tü­
mör antijenidir. Tümörlere yol açan karsinojenler rastgele,
konaktaki herhangi bir genin mutasyonuna yol açabildi-
ğinden, son derece çeşitlidir. Mutant hücre proteinleri,
spontan insan kanserlerinden çok, hayvanlardaki kimya­
sal karsinojenlere veya radyasyona bağlı tümörlerde görü­
lür. Konakta bunlara karşı tolerans söz konusu olmadığın­
dan söz konusu proteinler, bağışıklık sisteminin hedefi
olabilir.
Aşırı veya Aberran Ekspresyonlu Hücre Proteinleri
Tümör antijenleri, tümör hücrelerinde anormal ekspres-
yonu olan ve bağışıklık yanıtına yol açan, normal hücre
proteinleri olabilir. İnsan melanomlarınm bir alt-grubun-
daki tümör antijenlerinin bazıları, normal hücrelerde dü­
şük düzeyde üretilen, ancak tümör hücrelerinde aşırı
ekspresyonu söz konusu olan normal hücre proteinleridir.
Melanin biyosentezinde kullanılan ve ekspresyonu yalnız­
ca normal melanositlerde ve melanomlarda söz konusu
olan tirozinaz, bu antijenlerden biridir. Melanom hastala­
rının T hücrelerinin tirozinaz kaynaklı proteinleri tanıma­
sı, tirozinaz aşılarının melanomlara karşı verilen bu yanı­
tı uyarma olasılığını ortaya koymaktadır. Bu aşıların kul­
lanıldığı klinik çalışmalar devam etmektedir. Söz konusu
hastaların normal bir otoantijene yanıt verebilmeleri bir
bakıma şaşırtıcıdır. Bunun olası açıklaması, tirozinazm az
sayıda hücrede, çok az miktarda üretilmesi nedeniyle ba­
ğışıklık sistemi tarafından tanınmaması ve toleransa ne­
den olmamasıdır.
Kanser-testis antijenleri adı verilen bir diğer grup anti­
jen, testis dışındaki tüm erişkin dokularında sessiz, ancak
kanser hücrelerinde deregülasyona uğramış olan genler
tarafından kodlanmaktadır; söz konusu antijenlere kan­
ser-testis antijeni adının verilmesi, bu nedenledir. Bu pro­
tein testislerde mevcut olmasına rağmen bu proteinin
hücre yüzeyinde antijen olarak ekspresyonu, spermde
MHC klas I moleküllerinin bulunmaması nedeniyle söz
konusu değildir. Böylece bu antijenler, her yönüyle tümör-
spesifiktir. MAGE (melanom «ntijen geni) gen ailesi, bu
grubun prototipidir. Tümör-spesifik olmalarına rağmen
MAGE antijenlerinin %37'si melanomlarda, değişebilen
miktarları akciğer, karaciğer, mide ve özofagus karsinom-
larmda mevcuttur. Diğer tümörlerde, buna benzeyen GA­
GE, BAGE ve RAGE antijenleri gösterilmiştir. Bu katego­
rideki çok sayıda antijen şimdilerde, tümör aşısı çalışma­
larında kullanılmaktadır.
206 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Onkogen Virüslerin Ürettiği Tümör Antijenleri
Daha önce de anlatıldığı gibi bazı kanserler virüslere eşlik
eder. Bu proteinlerin, bağışıklık sistemi tarafından yaban­
cı protein olarak tanınması, sürpriz değildir. Latent DNA
virüsleri (örneğin insanlarda HPV ve EBV) tarafından üre­
tilenler, bu antijenlerin en güçlü olanlarıdır. Bu virüslerin
antijenleri tanıyan bol miktarda sitotoksik T hücresi var­
dır ve hatasız bir bağışıklık sistemi virüsle enfekte hücre­
leri tanıyıp öldürdüğünden, immün gözetimde önemli rol
oynar. Nitekim HPV antijenlerine karşı etkili aşıların,
genç kızlardaki ve kadınlardaki serviks kanserinden ko­
runmakta etkili olduğu bulunmuştur.
Onkofetal Antijenler
Karsinoembriyonik antijen (CEA) veya alfa fetoprotein gi­
bi onkofetal (embriyonik) antijenler; embriyogenez sıra­
sında eksprese edilir ama erişkin dokularında bulunmaz.
Bu antijenleri kodlayan genler üzerindeki baskı kalktığın­
da, antijenler kolon ve karaciğer kanserlerinde tekrar
eksprese edilirler. Bu antijenlere karşı antikorlar oluşturu­
labilir ve onkofetal antijenlerin ortaya konulmasında fay­
dalıdır. Ancak daha sonra da anlatılacağı gibi bu antijen­
ler, tamamen tümör-spesifik değildir ve kanserin serum­
daki belirteçleri olarak işe yarayabilir.
Değişen Hücre Yüzey Glikolipidleri ve Glikoproteinleri
İnsanlardaki ve deneysel tümörlerin neredeyse tümünde,
hücre yüzey glikoprotein ve glikolipid düzeyleri normal­
den daha yüksektir ve/veya söz konusu glikoprotein ve
glikolipidlerin anormal formları mevcuttur. Bunlar, tanıda
belirteç olarak kullanılabilir ve tedavide hedef alınabilir.
Gangliosidler, kan grubu antijenleri ve müsinler, değişen
yüzey moleküllerindendir. Bu gibi antijenlere karşı gelişti­
rilen antikorların tanıdığı epitoplarm büyük bölümü, tü­
mörlerde spesifik olarak bulunmamasına rağmen bunla­
rın kanser hücrelerindeki düzeyleri, normal hücrelerde-
kinden daha yüksektir. Bu antijen sınıfı, spesifik antikor­
ların kullanılacağı kanser tedavisinin hedefidir.
Çeşitli müsinlerle özellikle ilgilenilmiş ve bunlar, tanı
ve tedavi çalışmalarının odağında yer almıştır. Over karsi-
nomlarmdaki CA-125 ve CA-19-9 ile meme karsinomla-
rındaki MUC-1 bu müsinlerdendir. Diğer birçok müsin ti­
pinin aksine MUC-1 yalnızca memedeki duktal epitelin,
bağışıklık sisteminden nispeten izole bir bölge olan apikal
yüzeyinde yer alan, bütünleyici bir membran proteinidir.
Ancak bu molekül duktal meme karsinomlarmda, polari­
ze olmayan bir şekilde mevcuttur ve yeni, tümör-spesifik
karbonhidrat ve peptid epitoplar içerir. Bu yeni epitoplar,
kanser hastalarında hem antikor hem T hücre yanıtına ne­
den olduklarından, birer anti-tümör aşı adayıdır.
Hücre Tipine-Spesifik Diferansiasyon Antijenleri
Tümörlerde, normal olarak köken aldıkları hücrelerde bu­
lunan moleküller mevcuttur. Çeşitli hücre tiplerine ait se­
rilere ya da diferansiasyon evrelerine spesifik olmaları ne­
deniyle, bu antijenlere diferansiasyon antijenleri adı verilir.
Bunlar, immünoterapinin potansiyel hedefleri olmaları ve
tümörlerin kaynaklandıkları dokunun kimliğini göster­
meleri nedeniyle önemlidir. Örneğin lenfomalarda, bu tü­
mörlere ait CD20 gibi yüzey belirteçleri gösterüdiğinde B
hücrelerinden kaynaklanan tümör tanısı konulabilir.
CD20'ye karşı geliştirilen antikorlar, belirli B hücreli len-
fomalarm immünoterapisinde kullanılır. Diferansiasyon
antijenleri tipik normal otoantijenler olduklarından, tü­
mörlü konaklarda bağışıklık yanıtlarına neden olmaz.
A ntitüm ör Efektör Mekanizmalar
Hücresel bağışıklık, in vivo başlıca antitümör mekanizma­
dır. Tümörlere karşı antikorlar üretebilirse de bunların fiz­
yolojik koşullarda, koruyucu rol oynadıklarını gösteren
hiçbir kanıt yoktur. Bağışıklık-medyatörü olan hücresel
efektörlerden, Bölüm 4'te eksiksiz olarak anlatılmış olma­
ları nedeniyle, burada kısaca söz edilecektir.
Sitotoksik T Lenfositleri
Özel olarak sensitize edilen sitotoksik T hücrelerinin de­
neysel olarak meydana getirilen tümörlerdeki rolü bilin­
mektedir. Söz konusu T lenfositleri, daha çok virüslere eş­
lik eden EBV nedeniyle gelişen Burkitt lenfoması, HPV
nedeniyle gelişen tümörler gibi neoplazilere karşı koruyu­
cu role sahip gözükmektedir. İnsan tümörlerinde MHC ile
sınırlı CD 8 + hücrelerin bulunmasının otolog tümör hücre­
lerini öldürebilmesi, T hücrelerinin insan tümörleri karşı­
sındaki bağışıklıkta oynadıkları rolün, önceleri şüphe edi­
lenden daha fazla olabileceği izlenimini vermektedir. Bazı
tümörlerde CD8 + T hücreleri in vivo kendiliğinden geliş­
mez ama tümör antijeniyle uyarılan dendritik hücrelerin
immünizasyonuyla oluşturulabilir.
Doğal Katil Hücreler
Doğal katil (Natural Killer-NK) hücreler tümör hücrelerini,
bu hücrelere karşı önceden duyarlı duruma geçmeksizin
imha edebilen lenfositlerdir; bu hücreler, tümör hücreleri­
ne karşı ilk savunma hattını oluşturur. Interlökin- 2 tarafın­
dan aktive edilen NK hücreleri, çoğu T hücreleri için im-
münojenik olmayan insanlar tümörlerinin çoğunu yok ede­
bilir. T hücreleriyle NK hücreleri birbirini tamamlayan an­
titümör mekanizmalara sahip gözükmektedir. MHC klas I
antijen ekspresyonu mevcut olmayan tümörler, T hücreleri
tarafından tanınmayabilir ama bu tümörler NK hücreleri­
ni, sonraki normal otolog klas I moleküllerin tanınmasıyla
inhibe olduğundan, yine de tetikleyebilmektedir (Bölüm
4). Böylece tümörler, T hücreleri tarafından tanınmamak
için MHC klas I moleküllerini azalttıklarından NK hücrele­
rinin başlıca hedefi konumuna geçebilir. NK hücreleri üze­
rindeki reseptörlerin tetiklenmesi, ileri derecede değişiktir
ve çok sayıda gen ailesine aittir. NK hücreleri üzerindeki
NKG2D proteinleri ve bazı T hücreleri, önemli aktivasyon
reseptörleridir. Bu reseptörler tümör hücrelerindeki ve
DNA hasarı nedeniyle neoplastik transformasyon riski bu­
lunan hücrelerdeki strese bağlı antijenleri tanır.
Makrofajlar
Klasik olarak aktive Mİ tipi makrofajlar (Bölüm 2), tümör
hücreleri üzerinde in vitro aktiftir. T hücresi ve NK hücre­
si tarafından salgılanan bir sitokin olan interferon-y mak-
rofajlarm güçlü bir aktivatörü olduğundan T hücreleri,
NK hücreleri ve makrofajlar, antitümör reaktivitede işbir­
liği yapıyor olabilir. Aktive makrofajlar tümör hücrelerini,
mikroplardakine benzer mekanizmalarla (ör. reaktif oksi­
jen metabolitleri üreterek) (Bölüm 2) ya da TNF (tümör
nekroz faktörü) salgılayarak öldürebilir.
Hümoral Mekanizmalar
Antitümör antikorların spontan tümörlere karşı koruyucu
etkiye sahip olduklarını gösteren hiçbir kanıt bulunmama­

sına rağmen tümör hücrelerine karşı oluşturulan monoklo-
nal antikorların verilmesi, terapötik etki gösterebilir. B hüc­
relerinin yüzeyindeki bir antijen olan CD20'ye karşı oluş­
turulan, monoklonal bir antikor, belirli Hodgkin-dışı lenfo-
malarm tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.
İmmün Gözetim ve Tümörlerin Bağışıklıktan
Kurtulması
Olası ve potansiyel çok sayıda antitümör mekanizmanın
varlığı göz önünde tutulduğunda; acaba bu mekanizmala­ O
rın neoplazi gelişimini önlemek üzere in vivo etkili olduğu
gösteren herhangi bir kanıt var mıdır? Kanserlerin; bağı­
şıklık sorunları olan hastalarda daha sık görülüyor olma­
sı, immün gözetimin varlığını işaret eden en güçlü kanıt­
tır. Konjenital bağışıklık eksikliği olan hastaların yaklaşık
%50'sinde kanserler gelişmektedir ve bu oran, böyle bir
bağışıklık sorunu olmayan bireylerdekinin yaklaşık 2 0 0
katıdır. İmmmünosupresyon altındaki, organ nakledilmiş
hastalarda, ayrıca AIDS hastalarında malign tümör sıklı­
ğının artmış olması da, buna benzer. Bu neoplazilerin tü­
münün olmasa bile neredeyse tümünün lenfoma, özellik­
le de aktif B hücreli lenfoma olmasının altını çizmek gere­
kir. X-kromozomuna bağlı olarak geçen lenfoproliferatif
hastalık, buna iyi bir örnektir. Bu hastalığı olan erkek ço­
cuklarda EBV enfeksiyonu gelişirse, kendi kendine iyile­
şen enfeksiyöz mononükleoz yerine, ölümle sonuçlanan
enfeksiyöz mononükleoz veya daha da kötüsü, malign
lenfoma olmaktadır.
Kanserlerin çok büyük bölümü, açıkça bilinen hiçbir
bağışıklık eksikliği olmayan bireylerde görülür. Eğer im­
mün gözetim mevcutsa kanserler, bağışıklık sorunu olma­
yan konağın bağışıklık sisteminden acaba nasıl kurtul­
maktadır? Çeşitli kaçış mekanizmaları öne sürülmüştür:
• Antijen-negatif türlerin seçici olarak aşırı çoğalması. Tümö­
rün progresyonu sırasında, güçlü immünolojik yanıta
yol açan klonlar ortadan kalkıyor olabilir. Bağışıklık so­
runları olan farelerde gelişen ve bağışıklık sisteminin
tanıdığı antijenler içeren tümörlerin daha sonra, nor­
mal farelerde bağışıklık sistemi tarafından ortadan kal­
dırıldığını; bağışıklık sorunları olmayan farelerde geli­
şen aynı tümörlerin ise bağışıklık yanıtına yol açmadığı­
nı gösteren deneyler; bu düşünceyi desteklemektedir.
» Doku uyuşmazlık moleküllerinin kaybı veya ekpresyoııun-
da azalma. Tümör hücrelerinde, HLA klas I antijen nor­
mal düzeylerde değilse, bu tümörler sitotoksik T hücre­
lerinden kurtulabilir. Ancak söz konusu hücreler bu
defa, NK hücrelerini uyarmaktadır.
® İmmünsüpresyon. Birçok onkogen (örneğin kimyasallar,
İyonlaştırıcı radyasyon) konağın bağışıklık yanıtlarını
baskı altına alır. Tümörler veya ürünleri de, immünsüp-
resif olabilir. Örneğin çok sayıda tümörden bol miktar­
da salgılanan TGF-|3, güçlü bir immunosüpresandır. Ba­
zen de tümörün neden olduğu bağışıklık yanıtı, tümör
bağışıklığını inlıibe edebilir. Bu inhibisyona yol açan
çeşitli mekanizmalar bildirilmiştir. Örneğin tümör hüc­
relerinin tanınması, T hücresi inhibitor reseptör CTLA-
4'iin ya da bağışıklık yanıtlarını baskı altına alan dü­
zenleyici T hücrelerinin aktivasyonuna neden olabilir.
Bazı tümörlerin eksprese ettiği FasL, bağışıklık hücre­
lerinin yüzeyindeki Fas'a bağlanır ve bağışıklık hücre­
sinin apoptoza girmesine yol açar.
• Antijen maskeleme. Birçok tümör hücresi, normal hücre-
lerdekinden daha kaim olan ve siyalik asit-içeren mu-
Neoplazilerin Klinik Yönleri 207
kopolisakaridler gibi glikokaliks moleküllerinden olu­
şan bir dış kılıf üretir. Bu kalın kılıf, bağışıklık hücrele­
rinin antijen sunan hücrelere erişimini engelleyerek
antijenin tanınmasını ve hücrenin öldürülmesini önler.
• Kostimiilatör molekül ekspresyonunda azalma. Güçlü T
hücresi yanıtlarının verilebilmesi için, kostimülatör
moleküllere ihtiyaç vardır: Birçok tümör bu molekülle­
rin ekspresyonunu azaltır.
Ö ZET
İmmün Gözetim
• Tüm ör hücreleri, bağışıklık sistemi tarafından yabancı
olarak tanınıp imha edilebilir.
• A ntitüm ör aktivite daha çok, hücresel mekanizmalar
aracılığıyla fonksiyon görür. Tümör antijenleri hücre yü­
zeyine MHC klas I moleküller tarafından sunulur ve
CD8+ sitotoksik T lenfositler tarafından tanınır.
• Mutant onkogenler, tü m ö r baskılayıcı genler, ekspres-
yonları aşırı veya atipik olan proteinler, onkogen virüsle­
rin ürünü tü m ö r antijenleri, onkofetal antijenler, değişik­
liğe uğramış glikolipidler ve glikoproteinler, ayrıca hücre
tipine-spesifik diferansiasyon antijenleri, farklı tü m ö r an­
tijeni sınıflarındandır.
• İmmünsüpresyonlu hastalarda kanser gelişme riski art­
mıştır.
• Bağışıklık sorunu olmayan hastalarda, tüm örler bağışıklık
sisteminden çeşitli mekanizmalar yardımı ile kaçar. A nti­
jen-negatif varyantların selektif bir şekilde artması, doku
uyuşmazlık (histokompatibilite) antijenlerinin kaybı veya
ekspresyonunun azalması ve tümörden salgılanan bazı
faktörlerin (TGF-|3 gibi) aracılığıyla gerçekleşen immün­
süpresyon bu mekanizmalar arasındadır.
NEOPLAZİLERİN K LİN İK YÖNLERİ
Neoplazilerin önemi eninde sonunda, hastalar üzerindeki
etkilerinden kaynaklanır. Malign tümörler doğal olarak
yaşamı, benign tümörlerden daha fazla tehlikeye sokar
ama benign olsa bile herhangi bir tümöre, morbidite ve
mortalite eşlik edebilir. Aslında gerek iyi gerekse malign
tümörler (1 ) bulundukları yer ve komşu oluşumlar üzerin­
deki etkileri, (2 ) hormon sentezi veya paraneoplastik
sendromlarm gelişmesi gibi fonksiyonel aktiviteleri, (3)
komşu yüzeylere ülserleşen tümörlerin, kanama ve enfek­
siyona yol açabilmesi, (4) rüptüre veya infarktüse bağlı
semptomlar ve (5) kanser kaşeksisi nedeniyle sorunlara
yol açabilir. Aşağıda tümörün konak, kanserin derecelen­
dirilmesi ve evrelendirilmesi ve neoplazilerin laboratuar
tanısı üzerindeki etkileri anlatılmaktadır.
Tümörün Konak Üzerindeki Etkileri
Bulundukları yer, hem benign hem malign tümörlerde
son derece önemlidir. Küçük (1 cm çapındaki) bir hipofiz
adenomu, çevresindeki normal hipofizi sıkıştırıp tahrip
edebilir ve hipopituitarizme neden olabilir. Böbrek arteri
duvarında yer alan 0.5 santimetrelik bir leiomiyom, kan
dolaşımını engelleyerek böbrek iskemisine ve hipertansi­
yona yol açabilir. Koledok kanalındaki yine aynı büyük­
lükte bir karsinom safra yolunun ölümle sonuçlanan tıka­
nıklığına neden olabilir.
208 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
Endokrin salgı bezlerinden kaynaklanan benign veya
malign tümörler, hormon üretebilmektedir. Pankreastaki
Langerhans adacıklarında ortaya çıkan adenom ve karsi-
nomlar, bazen ölümle sonuçlanabilen hiperinsülinizm ne­
deni olabilir. Bunun gibi, adrenal korteksteki bazı adenom
ve karsinomlar, hastada önemli etkilere yol açan kortikos-
teroidler (örneğin sodyum tutulması, hipertansiyon ve hi-
pokalemiye neden olan aldosteron) üretir. Bu gibi hormo­
nal aktivitelerin iyi diferansiye benign tümörlerde karşı­
mıza çıkma olasılığı, aynı yerdeki malign tümörlerdekin-
den daha fazladır.
Bir tümör yakınındaki bir yüzeye ülserleşerek kanama
veya sekonder enfeksiyon nedeni olabilir. Barsak lümeni-
ne doğru büyüyen benign veya malign neoplaziler, peris-
taltik hareketlere kapılarak intususepsiyona (Bölüm 14),
barsak tıkanmasına veya enfarktüse yol açabilir.
Kanser Kaşeksisi
Birçok kanser hastasında vücuttaki yağ ve yağsız vücut
kütlesi, şiddetli dermansızlık, iştahsızlık ve anemi eşliğin­
de giderek azalır ve kaşeksi adı verilen duruma yol açabi­
lir. Kaşeksinin şiddeti, kanserin büyüklüğü ve yayılmasıy­
la bir bakıma bağlantılıdır. Ancak kaşeksinin nedeni, tü­
mörün besin maddelerine ihtiyaç duyması değildir. Ka-
şeksili hastalarda çoğu zaman iştahsızlık varsa da elimiz­
deki güncel kanıtlar kaşeksinin, hastanın yetersiz beslen­
mesinden çok, tümör ve konak tarafından üretilen, sito-
kinler gibi çözünür faktörlerin sonucu olduğunu işaret et­
mektedir. Yetersiz beslenmeye rağmen kanser hastaları­
nın kalori tüketimi ve bazal metabolizması yüksektir. Bu
durum, açlık sırasında gelişen uyum yanıtında görülenin
tam tersidir. Söz konusu metabolik anormalliklerin teme­
li, tam olarak anlaşılmış değildir. Makrofajlar tarafından
tümör yanıtı olarak ya da bizzat tümör hücreleri tarafın­
dan üretilen tümör nekroz faktör'ün (TNF), kaşekside
medyatör rolü oynadığından şüphelenilmektedir. TNF, iş­
tahı bastırır ve lipoprotein lipazm etkisini, dolayısıyla yağ
asitlerinin lipoproteinlerden serbest kalmasını inhibe
eder. Ayrıca kanser hastalarının serumunda, iskelet ka­
sındaki proteinleri ubikuitin-proteozom yoluyla parçala­
yan ve proteoliz-başlatan faktör adlı, protein mobilizasyo-
nuna yol açan bir faktör bulunmuştur. Lipolitik etkiye sa­
hip daha başka moleküller de bulunmuştur. Kaşeksinin,
altta yatan nedeninin uzaklaştırılması, yani tümörün çı­
karılması dışında, tatmin edici bir tedavisi yoktur.
Paraneoplastik Sendromlar
Kanserli hastalarda görülen ve tümörün lokal ya da uzak­
lara yayılmasıyla veya tümörün kaynaklandığı dokuda nor­
mal olarak bulunmayan hormonlarla açıklanamayan semp­
tom kompleksleri, paraneoplastik sendromlar olarak adlan­
dırılmaktadır. Kanser hastalarının %10-%15'inde karşılaşı­
lan bu sendromlarm klinik olarak tanınması, çeşitli neden­
lerden dolayı önemlidir:
• Bu gibi sendromlar gizli bir neoplazinin en erken belir­
tisini temsil edebilir.
• Bu sendromlarm görüldüğü hastalardaki patolojik deği­
şikliklere önemli klinik hastalıklar, hatta ölüm eşlik
edebilir.
• Sendromdaki semptom kompleksi, metastatik hastalığı
taklit ederek tedavide karışıklığa neden olabilir.
Paraneoplastik sendromlar çeşitlidir ve farklı birçok tümö­
re eşlik eder (Tablo 5-5). Hiperkalsemi, Cushing sendromu
ve bakterilere bağlı olmayan trombotik endokardit; en fazla gö­
rülen paraneoplastik sendromlardır; bunların ve diğer para­
neoplastik sendromlarm en sık eşlik ettiği kanserler, akci­
ğer ve meme kanserleri ile hematolojik malignitelerdir.
Kanser hastalarında hiperkalsemi çok sayıda faktöre bağlı
olarak gelişebilirse de buna yol açan en önemli mekaniz­
ma, tümör hücrelerinin paratiroid hormonuyla ilişkili bir
protein (parathyroid hormone-related protein) (PTHrP)
sentez etmesidir. Tümörlerden kaynaklanan TGF-a, oste-
oklastları aktive eden polipeptid yapısındaki bir faktör ve
D vitamininin aktif formu, hiperkalsemiye yol açabilen di­
ğer nedenlerdendir. Kemik kanserinin yaygın osteolitik
metastazları da bir diğer olası hiperkalsemi mekanizması­
dır ama iskelet metastazlarının yol açtığı hiperkalsemi, para­
neoplastik bir seııdrom değildir. Paraneoplastik sendrom ola­
rak Cushing sendromu genellikle; küçük hücreli akciğer
kanseri gibi bazı kanser hücrelerinde ektopik olarak
ACTH veya ACTH-benzeri polipeptidler üretilmesiyle
bağlantılıdır. Bazen bir tümör, eşzamanlı olarak birkaç pa­
raneoplastik sendroma neden olabilir. Örneğin bronkoje-
nik karsinomlar ACTH, antidiüretik hormon, paratiroid
hormonu, serotonin, insan koriyonilc gonadotropini gibi
hormonlar ya da bu hormonların etkilerine sahip olan di­
ğer biyoaktif maddeler salgılayabilir.
Paraneoplastik sendromlar bazen kendilerini, venöz
tromboza ve non-bakteriyel trombotik endokardite neden
olan hiperkoagülabiliteyle de gösterebilir (Bölüm 10). Ak­
ciğer karsinomu olan hastaların parmaklarındaki çomak-
laşma ve hipertrofik osteoartropati, diğer belirtiler arasın­
dadır (Bölüm 12). Bunların dışında kalan paraneoplastik
sendromlardan ve belirtilerinden, vücuttaki çeşitli organ­
ların kanserleri anlatılırken söz edilmektedir.
Kanserin Derecelendirilme ve Evrelendirilmesi
Belirli bir neoplazinin klinikte ne kadar agresif davrandığı­
nı ve herhangi bir hastada, görünürdeki kapsamının ve ya­
yıldığı alanın ne olduğunu belirlemek amacıyla kullanıla­
cak yöntemler, prognozun hatasız olarak öngörülmesinde
ve çeşitli tedavi protokolleriyle elde edilen kesin sonuçla­
rın karşılaştırılmasında gereklidir. Örneğin, yalnızca tiro-
idde lokalize olan son derece küçük, ileri derecede diferan­
siye tiroid adenokarsinomlarındaki tedavi sonuçları ile bo­
yundaki organları invaze etmiş, ileri derecede anaplastik
tiroid kanserlerinde elde edilecek; tedavi sonuçları büyük
olasılıkla farklı olacaktır.
Kanserlerin derecelendirilme sindeki (grading) amaç, sal­
dırganlığının veya malignite düzeyinin, tümör hücreleri­
nin sitolojik diferansiasyonunu ve tümördeki mitotik bö­
lünme sayısını temel alarak belirlemektir. Böylece kanser­
ler, anaplazinin gittikçe arttığını göstermek üzere T, IT, III.
veya IV. derece olarak sınıflandırılabilir. Derecelendirme
kriterleri, her çeşit neoplazide farklıdır ve burada ayrıntılı
olarak belirtilmeyecektir. Kanserin derecesini belirlemek
amacıyla kullanılabilecek kriterlerin kesin olmaması ba­
zen; "vasküler veya lenfatik invazyon bulgusu olmayan, iyi
diferansiye adenokarsinom" veya "yaygın vasküler invaz­
yon eşliğindeki ileri derecede anaplastik sarkom" gibi,
açıklayıcı tanımlamalar kullanılmasını gerektirmiştir.
Kanserlerin evrelendirilmesinde primer lezyonun bü­
yüklüğü, bölgesel lenf nodlarma yayılma derecesi ve me­
tastaz yapmış olup olmaması temel alınır. Bu değerlendir­
mede genellikle, klinik ve radyolojik (bilgisayarlı tomogra­
fi ve manyetik rezonans [MR]) değerlendirme, bazen de
cerrahi eksplorasyon sonuçları kullanılır. Günümüzde;
 Neoplazilerin Klinik Yönleri 209

Tablo 5-5 Paraneoplastik Sendromlar

Klinik Sendrom Başlıca Neoplazi Çeşitleri Etken Mekanizma(lar)/Madde(ler)

Endokrinopatiier
Cuhsing sendromu Küçük hücreli akciğer karsinomu ACTH veya ACTH-benzeri maddeler
Pankreas karsinomu
Nöral tümörler
Uygunsuz ADH salgılanması Küçük hücreli akciğer kanseri; ADH veya atrial natriüretik hormonlar
sendromu kafa-içi tümörler
Hiperkalsemi Skuamöz hücreli akciğer kanseri Paratiroid hormonu-ilişkili protein, TGF-a, TNF, IL-1
Meme karsinomu
Böbrek karsinomu
Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma
Over karsinomu
Hipoglisemi Fibrosarkom İnsülin veya insülin-benzeri madde
Diğer mezenkimal sarkomlar
Hepatosellüler karsinom
Karsinoid sendrom Bronş adenomu (karsinoid) Serotonin, bradikinin
Pankreas karsinomu
Mide karsinomu
Polisitemi Böbrek karsinomu Eritropoietin
Serebellum hemanjiyomu
Hepatosellüler karsinom
Sinir ve Kas Sendromu
Miyasteni Bronkojenik karsinom, timoma İmmünolojik
Merkez ve periferik sinir sistemi Meme karsinomu, teratom
bozuklukları
Dermatolojik Hastalıklar
Acanthosis nigricans Mide karsinomu İmmünolojik; epidermal büyüme faktörü salgılanması
Akciğer karsinomu
Uterus karsinomu
Dermatomiyozit Bronkojenik ve meme karsinomu immünolojik
Kemik, Kıkırdak ve Yumuşak Doku Değişiklikleri
Hipertrofik osteoartropati ve Bronkojenik karsinom Bilinmiyor
parmaklarda çomaklaşma
Vasküler ve Hematolojik Değişiklikler
Venöz tromboz (Trousseau Pankreas karsinomu Tümör ürünleri (pıhtılaşmayı aktive eden müsinler)
fenomeni) Bronkojenik karsinom
Diğer kanserler
Nonbakteriyel trombotik endokardit ilerlemiş kanserler Hiperkoagülabilite
Anemi Timoma İmmünolojik
Diğer Sendromlar
Nefrotik sendrom Çeşitli kanserler Tümör antijenleri, immün kompleksler
ACTH, adrenokortikotrop hormon; ADH, antidiüretik hormon; IL-1, interlökin-1; TGF-a, transforme edici büyüme faktörü-a; TNF, tümör nekroz faktörü.

TNM (T, primer tümör; N, bölgesel lenf nodu tutulumu;

M, metastazları) sistemi ve AJC (American Joint Commit­
tee) sistemi olmak üzere 2 evreleme yöntemi kullanılmak­ I Neoplazilerin Klinik Yönleri
tadır. TNM sisteminde, Tl, T2, T3 ve T4 primer lezyonun
• Kaşeksi, vücuttaki yağın ve yağsız vücut kitlesinin, şiddet­
gittikçe artan büyüklüğünü; NO, N l, N2 ve N3 gittikçe
li dermansızlık, iştahsızlık ve anemi eşliğinde giderek
ilerleyen lenf nodu tutulumunu gösterir; M0 ve M İ ise sı­
azalması olarak tanımlanır; nedeni, tümörden veya ko­
rasıyla, uzak metastazların mevcut olup olmadığını yansı­
naktan salgılanan sitokinlerdir.
tır. AJC yönteminde kanserler; primer lezyonun büyüklü­
• Paraneoplastik sendromlar, tüm örün yayılmasıyla veya
ğüne, lenf nodlarma yayılmanın ve uzak metastazların
kaynaklandığı dokuda normal olarak bulunmayan hor­
mevcut olup olmamasına göre 0 ve IV arasında evrelendi-
monlarla açıklanamayan semptom kompleksleri olarak
rilmektedir. Bu iki evreleme sisteminin örnekleri, daha
tanımlanır; nedeni, ACTH, PTHrP veya TGF-a gibi biyo-
sonraki bölümlerde verilmektedir. Evrelemenin klinik değe­
aktif ürünlerin ektopik olarak üretilmesi ve salgılanması-
rinin, derecelendirmeden daha fazla olduğunun kanıtlandığını dır.
vurgulamak gerekir.
210 B Ö L Ü M 5 Neoplazi

• Tümörlerin derecelendirmesinde, sitolojik görünümden

rak kullanılmıştır, ancak şimdilerde endometrium karsi-
faydalanılır; bu değerlendirmedeki hareket noktası, tü ­
nomu, bronkojenik karsinom, mesane ve prostat tümörle­
m ör davranışı ve diferansiasyonu arasında bağlantı bulun­ ri ve mide karsinomları gibi kuşkulu durumların incelen­
duğu ve az diferansiye tüm örlerin daha agresif davranış­ mesi; batın, plevra ve eklemdeki sıvılarda ve beyin-omuri-
lar sergilediği şeklindeki görüştür. lik sıvısında tümör hücreleri aranması amacıyla ve daha
• Cerrahi eksplorasyonla veya görüntüleme yöntemleriyle seyrek olarak da diğer neoplazilerin değerlendirilmesinde
belirlenen evrelendirmenin temeli; tümörün boyutları, lo­ de kullanılmaktadır. Diğer hücrelere göre daha az kohesiv
kal ve bölgesel lenf nodlarının tutulup tutulmaması, ayrıca olmaları (hücrelerarası bağlantıların daha zayıf olması)
uzak metastazlar yapıp yapmamış olmasıdır. Evrelendir- nedeniyle neoplastik hücreler, sıvılara ve salgılara döküle-
me klinik bakımdan, derecelendirmeden daha önemlidir. bilir (Resim 5-33). Bu hücreler, bir tümörün kaynağını or­
taya çıkaracak anaplastik özellikleri bakımından incele­
nir. Servikal kanser kontrolünün tatmin edici düzeyde
Kanserde Laboratuvar Tanısı sağlanmış olması, sitolojik yöntemin değerinin kanıtıdır.
Morfolojik Yöntemler İmmünhistokimya, rutin histolojik incelemenin güçlü bir
yardımcısıdır. Sitokeratinin, peroksidazla işaretlenmiş
Çoğu durumda, kanserde laboratuvar tanısı zor değildir.
spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak gösterilmesi,
Benign-malign spektrumunun iki ucu, bu bakımdan so­
büyük hücreli lenfoma tanısından çok, indiferansiye kar­
run yaratmaz; ancak bu iki uç arasında, kesin tanı koya­
sinom tanısı lehinedir. Bunun gibi, metastazlarda immü-
bilmek için ihtiyatlı davranılması gereken, belirsiz bir du­
nohistokimyasal boyamayla PSA (prostat-spesifik antijen)
rum vardır. Doktorlar, kanser tanısına yaptıkları katkıyı
gösterilmesi, kesin olarak prostat tümörünü işaret eder.
küçümseme eğilimindedir. Oysa klinik ve radyolojik veri­
Ostrojen reseptörlerinin immünohistokimyasal olarak or­
ler patolojik tanı açısından son derece değerlidir. Deride
taya konulması, meme kanserindeki tedavi girişiminin
veya mukozada radyasyon etkisiyle meydana gelen deği­
şiklikler, kanserin neden olduğu değişikliklere benzeyebi­ yönünü belirler.
lir. İyileşmekte olan bir kırıktan alman histolojik kesitlerin Akım sitometrisi (flow cytometry) rutin olarak, lösemile­
görünümü, osteosarkomu taklit edebilir. İncelenmesi için rin ve lenfomalarm sınıflandırılmasında başvurulan bir
teslim alman örnek ne kadar iyiyse, laboratuar tanısı da o yöntemdir. Bu yöntemde, hücredeki yüzey moleküllerine
kadar iyidir. Bu nedenle alman örnek yeterli olmalı, lezyo-
nu temsil etmeli ve gereken şekilde korunmuş olmalıdır.
Örnek alma amacıyla eksizyon veya biyopsi, ince iğne
aspirasyonu ve sitolojik yayma preparat (smear) gibi çeşit­ # *
li yaklaşımlar kullanılabilir. Eksizyonu mümkün olmayan
büyük bir kitleden doku örneği alınırken, kenar kısımla­
rın lezyonu temsil etmeme olasılığının, lezyon merkezin­
de de nekroz gelişmiş olabileceğinin bilincinde olmak ge­
rekir. Kitle oluşturan bir lezyonun tabiatının anlaşılabil­
mesi için ya da kanser hastasındaki bölgesel lenf nodları-
mn metastaz yönünden değerlendirilmesi için örnek doku
dondurularak incelenebilir (frozen section). Dokunun hız­
la dondurulduktan sonra kesitin yapıldığı bu yöntem, his­
tolojik değerlendirmenin birkaç dakika içerisinde yapıl­
masına olanak verir. Söz konusu yöntem deneyimli, bece­
rili eller tarafından uygulandığında konulan tanı doğru­
dur ama bazen, daha fazla zaman alan rutin yöntemler
kullanılarak histolojik ayrıntıların daha iyi görülmesi ge­
rekebilir. Bu gibi durumlarda yetersiz ya da gereksiz bir
cerrahi girişime başvurmak yerine, sakıncalı olmasına
rağmen birkaç gün beklemek daha iyi olabilir.
Tümörlerde ince iğne aspirasyonu, yaygın olarak kullanı­
lan diğer bir yaklaşımdır. Bu yaklaşımda kitle şeklindeki
lezyondan iğne aspirasyonuyla elde edilen hücrelerden ha­
zırlanan yayma preparat (smear), sitolojik olarak incelenir.
Bu yaklaşım en çok meme, tiroid, lenf bezleri ve tükrük
bezlerinde kolayca ele gelen lezyonlarda kullanılmaktadır.
Günümüzdeki görüntüleme teknikleri yöntemin; karaci­
ğer, pankreas ve pelvisteki lenf nodları gibi daha derinler­
deki oluşumlarda da uygulanmasına olanak vermektedir.
Yöntem, cerrahi girişime ihtiyaç bırakmaz ve dolayısıyla
da böyle bir girişime eşlik edebilecek riskleri ortadan kal­
Resim 5 -3 3 A , Servikse ait normal Papanicolaou yayma prepara-
dırır. Alman örneğin küçük boyutlu olması ve örnek alın­
tı (smear). Küçük çekirdeklere sahip, büyük, skuamöz epitel hücre­
ma sırasında yapılabilecek hatalar gibi bazı zorluklarının leri tipiktir. B, Hiperkromatik, büyük çekirdekli bir malign hücre ta­
olmasına rağmen ince iğneyle aspirasyon deneyimli eller­ bakası içeren anormal yayma preparatı. Çekirdek polimorfizmi ve
de çabuk uygulanan, güvenilir ve faydalı bir yaklaşımdır. m itotik bölünmedeki bir hücre mevcuttur. Aralara serpiştirilmiş,
Sitolojik (Papanicolaou) yayma preparat (smear), kanser boyları daha küçük, çekirdekleri kompakt ve lobüllü olan nötrofil-
tanısında kullanılabilen diğer bir yöntemdir. İlk yıllarda ler göze çarpmaktadır.
bu yöntem, serviks uteri karsinomunun çoğu zaman in si­ (Dr. Richard M . DeMay, Department o f Pathology, University o f Chicago, Chicago,
tu aşamadayken tanısının konulması amacıyla yaygın ola­ Illinois. U SA’in izniyle).

ve diferansiasyon antijenlerine karşı oluşturulan floresan
antikorlar, malign hücrelerin fenotipini belirlemek ama­
cıyla kullanılır.
Tümör Belirteçleri
Tümörlere eşlik eden enzim, hormon veya diğer tümör be­
lirteçlerinin kan düzeylerini gösteren biyokimyasal analiz­
ler, kanserin kesin tanısında kullanılamaz ama faydalı ta­
rama testleri olarak ve bazen de tedaviye alman yanıt mik­
tarının veya hastalığın nüks ettiğinin belirlenmesinde kul­
lanılabilir. Bu analizlerin kullanılmasına, diğer bölümlerde
ele alman birçok spesifik neoplazi çeşidinin anlatılması sı­
rasında değinildiğinden, burada yalnızca birkaç örnek ver­
mekle yetinilmektedir. Prostat kanseri taramalarında kul­
lanılan PSA, klinik uygulamada en sık ve en başarılı şekil­
de kullanılan tümör belirteçlerinden biri olabilir. Kandaki
PSA düzeyi yüksek bulunduğunda, prostat karsinomun-
dan şüphe edilebilir. Ancak diğer bütün tümör belirteçleri­
nin uygulanmasına eşlik eden sorunlar, PSA taramaların­
da da söz konusu olmaktadır. PSA düzeyleri prostat karsi-
nomunda yükselmiş olabilir ama benign prostat hiperpla-
zisinde de aynı bulguyla karşılaşılabilir (Bölüm 17). Daha­
sı, hastada prostat kanseri olmadığını kesin olarak söyle­
memizi sağlayacak herhangi bir PSA düzeyi yoktur. Böyle-
ce, PSA testinin hem spesifitesi, hem duyarlılığı düşüktür. An­
cak PSA düzeyi, prostat kanserinden sonra geriye kalmış
olabilecek hastalığın veya prostat kanserinin tekrarladığı­
nın gösterilmesinde son derece önemlidir. Kolon, pankre­
as, mide ve meme kanserleri tarafından yolk sac kalıntıla­
rında ve bazen de teratokarsinomlarda ve embryonal hüc­
reli karsinomlarda üretilen alfa fetoprotein, klinik uygula­
mada zaman zaman kullanılan diğer tümör belirteçlerin-
dendir. Ne yazık ki PSA gibi bu iki belirteç de, neoplastik
olmayan çeşitli durumlarda da üretilebilmektedir. Böylece
CEA ve alfa fetoprotein analizlerinin de erken kanser tanı­
sındaki hem spesifitesi, hem duyarlılığı düşüktür. PSA ta­
ramaları gibi bunlarda, eksizyon sonrası gelişebilecek
nükslerin ortaya çıkarılmasında özellikle faydalıdır. Tümö­
rün başarılı rezeksiyonu, bu belirteçlerin serumdan kay­
bolmasıyla sonuçlanır; belirteçlerin serumda tekrar ortaya
çıkmaları ise, hemen her zaman için sonun başlangıcını
belirtir. CEA ve alfa fetoprotein, sırasıyla Bölüm 14 ve Bö­
lüm 15'te daha ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
Moleküler Tanı
Tümör tanısında ve davranışlarının tahmin edilmesinde
kullanılmakta olan moleküler tekniklerin sayısı, gittikçe
artmaktadır.
• Malignite tanısı: Gerek T, gerekse B hücrelerindeki anti­
jen reseptörü genlerinin düzenlenmeleri benzersiz ol­
duğundan; T hücresi reseptörlerinin veya immünoglo-
biilin genlerinin polimeraz zincir reaksiyonu (polyme­
rase chain reaction-PCR) kullanılarak ortaya konulma­
sı, monoklonal (neoplastik) ve poliklonal (reaktif) pro-
liferasyonlar arasında ayırım yapılmasına izin vermek­
tedir. Çok sayıda hematopoetik neoplazi, ayrıca birkaç
solid tümör belirli translokasyonlara sahip oldukların­
dan bunların ortaya konulması, tanı konulmasını da
sağlayabilir. Örneğin Ewing sarkomunda ve çeşitli löse­
milerle lenfomalardaki karakteristik translokasyonla-
rın ortaya konulmasında FISH (floresan in situ hibridi-
zasyon) veya PCR analizi kullanılabilir (Bölüm 6 ). BCR-
ABL transkripsiyon ürünlerinin PCR kullanılarak orta­
ya konulması, kronik miyeloid lösemide moleküler ta­
nıya olanak vermektedir.
Neoplazilerin Klinik Yönleri
® Prognoz ve davranış: Belirli genetik değişikliklere karan­
lık bir prognoz eşlik ettiğinden bunların varlığı, hastada
daha sonra uygulanacak tedaviyi belirler. HER2/NEU ve
NMYC genleri gibi meme kanserlerinde ve nöroblas-
tomlarda, prognoz ve tedavi bilgileri sağlayan onkojen-
lerde artış meydana gelmesi, FISH ve PCR yöntemleriy­
le gösterilebilir.
• Minimal rezidüel hastalığın ortaya konulması: Tedaviden
sonra geriye kalmış olabilecek minimal rezidüel hastalı­
ğın ortaya konulması, moleküler tekniklerin kullanıl­
maya başlandığı yeni bir uygulamadır. Örneğin BCR-
ABL transkripsiyon ürünlerinin PCR analiziyle gösteril­
mesi, kronik miyeloid lösemi tedavisi gören hastalarda
mevcut olabilecek minimal rezidüel hastalığı gösterebi­
lir. İlerlemiş bütün tümörlere hem dolaşımdaki sağlam
tümör hücrelerinin, hem tümör ürünlerinin (örneğin
tümör DNA'smm) eşlik ettiğinin anlaşılması; tümör yü­
künün duyarlı kan testleri aracılığıyla izlenmesinin ilgi
çekmesiyle sonuçlanmıştır.
• Kansere olan herediter yatkınlığın tanısı: BRCA1 gibi, tü­
mör baskılayıcı genlerin germline mutasyonu, bir hasta­
daki belirli kanser tiplerinin gelişme riskini artırır. Böy­
lece söz konusu mutant allellerin ortaya konulması has­
taya ve doktora, agresif bir tarama protokolünü planla­
ma olanağı ve ayrıca, profilaktik cerrahi girişim fırsatı
verebilir. Ayrıca, hastanın risk altındaki akrabalarına
genetik danışmanlık hizmeti verilmesine olanak sağlar.
® Terapötik karar verme süreci: Spesifik mutasyonları doğ­
rudan hedef alan tedaviler gittikçe daha çok geliştiril­
mektedir. Bu mutasyonlarm bir tümörde saptanması,
hedefe yönelik tedaviyi yönlendirebilir. Hedef alınabile­
cek mutasyonlarm, morfolojik kategori sınırlarının dışı­
na taştığını gösteren kanıtlar ele geçmektedir. Örneğin;
önceleri bir T hücreli lenfoma alt-takımında tanımlan­
mış olan ALK kinaz; küçük hücreli dışı akciğer kanseri
ve nöroblastom hastalarının küçük bir yüzdesinde de
bulunmuştur. ALK mutasyonlarmm mevcut olduğu ak­
ciğer kanserlerinin ALK inhibitörlerine yanıt verdiğini;
diğer akciğer kanserlerinin ise bu inhibitörlere yanıt
vermediğini gösteren klinik çalışmalar FDA'nm bu in-
hibitörlerin "ALK-mutant" akciğer kanseri olan hasta­
larda kullanılmasını onaylamasıyla sonuçlanmıştır. Mo­
leküler düzeyde ısmarlanmış tedavilere yalcın zaman­
larda eklenen etkileyici bir diğer örnek, melanomda söz
konusudur: BRAF'teki serin/treonin lcinazda yer alan
amino asit 600'deki glutamatm yerine valin geçmesi
(V600E mutasyonu), tümörün BRAF inhibitörlerine iyi
yanıt vermesini sağlamakta; bu mutasyonu taşımayan
melanomlar ise söz konusu inhibitörlere hiç yanıt ver­
memektedir. V600E mutasyonunun kolon kanserleri­
nin bir alt-takımında, belirli tiroid kanserlerinde, tüylü
hücreli lösemilerin tümünde ve Langerhans hücresi his-
tiyositozunda bulunması, ilginçtir (Resim 5-34). Morfo­
lojileri ve kökenleri birbirlerinden farklı olmalarına rağ­
men bu tümörler; ortak bir biiyüme-öncesi (pro-growth)
yolundaki aynı onlcogen lezyonları paylaşmaktadır.
Tümörlerin Moleküler Profillerinin Çıkarılması
Tümörlerin moleküler profilinin incelenmesi, hem mRNA
düzeyinde, hem de nükleotid dizilemesi ile yapılabilir:
Ekspresyon Profilinin Çıkarılması
Bu teknik binlerce genin ekspresyon düzeylerinin eşza­
manlı olarak ölçülmesine olanak vermektedir. Gen yonga
teknolojisi olarak adlandırılan bu teknolojinin ilkeleri, Re­
sim 5-35'te gösterilmekte ve burada kısaca anlatılmaktadır.
212 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
PLX4032
Melanom B R A F (V 6 0 0 E )
m utasyonu
Papiller tiroid karsinomu
Hairy cell lösemi
Resim 5 -3 4 O rtak bir mutasyonu (BRAF [V600E]) paylaşan farklı tüm ör tipleri, PLX4032 adlı aynı ilaçla tedavi olmaya adaydır.
Resim 5-35'te görülebileceği gibi süreç, herhangi iki
kaynaktan (normal ve malign, normal ve preneoplastik
veya aynı histolojik tipteki farklı iki tümör) mRNA elde
edilmesiyle başlar. mRNA'larm komplementer DNA
(cDNA) kopyaları, floresan olarak işaretlenmiş nükleotid-
lerle in vitro sentez edilir. Floresansla işaretli cDNA şerit­
leri, silikon bir yonga (çip) gibi katı bir destek üzerindeki
nükleotid sırasma-spesifik DNA problarıyla hibridleştiri-
lir. Bir santimetrekarelik böyle bir yonga, sıralar ve sütun­
lar şeklinde dizili binlerce gen içerebilir. Hibridleştirme
sonrası her lekeden gelen floresan sinyaller, yüksek çözü­
nürlüklü bir lazer taramasıyla belirlenir. Her lekenin flore­
san yoğunluğu, o lekeyle hibridleştirilen cDNA'nm sente­
zinde kullanılan orijinal mRNA'nm elcspresyon düzeyiyle
orantılıdır. Böylece her lekede, binlerce genin ekspresyon
düzeyi elde edilir ve biyoinformatik araçlarla, farklı örnek­
lerdeki gen ekspresyon düzeyleri karşılaştırılabilir. Özü
itibarıyla, analiz edilen her dokunun moleküler profili çı­
karılır.
Bu çeşit analiz; farklı hastalara ait, fenotipik bakımdan
aynı olan, büyük B hücreli lenfomalarm (Bölüm 11), gen
ekspresyonu ve sağkalım oranları bakımından birbirlerin­
den farklı olduğunu ortaya çıkarmıştır. Şimdilerde benzer
yaklaşımlar, meme kanserleri ve melanomlar gibi diğer
kanserlerde de araştırılmaktadır.
Tüm Genom Dizilemesi
Yeni nesil nükleotid dizileme teknolojilerinde kaydedilen iler­
leme ve gelişmeler, tümörlerin daha derinlemesine analiz edi­
lebileceğini vaad etmektedir. Şimdilerde söz konusu tekno­
lojilerde kaydedilmiş olan ilerleme, mikro-işlemcüere ait,
tanınmış Moore yasasını geride bırakmaktadır. Bir tümör­
de tüm genomun nükleotid sıralanmasının belirlenmesi,
birkaç yıl önce aylarca zamana ve milyonlarca dolara mal
olmaktaydı; günümüzde ise birkaç gün içerisinde, birkaç
bin dolar harcanarak gerçekleştirilebilmektedir. Tüm tü­
mör genomundaki nükleotid sıralanmaları aynı hastaya
ait normal genomdakilerle karşılaştırıldığı zaman, tümör­
de mevcut bütün somatik değişiklikleri ortaya çıkarabilir.
Tümörlerin genetik analiziyle yakın zamanlarda elde
edilen sonuçlar, her bir tümörün bir avuç dolusu somatik
Kolon adenokorsinomu
Langerhans hücreli histiyositoz
mutasyonla (özellikle çocukluk dönemindeki lösemiler)
on binlerce mutasyon arasında değişebüen sayılarda mu-
tasyonlar içerdiğini ve mutasyon yükünün en fazla, muta-
jenlere maruz kalınmasına eşlik eden, akciğer kanseri ve
deri kanseri gibi tümörlerde bulunduğunu ortaya çıkar­
mıştır. Bunların arasında iki tip mutasyon vardır: (1) hüc­
relerin proliferasyon, diferansiasyon ve homeostazının
normal kontrolünü altüst edenler ve (2 ) hücre fenotipini
etkilemeyenler. Birinci tip mutasyonlar, neoplastik süreci
yönlendirebilen ve bu nedenle de tedavi hedefi olabilecek
mutasyonlar olmaları nedeniyle yönlendirici (driver) mu­
tasyonlar olarak adlandırılır. İkinci tipte yer alan ve sayıla­
rı yönlendirici mutasyonlardan çoğu zaman daha fazla
olan mutasyonlar genellikle, genomun kodlama yapma­
yan bir bölümünde yer alan veya büyüme üzerinde etkisiz
kalmaları nedeniyle ne avantaj, ne de dezavantaj sağlayan
mutasyonlardır; bunlar yolcu (passenger) mutasyonlar ola­
rak adlandırılır. Yolcu mutasyonlar, kanser hücrelerindeki
genomların stabil olmamasından kaynaklanır ve yalnızca
"lâf olsun diye" mevcuttur.
Yönlendirici mutasyonlar genelde tekrarlar ve belirli
bir kanseri olan hastaların önemli bir bölümünde vardır.
Böylece, örneğin BCR-ABL füzyon genleri kronik miyeloid
lösemi hastalarının hepsinde vardır ve füzyon proteini,
ilaçlar için mükemmel bir hedeftir. Ancak yönlendirici
mutasyonlar, belirli bir tümör tipinin yalnızca bir alt-takı-
mında mevcut olabilir. Örneğin, küçük hücreli-dışı akci­
ğer kanserlerinin %4 kadarında bir EML4-ALK tirozin ki-
naz füzyon geni vardır; daha önce de anlatıldığı gibi bu
hastalar, ALK inhibitörlerine iyi yanıt verir. Bazı yolcu
mutasyonlarm ilaç direncinde yine de önemli rol oynaya­
bilmesi, bir diğer sorundur. Örneğin kronik miyeloid löse­
mi tedavisinde imatinibe direnç sağlayan mutasyonlar, te­
davi başlangıcından önce seyrek klonlar halinde bulunan
yolcu mutasyonlar şeklindedir. Güçlü bir selektif avantaj
sağlamaları nedeniyle bu mutasyonlar, ilaç tedavisine baş­
landığında yolcu mutasyondan yönetici mutasyona dönü­
şür; kanser hücrelerindeki genom instabilitesinin birçok
tümör çeşidinde, benzer senaryolarla direnç tohumlarını
attığından şüphelenilmektedir. Dahası bazen, çok sayıda
farklı ve nispeten seyrek görülen mutasyonlar, aynı yolu
 Neoplazilerin Klinik Yönleri 213

mRNA Anatomiden... ..moleküler hedefe

TUMOR DOKUSU NORMAL DOKU

Akciğer ALK
(Krizotinib)
cDNA’ya dönüştürülür ve floresan
moleküllerle işaretlenir

İşaretli İşaretli - tfp y t S Meme EGFR

DNA cDNA (Erlotinib)
(kırmızı) (yeşil) I | f§| « Genetik analiz

Prostat HER2/NEU
(Trastuzumab)

BRAF
Kolon (PLX4032)
Gen yongasıyla hibridizasyon
i
•i# o © o o o © • • o o o o o
Oo • o o o o 0 o o • 0 o
Oo o • • o o o o © o o €>0
o • o o ©o o • 0 o o 0 o 0 Gen
o o • • o o ©o o • o o o • çipindeki
• ©o o o • o • • o o • o • PIK3CA
dizilme Beyin
(BEZ235)

Kırmızı ve yeşil dalga Resim 5 -3 6 Değişen görüş: Kanserin, hücre kökenine ve m orfo­
boylarında taranır lojisine göre değil tedavi hedeflerine göre sınıflandırılması.
Bulgular
Floresan yoğunluğu
Sonuç mektedir. Belki de gelecekte, BRAF gibi ortak bir mutas-
Kırmızı Yeşil
yon içeren farklı tümör gruplarının, morfolojilerine veya
A geni +++ + Neoplastik dokuda daha fazla
kaynaklandıkları hücrelere göre değil de, BRAF-omalar
B geni ++ ++ Neoplastik dokuda, normal dokudaki kadar
olarak sınıflandırılmalarına tanık olunması mümkündür!
C geni + +++ Neoplastik dokuda daha az (Resim 5-34).
D geni - - Ne normal dokuda, ne tümör dokusunda var

Resim 5 -3 5 Komplementer D N A (cDN A) mikro dizi analizi.

Örneklerden elde edilen haberci RNA (mRNA), ters transkripsi­
yonla cD N A ’ya dönüştürülüp floresan moleküllerle işaretlenir.
Yukarıda kırmızı floresan moleküller normal cD N A ’nın, yeşil flore­
san moleküller tüm ör cD N A ’sının işaretlenmesinde kullanılmıştır,
işaretlenen cDNAlar karıştırılarak, bilinen genleri temsil eden bin­
lerce D N A probu bir gen yongasına (gene chip) uygulanır, işaretli
cDN Alar hibridizasyonla, komplementer nükleotid dizilerini içeren
lekeleri oluşturur. Hibridizasyon, yonganın lazerle taranması yoluy­
la ortaya konarak sonuçlar, kırmızı veya yeşil floresan yoğunluk bi­
rimleri olarak okunur. Gösterilen örnekteki A lekesi’ nin yoğun kır­
mızı floresan göstermesi; gen A ile hibridleştirilen cD N A sayısının,
neoplastik hücrelerde daha fazla olduğunu işaret eder. Bu durum­
da gen A, tüm ör hücrelerinde artmıştır.
(Dr. Robert Anders, Departm ent o f Pathology, University o f Chicago, Chicago, Illi­
nois, USA'in izniyle).
izleyebilir (örneğin apoptoza direnç kazanabilir) ve kan­
ser fenotipine katkı yapabilir. Mutasyonları, kanserin ayı­
rıcı özellikleri yollarını izleme yeteneklerine göre katego-
rize etmek, bu nedenle faydalıdır.
Hedef alınacak spesifik mutasyonlar geliştikçe, her bir
tümördeki hedef olma potansiyeline sahip tüm mutasyon-
larm ortaya konulmasının, tümörlerin kaynaklandığı do­
ku üzerinde odaklanan tedavinin, moleküler lezyonlarm
tedavisinde odaklanmasını sağlayacağı umulmaktadır
(Resim 5-36). Bu yaklaşım, tümörlerin sınıflandırılmasın­
daki ve tedavilerindeki bir görüş değişikliğini temsil et-
f f ) Ö ZET
Kanserde Laboratuvar Tanısı
• Tümörlerin tanısında kullanılmak üzere gereken örnek­
ler eksizyon, biyopsi, ince iğne aspirasyonu ve sitolojik
yayma preparat hazırlanması dahil çeşitli yaklaşımlarla el­
de edilebilir.
• İmmünohistokimya ve akım sitometrisi çalışmaları, farklı
protein ekspresyon tiplerinin farklı lezyonları tanımla­
makta olması nedeniyle, tüm örlerin tanısına ve sınıflandı­
rılmasına yardım eder.
• PSA gibi seruma tümörce salınan protein antijenler, po-
pülasyondaki kanser taramalarında ve tedavi sonrası
nükslerin izlenmesinde kullanılabilir.
• Moleküler analizler; minimal rezidüel hastalığın tanısı,
prognozunun belirlenmesi ve ortaya konulması; ayrıca
kansere olan kalıtsal yatkınlığın tanısı amacıyla kullanılır.
• cD N A dizileri ve nükleotid sıralanmalarıyla tüm ör profil­
lerinin çıkarılması; tedavi ve prognoz belirlenmesi ama­
cıyla büyük genom segmentlerinin ekspresyonlarının be­
lirlenmesini ve tüm ör genomundaki tüm mutasyonların
kataloglanmasını sağlayarak, diğer bakımlardan aynı olan
tüm örlerin veya aynı mutasyonları paylaşan, histogenezi
farklı olanların moleküler kademelendirilmesinde kullanı­
labilir.
214 B Ö L Ü M 5 Neoplazi
KAYN AKLAR
Ahmed Z, Bicknell R: Angiogenic signalling pathways. Methods Mol
Biol 467:3-24, 2009. [A njiyogenezdeki çeşitli sin yal yolaklarının irde­
lenm esi.]
Artandi SE, DePinho RA: Telomeres and telomerase in cancer. Carci­
nogenesis 31:9-18, 2010. [Telom erler v e telom erazın önem ini irdeleyen
bir derlem e.]
Barrallo-Gimeno A, Nieto MA: The Snail genes as inducers of cell mo­
vement and survival: implications in development and cancer. De­
velopment 132:3151-3161, 2005. [K an serdeki epitelyal-m ezen kim al dö­
nüşüm ile ilgili g en ler konusunda bir irdelem e.]
Berx G, van Roy F: Involvement of members of the cadherin superfa­
mily in cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol l:a003129, 2009.
[K anserde k a d erin ler v e tem as in h ibisy onunun rolünü irdeleyen bir der­
lem e.]
Bierie B, Moses HL: Tumour microenvironment: TGFbeta: the molecu­
lar Jekyll and Hyde of cancer. Nat Rev Cancer 6:506-520, 2006.
[TGF-/3‘m nTiim ör baskılay ıcı ve tüm örü teşvik edici etkilerin i irdeleyen
bir derlem e.]
Burkhart DL, Sage J: Cellular mechanisms of tumour suppression by
the retinoblastoma gene. Nat Rev Cancer 8:671-682, 2008. [Rh'u.n
işlev i konusunda bir derlem e.]
Ciccia A, Elledge SJ: The DNA damage response: making it safe to
play with knives. Mol Cell 40:179-204, 2010. [DNA h a sa r yanıtını ir­
deley en bir derlem e.]
Coghlin C, Murray GI: Current and emerging concepts in tumour me­
tastasis. J Pathol 222:1-15, 2010. [M etastazdaki güncel kavram ların ir­
delen m esi.]
Collado M, Serrano M: Senescence in tumours: evidence from mice
and humans. Nat Rev Cancer 10:51-57, 2010. [Y aşlanm anın m ekaniz­
m aları kon u su n da g ü ncellem e.]
Feron O: Pyruvate into lactate and back: from the Warburg effect to
symbiotic energy fuel exchange in cancer cells. Radiother Oncol
92:329-333, 2009. [K an serdeki enerji m etabolizm asın ın yen iden prog­
ram lanm asının tekrar ortaya çıkışı ve moleküller y olaktan konusunda bir
açıklam a.]
Grivennikov SI, Greten FR, Karin M: Immunity, inflammation, and
cancer. Cell 140:883-899, 2010. [İn flam asyon ve ka n ser gelişim i ara­
sın daki ilişkilerin bir özeti.]
Hanahan D, Weinberg RA: The hallmarks of cancer (2011): the next
generation. Cell 144:646-
Junttila MR, Evan GI: p53—a jack of all trades but master of none. Nat
Rev Cancer 9:821-829, 2009. [p53'ün işlevini özetleyen bir güncelle­
m e.]
Kalluri R, Zeisberg M: Fibroblasts in cancer. Nat Rev Cancer
6:392-401, 2006. [K anserde strom anın rolünü irdeleyen bir derlem e.]
Mathew R, Karantza-Wadsworth V, White E: Role of autophagy in can­
cer. Nat Rev Cancer 7:961-967, 2007. [O tofajinin m ekanizm alarının ir-
delen em si.]
Negrini S, Gorgoulis VG, Halazonetis TD: Genomic instability—an
evolving hallmark of cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 11:220-228,
2010. [M aliginteye olan ak tanıyan bir fa k t ö r olarak, g en om ik instabilite-
nin m ekan izm aları üzerine bir derlem e.]
Perona R: Cell signalling: growth factors and tyrosine kinase recep­
tors. Clin Transl Oncol 8 :77-82, 2006. [K an serdeki sinyal yolakları
ü zerin e bir güncellem e.]
Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA: The cancer genome. Nature
458:719-724, 2009. [ Yeni nesil dizilem e tekn olojileri ve bunların kan­
serd eki uygulam alarının m ükem m el özeti.]
Willis SN, Adams JM: Life in the balance: how BH 3-only proteins in­
duce apoptosis. Curr Opin Cell Biol 17:617-625, 2005. [A potoz m e­
kan izm aları üzerine bir derlem e.]
Witsch E, Sela M, Yarden Y: Roles for growth factors in cancer prog­
ression. Physiology (Bethesda) 25:85-101, 2010. [K anserde büyüm e
fa ktörlerin in rolü üzerine bir güncellem e.]
 r-rm m rrm i i. . . - S g r;

ti Hedefe yönelik tedavi için

studentconsult.com adresine bakınız.
.

Genetik ve Pediatrik
Hastalıklar

GENETİK HASTALIKLAR 215
İnsanlarda Hastalıkların O rtaya
Çıkmasına Katkıda Bulunan G enetik
A norm alliklerin Yapısı 216
Protein Kodlayan Genlerde
Mutasyonlar 216
Protein Kodlayan Genlerde Mutasyon Dışı
Değişiklikler 216
Mendelian Hastalıklar: Tek Gen
D efektlerinin Neden Olduğu
Hastalıklar 218
Tek Gen Hastalıklarının Kalıtım
Şekilleri 219
Yapısal Proteinleri Kodlayan Genlerdeki
Mutasyonların Neden Olduğu
Hastalıklar 220
Reseptör Proteinleri veya Kanalları
Kodlayan Genlerdeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar 222
Enzim Proteinlerini Kodlayan Genlerdeki
Mutasyonların Neden Olduğu
Hastalıklar 227
Hücre Büyümesini Düzenleyen Proteinleri
Kodlayan Genlerdeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar 233
BÖL ÜM İ ÇERİ Ğİ
Kompleks M ultigenik Hastalıklar 234
Sitogenetik Hastalıklar 234
Sayısal Anorm allikler 235
Yapısal Anorm allikler 235
Kromozomal Hastalıkların Genel
Özellikleri 236
Otozom Kromozomları İlgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar 237
Seks Kromozomlarını İlgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar 239
A tip ik Kalıtım Paterni Olan Tek-Gen
Hastalıkları 241
Triplet Tekrar Mutasyonları: Frajil X
Sendromu 241
Mitokondriyal Genlerdeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar 243
Damgalanmış (im printing) Bölgelerdeki
Değişikliklerin Neden Olduğu
Hastalıklar: Prader-W illi ve Angelman
Sendromları 243
PEDİATRİK HASTALIKLAR 245
Konjenital A nom aliler 245
Etiyoloji 247
Perinatal Enfeksiyonlar 249
Prem atürite ve Fetal Büyüme
Kısıtlılığı 249
Yenidoğanın Respiratuar Distres
Sendromu 250
N ekrotizan E n te ro ko lit 252
Ani Bebek Ö lüm ü Sendromu 252
Fetal Hidrops 254
immün Hidrops 254
Non-immün Hidrops 255
Bebeklik ve Ç ocukluk Döneminin
T üm örleri ve T ü m ö r Benzeri
Lezyonları 257
Benign Tüm örler 257
Malign Tüm örler 258
Mendelian ve Kompleks Hastalıkların
M oleküler Tanısı 263
Kopya Sayısı Anormalliklerinin
Moleküler Tanısı 263
D N A Mutasyonlarının Polimeraz Zincir
Reaksiyonu (PCR) Analizi ile D irekt
Saptanması 264
“ Linkage” (Bağlantı) Analizi ve Genom
Çapında ilişkilendirme Çalışmaları 266
Genetik Analiz Endikasyonları 267

GENETİK HASTALIKLAR
İnsan genom projesinin tamamlanması, insanlarda gö­
rülen hastalıkların araştırmalarında önemli bir dönüm
noktası olmuştur. Daha önceleri 100.000 kadar olduğu
tahmin edilirken, bugün artık insanda yaklaşık olarak
25.000 protein kodlayan gen olduğu ortaya çıkmıştır ve
bu sayı bildiğimiz pirinç bitkisinin (Oryza sativa) tam ta­
mıyla yarısı kadardır! Hemen hemen tüm hastalıklar
gen yapısı veya ekspresyonundaki değişiklikleri ilgilen­
dirdiği için, bu "genetik yapının" tanımlanması; kalıtsal
olanlar gibi, edinsel olan hastalıkların da bugüne kadar
gizli kalan yönlerinin açığa çıkmasını sağlayacaktır. Bu­
günün ileri teknolojileri, insan gen sekanslarının hasta­
lıkların analizi için kullanılmasına olanak sağlamakta­
dır. Örneğin insan genom projesinin tamamlanması,
yaklaşık 3 milyar dolara ve uzun yıllara mal olmuş olsa
da, günümüzdeki detaylı sonuç veren sekanslama tek­
nolojileri aynı işi birkaç haftada, 1 0 . 0 0 0 dolardan daha
ucuza yapmaktadır. DNA sekanslama tekniğinin hızı ve
azalmış maliyeti nedeniyle; "kişiye özgü tıp" uygulama­
larının, kanser ve diğer genetik yönü olan hastalıkların
tedavisinde artan oranda uygulanmasını kolaylaştırmak­
tadır.
Pekçok pediatrik hastalıklar genetik kökenli olduğu
için, bu bölümde gelişimsel ve pediatrik hastalıklar gene­
tik hastalıklarla birlikte tartışılmaktadır. Ancak tüm gene­
tik hastalıkların bebeklik ve çocukluk döneminde bulgu verme­
diği, birçok pediatrik hastalığın da genetik kökenli olmadığı
unutulmamalıdır. Genetik kökenli olmayan pediatrik has­
talıklar grubuna organ sistemlerinin immatür olması so­
nucu ortaya çıkan hastalıklar girmektedir. Bu kapsamda,
sık kullanılan üç terimi açıklamak yararlı olacaktır: here-
diter (kalıtsal), familyal (ailesel) ve konjenital (doğumsal).
Kalıtsal hastalıklar tanım olarak ebeveynlerden geçer, ga­
metler ile kuşaktan kuşağa iletilir ve bu nedenle aileseldir.
Konjenital ise basitçe "doğumda ortaya çıkan" demektir.
Ancak burada bazı konjenital hastalıkların genetik olma­
dığını da hatırlamakta yarar vardır (konjenital sifiliz gibi).
Diğer taraftan, tüm genetik hastalıklar da konjenital değil­
216 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
dir. Örneğin Huntington hastalığı ancak 30-40 yaşlarında
bulgu vermeye başlar.
İN S A N LA R D A HASTALIKLARIN
ORTAYA Ç IK M A S IN A K A T K ID A
B U L U N A N GENETİK
A N O R M A LLİK LER İN YAPISI
Proteinlerin yapı ve fonksiyonlarını etkileyerek, hücresel
homeostazı bozan ve hastalıklara yol açan pek çok gene­
tik bozukluk vardır.
Protein Kodlayan Genlerde Mutasyonlar
Bilindiği üzere, DNA'daki kalıcı değişikliklere mutasyon
denilmektedir. Germ hücrelerini etkileyen mutasyonlar
sonraki kuşaklara aktarılır ve kalıtsal hastalıklara neden
olabilir. Somatik hücrelerdeki mutasyonlar ise; sonraki
kuşaklara aktarılmaz, ancak kanser ve bazı konjenital
malformasyonlara neden olduklarından önemlidirler.
Spesifik mutasyonlarm etkileri, bu kitap içerisinde il­
gili hastalıklarla birlikte detaylı olarak anlatılmaktadır.
Burada ise, sadece bazı sık görülen gen mutasyonlarma
ve bunların etkilerine örnekler verilecektir:
® Nokta nıutasyonlan tek bir nükleotid bazının farklı bir
bazla yer değiştirmesiyle oluşur. Bunun sonucunda
protein ürününde bir amino asit yerine, farklı bir ami­
no asit geçer. Orak hücreli anemiye neden olan he­
moglobinin [3-globin zincirindeki mutasyon, genetik
kodun anlamını değiştiren bir nokta mutasyonu için
iyi bir örnektir. Böyle mutasyonlar bazen "missem mu-
tasyonlan" olarak da adlandırılır.
• Buna karşılık, bazı nokta mutasyonları bir amino asit
kodonunu, terminasyon (sonlandırma) kodon zinciri­
ne ya da "stop" kodonuna dönüştürebilir. Bu "nonsen­
se" (anlamsız) mutasyonlar translasyonu durdurur ve
çoğu olguda RNA'lar hızla yıkılır. Bu fenomen, prote­
in sentezinin çok az olduğu ya da hiç olmadığı "non­
sense" aracılı yıkılma olarak adlandırılır.
• "Frameshift" (çerçeve kayması) mutasyonları bir veya iki
baz çiftinin insersiyon (yerleşme) ya da delesyonu ile
ortaya çıkar ve DNA dizisinin okuma çerçevesini de­
ğiştirmesine neden olur.
• Triniikleotid tekrar mutasyonları ise üç nükleotid dizisi­
nin amplifiye olmasıyla karakterize olduğundan, özel
bir kategoriye girer. Amplifikasyona uğrayan spesifik
nükleotid dizileri hastalıktan hastalığa farklı olsa da, et­
kilenen dizilerin tümünde guanin (G) ve sitozin (C)
niikleotidleri yer alır. Örneğin, bu grup hastalıkların
prototipi olan frajil X sendromunda, FMR-1 olarak isim­
lendirilen gende CGG dizisinin 200-4000 arasında biti­
şik tekrarı vardır. Normal populasyondaki tekrar sayısı
ise, daha azdır ve ortalama olarak 29’dur. Trinükleotid
dizisindeki genişleme FMR-1 geninin normal ekspres-
yonunu önleyerek mental retardasyona neden olmak­
tadır. Trinükleotid tekrar mutasyonlarmın ayırdedici
bir diğer özelliği de dinamik olmalarıdır, yani gameto-
genez sırasında amplifikasyon oranı artar. Bu bölüm
boyunca daha detaylı olarak tartışılacak olan bu özel­
likler, bu tip mutasyonlarla oluşan hastalıkların kalıtım
paternini ve fenotipik bulgularını etkilemektedir.
Protein Kodlayan Genlerde Mutasyon
Dışı Değişiklikler
DNA dizilerindeki değişikliklere ek olarak, kodlama ya­
pan genlerde ayrıca anormal protein fonksiyon kazanımı
ya da kaybı ile sonuçlanan, kopya sayısında değişiklik
(amplifikasyon ya da delesyon) ya da translokasyon şek­
linde yapısal farklılıklar da görülebilir. Yapısal değişiklik­
ler, mutasyonlar gibi, germ hücrelerinde olabilir ya da so­
matik hücrelerde de sonradan ortaya çıkabilir. Pek çok
durumda, germ hücresinde ortaya çıkacak patolojik de­
ğişiklikler, tek bir genden ziyade, daha sonra tartışılacak
olan 2 2 q mikrodelesyon sendromunda olduğu gibi, bir
kromozomun devamlılık gösteren geniş bir parçasını il­
gilendirir. Genom içerisinde geniş DNA kopya sayısı de­
ğişikliklerini yüksek çözünürlükte saptayan "array" (di­
zilim) teknolojilerinin yaygın kullanımı sayesinde, otizm
gibi pekçok hastalıkta patolojik yapısal değişikliklerin
varlığı bulunmuştur. Kanserlerde sıklıkla, somatik hücre­
lerde sonradan ortaya çıkan (edinsel) amplifikasyon, de­
lesyon ve translokasyon gibi değişiklikler mevcuttur.
Kronik myeloid lösemide görülen, Philadelphia kromo­
zomu olarak bilinen, BCR ve ABL genleri arasında olan
t(9;22) translokasyonu (Bölüm 11) tipik bir örnektir.
Sekans ve Kopya Sayısı Değişiklikleri (Polimorfizmler)
Genomik alanındaki son gelişmelere bağlı ortaya çıkan
şaşırtıcı bir durum da, herhangi iki bireydeki DNA se­
kansının ortalama %99,5'tan fazla kısmının ortak olması­
dır. Bu nedenle insanları belirgin olarak farklı kılan özel­
likler, DNA'mızm sadece %0,5'inden daha azı tarafından
kodlanmaktadır. Total nükleotid sekansının genişliği ile
kıyaslandığında küçük olmasına karşın, bu %5'lik kısım
15 milyarlık baz çiftini temsil etmektedir. İnsan geno­
munda DNA varyasyonu (polimorfizm) formlarından en
sık görülen ikisi, tek nükleotid polimorfizmi (single- nuc­
leotide polymorphisms) (SNPler) ve kopya sayısı varyas­
yonlarıdır (copy number variations (CNVler).
® SNPler tek izole nükleotid pozisyon farklılıklarını tem­
sil ederler ve hemen her zaman bialleliktirler, yani ge­
nom içerisinde belli yerlerde, örneğin A ya da T nükle-
otidlerinin birer allelde yer alması şeklindedir. İnsan
genomunun SNP haritalarını yapmak için büyük çaba
harcanmaktadır. Bu çabalar, insan genomunda, çoğu
farklı popülasyonlarda geniş frekans varyasyonları
gösteren 6 milyondan fazla SNPleri ortaya koymuştur.
SNPler genomda herhangi bir yerde olabilir: ekzonla-
rm, intronların ya da intergenik bölgelerin içerisinde.
Sadece %1'den azı kodlayıcı bölgelerde bulunur. Bu
kodlayıcı sekans farklılıkları önemlidir, çünkü gen ürü­
nü değişebilir ve fenotipik farklılığa ya da bir hastalığa
yatkınlığa neden olabilir. Ancak daha sıklıkla SNP,
hastalık ilişkili gene yakın bir bölgede yeraldığmda
onunla birlikte genetik geçişi olduğundan bir belirleyi­
ci olarak kullanılır. Bir başka deyişle, SNP ve hastalığa
neden olan genetik faktör genetik dengesizlik oluştu­
rur. SNP gruplarının; tip II diyabet ve hipertansiyon gi­
bi multigenik kompleks hastalıklarda güvenilir risk be­
lirteçleri olarak kullanılacağına ve bu varyantların sap­
tanması ile, hastalıkları önleyici stratejilerin geliştirile­
ceğine dair (ileride tartışılacaktır) iyimser görüş vardır.
® CNVler yakın zamanda bulunmuş, 1000 baz çiftin­
den milyonlarca baz çiftine kadar büyüklükte DNA
parçacıklarından oluşan genetik varyasyon şeklidir.
Kimi zaman bu odaklar, SNPler gibi biallelik olup, po~
pülasyonun bir grubunda kopya sayısı artmış (dupli-
 insanlarda Hastalıkların Ortaya Çıkmasına Katkıda Bulunan Genetik Anormalliklerin Yapısı 217

ke) ya da silinmiş (deleted) durumdadır. Diğer du­
rumlarda, insan popülasyonunda çok sayıda alleli ilgi­
lendiren, kompleks genomik materyal yeniden düzen­
lenmeleri şeklinde görülür. Güncel tahminler CNV'le-
rin herhangi iki insan arasında, 5 ile 24 milyon baz çif­
ti sekans farklılığından sorumlu olduklarını ortaya
koymaktadır. CNVlerin yaklaşık %50'si gen kodlayan
bölgelerde yer alır. Böylelikle CNV'ler insan fenotipik
farklılığının büyük bir kısmını ilgilendirir. CNV'ler ta­
rafından etki altında tutulan, immun sistem ve sinir
sisteminde görev yapan belli gen aileleri bölgelerinde
belirgin artmış işlev vardır. Bu genlerdeki kopya sayı­
sındaki artışların evrimsel seçilim üzerine önemli kat­
kısı olmaktadır, çünkü değişen çevre koşullarına in­
san adaptasyonunu sağlarlar.
malarından biridir. Gen düzenlenmesi üzerine önemli et­
kilerinden dolayı miRNA'lar, hem normal gelişimsel yo­
lakların, hem de kanser gibi patolojik durumların aydm-
latümasmda çok önemli bir yere sahiptir. Andrew Fire ve
Craig Mello, miRNA'lar üzerindeki çalışmaları ile,
2006'da Nobel Tıp/Fizyoloji ödülünü almışlardır.
Son tahminlere göre insanlarda miRNA'ları kodlayan
yaklaşık 1000 gen bulunmaktadır. miRNA genlerinin
transkripsiyonu ile primer miRNA transkriptleri (pri-miR-
NA) ortaya çıkar. Bunlar hücre çekirdeğinde pre-miRNA
adı verilen başka bir yapıya dönüştürülür (Resim 6-1).

Epigenetik Değişiklikler
Epigenetik değişiklikler, gen ya da protein ekspresyonu
modülasyonunu, DNA sekansında değişim (mutasyonlar
gibi) ya da kodlayıcı gen yapısında farklılaşma olmadan
etkilerler. Epigenetik regülasyon, gelişimini tamamlamış
dokulardaki homeostazda olduğu gibi, gelişim sırasında
kritik önemi olan bir durumdur. Epigenetik regülasyo-
nun temelini oluşturan mekanizmalardan biri, genin
promoter bölgelerindeki sitozin rezidülerinin metilasyo-
nunda değişiklik yapılmasıdır. Bu promoterlar yoğun bir
şeküde metillendiklerinde, RNA polimerazlar etki ede­
mez ve transkripsiyonel süreç durur. Promoter metilas-
yonu ve tümör supresör genlerin bu şeküde susturulma­
sı (Bölüm 5) sonucu ortaya çıkan kontrolsüz hücre büyü­
mesi ve proliferasyonu, insanlardaki pekçok kanserde
gözlemlenmektedir. Transkripsiyonun epigenetik regü-
lasyonunda rol oynayan bir diğer önemli aktör, histon
proteinleri aüesidir. Bunlar DNA tarafından bir sarmal
şeklinde çevrelenen, nükleozomlar olarak adlandırılan
yapıların bir büeşenidir. Histon proteinlerinde, DNA'nm
sekonder ve tersiyer yapısını etkileyerek, dolayısıyla gen
transkripsiyonunu değiştiren çeşitli geri dönüşümlü mo­
difikasyonlar (metilasyon, asetilasyon gibi) görülebilir.
Tahmin edildiği üzere, anormal histon proteini modifi­
kasyonlarının transkripsiyonel regülasyonu bozma du­
rumu, kanser gibi pekçok edinsel hastalıkta görülür. Ge­
lişim sırasında görülen fizyolojik epigenetik susturma ise
damgalama (imprintig) olarak adlandırılır ve damgalama
bozuklukları daha sonra tartışılacaktır.

Kodlama Yapmayan RNA’larda Değişiklikler

Yakın zamana kadar gen araştırmalarının ana hedefinin
proteinleri kodlayan genlerin bulunması olduğunu söyle­
mek mümkündür. Oysa son çalışmalarda pek çok genin,
ki "kodlama yapmayan (non-coding) RNAlar (ncRNA-
lar)" olarak isimlendirilirler, protein kodlamadıkları, bu­
nun yerine önemli düzenleyici fonksiyonlarda bulunduk­
ları gösterilmiştir. ncRNA'larm pek çok farklı aileleri bu­
lunmasına karşın, sadece iki örnek burada tartışılacaktır:
mikroRNA'lar (miRNA'lar) denen küçük RNA molekülleri
ile 200 nükleotidden fazla uzunluktaki ncRNATarı içeren
uzun kodlama yapmayan RNA'lar (long non-coding RNAs)
(IncRNA'lar). miRNA'lar, "messenger" RNATardan farklı
olarak, protein kodlamazlar, ancak bunun yerine hedef GENİN SUSTURULMASI
RNA'ların, karşılıkları olan proteinlere translasyonunu __________________
inhibe ederler. miRNA tarafından yapılan gen ekspresyo- Resim 6-1 MikroRNAların oluşumu ve gen fonksiyonunu düzen­
nunun postranskripsiyonel önlenmesi, bitkilerden insan­ lemedeki mekanizmaları. pri-miRNA, primer m ikroR N A tran-
lara kadar tüm canlı organizmalarda korunan bir özellik­ skripti; pre-miRNA, prekürsör m ikroRNA, RISC, RN A’ nın indük-
tir ve nedenle de gen düzenlenmesinin temel mekaniz­ lediği susturucu kompleks.
218 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Özel taşıyıcı proteinlerin yardımıyla pre-miRNA sitoplaz-
maya taşınır. Burada "dicer" (doğrayıcı) adı verilen bir en­
zimle kesilerek, 21-30 nükleotid uzunluğundaki (bu ne­
denle mikro ekini alır) matür miRNAlar ortaya çıkar. Bu
aşamada miRNA hala çift zincirlidir. Daha sonra miRNA
çözülür ve her bir zincir "RNA tarafından indüklenen
susturucu kompleks (RNA-induced silencing complex)
(RISC)" adı verilen bir multiprotein kompleksine katılır.
miRNA dizisi ve onun hedefi mRNA arasındaki baz çift­
leşmesi sonucu, RISC ya miRNAlarm ayrılmasına yol
açar ya da translasyonunu baskılar. Böylece hedef
mRNAların sentezlendiği gen post-transkripsiyonel ola­
rak baskılanmış olur. miRNA genlerinin sayısının prote­
in kodlayan genlerin sayısından çok daha az olmasına
bağlı olarak, bir miRNA pek çok hedef geni susturmakta­
dır. Tüm mRNA'-lar, translasyonu yapılmamış 3' bölgele­
rinde (untranslated region-UTR) tohum sekans olarak ad­
landırılan ve miRNA bağlanmasının ve gen susturulma­
sının spesifikliğini düzenleyen sekanslar içerir.
Gen susturulması ile ilgili bir diğer RNA türü olan siR-
NA ("small interfering" RNA) da, miRNA'ya benzer şe­
kilde davranmaktadır. Ancak miRNA'nm aksine, siR-
NA'mn öncülleri hücreye dışarıdan, araştırmacılar tara­
fından konmaktadır. Bunun "dicer" enzimi ile kesilmele­
ri ve RISC yoluyla çalışmaları ise aynı miRNA'da olduğu
gibidir. Günümüzde sentetik siRNA, laboratuarlarda gen
fonksiyonları üzerine olan çalışmalarda değerli bir araç
haline gelmiştir ve ürünleri neoplastik transformasyona
neden olan onkogenler gibi spesifik genleri susturmak
için, olası terapötik ajan olarak geliştirilmektedir.
Son çalışmalarda IncRNAlarm karmaşık özellikleri
(bazı hesaplamalarla IncRNA sayısının, mRNAların 10-20
katını aşabileceği farz edilmektedir.) gösterilmiştir. Bunla­
rın insan genomu için varsayılan işlevleri; insanların, da­
ha az sayıda gen taşımalarına rağmen, neden evrimsel ba­
samağın en üstünde olduklarını açıklamamıza yardımcı
olabilir. IncRNAlar gen ekspresyonunu çeşitli şekilde dü­
zenleyebilirler. Örneğin kromatine bağlanarak, RNA po-
limerazm kodlayıcı gene ulaşmasını engelleyebilirler.
IncRNA'ların en iyi bilinen örneği XIST olup, X kromozo­
mundan transkripte olur ve fizyolojik X kromozomu inak-
tivasyonunda önemli rol oynar (ileriye bakınız). XIST
kendi başına X inaktivasyonundan etkilenmez, transkrip­
te olduğu X kromozomu üzerinde "pelerin" biçimini ala­
rak, gen susturulması işlevini gerçekleştirir. Gelecek va-
adeden çalışmalarda, aterosklerozdan kansere pekçok
ise kromozomlardaki sayısal veya yapısal anormallikler
sonucu ortaya çıkan hastalıkları içerir.
Bu iyi bilinen üç kategoriye, mendelian hastalıklar gi­
bi tek bir geni ilgilendiren, ancak basit mendelian kalı­
tım kurallarına uymayan heterojen bir grup genetik has­
talığı da eklemek gerekir. Klasik kalıtım paterni olmayan
bu tek gen hastalıkları arasında; triplet tekrar mutasyon-
ları sonucu oluşanlar, mitokondriyal DNA'daki mutas-
yonlar sonucu gelişenler ve kalıtımı genomik damgalama
(imprinting) denilen epigenetik bir olaydan belirlenen
hastalıklar yer almaktadır. Burada bu dört kategori ayrı
olarak tartışılacaktır.
M ENDELİAN HASTALIKLAR:
TEK GEN DEFEKTLERİNİN NEDEN
O LD U Ğ U HASTALIKLAR
Tek-gen defektleri (mutasyonları) iyi bilinen mendelian
kalıtım şekillerini izler (Tablo 6-1 ve 6-2). Tek tek bakıl­
dığında her biri nadir olsa da, hepsi birlikte değerlendi­
rildiğinde, erişkinlerin hastane başvurularının yaklaşık
%l'-ini, pediatrik hastane başvurularının ise yaklaşık
%6 - 8 'ini mendelian hastalıklar oluşturur. Aşağıda, men­
delian hastalıklar ile ilgili birkaç önemli kural ve hatırlat­
ma yer almaktadır:
® Tek bir geni ilgilendiren mutasyonlar otozomal domi­
nant, otozomal resesif veya X'e bağlı olmak üzere üç
kalıtım şeklinden birini izler.
® Bir tek-gen mutasyonu birçok fenotipik etkiye (pleiotro-
pi) neden olabileceği gibi, tam tersine, birkaç farklı ge­
netik lolcustaki mutasyonlar da aynı özelliği ortaya çı­
karabilir (genetik heterojende). Örneğin, bağ dokusun­
daki bir defelct sonucu oluşan Marfan sendromu iskelet
Tablo 6-1 Canlı Doğan Bebeklerde Seçilmiş Bazı Mendeliyan
Hastalıkların Tahmini Prevalansı
Hastalık Tahmini Prevalans
Otozomal Dominant Kalıtım
Ailesel hiperkolesterolemi 500’de 1
Polikistik böbrek hastalığı 1 0 0 0 ’de 1
Herediter sferositoz 5000’de 1 (Kuzey Avrupa)
Marfan Sendromu 5000’de 1
Huntington hastalığı 1 0 ,0 0 0 ’de 1

hastalıkta, IncRNA'ların rolleri ortaya konmaktadır. Otozomal Resessif Kalıtım

insanlarda görülen hastalıkların patogenezine katkı Orak hücreli anemi 500’de 1 (ABD’deki Afriko-
sağlayan anormalliklerin doğası hakkında yapılan bu kı­ Ameri kanlar)*
sa gözden geçirmeden sonra, dikkatimizi genetik hasta­
Kistik fibrozis 3200'de 1 (ABD’deki beyazlar)
lıkların üç büyük kategorisine çevirebiliriz: (1 ) genlerde­
ki mutasyonlarm büyük etkilerine bağlı olan hastalıklar, Tay-Sachs hastalığı 3500’de 1 (ABD’deki Aşkenaz
Yahudileri; Fransız KanadalIlar)
(2 ) kompleks multigenik kalıtındı hastalıklar (bazen mul-
Fenilketonüri 1 0 ,0 0 0 ’de 1
tifaktöriyel hastalıklar da denmektedir) ve (3) kromozo-
mal aberasyonlardan oluşan hastalıklar. Mendelian hasta­ Mukopolisakkaridozlar 25,000’de 1
lıklar olarak da adlandırılan ilk gruptaki hastalıklar depo (tüm tipleri)
hastalıkları ve doğuştan metabolizma hastalıkları gibi Glikojen depo hastalıkları 50,000'de 1
nadir görülen pek çok hastalığı içerir; bunların hepsi, et­ (tüm tipleri)
kisi büyük olan tek gen mutasyonları sonucu ortaya çı­ Galaktozemi 60,000'de 1
kar. Çoğu kalıtsal ve aileseldir, ikinci grupta hipertansi­ X ’e Bağlı Kalıtım
yon ve diyabetes mellitus gibi insanlarda en sık görülen
Duchenne musküler distrofisi 3500’de 1 (ABD erkekleri)
hastalıklardan bazıları yer alır. Multifalctöriyel veya
kompleks kalıtım, bir fenotipik karakterin ekspresyonu Hemofili 5000’de 1 (ABD erkekleri)
veya bir hastalık durumunu hem genetik, hem de çevre­ * H e te r o z ig o t o r a k h ü c re li ö z e llik ("trait”) p re v a la n s ı A B D 'd e k i A fr ik o - A m e -
r ik a n la r d a 1 2 'd e T d ir.
sel etkilerin belirlediğini ifade etmektedir. Üçüncü grup
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 219

Tablo 6-2 Seçilmiş Bazı Mendeliyan Hastalıklar için Biyokimyasal Temel ve Kalıtım Paternleri

Hastalık Anorm al Protein Protein Tipi/Fonksiyonu

Otozomal Dominant Kalıtım
Ailesel hiperkolesterolomi Düşük dansiteli lipoprotein reseptörü Reseptör transportu
Marfan sendromu Fibrillin Yapısal destek: ekstraselüler matriks
Ehler-Danlos sendromu* Kollajen Yapısal destek: ekstraselüler matriks
Herediter sferositoz Spektrin, ankirin ya da protein 4.1 Yapısal destek: ekstraselüler matriks
Nörofibromatosis tip 1 Nörofibromin-I (NF-I) Büyüme regülasyonu
Erişkin polikistik böbrek hastalığı Polisistin-I (PKD-I) Hücre-hücre ve hücre-matriks etkileşimleri

Otozomal Resessif Kalıtım

Kistik Fibrozis Kistik fibrozis transmembran regülatörü iyon kanalı
Fenilketonüri Fenilalanin hidroksilaz Enzim
Tay-Sachs hastalığı Heksozaminidaz Enzim
Ağır kombine immünyetmezlik Adenozin deaminaz Enzim
a- ve |3- Talasemilerf Hemoglobilin Oksijen transportu
Orak hücreli anemif Hemoglobilin Oksijen transportu

X ’e Bağlı Resessif Kalıtım

Hemofili A Faktör VIII Koagülasyon
Duchenne-Becker musküler distrofi Distrofin Yapısal destek: hücre membranı
Frajil X sendromu FMRP RNA translasyonu
* E h le r - D a n lo s s e n d ro m u n u n b a z ı v a r y a n t la r ı o t o z o m a l r e s e s s if k a lıtım p a te r n i g ö s te r ir .
■ (T a m a m ıyla o t u r m u ş s e m p t o m la r ın o r t a y a ç ık m a s ı için b ia lle lik m u ta s y o n ia r g e r e k m e s in e k a rş ın , t a ie s e m i v e o r a k h ü c re li a n e m in in h e t e r o z ig o t f o r m la r ı h a f if
k lin ik h a s ta lık ile s e y re d e b ilir. B ö y le lik le b u h a s ta lık la r, b a z e n “ o t o z o m a l k o d o m in a n t " a n t it e le r o la r a k k a t e g o r iz e e d ilir.

sistemi, göz ve kardiyovasküler sistemi etkiler. Bu sis­ ® Herhangi bir otozomal dominant hastalıkta bazı has­
temlerin hepsi bağ dokusunun bir elemanı olan fibrilin taların anne babası etkilenmemiş olabilir. Bu bireyler­
proteinini kodlayan gendeki bir mutasyondan kaynak­ de hastalık kendilerinin geliştiği yumurta veya sperm­
lanmaktadır. Diğer taraftan, anormal retinal pigmen- deki yeni mutasyonlarla ortaya çıkar. Bunların kardeş­
tasyon ve buna bağlı görme bozukluğunun eşlik ettiği, leri hastalıktan etkilenmez ve hastalığın gelişimi için
kalıtsal bir hastalık olan retinitis pigmentoza, birkaç artmış risk taşımaz.
farklı tip mutasyon sonucunda ortaya çıkabilir. Genetik • Klinik bulgular düşük penetrans (geçiş) ve değişken
heterojenitenin bilinmesi sadece genetik danışmada ekspresyon nedeniyle farklılıklar gösterebilir. Bazı ki­
önemli olmakla kalmaz, aynı zamanda diyabetes melli- şiler mutant geni taşımalarına rağmen, fenotipik ola­
tus gibi sık görülen bazı hastalıkların patogenezinin rak normaldir. Bu ekspresyon şekline düşük penetrans
anlaşılmasını da kolaylaştırmaktadır (Bölüm 19). denilmektedir. Penetransı etkileyen faktörler hala tam
® Zamanımızda "tek gen" hastalıkları olarak bilinen olarak anlaşılamamıştır. Penetrans olayının aksine,
hastalıkların, modifiye edici genler olarak isimlendiri­ bir özellik mutant geni taşıyan tüm bireylerde görülü­
len başka genetik lokuslardan etkilendikleri, artan yor, ancak bireyler arasındaki ekspresyonu farklıysa,
oranda bilinmektedir. Daha sonra kistik fibrosis bölü­ bu duruma değişken ekspresyon denilmektedir. Örne­
münde anlatılacağı gibi, bu modifiye edici lokuslar ğin nörofibromatozis tip 1 hastalığının bulguları ciltte
hastalığın şiddetini ve yaygınlığını etkilemektedirler. kahverengi lekelerden, çok sayıda tümörlere ve iskelet
• Proaktif prenatal genetik taramaların kullanılması ile, deformitelerine kadar değişiklik gösterebilir.
yüksek riskli popülasyonlarda (örneğin Aşkenaz Ya- » Birçok durumda hastalık ileri yaşlarda başlar, semp­
hudileri) Tay-Sachs hastalığı gibi belli bazı hastalıkla­ tom ve bulgular erişkin yaşlara kadar ortaya çıkmaz
rın insidansı düşmüştür (Tablo 6-1). (Huntington hastalığında olduğu gibi).
• Otozomal dominant hastalıklarda normal gen ürünün­
Tek-Gen Hastalıklarının Kalıtım Şekilleri de %50'lik bir azalma olması durumunda, klinik bulgu
ve semptomlar eşlik eder. Bir enzim aktivitesindeki
Otozomal Dominant Kalıtımlı Hastalıklar %50'lik kayıp genellikle kompanse edilebildiğinden,
Otozomal dominant kalıtımlı hastalıklar heterozigot ola­ etkilenen genler genellikle enzim proteinlerini kodla­
rak görülürler. Bu nedenle söz konusu hastanın anne ve yan genler değildir. Aksine otozomal dominant hasta­
babasından en az biri genellikle etkilenmiştir. Hastalık­ lıklarda sıklıkla proteinlerin iki büyük grubu etkilenir:
tan hem kızlar hem de erkekler etkilenir ve her iki cinsi­ o Kompleks metabolik yolların düzenlenmesi ile ilgi­
yet de hastalığı çocuklarına geçirebilir. Etkilenmiş bir bi­ li, genellikle "feedback" kontrolü olan proteinler
rey etkilenmemiş birisiyle evlendiğinde, doğacak her ço­ (örn. membran reseptörleri, transport proteinleri).
cuğun hastalığa yakalanma riski %50'dir. Aşağıda verilen Bu kalıtım mekanizmasının bir örneği, düşük dan-
özellikler otozomal dominant hastalıklara özgüdür: siteli lipoprotein (LDL) reseptör genindeki mutas-
220 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
yonlar sonucu oluşan ailesel hiperkolesterolemidir
(daha sonra bahsedilecektir).
0 Kollajen ve eritrosit membranımn sitoskeletal bile­
şenleri (örn. anormallikleri herediter sferositoza yol
açan spektrin) gibi başlıca yapısal proteinler.
Bu proteinlerin miktarındaki %50'lik azalmanın hangi
biyolojik mekanizmalar ile anormal fenotipe neden oldu­
ğu tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı durumlarda, özel­
likle gen multimerik bir proteinin bir kısmını kopyalıyor­
sa, mutant allelin ürünü fonksiyonel olarak normal bir
multimerin bir araya gelmesine engel olabilir. Örneğin,
kollajen molekülü üç kollajen zincirinin bir araya gelerek
heliks yapısı oluşturduğu bir trimerdir. Tek bir mutant
kollajen zinciri olduğunda bile, normal kollajen trimeri
oluşamaz. Böylelikle belirgin kollajen eksikliği ortaya çı­ ( ^ ) Ö Z E T
kar. Bu durumda mutant allele dominant negatif denir.
Çünkü normal allelin fonksiyonunu bozmaktadır. Bu et­
ki osteogenezis imperfektanm bazı formlarında gösteril­
miştir (Bölüm 20).
Otozomal Resessif Kalıtımlı Hastalıklar
Otozomal resessif kalıtımlı hastalıklar mendelian hasta­
lıkların en geniş grubunu oluşturmaktadır. Bunlar bir
gen lokusundaki her iki allel de mutant olduğunda orta­
ya çıkar. Bu hastalıkların karakteristik özellikleri şunlar­
dır: (1 ) anne baba genellikle etkilenmez, ancak kardeşler
hasta olabilir; (2 ) kardeşlerde etkilenme şansı dörtte bir­
dir (yani her doğumda tekrarlama riski %25'tir); (3) eğer
mutant gen toplumda düşük sıklıkta görülüyorsa, etkile­
nen hastanın (indeks olgunun) akraba evliliğinden olma­
sı büyük olasılıktır.
Otozomal dominant hastalıkların aksine, aşağıda veri­
len özellikler genellikle otozomal resesif hastalıkların ço­
ğu için geçerlidir:
® Defektin ekspresyonu otozomal dominant hastalıklar­
da olduğundan daha tekdüzedir.
• Komplet penetrans sıktır.
• Başlangıç genellikle hayatın erken yaşlarındadır.
® Resesif hastalıklarda yeni mutasyonlar olsa da, bunlar
klinik olarak çok nadiren saptanabilir. Etkilenen kişi
asemptomatik bir heterozigot olduğundan, onun so­
yundan doğanların diğer heterozigotlarla evlenip etki­
lenmiş çocuklar doğurması için birkaç nesil geçmeli­
dir.
® Birçok vakada mutasyonlar sonucunda enzim protein­
leri etkilenir. Heterozigotlarda eşit miktarda normal
ve defektif enzim sentezlenir. Genellikle doğal "emni­
yet payı" nedeniyle enzim aktivitesinin yarısına sahip
hücreler, normal fonksiyon görür.
X 'e Bağlı Kalıtımlı Hastalıklar
Bütün seks kromozomlarına bağlı kalıtılan hastalıklar
X'e bağlıdır. Bugün için Y'ye bağlı kalıtılan bir hastalık
bilinmemektedir. Erkek cinsiyet yönündeki diferansias-
yon özellikleri dışında, Y kromozomu üzerinde yer alan
tek özellik kulak üzerinde kıl varlığı olabilir, bu da pek
yıkıcı bir özellik değildir. X'e bağlı hastalıkların çoğu X'e
bağlı resesiftir ve şu özelliklerle karakterizedir:
® Bu hastalıklar heterozigot kadın taşıyıcılar tarafından
sadece erkek çocuklarına kalıtılır. Elbette ki, bu kişiler
X kromozomu için hemizigottur.
® Heterozigot kadınlar nadiren tüm fenotipik bulguları
gösterirler. Çünkü bunların iki allelinden biri normal­
dir. Kadınlarda X kromozomlarından birinin inaktive
olmasına karşın (ileride anlatılacaktır), bu inaktivas-
yon süreci gelişigüzel olup, tipik olarak normal ekspre­
se edilen alleli olan yeterli sayıda hücrenin ortaya çık­
masına imkan sağlar.
• Etkilenen bir erkek, hastalığı erkek çocuklarına geçir­
mez, ancak bütün kız çocukları taşıyıcı olur. Heterozi­
got kadınlardan doğan oğulların mutant geni alma ris­
ki %50'dir.
| Tek-Gen Hastalıklarının Kalıtım Şekilleri
s Otozomal dominant hastalıklar heterozigot olarak görü­
lürler, kız ve erkekleri eşit olarak etkiler, her iki cinsiyet
de hastalığı aktarabilir.
• Otozomal dominant hastalıklarda reseptörler ve yapısal
proteinler etkilenir, enzim proteinleri etkilenmez.
• Otozomal resesif hastalıklar bir genin her iki allelinde de
mutasyon olduğunda görülür. Genellikle enzim proteinle­
rini ilgilendirir. Kız ve erkekler eşit olarak etkilenir.
• X ’e bağlı hastalıklar heterozigot kadınlar tarafından has­
talığın görüleceği erkek çocuklarına aktarılır. Kadın taşıyı­
cılar, X kromozomlarından birinin gelişigüzel inaktivasyo-
nu nedeniyle genellikle hastalıktan korunur.
Yapısal Proteinleri Kodlayan Genlerdeki
Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar
Marfan Sendromu
Bağ dokusunun otozomal dominant kalıtılan hastalığı
olan Marfan sendromunda, temel biyokimyasal anormal­
lik, fibrilin proteinini etkileyen bir mutasyondur. Fibrob-
lastlar tarafından salgılanan bu glikoprotein, ekstraselü-
ler matrikste bulunan mikrofibrillerin başlıca öğelerin-
dendir. Bu mikrofibriller, elastik fibrillerin integral kom-
ponenti olan tropoelastin birikimi için bir iskele görevi
görür. Mikrofibrillerin vücutta yaygın olarak bulunması­
na karşın, özellikle aortada, ligamentlerde ve oküler len­
si destekleyen silier zonüllerde yoğun olarak bulunur. Bu
dokular Marfan sendromunun sıklıkla tuttuğu yerlerdir.
Fibrilin 15q21 kromozom lokusunda haritalanmış
olan FBN1 geni tarafından kodlanır. Marfan sendromu
hastalarının tümünde FBN1 geninde mutasyon bulun­
muştur. Ancak çok büyük bir gen olan FBN1 geninde,
600'den fazla farklı hastalığa yol açan mutasyon bulun­
duğundan dolayı, Marfan sendromunun molelcüler tanı­
sının uygulanabilirliği henüz mümkün değildir. Hetero­
zigot hastaların da klinik semptom göstermesi, mutant
fibrilin proteininin, normal mikrofibrillerin bir araya gel­
mesini önleyerek dominant negatif etki gösterdiği düşü­
nülmektedir. Marfan sendromunun prevalansmm
1/5000 olduğu tahmin edilmektedir. Olguların yaklaşık
%70-85'i aileseldir. Kalan olgular, ebeveynlerin germ
hücrelerinde gerçekleşen de novo FBN1 mutasyonların-
dan kaynaklanan sporadik olgulardır.
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar
Marfan sendromunda görülen pek çok anormallik, bağ
dokusunun yapısal bozukluğu ile açıklanabilse de, kemik­
te aşırı büyüme gibi değişiklikleri sadece fibrilin kaybıyla
açıklamak zordur. Son çalışmalar mikrofibril kayıpları­
nın, anormal ve aşırı "transforming growth factor" (3
(TGF-P) aktivasyonuna neden olduğunu işaret etmekte­
dir. Çünkü mikrofibriller TGF-|3'yı ayırarak, bu sitokinin
biyoyararlılığmı kontrol etmektedirler. Aşm TGF-p salimi­
nin, vaskiiler düz kas hücresi gelişimi ve ekstraselüler
matriks bütünlüğü üzerine önemli etkileri vardır. Bu hi­
potezi destekleyen bir diğer bulgu da, TGF-P tip II resep­
törü mutasyonlarmm, ilişkili bir sendrom olan Marfan
sendromu tip 2'ye (MFS2) neden olmasıdır. TGF-P aktivi-
tesini inhibe eden anjiotensin reseptör blokerlerinin, Mar­
fan sendromu fare modellerinde aortik ve kardiyak fonk­
siyonları iyileştirmesi de dikkate değer bir bulgu olup,
güncel olarak klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir.
M ORFOLOJİ
İsk elet an o rm allik le ri Marfan sendromunun en belirgin
özelliğidir. Hastalar ince, uzun ve narin yapılıdır, kolları, ba­
cakları ve parmakları ileri derecede uzundur (araknodakti-
li). Yüksek damak ve eklemlerde hiperekstansibilite vardır.
Ağır kifoskolyoz gibi değişik spinal deformiteler görülebilir.
Göğüs kafesinde pektus ekskavatum (sternumun ileri dere­
cede içe çökük olması) veya güvercin göğsü şeklinde defor­
miteler görülür. Bu hastalığın en karakteristik göz bulgu­
su taşıyıcı lensin ligamentlerinin zayıflığına sekonder gelişen
bilateral dislokasyonu veya subluksasyonudur (ekto p ia
le n tis). Bu anormallik bu genetik hastalığı olmayan kişiler­
de o kadar nadirdir ki, bilateral ektopia lentis görülmesi,
Marfan sendromu tanı olasılığını zorunlu olarak yükselt­
mektedir. En ciddi tutulum ise, kard iyo vaskü ler sistem ­
de olmaktadır. Aortun tunika medyasındaki elastik liflerin
parçalanması, hasta kişilerde anevrizmal dilatasyon ve aort
diseksiyonu gelişmesine zemin hazırlar (Bölüm 9). Ancak
k istlk rrtedionekrozis olarak isimlendirilen bu değişiklik­
ler, Marfan sendromu için spesifik değildir. Benzer bulgular
hipertansiyon ve yaşlanma ile de ortaya çıkar. Medya taba­
kasının yaptığı desteğin kalkmasıyla, aort kapak halkasında
genişleme olur ve bu da aort yetmezliğiyle sonuçlanır.
Özellikle mitral kapak olmak üzere, kalp kapakları ileri de­
recede gerginleşebilir ve regürjitasyon gelişebilir ( “ floppy
valve” sen d ro m u ). Sonuçta mitral kapak prolapsusu ve
konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir (Bölüm 10). Aort
rüptürü sonucu ölüm her yaşta görülebilir ki, bu durum en
sık ölüm nedenidir. Daha nadir olarak kalp yetmezliği ölü­
me götüren son dönem bulgusudur.
Buraya kadar tanımlanan bulgular Marfan sendromu için
tipik olmakla birlikte, bütün hastalarda görülmemektedir.
Klinik bulgularda çok farklılıklar vardır. Bazı hastalar mini­
mal iskelet ve göz bulgularına sahip iken, bazıları belirgin
kardiyovasküler bulgularla gelebilir. Bu farklı tabloların,
F B N 1 geninin farklı allelik mutasyonlarıyla ilgili olduğuna
inanılmaktadır.
Ehlers-Danlos Sendromları
Ehlers-Danlos sendromları (EDS) kollajen sentezi veya
yapısındaki bozukluklarla karakterize bir grup hastalık­
tır. Bunların tümü tek-gen hastalıklarıdır. Ancak kalıtım
şekilleri hem otozomal dominant, hem de resessif olabi­
lir. Yaklaşık 30 farklı kollajen tipi vardır. Hepsinin karak­
teristik doku dağılımları vardır ve farklı genlerin ürünle­
ridir. EDS'nin klinik heterojenitesi, kollajen genlerinde­
ki farklı mutasyonlar ile bir ölçüde açıklanabilir.
EDS'nin klinik ve genetik olarak en az 6 varyantının
olduğu bilinmektedir. Defektif kollajenin, bu hastalıkla­
rın temelini oluşturmasından dolayı, bazı klinik bulgular
tüm varyantlarda ortak olarak görülmektedir.
Tahmin edilebileceği üzere; kollaj enden zengin deri,
ligamentler ve eklemler gibi dokular EDS'nin birçok ti­
pinde sıklıkla tutulur. Anormal kollajen lifleri yeterli ge­
rilme gücüne sahip olmadığından, deri hiperekstansibilite
gösterir ve eklemler hipermobildir. Bütün bunlar başpar­
mağı kola değdirecek kadar geriye bükmek veya dizi ne­
redeyse bir dik açı oluşturacak şekilde öne doğru bük­
mek gibi tuhaf hareketlerin yapılmasına olanak sağlar.
Gerçekten de akrobatların çoğunun EDSlerden birine
sahip olduğu düşünülmektedir. Ancak bu kişilerin ek­
lem çıkıklarına olan yatkınlıkları ödedikleri bir bedeldir.
Deri olağanüstü ölçüde elastik, aşın derecede hassas ve trav­
maya yatkındır. Küçük yaralanmalar bile deride kapanma
defekti yapar. Derinin normal gerilme gücü olmadığın­
dan, cerrahi onarmalar veya herhangi bir cerrahi girişim
de oldukça güçtür. Bağ dokusundaki bu temel bozukluk,
iç organlarda da pek çok ciddi komplikasyonlara neden
olabilir. Bunlar arasında kolon ve büyük arterlerin rüptü­
rü (vasküler EDS); gözde frajilite, kornea rüptürü ve re­
tina dekolmanı (kifoskolyotik EDS) ve diyafragma herni-
si (klasik EDS) sayılabilir.
EDS'nin en sık görülen üç varyantının moleküler te­
meli şu şekildedir:
• Lizil lıidroksilaz enzimi eksikliği. Tip I ve III kollajende-
ki lizil dizilerinin (rezidü) azalmış hidroksilasyonu,
kollajen molekülleri arasındaki çapraz bağlanma olu­
şumunu bozar. Tahmin edileceği gibi, bir enzim eksik­
liği sonucu ortaya çıkan EDS'nin bu tipi (kifoskolyotik
EDS) otozomal resesif olarak kalıtılır.
• COL3A1 genindeki mutasyonlara bağlı olarak tip III kol­
lajen sentezinde azalma. Vasküler tip EDS olan bu var­
yant otozomal dominant olarak kalıtılır ve tip III kol-
lajenden zengin dokuların (ör. kan damarları ve bar­
sak duvarı) zayıflığı ile karakterizedir.
• Tip V kollajenin eksik sentezi COL 5A1 ve COL1A2 gen­
lerindeki mutasyonlarla ortaya çıkar ve otozomal do­
minant kalıtılan bir hastalık olan klasik EDS ile so­
nuçlanır.
Q _ ö zet
Marfan Sendromu
• Marfan sendromu bağ dokusunun yapısal bütünlüğü için
gerekli olan fibrilin proteinini kodlayan F B N 1 genindeki
mutasyon sonucu ortaya çıkar.
8 Etkilenen başlıca organlar iskelet, göz ve kardiyovasküler
sistemdir.
• Klinik özellikler arasında uzun boy, uzun parmaklar, lens­
te bilateral subluksasyon, mitral kapak prolapsusu, aort
anevrizması ve aort diseksiyonu sayılabilir.
• TGF-P ekspresyonunu inhibe eden, fare modellerinde
aortik ve kardiyak fonksiyonları iyileştirdiği gösterilen an­
jiotensin reseptör blokerleri gibi ilaçların kullanımı ile ilgi­
li klinik çalışmalar devam etmektedir.
222 B O L U M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Ehlers-Danlos Sendromları
• Ehlers-Danlos sendromlarının altı varyant tipi vardır Hep­
si de kollajen sentezi veya kollajen fibrillerinin bir araya
gelmesindeki bozukluklarla ilgilidir. Her biri farklı bir mu-
tasyon ie oluşur.
• Klinik bulgular arasında frajil, hiperekstansibilitesi olan ve
travmaya yatkın deri, hipermobil eklemler ve kolon, kor­
nea veya büyük arterler gibi organlarda görülen rüptür
yer alabilir. Yara iyileşmesi zayıftır.

Reseptör Proteinleri veya Kanalları

Kodlayan Genlerdeki Mutasyonların Neden
Olduğu Hastalıklar

Ailesel Hiperkolesterolemi
Ailesel hiperkolesterolemi en sık görülen mendelian has­
talıklar arasındadır. Genel popülasyonda heterozigot du­
rumun görülme sıklığı 500'de l'dir. Hastalığa düşük dan-
siteli lipoprotein (LDL) reseptörünü kodlayan LDLR ge­
nindeki mutasyon neden olur. LDL, toplam plazma ko­
lesterolünün %70'inin taşındığı yapıdır. Aşağıda koleste­
rol sentez ve transportu kısaca gözden geçirilmektedir.
N orm al K olesterol M etabolizm ası. Kolesterol ya diyetten
alınır ya da endojen olarak sentezlenir. Diyetle alman
trigliseridler ve kolesterol, barsak mukozasında şilomik-
ronlarm içine alınarak, barsak lenfatikleri yoluyla kana
karışır. Kas ve yağ dokusunun kapillerlerinde bulunan
endotelyal lipoprotein lipaz, bu şilomikronları hidrolize
eder. Kolesterolden zengin olan şilomikron artıkları daha
sonra karaciğere gelir. Kolesterolün bir kısmı daha sonra
anlatılacağı gibi metabolik havuza katılır. Bir kısmı da
serbest kolesterol veya safra asiti şeklinde safra kanalları­
na atılır. Kolesterol ve LDL'nin endojen sentezi karaciğer­
de başlar (Resim 6-2). LDL sentezindeki ilk basamak,
trigliseridden zengin olan çok düşük dansiteli lipoprote-
inin (VLDL) karaciğerden kana verilmesidir. Yağ ve kas
dokusunun kapillerlerinde VLDL partikülü lipolize uğra­
yarak, intermediyer dansiteli lipoproteine (IDL) dönüşür.
VLDL ile karşılaştırıldığında, IDL'de trigliserid miktarı
azalmış, kolesterü esterleri artmıştır. Ancak IDL'nin yü­
zeyinde VLDL ilişkili üç apoproteinden ikisi (B-100 ve E)
hala mevcuttur. IDL metabolizması daha sonra üci yoldan
ilerleyebilir: IDL partiküllerinin çoğu aşağıda anlatılacağı
gibi LDL reseptörleri aracılığıyla karaciğere alınır; kalan
kısmı da daha fazla trigliserid ve apoprotein E kaybede­
rek kolesterolden zengin LDL 1 ye dönüşür. Karaciğer hüc­
relerinde IDL yeniden VLDL yapımında kullanılır.
Ortaya çıkan LDL partiküllerinin üçte ikisi, LDL re­
septörü yolağı ile metabolize olurken, kalan kısım, daha
sonra anlatılacağı gibi okside LDL için uygun olan bir re­
septör taşıyan "scavenger" (çöpçü) reseptör yolağı üe me­
tabolize olur. LDL reseptörü apolipoprotein B-100 ve
E'ye bağlandığından dolayı, hem LDL hem de IDL'nin
transportunda rol oynamaktadır. LDL reseptörleri vücutta
geniş bir dağılım gösterse de, yaklaşık %75'i hepatositlerde-
dir. Bu nedenle, karaciğer LDL metabolizmasında çok önemli
bir rol oynar. LDL'nin reseptör aracılığıyla transportunda-
ki ük basamak hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanması
ve ardından endositoz üe "klatrin kaplı oyuklar" tarafın­
dan hücre içine alınmasıdır (Resim 6-3). Hücre içinde en-
dositik veziküller lizozomlarla birleşir ve LDL molekülü
Resim 6-2 Düşük dansiteli lipoprotein (LDL) metabolizması ve ka­
raciğerin LDL sentezinde ve klirensindeki rolü. Çok düşük dansite­
li lipoproteinin, kapillerde lipoprotein lipaz tarafından lipolizi, sonra
yağ hücrelerinde depolanacak olan ve iskelet kasında enerji kayna­
ğı olarak kullanılan trigliseriderin salınımına yol açar. IDL, (orta dan­
siteli lipoprotein) ise kanda kalır ve karaciğer tarafından alınır.
enzimatik olarak parçalanır. Bunun sonucunda sitoplaz-
maya serbest kolesterol salınır. Kolesterol hücre tarafından
sadece membran sentezi için kullanılmakla kalmaz, ayrıca so­
fistike bir ‘feedback" kontrol sistemiyle hücre içi kolesterol
dengesinde de görev alır:
® Sentetik yolaktaki hız sınırlayıcı enzim olan, 3 hidrok-
si-3-metilglutaril koenzim A rediiktaz (HMG-CoA re-
düktaz) enziminin aktivitesini inhibe eder, kolesterol
sentezini baskılar.
® Fazla kolesterolün depolanması için, kolesterol ester­
lerinin oluşmasını uyarır.
® Hücre yüzeyindeki LDL reseptörü sentezini azaltarak,
hücreleri aşırı kolesterol birikiminden korur.
Daha önce de bahsedilen, çöpçü reseptörler tarafından
yapüan LDL transportunun, mononükleer fagositer sis­
tem hücrelerinde ve büyük olasüıkla diğer hücrelerde de
gerçekleştiği sanılmaktadır. Monosit ve makrofajlarm
kimyasal olarak değişime uğramış (örneğin asetülenmiş
veya okside olmuş) LDL için reseptörleri vardır. "Çöpçü
reseptör yolağı" ile katabolizmaya uğrayan kolesterol
miktarı, doğrudan plazma kolesterol düzeyi üe ilişkilidir.
A İLESEL HİPERKO LESTERO LEM İN İN
PATOGENEZİ
Ailesel hiperkolesterolemide, LDL reseptör proteinindeki
mutasyonlar, LDL'nin hücre içine transportu ve kataboliz-
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 223
masını bozar. Bunun sonucunda plazmada LDL kolesterolü
birikir. Ayrıca karaciğer hücrelerinde LDL reseptörü olma­
ması da, IDL'nin de karaciğere transportunu bozar ve plaz­
madaki IDL'nin daha büyük bir kısmı LDL'ye dönüşür. Böy-
lece ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda serum ko­
lesterol düzeyi hem katabolizmanın azalması, hem de aşırı
biyosenteze bağlı olarak artar (resim 6-2). Bu şekildeki bir
hiperkolesterolemi varlığında, monosit makrofajlara ve da­
mar duvarlarına kolesterol alımında belirgin artma olur. Bu
da derideki ksantomların-görülmesinden ve prematür ate-
rosklerozdan sorumludur.
Ailesel hiperkolesterolemi otozomal dominant bir hasta­
lıktır. Heterozigotlarda plazma kolesterol düzeyi iki-üç kat
artmış iken, homozigotlarda ise normalin beş katından faz­
la bir artış olabilir. Kolesterol düzeyleri doğumdan itibaren
yüksek olsa da, heterozigotlar erişkin yaşlarda tendon kılıf­
larında kolesterol birikimi (ksantomlar) ve koroner arter
hastalığına neden olan prematür ateroskleroz gelişene ka­
dar asemptomatik kalır. Homozigotlar ise çok daha ağır şe­
kilde etkilenir. Çocukluk döneminde kutanöz ksantomlar
gelişir ve sıklıkla 20 yaşlarından önce miyokard enfarktü­
sünden kaybedilir.
Klonlanmış olan LDL reseptör geninin analizi 900’ ün
üzerinde farklı mutasyonun ailesel hiperkolesterolemiye
neden olduğunu göstermiştir. Bu mutasyonlar başlıca beş
kategoriye ayrılabilir: Sınıf I mutasyonlar seyrektir ve re­
septör sentezinin tamamıyla kaybı sözkonusudur. Sınıf II
mutasyonlar en sık görülen formdur. Reseptör proteini
sentezlenir, ancak protein katlanmalarında sorun nedeniy­
le, endoplazmik retikulumdan golgi aygıtına taşınmasında
bozukluk vardır. Sınıf III mutasyonlarda reseptörler sentez­
lenir ve hücre yüzeyine transport edilir, ancak LDL'ye nor­
mal olarak bağlanamaz. Sınıf IV mutasyonlarda sentezlenen
reseptör LDL'ye bağlanır, ancak klatrin oyukları içerisinden
hücre içine alınamaz. Sınıf V mutasyonlar LDL’ye bağlana­
bilen reseptörleri kodlar, sentezlenen reseptör ve bağlanan
LDL hücre içine alınır, ancak reseptörün ve bağlanan
LDL’den ayrılması gerçekleşmediğinden, reseptör ve LDL
endozomda hapis kalır.
Kolesterol homeostazında LDL reseptörlerinin önemli
rolünün gösterilmesi, bugün plazma kolesterolünü dü­
şürmek için yaygın olarak kullanılan statin grubu ilaçla­
rın geliştirilmesine neden olmuştur. Bu ilaçlar HMG-
CoA redüktaz enzimini inhibe eder ve daha fazla LDL
reseptörü sentezlenmesini sağlarlar (Bkz. Resim 6-3).
Q Ö Z ET _____ ___
Ailesel Hiperkolesterolemi
• Ailesel hiperkolesterolemi, LDL reseptörünü kodlayan
gendeki mutasyonların neden olduğu otozomal domi­
nant bir hastalıktır
• Hücre içine LDL’nin taşınmasının bozulması sonucunda
hastalarda hiperkolesterolemi gelişir.
• Heterozigotlarda serum kolesterol düzeyinin yüksekliği
ateroskleroz ve buna bağlı gelişen koroner arter hastalı­
ğı riskini çok arttırır. Homozigotlarda ise serum koleste­
rolü ve iskemik kalp hastalığı sıklığı daha da artmıştır. Ko­
lesterol tendon kılıflarında birikerek ksantom oluşmasına
da neden olur.
Kistik Fibrozis
Kistik fibrozis (KF) Amerika Birleşik Devletlerindeki
3200 canlı doğumda 1 görülme sıklığı ile, beyaz ırkta gö­
rülen en sık ölümcül genetik hastalıktır. AsyalIlarda ve Af­
rika kökenli Amerikalılarda nadirdir (Asyalılarda 31,000
ve Afrika kökenli Amerikalılarda 15,000 canlı doğumda
1). KF basit olarak otozomal resesif olarak kalıtılır, hetero-
zigot taşıyıcılar hastalıktan etkilenmez. Ancak KF-ilişkili
gendeki farklı mutasyonların, bu gen fonksiyonu kayıp­
larının doku spesifik etkilerinin ve yeni tanımlanan has­
talık modifiye edicilerinin neden olduğu şaşırtıcı derece­
de çeşitli fenotipik özellikler bulunmaktadır. KF, temel
olarak ekzokrin bezler ile respiratuar, gastrointestinal ve üre­
me kanallarının epitelinde sıvı salgılanmasını etkileyen bir
epitelyal transport bozukluğudur. Gerçekten de hava yolla­
rı ve pankreas kanallarında tıkanmaya neden olan anor­
mal koyulaşmış mukus sekresyonları, hastalığın en
önemli iki klinik bulgusu olan tekrarlayan kronik akci­
ğer enfeksiyonları ile pankreas yetmezliğinden sorumlu­
dur. Ayrıca ekzokrin ter bezleri yapısal olarak normal ol­
malarına karşın (hastalığın seyri boyunca böyle kalır),
terde yüksek sodyum klorür düzeyi, KF için sabit ve karakte­
ristik biyokimyasal anormalliktir.
PATOGENEZ
KF’teki primer bozukluk, 7q31.2 kromozomal lokusunda
yer alan, KF transmembran iletim regülatörü ( C F T R ) geni
tarafından kodlanan epitelyal klor kanalı proteininin anor­
mal fonksiyonudur. Mukustaki değişikliklerin klor iyonları­
nın taşınmasındaki bozukluğa ikincil olduğu kabul edilmek­
tedir. Normal epitelde klor iyonlarının hücre membranın-
dan taşınması, klor kanallarını oluşturan CFTR gibi trans­
membran proteinler aracılığıyla olur. C F T R genindeki mu­
tasyonlar, epitelyal membranlarının klor iyonları geçirgenli­
ği göreceli olarak olanaksız kılar (Resim 6-4). Ancak bu bo­
zukluğun transport fonksiyonu üzerine etkisi dokuya özgü­
dür. CFTR proteininin ter bezi kanallarındaki başlıca göre­
vi, lümendeki klor iyonlarının emilimi yanı sıra, epitelyal
sodyum kanalı (epithelial Na channel) (ENaC) vasıtasıyla
sodyum emiliminin arttırılmasıdır. Bu nedenle ter kanalla­
rında CFTR fonksiyonu bozulduğunda, sodyum klorür emi­
limi azalır ve ter hipertonik (“ tuzlu” ) olur (Resim 6-4, üst).
Ter bezierindekinden farklı olarak, CFTR, respiratuar ve
intestinal epitelde, klorun aktif luminal sekresyonuna yol
açar. Bu bölgelerdeki C F T R mutasyonları lümene klor sek-
resyonunun kaybı veya azalmasına neden olur (Resim 6-4,
a lt). ENaC ile gerçekleşen aktif luminal sodyum emilimi de
artar. Her iki iyon değişimi, mukozal hücreleri kaplayan yü-
zeyel sıvı tabakasının su içeriği azaltarak, lümenden pasif su
emilimini arttırır. Böylelikle ter bezlerinin aksine, respiratu­
ar ve intestinal mukoza hücrelerinde yüzeydeki sıvı tabaka­
sının tuz konsantrasyonu bakımından, normal kişilerle KF’li
kişiler arasında fark yoktur. Aksine KF’teki respiratuar ve
intestinal komplikasyonların patogenezinde, yüzeydeki sıvı
tabakasının izotonik, fakat miktarının az olması önem taşır.
Bu dehidratasyon, akciğerde mukosilier aktivitenin bozul­
masına, yoğunlaşmış ve yapışkan sekresyonlarm birikerek
hava yollarını tıkamasına ve tekrarlayan akciğer enfeksiyon­
larına neden olur.
224 B O L U M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Protein
LDL reseptörü Kolesterol esterleri
ApoB-100

İ ----f
Plazma
membranı Geri
dönüşümlü '
Kaplı vezikül/ \
vezikül

X
LDL reseptörlerinin Kolesterol
sentezi sentezi

'W ' DNA

I \
HMG CoA redüktaz

inhibisyon (—) inhibisyon (“ )

Amino
asitler
Kolesterol Kolesterol
fazlalığı

Uyarı X Hücre membranı,

steroid hormonlar
ve safra asitleri
Kolesterol
esterlerinin
depolanması

Resim 6 -3 LDL reseptör yolağı ve kolesterol metabolizmasının regülasyonu. Sarı oklar serbest hücre içi kolesterolü düzenleyen üç fonksi­
yonu göstermektedir. (1) HMG-CoA redüktazın inhibisyonu sonucunda kolesterol sentezinin baskılanması, (2) Fazla kolesterolün, ester
halinde depolanmasının stimülasyonu (3) LDL reseptörlerinin sentezinin inhibisyonu. HMG-CoA redüktaz, 3-hidroksi-3-metilglutaril koen-
zim A redüktaz; LDL, düşük dansiteli lipoprotein

C F T R geninin 1989’da klonlanmasından beri, hastalığa

neden olan 1300’ten fazla mutasyon tanımlanmıştır. Bunlar
kinik fenotipe göre ağır veya hafif mutasyonlar olarak sınıf­
landırılabilir. A ğ ır mutasyonlar CFTR proteininin tam fonk­
siyon kaybıyla ilişkili iken, hafif mutasyonlarda protein bir
ölçüde fonksiyon görebilir. C F T R genindeki en sık görülen
ağır mutasyon, 508. amino asit pozisyonunda (A F 5 0 8 ) feni-
lalanini kodlayan üç nükleotidin delesyonudur. Bu mutas­
yon CFTR’nin hatalı katlanmasına ve total kaybına yol açar.
Tüm dünyada A F 5 0 8 mutasyonu KF hastalarının yaklaşık
%70’inde bulunmaktadır. KF otozomal resesif bir hastalık
olduğundan, etkilenen bireylerde her iki allelde de mutas­
yon vardır. Daha sonra anlatılacağı gibi, iki alleldeki mutas-
yonların kombinasyonu sonucunda, hem fenotip, hem de
organa özgü bulgular etkilenmektedir. KF “ tek gen-tek
hastalık” olarak tanımlanan hastalıklar içinde en iyi bilinen
örneklerden biri olmakla birlikte, CFTR dışındaki bazı gen­
lerin de, KF’te organlara özgü bulguların sıklığını ve ağırlığı­
nı modifiye ettiklerine dair kanıtlar giderek artmaktadır.
Mikroorganizmaların fagositozunda rol alarak, doğal bağı­
şıklıkta anahtar rol oynayan mannoz-bağlayıcı lektin, bura­
da bahsedilen genetik modifiye edicilere bir örnek olarak
verilebilir. KF durumunda, m annoz-bağlayıcı le ktin alici­
lerinden bir veya iki tanesinde ortaya çıkan polimorfîzm so­
nucunda ortaya çıkan düşük protein düzeyleri, gelişen kro­
nik bakteriyel enfeksiyonlar nedeniyle son-dönem akciğer
hastalığı riskini üç kat arttırmaktadır.
MORFOLOJİ
Kistik fibrozisteki anatomik değişiklikler çok çeşitlidir ve
hangi bezlerin etkilendiğine ve bunların tutulumunun şidde­
tine bağlıdır. Pan kreas a n o rm allik leri hastaların %85-
90’ında mevcuttur. Hafif vakalarda, sadece küçük kanallar­
da mukus birikimi ve ekzokrin bezlerde hafif genişleme ola­
bilir. Hastalığın daha ilerlemiş durumları, genellikle daha bü­
yük yaştaki çocuklar ve adolesanlarda görülür. Ekzokrin
bezlerde atrofi ve progresif fibrozis gelişmesine yola açan,
tıkaçlar ile tamamen tıkalı kanallar mevcuttur. (Resim 6-5).
Pankreasın ekzokrin sekresyonlarının kaybı yağ absorpsi-
yonunu bozar. Bunun sonucunda gelişen A vitamini eksikli­
ği, biriken mukus sekresyonlarına bağlı hasar görmüş olan
pankreas kanallarını döşeyen epitelin skuamöz metaplaziye
katkıda bulunur. Kalın, yapışkan mukus tıkaçları bebeklerin
ince bağırsaklarında da görülebilir. Bazen bu, m ekonyum
ileusu adı verilen ince barsak obstrüksiyonuna neden ola­
bilir.
A k ciğ e r d eğ işiklikleri bu hastalığın en ciddi kompli­
kasyonlarıdır (Resim 6-6). Bu değişiklikler; respiratuar ağa­
cın submukozal bezlerinin viskoz mukus sekresyonlarına
sekonder gelişen, hava yollarının obstrüksiyonu ve enfeksi­
yonundan kaynaklanır. Mukus-salgılayan hücrelerin belirgin
hiperplazi ve hipertrofisi eşliğinde, bronşiyollerin kalın mu-
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 225

NORMAL KİSTİK FİBROZİS

TER BEZİ

NORMAL KİSTİK FİBROZİS

HAVAYOLU

Normal Dehidrate

Resim 6 -4 Üst, Kistik fibroziste (KF), ter duktuslarındaki klor kanal defekti, terde artmış klor ve sodyum konsantrasyonuna neden olur.
A lt, KF’li hastaların havayollarında klo r sekresyonu azalır, sodyum ve su emilimi artar. Sonuçta epitel hücrelerini örten mukus tabakasında
dehidratasyona, mukosiliyer fonksiyonda bozulmaya ve mukus plaklarının oluşmasına neden olur. CFTR, kistik fîbrozis transmembran ile­
tim regülatörü; ENaC, intraselüler sodyum iletiminden sorumlu epitelyal sodyum kanalı.

kus ile dolu olması sıktır. Eklenen enfeksiyonlar ağır kronik

bronşit ve bronşiyektaziye neden olur. Akciğer apsesi geli­
şimi sıktır Akciğer enfeksiyonlarından en sık sorumlu olan
mikroorganizmalar Staphylococcus aureus, Haemophilus inf­
luenza ve Pseudomonas aeruginosa’dır. Bir başka can sıkıcı
durum da, diğer bir psödomonas olan Burkholderia cepa-
cia’ nın görülme sıklığının giderek artmasıdır. Bu fırsatçı bak­
teri oldukça dirençlidir ve çoğunlukla fulminan hastalıkla
(“ cepacia sendromu” ) ilişkilidir. K araciğ er tu tulum u da

Resim 6 - 6 Kistik fibrozisten ölen bir hastanın akciğerleri. Trakeo-

bronşial kanalda dilatasyon ve aşırı mukus tıkaçları belirgindir. Ak­
ciğer parankiminde hem sekresyonlara, hem de pnömoniye bağlı
konsolidasyon mevcuttur. Yeşil renk Pseudomonas enfeksiyonuna
bağlıdır.
(Dr. Eduardo Yunis, Children's Hospital o f Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania
tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.)
Resim 6 -5 Pankreasta kistik fibrozise bağlı hafif orta şiddette de­
ğişiklikler. Duktuslar dilate ve eozinofllik müsin ile tıkalıdır, paranki-
mal bezler atrofik ve fibröz doku ile kaplıdır.
226 B Ö LÜ M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

aynı temel paterni yansıtır. Safra kanalikülleri müsinöz ma­
teryalle tıkalıdır. Buna düktüler proliferasyon ve portal inf-
lamasyon eşlik eder. Karaciğer biyopsilerinde hepatik ste-
a to z sık rastlanan bir bulgudur. Zaman içinde yaygın hepa­
tik nodülariteye neden olan siro z gelişir, Bu şekilde ağır ka­
raciğer tutulumu vakaların %10’undan azında gelişir. Eriş­
kin yaşa ulaşan erkek hastaların %95’ inde azosperm i ve
in fertilite görülür. B ilatera l vas deferens yokluğu bu
hastalarda sık görülen bir bulgudur. Bazı hastalarda CFTR
mutasyonunu düşündüren tek bulgu bu olabilir.
K linik Gidiş
Çok az sayıda çocukluk çağı hastalığı vardır ki, KF'te ol­
duğu kadar klinik belirtileri son derece değişken olsun
(Tablo 6-3). Belirti ve semptomlar oldukça çeşitli olup, ha­
fiften ağıra kadar değişik şiddettedir. Hastalık başlangıcı
doğumda olabilir veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Tek bir
organ veya birçok organ etkilenebilir. Vakaların yaklaşık
%5-10 kadarı doğumda veya doğumdan kısa bir süre son­
ra mekonyum ileusu atağı ile başvurmaktadır. Hastaların
büyük çoğunluğunda (%85-90) ekzokrin pankreas yetmezli­
ği olmaktadır. Bu durum her iki allelde (AF508 / AF508 gi­
bi) de olan ağır CFTR mutasyonları ile ilişkilidir. Hastala­
rın %10-15'inde ise, bir "ağır" ve bir "hafif" veya iki "hafif"
CFTR mutasyonu vardır. Bu olgular pankreas enzim teda­
visi gerektirmeyecek ölçüde ekzokrin pankreas fonksiyo­
nuna sahip hastalardır (pankreas-yeterli fenotip). Pankreas
yetmezliği protein ve yağ malabsorpsiyonu ve artmış fe-
lcal kayıp ile ilişkilidir. Bu hastalarda hayatın ilk yılında
bol miktarda ve pis kokulu gaita, abdominal distansiyon,
kilo alma güçlüğü gibi malabsorpsiyon bulguları ortaya çı­
kar. Yağ absorpsiyonundaki bozukluk yağda eriyen vita­
minlerin eksikliğine neden olacağından, A, D veya K vi­
tamini eksikliği bulguları görülür. Hipoproteinemi yaygın
ödeme neden olacak kadar şiddetli olabilir. Persistan ishal
KF'lu çocukların %10 kadarında rektal prolapsusa neden
olur. Pankreas-yeterli fenotipi olan hastalarda genellikle
diğer gastrointestinal komplikasyonlar da görülmez, ge­
nellikle bu hastalarda büyüme ve gelişme normaldir.
Pankreas yetmezliği olan hastaların bir kısmında tekrar­
layan karın ağrısı atakları ve yaşamı tehdit eden kompli­
kasyonlarla giden "idiopatik” kronik pankreatit görülür.
Kronik öksürük, persistan akciğer enfeksiyonları,
obstrüktif akciğer hastalığı ve kor pulmonale gibi kardiyo-
respiratuar komplikasyonlar, Amerika Birleşik Devletle-
ri'ndeki KF merkezlerinde takip edilen hastalardaki en
sık ölüm nedenini (ölümlerin yaklaşık %80'i) oluşturur.
18 yaşma gelen klasik KF hastalarının %80'inde P. aerugi­
nosa, %3,5'inde B. cepacia mevcuttur. Staphylococcus için
gelişigüzel biçimde kullanılan profilaktik antibiyotik teda­
visi, ne yazık ki, birçok hastada dirençli Pseudomonas suş-
larınm görülmesine neden olmuştur. KF hastalarının
%10-25'inde tekrarlayan sinonazal polipler görüldüğünden,
bu bulgunun saptandığı çocuklarda terde klor testinin ya­
pılması gereklidir. Belirgin karaciğer hastalığı KF'in seyrin­
de geç dönemde ortaya çıkar. Daha önceleri pulmoner ve
pankreatik tutulumun gölgesinde kalmış olan bu kompli­
kasyon, hastalarda yaşam sürelerinin uzaması ile birlikte
artık daha çok dikkati çekmektedir. Karaciğer hastalığı,
kardiyopulmoner ve transplantasyona bağlı komplikas­
yonlardan sonra, KF'in üçüncü sıklıktaki ölüm nedenidir.
KF tanısı, vakaların çoğunda terdeki yüksek elektrolit
konsantrasyonu (anneler sıklıkla çocuklarının terinin
"tadının tuzlu olmasını" fark etmeleri ile tam konulmak­
tadır) yanı sıra, sinopulmoner hastalık ve gastrointestinal
sonuçlar gibi karakteristik klinik bulgular veya aile öykü­
sü ile konmaktadır. KF tanısı için altın standart, elbette
ki CFTR gen dizilemesidir. Klinik bulguları ve/veya aile
öyküsü ile KF düşünülen bir hastada, genetik inceleme
gerekli olabilir. Tedavi yaklaşımlarındaki gelişmeler so­
nucunda, günümüzde daha fazla hasta erişkin yaşlara
kadar hayatta kalmaktadır. Beklenen yaşam süresi med-

Tablo 6-3 Kistik Fibrozis için Klinik Özellikler ve Tanısal Kriterler

Kistik Fibrozisin Klinik Özellikleri
1. Kronik sinopulmoner hastalık bulguları şunlardır:
a. İnatçı kolonizasyon/enfeksiyon. Stafilokokküs aereus, tiplendirilemeyen Hemofilus influenza, mukoid ve nonmukoid Psödomonas
aeroginoza, Burkholderia cepacia gibi tip ik kistik fibrozis patojenleri rol alır.
b. Kronik öksürük ve balgam çıkarma
c. İnatçı akciğer filmi anormallikleri (bronşiyektazi, atelektazi, infiltratlar, hiperinflasyon gibi)
d. Havayolu obstrüksiyonu, hırıltı ve hava hapsi ile kendini gösterir.
e. Nazal polipler; radyolojik ve bilgisayarlı tomografide paranazal sinus anomalileri
f. Parmaklarda çomaklaşma
2. Gastrointestinal ve beslenme anormallikleri şunları içerir:
a. intestinal: mekonyum ileusu, distal, intestinal obstrüksiyon sendromu, rektal prolapsus
b. Pankreatik: pankreatik yetmezlik, tekrarlayıcı akut pankreatit, kronik pankreatit
c. Hepatik: kronik karaciğer hastalığı (klinik ve histolojik olarak fokal biliyer siroz ya da multilobular siroz ile kendini gösterir), uzamış
neonatal sarılık
d. Beslenme: gelişme geriliği (protein-kalori malnütrüsyonu), hipoproteinemi, ödem, yağda çözünen vitamin eksikliğine sekonder
komplikasyonlar
3. Tuz kaybı sendromu: akut tuz tükenmesi, kronik metabolik alkaloz
4. Erkek ürogenital anormallikleri (vas deferensin konjenital bilateral yokluğu) obstrüktif azospermiye yol açar
Kistik Fibrozis için Tanı Kriterleri
Bir ya da birden fazla karakteristik fenotipik özellik VEYA bir kardeşte kistik fibrozis öyküsü VEYA pozitif yenidoğan tarama testi sonucu
VE
İki ya da fazla kez saptanan artmış te r klor düzeyi, VEYA iki kistik fibrozis mutasyonunun gösterilmesi VEYA anormal epitelyal nazal iyon
transportunun gösterilmesi
Rosenstein BJ, Cutting GR: The diagnosis o f cystic fibrosis: a consensus statement. J Pediatr 132:589,1998 tarafından verilen izin ile uyarlanmıştır.
 L-l-:i£a£i__ . i î&mAj

Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 227

yan olarak 36 yıla ulaşmıştır ve daha da uzamaya devam
etmektedir. İnsanlarda gen tedavisi ile ilgili klinik çalış­
malar henüz başlangıç aşamasında olmakla birlikte, mil­
yonlarca KF hastası için cesaret verici bir gelişmedir.
Ö zZeET
© _ ö t ma sıklıkla eşlik eder. Hayatın çok erken döneminde fe­
Kistik Fibrozis
• KF transmembran regülatör proteinini kodlayan CFTR
genindeki mutasyonların neden olduğu, otozomal resesif
geçişli bir hastalıktır.
• Başlıca bozukluk klor iyonu transportundadır. Sonuçta
terde yüksek tuz konsantrasyonu ile respiratuar ve gast­
rointestinal sistemlerde yapışkan sekresyonlar ortaya çı­
kar.
• CFTR mutasyonları multisistem hastalığa neden olan
A F508 gibi ağır mutasyonlar veya organ tutulumu sınırlı
ve daha hafif olan hafif mutasyonlar şeklindedir.
• En sık ölüm nedeni kardiyorespiratuar komplikasyonlar­
dır. Pulmoner enfeksiyonlar (özellikle dirençli pseudo-
monaslar ile) sıktır. Bronşiyektazi ve sağ kalp yetmezliği
uzun dönemde ortaya çıkan sekellerdir.
• Pankreas yetmezliği çok sıktır. Erişkin hastalarda konje-
nital bilateral vas deferens yokluğuna bağlı kısırlık karak­
teristik bulgudur.
• Sağkalımın uzaması nedeniyle, sirozu da kapsayan karaci­
ğer hastalığının sıklığı artmaktadır.
Enzim Proteinlerini Kodlayan Genlerdeki
Mutasyonların Neden Olduğu Hastalıklar
Fenilketonüri
Fenilketonüri (FKÜ), çok sayıda varyantı olan, beyaz ırk­
ta 1 0 . 0 0 0 canlı doğumda 1 görülen bir doğumsal metabo­
lizma hastalığıdır. En sık görülen ve klasik fenilketonüri
olarak adlandırılan form İskandinav asıllılarda oldukça
sık, Afriko Amerikanlar ve Yahudilerde ise çok nadirdir.
Otozomal resesif geçişli olan bu hastalıkta, homozi-
gotlarda fenilalanin hidroksilaz (FAH) enziminde ağır bir
eksiklik vardır. Bu eksiklik hiperfenilalaninemi ve FKU
gelişimine yol açar. Etkilenen bebekler doğumda nor­
maldir. Ancak birkaç hafta içinde beyin gelişimini bozan
plazma fenilalanin düzeyinin artması dikkati çeker. Ge­
nellikle hayatın ilk 6 ayı ile birlikte, ağır mental retardas-
yon kendini gösterir. Tedavi edilmemiş FKÜ'li çocukların
sadece %4'ten azmin zeka katsayısı (IQ) 50-60'tan daha
yüksektir. Bu çocukların yaklaşık üçte biri hiç yürüye­
mez, üçte ikisi ise konuşamaz. Tedavi edilmeyen çocuk­
larda mental retardasyona, nöbet geçirme, diğer nörolojik
anormallikler, saç ve deride azalmış pigmentasyon ve ekze-
nilalanin aliminin kısıtlanmasıyla, hiperfenilalaninemi
ve bunun sonucu ortaya çıkan mental retardasyon önle­
nebilir. Bu nedenle, hemen doğum sonrası dönemde
FKÜ tanısını koyabilmek için, bazı tarama programları
rutin olarak uygulanmaktadır.
Hayatın erken döneminde diyetle tedavi edilen FKÜ
hastası birçok kız çocuk doğurgan yaşa ulaşmaktadır ve
klinik olarak normaldir. Ancak diyet tedavisi erişkin ya­
şa gelince kesildiğinden, bunların çoğunda belirgin hi­
perfenilalaninemi vardır. Böyle hastalardan doğan ço­
cukların, heterozigot olmalarına rağmen, %75 ile %90'm-
da belirgin mental retardasyon ve mikrosefali, %15'inde
çok sayıda lconjenital kalp hastalığı görülmektedir. Ma­
ternal FKU adı verilen bu sendromda, fenüalaninin ve
metabolitlerinin plasentaya geçmesi ve gelişmekte olan
spesifik organları etkilemesi söz konusudur. Maternal fe­
nilalanin düzeyi direkt olarak fetal anomalilerin varlığı
ve şiddeti ile korele olduğundan, fenilalanini kısıtlanmış
maternal diyete hamilelikten önce başlanılması ve hamilelik
boyunca devam edilmesi zorunludur.
FKÜ'deki biyokimyasal anormallik fenilalaninin tiro-
zine dönüştürülememesidir. Normal çocuklarda diyetle
alman fenüalaninin %50'sinden daha azı protein sentezi
için gereklidir. Kalanı fenilalanin hidroksilaz sistemi ile
tirozine dönüştürülür (Resim 6-7). FAH enzimi eksikliği
nedeniyle fenilalanin metabolizması bloke olduğunda,
küçük ara yollar devreye girer, sonuçta idrar ve terde bol
miktarda atılan çeşitli ara ürünler ortaya çıkar. Bu ara
ürünler etkilenen hastalara kuvvetli bir küf veya fare koku­
su verir. FKÜ'de fazla fenilalaninin veya bunun metabo­
litlerinin beyin hasarına neden olduğuna inanılmaktadır.
Aynı zamanda bir melanin prekürsörü olan tirozinin de
eksik olması (Resim 6-7), hastalardaki açık cilt ve saç
renginden sorumludur.
Moleküler düzeyde FAH geninin yaklaşık 500 mutant
alleli tanımlanmıştır. Ancak bunların sadece bazıları ağır
bir enzim eksikliği yapar. FAH aktivitesinin yokluğuna
yol açan mutasyonlara sahip bebeklerde klasik FKÜ bul­
guları görülür iken, yaklaşık % 6 rezidüel aktivite göste­
renlerde hafif bulgular vardır. Ayrıca bazı mutasyonlar

Fenilalanin Tetrahidrobiopterin NAD

+0 2 (BH4)

Fenilalanin Dihidropteridin
hidroksilaz (PAH) redüktaz (DHPR)

Tirozin Dihidropteridin NADH

+ H20 (BH2)

Resim 6 -7 Fenilalanin hidroksilaz sistemi. NADH, Nikotinamid adenin dinükleotid, redükte formu.
228 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
sonucunda, sadece kan fenilalanin düzeyinde hafif art­
ma olur, bu hastalarda nörolojik hasar gelişmez. Benign
hiperfenilalaninemi olarak adlandırılan bu durumun ta­
nınması önemlidir, çünkü etkilenen kişiler tarama testle­
rinde pozitif bulunurlar. Ancak FKÜ için geçerli hastalık
bulgularını göstermezler. Fenilalanin hidroksilaz genin­
de çok sayıda hastalık yapan allel olduğu için, moleküler
tanı kolay değildir. Benign hiperfenilalaninemiyi
FKÜ'den ayırmak için serum fenilalanin düzeyinin ölçü­
mü gereklidir. FKÜ'deki düzeyler tipik olarak normal­
den beş kat (ya da daha fazla) yüksektir. Biyokimyasal ta­ Q
nı konduktan sonra, hastalığa neden olan spesifik mu-
tasyon belirlenebilir. Bundan sonra da risk altındaki aile
bireylerinde taşıyıcılık testi yapılabilir.
FKÜ olgularının %98'inde FAH mutasyonları görülür­
ken, yaklaşık % 2 olgu, kofaktör tetralıidrobiopterin sente­
zi ya da geri dönüşümündeki anormalliklerden kaynak­
lanır (Resim 6-7). FKU'nin bu varyant formlarının klinik
olarak tanınması önemlidir, çünkü hastalar diyette fenilala­
nin kısıtlaması ile tedavi edilemezler.
Galaktozemi
Galaktozemi galaktoz metabolizmasının otozomal resesif
bir hastalığıdır ve 60,000 canlı doğumda 1 yenidoğan be­
beği etkiler. Memelilerin sütündeki başlıca karbonhidrat
olan laktoz, normal olarak barsak mikrovilluslarmda lak-
taz tarafından glukoz ve galaktoza parçalanır. Galaktoz da­
ha sonra birkaç basamakta glukoza çevrilir. Bu basamak­
lardan birinde galaktoz-l-fosfat üridil transferaz (GALT)
enzimi gereklidir. Bu enzimi kodlayan GALT genindeki ho-
mozigot mutasyon nedeniyle ortaya çıkan enzim kaybı ga-
laktozemiden sorumludur. Bu transferaz enziminin eksik­
liği sonucunda galaktoz-l-fosfat ve galaktilol gibi diğer me-
tabolitler karaciğer, dalak, gözün lensi, böbrek ve serebral
korteks gibi vücuttaki pek çok dokuda birikir.
Karaciğer, gözler ve beyin başlıca hasar gören organ­
lardır. Erken başlayan hepatomegali büyük oranda yağ­
lanmaya bağlıdır, ancak zamanla alkolik sirozdakine ben­
zer yaygın skar oluşumu buna eklenebilir (Bölüm 15).
Lenste opaklaşma (katarakt) meydana gelir. Bunun muh­
temel nedeni, alternatif metabolik yollarla oluşan galakti-
tolün birikip, lensin tonisitesini arttırması ve lensin sıvı
absorbe ederek şişmesidir. Santral sinir sisteminde sinir
hücrelerinin kaybı, gliyozis ve ödem gibi spesifik olmayan
değişiklikler ortaya çıkar. Karaciğer ve beyin hasarının
mekanizması bugün hala tam olarak anlaşılamamıştır.
Etkilenen bebekler hemen doğar doğmaz büyüme ge­
riliği gösterirler. Süt alımıyla birlikte birkaç gün içinde
kusma ve ishal başlar. Sanlık ve hepatomegali genellikle ha­
yatın ilk haftasında ortaya çıkar. Böbrekte galaktoz ve ga­
laktoz-l-fosfat birikimi aminoasit transportunu bozar ve
aminoasidüriye neden olur. Fulminan Escherichia coli
septisemisi sıklığı artan oranda görülmektedir. Galakto­
zemi tanısından, idrarda glukozdan başka indirgen şeker
görülmesi durumunda kuşkulanılabilinir. Ancak direkt
olarak lökositlerde ve eritrositlerde transferaz enzim ek­
sikliğini ortaya koyan testler daha güvenilirdir. Antenatal
tanı amniyotik sıvı hücre kültürlerinde GALT aktivitesini
değerlendirmek ya da amniyotik sıvı amniotik sıvının yü­
zey birikintisinde (supernatant) galaktitol seviyesini ölç­
mek ile mümkün olmaktadır.
Galaktozemide görülen klinik ve morfolojik değişikliklerin
çoğunluğu, erken dönemde, en azından hayatın ilk iki yılın­
dan itibaren galaktozun diyetten çıkarılmasıyla önlenebilir ya
da düzeltilebilir. Doğumdan hemen sonra sağlanan hasta­
lık kontrolü katarakt ve karaciğer hasarı gelişmesini ön­
ler ve tamamen normal gelişime olanak sağlar. Sadece
diyet sınırlaması olsa bile, daha ileri yaştaki hastalarda
konuşma bozukluğu ve gonadal yetmezlik (özellikle pre-
matür over yetmezliği) yanı sıra, daha ender olarak atak-
sik durumun ortaya çıktığı gösterilmiştir.
ÖZET ___ _______________ _
Fenilketonüri
• FKÜ, fenilalanin hidroksilaz enzim eksikliğinin neden ol­
duğu otozomal resesif kalıtılan ve sonuçta fenilalaninin
metabolize edilemediği bir hastalıktır.
• Tedavi edilmemiş FKÜ hastalığının klinik bulguları arasın­
da ağır mental retardasyon, nöbetler, ciltte azalmış pig-
mentasyon sayılabilir. Bu bulgular diyetle fenilalanin alimi­
nin kısıtlanmasıyla önlenebilir.
• Diyet tedavisine devam etmeyen FKÜ’li kadın hastalar;
fenilalanin metabolitlerinin transplasental geçmesi sonu­
cunda, malformasyonlu ve nörolojik geriliği olan çocuklar
doğurabilir.
Galaktozemi
• Galaktozemi, dokularda galaktoz 1-fosfat ve metabolitle­
rinin birikimine yol açan kalıtımsal GALT enzimi eksikliği
sonucu ortaya çıkar.
• Klinik bulgular arasında sarılık, karaciğer hasarı, katarakt,
sinir sistemi hasarı, kusma, ishal ve E. coli sepsisi sayılabi­
lir. Diyette galaktoz kısıtlaması en azından ağır komplikas­
yonlardan bazılarını önleyebilir.
Lizozomal Depo Hastalıkları
Lizozomlar, hücrelerin sindirim sistemi olarak, sfingoli-
pidler ve mukopolisakkaridler gibi kompleks substratla-
rm çözünebilir son ürünlere parçalanmasında kullanılan
değişik hidrolitik enzimleri içerirler. Bu büyük molekül­
ler, hücre içi organellerin döngüleri sonucunda ortaya
çıktıklarında otofaji ile lizozomlarm içine girebilir ya da
dışarıda iseler, hücreler tarafından fagositozla içeriye alı­
nabilir. Lizozomal bir enzimde kalıtsal bir eksiklik oldu­
ğunda, onun substratımn katabolizması tamamlanamaz.
Bu da kısmen parçalanmış, çözünmeyen metabolitlerin
lizozomlarm içinde birikmesine neden olur (Resim 6 - 8 ).
Bugüne kadar yaklaşık 40 lizozomal depo hastalığı ta­
nımlanmıştır. Bunların her biri spesifik bir lizozomal en­
zimin ya da proteinin fonksiyonel eksikliğiyle ortaya çık­
maktadır. Klasik olarak, lizozomal depo hastalıkları
substratlarm ve biriken metabolitlerin biyokimyasal
özelliklerine göre sınıflandırılmaktadır. Ancak altta ya­
tan moleküler bozukluğa bağlı bir sınıflama da yapılabi­
lir (Tablo 6-4). Her grupta her biri spesifik bir enzim ek­
sikliği sonucu ortaya çıkan birkaç hastalık vardır. Aslın­
da karmaşık görünmesine rağmen, bu gruptaki birçok
hastalıkta ortak bulgular görülür:
• Otozomal resesif kalıtım
• Hasta popülasyonunu bebek ve küçük çocukların
oluşturması
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 229

Kompleks
substrat

Resim 6 - 8 Lizozomal depo hastalıklarının patogenezi. Bu örnekte; lizozomal enzimler (A, B ve C) normal olarak kompleks bir substratı,
seri bir şekilde çözünebilir son ürünlere parçalanmaktadır. Bu enzimlerden birindeki (örneğin B) eksiklik ya da fonksiyon bozukluğu
olduğunda, katabolizma tamamlanamaz ve lizozomlarda çözünmeyen ara ürünler birikir.

• Çözünmeyen ara ürünlerin mononüldeer fagositer den bahsedilecektir. Aynı zamanda bir lizozomal depo
sistemde depolanarak, hepatosplenomegaliye neden hastalığı olan tip II glikojen depo hastalığı (Pompe hasta­
olması lığı) bu bölümde daha sonra anlatılacaktır.
• Nöronal hasarla birlikte sık santral sinir sistemi tutu­
lumu Tay-Sachs Hastalığı (G M2 Gangliosidoz:
• Hem sindirilemeyen materyalin birikimi, hem de Heksozam inidaz |3-Subünite Eksikliği)
makrofaj aktivasyonu ve sitokin salınımı gibi ikincil Gangliosidozlar katabolik bir lizozomal enzim eksikli­
gelişen olaylar nedeni ile ortaya çıkan hücresel dis- ğinde ortaya çıkan ve özellikle beyinde gangliosidlerin
fonksiyonlar birikimiyle karakterize hastalıklardır. Biriken gangliosi-
Şans eseri hastalığın olası kurbanları açısından, bu bul­ de bağlı olarak bu hastalıklar G M 1 ve G M 2 olmak üzere
guların çoğu oldukça nadirdir ve detaylı tanımlamaları­ iki alt gruba ayrılır. Tay-Sachs hastalığı tüm gangliosidoz-
na çeşitli spesifik kitaplar ve derlemelerde yer verilmiştir. larm en sık görüleni olup, GM2'nin parçalanmasından
Burada sadece daha sık olan hastalıkların birkaç tanesin­ sorumlu olan heksozaminidaz A enziminin |3-subünitesi-

Tablo 6-4 Lizozomal Depo Hastalıkları

Hastalık Kategorisi Hastalık Eksiklik

Primer lizozomal hidrolaz defekti Gaucher hastalığı Glukozilserobsidaz
GM1 gangliosidoz GMı-|l-galaktosidaz
Tay-Sachs hastalığı Heksozaminidaz, a subunitesi
Sandhoff hastalığı Heksozaminidaz, (S subunitesi
Fabry hastalığı a-Galaktosidaz A
Krabbe hastalığı Galaktozilseramidaz
Niemann-Pick tip A ve tip B Sfingomyelinaz
Lizozomal enzimlerin posttranslasyonal Mukosulfatidoz (jüvenil sülftidoz) Multipl sulfatazlar
işleminde defekt
Sentezlenen hidrolazların lizozomlara Mukolipidoz tip II ve İHA alfa/beta N-asetil glukozamin-1- fosfotransferaz
yetersiz yönlendirilmesi
Lizozomal enzimlerin korunmasındaki Galaktosialidoz Koruyucu protein katepsin A
bozukluk ((3-galaktosidaz ve nöraminidaz)
Enzimatik olmayan çözünebilir lizozomal GM2 aktivatör protein eksikliği, varyant AB GM2 aktivatör protein
proteinlerdeki bozukluk Sfingolipid aktivatör protein eksikliği Sfingolipid aktivatör protein
Transmembran (enzimatik olmayan) Niemann-Pick hastalığı tip C (NPC) NPC1 ve NPC2
protein Salla hastalığı (serbest sialik asit depolanması) Sialin
J e y a k u m a r M, D w e k R A , B u tte rs T D , Plad FM: S to ra g e s o lu tio n s : tre a tin g lyso som a l d is o rd e rs o f th e b ra in . N a t Rev N e u ro s c i 6 :1 ,2 0 0 5 ya yın ın d a n alınm ış v e rile rd ir.
230 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
Resim 6 -9 Tay-Sachs hastalığında ganglion hücreleri. A , Işık mikroskobunda büyük bir nöronda izlenen belirgin lipid vakuolizasyonu. B,
Tay-Sachs hastalığı. Elektron mikroskobunda nöronun bir bölümünde girdapsı konfigürasyonu belirgin lizozomlar. Yukarıda nükleusun bir
kısmı görülmektedir.
(A , Dr. A rth u r W einberg , D e p a rtm e n t o f Pathology, U niversity o f Texas Southw estern M e d ica l Center, Dallas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılm ıştır; B, Dr. Jo e
Rutledge, U n iversity o f Texas Southw estern M e d ica l School, Dallas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.)
nin eksikliğiyle karakterizedir. Bugüne kadar 100'den
fazla mutasyon tanımlanmıştır ve bunların çoğu protein­
lerin hücre içi taşınması veya katlanmasını etkilemekte­
dir. Bu hastalıkta başlıca etkilenen organ, gangliosid me­
tabolizmasının en sık görüldüğü beyindir. GM2 depolan­
ması santral sinir sistemi boyunca yerleşen nöronlar, si­
nirlerin akson silindirleri ve glial hücrelerde ortaya çıkar.
Etkilenen hücreler ödemli ve bazen de köpüksü görünür­
ler (Resim 6-9, A). Elektron mikroskopisinde lizozomla-
rın içinde girdap yapıları saptanır (Resim 6-9, B). Bu pa­
tolojik değişiklikler medulla spinalis de dahil olmak üze­
re, tüm santral sinir sistemi boyunca, ayrıca periferik si­
nirlerde ve otonom sinir sisteminde görülür. Retina da
genellikle etkilenmiştir. Periferik retinadaki ganglion
hücrelerinde şişme sonucu oluşan solukluk, kontrast ola­
rak göreceli olarak etkilenmemiş santral makulada "çilek
kırmızısı" lekelere yol açar.
Nöronal hasarın moleküler temeli tam olarak bilinme­
mektedir. Birçok vakada mutant protein katlanmasında
bozukluk olduğundan dolayı, "katlanmamış protein" ya­
nıtı indüklenmiştir (Bölüm 1). Eğer katlanmamış bu pro­
teinler şaperonlar tarafından stabilize edilemezse, apop-
tozu tetiklerler. Bu bulgular, moleküler şaperon tedavisini
bu ve benzer lizozomal depo hastalıkları için bir seçenek
olarak ortaya koymaktadır. Bu şekildeki tedaviler, şape­
ron sentezini arttıran ve proteozomlar tarafından katlan­
ması bozuk proteinlerin yıkımını azaltan küçük mole­
küllerin kullanımını içerir.
Tay-Sachs hastalığının en sık görülen akut infantil for­
munda bebekler doğumda normaldir. Ancak 3-6 ay için­
de motor güçsüzlük başlar, ardından nörolojik bozukluk,
körlüğün başlaması ve ilerleyici daha ağır nörolojik fonk­
siyon bozuklukları eklenir. Hastalar iki üç yıl içinde kay­
bedilirler. Diğer lipidozlar gibi, Tay-Sachs hastalığı da en
sık Aşkenaz Yahudilerinde görülür. Bunlarda heterozi-
got taşıyıcıların sıklığı 30’da 1 olarak tahmin edilmekte­
dir. Heterozigot taşıyıcılar, serum heksozaminidaz düze­
yi ölçülerek veya DNA analizi ile belirlenebilir.
N iem ann-Pick Hastalığı T ip A ve B
Tip A ve tip B Niemann-Pick hastalığı birbiri ile ilişkili
hastalıklar olup, primer asit sfingomyelinaz eksikliği ve
bunun sonucunda gelişen sfingomyelin birikimi ile ka­
rakterizedir. Tip A'da, ağır düzeyde sfingomyelinaz ek­
sikliği görülmekte olup, sfingomyelinin, seramid ve fosfo-
rilkoline parçalanmasında bozukluk vardır. Bütün fagosi-
tik hücrelerde ve nöronlarda aşırı sfingomyelin birikimi
olur. Makrofajlar bu kompleks lipid damlacıkları ya da
partikülleri ile dopdolu hale gelir. Bu da sitoplazmalarma
ince vakuoler ya da köpüksü bir görünüm verir (Resim 6 -
10). Elektron mikroskopi, bu vakuollerin tıka basa dolu
sekonder lizozomlar olduğunu, kimi zaman "zebra" ci­
simleri de denen konsantre lameller myelin figürleri
anımsatan membranöz sitoplazmik cisimleri sıklıkla içer­
diğini göstermektedir. Çok sayıda fagositik hücre içerdik­
leri için; dalak, karaciğer, kemik iliği, lenfnodları ve akciğer­
ler en ağır etkilenen organlardır. Dalak büyümesi çok belir­
gin olabilir. Ayrıca medulla spinalis ve gangliyonlar da
dahil olmak üzere, tüm santral sinir sistemi de durdurul­
ması mümkün olmayan bu trajik süreçten etkilenir. Etki­
lenmiş nöronlar, lipid depolanmasına bağlı olarak geniş­
lemiş ve vakuollüdür. Hastalığın bu tipi bebeklik döne­
minde masif organonıegali ve ağır nörolojik bozulma ile ken-
fite v g .» .-i. - j v v ■ • - }■ £ } s ,\r
5% ;- - ‘
£*$ . * &
* ■. ■ -■ _ --"'a
€ i c - sf ? a . C *
ı _ ..
'*■ fi i
j - * Şjfe A*° . * O
¥. oO - •/
A « + S & Şv & T ii
; Ş
V v': ■
Resim 6 -1 0 Karaciğerde Niemann-Pick hastalığı. Hepatositler ve
Kupffer hücrelerinde lipid birikimine bağlı köpüksü, vakuoler görü­
nüm.
(D r. A rth u r W ein b erg , D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southw estern
M e d ica l C enter, Dallas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.)
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 231
dini gösterir. Hastalar genellikle hayatın ilk üç yılı içinde
kaybedilir. Tip B'de ise, karşılaştıracak olursak, organo-
megali vardır, ancak nörolojik bulgular görülmez. Hasta­
lıktan şüphelenilen vakalarda ve taşıyıcıların saptanma­
sında, lökositlerde veya fibroblast kültüründe sfingomye-
linaz aktivitesine bakılır. Antenatal tam, enzim çalışması
veya DNA prob analizi ile mümkündür.
Niemann-Pick Hastalığı Tip C
Önceleri tip A ve tip B Niemann-Pick hastalığı île ilişkili
olduğu düşünülen tip C (NPC), aslında biyokimyasal ve
moleküler düzeyde oldukça farklıdır ve tip A ve B'den
daha sık görülmektedir. Hastalık NPC1 ve NPC2 genle­
rindeki mutasyonlar sonucunda ortaya çıkar. Olguların
çoğunda NPC1 geni sorumludur. NPC, diğer birçok lizo-
zomal depo hastalığının aksine, lipid transportundaki
primer bir bozukluğa bağlı ortaya çıkmaktadır. Etkilenen
hücrelerde kolesterolün yanı sıra, G M 1 ve GM2. gibi gang-
liosidler de birikir. Her iki NPC1 ve NPC2 genleri, ser­
best kolesterolün lizozomlardan sitoplazmaya transpor-
tunda görev alır. Hastalık klinik olarak heterojendir. En
sık görülen formu çocukluk çağında bulgu verir. Ataksi,
vertikal yukarı bakış kısıtlılığı, distoni, disartri ve psiko-
motor gerileme ile kendini gösterir.
Gaucher Hastalığı
Gaucher hastalığı, glukoserebrozidazı kodlayan gendeki
mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Gaucher hastalığının
farklı allelik mutasyonlar sonucu ortaya çıkan üç otozo-
mal resesif formu vardır. Hepsinin ortak özelliği, sera-
midden glukoz rezidülerini ayıran glukoserebrozidaz en­
ziminde değişik derecelerde eksiklik olmasıdır. Bu eksik­
lik, mononükleer fagositik hücrelerde, glikolipid metabo­
lizmasının bir ara ürünü olan glukoserebrozid birikimi­
ne yola açar, bu da hücrelerin Gaucher hücresi olarak ad­
landırılan hücrelere dönüşmesine neden olur. Normalde
glikolipidler, yaşlanmış kan hücrelerinin yıkımıyla orta­
ya çıkar ve özellikle karaciğer, dalak ve kemik iliği olmak
üzere vücudun fagositik hücreleri tarafından bir dizi iş­
lemle parçalanır. Gaucher hastalığında, bu yıkım işlemi,
fagositler içinde biriken glukoserebrozidler seviyesinde
durur. Bu fagositler-Gaucher hücreleri-, genişlemiş lizo-
Resim 6-11 Kemik iliğini tutan Gaucher hastalığı. A , Belirgin lipid yüklü, granüler sitoplazmalı Gaucher hücreleri. B, Uzamış, şiş lizo-
zomlar içeren Gaucher hücrelerinin elektron mikroskopik fotoğrafı.
(Dr. M atthew Fries, Departm ent o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical Center, Dallas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.).
zomlarm birikimi nedeniyle bazen 1 0 0 pm’ye kadar çapa
ulaşırlar ve "buruşmuş kağıt mendil" olarak karakterize
edilen patognomonik sitoplazmik görünüm kazanırlar
(Resim 6-11). Bu hücrelerde belirgin vakuolizasyon yok­
tur. Bugün artık Gaucher hastalığının oluşmasında, sa­
dece biriken materyalin değil, aynı zamanda makrofaj
aktivasyonunun da önemli olduğu bilinmektedir. Etkile­
nen dokularda makrofajlardan salman interlökinler (IL-
1, IL-6 ) ve tümör nekroz faktörü (TNF) gibi sitokinler
yüksek oranda bulunmaktadır.
Kronik non-nöropatik (nöronopatik olmayan) form olarak
da adlandırılan tip I, olguların %99'unu oluşturmaktadır.
Hastaların %70 ile 100'ünde gözlenen, klinik veya radyo­
lojik kemik tutulumu (osteopeni, fokal litik lezyonlar, os-
teonekroz) ile karakterizedir. Diğer bulgusu hepatosple-
nomegalidir. Santral sinir sistemi tutulumu olmaz. Dalak
genellikle tüm karnı dolduracak kadar masif boyutlarda­
dır. Gaucher hücreleri; karaciğer, dalak, lenf nodları ve
kemik iliğinde mevcuttur. Kemik iliği tutulumu ve korti-
kal erozyon, radyolojik olarak da saptanabilen kemik lez-
yonlarma ve de kan hücresel elemanlarında azalmaya
neden olabilir. Kemik değişikliklerinden, daha önceden
bahsedilen makrofajlardan salman sitokinlerin sorumlu
olduğu düşünülmektedir. Tip I sıklıkla Aşkenaz Yahudi-
lerinde görülür ve diğer tiplerden farklı olarak bu hasta­
ların yaşam süresi uzundur. Tip II ve tip III ise, nörolojik
belirti ve bulgularla karakterizedir. Tip Il'de bu bulgular
bebeklik döneminde ortaya çıkar (akut infantil nöronopa­
tik form) ve daha ağır iken, tip IIP te daha geç ve hafif bul­
gular (kronik nöronopatik form) vardır. Karaciğer ve dalak
da tutulmuş olmasına rağmen, tip II ve IlI'teki klinik bul­
gular arasında konvülziyonlar ve ilerleyici mental bozul­
mayı içeren nörolojik rahatsızlıklar baskındır. Hastalığın
tanısında ve heterozigot taşıyıcıların saptanmasında, lö­
kositlerde veya fibroblast kültüründe glukoserebrozid
düzeyinin ölçümü yardımcıdır.
Güncel tedavisinde, rekombinant glukoserebrozid in-
füzyonu ile ömür boyu enzim replasmanı yapmak amaç­
lanmaktadır. Yeni bir tedavi seçeneği ise, glukoserebro­
zid sentazı baskılayan ilaçların verilmesiyle, substratmm
(glukoserebrozid) birikimini önlemektir. Böylece gluko­
serebrozid yapımı azalacağından, birikimi de azalacaktır.
232 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
İnsanlardaki son klinik çalışmalar, bu tedavi modeli açı­
sından, dikkate değer olumlu sonuçlar ortaya koymakta­
dır. Ufukta görünen ise, otolog hematopoetik kök hücre
ile transfekte edilmiş normal gen infüzyonunu içeren,
glukoserebrozidaz gen tedavisidir.
M uko p olisakkaridozlar
Mukopolisakkaridozlar (MPS) mukopolisakkaridlerin
parçalanmasında bozukluk ve dolayısıyla değişik doku­
larda mukopolisakkarid birikimi ile karakterize hastalık­
lardır. Mukopolisakkaridler, bağ dokusu ara maddesinin
bir kısmını oluşturmakta ve bağ dokusundaki fibroblast-
lar tarafından sentezlenmektedir. Bunların çoğu hücreler
arası matrikse salgılanırken, bir kısmı da lizozomların
içinde yıkılır. Bu katabolik yolda çok sayıda enzim yer
alır. Bu enzimlerin eksikliği lizozomlarda mukopolisak­
karid birikimine neden olur. Her biri spesifik bir enzim
eksikliği sonucu ortaya çıkan mukopolisakkaridozlarm,
MPS I'den MPS VlI'ye kadar numaralandırılarak sınıf­
lanmış klinik formları vardır. Dokularda biriken muko­
polisakkaridler; dermatan sülfat, heparan sülfat, keratan
sülfat ve (bazı olgularda) kondroitin sülfattır.
Hepatosplenomegali, iskelet deformiteleri, kalp kapağı lez-
yorılan, özellikle koroner arterlerde subendotelyal arteriyel
depozitler ve beyin lezyonları tüm MPS'de ortak olan altı çi­
zilecek bulgulardır. Koroner subendotelyal lezyonlar, daha
uzun sürmüş klinik tabloların çoğunda, miyokard islce-
misine yol açar. Böylelikle miyokard infarktüsü ve kardiyak
yetmezlik önemli ölüm nedenleri olarak karşımıza çıkar.
Çoğu olguda kaba yüz görünümü, korneada bulanıklaşma,
eklem katılığı ve mental retardasyon vardır. Genellikle, bi­
riken mukopolisakkaridlerin idrarla atılımı artmıştır.
Tüm tipler, sadece biri hariç, otozomal resessif kalıtım
gösterirler. İstisna olan, X'e bağlı resesif geçişli olan Hun­
ter sendromudur. Burada hastalığın tanımlanmış olan
yedi varyantından, sadece iyi tanınan iki sendroma kısa­
ca yer verilecektir.
MPS tip I, ya da büinen adıyla Hurler sendromu, a-L-
iduronidaz eksikliğiyle ortaya çıkar. Hurler sendromlu
çocukların beklenen yaşam süresi 6 - 1 0 yıldır ve ölüm ge­
nellikle kardiyak komplikasyonlarla olur. Dermatan sül­
fat ve heparan sülfat, mononükleer fagositer sistem hüc­
releri, fibroblastlar, damar duvarındaki düz kas hücrele­
ri ve damar endotelinde birikir. Etkilenen hücreler; şiş­
miş görünümde ve vakuollü lizozomlarında periodik
asit-Schiff (PAS) pozitif materyal birikimi nedeniyle ber­
rak sitoplazmalıdır. Lizozomal inklüzyonlar nöronlarda
da bulunur ve bunlar mental retardasyonu açıklar.
Diğer iyi karakterize edilen MPS varyantı olan, Tip II
veya Hunter sendromu; kalıtım şekli (X'e bağlı), korneada
bulanıklaşma olmaması ve genellikle daha hafif klinik
seyri ile Hurler sendromundan ayrılır. Hunter sendro-
munda da, Hurler sendromunda olduğu gibi, biriken
mukopolisakkaridler heparan sülfat ve dermatan sülfat­
tır. Ancak burada L-idüronat sülfataz eksikliği sonucu bu
birikim olur. Enzim eksikliklerinin farklı olmasına rağ­
men aynı maddelerin birikmesinin nedeni, dermatan
sülfat ve heparan sülfatın yıkımında, hem a-L-idüroni-
daz hem de sülfatazm gereldi olmasıdır. Eğer bu enzim­
lerden biri eksikse, daha ileri yıkım olamaz.
D Ö ZET
1 Lizozomal Depo Heıstalıkları ]
• Tay-Sachs hastalığında, lizozomal heksozaminidazın |3 su-
bünite eksikliğine bağlı olarak, GM2 gangliosidlerin meta­
bolizmasında bozukluk vardır. GM2 gangliosidler santral
sinir sisteminde birikerek, ağır mental retardasyon, kör­
lük, m otor güçsüzlük ve 2-3 yaşlarında ölüme neden olur.
• Niemann-Pick hastalığı, tip A ve B sfingomyelinaz eksikli­
ğinde görülür. Daha ağır olan tip A ’da, sfingomyelin sinir
sisteminde birikerek, nöronal hasara neden olur. Ayrıca
karaciğer, dalak, kemik iliği ve lenf nodlarındaki fagositler­
de görülen lipid birikimi, bu organların büyümesiyle so­
nuçlanır. Tip B’de nöronal hasar yoktur.
• Niemann-Pick hastalığı tip C, kolesterol taşınmasındaki bir
bozukluk sonucu, sinir sisteminde kolesterol ve gangli­
osidlerin birikmesiyle görülür. Etkilenen çocuklar; ataksi,
disartri ve psikomotor gerileme gösterir.
• Gaucher hastalığı, lizozomal glukoserebrozidaz enzim ek­
sikliği sonucunda ortaya çıkar. Mononükleer fagositik
hücrelerde glukoserebrozid birikir. En sık görülen tip l'de
etkilenen fagositler genişler (Gaucher hücreleri) ve kara­
ciğer, dalak ve kemik iliğinde depolanır, hepatosplenome­
gali ve kemik erozyonuna neden olur. Tip II ve III değişik
şekillerde nöronal tutulum ile karakterizedir.
• Mukopolisakkaridozlar karaciğer, dalak, kalp, kan damarla­
rı, beyin, kornea ve eklemler gibi birçok dokuda, muko­
polisakkaridlerin birikimi sonucu ortaya çıkar. Bütün
formlarda, etkilenen hastalarda kaba yüz görünümü var­
dır. Hurler sendromunun belirtileri; korneada bulanıklaş­
ma, koroner arterler ve kalp kapakçıklarında birikim
olup, hastalar çocukluk çağında kaybedilir. Hunter send­
romunda klinik gidiş daha hafiftir.
Glikojen Depo Hastalıkları (Glikojenozlar)
Glikojen sentezi veya yıkımında yer alan enzimlerden
herhangi birinin kalıtımsal eksikliği, aşırı glikojen ya da
glikojenin anormal formlarının çeşitli dokularda biriki­
mine neden olur. Depolanan glikojenin tipi, hücre için­
deki yerleşimi ve etkilenen hücrelerin doku dağılımı, ek­
sik olan spesifik enzime bağlı olarak değişir. Etkilenen
doku ya da hücre ne olursa olsun, glikojen en sık sitop-
lazmada, bazen de nükleus içinde depolanır. Glikojen
depo hastalıklarının bir tipi olan Pompe hastalığında ek­
sik olan enzim lizozomlarda olduğundan, bu hastalık li­
zozomal depo hastalıklarının bir formudur. Tüm "kayıp
enzim" sendromlarmda sık olduğu gibi, glikojenozlarm
çoğu otozomal resesif geçişli olan hastalıklardır.
Spesifik enzim eksikliği ile ilişkili olarak, yaklaşık bir
düzine kadar glikojenoz formu tanımlanmıştır. Bunlar
patofizyolojik bulgularına göre üç grupta toplanabilir
(Tablo 6-5):
• Hepatik tip. Karaciğerde kullanılan çeşitli enzimler, gli­
kojenin depolanması için sentezinde ve glikojeni ser­
best glukoza dönüştürme kullanılır. Bu nedenle, gliko­
jen metabolizmasıyla ilgili hepatik enzimlerin eksikli­
ği, başlıca iki klinik bulguyla ilişkilidir: glikojen depo-
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 233
Tablo 6-5 Glikojenozların Başlıca Altgrupları
Klinikopatolojik Enzim
Kategori Spesifik Tip Eksikliği
Hepatik tip Hepatorenal (von Glukoz-6 -
Gierke hastalığı, fosfataz
tip 1)
Miyopatik form Mc Ardle sendromu Kas
(tip V) fosforilazı
Çeşitli formlar Jeneralize Lizozomal
glikojenoz glukozidaz
(Pompe hastalığı, (asit maltaz)
tip II)
lanması sonucu karaciğerde büyüme ve glukoz yapımında­
ki bozukluğa bağlı olarak hipoglisemi (Resim 6-12). Glu-
koz-6 -fosfataz eksikliği sonucu oluşan Von Gierke has­
talığı (tip I glikojenoz), glikojenozların hepatik formu­
nun en önemli örneğidir (Tablo 6-5'e bakınız).
Miyopatik tip. Glikojen çizgili kasta önemli bir enerji
kaynağıdır. Dolayısıyla, glikojen depo hastalıklarının
çoğu formunun, çizgili kası etkilemesi şaşırtıcı değil­
dir. Glikolizde yer alan enzimlerin eksik olduğu du­
rumlarda, kaslarda glikojen depolanması olur ve ye­
tersiz enerji üretimine bağlı olarak kas güçsüzlüğü or­
taya çıkar. Tipik olarak, glikojen depo hastalıklarının mi­
yopatik formlarında egzersiz sonrası kas krampları ve mi-
yoglobinüri görülür. Bunun yanı sıra glikolizdeki blok ne­
deniyle, egzersiz kan laktat düzeyinde artışı indükleye-
mez. Kas fosforilazı eksikliği sonucu ortaya çıkan Mc
Ardle hastalığı (tip V glikojenoz), miyopatik glikoje-
nozlarm prototipidir.
Tip II glikojenoz (Pompe hastalığı) lizozomal asit mal-
taz eksikliği sonucunda ortaya çıkar. Bu nedenle he­
men hemen her organda glikojen depolanması olur,
ancak kardiyomegali en belirgin olanıdır. En fazla et­
kilenen hastalar, kardiyorespiratuar yetmezliğin baş­
lamasından sonraki 2 yıl içinde kaybedilir. Kayıp en­
zim (glukozidaz) tedavisi, kardiyak kas hasarını geri
döndürebilir ve ömrü bir miktar uzatabilir.
Morfolojik
Değişiklikler Klinik Özellikler
Hepatomegali: glikojen ve az Tedavi edilmeyen hastalarda büyüme
miktarda lipidin birikimi; geriliği, kısa boy, hepatomegali ve
intranükleer glikojen renomegali
Renomegali: kortikal tübüllerin Çoğu zaman konvülsiyonlara neden
epitel hücrelerinde olan, glukoz mobilizasyonundaki
intrasitoplazmik glikojen bozukluğa bağlı hipoglisemi
birikimi Dengesi bozulmuş glukoz metabolizması
nedeniyle gelişen hiperlipidemi ve
hiperürisemi; birçok hastada gut ve
ciltte ksantomlar gelişir
Trombosit disfonksiyonuna bağlı kanama
diyatezi
Tedavi ile (sürekli glukoz kaynağı
verilerek) birçok hasta hayatta kalır ve
uzun dönemde hepatik adenomlar gibi
geç komplikasyonlar gelişir
Sadece iskelet kasında; Ağır egzersizle ortaya çıkan ağrılı
subsarkolemmal lokalizasyonda kramplar
belirgin olan glikojen birikimi Hastaların %50’sinde myoglobinüri
görülür
Başlangıç erişkin yaştadır (>20 yıl).
Kas egzersizi ile venöz kanda laktat
düzeyi artmaz
Normal yaşam süresini etkilemez
Hafif hepatomegali: lizozomlarda Hayatın ilk 2 yılı içinde masif
glikojen birikimine bağlı kardiyomegali, kas hipotonisi ve
balonlaşma sonucunda kardiyorespiratuar yetmezlik
dantelimsi sitoplazmik görünüm Sadece iskelet kası tutulumuyla
Kardiyomegali: sarkoplazma içinde giden, daha hafif erişkin formunda
ve de membrana bağlı glikojen kronik miyopati.
İskelet kası: kalptekine benzer
bulgular (yukarıdaki
kardiyomegali bahsine bakınız)
Ö ZET
Glikojen Depo Hastalıkları
• Glikojen metabolizmasında yer alan enzimlerin eksikliği
karaciğer, kas veya tüm dokularda, normal ya da anormal
glikojen formlarının birikmesine neden olur.
• Hepatik form da (von Gierke hastalığı), hepatik glukoz-6-
fosfataz eksikliği sonucu, karaciğer hücrelerinde glikojen
depolanır. Birkaç miyopatik form mevcuttur. Bunlardan bi­
ri olan McArdle hastalığında, kas fosforilazı eksikliği, iske­
let kaslarında depolanmaya ve egzersiz sonrası krampla­
ra neden olur. Pompe hastalığında lizozomal asit maltaz
eksikliği vardır, bütün organlar etkilenir, ancak en belirgin
tutulum kalptedir.
Hücre Büyümesini Düzenleyen Proteinleri
Kodlayan Genlerdeki Mutasyonların Neden
Olduğu Hastalıklar
Bölüm 5'te detaylı olarak anlatıldığı gibi, protoonkogen-
ler ve tümör supresör genler olmak üzere iki grup gen,
normal hücre büyümesi ve diferansiasyonu düzenler. Bu
genleri etkileyen mutasyonlar, tümörlerin patogenezinde
234 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
Karaciğer NORMAL
GLİKOJEN DEPO HASTALIĞI— HEPATIK TİP
“ ar
r P ° OOOOOp,
^O O O ooO ^1
.. Glikojen
Glukoz - <
OO ' | Düşü
Düşük kan glukozu
GLİKOJEN DEPO HASTALIĞI— MYOPATİK TİP
enerji
çıkışı
Resim 6 -1 2 Ü st, Karaciğer ve iskelet kasında normal glikojen
metabolizmasının basit şeması. O rta , glikojen metabolizmasında
yer alan karaciğerdeki enzimlerin, kalıtsal eksikliğinin etkileri. A lt,
iskelet kasında glikojeni metabolize eden enzimlerin, genetik eksik­
liğinin sonuçları.
rol oynamaktadır ve sıklıkla somatik hücrelerde ortaya çı­
kar. Ancak tüm kanserlerin yaklaşık %5-10'unda, bazı tü­
mör supresör genleri etkileyen mutasyonlar, germ hücre­
leri de dahil olmak üzere, vücuttaki tüm hücrelerde bulu­
nur. Böylelikle bu mutasyonlar nesiller boyunca aktarıla­
bilir ve sonraki nesillerin kalıtsal tümörlere olan yatkınlı­
ğına zemin hazırlar. Bu konu Bölüm 5'te daha detaylı ola­
rak tartışılmıştır.
KOMPLEKS MULTİGENİK
HASTALIKLAR
Multifaktöriyel ya da poligenik bozukluklar olarak da
isimlendirilen kompleks multigenik hastalıklar, genlerin
varyant formları ile çevresel faktörler arasındaki etkile­
şimlere bağlı olarak ortaya çıkar. En az iki alleli olan ve
popülasyonun en az %1 'inde ortaya çıkan ortaya çıkan ge­
netik varyanta polimorfizm denir. Yaygın hastalık-yaygm
varyant hipotezine göre, kompleks multigenik hastalıkla­
rın oluşumunda, her biri hafif etki ve düşük penetrans
gösteren pek çok polimorfizmin, birlikte kalıtılması rol
oynar. Tip 1 diyabet gibi yaygın kompleks hastalıklara ait
çalışmalardan, iki önemli gerçek daha ortaya çıkmıştır:
• Kompleks hastalıklar, pek çok polimorfizmin kolektif
kalıtımı sonucu ortaya çıkarken, polimorfizmler ara­
sında önemleri bakımından farklar vardır. Örneğin, tip
1 diyabette 20-30 kadar gen işe karışırken, bunlar ara­
sında 6-7 tanesi çok önemlidir ve az sayıda HLA alleli
riskin %50'sinden fazlasından sorumludur (Bölüm 19).
• Aym tipteki birden fazla hastalıkta bazı polimorfizm­
ler ortak iken, bazıları hastalığa özgüdür. Bu gözlem
immun aracılı inflamatuar hastalıklarda net olarak
gösterilmiştir (Bölüm 4).
Çok sayıda normal fenotipik özellik, örneğin saç rengi,
göz rengi, deri rengi, boy ve zeka multigenik kalıtım ile
belirlenir. Bu özellikler (kantitatif kişisel özellik lokusları-
cjuantitative trait loci [QTL]-olarak da bilinir) tüm popü-
lasyon grupları içerisinde ve de aynı zamanda çapraz ola­
rak, sürekli varyasyon gösterir. Oysa çevresel etkiler de,
kompleks kişisel özelliklerin fenotipik ekspresyonuna
anlamlı etki yapar. Örneğin tip 2 diabetes mellitus komp­
leks multigenik hastalıkların birçok özelliğine sahiptir.
Klinik olarak iyi bilinen bir durum, etkilenen kişilerde,
hastalığın ilk ortaya çıkışının sıklıkla kilo alımı sonrası ol­
masıdır. Bu nedenle obesite ve diğer çevresel etkiler, di­
yabetin genetik özelliklerini etkiler ve gerçek yüzünü or­
taya çıkarır. Bir hastalığı bu kalıtım şeklinde kabul etmek
dikkatli olunması gereken bir konudur. Bu tür çıkarım­
lar, başta ailesel gruplaşma olmak üzere pek çok faktöre
bağlıdır, ve mendelian ve kromozomal geçiş şekillerinin
dışlanması gereklidir. Bir hastalığın farklı şiddet düzeyle­
ri gösteren grupları olması, kompleks multigenik hastalık
olduğunu düşündürür. Ancak daha önce de belirtildiği
üzere, tek mutant genlerin değişik eksprese edilmesi ve
penetrasyonunun az görülmesi de, bu fenomen için göz
önünde tutulmalıdır. Bu sorunlar nedeniyle, bazen men­
delian ve multifaktöriyel hastalıkları ayırmak zordur.
SİTOGENETİK HASTALIKLAR
Kromozom anormallikleri, aslında düşünüldüğünden çok
daha sık ortaya çıkar. Yaklaşık olarak her 200 yenidoğan
bebekten l'inin, kromozomal anormalliğin bazı şekilleri­
ne sahip olduğu tahmin edilmektedir. Gebelik süresini ta­
mamlayamayan fetüslerde, bu oran çok daha yüksektir.
Gebeliğin ilk üç ayında ortaya çıkan spontan düşüklerin
%50'sinde, fetüste kromozomal anormallik olduğu tahmin
edilmektedir. Sitogenetik hastalıklar kromozomların sayı
ya da yapısındaki değişiklikler sonucunda ortaya çıkabilir,
otozomları ya da seks kromozomlarını etkileyebilir.
Kromozomal bozuklukların tartışmasına girişmeden
önce; sitogenetikçinin temel tanısal yöntemi olan lcaryo-
tiplemeyi gözden geçirmek uygun olur. Karyotip, meta-
faz aşamasmdaki kromozomların boyanarak, boylarına
göre uzundan kısaya doğru dizildiği bir fotografik göste­
rimdir. Kromozomları boyamak için çeşitli teknikler ge­
liştirilmiştir. Yaygın olarak kullanılan Giemsa boyama
(G-bantlama) tekniği; her kromozomun, farklı genişlik­
lerde ve dizilimde, koyu ve açık boyanan bantlardan
oluşmuş değişik bir görünüme sahip olduğunu göster­
mektedir (Resim 6-13). Bantlama tekniklerinin kullanıl­
ması; her kromozomun tanımlanmasını ve bant pater-
ninde değişiklik yapacak ölçüde büyük yapısal anormal­
liklerin saptanmasına ve yerinin belirlenmesine olanak
sağlar (ileride anlatılmaktadır).
 Sitogenetik Hastalıklar 235

Kol Bölge Bant Sub-Bant

i
i
ı / ir
1 2 3 4 5
4*-- j--------- — •S.
M
** M
M M
trjrs î* V S* $ •f ,1 1
* £ m * : y, \ !
§ $ h m - r> <r i i S

6 7 8 9 10 11 12

-m
İ
t *»
M ^ M $ r £
fi £ R *5 - 4- o % İh tp.
•-« *- v• U M
^ t» *. 5
13 14 15 16 17 18
c

*' * n• •• . v>
• t
* * *• N
19 20 21 22 X Y

Resim 6-13 Normal bir erkeğin (46, XY) G bantlama tekniği ile yapılmış karyotipi. Ayrıca X kromozomunun bantlama paterni; krom o­
zom kolları, bölgeleri, bantları ve subbantları ile birlikte gösterilmektedir.
(D r. Stuart Schwartz, Departm ent o f Pathology, University o f Chicago, Illinois, İL tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.)

Sayısal Anormallikler sonra anlatılacağı üzere, seks kromozomlarını ilgilendi­

İnsanlarda normal kromozom sayısı 46'dır (2n=46). Hap­
loid sayının (n) tam katları öploid olarak isimlendirilir.
Kromozom sayılarının 3n veya 4n gibi olmasına poliploid
denir. Poliploidi genellikle spontan abortusla sonuçlanır.
Anöploid ise, n'nin tam katı olmayan sayılara denir. Anöp-
loidinin ana nedeni; ilk mayotik bölünmede homolog bir
kromozom çiftinin ayrılmaması ya da ikinci mayotik bö­
lünme sırasında kardeş kromatidlerin ayrılmasında bir
hata olmasıdır. Bunlardan İkincisi, somatik hücrelerde
mitoz sırasında da olabilir ve iki anöploid hücrenin orta­
ya çıkmasıyla sonuçlanır. Homolog kromozomların bir
çift oluşturmasındaki hata ve bunu takip eden rastgele
ayrılma (anafaz duraklaması) da anöploidiye neden olabi­
lir. Mayoz sırasında ayrılmama olur ise, oluşan gametler
ekstra bir kromozoma (n + 1 ) ya da eksik bir kromozoma
(n - 1) sahip olur. Böyle gametlerin normal gametlerle
döllenmesi sonucunda iki tip zigot oluşur: ekstra kromo­
zomu (2 n + 1 ) olan trizomik zigot ve monozomik (2 n - 1 )
zigot. Bir otozom kromozomu ilgilendiren monozomi ya­
şamla bağdaşmaz iken, sadece bazı otozom kromozomla­
rın trizomileri ve seks kromozomlarının monozomileri
yaşamla bağdaşır. Bu durumlar, ileride anlatılacağımız gi­
bi, genellikle değişik derecelerde fenotipik anormallikler­
le birlikte görülür. Mozaisizm; tek bir bireyde, farklı kro­
mozom materyalini taşıyan iki ya da daha fazla hücre po-
pülasyonunun varlığını anlatmak için kullanılan bir te­
rimdir. Kromozom sayıları açısından bakıldığında, post-
zigotik mitotik ayrılmama, bir trizomik ve bir monozo­
mik yavru hücrenin oluşmasıyla sonuçlanır. Bu hücrele­
rin sonraki nesilleri, mozaik hücreler oluşturur. Daha
ren mozaizm sık iken, otozomal mozaizm sık değildir.
Yapısal Anormallikler
Kromozomlardaki yapısal değişiklikler, genellikle kromo­
zomda kırık olması ve sonrasında materyalin kaybı ya da
yeniden düzenlenmesi sonucu oluşur. Bu değişiklikleri
belirtirken, genellikle kullanılan sitogenetik simgeler ola­
rak, p (Fransızca "petit") bir kromozomun kısa kolunu, q
ise uzun kolunu ifade eder. Her bir kol, sentromerden uca
doğru numaralanmış (1, 2, 3 vb) bölgelere bölünmüştür.
Her bir bölgede ise bantlar sayısal olarak dizilmiştir (Re­
sim 6-13). Buna göre, 2q34 ikinci kromozomun uzun ko­
lunun üçüncü bölgesinin dördüncü bandını göstermekte­
dir. Kırıklardan sonra gerçekleştirilen kromozomal yeni­
den düzenlenmeler şu şekilde oluşur (Resim 6-14):
® Translokasyon bir kromozomun bir kısmının, diğer bir
kromozoma transferi anlamına gelir. Bu genellikle kar­
şılıklıdır (resiprokal). Yani fragmanlar iki kromozom
arasında karşılıklı olarak yer değiştirir. Genetik simge
olarak translokasyonlar, t harfi ile gösterilir. Bu harften
sonra etkilenen kromozomlar nümerik sıra ile verilir -
örneğin 46, XX, t (2;5) (q31;pl4). Bu ifade; 2. kromozo­
mun uzun kolunun (q) 3. bölgesi 1 . bandı ile 5. kromo­
zomun kısa kolunun (p) 1 . bölgesi 4. bandı arasında
karşılıklı bir translokasyonu gösterir. Kırılan fragman­
ların tümü yer değiştirdiğinde ise, bu duruma dengeli
karşılıklı translokasyon denilmektedir (Resim 6-14). Bu
durumda taşıyıcıda normal kromozom sayısı ve gene­
tik materyalin tümü mevcut olduğundan, translokas­
yon taşıyıcıya zarar vermez. Ancak gametogenez sıra-
236 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
TRANSLOKASYONLAR
¥ Dengeli karşılıklı
C D C D c B tn b
▼ Sentrik füzyon
o il M l) CTO M M )
İNVERSİYONLAR
e c ?ü h Parasentrik >m c T
c b « D — — - o * c d
Resim 6 -1 4 Kromozomal rearanjmanlarının (yeniden düzenleme) tipleri.
smda anormal (dengesiz) gametler ortaya çıkar, bu da
anormal zigotların oluşmasına neden olur. İki akro-
sentrik kromozomu ilgilendiren özel bir translokas-
yon şekli, sentrik füzyon tipi translokasyon ya da ro-
bertsonian translokasyondur. Burada tipik olarak her
iki kromozomun da kısa kolunu etkileyen, sentrome-
re yakın kırıklar oluşur. Segmentlerin transferi, biri
çok büyük, diğeri ise oldukça küçük iki kromozom
oluşmasına neden olur (Resim 6-14). Kısa fragmanlar
kaybolduğundan, taşıyıcı 45 kromozoma sahip olur.
Bütün akrosentrik kromozomların kısa kolları, ribo-
zomal RNA genleri gibi artık genleri taşıdığından, bu
kayıp yaşamla bağdaşır. Ancak gametogenez sırasın­
da dengesiz gametlerin oluşumuna ve sonraki nesilde
anormalliklere neden olabilir.
® Izokromozomlar sentromerin dik yerine yatay olarak
bölünmesiyle ortaya çıkar. Kromozomun iki kolundan
biri kaybolur, kalan kol ise kopyalanır. Sonuçta sade­
ce iki kısa kolu ya da iki uzun kolu olan bir kromozom
oluşur. Canlı doğumlarda en sık görülen izokromo-
zom, X kromozomunun uzun kolunu içerir ve i(Xq)
olarak gösterilir. Bu izokromozom normal X kromozo­
mu taşıyan bir gametle döllendiğinde, sonuçta Xp üze­
rindeki genler için monozomi, Xq üzerindeki genler
için ise trizomi ortaya çıkar.
« Delesyon kromozomun bir kısmının kaybı demektir.
Tek bir kırık olması, bunun ucunda kalan terminal
segmentin yitirilmesine yol açar. İki yerde kırık olup,
proksimal ve distal segmentlerin yeniden birleşmesi,
bir ara segmentin kaybıyla sonuçlanabilir. Sentromeri
olmayan bu izole segment, hemen hemen hiçbir za­
man varlığını sürdüremez ve böylece pek çok gen kay­
bedilir.
CDOZD CDCZD
C l T'TlTOl M l . ) (TOD_
Robertsonyan
Kayıp
HALKA KROMOZOMLAR
) C T O T C O — *
® İnversiyon bir kromozomda iki kırık olup, bunların ara­
sındaki bölgeden çıkan segmentin, tam (180 derece)
bir dönüş yaptıktan sonra, tekrar birleşmesiyle oluşur.
® Halka (ring) kromozom delesyonun bir çeşididir. Kromo­
zomun her iki ucundaki segmentlerin kaybından sonra,
kollar halka oluşturacak şekilde birbirine birleşir.
Kromozomal Hastalıkların Gene! Özellikleri
® Kromozomal hastalıklar kromozomların yokluğu (de­
lesyon, monozomi), fazlalığı (trizomi) veya anormal
şekilde yeniden düzenlenmesi (translokasyon) şeklin­
de olabilir.
® Genellikle kromozomal materyalin kaybı, kazancın­
dan daha fazla ciddi eksiklere neden olur.
® Fazla kromozomal materyal, tam bir kromozom (tri-
zomilerde olduğu gibi) ya da kromozomun bir kısmı
(robertsonian translokasyonda olduğu gibi) şeklinde
olabilir.
® Seks kromozomlarındaki dengesizlikler (fazlalık ya
da kayıp), otozomal kromozomlardakilerden daha iyi
tolere edilir.
• Seks kromozomu hastalıkları genellikle hafif anomali­
ye neden olur, bazen doğumda farkedilmeyebilir. In-
fertilite sık görülen bir durumdur, adolesan yaşa ka­
dar tanı alamaz.
® Çoğu olguda kromozomal hastalık, de novo değişik­
likler sonucu oluşur (yani ebeveynler normaldir ve
kardeşlerde tekrarlama riski düşüktür). Ancak bu ku­
ralın seyrek görülen, fakat önemli bir istisnası, Down
sendromunun translokasyon formunda ortaya çıkar
(daha sonra açıklanacaktır).

Karyotip değişiklikleri ile giden bazı spesifik hastalık ör­
nekleri sırada sunulmaktadır.
Otozom Kromozomları İlgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar
Uç otozomal trizomi (21, 18 ve 13) ile beşinci kromozo­
mun kısa kolundaki kısmi delesyonla oluşan bir deles-
yon sendromu ("eri du cat" sendromu) ilk tanımlanan
kromozomal anormalliklerdir. Yakın zamana kadar pek
çok ilave trizomiler ve delesyon sendromları (2 2 q'yu et­
kileyen gibi) tanımlanmıştır. Bu hastalıkların çoğu nadir­
dir, ancak klinik bulguları kolay tanınmalarına yardımcı
olur (Resim 6-15).
Sadece trizomi 21 ve 2 2 q ll.2 delesyonu, daha detaylı
bilgi vermeye değecek sıklıkta görülmektedir.
Trizomi 21 (Down Sendromu)
Down Sendromu kromozom hastalıklarının en sık görü­
lenidir. Etkilenmiş kişilerin yaklaşık %95’inde trizomi 21
vardır. Böylelikle bu kişilerin kromozom sayısı 47'dir.
Daha önce de bahsedildiği gibi, trizomilerin, dolayısıyla
Down sendromunun en sık nedeni mnyotik ayrılmama
olayıdır. Bu çocukların anne babaları, normal karyotipe
sahiptir ve tamamen normal bireylerdir. Down sendro­
mu insidansı üzerine, anne yaşının önemli bir etkisi vardır.
Hastalık 20 yaşından genç kadınların çocuklarında 1550
canlı doğumda 1 görülürken, 45 yaşından büyük kadın­
larda bu oran, aksine 25 canlı doğumda l'dir. Hastalığın
anne yaşıyla olan ilişkisi, olguların çoğunda 2 1 . kromo­
zomdaki mayotik ayrılmama olayının ovumda gerçekleş­
tiğini düşündürmektedir. Gerçekten de, vakaların %95-
inde fazla kromozom, maternal kaynaklıdır. Mayotik ay­
rılmama olayının, ovumda daha yüksek oranda görülme­
sinin nedeni henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Fazla
kromozomun babadan geldiği olgularda ise, baba yaşının
bir etkisi bulunmamıştır.
Tüm trizomi 21 hastalarının yaklaşık %4'ünde, ekstra
kromozomal materyal, ekstra bir kromozom olarak değil
de, 21. kromozomun uzun kolunun, 22. ya da 14. kromo­
zoma translokasyonu şeklindedir. Böyle olgular her za­
man olmasa da, sıklıkla aileseldir. Translokasyon göste­
ren kromozom, tipik olarak robertsonian translokasyon
taşıyıcısı olan anne ya da babadan geçer. Trizomi 21 gös­
teren olgularının yaklaşık %1'i mozaiktir, yani hem 46,
hem de 47 kromozomu olan hücrelere sahiptir. Bu olgu­
lar, embriyogenezin erken bir evresinde 2 1 . kromozo­
mun mitotik ayrılmaması sonucu ortaya çıkar. Bu olgu­
larda klinik bulgular anormal hücrelerin oranına bağlı
olarak değişken ve daha hafiftir.
Bu hastalığın tanısal klinik özellikleri olan, düz yüz
profili, oblik palpebral fissürler ve epikantik kıvrım (Re­
sim 6-15) genellikle, hatta doğumda bile, kolayca farkedi-
lir. Down sendromu şiddetli mental geriliğin başta gelen
nedenidir. Etkilenen kişilerin yaklaşık %80'inde IQ sevi­
yesi 25-50 arasındadır. İronik olarak, şiddetli derecede
dezavantajlı durumda olan bu çocuklar; kibar, utangaç
mizaçlı olup, daha şanslı olan normal kardeşlerine göre
daha kolay yönlendirilir. İlgi çekici olarak, mozaik Down
sendromlu olanlar, hafif fenotipik özellik gösterirler ve
sıklıkla normale yakın, hatta normal zekaya sahiptirler.
Fenotipik anormallikler ve mental geriliğe ek olarak, söy­
lemeye değer klinik bulgular şunlardır:
Sitogenetik Hastalıklar 237
® Hastaların yaklaşık %40'mda konjenital kalp hastalığı
vardır. Bunlar arasında en sık olanı atriyal septal de-
fekt, atrioventriküler kapak malformasyonu ve ventri-
küler septal defekti kapsayan endolcardiyal yastık de-
fektleridir (Bölüm 10). Bebeklik ve erken çocuklukta
görülen ölümlerin çoğundan kardiyak sorunlar so­
rumludur. Ozofagus ve ince bağırsak atrezilerini içe­
ren pek çok diğer konjenital malformasyon da sıktır.
• Trizomi 21'li çocuklar 10-20 kat daha fazla akut lösemi
gelişme riskine sahiptir. Hem akut lenfoblastik lösemi,
hem de akut myeloid lösemi ortaya çıkar (Bölüm 11).
• Aslında trizomi 21'li tüm hastalar, 40 yaşın üstünde,
beynin dejeneratif bir bozukluğu olan Alzheimer has­
talığının karakteristik nöropatolojik değişikliklerini
gösterirler (Bölüm 22).
® Down sendromlu hastalarda özellikle akciğeri tutan
ciddi enfeksiyonlara ve tiroid otoimmunitesine karşı
onları yatkın kılan anormal immun yanıtlar ortaya çı­
kar (Bölüm 19). Başta T hücre fonksiyonlarının etki­
lenmesi olmak üzere, pekçok anormallik bildirilmesi­
ne rağmen, immünolojik bozukluğun temeli açık de­
ğildir.
Bütün bu sorunlara rağmen, gelişmiş tıbbi bakım trizomi
21'li hastaların yaşam sürelerini arttırmıştır. Günümüzde
medyan ölüm yaşı 47 yıl olup, 1983 yılında sadece 25 idi.
Down sendromunun karyotipinin yıllardan beri bilinme­
sine rağmen, bu hastalığın moleküler temeli belirsizdir.
İnsan genom projesinden elde edilen bilgiler 2 1 . kromo­
zomun yaklaşık 500 gen taşıdığım göstermektedir. Bun­
ların içerisinde yaklaşık 170'i korunmuş protein kodla­
yan genler ve 5'i miRNAlardır. Down sendromu fenotipi-
nin, kendi başına 2 1 . kromozom üzerindeki protein kod­
layan genlerin dozundaki artıştan mı, yoksa miRNA'nm
kontrolsüz ekspresyonunun, diğer kromozomlar üzerin­
deki hedef genlere olan etkisinden (daha önce açıklandı­
ğı gibi, miRNAlar, hedef geni inhibe ederek etki yapmak­
tadır) mi kaynaklandığı bilinmemektedir. Down sendro­
munun patogenezinde, "baş sanık" olarak, 2 1 . kromo­
zom üzerinde iki tane aday gen söz konusudur. DYRK1A
serin-treonin kinaz enzimini kodlar iken, RCAN1 (kalsi-
nörin 1 regülatörü) lcalsinörin isimli, kritik bir enzim
olan hücresel fosfatazı kodlar.
22q11.2 Delesyon Sendromu
2 2 q ll. 2 delesyon sendromu, 2 2 . kromozomun uzun ko­
lunda 1 1 . banttaki küçük bir interstisyel delesyon sonu­
cunda ortaya çıkan bir hastalık spektrumudur. Bu deles­
yon sendromunun klinik bulguları arasında, kanın çıkış
yollarını ilgilendiren konjenital kalp hastalıkları, damak
anomalileri, fasiyal dismorfizm, gelişme geriliği, timik hi-
poplazi, T-hiicre aracılı bağışıklıkta bozukluk (Bölüm 4)
ve hipokalsemiye neden olan paratiroid hipoplazisi (Bö­
lüm 19) sayılabilir. Önceden bu klinik bulguların, DiGeor-
ge sendromu ve velokardiyofasiyal sendrom olmak üzere iki
farklı hastalığa ait olduğu düşünülüyordu. Ancak şimdi
her iki hastalığın da, 2 2 q l l . 2 delesyonu ile ortaya çıktığı
bilinmektedir. Değişik klinik bulgulardan, delesyonun ye­
ri ve büyüklüğündeki farklılıklar sorumludur. Hastalarda
T-hücre immün yetmezliği ve hipokalsemi baskın oldu­
ğunda DiGeorge sendromu düşünülür iken, hafif immün
yetmezlik, fakat belirgin dismorfik bulgular ve kardiyak
patolojiler olduğunda ise velokardiyofasiyal sendrom söz
238 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Mental Epikantik
retardasyon kıvrımlar ve
Belirgin düz yüz profili TRİSOMİ 21: DOWN SENDROMU
boyun cildi
Simian İnsidans: 700 doğumda 1
çizgisi Karyotipler:
Trisomi 21 tipi: 47,XX, +21
Translokasyon tipi 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
Mozoaik tipi: 46,XX/47,XX, +21
Konjenital

defektleri
Bağırsak Umblikal herni
tıkanması

Lösemiye
eğilim
Belirgin kafa arkası
Mental retardasyon
Hipotoni

Mıkrognatı

Birinci ve ikinci ayak parmaklan Düşük kulaklar

arasında boşluk Kısa boyun
Üstüste
binen parmaklar

Doğumsal
TRİSOMİ 18: EDWARDS SENDROWIU kalp defektleri

İnsidans: 8000 doğumda 1

Karyotipler: Renal malformasyonlar
Trisomi 18 tipi: 47,XX, +18
Mozaik tipi: 46,XX/47,XX,+18
Kalçada abdüksiyon
kısıtlılığı

Mikroftalmi Mikrosefali ve
mental retardasyon

Yarık dudak ve Ayakta “rocker bottom”

damak deformitesi

defektleri

Umblikal
herni Renal defektler
TRİSOMİ 13: PATAU SENDROMU
insidans: 15,000 doğumda 1
Karyotipler:
Trisomi 13 tipi: 47,XX, +13
Translokasyon tipi: 46,XX,+13,der(13;14)(q10;q10)
Mozaik tipi: 46,XX/47,XX,+13

Ayakta “rocker bottom”

deformitesi

Resim 6 -1 5 En sık görülen üç otozomal trizominin klinik özellikleri ve karyotipleri.


konusudur. Bu malformasyonlara ek olarak, 2 2 q ll.2 de-
lesyonu olan hastalar, özellikle şizofreni ve bipolar bozulduk
gibi psikozlar için de yüksek risk taşımaktadır. Bu sendro-
mun moleküler temeli tam olarak anlaşılamamıştır. Kro­
mozom 1 1 üzerindeki etkilenen bölge birçok gen içer­
mektedir. Bunlar arasında, TBX1 adı verilen bir transkrip­
siyon faktör geninin, sorumlu gen olabileceği düşünül­
mektedir. Çünkü bu genin kaybının DiGeorge sendromu-
nun ortaya çıkışı ile birlikte görüldüğü anlaşılmıştır.
Klinik bulgularla bu hastalıktan şüphelenildiğinde, ke­
sin tanı floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile delesyo-
nun gösterilmesi sonucunda konabilir (Resim 6-37, B).
Q Ö ZET
Otozomal Kromozomları İlgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar
• Down sendromuna 21. kromozomdaki genlerin ekstra bir
kopyasının varlığı eşlik eder. En sık trizom i 21'e bağlı gö­
rülür. Daha nadir olarak ise, 21. kromozomdan diğer kro­
mozomlara fazladan kromozomal materyalin translokas-
yonuna ya da mozaisizme bağlı olarak ortaya çıkar.
• Down sendromu olan hastalarda ağır mental retardas-
yon, düz yüz profili, epikantal kıvrımlar, kardiyak malfor-
masyonlar, artmış lösemi ve enfeksiyon riski ve erken yaş­
larda Alzheimer hastalığı gelişimi görülür.
• 22q11.2 kromozomal lokusundaki genlerin delesyonu
yüz, kalp, timus ve paratiroidleri etkileyen malformas­
yonlara neden olur. Bunun sonucunda ortaya çıkan hasta­
lıklar (1) DiGeorge sendromu (tim ik hipoplazi, azalmış T-
hücre aracılı bağışıklık, paratiroid hipoplazisi ve hipokal-
semi) ya da (2) velokardiyofasiyal sendrom (kanın çıkış yol­
larını tutan konjenital kalp hastalıkları, fasiyal dismorfizm
ve gelişme geriliği) olarak bilinmektedir.
Seks Kromozomlarını İlgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar
Seks kromozomlarını ilgilendiren, 45,X ile 49,XXXXY
arasında değişen bazı anormal karyotipler yaşamla bağ­
daşmaktadır. Gerçekten de fenotip olarak normal olan,
ancak iki, hatta üç tane Y kromozomu taşıyan erkekler
saptanmıştır. Otozomal kromozomlarda ise böyle aşırı
karyotipik sapmalar görülmemektedir. Bu durum büyük
oranda iki faktöre bağlanabilir: (1) X kromozomlarının li-
yonizasyonu, (2) Y kromozomunun taşıdığı çok az mik­
tardaki genetik bilgi. Liyonizasyon fikri; ilk kez, Mary
Lyon tarafından 1962'de, kadınlarda sadece bir X kromo­
zomunun genetik olarak aktif olduğunu ileri sürdüğünde
başlamıştır. X kromozomu inaktivasyonu erken fetal dö­
nemde, gebe kalındıktan yaklaşık 16 gün sonra gerçekle­
şir. X kromozomu, gelişmekte olan embriyoyu temsil
eden primitif hücrelerden her birinde, ister babadan, is­
ter anneden gelsin, rastgele inaktive olur. Bu X kromozo­
mu, bir kez inaktive olduktan sonra, hücrelerin tüm döl­
lerinde genetik olarak nötralize olmuş şekilde kalır. Ay­
rıca tüm X kromozomları içinde sadece biri aktif kalır,
örneğin 48,XXXX olan bir kadında sadece bir aktif X kro­
mozomu vardır. Bu durum, normal kadınların, erkekler­
le karşılaştırıldığında, neden X kromozomu tarafından
kodlanan fenotipik özellikleri iki kat fazla dozda taşıma­
dıklarını açıklar. Lyon hipotezi ayrıca, normal kadınla­
rın; biri aktif maternal X, diğeri aktif paternal X taşıyan
Sitogenetik Hastalıklar 239
iki ayrı hücre popülasyonu taşımak suretiyle, neden ger­
çekte mozaik olduğunu da açıklar.
Lyon hipotezi temelde geçerliliğini korumakla birlik­
te, zaman içerisinde bazı değişiklikler de olmuştur. Daha
önemlisi, inaktif X üzerindeki tüm genlerin kapatıldığı­
na ("switched off") dair ilk öngörüler revize edilmiş ve
son zamanlardaki çalışmalarda; Xp üzerindeki genlerin
%21'-nin ve Xq üzerindekilerin ise daha az oranda (%3)
inaktivasyondan kaçtığı gösterilmiştir. Bu olasılık, daha
sonra tartışılacak olan monozomik X kromozom hasta­
lıkları ya da Turner sendromunu ilgilendirmektedir.
Fazla Y kromozomları kolaylıkla tolere edilmektedir,
çünkü Y kromozomu üzerinde taşındığı bilinen tek ge­
netik bilgi erkek farklılaşması ile ilgilidir. X kromozomu
sayısı ne olursa olsun, erkek fenotipini, mutlaka Y kro­
mozomu varlığının yarattığının bilinmesi önemlidir. Er­
kek farklılaşma geni (SRY, Y kromozomunun seks belir­
leyici bölgesi) Y kromozomunun kısa kolunda yer alır.
Seks kromozomlarının aberasyonları sonucu gelişen,
kısaca anlatılacak sıradaki iki hastalık, Klinefelter send­
romu ve Turner sendromudur.
Klinefelter Sendromu
Klinefelter sendromunu en iyi şekilde tanımlamak gerekirse,
en az iki X kromozomu ve bir veya daha fazla Y kromozomu
varlığında ortaya çıkan, erkek hipogonadizmidir. Etkilenen
hastaların çoğu 47,XXY karyotipine sahiptir. Bu karyotip,
mayoz sırasında seks kromozomlarının ayrılmaması so­
nucu ortaya çıkar. Fazla X kromozomu maternal ya da pa­
ternal kaynaklı olabilir. İleri anne yaşı yanı sıra, anne ya
da babadan birinin radyasyona maruz kalması, bu duru­
ma yol açan mayotik hataya katkıda bulunabilir. Hastala­
rın yaklaşık %15’i; 46,XY/47,XXY, 47,XXY/48,XXXY ve
buna benzer varyasyonlar içeren mozaik paternler göste­
rir. Mozaiklerde 46,XY bulunması genellikle daha hafif
bir klinikle ilişkilidir.
Klinefelter sendromunun klinik bulgularının geniş bir
spektrumu vardır. Hastalık kendini bazı kişilerde sadece
hipogonadizmle gösterir. Ancak hastaların çoğunda,
ayak tabanı ile pubis kemiği arasındaki mesafenin artması
sonucu ortaya çıkan uzun vücut görünümünden kaynak­
lanan farklı vücut yapısı vardır. Önükoid ("eunuchoid")
vücut yapısı da karakteristiktir. Yüz, vücut ve pubis kıllan-
masıııda azalma ve jinekomasti de sıklıkla gözlenir. Testis-
ler belirgin olarak küçüktür, bazen en büyük çapı sadece
2 cm olabilir. Testiküler atrofi ile ilişkili olarak, serum tes­
tosteron düzeyleri normalden düşüktür ve idrar gona­
dotropin düzeyleri artmıştır.
Klinefelter sendromu erkeklerde hipogonadizmin en sık ne­
denidir. Hastalar sadece nadiren fertü olabilir. Muhteme­
len bu kişiler, büyük oranda 46,XY hücrelerine sahip mo­
zaiklerdir. Kısırlık spermatogenez bozukluğuna bağlıdır
ve bazen total azospermi durumuna kadar ilerleyebilir.
Histolojik incelemede, mikroskopik kesitlerde hayalet
benzeri yapılar olarak görülen hiyalinize tübüller vardır.
Buna karşın Leydig hücreleri ise, hiperplazi ya da tubulle-
rin kaybına bağlı olarak sayıca artmış görünümde olduk­
larından daha belirgindir. Klinefelter sendromunda men­
tal retardasyon olmasına karşın, zeka geriliğinin derecesi
tipik olarak hafiftir, hatta bazı vakalarda herhangi bir ka­
yıp yoktur. Zekadaki azalma, fazla X kromozomu sayısı ile
ilişkilidir. Klinefelter sendromu hastalarında, diğer bazı
hastalıklar yüksek sıklıkta birlikte bulunabilir. Bunlar ara­
sında meme kanseri (normal erkeklerden 2 0 kat daha sık
240 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

görülür), ekstragonadal germ hücreli tümörler ve sistemik

lupus eritematozis gibi otoimmün hastalıklar sayılabilir.

Turner Sendromu
Turner sendromu, fenotipik özellikleri taşıyan) kadınlar­
da primer hipogonadizm ile karakterize olup, X kromo­
zomu kısa kolunun parsiyel ya da komplet monozomisi
sonucu ortaya çıkar. Rutin sitogenetik yöntemlerle, has­
taların yaklaşık %57'sinde, 45,X karyotip özelliğine ne­
den olan, X kromozomunun tümünün kaybı bulunmuş­
tur. Bunlar en ağır olarak etkilenen hastalardır ve genel­
likle doğumda ya da erken çocukluk döneminde tanı ala­
bilirler. 45,X Turner sendromunun tipik klinik bulguları;
ileri derecede (üçüncü persentilin altında) boy kısalığına
neden olan belirgin büyüme geriliği, dilate olmuş lenfa­
tik damarlanmaya bağlı boyun arka kısmında şişlik (be­
beklerde), daha büyük çocuklarda ise yelelenme ("web­
bing"), düşük arka saç çizgisi, kubitus valgus (kollarda
taşıma açısının artması), birbirinden uzak mesafeli me­
me başları ile birlikte kalkan şeklinde göğüs, yüksek da­
mak, el ve ayaklarda lenfödem, ayrıca atnalı böbrek, bi-
küspid aort kapağı ve aort koarktasyonu gibi değişik
konjenital malformasyonlardır (Resim 6-16). Çocukluk
çağındaki başlıca ölüm nedeni kardiyovasküler anomali­
lerdir. Etkilenen kızlarda adolesan dönemde normal se-
konder cinsiyet karakterleri gelişmez, yani genital organ­
lar infantil özellikte kalır, meme gelişimi minimaldir ve
pubik kıllanma azdır. Hastaların çoğunda primer ame-
nore vardır. Morfolojik incelemede; överlerin, folliküller-
den yoksun fibröz stroma içeren "streak" gonada dönüş­
insidans: 3000 kız doğumda 1
tüğü görülür. Bu hastaların mental durumu genellikle Karyotipler:
normaldir, ancak verbal olmayan, görsel yetilere daya­ Klasik: 45,X
nan bilgi işlemesinde hafif bozukluk olabilir. İlginç ola­ Detektif
rak, otoantikorlara bağlı gelişen hipotiroidizm, özelilikle ikinci X
izokromozom Xp olan kadın hastalarda ortaya çıkar. Bu kromozomu: 46,X,i(Xq)
46,XXq-
hastalarda, %50 gibi yüksek oranda klinik hipotiroidizm 46,XXp-
gelişmektedir. Erişkin bir hastada, kısa boy ile primer 46,X, r(X)
amenorenin birlikte görülmesi durumunda, Turner sendro­ Mozaik tipi: 45,X/46,XX
munun varlığından kuvvetle şüphelenilmelidir. Tanı karyo-
Resim 6 -1 6 Turner sendromunun klinik özellikleri ve karyotipleri.
tipleme ile konur.
Turner sendromlu hastalarının yaklaşık %43'ü ya mo­
zaiktir (hücre dizilerinden biri 45,X'tir) ya da X kromo­
zomunda yapısal anormallikler vardır. En sık görülen da, fetal överler embriyogenezin başında normaldir. An­
anormallik kısa kolun delesyonu ve bunun sonucunda cak ikinci X kromozomunun yokluğu ile, oosit kaybı hız­
uzun kolun izokromozomunun, 46,X,i(X)(qlO) oluşması­ lanır ve 2 yaş civarında tamamlanır. Bu nedenle, bir ba­
dır. Birlikte görülen yapısal bu anormalliklerin net etki­ kıma "menarşdan önce menapoz" durumu olur ve över­
si, X kromozomunun parsiyel monozomisine yol açar. ler, ovum ve follikül içermeyen atrofik fibröz artıklara
Delesyon ve mozaisizmin birlikte görüldüğü durumlar ("streak" over) geriler. Turner sendromlu hastalarda aynı
da bildirilmiştir. Turner sendromunun eşliğinde görülen zamanda gonad dışı diğer anormallikler görüldüğünden
karyotipik heterojenite iyi bilinmelidir, çünkü bu durum, dolayı, somatik dokuların normal büyüme ve gelişimi
fenotipteki önemli farklılıklardan sorumludur. Monozo- için gerekli bazı genlerin de X kromozomunda bulunma­
mi X hastalarının aksine, mozaik ya da delesyonu olanlar sı gerekir. Turner fenotipini etkileyen genlerden biri de,
hastalar, neredeyse normal bir görünüme sahip olabilir ve sa­ Xp22.33'te bulunan "short stature homeobox" (SHOX)
dece primer amenore ile başvurabilir. genidir. Bu gen, her iki X kromozomunda da aktif kalan gen­
Turner sendromunun patogenezi, henüz tam anlamıy­ lerden biridir ve Y kromozomunun kısa kolunda da aktif
la anlaşılmamıştır. Ancak yapılan çalışmalar bu konuya homoloğu olması nedeniyle benzeri yoktur. Bu nedenle
bir miktar ışık tutmaya başlamıştır. Önceden belirtildiği hem normal erkekler, hem de kadınlarda bu genin iki
gibi, her iki X kromozomu oogenez sırasında aktiftir ve kopyası vardır. SHOX geninin bir kopyası kısa boya ne­
överlerin normal gelişimi için gereklidir. Normal fetal ge­ den olur. Gerçekten de, SHOX gen delesyonları, kısa boy
lişim boyunca, överler 7 milyon kadar çok sayıda oosit dışında normal olan çocuklarda %2 ile %5 arasında bir
içerir. Oositler zaman içerisinde yok olarak, menarşda oranda gözlenir. Turner sendromunda SHOX geninin bir
sayıları sadece 400.000 kadara iner ve menapoz ile birlik­ kopyası büyüme kaybını açıklar iken, kardiyak malfor-
te bu sayı 10000'den daha aza düşer. Turner sendromun- masyon ve endokrin anormallikler gibi önemli klinik

bulguları açıklayamaz. Açıkça söylemek gerekirse, X
kromozomu üzerinde yer alan diğer pekçok gen de işin
içine girmektedir.
Q Ö ZET _______
Seks Kromozomlarını ilgilendiren
Sitogenetik Hastalıklar
• Kadınlarda normal gelişim sırasında, maternal ya da pa­
ternal kaynaklı X kromozomlarından biri rastgele olarak
inaktive edilir (Lyon hipotezi).
• Klinefelter sendromunda, seks kromozomlarının ayrılma­
masına bağlı olarak, iki ya da daha fazla sayıda X krom o­
zomu ve bir Y kromozomu vardır. Hastalarda testiküler
atrofi, kısırlık, vücut kıllanmasında azalma, jinekomasti ve
önükoid vücut görünümü olur. Erkeklerde kısırlığın en
sık nedenidir.
• Turner sendromunda, X kromozomunun kısa kolundaki
genlerde parsiyel ya da komplet monozomi vardır. En sık
bir X kromozomunun yokluğu (45, X), daha nadir olarak
da mozaisizm ya da X kromozomunun kısa kolundaki de-
lesyonlar sonucunda ortaya çıkar. Kısa boy, boyunda ye-
lelenme, kubitus valgus, kardiyovasküler malformasyon-
lar, amenore, sekonder seks karakterlerinin olmaması ve
fibrotik överler tipik klinik bulgulardır.
ATİPİK KALITIM PATERNİ OLAN
TEK-GEN HASTALIKLARI
Tek bir geni etkileyen mutasyonlar sonucu ortaya çıkan
üç hastalık grubu, mendelian kalıtım kurallarına uymaz:
• Triplet tekrar mutasyonlarmm neden olduğu hastalık­
lar
• Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden oldu­
ğu hastalıklar
• Genomun imprinte edilmiş bölgelerindeki değişiklik­
ler ile ilişkili hastalıklar.
Triplet Tekrar Mutasyonları: Frajil X Sendromu
Frajil X sendromu, üç nükleotidin uzun tekrarlayan se­
kanslarından oluşan mutasyonun neden olduğu hasta­
lıkların prototipidir. Huntington hastalığı ve myotonik
distrofi de, trinükleotid tekrar mutasyonlarıyla giden
hastalıkların diğer örnekleri arasında sayılabilir. Yakla­
şık 40 hastalığa, bu tip mutasyonların neden olduğu bi­
linmektedir ve bugüne kadar tanımlanan bütün bu has­
talıklarda nörodejeneratif değişiklikler bulunmaktadır.
Bu hastalıkların her birinde, gen içinde bulunan spesifik üç
nükleotid grubunun amplifikasyonu genin fonksiyonunu boz­
maktadır. Daha sonra anlatılacak olan trinükleotid tekrar
mutasyonlarmm bazı özellikleri, ilişkili hastalıkların ati­
pik kalıtım şeklinden sorumludur.
Frajil X sendromu, Xq27.3'te haritalanmış olan FMRİ
genindeki bir mutasyon sonucunda ortaya çıkar. Send-
rom ismini, X kromozomunun orijinal tanı yönteminde­
ki karyotipik görünümünden alır: Kültürü yapılan hasta­
nın hücreleri folat içermeyen ortamda, tipik olarak bo­
Atipik Kalıtım Paterni Olan Tek-Gen Hastalıkları 241
yanma devamlılığının kaybı ya da X kromozomunun uzun
kolunda büzülme gösterir. Bu yöntem günümüzde yerini,
daha sonra açıklanacağı üzere, DNA tabanlı yöntemlerle
triplet tekrarlarının boyutunun analizine bırakmıştır.
Görülme sıklığı erkeklerde 1550'de 1, kadınlarda 8000'-
de 1 olan frajil X sendromu; Down sendromundan sonra,
mental retardasyonun en sık görülen genetik nedenidir. Kli­
nik olarak etkilenen erkeklerde ortadan ağıra değişen
derecede mental retardasyon vardır. Uzun yüz, büyük
çene, büyük kepçe kulaklar ve büyük testisler (makroor-
şidizm) karakteristik fiziksel fenotipik özelliklerdir. Bun­
lar frajil X sendromu için karakteristik olmasına rağmen,
her hastada olmayabilir ya da bazen çok hafif olabilir.
Frajil X sendromlu erkeklerin, puberte sonrası en az
%90'mda görülmesi ile farklılık taşıyan tek fiziksel anor­
mallik makroorşidizmdir.
Tüm X geçişli hastalıklarda olduğu gibi, Frajil X sendro­
mu baskın olarak erkekleri etkiler. Ancak pekçok pedigri
analizi, hastalığın bazı geçiş paternlerinin, diğer X geçişli
hastalıkların tipik özelliklerini taşımadığını ortaya koy­
maktadır (Resim 6-17). Bunlar aşağıda anlatılmaktadır:
• Taşıyıcı erkekler: Pedigri analizi ve moleküler testlerle
frajil X mutasyonunu taşıdığı bilinen erkeklerin yakla­
şık %20'si klinik ve sitogenetik olarak normaldir. Taşı­
yıcı erkekler, bu özelliği kız çocukları (fenotipik ola­
rak normal) üzerinden hasta torunlarına geçirdikleri
için, normal iletici erkekler olarak isimlendirilir.
• Etkilenen kadınlar: Taşıyıcı kadınların %30 ile %50 ka­
darı, diğer X geçişli hastalıklarda görülen oranların
çok üstünde bir oranda etkilenmiştir (yani mental re-
tardedir).
• Beklenti: Bu terim, klinik bulguların her yeni nesil olu­
şumu ile birlikte kötüleştiği olayları ifade etmektedir.
Bu durum frajil X sendromunda, mutasyonun bir er­
kekten torunlarına ve torunların torununa geçerken,
artan oranda zararlı olması şeklindedir.
Bu sıradışı bulgular mutasyonun dinamik yapısıyla ilişki­
lidir. Normal popülasyonda, FMRİ genindeki CGG se­
kansının tekrar sayısı düşük ve ortalama olarak 29 civa­
rında iken, etkilenen kişilerde 200-4000 arasında tekrar
vardır. Tam mutasyon adı verilen bu durumun, 52-200
arası CGG tekrarı içeren ve premutasyon olarak adlandı­
rılan bir ara evre aracılığı ile ortaya çıktığına inanılmak­
tadır. Taşıyıcı erkek ve kadınlarda premutasyonlar var­
dır. Oogenez sırasında (spermatogenezde değil) CGG
tekrarları daha da artar, premutasyonlar tam mutasyon-
lara dönüşür ve taşıyıcı kadın tarafından hem kızlarına
hem de oğullarına iletilebilir. Bu gözlemler, neden bazı
taşıyıcı erkeklerin etkilenmediğini (premutasyona sahip
olduklarından) ve neden bazı taşıyıcı kadınların etküen-
diğini (bunlara tam mutasyon geçmiştir) açıklamaktadır.
Son çalışmalar premutasyonlarm da çok benign olmadı­
ğını göstermektedir. Premutasyon taşıyan kadınların yak­
laşık %30'unda prematür over yetmezliği (40 yaşından ön­
ce), premutasyon taşıyan erkeklerin ise yaklaşık üçte birinde
altıncı dekadda başlayan progresif nörodejeneratif seııdrom
görülmektedir. Frajil X-ilişkili tremor-ataksi olarak adlan­
dırılan bu sendrom istemli tremor ve serebellar ataksi ile
karakterizedir ve parkinsonizme ilerleyebilir. Ancak yi­
ne de premutasyon taşıyıcılarındaki bulgular daha hafif­
tir ve daha geç ortaya çıkmaktadır.
242 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

TAŞIYICI ERKEK NORMAL KADIN

X Kromozomları----------------------------------------- Tam mutasyon Normal/tam mutasyon Normal Normal

Kadınların %50’si genellikle
Fenotıp------------------------------------------------------ Etkilenmiş hafif 0|arak etki|enir Normal Normal

Resim 6 -1 7 Frajil X pedigrisi. X ve Y kromozomları gösterilmektedir, ilk nesilde bütün erkek çocukların normal, kız çocukların ise taşıyıcı
olduğu dikkati çeker. Taşıyıcı kadında oogenez sırasında premutasyon, tam mutasyona genişlediğinden, gelecek nesilde tam mutasyonu
taşıyan X kromozomuna sahip tüm erkekler hastalıktan etkilenir. Tam mutasyonu kalıtmış kadınların ise, sadece %50’si etkilenir ve bun­
ların da çoğunda etkilenme hafiftir.
(Orjinal çizim Dr. Nancy Schneider, Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.)

PATO G EN EZ
Frajil X sendrom unun m oleküler tem eli anlaşılmaya başlan­
mıştır ve FAIR 1 gen ürünü olan familyal mental retardasyon
proteininin (FMRP) susturulması ile ilişkilidir. N orm al FM R 1
geni, 5 ’ transle olmayan bölgesinde CGG tekrarları içerir.
FM R 1 genindeki trinü kle otid tekrarlarının sayısı, yaklaşık
2 3 0 ’u geçtiği zaman, genin 5 ' bölgesindeki tüm D N A anor­
mal derecede metillenir. Metilasyon yukarıya doğru, genin
p ro m o te r bölgesine de uzanır ve FAIR 7 geninin transkrip-
siyonel supresyonuna yol açar. Sonuçta ortaya çıkan FMRP
yokluğunun fen otipik değişikliklere neden olduğuna inanıl­
maktadır. FMRP normal dokularda yaygın olarak eksprese
olur, ancak beyin ve testiste daha yüksek oranda saptanmış­
tır. Son bilgiler FMRP’nin sitoplazmadan çekirdeğe taşınan
b ir RNA-bağlayıcı protein olduğunu düşündürm ektedir. Bu­
rada spesifik m R N A ’ya bağlanmakta ve bunları akson ve
d e n d ritle re taşım aktad ır (Resim 6-18). FM RP-m RN A
kom pleksi, sinapslardaki spesifik m R N A ’ ların translasyonu-
nun düzenlenmesinde k ritik rol oynar. Hassas olarak koo r­
dine edilen bu “ taşıyıcı” fonksiyonun yokluğunun, frajil X Resim 6 -1 8 Nöronlardaki familyal mental retardasyon proteini
sendromuna neden olan sürecin tem elini oluşturduğu düşü­ (FMRP) etkisinin bir modeli. FMRP, bağlı RN A’dan aksonal protein
nülm ektedir. translasyonunu düzenlemede kritik rol oynar. Lokal olarak üretilen
Belirtildiği gibi, Frajil X sendrom una ek olarak, trin ü kle ­ bu proteinlerin, sinapsın mikroçevresinde değişik rolleri vardır.
otid te k ra r ekspansiyonları ile ilişkili çok sayıda başka nöro- (Hin P, Warren ST: New insights into fragile X syndrome: from molecules to neu­
dejeneratif hastalığın bulunduğu bilinm ektedir. Bununla ilgi­ robehavior, Trends Biochem Sci 28:152, 2 0 0 3 ' makalesinden uyarlanmıştır).

li bazı genel ilkeler aşağıdadır:

• Tüm vakalarda trin ü kle o tid tekrarlarının genişlemesine
bağlı olara k gen fonksiyonları bozulm aktadır, ancak pre-

mutasyonların tam m utasyonlara dönüştüğü eşik değer,
her hastalık için değişmektedir.
• Frajil X sendrom unda trin ü kle o tid tekrarı, oogenez sıra­
sında artarke n, H u ntington hastalığı gibi diğer hastalık­
larda, prem utasyonların tam mutasyonlara dönüşümü
spermatogenez sırasında olm aktadır.
• Genişleme genin her bölgesinde olabilir. Genişleme ara­
lığı ile ilgili olasılıklar, başlıca iki geniş kategoriye ayrılabi­
lir: Frajil X sendrom unda olduğu gibi, genin translasyon
olmayan kısmını etkileyenler ya da H untington hastalı­
ğında olduğu gibi, kodlayan bölgeleri etkileyenler (Resim
6-19). M utasyonlar kodlam a olmayan bölgeleri etkiledi­
ğinde, protein sentezi baskılandığından (FMRP’de oldu­
ğu gibi), “ fonksiyon kaybı” vardır. Bunun aksine, genin
translasyon yapan kısmını etkileyen mutasyonlarda ise,
normal proteinlerin fonksiyonunu bozan yanlış katlan­
mış pro te in le r yapılacaktır (H untington hastalığında ol­
duğu gibi). T oksik fonksiyon kazanma mutasyonları ola­
ra k isimlendirilen bu genişlemelerin çoğu, poliglutam in
sistemini kodlayan CAG tekrarlarıyla ilişkilidir ve sonuç­
ta ortaya çıkan hastalıklar, bazen birincil olarak sinir sis­
tem ini etkileyen “ poliglutam in hastalıkları” olarak adlan­
dırılmaktadır. Sitoplazmada katlanması bozuk proteinle­
rin birikim i bu hastalıkların o rta k özelliğidir.
Q Ö ZET
Frajil X Sendromu
• Trinükleotid tekrarlarının patolojik amplifikasyonu, frajil
X sendromunda olduğu gibi, fonksiyon kaybı ile ya da
Huntington hastalığında olduğu gibi, fonksiyon kazanma
ile sonuçlanan mutasyonlara neden olur. Bu mutasyonla-
rın çoğunda nö rodejeneratif hastalıklar oluşur.
• Frajil X sendromu FM R1 gen fonksiyonunun kaybı ile o r­
taya çıkar ve mental retardasyon, makroorşidizm ve anor­
mal yüz bulguları ile karakterizedir.
• N orm al popülasyonda FM R1 geninde yaklaşık 29 CGG
tekrarı vardır. Taşıyıcı erkek ve kadınların genomları, 52
ile 200 arasında CGG tekrarından oluşan premutasyonla-
ra sahiptir. Bu oogenez sırasında 4000 tekrara (tam mu-
tasyon) kadar genişleyebilir. Tam mutasyon, kuşaklara ak­
tarıldığı zaman frajil X sendromu ortaya çıkar.
Promoter UTR
Ekspansiyonlar
Diziler CCCCGCCCCGCG CGG
12 mer triplet
Hastalık Myoklonus* Frajil X
epilepsi sendromu
Resim 6 -1 9 Nükleotid tekrar mutasyonları nedeniyle oluşan seçilmiş hastalıklarda, genişleme bölgesi ve etkilenen sekans. UTR, translas-
yone olmamış bölge.
*Tam anlamıyla bir trinükleotid tekrar hastalığı olmasa da, buradaki diğer hastalıklar gibi, progresif myoklonus epilepsisi de kalıtılabilen
D N A genişlemeleri sonucu ortaya çıkar. Genişlemiş segment genin prom oter bölgesindedir.
Atipik Kalıtım Paterni Olan Tek-Gen Hastalıkları 243
Mitokondriyal Genlerdeki Mutasyonların
Neden Olduğu Hastalıklar
Mitokondri, oksidatif fosforilasyonda yer alan enzimleri
kodlayan çok sayıdaki gene sahiptir. Mitokondriyal DNA
kalıtımı, maternal kalıtımlı olması nedeniyle, nükleer
DNA'dan farklıdır. Bu ilginçliğin nedeni, ovumun geniş
sitoplazması içerisinde mitokondri içermesine karşılık,
spermatozoanm eğer varsa bile, az mitokondriye sahip
olmasıdır. Zigotun mitokondriyal DNA'sınm tümü, bu
nedenle tamamen ovumdan gelir. Böylece sadece annele­
ri mitokondriyal genlerini, kız ya da erkek, bütün çocuk­
larına aktarırlar. Ancak onların erkek değil, kız çocukla­
rı, bu DNA'yı kendi kuşaklarına aktarır.
Mitokondriyal genlerdeki mutasyonların neden oldu­
ğu hastalıklar nadirdir. Mitokondriyal DNA, oksidatif
fosforilasyonda yer alan enzimleri kodladığından, bu
genlerdeki mutasyonlarla ortaya çıkan hastalıklar, oksi­
datif fosforilasyona en bağımlı organları (iskelet kası,
kalp, beyin) etkiler. Leber'in herediter optik nöropatisi
bu hastalık grubunun prototipidir. Bu nörodejeneratif
hastalık, zaman içerisinde körlüğe yol açacak şekilde iler­
leyen, bilateral santral görme kaybı ile kendini gösterir.
İmprinte Edilmiş Bölgelerdeki Değişikliklerin
Neden Olduğu Hastalıklar: Prader-Willi ve
Angelman Sendromları
Tüm insanlarda, homolog maternal ve paternal kromo­
zomlarda taşman her genin (elbetteki erkeklerde seks
kromozomu genlerinin dışında) iki kopyası kalıtılır.
Uzun zaman, anneden veya babadan kalıtılan normal
homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edil­
mekteydi. Gerçekten de bu fikir, birçok gen için doğru­
dur. Ancak günümüzde bazı genlerin paternal ve mater­
nal kopyaları arasında fonksiyonel farklılıklar olduğu
gösterilmiştir. Bu farklılıklar genomik damgalama (imprin­
ting) adı verilen, paternal ve maternal gametogenez sıra­
sında belli genlerin, farklı biçimde "inaktive" oldukları
epigenetik bir olay ile olmaktadır. Maternal damgalama
maternal allelin transkripsiyonel sessizleştirilmesi iken,
paternal damgalama paternal allelin inaktivasyonu anla­
mına gelir. Moleküler seviyede damgalama gen promotö-
rünün metilasyonu yanısıra, DNA bağlayıcı histon prote-
intron Ekson UTR
GAA CAG CTG
triplet triplet triplet
Friedreich Huntington Myotonik
ataksisi hastalığı distrofi
 B Ö L Ü M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
inlerinin modifikasyonu gibi ilişkili olayların eşliğinde
görülür. Imprintleme ovum ya da spermde olur ve daha
sonra zigottan gelişen tüm somatik hücrelere kalıcı bir
şekilde aktarılır.
Genomik damgalama, sık görülmeyen iki genetik has­
talıkta en iyi tanımlanır: Prader-Willi sendromu ve An-
gelman sendromu.
Prader-Willi sendromu mental retardasyon, kısa boy,
hipotoni, obesite, küçük el ve ayaklar ve hipogonadizm
ile karakterizedir. Olguların %60 ile %75'i kadarında, 15.
kromozomun uzun kolundaki q l 2 bandında interstisyel
bir delesyon -[d el(15)(q ll;q l3)]- saptanabilir. FISH ana­
lizi, sitogenetik bir anormallik saptanamayan birçok has­
tada, aynı bölge içinde daha küçük delesyonları gösterir.
Bütün hastalarda delesyonun, paternal kaynaklı 15. kromo­
zomda olması dikkat çekicidir. Prader-Willi sendromunun
aksine, fenotip olarak farklı bir hastalık olan Angelman
sendromlu hastalar ise, annelerinden gelen kromozo­
mun aynı bölgesinde bir delesyona sahiptir. Angelman
sendromlu hastalar da mental retardedir, ancak bunlar­
da ek olarak ataksik yürüyüş, nöbetler ve anlamsız gül­
meler vardır. Hastalardaki gülme ve ataksik yürüyüş ne­
deniyle, bu sendroma aynı zamanda mutlu kukla sendro­
mu da denmektedir. Bu iki sendromun karşılaştırılması,
gen fonksiyonu üzerindeki "ebeveyn kökeni" etkisini
açıkça göstermektedir. Eğer 15. kromozom üzerindeki
bütün maternal ve paternal genler aynı şekilde eksprese
olsaydı, bu delesyonlarm neden olduğu klinik bulgula­
rın, kromozomun hangi ebeveynden geldiğinden bağım­
sız olarak, tamamen aynı olması beklenirdi.
Bu iki sendromun moleküler temeli, imprintleme ola­
yı kapsamında anlaşılabilir (Resim 6-20). Maternal kro­
mozom üzerinde bulunan 15ql2'deki bazı gen setleri
MATERNAL
(M)
Imprinted Prader-Willi
genleri l 1
Aktif Angelman ^ Imprinted Angelman
geni
Maternal
kromozomda delesyon
Aktif Prader-Willi
1 genleri
Delesyon bölgesi
?Imprinted Angelman
geni
ANGELMAN SENDROMU
Resim 6 -2 0 Angelman ve Prader-Willi sendromlarının genetiği.
imprintlenmektedir (böylelikle sessizleştirilmektedir) ve
bu nedenle fonksiyon gören alleller sadece paternal kro­
mozomdan gelmektedir. Bunlar bir delesyon sonucu (pa­
ternal kromozomda) kaybedildiğinde, hastada Prader-
Willi sendromu ortaya çıkar. Tam aksine, 15. kromozo­
mun aynı bölgesinde yer alan bir başka gen de paternal
kromozomda imprintlenmiştir. Normalde, bu genin sa­
dece anneden gelen alleli aktiftir. Maternal 15. kromo­
zomdaki bu genin delesyonu Angelman sendromuna yol
açar. Sitogenetik olarak normal olan Prader-Willi send­
romlu hastalarda yapılan moleküler çalışmalar; bazı ol­
gularda, yapısal olarak normal olan her iki 15. kromo­
zom kopyalarının da anneden geldiğini göstermiştir. Bir
kromozom çiftinin her ikisinin de aynı ebeveynden kalıtılma-
sına "uniparental dizomi" adı verilmektedir. Burada net so­
nuç yine aynıdır (yani hasta, [imprintlenmemiş] paternal
15. kromozoma ait fonksiyonel gen setine sahip değil­
dir).
Angelman sendromu tahmin edileceği gibi, parental 15.
kromozomun uniparental dizomisi sonucu da ortaya çı­
kabilir. Günümüzde Angelman sendromu geninin (pa­
ternal kromozomda imprintlenmiş), ubikuitin-prote-
azom proteolitik yolağında rol alan bir ligazı kodladığı
bilinmektedir (Bölüm 1). UBE3A adı verilen bu gen, pri­
mer olarak maternal allel tarafından, normal beyinin ba­
zı spesifik bölgelerinde eksprese olmaktadır. Angelman
sendromunda, UBE3A beynin bu bölgelerinde eksprese
olamaz, bu nedenle nörolojik bulgular ortaya çıkar.
Prader-Willi sendromu, Angelman sendromunun ak­
sine, olasılıkla 15. kromozom üzerindeki q ll ile ql3 ara­
sında bulunan, birçok genin fonksiyon kaybı ile ortaya
çıkmaktadır. Bu genler hala tam olarak karakterize edil­
meye çalışılmaktadır.
PATERNAL
(P)
Aktif Prader-Willi
genleri
geni
Paternal kromozomda
Delesyon bölgesi
PRADER-WILLI SENDROMU
 Konjenital Anomaliler 245

Ö ZET • Prader-Willi sendromu, paternal 15q12 krom o zom bölge­

sinin delesyonu ile ortaya çıkar. Mental retardasyon, kısa
Genomik Damgalama (Imprinting) boy, hipotoni, obesite ve hipogonadizm ile karakterize-
dir.
• Damgalama (im printing), belli genlerin maternal ya da
paternal kopyalarının gametogenez sırasında transkripsi- • Angelman sendromu maternal 15q12 krom o zom bölgesi­
yonel olarak susturulması içerir. Bu genler için, bireyde nin delesyonu ile ortaya çıkar. Mental retardasyon, atak-
sadece te k b ir fonksiyonel kopya kalır. Bu fonksiyonel si, nöbet, anlamsız gülm eler ile karakterizedir.
(damgalanmamış) allelin delesyon ile kaybı, hastalıklara
neden olur.

PEDİATRİK HASTALIKLAR
Daha önce de bahsedildiği ve değişik örneklerde gösteril­
diği gibi, birçok bebeklik ve çocukluk çağı hastalığı gene­ KONJENİTAL AN O M ALİLER
tik kökenlidir. Diğerleri ise genetik olmamalarına rağ­ Konjenital anomaliler doğumda mevcut olan yapısal bo­
men ya çocuklara özgüdür ya da bu hasta popülasyonun- zukluklardır. Buna rağmen bunların bir kısmı, kardiyak
da ayırdedici şekilde karşımıza çıkar, böylelikle pediatrik ve renal anomaliler gibi, belli bir yaşa kadar klinik belir­
hastalıklar olarak adlandırılırlar. Bebek ve çocuklar, geli­ ti vermeyebilir. Sonraki tartışmalarda da yer aldığı üze­
şimlerinin her evresinde farklı hastalıklardan etkilenirler re, konjenital terimi doğumsal defektler için genetik bir
(Tablo 6 -6 ). Açıkçası bebeklik dönemi (yaşamın ilk yılı) temeli göstermez ya da ekarte etmez. Her yıl Amerika
hastalıklarında, ölüm riski en yüksektir. Bu süre içerisin­ Birleşik Devletleri'nde, 120.000 canlı bebeğin bir doğum­
de yenidoğan dönemi (neonatal dönem) (yaşamın ilk 4 sal defekt ile doğduğu tahmin edilmektedir. Bu, 33'te 1
haftası), şüphesiz en tehlikeli bölümdür. insidansa eşdeğerdir. Tablo 6 - 6 'de görüldüğü gibi, konje­
Çocuk bir yaşım geçtikten sonra, tablo daha olumlu­ nital anomaliler bebeklik dönemindeki mortalitenin en
dur. Ancak ne yazık ki, kazalardan kaynaklanan yara­ önemli nedenini oluşturmaktadır. Ayrıca yaşamın ilk yıl­
lanmalar, 1-14 yaş arasındaki ölümlerin başlıca nedeni­ ları boyunca da hastalık, sakatlık ve ölümlerin önemli bir
dir. Bu bölümde, Tablo 6 -6 'da listesi verilen hastalıklar­ nedeni olmaya devam eder.
dan, sadece sık görülen birkaç tanesi yer almaktadır. Her Konjenital malformasyonlarm etiyoloji ve patogenezine
ne kadar neoplastik hastalıklar ve spesifik tümörlerin ge­ değinmeden önce, morfogenezdeki hataların tanımlanma­
nel özelliklerine diğer bölümlerde yer verildiyse de, ço­ sında kullanılan bazı terimlerin açıklanması gereklidir.
cuk ve erişkin neoplazileri arasındaki farklılıkları vurgu­ • Malformasyonlar morfogenezdeki primer hataları tem­
lamak amacıyla, birkaç çocukluk çağı tümörü de anlatı­ sil eder. Diğer bir deyişle, iç (intrinsik) faktörlere bağlı
lacaktır. anormal gelişimsel süreç vardır. Malformasyonlar, tek

Tablo 6 -6 Yaşa Göre Ölüm Nedenleri

Neden* O ran ( Neden* O ra n f

1 Yaş Altında 677.3 1-4 Yaş—devam 28.2
Konjenital malformasyonlar, deformasyonlar ve Malign neoplaziler
kromozom anomalileri Kalp hastalı kİ arı $
Kısa gestasyon ve düşük doğum ağırlığına bağlı hastalıklar
5-9 Yaş: 13.6
Ani bebek ölümü sendromu
Hamilelikteki maternal komplikasyonlardan etkilenen Kazalar (kasıt olmayan yaralanmalar)
yenidoğanlar Malign neoplaziler
Plasenta, göbek kordonu ve membran Konjenital malformasyonlar, deformasyonlar ve
komplikasyonlarından etkilenen yenidoğanlar kromozom anomalileri
Yenidoğanın respiratuar distres sendromu Saldırı (cinayet)
Kazalar (kasıt olmayan yaralanmalar) Kalp hastalıkları
Yenidoğanın bakteriyel sepsisi
10-14 Yaş 16.7
Neonatal hemoraji
Dolaşım sistemi hastalıkları Kazalar (kasıt olmayan yaralanmalar)
Malign neoplaziler
1-4 Yaş 28.2 Saldırı (cinayet)
Kazalar (kasıt olmayan yaralanmalar) Kasıtlı kendine zarar verme (intihar)
Konjenital malformasyonlar, deformasyonlar ve Konjenital malformasyonlar, deformasyonlar ve kromozom
kromozom anomalileri anomalileri
Saldırı (cinayet)
H e r o n M P , S u tt o n P D , X u J v e a r k . A n n u a l S u m m a r y o f V ita l S ta tis tic s : 2 0 0 7 , P e d ia tric s 1 2 5 :4 , 2 0 1 0 ’ d a n v e r ile r a lın m ış tır.
* N e d e n le r s ık g ö r ü le n d e n b a ş la y a ra k , n a d ir g ö r ü le n e d o ğ r u s ıra la n m ış tır. T ü m n e d e n le r v e o r a n la r 2 0 0 7 y ılın a a it s o n is ta t is t ik le r d ir .
( O r a n l a r ; t ü m n e d e n le r için , h e r ya ş g r u b u n d a k i 1 0 0 .0 0 0 k işi b a şın a v e r ilm iş tir.
( K o n je n ita l k a lp h a s ta lık la rı d ış la n m ış tır,
246 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Resim 6-21 insanlarda görülen malformasyonlar; tesadüfen fark edilenlerden ölümcül olanlara kadar farklı şiddette olabilir. A , Polidaktili
(bir ya da daha çok fazla parmak olması) ve sindaktili (parmaklarda yapışıklık olması) izoie görüldüğü zaman, çok az fonksiyonel etki yapar.
B, Benzer şekilde, yarık dudak, yarık damak ile birlikte görülsün ya da görülmesin yaşamı etkilemez. Ancak fotoğrafta görülen olguda altta
yatan bir malformasyon sendromu (trizom i 13) mevcuttu ve ağır kardiyak defektler nedeniyle hasta kaybedildi. C, Ağır ve özellikle letal bir
malformasyon nedeniyle ölüdoğan bebekte, yüzde orta hat yapıları birleşmiş ya da iyi gelişmemiştir. Bu gibi olguların hemen hepsinde
eksternal dismorfogenez, beyinde gelişim bozuklukları ya da kardiyak anomaliler gibi ağır iç organ anomalileri ile birliktedir.
(A ve C, Dr. R ea d e Quinton; B, Dr. B everly Rogers'in izniyle. D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas S outhw estern M e d ica l Center, Dallas, Texas tarafından verilen
kişisel izin ile kullanılm ıştır.).

bir gen ya da kromozom defektine bağlı olmaktan zi­ fetal prezantasyon gibi fetüse ait nedenler de söz ko­
yade, genellikle multifaktöriyeldir. Bunlar pek çok pa- nusu olabilir.
ternin herhangi biri şeklinde bulgu verebilir. Bu bul­ • Sekans, organogenezdeki tek bir lokalize aberasyonun ikin­
guların bazıları konjenital kalp hastalıkları gibi tek bir cil etkileri sonucu ortaya çıkan, birden çok konjenital
sistemi etkilerken, diğerlerinde birçok organ ve doku­ anomaliye verilen isimdir. Tetikleyen olay; bir malfor­
yu etkileyen birden fazla malformasyon bir arada ola­ masyon, deformasyon ya da disrüpsiyon olabilir. Buna
bilir (Resim 6-21). en iyi örnek oligohidramniyos (veya Potter) sekansıdır
® Disriipsiy onlar önceden normal olarak gelişmiş bir or­ (Resim 6-23A). Amniyotik sıvının azalması şeklinde
gan ya da vücut bölgesinin sekonder olarak bozulma­ tanımlanan oligohidramniyos, birbirinden bağımsız
sıdır. Disrtipsiyonda, malformasyonlarda olduğunun çeşitli maternal, plasental ya da fetal anormallikler so­
aksine, dış (ekstrensik) faktörlere bağlı morfogenezde bo­ nucu gelişebilir. Amniyon rüptürüne bağlı gelişen am­
zukluk söz konusudur. Amniyotik bantlar, amniyonun niyotik sıvının kronik sızıntısı, maternal hipertansi­
yırtılması sonucu meydana gelen; gelişmekte olan fe- yon ya da ağır toksemi sonucu gelişen uteroplasental
tüsü saran, sıkıştıran ya da bazı kısımlarına yapışan yetmezlik ve fetüste renal agenezi (amniyon sıvısının
"bantları" ifade eder ve disrüpsiyonun klasik örneğini
oluşturur (Resim 6-22). Çeşitli çevresel ajanlar disrüp-
siyona neden olabilir (aşağıda anlatılmaktadır). Dis-
rüpsiyonlar, elbette ki kalıtsal değildir, bu nedenle
sonraki gebeliklerde tekrarlama riski yoktur.
• Deformasyonlarda da disrtipsiyon gibi, iç faktörlere
bağlı morfogenezde bir hatadan ziyade, dış faktörlere
bağlı gelişimin bozulması söz konusudur. Oldukça sık
rastlanan problemlerdir. Yenidoğan bebeklerin yakla­
şık %2 'sinde değişik derecelerde deformasyon mev­
cuttur. Deformasyonun patogenezindeki temel olay,
büyümekte olan fetüsün anormal biyomekanik güç­
lerle lokal ya da genel olarak baskıya maruz kalması
ve bunun sonucunda çeşitli yapısal anormalliklerin
ortaya çıkmasıdır. Bu deformasyonlarm en sık nedeni
uterus basısıdır. Gebeliğin 35. üe 38. haftaları arasın­
da, fetüs büyük bir hızla büyürken, uterus buna uyum
sağlayamaz. Normalde bir tampon görevi gören amni-
yon sıvısının miktarı da göreceli olarak azalır. Böylece Resim 6 -2 2 Disrüpsiyonlar, gelişmekte olan bir organda, normal
normal fetüs bile, bazı derecelerde uterus basısıyla morfogenezi bozan dış kaynaklı bir anormallik sonucu ortaya çıkar.
Amniyotik bantlar disrüpsiyonun sık rastlanan bir nedenidir.
karşılaşır. İlk hamilelik olması, küçük uterus, uterus
Gösterilen spesimende, plasenta diyagramın sağındadır ve amniyon
malformasyonu (bikornu uterus) ve leiomiyomlar gibi kesesinin üst kısmından uzanan bir amniyotik bant, fetüsün bacağını
anneye bağlı faktörleri içeren çok sayıda parametre, sarmaktadır.
fetüsün aşırı basıya maruz kalma riskini arttırır. Ço­ (D r. Theonia B o yd Children’s H o sp ita l o f B oston , B oston , M a ssa ch u se tts tarafından
ğul gebelik bulunuşu, oligohidramniyoz ve anormal verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.) .
 Konjenital Anomaliler 247

Renal Amniyon bir neden (viral enfeksiyon ya da spesifik bir kromo-

agenezi sızıntısı Diğerleri zomal anormallik) sonucu ortaya çıkar.
i i i • Bu genel kullanımı olan tanımlara ek olarak, organa
Amnion ^ __ özgü' malformasyonlar için kullanılan bazı terimler de
nodozum OLIGOHIDRAMNIOS vardır: Agenezis bir organ ya da onun kalıntısının tam
olarak yokluğu iken, aplazi ve hipoplazi sırasıyla organ
'' gelişiminin tam olmaması ya da eksik olmasıdır. Atre-
zi bağırsaklar ve safra kanalları gibi boru şeklindeki iç
____ FETAL SIKIŞMA organ ya da duktuslarm açıklığının olmamasıdır.

r r T 1 - 1 Etiyoloji
Pulmoner Yüz El ve Makat
hipoplazi deformiteleri ayaklarda gelişi
pozisyona bağlı insanlarda malformasyonlarm bilinen nedenleri; genetik,
deformiteler çevresel ve multifaktöriyel olarak üç ana grupta toplanabi­
A lir (Tablo 6-7). Bildirilen olguların hemen hemen yansında
bir neden saptanmamıştır.
Malformasyonlarm genetik nedenleri, genetik hastalık­
ların daha önce anlatılan tüm mekanizmalarını kapsa­
maktadır. Aslında bütün kromozomal sendromlar konje­
nital malformasyonlarla üişkilidir. Örnek olarak Down
sendromu ve diğer trizomiler, Turner sendromu ve Kli­
nefelter sendromu verilebilir. Kromozomal hastalıkların
çoğu gametogenez sırasında ortaya çıktığından, ailesel
değildir. Mendelian kalıtımla karakterize olan tek-gen
mutasyonları da önemli malformasyonlarm nedeni olabi­
lir. Örneğin holoprosensefali, insanlarda ön beyin ve yü­
zün orta hattının en sık görülen gelişimsel anomalisidir
(Bölüm 22). Hedgehog sinyalizasyon yolağı bu yapıların

Tablo 6 -7 insanlarda Konjenital Malformasyonlarm Nedenleri

Malformasyonlarm
Neden Sıklığı* (%)
Genetik
Kromozomal hatalar 10-15
Mendelian kalıtım 2-10

Çevresel
Maternal/plasental enfeksiyonlar 2-3
Rubella
Toksoplazma
Sifiliz
Resim 6-23 A . Oligohidramniyos (Potter) sekansının patogenezi. Sitomegalovirüs enfeksiyonu
B. Oligohidramniyos (Potter) sekansı olan bir infant. Yüzün ön ta­ İnsan immünyetmezlik virüsü (HİV) enfeksiyonu
rafında basıklaşma ve ayak deformitesi (talipes ekinovarus) dikkat Anneye ait hastalıklar 6 -8
çekicidir. Diyabet
Fenilketonüri
Endokrinopatiler
ilaç ve kimyasal maddeler ~1
başlıca kaynağı fetal idrar olduğundan) hepsi potansi­
Alkol
yel oligohidramniyos nedenlerindendir. Belirgin oligo­ Folik asit antagonistleri
hidramniyos eşliğinde gelişen fetüsün sıkışması yeni- Androjenler
doğan bebekte, yüzde düzleşme ve el ve ayaklarda po­ Fenitoin
zisyon anormalliklerini içeren klasik bir fenotipe ne­ Talidomid
den olur (Resim 6-23 B). Kalça çıkığı olabilir, göğüs ka­ Varfarin
13-C/s-retinoik asit
fesi ve akciğer gelişimi bazen yaşamla bağdaşmayacak
Diğerleri
kadar ağır etkilenebilir. Eğer tetikleyici olay ile ortaya
Radyasyon -1
çıkan defektler arasında embriyolojik bir bağlantı ku­
rulamazsa, sekans yanlışlıkla malformasyon sendro- Multifaktöriyel 20-25
mu ile karıştırılabilir. Bilinmeyen Nedenler 40-60
• Malformasyon sendromu için birkaç defektin birlikte S te v e n s o n RE, H a l JG , G o o d m a n R M (e d s ): H u m a n M a lf o r m a t io n s a n d
olması söz konusudur ve morfogenezdeki hatayı baş­ R e la te d A n o m a lie s . N e w Y o rk , O x f o r d U n iv e r s it y P re ss, 1 9 9 3 , s 1 1 5 'd e n
latan tek bir lokalize olay ile açıklanamaz. Sendrom- v e r ile r a lın m ış tır.
* C a n lı d o ğ u m la r.
lar, çoğunlukla aynı anda birkaç dokuyu etkileyen tek
248 B Ö L Ü M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
morfogenezinde kritik rol oynamaktadır ve bu yolaktaki
herhangi bir komponentte fonksiyon kaybı yapan mutas-
yonlar, tekrarlayan holoprosensefali öyküsü olan aileler­
de bildirilmektedir.
Annenin hamilelikte maruz kaldığı viral enfeksiyon­
lar, ilaçlar ve radyasyon gibi çevresel etkenler fetal malfor-
masyonlara neden olur (burada "malformasyon" ifadesi
geniş kapsamlı olarak kullanılmıştır, aslında teknik ola­
rak bakıldığında bu anomaliler disrüpsiyonlan temsil et­
mektedir). Tablo 6-7'de verilen viral enfeksiyonlardan ru­
bella, 19. yüzyıl ve 2 0 . yüzyılın ilk dönemlerinde felaket­
lerin başında geliyordu. Şanslıyız ki, artık maternal ru­
bella ve bunun sonucu olarak ortaya çıkan rubella emb-
riyopatisi, gelişmiş ülkelerde aşılama ile ortadan kalk­
mıştır. Çeşitli ilaçlar ve kimyasalların da teratojenik oldu­
ğu düşünülmektedir, ancak konjenital malformasyonla-
rın sadece %1 'den azı bu etkenlerle ortaya çıkmaktadır.
Bunlar arasında talidomid, alkol, antikonvülzanlar, war­
farin (oral antikoagulan) ve ağır aknenin tedavisinde kul­
lanılan 13-cis-retinoik asit sayılabilir. Örneğin talidomid,
eskiden Avrupa'da trankilizan ilaç olarak kullanılmakta
iken, günümüzde belli kanserlerin tedavisinde ön plana
çıkmakta, ancak oldukça yüksek oranlarda (%50-80)
ekstremite malformasyonlarma neden olmaktadır. Alkol,
günümüzde belki de en yaygın kullanılan madde olmak­
la birlikte, önemli bir çevresel teratojendir. Etkilenen in-
fantlarda prenatal ve postnatal büyüme geriliği, yüz ano­
malileri (mikrosefali, kısa palpebral fissür, maksiller hi-
poplazi) ve psikomotor bozukluklar görülmektedir. Bu
özelliklerin tümü birden fetal alkol sendromu olarak ad­
landırılmaktadır. Sigara içimiyle alman nikotinin terato-
jen olduğu, henüz kesin olarak gösterilememiş olmakla
birlikte, hamilelikte sigara içen anneler arasında spontan
düşükler, prematür doğum ve plasental anomaliler yük­
sek oranda görülmektedir. Bu annelerden doğan bebek­
lerde, sıklıkla düşük doğum ağırlığı ve ani bebek ölümü
sendromuna (sudden infant death syndrome) (SIDS) yat­
kınlık olmaktadır. Bu bilgiler ışığında, hamilelikte nikotine
maruz kalmaktan, toptan kaçınmak en iyisidir. Tablo 6-7'de
verilen maternal nedenler arasında, diabetes mellitus sık
olarak görülmektedir. Antenatal obstetrik izlem ve kan
şekeri kontrolündeki ilerlemelere rağmen, diyabetik an­
nelerin bebeklerindeki majör malformasyon sıklığı, ra-
porlanan serilerin birçoğunda %6-10 arasındadır. Anne­
deki hipergliseminin tetiklediği fetüsteki hiperinsüli-
nizm, fetal makrozomiye (organomegali ve artmış vücut
yağ ve kas kitlesi) neden olur. Kardiyak anomaliler, nöral
tüp defektleri ve diğer santral sinir sistemi malformas-
yonları diyabetik embriyopatide görülen bazı majör ano­
malilerdendir.
Multifaktöriyel kalıtım, çevresel etkenlerin, hafif etkili
iki ya da daha fazla genle etkileşimi anlamına gelmekte
olup, konjenital malformasyonlarm en sık genetik nede­
nidir. Yarık dudak ve damak ve nöral tüp defektleri, bu
grupta yer alan, göreceli olarak sık görülen malformas-
yonlardır. Multifaktöriyel kalıtıma, çevresel katkının
önemini vurgulayan bir durum, perikonsepsiyonel dö­
nemde folik asit alımıyla nöral tüp defekti insidansımn
dramatik olarak azalmasıdır, multifaktöriyel hastalıkla­
rın tekrarlama riski ve kalıtım şekli, bu bölümde daha
önce anlatılmıştır.
PATOGENEZ
Konjenital anomalilerin patogenezi karmaşık olup, hala tam
olarak anlaşılamamıştır. A ncak e tiyo lo jik ajan ne olursa ol­
sun, gelişimsel patolojinin iki genel ilkesi konu ile ilgilidir:
1. P renatal te ra to je n ik olayın zamanlaması, ano­
m alinin o rta y a çıkışı ve tipi ü zerin d e e tkilid ir, in­
sanda intrauterin gelişim iki evrede gerçekleşir: ( 1 ) ge­
beliğin ilk dokuz haftasını kapsayan em briyonik dönem,
ve ( 2 ) doğuma kadar süren fetal dönem.
° Erken em briyonik dönem de (döllenm eden sonra­
ki ilk üç hafta), hasar yapıcı etken ya ölüm ve düşüğe
neden olacak kadar ço k hücreye zara r ve rir ya da
çok az sayıda hücreye za ra r v e rir ve em briyo herhan­
gi b ir gelişimsel de fekt olmaksızın iyileşir. Em briyo,
üçüncü ve d o ku zu ncu h aftalar arasın d a, tera-
togeneze aşırı derecede y a tk ın d ır ve bu dönem ­
de duyarlılığın zirve yapması, dördüncü ve beşinci
haftalarda ortaya çıkar. Bu dönem boyunca organlar,
germ hücre tabakalarından oluşmaya başlar.
« Fetal dönem organogenezi takip eden dönemdir.
O rganlarda belirgin büyüm e ve olgunlaşma yanısıra,
teratojenlere olan duyarlılıkta büyük ölçüde azalma
ile kendini belli eder. Aslında bu dönem de fetüs, bü­
yüm e geriliğine ve gelişmiş olan organlarında olabile­
cek hasarlara duyarlıdır. Bu nedenle verilen b ir aja­
nın, gebeliğin farklı dö nem lerinde farklı anomaliler
yaratabilmesi m üm kündür.
2. Çevresel te rato jen ler ile in trinsik genetik defektler ara­
sındaki kompleks etkileşimi temsil eden b ir durum , çev­
resel etkilere bağlı gelişen dism orfogenez özelliklerinin,
bu teratojenlerin hedef aldığı yolaklardaki genetik de­
fe k tle r tarafından sıklıkla tekrarlanm asıdır. Bazı temsili
ö rn e kle r şunlardır:
° Silclopamsn bir bitki terato jen idir. Siklopamin içeren
bitkilerle beslenen koyundan doğan kuzularda, ho­
loprosensefali ve siklo ps (birleşik te k göz, bu neden­
le siklopin denm ektedir) gibi ağır kranyofasiyal ano­
m aliler ortaya çıkar. Bu bileşik, em briyodaki Hedge­
hog sinyalizasyon yolağının güçlü bir in h ib itö rü d ü r ve
daha önce belirtildiği gibi, Hedgehog genlerinin mu-
tasyonları, holoprosensefalisi olan bebeklerin b ir kıs­
mında mevcuttur.
° ValpreiBc asit bir antiepileptik ve bilinen bir te ra to ­
jendir. V alproik asit hom eoboks (H Q X ) proteinleri
olarak bilinen, gelişimsel olarak oldukça korunm uş,
k ritik b ir transkripsiyon fa k tö r ailesinin ekspresyonu-
nu bozar. V ertebralılarda H O X prote in leri ekstrem i-
telerin, vertebranın ve kranyofasiyal yapıların oluş­
masında rol oynar. H O X ailesi genlerindeki mutas-
yonlarının, valp ro ik a sit em briyopatisinde gözle­
nen özellikleri ta k lit eden konjenital anomalilerden
sorum lu olmaları şaşırtıcı değildir.
° Vitam in A (re tin o l) tü re vi olan ali-trans-retim@ik
a sit, norm al gelişim ve diferansiyasyon için gerekli­
dir. Embriyogenez sırasındaki yokluğunda göz, ge-
n ito ü rin e r sistem, diyafram ve akciğerleri içeren çok
organlı sistemleri etkileyen çeşitli m alform asyonlar
ortaya çıkar (Postnatal dönem deki vitam in A eksikli­
ği için Bölüm 7 ’ye bakınız). Bunun tersine retin o ik
aside aşırı m a ru z kalm a da te ra to je n ik tir. Şid­
detli akne nedeniyle re tin o ik asit tedavisi gören anne­
lerden doğan bebeklerde; SSS, kardiyak ve y a rık
d udak-dam ak gibi kranyofasiyal defektleri içeren,
beklenen fenotip (re tin o ik a sit em briyopatisi)

gözlenir. Y arık dudak-dam ak antitesi, damak oluşu­
munda (palatogenez) rol oynayan transform e edici
büyüm e fa ktö rü [3 (TGF-|3) sinyalizasyon yolağında
görev alan kom ponentlerin re tin o ik asit aracılı dere-
gülasyonundan kaynaklanır. Tgfb3 geni nakavt edilmiş
farelerde tekdüze olarak yarık damak gelişmesi; tera-
toje nik ajanlar ile konjenital anomaliye yol açan sinya­
lizasyon yolakları arasındaki fonksiyonel ilişkinin öne­
mini ortaya koym aktadır.
0 Ö ZET
Konjenital Anomaliler
• Konjenital anomaliler, intrinsik anormallikler (malformas-
yonlar) ya ekstrensik bozukluklara (deformasyon ve dis-
rüpsiyon) bağlı olarak gelişir.
• Konjenital anomaliler, genetik (kromozomal anomaliler,
gen mutasyonları), çevresel (enfeksiyonlar, ilaçlar, alkol)
ve multifaktöriyel nedenlerle ortaya çıkar.
• İntrauterin olumsuz etkilenmenin zamanlaması, konjeni­
tal anomalilerin yaygınlığı üzerinde önemli bir etkiye sa­
hiptir. Daha erken gelişen olayların, etkisi daha büyüktür.
• Anomalilerin genetik ve çevresel nedenleri arasındaki et­
kileşimi gösteren bir durum, teratojenlerin, benzer ano­
malilerin nedeni olduğu bildirilen mutasyonların yer aldı­
ğı yolakları hedef alması gerçeğidir.
PERINATAL ENFEKSİYONLAR
Fetüs ve yenidoğanda enfeksiyonlar transservikal (asan­
dan enfeksiyonlar) veya transplasental (hematojen en­
feksiyonlar) yoldan alınabilir.
• Transservikal ya da asandan enfeksiyonlar, servikovaji-
nal kanaldan yayılım gösteren enfeksiyonları kapsar
ve intrauterin dönemde ya da doğum sırasında ortaya
çıkabilir. Birçok bakteriyel enfeksiyon (a-hemolitik
streptokok enfeksiyonu gibi) ve birkaç viral enfeksiyon
(herpes simpleks gibi) bu yolla geçer. Genellikle fetüs,
enfekte amniyotik sıvıyı akciğerlerine "inhale" ederek
ya da doğum sırasında enfekte doğum kanalından ge­
çerken enfeksiyona yakalanır. Fetal enfeksiyon genel­
likle, plasental membranlarm inflamasyonu (koryoam-
niyonit) ve göbek kordonunun inflamasyonu (funisitis)
ile beraber görülür. Bu tip yayılım pnömoni ve ağır va­
kalarda, sepsis ve menenjit için tipiktir.
• Transplasental enfeksiyonlar, plasentadan fetal kan do­
laşımına, koryonik villuslar yoluyla geçer. Bu gebeli­
ğin herhangi bir döneminde ya da nadiren, hepatit B
ve HIV virüslerinde olduğu gibi, doğum sırasında ma-
ternal-fetal transfüzyona bağlı ortaya çıkabilir. Birçok
parazitik (toksoplazma, malarya gibi) ve viral enfeksi­
yonlar, birkaç bakteriyel enfeksiyon (Listeria, Trepone­
ma gibi) hematojen yayılımın bu şeklini gösterir. Bu
enfeksiyonların ldinik bulguları oldukça değişkendir,
büyük ölçüde gebeliğin hangi döneminde alındığına
ve mikroorganizmanın cinsine bağlıdır. Transplasen­
tal enfeksiyonların en önemlilerinin hangileri olduğu,
kısaca "TORCH" kısaltmasıyla akılda kalabilir.
TORCH kompleksi içerisinde Toksoplazma (T), rubella
Prematürite ve Fetal Büyüme Kısıtlılığı 249
(R), sitomegalovirüs (C), herpes virüsü (H) ve Trepone­
ma pallidum gibi bazı diğer mikroorganizmalar (O) yer
alır. Bu ajanların aynı başlık altında toplanmalarının
nedeni, benzer klinik ve patolojik bulgular ortaya ko­
yabilmeleridir. Gebeliğin erken dönemlerinde bulaşan
TORCH enfeksiyonları, büyüme kısıtlılığı, mental re-
tardasyon, katarakt ve konjenital kalp anomalileri gi­
bi çocukta kronik sekeller bırakabilir. Buna karşılık,
gebeliğin daha geç dönemlerinde bulaşan enfeksiyon­
lar primer olarak, inflamasyonun eşlik ettiği doku ha­
sarına (ensefalit, koryoretinit, hepatosplenomegali,
pnömoni ve miyokardit) yol açar.
PREMATÜRİTE VE FETAL BÜYÜME
KISITLILIĞI
Prematürite neonatal mortalitenin, konjenital anomalilerden
sonra gelen, en sık ikinci nedenidir ve gebelik yaşının 37 haf­
tadan küçük olması şeklinde tanımlanır. Tahmin edileceği
gibi, normal gebelik süresini tamamlamadan doğan be­
beklerin ağırlığı da, normalden daha azdır (2500 gramın
altında). Prematüritenin başlıca risk faktörleri; erken
membran rüptürü, plasental membranlarda inflamasyo-
na (koryoamniyonit) neden olan intrauterin enfeksiyon­
lar, uterus, serviks ve plasentanın yapısal anomalileri ile
çoğul gebeliktir (ikiz gebelik gibi). Gebelik süresini ta­
mamlamadan doğan bebeklerin, zamanında doğan be­
beklere göre, daha yüksek mortalite ve morbiditeye sahip
oldukları gösterilmiştir. Preterm bebeklerde, organ sis­
temlerinin immatür olması, onları özellikle pek çok
önemli komplikasyona karşı duyarlı kılmaktadır.
• Respiratuar distres sendromu (RDS), aynı zamanda
hyalen membran hastalığı olarak bilinir.
• Nekrotizan enterokolit (NEK)
• Sepsis
• Intraventriküler ve germinal matriks kanaması (Bö­
lüm 2 2 )
• Gelişme geriliğini de içeren uzun dönem sekeller
Preterm infantlarda doğum ağırlığı düşük olmakla birlik­
te, bu durum gebelik yaşı göz önüne alındığında genel­
likle normaldir. Bunun aksine, term bebeklerin yaklaşık
üçte birinde doğum ağırlığı 2500 gramdan düşüktür, bu
nedenle bebekler immatür olmaktan ziyade, büyümeleri
geri bebeklerdir. Gebelik yaşma göre küçük (small-for-
gestational-age) (SGA) olan bu bebeklerde fetal büyüme
kısıtlılığı vardır. Fetal büyüme kısıtlılığı, olguların çoğun­
da spesifik neden bilinmemesine karşın; fetal, maternal
ya da plasental anormalliklerden kaynaklanabilir.
• Fetal faktörler: Bu kategori anneden yeterli beslenme
olmasına karşın, fetüsün kendisine ait (intrinsik) ne­
denlerle, büyüme potansiyelini azalttığı durumları
içerir. Bu fetal durumlar içerisinde belirgin olanlar
kromozomal hastalıklar, konjenital anomaliler ve konjeni­
tal enfeksiyonlardır. Fetal büyüme kısıtlılığı nedeniyle
araştırılan fetüslerin %17 kadarında ve ultrasonogra-
fik olarak malformasyon saptanan olguların ise, % 6 6
kadarında kromozom anomalileri saptanabilir. Fetal
enfeksiyon, TORCH grubu enfeksiyonlar (geriye bakı­
nız) en sık neden olmak üzere, büyüme kısıtlılığı olan
tüm yenidoğanlarda mutlaka düşünülmelidir. Fetüsün
kendisine ait nedenlerden kaynaklanan büyüme geri­
250 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

liği simetriktir (yani bütün organ sistemlerini aynı öl­
çüde etkiler).
• Plasental faktörler: Plasental nedenler, uteroplasental
akımı bozan herhangi bir faktörü kapsar. Plasenta
previa (plasentanın aşağıda yerleşimi), ablasyo plasen­
ta (plasentanın retroplasental hematom oluşturarak
desiduadan ayrılması) ya da plasental infarkt sonucu
gelişebilir. Plasental (ve maternal) nedenlerden kay­
naklanan büyüme kısıtlılığında, büyüme geriliği asi­
metriktir (yani beyin, karaciğer gibi iç organlara göre
korunmuştur).
• Maternal faktörler: Bu kategori, SGA'lı bebeklerdeki
büyüme geriliğinin bugüne kadar saptanan en sık ne­
denini oluşturur. Önemli örnekleri arasında, preek-
lampsi ("gebelik toksemisi") (Bölüm 18) ve kronik hi­
pertansiyon gibi vasküler hastalıklar sayılabilir. Fetal
büyüme kısıtlılığına neden olan maternal faktörlerin
uzun bir listesi vardır. Ancak bunlar arasında bazıları
kaçmılabilir etkiler olup, maternal narkotik kullanımı,
alkol alımı ve yoğun sigara içimini kapsar. Daha önce
dikkat çekildiği gibi, bunların çoğu aynı zamanda kon-
jenital anomalilerin patogenezinde yer almaktadır. Fe­
tal büyüme kısıtlılığına benzer şekilde neden olan ilaç­
lar arasında, sık kullanılan bir antikonvülzan olan feni-
toin (Dilantin) gibi teratojenler yanısıra, teratojen ol­
mayan ajanlar da yer alır. Maternal malnütrisyon (özel­
likle uzun süreli hipoglisemi) de fetal büyümeyi etkiler.
Ancak bebeklerdeki büyüme kısıtlılığı ile annenin bes­
lenme durumu arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır.
Büyüme kısıtlılığı olan bebekler sadece perinatal dönem­
de dezavantajlı olmazlar, aynı zamanda kayıplar, çocuk­
luk dönemi ve erişkin hayatlarında da devam eder. Etkile­
nen kişilerde, bu nedenle, beyin fonksiyonlarında bozuk­
luk, öğrenme güçlüğü ve duysal (görme ve duyma gibi)
gerilik şeklinde sorunlar gelişmesi yüksek olasılıktadır.
kar. E rk e k cin siyet, m atern al d iyab et, sezaryen do­
ğum ile arasında, kuvvetli olduğu kadar değişmez ilişkiler
vardır.
RDS’deki başlıca bozukluk, immatür akciğerin yeterli
sürfaktan sentezi yapamamasıdır. Sürfaktan, yüzey-aktif
fosfolipidlerden oluşan bir komplekstir. Temelde dipalmito-
iIfosfati d iIko Iin (lesitin) ve en az iki sü rfak tan ilişkili pro­
tein grubundan oluşur. Sürfaktan ilişkili proteinlerin nor­
mal akciğer fonksiyonundaki önemi, ilgili genlerdeki mutas-
yon sonucu ortaya çıkan konjenital sürfaktan eksikliği gös­
teren yenidoğanlarda ağır solumun yetmezliği ortaya çık­
ması ile anlaşılabilir. Sürfaktan, tip II pnömositler tarafından
sentezlenir ve sağlıklı yenidoğanın ilk nefesiyle birlikte, he­
men alveol duvarını çevreler. Böylece yüzey gerilimi düşer,
alveolü açık tutabilmek için gerekli olan basınç azalır. Sür­
faktan eksikliği olan akciğerde ise, alveollerde kollabe olma­
ya eğilim vardır ve alveolü açabilmek için, her nefeste röla-
tif olarak daha fazla inspiratuar çaba gerekir. Bebek bu du­
rum karşısında nefes alıp vermekten kısa sürede yorulur ve
yaygın atelektazi ortaya çıkar. Bunun sonucu olarak ortaya
çıkan hipoksi; epitel ve endotel hasarı gelişimine, en sonun­
da hyalen membran oluşumuna yol açacak bir dizi olayı ha­
rekete geçirir. (Resim 6-24). Daha sonra da anlatılacağı gi­
bi, sürfaktan eksikliğinin bu klasik tablosu, sürfaktan teda­
visi uygulaması ile büyük ölçüde değişmiştir.
S ürfaktan sen tezi ho rm o nlar tarafından düzen­
lenir. Kortikosteroidler sürfaktan lipidlerinin ve ilişkili ol-
PREMATÜRİTE
I
Azalmış sürfaktan sentezi, depolanması ve salımmı

YENİDOĞAN1N RESPİRATUAR
DİSTRES SENDROMU
Yenidoğanda respiratuar distresinin pek çok nedeni var­
dır. Bunlar arasında anneye aşırı sedasyon uygulanması,
doğum sırasında fetüsün kafa travması, kan ya da amni-
yotik sıvı aspirasyonu ve göbek kordonunun boyuna do­
lanması sonucu oluşan kompresyona sekonder intraute-
rin hipoksi sayılır. Ancak en sık neden, hyalen membran
hastalığı olarak da bilinen respiratuar distres sendromu (RDS)
olup, bu durumdan ölen bebeklerde gözlenen, periferik
hava boşluklarında "membran" oluşumu nedeniyle bu
isim ile bilinmektedir. Birleşik Devletlerde yılda yaklaşık
olarak 24,000 bebekte RDS görüldüğü tahmin edilmekte­
dir. Bu hastalığın tedavisinde sağlanan ilerleme, bir dekad
önce yılda 5000 olan respiratuar yetmezliğe bağlı ölüm
oranım, dramatik olarak 900'ün altına düşürmüştür.

PA TO G EN EZ
Alveollere plazma — ^ Fibrin + nekrotik
RDS tem eld e p rem a tü r b ebeklerin b ir hastalığıdır. sızması hücreler (hyalen
Gebeliğin 28. haftasından önce doğanların %60’ında görü­ membran)
lürken, 28 ile 34. haftalar arasında doğanların %30’ unda ve
Resim 6 -2 4 Respiratuar distres sendromunun patofizyolojisi (met­
34. haftadan sonra doğanların ise %5’ten azında ortaya çı­
ne bakınız).

duğu proteinlerin oluşumunu uyarır. Dolayısıyla intrauterin
stres ve fetal büyüme kısıtlılığı yaparak kortikosteroid salı-
nımını arttıran durumlarda, RDS gelişme riski azalır. Diya-
betik anne bebeklerindeki yüksek insülin düzeyi, steroidle-
rin etkisinin aksine, sürfaktan sentezini baskılayabilir. Bu
durum kısmen de olsa, diyabetik annelerden doğan bebek­
lerdeki yüksek RDS riskini açıklayabilir. Doğum eyleminin
sürfaktan sentezini arttırdığı bilinmektedir. Bu yüzden do­
ğum eylemi başlamadan yapılan sezaryan ameliyatı ile art­
mış RDS riski arasında birliktelik vardır.
MORFOLOJİ
RDS’li olan bebeklerin, akciğerleri normal boyutlardadır,
ancak ağırdır ve göreceli olarak az havalanmaktadır. Alaca­
lı mor renkli olup, mikroskopik incelemede doku solid gö­
rünümdedir ve iyi gelişmemiş, genel olarak kollabe olmuş
(atelektatik) alveoller görülür. Eğer bebek hayatın ilk bir­
kaç saati içerisinde ölürse, terminal bronşiyollerde ve alve-
oler duktusiarda sadece nekrotik hücresel debris izlene­
cektir. Olayın daha ileri döneminde ise, karakteristik eozi-
nofilik hyalen m em b ran lar respiratuar bronşiyolleri, al-
veoler duktusları ve gelişigüzel alveolleri döşer (Resim 6-
25). Bu “ membranlar” , damar dışına çıkmış plazma prote­
inleri ile karışmış nekrotik epitel hücrelerinden oluşur. Bu
membranlarla ilişkili nötrofilik inflamatuar reaksiyon dikkat
çekici derecede azdır. Hyalen membran hastalığının lezyon-
ları, ölü doğanlarda ya da doğumdan sonra hemen ilk saat­
lerinde ölen bebeklerde asla görülmez. Eğer bebek birkaç
gün sonra kaybedilecek olursa, tip II pnömositlerde prolife-
rasyon ve interstisyel fibrozis gibi reparatif (onarım) deği­
şikliklerin kanıtları görülür.
Klinik Özellikler
Eksojen sürfaktan tedavisi verilmeye başlanmadan önce­
ki döneme ait klasik klinik bulgulardan, daha önce bah­
sedilmişti. Günümüzde ise RDS için güncel klinik gidiş
ve prognoz, bebeğin matüritesine ve doğum ağırlığına ve
de klinikte tedaviye başlanma hızına bağlı olarak deği­
şiklik göstermektedir. RDS'nin kontrolündeki başlıca
strateji hastalığın önlenmesine yöneliktir ve bunun için
ya fetal akciğerin matürasyonunu tamamlayana kadar
Resim 6 -2 5 Hyalen membran hastalığı (hematoksilen-eozin
boyası). Alveollerde hem atelektazi ve hem de dilatasyon alanları
mevcuttur. Dilate alveolleri döşeyen kalın, eozinofîlik hyalen mem­
branlar dikkati çekmektedir.
Yenidoğanın Respiratuar Distres Sendromu 251
doğumun geciktirilmesi ya da riskli fetüslerde akciğer
matürasyonunun uyarılması hedeflenir. Burada kritik
olan, fetal akciğerin matürasyonunun doğru olarak de­
ğerlendirilmesidir. Pulmoner sekresyonlar amniyon sıvı­
sına atıldığından, amniyon sıvısındaki fosfolipidlerin
analizi alveoler yüzeydeki sürfaktan seviyesi hakkında
iyi bir tahmin bilgisi vermektedir. Ağır prematür bebek­
lere (gebelik yaşı 28 haftanın altında doğanlar), doğum­
da profilaktik olarak ekzojen sürfaktan verilmesinin çok
faydalı olduğu gösterilmiş olup, artık bebekler, nadir ola­
rak akut RDS'-den ölmektedir.
Komplike olmayan olgularda 3-4 gün içinde iyileşme
başlar. Etkilenen bebeklerde oksijen tedavisi gereklidir.
Ancak ventilatörle yüksek konsantrasyonda oksijen ve­
rilmesinin, gözlerde retrolentalfibroplazi (diğer adıyla pre-
matürite retinopatisi) ve bronkopülmoner displazi (BPD) gi­
bi iki iyi bilinen komplikasyonu vardır.
• Prematürite retinopatisinin patogenezinde iki faz var­
dır. RDS tedavisinin hiperoksik fazında (faz I) pro-an-
jiogenik vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)
ekspresyonu belirgin olarak azalmıştır ve endotelyal
hücre apoptozisi görülür. Göreceli olarak hipoksik
olan oda havasıyla ventilasyona geçilince (faz II),
VEGF düzeyi tekrar artar ve retinadaki lezyonlarm
karakteristik bulgusu olan retinal damarlarda prolife-
rasyonu (neovaskülarizasyon) başlatır.
• Bronkopülmoner displazideki başlıca bulgu, alveoler
septasyonda belirgin azalma (büyük, basitleşmiş alve­
oler yapıları şeklinde kendini gösterir) ve dismorfik ko­
piller yapılanmadır. Bu nedenle güncel yaklaşımda,
BPD'ye akciğerin sakküler evresindeki alveolar sep-
tasyon gelişiminde ortaya çıkan, olasılıkla geri dönü­
şümlü bir bozulmanın neden olduğu düşünülmekte­
dir. Hiperoksemi, hiperventilasyon, prematürite, inf­
lamatuar sitokinler ve vasküler gelişim bozukluğu gi­
bi faktörler, BPD gelişimine katkı sağlamakta ve olası­
lıkla hasarı artıracak yapıcı ve sinerjik rolü üstlenmek­
tedirler. BPD'nin zaman içinde gelişeceği bebeklerin
alveollerinde, çeşitli proinflamatuar sitokinlerin (TNF
ve interlökinler IL-1 j3, IL- 6 ve IL-8 ) düzeylerinin art­
mış olması, bu sitokinlerin pulmoner gelişimin durak-
latılmasmda rolünün olduğunu işaret etmektedir.
Daha uygun ventilasyon teknikleri, antenatal glukokorti-
koid tedavisi ve profilaktik sürfaktan verilmesi sonucun­
da, bu iki komplikasyonun görülme sıklığında belirgin
azalmamn olması sevindiricidir.
RDS'den iyileşen bebekler, preterm doğumla ilişkili
diğer bazı komplikasyonlar açısından da risk altındadır.
Bunlar arasında en önemlileri olarak; patent duktus arte-
riozus, intraventriküler kanama ve nekrotizan enterokolit
(NEK) sayılabilir. Teknolojideki ilerlemeler RDS'li birçok
hastanın yaşamını kurtarmaya yardımcı olurken, bu im-
matür yenidoğanlarm ne kadar hassas ve kırılgan olduk­
larını da ortaya çıkarmaktadır.
O ÖZET
Neonatal Respiratuar Distres Sendromu
• Neonatal RDS (hyalen membran hastalığı) bir prematüre
hastalığıdır, olguların çoğu gebelik haftası olarak 28 haf­
tanın altında doğan bebeklerdir.
252 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
• RDS’deki temel anormallik, akciğerdeki sürfaktan yeter­
sizliğidir. Sonuçta doğumdan sonra akciğerlerin havalan­
masında yetersizliğe neden olur.
• RDS’deki karakteristik m orfolojik patern, havayollarını
döşeyen hyalen membranların (nekrotik epitel hücreleri
ve plazma proteinlerinden oluşur) varlığıdır.
• RDS’ye karşı başarı profilaktik steroid verilmesi, sürfak­
tan tedavisi ve gelişmiş ventilasyon teknikleriyle sağlana­
bilmektedir.
• RDS tedavisinin uzun dönemdeki sekelleri, prematürite
retinopatisi ve BPD’dir. Ancak her iki komplikasyonun
insidansı, RDS tedavisindeki gelişmelerle azalmıştır.
NEKROTİZAN ENTEROKOLİT
Nekrotizan enterokolit (NEK) en sık olarak prematüre
bebeklerde görülür. İnsidansı gebelik haftasıyla ters
orantılıdır. Her 10 çok düşük doğum ağırlıklı bebeğin
(1500 gramın altında) yaklaşık l'inde görülmektedir. Pre-
matüriteye ek olarak, olguların çoğunda enteral beslenme
ile birliktelik vardır. Bu nedenle bazı postnatal faktörle­
rin (bakterilerin ortaya çıkması gibi), doku hasarı yapan
bir takım olaylar zincirini harekete geçirdiği düşünül­
mektedir. Enfeksiyon ajanları, olasılıkla NEK patogene-
zinde rol oynamakla birlikte, tek bir bakteriyel patojeni
hastalıktan sorumlu tutmak mümkün değildir. Çok sayı­
da inflamatuar mediyatör, NEK ile ilişkili görülmektedir.
Bunlar içerisinde dikkat çekici olanı, trombosit aktive
edici faktör (PAF) olup, enterosit apoptozisini teşvik ede­
rek ve "ateşe benzin döker" tarzda hücreler arası sıkı bi­
leşkeleri tehlikeye atarak mukozal geçirgenliği etkiler.
NEK'te ince ya da kaim barsağm herhangi bir kısmı­
nın tutulumu mümkün olabilmekle birlikte, tipik olarak
terminal ileum, çekum ve çıkan kolon tutulur. Tutulan
barsak segmenti tipik olarak genişlemiş, parçalanabilir
ve konjesyonedir (Resim 6-26) ya da belirgin derecede
Resim 6 -2 6 Nekrotizan enterokolit. A , Ağır bir vakanın postmortem incelemesinde, ince bağırsağın tümü ileri derecede dilate ve duvarı
korkulacak derecede incelmiş idi (genellikle bu görünüm, perforasyon olacağının bir işaretidir). B, İleumun konjesyonlu kısmının
mikroskopik karşılığı, hemorajik infarkt ve transmural nekroz alanlarıdır. Pekçok alanda submukozal hava kabarcıkları (pnömatozis intesti­
nalis) mevcuttur (oklar).
gangrenöz olabilir, bu nedenle intestinal perforasyon ve
peritonit görülebilir. Mikroskopik incelemede NEK ile
birlikte görülen tüm bulgular arasında, mukozal ya da
transmural koagülasyon nekrozu, ülserasyon, bakteriyel
kolonizasyon ve submukozada hava kabarcıkları sayılır.
Akut dönemin ortadan kalkmasından kısa bir süre son­
ra, granülasyon dokusu ve fibrozis gibi iyileşme dönemi­
ne ait doku değişiklikleri saptanabilir.
Klinik gidiş genellikle oldukça tipiktir. Kanlı gaita, ab­
dominal distansiyon ve dolaşım yetmezliğinin gelişimi ile
başlangıç gösterir. Karın grafilerinde sıklıkla barsak du­
varında gaz (pnömatozis intestinalis) görülür. NEK'te er­
ken tanı konduğu zaman, sıklıkla konservatif olarak te­
davi edilebilir. Ancak çoğu olguda (%20 ile %60 arası)
nekrotik barsak segmentinin rezeksiyonunu içeren cerra­
hi girişim gerekir. NEK'li hastalarda perinatal mortalite
oldukça yüksektir. Sağ kalan bebeklerde, iyileşme aşama­
sındaki fibrozise bağlı NEK sonrası striktürler ortaya çıkar.
ANİ BEBEK ÖLÜMÜ SENDROMU
Ani bebek ölümü sendromu (SIDS, "sudden infant death
syndrome") nedeni bilinmeyen bir hastalıktır. ABD'de
bulunan Ulusal Çocuk Hastalıkları ve İnsan Gelişimi
Enstitüsü'ne göre SİDS, "1 yaşından küçük bir bebeğin;
tam otopsi incelemesi, ölüm yerinin araştırması ve klinik öy­
künün gözden geçirilmesi şeklinde yapılan olgu değerlen­
dirmesi sonucunda nedeni açıklanamayan ani ölümü­
dür". Bu tanımda vurgulanmayan bir özellik de, bu be­
beklerin genellikle uykuda ölmesidir. Bu nedenle beşik
ölümü ve bebek karyolası ölümü terimleri de kullanılmak­
tadır. SİDS, Birleşik Devletlerde 1 ay ile 1 yaş arasındaki
bebeklerde önde gelen ölüm nedenlerinden biridir. Bu
yaş grubundaki tüm ölüm nedenleri arasında, sıklık ba­
kımından, konjenital anomaliler ile prematürite ve dü­
şük doğum ağırlığına bağlı hastalıklardan sonra üçüncü
sırada yer alır. Olguların %90'mda yaş, 6 aydan küçük­
tür, çoğunluğu 2 ile 4 ay arasındadır.

PATOGENEZ
SİDS ile ilgili koşullar hakkında çok sayıda detaylı araştırma­
lar yapılmıştır. Genel kanı bunun m u ltifaktö riyel b ir du­
rum olduğu yönündedir ve her olgu için değişik faktörlerin
katkıda bulunması söz konusudur. SİDS için “ tripl model”
önerilmiştir. Bu model üç değişkenin birbiriyle kesişen etki­
lerine dayanmaktadır: 1) hassas b ir bebek, 2) homeos-
ta t ik ko n tro l açısından k r it ik b ir gelişim dönem i ve
3) bir y a da birden fa zla dış k a y n a klı stre s. Bu mode­
le göre, kritik gelişimsel dönemde (1 ay-1 yaş arasında) or­
taya çıkan pekçok faktör, bir bebeği ani ölüme duyarlı kıla­
bilir. Bu faktörler, ebeveynlere ya da bebeğe özgü olurken,
dış stres verici faktörler ise çevreye aittir (Tablo 6-8). Du­
yarlı bir bebek için pekçok özellik ileri sürülmüş olmakla
birlikte, bunlar arasın d a en kabul göreni, SİDS’te
uyanm a refleksi ve ka rd iyo re sp iratu a r ko n tro l geli­
şim i ile ilgili b ir g e rilik olduğudur. Beyin sapı, özellikle
de ventral medüller yüzeydeki a rk u a t n ü kleu s, vücudun
uyku sırasında hiperkarbi, hipoksi ve termal strese karşı
uyanma refleksinde kritik bir rol oynar. Bu alanlar aynı za­
manda solunum, kalp hızı ve vücut ısısını düzenler. Belli be­
beklerde bu bölgenin gelişiminde, henüz tam olarak anlaşı­
lamayan nedenlerle bir bozukluk ya da matürasyonunda
gecikme olabilir. Böylece tehlikeli uyaranlara karşı uyanma
yanıtı da bozuktur. SİDS bebeklerinde, se ro to n e rjik sin­
yalizasyon ve o tonom ik inervasyon ile ilgili genlerdeki
belli polimorfîk değişikliklerin, genel popülasyona göre
yüksek oranda bulundukları gösterilmiştir. Bu bulgu da, ge­
netik faktörlerin bebeklerde, uyanma refleksi eksikliğine
yatkınlık sağlayıcı bir rol oynayabileceğini ortaya koymakta­
dır. SİDS için olası çevresel nedenler arasında, muhtemelen
en önemli kontrol edilebilir risk faktörleri, yüzüstü uyuma,
yumuşak yüzeyde uyuma ve termal strestir. Yüzüstü yat­
ma, uyku sırasındaki bir ya da birden fazla tehlikeli uyarana
(hipoksi, hiperkarbi, termal stres) karşı bebeğin duyarlılığı­
nı arttırır. Ayrıca yüzüstü yatma, sırtüstü yatma ile kıyaslan­
dığında, azalmış uyanma refleksi ile ilişkilidir. Avrupa,
Avustralya, Yeni Zelanda ve Birleşik Devletlerde yapılan ça­
lışmalar, yüzüstü uyuyan bebeklerde SİDS riskinin belirgin
olarak arttığını gösterdiğinden, Amerikan Pediatri Akade­
misi, bebeklerin uyumaya bırakılırken, sırtü stü y a tırıl­
m asını önermektedir. Bu “ Uykuya Dönüş” kampanyası,
uygulanmaya başlanıldığı 1994 yılından bu yana, SİDS ile
ilişkili ölümlerin zaman içerisinde azalmasına yol açmıştır.
MORFOLOJİ
SİDS olguları ile ilgili anatomik incelemeler, birbirleri ile
uyumlu olmayan histolojik bulgular ortaya koymuştur.
M ultipl p eteşiler, tipik SİDS otopsilerinde en sık (yakla­
şık olguların %80’inde) saptanan bulgudur. Bunlar genellik­
le timus, viseral ve parietal plevra ve epikardda bulunur.
Makroskopik incelemede akciğerler genellikle konjesyone-
dir. Mikroskopik incelemede olguların çoğunda, pulm o-
n er ödem eşlik etsin ya da etmesin, vask ü ler dolgunluk
gösterilmektedir. Gelişmiş morfometrik çalışmalarla pek­
çok olguda, beyin sapındaki a rk u a t n ü kleu sta hipopla-
z i ya da nöronların sayısında hafif düzeyde azalma gibi kan-
titatif beyin sapı anormallikleri ortaya konmuştur. Ancak
bu bulgular uniform değildir ve çoğu “ rutin” otopsi prose­
düründe bu yöntemlerin kullanılması uygulanabilir görün­
memektedir.
Ani Bebek Ölümü Sendromu 253
Tablo 6 - 8 Ani Bebek Ölümü Sendromları (SİDS) ile İlişkili
Faktörler
Parental (Ebeveyn kökenli)
Genç anne yaşı (20 yaşından daha genç)
Hamilelik sırasında sigara içimi
Ebeveynlerden birinde ilaç bağımlılığı, özellikle babada marihuana
ve annede opiad/kokain kullanımı
Kısa aralıklarla doğum yapma
Prenatal bakım için geç kalınması ya da hiç yapılmaması
Düşük sosyoekonomik grup
Afriko-Amerikalılar ve Amerikan yerlisi kökenli olmak
(? sosyoekonomik faktörler)
Bebek
Beyin sapı anormallikleri (uyarılma ve kardiyorespiratuar
kontroldeki bozukluklarla ilişkili)
Prematürite ve/veya düşük doğum ağırlığı
Erkek cinsiyet
Çoğul gebeliklerden olan bebekler
Kardeşinde önceden var olan SİDS öyküsü
Geçirilmiş respiratuar enfeksiyon öyküsü
Otonomik sinir sistemi genlerinde “germline” polimorfizmi
Çevresel
Yüzüstü yatarak uyma
Yumuşak bir yüzey üzerinde uyuma
Hipertermi
Yaşamın ilk üç ayında ebeveyn ile birlikte uyuma
Ani Beklenmeyen Bebek Ölüm Olgularında Saptanan
Postmortem Anormallikler*
Enfeksiyonlar
Viral miyokardit
Bronkopnömoni
Şüphelenilmeyen konjenital anomali
Konjenital aort stenozu
Sol koroner arterin pulmoner arterden çıkış yerinin anomalili
oluşu
Travmatik çocuk istismarı
Kasıtlı boğma (fîlisid)
Genetik ve metabolik defektler
Uzun QT sendromu (SCNSA ve KCNQ1 mutasyonları)
Yağ asidi oksidasyon bozuklukları (MCAD, LCHAD, SCHAD
mutasyonları)
Histiyositoid kardiyomyopati (MTCYB mutasyonu)
Anormal inflamatuar cevapsızlık (C4a ve C4b’de parsiyel
delesyonlar)
*S İD S , a n i b e k le n m e y e n b e b e k ö lü m le r in in t e k n e d e n i d e ğ ild ir. A s lın d a bu
ta n ı b ir dışlama tanısıdır. Bu n e d e n le o t o p s i y a p ılm a s ı, a n i b e k le n m e y e n
ö lü m n e d e n in i a ç ık la y a c a k b u lg u la r o r t a y a k o y a b ilir. A ç ık ç a s ı b u o lg u la r
SİD S o la r a k ifa d e e d ilm e m e lid ir.
C 4 , k o m p le m a n k o m p o n e n ti 4 ; K C N Q 1 , v o lta j-g e ç itli p o ta s y u m kana lı;
L C H A , u z u n z in c ir 3 - h id ro k s ia ç il k o e n z im A d e h id r o g e n a z ; M C A D , o r t a
z in c ir a ç il k o e n z im A d e h id r o g e n a z ; M T C Y B , m it o k o n d r iy a l s it o k r o m b;
S C H A D , kısa z in c ir 3 - h id ro k s ia ç il k o e n z im A d e h id r o g e n a z ; S C N 5 A , v o lta j-
g e ç itli s o d y u m ka n a lı.
SİDS'in, bebeklik dönemindeki ani beklenmeyen ölü­
mün tek nedeni olmadığı unutulmamalıdır. Aslında SİDS,
ölüm yerinin detaylı araştırılması ve tam postmortem in­
celeme gerektiren bir dışlama tanısıdır. Postmortem ince­
leme, SİDS'ten kaybedildiği öngörülen bebeklerin %20 ya
da daha fazlasında, ani ölümün önceden kuşkulanılma­
yan nedenlerini ortaya koyabilir (Tablo 6 -8 ). Enfeksiyonlar
(örneğin viral miyokardit ya da bronkopnömoni) ani "bek­
lenmedik" ölümlerin en sık nedenidir. Bunu önceden şüp­
helenilmeyen konjenital anomaliler izlemektedir. Molekü-
ler tanı yöntemlerindeki ilerlemelerle birlikte, ani "beklen­
medik" ölümlerin de bazı genetik temelleri olduğu ortaya
konmuştur. Örneğin mitokondriyal yağ asidi oksidasyon
254 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
enzimlerindeki eksikliklerle karakterize yağ asidi oksidas-
yon bozuldukları, ani bebek ölümlerinin %5 kadarından
sorumlu olabilir. Bunlar arasında en sık olanı orta-zincir
açil-koenzim A dehidrogenaz eksikliğidir. Önceleri SİDS
olarak tanımlanan ani bebek ölüm olgularında yapılan
retrospektif çalışmalarda, QT aralığında uzama ile karak­
terize kardiyak aritmilere yol açan, sodyum ve potasyum
kanallarında mutasyonlar saptanmıştır. Bu olgular SİDS
ölümlerin yaklaşık %1'lik kısmını oluşturur. Bir kardeşte
SİDS öyküsünün olması, tekrarlama riskini 5 kat arttır­
maktadır. Travmatik çocuk istismarı da, bu durumlarda
mutlaka dikkatlice ekarte edilmesi gereken bir durumdur.
Ö ZET
Ani Bebek Ölümü Sendromu (SİDS, “Sudden Infant
Death Syndrome”)
• SİDS nedeni bilinmeyen bir hastalıktır. Tanım olarak, 1 ya­
şından küçük bir bebeğin, otopsi dahil, eksiksiz inceleme­
lere rağmen nedeni açıklanamayan ani ölümüdür. SİDS
ölümlerinin çoğunda yaş 2 ile 4 ay arasında ortaya çıkar.
• SİDS’in en olası temeli, uyanma refleksi ve kardiyorespira-
tuar kontrolde gelişimsel gecikmedir.
• Birçok risk faktörü ortaya konmuştur. Bunlar arasında en
iyi bilinen yüzüstü uyuma pozisyonudur. Bu nedenle “ Uy­
kuya Dönüş” programının başarısı ile, SİDS sıklığında be­
lirgin azalma sağlanmıştır.
FETAL HİDROPS
Fetal hidrops intrauterin büyüme sırasında, fetüste ödem
sıvısının birikimidir. Fetal hidropsun nedenleri çok çeşit­
lidir, bunların en önemlileri Tablo 6-9'da verilmiştir. Geç­
mişte anne ile fetüs arasındaki Rh uyumsuzluğuna bağlı
gelişen hemolitik anemi (immün hidrops), hidrops fetali-
sin en sık nedeniydi. Ancak hamilelikte bu soruna karşı
yürütülen başarılı profilaksi sayesinde, immün kökenli
olmayan hidrops nedenleri daha ön plana çıkmıştır. Int-
rauterin sıvı birikiminin çok farklı derecelerde ve şekil­
lerde karşımıza çıkması dikkat çekicidir. Örneğin, fetü-
sün yaygın ödemi (hidrops fetalis) şeklinde ilerleyici ve
genellikle ölümcül bir tablo yapabileceği gibi; izole plev-
ral ve peritoneal efüzyonlar ya da ensede sıvı birikimi
(kistik higroma) gibi, sıklıkla yaşamla bağdaşan, daha lo­
kal ve daha hafif ödemli süreçler olarak görülebilir (Re­
sim 6-27). Burada öncelikle immün hidropsun mekaniz­
ması, ardından da hidrops fetalisin diğer önemli neden­
lerine yer verilmektedir.
İmmün Hidrops
İmmün hidrops, anne ile fetüs arasındaki kan grubu
uyuşmazlığının neden olduğu, antikorla indüklenmiş ye-
nidoğanın hemolitik hastalığı sonucu ortaya çıkar. Böyle bir
uyumsuzluk sadece, babadan gelen ve anneye yabancı
olan eritrositlerin antijenik belirleyicilerinin fetüse geç­
mesi ile ortaya çıkar. Rh ve ABO kan grubu antijenleri,
klinik olarak belirgin hemolize en sık neden olan antijen­
lerdir. Rh sistemi içinde yer alan birçok antijen içinde, sa­
dece D antijeni Rh uyuşmazlığının başlıca nedenidir. Fe-
Tablo 6-9 Fetal Hidropsun Ana Nedenleri**
Kardiyovasküler
Malformasyonlar
Taşiaritmi
Yüksek debili kalp yetmezliği
Kromozomal
Turner sendromu
Trizomi 21, trizomi 18
Torasik
Kistik adenomatoid malformasyon
Diyafragmatik herni
Fetal anemi
Homozigot a-talasemi
Parvovirüs B19
immün hidrops (Rh ve ABO)
İkiz Gebelik
ikizden ikize transfüzyon
Enfeksiyon (parvovirus dışındakiler)
Sitomegalovirüs
Sitiliz
Toksoplazmozis
Genitoüriner sistem enfeksiyonları
Tümörler
' f:.................
Genetik/Metabolik Hastalıklar
* F e ta l h id r o p s o lg u la rın % 2 0 k a d a rın d a " id io p a tik " o la b ilir.
M a c h in G A : H y d r o p s , c y s tic h y g r o m a , h y d r o t h o r a x , p e r ic a rd ia l e ffu s io n s ,
a n d f e ta l a s c ite s . In: G ilb e r t - B a r n e s E ( e d ) : P o tt e r 's p a t h o lo g y o f fe tu s a n d
in fa n t. S t. L o u is , M o s b y , 1 9 9 7 'd e n m o d if iy e e d ilm iş tir .
tal eritrositler maternal dolaşıma, sitotrofoblastların artık
bir bariyer olarak bulunmadığı gebeliğin son üç ayında ya
da doğum sırasında (fetomaternal kanama) geçebilir. Bu­
nun sonunda anne, yabancı antijene karşı sensitize olur
ve antikorlar oluşturur. Bu antikorlar kolaylıkla plasenta­
dan fetüse geçebilir ve eritrositlerde hemolize neden olur.
İmmün hemolizin başlaması ile fetüste gelişen progresif
anemi doku iskemisi, intrauterin kalp yetmezliği ve peri-
ferde sıvı göllenmesine (ödem) yol açar. Daha sonra anla­
tılacağı gibi, kalp yetmezliği birçok non-immün hidrops
olgusunda da, ödeme yol açan son olay olabilir.
Maternal dolaşıma geçen Rh pozitif fetal eritrositlere
karşı gelişen immün yanıtı etkileyen pekçok faktör var­
dır:
• Annedeki eşzamanlı ABO uyumsuzluğu, onu Rh im-
münizasyonuna karşı korur, çünkü fetal eritrositler
izohemaglütininler (önceden oluşmuş anti-A ve anti-B
antikorlar) ile kaplanır ve maternal dolaşımdan temiz­
lenir.
• Antikor yanıtı, bağışıklığa yol açacak antijenin mikta­
rına bağlıdır. Böylelikle hemolitik hastalık, sadece an­
neye önemli ölçüde transplasental kanama (1 mL'den
fazla Rh pozitif eritrosit) olduğunda ortaya çıkar.
• Antikorun izotipi önemlidir, çünkü immünglobülin G
(IgG) antikorları plasentadan geçebilir, ancak IgM an­
tikorları geçemez. Rh antijenleriyle ille defa karşılaşıl­
dığı zaman, IgM antikorları yapılacağından, ilk gebelik­
te Rh hastalığı çok nadirdir, ikinci ve üçüncü gebelikler-

Resim 6 -2 7 Hidrops fetalis. A , Fetüste yaygın olarak sıvı toplanması. B, Sıvı birikimi özellikle boyundaki yumuşak dokularda belirgindir.
Bu duruma kistik higroma denilmektedir. Kistik higromalar karakteristik olarak 45,X karyotipliler gibi yapısal kromozom anomalileri ile
birlikte görülse de, bunlarla sınırlı değildir.
(Dr. Beverly Rogers, Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas tarafından verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.).
de antijene tekrar maruz kalınması, genellikle belir­
gin bir IgG antikor yanıtına neden olur.
Yenidoğanın Rh-hemolitik hastalığının patogenezinde, daha
önce oluşturulan sensitizasyonun rolü olduğunun kavranma­
sı, bu durumun terapötik kontrolünü sağlamıştır. Günümüz­
de Rh pozitif bebek doğuran Rh negatif annelere, doğu­
mun hemen sonrasında anti-D globulini verilmektedir.
Verilen anti-D antikorları, doğum sırasında maternal do­
laşıma sızan fetal eritrositlerdeki antijenik bölgeleri ka­
patarak, Rh antijenlerine karşı uzun süreli sensitizasyo-
nu engeller.
Rh uyumsuzluğuna bağlı hemolitik hastalığının önlen­
mesindeki dikkate değer haşarılar sonucunda, günümüz­
de yenidoğanlarm en sık immün hemolitik hastalığı ola­
rak, fetomaternal ABO uyuşmazlığı ön plana çıkmıştır.
ABO uyuşmazlığı gebeliklerin yaklaşık %20-25'inde gö­
rülse bile, daha sonra doğan bebeklerin sadece az bir kıs­
mında hemoliz gelişir ve genellikle Rh uyumsuzluğuna
göre daha hafif seyreder. ABO hemolitik hastalığı hemen
her zaman, O kan grubu annelerden doğan, kan grubu A
ya da B olan bebeklerde ortaya çıkar. O grubu annelerde­
ki normal anti-A ve anti-B izohemaglütininleri, genellik­
le IgM tipinde olduğundan plasentayı geçmez. Ancak iyi
anlaşılmayan nedenlerden dolayı, bazı O grubu anneler,
geçmişte sensitize olmasalar bile, grup A ya da B antijen­
lerine karşı (ya da ikisine birden) IgG antikorlarına sa­
hiptirler. Dolayısıyla, bu durumda ilk doğan bebek de et­
kilenebilir. Ancak transplasental olarak geçen antikorlar­
la bile, bebeklerin eritrositlerindeki lizisin minimal olma­
sı bir şanstır. ABO uyumsuzluğu sonucu gelişen hemoli­
tik hastalığı önlemede etkili bir yöntem yoktur.
Fetal Hidrops 255
Non-immün Hidrops
Nonimmün hidropsun başlıca nedenleri arasında; kardi-
yovasküler defektler, kromozom anomalileri ve fetal anemile­
rin eşlik ettiği hastalıklar yer alır. Hem yapısal kardiyo-
vasküler defektler, hem de fonksiyonel bozukluklar (arit­
miler gibi) intrauterin kalp yetmezliği ve hidrops ile so­
nuçlanabilir. Kromozom anomalileri arasında 45,X lcar-
yotipi (Turner sendromu) ve trizomi 21 ile 18 fetal hid­
rops üe ilişkilidir. Bu hastalıklarda hidropsun temel nede­
ni, genellikle altta yatan yapısal kalp anomalileridir. Bu­
na karşın Turner sendromunda, ensede sıvı birikimine
(kistik higromaya neden olur) yol açan, boyundaki lenfa­
tik drenajda bir anormallik bulunabilir. Rh ya da ABO
uyuşmazlığı dışındaki diğer nedenlerle gelişen fetal ane­
miler de hidrops fetalis ile sonuçlanabilir. Aslında dünya­
nın bazı bölgelerinde (güneydoğu Asya gibi), homozigot
a-talasemiye bağlı ağır fetal anemi, belki de fetal hidrop­
sun en sık nedenidir. Transplasental geçen parvovirüs
B19 enfeksiyonu da fetal hidropsun önemli bir nedeni
olarak artan oranda tanınmaktadır. Burada virüs, çoğal­
mak için eritroid öncüllerinin (normoblastlara) içine gir­
me özelliğini kazanır. Ortaya çıkan hücresel hasar, nor-
moblastlarm ölümüne ve aplastik anemiye neden olur.
Parvoviral intranükleer inklüzyonlar, dolaşımda ve ke­
mik iliğinde bulunan eritroid öncüllerinde görülür (Re­
sim 6-28). Fetal hidropsun, immün ya da nonimmün tüm
fetal anemilerde temel nedeni, sekonder miyokardiyal
disfonksiyon ve dolaşım yetmezliği ile birlikte olan doku
iskemisidir. Ayrıca hipoalbuminemi, azalmış onkotik ba­
sınç ve ödeme yol açan karaciğerin sentez fonksiyonun-
256 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

■* ' • #
i

j £ W a a
i
l ö l l t • « • >
» -a ‘ ® • «
r# #
4r r j r » ^ , « _

A » - 2 fi
- * # ?
3 ’ ............î V - v , m Jf
Resim 6 -2 8 Parvovirus B19 enfeksiyonu olan bir bebeğin kemik Resim 6-29 Non-immün hidrops fetalisi olan bir bebeğe ait bu his­
iliği. Oklar iri homojen intranükleer inkülüzyonları olan iki eritroid tolojik kesitlerde, matür hepatositlerin arasında dağınık halde
prekürsör hücreyi göstermektedir, inkülüzyonların çevresinde ekstramedüller hematopoez adaları (küçük mavi hücreler) görül­
artık periferal kromatinden oluşan çerçeve vardır. mektedir.

K linik Gidiş
İntrauterin sıvı birikiminin erken tanınması çok önemli­
dir. Çünkü ağır vakalar bile, bazen günümüzde mümkün
da bozulma ile birlikte sekonder karaciğer yetmezliği de olan tedavi ile kurtarılabilir. Rh uyuşmazlığına bağlı or­
ortaya çıkabilir. taya çıkan fetal hidropsun derecesi, aşağı yukarı doğru
olarak tahmin edilebilir. Çünkü hastalığın ağırlığı, gebe­
lik sırasında annedeki Rh antikor düzeyinde ortaya çı­
M ORFOLOJİ kan ani yükselme ile paralellik gösterir. Amniyosentez
ile alman amniyotik sıvı, yüksek bilirubin seviyesi göste­
intrauterin sıvı birikimi olan fetüslerdeki anatomik bulgular, rilebilir. Eğer fetal eritrositler maternal antikorlarla kap­
hastalığın ağırlık derecesi ve altta yatan etyolojik bozukluğa lanmışsa, fetal lcord kanında yapılan, insan anti-globulin
göre çeşitlilik gösterir. Daha önce de belirtildiği gibi, hid- testi (Coombs testi) (Bölüm 11) pozitif sonuç verir. Ante­
rops fetalis en ağır ve jeneralize bulguları gösterir (Resim natal kan değişimi ("exchange transfusion") etkili bir te­
6-27). Ancak izole olarak plevral, peritoneal ya da ensede davi yöntemidir. Postnatal dönemde fototerapi yararlıdır,
sıvı birikimi şeklinde daha hafif derecede ödem olabilir. Bu­ çünkü gün ışığı, bilirubini kolayca atılabilen dipirrollere
na göre bebekler ölü doğabilir, birkaç gün içinde kaybedile-
bilir ya da tamamen iyileşebilir. Dismorfik bulguların varlığı,
altta yatan yapısal kromozom anomalilerini düşündürebilir.
Postmortem inceleme herhangi bir kardiyak anomaliyi o r­
taya çıkarabilir. Fetal anemi ile birlikte olan hidropsta, ka­
rakteristik olarak hem fetüs hem de plasenta çok soluktur.
Olguların çoğunda karaciğer ve dalak kalp yetm ezliği so­
nucu büyümüştür ve konjesyonedir. Ayrıca kemik iliğindeki
eritroid öncüllerde kompansatuar hiperplazi görülür (par-
vovirüs ilişkili aplastik anemi istisna oluşturur) ve karaciğer,
dalak yanısıra, büyük olasılıkla böbrek, akciğer, lenf nodla-
rı, hatta kalp gibi diğer organlarda da e k stra m e d ü lle r he-
m atopoez mevcuttur. Artm ış hematopoetik aktivite, peri-
ferik dolaşımda görülen çok sayıdaki normoblast, hatta da­
ha immatür eritrositlerin varlığını (e ritro b la sto zis feta­
lis) açıklar (Resim 6-29).
Rh veya ABO uygunsuzluğundaki hemolizin varlığı, erit­
rositlerin yıkımı sonucunda dolaşımda artan bilirubinin, tab­
loya eklenmiş komplikasyonları ile ilişkilidir. Hiperbilirubi-
neminin belirgin olduğu durumlarda (genellikle term be­
beklerde 20 m g /d L ’nin üzerinde, prematürelerde sıklıkla
daha düşük değerlerde) SSS hasarı görülebilir. Dolaşımdaki
konjüge olmayan bilirubin, beyin hücreleri tarafından alının­
ca, hücreler üzerinde aşikar toksik etki yaratır. Bilirubin Resim 6 -3 0 Kernikterus. Örneğin immün hidrolize sekonder geli­
pigmenti birikimine, özellikle bazal gangliyonlar ve beyin sa­ şen, yenidoğan dönemindeki ağır hiperbilirubinemi, beyin paranki-
pı duyarlıdır. Bilirubin birikimi, bu bölgelerdeki parankimde minde bilirubin pigmenti birikimine (oklar) neden olur. Bu durumun
karakteristik sarı renk değişikliği (k e rn ik te ru s) (Resim 6- oluşmasının nedeni, kan-beyin bariyerinin, yenidoğan döneminde
30) oluşturur. erişkinlikte olduğu kadar iyi gelişmemesidir. Hayatta kalan bebek­
lerde, uzun dönemde nörolojik sekeller ortaya çıkar.
 Bebeklik ve Çocukluk Döneminin Tümörleri ve Tümör Benzeri Lezyonları 257

çevirir. Daha önceden tartışıldığı üzere, olguların büyük
çoğunluğunda, anneye anti-D globülin verilmesi, sonra­
ki gebeliklerde immiin hidrops gelişmesini önler. ABO
grup uygunsuzluğuna bağlı gelişen hemolitik hastalığı
öngörmek daha zordur. Ancak anne ile baba arasındaki
kan grubu uyuşmazlığının farkında olunması durumun­
da ve olasılığı olan yenidoğan bebekte hemoglobin ve bi­
lirubin ölçümleri ile kolayca düşünülebilir. Ölümcül sey­
reden hidrops olgularında detaylı postmortem inceleme,
hem hidropsun nedenini ortaya koymak, hem de kromo­
zom anomalisi gibi tekrar edebilecek durumları ekarte
etmek açısından çok önemlidir.
Ö ZET
Fetal Hidrops
• Fetal hidrops, intrauterin büyüme sırasında fetüste
ödem sıvısının birikimi demektir.
• Sıvı birikiminin derecesi değişkendir, jeneralize hidrops
fetalisten, lokalize kistik higromaya kadar çeşitlilik göste­
rebilir.
• Fetal hidropsun en sık nedenleri nonimmün olaylardır
(kromozom anomalileri, kardiyovasküler defektler ve fe­
tal anemi). İmmün hidrops, Rh antikor profilaksisi saye­
sinde daha seyrek görülmektedir.
• Eritroblastozis fetalis (dolaşımdaki immatür eritroid ön­
cülleri nedeniyle) fetal anemi ilişkili hidropsun karakteris­
tik bulgusudur.
• Özellikle prematür bebeklerde, hemolizin indüklediği hi-
perbilirubinemi bazal gangliyonlar ve beyin sapında ker-
nikterusa neden olabilir.
neoplazi arasında sıklıkla ince bir sınır vardır ve çeşit­
li şekillerde yorumlanır. Bazı araştırmacılara göre he-
manjiyomlar, lenfanjiyomlar, kalpteki rabdomyomlar
ve karaciğer adenomları hamartom iken, diğerleri tara­
fından gerçek neoplaziler olarak kabul edilmektedir.
Benign Tümörler
Aslında çocukluk yaş grubunda her tümör görülebilirse
de, üç tanesi; hemanjiyomlar, lenfanjiyomlar ve sakro-
koksigeal teratomlar çocukluk çağında sık görüldüğün­
den, burada bahsedilmeyi haketmektediıier.
Hemanjiyomlar bebeklik döneminin en sık görülen tü­
mörleridir. Hem kavernöz hem de kapiller hemanjiyom­
lar görülebilir (Bölüm 9). Ancak kapiller olanlar, sıklıkla
erişkinlerdekine göre hücreden daha zengindir ve bu ne­
denle aldatıcı olarak görünümü endişe verici olabilir. Ço­
cuklarda hemanjiyomların çoğu, özellikle yüz ve saçlı de­
ride yerleşim gösterir. Yüzeyi düz ya da yüzeyden kaba­
rık, düzensiz, kırmızı-mavi renkli kitleler yapar. Yüzeyi
düz ve daha büyük lezyonlar "Porto şarabı lekesi (port wi­
ne stains)” adıyla da anılır. Hemanjiyomlar çocuğun bü­
yümesiyle birlikte büyüyebilir, ancak çoğu zaman kendi­
liğinden geriler (Resim 6-31). Yüzeysel hemanjiyomların
çoğu sadece kozmetik açıdan önemlidir, nadiren bunlar
von Hippel-Lindau ve Sturge-Weber sendromları gibi iç
organlarda da bulguları olan kalıtsal hastalıklarla ilişkili

BEBEKLİK VE Ç O C U K L U K
D Ö N E M İN İN TÜMÖRLERİ VE TÜ M Ö R
BENZERİ LEZYONLARI
Malign neoplaziler, 4 ile 14 yaşları arasındaki çocuklarda
en sık ikinci ölüm nedeni olup, sadece kazalar daha yük­
sek sıklığa ulaşabilir. Benign tümörler ise kanserlerden
bile daha sıktır.
Bebek ve çocuklarda gerçek tümörleri, morfolojik
özellikleri ile tümör benzeri lezyonlardan ayırmak zor­
dur. Burada tümör benzeri lezyonlarm iki özel tipinden
bahsetmek uygundur:
• Heterotopi ya da koristom mikroskopik olarak normal
olan hücre ya da dokuların anormal lokalizasyonlarda
bulunması demektir. Örnek olarak; pankreatik doku
artığının ("rest") mide ya da ince barsak duvarında
bulunması ile küçük kitleler halindeki adrenal hücre­
lerinin böbrek, akciğer, over ya da başka bölgelerde
bulunması verilebilir. Heterotopik artıkların klinik
önemi genellikle azdır, ancak görünümlerine bağlı
olarak, neoplazilerle karıştırılabilinir.
• Hamartom, hücre ve dokuların doğal olarak geliştiği or­
gan içerisinde, aşırı, fakat fokal olarak büyümesidir.
Her ne kadar hücresel elemanlar matür ve bulunduğu
Resim 6-31 Konjenital kapiller hemanjiyomun; doğumdaki (A ) ve
organın diğer kısmı ile aynı özellikte olsa da, çevresin­ lezyon spontan iyileşme gösterdikten sonra iki yaşındaki (B) görü­
deki dokunun normal yapısını meydana getirmezler. nümü.
Hamartomlar, malformasyonlarla neoplaziler arasında (Dr. Eduardo Yunis, Children's Hospital o f Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania tara­
bir bağlantı gibi düşünülebilir. Hamartom ile benign fından verilen kişisel izin ile kullanılmışbr.).
258 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
olabilir (Bölüm 9). SSS kavernöz hemanjiyomlarımn bir
alt grubu ailesel olarak görülür. Etkilenen ailelerde, sereb-
ral kavernöz malformasyon (cerebral cavernous malformati­
on) (CCM) genlerinde mutasyon vardır.
Lenfanjiyomlar hemanjiyomların lenfatik karşılığını
temsil eder. Mikroskopik olarak, endotel hücreleriyle dö­
şeli, çevresinde lenfoid hücre kümeleri içeren, kistik ve
kavernöz boşluklardır. Bu boşlukların tümeninde genel­
likle soluk renkli bir sıvı mevcuttur. Bunlar deride görü­
lebileceği gibi, daha önemli olarak boyun, aksilla, medi-
asten ve retroperitoneal dokuların derin bölgelerinde de
yerleşim gösterebilir. Histolojik olarak benign olmalarına
rağmen, doğumdan sonra büyümeye eğilimli oldukları,
için mediastinal yapıları veya aksilladaki sinir dallarını
sıkıştırabilirler.
Sakrokoksigeal teratomlar çocukluk çağının en sık görü­
len germ hücreli tümörleridir ve olguların yaklaşık %40
ve fazlasını oluşturur (Resim 6-32). Teratogenez ve onko-
genezdeki mekanizmaların ortak noktalarını yansıtacak
şekilde, sakrokoksigeal teratomlarm yaklaşık %1 0 'unun
konjenital anomalilerle ilişkili olması ilginçtir. Bu konje-
nital anomaliler arasında; primitif barsağm arka kısmı
("hindgut") ve kloakal bölgenin primer defektleri yanısı-
ra, meningosel ve spina bifida gibi diğer orta hat defekt­
leri sayılabilir. Bunların tümörün lokal etkisi sonucu oluş­
tuğuna inanılmamaktadır. Bu tümörlerin yaklaşık %75'i
histolojik olarak matürdür ve benign bir gidiş sergiler.
Yaklaşık %12'si ise kesinlikle malign ve ölümcüldür (Bö­
lüm 17). Geriye kalanlara immatür teratom denmektedir
ve bunların malignite potansiyeli, içerdikleri immatür do­
kuların miktarına bağlıdır. Benign teratomlarm çoğuna
küçük bebeklerde (4 aylık ya da daha genç) rastlanırken,
malign lezyonu olan çocuklar, genellikle daha büyüktür.
Malign Tüm örler
Bebeklik ve çocukluk döneminde malign neoplazilerin
en sık görüldüğü organ sistemleri hematopoetik sistem,
sinir dokusu ve yumuşak dokulardır (Tablo 6-10). Bu da­
ğılım erişkinlerde belirgin derecede farklıdır; akciğer,
kalp, prostat ve kolon tümörleri en sık olanlardır. Bebek-
Resim 6 -3 2 Sakrokoksigeal teratom. Bebek ile karşılaştırıldığında,
lezyonun büyüklüğü dikkat çekicidir.
Tablo 6-10 Bebeklik ve Çocukluk Döneminin Sık Görülen Malign
Neoplazileri
0-4 Yas 5-9 Yaş 10-14 Yaş
Lösemi Lösemi Hepatoselüler
Retinoblastom Retinoblastom karsinom
Nöroblastom Nöroblastom Yumuşak doku
Wilms tümörü Hepatoselüler sarkomu
Hepatoblastom karsinom Osteojenik sarkom
Yumuşak doku Yumuşak doku Tiroid karsinomu
sarkomu (özellikle sarkomu Hodgkin hastalığı
rabdomyosarkom) Ewing tümörü
Teratomlar SSS tümörleri
SSS tümörleri Lenfoma
SSS, s a n tr a l s in ir s is te m i
lik ve çocukluk döneminin malign tümörleri biyolojik ve
histolojik olarak da erişkinlerdekinden farklıdır. Başlıca
farklılıklar şunlardır:
• Anormal gelişim (teratogenez) ile tümör indüksiyonu
(onkogenez) arasında yakın bir ilişkinin nisbeten sık
olarak gösterilmesi
• Kansere yatkınlık yapan yapısal genetik anormallikle­
rin ya da sendromların prevalansı
• Fetal ve neonatal malignitelerde spontan gerileme ya
da matür elemanlara "diferansiye olma" eğilimi
• Birçok çocukluk çağı tümörünün sağkalım ve iyileşme
şansının yüksek olması nedeniyle, daha fazla dikkat,
kurtulanlarda kemoterapi ve radyoterapinin istenme­
yen geç etkilerini en aza indirmek ve ikinci malignite-
lerin gelişmesini önlemek üzerine toplanmıştır.
Birçok malign pediatrik neoplazi histolojik olarak kendi­
sine özgüdür. Genellikle mikroskopik olarak, pleomorfik-
anaplastik değil de, primitif (embriyonaî) görünüme sa­
hiptirler ve sıklıkla tümörün köken aldığı bölgeye spesi­
fik organogenez özelliklerini gösterirler. Çok sayıda ço­
cukluk çağı tümörü, primitif histolojik görünümleri nede­
niyle küçük, yuvarlak, mavi hücreli tümörler adı altında top­
lanır. Bunlar küçük, yuvarlak çekirdekli hücrelerin taba­
kalar oluşturması ile karakterizedir. Bu gruptaki tümörler
içinde nöroblastom, lenfoma, rabdomyosarkom, Ewing
sarkomu (periferik nöroektodermal tümör) ve bazı Wilms
tümörü olguları yer alır. Kesin tanıyı koymak için yeterli
düzeyde belirleyici özellik genellikle sadece histolojik in­
celeme ile saptanabilir. Ancak gerektiğinde, klinik ve rad­
yolojik bulgular ile birlikte, ileri tetkikler (kromozom ana­
lizi, immünperoksidaz boyama ve elektron mikroskopik
inceleme gibi) de kullanılır. Bu bölümde, pediatrik tümör­
ler ile erişkindekiler arasındaki farklılıkları vurgulamak
amacıyla, sık görülen üç tümör olan nöroblastom, reti-
noblastom ve Wilms tümörü anlatılacaktır.
Nöroblastom
"Nöroblastik" terimi, primordial nöral krest hücrelerin­
den köken alan ve bu hücrelerin yerleştikleri organlar
olan sempatik gangliyonlar ile adrenal medullaya ait tü­
mörleri kapsar. Nöroblastom, bu gruptaki tümörlerin en
önemlisidir. Beyin tümörlerinden sonra, çocukluk çağın­
da en sık görülen ikinci sıradaki solid tümördür. Bütün
pediatrik neoplazilerin %7-10'unu ve bebeklik dönemin­
deki malignitelerin yaklaşık %50'sini oluşturur. Nörob-
lastomlar kendine özgü pekçok biyolojik özellikleri olan
 - -g g r: 5 S g ^ > -.

Bebeklik ve Çocukluk Döneminin Tüm örleri ve Tüm ör Benzeri Lezyonları 259

tümörlerdir. Bunlar arasında spontan regresyon ve spon­ T"

tan ya da tedaviyle oluşan matürasyon sayılabilir. Olguların
çoğu sporadik olarak gelişir, ancak % l - 2 olgu otozomal
dominant geçiş gösteren ailesel olgulardır ve bunlarda
tümör her iki adrenali ya da birden fazla primer otono- •©
<8K s
« #
mik bölgeyi tutabilir. Son zamanlarda anaplastik lenfoma
:g>
kinaz genindeki (ALK) germline mutasyonlarm, nörob-
lastoma karşı ailesel yatkınlığın başlıca nedeni olduğu
@'e
■■ „ % A' -T.' s**
ortaya çıkmıştır. Somatik fonksiyon kazandırıcı ("gain of ■*?i m m » ..' gSÖjfc
function") ALK mutasyonları da sporadik nöroblastomun
bir alt grubunda görülmektedir. ALK mutasyonu barındı­
ran tümörlerin, germline ya da somatik özellikte olsun,
bu kinaz aktivitesini hedefleyen tedavilere yanıt verdiği
düşünülmektedir.

M OR FO LO Jİ
©Çocukluk çağındaki nöroblastomların yaklaşık %40’ ı, ad­
renal m edulla kökenlidir. Diğerleri sempatik zincirin her­
hangi bir yerinde gelişebilir, bunlar arasında en sık olanlar, 'A f '■ ' <t, ,g\ " • - <•
abdomenin (%25) ve arka mediastenin (%15) paraverteb­ ---- - • - J ')■ « â t • ;
ral bölgeleridir. Makroskopik olarak nöroblastomlar küçük
V « V ' - * , \ - . n ^ ‘ , > 't* i
nodüllerden (in situ lezyonlar), 1 kg’dan daha fazla ağırlık­
ta büyük kitlelere kadar değişik boyut gösterebilir. İn situ , - V* r V^.
nöroblastomlar, kitle yapan tümörlerden yaklaşık 40 kat v ; v • vr
daha sıktır. Bu sessiz lezyonların büyük çoğunluğu spontan * te < »t f .. ’ J »* ,
regresyon gösterir ve erişkinlik döneminde geriye, sadece
l\‘ v> \ -..-'o
bir fibrozis ya da kalsifikasyon odağı kalır. Bazı nöroblas­
tomlar, fibröz bir psödokapsül ile keskin sınırlı olabilir, an­ Resim 6 -3 3 A , Nöroblastom. Bu tüm ör ince fibriiler matriks
cak diğerleri oldukça fazla infiltratiftir; böbrek, renal ven, (nöropil) içinde bulunan küçük hücrelerden oluşur. Sağ üst köşede
vena kava gibi komşu dokulara invazyon gösterir ve aortu görülen Homer W right psödorozeti, ortadaki nöropil ve bunun
çevreler. Tümörün kesit yüzü gri-bej renkte, yumuşak, be­ çevresinde konsentrik olarak dizilmiş tü m ö r hücrelerinden
yin dokusu gibidir. Büyük tümörlerde nekroz, kistik deje­ oluşmaktadır. B, Ganglionöromlar; nöroblastomların spontan ya da
nerasyon ve kanama alanları vardır. tedaviye bağlı matürasyonu sonucu oluşur, neoplastik ganglion
Histolojik olarak, klasik nöroblastom yuvarlak, koyu çe­ hücrelerini temsil eden, veziküler nükleuslu ve geniş eozinofilik sito-
plazmalı iri hücre kümeleri (ok) ile karakterizedir. Zemindeki stro-
kirdekli, dar sitoplazmalı ve hücre sınırları iyi seçilemeyen
mada iğsi şekilli Schwann hücreleri vardır.
prim itif görünümlü hücrelerin oluşturduğu solid tabakalar­
dan meydana gelir (Resim 6-33, A). Mitoz, karyoreksis ve
pleomorfizm belirgin olabilir. Genellikle zeminde prim itif
nöroblastların nöritik uzantılarından oluşan, soluk eozinofî- roblastlardan oluşan “ schwannian stroma” varlığı, gangli­
lik fibriler bir materyal (nöropil) mevcuttur. H om er- onöroblastom ve ganglionörom tanısı için mutlaka gerekli­
W rig h t p sö d o ro ze tleri, tipik olarak tüm ör hücrelerinin dir, çünkü ganglion hücreleri, tek başına matürasyon krite r­
nöropil ile kaplı bir odağı çevreleyecek şekilde dizilmesiyle lerini sağlamaz.
oluşur (“ psödo” önekinin kullanılmasının nedeni, gerçek
bir santral lümenin bulunmamasıdır). Tanı için yardımcı di­
ğer bulgular ise immünhistokimyasal olarak nöron-spesi-
fik eno laz aktivitesinin saptanması ve ultrastrüktürel ince­ K linik Gidiş ve Prognoz
lemede küçük, membrana bağlı, katekolamin içeren sitop- Prognozu etkileyen pek çok faktör vardır, ancak bunlardan en
lazmik sekretuar grandilerin gösterilmesidir. önemlileri tümörün evresi ve hastanın yaşıdır.
Bazı tüm örler spontan ya da tedaviye bağlı m atü ras­ • Nöroblastomun evrelendirmesi (Tablo 6-11) progno-
yon bulguları gösterir. Değişik matürasyon aşamalarındaki zun belirlenmesi için büyük önem taşır. Evre 4S'e (bu­
ganglion h ü crelerin i temsil eden, geniş sitoplazmalı, iri radaki S "özel" (special) anlamındadır) özellikle dik­
veziküler çekirdekli, belirgin nükleolusu olan daha iri hüc­ kat edilmelidir, çünkü bu evrede hastalık yayılmış ol­
reler, tüm ör içinde prim itif nöroblastlarla birlikte karışık
masına rağmen, hastaların durumu çok iyidir. Tablo 6 -
halde bulunabilir (ganglionöroblastom ). Daha iyi dife-
1 1 'de görüldüğü gibi primer tümör evre 1 veya 2 ola­
ransiyasyon gösteren lezyonlarda nöroblastlar görülmez­
rak sınıflandırılacak iken, karaciğer, cilt ve kemik ili­
ken, çok sayıda m atür ganglion hücresine benzeyen daha iri
ğinde metastazları vardır, ancak kemik tutulumu yok­
hücreler mevcuttur. Bu tüm örler ganglionörom olarak
tur. Bu 4S tümörü olan bebeklerde minimal bir tedavi
adlandırılmaktadır (Resim 6-33, B). Nöroblastların gangli­
ile çok iyi bir prognoz elde edilir. Ayrıca primer veya
on hücrelerine matürasyonu sırasında, sıklıkla Schwann
hücreleri ortaya çıkar. Aslında nöritik uzantılardan oluştur­
metastatik tümörlerde spontan regresyon da sık görü­
duğu organize fasiküller, matür Schwann hü creleri ve fib- lür. Ancak hastalığın bu iyi davranışının biyolojik te­
meli belli değildir.
260 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Tablo 6-11 Nöroblastomların Evrelendirilmesi sı ortaya çıkıncaya kadar fark edilmeyebilir. Nöroblastom
hematojen ve lenfatik sistem yoluyla, özellikle karaciğer,
Evre 1 Lokalize tümör, cerrahi olarak komplet eksizyon,
mikroskopik rezidü var veya yok; tümörle aynı tarafta akciğer, kemikler ve kemik iliğine yaygın metastaz yapar.
(ipsilateral) örneklenen ve tümöre yapışık olmayan lenf Yenidoğanlarda yaygın nöroblastomlar, deride koyu ma­
nodlarında tümör negatif (primer tümöre yapışık olan vi renk değişikliği yapan ("yaban mersini çöreği bebeği"
lenf nodlarında tümör pozitif olabilir) olarak talihsiz bir lakabı vardır) çok sayıda kutanöz me­
Evre 2A Lokalize tümör, gros olarak cerrahi eksizyon komplet tastazlarla kendini gösterebilir. Önceden de belirtildiği
değil; ipsilateral örneklenen ve tümöre yapışık olmayan gibi, nöroblastomlarda prognozu etkileyen birçok faktör
lenf nodlarında tümör mikroskopik olarak negatif vardır. Ancak pratikte, tümörün evresi ve hastanın yaşı
Evre 2B Lokalize tümör, gros olarak cerrahi rezeksiyon komplet en değerli belirleyicilerdir. Bebeklerde bütün evrelerdeki
veya değil, ipsilateral yapışık olmayan lenf nodlarında ve çocuklarda düşük evrelerdeki tümörler genellikle iyi
tümör pozitif; karşı taraftaki (konturlateral) lenf prognoza sahiptir. Evre ne olursa olsun, yaşamın 18. ayın­
nodlarında büyüme var, ancak mikroskopik olarak
dan önce tanı alan tümörler ile büyük çocuklarda düşük
tümör negatif
evreli olanlar iyi prognoz gösterir. Buna karşın 18 aylık­
Evre 3 O rta hattı geçen, cerrahi olarak çıkarılamayan
tan küçük çocuklardaki yüksek evreli tümörler en kötü
unilateral tümör, bölgesel lenf nodu tutulumu var veya
yok; veya konturlateral lenf nodunu tutmuş lokalize prognoza sahiptir. Yerleşimi nerede olursa olsun, nörob-
unilateral tümör lastomlarm yaklaşık %90'ı katekolamin salgılar (feokro-
Evre 4 Uzak lenf nodları, kemik, kemik iliği, karaciğer, deri mositomalardaki katekolaminlere benzer olarak). Bu du­
ve/veya diğer organlara yayılımı olan herhangi bir rum da, önemli tanısal bir özelliğini oluşturur (artmış
primer tümör (4S olarak tanımlananların dışında) kan katekolamin düzeyleri ve idrarda artmış vanil man-
Evre 4-S** Lokalize primer tüm ör (evre 1, 2A ya da 2B’de delik asit [VMA] ve homovanilik asit [HVA] gibi kateko­
tanımlananlar gibi), ayrıca deri, karaciğer ve/veya kemik lamin metabolitlerinin düzeyleri). Bu tümörlerde hiper­
iliği yayılımı (neoplastik hücreler çekirdekli hücrelerin tansiyon gelişimi, katekolaminlerin artmasına rağmen,
%1 0 ’dan azını oluşturur; %1 0 ’dan fazla kemik iliği feokromositomalara göre çok daha nadirdir (Bölüm 19).
tutulumu evre 4 olarak kabul edilir) var; evre 4S 1
yaşından küçük bebeklerle sınırlıdır.
*S: ö z e l, special. Q ÖZET _ _ _ _ _ ____ ____
B r o d e u r G M , P r itc h a r d J, B e r t h o ld F v e a rk .: R e visio n o f t h e in te r n a tio n a l n e u ­
r o b la s to m a sta g in g a n d re s p o n s e t o t r e a t m e n t . ) C lin O n c o l 1 1 :1 4 6 6 ,1 9 9 3 'te n Nöroblastom
u y a rla n m ış tır.__________________________________________________________________________
• Nöroblastom ve ilişkili tüm örler, sempatik ganglionlar
ile adrenal medulladaki nöral krestten köken alan hücre­
lerden gelişir.
• Yaş, bir diğer önemli prognoz belirleyicisidir ve 18 aydan
• Nöroblastomlar indiferansiye iken, ganglionöroblastom-
küçük çocukların prognozu, aynı evredeki daha bü­
lar ve ganglionöromlar diferansiyasyon bulguları (schwan­
yük çocuklar ile karşılaştırıldığında çok daha iyidir.
nian stroma ve ganglion hücreleri) gösterirler. Homer-
Yaşamın ilk 18 ayındaki çocuklarda tanı alan çoğu tü­
W rig h t psödo-rozetleri nöroblastomlar için karakteris­
mör evre 1 veya 2 veya 4S (Tablo 6-11'deki "düşük"
tiktir.
risk kategorisi) iken, daha büyük çocuklardaki tümör­
• Yaş, evre ve NMYC amplifikasyonu en önemli prognostik
ler "orta” ya da "yüksek" risk grubunda yer alır.
özelliklerdir. Prognoz 18 aylıktan küçük çocuklarda, da­
• Morfoloji nöroblastik tümörlerde bağımsız prognostik ha büyük çocuklara göre daha iyidir. Buna karşın yüksek
faktördür. Schwannian stroma ve gangliositik diferan- evreli tüm örleri ve NMYC amplifikasyonu olan çocuklar­
siasyon olması, iyi histoloji paterninin göstergesidir.. da ise prognoz daha kötüdür.
• NMYCN onkogeni amplifikasyonu, nöroblastomlarda • Nöroblastomlar katekolamin sentezler ve bunların me-
prognoz üzerine önemli etkisi olan moleküler bir olay­ tabolitleri (V M A /H V A) hastalarda tarama amaçlı kullanı­
dır. NMYC amplifikasyonu, çoğunluğu ileri evrelerde­ labilir.
ki tümörlerde olmak üzere, primer tümörlerin %25-
30'unda mevcuttur. Kopya sayısı arttıkça, prognoz da­
ha kötüleşir. Günümüzde NMYC amplifikasyonu, nörob­ Retinoblastom
lastik tümörlerde risk gruplandırmasında kullanılan en Retinoblastom çocuklardaki en sık primer intraoküler
önemli genetik anormalliktir ve bir tümörü, evre ya da malignitedir. Retinoblastomun moleküler genetiği daha
yaştan bağımsız olarak, otomatikman "yüksek" risk grubu­ önce tartışılmıştır (Bölüm 5). Tümörlerin yaklaşık %40T
na sokar. RB1 geninde germline mutasyon gösterir ve bu nedenle
• Diğer kötü prognostik faktörler; 1. kromozomun dis­ kalıtsaldır. Tümörlerin kalan %60'ında sporadik olarak
tal kısa kolunda delesyon, 17. kromozomun distal gelişebilir ve bunlarda somatik RB1 gen mutasyonları
uzun kolunda kazanç ve telomerazm aşırı ekspresyo- vardır. Retinoblastom ismi tümörün hem glial, hem de
nudur. Buna karşın yüksek afiniteli sinir büyüme fak­ nöronal hücreye diferansiyasyon yeteneğinde olan pri­
törü reseptörü olan TrkA ekspresyonu, sempatik mitif retinal hücrelerden köken aldığını düşündürse bile,
ganglionlara diferansiyasyonun göstergesidir ve iyi günümüzde retinoblastomun hücre kökeninin nöronal
prognoz ile ilişkilidir. olduğu anlaşılmıştır. Daha önceden dikkat çekildiği üze­
İki yaşından küçük nöroblastomlu çocuklar genellikle, re, olguların yaklaşık %40'mda, tek RB1 allelinin germli­
abdominal kitleye bağlı karın şişliği, ateş ve kilo kaybı gi­ ne mutasyonunu kalıtan insanlarda retinoblastom ortaya
bi bulgularla başvurur. Daha büyük çocuklarda ise, hasta­ çıkar. Ailesel vakalarda tipik olarak bilateral multipl tümör
lık metastazlara ikincil hepatomegali, asit ve kemik ağrı­ ortaya çıkar, ancak unifokal ve unilateral de olabilir. Ka­
 Bebeklik ve Çocukluk Döneminin Tümörleri ve Tümör Benzeri Lezyonları
lıtsal olmayan sporadik tümörlerin hepsi unilateral ve
unifokaldir. Ailesel retinoblastomu olan hastalar, oste-
osarkom ve diğer yumuşak doku tümör gelişimi açısın­
dan da artmış risk altındadır.
M ORFOLOJİ
Retinoblastomlar genellikle posterior retinada, sıklıkla çev­
rede yayılım odakları ( “ satellite seedings” ) birlikte olan no-
düler kitleler yapmaya eğilimlidir (Resim 6-34, A). Işık mik-
roskopik incelemede, bu tüm örlerin indiferansiye alanları­
nın, indiferansiye retinoblastları anımsatan, iri hiperkroma-
tik nükleuslu ve dar sitoplazmalı küçük, yuvarlak hücreler­
den oluştuğu görülür.
Birçok retinoblastomda ise diferansiasyon gösteren ya­
pılar mevcuttur. Bunların en karakteristik olanı Flexner-
W in te rste in e r ro z e tle rid ir (Resim 6-34, B). Bu yapılar,
ortadaki bir lümen çevresinde dizilen küboidal ya da kısa
kolumnar hücre gruplarından oluşur (nöroblastomdaki
psödo-rozetlerde ise aksine ortada lümen yoktur). Nük-
leuslar lümenden uzağa doğru itilmiştir ve retinanın dış sı­
nırlayıcı membranına benzer şekilde, ışık mikroskobunda
sınırlayıcı bir membranı varmış gibi görünür.
Tüm ör hücreleri optik sinir ya da subaraknoid mesafe
boyunca gözün dışına yayılabilir. Uzak metastazların en sık
görüldüğü yerler santral sinir sistemi, kafatası kemikleri,
distal kemikler ve lenf nodlarıdır.
K linik Bulgular
Tümör doğumda ortaya çıkabilse de, medyan görülme
yaşı 2 yıldır. Başvuru bulguları; görmede azalma, şaşılık,
pupilde beyazımsı renk ("kedi gözü refleksi") ve gözde
ağrı yanısıra hassasiyettir. Tedavi edilmeyen tümörler ge­
nellikle ölümcüldür, ancak enülcleasyon, kemoterapi ve
radyoterapi ile erken tedaviden sonra, sağ kalım mutlak­
Resim 6 -3 4 Retinoblastom. A , Retinada, optik sinir komşuluğunda doku bütünlüğü i/i olmayan tüm ör izlenmektedir. B, Büyük büyüt­
mede Flexner-Wintersteiner rozetleri (ok) ve çok sayıda m itotik figürler görülmektedir (H&E x 40)
261
tır. Daha önce dikkat çekildiği gibi, bazı tümörler spon-
tan regresyon gösterebilir ve retinoblastomlu hastalar os-
teosarkom ve diğer yumuşak doku tümörlerinin gelişimi
açısından artmış risk taşırlar.
Wilm s Tümörü
Wilms tümörü ya da nefroblastom, çocuklarda böbreğin
en sık primer tümörüdür. Olguların çoğu 2-5 yaş arasın­
daki çocuklarda görülür. Bu tümör çocukluk çağı tümör­
lerinin pekçok önemli özelliklerini göstermektedir: kon-
jenital malformasyonlar ile artmış tümör riski arasındaki
ilişki, tümör ile gelişmekte olan organ arasındaki histolo­
jik benzerlikler ve son olarak da çocukluk çağı tümörleri­
nin tedavisindeki dikkat çekici başarı. Bu özelliklerin
herbirine aşağıda yer verilmiştir.
Wilms tümörü gelişim riskinin arttığı üç grup konjeni-
tal malformasyon vardır. TVAGR sendromu (Wilms tümö­
rü, aniridi, genital anomaliler ve mental retardasyon)
hastalarının, yaklaşık her üçünden birinde bu tümörün
gelişme riski vardır. Denys-Dmsh sendromu (DDS) olan
diğer grup hastalarda, Wilms tümörü gelişme riski ol­
dukça yüksektir (yaklaşık %90). Bu sendrom gonadal dis-
genezis ve renal anormalliklerle karakterizedir. Her iki
sendrom da llp l3 'te lokalize olan Wilms tümör 1 (WT1)
genindeki anormallikler ile ilişkilidir. Ancak genetik abe­
rasyonlar farklılık göstermektedir. WAGR sendromunda
WT1 geninde genetik materyal kaybı (delesyon) görülür­
ken, DDS'li kişilerde genin kritik bir bölgesinde, domi­
nant negatif inaktive edici bir mutasyon mevcuttur. Do­
minant negatif bir mutasyon, diğer doğal allelin fonksiyo­
nuna karışır. WT1 geni normal böbrek ve gonad gelişimi
için önemlidir. Dolayısıyla bu genin bir kopyasının yapı­
sal inaktivasyonu sucunda genitoüriner anomalilerin ge­
lişmesi şaşırtıcı değildir. Wilms tümörü gelişme riskinin
yüksek olduğu üçüncü bir grup ise, Beckwith-Wiedemann
sendromu (BWS) hastalarıdır. Bu hastaların çeşitli organ­
larında (örneğin dil, böbrek ve karaciğer) ya da tüm vü-
262 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
cudun segmentlerinde büyüme (hemihipertrofi) görülür.
Adrenal kortikal hücrelerde büyüme (adrenal sitomegali)
karakteristik bir mikroskopi bulgusudur. Beckzvith-Wi-
edemann sendromu genomik imprintleme hastalıklarına bir
örnektir (daha geriye bakınız). Bu hastalarda tutulan ge­
netik lokus, WT1 lokusunun distalinde bulunan 11. kro­
mozomdaki pl5.5 banttmdadır. Bu lokus, ikinci Wilms
tümörü lokusu olduğundan, "WT2" olarak isimlendiril­
mişse de, henüz sorumlu gen bulunamamıştır. Bu bölge­
de, iki parental allelden sadece birinin normal olarak
eksprese olduğu, en az 10 gen bulunmaktadır. Diğer pa­
rental homolog allel, transkripsiyon başlama yerinin yu­
karısında yer alan promoter bölgesinin metilasyonu ile
transkripsiyonel olarak sessizleştirilmiştir. Aday tüm
“WT2" genleri arasından, insülin-benzeri büyüme faktö-
rü-2'nin (1GFZ) genetik imprintleme anormalliği, BWS'li
kişilerde tümör yatkınlığı ile en kuvvetli ilişkiye sahiptir.
IGF2 normalde sadece paternal allelden eksprese olur, ma­
ternal allel metilasyonla imprintlenmiştir (sessizleştiril­
miştir). Bazı Wilms tümörlerinde bu imprintlemnenin kay­
bı (IGF2 'nin maternal allel tarafından tekrar eksprese ol­
ması) gösterilebilir. Bu şekilde IGF2 proteininde artmış
ekspresyon ortaya çıkar ve bunun sonucunda da hem or­
ganlarda büyüme hem de tümörogenezin geliştiği savu­
nulmaktadır. Böylelikle bu tür birliktelikler; konjenital
malformasyonlar ve tümörlerin, bazı olgularda tek bir
gen ya da birbiriyle yakın bağıntısı olan genleri etkileyen
genetik lezyonlarm ilişkili bulgularını temsil ettiklerini
ortaya koymaktadır. Beckwith-Wiedemann sendromu
hastaları, Wilms tümörü yanısıra hepatoblastom, adrenal
kortikal tümör, rabdomiyosarkom ve pankreas tümörleri
gelişimi açısından da artmış risk altındadırlar. Son za­
manlarda p-katenini kodlayıcı gendeki fonksiyon kazan­
dırıcı ("gain-of-function") mutasyon (Bölüm 5), sporadik
Wilms tümörlerinin yaklaşık %10'unda gösterilmiştir.
M ORFOLOJİ
Makroskopik incelemede görüldüğü üzere, W ilms tüm örü
tipik olarak iri, tek (soliter), iyi sınırlı bir kitledir. Ancak ta­
nı anında vakaların %10’ unda bilateral ya da muitisentrik
Resim 6-3S W ilms tümörü. Böbreğin alt kutbunda yerleşmiş,
karakteristik olarak rengi sarımtıraktan, kahverengi-griye değişen,
iyi sınırlı tüm ör izlenmiştir.
olabilir. Tümörün kesit yüzü yumuşak, homojen, kahveren­
giden griye değişen görünümde olup, nadiren kanama
odakları, kistik dejenerasyon ve nekroz görülebilir (Resim
6-35).
Mikroskopik incelemede Wilms tüm örü, nefrogenezin
farklı evrelerinin izlenebildiği morfoloji ile karakterizedir.
Lezyonlarm çoğunda blastemal, stromal ve epitelyal hücre
tiplerinin klasik trifa z ik kom binasyonu görülür, ancak
her bir komponentin yüzdesi çeşitlidir (Resim 6-36, A). Ta­
bakalar halinde bulunan, birbirinden ayırt edici özelliği az,
küçük mavi hücreler, blastemal komponenti karakterize
eder. Epitelyal “ diferansiyasyon” genellikle abortif tubul-
le r ya da giom erüller şeklindedir. Stromal hücreler genel­
likle fibrositik ya da miksoid yapıda olmasına karşın, iskelet
kası “ diferansiyasyonu” ender değildir. Nadiren skuamöz ya
da müsinöz epitel, düz kas, yağ dokusu, kıkırdak ile osteoid
doku ve nörojenik doku gibi diğer heterolog elamanlar da
görülebilir. Tümörlerin yaklaşık %5’ inde anaplazi odakları
(iri, hiperkromatik, pleom orfik nükleusu olan ve anormal
mitoz içeren hücreler) mevcuttur (Resim 6-36, B). Anapla-
zinin varlığı, edinsel TP53 mutasyonlarının varlığı ve kemote-
rapiye direnç gelişimi tehlikesi ile doğru orantılıdır. Primer
tümörde anaplastik hücrelerin dağılım paterni (fokal ya da
diffüz olması) prognoz için önemlidir (ileriye bakınız).
[Nefrojenik a rtık la r (“ rests” ), W ilms tümörünün ön­
cü lezyonu olarak kabul edilir ve bazen tüm ör komşuluğun­
daki böbrek parankiminde görülür. Nefrojenik artıklar
W ilms tümörüne benzeyen ekspansil lezyonlardan (hiperp-
lastik artıklar) bağ dokusunun hakim olduğu, aralarda nadi­
ren immatür tubul ya da glomerüllerin seçildiği sklerotik ar­
tıklara kadar farklı spektrumda histolojik özellikler göstere­
bilir. Rezeksiyon materyalinde nefrojenik artıkların varlığını
göstermek önemlidir, çünkü bu hastalarda k a rşı böbrek­
te de W ilm s tüm örü gelişme riski artmıştır.
K linik Gidiş
Hastaların şikayetleri genellikle tümörün çok büyük olan
boyutuna bağlı ortaya çıkar. Sık olarak, kolayca palpe edi­
lebilen, bazen bu orta hattı geçip, pelvise kadar uzanım
gösteren abdominal kitle vardır. Daha az sıklıkla hastalar,
ateş ve karın ağrısı, hematüri ya da daha az sıklıkla tümör
basısına bağlı gelişen intestinal obstrüksiyon şikayetleri
ile başvurur. Wilms tümörünün prognozu genellikle çok
iyidir, nefrektomi ve kemoterapi kombinasyonu ile çok
iyi sonuçlar elde edilmektedir. Anaplazi kötü prognoz işa­
retidir. Ancak Birleşik Devletlerdeki Ulusal Wilms Tümö­
rü Çalışma Grubu'nun titiz analizleri sonucunda; anapla­
zi, fokal ve rezeksiyon materyaline (nefrektomi) sınırlı
kaldığı sürece, prognozun anaplazi olmayan tümörlerde
olduğundan farklı olmadığını göstermiştir. Buna karşın
diffüz anaplazi içeren, özellikle ekstrarenal yayılım göste­
ren Wilms tümörleri, prognozu en az iyi olan gruptur. Bu
saptama bu histolojik paternin (anaplazi) doğru belirlen­
mesine olan gereksinimin altını çizmektedir.
Ö Z E T __________________________
Wilms Tümörü
• Wilms tüm örü çocukluk çağındaki en sık renal neoplazi-
dir.
• Üç sendrom bakımından, hastalarda Wilms tümörü riski
artmıştır: Denys-Drash, Beckwith-Wiedemann ve Wilms

* • a _ v^ w f • T .^ t . (
g m* ®^ TJM*i*’çr** A*
*’ . - -V 'V y - - A A yjfc £ & r£
►+* .# 3T *. • V-r%* ’V t
•^ ^ v' > j j i t- m 5
* ^
A B
Resim 6 -3 6 A , W ilm s tüm örü içerisinde; sıkışık biçimde yer almış mavi hücrelerden oluşan blastemal komponent ve arada serpişmiş
prim itif tübüllerden oluşan epitelyal komponent. Çok sayıda m itotik figürler görülmesine rağmen, bu alandakilerin hiçbiri atipik değildir.
B, W ilms tümörü içerisindeki diğer alanlarda; hiperkromatik, pleomorfik nükleuslu ve anormal mitoz gösteren hücreler ile karakterize
fokal anaplazi vardı.
tüm örü, aniridi, genital anomaliler ve mental retardas-
yon sendromu
• Wilms tüm örü, aniridi, genital anomaliler ve mental re-
tardasyon sendromu ve Denys-Drash sendromu VVTf ge­
ninin inaktivasyonu ile ilişkili iken, Beckwith-Wiedemann
sendromu WT2 lokusunda, özellikle IGF2 genini tutan
imprintleme anomalileri sonucu ortaya çıkar.
• Wilms tümörünün m orfolojik komponentleri blastemal
(küçük yuvarlak mavi hücreler), epitelyal ve stromal ele­
manlardır.
• Nefrojenik artıklar Wilms tümörünün öncü lezyonudur.
MENDELİAN VE KOMPLEKS
HASTALIKLARIN MOLEKÜLER TANISI
Patoloji içindeki çok az bilim alanı, geçen 10 yılda hem
"arz" hem de talep açısından, moleküler tanıdaki kadar
bir dalgalanma yaşamıştır. Moleküler tanısal yöntemle­
rin hazır kullanımı açısından tarihin erkenden yazıldığı
bir çağda, genetik hastalıkların tanısını mümkün kıl­
mak, anormal gen ürünlerinin (örneğin mutant hemog-
lobulin ya da anormal metabolitleri) ya da bunların men­
tal retardasyon gibi klinik etkilerinin (örneğin FKÜ'de)
saptanmasına bağlı idi. Moleküler tanılamanın oluştur­
duğu uygulama alanı; 2 0 . yüzyılın son yarısında, sitoge-
netik hastalıkların (Down sendromu gibi) tanınmasında
kullanılan konvansiyonel karyotipleme ve Huntington
hastalığının tanısında yararlanılan "Southern blotting"
tekniğini içeren DNA-tabanlı testler gibi düşük veri çık-
tılı yaklaşımların uygulanışı ile birlikte ortaya çıktı. Mo­
leküler tanılama, pekçok faktörün etkisi ile, dar bir ala­
na kısıtlı iken, hızlı bir genişleme sonucu hem akademik
hem de ticari patoloji laboratuarlarının nerede ise tama­
mında var olan bir konuma geldi (güncel tahminle "dün­
ya çapındaki pazar" on milyar dolar ile işletilmektedir).
Bu faktörlerin arasında (1) insan genomunun sekanslan-
ması ve bu verilerin kamuya açık bir veri tabanında bi­
Mendelian ve Kompleks Hastalıkların Moleküler Tanısı 263
v ~y tj " fv \
ly ^ T *
* •** *
- t *, ^ w» '.
» A * » y. ’ «
v ~ ^ A y f ‘. t * v«» v '-
\ ■
riktirilmesi; (2 ) spesifik genetik hastalıkların tanısı için
çok sayıda ısmarlama polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
hazır kitlerinin mevcut olması; (3) tek bir platform kulla­
narak, tüm genomu temsil eden bir skala üzerinde, hem
DNA ve hem de RNA'yı inceleyebilen yüksek çözünür­
lüklü mikrodizilimlerin ("microarray", "gen çipleri")
mevcut olması; son olarak, (4) otomatize ve oldukça yük­
sek veri çıktılı, gelecek nesil ("NextGen") sekanslama
teknolojilerinin ortaya çıkışı. Son iki gelişme, özellikle
hem mendelian hem de kompleks hastalıkların genetik
temelini aydınlatan yeni çalışmalar konusunda yarar
sağlamıştır. Moleküler tanılamanın detaylı bir şekilde
tartışılması, bu kitabın konusu dışında olmasından dola­
yı, sadece bazı iyi bilinen yaklaşımlara ilerdeki paragraf­
larda deyinilecektir. Bu aşamada önemli olan konu, kul­
lanılan teknik ne olursa olsun, sorgulanan genetik abe­
rasyonun germime (yani KF'li hastalardaki CFTR mutas-
yonlarmda olduğu gibi, etkilenen insanların her hücre­
sinde mevcuttur) mı, yoksa somatik (yani nöroblastoma
hücrelerindeki NMYC amplifikasyonunda olduğu gibi,
spesifik doku tipine ya da lezyona sınırlıdır) mi olduğu­
dur. Bu düşünce, incelemede kullanılacak örneğin ne ol­
ması gerektiğini (örn. periferik kan lenfositleri, tükürük,
tümör dokusu) belirleyecektir.
Kopya Sayı Anormalliklerinin Moleküler Tanısı
Bu bölümde daha önce tartışıldığı gibi çeşitli hastalıklar,
ya tüm kromozom (trizomi 2 1 ), kromozom segmentleri
(2 2 q l l delesyon sendromu) ya da submikroskopik irıtre-
gerıik delesyonlar (WAGR sendromu) düzeyindeki kopya
sayısı anormalliklerinin sonucunda ortaya çıkar. G-bant-
lama yöntemi ile kromozomların karyotip analizi, kromo-
zomal düzeydeki değişiklikleri saptayan klasik bir yön­
tem olarak yerini korumaktadır, ancak tahmin edilebile­
ceği gibi, bu tekniğin rezolüsyonu oldukça düşüktür. Bu
nedenle subkromozomal değişiklikleri saptamak için,
kromozomal bölgelerin FISH ile odaksal analizi ya da
karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH) gibi bütün­
cül genomik yaklaşımlar daha popüler hale gelmektedir.
264 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
Floresans in Situ Hibridizasyon (FISH)
FISH'te kromozom bölgelerine spesifik sekansları tanı­
yan 100 kilobazdan daha büyük boyutta olan DNA prob-
ları kullanılır. Bu boyut, kromozomal değişiklikleri sapta­
yabilmek için bu tekniğin rezolüsyon sınırını tanımalar.
Bu problar, floresan boyalarla işaretlenmiştir ve metafaz-
daki kromozom yaymalarına ya da interfazdaki nükleus-
lara uygulanır. Prob, kromozom üzerindeki kendi sekan­
sına komplementer gelen sekansa hibridlenir. Böylece da­
ha sonra floresan mikroskobunda görüntülenebilecek
olan spesifik kromozom bölgesi işaretlemiş olur. Özellik­
le hızlı tanısı gereken durumlarda (örn. genetik bir hasta­
lıktan şüphelenilen ağır hasta bir bebekte), FISH tekniği­
nin hücre bölünmesi gerektirmemesinden dolayı zaman
kaybının olmaması, çok önemli bir avantajdır. Bu incele­
me prenatal örneklerde (örn. amniyosentez, koryon villus
biyopsisi ya da umblikal kord kanı ile toplanan hücreler­
de), periferik kan lenfositlerinde, hatta arşivlenmiş doku
kesitlerinde bile yapılabilir. FISH tekniği kromozomlar­
daki sayısal anormalliklerin (anöploidi) (Resim 6-37, A)
saptanmasında, küçük mikrodelesyonlarm (Resim 6-37,
B) ya da rutin karyotipleme ile saptanamayan kompleks
translokasyonların gösterilmesinde, gen amplifikasyonu-
nun analizinde (örn. nöroblastomda NMYC amplifikasyo-
nu) ve yeni izole edilen genlerin ilgili oldukları kromozo­
mal lokuslarma haritalanmasmda kullanılmaktadır.
“Array” Tabanlı Genomik Hibridizasyon
Buraya kadar anlatılanlar ışığında; FISH tekniği için, test
örneğinde değişiklik gösterdiği öngörülen bir ya da birkaç
spesifik kromozom bölgesinin önceden bilinmesi gerekti­
ği açıktır. Ancak kromozomal aberasyonları önceden bi­
linmese de, dizilim ("array") bazlı CGH olarak bilinen bü­
tüncül bir strateji kullanarak bunların saptanması müm­
kündür. Bu yöntemde test DNA'sı ve referans (normal)
DNA, farklı iki floresan boya (en sık olarak, kırmızı refle
veren Cy5 ve yeşil refle veren Cy3) ile işaretlenmektedir.
Farklı şekilde işaretlenmiş bu örnekler daha sonra, geno­
mik DNA segmentlerine ait dizilimlere ("array") hibridize
edilerek, cam slayt gibi solid bir matriks üzerinde benek­
ler halinde ("spotted") görünür hale gelir (Resim 6-38, A).
Aralarında düzenli boşluk bırakılan bu DNA segmentleri,
insan genomunun temsili şeklidir ve tüm 2 2 otozomal
kromozomları ve cinsiyet kromozomunu kapsar (Resim 6 -
38, A). Test edilen örnekteki amplifikasyonlar ve delesyon-
lar, normal DNA'ya göre, sinyalde artış ya da azalmaya yol
açacağından, 1 0 kilobaz (kb) rezolüsyona kadar düşüklük­
teki değişiklikleri saptayabilir (Resim 6-38, B). Tek nükle-
otid polimorfizmlerini (single-nucleotide polymorphisms)
(SNP) (daha ileriye bakınız) kullanan yeni nesil mikrodi-
zilimler ("microarray"), daha da yüksek rezolüsyon sağlar­
lar (insan genomuna ait 1 milyondan fazla SNP içeren tek
bir "microarray") ve bunlar günümüzde kanserden otizme
kadar, birçok farklı hastalıkta kopya sayısındaki anormal­
likleri ortaya çıkarmak için kullanılmaktadır.
D N A Mutasyonlarımm Polimeraz Zincir
Reaksiyonu (PCR) Analizi ile D irekt Saptanması
DNA'nın eksponensiyal amplifikasyonunu içeren PCR
analizi, günümüzde moleküler tanıda yaygın olarak kul­
lanılmaktadır. Eğer substrat olarak RNA kullanılıyorsa,
öncelikle cDNA elde etmek için, tersine ("reverse")
transkripsiyon yapılır, daha sonra da PCR ile amplifiye
edilir. "Reverse" transkripsiyon (RT) gerektiren bu yön­
tem, sıklıkla RT-PCR olarak kısaltılmaktadır. Direkt sap­
tama için önceden gerekli olan, normal genin sekansının
(dizisinin) bilinmesidir. Mutant geni saptayabilmek için,
normal sekansın 3' ve 5' uçlarına bağlanan iki primer di­
zayn edilir. Uygun DNA polimerazları ve termal
"cycling" (devir yaptıran) kullanılarak, hedef DNA amp­
lifiye edilir ve iki primer arasındaki DNA sekansının mil­
yonlarca kopyası elde edilmiş olur. Bundan sonra anor­
mal sekansın saptanması pekçok şekilde yapılabilir:
Resim 6 -3 7 Floresan in situ hibridizas­
yon (FISH). A , Trizomi 18 yönünden
araştırılan bir erkek hastada interfaz
nükleusu. “ FISH kokteyli” içinde üç
farklı floresan prob kullanılmıştır. Yeşil
prob X kromozomunun sentromerine
hibridlenmiş (1 kopya), kırmızı prob Y
kromozomunun sentromerine hibrid­
lenmiş (1 kopya) ve mavi prob ise kro­
mozom 18’in sentromerine hibridlen-
miştir (3 kopya). B, iki floresan probun
kullanıldığı metafaz nükleusu. Yeşil olan,
22q13 kromozom bölgesine ve diğeri
(kırmızı), 2 2 q 1 1 .2 kromozom bölgesine
hibridlenmiştir. Burada iki adet 22q13
sinyali görülmektedir, iki kromozom­
dan biri, 2 2 q 1 1 .2 probu ile boyanma­
mıştır, dolayısıyla bu bölgede bir mikro-
delesyon olduğunu gösterir. Bu anor­
mallik, 2 2 q 1 1 .2 delesyon sendromuna
(Di George Sendromu) yol açar.
(Nancy R. Schneider ve J e f f Doolittle'ın izniyle,
Cytogenetics Laboratory, University o f Texas So­
u th w e s te rn Medical Center, Dallas, Texas tarafın­
dan verilen kişisel izin ile kullanılmıştır.).
 : ' m -W>

Mendelian ve Kompleks Hastalıkların M oleküler Tanısı 265

2.5
i
2.0
1
1.5

1 .0 1 IL ^
0.5

0 20 40 60 80 100 120 140

B Megabazlarda lokalizasyon

Resim 6 -3 8 A , Dizilim (“ A rray” komperatif genomik hibridizasyonu (CGH); floresanla işaretlenmiş test D N A ’sı ve kontrol D N A ’sının,
insan genomunda tanımlanmış tüm kromozomal bölgelere karşı gelen binlerce probu içeren bir slayt üzerinde hibridlenmesiyle gerçekleş­
tirilir. Günümüzde mevcut olan dizilim CGH teknolojilerinin rezolüsyonu, sipariş üzerine yaklaşık 10 kb kadardır. A , Dizilimin büyük
büyütmeli görüntüsünde, Cy5 işaretli (kırmızı) test örneğindeki kopya sayısı aberasyonları gösterilmektedir. Amplifikasyon bölgeleri aşırı
kırmızı spot ve delesyon bölgeleri aşırı yeşil spot şeklinde sinyal vermektedir. Sarı spotlar ise normal (diploid) kopya sayısını gösterir. B,
Hibridizasyon sinyalleri, “ test” örneği genomunun karyotipinin görsel halini ortaya koyacak şekilde dijitalize edilmiştir. Burada resimlenen
örnekte, dizilim CGH yöntemi, bir kanser hücresinin 8. kromozomun uzun kolunun distal kısmında amplifikasyon olduğunu göstermek­
tedir, ki bu da AdVC onkogeninin artmış kopya sayısına karşılık gelir.
(A, Snijders A M , Nowak N, Segraves R ve ark: Assembly o f microarrays for genome-wide measurement o f DNA copy number. Nat Genet 2 9:2b3, 2001; Web Figure A,
Copyright 2001. Macmillan Publishers Ltd. tarafından verilen izin ile tekrar basılmıştır.)

• DNA, içerdiği niikleotid sırasının belirlenmesi ama­
cıyla sekanslanabilir ve normal ("wild-type") sekansla
karşılaştırılarak mutasyonlar saptanabilir. DNA se-
kanslama cihazlarının çoğu otomatizedir ve icat eden
kişi olan Frederick Sanger'den sonra orijinal ismini
alan bir sekanslama teknolojisinin floresan boya ta­
banlı versiyonunu kullanır. Son zamanlarda genleri
ya da genlerin bir parçasını sekanslamak için kullanı­
lan gen çipleri (“microarrays") de ortaya çıkmıştır.
Normal gen sekansına ve bilinen mutasyonları taşı­
yan sekanslara komplementer olan (karşılık gelen) kı­
sa DNA sekansları (oligonükleotidler), gen çipi üze­
rinde "tuğla döşemesi gibi yan yana dizilir" ve test edi­
lecek DNA örneği, floresan ile işaretlendikten sonra
bu çipe hibridlenir (Resim 6-39). Hibridizasyon (dola-
yısıyla da ortaya çıkan floresan sinyal), eğer mutasyon
yoksa, normal sekansa karşılık gelen oligonükleotidde
en kuvvetli düzeydedir. Buna karşın mutasyon varsa,
komplementer mutant oligonükleotidde hibridizas­
yon vardır. Daha sonra olası mutasyonları saptamak
için, bilgisayar programları çip üzerindeki floresan
hibridizasyon paterninden, hızla yüz binlerce baz çif­
tinden oluşan DNA sekansının kodunu çözer.
• Spesifik bir nükleotid pozisyonundaki mutasyonları
(örneğin KRAS onkogenindeki glisini [GGT], aspartik
asite [GAT] dönüştüren kodon 12 mutasyonu) ortaya
koymak için kullanılabilecek bir diğer yöntem, sıra­
sıyla ya normal (G) ya da mutant (A) sekansa komple­
menter olan floresan işaretli C ve T nükleotidlerini
PCR karışımına eklemektir. Bu iki nükleotid farklı flo-
roforlarla işaretlendiğinden, ortaya çıkan PCR ürü­
nünden yayılan floresan, primer uzatma aşaması sıra­
sında C ya da T nükleotidlerinden hangisinin birleşti­
ğine göre renklerden biri ya da diğerinde olabilir (Re­
sim 6-40). Bu allel spesifik uzatma stratejisinin avanta­
jı, normal ve anormal hücrelerden oluşan heterojen
karışımlarda bile (örneğin malignite olduğundan şüp­
helenilen olgulardan alman klinik örneklerde), mu­
tant DNA'nı varlığını göstermesidir. Bu tema üzerin­
den geliştirilen çeşitli yöntemler, günümüzde labora­
tuar ve klinik düzeyde mutasyonlarm saptanması için
kullanılmaktadır.
• Daha önce sözü edilen Sanger sekanslaması artık "ilk
nesil" olarak kabul edildiğinden dolayı, yeni nesil
(NextGen) sekanslama teknolojilerinden bahsetme­
mek hata olur. NextGen sekanslama teknolojisinin
kullanılabilir olması, moleküler tanılamada radikal bir
şekilde değişiklik yapma potansiyeli taşımaktadır.
Çünkü göreceli olarak ucuz maliyetler karşılığında,
hacimlerce sekanslanmış veriye (her gün 1 giga baz
çiftinden ya da 1,000,000,000 DNA baz çiftinden daha
fazla!) ulaşmak mümkündür. Tüm insan genomu 3 gi­
ga bazdan biraz fazlasına sahiptir, böylelikle gerçek bir
"genom çapında sekanslama" günler içerisinde pek-
çok defa yapılabilir. Sanger sekanslamasmdan farklı
olarak, NextGen sekanslama teknolojileri, insan geno-
266 BÖLÜM 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

Resim 6-39 Mikrodizilim-tabanlı D N A dizileme (sekanslama). Soldaki panel, 25 kuruşluk madeni paradan daha büyük olmadığı halde, bin­
lerce baz çiftini dizileme kapasitesine sahip bir “ gen çipinin” , küçük büyütme dijital taranmış görüntüsü. Yüksek çıktılı mikrodizilimler orga­
nizmaların tamamını (virüsler gibi), organelleri (m itokondri gibi) ve insan kromozomlarının tümünü sekanslamak için kullanılmaktadır.
Sağdaki panel, gen çipinin yüksek rezolüsyonlu görüntüsü, yayılmış bir D N A dizisine karşılık gelen hibridizasyon paternlerini göstermek­
tedir. Çipin tümü üzerindeki bireysel hibridizasyon paternlerini, birkaç dakikalık bir iş ile (konvansiyonel sekanslama teknikleri ile böyle bir
analiz ancak günler haftalar içinde yapılabilir), gerçek dizi datasına çevirebilen bilgisayar algoritmaları mevcuttur. Burada, üst satırda
görülen, referans dizi (yaban tip, “ wild-type” ) iken, alttaki test örneğinin dizisine karşılık gelmektedir. Görüldüğü gibi, kompüterize algo­
ritma, test örneğinde C-+G mutasyonu saptamıştır.
(Maitra A, Cohen T, Gillespie S E ve ark: The Human MitoChip: a high-throughput sequencing microarray for mitochondrial mutation detection. Genome Res 14:812, 2004
makalesinden uyarlanmıştır.)

muna ait çoğul sayıda fragmanın (DNA ya da cDNA)
paralel bir şekilde sekanslamasımn ("masif paralel se­
kanslama") gerçekleştiği platformlara sahiptir ve böy­
lelikle hızı anlamlı bir şekilde arttırılır (Resim 6-41).
Floresanla işaretli nükleotidler, siklus başına her kalıp
için bir tane eklendiğinde, katı fazda immobilize olan
kalıp DNA ipliklerine karşılık gelerek birleşirler. Sik-
luslar, yeterli uzunlukta "okuma" oluşturulana kadar
tekrarlanır ve daha sonra sofistike biyoinformatik yön­
temlerle "okuma" verileri, insan genomu üzerinde ha-
ritalandırılır. Derin sekanslama günümüzde en sık,
bazı tümör tiplerinde görülen somatik mutasyonları
sekanslamak için kullanılmaktadır. Buna karşın germ
hattı sekanslaması, nadir görülen mendeliyan hasta-
Nokta mutasyonu
DNA
Normal ve mutant
DNA karışık
Resim 6 -4 0 Normal ve mutant D N A ’ların karışımını içeren hetero­
jen bir örnekte mutasyon saptanması için, allele özgü polimeraz zin­
cir reaksiyonu (PCR) analizi. Araştırılan baz pozisyonundaki, mutant
ve yaban tip nükleotidlere karşılık gelen komplementer nükleotidler,
farklı floroforlarla işaretlenir. Böylelikle ortaya çıkan PCR ürünleri
ile birleşme sonucunda, mevcut mutant ve normal D N A oranlarına
uygun olarak, çeşitli yoğunlukta floresans sinyaller ortaya çıkar.
lıkların, bugüne kadar bilinmeyen genetik temelini
saptamak için kullanılmaya başlanmıştır.
“ Linkage” (Bağlantı) Analizi ve Tüm Genom
İlişkilendirme Çalışmaları
Mutasyonlarm doğrudan tanısı; sadece genetik hastalık­
tan sorumlu olan genin bilindiği ve sekansının tanımlan­
dığı durumlarda mümkündür. Sık rastlanan bazı hasta­
lıkların içeren bir grup genetik hastalıkta ise, doğrudan
tanı mümkün değildir. Çünkü ya hastalığa neden olan
gen bilinmemektedir ya da hastalık multifaktöryeldir
(poligeniktir) ve sadece tek bir geni ilgilendirmez. Bu ol­
gularda iki tip analiz, hastalık ilişkili genin(lerin) tarafsız
saptanması için uygulanabilir: bağlantı analizi ve tüm
genom ilişkilendirme çalışmaları (GWASs). Her iki ana­
lizde de ilgili kromozomal alanların yerinin belirlenmesi
için, genomdaki belirteç lokuslar olarak da bilinen vekil
("surrogate") belirteçlerin, bir ya da daha fazla sayıda
hastalığa neden olan aday gene bağlantıları temel alına­
rak kullanılması gerekmektedir. Kullanılan belirteç lo­
kuslar, polimorfizm olarak bilinen, DNA sekanslarında
doğal olarak bulunan varyasyonlardır. En sık görülen
DNA polimorfizmleri olan SNPler, yaklaşık her 1000 baz
çiftinde bir nükleotid frekansında ortaya çıkar ve tüm
genom boyunca görülür (ekzonlar ve intronlarda ve re-
gülatuar sekanslar). SNPler hem genom içinde fiziksel
bir nirengi noktası, hem de ebeveynden çocuğa kalıtımı
izlenebilen bir genetik belirleyicidir.
İki teknolojik yenilik sayesinde, SNPlerin, yüksek veri
çıktılı "gen avı" için kullanılması mümkün olmuştur. Bi­
rincisi HapMap projesinin tamamlanmasıdır. Bu proje,
genom çapında SNP haritalandırılması temelli olup, üç
etnik ırk grubunda "linkage" dengesizliği paternlerini orta­
ya çıkarmıştır. Tüm insan genomu artık; aynı kromozom
üzerinde, birbirlerine bitişik olan, değişik sayılardaki
SNPlerden oluşmuş "haplotip" olarak bilinen bloklara bö­
lünmüştür. Bu bloklardaki SNPler, "linkage" dengesizliği
göstermekte ve bu nedenle kümeler halinde birlikte kalı-
tılmalctadır. Sonuç olarak, insan genomunda her tek bir
SNP'yi araştırmak yerine, paylaşılan DNA ile ilgili karşı­
laştırmalı bilgi; spesifik bir haplotipi "etiketleyen" ya da
saptayan tek ya da küçük sayılarda SNPleri kullanarak
 Mendelian ve Kompleks Hastalıkların Moleküler Tanısı 267

CH9 Od
OH Od Od Od
-v rsı O d O®
o® CKB

od od od od od od c G ç G T
O d Od 04 od od od

Farklı boyalar ile

I C Yıkama, dört renk Boya kırılır ve gruplar Tekrar
k e
A işaretlenmiş dört nükleotid görüntüleme sonlanır, yıkama
eklenir

cQ
AO
TO
B g Q

Resim 6-41 Gelecek nesil sekanslama (dizileme) tekniğinin prensipleri. “ NextGen” sekanslama için, günümüzde çok sayıda alternatif yak­
laşım mevcuttur. En sık kullanılan platformlardan biri burada gösterilmektedir. A , 100 ile 500 baz çifti arasında değişen uzunlukta,
genomik D N A kalıbının (“ template” ) kısa fragmanları; kalıp fragmanların ucuna daha önceden eklenen adaptörlere komplementer olan
yakalayıcı üniversal primerleri kullanarak, cam slayt gibi, katı fazdaki bir platformda immobilize olurlar. Floresans ile işaretli komplemen­
ter nükleotidlerin, her siklus için, D N A kalıbı başına bir tane eklenmesi sonucunda, binlerce kalıbın katı faz üzerinde aynı zamanda im­
mobilize olarak oluşturduğu “ masif paralel çizgiler” görünümü oluşur. D ö rt renk görüntüleme kamerası, her kalıbın yerinden (bağlanan
spesifik nükleotide bağlı olarak) saçılan floresans ışımayı yakalar. Daha sonra floresans boya ayrıtılır ve yıkanır, ve siklus tekrarlanır. B,
Güçlü hesaplamalı programlar, her bir “ etap” sonunda, kalıp D N A ’ya komplemeter sekansları oluşturmak için, görüntüleri deşifre
edebilirler ve bu sekanslar daha sonra, değişiklikleri saptamak için, referans genomik sekansa geri haritalanırlar.
(M etzker M : Sequencing technologies-the n e x t generation. Nat Rev Genet 11:31-46, 2010, © Nature Publishing Group tarafından verilen izinle çoğaltılmıştır.)

basit olarak elde edilebilir. İkincisi, yüksek yoğunluklu
SNP çip teknolojisi kullanarak, yüzbinlerceden milyona
kadar sayıda SNPleri, maliyeti ucuz bir şekilde, tek sefer­
de, simültane olarak genotiplemek artık mümkündür.
• Bağlantı analizi, aile üyelerinde paylaşılan, ilgili hasta­
lığı ya da genotipik özelliği gösteren belirteç lokusları
ortaya çıkarmak için yapılır. Burada bağlantı denge­
sizliği olan SNPlerin, hastalık alleli ile birlikte, pedig-
riler boyunca aktarıldığı varsayılmaktadır. SNPlerden
oluşan bir panel temelinde, "hastalık haplotipi" ta­
nımlamasını yapmak mümkün olduğu zaman, bunla­
rın tümünün aday hastalık alleline yakın yerleştikleri­
ni söylemek mümkün olmuştur. Zaman içerisinde,
bağlantı analizi ile hastalık allellerinin yerinin bulun­
ması ve klonlanması kolaylaşmıştır. Bağlantı analizi;
belirgin etkileri ve yüksek oranda geçiş (penetrans)
gösteren, tek gen ile ilişkili mendelian hastalıklarda,
en fazla yarar sağlar.
• Hipertansiyon diyabet, mental hastalıklar ve astım gi­
bi bazı sık görülen hastalıkların; hastalığın fenotipine
neden olacak küçük bağımsız etkilere katkı sağlayan
çoğul sayıda genetik lokuslar eşliğinde poligenik bir
temeli olduğu artık ortaya çıkmıştır. Konvansiyonel
bağıntı analizlerinin eksiği, bu genetik varyantları
saptayacak istatistiksel gücünün olmayışıdır. GPVAS
analizinde, hastalıklı ya da hastalıksız büyük hasta
kohortları (aileler değil), hastalığı olan kişilerde aşırı
temsil edilen SNP varyantları açısından, genomun tü­
mü genelinde incelenir. Bu şekilde, hastalığa yatkınlı­
ğı ortaya koyan varyant gen ya da genleri içeren ge­
nom bölgeleri saptanır. Gen içindeki neden olan var­
yant, daha sonra "aday gen" yaklaşımı kullanarak ge­
çici olarak saptanır. Burada gen seçimi; genlerin has­
talık ile olan ilişkisinin ne ölçüde sıkı olduğu ve biyo­
lojik fonksiyonunun çalışılan hastalık ile ilişkili olup
olmadığı temelinde yapılır. Poligenik hastalıklara ek
olarak, GWAS analizi; boy, vücut ağırlığı, saç ve göz
rengi ve kemik dansitesi gibi insanlardaki yaygın kan-
titatif genotipik özellikleri düzenleyen genetik lokus-
larm saptanmasına da yardımcı olmaktadır.
Genetik Analiz Endikasyonları
Önceki anlatılanlarda, bugün genetik hastalıkların tanı­
sında kullanılan birçok tetkikten bazılarından bahsedil­
mektedir. Bu tetkiklerin akılcı olarak uygulanması için,
kimlerin genetik testlere ihtiyacı olduğunun belirlenme­
si çok önemlidir. Genel olarak genetik testler, prenatal ve
postnatal incelemeler olarak ikiye ayrılabilir. Konvansi­
yonel sitogenetik, FISH, moleküler tanılama ya da bun­
ların çeşitli kombinasyonları kullanılabilir.
Prenatal genetik analiz sitogenetik olarak anormal ço­
cukları olma riski taşıyan tüm hastalara önerilmelidir. Bu
analiz; amniyosentez ile elde edilen hücrelerde, koryon
villus biyopsisi materyalinde ya da umblikal kord kanında
yapılabilir. Önemli endikasyonlardan bazıları şunlardır:
• İleri anne yaşı (34 yaş üstü) yüksek oranda trizomi ris­
ki ile ilişkilidir.
• Dengeli resiprokal translokasyon, Robertsonian trans-
lokasyon ya da inversiyon taşıyıcısı olduğu belirlenen­
268 B Ö L Ü M 6 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar
ler (bu olgularda gametler dengesiz olabilir, bu durum­
da doğacak çocuklar kromozom hastalıkları yönünden
risk altında olacaktır)
• Önceki çocuğu etkileyen bir kromozomal anomali
• Hasta ya da partnerin X'e bağlı genetik hastalık taşıyı­
cısı olduğu belirlendiği zaman, fetal cinsiyetin tayini
Postnatal genetik analiz genellikle periferik kan lenfositle­
rinden yapılır. Endikasyonları şunlardır:
• Çoğul sayıda konjenital anomali
• Açıklanamayan mental retardasyon ve/veya gelişme
geriliği
• Kuşkulu anöploidi (örn. Down sendromu bulguları)
• Kuşkulu dengesiz otozomal kromozom (örn. Prader-
Wüli sendromu)
• Kuşkulu seks kromozomu anomalisi (örn. Turner
sendromu)
• Kuşkulu Frajil X sendromu
• İnfertilite (seks kromozomu anomalisini ekarte etmek
için)
• Multipl spontan abortuslar (ebeveynlerin dengeli
translokasyon taşıyıcısı olma durumunu ekarte etmek
için her iki partnerin incelenmesi gerekir)
Bunlar ve diğer klinik uygulamalar ile ilgili olarak söylen­
mesi gereken önemli bir nokta, günümüzde genomik tıb­
bın nefes aldığı bir çağda yaşıyor olmamızdır. Gelecekte­
ki yıllar; insan hastalıklarının genetik temelini aydınlata­
cak ilerlemelerin, hastalıkların tanısı, önlenmesi ve teda­
visini nasıl etkileyeceği konusunda kehanette buluna­
caktır.
KAYNAKLAR
Bassell GJ, Waren ST: Fragile X syndrome: loss of local mRNA regula­
tion alters synaptic development and function. Neuron 60: 201,
2008. [Frajil X sendrom unun m olekiiler patogenezi, özellKkle FM RP
fo n k siy o n u kay bı ile ilişkili o la y la r üzerine güncel bir m akale.]
Bojesen A, Gravholt CH: Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat
Clin Prac Urol 4: 192, 2007. [Bu hastalığa klin ik açıdan y aklaşan bir
derlem e.]
Butler MG: Genomic imprinting disorders in humans: a mini-review. J
Assist Reprod Genet 26: 477, 2009. [ikisi bu bölüm de tartışılan, imp-
rintlem e hastalıklarının g en etik tem eli üzerine kısa, öz ve m ü kem m el bir
gözd en geçirm e.]
Collaco JM, Cutting GR: Update on gene modifiers in cystic fibrosis.
Curr Opin Pulm Med 14: 559, 2008. [K istik fib ro z isd ek i; CFTR geni
dışında, fen o tip i etkiley en g en etik düzenleyicilerin rolü üzerine, dünyaca
ön em li bir uzman tarafından y azılm ış bir derlem e.]
Croce CM: Causes and consequences of microRNA dysregulation in
cancer. Nat Rev Genet 10: 704, 2009. [İnsan kan serlerin deki m ikroR-
NA regülasyon bozukluğunun ilk örneğini keşfeden , öncü bir kişi tarafın­
dan yazılm ış kap sam lı bir derlem e.]
Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al: Guidelines for diagnosis of
cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Fo­
undation consensus report. J Pediatr 153: S4 - S14, 2008. [K istik fib -
rozisin çeşitli belirtilerini v e gen otip -fen otip korelasyon larım ortay a k o ­
yan, bir uzman grubu tarafından hazırlanm ış m ükem m el bir kon sen sü s
m akalesi.]
Feinberg AP: Epigenetics at the epicenter of modern medicine. JAMA
299: 1345, 2008. [K an serler ve diğer insan hastalıklarının patogenezin-
delci epigen etik an orm alliklerin rolünü vurgulayan, im priııtlem e kon u ­
sunda dünyaca ön em li bir uzm an tarafın dan yazılm ış stradışı bir derle­
m e.]
Hartl FU, Bracher A, Hayer-Hartl M: Molecular chaperones in protein
folding and proteo stasis. Nature 475: 324, 2011. [Proteinlerin hatalı
katlanm ası v e şaperon tedavisi ile ilgili m ü kem m el bir derlem e.]
Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Delattre O: Molecular pathoge­
nesis of peripheral neuroblastic tumors. Oncogene 29: 1566, 2010
Judge DP, Dietz HC: Therapy of Marfan syndrome. Annu Rev Med 59:
43, 2008. [K linik değ erlen dirm eleri devam eden, başta kardiyak ve aor-
tik kom plikasyon ların ön len m esi ile ilgili “ilaç bulma" h edefin e odaklan ­
mış, M arfan sendrom u patogen ezi ü zerin e dü n yaca önem li ön de gelen
uzm anlardan birinin yazarlığını yaptığı stradışı bir derlem e.]
Kinney HC, Thach BT: The sudden infant death syndrome. N Engl J
Med 361: 795, 2009. [Ani bebek ölümü sen drom u n daki bazı anahtar nö-
ropatolojik bulgular ve n örotransm iter an orm allikleri tanımlayan, bu f e ­
nom en hakkın d a yazarlığını bir grubun yaptığı, kısa ve öz bir d erlem e.]
Kobrynski LJ, Sullivan KE: Velocardiofacial syndrome, DiGeorge
syndrome: the chromosome 2 2 q ll.2 deletion syndromes. Lancet
370:1443, 2007. [ 2 2 q ll.2 m ikrodelesyon sen drom lan n m klinik bulgula­
rı, tanısı ve tedavisini içeren iyi yazılm ış bir derlem e.]
Ku CS, Loy EY, Pawitan Y, Chia KS: The pursuit of genome-wide as­
sociation studies: where are we now? J Hum Genet 55: 195, 2010.
[G enom un tümünü in celeyen çalışm aların durumunu ve bunların kom p ­
leks hastalıkları anlam am ızı nasıl etkilendiği ü zerin e beş yıllık bir göz­
lem .]
Lin PW, Nasr TR, Stoll BJ: Necrotizing enterocolitis: recent scientific
advances in pathophysiology and prevention. Semin Perinatol 32:
70, 2008. [NEK'in m olekü ler patogenezin anlaşılm ası üzerine ve hasta­
lığın önlenm esine y o l g österen iyi yazılm ış güncel bir derlem e.]
Loscalzo ML: Turner syndrome. Pediatr Rev 29: 219, 2008. [Turner
sendrom unun g en etik tem elini, ayn ı zam an da klin ik tarafını kapsayan
iyi toparlanm ış bir derlem e.]
Metzker M: Sequencing technologies — the next generation. Nat Rev
Genet 11: 31, 2010. [G ünüm üzde elim izde bulunan gelecek nesil sekans-
lam a platform ları ve d olayısı ile uygulam aları h akkın da güncel bir m aka­
le.]
Patterson D: Molecular genetic analysis of Down syndrome. Hum Ge­
net 126: 195, 2009. [D ow n sendrom unun m olek ü ler patogenezi ile ilgili
derin lem esin e bir derlem e.]
Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, et al: Lysosomal storage
disorders in the newborn. Pediatrics 123:1191, 2009. [Yenidoğan dö­
n em inde ortaya çıkan, bu n ad ir görülen h astalık sınıfına özellikle vurgu
yapan m ükem m el bir tartışm a.]
Sweetser DA, Grabowski EF: Pediatric malignancies: retinoblastoma
and Wilms tumor. In Chung DC, Haber DA (eds): Principles of Cli­
nical Cancer Genetics: A Handbook from the Massachusetts Gene­
ral Hospital. Springer, New York, 2010, pp 163 - 180. [Bu iki çocuk­
luk çağı solid tüm örünün; klin ik bulgularını, m oleküler patogenezini ve
tedavisini özetleyen iyi yazılm ış bir kitap bölüm ü.]
Wheeler DA, Srinivasan M, Egholm M, et al: The complete genome of
an individual by massively parallel DNA sequencing. Nature 452:
872, 2008. [G elecek nesil sekan slam ayı kullanarak, ilk kez insan gen o­
munun kom ple sekan slanm asın ı tanım layan; D N A ’nın çift sarm allı y a­
pısının kaşiflerin d en biri olan, N obel ödüllü Ja m es D W atson'a ait olan
literatür gibi çığır açacak bir m akale.]
Winter J, Jung S, Keller S, et al: Many roads to maturity: microRNA
biogenesis pathways and their regulation. Nat Cell Biol 11: 228,
2009 [miRNA'nın n asıl sen tez edildiği ve işlendiği ve bu karm aşık işle­
min nasıl düzenlendiği h akkın d a kısa sürede ortaya çıkan bilgi hakkın da
stradışı bir d erlem e - yüreği dayan am ay aca klar için uygun değildir!]
 Kimyasal ve Fiziksel Ajanların Toksisitesi 271

rak yapılması gereken şey, sera gazlarının üretimini dur­

durmak, yeni yenilenebilir enerji kaynaklarını geliştir­
mektir. Acil tedbirler alınmadığında, iklim değişikliği,
2 1 . yüzyılda ve ötesinde çevresel hastalığın önde gelen

küresel nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır.

KİMYASAL VE FİZİKSEL AJANLARIN

TOKSİSİTESİ*•
Toksikoloji, zehir bilimi olarak tanımlanır. Bu bilim, tok- —
İNSAN ETKİLENİMİ
sik ajanların yayılımı, etkileri ve etki mekanizmaları in­
celer. Daha geniş anlamda ise, radyasyon ve ısı gibi fizik­
sel ajanların etkilerinin araştırılmasını da içermektedir.
Her yıl, Birleşik Devletler'de 32.000 tonu bilinen karsino-
jenlerden oluşan yaklaşık 1 , 8 milyon ton zehirli kimyasal
üretilmektedir. Ancak genel olarak, kimyasalların sağlık
üzerindeki potansiyel etkileri hakkında çok az şey bilin­
mektedir. ABD'de kullanımda olan yaklaşık 100.000
kimyasalın, % 1 'inden azı sağlık üzerine olan etkileri için
deneysel olarak test edilmiştir. Avrupa'da mevcut kimya­
sal sayısı Amerika Birleşik Devletleri'ndekinin yarısın­
dan daha azdır, ancak bu kimyasalların çoğu, endüstri­
yel ürünler olarak çevreye salınır veya insan ve hayvan
atığı olarak tahliye edilir.
Biz şimdi eksojen kimyasalların ve maddelerin toksisi-
tesini ele alan bazı temel prensipleri gözden geçirelim.
• Zehir tanımlaması doğru değildir. Bu temelde nicel bir
kavramdır ve doza bağlıdır. 16. yüzyılda Paracelsus'tan
bir alıntı olan "tüm maddeler zehirdir, uygun doz zehi-
ri ilaçtan ayırt eder" sözü, özellikle potansiyel olarak
zararlı etkileri olabilen ilaçların arttığı günümüzde,
belki da daha da geçerlidir.
• Ksenohiotikler çevrede bulunan ve solunum, sindirim
veya deri teması ile vücuda alman eksojen kimyasal­
lardır (Resim 7-2).
• Kimyasallar, idrar ve gaita ile atılabilir veya solunan
hava ile denebilir, atılamayanlar ise kemik, yağ doku­
su, beyin veya diğer dokularda birikebilir.
• Kimyasallar, vücuda giriş yerlerinde etkili olabilir veya Resim 7 -2 Kirleticilere insan maruziyeti. Havada, suda ve toprak­
diğer bölgelere taşınabilir. Ajanların bazıları vücutta taki kirleticiler, akciğerler, gastrointestinal sistem ve deriden vücu­
değişikliğe uğramazlar ancak çoğu çözücüler ve drog- da alınırlar. Vücutta, emilim yerinde etkili olabilirler, ancak genellik­
lar suda çözünen maddelere metabolize olurlar (detok- le kan yoluyla diğer organlara taşınırlar, burada depolanabilir ve
metabolize edilebilir. Ksenobiotiklerin metabolizması, suda çözü­
sifikasyon) veya toksik metabolitlere aktive edilirler.
nen bileşiklerin oluşmasıyla sonuçlanabilir, bunlar atılabilir ya da
• Çözücülerin ve ilaçların çoğu lipofililctir, kanda lipop- ajanlar toksik metabolitler yaratarak aktive olabilirler.
roteinlerle taşınırlar ve hücre membranmdaki lipid bi­
leşiklerine penetre olurlar.
• Ksenobiotikleri, toksik olmayan ürünlere metabolize otikleri hücre zedelenmesine neden olan aktif bileşiklere dö­
eden veya toksik ürünlere dönüştüren reaksiyonlar nüştüren reaksiyonlan katalize eder. Her iki tip reaksiyon
(Resim 7 - 3 ve ayrıca 7-2), iki fazda meydana gelir. Faz da bir ara ürün olarak, hücre zedelenmesine neden ola­
I reaksiyonlarında, kimyasallar, genellikle hidroliz, bilen (Bölüm l'd e bahsedildi) reaktif oksijen türevlerini
oksidasyon veya redüksiyona uğrar. Faz I reaksiyonla­ (ROT) üretebilir. Karaciğerde karbon tetraklorürden
rının ürünleri, daha çok glukuronizasyon, sülfasyon, toksik triklorometil serbest radikalinin üretimi, sigara
metilasyon ve glutatyon ile konjugasyon (GSH) gibi dumanında bulunan bir karsinojen olan benzojajpiren
fa z II reaksiyonları ile suda çözünen bileşiklere meta­ (BaP) DNA bağlayan metabolitin oluşturulması, P-450
bolize olurlar. Suda çözünen bileşikler organizmadan sistemi ile kimyasalların metabolik aktivasyonunun ör­
kolayca dışarı atılırlar. nekleridir. Sitokrom P-450 sistemi, ayrıca asetamino-
• Faz I reaksiyonlarında yer alan hücresel enzim sistem­ fen, barbitüratlar ve antikonvülzanlar gibi bazı sık kul­
lerinin en önemlisi, sitokrom P-450 sistemidir ve başta lanılan çok sayıdaki tedavi edici maddelerin metaboliz­
karaciğerin endoplazmik retikulumunda (ER) olmak malarında da yer alır (daha sonra anlatılmaktadır).
üzere, deri, akciğerler, gastrointestinal (GI) mukoza ve • Bireyler arasında, P-450 enziminlerinin aktivitesinde
pratik olarak her organda bulunur. Bu sistem, hem kse­ büyük değişkenlik bulunur. Bu değişkenlik, bu en­
nobiotikleri detoksifiye eden reaksiyonlan hem de ksenobi- zimleri kodlayan genlerdeki polimorfizm sonucu oluşa-
 ve Mexico ve Sâo Paolo gibi büyük şehirleri kaplayan du­
manı oluştururlar. Hava kirliliğinin modern bir fenomen
olduğu düşünülebilir. Ancak, durum böyle değildir. Se­
neca, M.Ö. 61'de "Roma'nm yapışkan buharlı, isli ve ağır
havasT'nı terk eder etmez karakterinde bir değişim his­
settiğini yazmıştır. İlk çevre kontrol kanunu 1306'da I.
Edward tarafından ilan edildi ve oldukça basit ve açıktı:
"Kömür yakma suçu işleyenin başı kesilecek." Modern
çağda değişen şey, havayı kirleten maddelerin doğası ve
kaynakları ve bunların salınmamı kontrol eden düzenle­
melerin çeşitleridir. Modern insanın kirlilik konusunda
kendi başını yediği söylenebilir!
Hava kirliliğinin olumsuz sonuçlarının yükünü akci­
ğerler çeker, ancak hava kirleticiler birçok organ sistem­
lerini (kurşun ve CO zehirlenmesinde olduğu gibi, daha
sonra anlatılmaktadır) etkiler. Bu bölümde kısaca bahse­
dilen sigara içimi dışında, kirleticilerin neden olduğu ak­
ciğer hastalıkları Bölüm 12'de anlatılmıştır. Burada ozon,
Moleküler ve
>• hücresel onarım sülfür dioksit, partiküller ve karbon monoksitin sağlıkla
ilgili en önemli etkileri ele alınmıştır (Tablo 7-1).
____ '______
V- Ozon en yaygın hava kirleticilerinden biridir. Birçok
şehirdeki düzeyleri EPA standartlarını aşmaktadır. Ço­
Toksisite ğunlukla otomobil egzoslarından salman azot oksitleri il­
(kısa- ve uzun dönem etkiler
gilendiren ve güneş ışığının etkisiyle meydana gelen re­
Resim 7 -3 Ksenobiotiklerin metabolizması. Ksenobiotikler toksik
aksiyonlarla ortaya çıkan bir gazdır. Oksitler ve ince par­
olmayan metabolitlere metabolize olabilir ve vücuttan atılabilirler tiküller ile birlikte, ozon, bildiğimiz "smog"u (dumanlı
(detoksifikasyon). Ancak metabolizmaları, bazen hücresel eleman­ sis) (smoke ve fog'dan gelir) oluşturur. Toksisitesi, ser-
lar için toksik olan bir reaktif metabolitin oluşmasıyla da sonuçlana­
bilir. Eğer onarım yeterli olmazsa, kısa ve uzun vadeli etkiler gelişir.
(Hodgson E : A Textbook o f ModernToxicology, 3rd ed.Fig 1-1, Hobokey, NJ, John
Wiley & Sons, 2004, den değiştirilmiştir) Tablo 7-1 Dış Ortam Kirleticilerinin Sağlığa Etkileri

Risk Altındaki
K irletici Popülasyon Etki(leri)

bilir veya sistemde metabolize olan diğer maddelerin Ozon Sağlıklı erişkinler Akciğer fonksiyonunda azalma
ve çocuklar Hava yolu reaktivitesinde artma
etkisiyle meydana gelebilir. Ayrıca enzimlerin aktivi-
Akciğer infiamasyonu
tesi oruç tutma veya açlık ile azalır, alkol tüketimi ve
Atletler,
sigara içmekle artabilir.
dış ortam
çalışanları Egzersiz kapasitesinde azalma
Astımlılar Hastaneye yatışta artış
ÇEVRE KİRLİLİĞİ Azot Sağlıklı erişkinler Hava yolu reaktivitesinde artma
dioksit Astımlılar Akciğer fonksiyonunda azalma
Çocuklar Solunum enfeksiyonlarında artış
Hava Kirliliği
Sülfür Sağlıklı erişkinler Solunum semptomlarında artış
Yaşam veren, soluduğumuz hava, çoğu kez potansiyel dioksit Kronik akciğer Ölüm oranında artış
hastalık etkenleriyle yüklüdür. Havada uçuşan mikroor­ hastalığı
ganizmalar, morbidite ve ölüm olaylarının önemli neden- olanlar
lerindendir. Hem "gelişmiş" hem de "gelişmekte" olan ül­ Astımlılar Hastaneye yatışta artış
kelerde, hava kirliliğinin daha yaygın nedenleri havada Akciğer fonksiyonunda azalma
bulunan kimyasal ve tanecikli kirleticilerdir. Dış ortam ve Asit Sağlıklı erişkinler Mukosilier temizlemede azalma
iç ortama özgü bilinen tehlikeler söz konusudur. aerosoller
Çocuklar Solunum enfeksiyonlarında artış
Astımlılar Akciğer fonksiyonunda azalma
Dış Ortamda Hava Kirliliği Hastaneye yatışta artış
Sanayileşmiş ülkelerdeki çevre havası kötü gazlar ve ta­ Partiküller Çocuklar Solunum enfeksiyonlarında artış
necikli kirleticilerle kirletilmektedir. Bu kirlenme, daha Akciğer fonksiyonunda azalma
çok şehirlerde ve ağır sanayi bölgelerinin yakınlarında Kronik akciğer Ölüm oranında artış
oluşur. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Çevre Koruma ve kalp hastalığı
Kurumu (Environmental Protection Agency-EPA), altı olanlar
kirleticinin kabul edilebilir üst sınırlarını belirlemekte ve Astımlılar Ataklarda artış
bunları kontrol etmektedir: sülfür dioksit, CO, ozon, V e rile r , B a s c o m R v e a rk .; D ış o r t a m k ir liliğ in in sa ğ lık e t k ile r i. B ö lü m 2.
azot dioksit, kurşun ve partikül halindeki madde. Genel A m e r ik a n T o r a k s D e r n e ğ i’n in Ç e v re s e l v e M e s le k i S a ğ lık K o m ite s i. A m J
Respir Crit Care M ed 1 5 3 (3 ) :4 7 7 , 1 9 9 6 'd a n a lın m ış tır.
olarak bu ajanlar, bazen Londra, Los Angeles, Houston
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

Çevresel ve Beslenme ©

ile İlgili Hastalıklar

BÖLÜM İÇERİĞİ
İklim Değişikliğinin Sağlığa T erapötik İlaçlar ve Bağımlılık Elektrik Hasarı 289
Etkileri 269 Yapan Maddeler ile Oluşan ionizan Radyasyona Bağlı Hasar 289
Kimyasal ve Fiziksel Ajanların Hasarlar 282 Beslenmeyle İlgili Hastalıklar 293
Toksisitesi 271 Terapötik Ajanlar ile Oluşan Hasarlar: Malnütrisyon 293
Çevre Kirliliği 272 istenmeyen ilaç Reaksiyonları 282 Protein- Enerji Malnütrisyonu 294
Hava Kirliliği 272 Nonterapötik Ajanlar ile Oluşan Hasarlar Anoreksia Nervosa ve Bulimia 295
Çevresel Kirletici Olarak Metaller 273 (Madde Bağımlılığı) 284 Vitamin Eksiklikleri 296
Endüstriyel ve Tarımsal Ajanlara Fiziksel Ajanlar ile Oluşan Obezite 302
Maruziyet 276 Hasar 287 Diyet ve Sistemik Hastalıklar 306
Mekanik Travma 287 Diyet ve Kanser 306
Tütünün Etkileri 277
A lkolün Etkileri 280 Termal Hasar 288

Hastalıkların çoğu, çevresel faktörlerin etkisiyle meyda­
na gelir veya çevresel faktörlerden etkilenir. Geniş bir ta­
nımlama ile çevre terimi, yaşadığımız çeşitli ev içi ve dışı
ile mesleki ortamları kapsar. Bu ortamların her birinde,
insanların soluduğu hava, tükettiği yiyecek ve su ile tok-
sik ajanlar, halk sağlığını belirleyen ve halkın maruz kal­
dığı en önemli faktörlerdir. Bireylerle ilgili diğer çevresel
faktörler (kişisel çevre) ve tütün kullanımı, alkol alımı,
tedavi amaçlı veya "eğlence amaçlı" madde kullanımı, di­
yet ve benzerleridir. Kişisel çevredeki faktörler, halk sağ­
lığını klasik anlamdaki çevreden daha fazla etkiler, fakat
küresel ısınma (sonraki bölümde anlatıldı) ile ilgili yeni
tehditler dengeyi değiştirebilir.
Çevresel hastalık terimi, beslenme kökenli hastalıkları
ifade ettiği gibi, çalışma ortamında karşılaşılanları da
kapsayan kimyasal veya fiziksel zedelenmeler sonucun­
da oluşan bozuklukları ifade eder. Çevresel hastalıklar
umulmadık bir şekilde sık görülür. Uluslararası Çalışma
Organizasyonu'nun tahminine göre işle ilgili zedelenme­
ler ve hastalıklar, tüm dünyada her yıl 1 . 1 milyon kişinin
ölümüne yol açmaktadır. Bu rakam araba kazaları ve sa­
vaşlara bağlı ölümlerden daha fazladır. İş ile ilgili prob­
lemlerin çoğu, kazalardan daha çok hastalıklara bağlı
olarak meydana gelir. Toplumda meslek dışı toksik ajan­
lara maruz kalmanın yarattığı hastalıkların yoğunluğunu
kestirmek, ajanların çeşitliliği ve maruz kalmanın süresi
ve dozunu ölçmedeki zorluklar nedeniyle, çok daha zor­
dur. Gerçek sayılar ne olursa olsun, çevresel hastalıklar,
özellikle gelişen ülkelerde, sakatlık, acı çekme ve ağır fi-
nansal yük gibi sonuçlar getirmektedir.
Çevresel hastalıkların, bazen büyük felaketlerin sonu­
cudur. Örneğin; 1960'larda Japonya'daki Minamata'nm
metil civa ile kirlenmesi, 1984'te Hindistan Bhopal'de
metil izosiyanat gazı sızıntısı, 1986'da Çernobil nükleer
kazası ve 1995'te Tokyo metrosunun kasıtlı olarak orga­
nik fosfat böcek zehiri sarin ile kirlenmesi gibi. Neyse ki,
bunlar çok sık görülmemektedir. Daha az dramatik an­
cak daha yaygın olan şey, hastalıkların düşük dozda kir­
leticilere uzun süre maruz kalma ile oluşan zedelenme ile
karakterli oluşudur. Çok sayıda Birleşik Devletler kurulu­
şu çevresel kökenli tehlikeleri takip etme ve onları dü­
zeltmekle sorumludur (örneğin; havadaki karbonmonok-
sitin [CO] hasara yol açmayan maksimum seviyesi veya
zararsız ya da "güvenli" kabul edilen radyasyon gibi). An­
cak, yaş, genetik yatkınlık, maruz kalan kişinin farklı do­
ku duyarlılığı, kirleticilerin birbirlerinin etkilerini arttıra-
bilen etkileşimleri bireysel duyarlılıkta geniş varyasyon­
lar yaratmaktadır. Bununla birlikte, gruplar arasında, za­
rarlı ajanların etkileri ile ilgili kıyaslamak çalışmalar ve
bu ajanlara yoğun bir şekilde maruz kalımda, bireylerde­
ki riskin belirlenmesi için yararlı olan bazı "emniyetli"
düzeyler saptanmıştır. İnsanlarla ilgili olan problemin
büyüklüğü ve doğası üzerine bu kısa bakıştan sonra, tok-
sisitenin mekanizmalarını ve sonra en önemli bazı çevre­
sel tehlikeleri gözden geçirmeye başlayabiliriz.
İKLİM DEĞİŞİKLİĞİNİN
SAĞLIĞA ETKİLERİ
Sıcaklık ölçümleri, yeryüzünün, önceki 1000 yıl boyunca
herhangi bir dönemdekinden daha yüksek bir oranda ol­
mak üzere, son 50 yılda hızlanan tempoda ısınmış oldu­
ğunu göstermektedir. 1960 yılından bu yana küresel or­
talama sıcaklık, 40°N ve 70°N arasındaki kara alanları
üzerinde görülen büyük artışlar ile 0.6°C artmıştır. Bu
değişiklikler hızlı bir buzul ve deniz buzu kaybına eşlik
etmiştir, Montana'daki Glacier National Park buzulu ile
270 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
Kenya'daki Kilimanjaro dağı buzulunun 2025 yılma ka­
dar kaybolacağı Arktik Okyanusu'nun en geç 2040 yılı­
na kadar yaz aylarında tamamen buzsuz olacağı tahmin­
lerine yol açmıştır.
Siyasilerin kelime oyunlarına rağmen, bilim adamları
arasında iklim değişikliğinde en azından kısmen insan et­
kisi olduğuna dair bir genel kabul mevcuttur. Suçlu, ozon
(daha sonra bahsedilecek önemli bir hava kirleticisi), me­
tan ve özellikle fosil yakıtların (Resim 7-1, A) yakılması
yoluyla ortaya çıkan karbon dioksit (C 02) gibi sera gazla­
rının atmosfer düzeylerinin yükselmesidir. Bu gazlar, su
buharı ile birlikte, normalde yeryüzüne yayılıp, uzayda
kaybolacak enerjiyi emerek bir tür sera etkisi üretmekte­
dir. 2009 yılındaki yıllık ortalama atmosferik C 0 2 düzeyi
(yaklaşık 387 ppm), yaklaşık 650.000 yıl içindeki herhan­
gi bir noktadakinden daha yüksek olmuştur ve bu yüzyıl
sonunda, insan davranışlarında değişiklikler olmadan,
500-1200 ppm'e çıkması beklenen düzeyler ise, on mil­
yonlarca yıl hiç yaşanmamıştır. Bu artış sadece artan C 0 2
üretiminden değil, aynı zamanda ormansızlaşma ve bitki-
1959-2009 korelasyon katsayısı: 0.76903
Küresel ısı değişimi fC )
Resim 7-1 iklim değişikliği, geçmiş ve gelecek. A , Son 50 yılda kü­
resel sıcaklık eğilimleri ortalaması ile Hawaii'de Mauna Loa gözlem­
evinde ölçülen COz düzeylerinin korelasyonu. Herhangi bir yıl için­
deki "küresel sıcaklık" dünyada bulunan 3000'den fazla meteorolo­
ji istasyonlarında yapılan ölçümlerden Hadley Merkezi (Birleşik
Krallıkj’ne gelen sonuçlarla ortaya çıkarıldı. B, 21. yüzyıl boyunca
öngörülen sıcaklık artışları. 2100 yılına göre, Farklı bilgisayar mo­
delleri küresel sıcaklıklarda 2°C ile 5°C artışları göstermektedir.
(A, Dr. Richard Aster'in izniyle, Dünya ve Çevre Bilimleri Bölümü, N ew Mexico
Madencilik ve Teknoloji Enstitüsü, Socorro, New Mexico).
ler tarafından karbonun tutulmasındaki azalmadan kay­
naklanmaktadır. Kullanılan bilgisayarın modeline bağlı
olarak değişmekle birlikte, sera gazlarının düzeylerinin
yükselmesinin 2100 yılı itibariyle, küresel sıcaklığı 2°C ile
5°C daha yükseltmesi (Resim 7-1, B) beklenmektedir. Sı­
caklık artışının boyutları hakkmdaki belirsizlik kısmen
sürecin gelişimini sağlayan faktörlerin neden olduğu po­
zitif geri bildirim döngülerinin etki derecesi hakkmdaki
sorulardan kaynaklanıyor. Isıyı yansıtan buz ve kar kaybı
nedeniyle ısı absorbsiyonu artışları; nehirler, göller ve ok­
yanuslardan daha fazla buharlaşma olması nedeniyle su
buharındaki artışlar; Arktik donmuş toprağın erimesi ve
denizaltmdaki metan hidratların çözülmesinden dolayı
büyük miktarda C 0 2 ve metanın salmışı, diatomlar gibi
karbon çöplüğü olarak hizmet gören organizmaların azal­
ması nedeniyle okyanuslarda C 0 2'in tecridinin azalması,
bazı ivme kazandırıcı döngü örnekleridir.
İklim değişikliğinin sağlığa etkileri, onun boyutu, ge­
lişme hızı, takip eden sonuçlarm şiddeti ve yıkıcı etkile­
rini insanoğlunun altetmesindeki yeteneğine bağlı ola­
caktır. En iyi senaryoda bile iklim değişikliğinin çok sa­
yıdaki hastalığın sıklığım artırarak insan sağlığı üzerinde
ciddi bir olumsuz etkisi olması beklenmektedir:
• Kardiovasküler, serebrovasküler ve solunum hastalık­
ları ısı dalgaları ve hava kirliliği tarafından şiddetlene­
bilir.
• Şiddetli yağmurlar ve diğer çevresel afetler sonrasında
temiz su temininin aksaması, kanalizasyon arıtması­
nın bozulması ve sel felaketi sonrası gibi bulaşmaya
neden olan durumlar sonucu gastroenterit, kolera ve
diğer gıda ve su kaynaklı bulaşıcı hastalıklar,
• Sıcaklık artışı, kıtlıklar ve çok aşırı hava değişiklikleri
(örneğin, daha sık ve şiddetli El Nino olayları) ile ilgi­
li olarak vektör sayısında ve coğrafi dağılımındaki de­
ğişiklikler nedeniyle ortaya çıkan sıtma ve dang hum­
ması gibi vektör kaynaklı bulaşıcı hastalıklar,
• Bitkisel üretimin bozulmasına yol açan yerel iklim de­
ğişiklikleri nedeniyle oluşan malnütrisyon. Bu tür de­
ğişikliklerin ortalama sıcaklıkların tahıl tolerans sevi­
yeleri yakınında veya üzerinde olduğu tropik bölgeler­
de daha şiddetli olması beklendiğinden, 2080 yılların­
da, bazı gelişmekte olan ülkelerde iklim değişikliğinin
bir sonucu olarak, tarımsal verimliliğin % 10 ila % 25
oranında düşüş gösterebileceği tahmin edilmektedir.
Bu hastalığa özgü etkilerin ötesinde, özellikle Grönland
ve Kuzey Yarımküre'nin diğer bölgelerinde, ısınan okya­
nusların termal genleşmesi ile birlikte, 2 1 0 0 yılında bu­
zul buzunun erimesinin, deniz seviyelerini 2 ila 6 feet
yükselteceği tahmin edilmektedir. Okyanusların en dü­
şük tahmin düzeyinde yükselmesinde bile, dünya nüfu­
sunun yaklaşık % 1 0 'u-kabaca 600 milyon insan-sel ris­
ki altında olan alçak bölgelerde yaşıyor demektir. İnsan­
ların yer değiştirmeleri, politik huzursuzluklar, savaş ve
yoksulluk, yetersiz beslenme, hastalık ve ölüme yol açan
faktörler için yeterli koşullar oluşturarak, yaşamları ve
toplumsal ilişkileri bozacaktır.
Hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkeler iklim
değişikliğinin sonuçlarını yaşayacaktır, ancak; ağırlık,
güncel sera gazlarının artışında en az suçlu durumdaki
gelişmekte olan ülkelerde olacaktır. Son zamanlarda
dünyadaki en büyük C 0 2 üreticisi haline gelen Birleşik
Devletleri aşan Hindistan ve Çin ekonomilerinin büyü­
mesi nedeniyle, bu resim hızla değişmektedir. Acil ola-

best radikallerin oluşumundaki kimyasal reaksiyonlarda
yer alması ile ilgilidir. Serbest radikaller, solunum yolun­
daki ve alveollerdeki döşeyici hücrelerde hasara yol aç­
maktadır. Düşük düzeylerdeki ozon, sağlıklı bireylerde
tolere edilebilir, ancak astımlı veya amfizemli bireylerde
ve partikül içeren kirlilik ile birlikte olduğunda akciğer
fonksiyonlarına zarar verir. Maalesef, kirleticiler ender
olarak tek başına bulunurlar, daha çok gerçek bir "cadı
karışımı" yaratacak şekilde birarada bulunurlar.
Sülfür dioksit, partiküller ve asit aerosoller, kömür veya
sıvı yakıt kullanılan enerji santrallerinde ve bu yakıtların
endüstriyel kullanımında havaya salınırlar. Partiküllerin
bir bölümü, kimyasal ve fiziksel olarak çok iyi ortaya
konmamış olsa da, hastalık ve ölümün ana nedeni olarak
görülürler. 1 0 pm'den daha küçük olan partiküller, hava
akımı ile alveollere dek ulaşabildikleri için daha zararlı­
dır. Burada makrofajlar ile nötrofiller tarafından fagosite
edilir, mediatörlerin sahnımma neden olup inflamatuar
reaksiyon başlatırlar. Daha büyük partiküller burundan
ya da mukosiliyer dalgalanma ile dışarı atılırlar ve sonuç
olarak daha az tehlikelidirler.
Karbon monoksit (CO), irritan olmayan, renksiz, tatsız
ve kokusuz bir gazdır. Karbon içeren materyallerin tam
olmayan oksidasyonu ile meydana gelir. Kaynakları ara­
sında otomotiv makineleri, fosil yakıtı kullanan endüstri­
ler, ev tipi yakıtlı cihazlar ve sigara içimi bulunur. Çevre­ gara içenlerde) akciğer kanserine neden olmaktadır. An­
mizdeki havada düşük düzeylerde bulunduğunda solu­
num fonksiyonlarının bozulmasına katkıda bulunabilir,
ancak genellikle yaşamı tehdit etmez. Bununla birlikte,
tünel ve yer altı garajı çalışanları gibi, yoğun dumanlı
çevrelerde çalışan bireylerde kronik zehirlenme gelişebi­
lir. Bu bölümde CO bir hava kirletici olarak yer almakta­
dır, ancak aynı zamanda intihar amaçlı veya kaza sonu­
cu meydana gelen ölümlerin en önemli nedenlerinden
biridir. Küçük, kapalı bir garajda çalışan bir arabanın eg-
zos dumanı 5 dakika içerisinde ölümcül koma yaratabi­
lir. CO, sistemilc asfiksi oluşturur, hemoglobine bağlan­ O
mak suretiyle oksijen taşınmasını engelleyerek ölüme yol
açar. Hemoglobinin CO'e bağlanma yeteneği oksijene
bağlanma afinitesi 200 kat daha fazladır. Sonuçta ortaya
çıkan karboksihemoglobin, oksijen taşıma yeteneğinde
değildir. Hipoksi, santral sinir sistemi (SSS) depresyonu
yaratır. Zehirlenme öyle sinsi olur ki, kurbanlar ciddi du­
rumlarının farkına varmaz ve kendilerini kurtaramazlar.
Sistemik hipoksi, hemoglobinin %20-30'u CO ile doymuş
olduğunda ortaya çıkar. Bilinç kaybı ve ölüm ise %60-70
oranında doygunluk olduğunda mümkündür.
M ORFOLOJİ
Bir kere oluştuğunda sürekli kalabilen karboksihemoglobin
nedeni ile karbonmonoksit, k ro n ik zeh irlen m e meyda­
na getirir. Sonuç olarak, düşük dozda, sürekli CO maruzi-
yeti ile karboksihemoglobin birikebilir ve kanda yaşamı teh­
dit edici yoğunluklara ulaşabilir. Yavaşça gelişen hipoksi, sin­
si bir şekilde beyinde yaygın iskemik değişiklikler oluştura­
bilir. Bu değişiklikler, özellikle bazal ganglionlar ve lentikü-
ler nükleuslarda belirgindir. CO maruziyetinin kesilmesiyle
hasta genellikle iyileşir, ancak kalıcı nörolojik zedelenme
oluşabilir. CO zehirlenmesinin tanısı, kanda yüksek oranda
karboksihemoglobin düzeylerinin belirlenmesine dayanır.
A k u t ze h irle n m e , genellikle kazara ya da intihar ama­
cıyla C O ’e maruz kalmanın sonucudur. Açık tenli kişilerde,
akut zehirlenme, karboksihemoglobin nedeniyle ortaya çı­
Çevre Kirliliği 273
kan karakteristik, d eri ve m uko zalard a yaygın çilek
k ırm ızısı re n k ile kendini gösterir. Eğer kısa sürede
ölüm olursa, daha uzun süreli zehirlenmelerde görülen be­
yin ödemi, noktasal kanamalar ve hipoksiye bağlı nöronal
değişiklikler gibi m orfolojik bulgular görülmeyebilir. Bu de­
ğişiklikler spesifik değildir ve en basit anlatımla sistemik hi-
poksiyi gösteren bulgulardır. Zehirlenen kişi yaşarsa, tam
iyileşme mümkündür; ancak, bazen hafıza, görme, işitme
ve konuşma bozuklukları sekel olarak kalabilir.
İç Ortamda Hava Kirliliği
Modern evler de giderek çevreyi dışlayıp evlere kapanıl­
dıkça, iç hava kirliliği potansiyeli de artmaktadır. En yay­
gın kirletici tütün içimidir (daha sonra bahsedilmekte­
dir), diğer suçlular ise, CO, azot dioksit (dış ortam kirle­
ticileri olarak anlatılmıştı) ve asbestozdur (Bölüm 12'de
anlatıldı). Burada, diğer ajanların bazıları hakkında kısa
yorumlar sunulmuştur.
Odun dumanı çeşitli azot oksitler ve karbon partikülle-
ri içeren ve maruz kalan insanları akciğer enfeksiyonla­
rına yatkın hale getiren bir irritandır. Karsinojenik poli-
siklik hidrokarbonlar içerebilir. Radon, uranyumdan tü­
reyen radyoaktif bir gazdır, evlerde ve toprakta yaygın
olarak mevcuttur. Uranyum madencilerinde (özellikle si­
cak, ev ortamında, düşük dozlarda, kronik maruziyet ak­
ciğer kanseri riskinde, en azından sigara içmeyenlerde
artışa neden olmamaktadır. Bioaerosoller, lejyoner hasta­
lığı, viral pnömoni ve soğuk algınlığı gibi enfeksiyon has­
talıklarına yol açan patojenik mikrobiyolojik ajanları ya
da evcil hayvan tüyü, toz akarları, mantarlar ve küften
kaynaklanan ve rinit, göz irritasyonu ve hatta astıma ne­
den olabilen allerjenleri içerebilir.
Ö ZET _____ __________ ____________
Çevresel Hastalıklar ve Çevresel Kirlenme
• Çevresel hastalıklar, çevre havasında, çalışma alanında ve
kişisel çevrede, kimyasal ve fiziksel ajanlara maruz kalma
sonucu oluşan durumlardır.
• Ksenobiotikler olarak bilinen eksojen kimyasallar, vücu­
da solunum, sindirim yolu ve deri teması ile girer, ya atı­
lır ya da yağ, kemik, beyin ve diğer dokularda birikirler.
• Ksenobiotikler, toksik olmayan ürünlere dönüştürülür­
ler ya da sitokrom P-450 sistemiyle ilgili iki fazlı bir reak­
siyon işlemi ile toksik bileşenlere dönüşmek üzere akti-
ve olurlar.
• En yaygın hava kirleticileri ozon (oksitler ve partikül ha­
lindeki maddelerle kombinasyon halinde smog oluştu­
rur), sülfür dioksit, asit aerosoller ve çapı 10 pım.’den da­
ha küçük partiküllerdir.
• Karbon monoksit, bir hava kirleticisidir, kazara veya inti­
hara bağlı ölümlerin en önemli nedenidir, hemoglobine
çok yüksek bir çekim ile bağlanır, SSS depresyonuna eş­
lik eden sitemik asfiksiye neden olur.
Çevresel Kirleticiler Olarak Metaller
Bu bölümde, insan toplumlarmda zararlı etkileri en sık
görülen ağır metallerden kurşun, civa, arsenik ve kadmi­
yum ele alınmıştır.
274 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

Kurşun
Kurşuna maruz kalma, kontamine hava ve yiyecekler yo­
luyla olur. Yirminci yüzyılda, çevre tehlikesi olarak kur­
şunun en önemli kaynağı, ev boyaları ve benzindir. Kur­
şun içeren boyaların ve benzinin kullanımında büyük bir
azalma olmasına karşın, madenler, dökümhaneler, piller
ve sprey boyalar gibi, birçok kurşun kaynağı bulunmak­
tadır. Bu kaynaklar, mesleki tehlike oluştururlar. Eski ev­
lerde, kurşunlu boya döküntüleri, toprak kirliliği gençler
için en önemli tehlikelerdir. Gerçekten, 1 cm 2 eski (1977
den önce) kurşunlu boya tabakası, yaklaşık 175 pg kur­
şun içerir. Bu miktar, eğer hergün vücuda alınırsa, za­
manla yüksek toksik düzeyler oluşturmak için yeterlidir.
Çevre Kontrol Merkezinin (EPA) 2008 raporuna göre,
Amerikalı çocukların % 0.9'unun kanında 10 pg/dL (en
yüksek kabul edilebilir düzey) nin üzerinde kurşun bu­
lunmaktadır. Bu oran, 1990'larm başındaki %4.4'lük ora­
na göre azalma göstermiştir. Ancak, kurşun bazlı boyalar
ve kurşunla kirlenmiş toz içeren evlerde yaşayan çocuk­
lardaki kan kurşun düzeyleri, genellikle kabul edilebilir
en yüksek düzeyin üzerindedir. Erişkinler, yiyeceklerde­
ki kurşunun yaklaşık %15'ini alabilirken, çocuklarda bu
oran %50'ye çıkmaktadır. Çocuklarda daha geçirgen bir
kan-beyin bariyerinin bulunması, onları beyin zedelen­
mesine daha eğilimli hale getirir. Kurşun zedelenmesinin
temel klinik bulguları, Resim 7-4'te gösterilmiştir.
Vücuda alman kurşunun çoğu (%80-85) kemik ve ge­
lişmekte olan dişler tarafından tutulur. Kurşun, kalsiyum
ile yarışmaya girerek fosfatlara bağlanır ve kemikte 2 0 -
30 yıllık bir yarı ömre sahiptir. Kurşunun % 5 ila % 10'u
kanda kalır, diğer kısmı ise tüm yumuşak dokulara yayı­
lır. Kurşun fazlası, erişkinlerde ve çocuklarda nörolojik etki­
lere yol açar. Santral etkiler daha çok çocuklarda bulunur­
ken, erişkinlerde periferik nöropatiler ön plandadır. Ço­
cuklarda kronik kurşun zehirlenmesinin etkileri, düşük
IQ düzeyleri ile kendini gösteren düşük entellektüel ka­ KAYNAKLAR
pasite ile hiperaktivite ve organize etme becerisinde ye­ MESLEKSEL MESLEKSEL OLMAYAN
tersizlik gibi davranış problemlerini kapsar. Erişkinlerde, Sprey boyama Su kullanımı
kurşunun yol açtığı periferik nöropatiler, genellikle kur­ Dökümhane çalışması Boya tozları ve pulları
Madencilik ve kurşun çıkarım Otomativ eksozu
şun aliminin ortadan kalkmasıyla geri döner, ancak ço­ Batarya yakma Şehir toprağı
cuklardaki hem periferik hem de SSS anormallikleri ge­
Resim 7 -4 Kurşun zehirlenmesinin patolojik özellikleri.
nellikle kalıcıdır. Çocuklarda kalsifiye olmuş kıkırdağın
normal remodelizasyonu ve epifizdeki primer kemik tra-
bekülleri kurşun birikiminden etkilenir. Bu birikim, kemik açıklanamayan anemi varlığında bundan şüphelenilebilir.
dansitesindeki artış nedeniyle, radyodens "kurşun çizgi­ Yüksek kan kurşun ve eritrositlerden serbest protoporfi-
leri" olarak görülür (Resim 7-5). Dişetlerinde de, kurşun rin düzeyleri (50 pg/dLden daha yüksek) veya alternatif
birikiminin hiperpigmentasyonu uyarması sonucu, daha olarak çinko-protoporfirin düzeyleri, kesin tanı için ge­
farklı türde bir kurşun çizgilenmesi oluşur. Kurşun, reklidir. Hafif düzeyde kurşun maruziyeti olgularında,
kondrogenezisi arttırarak ve kıkırdak mineralizasyonu- anemi, saptanan yegane anormallik olabilir.
nu geciktirerek kırık iyileşmesini engeller. Kurşunun
böbrek yoluyla atüır ve akut maruziyet proksimal tubu-
luslarm zedelenmesine neden olur.
Kurşun, sülfidril gruplarına yüksek düzeyde bağlanma M ORFOLOJİ
eğilimi gösterir ve hem sentezinde rol alan iki enzim,
Kurşun toksisitesinin asıl anatom ik hedefi kan, kem ik iliği,
aminolevulinik asit dehidrataz ve delta ferrochetalaz ile
sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve b ö b re kle rd ir (Resim
etkileşime girer. Demirin hem'e bağlanması bozulur, bu
7-4).
anemiye yol açar. Ayrıca, kurşun hücrelerin membranm-
K an d e ğ işiklik le ri, kurşun birikim inin en erken belir­
da, sodyum ve potasyum-bağımlı ATPazlarm aktivitesini
tilerinden b irid ir ve kara kte ristiktir. Bunlar, erirositlerde
inhibe eder, kırmızı kan hücrelerinin parçalanmaya daya­ bazo filik b e n ek le r ile karakterli m ikro sitik, hipo krom
nıklılığını azaltarak, lıemolize neden olur. Kurşun zehir­ anemidir. Kandaki bu değişiklikler, kem ik iliği e ritro id pre-
lenmesinin tanısı, sürekli bir dikkat ile mümkün olur. kürsö rlerind e hem sentezinin inhibisyonu ile oluşur. Bu in-
Çocuklardaki temel nörolojik değişiklikler veya kırmızı hibisyonun diğer b ir sonucu da hem ’ in yerine çinko-proto-
kan hücrelerinde bazofilik benekler ile karakterli, nedeni

Resim 7 -5 Kurşun zehirlenmesi. El bileği epifizlerindeki (oklar)
kalsifîye kıkırdakların remodelizasyonunun bozulması, radyodan
sitelerini belirgin olarak artırarak bunların kortikal kemik kadar
radyoopak görünmelerine neden olmuştur.
(Dietz, G .W ., M .D izniyle, Department o f Radiology, University o f Texas Southwes­
tern M edical Scholl, Dallas, Texas)
porfirin oluşmasıdır. Böylece, kanda kurşun zehirlenmesi­
nin en önemli göstergesi olarak çinko-protoporfîrin veya
onun ürünü olan serbest eritrosit protoporfirin düzeyleri
yükselir.
Beyin hasarı çocuklarda oluşma eğilimindedir. Bu olay
hafif olabilir ve hafif disfonksiyon yaratabilir veya şiddetli ve
öldürücü olabilir. Küçük çocuklarda, duyusal, motor, entel-
lektüel ve psikolojik bozukluklar bildirilmiştir. Bunlardan
bazıları; IQ düşüklüğü, öğrenme bozukluğu, psikomotor
gelişim geriliği, daha ciddi olgularda psikozlar, körlük, nö­
betler ve komadır. Annedeki kurşun toksisitesi, prenatal
beyin gelişimini bozabilir. Daha hafif fonksiyonel bozukluk­
ların altında yatan anatomik değişiklikler zor saptanır, an­
cak bu defektlerin bazıları kalıcı olabilir. Spektrumun daha
ciddi olan bölümünde beyin ödemi, serebral ve serebellar
beyaz cevherde demyelinizasyon ve diffüz astrositik proli-
ferasyonun eşlik ettiği kortikal nöron nekrozu vardır. Eriş­
kinlerde santral sinir sistemi daha az etkilenir, ancak sıklık­
la p e rife rik dem yelin izan nöropati görülür, bu da tipik
olarak en sık kullanılan kasları innerve eden motor nöron­
ları etkiler. Böylece el bileği ve parmakların ekstansör kas­
ları ilk önce etkilenir. Bunu peroneal kasların paralizisi takip
eder (d ü şü k e l, d ü şü k a y a k ).
G astro in testin al sistem , klinik belirtilerin önemli bir
yeridir. Kurşun “ koliği” çok şiddetli, ancak iyi lokalize edi­
lemeyen karın ağrısı ile karakterizedir.
B öb reklerde intranükleer kurşun inklüzyonları ile ka­
rakterli proksimal tubulus hasarı gelişebilir. Kronik renal
hasar, interstisyel fibrozis ve muhtemelen renal yetmezliğe
ve gut’u düşündürür nitelikte bulgulara (“ saturnine gout” )
neden olur. Kurşun zehirlenmesinin diğer bulguları, Resim
7 -4 ’te gösterilmiştir.
Çevre Kirliliği 275
Civa
İnsanlar tarih boyunca civayı birçok amaçla kullanmış­
lardır. Örneğin; mağara resimlerinde bir renk olarak,
kozmetik amaçla, sifiliz tedavisinde ilaç olarak ve diüre-
tiklerin bir komponenti olarak. Civa buharının solunma­
sı yoluyla oluşan zehirlenme uzun zamandır iyi bilin­
mektedir ve Lewis Carrol'un Alis Harikalar Diyarındaki
"Çılgın Şapkacı" gibi tremor, jinjivit ve anormal davranış­
lar ile karakterlidir (civa eskiden şapka yapımında kulla­
nılırdı) .
Günümüzde, civa maruziyetinin ana kaynakları, civa
ile kontamine balıklar ve civa buharları yayan amalgam
diş dolgularıdır. Dünyada bazı bölgelerde, altın madenle­
rinde kullanılan civa, nehirleri ve akarsuları kirletmiştir.
Yerkabuğunun doğal gazından veya endüstriyel konta-
minasyondan kaynaklanan inorganik civa, bakteriler ta­
rafından metil civa gibi organik bileşiklere çevrilir. Metil
civa yiyecek zincirine girer, kılıç balığı, köpek balığı ve
lüfer gibi etobur balıklarda, civa düzeyleri yaşadıkları su-
dakinden bir milyon kere daha yüksek düzeylerde olabi­
lir. Japonya'da Agano Nehri ve Minamata Körfezinde
metil civa yayılımı ile kontamine balıkların tüketimi ile
Irak'ta metil civa bazlı fungusit ile ilaçlanmış tahıldan ya­
pılan ekmeğin tüketilmesi sonucu, toplumsal morbidite
ve çok sayıda ölüm meydana gelmiştir.
Minamata olayı ile ilişkili hastalıklar, "Minamata hasta­
lığı" olarak bilinmeye başladı. Bunlar, serebral felç, sağır­
lık, körlük ve civaya in utero dönemde maruz kalan ço­
cuklarda meydana gelen büyük SSS defektleridir. Geliş­
mekte olan heyin, metil civaya aşırı duyarlıdır, bu nedenle
Birleşik Devletler'deki Hastalık Kontrol ve Önleme Mer­
kezi (Centers for Disease Control and Prevention) (CDC),
hamile kadınların civa içerdiği bilinen balık tüketiminden
sakınmasını önermektedirler. Thimerosal (yakın zamana
dek bazı aşılar için koruyucu olarak kullanılmış olan ve
etil civa içeren bir bileşik) ile otizm gelişimi arasında
muhtemel bir ilişki olduğuna dair bir propaganda yapıl­
mıştır, ancak birçok büyük çalışma böyle bir ilişkiyi doğ-
rulamamıştır.
Arsenik
Arsenik, Rönesans İtalya'sında en popüler zehirdi ve
Borgia'lar ile Medici'ler arasında bazı becerikli uygulayı­
cıları vardı. Arsenikle kasten zehirleme günümüzde ol­
dukça enderdir, ancak arseniğe maruz kalma dünyanın
birçok bölgesinde önemli bir sağlık problemidir. Arsenik,
doğal olarak toprakta ve suda bulunur, ahşap koruyucu­
lar, herbisidler ve diğer zirai mücadele ürünlerinde kulla­
nılır. Çevreye yayılım madenlerden ve maden eritme en­
düstrisinden olur. Bangladeş, Şili ve Çin gibi ülkelerde,
yeraltı sularında büyük konsantrasyonlarda arsenik mev­
cuttur. Bangladeş'te 20 milyon kadar kişi arsenikle kir­
lenmiş su içmektedir. Bu durum, çevreyle ilgili bilinen en
yüksek kanser riskini oluşturur.
Arseniğin en toksik formları, arsenik trioksit, sodyum
arsenid ve arsenik triklorid gibi üçlü bileşiklerdir. Eğer
büyük miktarlarda alınırsa, arsenik ciddi gastrointesti­
nal, kardiyovasküler ve santral sinir sistemi bozuklukla­
rını içeren akut toksisiteye neden olur. Sıklıkla ölüm ge­
lişir. Bu etkiler, mitokondrial oksidatif fosforilasyonun
276 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
bozulmasına bağlanabilir. Kronik arsenik maruziyeti hi-
perkeratozis ve hiperpigmentasyon gibi deri değişiklikle­
rine ve bunları takiben, bazal ve skuamöz karsinoma
(melanom değil) yol açabilir. Arsenik ile ilişkili deri tü­
mörler, güneş ışığı ile ilişkili olarak gelişenlerden, avuç
içi ve ayak tabanında ve multipl lezyonlar halinde görül­
meleri ile ayrılır. Arseniğe maruz kalma, ayrıca akciğer
kanseri gelişme riskini arttırmıştır. Ancak deride ve ak­
ciğerde arsenik karsinogenezinin mekanizaları aydınla­
tılmamıştır.
Kadmiyum
Bu bölümde tartışılan diğer metallerin aksine, kadmiyum
nispeten modern bir toksik ajandır. Esas olarak nikel-
kadmiyum pillerde kullanılır ve genellikle ev atığı şeklin­
de elden çıkarılır. Toprağı veya bitkileri doğrudan ya da
gübreler ve sulama suyu ile kirletebilir. Toplumsal maruz
kalma için en önemli kaynak yiyeceklerdir. Aşırı kadmi­
yum alımı, obstrüktif akciğer hastalığı ile başlangıçta tu-
bulus hasarı ile başlayan ve son dönem böbrek hastalığı­
na ilerleyebilen böbrek toksisitesine yol açabilir. Kadmi­
yum maruziyeti, ayrıca kalsiyum kaybı ile ilişkili iskelet
anormalliklerine neden olabilir. Japonya'da, pirinç tarla­
larını sulamak amacıyla kullanılan ve kadmiyum bulaş­
mış su, postmenoposal kadınlarda, "itai-itai" (ah-ah)
adıyla bilinen, renal hastalıkla ilişkili osteoporoz ve oste-
omalazi kombinasyonu ile karakterize bir hastalığa ne­
den olmuştur. Son zamanlarda yapılan bir incelemede,
20 yaş ve üstü Amerikan nüfusunun %5'inin idrarların­
da, böbrekte hafif düzeyde hasar oluşturacak ve kalsiyum
kaybını artıracak düzeyde kadmiyum bulunmuştur.
O ö Z E T
Ağır Metallerin Toksik Etkileri
• Kurşun, civa, arsenik ve kadmiyum, insanlarda toksik et­
kileri en sık görülen ağır metallerdir.
• Çocuklar, kurşunu erişkine göre daha fazla absorbe
ederler, çocuk etkileniminin ana kaynağı, kurşun içeren
boyadır.
• Kurşun birikimi, çocuklarda SSS defektlerine, erişkinler­
de periferik nöropatiye neden olur. Fazla kurşun kemik­
lerde kalsiyumla rekabete girer, kıkırdağın remodelizas-
yonunu bozar, ayrıca; anemiye de neden olur.
• Civa maruziyetinin ana kaynağı kontamine balıktır. Geliş­
mekte olan beyin, metil civaya çok duyarlıdır. Metil civa,
beyinde birikir ve iyon kanallarını bloke eder.
• Serebral felç, sağırlık ve körlük gibi bulguları olan Mina­
mata hastalığı, in utero dönemde fetusun yüksek dozda
civaya maruz kalması ile oluşur.
• Arsenik, doğal olarak toprakta ve suda bulunur, bazı ah­
şap koruyucu maddelerin ve herbisidlerin bir bileşeni
olarak yer alır. Arsenik birikimi, mitokondrial oksidatif
fosforilizasyonu bozar ve Gl sistem, SSS ve kardiovaskü-
ler sistemde toksik etkiler yaratır. Uzun süre maruz kal­
ma, deri lezyonları ve karsinomlara neden olur.
• Nikel kadmiyum pillerden ve kimyasal gübrelerden o rta ­
ya çıkan kadmiyum, toprağı kirletir. Kadmiyum birikimi,
o b strüktif akciğer hastalığı ve böbrek hasarına neden
olur.
Endüstriyel ve Tarımsal Ajanlara Maruziyet
Amerika Birleşik Devletleri'nde, her yıl 10 milyondan faz­
la mesleki yaralanma meydana gelmekte, yaklaşık olarak
65.000 kişi mesleki yaralanma veya hastalık nedeniyle öl­
mektedir. Endüstriyel toksik ajanlara maruziyet, endüstri­
nin kendisi kadar çeşitlidir. Formaldehit veya amonyak ile
oluşan solunum yollarının hafif irritasyonundan, asbestoz,
arsenik veya uranyuma bağlı ölümcül akciğer kanserine
kadar uzanan yelpaze içerisinde yer alırlar. Mesleki maru­
ziyet ile ilgili hastalıklar Tablo 7-2'de yer almaktadır. Bura­
da toksik metallere (anlatıldı) ek olarak, çevresel hastalık­
lara katkıda bulunan önemli ajanların bazıları aşağıdadır:
• Organik çözücüler, yeryüzünde yaygın olarak ve büyük
miktarlarda kullanılır. Bazıları, örneğin kloroform ve
karbontetraklorür yağ çözücülerde, kuru temizleme
ajanlarında ve boya sökücülerde bulunur. Bu bileşikle­
rin yoğun buharlarına akut olarak maruz kalmak, baş
dönmesi, sersemlik, merkezi sinir sistemi depresyonu,
hatta komaya yol açabilir. Daha düşük düzeyler ise,
karaciğer ve böbrekte toksik etkiye sahiptir. Lastik sa­
nayi çalışanlarının benzen ve 1,3-bütadiene maruz kal­
maları lösemi riskini artırır. Benzen, daha önce bahse­
dilen P-450 enzim sisteminin bir bileşeni olan, hepatik
CYP2E1 yoluyla, epoksite oksidize olur. Epoksit ve di­
ğer metabolitler, kemik iliğinde progenitor hücre dife-
ransiyasyonunu aksatır, kemik iliği aplazisi ve akut
myeloid lösemiye neden olur.
• Polisiklik hidrokarbonlar, kömür ve gazın, özellikle de
çelik dökümhanelerinde yüksek ısıda yanması sıra­
sında ortaya çıkabilir ve ayrıca; katran ve kurumda da
mevcuttur (Bölüm 5'de değinildiği gibi, Pott 1775'de
baca temizleyicilerinde, baca kurumunun skrotal kan­
serlere neden olduğunu ortaya çıkardı). Polisiklik hid­
rokarbonlar en güçlü karsinoj enler arasındadır ve ak­
ciğer ile mesane kanserinin gelişmesinde rolü olan en­
düstriyel ajanlardandır.
• Organoklorinler (ve genelde halojenize olmuş organik bi­
leşikler), parçalanmaya dirençli sentetik ürünlerdir ve
lipofiliktirler. Böcek ilacı olarak kullanılan önemli orga­
noklorinler, DDT (diklorodifeniltrikloroetan) ve metabolit-
leri ile lindan, aldrin ve dieldrin gibi ajanlardır. Böcek
ilacı olmayan organoklorinler ise poliklorlu bifeniller
(PCBs) ve dioksin (TCDD [2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-
ciioksin j)'dir. DDT 1973'te Amerika Birleşik Devletle­
ri'nde yasaklanmıştır, ancak nüfusun yarıdan fazlasının
serumunda, uzun süreli bir DDT metaboliti olan p,p'~
DDE saptanabilir düzeylerde bulunmuştur. Bu madde,
DDT yasağı uygulamaya geçirildikten sonra doğan kişi­
lerde de saptanmıştır. PCB ve TCDD de, Birleşik Devlet­
ler toplumunun çoğunluğunun kanında mevcuttur. İn­
sanlarda akut DDT zehirlenmesi, nörolojik toksisiteye
neden olur. Organoklorinlerin çoğu endokrin sistemi olum­
suz etkiler ve laboratuar hayvanlarında antiöstrojenik ve­
ya antiandrojenik aktiviteye sahiptir. Ancak insan sağlı­
ğı üzerindeki uzun vadeli etkileri iyi bilinmemektedir.
• Dioksinler, PCB ler. Bu maddeler, follikülit ve akneiform
dermatoz gibi gibi deri hastalıklarına neden olabilir.
Klorakne olarak bilinen bu hastalıklar, genellikle yüz
çevresinde ve kulak arkası bölgesinde akne, kist oluşu­
mu, hiperpigmentasyon ve hiperkeratozis ile karakter­
lidir. Karaciğer ve SSS anormallikleri ile birlikte olabilir.
PCB'lerin P-450 enzim sitemini uyarmaları nedeniyle,
bu maddelere maruz kalan işçilerde ilaç metabolizması
 Tütünün Etkileri 277

Tablo 7 -2 Mesleki Maruziyet Nedeniyle Oluşan Hastalıklar

O rgan/Sistem Etki(ler) Toksik Madde(ler)

Kardiovasküler sistem Kalp hastalığı Karbonmonoksit, kurşun, çözücüler, kobalt, kadmiyum

Solunum sistemi Nazal kanser İzopropil alkol, odun tozu
Akciğer kanseri Radon, asbestoz, silika, bis (klorometil) eter, nikel, arsenik, krom, hardal gazı
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Tahıl tozu, kömür tozu, kadmium
Aşırı duyarlılık Berilyum, izosiyanatlar
Irritasyon Amonyak, sülfür oksit, formaldehit
Fibrozis Silika, asbestoz, kobalt
Sinir sistemi Periferik nöropatiler Çözücüler, akrilamid, metil klorür, civa, kurşun, arsenik, DDT
Ataksik yürüyüş Klordan, toluen, akrilamid, civa
Merkezi sinir sistemi depresyonu Alkoller, ketonlar, aldehitler, çözücüler
Katarakt Ultraviole radyasyon
Üriner sistem Toksisite Civa, kurşun, glikol eterleri, çözücüler
Mesane kanseri Naftilaminler, 4-aminobifenil, benzidin, kauçuk ürünleri
Üreme sistemi Erkek infertilitesi Kurşun, pitalat plastikleştiriciler
Kadın infertilitesi Kadmium, kurşun
Teratogenez Civa, poliklorinatlı bifeniller
Hemopoetik sitem Lösemi Benzen, radon, uranyum
Deri Follikülit ve akneiform dermatoz Poliklorinatlı bifeniller, dioksinler, herbisidler
Kanser Ultraviole radyasyon
Gastrointestinal traktus Karaciğer anjiosarkomu Vinil klorür
D D T , d i k lo r o d if e n ilt r ik lo r o e t a n .
V e rile r , L eigh JP, e t al: o c c u p a tio n a l in ju r y a n d iln e ss in t h e U n it e d S ta te s . E s tim a te s o f c o ts , m o r b id it y , a n d m o r t a lit y . A rch Intern M e d 1 5 7 :1 5 5 7 , 1 9 9 7 ; M itc h e ll
FL: H a z a rd o u s w a s te . In R o m W N ( e d ) : Environm ental and O ccupational M edicine, 2 n d e d . B o s to n , L ittile , B ro w n , 1 9 9 2 , p 1 2 7 5 ; a n d L e v i PE: C la se s o f t o x ic
c h e m ic a ls . In H o d g s o n E, L e vi PE (e d s ): A T e xtb o o k o f M o d e rn Toxicology. Stanford, C T , A p p le t o n & L a n g e , 1 9 9 7 . p 2 2 9 ’d e n a lın m ış tır.

değişebilir. 1960'larm sonlarında Japonya ve Çin'de ya­ Bununla birlikte, asbest maruziyetine bağlı kanser ris­
şanan çevresel felaketlerde, üretimi sırasında PCB'ler ki artışı, asbest işçilerinin aile bireylerini ve işyeri dı­
ile kontamine olan pirinç yağının tüketilmesiyle, her şında maruz kalan diğer bireyleri de etkiler. Pnömo­
dönem yaklaşık 2000 kişi zehirlenmiştir. Hastalığın te­ konyozlar ve patogenezleri Bölüm 12'de anlatılmıştır.
mel bulguları (Japonya'da yusho Çin'de yu-cheng), klo-
rakne ile deri ve tırnaklarda hiperpigmentasyondur.
Bisfenol A (BPA) polikarbonat yiyecek ve su kontey- TÜTÜNÜN ETKİLERİ
nerlerinin kimyasal bileşiminde ve hemen hemen tüm
gıda şişeleri ve kutularının epoksi reçinesinde kullanı­ Tütün, insan kanserlerinin en yaygın eksojen nedenidir,
lır, sonuç olarak, BPA'ya insanlar hemen her yerde akciğer kanserlerinin %90'mdan sorumludur. Asıl suçlu
maruz kalırlar. BPA nm potansiyel bir endokrin sis­ sigara içimidir, ancak çeşitli şekillerdeki dumansız tütün
tem bozucu ajan olduğu uzun süredir bilinmektedir. (enfiye, tütün çiğneme) de sağlık için tehlikeli ve ağız
Birkaç büyük retrospektif çalışmada, erişkin insanla­ kanserlerinin önemli bir nedenidir. Tütün ürünlerinin
rın idrarındaki yüksek BPA seviyeleri ile kalp hastalı­ kullanımı sadece kişisel bir risk yaratmaz, çevredeki in­
ğı arasında ilişki bulunmuştur. Buna ek olarak, BPA sanların pasif tütün solumaları ("ikinci el duman") siga­
içeren kaplardan içen bebekler endokrin sistem üzeri­ ra içmeyenlerde de akciğer kanserine neden olabilir. Si­
ne olan etkilerine özellikle duyarlı olabilir. 2 0 1 0 yılın­ gara içimi, yeryüzünde çoğu kardiyovaskiiler hastalık,
da, Kanada BPA'yı toksik bir madde listesine alan ilk çeşitli tip kanserler ve kronik solunum problemlerinden
ülke oldu, ve BPA kullanarak biberon ve suluk yapan olmak üzere, yılda 4 milyondan fazla masanın ölümüne
büyük bardak üreticileri üretim sürecini durdurdu. neden olur. 2 0 2 0 yılında tütünle ilgili yıllık ölüm sayısı­
Virdi klorür, polivinil reçinesinin sentezinde kullanılır, nın 8 milyon olacağı tahmin edilmektedir. En büyük ar­
az görülen bir karaciğer tümörü olan anjiosarkom ge­ tış da gelişmekte olan ülkelerde meydana gelecektir. Gü­
lişimine yol açtığı bilinmektedir. nümüzde yaşayan insanların tahminen 500 milyonunun
Mineral tozlarının solunması ile oluşan kronik, non-ne- tütünle ilgili hastalıklardan öleceği öngörülmektedir. Sa­
oplastik akciğer hastalıkları pnömokonyozlar olarak ad­ dece Amerika Birleşik Devletlerinde tütün her yıl
landırılır. Bu grup hastalık, hem organik ve inorganik 400.000'den fazla insanın ölümüne yol açmaktadır, bun­
partiküllerin yol açtığı, hem de kimyasal duman ve bu­ ların üçte biri akciğer kanseri nedeniyledir.
harın oluşturduğu non-neoplastik akciğer hastalıkları Sigara içimi en önlenebilir insan ölüm nedenidir. Yaşam
gibi kapsar. En sık görülen pnömokonyozlar, mineral süresini doza bağlı olarak kısaltır. Örneğin; sigara içme­
tozları ile oluşanlardır: kömür tozu (taş kömürü made­ yenlerin %80'i 70 yaşında canlı kalırken, sigara içenlerin
ninde), silika (kum ocaklarında, taş kesmede), asbestoz sadece %50'si bu yaşa ulaşır (Resim 7-6). Sigaranın bırakıl­
(madencilik, imalathane, izolasyon çalışmasında) ve ması, akciğer kanserinden ölüm riskini büyük ölçüde azaltır,
berilyum (madencilik, imalathanede). Bu ajanlara ma­ hatta nispeten azalsa da, 60 yaşında bile bırakılması
ruz kalma hemen daima çalışma ortamlarında olur. olumlu etkiler yaratır. Amerika Birleşik Devletleri'nde
278 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

Halen sigara kullananlar

Hiç sigara kullanmayanlar

Resim 7 -6 Sigaranın sağ kalıma etkileri. 75 yaşındaki hiç sigara

içme-yen bireylerle sigara içenlerin yaşa bağımlı ölüm eğrilerinin
kıyaslanmasını gösteren çalışma (İngiliz Doktorlar Çalışması). 75
yaşında sağ kalım süreleri arasındaki fark 7,5 yıldır.
(S te w a rt B W , K k ih u e s P [ e d s ] : W orld C an cer R e p o rt, Lyon, İA R C Pres, 2 0 0 3 'd e n
değiştirilm iştir).

1998'den 2007 yılma kadar olan dönemde, sigara içimi

hafif düzeyde azaldı, ancak yetişkinlerin yaklaşık % 2 0 si
halen içmektedir. Daha kötüsü, dünyanın en kalabalık
ülkesi Çin'de sigara içimi istisna değil kural haline gel­
mektedir. Her yıl, Çin'de 1 milyondan fazla insanın siga­ • Sigara dumanının bileşenleri, özellikle polisiklik hidrokar­
ra ile ilişkili hastalıklardan öldüğü tahmin edilmektedir. bonlar ve nitrozaminler (Tablo 7-4), hayvanlarda potansi­
Takip eden bölümde, tütünün içerdiği bazı ajanlar ve yel karsinojenlerdir ve insanlarda muhtemelen akciğer
tütün tüketimi ile ilgili hastalıklara değineceğiz. Çeşitli karsinomlarının oluşmasından sorumludur (bakınız Bö­
organ sistemlerinde, sigara içiminin olumsuz etkileri Re­ lüm 12). Akciğer kanseri gelişim riski, maruziyet yo­
sim 7-7'de gösterilmiştir. ğunluğu ile ilgilidir, genellikle "paket yılı" terimi ile
Tütün dumanındaki potansiyel zararlı kimyasalların (ör; yıllık bir paketten 2 0 yıl, 2 0 paket yılma eşittir) ve­
sayısı çok fazladır. Tablo 7-3'te bu ajanların yol açtığı ha­ ya günlük sigara miktarı ile ifade edilir (Resim 7-8).
sar tiplerini içeren sadece kısmi bir liste bulunmaktadır. Dahası, sigara diğer karsinoj enlerle ilgili hastalık ris-
Nikotin, tütün yaprağında bulunan bir alkaloiddir; tütün­
le ilgili hastalıklara direkt neden olmaz, ancak yüksek
düzeyde bağımlılık oluşturur. Nikotin beyindeki resep­ Tablo 7-3 Tütün Dumanında Bulunan Bazı Maddelerin Etkileri
törlere bağlanır, oluşturduğu katekolamin deşarjı ile si­
gara içiminin akut etkilerini yaratır. Bu etkiler, kalp hızı Madde Etki(ler)
ve kan basıncının artması ile kalp kasılma gücünün ve Katran Karsinogenez
atım miktarının artmasıdır. Polisiklik aromatik Karsinogenez
Sigara içiminin yol açtığı hastalıkların en sık görülenleri hidrokarbonlar
akciğerleri tutar ve amfızem, kronik bronşit ve akciğer kanse­ Nikotin Ganglionik uyarı ve depresyon, tümör
rini içerir. Bunlar Bölüm 12'de anlatılmıştır. Burada siga­ oluşturma ve progresyonu
ra ile ilişkili bazı hastalıkların oluşmasından sorumlu bir­ Fenol Tümör progresyonu ve mukozal irritasyon
kaç mekanizma özetlenmiştir.
Benzopiren Karsinogenez
® Dumandaki ajanlar trakeobronşiyal mukoza üzerinde Karbon monoksit Oksijenin taşınma ve kullanılmasının
doğrudan irritan etkiye sahip olup, inflamasyon ve art­ bozulması
mış mukus üretimine (bronşit) neden olur. Sigara duma­ Formaldehit Sikalara toksisite ve mukozal irritasyon
nı ayrıca lökositlerin akciğerde birikimine, lokal elas-
Azot oksitleri Sikalara toksisite ve mukozal irritasyon
taz üretiminin artmasına ve akciğer dokusunda zede­
Nitrozamin Karsinogenez
lenmeye, sonuçta amfizeme yol açar.
 Tütünün Etkileri 279

Tablo 7-4 Tütün Dumanındaki Organa Spesifik Karsinojenler • Tütün (çiğnenen veya içilen) ve alkolle kombinasyonu
oral, larengeal ve özofageal kanserlerin gelişme riski­
Organ Karsinojen(ler)
ni katlayarak artırır. Bu çok yaygın kötü alışkanlıkla­
Akciğer, larinks Polisiktik aromatik hidrokarbonlar rın kanserojenik etkileşimine bir örnek olarak gırtlak
4-(metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-
kanseri aşağıda gösterilmiştir (Resim 7-9).
1-butanone (NNK)
• Annenin sigara içmesi, erken doğum ve spontan düşük ris­
210Polonyum
kini artırır ve intrauterin büyüme geriliği gelişir (Bö­
Özofagus N ’-Nitrozonornikotin (NNN)
lüm 6 ), bununla birlikte, gebelik öncesi sigarayı bıra­
Pankreas NNK (?) kan annelerin çocukları normal doğum ağırlığına sa­
—Mesane— 4-Aminobifenil, 2-naftilamin- hiptir.
Oral kavite Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, ® Sigara dumanına maruz kalanlarda (pasif içiciler) da bazı
(sigara içenler) NNK, NNN zararlı etkiler oluşmaktadır. Bu kişilerde akciğer kan­
Oral kavite (enfiye) NNK, NNN, 210pol°nyum seri insidansmın sigara dumanına maruz kalmayanla­
V e r ile r S z c z e s n y LB , H o lb r o o k J H : C ig a r e t te s m o k in g . In R o m W H (e d ):
ra oranla 1.3 kat arttığı saptanmıştır. Amerika Birleşik
Environm ental a n d O ccupational M ed icin e, 2 n d e d . B o s to n , L ittle , B r o w n , Devletleri'nde her yıl 35 yaşının üzerinde akciğer
1 9 9 2 , p 1211 'd e n d ir . kanserinden ölen yaklaşık 3000 kişi, pasif içici konu­
mundadır. Daha çarpıcı olanı, koroner aterosklerozis
ve ölümcül myokard enfarktüsü riskinin artışıdır. Ça­
kini katlayarak arttırır. Örneğin, sigara içen asbestoz lışmalar, Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl
çalışanlarında ve uranyum madencilerinde akciğer 30.000 ile 60.000 kardiyak ölümün pasif maruziyet ile
kanseri görülme insidansı içmeyenlere göre 1 0 kat da­ ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Sigara içilen or­
ha yüksektir. Ayrıca, aşağıda bahsedileceği gibi, oral tamda yaşayan çocuklarda respiratuar hastalıklar ve
kanserlerin gelişiminde de tütün tüketimi ile alkolün astım sıklığının arttığı görülür. Sigara içmeyenlerdeki
etkileşimi söz konusudur. pasif içicilik, nikotinin bir metaboliti olan kotinin'm
® Ateroskleroz ve onun en önemli komplikasyonu olan myo- kan düzeylerinin ölçümü ile belirlenebilir. Birleşik
kard infarktüsünün sigara kullanımı ile sıkı bir ilişkisi var­ Devletler'deki sigara içmeyenlerin ortalama kotinin
dır. Bu hastalıklara neden olan mekanizmalar birçok düzeyleri, geçen 15 yıl süresince halka açık yerlerdeki
faktörle ilişkilidir, bunlar arasında trombosit agregas- yasaklar nedeniyle, %60'dan daha fazla azalmıştır.
yonunun artması ve myokardm oksijenlenmesinin Ancak, tütün dumanına maruz kalma, özellikle ço­
azalmasına (sigara dumanındaki CO ile gelişen hipok- cuklar için, hala evlerdeki büyük halk sağlığı problemi
si ile bağlantılı akciğer hastalığı nedeniyle) eşlik eden olarak durmaktadır. Açıkçası geçici bir "puf" zevki,
oksijen ihtiyacında artma ve ventriküler fibrilasyon ağır ve uzun süreli bir fatura getirmektedir.
eşiğinin düşmesi bulunmaktadır. Tüm kalp atakları­
nın yaklaşık üçte biri sigara içimi ile ilgilidir. Sigara
içimi, hipertansiyon ve hiperkolesterolemi ile birlikte
Tütün içimi (sigara/gün)
olduğunda bu yöndeki risk üzerindeki etkileri katla­
yarak artırır.
• Akciğer kanserlerine ek olarak, tütün dumanı, oral ka-
vite, özofagus, pankreas ve mesane kanserlerinin gelişimi­
ne de katkıda bulunur. Tablo 7-4 tütün dumanında mev­
cut olan organ spesifik karsinojenleri göstermektedir.

İçilen sigara/gün
Resim 7-8 Akciğer kanseri riskini, içilen sigara sayısı belirlemekte­ Resim 7 -9 Sigara içimi ve alkol tüketimi arasındaki etkileşim sonu­
dir. cu, larenks kanseri risinin katlanarak artışı.
(V eriler S te w a rt BVV, K leih u e s P [ e d s ] : W o rld C a n cer R e p o rt,. Lyon, İA R C Press, (V eriler Ste w a rt B W , K leih u es P [ e d s ] : W orld C an cer R e p o rt,. Lyon, İA R C P ress,
2 0 0 3 ’dendir.) 2 0 0 3 ’dendir.)
280 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
• Sigara içimi, insan ölümünün en önlenebilir nedenidir.
• Tütün dumanı, 2000’den fazla bileşik içerir. Bunların ara­
sında tütün bağımlılığını oluşturan nikotin ve polisiklik
aromatik hidrokarbonlar, nitrozaminler ve aromatik
aminler gibi güçlü karsinojenler bulunur.
• Akciğer kanserlerinin yaklaşık %90’ı sigara içenlerde olu­
şur. Sigara içimi bundan başka; oral kavite, larinks, özo-
fagus, mide, mesane ve böbrek karsinomları ile bazı löse­
milerin gelişim riskinde artış ile ilşkilidir. Sigaranın bırakıl­
ması, akciğer kanseri riskini azaltır.
• Dumansız tütün kullanımı, oral kanserlerin önemli bir
nedenidir. Tütün tüketim inin alkol ile etkileşimi oral, la-
ringeal ve özefagus kanseri riskini katlayarak artırır, as-
bestoz, uranyum ve diğer ajanlara mesleki maruziyet so­
nucu oluşan akciğer kanseri riskini arttırır.
• Tütün tüketimi, ateroskleroz, myokard enfarktüsü, peri-
ferik vasküler hastalık ve serebrovasküler hastalık gelişi­
mi için önemli bir risk faktörüdür. Akciğerlerde, kanser
yanısıra amfizem, kronik bronşit ve kronik obstrüktif
hastalığa eğilim yaratır.
• Annenin sigara içimi, düşük, erken doğum ve intrauterin
gelişme geriliği riskini artırır.
ALKOLÜN ETKİLER!
Etanol, kısmen duygu durumunu değiştirebilme özelliği
nedeniyle kullanılmaktadır. Ancak etanol ölçülü bir şe­
kilde kullanıldığında sosyal olarak kabul edilebilir ve ha­
sar oluşturucu özelliği olmayan bir içecektir. Alkolün aşı­
rı miktarlarda kullanımı belirgin fiziksel ve psikolojik
bozukluklara neden olabilir. Burada doğrudan alkol ba­
ğımlılığı ile ilişkili lezyonları tanımladık.
Kanun dışı ilaçların kullanımına daha çok önem veril­
mesine karşın, alkolün suistimali daha yaygın tehlike
oluşturmakta ve çok daha fazla yaşamı tehdit etmekte­
dir. Batı toplumundaki yetişkinlerin %50'si alkol içer ve
yaklaşık olarak %5-10 kadarı kronik alkoliktir. Amerika
Birleşik Devletlerinde 10 milyondan fazla kronik alkolik ol­
duğu ve alkol tüketiminin yıllık olarak 100 binden fazla ölüm­
den sorumlu olduğu sanılmaktadır. Bu ölümlerin yaklaşık
olarak %50 kadarı sarhoş sürücülerden, alkolle ilişkili in­
san ölümleri ve intihar girişimlerinin neden olduğu ka­
zalardan ve yaklaşık olarak %25 kadarı da karaciğer siro­
zundan kaynaklanmaktadır.
Etanol alındıktan sonra herhangi bir değişiklikliğe uğ­
ramadan mide ve ince bağırsaktan emilmektedir. Sonra­
sında kandaki oranı ile doğru orantılı olarak bütün vücut
sıvılarına ve dokularına dağılmaktadır. Etanolün %10'un-
dan azı değişmeden idrar, ter ve solunum havası ile atılır.
Dışarı verilen havadaki etanol miktarı ile kan düzeyleri
orantılıdır ve bu özellik kanun uygulayıcıları tarafından
kullanılan solunum testi için temel oluşturur. Etanolün
kanda 80 mg/dL konsantrasyonu çoğu yerde kanunen
sarhoş sürücüyü tanımlayan bir orandır. Ortalama bir bi­
rey bu alkol konsantrasyonuna yaklaşık olarak 8 şişe bira
(her şişede 6-16 g alkol), 12 ons (360 ml; 1 ons=30 mİ) şa­
rap (her şişede 9-18 g alkol) ya da 6 ons (180 mİ) viski (her
ons için yaklaşık olarak 1 1 g alkol) tüketmekle ulaşabilir.
Uyuşukluk 200 mg /dL, bilinç bulanıklığı 300 mg/dL ve
olası solunum durmasıyla koma daha yüksek konsantras­
yonlarda meydana gelir. Metabolizmanın hızı kan alkol
düzeyini etkiler. Kronik alkolik kişiler 700 mg/dl'ye ka­
dar yüksek konsantrasyonları tolere edebilir. Bu tolerans,
kısmen hepatik sitokrom P-450'nin 5-10 kat artmış in-
düksiyonunun neden olduğu hızlandırılmış etanol meta­
bolizması nedeniyle (ileride bahsedilmektedir).
Kandaki alkolün çoğu karaciğerdeki alkol dehidroge-
naz, sitokrom P-450 izoenzim ve katalazdan oluşan üç
enzim sistemi tarafından asetaldehide metobolize olur
(Resim 7-10). Alkol metabolizmasında rol oynayan ana enzim
hepatositlerin sitozolüııde yerleşmiş olan alkol dehidrogenaz-
dır. Ancak, yüksek kan alkol düzeylerinde mikrozomal
etanol oksitleyen sistemin de önemli bir rolü vardır. Bu
sistem özellikle düz ER'de lokalize, sitokrom P-450 en­
zimlerini, özellikle de CYP2E1 izoformunu içermektedir.
Alkolle P-450 enzimlerinin indüksiyonu, aynı enzim siste­
miyle metobolize edilen ilaçlar (asetaminofen, kokain),
anestezikler, karsinojenler ve endüstriyel solventler gibi
bileşiklere alkoliklerin artmış duyarlılığını açıklar. Ancak
şunu da akılda tutmakta yarar vardır: Alkol kanda yüksek
konsantrasyonlarda bulunduğunda diğer CYP2E1 subst-
ratlarıyla yarışır ve diğer ilaçların katabolizmasmı gecikti­
rerek ilaçların etkilerini arttırabilir. Katalaz yalnızca alkol
metobolizmasmın yaklaşık %5 kadarından sorumlu oldu­
ğu düşük öneme sahiptir. Bu sistemler tarafından üretilen
asetaldehit, asetaldehitdehidrogenaz ile mitokondriyal so­
lunum zincirinde kullanılacak olan asetata dönüştürülür.
Etanolün metabolizmasından kaynaklanan birkaç
toksik etki vardır. Bunların yalnızca en önemli olanların­
dan söz edeceğiz:
• Alkol dehidrogenaz ile alkolün oksidasyonu nikotinamid
adenin diııükleotidde (NAD+) bir azalmaya ve NADH
(NAD+'nin indirgenmiş formu) de artışa neden olur.
NAD+ karaciğerdeki yağ asitlerinin oksidasyonu için
gereklidir. Eksikliği alkoliklerde karaciğerde yağ biriki­
minin ana nedenidir. Alkoliklerde NADH/NAD+ ora­
nındaki artış laktik asidoza neden olur.
• Asetaldehid pek çok toksik etkiye sahiptir ve alkolün
bazı akut etkilerininin sorumlusu olabilir. Asetaldehid
metobolizması genetik farklılıklara bağlı olarak top­
lumlar arasında değişkenlik gösterir. Asyalı bireylerin
yaklaşık olarak %50'si asetaldehid dehidrogenazm de­
tektif bir formunu eksprese ederler. Bu bireyler alkol
alımmdan sonra asetaldehitin birikimine bağlı olarak
kızarma, taşikardi ve hiperventilasyon yaşarlar.
® Karaciğerde CYP2E1 tarafından alkolün metabolizması re-
aktif oksijen türevlerini ortaya çıkarır ve hücre membran-
larının lipid peroksidasyonuna neden olurlar. Yine de al­
kolün uyardığı hücresel zedelenmeyi gösteren tam bir
mekanizma henüz tanımlanmamıştır.
• Alkol intestinal floradaki gram-negatif bakterilerin bir
ürünü olan endotoksin (lipopolisakkarit) salınımma
neden olabilir. Endotoksin dolaşımdaki makrofajlar-
dan ve karaciğerdeki Kupffer hücrelerinden hücre ze­
delenmesine neden olan tümör nekrozis faktör (TNF)
ve diğer sitokinlerin salınımını uyarır.
Etanolün aşırı tüketiminin zararlı etkileri akut ve kronik
olarak sınıflandırılabilir. Akut alkolizm etkilerini temel
olarak merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinde gösterir. An­
cak, geri dönüşlü hepatik ve gastrik zedelenmeye de ne-

Resim 7-10 Etanol metabolizması: Etanolun üç farklı yolla asetaldehide oksidasyonu ve asetik asit oluşumu. Alkol dehidrojenaz (ADH)
ile oksidasyonu sitozolde gerçekleşir: sitokrom P-450 sistemi ve onun CYP2E1 izoformu ER (mikrozomlarda)’de ve katalaz peroksizom-
larda lokalizedir. Asetaldehidin aldehit dehidrogenaz (ALD H) ile oksidasyonu mitokodride meydana gelir.
(Parkins on A : Biotransformation o f xenobiotics. In Klassen CD
den olabilir. Hatta ölçülü alkol alımı ile de hepatositlerin
sitoplazmasmda çok sayıda yağ damlacıkları birikir (yağ­
lı değişiklik ya da hepatik steatoz). Gastrik zedelenme akut
gastrit ve iilserasyon şeklindedir. Alkol, MSS'de ilk olarak
serebral kortikal aktiviteyi ayarlayan subkortikal yapıları
etkileyen bir depresandır. Sonuç olarak, stimulasyon, bo­
zulmuş kortikal, motor ve entelektüel davranış vardır.
Giderek artan yüksek kan düzeylerinde kortikal nöron­
lar ve daha sonrasında solunumu düzenleyen alanları da
içeren alt medüller merkezler baskılanır. Bunu da solu­
num durması izleyebilir.
Kronik alkolizm yalnızca karaciğer ve mideyi etkile­
mez, aynı zamanda diğer bütün organ ve dokuları da et­
kiler. Kronik alkoliklerde temel olarak karaciğer, gastro­
intestinal sistem (GIS), MSS, kardiovasküler sistem ve
pankreas hasarıyla ilişkili olarak ciddi morbidite ve kısal­
mış yaşam süresi söz konusudur.
» Karaciğer kronik hasarın ana etki alanıdır. Kronik al­
kolizm, daha önce söz edilen yağlı değişikliğe ek ola­
rak alkolik hepatit ve siroza da neden olur (Bölüm
15'de tanımlandı). Siroz, portal hipertansiyon ve art­
mış hepatosellüler karsinom riski ile ilişkilidir.
• Kronik alkolizm GİS'de gastrit, gastrik ülser ve fatal
seyredebilen özofagus varislerinden (sirozla ilişkili)
kaynaklanan yoğun kanamalara neden olabilir.
• Tiamin eksikliği kronik alkolik hastalarda yaygındır.
Tiamin eksikliğinden kaynaklanan temel lezyonlar pe-
Alkolün Etkileri 281
[e d ]: Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science o f Poisons, 6th ed. New York, McGraw-Hill, 2001, p 133.)
riferik nöropatiler ve Wernicke-Korsakoff sendromudur
(bakınız Tablo 7-9 ve Bölüm 22). Serebral atrofi, sere-
bellar dejenerasyon ve optik nöropati de görülebilir.
• Alkolün kardiyovasküler sistem üzerine çeşitli etkile­
ri vardır. Dilate konjestif lcardiyomiyopatiye (alkolik
kardiyomiyopati) neden olabilen miyokardial hasar Bö­
lüm 1 0 'da anlatıldı. Ölçülü miktarlarda alkolün (gün­
lük bir içki) yüksek dansiteli lipoproteinlerin (HDLs)
serum düzeylerini arttırdığı, trombosit kümelenmesi­
ni baskıladığı ve böylece korener kalp hastalığına kar­
şı koruduğu bildirilmektedir. Ancak, alkolün yoğun
tüketimi ve buna eşlik eden karaciğer zedelenmesi
HDL'nin azalmasına ve dolayısıyla da koroner kalp
hastalığı olasılığının artmasına neden olur. Kronik al­
kolizm, hipertansiyon sıklığında artış ile de ilişkilidir.
• Aşırı alkol alımı akut ve kronik pankreatit riskini arttı­
rır (Bölüm 16).
• Gebelikte etanol kullanımı-düşük miktarlarda bi-
1e-fetal alkol sendromuna neden olabilir. Bu sendrom,
yenidoğanda mikrosefali, gelişme geriliği ve yüz anor­
malliklerinden; daha büyük çocuklarda ise mental
fonksiyonlarda azalmadan oluşur. Fetal alkol sendro­
muna neden olabilecek alkol tüketiminin miktarını
belirlemek zordur, ancak özellikle gebeliğin ilk döne­
mi sırasında alkolün tüketimi zararlıdır.
• Kronik alkol tüketimi oral kavite, özofagus, karaciğer
ve muhtemelen meme (kadınlarda) kanser riskinde ar­
282 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

tış ile ilişkilidir. Karsinojenik etki mekanizması belir­

sizdir.
• Etanol temel enerji kaynağıdır, ancak gıdalar yerine
alkol tüketilir (atıl kaloriler). Bu nedenle, kronik alko­
lizm kötü beslenme ve vitamin eksiklikleri (özellikle B
vitamini) ile ilişkilidir.

O özei
Alkol-Metabolizması ve Sağlık Üzerine Etkileri
• A ku t alkol suistimali yaklaşık olarak 200mg/dL kan dü­
zeylerinde uyuşukluğa neden olur. Bilinç bulanıklığı ve
koma daha yüksek düzeylerde gelişir.
• Alkol, karaciğerde alkol dehidrogenaz, sitokrom P-450
sistemi ve daha düşük önemde olmak üzere katalaz ile
asetaldehide oksidize olur. Asetaldehid mitokondride
asetata dönüştürülür ve solunum zincirinde kullanılır.
• Alkolün alkol dehidrogenaz ile oksidasyonu N A D ’yi tü­
ketir, bu da karaciğerde yağların birikimine ve metabolik
asidoza yol açar.
• Kronik alkolizmin ana etkisi yağlı karaciğer, alkolik hepa-
t it ve sirozdur. Siroz portal hipertansiyona neden olur ve
hepatosellüler karsinom gelişme riskini arttırır.
• Kronik alkolizm, gastrit ve gastrik ülser kaynaklı kanama­
ya, tiamin eksikliği ile ilişkili periferik nöropatiye ve alko­
lik kardiyomiyopatiye neden olur. A ku t ve kronik pank-
reatit gelişme riskini arttırır.
• Kronik alkolizm, oral kavite, larinks ve özofagus kanser­
Resim 7-11 Uzun etkili tetrasiklin türevi olan minosiklinin isten­
leri için major risk faktörüdür. Bu risk eş zamanlı olarak meyen reaksiyonu. A , Minosiklin uygulamasına sekonder olarak
sigara ve dumansız tütün kullanımı ile büyük ölçüde ar­ önkolun diffüz mavi-gri pigmentasyonu. B, Dermisde ilaç metaboli-
tar. ti/dem ir/m elanin pigment partiküllerinin birikimi.
(A ve B Dr. Z s o lt Argenyi'nin arşivinden; W ashington Ü niversitesi Patoloji Bölüm ü,
Seatle, W ashington )

TERAPÖTİK İLAÇLAR VE
UYUŞTURUCU MADDELERLE
OLUŞAN HASAR
Terapötik İlaçlarla Oluşan Hasar:
İstenmeyen İlaç Reaksiyonları
İstenmeyen ilaç reaksiyonları (İİR), bilinen tedavi uygu­
lamalarındaki beklenmedik etkilerdir. Bu reaksiyonlar
tıpta çok yaygındır ve hastaneye kabul edilen hastaların
%7-8'inde görülür. Bu gibi reaksiyonların yaklaşık %10'u
ölümcül seyreder. Tablo 7-5 istenmeyen ilaç reaksiyonla­
rındaki en sık patolojik bulguları ve en sık karşılaşılan
ilaçları listelemektedir. Görülebildiği kadarıyla, İİR'na
neden olan ilaçların çoğu antineoplastik ajanlarda oldu­
ğu gibi oldukça etkilidir ve İİR, en yüksek terapötik etki­
ye ulaşmak için tahmin edilen doz için hesaplanmış bir
risktir. Akne tedavisini de içeren çeşitli durumları tedavi
etmek için kullanılan uzun etkili tetrasiklinler gibi yay­
gın olarak kullanılan ilaçlar yerel ya da sistemik reaksi­
yonlara neden olabilirler (Resim 7-11). Yaygın olarak kul­
lanılan östrojenler ve oral kontraseptifler (OK) daha ay­
rıntılı olarak tartışılacaklardır. Ayrıca, reçetesiz olarak
ahnanbilen, ancak kazayla ya da bilerek aşırı dozları
önemli sonuçlara yol açabilen aspirin ve asetoaminofen-
den özel olarak söz edilecektir.
Eksojen Östrojenler ve Oral Kontraseptifler
Eksojen Östrojenler. Eskiden menopozal belirtilerinin
(örneğin; sıcak basması gibi) ortadan kaldırılması için
kullanılan östrojen, şimdi postmenopozal kadınlarda os-
teoporozun gidişini yavaşlatmak veya durdurmak (Bö­
lüm 2 0 ) ve miyokardiyal enfarktüs riskini azaltmak için
progesteronla birlikte veya tek başına yaygın olarak kul­
lanılmaktadır. Bu şekildeki bir tedavi hormon replasmaıı
tedavisi (HRT) olarak adlandırılmaktadır. Endojen hipe-
röstrojenizmin endometrial karsinom ve muhtemelen
meme karsinomu gelişme riskini arttırdığı gerçeği,
HRT'nin kullanılması ile ilgili endişeyi anlaşılabilir kıl­
maktadır. Tartışmanın ana odağı iskemik miyokardiyal
hastalığa karşı koruyucu olarak HRT'nin potansiyel yara­
rıdır. Son veriler HRT'nin endometrium ve meme kanserleri
üzerine istenmeyen etkilerinin olduğunu desteklemiştir. An­
cak, HRT'nin iskemik kalp hastalığına karşı koruduğunu ileri
süren görüşü desteklememektedir. Burada HRT'nin belli
başlı istenmeyen etkilerinin bir özeti bulunmaktadır:
• Rastgele seçilmiş kontrol çalışmalarının sonuçları, tek
başına östrojen içeren HRT'nin endometrial kanser riski-
 Terapotik İlaçlar ve Uyuşturucu Maddelerle Oluşan Hasar 283

Tablo 7 -5 Bazı Yaygın istenmeyen ilaç Reaksiyonları ve Ajanları

Reaksiyon Ana Sorumlular

Kan diskrazileri*
Granülositopeni, aplastik anemi, pansitopeni Antineoplastik ajanlar, immünosüpressifler ve kloramfenikol
Hemolitik anemi, trombositopeni Penisilin, metildopa, kinin
Kutanöz

Ürtiker, makül, papül, vezikül, peteşi, eksfolyatif dermatitler, Antineoplastik ajanlar, sülfonamidler, hidantoinler, bazı antibiyotikler

Kardiyak
Aritmiler Teofilin, hidantoinler
Kardi/omiyopati Doksorubisin, daunorubisin
Renal
Glomerülonefritler Penisilamin
Akut tubuler nekroz Aminoglikozid antibiyotikler, siklosporin, amfoterisin B
Papiller nekrozlu tubulointerstisiyel hastalık Fenasetin, salisilatlar
Pulmoner
Astım Salisilatlar
Akut pnömoni Nitrofurantoin
İnterstisyel fıbrozis Busulfan, nitrofurantoin, bleomisin
Hepatik
Yağlı değişiklik Tetrasiklin
Diffüz hepatosellüler hasar Halotan, izoniazid, asetaminofen
Kolestaz Klorpromazin, östrojenler, kontraseptif ajanlar
Sistemik
Anaflaksi Penisilin
Lupus eritematozus sendromu (ilaca bağlı lupus) Hidralazin, prokainamid
Merkezi Sinir Sistemi
Kulak çınlaması ve sersemlik Salisilatlar
Akut distonik reaksiyonlar ve parkinsonyan sendrom Fenotiazin, antipsikotikler
Respiratuar depresyon Sedatifler
* B ü tü n ila ç iliş k ili ö lü m le r in h e m e n h e m e n y a rıs ın ın ö z e lliğ i.

11i arttırdığım göstermiştir. Tek başına östrojen tedavisi
endometrial karsinom riskini 5 yıldan sonra 3-6 kat ve 10
yıldan sonra da 1 0 kat arttırmaktadır; ancak progeste-
ronların tedaviye eklenmesi bu riski güçlü biçimde
azaltmakta ya da ortadan kaldırmaktadır. Ayrıca, östro­
jen ve progesteron içeren uzun süreli HRT artmış meme
kanseri riski ile ilişkilidir. Bu yüzden, bu bulgular HRT
reçetelerinin 2 0 0 1 'de 16 milyonken, 2006'da 6 milyona
düşmesine yol açmıştır. Bu düşüş yeni tanı konulmuş
meme kanserlerinin sayısındaki belirgin azalmayla bir­
liktedir. Östrojen-progesteron içeren HRT'nin kesilme­
sinden sonraki 3 yıllık izlemlerinde bu hormonları alan
kadınlarda artmış oranda meme kanseri gelişmeye de­
vam ettiği gerçeği göz önünde bulundurulmalıdır.
Progesteronlu ya da progesteronsuz östrojenli HDT,
derin ven trombozu, pulmoner embolizm ve inme
(stroke) gibi tromb o embolizm riskini yaklaşık olarak
birkaç kat kadar arttırmaktadır. Bu artış tedavinin ilk
iki yılında ve faktör V ya da protrombin mutasyonu ya
da immobilizasyon (hareketsizlüc) gibi diğer risk fak­
törlerine sahip olanlarda daha belirgindir.
Östrojen ve progesteronlar yüksek dansiteli lipoprote-
inin kan düzeylerini arttırır ve düşük dansiteli lipopro-
teinin düzeylerini düşürür. Retrospektif epidemiyolo-
jik veriler ışığında, HRT'nin atheroskleroz ve iskemik
kalp hastalıklarına karşı korumada yararlı olabileceği
düşünülmüştür. Ancak, geniş ve iyi kontrollü prospek-
tif çalışmalar, HRT'nin miyokardiyal infarktüse karşı
koruyucu bir etkisinin olduğunu göstermemiştir.
O ral Kontraseptifler. OK'ler 35 yılı aşkın bir süredir kul­
lanılmalarına karşın, güvenilirlikleri ve istenmeyen etki­
leri konusundaki anlaşmazlıklar devam etmektedir. Bu
ilaçlar büyük çoğunlukla sentetik östrodiol ve değişen
miktarlarda progesterondan (kombine OK'ler) oluşurlar.
Çok azı ise sadece progesteron içerir. Güncel OK'ler da­
ha az miktarda östrojen (günde 50 pg'dan az) içermekte
ve önceki OK formüllerinden açıkça daha az yan etkiye
sahiptirler. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları dozaj­
lar dikkate alınarak yorumlanmalıdır. Bununla birlikte,
aşağıdaki sonuçları desteklemek için yeterli kanıt bulun­
maktadır:
® Meme karsinomu: Daha çok kabul gören düşünce OK'
ler meme kanser riskinde artışa neden olmadığıdır.
• Endometrial ve ovaryen kanserler: OK'lerin bu tümörle­
re karşı koruyucu bir etkisi vardır.
284 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
• Servikal kanser: Human papiloma virus (HPV) ile en-
fekte kadınlarda OK'ler servikal kanser riskini arttıra­
bilirler. Ancak bu artışın seksüel aktiviteden kaynak­
lanıp kaynaklanmadığı açık değildir.
• Tromboembolizm: Çok sayıda çalışma, düşük doz en
yeni formüller (50 pg'dan az östrojen) de dahil olmak
üzere, OK'lerin, pıhtılaşma faktörlerinin artmış hepa-
tik sentezinden kaynaklanan venöz tromboz ve pul-
moner tromboembolizm riskinde 3 ile 6 kat artışa ne­
den olduğunu göstermiştir. Bu risk, özellikle de faktör
V Leiden mutasyonu taşıyıcısı olan kadınlarda, sente­
tik progesteron içeren ve daha yeni olan üçüncü ku­
şak OK'lerde daha da yüksektir. Ancak, OK ile ilişkili
tromboembolizm riski gebelikle ilişkili tromboembo­
lizm riskinden iki ila altı kat daha düşüktür.
• Kardiyovasküler hastalık: OK kullananlarda atheroskle-
roz ve miyokardiyal enfarktüs riski konusunda belir­
gin ölçülerde bir belirsizlik vardır. OK'ler 30 yaşından
daha genç ya da sigara içmeyen daha yaşlı kadınlarda
koroner arter hastalığı riskini arttırmıyor, ama bu risk
sigara içen 35 yaşından büyük kadınlarda yaklaşık
olarak iki kattır.
• Hepatik adenom: OK kullanımı ile seyrek görülen bu
benign karaciğer tümörü arasında, özellikle de yaşlı
ve uzun süreli OK kullanan kadınlarda, iyi tanımlan­
mış bir ilişki bulunmaktadır. Tümör geniş, soliter ve
iyi sınırlı bir kitle olarak gözükür.
Açık olarak görülen o ki, OK'lerin yararları ve zararları, is­
tenmeyen gebeliklere karşı koruyan bir kontrasepsiyon
yöntemi olarak kabul görmeleri ve geniş uygulama alanı
bulmaları gibi gerçekler çerçevesinde değerlendirilmelidir.
Asetaminofen
Yaygın olarak analjezik ve antipiretik amaçla reçetesiz
kullanılan asetaminofen çoğunlukla terapötik dozlarda
karaciğerde glukuronoid ya da sülfat ile konjuge edilmek­
tedir. Yaklaşık olarak % 5 ya da daha azı hepatik P-450
enzim sistemiyle NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinoneimi-
ne)'e metabolize edilmektedir. Ancak, yüksek dozlarda
NAPQI birikir ve sentrilobüler hepatik nekroza yol açar.
NAPQI'nin oluşturduğu hasarın mekanizmaları (l) hepa­
tik proteinlere kovalent bağlama ve (2 ) azalmış glutatyo-
nun (GSH) tükenmesini içermektedir. GSH'nin tüken­
mesi hepatositleri reaktif oksijen türevlerinin yol açtığı
hücre ölümüne karşı duyarlı hale getirmektedir. Olağan
terapötik (0,5 g) ve toksik (15-25 g) doz arasındaki açıklık
geniş ve ilaç genellikle oldukça güvenilirdir. Bununla bir­
likte, çocuklarda kazayla alman aşırı dozlara rastalanır ve
asetaminofen kullanarak intihar girişimleri özellikle İn­
giltere'de sıktır. Toksisite bulantı, kusma, diyare ve bazen
şok tablosu ile başlar ve birkaç gün içinde bu belirtileri
sarılık izler. Asetaminofenin aşırı dozları erken dönem­
lerde GSH'yı onaran N-asetilsistein uygulanmasıyla teda­
vi edilebilir. Aşırı dozlarla karaciğer yetmezliği gelişir ve
sentrilobüler nekroz tüm lobüllere yayılım gösterir, hasta­
lar yaşam için karaciğer nakline gereksinim duyarlar. Ba­
zı hastalar eş zamanlı renal hasar belirtisi de gösterir.
Aspirin (Asetilsalisilik Asit)
Aşırı doz aspirin sıklıkla küçük çocuklarda kazayla alın­
masından ya da erişkinlerde intihar amacı ile kullanıl­
masından kaynaklanmaktadır. Yüksek dozlarla oluşan
aspirin zehirlenmesinin sonuçlarının çoğunluğu metabo-
liktir, morfolojik değişiklikler seyrektir. Başlangıçta respi-
ratuar alkaloz gelişir ve sonrasında bunu ölümcül seyreden
metabolik asidoz izler. Ölümcül dozlar çocuklarda 2- 4
gram gibi küçük miktarlarda, erişkinlerde ise 10-30 gram
arasındaki miktarlarda olabilirse de bunların beş katı da­
ha fazla doza karşın yaşayanlar da bildirilmiştir.
Kronik aspirin zehirlenmesi (salisilizm) günlük 3 gram
ya da daha fazla dozu alan kişilerde ortaya çıkabilir (bu
doz, kronik inflamatuar olayları tedavi etmek için kulla­
nılmaktadır). Kronik salisilizm; baş ağrısı, baş dönmesi, ku­
lak çınlaması (tinnitus), işitme zorluğu, mental konfüzyon,
uyuklama, bulantı, kusma ve diyare gibi bulgularla ortaya
çıkar. Merkezi sinir sistemi değişiklikleri konvülziyonlar
ve komaya kadar ilerleyebilir. Kronik salisilizmin morfo­
lojik sonuçları çeşitlidir. Sıklıkla, aşırı gastrointestinal ka­
nama oluşturan ve gastrik ülserlere yol açabilen akut ero-
ziv gastrit vardır (Bölüm 14). Aspirin trombosit siklooksi-
jenazmı geridönüşsüz olarak baskıladığı ve tromboksan
A2 yapımını engellediği için, kronik toksisiteyle eş za­
manlı olarak kanamaya yatkınlık gözükebilir. Deride ve
iç organlarda peteşiyal kanamalar oluşabilir. Gastrik ül­
serlerden kaynaklanan kanamalar abartılı olabilir.
Aspirin ve asetaminofen karışımı olan tescilli analjezik
ilaçlar, uzun yıllar kullanıldıklarında renal papiller nek-
rozlu tubülointerstisyel nefrite neden olur. Bu klinik anti-
te analjezik nefropatisi olarak adlandırılır (Bölüm 13).
Nonterapötik Toksik Ajanlarla Hasar
(Madde Bağımlılığı)
İlaç suistimali genellikle sosyal ve terapötik özellikleri­
nin ötesinde zihinsel süreçleri değiştiren ürünlerin kulla­
nımını kapsar. İlaç bağımlılığı ve aşırı doz ciddi sağlık so­
runlarıdır. Yaygın olarak suistimal edilen ilaçlar Tablo 7-
6 'da listelenmiştir. Burada dikkate alınacaklar kokain,
eroin ve marihuanaya ek olarak kısaca değinilecek olan
diğer birkaç ilaçtır.
Kokain
2008 yılında ilaç kullanımı ve sağlık üzerine yapılan ulu­
sal bir araştırma Amerika Birleşik Devletleri'nde 1,9 mil­
yon kokain kullanıcısı olduğu tahmin edilmektedir. Bu­
nun yaklaşık %15-20 kadarı "crack" kokain kullanıcısı­
dır. Bunun kullanımı 18-25 yaşlardaki gençlerde daha
yüksek oranlardadır ve buların %1,5'unun son bir ay içe­
risinde kokain aldığı bildirilmektedir. Kokain, koka bit­
kisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloiddir. Genel­
likle toz şeklindeki, suda eriyebilen kokain hidroklorür
şeklinde elde edilir. Ancak, sokaklarda satılırken genel­
likle talk pudrası, laktoz ve benzeri maddelerle karıştırı­
lırlar. "Crack", saf alkaloidin kokain hidroklorürden kris-
talizasyonu ile elde edilir (ısıtıldığında patlama sesi ver­
diği için bu ad verilmiştir). Kokain ve "crack"ın farmako­
lojik etkileri birbirine eşdeğerdir. Ancak "crack'Tn etkile­
ri daha güçlüdür. Her ikisi de koklanarak, tütün ile ka­
rıştırılıp içilerek ve subkutan veya intravenöz yollardan
enjekte edilerek kullanılabilirler.
Kokain, belirgin bir öfori ve mental uyanıklık hissi
meydana getirir: Bu nedenle en fazla alışkanlık yapma
 Terapotik İlaçlar ve Uyuşturucu Maddelerle Oluşan Hasar 285

Tablo 7-6 Yaygın Olarak Suistimal Edilen ilaçlar

Sınıf M oleküler Hedef Ö rnekler

Opioid narkotikler Mu opioid reseptörü (agonist) Eroin, hidromorfon (Dilaudid)
Oksikodon
Metadon (Dolophine)
Sedatif- hipnotikler GABAa reseptörü (agonist) Barbituratlar
Etanol
Metakualon (Quaalude)
Glutetimid (Doriden)
Etiklorvinol (Placidyl)
Psikomotor uyaranlar Dopamin taşıyıcı (antagonist) Kokain
Serotonin reseptörleri (toksisite) Amfetamin
3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) (“ekstazi”)
Fensiklidin benzeri ilaçlar NMDA glutamat reseptör kanalı (antagonist) Fensiklidin (PCP, “melek tozu”)
Ketamin
Kannabinoidler CBI kannabinoid reseptörleri (agonist) Marihuana
Haşhaş
Nikotin Nikotin asetilkolin reseptörü (agonist) Tütün ürünleri
Hallüsinojenler Serotonin 5-HT2 reseptörleri (agonist) Liserjik asit dietilamid (LSD)
Meskalin
Psilokibin
C B 1 , ca n n a b in o id r e c e p to r t y p e 1; G A B A , y -a rn in o b u ty ric acid; 5 -H T 2 , 5 - h y d r o x y try p ta m in e ; N M D A , N -m e th y l-D -a s p a rta te ; PCP, 1 -(1 -p h e n y lc y c lo h e x y l) p ip e rid in e .
V e rile r H y m a n SE d e n sa ğ la n m ıştır: K o ka in bağım lısı 2 8 yaşında e rk e k . J A M A 2 8 6 :2 5 8 6 , 2 0 0 1 . alınm ıştır.

özelliğine sahip ilaçların başında gelir. Deney hayvanla­ ® MSS etkileri. En yaygın MSS bulguları hiperpirelcsi
rının kokaini alabilmek için yeme ve içmeden kesilip (vücut ısısını kontrol eden dopaminerjik yolaklarının
manivelaya binlerce kez bastıkları saptanmıştır. Kokain sapmasının neden olabileceği düşünülmektedir) ve
kullanıcılarında fiziksel bağımlılık görülmemesine kar­ nöbetlerdir.
şın, psikolojik bağımlılık bulguları son derece ağırdır. • Fetus üzerine etkileri. Kokain, gebe kadında plasental
Kokain kullanımını bıraktıktan sonraki ilk birkaç aylık kan akımının azalmasına neden olarak fetal hipoksi ve
sürede, kullanıldığında hissedilen iyi olma haline duyu­ spontan abortusa yol açar. Kronik ilaç kullanan gebe
lan istek çok şiddetlidir ve bu istek, yıllar sonra bile tek­ kadınların fetuslarmda nörolojik gelişim bozulabilir.
rarlayabilir. Akut aşırı doz koma, kardiyak aritmiler ve • Kronik kokain kullanımı. Kronik kullanımı (1) kokaini
solunumda durmaya yol açabilir. Kokain toksisitesinin buruna çekenlerde nazal septum perforasyonuna, (2 )
önemli belirtileri aşağıdadır: kokainin dumanını içine çeken kullanıcılarda ise ak­
• Kardiyovasküler etkiler. Kokainin en ciddi fiziksel etki­ ciğerin diffüzyon kapasitesinde azalmaya ve (3) dilate
leri, kardiyovasküler sistemdeki akut toksik etkileri kardiyomiyopatiye neden olabilir.
ile ilişkilidir. Kokain sempatomimetik bir ajan olup
(Resim 7-12), santral sinir sisteminde dopaminin geri
emilimini bloke eder, adrenerjik sinir uçlarında da
Eroin
presinaptik nörepinefrin salmımım uyarmasına karşı­ Eroin haşhaş bitkisinden elde edilen bağımlılık yapıcı bir
lık, epinefrin ile norepinefrinin reuptake'ini bloke opioid olup morfinle yalcından ilişkilidir. Etkileri kokain­
eder. Bu nörotransmitterlerin adrenerjik sinir uçların­ den çok daha tehlikelidir. Bununla birlikte, Amerika Bir­
da birikiminin net etkisi ve aşırı uyarı taşikardi, hiper­ leşik Devletleri'nde yaklaşık 4 milyon insan en az bir
tansiyon ve periferik vazokonstriksiyon ile kendini gös­ kez, 2008 yılında 400 binden fazla insanın ise yılın her­
terir. Kokain aynı zamanda multifaktöryal temelli nıi- hangi bir zamanında kokain kullandığı tahmin edilmek­
yokardiyal iskemiye neden olur. Kokain koroner arter tedir. Sokaklarda satılan şekli, pudra ya da kinin gibi ba­
spazmına ve tromhosit kümelenmesini kolaylaştıra­ zı maddelerle dilüe edilmiş (kesilmiş) halidir. Bu nedenle
rak, trombüs oluşumuna neden olur. Sigara içimi ko­ içerdiği doz hem değişkendir, hem de kullanıcı tarafın­
kain kökenli koroner vazospazmmı şiddetlendirir. dan tam olarak bilinemez. Eroini, katıldığı maddelerle
Böylece kokain, sempatomimetik etkisiyle miyokar- birlikte, kişi sıklıkla intravenöz veya subkutan olarak
dm oksijen ihtiyacını arttırarak ve aynı zamanda ko­ kendine uygular. Etkileri başta öfori, halüsinasyon, som-
roner kan akımını azaltarak miyokardiyal infarktüse nolans ve sedasyon olmak üzere çok çeşitlidir. Eroinin
yol açabilecek olan miyokardiyal iskemiyi tetildeyebi- zararlı fiziksel etkileri etiyolojik olarak (1 ) farmakolojik
lir. Ayrıca, hem miyokarddaki iyon (K+, Ca2+, Na+) etkisine, (2 ) seyreltici ajanlara ya da içerdiği kontamine
transportunu bozarak, hem de sempatomimetik akti- edici maddelere karşı oluşan reaksiyonlara, (3) eroin ya
viteyi artırarak ölümcül aritmilere yol açar. Bu toksik et­ da seyrelticilerine karşı gelişen hipersensitivite reaksi­
kilerin doza bağımlı olması gerekmez ve ölümcül bir yonlarına ve (4) enjektörlerin paylaşılmasına bağlı ortaya
olay ilk kullanıcıda, duygu durumunu değiştiren en çıkan hastalıklara göre geniş çeşitlilik gösterir. Eroinin
düşük doz ile meydana gelebilir. en önemli istenmeyen etkilerinin bir kısmı aşağıdadır:
286 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ SİNAPSI
9 Dopamin
Öfori, paranoya, hipertermi
SEMPATİK NÖRON-HEDEF HÜCRE ARALIĞI
İ l
Hipertansiyon, kardiyak aritmi, miyokardiyal
infarkt, serebrai kanama ve infarkt
Resim 7 -1 2 Kokainin sinir ileti sistemi üzerine etkisi. Kokain,
merkezi ve periferik sinir sistemindeki dopamin ve norepinefrin
nörotransmiterlerinin geri emilimini engeller.•
• Ani ölüm. Ani ölüm, genellikle yüksek doza bağlıdır ve
kullanılan ilacın saflık derecesi tam olarak bilinmedi­
ği için, her zaman var olan bir risktir. Ani ölüm oranı
%2-90 arasında değişebilir. Amerika Birleşik Devletle-
ri'-nde kronik kullanıcılar arasında yıllık ani ölüm
oranının %1 ile 3 arasında olduğu sanılmaktadır. Ani
ölüm, bazen hapsedilme süreci sonrasında olduğu gi­
bi ilaca karşı toleransın kaybolmasına bağlıdır. Ağır
solunum depresyonu, aritmi, kardiyak arrest ve pul-
moner ödem ölümün nedenlerini oluşturur.
® Pulmoner Hastalık. Pulmoner komplikasyonlar ödem,
septik embolizm, akciğer apsesi, fırsatçı enfeksiyon­
lar, pudra ve benzeri seyreltici maddelere bağlı yaban­
cı cisim granülomlarıdır. Granülomlar genellikle akci­
ğerde olmakla birlikte, bazen dalak, karaciğer ve üst
ekstremitelere drene olan lenf nodlarmda da buluna­
bilmektedir. Polarize ışık altında incelendiğinde talk
kristalleri daha kolay saptanır ve bazen yabancı cisim
dev hücrelerinin içinde görülür.
• Enfeksiyonlar. Enfelcsiyöz komplikasyonlar sıktır. En
sık etkilenen alanlar deri ile subkutan dokular, kalp
kapakları, karaciğer ve akciğerlerdir. Bir çalışmada,
hastaneye yatırılan uyuşturucu bağımlılarının %1 0 'un-
dan fazlasında, özgün biçimde sağ kalp kapaklarmı ve
özellikle de triküspit kapağı tutan endokardit saptan­
mıştır. Olguların çoğunda Staphylococcus aureus etken­
dir. Ancak, bazı mantarlar ve birçok başka mikroorga­
nizma da etken olabilir. Viral hepatit, uyuşturucu ba­
ğımlılarında sık karşılaşılan bir enfeksiyondur ve ge­
nellikle kirli iğnelerin paylaşılması ile bulaşır. İlaç ba­
ğımlılarında da bu tür kullanım nedeniyle Amerika
Birleşik Devletlerinde human immunodeficiency virus
(HIV) enfeksiyonunda ciddi bir artış görülmektedir.
® Deri lezyonları. Kutane lezyonlar, eroin bağımlılığının
göstergesidir. Subkutan enjeksiyonlar sonucu apse,
sellülit ve ülserasyon gibi akut değişiklikler gelişir. En­
jeksiyon alanında nedbeleşme, sık kullanılan venlerin
üzerinde hiperpigmentasyon ve tromboze venler tek­
rarlayan enjeksiyonlar sonucu ortaya çıkar.
® Renal sorunlar. Böbrek hastalığı göreceli olarak yaygın
bir tehlikedir. Amiloidoz (genellikle kronik deri enfek­
siyonlarına sekonder olarak) ile fokal glomerüloskle-
roz en sık karşılaşılan iki formudur. Her ikisi de ağır
proteinüri ve nefrotik sendroma neden olur.
Marihuana
Marihuana veya esrar en yaygın olarak kullanılan yasa
dışı ilaçtır. Amerika Birleşik Devletlerinde 2008 yılı iti­
barıyla 1 0 0 milyondan daha fazla insanın yaşamları bo­
yunca en az bir kez marihuana kullandığı ve 15 milyon­
dan fazla insanın da (nüfusun % 6 ,1 ) bir önceki ay içinde
aldığı tahmin edilmektedir. Marihuana,"Cannabis sativa"
bitkisinin yapraklarından elde edilir. Bu bitkide psikoak-
tif bir madde olan A9-tetrahydrocannabinol (THC) bulu­
nur. Marihuana içildiğinde; THC'nin yaklaşık % 5-10'u
emilir. Yapılan çok sayıda çalışmaya rağmen, marihuana­
nın vücutta fonksiyonel ya da kalıcı bir fiziksel yan etki
yapıp yapmadığı tam olarak çözülememiştir. İlacın bah­
sedilen bazı istenmeyen etkileri allerjik ya da idiyosenk-
razik reaksiyonlardır. Bunlar marihuananın farmakolojik
etkisinden çok ilacın hazırlanmasında kullanılan zararlı
maddeler nedeniyle oluşmaktadır. THC'nin glokomda
intraoküler basıncı düşürmek ve kanser tedavisinde geli­
şen inatçı bulantıyı önlemek gibi yararlı etkileri de vardır.
Marihuananın fonksiyonel ve organik merkezi sinir
sistemi etkileri en çok araştırılan konulardır. Marihuana­
nın kullanımı duyusal algılamayı ve motor koordinasyo­
nu bozar. Ancak bu etkiler genellikle 4-5 saat içinde ge­
çer. Devamlı kullanımla, bu değişiklikler zaman, hız ve
uzaklık muhakemesinde yetersizlik gibi bilişsel ve psiko-
motor bozukluklara neden olur. Adolesanlar arasında bu
gibi bozukluklar sıklıkla otomobil kazalarına yol açar.

Marihuana kalp atım sayısını ve bazen kan basıncını art­
tırır ve koroner arter hastalığı olan kişilerde anjinaya ne­
den olabilir.
Marihuananın sigara gibi kronik içimi sonucu akci­
ğerler etkilenir; hafif ama ciddi solunum yolu obstrüksi-
yonları yanında, larenjit, farenjit, bronşit, boğuk ses, as­
tım benzeri semptomlar tanımlanmaktadır. Marihuana­
nın sigara gibi içilmesi halinde normal bir sigarayla kar­
şılaştırıldığında akciğerlere alman ve kalan katranın
miktarı 3 kat daha fazladır. Bunun nedeni, derin soluk
alma ve uzun süre dumanın tutulmasıdır.
Diğer Yasadışı İlaçlar
İlaçların çeşitliliği, inançları yıkan "yeni deneyim" (yük-
! selme, alçalma, "vücudun alıştıklarının dışında") arayış­
ları sonucunda ortaya çıkmıştır. Bu ilaçlar, çeşitli uyarıcı­
ları, depresanları, analjezikleri ve halüsinojenleri kapsa­
maktadır. Bu ilaçlar arasında PCP (l-(l-phenylcyclo-
hexyl) piperidine) veya fenilsiklidin ve ketamin (aneste-
zik ajanlarla akraba), liserjik asit dietilamid (LSD), bili­
nen en güçlü hallüsinojen, "ekstazi" ("ecstacy") (3,4-
methylenedioxymethamphetamine [MDMA]), oksiko-
don (bir opiat) yer almaktadır. Bu ajanların herhangi bi­
rinin kullanımının uzun süreli zararlı etkileri hakkmda-
ki fazla bilgi yoktur. LSD akut olarak ruh hali, düşünce
ve arzular üzerine beklenmeyen etkileri olup bazen de
garip ve tehlikeli davranışlara yol açabilmektedir. Eksta-
zinin kronik kullanımı MSS'de serotonin tükenmesine,
bu da potansiyel olarak uyku bozulduklarına, depresyo­
na, ankisiyeteye ve saldırgan davranışa yol açar.
• ö zet
İlaçlarla Oluşan Hasar
• İlaçlarla hasar terapötik ilaçlar (ilaç yan etkileri) ya da non-
terapötik ajanlar (ilaç suistimali) neden olabilir.
• Antineoplastik ajanlar, uzun etkili terasiklinler ile diğer
antibiyotikler, HRT preparatları ve O K ’ler, asetaminofen
ve aspirin en sık görülen ilaçlardır.
• HRT endometrium ve meme kanserleri ile tromboembo-
lizm risklerini arttırır. Ancak, iskemik kalp hastalığına kar­
Resim 7 -1 3 A , Saçlı derinin laserasyonu. Fibröz dokuların köprüleşen bantları dikkati çekmektedir. B, Künt travmadan kaynaklanan kon­
tüzyon. Deri sağlam; ancak, yaygın renk değişikliğine yol açan subkutanöz damarlarda kanama vardır.
(A, B, Teksas Üniversitesi Southwestern Tıp Fakültesi’nin Patoloji Bölümü'nün eğitim setinden; Dallas, Teksas, USA.)
Fiziksel Ajanlarla Hasar 287
şı da koruyor gibi görünmemektedir. O K ’lerin endomet­
rium ve over kanserlerine karşı koruyucu etkisi vardır. An­
cak, tromboembolizm ve hepatik adenoma riski artar.
• Asetaminofenin aşırı dozu karaciğer yetmezliğine yol açan
sentrilobüler karaciğer nekrozuna neden olabilir. GSH dü­
zeylerini düzelten ajanlarla erken tedavi toksik etkileri sı­
nırlayabilir. Aspirin tromboksan A 2’nin üretimini bloke
eder ve bu da gastrik ülserasyon ile kanamaya neden ola­
bilir.
• Yaygın olarak suistimal edilen ilaçlar; sedatif-hipnotikler
(barbitüratlar, etanol), psikomotor uyaranlar (kokain, am-
fetamin, ekstazi), opioid narkotikler (eroin, metadon, ok-
sikodon), halüsinojenler (LSD, meskalin) ve kannabinoid-
ler (marihuana, haşhaş) şeklinde sıralanabilir.
FİZİKSEL AJANLARLA HASAR
Fiziksel ajanların meydana getirmiş olduğu hasar meka­
nik, termal, elektriksel ve iyonize radyasyona bağlı ha­
sarlar şeklinde sınıflandırılabilir. Her bir tip ayrı olarak
değerlendirilecektir.
Mekanik Travma
Mekanik kuvvetler birçok şekilde hasara neden olurlar.
Yaralanmanın tipi çarpan cismin şekline, çarpma sıra­
sında ortaya çıkan enerjinin miktarına ve etkilenen do­
ku veya organa göre değişir. Kemik ve baş gibi kendine
özgü zedelenmeler ilgili bölümde anlatılmıştır (Bölüm
22). Bütün yumuşak dokuların, mekanik kuvvetlere kar­
şı gösterdiği reaksiyon, birbirine benzer. Abrazyon, kon-
tüzyon, laserasyon, kesici ve delici yaralanmalar şeklinde
sınıflandırılabilir (Resim 7-13).
M O R F O L O Jİ
A b ra z y o n , deri yüzeyinin kazıma veya ovalama sonucu
yüzey epiteli hücrelerinin zedelenmesiyle meydana gelen
yaraya denir. Tipik deri abrazyonunda sadece epidermal ta­
baka soyulur. K o n tü z y o n ya da berelenme, genellikle
künt travma ile oluşan bir zedelenme şeklidir. Damarlarda
288 B O L U M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
zedelenme ve kanın dokulara çıkması (ekstravazas/onu) ile
karakterlidir. Laserasyo n , bir dokunun keskin olmayan bir
cisim ile kuvvet uygulanarak aşırı gerilmesi sonucu yırtılma­
sıdır. İnsizyonun tersine, çoğu iaserasyoniarda yara alanın­
da kan damarları ağı gözükür ve yaranın kenarları genellik­
le düzensizdir. Kesici y arala n m a, keskin aletlerle oluşur
ve yara alanındaki kan damarları ağı ciddi şekilde yaralan­
mıştır. Delici y arala n m a, tipik olarak uzun, dar bir aletle
oluşur, bu alet dokunun derinlerine ulaşırsa p en etran ,
kendisine bir çıkış yeri oluşturacak şekilde dokuyu tama­
men geçerse perforan olarak adlandırılır. Ateşli silahla olu­
şan hasarlar, adli patologlar için hasar tipine özgü bazı ayı-
redici özellikleri olan özel bir formdur. Örneğin, yakın atış
sonucu meydana gelen yaralarda barut yanığına ait izler bu­
lunurken, 1-1,5 metre (4 ya da 5 feet) uzaktan atışlarla olu­
( ) M O R F O L O Jİ
şanlarda bu tü r bulgular görülmez.
Mekanik zedelenmelerin en sık nedenlerinden biri, araç
kaza la rıd ır. Bu zedelenmeler, (1) aracın içinde bir yere
çarpma veya kaza sırasında yolcu kısmına m otor gibi bir
başka cismin girmesi, (2) araçtan dışarı fırlama veya (3) ya­
nan bir aracın içinde mahsur kalmadır. Hasarın paterni, bu
mekanizmaların birine veya hepsine bağlıdır. Örneğin, taşıt­
ların kafa-kafaya çarpışmasında sürücünün sık karşılaştığı
hasar şekli, eğer emniyet kemeri de takmıyorsa, kafa (ön
cama çarpma), göğüs (direksiyona çarpma) ve diz (araba­
nın kontrol paneline çarpma) yaralanmaları gibi durumlar­
dır. Bu gibi kazalardan kaynaklanan göğüs yaralanmaları,
sternum ve kosta kırıkları, kalbin ezilmesi, aort yırtılması ve
daha az sıklıkta karaciğer ile dalak laserasyonlarını kapsa­
maktadır. Bu nedenle, trafik kazasına uğrayan yaralılara
yardım ederken, yüzeyel abrazyon, ezilme ve laserasyonla-
ra sıklıkla iç zedelenmelerin de eşlik edebileceği mutlaka
düşünülmelidir. Aslında, olguların çoğunda ciddi iç organ
zedelenmelerinin dış yüzeydeki belirtileri belli değildir.
Termal Hasar
Aşırı sıcak ve soğuk, önemli zedelenme nedenleridir. Ya­
nıklar en sık karşılaşılan durum olup, burada öncelikle
anlatılacaktır. Bunu sırasıyla hipertermi ve hipotermi
hakkında kısa bir bölüm izleyecektir.
Termal Yanıklar
Yanıklar, Birleşik Devletler'de yılda 5000 insanın ölümü­
ne ve bunun 1 0 katı insanın da hastanede tedavi görme­
sine neden olmaktadır. Bunların çoğu çocuklar olup, ge­
nellikle yaralanmanın nedeni sıcak sıvılarla haşlanmadır.
1970'lerden beri, hastanede kalma süresinde ve mortali-
te oranlarında belirgin bir azalma görülmesi sevindirici­
dir. Bu gelişmeler, geniş yanıkların sistemik etkilerinin
daha iyi anlaşılması ile yara enfeksiyonlarını önlemenin
ve deri yüzeylerinin iyileşmesini kolaylaştırmanın yolla­
rının bulunuşu sayesinde başarılmıştır.
Klinik olarak yanıkların derecesi aşağıdaki faktörlere
bağlıdır:
® Derinlik
• Tutulan vücut alanının yüzdesi
• Sıcak ve toksik buharların solunmasıyla oluşabilecek
iç zedelenmelerin olup olmaması
• Özellikle sıvı ve elektrolit desteği ile yara enfeksiyon­
larının önlenmesi ya da kontrolü gibi konularda teda­
vinin etkinliği ve çabukluğu.
Tam kat yanık, epitelyal yenilenme için gerekli olan hüc­
releri içeren deri eklerinin de kaybı ile karakterli epider­
misin ve derinin total kaybına yol açar. Üçüncü ve dör­
düncü derece yanıklar bu gruba girer. Parsiyel (kısmi) ya­
nıklarda ise, deri eklerinin derin kısımları korunmuştur.
Bu tür yanıklar; birinci derece yanıklar (sadece epitelin
etkilenmesi) ve ikinci derece yanıklardır (epidermis ile
yüzeyel dermişi etkileyen).
Makroskopik incelemede tam k a t y a n ık la r be/az renkli
veya kömürleşmiş, kuru ve ağrısızdır (sinir uçlarının dest-
rüksiyonun sonucu olarak). Buna karşılık, kısm i y an ık lar
ise, derinliğine göre pembe veya benekli, büllü ve ağrılıdır.
Ölü dokuların histolojik incelemesinde, canlı dokunun kom­
şuluğunda hızla inflamatuar hücrelerin toplandığı ve belirgin
eksüdasyonun bulunduğu koagülasyon nekrozu görülür.
Tedavideki sürekli gelişmelere karşın, ister yüzeyel ister
derin olsun vücut yüzeyinin %50'sinden fazlasını aşan ya­
nıklar ağır ve ölümcüldür. Vücut yüzeyinin % 20'sinden faz­
lası yandığında, hem yanık bölgesine hem de sistemik ola­
rak interstisyel alanlara hızlı bir resimde vücut sıvılarının
kayması olur ve sonuçta hipovolem ik şo k gelişebilir (Bö­
lüm 3). Proteinler, kandan interstisyel dokuya geçtikleri
için, pulm oner ödem i de kapsayan şiddetli yaygın ödem
olabilir.
Diğer önemli nokta ise solunum yollarının ve akciğerle­
rin zedelenme derecesidir. İnhalasyon hasarı, genellikle
yanan binalarda mahsur kalanlarda görülür. Bu zedelenme;
ağız, burun ve üst solunum yollarında ısının doğrudan etki­
siyle veya ısınmış havanın ve dumandaki gazların solunması
(inhalasyonu) ile meydana gelir. Klor, amonyak ve kükür-
toksitler gibi suda eriyen gazlar, su ile reaksiyona girerek
üst solunum yollarında asit veya alkali maddelere dönüşür­
ler. Böylece, inflamasyon ve şişme ile solunum yollarının kıs­
mi ya da tam olarak tıkanmasına yol açarlar. A zot oksit ve
plastik maddelerin yanmasıyla oluşan ürünler gibi yağda çö­
zünen gazlar, alt solunum yollarına kadar inerek pnömoni-
ye daha sık neden olurlar. Birkaç saat içinde pulmoner et­
kilerin ortaya çıktığı şoktakinin aksine, akciğerdeki etkiler
24-48 saate kadar görülmeyebilir.
Sepsisden kaynaklanan organ y e tm e z lik le ri, yanıklı
hastalardaki ölümün başta gelen nedeni olmaya devam et­
mektedir. Yanık bölgesi, mikroorganizmaların çoğalması
için ideal bir ortamdır. Serum ve hücre artıkları mikroorga­
nizmaların beslenmesi için gerekli maddeleri sağlar. Yanığa
bağlı zedelenmede kan akımının bozulması etkili inflamatu­
ar yanıtı da engeller. En sık karşılaşılan fırsatçı etken, Psödo-
m o n a s a e ro g in o sa ' dır. Ancak, S ta p h ilo c o c c u s a u re u s gibi has­
tane ortamı bakterilerinin antibiyotiğe dirençli suşları ile
özellikle C a n d id a gibi bazı mantarlar da bu etkenler arasın­
da yer alabilir. Dahası, enfeksiyonlara karşı hem hücresel
hem hümoral korunma mekanizmaları baskılanır. Lenfosit­
lerin ve fagositik hücrelerin fonksiyonları bozulur. Doğru­
dan bakteriyel yayılım ve zedelenme alanından endotoksin-
ler gibi toksik maddelerin açığa çıkması korkunç sonuçlar
doğurur. Renal y e tm e z lik ve/veya akut solunum bozuk­
luğu sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome

“ ARDS” ) ile birlikte olan pnömoni veya se p tik şo k (Bö­
lüm 12) en yaygın görülen ciddi sekellerdir.
Fazla ısı kaybı ve beslenme gereksiniminin artması ile o r­
taya çıkan hipermetabolik durum, yanığın diğer bir önemli
patofizyolojik etkisidir. Vücut yüzeyinin %40'ından fazlası
yandığında, dinlenme anındaki metabolizma hızı, normalin
iki katına çıkar.
Hipertermi
Uzun süre yüksek çevre sıcaklığına maruz kalma sonu­
cunda sıcak krampları, yorgunluk hali veya sıcak çarp­
ması gibi olaylar görülür.
• Sıcak krampları, aşırı terlemeyle elektrolitlerin kaybı­
na bağlı olarak ortaya çıkar. Genellikle aşırı egzersiz
ile birlikte istemli kasların krampları en belirgin bul­
gudur. Isı-kaybettirici mekanizmalar normal vücut ısı­
sını koruyabilmeyi sağlar.
• Sıcağa bağlı bitkinlik, en sık karşılaşılan hipertermik
sendromdur. Başlangıcı ani olur. Su kaybına sekonder
olarak gelişen hipovolemiyi lcompanse etmeye çalışan
kardiyovasküler sistemin yetersiz kalışı sonucu bitkin­
lik ve bayılma ortaya çıkar. Genellikle çok kısa süren
bayılmadan sonra denge yeniden spontan olarak sağ­
lanır.
® Sıcak çarpması, yüksek ortam ısısı ve neme bağlı olarak
ortaya çıkar. Termoregülatör mekanizma bozulur, ter­
leme kesilir ve vücut ısısı yükselir. Klinik olarak rektal
ısının 41°C (106°F) derece veya daha yüksek olması
tehlikeli bir prognostik işarettir. Bu durumda mortali-
te oranı %50'yi geçer. Bu olayın altında yatan mekaniz­
ma periferde kanın göllenmesi ile karakterli yaygın pe-
riferik vazodilatasyon ve dolaşımdaki kan hacminin
azalmasıdır. Kaslarda ve miyokardda nekroz oluşabi­
lir. Aritmi, yaygın damariçi pıhtılaşma ve diğer siste-
mik etkiler de sıklıkla ortaya çıkabilir. Yaşlı insanlar,
kardiyovasküler hastalıkları olan kişiler, fiziksel stres
altındaki sağlıklı insanlar (genç atletler ve acemi asker­
ler gibi) sıcak çarpması için en iyi adaylardır.
® Malign hipertermi, benzer anlamı çağrıştırmasına kar­
şın yüksek ısıya maruz kalma sonucu oluşmaz. Bu, is­
kelet kasındaki kalsiyum düzeylerini kontrol eden
RYR1 gibi genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan
genetik bir durumdur. Ekilenmiş bireylerde cerrahi
bir girişim sırasında belli anesteziklerin kullanımı, is­
kelet kasındaki kalsiyum düzeylerinin hızlı bir yükse­
lişini tetikleyebilir ve bu da kaslarda katılaşma ile art­
mış ısı üretimine neden olur. Oluşan hipertermi teda­
vi edilmediği takdirde yaklaşık %80 oranında ölüme
yol açar, ancak bu durum fark edilir ve derhal kas gev-
şeticiler verilirse ölüm % 5'den daha az bir oranda ger­
çekleşir.
Hipotermi
Uzun süre düşük ısı derecelerine maruz kalındığında or­
taya çıkan bir durumdur. Bu durum sıklıkla evsizlerde ve
alkoliklerde görülür. Bu kişilerde ıslak ve yetersiz giysile­
rin kullanımı ile alkol aliminin bir sonucu olarak gözü­
ken yüzeyel kan damarlarındaki dilatasyon, vücut ısısı­
nın azalmasını hızlandırır. Yaklaşık 32°C (90°F) derece­
de önce bilinç kaybı gelişir ve sonrasında bu durumu da­
Fiziksel Ajanlarla Hasar 289
ha düşük ısı derecelerinde bradikardi ve atriyal fibrilas-
yon izler.
Hücre ve dokuların donması iki yoldan hasara neden
olur:
® Doğrudan etkiler olasılıkla hücre içi ve dışı sıvının kris-
talizasyonu ile beliren yüksek tuz yoğunluğuna ve
hücre içi fiziksel parçalanmalara bağlı olarak ortaya
çıkar.
• Dolaylı etkiler dolaşım değişikliklerinin sonucudur.
Bu, ısının düşme derecesine ve düşük kaldığı süreye
bağlıdır. Yavaş gelişen, uzamış donma vazokonstriksi-
yona neden olur ve geçirgenlikteki artış ödeme yol
açar. Bu tür değişiklikler "siper ayağı"nm tipik bulgu­
larıdır. Bunları atrofi veya fibrozis izleyebilir. Diğer
yandan, ısıdaki ani keskin düşmelerle vazokonstriksi-
yon ve bölgesel kandaki viskozite artışı, iskemik hasa­
ra ve periferik sinirlerde dejeneratif değişikliklere ne­
den olabilir. Bu durumlarda damarsal hasar oluşur ve
yeniden ısınmayla yalnızca eksüdasyonla karakterli
geçirgenlik artışı belirginleşir. Eğer iskemi süresi
uzarsa, hipoksik değişiklikler ve etkilenen dokuların
infarktüsü (ayak ve parmak gangreni gibi) ile sonuçla­
nabilir.
Elektriksel Hasar
Elektriksel hasar ölümcül olabilir. Düşük voltaj akımına
(işyerinde veya evde), yıldırım çarpması veya yüksek ge­
rilim hattından yüksek voltaj akımına bağlı olarak mey­
dana gelebilir. Hasar (1) yanıklar ve (2) ventriküler fibri-
lasyon veya normal elektriksel uyarıların engellenmesi
nedeniyle kalp ve solunum merkezinin yetersizliği ol­
mak üzere iki tiptir. Hasarın tipi, şiddeti ve yanığın yay­
gınlık derecesi vücut içindeki elektrik akımının geçtiği
yola ve amperine bağlıdır.
İşyerlerindeki ve evlerdeki voltaj (120 veya 220V) ye­
terince yüksektir; düşük dirençli temas bölgelerinde (ıs­
lak deride olduğu gibi) ventriküler fibrilasyonu da içeren
ciddi hasara neden olabilecek yeterli akım vücuda iletile­
bilir. Eğer akımın geçişi yeterince uzun süreli olursa, gi­
riş ve çıkış bölgelerinde olduğu gibi iç organlarda da ya­
nık oluşturabilir. Çoğu evde kullanılan alternatif akımın
karakteristik bir özelliği, çarpan nesne (çıplak tel ya da
elektrik düğmesi) tutulduğunda, tetanik kasılmalara ne­
den olur. Bu yüzden cismin bırakılması çok güçleşebilir
ve akıma maruz kalma süresi de uzar. Bu, elektrik yanık­
larının yaygınlığının artmasına neden olabilir ve bazı ol­
gularda göğüs kaslarının kasılması ile asfiksiden ölüm
görülebilir. Yüksek gerilim hatlarından kaynaklanan
akımlarda da benzer zedelenme görülür. Ancak, akım
fazla olduğu için bunlarda medüller merkezlerin paralizi-
si ve yaygın yanıklar oluşur. Yıldırım çarpması da yüksek
voltajlı elektrik zedelenmesinin klasik bir nedenidir.
İyonizan Radyasyon Hasarı
Radyasyon yüksek hızlı partiküller ya da dalgalar şeklinde
dolaşan enerjidir. Radyasyon, elektromanyetik dalgaları
yayan enerjilerin geniş bir aralığına sahiptir: iyonize ve no-
niyonize radyasyon şeklinde ayrılır. Ultraviyole (UV), kızıl
ötesi ışık, mikrodalga ve ses dalgası gibi noniyonize rad­
290 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
yasyon enerjisi bir moleküldeki atomları hareket ettirebilir
ya da onların titreşmesine neden olabilir. Ancak bu enerji
elektronların atomlardan ayrılması için yeterli değildir.
Buna karşılık iyonize radyasyon sıkıca bağlı olan elektronları
yerinde sökecek kadar yeterli enerjiye sahiptir. Bir reaksiyon
zincirinde bu serbest elektronların diğer atomlarla çarpış­
ması yeni elektronların salmımına neden olur. Bu olay iyo-
nizasyon olarak adlandırılır. İyonize radyasyonun ana kay­
nakları: (1) Çok yüksek frekanslı elektromanyetik dalgalar
olan x-ışınlan ile gama ışınlan ve (2 ) yüksek enerjili nötron­
lar, alfa partikülleri (iki proton ve iki nötrondan oluşur) ve
beta partikülleridir (bunlar temel olarak elektronlardır). Bir­
leşik Devletler nüfusunun aldığı iyonize radyasyonun total
dozunun yaklaşık %18 kadarı sağlık hizmetleri ile ilgilidir
ve bunların büyük çoğunluğu medikal aletlerin ve radyo­
izotopların kullanımından kaynaklanmaktadır.
İyonizan radyasyon medikal uygulamada zorunludur,
ancak bu uygulama iki yanı keskin kılıç gibidir. Bu form­
daki radyasyon, kanser tedavisinde, tanısal görüntüleme­
de ve terapötik ya da tanısal radyoizotoplar olarak kulla­
nılmaktadır. Ancak, iyonizan radyasyon aynı zamanda
mutajenik, karsinojenik ve teratojeniktir. iyonize radyasyo­
nun dozunu, emilimini ve maruziyetini ifade etmede aşa­
ğıdaki terimler kullanılırlar:
• Curie (Ci) spontan bozunan bir radyonüklidin (radyo­
izotopun) her saniyedeki parçalanmalarını ifade eder.
Bir Ci her saniyedeki 3.7x l0 1 0 parçalanmaya eşittir.
• Gray (Gy) hedef doku tarafından absorbe edilen ener­
jiyi ifade eden bir birimdir. Dokunun bir gramı başına
1 0 4 erg enerjiyi absorbe etmesine karşılık gelmekte­
dir. Bir santigray (cGy) dokunun her bir gramının 100
erg enerjiyi absorbe etmesidir ve bu da dokunun ma­
ruz kaldığı 100 rad (R)'a eşdeğerdir. Şimdilerde medi­
kal alandaki konuşma dilinde bir cGy rad ile yer de­
ğiştirmiştir.
• Sievert (Sv) radyasyonun fiziksel etkilerinden çok biyo­
lojik etkilerine bağlı olan eşdeğer dozun birimini ifade
eder (rem adı verilen birimin yerini aldı). Radyasyonun
çeşitli tiplerinin meydana getirdiği hasarın boyutu ay­
nı absorbe edilmiş doz için farklıdır. Eşdeğer doz bu çe­
şitliliği kontrol eder ve tek tip bir ölçü birimi sağlar. Eş­
değer doz (sievert birimi olarak ifade edilen) absorbe edilen
dozun (gray olarak ifade edilen) radyasyonun göreceli biyo­
lojik etkinliği ile çarpımına karşılık gelir. Göreceli biyolo­
jik etkinlik radyasyonun tipine, radyasyona maruz ka­
lan dokunun tipine ve hacmine, maruz kalma süresine
ve bazı diğer biyolojik faktörlere (ileride bahsedilecek)
bağlıdır. X ışınlarının etkili dozu bilgisayarlı tomografi
(BT), diğer görüntüleme ve nükleer tıp işlemleri genel­
likle milisievert (mSv) olarak ifade etmektedirler.
Radyasyonun fiziksel özelliklerine ek olarak, onun biyo­
lojik etkileri yoğun olarak aşağıdaki faktörlere bağlıdır:
• Alınma hızı. Radyasyonun alınma hızı biyolojik etkiyi
önemli şekilde değiştirir. Işınsal enerjinin etkisi biriki­
ri (kümülatif) olmakla birlikte, bölünmüş dozlarda
alınması, hücrelere, aralarda bazı hasarların onarımı
için izin verir. Bu yüzden bölünmüş dozlarda alınan
ışınsal enerji, ancak aralardaki onarım süresi yetersiz­
se birikici (kümülatif) etki gösterir. Tümörlerde ışın te­
davisi, normal hücrelerin kendilerini onarma ve iyileş­
me yeteneğinin tümör hücrelerinkinden daha hızlı ol­
ması prensibinden yararlanır.
• Alan boyutu. Radyasyon alanının boyutu, etkilerinin
sonuçlarım büyük oranda etkiler. Büyük alanlara veri­
len küçük dozlar öldürücü olabilirken, küçük ve çev­
resi korunmuş bir alana verilen yüksek doza karşı vü­
cut kendini koruyabilir.
• Hücre proliferasyonu. iyonizan radyasyon DNA'yı ze­
delediği için, hızlı bölünen hücreler dinlenme evresin­
deki hücrelere göre daha duyarlıdır. DNA transkripsi­
yonunu bozan çok yüksek doz dışında, DNA hasarı
nöronlar ve kas hücreleri gibi bölünmeyen hücrelerde
yaşamla bağdaşır. Ancak, bölünen hücrelerde kromo­
zom anormallikleri ve mutasyonun diğer tipleri hücre
siklusunun kontrol mekanizmaları tarafından farke-
dilir. Bu da hücre çoğalmasının durmasına ve apopto-
za yol açar. Bu nedenle, anlaşılacağı üzere, yüksek hüc­
re döngüsü (turnover) olan gonadlar, kemik iliği, lenfoid
doku ve gastrointestinal sistemin mukozası gibi dokular
radyasyona çok duyarlıdır. Etkilenme sonrası oluşan
hasar kendini erken dönemde gösterir.
• Hipoksi. İyonize radyasyonun oluşturduğu DNA hasa­
rının en önemli mekanizması suyun radyolizisinden
kaynaklanan serbest oksijen türevlerinin üretimidir.
Hızlı büyüyen kötü damarlanmış tümörlerin orta kıs­
mında meydana gelebilen doku hipoksisi tümöre yö­
neltilen radyasyon tedavisinin etkinliğini ve zedelen­
menin yaygınlığını azaltabilir.
• Vasküler hasar. Radyasyona orta derecede duyarlı olan
endotel hücrelerinin hasarı, kan damarlarının daral­
masına veya tıkanmasına neden olabilir. Bu da iyileş­
me sürecinin aksamasına, kronik iskemik atrofiye yol
açabilir. Bu değişiklikler aylar hatta yıllar sonra ortaya
çıkabilir. Beyin hücrelerinin radyasyona duyarlılığının
düşük olmasına karşın, radyasyondan sonraki vaskü­
ler hasar, dokularda radyasyon hasarının geç etkileri­
nin ortaya çıkmasına neden olabilir.
DNA Hasarı ve Karsinogenez
İyonize radyasyonun en önemli hücresel hedefi DNA'dır.
İyonize radyasyonun neden olduğu ve kesin olarak ona­
rılamayan DNA hasarı mutasyonlara yol açar. Bu da yıl­
lar ya da dekadlar sonra kanser olarak ortaya çıkabilir.
İyonize radyasyon, DNA da tek ve çift sarmal kırıklar,
DNA ve proteinler arasında çapraz bağlar, baz dizilerin­
de hasarlanma gibi pek çok tip zedelenmeye neden ola­
bilir (Resim 7-14). Hayatta kalan hücrelerde basit defekt-
ler memeli hücrelerinde bulunan çeşitli enzim onarım
sistemleri tarafından onarılabilir (bakınız Bölüm 5). Bu
onarım sistemleri, hasardan sonra sinyal iletimini başla­
tan ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutated) ve hücre siklu-
sunu DNA' mn onarımı için geçici olarak yavaşlatan ya
da onarılamayan hücrelerin apoptozisini tetikleyen p53
gibi proteinlerin aktivasyonu aracılığıyla hücre siklusu­
nun düzenlenmesiyle bağlantılıdır. Ancak, çift sarmal kı­
rıkları onarılamadan kalıcı olabilir ya da lezyonlarm ona-
rımı mutasyonlara yol açacak şekilde kusurlu olabilir.
Eğer hücre siklusu kontrol noktası işlev görmezse (örne­
ğin, P53'deki mutasyondan dolayı) anormal hücreler ile
kararsız genomlar hayatta kalır ve sonunda tümör oluştu­
racak olan anormal kopyalar (klonlar) olarak büyüyebilir.
Fibrozis
Kanser radyasyon tedavisinin en yaygın görülen sonucu,
radyasyon alanında fibrozisin gelişmesidir (Resim 7-15).
 Fiziksel Ajanlarla Hasar 291

last aktivasyonuna neden olan kemokinler ile sitokinle-

IYONIZE rin salınımı, radyasyon aracılı fibrozisin gelişmesine kat­
RADYASYON kı sağlayan belli başlı faktörlerdir.

iyonizasyon
M O R F O L O Jİ
i
Serbest radikal
oluşumu Işınsal enerji hasarından hayatta kalan hücreler, delesyon,
Yüksek oksijen. kırıklar, translokasyonlar ve kopmalar (fragmantasyonlar)
basıncında artar *\ gibi çok çeşitli krom ozom al yapısal d eğ işikler gösterir.
M itotik iplikçikler sıklıkla düzensiz hale gelir; poliploidi ve
DNA hasarı anoploidi saptanabilir. N ü k le er şişm e, kromatinin yoğun­
laşması ve kümelenmesi oluşabilir, aynı zamanda nükleer

f
Başarısız ya da kusurlu onarım
t------- - T --------
Hücre bölünmesinin
baskılanması
DNA onarımı ve
membranda kırıklar izlenebilir. A p o p to z görülebilir. Ple-
om orfik nükleuslu ya da birden fazla nükleuslu dev hücre­
dokunun yenilenmesi leri de içeren anormal nükleer şekilli hücreler oluşabilir ve
1
yıllarca kalabilir. Işınsal enerjinin son derece yüksek doz dü­
zeylerinde nükleer piknoz gibi hücrenin ölmekte olduğunu
Başarısız ya da Ek
dönüştürücü
haber veren görünümler hızlı bir şekilde gözükebilir.
kusurlu onarım
olaylar Işınsal enerji, D N A ve nükleusu etkilemesine ek olarak,

I f
Fetus veya germ
Karsinogenez
hücreleri: teratogenezis
Resim 7 -1 4 iyonize radyasyonun D N A ’ya etkileri ve sonuçları.
D N A ’ya etkiler, doğrudan ya da en önemlisi serbest radikal
oluşumu ile dolaylı yoldan gerçekleşebilir.
Fibrozis, radyasyondan haftalar ya da aylar sonra ölü pa-
rankimal hücrelerin yerinin bağ dokusu ile yer değiştir­
mesi şeklinde gerçekleşir ve skar ile yapışıkların (adhez-
yonlarm) oluşumuna neden olabilir (bakınız Bölüm 2).
Zaten söz edildiği gibi, iyonize radyasyon vasküler hasa­
ra ve bunun sonucu olarak da doku iskemisine neden
olur. Vasküler hasar, iyonize radyasyonla doku kök hüc­
relerinin öldürülmesi, inflamatuar reaksiyona ve fibrob-
sitoplazmik şişme, mitokondriyal distorsiyon ve endoplaz-
mik retikulumun dejenerasyonunu içeren çeşitli sito p laz­
m ik değişiklikleri başlatabilir. Sitoplazma membranı bo­
zulur ve fokal defektler görülebilir. Hücresel pleomorfizm,
dev hücre oluşumu, nükleustaki değişiklikler ve m itotik şe­
killer, radyasyondan zedelenen hücreler ile kanser hücrele­
rinin benzer m orfolojik özellikleridir. Bu benzerlik, radyas­
yondan etkilenen dokularda, tüm ör hücresi bulunup bulun­
madığını saptamaya çalışan patologlar için can sıkıcı bir so­
rundur.
Radyasyona uğrayan dokularda ışık mikroskopik düzey­
de vasküler değişiklikler ve interstisyel fibrozis belirgindir
(Resim 7-15). Hemen radyasyon sonrası dönemde, damar­
larda sadece dilatasyon görülebilir. Daha sonra ya da daha
yüksek dozlarda, endotelyal hücre şişmesi, vakuolizasyon,
hatta kapiller ve venüller gibi küçük damarların duvarlarının
total nekrozu ile parçalanmalarını da içeren çeşitli dejenera-
tif değişiklikler görülebilir. Etkilenen damarlar rüptüre ola-

Resim 7 -1 5 Boyun bölgesinin radyasyon tedavisiyle oluşan tükürük bezlerinin fibrozisi ve vasküler değişiklikler. A , Normal tükürük bezi;
B, radyasyonun yol açtığı fibrozis; C, fibrozis ile arterioler skleroz ve fibrointimal kalınlaşmadan oluşan vasküler değişiklikler. V, Damar
lümeni; I, kalınlaşmış intima.
(A-C, Dr. M elissa Upton'un Arşivinden; Washington Üniversitesi Patoloji Bölümü, Seattle, Washington.)
292 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

BEYİN
bilir ve/a tromboza uğrayabilir. Daha sonra, radyasyona • Erişkin - dirençli
uğrayan dokulardaki damarlarda belirgin daralma, vasküler • Embriyonik - nöronların
lümenin tıkanması ve medial tabakanın kalınlaşması ile ka­ ve gliyal hücrelerin
destrüksiyonu
rakterli kollajenöz hyalinizasyon ve endotel hücresi prolife- (haftalar - aylar)
rasyonu görülebilir. Bu sırada genellikle radyasyon alanında DERİ
skarlaşmaya ve büzülmeye yol açan interstisyel kollajen ar­ Eritema, ödem (erken)
tışı belirginleşebilir. Pigmentasyon bozuklukları
(haftalar - aylar)
Atrofi, kanser
(aylar - yıllar)
Organ Sistemlerine Etkiler ■AKCİĞERLER
Ödem
Resim 7-16 radyasyon zedelenmesinin ana sonuçlarını ARDS
göstermektedir. Evvelce söz edildiği gibi, en duyarlı or­ interstisyel fibrozis
(aylar - yıllar)
ganlar ve dokular gonadlar, hematopoetik ve lenfoid dokular
ile gastrointestinal sistem mukozasıdır. Çeşitli organlarda, LENF NODLARI
• Akut doku kaybı
radyasyona akut maruz kalmanın etkileri için tahmin • Atrofi ve fibrozis
edilen eşik değerler Tablo 7-7'de gösterilmiştir. Burada (geç)
hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişikliklerin ya-
nısıra, iyonize radyasyona çevresel ve mesleki maruz kal­ GASTROİNTESTİNAL
manın neden olduğu kanserler de aşağıda özetlenmiştir: TRAKT
• Mukozal hasar
• Hematopoetik ve lenfoid sistemler. Hematopoetik ve len­ (erken)
foid sistemler ışınsal hasara aşırı duyarlıdır ve burada • Ülserasyon (erken)
• Duvarın fibrozisi
özellikle değinilecektir. Yüksek dozlarda ve geniş alan­ (geç)
lara radyasyonun uygulanmasından sonraki saatler
içinde dalak ve lenf nodlarmda büzülme ve şiddetli
lenfopeni oluşturur. Radyasyon, dolaşan kandaki ve
dokulardaki (lenf nodları, dalak, timus, bağırsaklar) GONADLAR
lenfositleri doğrudan parçalar. Ölümcül olmayan doz­ • Testis (destrüksiyon)-
Spermatogonya
larda radyasyona dayanabilen kök hücrelerden (köken Spermatidler
aldığı hücrelerden) rejenerasyon hemen başlar ve haf­

Erken
Sperm
talar ile aylar içinde, kandaki lenfosit sayısının norma­ • Överler (destrüksiyon)
Germ hücreleri
le dönmesini sağlarlar. İlk başta dolaşan granülosit sa­ Granüloza
yısı yükselebilir; ancak ilk haftanın sonuna doğru düş­ hücreleri
meye başlar ve ikinci haftanın sonunda sıfıra yakın dü­ • Gonadların atrofisi
ve fibrozisi (geç)
zeylere düşebilir. Hasta yaşarsa, normal granülosit sa­
yısının oluşması iki-üç aylık bir süreyi gerektirebilir. KAN VE KEMİK
İLİĞİ
Trombositler de etkilenir; ancak sayılarında aşağı dü­ • Trombositopeni
zeylere kadar inme granülositlerinkinden daha geç gö­

Erken
• Granülositopeni
zükür ve düzelmesi de benzer şekilde gecikir. Kemik • Anemi
iliğindeki eritrositlerin öncüllerini de içeren hematopo­ • Lenfopeni
etik hücreler de ışınsal enerjiye çok duyarlıdır. Eritro­
sitler radyasyona dirençlidir; ancak, eritrositlerin kö­
ken aldığı hücreler değildir. Bunun sonucu olarak iki-
üç hafta sonra anemi ortaya çıkar ve aylarca sürebilir.
• Çevresel maruz kalma ve kanser gelişimi. Mutasyonlara Resim 7-16 Radyasyon zedelenmesinin ana m orfolojik sonuçları­
uğramış, bölünme kapasitesine sahip bir hücre kanser­ nın gözden geçirilmesi. Erken değişiklikler saatler-haftalar, geç deği­
şiklikler ise aylar-yıllar içinde gözükür. ARDS, akut respiratuar dist-
leşme potansiyeline sahiptir. Bu yüzden herhangi bir
res sendromu.
organın radyasyona maruz kalması sonucunda tümör

Tablo 7-7 Organlar Üzerine Akut Radyasyon Etkilerinin Tahmin

sıklığı artar. Kanser gelişme riskini artıran radyasyon
Edilen Eşik Dozları
düzeyini belirlemek çok zordur. Ancak, lOOmSv doz­
Sağlık Üzerine Etkiler Organ D oz (Sv) larda gerçekleşen akut ya da uzun süreli maruz kalma­
nın, kanseri de içeren ciddi sonuçlara neden olabilece­
Geçici sterilite Testisler 0.15
ği konusunda çok az kuşku vardır. Hiroşima ve Naga-
Hematopoezin baskılanması Kemik iliği 0.50 zaki'deki bombalamadan hayatta kalanlarda çeşitli or­
Geçici deri etkileri (ör. eritem) Deri 1 .0 - 2 .0 ganlardaki tümörlerin (tiroid, meme ve akciğer gibi) ve
Kalıcı sterilite Överler 2 .5-6.0 löseminin sıklığında, Çernobil kazasından sağ kalan­
Geçici saç kaybı Deri 3.0-5.0 larda tiroid kanserlerinde artış olduğu ve neoplastik
hastalıklar için radyasyon tedavisi alan hastalarda -
Kalıcı sterilite Testisler 3.5
özellikle çocuklarda- "ikincil kanser'Yerin sık görülme­
Katarakt Gözün lensi 5.0
si bunu kanıtlamaktadır. Fukushima santralinde 2010
 -:.-a
ıgg
& \ • i
Tablo 7 -8 Tüm Vücut Iyonize Radyasyonunun Etkileri
0-1 Sv 1-2 Sv
Hasarın ana alanı Hiç Lenfositler
Ana belirti ve bulgular - Orta derecede lökopeni
Zamanlama - 1 gün-1 hafta
Öldürücülük - Hiç
yılındaki tsunamiden sonra oluşan radyasyon sızıntısı­
nın bu bölgedeki kanser insidansını arttıracağından
endişe duyulmaktadır.
® Mesleki maruz kalma ve kanser gelişimi. Radon, uranyu­
mun kendiliğinden bozulmasından oluşan ve her yer­
de bulunabilen bir ürünüdür. Karsinojenik ajanlar alfa
partikülü yayan iki radon bozulma ürünüdür (polon-
yum-214 ve -218 ya da "radon kızları") ve yarılanma
ömürleri kısadır. Bu partiküller akciğerde birikirler ve
uranyum madencilerinde kronik maruziyet akciğer
karsinomalarma neden olabilir. Radon düzeyleri, ma­
denlerde bulunan miktarlarla kıyaslanacak kadar çok
yüksek olan evler de risklidir. Ancak, ortalama ev or­
tamlarında radonun akciğer kanseri riskine bir katkısı­
nın olabileceğini gösteren kanıt yok ya da çok azdır.
Total Vücut Radyasyonu
Vücudun büyük bir kısmı radyasyona maruz kaldığında,
küçük dozlarda bile çok zararlı etkiler görülebilir. Bir Sv'-
nin altındaki dozlar belirti oluşturmaz ya da minimaldir.
Ancak yüksek dozlara maruz kalma akut radyasyon
sendromları olarak bilinen etkilere neden olabilir. Bu du­
rum gittikçe artan yüksek dozlarda hematopoetik doku­
ları, GİS'i ve MSS'ni etkileyebilir. İyonize radyasyona
tüm vücudun maruz kalması ile ilişkili sendromlar Tablo
7-8'de özetlenmiştir.
(Ş Ö ZET_______________________________________
Radyasyon Hasarı
• İyonize radyasyon, hücreleri doğrudan veya su ya da mo-
leküler oksijenden serbest radikaller oluşturarak dolaylı
yoldan zedeleyebilir.
• iyonize radyasyon, D N A ’yı zedeler. Bu nedenle germ hüc­
releri, kemik iliği ve gastrointestinal sistem gibi hızlı bölü­
nen hücreler radyasyon zedelenmesine çok duyarlıdır.
• Tam olarak onarılamayan D N A hasarı, etkilenen hücrele­
rin neoplastik dönüşümüne (transformasyonuna) zemin
hazırlayan mutasyonlara yol açabilir.
• İyonize radyasyon, parankimal hücrelerinin iskemik nek­
rozuna ve fibröz doku ile yer değiştirmesine yol açan vas-
küler hasara ve skleroza neden olabilir.
BESLENME HASTALIKLARI
Gelişmiş ülkelerdeki insanlar kalorilerden ve mevcut şiş­
manlıktan kurtulmak için uğraşıp, yediklerinin aterosk-
leroz ve hipertansiyona katkısından endişe ederken, ge­
lişmekte olan ülkelerde milyonlarca insan açlıktan öl­
mekte veya hemen açlık sınırında yaşamaktadır. Bu yüz­
den, beslenememe ve aşırı beslenmenin her biri sağlığın
başlıca kaygısıdır.
sS
E S
ig l
Beslenme Hastalıkları 293
2-10 Sv 1 0 -2 0 Sv >50 Sv
Kemik iliği ince bağırsak Beyin
Lökopeni, kanama, Diyare, ateş, elektrolit Atalcsi, koma,
epilasyon, kusma dengesizliği, kusma konvülziyonlar, kusma
4-6 hafta 5-14 gün 1-4 saat
Değişken (% 0-80) % 100 % 100
Malnütrisyon
Sağlıklı bir diyet, (1) vücudun günlük metabolik ihtiyacı
için karbonhidrat, yağ ve protein formunda yeterli ener­
jiyi, (2 ) yapısal ve fonksiyonel proteinler ile yağların sen­
tezinde yapı taşları olarak kullanılan esansiyel (hatta
esansiyel olmayan) aminoasitleri ve yağ asitlerini, (3) ya­
şamsal metabolik reaksiyonlarda koenzim veya hormon
olarak görev yapan vitaminler ile, kalsiyum ve fosfat gibi
yapısal komponentler için önemli mineralleri sağlar. Pri­
mer malnütrisyonda bu komponentlerin biri veya tümü
diyette eksiktir. Aksine, sekonder veya koşullu malnütris­
yonda diyette besinlerin alımı yeterlidir, malnütrisyon,
besin malabsorpsiyonu, besin kullanımı veya depo bo­
zukluğu, aşırı kayıp veya artmış gereksinimlerden kay­
naklanır. Sekonder malnütrisyonun nedenleri üç genel,
ancak örtüşen, kategoride gruplanabilir: Gastrointestinal
(GI) hastalıklar, kronik tüketici hastalıkları ve akut kritik
hastalık.
Malnütrisyon yaygın bir durumdur, dikkat çekici ola­
bileceği gibi gözden de kaçabilir. Diyet yetersizliğinin sık
nedenlerinden bazıları aşağıda sıralanmaktadır:
• Yoksulluk. Evsiz insanlar, yaşlı kişiler ve yoksulların
çocukları, eser besin eksikliklerine ek olarak, sıklıkla
protein enerji malnütrisyonuna (PEM) maruz kalır.
Fakir ülkelerdeki kuraklık, tahıl azlığı ve kümes hay­
vanı ölümleri ile birlikteki yoksulluk, çocuklar ve eriş­
kinlerin kötü beslenmesine zemin hazırlar.
• Bilgisizlik. Varlıklı kişiler dahi süt çocukları, gençler ve
gebelerdeki artmış besin ihtiyacının farkında olmaya­
bilir. Çeşitli yiyeceklerin besin içeriği konusundaki
bilgisizlik de malnütrisyon gelişiminde rol oynar. Ör­
neğin; (1 ) demir eksikliği sıklıkla, sadece yapay sütle
beslenen infantlarda gelişir, (2 ) bazı diyetlerin ana
maddesi olan rafine pirinç yeterli miktarda tiamin
içermez ve (3) eğer ek olarak verilmezse, okyanuslar­
dan uzak bölgelerdeki su ve gıdalar sıklıkla iyottan
yoksundur.
• Kronik alkolizm. Alkolikler, bazen PEM gösterse de da­
ha sıklıkla diyet eksikliği, gastrointestinal emilim bo­
zukluğu, anormal besin tüketimi ve depolanması, art­
mış metabolik gereksinim ve kayıp hızındaki artışının
sonucu olarak, özellikle tiamin, pridoksin, folat ve A
vitamini gibi çeşitli vitaminlerin eksikliğine maruz ka­
lır. Kronik alkoliklerde tiamin eksikliğinin anlaşılama­
ması, geri dönüşü olmayan beyin zedelenmesine yol
açabilir (örn. Korsakoff psikozu, Bölüm 22'de tartışıl­
maktadır) .
® Akut ve kronik hastalıklar. Bazal metabolizma hızı
(BMH) çoğu hastalıkta artar (geniş yanıklı hastalarda
iki katı olabilir). Sonuçta, tüm besinlerin günlük ge­
reksiniminde artış olur. Bu beslenme ihtiyaçlarının
anlaşılamaması iyileşmeyi geciktirebilir. PEM, sıklıkla
294 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
metastatik kanserli hastalarda görülür (daha sonra
anlatılacak).
* Kişisel diyet kısıtlaması. Anoreksia nervoza, bulimia ve
bu kadar aşikar olmayan yeme bozuklukları, vücut
görünümünden kaygı duyan veya makul olamayan
kardiyovasküler hastalıklara yakalanmaktan çok kor­
kan kişilerin büyük bir kısmında görülür (anoreksia
ve bulimia bu bölümde ayrıca anlatılmaktadır).
• Diğer nedenler. GI hastalıklar, edinsel ve herediter ma-
labsorbsiyon sendromları, spesifik ilaç tedavileri (bazı
özel besinlerin alınım veya kullanımını bloke edenler)
ve total parenteral beslenme (TPB) diğer malnutrisyon
nedenleridir.
Bu bölümün devamı beslenme hastalıklarının genel bir
gözden geçirilmesi tarzındadır. Protein enerji malnütris-
yonu (PEM), anoreksia ve bulimia, vitamin ve eser mine­
rallerin eksiklikleri, obezite ve ateroskleroz ve kanserin
diyetle olan ilişkisinin kısa bir değerlendirmesine özel
önem verilmiştir. Diğer besinler ve beslenme konuları ise
kitabın spesifik hastalıklar kısmında tartışılmıştır.
Protein-Enerjji Malnutrisyomu
Şiddetli PEM ciddi, sıklıkla ölümcül bir hastalıktır. Yok­
sul ülkelerde yaygın olup, çocukların %25'inden fazlasını
etkiler. Bu ülkelerde, çok küçük çocuklar arasmda yük­
sek ölüm oranına başlıca katkısı olan hastalıktır. Örnek
olarak, Birleşmiş Milletler 2009'da, kurak Batı Afrika ül­
kesi olan Nijerde 5 yaş altındaki 800.000 çocuğun kötü
beslendiğini ve malnütrisyonun bu populasyonun bebek
ve çocuklarındaki başlıca ölüm nedeni olduğunu bildir­
miştir.
PEM, diyetle alman tüm kalori ve proteinin vücudun
gereksinimini karşılayamamasmdan kaynaklanan bir
klinik sendrom yelpazesi olarak ortaya çıkar. Marasmus
ve kwashiorkor, bu yelpazenin iki ucu olarak bilinir.
Fonksiyonel açıdan önemli bir nokta, vücutta iki protein
kompartmanı olduğudur: somatik protein kompartmanı,
iskelet kaslarındaki proteinlerce temsil edilir; viseral
protein kompartmanı ise, başta karaciğer olmak üzere,
viseral organlardaki protein depoları tarafından temsil
edilir. Bu iki kompartman farklı biçimde düzenlenir. So­
matik kompartman marasmusta daha ciddi olarak etkile­
nirken, viseral kompartman kwashiorkorda daha belir­
gin olarak azalır. Normalden az beslenmenin klinik de­
ğerlendirilmesi birazdan tartışılıp, devamında marasmus
ve kwashiorkorun klinik tabloları tanımlanacaktır.
PEM'in, bütün dünyada yaygın olarak kurbanları ço­
cuklardır. Normal ağırlığının %80'inden fazla kilo kaybe­
den bir çocuk kötü beslenmiş olarak kabul edilir. PEM
tanısı, çok ağır formlarında kolaydır. Hafif ile orta form­
larında genel yaklaşım standart tablolarla verilen boy ile
vücut ağırlığını karşılaştırmaktır. Yağ depoları, kas kitle­
si ve serum proteinleri diğer yardımcı parametrelerdir.
Yağın kaybı ile ölçülen deri (deri ve subkutan dokuyu
içeren) kalınlığı azalır. Malnütrisyon durumunda doku
proteini de yıkılır. Somatik protein kompartmanı yıkıma
uğradığında, ortaya çıkan kas kitlesindeki azalma, kol
çevresinin incelmesi ile anlaşılır. Serum protein (albu­
min, transferrin, vd.) düzeyleri, viseral protein kompart-
manınm yeterliliğinin ölçümünü sağlar.
Marasmus
Yaş, boy ve cins olarak normal kilosunun %60'ı düzeyine
inen bir çocuk marasmus olarak kabul edilir (Resim 7-17,
A). Marasmik bir çocuk, somatik protein kompartmanı-
nm azalması ve yıkımı sonucunda kas kitlesinin kaybı ve
gelişme geriliği gösterir. Bu, vücudun enerji kaynağı için
aminoasitleri kullandığı bir uyumun sonucu olarak göz­
lenir. İlginç olan, yaşam için daha öncelikli ve kritik olan
viseral protein kompartmanmm, sadece çok az bir kayba
uğramasıdır. Bu yüzden, serum albumin düzeyleri normal
ya da sadece hafif düşüktür. Kas proteinlerine ek olarak,
deri altı yağ dokusu da serbestleşip, yakıt olarak kullanı­
lır. Leptin (daha sonra "Obezite" altında tartışılıyor) üre­
timinin düşük olması, hipotalamik-hipofizer-adrenal ak­
sı daha fazla kortizol üretimi için uyarır ve bu şekilde li-
poliz desteklenir. Kas ve deri altı yağ dokusunun kayıp­
larıyla ekstremdeler aşın incelir. Kıyaslandığında, baş vü­
cuda göre aşırı büyük görünür. Anemi ve multivitamin
eksikliği tabloları ile özellikle, T-hücre aracılı immün ye­
tersizliğin kanıtları vardır. Bu yüzden, zaten zayıflamış
vücuda ek bir stress yükleyecek olan eşlik eden enfeksi­
yonlar genellikle bulunur.
Kwashiorkor
Kwashiorkor protein kaybı, göreceli olarak total kalori
kaybından daha fazla olduğunda oluşur (Resim 7-17, B).
Bu, çok erken sütten kesilen ve daha sonra hemen sade­
ce karbonhidrat diyeti ile beslenen Afrikalı çocuklar ara­
sında görülen en yaygın malnütrisyon formudur (Gha­
na' daki Ga dilinden gelen Kwashiorkor adı, çocukta, di­
ğer bir kardeşin doğumu ile ortaya çıkan hastalığı tanım­
lar). Ayrıca, kwashiorkor prevalansı yoksul Güneydoğu
Asya ülkelerinde de yüksektir. Daha az şiddetli formları,
kronik diyareli kişilerde protein emilemediğinden veya
kronik protein kaybı olan durumlarda (örn. protein kay­
bettirici enteropatiler, nefrotik sendrom ve geniş yanık­
lar sonrası) tüm dünyada ortaya çıkabilmektedir.
ABD'de bazı geçici diyetler veya süt yerine pirinç kay­
naklı içeceklerin konulması sonucu oluşan nadir kwashi­
orkor olguları bildirilmektedir.
Kwashiorkorda, (marasmusun aksine) belirgin prote­
in yoksunluğu, visseral protein kompartmanmm şiddetli
kaybı ile ilişkilidir. Ortaya çıkan hipoalbuminemi, yaygın
veya lokalize ödeme yol açar (Resim 7-17). Şiddetli kwashi-
orkorlu çocukların ağırlığı tipik olarak normalin %60 ile
%80'idir. Bununla birlikte, artmış su retansiyonu (ödem)
nedeniyle gerçek ağırlık kaybı maskelenir. Yine maras­
musun aksine, deri altı yağ dokusu ve kas kitlesi nispe­
ten korunur. Bu kompartmanlardaki hafif kayıplar da
ödem tarafından maskelenebilmektedir.
Kwashiorkorlu çocuklarda birbirini izleyen hiperpig-
mentasyon, deskuamasyon ve hipopigmentasyon tarzın­
da, kar tanelerini andıran karakteristik deri lezyotılan gö­
rülür. Saç değişiklikleri, renk kaybı veya ardarda soluk ve
koyu renk bantlaşma, düzleşme, incelme ve saç kökleri­
nin saçlı deriye sıkı yapışmaması tarzındadır. Kwashior-
koru marasmustan ayıran diğer özellikler arasında, bü­
yümüş (lipoproteinlerin taşıyıcı protein komponentinin
sentezinin azalması sonucu) yağlı karaciğer ve uyuşukluk,

Resim 7-17 Çocukluk malnütrisyonu. A , Marasmus. Kas kitlesi ve subkutan yağın kaybı dikkat çekiyor. Baş, aşırı zayıf vücuda göre çok
büyük görülüyor. B, Kwashiorkor. Bebekte asit ve yüz, kollar ve bacaklarda şişme şeklinde izlenen yaygın ödem.
(A, Clinic Barak’dan Reisebericht, Kenya)
isteksizlik ve iştah kaybı gibi bulgular vardır. Marasmus-
taki gibi, vitamin eksiklikleri ile sekonder enfeksiyonlar ve
immünitede defektler bulunması olasıdır. Kwashiorkorda
enfeksiyonların yol açtığı inflamasyon, malnütrisyonu
alevlendiren katabolik fazı doğurur. Marasmus ve kwas-
hiorkorun herbiri spektrumun iki ucunu temsil eder ve
aralarında önemli ölçüde örtüşme söz konusudur.
Sekonder Protein-Enerji Malnütrisyonu
Sekonder PEM'in görülme sıklığı kronik hastalar ve has­
tanede yatanlarda yaygındır. Sekonder PEM'in özel ağır
bir formu olan kaşeksi sıklıkla ilerlemiş kanserli hastalar­
da gelişir (Bölüm 5). Kayıp çok fazla belirgindir ve sıklık­
la ölümün habercisidir. İştah azalması bunu kısmen açık­
layabilmekle birlikte, kaşeksi iştah azalmadan önce görü­
lebilir. Altta yatan mekanizmalar karmaşıktır, ama tü­
mör hücrelerince sekrete edilen proteolizis-indükleyici fa k ­
tör gibi "kaşektinleri" ve ileri evre tümörlere vücudun ya­
nıtının bir parçası olarak salman sitokinleri, özellikle
TNF'i, içermektedir. Her iki tip faktör direkt olarak iske­
let kası proteinlerinin yıkımını uyarır. TNF gibi sitokinler
lipid depolarından yağın serbestleşmesini de uyarır.
M OR FO LO Jİ
PEM'de anatom ik değişikliklerin başlıcaları; (1 ) büyüme ge­
riliği, (2 ) kw a shio rkord a p e rife rik ödem ve (3) marasmus-
ta daha belirgin olm ak üzere kas atrofisi ve vücutta yağ
kaybı vardır.
K w ashiorkorda karaciğ er marasmusun aksine, büyük
ve yağlıdır. Siroz gelişimi ise seyrektir.
Fiziksel Ajanlarla Hasar 295
K w ashiorkorda (seyrek olarak marasmusta) ince ba­
ğırsak villus ve m ikrovillusların kaybı ve mukozal atrofi ile
b irlikte gland krip tlerin de m ito tik indekste azalma gözlenir.
Böyle olgularda, daha sık olarak disakkaridaz eksikliği ta r­
zında görülen, eş zamanlı ince bağırsak enzim lerinin kaybı
ortaya çıkar. Bu yüzden kw ashiorkorlu süt çocukları baş­
langıçta laktata toleranssızdır ve tüm üyle süte dayalı diyete
iyi yanıt verm eyebilir. Tedavi ile mukozal değişiklikler geri
döner.
K em ik iliği, kw a shio rkor ve marasmusun her ikisinde,
e ritro s it öncüllerinin sayısında belirgin azalmaya bağlı ola­
rak hipoplastik olabilir. Bu bozukluğun ne kadarının p ro te­
in ve folat eksikliğine, ne kadarının transfe rrin ve serulop-
lazmin sentezindeki azalmaya bağlı olduğu belli değildir. So­
nuçta, anemi genellikle vardır ve sıklıkla h ip o kro m ik-m ikro -
sitiktir. Ancak, eş zamanlı folat eksikliği m ikst m ikro sitik-
m akrositik anemiye yol açabilir.
Kötü beslenen annelerden doğan ve yaşamının ilk bir iki
yılında PEM geçiren süt çocuklarında beyinde, serebral at­
rofi, nöron sayısında azalma, beyaz maddede miyelinasyon
bozukluğu ortaya çıktığını bazı araştırıcılar bildirm ektedir.
Farklı b irço k değişiklik arasında (1 ) tim ik ve lenfoid at­
rofi (kw ashiorkorda, marasmustan daha belirgindir), ( 2 )
araya giren enfeksiyonlar, özellikle de endem ik helm intler
ve diğer parazitlerin neden olduğu anatom ik değişiklikler,
(3) iyot ve vitam in gibi gerekli diğer m addelerin eksiklikle­
ri bulunabilir.
Anoreksia Nervoza ve Bulimia
Anoreksia nervoza, belirgin kilo kaybı ile sonuçlanan, ki­
şinin kendini isteyerek aç bırakması durumudur. Buli­
mia, hastanın aşırı yemek yemesi ve ardından kendini
296 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
kusmaya zorlama durumudur. Bulimia, anoreksia ner-
vozadan daha yaygındır ve daha iyi prognoz gösterir.
Kadınlarda %l-2, erkeklerde ise %0,1 sıklıkta ortaya çı-
kabilebilmektedir. Ortalama başlangıçı 20'li yaşların ba­
şıdır. Anorelcsiya nervoza da esas olarak zayıflamayı ve
zayıflığını sürdürmeyi bir takıntı yapan, evvelce sağlıklı
genç kadınlarda ortaya çıkar.
Anoreksia nervozada klinik bulgular genellikle şid­
detli PEM'e benzer. Ek olarak, endokrin sistem üzerin­
deki etkileri belirgindir. Düşük GnRH sekresyonu (so­
nuçta luteinizan hormon ve folikül stimülan hormon
sekresyonu azalır) ile ortaya çıkan amenorenin görülme­
si, hemen hemen bir tanısal özellik olacak kadar yaygın­
dır. Diğer yaygın bulgular; tiroid hormon salgısında
azalma sonucu soğuk intoleransı, hipotermi, bradikardi,
konstipasyon, deri ve saç değişiklikleridir. Ayrıca, de-
hidratasyon ve elektrolit bozuklukları sık bulgulardır.
Deri kurur ve pullanır, kanda karotenlerin fazlalığı ne­
deniyle sarı benekli olabilir. Vücut kılları artabilir, fakat
genellikle ince ve soluktur (lanugo). Kemik dansitesi,
muhtemelen düşük östrojen düzeyine bağlı olarak, post-
menopozal dönemdeki osteoporoz hızlanmasını taklit
edecek şekilde azalır. Şiddetli PEM'de beklenildiği gibi,
anemi, lenfopeni ve hipoalbuminemi bulunabilir. Ano­
reksia nervozanm en büyük komplikasyonu kardiak
aritmiye yatkınlık ve ani ölümdür. Her ikisi de hipoka-
lemiye bağlı gelişir.
Bulimiada devamlı yemek yeme kuraldır. Özellikle
karbonhidratlar olmak üzere aşırı miktarda yiyecek alı­
nır ve hemen kusulur. Menstrüel düzensizlikleri yaygın
olmakla birlikte, gonadotropin düzeyleri ve kiloları nor­
male yakın olduğu için bulimialı hastaların %50'sinden
daha azında amenore oluşur. Başlıca tıbbi komplikas­
yonları sürekli zorlamalı kusma ile kronik laksatif ve di-
üretik kullanımı ile ilişkilidir. Bunlar; (1) hastayı kardiak
aritmilere yatkın hale getiren elektrolit dengesizliği (hi-
pokalemi), (2) mide içeriğinin akciğere aspirasyonu, (3)
özofagus ve midede yırtılmalar olarak sıralanabilir. Yine
de bu sendromun spesifik bulgu ve belirtisi yoktur. Tanı
hastanın kapsamlı psikolojik değerlendirmesine dayan­
malıdır.
Vitamin Eksiklikleri
Vitaminlerin tek tek fonksiyonlarını ve bunların yeter­
sizlik sonuçlarını özetlemeden önce, bazı genel yorum­
lar aşağıda sıralanmıştır.
• Sağlıklı olmak için 13 vitamin gereklidir; dördü-A,
D, E ve K-yağda, geri kalanı suda erir. Yağda ve suda
eriyen vitaminler arasındaki ayırım önemlidir. Yağda
eriyen vitaminler vücutta daha kolaylıkla depo edil­
melerine karşın, yağ malabsorbsiyonu durumunda
sindirim fonksiyonlarının bozukluğu nedeniyle, emi-
limleri azalmaktadır (Bölüm 14).
• Bazı vitaminler-öncül steroidlerden D vitamini, intes­
tinal mikrofloradan biotin ve K vitamini, bir esansiyel
aminoasit olan triptofandan ise niasin- endojen ola­
rak sentezlenebilir. Bu endojen senteze bakmaksızın,
bir diyette tüm vitaminlerin sağlanması sağlıklı ol­
mak için zorunludur.
• Tek bir vitaminin eksikliği seyrektir. Tek veya multipl
vitamin eksikliği eşzamanlı PEM içinde bulunabilir.
İlerleyen bölümlerde, A, D ve C vitaminlerinin geniş yel­
pazeli fonksiyonları ve eksikliklerindeki morfolojik de­
ğişiklikleri nedeniyle daha detaylı olarak sunulmuştur.
Bunu, geri kalan -E, K, ve B kompleks- vitaminlerin ve
bazı minerallerin eksikliklerinde ana sonuçların listelen­
diği bir özet izlemektedir.
A Vitamini
A vitamini, benzer biyolojik aktivite gösteren retinol, re­
tinal ve retinoik asitin bulunduğu bir grup ilişkili yağda
eriyen maddelerin genel adıdır. Retinol, A vitamininin
kimyasal adı ve transport formudur. Retinol esteri ise
depo şeklidir. Yaygın kullanılan terim olan retinoidler,
yapısal olarak A vitamini ile ilişkili olan, ancak mutlaka
A vitamininin aktivitesine sahip olmayan doğal veya
sentetik kimyasal maddelerdir. Karaciğer, balık, yumur­
ta, süt ve tereyağı gibi hayvansal gıdalar, diyetteki öncül
A vitamininin önemli kaynağıdır. Havuç, kabak ve ıspa­
nak gibi sarı ve yeşil yapraklı sebzeler büyük miktarda
karotenoid sağlar. Bunlar vücutta aktif A vitaminine me­
tabolize edilen provitaminlerdir. Karotenoidler diyetteki
A vitamininin yaklaşık %30'unu karşılar. Bunların en
önemlisi olan p-karoten, büyük oranda A vitaminine
çevrilir. A vitamininin diyette önerilen miktarı, A vita­
mini ve p-karotenin her ikisinin öncülünü kapsayacağı
için retinol miktarı ile ifade edilir.
Tüm yağlarda olduğu gibi, karotenler ve retinoidlerin
sindirimi ve emilimi için, safra ve pankreas enzimleri
gereklidir. Retinol (genellikle retinol ester olarak alınır)
ve p-karoten bağırsak duvarından emilir; burada p-karo-
ten retinole çevrilir (Resim 7-18). Retinol daha sonra ka­
raciğer hücrelerine alındığı yerde apoplipoprotein E re­
septörü vasıtasıyla şilomikronlarla taşınır. Vücudun A
vitamini rezervlerinin %90'mdan fazlası karaciğerde ve
çoğunlukla sinüzoidler etrafındaki yıldızımsı (Stellate
hücre: Ito hücresi) hücrelerde depolanır. Yeterli bir di­
yetle beslenen sağlıklı bir kişide bu rezervler en az 6 ay­
lık vücudun gereksinimini karşılamak için yeterlidir.
Karaciğerde depolanan retinol esterleri serbestleştirile­
bilir. Retinol salınmadan önce karaciğerde sentezlenen
retinol-bağlayan spesifik bir protein (RBP)'e bağlanır.
Retinol ve RBP'in periferik dokulara alınması, hücre yü­
zey RBP reseptörlerine bağlıdır. Hücrelere alındıktan
sonra retinol serbestleşir ve RBP kana geri döner. Reti­
nol periferik dokularda retinil ester olarak depolanabilir
veya retinoik asit formuna oksitlenebilir.
Fonksiyonu, insanda A vitamininin en iyi bilinen fonk­
siyonları şunlardır:
• Az ışıkta normal görüşün sürdürülmesi
• Özelleşmiş epitel hücrelerinin, özellikle de mukus sal­
gılayan hücrelerin, diferansiasyonunun desteklenmesi
• Enfeksiyonlara bağışıklığı arttırılması (özellikle kıza­
mıklı çocuklarda)
Ayrıca, retinoidler, p-karoten ve bazı ilgili karotenoidler
antioksidan ve fotoprotektif ajanlar olarak fonksiyon ya­
pabilir. Retinoidler embriyonik gelişmede, hücre farklı­
laşma ve çoğalmasında, lipid metabolizmasında etkileri
olan geniş biyolojik etkilere sahiptir.
 Beslenme Hastalıkları 297

• A vitamini ve retinoidler, mukus salgılayan epitelin dü­

zenli farklılaşmasında önemli rol oynar. Bir eksiklik du­
rumunda, epitel, yassı epitel metaplazisine uğrar ve
KAYNAKLAR

keratinize epitele diferansiye olur. A vitamini kaynak­

lı etkin bir asit olan all-frans-retinoik asit (ATRA) etki­
lerini, myeloid hücrelerin farklılaşmasını düzenleyen
retinoik asit reseptörlerine (RAR) bağlanarak gösterir.
Et ürünleri Sebzeler Bu birleşme, ATRA'nm akut promiyelositik lösemi
(A Vitamini öncülü) (Karotenler, provitamin A) (APML)'de düzelmeyi indükleyici önemli bir yeteneği
için temel oluşturur. Bu lösemide, t(15:17) translokas-
yonu (Bölüm 11), kromozom 17'deki truncated RARA
geninin kromozom 15'deki PML geniyle füzyonu ile
n sonuçlanır. Füzyon geni miyeloid hücre olgunlaşması
için gerekli genlerin ekspresyonunu bloke eden anor­
mal bir RAR'ı kodlar. ATRA'nm farmakolojik dozları
blokajı kırar, malign promiyelositlerin nötrofillere di-
İNTESTİNAL feransaisyonunu ve ölümünü sağlar. Diğer konvansi-
HÜCRE yonel kemoterapötik ajanlar veya arsenik tuzlan ile
kombine edildiğinde, ATRA terapisi APML için sık­
lıkla küratiftir. Retinoik asit görmede etkili değildir.
• A vitamini vücudun enfeksiyonlara direncinde rol oy­
KARACİĞERE nar. A vitamini takviyesi, diyarenin bazı formlarına
TAŞINMA Şilomikronlardaki retinol bağlı ölüm ve morbidite oranlarını azaltabilir. Aynı
Apolipoprotein E şekilde, kızamıklı okul öncesi çocuklarda bu destek
reseptörü
özellikle kötü beslenenlerde, hastalığın göz hasarı ve
KARACİĞERDE körlüğe varan komplikasyonlarını ve mortaliteyi azal­
DEPOLANMA tabilir.
A vitamininin enfeksiyonlar üzerindeki etkisi, me­
kanizmaları belli olmamakla birlikte, muhtemelen
immün sistemi bir ölçüde uyarabilmesinden kaynak­
DOKULARA
Retinol/retinol bağlayıcı protein (RBP) lanır. Enfeksiyonlar A vitamininin bioyararlanımmı
TAŞINMA*•
4# azaltabilir. Olası mekanizma, karaciğerde RBP sente­
zini engelleyen akut-faz cevabını uyarmasıdır. Hepa-
PERİFERİK tik RBP' de düşme, dolaşan retinolde azalmaya yol
DOKULAR Retinol ◄ — ► Retinil esterleri açar, A vitamininin dokudaki miktarı azalır. Diyareli
A
hastalıklarda A vitamininin yararlı etkisi, bağırsak
Oksidasyon epitelinin tamiri ve bütünlüğünün korunması ile iliş­
kilidir.
Retinoik asit
E ksiklik Durumları. A vitamini eksikliği, tüm dünyada
Resim 7 -1 8 A Vitamini metabolizması kötü beslenme ya da yağ malabsorbsiyonu sonucu orta­
ya çıkar. Çocuklarda A vitamini depoları enfeksiyonlar­
la boşalır. Yenidoğanlarda vitamin emilimi de yetersiz­
dir. Çölyak hastalığı, Crohn hastalığı ve kolit gibi malab-
• Görme süreci, A vitamini içeren 4 çeşit pigmenti kap­ sorbsiyon sendromlu erişkin hastalarda, diğer yağda eri­
sar: rod hücrelerinde bulunan rodopsin, ışığa en faz­ yen vitaminlerin azlığı ile eş zamanlı A vitamini eksikli­
la duyarlı pigment olup, bu nedenle azalmış ışıkta ği gelişebilir. Bariatrik cerrahi ve yaşlılarda laksatif ola­
önemlidir. Koni hücrelerinde bulunan üç ayrı iodop- rak sürekli mineral yağı kullanımı da eksikliğe yol aça­
sinin herbiri parlak ışıkta özel renklere yanıt verir. bilir. A vitamini eksikliğinin etkileri aşağıda anlatılmak­
Retinolden rodopsin sentezi üç yolla olur: (1) all- tadır:
frans-retinale oksidasyon, (2 ) 1 1 -cz's-retinale izomeri-
zasyon, (3) rodopsine dönüşmek için opsin ile etkile­ • Daha önce anlatıldığı üzere, A vitamini rodopsin ve
şim. Bir ışık fotonu 11-cz's-retinalin all-trans-retinale diğer görme pigmentlerinin bir komponentidir. A vi­
izomerizasyonuna ve görme sinyali oluşmasıyla so­ tamini eksikliğinin en erken belirtilerinden birinin,
nuçlanan rodopsinin bir dizi konfigürasyon değişik­ özellikle az ışıkta belirginleşen görme yetersizliği (ge­
liklerine neden olur. Bu süreçte, (membran potansi­ ce körlüğü) olması sürpriz değildir.
yelindeki değişiklikler yoluyla) sinirsel bir uyarı üreti­ • A vitamini eksikliğinin diğer etkileri, A vitamininin
lir ve retinadaki sinirler vasıtasıyle beyne iletilir. Ka­ epitelyal hücre diferansiasyonun sürdürülmesindeki
ranlık adaptasyonu sırasında, all-irans-retinallerin bir rolü ile ilgilidir (Resim 7-19). Kalıcı eksikliği, yassı epi­
kısmı yeniden 1 1 -ds-retinale dönüştürülürse de çoğu tel metaplazisi ve keratinizasyonla sonuçlanan bir seri
retinole indirgenerek retinada kaybolur. Bu da retino- değişikliğe yol açar. En yıkıcı değişiklikler gözlerde
lün devamlı diyetle alımınmm gerekli kılar. oluşur ve kseroftalmi (kuru göz) olarak adlandırılan kli-
298 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
VİTAMİN A EKSİKLİĞİ
Resim 7 -1 9 Vitamin A eksikliği. Gözde ve özelleşmiş epitel/al yüzeylerde keratinize metaplazi oluşumunun başlıca sonuçları ve epitelyal
neoplazı gelişimindeki rolü. Gece körlüğü ve immün yetmezlik burada gösterilmiyor.
nik durum ile sonlanır. Normal lakrimal ve mukus sal­
gılayan epitel, keratinize epitele dönüştüğünden önce
konjunktiva kuruluğu (kserozis konjunktivae) olur.
Bunu küçük, opak plaklar şeklinde bir keratin debris
oluşumu (Bitot lekeleri), son olarak, korneanın yumu­
şaması ve yıkımı (keratomalazi) ile seyreden pürüzlü
korneal yüzeyin erozyonu ve tam körlük izler.
• A vitamini eksikliği, üst solunum yolu ve üriner siste­
mi döşeyen epitelin keratinize çok katlı yassı epitelle
yer değiştirmesine (yassı epitel metaplazisi) de yol aça­
bilir. Solunum yollarının mukosiliyer epitelinin kaybı,
bu hastaları akciğer enfeksiyonlarına yatkın hale geti­
rebilir. Üriner sistem boşluklarına dökülen keratin
debrisleri de böbrek ve mesane taşlarına zemin hazır­
lar. Hiperplazi ve epidermisin hiperkeratinizasyonu, de­
ri eklerinin kanallarındaki tıkaçlanma ile, folliküler
veya papüler dermatoza neden olabilir.
• A vitamini eksikliğinin bir diğer çok ciddi sonucu im­
mün yetersizliktir. İmmünitedeki bu bozukluk, kıza­
mık, pnömoni ve infeksiyöz diyare gibi yaygın görü­
len enfeksiyonlarda çok daha yüksek mortaliteye yol
açar. A vitamini eksikliğinin srk olduğu dünyanın ba­
zı bölgelerinde diyete A vitamini takviyesi infeksiyöz
hastalıklara bağlı mortalite oranını %20-30 düşürür.
A Vitamini Toksisitesi. Kısa ve uzun süreli aşırı A vita­
mini her iki tarzda alımı toksik belirtileri ortaya çıkara­
bilir. Bazı vitamin üreticilerinin tavsiye ettiği megadozlar
bu nedenle sorunludur. Akut A hipervitaminozun belir­
tileri ilk olarak 1597'de Kuzey kutbunda karaya oturan
bir gemide marangoz olan Gerrit de Veer tarafından ta­
rif edildi. Tayfalarla birlikte kutup ayısının karaciğerini
yedikten sonra gelişen ciddi belirtileri günlüğünde yaz­
dı. Bu uyarıcı öyküyü akılda tutarak, akut A vitamini
toksisitesinin balina, köpek balığı ve hatta ton balığının
karaciğerini yiyen kişilerde de tanımlandığı, yeme mace­
rası arayanlar tarafından dikkate alınmalıdır!
Akut A vitamini toksisitesi; başağrısı, baş dönmesi,
kusma, stupor ve bulanık görme gibi tümü beyin tümö­
rüyle karışabilen belirti ve bulgulan içerir. Kronik toksi-
site kilo kaybı, anoreksia, bulantı, kusma, kemik ve ek­
lem ağrısı ile birliktedir. Retinoik asit, osteoklast üretimi
ve aktivitesini uyararak, kemik rezorbsiyonunda artışa
ve bunun sonucunda kırık oluşumu için yüksek riske yol
açar. Akne tedavisi için kullanılan sentetik retinoidler bu
komplikasyonlarla ilişkili olmamakla birlikte, iyi bilinen
teratojenik etkisi nedeniyle retinoidleri gebelikte kullan­
maktan kaçınmalıdır.
D Vitamini
Yağda eriyen D vitamininin başlıca fonksiyonu kalsiyum
ve fosforun normal kan düzeylerini devam ettirmektir.
Bu yeteneği ile raşitizm (epifizleri henüz kapanmamış
olan çocuklarda), osteomalazi (yetişkinlerde) ve hipokal-
semik tetani gibi kemik hastalıklarının önlenmesi için
gereklidir. Tetani yönüyle D vitamini, iyonize kalsiyu­
mun hücre dışı sıvı kompartmanmdaki uygun konsant­
rasyonunu devam ettirir. Yetersizlik geliştiğinde hücre
dışı kompartmanda iyonize kalsiyumda düşme, sürekli
kas uyarımına (tetani) neden olur. Burada dikkatimizi D
vitamininin kan kalsiyumunu düzenlemedeki fonksiyo­
nuna odaklıyoruz.
M etabolizm ası. İnsanların başlıca D vitamini kaynağı,
solar (güneş ışığı ile) veya yapay ultraviole (UV) ışınları­
nın katkısıyla, bir öncül olan 7-dehidrokolesterolün en-
dojen olarak fotokimyasal dönüşümü ile deride üretimi­
dir. Bu maddenin ışınlanması ile vitamin D 3 olarak bili­
nen kolekalsiferol oluşur, basitleştirmek adına bu bölüm­
de bu madde için D vitamini terimi kullanılmıştır.
Normal şartlarda gerekli D vitamininin yaklaşık %90’ı
güneşe maruz kalan deride 7-dehidrokolesterolden endo-
jen olarak elde edilir. Bununla birlikte, siyahlar melanin
pigmentasyonu yüzünden deride daha düşük düzeyde D
vitamini üretimine sahip olabilirler (belki UV-kaynaklı
kanserlere karşı korunmada küçük bir değeri var). Kalan
az bir kısmı ise, derin deniz balıkları, bitkiler ve tahıl gi­
bi besin kaynaklarından elde edilir. Bitki kaynaklarında
D vitamini, bir öncül formu olan ergosterol bulunur; da­
ha sonra vücutta D vitaminine dönüştürülür.
 n ^ T r a w n r n " ' ...........
D vitamininin metabolizması aşağıdaki başlıklar ha­
linde gösterilebilir (Resim 7-20):
1. D vitamininin bağırsaktaki diğer yağlarla birlikte emi-
limi veya derideki öncüllerinden sentezi,
2. Kanda a 1-globüline (D vitamini-bağlayıcı protein)
bağlanması ve karaciğere taşınması,
3. Karaciğerde 25-hidroksilaz ile 25-hidroksi vitamin D
(25-OH-D)'ye dönüşmesi,
4. Böbrekte a-phidroksilaz ile 25-OH-D’nin 1,25 dihid-
roksivitamin D [l,25-(OH)2-D]'ye dönüşmesi (biyolo­
jik olarak D vitamininin en aktif şekli).
A . NORMAL D VİTAMİNİ METABOLİZMASI
Resim 7 -2 0 A , Normal D vitamini metabolizması. B, D vitamini
eksikliği. Renal hidroksilaz (1) için gerekli madde eksikliği vardır,
1,25 (O H )2-D eksikliğine (2) yol açar; bu bağırsaktan kalsiyum ve
fosforun eksik emilimine (3), sonuçta her ikisinin serum düzeyinin
azalmasına (4) neden olur. Hipokalsemi paratiroid bezini (5) uyarır
ve kemikten kalsiyum ve fosforun serbestleşmesine ( 6 a) yol açar.
Aynı anda, parathormon (PTH) idrarla fosforun atılımını ( 6 b), kal­
siyumun ise tutulmasını sağlar. Sonuçta, serum kalsiyum düzeyleri
normal veya normale yakın iken, fosfat düşüktür, bu yüzden kemik
mineralizasyonu bozuktur (7).
z ztm m m mmsm\
Beslenme Hastalıkları 299
Renal l,25-(OH)2-D üretimi üç mekanizma ile düzen­
lenir:
• Hipokalsemi parathormonun (PTH) sekresyonunu uyarır.
PTH'da, a 1-hidroksilazı aktive ederek 25-OH-D'nin
l,25-(OH)2-D'e dönüşmesini arttırır.
• Hipofosfatemi, a r lıidroksilazı direkt olarak aktive eder;
böylece l,25-(OH)2-D oluşumunu arttırır.
s Bir geri bildirim döngüsü ile, artmış l,25~(OH)2-D dü­
zeyleri a-phidroksilazm etkisini inhibe ederek bu me-
tabolitin sentezini azaltır (l,25-(OH)2-D düşmesi zıt
etki yapar).
Fonksiyonları. Retinoidler ve steroid hormonlara benzer
tarzda, l,25-(OH)2-D yüksek afiniteli bir nükleer resep­
töre bağlanarak etki eder. Sonra düzenleyici DNA zincir­
lerine bağlanır ve spesifik hedef genlerin transkripsiyo­
nunu uyarır. l,25-(OH)2-D reseptörleri vücuttaki tüm
nükleuslu hücrelerde bulunur. Kalsiyum ve fosfor home-
ostazı dışında çeşitli biyolojik aktivitelere neden olan sin­
yalleri de iletirler. Yine de, D vitamininin en iyi bilinen
fonksiyonu ince bağırsaklar, kemikler ve böbreklerdeki
etkisi yoluyla, kalsiyum ve fosforun normal kan düzeyi­
nin sürdürülmesi ile ilgilidir (Resim 7-20).
D vitamininin aktif formu:
• Kalsiyumun intestinal emilimini enterositlerdeki kalsi­
yum transportunu düzenleyerek uyarır.
® Distal renal tutuluşlarda kalsiyum geri emilimini uyarır.
• Kan kalsiyumunu düzenlemek için PTH ile birlikte etki
eder. Bunu, kısmen osteoblastlardaki RANK ligandı-
nm düzeyini, osteoblast öncüllerindeki RANK resep­
törlerini aktive ederek sağlar. RANK aktivasyonu, os-
teoklast diferansiasyonu ve kemik rezorpsiyon faali­
yetlerini arttıran sinyaller üretir (Bölüm 20)
• Kemik mineralizasyonunu sağlar. D vitamini, yassı ve
uzun kemiklerin gelişimi sırasında epifiz kıkırdağı ve
osteoid matriksin mineralizasyonu için gereklidir.
Kalsiyumun depo edilmesini sağlayan, kalsiyum-bağ-
layıcı protein osteokalsini sentezlemek için osteoblast-
ları uyarır.
Dikkat edilirse, kemikteki D vitamininin etkileri kalsiyu­
mun kan düzeyine bağlıdır: Bir yandan, hipokalsemik
durumlarda PTH ile birlikte l,25-(OH)2-D, kan düzeyle­
rini desteklemek için kemikten kalsiyum ve fosforun re-
zorpsiyonunu arttırır. Diğer yandan, normokalsemik du­
rumlarda D vitamini, osteoid matriks ve epifiz kıkırda­
ğında kalsiyum depolanması için de gereklidir.
Eksiklik D urum ları
Büyümekte olan çocuklardaki raşitizm ve yetişkinlerde
osteomalazi, tüm dünyadaki yaygın iskelet sistemi hasta­
lıklarıdır. Bunlar D vitamini ve kalsiyumun eksik olduğu
diyetlere bağlı gelişebilir, ancak güneş ışığından az yarar­
lanma (örn. aşırı örtülü kadınlar, sık gebelik ve bunları
izleyen laktasyon nedeniyle D vitamini eksikliği olan an­
neden doğmuş çocuklar ve güneşi az olan kuzey ülkele­
rinin insanları) muhtemelen daha önemlidir. Raşitizm ve
osteomalazinin daha az rastalanan nedenleri 1,25 (OH)2-
D'nin düşük sentezine ve fosfat kaybına neden olan re­
nal hastalıklar ve malabsorbsiyon bozukluklarıdır. Raşi­
tizm ve osteomalazi yüksek risk grupları dışında nadiren
oluşmakla birlikte, yaşlılarda kemik kaybı ve kalça kırık-
300 B Ö L Ü M 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar
larma yolaçan D vitamini eksikliğinin daha hafif formla­
rı (Vitamin D yetersizliği de denir) yaygındır. Çalışmalar,
D vitamininin demineralizasyonu önlemede de önemli
olabileceğini gösteriyor. D vitamini reseptörlerinin bazı
genetik varyantlarının, osteoporozun bazı ailesel formla­
rı ve yaşlanmadaki kemik minerallerinin hızlanmış kay­
bı ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır (Bölüm 20).
Neden ne olursa olsun, D vitamini eksikliği hipokalse-
miye yol açmaya eğilimlidir. Bu da PTH üretimini uyarı­
rın PTH (1) Renal ctj-hidroksilazi aktive ederek, aktif D
vitamini miktarı ve kalsiyum emilimini arttırır, (2 ) kemik­
lerden kalsiyumu serbestleştirir, (3) renal kalsiyum atılı-
mmı azaltır, (4) fosfatın böbreklerden atılmamı arttırır.
Böylece, serum kalsiyumu normale yakın düzeye getirile­
bilir, ancak hipofosfatemi devam eder. Bu nedenle kemik
mineralizasyonu bozuktur ya da kemik döngüsü hızlıdır.
Normal kemik gelişimi ve sürekliliğinin kısa bir şekil­
de özetlenmesi raşitizm ve osteomalazidekı morfolojik de­
ğişiklikleri anlamayı kolaylaştırır. İskelet sistemindeki
uzun tubuler kemiklerin oluşumu endokondral kemik­
leşme ile sürdürülürken, düz kemiklerin gelişiminde int-
ramembranöz kemikleşme söz konusudur. İntramemb-
ranöz kemik oluşumu sırasında mezenkimal hücreler
doğrudan osteoblastlara farklılaşıp kalsiyumun birikece­
ği osteoid matriksi sentez eder. Aksine, endokondral ke­
mikleşmede epifiz plaklarında büyüyen kıkırdak geçici
olarak mineralize olur. Daha sonra, sürekli olarak rezorb-
siyona uğrayarak, kemiği oluşturmak için mineralize
olan osteoid matriks ile yer değiştirir (Resim 7-21, A).
M ORFOLOJİ
R aşitizm ve osteom alazinin her ik isin d e ki tem el bo­
z u k lu k m in eralize olm am ış k e m ik m a trik si fazlalı­
ğıdır. Raşitik çocukların büyüyen kem iklerinde meydana
Resim 7-21 Raşitizm. A , Küçük bir çocuğun normal kostokondral bileşkesi. Kıkırdağın çit tarzında gelişimi ve kıkırdaktan yeni kemiğe
düzenli geçiş dikkati çekiyor. B, Raşitik kostokondral bileşkede kıkırdağın çit tarzında gelişimi kayboluyor. Daha koyu trabeküller iyi
gelişmiş kemik yapısı; daha soluk trabeküller kalsifiye olmamış osteoid içerir. C, Raşitik bir çocukta kötü mineralize kemik oluşumu
nedeniyle bacakların yay gibi eğrilmesi dikkati çekiyor.
(B, Dr. Andrew E. Rosenberg'un izniyle, Massachusetts General Hospital, Boston, M a s s a c h u s e tts .)
gelen değişikliklere epifiz kıkırdağındaki geçici kalsifikasyo-
nun yetersizliği eklenir ve enkondral kem ik büyümesi bozu­
lur. Raşitiklerde sırayla şu olaylar meydana gelir:
• Geçici kalsifikasyonun yetersizliği ile kıkırdak hücreleri­
nin olgunlaşamaması ve bü tünlüklerinde bozulmaya bağ­
lı epifizer kıkırdakta aşırı büyüme
• Çoğu kem ik iliğine doğru ilerleyen, bozuk şekilli, kalıcı,
düzensiz kıkırdak kitleleri
• Yetersiz mineralize olmuş kartilaginöz artıklarda oste­
oid m atriksin birikim i
• Kıkırdağın yerini osteoid m atriksin düzenli biçimde alma­
sının aksamasıyla osteokondral birleşimin genişlemesi ve
dışa doğru büyüm e göstermesi (Resim 7-21, B)
• Yetersiz mineralizasyon gösteren, zayıf ve bozuk şekilli
kem ikte stresler ve m ik ro fra k tü rle r sonucu oluşan di­
sorganize zonda, fib ro b la st ve kapillerlerin anorm al artı­
şı
• Gelişen kem iklerin yapısal sertliğinin kaybolmasına bağlı
iskelette deformasyon
İskeletteki büyük değişiklikler raşitik proçesin şiddetine, sü­
resine ve kısmen de tutulan kem ik üzerindeki yüke bağlıdır.
Süt çocuklarında, em ekleme esnasında baş ve göğüs daha
büyük basınca uğrar. Yumuşak oksipital kem ikler düzleşe­
b ilir ve paryetal kem ikler basmakla içeriye çökebilir. Baskı­
nın kalkmasıyla kem ikler esnek bağlantıları nedeniyle tek­
ra r önceki pozisyona dö n e r (k ra n io ta b e s). O steoid faz­
lalığı fro n tal çık ın tı yapar ve kafatasında köşeli görünüm
oluşturur. Göğüs kafesinde şekil bozukluğu kostokondral
birleşim de osteoid doku veya kıkırdağın aşırı büyümesiyle
"raşitik tespihler" oluşturur. M etafizer bölgelerinin zayıf­
laması nedeniyle solunum kasları tarafından çekilen kosta-
lar içeri çöker ve bunun sonucu sternum öne doğru çıkıntı
yapar (güvercin göğsü d e fo rm itesi). Diafragmanın ke­
narındaki içe çekilme, kosta kafesinin en alt sınırında tora-
sik kaviteyi kuşatarak H arriso n çentiğini oluşturur. Pelvis

deform e olabilir. Y ürüm eye başlayan bir çocukta raşitizm
geliştiğinde, d e fo rm ite le r daha çok verteb ra, pelvis ve uzun
kem ikleri (örn . tibia) etkileyerek dikkat çekecek derecede
lom ber lordoz ve bacaklarda eğrileşmeye neden o lu r
(Resim 7-21, C).
Yetişkinlerde, D vitam ini eksikliği yaşam boyu devam
eden norm al kem ik rem odelizasyonunu bozar. O steoblast-
larcayeni üretilen osteoid m atriksin mineralizasyonu yete r­
sizdir. Bu da osteom alazi için kara kte ristik olan, kalıcı oste-
oidin aşırı m iktard a üretilm esine yol açar. Kem ik konturları
etkilenm em ekle b irlikte , kem ik zayıf olup, daha sıklıkla fe­
m u r boynu ve v e rte b ra gövdesini tutan, küçük veya büyük
fra ktü rle re yatkındır. H isto lojik incelemede, mineralize o l­
mayan osteoid, daha bazofilik olan norm al m ineralize tra-
beküller üzerinde (hematoksilen-eozin ile pembe boyanan)
kalın b ir m atriks tabakası halinde görülebilir.
Toksisite. Uzun süre güneşte kalmak, aşırı D vitamini
oluşumuna neden olmaz. Fakat oral olarak alman mega-
doz vitamin hipervitaminoza yol açabilir. Çocuklarda, D
hipervitaminozu böbrek gibi organların yumuşak dokula­
rında metastatik kalsifikasyona neden olabilir. Yetişkin­
lerde, kemik ağrısı ve hiperkalsemi yapar. İlginç bir nok­
ta ise, bu vitaminin yeterince yüksek dozlarının güçlü bir
potansiyel rodentisid (kemirgen öldürücü) olmasıdır!
C Vitamini (Askorbik Asit)
Suda eriyen C vitamininin eksikliği, büyüme çağındaki
çocuklarda esas olarak kemik hastalığına, çocuk ve erişkinler­
de ise kanama ve yara iyileşme defektleri ile karekterize
"skorbüt" gelişimine neden olur. İngiliz Kraliyet Donan-
ması'nm, 18. yüzyıl sonunda denizde kaldıkları uzun sü­
re boyunca skorbüt hastalığını önlemek amacıyla, limon
ve limon suyu vermeye başladığı denizcilere 'limeys' la­
kabı takılmıştır. Askorbik asit 1932'lerde saptandı ve
sentezlendi. D vitamininin aksine, insanda askorbik asit
C VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ
\
BOZUK KOLLAJEN YAPIMI
Zayıf damar desteği sonucu kanamaya yatkınlık
Periost ve
eklemler
Resim 7 -2 2 C vitamini eksikliğinin bozuk kollajen yapımına bağlı başlıca sonuçları. Bunlar damar desteğinin zayıflığına bağlı kanamaya
yatkınlık, osteoid matriksin yetersiz olması ve bozuk yara iyileşmesidir.
Beslenme Hastalıkları 301
endojen yolla sentez edilmez ve alımı diyetteki besine
bağlıdır. C vitamini, süt ve diğer hayvan ürünleri (kara­
ciğer ve balık) ile bazı meyve ve sebzelerde bolca bulu­
nur. Çok kısıtlayıcı diyetler dışında tüm diyetler yeterli
miktarda C vitamini sağlar.
Fonksiyonu. Askorbik asit çeşitli biyosentez aşamaların­
da hidroksilasyonu ve ara reaksiyonları hızlandırmada
etki eder. C vitamininin bu konuda saptanabilen en açık
fonksiyonu, inaktif öncüllerinden prolil ve lizil hidroksi-
laz aktivasyonudur. Böylece prokollajenin hidroksilasyo­
nu sağlanır. Yeterli hidroksile olmayan prolcollajen sabit
bir sarmal yapı oluşturamaz veya çapraz bağlar yeterli ol­
maz. Bu yüzden, fibroblastlardan salmımı bozulur. Salı­
nan bu moleküller gerümeye dirençsiz olduğundan daha
fazla çözünebilir ve daha kolay enzimatik parçalanmaya
uğrar. Hidroksiprolini en yüksek oranda içeren kollajen,
en çok etkilenen moleküldür. Skorbütte kan damarların­
daki kollajenin etkilenmesi ile kanamaya eğilim olur. Ay­
rıca, C vitamini eksikliğinde, prolin hidroksilasyondaki
etkilerinden bağımsız olarak, kollajen polipeptidlerinin
sentezi baskılanır.
C vitamini antioksidan özelliklere de sahiptir. Bunlar
arasında, serbest radikalleri direkt olarak temizleme ve E
vitamininin antioksidan formunu yenileyen metabolik
reaksiyonlara katılma bulunur.
E ksiklik Durumları. C vitamini eksikliğinin sonuçları
Resim 7-22'de gösterilmektedir. Gıdalarda bolca askor­
bik asit bulunduğundan skorbüt, küresel bir sorun ol­
maktan çıkmıştır. Bazen varlıklılarda bile, hatalı ve yeter­
siz beslenme tarzları ile karakterli gruplarda-özellikle
yaşlı kişilerde, yalnız yaşayan insanlarda ve alkolilder-
de-sekonder nedenlerle eksiklik durumu oluşabilmekte-
dir. Nadiren, skorbüt peritoneal dializ ve hemodializ ya­
pılan hastalar ile anormal maddeleri yemeyi alışkanlık
edinenlerde görülebilir.
Toksisite. C vitamini megadozlarınm gribi engelleyeceği,
en azından belirtilerini azaltacağı yönündeki yaygın ina-
Diğer etkiler
Osteoblastlar
Yetersiz osteoid Bozuk yara iyileşmesi
sentezi
302 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile ilgili Hastalıklar

niş kontrollü klinik çalışmalara dayanmamaktadır. Bazı
hafif iyileşme etkileri, muhtemelen askorbik asitin hafif
antihistaminik etkisi sonucudur. Çok fazla C vitamini
hızla idrarla atılır. Ancak, ürilcozüriye ve aşırı demir yük­
lenmesine potansiyel oluşturacak demir emiliminde artı­
şa neden olabilir.
Diğer vitaminler ve bazı esansiyel mineraller kısaca Tab­
lo 7-9 ve Tablo 7-10'da tanımlanmıştır. Folik asit ve B 1 2
vitamini Bölüm ll'd e tartışılmıştır.
• Marasmus kas kitlesi ve yağ kaybının yol açtığı, serum al-
bümininin kısmen korunduğu, b ir deri bir kem ik kalma ile
karakterize hastalıktır. D iyetleri protein ve protein dışı
alınan kaloriden ciddi olarak yoksundur.
• Anoreksia nervoza kişinin kendini aç bırakması durumu
olup, amenore ve düşük tiro id horm onlarına ait m ultipl
b e lirtileri vardır. Bulimia, aşırı yeme alışkanlığı sonrası
kendini kusmaya zorlama durumudur.
• A ve D vitam ini yağda eriyen vitam inle rdir ve aktiviteleri
çok çeşitlidir. C vitam ini ve B vitam ini ailesi üyeleri suda
eriyebilir (Vitam inlerin fonksiyonları ve eksiklik sendrom-
larının listesi için Tablo 7-9’a bakınız).

C) ÖZET
Beslenme Hastalıkları
• Prim er (PEM) yoksul ülkelerde çocuk ölüm lerinin en yay­ Obezite (Şişmanlık)
gın nedenidir. İki ana p rim er PEM sendromu, marasmus
ABD'de obezite epidemik oranlara ulaşmıştır. Obezite-
ve kwashiorkordur. Sekonder PEM kro n ik hastalıklarda
nin prevalansı, 1960 ve 2008 yılları arasında %13'ten
ve son dönem kanser hastalarında (kaşeksinin sonucu
%34'e çıkmıştır. 2009'larda 20-75 yaş arası Amerikalıla­
olarak) ortaya çıkar.
rın %6 8 'i fazla kiloluydu. Aynı ölçüde korkutucu olan,
• Kw ashiorkor hipoalbuminemi, yaygın ödem, yağlı karaci­
erişkinlerdeki obezitenin de güçlü bir göstergesi olan ço­
ğer, deri değişiklikleri ve im m ünitede defektlerle karakte-
cukluk obezitesinin de, bu dönemde 2 ile 3 kat artmış ol­
rizedir. N orm al kalorili, ancak protein m iktarı düşük di­
masıdır. Son çalışmalar, epidemik obezitenin Hindistan
yet nedeniyle olur.
gibi gelişmekte olan ülkelerde de hızla yayıldığını göste-

Tablo 7 -9 Vitaminler: Başlıca Fonksiyonları ve Eksiklik Sendromları

Vitam in Fonksiyonları Eksiklik Sendromları

Yağda Eriyenler
A Vitamini Görme pigmentinin komponenti Gece körlüğü, kseroftalmi, körlük
Özelleşmiş epitellerin devamlılığı Yassı epitel metaplazisi
Enfeksiyonlara direncin sağlanması Enfeksiyonlara yatkınlık (özellikle kızamık)
D Vitamini Kalsiyum ve fosforun bağırsaktan emilimini ve Çocuklarda raşitizm
kemik mineralizasyonunu hızlandırır. Erişkinlerde osteomalazi
E Vitamini Başlıca antioksidan; serbest radikalleri temizler Spinoserebellar dejenerasyon
K Vitamini Prokoagülanların—faktör II (protrombin), VII, Kanama diyatezi
IX ve X; Protein C ve Protein S’in hepatik
karboksilasyonunda kofaktördür.

Suda Eriyenler

B-, Vitamini (tiamin) Pirofosfat olarak, dekarboksilasyon Kuru ve yaş beriberi, Wernicke sendromu, Korsakoff
reaksiyonlarında koenzimdir. sendromu
B2 Vitamini (riboflavin) Çoğu enzimlerin ara metabolizmalarında Çeliozis, stomatit, glossit, dermatit, korneal damarlanma
kofaktörler olan flavin mononükleotid ve flavin
adenin dinükleotid koenzimlerine dönüşür.
Niasin Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) ve NAD Pellegra—(3 D): demans, dermatit, diare
fosfat (NADP) ile birleşir; çeşitli oksidasyon-
redüksiyon (redoks) reaksiyonlarına katılır.
B6 Vitamini (piridoksin) Türevleri çok sayıda ara reaksiyonda Çeliozis, glossit, dermatit, periferik nöropati
koenzim olarak işlev görür.
B12 Vitamini Normal folat metabolizması ve DNA sentezi Kombine sistem hastalığı (megaloblastik anemi ve
için gereklidir. posterolateral spinal kord trakt dejenerasyonu)
Spinal kord traktı miyelinasyonunun sürekliliği
C Vitamini Çoğu redoks reaksiyonunda ve kollajenin Skorbüt
hidroksilasyonunda işlev görür.
Folat DNA sentezinde tek-karbon ünitelerinin Megaloblastik anemi, nöral tüp defektleri
kullanımı ve transferinde esansiyeldir.
Pantotenik asit Koenzim A ’nın yapısına girer Deneysel olmayan bir sendrom bilinmemektedir
Biotin Karboksilasyon reaksiyonlarında kofaktördür Açıkça tanımlanmış bir klinik sendrom yoktur
 Beslenme Hastalıkları 303

Tablo 7-10 Seçilmiş Eser Elementler ve Eksiklik Sendromları

Element Fonksiyon Eksikliğin Temeli Klinik Ö zellikler

Çinko Başta oksidazlar olmak üzere enzimlerin
komponenti
Demir Çeşitli demir içeren metalloenzimlerde olduğu
gibi hemoglobinin esansiyel komponenti
iyot Tiroid hormonunun komponenti
Bakır Sitokrom C oksidaz, dopamin (3-hidroksilaz,
tirozinaz, lizil oksidaz ve çapraz-bağlı
kollajende bilinmeyen bir enzimin
komponenti
Flor Mekanizması bilinmiyor
Selenyum Glutatyon peroksidazın komponenti
E vitamini ile birlikte antioksidan
Artifisyel diyetlerdeki yetersiz
takviye
Diğer diyet bileşenleri tarafından
emilimin engellenmesi
Doğumsal metabolizma kusurları
Yetersiz diyet
Kronik kan kaybı
Yiyecek ve sudan yetersiz alımı
Artifisyel diyetlerde yetersiz alımı
Emiliminin engellenmesi
Toprak ve sudaki yetersizliği
Yetersiz takviyesi
Toprak ve suda yetersiz miktarı
Gözler, ağız, burun ve anüs etrafında
döküntü (akrodermatitis enteropatika)
Anoreksia ve diyare
Çocuklarda büyüme geriliği
Azalmış mental fonksiyon
Yara iyileşmesi ve immün yanıtta
zayıflama _________________________
Gece görüşünde bozulma
İnfertilite
Hipokrom, mikrositik anemi
Guatr ve hipotiroidizm
Kas zayıflığı
Nörolojik defektler
Anormal kollajen çapraz bağlanması
Diş çürükleri
Myopati
Kardiyomiyopati (Keshan hastalığı)

riyor. Küresel olarak, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
2015'lerde 700 milyon erişkinin obez olacağını tahmin
etmektedir. Bu epideminin nedenleri karmaşık olabilir
ama diyetteki toplumsal değişikliklere ve fiziksel aktivi-
te düzeylerine bağlı olduğu şüphesizdir. Obezite çeşitli
önemli hastalıklarda (diyabet, hipertansiyon vb.) artmış risk
ile ilişkili olduğundan başlıca halk sağlığı sorunu haline
gelmiştir. Gerçek şu ki, 2009'da ABD'de ülkenin topluca
bel çevresinin artan genişlemesine ait bir etiket maliyeti
olan, yıllık obezite için halk sağlığına harcanan tutarın,
147 milyar dolar düzeyine ulaştığı hesaplanmıştır.
Obezite, sağlıkta zararlı etkiler yapacak ölçüde, fazla
yağ dokusu birikimine bağlı vücut ağırlığının artışı ola­
rak tanımlanır. Yağ birikiminin ölçümü nasıl olmalıdır?
Çeşitli yüksek teknoloji metodları geliştirilmiştir. Ancak
pratikte yaygın olarak aşağıdaki ölçümler kullanılır:
• Boya göre ağırlığın bazı ifadeleri, özellikle vücut kitle
indeksi (body mass index özellikle vücut kitle indeksi
(body mass index = BMI) = (ağırlık, kg)/(Boy, m) 2 veya
kg/m2 'dir.
• Deri kıvrımı ölçümleri
• Değişik vücut çevreleri, özellikle bel-kalça çevresinin
oranı
BMI vücuttaki yağ miktarı ile yakından bağlantılıdır.
BMI'leri 18,5 ile 25 kg/m2 arasında ise normal, BMI'leri
25 ile 30 kg/m2 arası fazla kilolu, BMI'leri 30 kg/m2'den
fazla ise obez olarak kabul edilir. BMI 30 kg/m2'den faz­
la ise sağlık riski taşıdığı genel olarak kabul görür. Anla­
tımın devamında, basitleştirmek için obezite terimi hem
fazla kilolu hem de gerçek obezite için kullanılacaktır.
Obezitenin istenmeyen etkileri, sadece total vücut
ağırlığıyla değil, depolanmış yağın vücuttaki dağılımı ile
de ilgilidir. Yağın gövde ve karın bölgesinde (mezenter
ve organlar etrafında) biriktiği santral (ya da visseral) obe­
zite, derialtı dokusunda diffüz bir dağılımda fazla yağ bi­
rikmesine göre çoğu hastalık açısından aşırı risk taşır.
Obezitenin etyolojisi karmaşıktır ve tam olarak anla­
şılamamıştır. Genetik, çevresel ve psikolojik faktörler rol
oynar. Bununla birlikte, basit bir ifadeyle, obezite bir
enerji denge bozukluğudur. Enerji dengesinin iki ucu
olan yeme ve harcama, nöral ve hormonal mekanizmalar
tarafından ince bir denge ile düzenlenir. Böylelikle vücut
ağırlığı yıllarca dar bir aralıkta korunur. Bu ince denge,
vücutta enerji depoları (yağ dokusu) miktarına duyarlı
olan, besin alımı ile enerji harcamalarını uygun tarzda
düzenleyen bir iç mekanizma veya "lipostat" tarafından
kontrol edilmektedir. Son yıllarda, çok sayıda "obezite
geni" saptanmıştır. Bu genler enerji dengesini düzenle­
yen fizyolojik sistemin moleküler komponentlerini kod­
lar. Enerji homeostazındaki anahtar oyuncu, LEP geni ve
onun ürünü leptin'dir. Sitokin ailesinin bu özel üyesi,
adipositlerden salgılanır. Enerji dengesinin her iki ucunu
-besin alımmı ve enerji tüketimini-düzenler. Daha son­
ra bahsedileceği üzere, leptin'in net etkisi besin alimim
azaltmak ve enerji tüketimini arttırmaktır.
Basitçe, enerji dengesini ve vücut ağırlığını düzenle­
yen nörohümoral mekanizmalar üç komponente bölüne­
bilir (Resim 7-23):
• Periferik veya afferent sistem, farklı yerlerden sinyaller
üretir. Ana komponentleri yağ hücrelerinde üretilen
leptin ve adiponektin, pankreasta insulin, midede güre­
lin, ileum ve kolonda üretilen peptit YY'dir. Leptin be­
sin alımmı azaltır (ileride ayrıntılı anlatılıyor). Ghrelin
salmımı iştahı arttırır ve "yemeyi başlatıcı sinyal" ola­
rak işlev yapar. Peptit YY, yemek sonrasında ileum ve
kolondaki endokrin hücrelerce salınır, tokluk işareti­
dir.
• Hipotalamustaki arkuat nükleus, periferik sinyalleri bir­
leştirir, işler ve yeni sinyaller üretir. Bu sinyaller (1)
POMC (pro-piomelanokortin) ve CART (kokain- ve
amfetamin ile regüle transkript) nöronları ve (2) NPY
304 BÖLÜM 7 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

SANTRAL İŞLEM

Yağlanma sinyalleri
Pankreas p hücreleri= insulin Leptin
Enerji tüketimi Gıda alımı
Mide t
.
Ghrelin
İnce
PYY Düzenler
bağırsaklar= Enerji dengesi
Adipositler « !« ’
(enerji depoları) 1

AFFERENT SİSTEM EFFERENT SİSTEM

Resim 7 -2 3 Enerji dengesini düzenleyen döngü. Kişi iyi beslendiğinde ve yağ dokusunda yeterli enerji depolandığında, afferent yağlanma
sinyalleri (insulin, leptin, ghrelin, peptit YY) hipotalamustaki santral nöronal işlem ünitelerine ulaşır. Burada bu sinyaller anabolik döngüyü
engelleyip, katabolik döngüyü uyarır. Daha sonra, bu santral döngünün efektör kollan, gıda alimim durdurup enerji tüketimini arttırarak
enerji dengesini etkiler. Sonuçta bu, enerji depolarını azaltır, yağlanma yönündeki sinyaller kesilir. Aksine, enerji depoları düşük olduğun­
da, mevcut anabolik döngü etkinleşir, katabolik döngü yavaşlar ve adipöz doku şeklinde enerji depoları üretilir.

(nöropeptit Y) ve AgRP (agouti (kemirgenlikle)-ilişkili
peptit) nöronları tarafından iletilir.
• Efferent sistem, arkuat nükleus tarafından düzenlenen
hipotalamik nöronlardan oluşur. NPY/AgRP nöronla­
rı yiyecek alımı ve kilo almayı teşvik eden efferent nö­
ronları aktive ederken, POMC/CART nöronları enerji
tüketimini arttıran ve kilo kaybettiren efferent nöron­
ları aktive eder. Efferent nöronlar tarafından üretilen
sinyaller de otonom sinir sistemini kontrol eden bey­
nin ön ve orta kısım merkezleri ile irtibatlıdır.
Sonraki konu, afferent sistemin iştah ve yemeyi düzenle­
yen üç ana maddesini içermektedir: Leptin, adipöz doku
ve gastrointestinal kanal hormonları.
Leptin
Leptin üretim, karmaşık ve tam anlaşılamayan mekaniz­
malarla, yağ depolarının yeterliliği ile düzenlenir. Yağ doku­
su bol olduğunda leptin salımmını uyarır. Hormon hipo-
talamusa giderek orada POMC/CART nöronlarım uyarıp
NPY/AgRP nöronlarını engelleyerek besin alimim azaltır.
Bunun zıddı durum, vücut yağ deposu yetersiz olduğun­
da ortaya çıkar: Leptin salınımı azalır ve besin alımı ar­
tar. Sabit kilolu kişilerde, bu yolaklardaki aktiviteler ara­
sında bir denge vardır. Leptin fiziksel aktiviteyi uyararak
enerji tüketimini de artırır. Enerji tüketimi ve termoge-
nez, hipotalamusta leptin tarafından gerçekleştirilen en
önemli katabolik etkilerdir. Termogenez, kısmen yağ do­
kusundaki sempatik sinir uçlarından nörepinefrin salını-
mını arttıran efferent hipotalamik sinyallerle kontrol edi­
lir. Yağ hücreleri (33-adrenerjik reseptörlere sahiptir. Nö-
repinefrinle uyarıldıklarında yağ asidi hidrolizine ve de­
polardan enerji serbestleşmesine neden olurlar.
Rodentlerde ve insanlarda, leptin yolunun kompo-
nentlerini etkileyen fonksiyon kayıplı mutasyonlar masif
obeziteye yol açar. Leptin geni veya reseptörünü bozan
mutasyonları olan fareler yağ depolarının yeterli olduğu­
nu algılayamaz ve bu yüzden aç kurtlar gibi davranırlar.
Farelerdeki gibi, insanlarda leptin geni veya reseptörün­
deki mutasyonlar, nadir olmakla birlikte, aşırı şişmanlığa
neden olabilir. Daha yaygın olan, massif obez hastaların %4-
5'inde bulunan, melanokortin reseptör-4 geni (MC4R)'ndeki
mutasyonlardır. Bu monojenik geçişler vücut ağırlığının
kontrolünde leptin sürecinin önemini vurguluyor. Bu sü­
reçteki defektlerin daha yaygın tiplerinin obezlerde keş­
fedilmesi mümkündür. Örneğin, çoğu şişman kişinin
yüksek kan leptin düzeylerine sahip olması, insanlar ara­
sında leptin direncinin sık olduğunu düşündürüyor.
A dipöz doku
Leptine ek olarak, adipöz (yağ) doku adiponelctin, sito-
kin, kemokin ve steroid hormon gibi adipöz dokunun li­
pid metabolizması, beslenme ve inflamatuar yanıtlar ara­
sında bir bağ işlevi yapmasına imkan veren birtakım me-
diatörler üretir. Yağ hücrelerinin toplam sayısı adolesan çağ­
da sabitlenir. Çocukluğunda obez olanlarda yağ hücreleri­
nin sayısı daha fazladır. Bu, çocukluk obezitesi konusun­
da kaygının bir başka nedenidir. Yağ hücrelerinin yakla­
şık %1 0 'u erişkinlerde yıllık olarak değişmekle birlikte,
kişinin vücut kitlesinden bağımsız olarak yağ hücreleri­

nin sayısı sabit kalır. Diyetler kısmen başarısızdır, zira
adipositlerden yağın kaybı, leptin düzeylerinin düşmesi­
ne ve düşük leptin düzeyleri de iştahı uyarıp, enerji tüke­
timini azaltır.
Gastrointestinal Kanal Hormonları
Gastrointestinal kanal hormonları hızlı bir şekilde etki
eden, iradeli yemeyi başlatıcı ve sonlandırıcılardır. Ghre-
lin ve peptid YY (PYY) protipik örneklerdir. Ginelin mide­
de üretilir ve gıda alımmı arttırdığı bilinen tek bağırsak
peptididir. Muhtemelen, hipotalamustaki NPY/AgRP nö­
ronlarını uyarması ile etki eder. Ghrelin düzeyleri normal
olarak öğünlerden önce artar ve 1 ile 2 saat sonra düşer,
fakat bu düşme obez kişilerde zayıftır. PYY gıda tüketimi­
ne yanıt olarak, ileum ve kolondaki endokrin hücrelerden
salınır. Büyük olasılıkla, POMC/CART nöronlarını uyarı­
cı, dolayısı ile gıda alımmı azaltıcı etki eder.
Obezitenin Klinik Sonuçları
Obezite, özellikle santral obezite, aralarında diyabet, hi­
pertansiyon ve kanserin bulunduğu birçok durumda bilinen
bir risk faktörüdür. Santral obezite metabolik sendrom
olarak bilinen değişiklikler kümesinin merkezinde dur­
maktadır. Bu sendrom, hipertansiyon ve sistemik pro-
inflamatuar bir durumun kanıtları ile ilişkili glukoz ve li­
pid metabolizması anormallikleri ile karakterizedir. Bu
birlikteliklerin temelindeki mekanizmalar karmaşık ve
muhtemelen birbirleriyle ilişkilidir. Aşağıdaki ilişkiler
dikkate değerdir:•
• Obezite, Tip 2 (önceki adıyla insuline bağımlı olma­
yan) diyabetin önemli özellikleri olan insulin direnci ve
hiperinsülinemi ile ilişkilidir. Aşırı insülinin hipertan­
siyonun işaretleri olan, sırasıyla, sodyum tutma, kan
hacmi artışına, aşırı nörepinefrin üretimine ve düz
kas proliferasyonuna yol açabileceği düşünülmekte­
dir. Mekanizma ne olursa olsun, hipertansiyon gelişme
riski önceden normotansif olan kişiler arasında kilo ile
orantılı olarak artar.
• Obez kişiler genellikle hipertrigliseridemiye ve düşük
Q Ö ZET
HDL kolesterol düzeyleri gibi koroner arter hastalığı ris­
kini arttıran faktörlere sahiptir. Obezite ile kalp hasta­
lığı arasındaki ilişki basit değildir. Bununla birlikte,
böyle bir bağ varsa bile, bu aslında aşırı kilodan daha
çok, diyabet ve hipertansiyon birlikteliğine bağlıdır.
® Fazla kilolu olma durumunda, erkekte özofagus, tiroid,
kolon ve böbrek kanserlerini, kadında özofagus, en­
dometrium, safra kesesi ve böbrek kanserlerini içeren
bazı kanserlerinin sıklığında artış vardır. Toplamda, obe­
zite erkekte kanser ölümlerinin yaklaşık %14'ü ile, ka­
dında ise %20'si ile ilişkilidir. Temel mekanizmalar bi­
linmemektedir ve muhtemelen birden fazladır. Bir
şüpheli hiperinsulinemidir. Insulin, çoğu kanserde
kanser hücrelerinin çoğalma ve yaşamasını uyaran in-
sulin-benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-l)'in düzeyini,
onu tanıyan reseptörünü (IGF1R) aktive ederek arttı­
rır. Obezite ve endometrial kanser ilişkisi dolaylı ola­
bilir: Yüksek östrojen düzeyleri endometrial kanserin
riskinde artış ile ilişkilidir (Bölüm 18) ve obezitenin
östrojen düzeylerini arttırdığı bilinmektedir. Meme
kanseri konusundaki veriler tartışmalıdır.
Beslenme Hastalıkları 305
® Nonalkolik steatohepatit sıklıkla obezite ve tip 2 diyabet
ile ilişkilidir. Bu durum, fibrozis ve siroza ilerleyebi-
len, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı olarak adlan­
dırılır (Bölüm 15).
• Kolelitiazis (safra taşlan) obezlerde zayıf kişilere göre 6
kat daha fazladır. Başlıca mekanizma, total vücut ko­
lesterolünün artması, kolesterol yapım-yıkımmda ar­
tış ve safrada atılan kolesterolün artışı ile sonuçta et­
kilenen kişilerde kolesterolden zengin taşların oluş­
masına yatkınlıktır (Bölüm 15).
• Hipoventilasyon sendromu; çok obez kişilerde, çeşitli
solunum anormalliklerinin görülmesidir. İlk kez
Charles Dickens'in Mr. Pickwick'in Serüvenleri (The
Pickwick Papers) adlı romanındaki şişman ve devamlı
uykuya daİan şişman kadından sonra, Pickwickian
(Pickwick) sendromu adını aldı. Sendromda, gece ve
gün boyu devam eden hipersomnolans hali karakte­
ristiktir ve sıklıkla uykuda apne nöbetleri, polisitemi
ve sonuçta ortaya çıkan sağ kalp yetmezliği eşlik eder.
• Belirgin yağlılık, dejeneratif eklem hastalıklarının (os-
teoartrit) gelişimine öncülük eden bir faktördür. Tipik
olarak yaşlı kişilerde görülen artritin bu formu; ek­
lemlerde aşınma ve yıpranmanın kümülatif etkileri­
nin çoğundan sorumludur. Vücudun yağ yükü ne ka­
dar fazla ise, zamanla eklemlerdeki travma o kadar ar­
tar.
• C-reaktif protein (CRP) ve TNF benzeri pro-inflama-
tuar sitokinler gibi inflamasyon belirteçleri obezlerde
sıklıkla yüksektir. İnflamasyonun temeli belirsizdir,
hem dolaşan fazla lipidlerin direkt pro-inflamatuar et­
kisi ve hem de yağ-yüklü adipositlerden sitokinlerin
salınması öne sürülmüştür. Neden ne olursa olsun, in­
sulin direnci, metabolik anormallikler, tromboz, kar-
diovasküler hastalık ve kanseri gibi obezitenin çok sa­
yıda komplikasyonuna kronik inflamasyonun katkı
sağladığı düşünülmektedir.
Obezite (Şişmanlık)
• Obezite enerji regülasyon bozukluğudur, insulin direnci,
tip 2 diyabet, hipertansiyon ve hipertrigliseridemi gibi
koroner arter hastalığı gelişimi ile ilişkili çok sayıda
önemli durum için riski arttırır.
• Enerji dengesinin regülasyonu çok karmaşıktır. Üç ana bi­
leşeni vardır: (1) insulin, leptin, ghrelin ve peptit YY tara­
fından çoğunlukla elde edilen afferent sinyaller, (2) affe­
rent sinyalleri birleştiren ve efferent sinyalleri tetikleyen
santral hipotalamik sistem; (3) enerji dengesini kontrol
eden efferent sinyaller.
• Leptin enerji dengesinde anahtar rol oynar. Adipoz doku­
lardan salınımı yağ depolarının fazlalığı ile düzenlenir. Hi­
potalamustaki reseptörlerine leptin bağlanması P O M C /
CART nöronlarını uyarıp, NPY/AgRP nöronlarını engel­
leyerek besin alimini azaltır.
• Obezite diyabet ve kardiyovasküler hastalığa ek olarak,
bazı kanserler, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı ve saf­
ra taşları için artmış bir risk ile de ilişkilidir
306 B O L U M 7 Çevresel ve Beslenme ile ilgili Hastalıklar
Diyet ve Sistemik Hastalıklar
Az- ve aşırı beslenme, spesifik besin eksiklikleri gibi so­
runlardan bahsedildi, ancak diyet içeriğini oluşturanlar,
bu sorunların hiçbiri olmasa bile, bir çok hastalığın orta­
ya çıkışı ve progresyonuna neden olabilir. Burada birkaç
örnek yeterli olabilir.
Günümüzün en tartışmalı konularından biri, ateroge-
neze diyetin katkısıdır. Ana soru diyetin modifikasyonu-
nun-özellikle kolesterol ve doymuş hayvansal yağların
yüksek olduğu (yumurta, tereyağ, sığır eti vb.) gıdaların
tüketiminin azaltılması-serum kolesterol düzeyinin düş­
mesini ve ateroskleroz (en önemlisi, koroner kalp hastalı­
ğı) gelişiminin engellenmesini veya ilerlemesinin gecik­
mesini sağlayıp sağlamadığıdır. ABD'de normal bir eriş­
kin günlük aşırı miktarda kolesterol ve yağ tüketir, tüke­
tilen doymuş yağ asitlerinin poliansatüre yağ asitlerine
oram yaklaşık 3:l'dir. Bu oranın tersine çevrilmesiyle, se­
rum kolesterol düzeyi bir kaç hafta içinde %10-15 azalır.
Mısır, ayçiçek gibi bitkisel yağlar ve balık yağları; polian­
satüre yağ asitlerini içerir ve kolesterolü düşürücü rol oy­
nar. Omega-3 veya n-3 ailesine ait balık yağının yağ asit­
leri, bitkisel yağlarda bulunan omega-6 veya n-6 gibi yağ
asitlerine göre daha çok çift bağa sahiptir. Günlük diyeti
30 gram balık içeren HollandalI erkeklerdeki bir çalışma,
kontrol gruplarına kıyasla, koroner kalp hastalığına bağlı
ölüm sıklığında belirgin azalma olduğunu ortaya çıkar­
mıştır. Bu, gıdaların omega-3 yağ asitleri ile uzun süreli
takviyesinin, koroner arter hastalığı riskini azalttığına da­
ir bir umut yaratmaktadır (fakat kesin bir kanıt yoktur).
Hastalıklar üzerinde diyetin bilinen diğer spesifik etki­
leri:
® Hipertansiyon sodyum aliminin kısıtlanması ile azalır.
• Kimi araştırmacılar lifli veya selülozlu beslenme sonu­
cunda dışkı hacmi artışının kolon divertikülozisine
karşı koruyucu etkisi olduğunu düşünmektedir.
• Kalori kısıtlamasının, aralarında maymunların da bu­
lunduğu deney hayvanlarının yaşam süresini önemli
ölçüde uzattığı gösterilmiştir. Bu çarpıcı gözlemin da­
yanağı açık değildir (Bölüm 1).
• Araştırmalar bu etkiyi açık bir şekilde henüz kanıtla­
mamış olmakla birlikte, basit sarmısak bile kalp has­
talığına karşı (şeytana ve ne yazık ki öpücüklere de
karşı!) koruyucu olarak tanıtılmıştır.
Diyet ve Kanser
Karsinogenez bakımından, diyet üç açıdan önemlidir:
(1) eksojen karsinojen içeriği, (2) diyetteki maddelerden
karsinojenlerin endojen olarak sentezi, (3) koruyucu fak­
törlerin yokluğu.
• Bir eksojen karsinojen örneği olan aflcıtoksin, Asya ve
Afrika'nın bazı bölgelerinde karaciğer kanseri gelişi­
minde önemli bir faktördür. Aflatoksine maruz kalma
tümör hücrelerindeki P53 geninde spesifik bir mutas-
yona (codon 249) yol açar. Mutasyon, epidemiyolojik
çalışmalarda aflatoksine maruziyetin molekiiler bir
imzası olarak kullanılır. Gıdalardaki katkı maddeleri,
yapay tadlandırıcılar ve böcek zehirleriyle kontami-
nasyonun kansere yol açtığına dair tartışmalar sür­
mektedir. Bazı yapay tatlandırıcılar (siklamadlar ve
sakkarin) mesane kanserinin patogenezi ile ilişkilen-
dirilmiştir, ancak inandırıcı kanıt yoktur.
• Diyet komponentlerinden karsinojen veya promotör-
lerinin endojen sentezi konusundaki kaygı; esas olarak
mide kanserleri ile ilgilidir. Nitrosaminler ve nitrosa-
midler hayvanlarda mide kanserine yol açtığı için, in­
sanlarda bu tümörlerin oluşumunda olası şüphelidir.
Bu bileşikler vücutta proteinlerin sindirimiyle nitrit-
ler, aminler veya amidlerden elde edilirler. Nitrat kay­
nağı olan sodyum nitrit yiyeceklere koruyucu olarak
eklenir. Nitratlar ise bitkilerde yaygın olarak bulunur
ve gastrointestinal sistem florasının indirgemesiyle or­
taya çıkar. Ayrıca, midede iyi bir etkisi olan diyet içe­
riklerinden karsinojenik ajanların endojen olarak üre­
tilmesi de olasıdır.
• Düşük lifli beslenme ile birlikte aşırı hayvansal yağ alı­
mı kolon kanserinin nedenleriyle ilişkilendirilmiştir.
Bu ilişki için en inandırıcı açıklama şu şekilde özetle­
nebilir: Fazla yağ alımı bağırsaklarda safra asitlerinin
düzeyini arttırır; bu intestinal florayı değiştirerek,
mikroaerofilik bakterilerin üremesini kolaylaştırır. Bu
bakteriler tarafından üretilen safra asitleri veya safra
asidi ara ürünleri karsinojen veya promotör olarak iş­
lev görebilir. Lifli yiyeceklerden zengin diyetin koru­
yucu etkisi: (1) Dışkı hacmindeki artış ile geçiş süresi­
nin azalması; böylece mukozanın suçlanan ajanlarla
temasının azaltılması; (2) Bazı liflerin karsinojenleri
bağlayabilme kapasitesi ve böylece mukozayı koruma­
sı ile ilgili olabilir. Bu teorileri klinik ve deneysel çalış­
malarla destekleme gayretleri, bütünüyle zıt sonuçlar
ortaya çıkarmıştır.
• C ve E vitaminleri, (3-karotenler ve selenyum, antiok-
sidan özellikleri yüzünden kanserden koruyucu etkili
olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, bugüne
kadar bu antioksidanlarm kemoprotektif ajanlar ol­
duklarını gösterecek inandırıcı kanıt toplanamamış­
tır. Daha önce sözü edildiği gibi, retinoik asit epitelyal
farklılaşmayı sağlar ve yassı epitel metaplazisini geri
döndürdüğüne inanılır.
Sonuçta, "diyet guruları"mn çoğu hayal kırıklığına uğra­
tan moda diyet menüleri ve açıklamalarına karşın, bugün
için, genel olarak diyetin kanserden koruyucu olduğuna
veya kansere yol açtığına dair kesin bir kanıt bulunmadı­
ğını söyleyebiliriz. Herşeye rağmen, sulu bir biftek veya
içeriği zengin dondurma gibi lezzetli yiyeceklerde karsi-
nojenlerin gizlenebileceği kaygısı devam etmektedir.
KA YN A KLA R
Bellinger DC: Lead. Pediatrics 113:1016, 2004. [Konunun m ükem m el bir
gen el özeti.]
Boffetta P, Hecht S, Gray N, et al: Smokeless tobacco and cancer. Lan­
cet Oncol 9:667, 2009. [D ünyada dum ansız tütün ile ilişkili k an ser risk­
leri kon u su n da bir derlem e.]
Centers for Disease Control and Prevention: Third National Report on
Human Exposure to Environmental Chemicals, 2005. [Ç evresel kim ­
y asallarla ilgili çok ön em li bir çalışm a, m aruziyet ve sağlık risk eğilim le­
ri ile ilgili yorum lar da içerm ektedir.]
Casals-Casas C, Desvergne B: Endocrine disrupters: from endocrine
to metabolic disruption. Annu Rev Phys 73:135, 2011. [Bu sınıftaki
kim yasallara m aruziyetin kapsam ı ve m u htem el sonuçlarını anlatan bir
güncellem e.]
Clarkson TW, Magos L, Myers GJ: The toxicology of mercury—current
exposures and clinical manifestations. N Engl J Med 349:1731,
2003. [Konunun m ükem m el bir gen el özeti.]

Gregor MF, Hotamisligil G S: Inflammatory mechanisms in obesity.
Annu Rev Immunol 29:445, 2011. [O bezite ile ilişkili p ro-inflam atuar
durum konusundaki g üncel g örüşlerin kısa bir irdelem esi.]
Heiss G, Wallace R, Anderson GL, et al: Health risks and benefits 3
years after stopping randomized treatment with estrogen and pro­
gestin. JAMA 299:1036, 2008. [HRT'nin kesilm esinden 3 yıl sonra m e­
m e ka n seri risk artışının d evam ettiği kadınlarla ilğ li bir yayın.]
Hollick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357:266, 2007. [D vi­
tam in y etersiz liğ kon u su n da ayrıntılı bir derlem e.]
Jornayvaz FR, Samuel VT, Shulman GI: The role of muscle insulin re­
sistance in the pathogenesis of atherogenic dyslipidemia and nonal­
coholic fatty liver disease associated with the metabolic syndrome.
Annu Rev Nutr 30:273, 2010. [Ç iz ğ li kasta insulin direncinin rolüne
odaklan m ış m etabolic sen drom konusunda ilğ n ç bir perspektif.]
Manşon JE, Hsia J, Johnson KC, et al: Estrogen plus progestin and the
risk of coronary heart disease. N Engl J Med 349:523, 2003. [W o­
m en's H ealth Initiative'den dönüm n oktası n iteliğ n d e bir çalışm a.]
Pope CA, Ezzati M, Dockery DW: Fine-particulate air pollution and li­
fe expectancy in the United States. N Engl J Med 360:376, 2009.
Beslenme Hastalıkları 307
[M ajör US kentlerin de ince partiküllü h a v a kirliliğ n in azalm ası ile y a­
şam süresi beklen tisindeki artışı ilişkilendiren ilğ n ç bir çalışm a.]
Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al: The decrease in breast-
cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med
356:1670, 2007. [H RT ile ilişkilendirilm esinin ardından m em e kan serin ­
deki azalm ayı dökü m an te eden ön em li bir yayın.]
Roberts DL, Dive C, Renehan AG: Biological mechanisms linking obe­
sity and cancer risk: new perspectives. Annu Rev Med 61:301, 2010.
[O bezite ve k an ser riski arasındaki m uhtem el ilişkilerin irdelen m esi.]
Suzuki K, Simpson KA, Minnion JS, et al: The role of gut hormones
and the hypothalamus in appetite regulation. Endocr J 57:359, 2010.
[Y iyecek tüketim inin düzenlenm esinde gastrointestinal kan al horm on la­
rı ile hipotalam us etkileşim i kon u su n da m ükem m el bir derlem e.]
Tang X-H, Gudas LJ: Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer.
Annu Rev Pathol 6:345, 2011. [R etinoidlerin k an serd eki rolü konulu
bir derlem e, solid tüm örlere odaklanm ıştır.]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

Enfeksiyon Hastalıklarının
Genel Patolojisi

Mikrobial Patogenezin Genel
İlkeleri 309
Enfeksiyon Etkenlerinin
Kategorileri 309
Enfeksiyon Etkenlerinin Tanınmasında
Kullanılan Özel Teknikler 314
Yeni O rtaya Çıkan Enfeksiyöz
Hastalıklar 314
B iyoterörizm Etkenleri 315
BÖLÜM İÇERİĞİ
M ikropların Bulaşması ve Viral Hasar Mekanizmaları 319
Yayılması 315 Bakteriyel Hasar Mekanizmaları 320
Mikropların Konağa Giriş Konaktaki Bağışıklık Yanıtlarının Zararlı
Yolları 315 Etkileri 321
Mikropların Vücutta Yayılması 317 M ikropların Bağışıklıktan
Mikropların Vücuttan Çıkışı ve Kurtulması 322
Bulaşması 318 Enfeksiyona Karşı İnflamatuar
M ikroorganizm alar Nasıl Hastalık Yanıt T ipleri 323
Yapar 319

Bu bölümde enfeksiyon hastalıkları patogenezinin genel P rionlar

ilkeleri gözden geçirilmekte ve farklı hastalık kategorile­
rindeki karakteristik histopatolojik değişiklikler anlatıl­
maktadır. Spesifik organlardaki enfeksiyonlar, kitabın
diğer bölümlerinde anlatılmıştır.
MİKROBİAL PATOGENEZİN
GENEL İLKELERİ
Enfeksiyon hastalıkları, etkili aşıların ve antibiyotiklerin
mevcut olmasına ve kullanılmasına rağmen Birleşik
Devletler'de ve bütün dünyada önemli bir sağlık sorunu
olmaya devam etmektedir. Örneğin bu hastalıkların iki­
si (pnömoni ve septisemi), ABD'deki önde gelen ilk 10
ölüm nedeni arasındadır. Enfeksiyon hastalıkları yaşlı­
larla AIDS sendromu veya kronik hastalıkları olan ya da
immünsüpresif ilaç kullananlarda özellikle önemlidir.
Sağlıksız yaşam koşulları ve malnütrisyon, gelişmekte
olan ülkelerdeki yoğun ve her yıl > 1 0 milyon insanı öl­
düren enfeksiyon yüküne katkıda bulunmaktadır. Daha
da kötüsü, enfeksiyon hastalıklarından zarar görenlerin
büyük bölümü, solunum ve ishal yapan enfeksiyonları
olan çocuklardır.
Enfeksiyon Etkenlerinin Kategorileri
Enfeksiyon etkenleri çok çeşitli olup, büyüklükleri 20
nanometre olan prion protein kümeleriyle 1 0 metre olan
bağırsak şeritleri arasında değişebilen sınıflara ayrılır
(Tablo 8-1).
Prionlar, konak proteinlerinin prion proteini (PrP) olarak
adlandırılan anormal çeşitlerinden oluşur. Kuru (yam­
yamlık ile ilişkili hastalık), Creutzfeldt Jacob hastalığı,
spongiform sığır ensefalopatisi ("deli dana hastalığı") ve
Creutzfeldt-Jacob hastalığının olasılıkla, deli dana hastalı­
ğı olan sığır etinin tüketilmesiyle bulaşan bir çeşidi dahil;
bulaşıcı spongioform ensefalopatilerin etkeni, prionlar-
dır. Prion proteini, nöronlarda normal olarak vardır. Bu
proteinlerin proteaz enzimlerine karşı direnç kazanması­
nı sağlayan konformasyonel değişiklikler (üç boyutlu ya­
pı değişiklikleri), örnekleri yukarıda verilen hastalıklara
yol açar. Proteazlara dirençli prion proteinleri, proteazla-
ra duyarlı olan, normal prion proteinlerini de anormal
şekle dönüştürür bu hastalıklara enfeksiyöz sıfatını ka­
zandırır. Anormal prion proteinlerinin birikmesi, nöron
hasarına ve beyinde spongioform patolojik değişikliklere
neden olur. Creutzfeldt-Jacob hastalığının sporadik ve ai­
levî çeşitlerinde, söz konusu proteinlere proteazlar karşı­
sında direnç sağlayan, sırasıyla, spontan ve kalıtsal mu-
tasyonlar gözlemlenmiştir. Creutzfeldt-Jacob hastalığı ki­
şiden kişiye iyatrojenik olarak veya cerrahi girişimler, or­
gan nakilleri ya da kan nakli sırasında bulaşabilir. Bu has­
talıklar Bölüm 22'de ayrıntılı olarak anlatılmaktadır.
V irü sle r
Virüsler, çoğalabilmek için konak hücresinin metabolik
mekanizmalarına ihtiyacı olan, zorunlu hücre-içi parazit­
lerdir. Virüs; kapsid adı verilen ve bazen lipid bir memb-
ran içerisinde bulunan bir protein kılıfla kuşatılmış bir
nükleik asit genomundan oluşur. Virüsler, nükleik asit
genomuna (ya DNA, ya da RNA virüsleri), kapsidin biçi­
mine (ikozohedral [yirmi tane üçgen biçimi yüzü olan]
310 B Ö L Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi

Tablo 8-1 İnsanlarda Hastalık Yapan Patojen Sınıfları

Sınıflandırma Kategorisi Boyut Üreme Yer(ler)i Örnek(ler) Neden Olduğu Hastalık(lar)

Prionlar <20 nm Hucre-ıçı Prıon proteini Creutzfeldt-jacob hastalığı
Virüsler 20-300 nm Zorunlu hücre-içi Poliovirüs Poliyomyelit
Bakteriler 0.2-15 jim Zorunlu hücre-içi Chlamydia trachomatis Trahom, üretrit
Hücre-dışı Streptococcus pneumoniae Pnömoni
Fakültatif hücre-içi Mycobacterium tuberculosis Tüberküloz
Mantarlar 2 -2 0 0 jim Hücre-dışı Candida albicans Pamukçuk
Fakültatif hücre-içi Histoplasma capsulatum Histoplazmoz
Protozoonlar 1-50 |im Hücre-dışı Trypanosoma gambiense Uyku hastalığı
Fakültatif hücre-içi Trypanosoma cruzi Chagas hastalığı
Zorunlu hücre-içi Leishmania donovani Kala-azar
Helmintler 3 mm-10 m Hücre-dışı Wuchereria bancrofti Filaryazis
Hücre-içi Trichinella spiralis Trişinoz

veya sarmal), lipid zarfın mevcut olup olmamasına, üre­
me şekillerine ve üremek için tercih ettikleri hücre tipine
(tropizm) ya da neden oldukları hastalık tipine göre sınıf­
landırılır (Tablo 8-2). Bazı virüs bileşenleri ve partikülle-
ri enfekte hücre içerisinde kümelenerek, ışık milcrosko-
puyla görülebilen ve tanıda işe yarayan inklüzyon cisim­
ciklerini meydana getirir (Resim 8-1). Örneğin, sitome-
galovirüs (CMV) ile enfekte hücreler genişlemiştir ve hüc­
relerin çekirdeklerinde büyük, eozinofilik; sitoplazmala-
rmda ise küçük bazofilik inklüzyon cisimcikleri vardır;
herpesvirüsler hücre çekirdeğinde, çevresi net bir hâle ile
kuşatılmış olan, bir inklüzyon cismi oluşturur; hem suçi­
çeği, hem kuduz virüslerinin sitoplazmalarmda karakte­
ristik inklüzyon cisimleri mevcuttur. Ancak birçok virüs
(örneğin poliovirüs) inklüzyon cisimcikleri oluşturmaz.
İnsanlardaki enfeksiyonlarda büyük bir paya sahip
olan virüsler, çeşitli yollardan hastalık yapabilir. Birçok
virüs soğuk algınlığı, influenza gibi geçici enfeksiyonla­
ra neden olur. Diğer virüsler vücuttan uzaklaştıramaz ve
konağın hücrelerinde, ya kronik hepatit B (HBV) enfek­
siyonundaki gibi çoğalmayı sürdürerek, ya da varlığını
çoğalmaksızm sürdüren (latent enfeksiyon) ve daha son­
ra tekrar aktive olma potansiyeli taşıyan virüsler olarak
yıllarca kalır. Örneğin suçiçeği etkeni olan herpes zoster
virüsü, omurilikteki dorsal kök ganglionlarma yerleşe­
rek daha sonra zona denilen, ağrılı bir hastalığı meyda­
na getirmek üzere aktive olur. İnsan papillomavirüsü
[HPV] gibi bazı virüsler konak hücrelerinde, iyi huylu si­
ğillerle veya serviks kanseriyle sonuçlanan transformas­
yonlara neden olur. Farklı virüsler, aynı klinik tabloya
(örneğin üst solunum yolu enfeksiyonuna) neden olabi­
lirler ya da sitomegalovirüs gibi tek bir virüs, konak or­
ganizmanın yaşma veya bağışıklık durumuna bağlı ola­
rak farklı klinik belirtilere yol açabilir.

Tablo 8 -2 Insanlardaki Seçili Virüs Hastalıkları ve Bunlara Neden Olan Patojenler

Organ Sistemi Patojen Neden Olduğu Hastalık(lar)

Solunum Adenovirüs
Rinovirüs
influenza virusları A, B
Respiratuar sinsisyal virüs
Sindirim Kabakulak virüsü
Rotavirüs
Norovirüs
Hepatit A virüsü
Hepatitis B virüsü
Hepatitis D virüsü
Hepatitis C virüsü
Hepatitis E virüsü
Sistemik
Deri döküntülerinin eşlik ettiği Kızamık virüsü
Kızamıkçık virüsü
Varisella-zoster virüsü
Herpes simpleks virüsü tip 1
Herpes simpleks virüsü tip 2
Hematopoetik hastalıkların eşlik ettiği Sitomegalovirüs
Epstein-Barr virüsü
HIV-1 ve HIV-2
Deri ve genital bölge siğilleri Papillomavirüs
Santral Sinir Sistemi Poliovirüs
JC virüsü
AIDS, edinsel bağışıklık eksikliği virüsü; HIV, insan bağışıklık eksikliği virüsü
Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları, konjunktivit
Üst solunum yolu enfeksiyonu
influenza
Bronşiyolit, pnömoni
Kabakulak, pankreatit, orşit
Pediatrik gastroenterit
Gastroenterit
Akut viral hepatit
Akut veya kronik hepatit
Hepatit B virüs enfeksiyonuyla birlikte: akut veya kronik hepatit
Akut veya kronik hepatit
Akut viral hepatit
Kızamık (rubeola)
Kızamıkçık (rubella)
Su çiçeği, zona
Oral herpes (“ uçuk”)
Genital herpes
Sitomegalik inklüzyon hastalığı
Enfeksiyöz mononükleoz
AIDS
Kondilom; serviks kanseri
Poliomiyelit (Çocuk felci)
İlerleyici multifokal lökoensefalopati (fırsatçı enfeksiyon)
 Mikrop Patogenezinin Genel İlkeleri 311

Resim 8-1 Viral inklüzyon cisimciği örnekleri. A , Akciğerdeki sitomegalovirüs enfeksiyonu. Enfekte hücrelerin çekirdeklerindeki belirgin
(uzun ok) ve sitoplazmasındaki fazla belirgin olmayan (kısa oklar) inklüzyon cisimcikleri. B, Deride varicella-zoster enfeksiyonu. Epitel hüc­
relerinin birleşmesi ve bir çekirdeğin bir diğerine yaslanmasıyla oluşan çok çekirdekli hücreler (uzun ok) ve çekirdek çevresinde hâle (ha­
lo) oluşturan, eozinofilik inklüzyon cisimcikleri (kısa oklar). C, Karaciğerde hepatit B enfeksiyonu. Enfekte hepatositlerde, hücrede biriken
hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg) neden olduğu, yaygın granüler (“ buzlu cam” görümünde) sitoplazma.

B a kteriler bir bölümü yalnızca konak hücre içerisinde çoğalabilir

Bakteri enfeksiyonları, sık karşılaşılan hastalık nedenidir
(Tablo 8-3). Bakteriler hücre membranı olan, ancak
membranla çevrili bir hücre çekirdeği ve yine membran-
la çevrili diğer hücre-içi organelleri olmayan (prokaryo-
tik) hücrelerdir. Bu mikroorganizmaların büyük bir bölü­
mü, hücre membranım kuşatan ve peptidoglikan olarak
adlandırılan, birbirlerine peptid bağlarıyla bağlı şeker
zincirlerinden oluşan bir polimer kimliğindeki bir hücre
duvarına sahiptir. Hücre duvarının yapısı; kristal-viyole
boyasını tutan, kaim bir duvar (gram-pozitif bakteriler)
veya bir dış membranla çevrili, ince bir duvar şeklinde
(gram-negatif bakteriler) olmak üzere genellikle iki çeşit­
tir. (Resim 8-2). Bakteriler, Gram boyasıyla boyanma
özelliklerine (pozitif veya negatif), biçimlerine (küre biçi­
mi olanlar kok, çomak şeklinde olanlar basil) (Resim 8-3)
ve oksijene ihtiyaç duyup duymamalarına (aerob veya
anaerob) göre sınıflandırılır. Hareketli bakterilerde, hüc­
re yüzeyinden dışarıya doğru uzanan ve sarmal biçimin­
de olan, dönerek bakteriyi hareket ettiren kamçıları (fla­
gella) vardır. Bazı bakteriler, konak hücrelerine veya hüc-
re-dışı matrikse tutunmalarını sağlayan, farklı tipte uzan­
tılar (pili) taşır. Bakteriler kendi DNA, RNA ve proteinle­
rini sentez edebilir ama çoğalabilecekleri olumlu koşulla­
rın sağlanması açısından, konak hücreye bağımlıdır. Ko­
nakta çoğalan birçok bakteri hücre dışında kalırken, di­
ğer bazı bakteriler (fakültatif hücre-içi bakteriler) konak
hücre dışında veya içinde yaşayıp çoğalabilir; bakterilerin
(.zorunlu hücre-içi bakteriler).
Normal, sağlıklı bir insanın derisinde 1012, ağzında
1 0 1 0 ve bağırsaklarında 1 0 1 4 bakteri, koloni oluşturmuş
(kolonize) olarak bulunabilir. Staphylococcus epidermidis
ve akne nedeni olan Propionibacterium acnes, deride kolo­
nize olan bakterilerdendir. Ağızdaki aerob ve anaerob
bakteriler, özellikle Streptococcus mutans, diş çürümesi­
nin önde gelen bir nedeni olan diş plağı oluşumuna kat­
kıda bulunabilir. Bir insanın normal bağırsak florasında­
ki taksonomik bakteri gruplarının sayısı 3000'in üzerin­
dedir, ama bunların çok büyük bölümünü, başlıca ana­
erob bakteriler olmak üzere, küçük bir alt grup oluşturur.
Chlamydia ve Rickettsia, sırasıyla epitel ve endotel hüc­
relerinde membrana bağlı vakuollerin içerisinde çoğa­
lan, zorunlu hücre-içi bakterilerdir. Bunlar enerji kayna­
ğının (ATP) çok büyük bölümünü veya tümünü konak
hücreden sağlar. Chlamydia trachomatis, tubaları nedbe-
leştirip daraltarak, kadınlardaki kısırlığın; bunun dışın­
da kronik konjunktiva inflamasyonu üzerinden korne­
anın nedbeleşmesine ve opaklaşmasma yol açarak körlü­
ğün en sık görülen enfeksiyöz etkenidir. Rickettsiae (Ri-
ketsiyalar), içinde çoğaldıkları endotel hücrelerine zarar
vererek, çoğu zaman bir deri döküntüsü şeklinde gözü­
ken hemorajik vaskülite neden olur, ama santral sinir
sisteminde (SSS) de hasara yol açarak Kayalık Dağlar le­
keli humması ve epidemik tifüs gibi, ölümle sonuçlanma
olasılığı çok yüksek enfeksiyonlara da yol açabilir. Riket-
siyalar, bit (epidemik tifüste), keneler (Kayalık Dağlar le-

Adherans proteini — *
immün kaçış proteini
Pilus----- -Vİ Adherans proteini (orn- M
(örn.

Lipopolisakaridler

Kapsül

Dış membran— Peptidoglikan—

Peptidoglikan -09000000000000000000000000000
000000000000000000000000000004000000000
İç membran Hücre membranı -
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
GRAM-NEGATİF GRAM-POZİTİF
Resim 8 -2 Enfeksiyon patogenezinde rol oynayan gram-negatif ve gram-pozitif bakterilerin yüzeylerindeki moleküller.
312 BÖL Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi

Tablo 8-3 insanlardaki Seçili Bakteri Hastalıkları ve Bunlara Neden Olan Patojenler

Klinik/M ikrobiyolojik
Piyojen kok enfeksiyonları
Gram-negatif enfeksiyonlar
Çocuklardaki bulaşıcı
bakteri enfeksiyonlar
Enterik enfeksiyonlar
Clostridium enfeksiyonları
Zoonotik bakteri
enfeksiyonları
Treponema enfeksiyonları
Mycobacterium enfeksiyonları
Aktinomiset enfeksiyonları
*Önemli fırsatçı enfeksiyonlar.
Bakteri Türü Sıklıkla Neden Olduğu Hastalık(lar)
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis Apse, sellülit, pnömoni, sepsis
Streptococcus pyogenes Farenjit, erizipel, kızıl
Streptococcus pneumoniae (pnömokok) Lober pnömoni, menenjit
Neisseria meningitidis (meningokok) Menenjit
Neisseria gonorrhoeae (gonokok) Gonore
Escherichia coli,* Klebsiella pneumoniae* İdrar yolu enfeksiyonu, yara enfeksiyonu, apse,
Enterobacter (Aerobacter) aerogenes* pnömoni, şok, endokardit
Proteus türleri (Proteus mirabilis, Proteus morgagni)*
Serratia marcescens, * Pseudomonas türleri
(Pseudomonas aeruginosa),* Bacteroides türleri
(Bacteroides fragilis)
Legionella türleri (Legionella pneumophila) Lejyoner hastalığı
Haemophilus influenzae Menenjit, üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları
Bordetella pertussis Boğmaca
Corynebacterium diphtheriae Difteri
Enteropatojen E. coli, Shigella türleri, Vibrio cholerae Invazif veya invazif olmayan gastroenterokolit
Campylobacter jejuni, Campylobacter coli
Yersinia enterocolitica
Salmonella spp türleri
Salmonella typhi Tifo
Clostridium tetani Tetanos (kazıklı humma)
Clostridium botulinum Botulizm (paralitik gıda zehirlenmesi)
Clostridium perfringens, Clostridium septicum Gazlı gangren, nekrotizan sellülit
Clostridium difficile* Psödomembranöz kolit
Bacillus anthracis Antraks (şarbon)
Yersinia pestis Hıyarcık vebası
Francisella tularensis Tularemi
Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella abortus Bruselloz (malta humması)
Borrelia recurrentis Nükseden (raci) humma
Borrelia burgdorferi Lyme hastalığı
Treponema pallidum Sifiliz
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis Tüberküloz
Mycobacterium leprae Lepra
Mycobacterium kansasii, * Mycobacterium avium Atipik mycobacterium enfeksiyonları
complex*
Nocardia asteroides* Nokardiyoz
Actinomyces israelii Aktinomikoz

Resim 8 -3 Bakterilerin m orfolojik çeşitleri. Bakteriler oklarla gösterilmektedir. A , Pnömoni hastasının Gram boyasıyla boyanmış balgam
preparatı. Çifter çifter ve kısa zincirler halinde duran, uzun Gram-pozitif koklar (Streptococcus pneumoniae) ve bir nötrofil görülmektedir
B, Bronkoalveoler lavaj sıvısının Gram boyasıyla boyanmış preparatında; Enterobacteriaceae ailesinin Klebsiella pneumoniae veya Escheric­
hia coli gibi tipik üyeleri olan, gram-negatif, hücre-içi çomaklar C, Lyme hastalığı meningoensefaliti olan bir hastanın beyin dokusundan ha­
zırlanan gümüşle boyanmış preparat. Sarmal biçimindeki iki spiroket (Borrelia burgdorferi), oklarla gösterilmiştir. A , B, ve C, farklı büyüt­
melerle çekilmiş mikrofotoğraflardır.
(B, Dr. Karen Krisher’nin izniyle, Clinical Microbiology Institute, Wilsonville, Oregon; A v e C Dr. Kenneth Van Horn, Focus Diagnostics, Cypress, California, ABD).
 Mikrop Patogenezinin Genel İlkeleri 313

keli hummasında ve ehrlichiosisde) ve akarlar (çalılık ti­

füsünde) gibi artropodlar tarafından bulaştırılmaktadır.
Mycoplasma ve bununla bağlantılı Ureaplasma genusu,
hücre duvarına sahip olmamaları nedeniyle, hücre-dışı di­
ğer patojen bakterilerden farklıdır ve serbest yaşayan en
küçük (125-300 nanometrelik) mikroorganizmalardır.
N orm al M ikrobiyom . Bağırsak kanalında ve deride nor­
mal olarak çok sayıda ve çok çeşitli bakteri türleri koloni-
ze olmuştur. Normal flora üyelerinin çoğu kültürde üreti-
lemediğinden, bu türler hakkmdaki bilgilerimiz yakın za­
manlara kadar ileri derecede sınırlıydı. Mikropların ta­
nımlanmasında ve türlerinin belirlenmesinde ribozomlar-
daki RNA sıralanmasını temel alan yeni teknikler, normal
mikrop florasının ileri derecede karmaşık olduğunu gös­
termiştir. İnsanların birlikte yaşadığı mikropların ekosiste-
mi, genleri ve ürünleri hep birlikte mikrobiyom olarak ad­ Resim 8 -4 Beyin zarlarındaki damarlarda yerleşen, anjiyoinvazif
landırılır. Bağırsak kanalındaki flora yalnızca sindirilen Mucor türleri. Hiflerin düzensiz genişliklerine ve neredeyse dik açı
besinlerin emilmesinden değil, aynı zamanda epitel bü­ yapacak şekilde dallanmasına dikkat ediniz.
tünlüğünün korunmasından, bağırsaklardaki bağışıklık (Dr. Dan Milner'nin izniyle, Department o f Pathology, Brigham and W omen's Hos­
sisteminin normal fonksiyon görmesinden ve zararlı olabi­ pital, B o sto n , Massachusetts, ABD).

lecek patojen mikroorganizmaların invazyon ve koloni-

zasyonunun kompetitif olarak inhibisyonundan da sorum­
ludur. Mikrobiyomun eksilmesi veya bileşiminin değişme­
si; inflamatuar bağırsak hastalığından, allerjilerin gelişme­
sinden ve çeşitli sistemik otoimmun hastalıkların insi-
danslarmm artmasından sorumlu tutulmuştur.
M antarlar
Mantarlar kalın, kitin-içeren hücre duvarlarına ve ergos-
terol içeren hücre membranlarma sahip olan ökaryot or­
ganizmalardır. Mantarlar, yuvarlak maya hücreleri veya
ince, ipliksi lifler (hifler) şeklinde çoğalabilir. Hifler, sep-
tumlu (hücreleri birbirinden ayıran hücre duvarları) ya da
septumsuz olabilir; bu özellikleri, klinik materyalde ayırı­
cı bir karakteristiktir. En önemli patojen mantarların ba­
zıları termal dimorfizm gösterir; yani oda sıcaklığında hif,
vücut sıcaklığında maya mantarı şeklinde çoğalır. Man­
tarlar eşeyli veya daha sık olarak konidya adı verilen eşey­
siz sporlar üretebilir. Eşeysiz sporlar hif ipliği boyunca yer
alan özelleşmiş oluşumlar veya sporo/carplarda üretilir.
Mantarlar, yüzeysel veya derin enfeksiyonlara neden
olabilir.
• Yüzeysel mantar enfeksiyonları deride, saçlarda ve tır­
naklarda gelişir. Bu enfeksiyonları meydana getiren
mantar türleri, dermatofitler adıyla bilinir. Derideki der-
matofit enfeksiyonlarına tinea adı verilir; böylece tinea
pedis, ayaktaki dermatofit enfeksiyonu, tinea capitis ise
kafa derisindeki dermatofit enfeksiyonudur. Belirli
mantarlar deri-altı dokusunu istilâ ederek, apselere veya
bazen miçetoma adı verilen granülomlara neden olur.
® Derin mantar enfeksiyonları sistemik olarak yayılabilir
ve dokuları istilâ ederek; bağışıklık sorunları olan bi­
reylerde yaşamsal önem taşıyan (vital) organları tahrip
eder, diğer bakımlardan normal konakta ise genellikle
iyileşir veya latent olarak kalır.
Mantarlar, endemik ve fırsatçı türler olarak ikiye ayrılır.
• Endemik mantarlar, belirli coğrafi bölgelerde (örneğin
ABD'nin güneybatısında Coccidioides, Ohio River Val-
ley'de Histoplasnıa) enfeksiyona yol açan, invaziv tür­
lerdir.
• Oysa Candida, Aspergillus, Mucor, Cryptococcus gibi fır­
satçı mantarlar, dünyanın her yerinde vardır ve ya bi­
reyleri kolonize eder, ya da çevredeki kaynaklarda
mevcuttur. Fırsatçı mantarlar bağışıklık sorunları olan
hastalarda doku nekrozuyla, kanamalarla ve damar tı­
kanmasıyla karakterize olan, inflamatuar reaksiyona
pek az yol açan veya hiç yol açmayan, yaşamı tehlike­
ye sokan invazif enfeksiyonlara neden olur (Resim
8-4). AIDS hastaları sıklıkla, Pneumocystis jiroveci (ön­
ceki adıyla Pneumocystis carinii) adlı fırsatçı mantarlar­
la enfekte olur.
P ro to zo o n la r
Protozoonlar, gelişmekte olan ülkelerde önde gelen has­
talık ve ölüm nedeni olan, tek hücreli, ökaryot organiz­
malardır. Çeşitli hücrelerin içinde (örneğin eritrositlerde
Plasmodium, makrofajlarda Leishmania) veya dışında (üro-
genital sistemde, bağırsaklarda veya kanda) çoğalabilir­
ler. Trichomonas vaginalis organizmaları cinsel üşiki ile ge­
çen, sıklıkla vagina ve erkek üretrasmda kolonize olan,
kamçılı protozoal parazitlerdir. En yaygın bağırsak proto-
zoonları olan Entamoeba histolytica ve Giardia lamblia,
kontamine yiyeceklerdeki veya sudaki hareketsiz kistler
olarak vücuda girer ve bağırsak epiteli hücrelerine tutu­
nan, hareketli trofozoitlere dönüşür. Kanda bulunan Plas­
modium, Trypanosoma, Leishmania gibi protozoonlar, yeni
insan konaklara geçmeden önce içinde çoğaldıkları bö­
cek vektörler tarafından bulaştırılır. Toxoplasma gondii,
ookist döken kedilerle temas veya kistlerle dolu çiğ et
yenmesi yoluyla bulaşır.
H e lm in tle r
Solucan şeklindeki bu parazitler, ileri derecede farklılaş­
mış, çok-hücreli organizmalardır. Yaşam siklusları kar­
maşık olup daha çok, kesin konakta eşeyli, ara konakta
veya vektörde eşeysiz çoğalma arasında değişir. Böylece
insanlarda, helmint türüne bağlı olarak erişkin solucanlar
(örneğin Ascaris lumbricoides), olgunlaşmamış evreler (ör­
neğin Toxocara canis) veya eşeysiz larvalar (örneğin Echi­
nococcus türleri) şeklinde bulunabilirler. Erişkin solucan­
lar insanda yerleştiği zaman genellikle çoğalmaz ama da­
ha sonra dışkıyla dışarı atılacak olan yumurtalar veya lar­
valar üretir. Hastalığın şiddeti çoğu zaman, enfeksiyonu
meydana getiren organizma sayısıyla orantılıdır. Örneğin
vücutta 1 0 tane kancalı solucan bulunmasına klinik ola­
rak hafif bir hastalık eşlik eder veya hiç hastalık eşlik et­
mezken; bu sayı 1 0 0 0 'e yükseldiğinde parazitler, şiddetli
anemiye yol açacak derecede kan tüketir. Schistosomiasis
gibi bazı helmint hastalıklarında, hastalığın nedeni eriş­
kin parazitlerden çok, bunların yumurtalarına ve larvala­
rına karşı verilen inflamatuar yanıttır.
314 B Ö L Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi
Resim 8 -5 iskelet kası hücresindeki sarmal Trichinella spiralis larvası.
Helmintler üç gruptur:
« Yuvarlak kurtlar (nematodlar), enine kesitleri daire şek­
linde olan, segmentsiz organizmalardır. Ascaris lumbri-
coides, Strongyloides stercoralis ve kancalı solucanlar in­
testinal nematodlardır. Filarialar ve Trichinella spiralis
(Resim 8-5) ise dokulara invaze olan nematodlardandır.
• Şerit kurtlar (sesfodlar), bir başı (skoleks) ve çok sayıda
yassı segmentleri (proglottidler) olan şeritlerdir. Sindi­
rim sistemleri yoktur ve besleyici maddeleri dış örtüleri
aracılığıyla emerler. Balık, sığır ve domuz şerit kurtları,
insanlarda bulunabilir. Belirli şerit kurtların yumurtala­
rı vücuda girdikten sonra gelişen larvalar dokularda kis-
tik hastalıklara (Echinoccus granulosus larvaları kist hida-
tik, domuz şerit kurtları birçok organda sistiserkozis
[sistiserkus adlı kistler] oluşturur) neden olur.
• Yassı kurtlar (trematodlar) konağa tutunmak için kullan­
dıkları belirgin vantuzları olan, karaciğer ve akciğer
trematodları ve şistozomlar gibi; yaprak biçimi yassı
kurtlardır.
E ktop a ra zitle r
Böcekler (bit, tahtakurusu, pire gibi) veya deriye tutunarak
derinin üzerinde veya içinde yaşayan örümceğimsiler
(araknidler) (akarlar, keneler, örümcekler gibi) ektoparazit-
lerdir. Doğrudan doğruya eklembacaklılar (artropodlar) ta­
rafından meydana getirilen hastalıklar, örneğin bitlerin kıl-
lara/saçlara tutunması nedeniyle gelişen pediculosis (bit­
lenme) veya akarların stratum corneumda tünel açmaları
nedeniyle gelişen uyuz; kaşıntıya ve deri soyulmasına yol
açar. Isırık/sokma yerinde parazitin ağız parçaları, mikst
bir lenfosit, makrofaj ve eozinofil infiltrasyonuyla birlikte
bulunabilir. Eklembacaklılar ayrıca; Lyme hastalığının et­
keni olan ve geyik kenesinin bulaştırdığı Borrelia burgdorfe­
ri gibi diğer patojenler için vektör rolünü üstlenebilir.
ENFEKSİYON ETKENLERİNİN
TANINMASINDA KULLANILAN
ÖZEL TEKNİKLER
Bazı enfeksiyon etkenleri, hematoksilen-eozinle boyanan
kesitlerde görülebilir (sitomegalovirüsün (CMV) ve herpes
simpleks virüsünün (HSV) oluşturduğu inklüzyon cisim­
leri gibi). Bakteri kümeleri genellikle mavi renge boyanır;
Mantarlar içerisinde Candida ve Mucor, protozoonlarm
çok büyük bölümü ve tüm helmintler bu grupta yer alır.
Ancak birçok enfeksiyon etkenini en iyi şekilde görmek,
organizmaları hücre duvarlarının veya kılıflarının belirli
özelliklerini temel alarak tanımamızı sağlayan; Gram, asi­
de dirençli boyama, gümüş, musikarmin ve Giemsa gibi
Tablo 8-4 Enfeksiyon Etkenlerinin Tanınmasında Kullanılan Özel
Teknikler
X1eknık
1 1 Enfeksiyon Etkeni(leri)
Gram boyası Bakterilerin çok büyük bölümü
Aside dirençli boyama Mycobacteriumlar, nokardiyalar (modifiye)
Gümüş boyaları Mantarlar, legionellalar, Pneumocystis
Periyodik asit—Schiff Mantarlar, amipler
Musikarmin Kriptokoklar
Giemsa Leishmanialar, Plasmodium
Antikorlar Tüm enfeksiyon etkeni sınıfları
Kültür Tüm enfeksiyon etkeni sınıfları
DNA sondaları Tüm enfeksiyon etkeni sınıfları
özel boyalarla veya özel antikorlarla işaretlendikten sonra
mümkündür (Tablo 8-4). Organizmaların en iyi görülebil­
dikleri yer, özellikle nekroz söz konusuysa; lezyonun orta­
ları değil ilerlemekte olan kenarlarıdır.
Akut enfeksiyonlarda tanı, serumdaki patojenler için
spesifik antikorların belirlenmesi yoluyla, serolojik olarak
konulabilir. Semptomların başlangıcından kısa süre sonra
spesifik immünoglobülin M (IgM) antikorlarının varlığı
çoğu zaman, tanı için yeterlidir. Bunun gibi spesifik anti­
kor titreleri, erken ("akut") dönemde ve ardından da 4-6
hafta sonra ("nekahat döneminde") ölçülerek karşılaştırı­
labilir; ikinci ölçümün, ilkinin dört katı olarak bulunması
diagnostik/tanı koydurucu olarak kabul edilir. Serum an­
tikor analizleri viral hepatitlerin tanısında ileri derecede
faydalıdır.
Topluca molekiiler diagnostik olarak adlandırılan ve nük-
leik asit temeline dayanan testler, patojenlerin belirlenme­
si için rutin olarak kullanılmaktadır. Polimeraz zincir reak­
siyonu (PCR) ve transkripsiyon-aracılığıyla gerçekleştirilen
amplifikasyon gibi nükleik asit amplifikasyon teknikleri
gonore, klamidya enfeksiyonu, tüberküloz ve herpes ense-
faliti tanısında kullanılmaktadır. Moleküler testler bazı pa­
tojenlerde, geleneksel testlerden çok daha duyarlıdır. Ör­
nek verecek olursak HSV ensefalitinin tanısında kullanı­
lan beyin-omurilik sıvısı (BOS) PCR testlerinin duyarlılığı
yaklaşık %80, beyin-omurilik sıvısı kültürüyle gerçekleşti­
rilen testlerin duyarlılığı <%10'dur. Bunun gibi genital
Chlamydia tanısında nükleik asit testlerinde tanı oranı,
Clamydia kültürlerine dayanan testlerden %10-%30 daha
yüksektir. Nükleik asit testlerinin gonore gibi diğer enfek­
siyonların tanısındaki duyarlılığı, kültür testlerinin duyar­
lılığına yakındır. Eldeki mevcut nükleik asit miktarını ar­
tırmak amacıyla kullanılan kantitatif nükleik asit amplifi­
kasyon testleri; HIV, HBV ve HCV enfeksiyonlarının tıbbî
tedavisinde yol gösterici olarak kullanılmaktadır.
YENİ ORTAYA ÇIKAN ENFEKSİYÖZ
HASTALIKLAR
Yeni keşfedilen enfeksiyon etkenlerinin sayısı, şaşırtıcı şe­
kilde artmaya devam etmektedir. Önemli bazı hastalıkla­
ra neden olan enfeksiyon etkenleri; bu hastalıklarda kül­
tür çalışmalarının zorluğu nedeniyle, daha önce bilinme­
mekteydi. Helicobacter pylori ve peptik ülser hastalığı;
HBV, HBC ve Lejyoner hastalığı (pnömoni), bunlara ör­
nek gösterilebilir. AIDS nedeni olan HIV ve Lyme hastalı­
ğının nedeni olan Borrelia burgdorferi gibi enfeksiyon et­
kenleri, insanlar için yenidir. Diğer bazı enfeksiyonlar,
AIDS tedavisinde veya nakledilmiş organ greftlerinin red­
dinin önlenmesinde ve bazı kanserlerin tedavisinde im-
münsüpresyonun daha sık kullanılmaya başlanmasıyla,

artık daha sık görülmektedir. Son olarak da coğrafî bir
bölgede sık görülen enfeksiyon hastalıkları, yeni bir coğ­
rafî bölgede de görülmeye başlayabilir. Örneğin Avrupa,
Asya ve Afrika'da yıllardır bilinmekte olan Batı Nil virü­
sü, ABD'de ilk olarak 1999'da bildirilmiştir.
Enfeksiyon hastalıklarının ortaya çıkmasında katkısı
olan çeşitli faktörler:
• İnsanların davranışları, enfeksiyonların yayılması ve
demografisi üzerinde etkilidir. AIDS ABD'de ilk ola­
rak, daha çok eşcinsellerde ve ilaç bağımlılarında bildi­
rilmiştir ama günümüzde daha çok heteroseksüellerde
görülen bir hastalıktır. Dünyada AIDS vakalarının en
yüksek sayıda olduğu, Afrika'nın Güney Sahra bölge­
sinde AIDS, özellikle heteroseksüel hastalığıdır.
• Çevre değişiklikleri bazen, enfeksiyon hastalıklarının
oranı üzerinde söz sahibi olmaktadır. ABD'nin doğu­
sundaki ormanların azalması; Lyme hastalığı, babesi­
osis ve ehrlichiosis gibi hastalıkları bulaştıran keneleri
taşıyan farelerin ve geyiklerin sayısını çok fazla artır­
mıştır. Enfeksiyonların yayılmasında küresel ısınma da
etkilidir. Örneği deng hummasını taşıyan ve önceleri
yalnızca ABD-Meksika sınırında görülen sivrisinekler,
bugün ABD'nin 28 eyaletinde mevcuttur.
• Patojenler antibiyotiklerin yaygın olarak (ve aşırı) kul­
lanılmasına hızla uyum sağlamaktadır. Mycobacterium
tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae ve Staphylococcus au­
reus’ta antibiyotiklere direnç gelişmiştir ve günümüzde
yaygındır. Benzer şekilde, ilaçlara dirençli parazitlerin
gelişmesi, Asya, Afrika ve Latin Amerika'da Plasmodi­
um falciparum enfeksiyonuna eşlik eden mortaliteyi bü­
yük ölçüde artırmıştır.
BİYOTERÖRİZM ETKENLERİ
2001 yılında ABD'de görülen şarbon saldırıları, bir za­
manlar teorik bir tehlike olan biyoterörizm tehdidini ne
yazık ki gerçeğe taşımıştır. ABD'deki CDC (Centers for
Disease Control and Prevention) (Hastalık Kontrol ve Ön­
leme Merkezleri) silah olarak en tehlikeli mikroorganiz­
maları; yol açtıkları hastalıkların ne derece etkili bir şekil­
de bulaşabildiklerini, bu mikroorganizmalarının üretilme­
sinin ve dağıtılmasının ne derece zor olduğunu, bunlara
karşı savunma amacıyla ne yapılabileceğini ve bunların
kamuoyunu ne derece alarma geçirip, yaygın korku yay­
dıklarını temel alarak değerlendirilmiştir. Bu kriterlere da­
yanan CDC biyolojik silahları; A, B ve C olarak üç katego­
riye ayırmıştır (Tablo 8-5).
Riskin en yüksek olduğu A kategorisindeki etkenler;
kişiden kişiye kolayca yayılabilir veya bulaşabilir; tipik
olarak, halk sağlığı üzerinde önemli sonuçlara yol açma
potansiyeli taşıyan ve mortalitesi yüksek hastalıklara ne­
den olur, kamuoyunda panik yaratan, sosyal bozulmalara
yol açan, kamuoyunun hazırlıklı olması için özel eylemle­
re ihtiyaç doğuran pandemiler meydana getirebilir. Örne­
ğin, çiçek hastalığı (smallpox) virüsü, ileri derecede bula­
şıcı olması, %30 ve daha yüksek mortalite oranını ve etki­
li bir antiviral tedavisinin mevcut olmaması nedeniyle, A
kategorisine giren bir biyoterörizm etkenidir. Çiçek hasta­
lığı, öncelikle solunum yolu salgılarıyla veya deri lezyonla-
rmdaki virüsle doğrudan temasla, kolayca yayılabilir. 7-17
gün arasında değişen inkübasyon döneminin ardından
genellikle yüksek ateş, baş ağrısı ve sırt ağrısı şeklindeki
belirtilere yol açar; bunları, önce ağız ve farinks mukoza­
sında, hastanın yüzünde ve kollarında belirerek, gövdeye
ve bacaklara yayılan bir deri döküntüsü izler. Başlangıçta
veziküller olan bu deri döküntüsü, daha sonra püstüler
Mikropların Bulaşması ve Yayılması 315
Tablo 8-5 Potansiyel Biyoterörizm Etkenleri
A Kategorisindeki Hastalıklar ve Etkenler
Şarbon: Bacillus anthracis
Botulizm: Clostridium botulinum toksin
Veba: Yersinia pestis
Su çiçeği: Variola major virus
Tularemi: Francisella tularensis
Kanamalı viral hummalar: filovirüsler (örneğin Ebola, Marburg) ve
arenavirüsler (örneğin Lassa, Machupo)
B Kategorisindeki Hastalıklar ve Etkenler
Malta humması: Brucella türleri
Clostridium perfringens’m epsilon toksini
Besin güvenliliğine yönelik tehditler: Salmonella türleri, Escherichia
coli 0157:H7, Shigella, diğerleri
A t nezlesi: Burkholderia mallei
Melioidoz: Burkholderia pseudomallei
Psittakoz: Chlamydia psittaci
Q humması: Coxiella burnetii
Ricinus communis’teki risin toksini
Stafilokok B enterotoksini
Tifüs: Rickettsia prowazekii
Viral ensefalit: alfavirüsler (örneğin Venezuela at ensefaliti, Doğu at
ensefaliti, Batı at ensefaliti)
Su güvenliği tehditleri: Vibrio cholerae, Cryptosporidium parvum,
diğerleri
C Kategorisindeki Hastalıklar ve Etkenler
Önceleri bilinmeyen enfeksiyon hastalıkları tehdidi: Nipah virüs,
hantavirüs, olasılıkla diğerleri
C e n te r s f o r D is e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n tio n I n f o r m a t io n ’d a n (w w w . b t .
c d c . g o v / b io t e r r o r i s m / 2 0 1 1 ) u y a rla m a .
karakter kazanır. Enfekte kişiler bu virüsü inkübasyon
dönemi sırasında kolayca bulaştırdıklarından çiçek virü­
sü, kendisine karşı herhangi bir şekilde korunmamış bir
popülasyonda hızla yayılabilir. Çiçek aşısının rutin olarak
uygulanmasına 1972'de son verilmiş olduğundan, popü-
lasyonun bu virüs karşısındaki bağışıklığı azalmış ve in­
sanları, çiçek hastalığına yakalanmaya ileri derecede elve­
rişli duruma getirmiştir. Çiçek virüsünün biyoterörizmde
kullanılabileceği kaygısı aşılanmanın, bazı tıbbî ve askerî
personelde tekrar başlatılmasına neden olmuştur.
B kategorisindeki biyoterörizm etkenleri orta derecede
kolaylıkla yayılarak, orta derecede morbiditenin, ancak
düşük bir mortalitenin eşlik ettiği; spesifik tanı ve hasta­
lık gözetimi gerektiren hastalıklara neden olur. Bu katego­
rideki biyoterörizm etkenlerinin birçoğu besinlerle veya
suyla yayılabilir. C kategorisinde ise, temin edilebilirlik,
üretim ve yayılım, yüksek morbidite ve mortalite potansi­
yeli ve sağlık üzerine etkileri açısından kitlesel yayılıma
uygun hale getirilebilecek yeni patojenler yer alır.
MİKROPLARIN BULAŞMASI VE
YAYILMASI
Mikropların Konağa Giriş Yolları
Mikroplar konağa derideki çatlaklar, inhalasyon veya cin­
sel ilişki yoluyla girebilir. Fiziksel engel oluşturan ve anti-
mikrobik maddeler üreten, bütünlüğü bozulmamış deri ve
mukozalar, enfeksiyon karşısındaki ilk savunma hattıdır.
316 BÖLÜM 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi
Solunum enfeksiyonlarıyla gastrointestinal ve ürogenital
enfeksiyonlar genel olarak; diğer bakımlardan sağlıklı ki­
şilerde, bütünlüğü bozulmamış epitel engellerine zarar ve­
rebilme veya bu engelleri delebilme yeteneği taşıyan, nis­
peten virülan mikroorganizmalar tarafından meydana ge­
tirilir. Oysa sağlıklı kişilerdeki deri enfeksiyonlarının ne­
redeyse tümüne, derideki hasarlı yerlerden (kesitlerden ve
yanıklardan) geçerek vücuda giren, virülansı daha az or­
ganizmalar neden olur.
Deri
Derinin yoğun, keratinize dış tabakası enfeksiyon karşısın­
da doğal bir engeldir; deri pH değerinin düşük (5.5'dan az)
olması ve deride bulunan yağ asitleri, normal flora dışında
kalan organizmaların çoğalmasını inhibe eder. Deri flora­
sında normal olarak; Staphylococcus aureus ve Candida albi­
cans gibi fırsatçı patojenler dahil bakteri ve mantarlar vardır.
Mikroorganizmaların büyük bir bölümü derideki yüzeysel
çatlaklardan (mantar enfeksiyonları), yaralardan (stafilo-
koklar), yanıklardan (Pseudomonas aeruginosa) ve ayaklar­
daki diyabete veya basınca bağlı yaralardan (çoklu bakteri
enfeksiyonları) geçerek vücuda girer. Hastanede tedavi gö­
ren hastalardaki intravenöz kateterler, lokal ve sistemik
enfeksiyonlar için giriş kapısı olabilir. İğne batmaları kişi­
nin enfekte kana maruz kalması yoluyla HBV, hepatit C
virüsü (HCV) veya HIV bulaşmasına neden olabilir. Bazı
patojenler deriden, böcek sokmaları/ısırıkları veya hayvan
ısırıkları yoluyla geçer. Pire, kene, sivrisinek, akar ve bit
sokmaları/ısırıkları derinin bütünlüğünü bozarak arbovi-
rüslerin (sarı humma ve ansefalitin nedenleri); bakterile­
rin (veba, Lyme hastalığı, Kayalık Dağlar lekeli humması);
protozoonlarm (sıtma ve leishmaniasis) ve helmintlerin (fi-
lariasis) konak vücuduna girmesini sağlar. Hayvan ısırıkla­
rı, bakteriler veya kuduz gibi belirli virüs enfeksiyonları
için giriş kapısı olabilir. Bütünlüğü bozulmamış deriden
geçebilme yeteneği, yalmzca birkaç organizmada var­
dır. Örneğin tatlı su salyangozlarının suya bıraktığı Schis­
tosoma larvaları; salgıladıkları, hücre-dışı matriksin çözül­
mesine neden olan enzimlerle yüzücülerin derisinden içe­
riye girer. Belirli mantarlar (dermatofitler), bütünlüğü bo­
zulmamış boynuzsu tabakayı (stratum corneum), tırnak­
ları ve saçları enfekte edebilir.
Gastrointestinal Kanal
Gastrointestinal patojenler, dışkı materyaliyle kontamine
olmuş besinlerle veya suyla bulaşır. Deprem ve sel gibi do­
ğal afetler sırasında hijyen koşulları ortadan kalktığında,
ishalli hastalıklar hızla yayılır.
Asidik mide salgıları, birçok gastrointestinal patojen
karşısında önemli bir savunma sağlar ve bunların çoğu
için ölümcül olan bir engel oluşturur. Sağlıklı gönüllülerin
Vibrio cholerae tarafından enfekte edilebilmesi için bu
mikroorganizmadan 1 0 1 1 tane gerekir ama mide asidinin
nötralize edilmesi, enfeksiyon yapan dozun on binde bir
azalmasına yol açar. Oysa Shigella ve Giardia kistleri gibi
vücuda gastrointestinal yoldan giren bazı enfeksiyon et­
kenleri aside nispeten dirençli olduklarından, bunlardan
< 1 0 0 tanesi bile hastalığa yol açmak için yeterli olabilir.
Gastrointestinal kanaldaki diğer normal savunma me­
kanizmaları arasında: (1) Bağırsak epitelini örten viskoz
mukus, (2 ) litik etkiye sahip pankreas enzimleri ve safra
deterjanları, (3) mukozalardaki defensinler adı verilen an-
timikrobik peptidler, (4) normal flora ve (5) salgılanan IgA
antikorları, yer alır. IgA antikorları, mukoza ilişkili lenfoid
dokudaki (mucosa-associated lymphoid tissue) (MALT)
plazma hücreleri tarafından üretilir. Bu lenfoid kümelerin
üzeri, antijenlerin MALT'a taşınmasında önemli olan ve M
hücreleri denen özel epitel hücrelerinden yapılı, tek bir ta­
bakayla örtülüdür. Poliovirüs, enteropatik Escherichia coli,
Vibrio cholerae, Salmonella typhi ve Shigella flexneri gibi, çok
sayıda bağırsak patojeni, bağırsak lümeninden geçerek ko­
nak dokularına girebilmek için M hücrelerim kullanır.
Gastrointestinal kanal yoluyla bulaşan enfeksiyonlar, lokal
savunma mekanizmaları zayıfladığında veya mikroorganizma­
lar, bu savunma mekanizmalarını etkisiz kılan stratejiler geliş­
tirdiğinde ortaya çıkar. Mide asiditesinin azalması, normal
bakteri florasını değiştiren antibiyotikler kullanılması
(psödomembranöz kolitte olduğu gibi) veya peristaltik ha­
reketlerin yavaşlaması ya da mekanik tıkanma, konak sa­
vunmasını zayıflatır. Zarflı virüsler safra ve sindirim en­
zimleri tarafından inaktive edildiğinden gastrointestinal
kanaldan vücuda, yalnızca zarfsız virüsler (örneğin hepa­
tit A, rotavirus) girebilir.
Enteropatojen bakteriler gastrointestinal hastalıklara çe­
şitli yollardan neden olabilir:
• Staphylococcus aureus besinlere bulaşıp burada çoğala­
rak; yendiği zaman, bağırsaklarda herhangi bir bakteri
üremesi olmaksızın besin zehirlenmesine yol açan,
güçlü enterotoksinler üretir.
• Vibrio cholerae ve enterotoksijenik Escherichia coli ba­
ğırsak epiteline bağlanır ve epiteli örten mukus tabaka­
sında çoğalarak, epitel hücrelerinin fazla miktarda sıvı
salgılayıp sulu ishal yapmasına neden olan ekzotoksin-
ler salıverir.
• Shigella, Salmonella ve Campylobacter bağırsak mukoza­
sını ve lamina propriayı lokal olarak invaze edip zede­
leyerek klinikte dizanteri olarak bilinen ülserasyona,
inflamasyona ve kanamaya yol açar.
• Salmonella typhi hasarlı bağırsak mukozasını Peyer
plâklarından geçerek mezenterdeki lenf nodları üze­
rinden kan dolaşımına ulaşır ve olay sistemik enfeksi­
yonla sonuçlanır.
Gastrointestinal kanalın mantar enfeksiyonları öncelikle,
bağışıklık sorunları olan kişilerde görülür. Normal bağır­
sak florasının bir üyesi olan Candida, çok katlı yassı epite­
li tercih ederek ağızda pamukçuğa veya membranöz özo-
fajite neden olur ama mideye, alt gastrointestinal kanala
ve diğer organlara da yayılabilir.
Bağırsak protozoonlan mide asidine dirençli kistler içeri­
sinde bulaşır. Bağırsaklara ulaşan kistler burada, hareketli
trofozoidlere dönüşerek, yüzeydeki lektinler aracılığıyla,
bağırsak epitelindeki şekerlere tutunur. Bundan sonra ola­
caklar, protozoondan prozotoona değişir. Giardia lamblia
epiteldeki fırçamsı kenara tutunurken, kriptosporidyumlar
enterositler tarafından alınarak bu hücrelerde gametlerini
ve ookistlerini oluşturur. Entamoeba histolytica konak hücre­
lerini, kanal-oluşturan bir por proteinini üzerinden temas
aracılığıyla gerçekleştirdiği sitolizle öldürür ve daha sonra
kolon mukozasını invaze ederek ülserasyonlara yol açar.
Bağırsak helmintleri hastalığa, çok sayıda olduklarında veya
ektopik yerlere ulaştıklarında; örneğin bağırsak lumenini
tıkayarak ya da safra kanallarını invaze edip bu kanallara
hasar vererek neden olur (Ascaris lumbricoides). Kancalı ba­
ğırsak solucanları bağırsaktaki villuslardan kan emerek de­
mir eksikliği anemisine neden olur; balıklarda yaşayan bir
parazit olan Diphyllobothrium, konakta B1 2 vitamini açığı
yaratarak anemi yapar. Son olarak da çeşitli helmintlerin
larvaları bağırsaklardan, başka bir organa ulaşmak amacıy­
la geçer. Örneğin Trichinella spiralis larvaları tercihen kas­
larda kist oluşturur, Echinococcus larvaları ise karaciğerde
veya akciğerlerde çoğalır.
Solunum Yolları
Herkes her gün, aralarında virüslerin, bakterilerin ve
mantarların yer aldığı çok sayıda mikroorganizmayı inha-
lasyon yoluyla ortamdan alır. Bunların birçoğu, toz veya
 Mikropların Bulaşması ve Yayılması 317

aerosol partikülleri olarak inhale edilir. Bu partiküllerin Mikropların Vücutta Yayılması

solunum sisteminde aldıkları yolun uzunluğu, boyutlarıy­
la ters orantılıdır. Bu nedenle, büyük partiküller burnun Bazı mikroorganizmalar lokal olarak, enfeksiyonun başlangıç
ve üst solunum yollarının iç yüzeylerini döşeyen mukosi- yerinde çoğalırken diğerleri, epitel engelini geçerek lenfatiklerle,
liyer örtü tarafından tutulur. Goblet hücreleri tarafından kanla veya sinirlerle uzak yerlere yayılır (Resim 8 —6 ) .Yüzey­
salgılanan mukusta tutulan mikroorganizmalar, silyalarm sel enfeksiyon oluşturan patojenler, ya Vibrio cholerae gibi
hareketleriyle yukarıya, gırtlağa geri taşınır, yutulur ve te­ içi boş organların lumeninde yerleşir, ya epitel hücrelerine
mizlenir. Büyüklüğü 5 pm'dan küçük olan partiküller yapışır ya da yalnızca epitel hücrelerinin üzerinde veya
doğrudan doğruya alveollere gider ve burada alveoler içinde çoğalır (örneğin papillomavirüsler, dermatofitler).
makrofajlar veya sitokinlerin etkisiyle akciğerlerde topla­ Mikroorganizmalar vücutta çeşitli yollarla yayılabilir:
nan nötrofiller tarafından fagosite edilir.
Normal, sağlıklı solunum yollarını istilâ eden mikroorga­ • Bazı hücre-dışı bakteriler, mantarlar ve helmintler do­
nizmalar; mukosiliyer savunma mekanizmasının üstesinden kuları tahrip ederek doğrudan invazyona olanak veren,
gelebilen veya alveol makrofajlan tarafından yok edilmekten litik enzimler salgılar. Örneğin Staphylococcus aureus
kurtulmalarını sağlayan, spesifik mekanizmalar geliştirmiştir. konak hücrelerinin arasındaki hücre-dışı matriksi par­
Başarılı bazı solunum virüsleri bu savunma mekanizmala­ çalayan hiyaluronidaz salgılar. Invazif mikroorganiz­
rından, alt solunum yollarındaki ve farinksteki epitel hüc­ malar başlangıçta, direnci en az olan doku plânlarını
relerine tutunup bu hücrelerin içine girerek kurtulur. Ör­ izleyerek bölgesel lenfatiklere ulaşır. Staphylococcus au­
neğin influenza virusları, virus yüzeyinde, epitel hücrele­ reus lokalize apselerden, drenajın olduğu lenf nodülle-
rinin sialik asit proteinlerine bağlanan çıkıntılar hemaglü- rine gidebilir. Bu yolculuk bazen bakteriyemiye ve et­
tinin proteinleri içerirler. Bu tutunma konak hücreyi, virü­ ken organizmanın kalp, kemik gibi derindeki organla­
sü içine almak üzere uyarır ve hücreye giren virus, bu ra yayılmasına yol açar.
hücrelerde çoğalır. • Mikroorganizmalar kanda veya lenfte; ya hücre dışı sı­
Solunum hastalıklarına yol açan Haemophilus influen­ vı içinde serbest şekilde ya da konak hücreleri içinde
zae, Mycoplasma pneumoniae ve Bordetella pertussis gibi ba­ bulunur. Poliovirüs, HBV gibi bazı virüsler, bakterilerin
zı patojen bakteriler, mukosiliyer aktiviteyi bozan toksin­
ler salgılar. Sağlıklı akciğerlerdeki savunma mekanizmala­
rının üstesinden gelme yeteneğine sahip olmayan bazı Giriş kapısı Enfeksiyon
bakteriler, solunum enfeksiyonlarına yalnızca risk altın­
daki konaklarda neden olabilir. İnfluenzayı izleyen Strep­
tococcus pneumoniae ve Staphylococcus aureus; viral enfek­
siyonun koruyucu, silyalı epitel kaybına yol açması nede­
niyle, pnömoniye neden olabilir. Mukosiliyer savunma
mekanizması, sigara içenlerde ve kistik fibroz hastaların­
da kronik; entübe edilen veya mide asidini aspire eden
hastalarda akut olarak hasar görür.
Bazı solunum patojenleri fagositozdan veya fagosite edildik­
ten sonra tahrip olmaktan kurtulur. Örneğin Mycobacterium
tuberculosis, makrofajlardaki fagolizozomlardan kurtulabil-
diği için alveollerde yerleşir. Fırsatçı mantarlar akciğerleri,
hücresel bağışıklık çökmüşse veya lökosit sayısı azalmışsa
(örneğin P. jiroveci AIDS hastalarında, Aspergillus türleri
kemoterapi sonrası) enfekte eder.

Ürogenital Kanal
Üriner kanal hemen her zaman için, üretra yoluyla dışarıdan
gelen bakteriler tarafından invaze edilir. İdrar kanalının mik-
siyon sırasında düzenli olarak "yıkanması", istilâcı mikro­
organizmalara karşı bir savunma mekanizması olarak
fonksiyon görür. Mesanedeki idrar genellikle sterildir ve
Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli gibi başarılı patojen­
ler, üriner epitele yapışır. Enfeksiyonda anatomi önemli
bir rol oynar. Mesaneyle deri arasındaki uzaklık (yani
iiretramn uzunluğu) erkeklerde 2 0 , kadınlarda ise yalnız­
ca 5 cm olduğundan, kadınlardaki üriner kanal enfeksi­
yonlarının sıklığı erkeklerdekinin 1 0 katıdır. Üriner kana­
lın tıkanması veya idrar reflüsü, normal savunma meka­
nizmalarını zora sokarak, üriner kanal enfeksiyonlarına
Resim 8 - 6 Virüslerin vücuda girme ve vücutta yayılma yolları.
olan duyarlılığı artırır. Üriner kanal enfeksiyonları çoğu
Mikroplar vücuda girebilmek için epitel veya mukoza engellerini
zaman, mesaneden böbreklere doğru retrograd yayılarak delip geçerler. Enfeksiyon, giriş yerinde lokalize olabilir veya vücu­
akut ve kronik piyelonefrite neden olur. dun diğer yerlerine yayılır. En sık karşılaşılan ve seçili örnekleri
Vajina, puberteden menopoza kadar, normal epitelde- burada verilen mikroplar, lenfatiklerle veya kan dolaşımıyla
ki laktobasillerin glikojeni katabolize etmesinden kaynak­ (serbest şekilde veya inflamatuar hücrelerin içerisinde yer alarak)
lanan düşük pH değeri sayesinde patojenlerden korunur. yayılır. Ancak bazı virüsler ve bakteri toksinleri, sinirler boyunca da
Antibiyotikler bu basilleri öldürebilir ve maya mantarları­ yolculuk yapabilir.
nın aşırı çoğalmasına izin vererek vaginal candidiasis ile (Mims C A : The Pathogenesis o f Infectio us D isease, 4th ed. San Diego, A ca d em ic
sonuçlanır. P ress, A B D , 1996'dan uyarlam a).
318 B Ö L Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi
büyük bölümü ve mantarlar, Afrika tripanozomu gibi
bazı protozoonlar ve tüm helmintler kanda, plazma
içinde serbest olarak taşınır. Lökositler; herpesvirüsler,
HIV, mycobacteriumlar, Leishmania ve Toxoplasma gibi
enfeksiyon etkenlerini taşıyabilir. Plasmodium ve Babe­
sia, eritrositlerin içinde taşınır.
• Virüslerin çok büyük bölümü lokal olarak, replikasyon-
la ve enfeksiyöz virionlarm serbest kalmasıyla hücre­
den hücreye yayılır, ama diğerleri hücreden hücreye,
konak hücrelerin füzyonuyla veya sinirler boyunca ta­
şınarak (kuduz virüsüyle varicella-zoster virüsü gibi)
yayılabilir.
Patojenlerin kanla yayılmasının, önemsiz ya da çok ağır
sonuçları olabilir. Kanla yayılan enfeksiyon odakları, bir
apsede veya tüberkiilomda olduğu gibi tek ve büyük ya da
milyer tüberkülozdaki veya Candida mikroapselerindeki
gibi çok sayıda ve küçük olabilir. Kan dolaşımının virülan-
sı düşük olan veya virülan olmayan mikroplar tarafından,
invaze edilmesi (örneğin diş fırçalarken) sıktır ama kona­
ğın normal savunma mekanizmaları tarafından çabucak
denetim altına alınır. Oysa virülan patojenler tarafından
meydana getirilen dissemine viremi, bakteriyemi, funge-
mi veya parazitemi ciddi bir tehlikedir ve kendisini ateş
yükselmesiyle, kan basıncının düşmesiyle ve sepsisin çok
sayıdaki diğer sistemik bulgu ve belirtileriyle gösterir. Kan
dolaşımının bakteriler tarafından yoğun bir şekilde inva­
ze edilmesi, önceden sağlıklı olan bireylerde bile hızla ölü­
me neden olan sepsise yol açabilir.
Enfeksiyon hastalıklarının önde gelen belirtileri, mikropla­
rın giriş kapısından uzak yerlerde ortaya çıkabilir. Örneğin
varicella-zoster ve kızamık virüsleri vücuda hava yolların­
dan girer, ama deri döküntülerine neden olur; poliovirüs
vücuda bağırsaklardan girer, ama motor nöronları öldüre­
rek felç yapar. Schistosoma mansoni adlı parazit deriyi de­
lerek vücuda girer ama sonunda, portal sistem ve mezen-
ter damarlarına yerleşip karaciğer ve bağırsak hasarına
neden olur. Schistosoma henıatobium, mesanede yerleşerek
sistite yol açar. Kuduz virüsü, kuduz hayvanın ısırdığı yer­
den duyu nöronlarında ters yönde yol alarak ensefalite ve
ölüme neden olacağı beyne ulaşır.
M ikropların Vücuttan Çıkışı ve Bulaşması*•
Mikropların bulaşma yeteneği, dayanıklılıklarına bağlıdır.
Bazı mikroplar tozda, besinlerde veya suda uzun süre ya­
şayabilir. Bakteri sporları, protozoon kistleri ve helmintle-
rin kalın kabuklu yumurtaları, kuru ve soğuk ortamlarda
canlı kalabilir. Daha az dayanıklı olan mikroorganizmala­
rın ise kişiden kişiye, çoğu zaman doğrudan temas yoluy­
la hızla geçmesi, bulaşması gerekir.
Mikroorganizmanın vücuttan çıkış yolu, bulaşma için
giriş yolu kadar önemlidir. Mikroorganizmalar konağı
terk edip yeni kurbanlara bulaşabilmek için normalde sal­
gılanan, vücuttan uzaklaştırılan veya dökülen tüm sıvıları
ve dokuları kullanır.
• Deri florasının Staphylococcus aureus gibi üyeleri ve de­
ride enfeksiyon yapan, dermatofitler dahil patojenler,
dökülen deride bulunabilir. Cinsel yoldan bulaşan bazı
patojenler, genital deri lezyonlarmdan bulaşabilir.
• Kabakulak virüsü, sitomegalovirüs ve kuduz virüsü,
tükürük bezlerinde çoğalan ve tükürükle yayılan en­
feksiyon etkenleridir.
• Normal solunum florasının üyeleri olan veya solunum
yolu enfeksiyonlarına neden olan virüsler ve bakteriler;
konuşma, öksürme ve hapşırma sırasında solunum
sekresyonlarıyla vücut dışına atılır. Solunum patojenle­
rinin, aralarında influenza virüslerinin de yer aldığı
çok büyük bir bölümü, solunum yollarından gelen bü­
yük damlacıklar içerisinde, 90 santimetreyi aşan uzak­
lıklara yayılır. Mycobacterium tuberculosis ve varicella-
zoster virüsü gibi az sayıda organizma solunum yolla­
rından, uzun mesafelere gidebilen damlacıklar veya toz
partikülleri üzerinden hava yoluyla bulaşır.
• Shigella, Giardia lamblia ve rotavirüs gibi bağırsak lüme-
ninde veya epitelinde çoğalan organizmalar dışkıda
mevcuttur. Hepatit A virüsü gibi karaciğerde veya (Sal­
monella serotip typhi) gibi safra kesesinde çoğalan or­
ganizmalar, safrayla bağırsağa taşınır ve vücuttan dış­
kıyla atılır.
® Vücuttan kan yoluyla çıkan patojenler; omurgasız vek­
törlerle, tıbbî uygulamalarla (kan nakli, kullanılan ci­
hazların tekrar kullanılması) veya intravenöz uyuşturu­
cu kullananların aynı iğneyi paylaşmalarıyla bulaşır.
Aralarında Plasmodium türlerinin ve arbovirüslerin de
yer aldığı, kan yoluyla bulaşan parazitler, böcek sok­
malarıyla yayılır.
• İdrar, insan konaktan çıkış yolu olarak az sayıda orga­
nizmanın kullandığı bir yoldur. Bunlardan biri olan
Schistosoma haematobium, mesane venlerinde çoğalır ve
idrara ulaşan yumurtalar bırakır.
• Cinsel yoldan bulaşan enfeksiyonlar üretrayı, vajinayı,
serviksi, rektumu veya farinksi enfekte ederek buralar­
dan yayılır. Söz konusu enfeksiyonlara neden olan orga­
nizmalar, çevrede canlı kalamamaları nedeniyle, kişiler
arasındaki doğrudan temasla bulaşmak durumundadır.
Cinsel yoldan bulaşan enfeksiyonlar, enfekte oldukları­
nın farkında olmayan insanlarda sıklıkla semptom ver­
meyebilir. Bu enfeksiyon etkenlerinden biriyle enfekte
olunması, söz konusu etkenlerin tümünün ortak risk
faktörlerini paylaşması nedeniyle, bu gibi diğer enfeksi­
yonların da bulaşma riskini artırır. Cinsel yoldan bula­
şan enfeksiyonlar, Bölüm 17 ve 18'de anlatılmaktadır.
• Anneden fetusa veya yenidoğana geçiş şeklindeki verti-
kal bulaşma; başlıca üç anatomik yoldan gerçekleşir.
Plasental-fetal bulaşma olasılığı en fazla, gebelik sırasın­
da bir patojenle primer enfeksiyon geçirmiş olan anne­
lerde söz konusudur. Oluşacak zarar, fetusun hangi ge­
lişme evresinde olduğuna bağlıdır. Örneğin gebeliğin
ilk üç ayı içerisindeki kızamıkçık enfeksiyonu bebekler­
de konjenital kalp malformasyonlarına, zeka geriliğine,
kataraktlara veya sağırlığa neden olabilirken, gebeliğin
son üç ayında gelişen aynı enfeksiyon, bebeğe pek az
zarar verir. Vertikal bulaşma, yenidoğanırı doğum kana­
lından geçişi sırasında (örneğin gonokokların veya kla-
midyaların neden olduğu konjunktivit) veya anne sütü
yoluyla da (örneğin CMV ve HBV) gerçekleşebilir. Ge­
be kadınlarda cinsel yoldan bulaşan enfeksiyon tanısı­
nın konulması, bu vertikal geçiş, annenin veya yenido-
ğanm tedavi edilmesiyle önlenebildiği için önemlidir.
Örneğin anneden bulaşan HIV, çocuklardaki AIDS
hastalığının başlıca nedenidir; bu bulaşma hemen her
zaman, doğum sırasında gerçekleşir. HIV ile enfekte
gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanılması ve ye-
nidoğanm tedavi edilmesi, vertikal geçişte %25 olan bu­
laşma oranının, <%2 'ye düşmesini sağlayabilmektedir.
Mikroplar ayrıca hayvanlardan insana (zoonotik enfeksi­
yonlar) temasla veya hayvansal ürünlerin tüketilmesiyle
doğrudan ya da omurgasız vektörler tarafından dolaylı
yoldan bulaşabilir.
 Mikroorganizmalar Nasıl Hastalık Yapar 319

ihtiyaç vardır; örneğin influenza virüsünün hemaglüti-

O ÖZET nini, bir konak proteazmı parçalar ve aktive eder.
Mikropların Bulaşması • Bir virüsün sadece belli hücrelerin içerisinde çoğalabil-
me yeteneğine sahip olması, viral enhancer and pro­
• Enfeksiyonlar doğrudan veya dolaylı temasla, solunum yo­ moter elemanlarını tanıyan, hücre tipi için spesifik
lundan çıkan damlacıklarla, fekal-oral yoldan, cinsel yol­ transkripsiyon faktörlerinin varlığına bağlıdır. Örneğin
dan, anneden fetusa ya da yenidoğana vertikal geçiş şek­ lökoensefalopatiye neden olan JC virüsü (Bölüm 22),
linde ya da böceklerle/eklembacaklı vektörlerle bulaşabi­ özellikle, merkez sinir sistemindeki oligodendroglial
lir. hücrelerde çoğalır; bunun nedeni, viral gen ekspresyo-
• Bir patojen normal konak yanıtlarının üstesinden gelebile­ nunu düzenleyen, enhancer and promoter DNA dizile­
cek virülansa sahip ise ya da konak savunması sorunlu ise, rinin glial hücrelerde aktif olması, nöronlarda veya en-
o patojen enfeksiyon oluşturabilir. dotel hücrelerinde aktif olmamasıdır.
• Enfeksiyona karşı konağın savunmaları şunlardır: ® Kimyasallar ve ısı gibi fiziksel faktörler, doku tropizmi­
° Deri: sert, keratin engeli; düşük pH, yağ asitleri ne katkıda bulunur. Örneğin enterovirüslerin bağırsak­
° Solunum sistemi: alveoler makrofajlar ve solunum epi- ta çoğalabilmesi kısmen, asit, safra ve sindirim enzim­
telinin mukosiliyer tem izlik mekanizması, IgA lerinin inaktive edici etkilerine karşı dirençli olmaları
ö Gastrointestinal sistem: asit mide pH’ı, akışkan olmayan
nedeniyledir. Rinovirüsler üst solunum yollarındaki
mukus, pankreas enzimleri ve safra, defensinler, IgA ve
hücreleri enfekte eder; bunun nedeni söz konusu vi­
rüslerin en iyi, bu yerdeki düşük ısı derecelerinde ço-
normal flora
ğalabilmesidir.
o Ürogenital kanal: kanalın her miksiyon sırasında tekrar­
lanan yıkanması, komensal vagina florasının yarattığı
Virüsler konak hücrelerine girdikten sonra bu hücrelerde,
birçok farklı mekanizma üzerinden hasara veya hücre
asit ortam
ölümüne neden olabilir (Resim 8-7):
• Direkt sitopatik etkiler. Virüsler hücreleri; konak için
önemli makromoleküllerin sentezini önleyerek, parça­
lanmaya yol açan enzimler ve toksinler üreterek ya da
M İK R O O R G A N İZM A LA R NASIL apoptoz başlatarak öldürür. Örneğin poliovirüs konak
HASTALIK YAPAR proteinlerinin sentezini, konak hücre haberci RNA'sı-
mn (mRNA) translasyonu için kesinlikle gerekli olan
Enfeksiyon etkenleri aşağıdaki üç mekanizmadan her­ "cap-binding" proteinini inaktive ederek engeller ama
hangi birini kullanarak enfeksiyona ve doku hasarına ne­ poliovirüs mRNA'sim etkilemez. HSV, hücredeki DNA,
den olur: mRNA ve konak DNA'sım parçalayan diğer proteinleri
® Konak hücreleriyle doğrudan temas ederek veya bu
hücrelere girerek, doğrudan hücre ölümüne yol açabi­
lirler.
• Belirli bir uzaklıktaki hücreleri öldüren toksinler veya
doku bileşenlerini parçalayan ya da kan damarlarına
zarar verip iskemik nekroza neden olan enzimler sala­
bilirler.
® Konakta kendilerine karşı oluşan, ancak ek doku hasa­
rına neden olan bağışıklık yanıtlarına yol açabilirler.
Konağın savunma yanıtları, Bölüm 2 ve 4'te de anlatıl­
dığı gibi, hem iyi hem kötüdür. Enfeksiyonun üstesin­
den gelinmesi için gereken bu yanıtlar aynı zamanda,
doku hasarına doğrudan katkıda da bulunabilir.
Virüslerin ve bakterilerin konak dokularına zarar verme­
sine yol açan bazı mekanizmalar, aşağıda anlatılmaktadır.

Viral Hasarın Mekanizmaları

Virüsler konak hücrelerine, hücre içerisine girerek ve burada

konak aleyhine çoğalarak hasar verebilir. Viral enfeksiyonun
belirtileri virüsün, spesifik doku ve hücre tiplerine yönel­
me özelliğine (tropizm) bağlıdır.
® Doku tropizminin başta gelen faktörlerinden biri konak
hücrelerinde viral reseptörlerin varlığıdır. Virüslerde, ko­
nak hücrenin yüzeyindeki proteinlere bağlanan, özel
yüzey proteinleri vardır. Birçok virüs konak hücresine
girmek için hücredeki normal reseptörleri kullanır. Ör­
neğin HIV glikoproteini gp!20, T hücrelerinin üzerin­
deki CD4'e ve kemokin reseptörleri CWCR4 (özellikle
T hücrelerinin üzerinde yer alır) ile CCR5 (öncelikle
makrofajlarda bulunur) (Bölüm 4). Bazen, virüsün ko­
nak hücrelerine bağlanabilmesi için doku proteazlarma Resim 8 -7 Virüslerin hücrelerine hasar verme mekanizmaları.
320 BÖLÜM 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi
inhibe eden proteinler üretir. Bazı virüsler, proapoptotik
proteinler (örneğin HIV vpr proteini) üreterek apoptozu
uyarabilir. Viral replikasyon da konak hücrelerde apop­
tozu tetikleyebilir. Bunu, viral komponenetlerin bir ara­
ya gelmesi sırasındaki endoplazmik retikulum düzensiz­
likleri gibi hücre içi mekanizmalar üzerinden yapar. Bu
düzensizlikler apoptoza aracılık eden proteazları (kas-
pazlar) aktive ederler.
• Antiviral immün yanıtlar. Konak hücrelerinin üzerinde­
ki virüs proteinleri, bağışıklık sistemi tarafından tanı­
nabilir ve lenfositler, virüsle enfekte hücrelere saldıra-
bilir. Sitotoksik T lenfositleri, (CTL'ler) viral enfeksi­
yonlara karşı savunmada önemlidir, ama doku hasarın­
dan sorumlu da olabilir. Hepatit B sırasındaki akut ka­
raciğer yetmezliği, enfekte hepatositlerin sitotoksik T
lenfositleri aracılığıyla tahrip olması sonucu hızlanabi­
lir. Aslında söz konusu T lenfositlerin bu etkisi, enfek­
siyonun temizlenmesine yönelik, normal bir yanıttır.
• Enfekte hücrelerin benign ya da malign tümör hücreleri­
ne transformasyonu. Farklı onkojen virüsler hücrelerin
çoğalmasını ve yaşamasını, çeşitli yollardan uyarabilir.
Virüsün kodladığı onkojenlerin ekspresyonu, anti-
apoptotik stratejüer ve viral genomun konak DNA'sma
girmesinin, yakındaki konak genlerinin ekspresyonu-
nu değiştirmesi (insertional mutagenesis) bu mekaniz­
malardandır. Viral transformasyon mekanizmaları çok
sayıdadır ve Bölüm 5'te anlatılmaktadır.
Bakteriyel Hasar Mekanizmaları
Bakteri Virülansı
Bakterilerin konak dokularında hasara neden olması; konak
hücrelerine bağlanma, hücrelerle dokuları invaze edebilme ve­
ya toksin salgılayabilme yeteneklerine bağlıdır. Patojen bakte­
rilerde, bu özellikleri sağlayan proteinleri kodlayan, viru-
lans genleri vardır. Viriilans genleri sıklıkla, patojenisite
adaları adı verilen kümeler şeklinde gruplanmışlardır. Az
sayıda virülans geni, bakterinin zararlı olup olmadığını be­
lirleyebilir. insanlarda enfeksiyon yapan Salmonella suşları,
tek bir tür oluşturacak derecede birbirine yakındır, ama
izole edilen bir Salmonellamn yaşamı tehlikeye sokan tifo­
ya ya da kendiliğinden iyileşen gastroenterite neden olaca­
ğını, az sayıda virülans geni belirler.
Plazmidler ve bakteriyofajlar (virüsler), bakteriden bak­
teriye yayılan, toksinler ve veya antibiyotikler karşısında
direnç sağlayan enzimler gibi virülans faktörlerini kodla-
yabilen genetik öğelerdir. Bunların her ikisi de patojen ol­
mayan bir bakteriyi, virülan bir bakteriye dönüştürebilir.
Bakteriler arasında gerçekleşen plazmid ve bakteriyofaj
alışverişi; bunları alan bakterilere sağkalım avantajı ve/ve-
ya hastalıklara neden olabilme kapasitesi sağlayabilir. An­
tibiyotik direnci kodlayan transpozonlar veya plazmidler,
antibiyotiğe duyarlı bir bakteriyi dirençli bir bakteriye dö­
nüştürerek etkili tedaviyi zorlaştırabilir.
Bakteri popülasyonları ayrıca, çeşitli şekillerde birlikte
hareket ederek virülanslarında değişiklik yapabilirler.
• Birçok bakteri türü büyük bir popülasyon içerisinde gen
ekspresyonunu koordine bir şekilde, yeter sayısı algıla­
masıyla (quorum sensing) düzenleyebilir ve bu sayede, vi­
rülans genleri gibi spesifik genlerin ekspresyonu, bakte­
ri konsantrasyonu yüksek değerlere ulaştığında gerçek­
leşir. Böylece bakteriler konak savunmasının üstesinden
gelebilmek için, bir apse veya konsolide pnömoni gibi
farklı odaklarda çoğalabilir. Staphylococcus aureus virü­
lans faktörlerini, autoinducer peptidler salgılayarak, koor-
dineli bir şekilde düzenleyebilir. Bakteriler gittikçe artan
konsantrasyonlarda çoğaldıkça, otoinducer peptid dü­
zeyleri de yükselerek ekzotoksin üretimini uyarır.
® Bakteri popülasyonları, hücre-dışı polisakkaridlerden
oluşan ve konak dokularına ya da intravasküler kateter-
lere, yapay eklemlere yapışan koyu bir örtü olarak görü­
len ve organizmaların içinde yaşadıkları biyofilmler
oluşturabilir. Biyofilm, bağışıklık efektör mekanizmala­
rının bakterilere ulaşmasını engelleyerek antimikrobik
ilaçlara karşı olan dirençlerini artırır. Biyofilm oluşumu;
bakteriyel endokardit, yapay eklemlerdeki enfeksiyon­
lar ve kistik fibroz hastalarındaki solunum enfeksiyon­
larının varlıklarını devam ettirmelerinde ve nüksetmele­
rinde önemli gözükmektedir.
Bakterilerin Konak Hücrelere Yapışması
Bakterilerin yüzeyinde yer alarak konak hücrelere veya
hücre dışı matrikse bağlanan moleküller, adhesinler olarak
adlandırılır. Çeşitli bakterilerin yapışmasında, farklı olu­
şumlar rol oynar (Resim 8-2). Streptococcus pyogenes'te
hücre duvarından dışarıya doğru uzanarak hücre-dışı
matrikste ve konak hücrelerin yüzeyinde bulunan fibro-
nektine bağlanan, protein F ve teikhoik asit vardır. Diğer
bakterilerin yüzeylerinde pili (piluslar) adı verilen fila-
mentöz proteinler yer alır. Pili sapları yapısal olarak koru­
nurken, pili uçlarındaki amino asitler değişiktir ve bakte­
rilerin bağlanma spesifitesini belirler. İdrar yolu enfeksi­
yonlarına neden olan Escherichia coli'de, üroepitelyal hüc­
relerin yüzeylerindeki gal(al-4)gal'e bağlanan, benzer­
siz, spesifik bir P pilusu yer alır. Neisseria goııorrhoeae bak­
terilerinin üzerindeki piluslar (pili), bakterilerin konak
hücrelere yapışmasında aracılık eder, aynı zamanda ko­
naktaki antikor yanıtının hedefidir. Bakteri piluslarmdaki
değişiklikler, bu bakterinin bağışıklık yanıtından kurtul­
masında önemli bir mekanizmadır.
İntrasellüler Bakterilerin Virülansı
Fakültatif intrasellüler bakteriler genellikle epitel hücrele­
rini (Shigella ve enteroinvazif Escherichia colî), makrofajları
(.Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae) veya
her ikisini (Salmonella typhi) enfekte eder. Bakterilerin
hücre içinde çoğalması; antikorlar ve kompleman gibi be­
lirli bağışıklık efektör mekanizmalarından kurtulmasına
olanak verir ya da vücutta yayılmalarını kolaylaştırabilir.
Örneğin makrofajlar, içlerindeki Mycobacterium tuberculo-
sisi akciğerlerden, vücudun diğer yerlerine taşır.
Bakteriler, konak hücrelerine girebilmek için çok sayıda
mekanizma geliştirmişlerdir. Bazıları makrofajlara girmek
için, konağın bağışıklık yanıtını kullanır. Bakterilerin anti­
korlarla veya kompleman proteini C3b ile kaplanması (op-
sonizasyon), makrofajlar tarafından fagosite edilmelerini
sağlar. Mycobacterium tuberculosis, diğer birçok bakteri gi­
bi alternatif kompleman yolağım harekete geçirir ve ken­
disinin, C3b ile opsonize ve böylelikle yaşamlarını devam
ettirdikleri makrofajlar tarafından fagosite edilmesine yol
açar. Bazı gram-negatif bakteriler epitel hücrelerine gir­
mek içtin tip III salgı sistemini kullanır. Bu sistemde, bakte­
ri yüzeyinden dışa doğru uzanan ve hücre duvarına bağla­
nıp bu membranda porlar açmasını sağlayan, iğne-benzeri
oluşumlar vardır. Daha sonra bu porlardan bakterinin içe­
risine enjekte edilen bakteri proteinleri, hücre iskeletinin
yeniden düzenlenmesine aracılık ederek bakterinin içeri­
ye girmesini kolaylaştırır. Son olarak, Listeria monocytoge­
nes gibi bakteriler hücre iskeletinde, doğrudan doğruya
hücreden hücreye yayılmalarına yol açan manipülasyonlar
gerçekleştirir ve bu sayede olasılıkla bakterilerin, bağışık­
lık savunmalarından kurtulmasını sağlar.
İntrasellüler bakteriler, konak hücresiyle etkileşime gir­
mek amacıyla farklı stratejiler izler. Shigella ve Escherichia

coli konaktaki protein sentezini inhibe eder, hızla çoğalır
ve hücreyi birkaç saat içerisinde parçalar. Makrofajlar ta­
rafından fagosite edilen bakterilerin büyük bölümü gerçi
makrofaj, fagolizozoma oluşturmak üzere asidik lisozom-
la bütünleştiğinde öldürülür ama belirli bakteriler, bu sa­
vunma mekanizmasından da kurtulur. Örneğin Mycobac­
terium tuberculosis, lizozomun, fagolizozomla oluşturmak
üzere, fagozomla bütünleşmesini engelleyerek bakterile­
rin, makrofaj denetiminden kurtulup çoğalmasına olanak
verir. Diğer bakteriler makrofajlarda, fagozomdan kaça­
rak ölmekten kurtulur. Listeria monocytogenes, listeriolizin
O adı verilen ve porlar oluşturan bir protein ve fagozom
membranmı parçalayan iki fosfolipaz üreterek bakterile­
rin sitoplazmaya kaçmasını sağlar.
Bakteri Toksinleri
Bakteriler tarafından üretilerek hastalığa katkıda bulunan
herhangi bir madde, toksin kabul edilebilir. Toksinler bak­
teri duvarının bileşenleri olan endotoksinler ve bakteri ta­
rafından salgılanan proteinler olan ekzotoksinler olarak sı­
nıflandırılır.
Bakteri endotoksini, gram-negatif bakterilerdeki dış zarın
bir bileşeni olan bir lipopolisakariddir (LPS) (Resim 8-2).
Lipopolisakkarid, merkezdeki bir şeker zincirine bağlı,
uzun bir yağ asidi zincirinden (lipid A) oluşmaktadır. Lipo-
polisakaridlerdeki bu yapı taşlarının her ikisi de, tüm
gram-negatif bakterilerde birbirlerine çok benzer. Merkez­
deki şeker, değişken bir karbonhidrat zinciridir (O antije­
ni); bakteri serotiplerinin belirlenmesinde, tanı amacıyla
kullanılır. Lipid A, konak hücrelerin yüzeyindeki CD14'e,
bu şekilde oluşan kompleks ise; doğal bağışıklık sistemin­
deki bir pattern belirleme reseptörü olan ve hücre aktivas-
yonuyla inflamatuar yanıtları teşvik eden sinyalleri nakle­
den Toll-benzeri reseptör 4'e (TLR4) bağlanır. Lipopolisak-
karide verilen konak yanıtı, konak açısından hem yararlı
hem de zararlı olabilir. LPS koruyucu bağışıklığı birçok
yolla aktive eder. Bunlar içerisinde bulunan; önemli sito-
kinlerin ve kemoatraktanlarm indüksiyonuna yol açması,
ayrıca T lenfositi aktivasyonunu artıran kostimülatör mole­
kül ekspresyonunu artırması, konak açısından faydalıdır.
Buna karşılık lipopolisakkarid düzeylerinin yüksek olma­
sı, septik şokta, dissemine intravasküler koagülasyonda
(DIC) ve akut solunum zorluğu sendromunda (şok akciğe­
ri); öncelikle TNF 4 gibi sitokinlerin aşırı düzeylerde in-
düksiyonu nedeniyle, önemli rol oynar (Bölüm 4).
Ekzotoksinler bakteri tarafından salgılanarak hücre ha­
sarına ve hastalığa neden olan proteinlerdir. Bu protein­
ler, etki mekanizmalarına ve yerlerine göre geniş katego­
rilere ayrılabilir.
• Enzimler. Bakteriler proteazlar, hiyaluronidazlar, koagü-
lazlar, fibrinolizinler gibi, kendi substratlarma in vitro
etki eden enzimler salgılar; ancak bunların yalnızca bir­
kaçının hastalıktaki rolleri bilinir. Örneğin eksfolyatif
toksinler Staphylococcus aureus tarafından üretilen pro-
teazlardır; bu enzimlerin keratinleri bir arada tutan pro­
teinleri parçalayarak epidermisin, derinin derinliklerin­
den ayrılmasına yol açtıkları bilinmektedir.
• Hiicre-için sinyalizasyonları ve düzenleyici yoluklan değişti­
ren toksinler. Bu toksinlerin büyük bir bölümü; enzima-
tik aktiviteye sahip, aktif bir bileşenle (A), hücre resep­
törlerine bağlanarak A proteinini hücrenin sitoplazması-
na ulaştıran bir bağlanma bileşenine (B) sahiptir. Söz ko­
nusu toksinlerin etkileri, B bileşeninin bağlanma spesi-
fitesine ve hücrenin, A bölümünden etkilenen hücresel
yolağına bağlıdır. A-B toksinleri; Bacillus anthracis, Vibrio
cholerae ve Corynebaderium diphtheriae gibi birçok bak­
teri tarafından üretilir. A-B şarbon (antraks) toksininin
Mikroorganizmalar Nasıl Hastalık Yapar 321
l
Hücreden su çıkması
1
ÖDEM HÜCRE ÖLÜMÜ
Resim 8 - 8 Antraks (şarbon) ekzotoksininin etki mekanizması.
“ Koruyucu antijen” olarak da adlandırılan B bileşeni; bir hücre yü-
zey-proteinine bağlanır, bir konak proteazının etkisiyle parçalanır
ve bir heptamer oluşturur. A bileşeninin alt-birimleri (ödem faktö­
rü [EF] ve öldürücü faktör [LF]) B heptamerine bağlanarak hücreye
girer ve sitoplazmada serbest kalır. Ödem faktörü kalmoduiine ve
kalsiyuma bağlanarak, hücre içindeki siklik adenozin monofosfat
miktarının (cAMP) artmasına yol açan adenilat siklazı meydana ge­
tirir. cAMP, hücre dışına su çıkmasına ve interstisyel ödeme neden
olur. Öldürücü faktör (LF), mitojenle aktive olan protein kinazları
(MAPKK) tahrip ederek hücrenin ölümüne yol açar.
etki mekanizması anlaşılmıştır (Resim 8 - 8 ). Bu toksin­
de; ödem faktörü (edema factor) (EF) ve öldürücü faktör
(lethal factor) (LF) olmak üzere, sıralı iki bileşen vardır;
EF ve LF, B bileşenine bağlandıktan sonra hücreye gire­
rek farklı patolojik etküerde aracı rolünü üstlenir.
• Sup erantijenler T hücresi reseptörünün korunmuş bö­
lümlerine bağlanarak çok yüksek sayıda T lenfositini
uyarır; bu bağlanma T lenfositlerinin yoğun bir şekilde
çoğalmasına ve sitokin salıvermesine yol açar. Yüksek
düzeydeki sitokinler kapiller sızıntı ve bunu izleyen,
şok tablosuna neden olur. Staphylococcus aureus ve
Streptococcus pyogenes tarafından üretilen superantijen-
ler, toksik şok sendromundan sorumludur.
• Clostridium botulinum ve Clostridium tetani tarafından
üretilen nörotoksinler, nörotransmiterlerin serbest kal­
masını inhibe ederek felce yol açar. Bu toksinler hücre­
yi öldürmez; bunun yerine, toksindeki A bileşenleri si-
naps kavşağında nörotransmiterlerin salgılanmasını
sağlayan proteinleri parçalar. Tetanoz ve botulizm; gö­
ğüs kaslarıyla diafragma felcine bağlı solunum yetmez­
liği nedeniyle ölümle sonuçlanabilir.
• Enterotoksinler gastrointestinal kanalı farklı yollardan
etkileyerek bulantı ve kusma (Staphylococcus aureus),
yüksek hacimde sulu ishal (Vibrio cholerae) veya kanlı is­
hal (Clostridium difficile) gibi çeşitli etkilere neden olur.
Konak İmmün Yanıtlarının/Konağa A it İmmün
Yanıtların Zararlı Etkileri
Konağın mikroplara karşı verdiği bağışıklık yanıtı, daha
önce de anlatıldığı gibi, doku hasarına neden olabilir.
Mycobacterium tuberculosis'e karşı granülomatöz inflama-
322 BÖLÜM 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi

tuar yanıt, basilleri kuşatarak yayılmalarını önleyen, ge­

cikmiş bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur ama aynı zaman­
da, doku hasarına (kazeifilcasyon nekrozu) ve fibrozise de
neden olur. Bunun gibi, karaciğer hücrelerinin HBV ve
Yüzey yapısının, tanınmamak Fagositozun inhibisyonu
HCV enfeksiyonlarında hasar görmesi, virüslerin sitopa-
amacıyla değiştirilmesi (örneğin
tik etkilerine değil, enfekte karaciğer hücrelerine karşı ge­ antijen değişikliği)
lişen bağışıklık yanıtına bağlıdır. Mikroplar karşısındaki
hümoral bağışıklık yanıtının da patolojik sonuçları olabilir.
Örneğin Streptococcus pyogenes enfeksiyonunu izleyebilen
Fagozom-lizozom
poststreptokoksik glomerülonefritin nedeni; streptokokla­
birleşmesinin
ra karşı gelişen antikorların, streptokok antijenlerine bağ­ inhibisyonu
lanmasıyla meydana gelen ve böbrek glomerüllerinde biri­ Fagozomdan
kerek nefrite yol açan antijen-antikor kompleksleridir. kaçış
Mikroplara karşı verilen bağışıklık yanıtlarının bu neden­ Modülasyon:
Sinyal iletimi
le, hem yararlı hem de patolojik sonuçları olabilmektedir.
Gen ekspresyonu
Yakın zamanda yapılan klinik, epidemiyolojik ve de­ Hücre ölümü
neysel çalışmalar enfeksiyonların, kansere ve çeşitli kro­
nik inflamatuar reaksiyonlara eşlik edebildiğini göster­
mektedir. İnflamatuar bağırsak hastalığı gibi bazı kronik,
inflamatuar enfeksiyonlarda (Bölüm 14) bağırsaklardaki
epitel engelinin zayıflayarak hem patojen, hem kommen-
sal mikropların girişine izin vermesi ve bunların lokal im-
mün hücreleriyle etkileşimi sonucu inflamasyon gelişme­ immün
si; önemli bir erken olay olabilir. İnflamasyon siklusu ve izlenmeden
epitel hasarı hastalığın, mikropların merkezî rol oynadığı, Viral sitokinler veya Antijen kaçış:
temeli olabilir. Onkojen taşıdıkları veya onkojenleri akti- çözünür reseptör sunumunun viral latens
ve ettikleri bilinmeyen belirli virüsler (HBV, HCV) ve bak­ analogları inhibisyonu
teriler (Helicobacter pylori) kanserlere eşlik etmektedir: bu­ Resim 8 -9 Patojen virüslerin ve bakterilerin, doğumsal ve adaptif
nun olası nedeni mikropların, kronik inflamasyona ve ar­ bağışıklıktan kurtulmak amacıyla kullandıkları mekanizmaların ge­
dından da onarıma yol açarak kanser gelişmesi için verim­ nel özeti.
li bir ortam hazırlaması olabilir (Bölüm 5) (Finlay B, M cF a d d e n G : Anti-im m unology: evasion o f the h o st im m une system by
b a cterial and viral p a to g en s. C ell 1 2 4 :7 6 7 -7 8 2 , 2 0 0 6 'd a n , izin alınıp değiştirilerek).

f i ÖZET ____ ____ ____

Mikroorganizmalar Nasıl Hastalık Yapar
• Mikropların neden olduğu hastalıklarda, mikropların virü-
lansıyla konağın yanıtları arasında etkileşim söz konusu­
dur.
° Enfeksiyon etkenleri hücreyle doğrudan etkileşime gi­
rerek ölüme veya disfonksiyona neden olabilir,
o Meydana gelen zedelenme; endotoksinlerin (lipopoli-
sakkarid), ekzotoksinlerin veya superantijenlerin lokal
veya sistemik etkilerine bağlı olabilir.
° Patojenler, doku hasarına yol açan bağışıklık yanıtları
başlatabilir. Bağışıklık yanıtının olmaması, bazı enfeksi­
yonların neden olduğu hasarı azaltabilir ya da mevcut
bağışıklık sorunları, fırsatçı organizmaların veya doğru­
dan hasara yol açan mikroorganizmaların denetimsiz
bir şekilde çoğalmasına neden olabilir.
Bazı mikroplar bağışıklık yanıtlarından, antijenlerini değiş­
tirmek yoluyla kurtulabilir. Nötralizan antikorlar mikropla­
rın hücreleri enfekte etmesini engeller ve efektör mekaniz­
maların, patojenleri öldürmek üzere toplanmasım sağlar.
Mikroplar, bağışıklık sistemi tarafından tanınmamak için,
antijen değişikliği sağlayan genetik mekanizmaların kulla­
nıldığı birçok stratejiden faydalanır. Viral RNA polimera-
zm, nükleik asit kalıbını hatasız kopyalama özelliğinin, in­
san bağışıklık eksikliği virüsünde ve influenza virüsleri da­
hil birçok solunum virüsünde görüldüğü gibi azalması ve
aynı hücreyi enfekte eden farklı virüslere ait genetik ma­
teryalin karışması (influenza virüsleri), viral antijenlerde
değişikliğe neden olur (Tablo 8 - 6 ). Borrelia recurrentis adlı
spiroket, yüzey antijenlerini tekrar tekrar değiştirir; Lyme
Tablo 8 -6 Antijen Değişikliğinin Mekanizmaları

Mekanizma Ö rnek

MİKROPLARIN BAĞIŞIKLIKTAN Etken(ler) Hastalık

KURTULMASI Yüksek mutasyon HIV AIDS
oranı Influenza virüsü Influenza
Konağı enfeksiyonların büyük bölümünden koruyan hu­
Genetik materyalin influenza virüsü influenza
moral ve hücresel bağışıklık yanıtları, Bölüm 4'te anlatıl­ karışması Rotavirüs ishal
maktadır. Mikroorganizmaların, bağışıklık sistemine di­
Genetik tekrar Borrelia burgdorferi Lyme hastalığı
renç göstermek ve bu sistemden kurtulabilmek için çeşit­
düzenlenme (örneğin Neisseria gonorrhoeae Gonore
li yollar geliştirmiş olması, sürpriz değildir (Resim 8-9).
gen rekombinasyonu, Trypanosoma türleri Afrika uyku
Mikrop virülansmın ve patojenisitesinin önemli belirleyi­ gen dönüşümü hastalığı
cileri olan bu mekanizmalar: (1) Antijen değişikliği, (2) yere-özgü inversiyon) Plasmodium türleri Sıtma
doğuştan bağışıklığın kullandığı savunma mekanizmala­
Serotipler arasındaki Rinovirüsler Soğuk algınlığı
rına direnç ve (3) T hücrelerinin etkili antimikrobik yanıt­ büyük farklılık Streptococcus Pnömoni
larının spesifik veya nonspesifik immünsupresyon etki­ pneumoniae Menenjit
siyle bozulmasıdır.
 Enfeksiyona Karşı İnflamatuar Yanıt Tipleri 323

hastalığına yol açan Borrelia burgdorferi de dış membran

proteinlerini değiştirmek için benzer mekanizmalardan ® Ö ZET
faydalanır. Trypanosoma türlerinde majör yüzey antijeni Mikropların Bağışıklıktan Kurtulması
olan VSG'yi kodlayan birçok gen vardır ve bu yüzey prote­
ininin ekspresyonu değişebilir. Her birinin kapsül polisak- Enfeksiyon yapan mikroorganizmalar konaktaki engelleri
karidleri diğerlerindekinden farklı olan en az 80 tane fark­ devre dışı bıraktıktan sonra, başarılı bir şekilde çoğalabil­
lı Streptococcus pneumoniae serotipi tanımlanmıştır. mek ve diğer konağa bulaşabilmek için, konaktaki doğuştan
Bazı mikroplar, immün savunmaya aktif olarak direnç gös­ ve adaptif bağışıklık mekanizmalarından da kurtulmak zo­
termelerini sağlayan yöntemler geliştirmiştir. rundadır. Mikropların bu amaçla izledikleri bazı stratejiler:
• Defensin, katelisidin ve trombosidin gibi katyonik an- • Antijen değişikliği
timikrobik peptidler; invaziv mikroplara karşı önemli • Antikorları veya kompleman sistemini inaktive etmek
olan, ilk savunma hattı oluşturur. Bu peptidler bakteri • Fagositoza (örneğin kapsül üreterek) direnmek
membranma bağlanarak porlar oluşturur ve bakteri­
• Konaktaki adaptif bağışıklık yanıtını baskılamak (örneğin
nin, hipoozmotik erime (lizis) yoluyla ölmesini sağlar.
MHC ekspresyonunu ve antijen sunumunu inhibe ede­
Shigella türleri ve Staphylococcus aureus gibi patojen
rek)
bakteriler yüzey moleküllerini, antimikrobik peptidle-
rin bağlanmasına direnç gösterecek şekilde değiştire­
rek veya söz konusu peptidleri inaktive ederek ya da
azaltarak, öldürülmekten kurtulur. ENFEKSİYONA KARŞI İNFLAM ATUAR
® Bakterilerin polimorf nüveli lökositler veya nötrofiller Y A N IT TİPLERİ
ve monositler tarafından fagosite edilerek öldürülmesi,
hücre-dışı bakterilere karşı son derece önemli bir konak Mikropların çok çeşitli olmalarının aksine, bunlara karşı
savunması sağlar. Streptoccocus pneumoniae, Neisseria verilen doku yanıtlarının tipleri ve bu yanıtları yöneten
meningitidis, Haemophilus influenzae gibi, pnömoniye ve­ mekanizmalar, sınırlı sayıdadır. Bu nedenle birçok pato­
ya menenjite yol açan bakterilerin yüzeylerinde bulu­ jen, birbirine benzer reaksiyon profillerine neden olur ve
nan, karbonhidrat yapısındaki kapsül, bu organizmala­ belirli bir mikroorganizma için patognomonik sayılabile­
rın nötrofiller tarafından fagosite edilmelerini önleyerek cek doku yanıtı tipleri, az sayıdadır. İnflamatuar yanıtın
virülanslarım artırır. Staphylococcus aureus'taki protein
histolojik özelliklerini belirleyen, mikropla konak arasın­
A ve Streptococcus pyogenes'teki protein M gibi yüzey
daki etkileşimdir.
proteinleri, fagositozu inhibe eder. Birçok bakteri fago­
Enfeksiyonlardaki doku reaksiyonları; süpüratif, mo-
sitleri öldüren, göç etmelerini önleyen veya bu hücreler­
deki oksidatif patlamayı azaltan proteinler üretir. nonükleer/granülomatöz, sitopatik-sitoproliferatif, nekroz
ve kronik inflamasyon/nedbeleşme olmak üzere başlıca 5
• Virüsler, doğal bağışıklığı inhibe eden moleküller üretebilir.
tiptir.
Virüsler, kendilerine karşı koyan erken konak savun­
masındaki aracılar olan interferonlarla (IFN) mücadele S üpüratif (irin li) (P ürülan) İnflamasyon
etmek amacıyla çok sayıda strateji geliştirmiştir. Bazı
virüsler IFN-a/|3 veya IFN-y reseptörlerinin, salgılanan Akut doku hasarında gelişen bu reaksiyonda damar geçir­
interferonlara bağlanarak onları etkisiz kılan ya da genliğinin artması ve öncelikle nötrofillerin yer aldığı löko-
hücre içerisindeki interferon reseptörlerinin oluşma­ sit infiltrasyonu vardır (Resim 8-10). Nötrofiller enfeksiyon
sındaki JAK/STAT sinyalizasyonunu inhibe eder, çözü­ yerinde, "piyojen" bakterilerden ve konak hücrelerinden
nür homologlarını üretir. Yine virüsler, interferonlarm serbest kalan kemoattraktanlarm etkisiyle toplanır. Nötro-
antiviral etkisindeki kilit mediyatör olan, çift sarmal fil enzimleri, likefaksiyon nekrozuna neden olur (Bölüm 1).
RNA'ya bağımlı protein kinazı (PKR) inaktive veya in­
hibe edebilir. Bazı virüsler genomlarındaki sitokinlerin, MORFOLOJİ
kemokinlerin veya reseptörlerinin homologlarını kod­
layarak bağışıklık yanıtlarını çeşitli yollardan inhibe Enfeksiyon yerinde nötrofillerin birikmesi, lokalize likefaksi­
edebilmektedir. Son olarak virüsler, konak hücredeki yon nekrozu üzerinden apse oluşumuna neden olur. Nek-
apoptozu durdurarak kendilerine çoğalmak, varlıkları­
nı devam ettirmek veya diğer konak hücrelerine yayıl­
mak için zaman kazandıran stratejiler geliştirmiştir.
® Bazı mikroplar, enfekte hücrelerin CD4+ yardımcı ve CD8+
sitotoksik T hücreleri tarafından tanınmasını azaltan faktör­
ler üretir. Çeşitli DNA virüsleri (örneğin HSV, CMV ve
EBV dahil olmak üzere, herpesvirüsler gibi) majör doku
uyuşma kompleksi (MHC) sınıf I proteinlerine bağlana­
bilir veya bunların lokalizasyonlarmı değiştirebilir ve
CD8 + hücrelerine peptid sunumunu bozabilir. MHC sı­
nıf I moleküllerinin azalması, virüsle enfekte hücrelerin
doğal katil (NK) hücrelerin hedefi olmasına yol açabilir.
Ancak herpesvirüsler de aynı zamanda, inhibitor resep­
törleri doldurarak NK hücrelerini etkili bir şekilde inhi­
be eden MHZ sınıf I homologlarına sahip olabilir (Bö­
lüm 4). Herpesvirüsler MHC sınıf II molekülleri hedef
alarak bunların parçalanmasına, CD4+ T yardımcı hüc­
relere antijen sunumunun bozulmasına neden olabilir Resim 8 -1 0 Pnömokok pnömonisi. Alveollerdeki polim orf nüveli
(örneğin HIV hücreleri CD4+ T hücrelerini, makrofajla- eksudaya ve alveol bölmelerinin (septumlarının) sağlam olduğuna
rı ve dendritik hücreleri enfekte edebilmektedir). dikkat edin.
324 B Ö L Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi

ro tik doku ve inflam atuar hücreler beraberce, irin dediği­
m iz koyu sıvıyı o lu ştu ru r; irin meydana getiren bakteriler
“ piyojen” sıfatıyla anılır. Bunlar tip ik olarak, hücre-dışı bak­
terilerdir. Bu lezyonların boyutları değişkendir; enfekte bir
kalp kapağından gelen bakterilerin oluşturduğu m ikroapse
ile Neisseria gonorrhoeae etkisiyle dolarak gerilmiş tubalar,
Haemophilus influenzae enfeksiyonu sırasında yaygın olarak
irin içeren beyin zarları veya pnöm oni sırasında akciğerin
tüm lobları gibi değişik boyutlarda olabilir. Apse lezyonu-
nun ne derece ta h rib a t yapacağı, apsenin yerine ve etken
organizm aya bağlıdır. Böylece, Streptococcus pneumoniae
genellikle alveol duvarlarını tutm az ve lober stre p to ko k
pnöm onisi bile, geride hasar bırakmadan, tam olarak iyile­
şebilir (Resim 8 -1 0 ). Ö te yandan, Staphylococcus aureus ve
Klebsiella pneumoniae alveol duvarlarını ta h rip ederek, ned-
be oluşumuyla iyileşen apse oluşturur. Bakterilerin neden
olduğu farenjit sekel bırakmaksızın iyileşirken, tedavi edil­
memiş akut bakteri enfeksiyonu, b ir eklemi birkaç gün içe­
risinde ta h rip edebilir.
M o n o n ü k le e r ve G ra n ü lo m a tö z İnflam asyon
Öncelikle mononükleer hücrelerin meydana getirdiği,
yaygın interstisyel infiltrasyonlar tüm kronik inflamatuar
süreçlerin ortak bir özelliğidir ama bu değişikliklerin akut
bir süreç olarak gelişmesi çoğu zaman virüslere, hiicre-içi
bakterilere veya hücre-içi parazitlere yanıt olarak gerçek­
leşir. Ayrıca, spiroketler ve bazı helmintler, kronik mono­
nükleer inflamatuar yanıta neden olur.
M ORFOLOJİ
inflam atuar lezyonda hangi m ononükleer hücrenin daha
fazla sayıda bulunacağı, konağın m ikroorganizm aya verdiği
bağışıklık yanıtına bağladır. Böylece lenfositler HBV enfeksi­
yonunda (Resim 8 -1 1 , A), plazma hücreleri ise p rim e r ve
sekonder sifiliz lezyonlarında (Resim 8 -1 1 , B) daha fazla
sayıdadır. Bu lenfoid hücrelerin varlığı, patojene ya da pato­
jenle enfekte hücreye karşı verilen hücresel bağışıklık yanı­
tını yansıtır. G ranülom atöz inflamasyon m on on ükle er infla-
masyonun, genellikle eradikasyona direnen, ancak eninde
sonunda T hücrelerinin aracılık ettiği güçlü b ir bağışıklık ya­
nıtına neden olan enfeksiyon etkenlerine (örneğin M ycobac­
terium tuberculosis, Histoplasma capsulatum, şistozoma yu­
m urtaları) bağlı, farklı b ir m ononükleer inflamasyon çeşidi­
dir. G ranülom atöz inflamasyonda (Bölüm 2) kara kte ristik
olarak, “ epitelioid” hücre olarak adandırılan aktive m akro-
faj b irikim i g ö rü lü r; bu hücreler birleşerek dev hücreler
oluşturabilir. Bazen ortad a, b ir kazefikasyon nekrozu alanı
bulunur (Resim 8 -1 1 , C).
Sitopatik-Sitoproliferatif Reaksiyon
Genellikle virüsler tarafından meydana getirilen bu lez-
yonlarda karakteristik bulgu olarak, genellikle arada infla­
matuar hücrelerin dağınık şekilde yer aldığı, hücre nekro­
zu veya proliferasyonu vardır.
M ORFOLOJİ
Bazı virü sler hücre içinde çoğalır ve inklüzyon cisimcikleri
olarak bilinen virüs küm eleri o luştura bilir (örneğin herpes-
virü sler veya adenovirüs) ya da hücrelerin birleşerek poli-
karyon adı verilen dev hücreler meydana getirmesine ne­
den o lab ilir (örneğin kızamık virüsü veya herpesvirüs)
(Resim 8 -1 ). D erideki fokal hücre hasarı, epitel hücreleri­
nin ayrılarak kabarcık oluşturmasına neden olabilir. Bazı vi­
rüsler epitel hücrelerinin proliferasyonuna neden olabilir
(örneğin HPV tarafından meydana getirilen genital bölge si­
ğilleri veya poksvirüslerin neden olduğu molluscum conta-
giosumun göbekli papülleri). Son olara k da virüsler, malign
neoplazilerin gelişmesine katkı yapabilir (Bölüm 5).
Doku Nekrozu
Clostridium perfringens ve güçlü toksinler salgılayan diğer
organizmalar, doku hasarının başlıca özellik olduğu, hızla
gelişen, şiddetli nekroza (gangrenöz nekroz) neden olabi­
lir.
M ORFOLOJİ
A z sayıda inflam atuar hücre m evcut olması nedeniyle nek-
ro tik lezyonlar, hücre sınırlarının korunduğu, bazofllik çe­
kird e k boyanmasının bozulmasıyla veya gerçekleşmemesiy-
le b irlikte , infarktüsleri andırır. C lostridium sınıfı ba kteriler
çoğu zaman, kas dokusuna genellikle penetran travmayla
bulaşan veya n ö tro p e n ik b ir konakta bağırsak enfeksiyonu
yapan, fırsatçı organizm alardır. Bunun gibi, Entamoeba his­
tolytica adındaki parazit de; yaygın doku tahribiyle ve like-
faksiyon nekrozuyla birlikte, belirgin inflam atuar infîltras-
yon olmaksızın, kolon ülserlerine ve karaciğer apselerine
neden olur. V irüsler ise konak hücrelerinde, tamamen fa rk ­
lı m ekanizmalarla, inflamasyon eşliğinde yaygın nekroza ne­
den olabilir. HSV enfeksiyonunda tem poral lobların, HBV
enfeksiyonunda karaciğerin ta h rip olması, bunlara ö rn ektir.

Resim 8-11 Mononükleer ve granülomatöz inflamasyon. A , A kut viral hepatitteki histolojik tabloya, öncelikle lenfosit infiltrasyonu
hakimdir. B, Perivasküler lenfoplazmosit infiltrasyonuyla ve endotel proliferasyonuyla birlikte sekonder deri sifilizi. C, Tüberküloza yanıt
olarak gelişen granülomatöz inflamasyon. Normalde granülomun ortasında yer alan ve çevresi, bazıları dev hücreler oluşturmak birleşmiş
(oklar), aktive epitelioid makrofajlarla kuşatılmış olan kazefikasyon bölgesi (yıldız)', bunların çevresinde ise, aktive T lenfositlerinden oluşan
bir bölge vardır. Büyük büyütmeyle çekilen bu mikrofotoğrafta, histolojik özellikler net olarak gözükmektedir; granülomatöz yanıt tipik
olarak, etken organizmaların ortasında yer aldığı, üç-boyutlu bir küre biçimindedir.

Resim 8 -1 2 Mesanedeki Schistosoma haematobium enfeksiyonun­
da; çok sayıdaki, kalsifiye yumurtalar ve yaygın nedbeleşme.
K ro n ik in fla m a syo n ve N e d b e le şm e
Birçok enfeksiyon, tam iyileşmeyle birlikte kendiliğinden
düzelen veya yaygın nedbeleşmeyle sonuçlanan kronik
inflamasyona neden olur.
M O R F O L O Jİ
Başlıca disfonksiyon nedeni bazen, bol m iktarda nedbeleş­
me yanıtı gelişmesidir. Ö rneğin şistozoma yum urtaları ka­
raciğerde “ pipo sapı” fibrozise veya mesane duvarında fib-
rozis gelişmesine neden o lu r (Resim 8 -1 2 ). Mycobacterium
tuberculosis, k o n s trik tif p e rika rd it yapar. K ron ik HBV en­
feksiyonu; yoğun fîb rö z septumların rejenerasyon geçiren
hepatositlerle kuşatıldığı karaciğer sirozuna neden olabilir.
Anlatılan bu doku reaksiyonu tipleri, enfeksiyon sürecin­
deki mikroskopik özelliklerin analizinde yararlı birer yol
göstericidir, ancak uygulamada farklı tiplerdeki konak re­
aksiyonlarının aynı zamanda görülebildiğini unutmamak
gerekir. Örneğin bir AIDS hastasının akciğerlerinde, sito-
litik değişikliklere yol açan sitomegalovirüs enfeksiyonu
ve aynı zamanda, interstisyel inflamasyona neden olan
Pneumocystis proved enfeksiyonu görülebilir. Benzer infla­
masyon tipleri fiziksel veya kimyasal etkenlere karşı veri­
len doku yanıtlarında ve nedeni bilinmeyen inflamatuar
sağlık sorunlarında da görülebilir (Bölüm 2). Son olarak
da, bağışıklık sorunları olan kişilerde konağın inflamatu­
ar yanıt vermemesi çoğu zaman, enfeksiyona yol açan
mikroorganizmanm/mikroorganizmalarm tabiat(lar)ı ko­
nusundaki bazı histolojik ipuçlarını ortadan kaldırabilir.
im m ü n Y e tm e z liğ i O la n in sa n la rd a ki E n fe ksiyo n la r
Kalıtsal veya edinsel bağışıklık kusurları (Bölüm 4) çoğu
zaman, bağışıklık sisteminin yalnızca bir bölümünü etki­
leyerek kişilerin spesifik tipteki enfeksiyonlara duyarlı ol­
masına yol açar. Antikor eksikliği bulunan, X-kromozo-
muna bağlı agammaglobülinemi gibi birçok hastalıkta
hücre-dışı bakterilerin ve neden olduğu şiddetli bakteri O
enfeksiyonlarıyla birkaç viral enfeksiyon (rotavirüs ve en-
terovirüs enfeksiyonları) görülebilir. T hücresi kusurları Mikroplar Karşısında Gelişen Konak Yanıtı Tipleri
olan hastalar, öncelikle virüslere ve bazı parazitlere bağlı • Normal (bağışıklık sorunu olmayan) kişilerde farklı mik­
olarak gelişen enfeksiyonlara yatkındır. Erken komple-
man bileşenlerinde eksiklikler mevcut olan hastalar,
Streptococcus pneumoniae gibi kapsüllü bakterilerin neden
olduğu enfeksiyonlara duyarlıdır. Geç kompleman bile­
Enfeksiyon Karşısındaki İnflamatuar Yanıt Tipleri
şenlerindeki eksikliklere ise Neisseria enfeksiyonları eşlik
eder. Nötrofillerdeki fonksiyon kusurları Staphylococcus
aureus, bazı gram-negatif bakteri ve mantar enfeksiyonla­
rının artmasına yol açar. Doğal ve adaptif bağışıklık medi-
yatörlerinde kalıtsal eksiklikler olan insanlar bazen, spesi­
fik enfeksiyon tiplerine karşı, belirgin bir selektif duyarlı­
ğa sahiptir. Bu tipler, özel moleküllerin spesifik mikroor­
ganizmalara karşı, koruyucu bağışıklıktaki temel rollerini
ortaya koyar. Örneğin, TLR (Toll-benzeri reseptör) ile bağ­
lantılı sinyalizasyon moleküllerinde mutasyonlar mevcut
olan hastalar piyojen bakteri, özellikle de Streptococcus
pneumoniae enfeksiyonlarının gelişmesine yatkındır.
TLR3 yanıtlarının bozulmasına, çocukluk dönemindeki
HSV ensefaliti eşlik eder. IL-7 bağışıklığındaki kalıtsal ku­
surlara (Th17 hücrelerinin ortaya çıkabilmesi için gerek
duyulan STAT3 adlı transkripsiyon faktöründeki mutas-
yonlara), kronik mukokutanöz candidiasis eşlik eder.
Edinsel bağışıklık eksikliklerinin çeşitli nedenleri ara­
sında en önemlisi, AIDS nedeni olan HIV enfeksiyonudur
(Bölüm 4). HIV, CD4+ yardımcı T lenfositlerini enfekte
edip öldürerek, derin bir immünsüpresyona ve çok sayıda
enfeksiyona yol açar. Kemik iliğini baskılayan lösemi gibi
infiltratif süreçler, belirli otoimmun hastalıkların tedavi­
sinde kullanılan immünsüpresif ilaçlar ve hemopoetik
kök hücre transplantasyonu, edinsel bağışıklığın diğer ne-
denlerindendir. Bağışıklık sistemi dışındaki diğer organ
sistemlerinin hastalıkları da hastaların, spesifik mikroor­
ganizmaların neden olduğu enfeksiyonlara karşı duyarlı
olmasına yol açabilir. Kistik fibroz hastalarında sıklıkla,
Pseudomonas aeruginosa tarafından meydana getirilen so­
lunum enfeksiyonları görülür. Orak hücre hastalığında
dalak fonksiyonunun mevcut olmaması, Streptococcus pne­
umoniae gibi kapsüllü bakterilerin yaptığı enfeksiyonlara
yatkınlık nedenidir. Yanıklar deriyi tahrip ederek mikrop­
lar karşısındaki bu engeli ortadan kaldırdığı için, Pseudo­
monas aeruginosa gibi patojenlerin enfeksiyon meydana
getirmesine olanak verir. Son olarak da malnutrisyon, ba­
ğışıklık savunmalarını olumsuz etkiler.
M O R F O LO Jİ
A n tiko r, kompleman veya n ö tro fil eksiklikleri olan hastalar­
da, önem li herhangi b ir n ö tro fil infîltrasyonunun eşlik etm e­
diği, şiddetli lokal enfeksiyonlar gelişebilir. Bu hastalardaki
enfeksiyon etkenlerinin kimliği yalnızca kültürle veya özel
boyalarla elde edilen görünüm leriyle anlaşılabilir. Bağışıklık
sorunları olan konakta virüslerin, hücrelerin birleşmesi ve­
ya inklüzyon cisimcileri gibi sitopatik etkilerinin (Resim 8-1)
m evcut olmasına rağmen, beklenen m on on ükle er inflama­
tu a r yanıt görülmez. Yardımcı T hücreleri hiç mevcut olma­
yan ve norm al hücre yanıtlarını veremeyen AIDS hastala­
rında, diğer hastalarda granülom atöz inflamasyona neden
olan organizm alar (örneğin Mycobacterium avium kom plek­
si), bu inflamasyona yol açmaz (Resim 8 -1 3 ).
ÖZET
rop sınıflarına karşı gelişen konak yanıtı tipleri oldukça
stereotipiktir. Bu yanıt tipleri, olası etken organizmaların
bilinmesinde yararlı olabilir.
326 B Ö L Ü M 8 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi
Resim 8-13 Granülomatöz konak yanıtı, gerekli T-hücrelerinin
aracılık ettiği bağışıklık yoksa; görülmez. AIDS hastasındaki
Mycobacterium avium enfeksiyonunda, aside-dirençli organizmaların
yol açtığı, masif, hücre-içi makrofaj infiltrasyonu (aside-dirençli
mikroorganizmalara yönelik boyanan bu preparatta aside dirençli,
pembe renkli, ipliğimsi organizmalar). Makrofajlara giren intrasel-
lüler bakteriler, burada kalmaya devam eder ve hattâ, granülo­
matöz yanıt oluşturacak miktarda T hücresi mevcut olmadığından
çoğalır. AIDS, edinsel immün yetmezlik sendromu.
° N ötrofillerden zengin, akut irinli inflamasyon, birçok
(“ piyojen” ) bakteriler ve bazı mantarlar için tipik bir
konak yanıtıdır.
° Mononükleer hücre infıltrasyonları, birçok kronik en­
feksiyonda ve bazı akut viral enfeksiyonlarda sık görü­
lür.
o Granülomatöz inflamasyon, Mycobacterium tuberculo­
sis ve belirli mantar enfeksiyonlarını işaret eder.
0 Bazı virüsler, sitopatik ve proliferatif lezyonlara neden
olur.
° Kronik inflamasyon ve nedbeleşme, birçok enfeksiyo­
nun paylaştığı ortak sonuçlardır.
KAYMAKLAR
Aguzzi A: Prions: protein aggregation and infectious diseases. Physiol
Rev 89:1105, 2009.
Coburn B, Sekirov I, Finlay BB: Type III secretion systems and disease.
Clin Microbiol Rev 20:535, 2007.
Diacovich L, Gorvel JP: Bacterial manipulation of innate immunity to
promote infection. Nat Rev Microbiol 8:117, 2010.
Haidar K, Murphy SC, Milner DA, Taylor TE: Malaria: mechanisms of
erythrocytic infection and pathological correlates of severe disease.
Annu Rev Pathol 2:217, 2007.
Irie RL: Diagnostic Pathology of Infectious Disease. Philadelphia, Sa­
unders Elsevier, 2010.
Irie Y, Parsek MR: Quorum sensing and microbial biofilms. Curr Top
Microbiol Immunol 322:67, 2008.
Lemichez E, Lecuit M, Nassif X, Bourdoulous S: Breaking the wall: tar­
geting of the endothelium by pathogenic bacteria. Nat Rev Microbi­
ol 8:93, 2010.
Lin PL, Flynn JL: Understanding latent tuberculosis: a moving target.
J Immunol 185:15, 2010.
Mims CA: The Pathogenesis of Infectious Disease, 5th ed. San Diego,
Academic Press, 2001.
O'Connor DH, Chandler FW, Schwartz DA, et al.: Pathology of Infec­
tious Diseases. Stamford, CT, Appleton & Lange, 1997
Palmer GH, Brayton KA: Gene conversion is a convergent strategy for
pathogen antigenic variation. Trends Parasitol 23:408,2007.
Peleg AY, Hooper DC: Hospital-acquired infections due to gram-nega­
tive bacteria. N Engl J Med 362:1804, 2010.
Schmidt AC: Response to Dengue fever—the good, the bad and the
ugly? N Engl J Med 363:484, 2010.
Segal BH: Aspergillosis. N Engl J Med 360:1870, 2009.
Speck SH, Ganem D: Viral latency and its regulation: lessons from the
gamma-herpesviruses. Cell Host Microbe 8:100, 2010.
Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of
Pandemic (H İN İ) 2009 Influenza: Clinical aspects of pandemic
2009 influenza A(H1N1) virus infection. N Engl J Med 362:1708,
2010 .
Young JA, Collier RJ: Anthrax toxin: receptor binding, internalization,
pore formation, and translocation. Annu Rev Biochem 76:243, 2007.
 Hedefe yönelik tedavi için
B Ö L Ü M
studen tco n su lt.co m adresine bakınız.

Kan Damarları 9
BÖLÜM İÇERİĞİ

Kan Damarlarının Yapısı ve A terosklerotik Hastalığın Klinik Trom boflebit ve

İşlevi 327
Damar Organizasyonu 328
Endotel Hücreleri 329
Damar Düz Kas hücreleri 330
Doğumsal B ozukluklar 330
Kan Basıncı Düzenlenmesi 330
H ipertansif Damar Hastalığı 332
Hipertansiyon Epidemiyolojisi 332
Damar Duvarının Hasara Yanıtı 334
intimal kalınlaşma: Vasküler Hasara
Karşı Kalıplanmış Bir Yanıt 334
A rte rio skle ro z 335
A teroskleroz 335
Aterosklerozun Epidemiyolojisi 335
Sonuçlan 342 Flebotromboz 356
Anevrizm alar ve Diseksiyonlar 344 Superior ve inferior Vena Cava
Abdominal A o rt Anevrizması 345 Sendromları 356
Torasik A o rt Anevrizması 346 Lenfanjit ve Lenfödem 356
A o rt Diseksiyonu 346 T ü m ö rle r 357
Vaskülit 348 Benign Tüm örler ve Tüm ör Benzeri
Enfeksiyöz olmayan Vaskülit 348 Durumlar 357
Enfeksiyöz Vaskülit 355 intermediyer Grade (O rta Dereceli)
Kan Damarının H iperreaktivite (Borderline) Tüm örler 360
Malign Tüm örler 361
Hastalıkları 355
Raynaud Fenomeni 355 Vasküler Girişim Patolojisi 362
Myokard Damarı Vazospazmı 355 Damar içi Stent 362
Damar Değişimi 363
Venler ve Lenfatikler 356
Ekstremitelerin Varikoz Venleri 356

Damar rahatsızlıkları insanoğlunu etkileyen en sık ve
ölümcül hastalıklardan sorumlu olduklarından tıpta te­
mel öneme sahiptir. Klinik olarak önemli damar hasta­
lıkları arter lezyonlarmdan kaynaklansa da ven bozuk­
lukları da çok ağır sonuçlanabilir. Damar hastalıkları iki
ana mekanizma ile gelişir:
• Damar lümeninin daralması veya tümüyle tıkanması;
bu ilerleyici vasıfta olabilir (ör. ateroskleroz) ya da
akut olarak gelişebilir (ör. tromboz veya embolizm ile)
« Damar duvarının zayıflaması ile dilatasyon ve/veya
rüptür oluşması
Sırada, bölümün devamında tartışılacak olan kan dama­
rı hastalıklarına bir zemin olarak damar yapısı ve işlevi
sunulmaktadır.
K A N D A M A R LA R IN IN YAPISI
VE İŞLEVİ
Temelde tüm kan damarları, değişen miktarlardaki düz
kas hücreleri ve ekstraselüler matriksin (ESM) çevreledi­
ği ve endotel hücreleri ile döşeli bir tüp yapısına sahiptir.
Ancak bu bileşenlerin yapısı damar ağacının farklı yerle­
rinde, işlevsel gereksinimlere göre değişiklik gösterir
(Resim 9-1). Pulsatil akıma uygun olabilmek için ve daha
yüksek kan basınçları nedeniyle arter duvarları venler-
dekinden daha kalındır ve daha fazla kuvvet sağlamak
için düz kas tabakaları ile sarmalanmıştır. Arterler arte-
riollere doğru inceldikçe, damar içi basınçların daha
doğru düzenlenmesini sağlamak için duvar kalınlığının,
lümen çapma oranı artar. Öte yandan venler genişleye-
bilme becerisi daha yüksek olacak şekilde ince duvarlı
damarlardır. Bu farklılıklara uyacak şekilde, belli patolo­
jik lezyonlar karakteristik olarak belli damar tiplerinde
görülür. Örneğin ateroskleroz başlıca büyük müsküler
arterlerde görülürken, hipertansiyon küçük aiteriolleri
etkiler; bu arada vaskülitlerin farklı tipleri de sadece bel­
li çaptaki damarlarda tutulum gösterir.
Damar duvarları üç konsantrik tabaka şeklinde orga­
nize olmuştur: intima, medya ve adventisya (Resim 9-1).
Bunlar tüm damarlarda mevcuttur ama büyük damarlar­
da, özellikle arterlerde, daha belirgindirler. İntima, altın­
da minimal miktarda ESM bulunduran bir bazal memb-
ran ve bunun üzerine yerleşmiş tek katlı bir endotel ta­
bakasından oluşur; mediadan internal elastik lamina deni­
len yoğun bir elastik membran ile ayrılır. Medya, ağırlık­
lı olarak düz kas hücreleri ve ESM'ten oluşur, etrafı ad-
ventisyanm görece gevşek bağ dokusu, sinir lifleri ve kü­
çük damarları ile çevrelenir; eksternal elastik lamina bazı
arterlerde mevcut olup medya ile adventisya arasındaki
geçişi belirler. Oksijen ve besin ürünlerinin lümenden
difüzyonu, ince duvarlı damarlar için ve tüm damarların
lümene en yakın düz kas hücrelerinin desteklenebilmesi
için yeterlidir. Ancak, büyük ve orta boydaki damarlar­
da adventisyadaki küçük arterioller (yasa vasorunı, "da-
328 BÖLÜM 9 Kan Damarları
Adventisya
Adventisya
Resim 9-1 Bölgesel vasküler özellikler. Tüm damarlar aynı genel yapıyı paylaşsalar da, çeşitli tabakaların kalınlığı ve içeriği hemodinamik
güçlere ve doku gereksinimlerine göre değişir.
marlarm damarları" anlamında) medyanın dış yarısı ila
üçte ikisinin gereksinimini karşılarlar.
Damar Organizasyonu
Boyut ve yapılarına göre arterler üç temel tipe ayrılır:
• Büyük elastik arterler (ör. arkus aorta damarları, iliak
ve pulmoner arterler). Bu damarlarda medya boyunca
elastik lifler ile düz kas hücreleri alternatif tabakalar
şeklindedirler; medya sistol sırasında (her bir kalp
kontraksiyonunun enerjisinin bir kısmını depolaya­
rak) genişler ve kanı daha aşağı yöne göndermek için
diastolde geri çekilime uğrar. Yaş ilerledikçe elastiklik
kaybedilir ve damarlar distal organlara yüksek arter
basınçları aktaran "sert borulara" ya da dilate veya
riiptüre olmaya müsait, genişlemiş (ektatik) kanallara
dönüşür.
® Orta boy müsküler arterler (ör. koroner ve renal arter­
ler) . Bu damarlarda medya esas olarak düz kas hücre­
lerinden oluşur, elastin sadece internal ve eksternal
elastik laminada bulunur. Mediadaki düz kas hücresi-
leri lümen etrafında dairesel veya spiral tarzda yerleş­
miştir ve bölgesel kan akımı, otonom sinir sistemi ve
yerel metabolik etmenlerin (örn. asidoz) denetimi ile
sağlanan düz kas kontraksiyonu (vazokonstriksiyon)
ve gevşemesi (vazodilatasyon) ile düzenlenir.
Endotel hücresi jn(jma Medya Adventisya
• Küçük arterler (2 mm veya daha küçük çaptakiler) ve
arterioller ( 2 0 ila 1 0 0 pm çaptakiler) organların bağ do­
kusu içindeki damarlardır. Bu damarlardaki medya
başlıca düz kas hücrelerinden oluşur. Arterioller kan
akımı direncinin düzenlendiği yapılardır. Arterioller-
den geçiş esnasında basınç düştüğünden, kan akım hı­
zı keskince düşer ve akım pulsatillikten çıkarak sabit bir
hal alır. Sıvı akımına karşı direnç, çapın dördüncü
kuvvetiyle ters orantılı olduğundan (yani, çapın yarıya
düşürülmesi direnci 16 kat artırır) arteriol lümen bo­
yutundaki küçük değişikliklerin kan basıncına büyük
etkileri vardır.
Kapillerlerin lümen çapı eritrositlerin çapma yakındır (7-
8 pm). Bu damarlar endotel ile döşelidir ve düz kas hüc­
resi benzeri olan perisitler ile kısmen çevrilidir. Toplu hal­
de kapiller yatak çok büyük bir toplam kesit alanına ve
düşük kan akım hızına sahiptir. înce duvarları ve yavaş
akımları ile kapillerler kan ve dokular arasında difüzyo-
na uğrayabilen maddelerin hızlı değişimi için çok uygun­
durlar. Pek çok dokunun kapiller ağı zorunlu olarak çok
zengindir, çünkü oksijen ve besin maddelerinin difüzyo-
nu 1 0 0 pm'nin ötesinde etkili değildir; metabolik olarak
aktif olan dokular ise (örn. kalp) en yüksek kapiller yo­
ğunluğa sahiptirler.
Venler kapiller yataklardan kanı post-kapiller venüller
olarak alır; bunlar da toplayıcı venülleri oluşturmak için
anastomozlaşır ve giderek daha büyük venleri oluşturur­
 Kan Damarlarının Yapısı ve İşlevi 329

lar. İnflamasyon için karakteristik olan damar dışına sıvı [NO]) hem de kasılma sağlayan (örn endotelin) faktörler
(ödem) ve madde çıkışı ile lökosit göçü öncelikle postka- üreterek etkiler. Pek çok bölgede endotel hücreleri ara­
piller venüllerde oluşur (Bölüm 2). sındaki bağlantılar normalde geçirgen değildir. Ancak bu
Dallanmalarında aynı düzeyde olan arterler ile kıyas­ bağlantılar hemodinamik stresin (örn yüksek kan basın­
landığında venler, daha geniş çaplara, lümenlere ve taba­ cı) ve/veya vazoaktif ajanların (örn inflamasyondaki his-
kaları daha az belirgin olan ince duvarlara sahiptir; bunla­ tamin) etkisi ile açılarak, komşu dokuların elektrolitler
rın tümü de dolaşımın venöz kısmındaki düşük basınçlara ve proteine ulaşmasını sağlar. Vakuoler transitoz da bü­
uyumludur (Resim 9-1). Bu yüzden veriler genişlemeye (di- yük miktardaki çözünen maddenin endotel üzerinden
latasyon), dışarıdan sıkışmaya, tümörler ve inflamatuar süreç­ hareketini gerçekleştirir. Endotel hücreleri ek olarak inf­
lerde kolaylıkla delinmeye (penetrasyon) daha yatkındırlar. lamatuar hücrelerin ulaşımı esnasında lökositlerin da­
Yerçekimine karşı kan akımının olduğu venlerde (ör. alt mar dışına çıkışında aktif rol oynar (Bölüm 2).
ekstremite venlerinde olduğu gibi) geri akım valvler ile en­ Vasküler ağaç boyunca endotel hücreleri pek çok or­
gellenir. Bütünüyle venöz sistem devasa bir kapasiteye sa­ tak özelliğe sahipse de, anatomik bölge ve yerel çevrenin
hiptir, ve normalde kanın yaklaşık üçte ikisini barındırır. gereksinimlerine uyuma bağlı olarak fenotipik değişken­
Lenfatikler, dokuların interstisyumlarmdan sıvıyı (lenf) lik de gösterirler. Vasküler ağacın farklı yerlerindeki (örn
drene eden ve bu sıvıyı sonunda duktus torasikus aracılı­ büyük damarların kapillerlere kıyasla, veya arterlerin
ğıyla kana döndüren ince duvarlı, endotel ile döşeli kanal­ venlere kıyasla) endotel hücreleri farklı transkripsiyon
lardır. Lenf aynı zamanda mononükleer iltihabi hücreleri programlarına ve davranışlara sahiptirler. Hepatosit kor­
içerir ve proteinlerin ev sahibidir. Lenfatikler, interstisyel donlarını veya renal glomerülleri döşeyen endotel hücre­
sıvıyı lenf nodlarma aktararak periferik dokuların enfek­ lerindeki fenestrasyonlar (delikler) filtrasyonu sağlayan
siyonlar açısından sürekli denetlenmesini sağlarlar. Ayrı­ özelleşmelerdir. Tersine, merkezi sinir sisteminde endo­
ca bu kanallar, mikroplan ve tümör hücrelerini uzak bölgelere tel hücreleri -astrositler ile beraber- geçirgen olmayan
taşıyarak hastalıklan yayabilirler. kan-beyin bariyerini oluşturur.
" Normal", trombojenik olmayan endotel hücrelerinin
Endotel Hücreleri idamesi, laminar akım, belli büyüme faktörleri (örn vas­
küler endotelyal büyüme faktörü [VEGF]) ve alttaki bazal
Endotelyum, kanın ve kan damarı işlevinin pek çok yö­ membrana sıkı bir tutunmayı gerektirir (Resim 9-2). En­
nünü düzenleyen, vasküler ağacın tamamını döşeyen, dotel hücrelerinin ayrışmasına neden olan travma veya
devamlılık gösteren bir hücreler tabakasıdır (Tablo 9-1). diğer zedelenmeler anlaşılabileceği gibi dengeyi tromboz
Istirahatteki endotel hücreleri, kan-doku arayüzünde ve vazokonstriksiyon lehine bozar. Ancak endotel hücre­
trombüs oluşmamasını sağlar (Bölüm 3), inflamasyonda leri çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara, olağan (asıl)
önemli rol oynar (Bölüm 2) ve özellikle düz kas hücrele­ işlevlerini değiştirerek ve yeni özellikler ortaya çıkararak
ri olmak üzere diğer hücre tiplerinin büyümesinde yer yanıt verirler-bu sürece endotel aktivasyonu adı verilir.
alır. Endotel hücreleri altlarında bulunan düz kas hücre­ Endotel aktivasyonunu tetikleyenler arasında bakteri
lerinin vazoreaktivitesini hem gevşetici (örn nitrik oksit ürünleri, inflamatuar sitokinler, hemodinamik stres ve li-

Tablo 9-1 Endotel Hücre Özellikleri ve Fonksiyonları

Bazal durum
Özellik/Fonksiyon Medyatörler/Ürünler Normotansiyon _____________
Laminer akım Non-adhesiv, non-
Geçirgenlik bariyerinin Büyüme faktörleri (ör. VEGF) trombojenik yüzey
korunması
Antikoagülan, antitrombotik, Prostasiklin
fibrinolitik düzenleyicilerin Trombomodülin
salınımı Heparin benzeri moleküller
Plazminojen aktivatörü
Protrombotik moleküllerin Von Willebrand faktör
salınımı Doku faktörü
Plazminojen aktivatör inhibitörü
Ekstrasellüler matriks üretimi Kollajen, proteoglikanlar Bakteri ürünleri molekülleri ve
Kan akımı ve vasküler Vazokonstriktörler: Endotelin, ACE Lipid ürünleri proinflamatuar faktörlerin
reaktivitenin düzenlenmesi Vazodilatörler: NO, prostasiklin ileri glikasyon ekspresyonunda artış
son ürünleri Kemokinler, sitokinler ve
İnflamasyon ve immünitenin IL-1, IL-6 , kemokinler Hipoksi, asidoz büyüme faktörlerinin
düzenlenmesi Adezyon molekülleri: VCAM-1, Virüsler ekspresyonunda değişim
ICAM, E-selektin, P-selektin Sigara
Histokompatibilite (doku uygunluk) “Aktivasyon” durumu
antijenleri (HLA)
Hücre büyümesinin Büyüme uyaranları: PDGF, CSF, FGF Resim 9 -2 Bazal ve aktive olmuş endotel hücreleri. Normal kan
düzenlenmesi Büyüme inhibitörleri: heparin, TGF-|3 basıncı, laminer akım ve sabit büyüme faktör seviyeleri endotel
hüclerinin anti-trombotik yüzeylerini ve uygun vasküler düz kas
LDL oksidasyonu tonüsünü korumalarını sağlayarak bazal endotel hücre durumunda
A C E , a n g io te n s in -d ö n ü ş tü rü c ü e n z im ; CSF, k o lo n i-u y a rıc ı f a k t ö r ; FGF, f ib r o b ­ kalmalarını sağlarlar. Zedelenme ya da belli medyatörlere maruz
la s t b ü y ü m e f a k t ö r ü ; I C A M , in te r s e llü le r a d h e z y o n m o le k ü lü ; İL, in te r lö k in ; kalma endotel aktivasyonuna yol açar. Endotel aktive olduğunda,
LD L, d ü ş ü k -y o ğ u n lu k lu lip o p r o t e in ; NO, n i t r ik o k s it; PDGF, t r o m b o s it endotel hücreleri yapışkan ve pro-koagülan bir yüzey kazanır ve
k ö k e n li b ü y ü m e f a k t ö r ü ; T G F -p , tr a n s fo r m in g b ü y ü m e f a k tö r ü - p ; V C A M ,
düz kas kontraksiyonu ve/veya proliferasyon ve matriks sentezine
v a s k ü le r h ü c r e a d e z y o n m o le k ü lü .
neden olan bir takım faktör salınımı yaparlar.
330 BÖLÜM 9 Kan Damarları
pid ürünleri (ateroskleroz ile ilişkili olarak - daha sonra
açıklanacak), ileri glikasyon son ürünleri (diabetteki da­
mar hasarında önemlidir), virüsler, kompleman ve çeşitli
metabolik durumlar (ör. hipoksi) vardır (Resim 9-2'ye ba­
kınız). Aktive olmuş endotel hücreleri şekil değişimleri ge­
çirir, adhezyon molekülü eksprese eder ve sitokinler, ke-
mokinler, büyüme faktörleri, pro- ve anti-koagülan faktör­
ler ile biyolojik olarak aktif başka ürünleri üretirler-tümü
olasılıkla sürecin kökenindeki uyarana yanıt vermeye
amaçlanmıştır. Bu yanıtların bazıları hızlı (dakikalar için­
de oluşacak şekilde), geri dönüşlü olup yeni protein sente­
zine bağlı değildir; diğerleri ise gen ve protein ekspresyo-
nunda değişiklikler ile gerçekleşir ve ortaya çıkmaları ve­
ya etkilerinin ortadan kalkması günler alabilir. Endotel
hücrelerinin, aktivasyonu tetikleyen uyaranlara yüksek
miktardaki veya uzun süreli maruziyetleri endotel disfonk-
siyonuna neden olabilir; bu durum endotele bağlı vazodi-
latasyonun aksaması, hiperkoagülabilite hali ve oksijen
serbest radikallerinin artışı ile karakterizedir. Disfonksi-
yonel endotelyum tromboz başlatabilir, ateroskleroz olu­
şumunu kolaylaştırabilir veya hipertansiyon ve diabetteki
damar lezyonlarınm oluşumuna katkıda bulunabilir.
Damar Düz Kas Hücreleri
Düz kas hücreleri hem normal damar onarımında hem
de ateroskleroz gibi patolojik süreçlerde yer alır. Çeşitli
uyarılara yanıt olarak düz kas hücreleri prolifere olabilir;
ESM kollajeni, elastin ve proteoglikan üretimini artırabi­
lir ve büyüme faktörleri ile sitokinleri salgılayabilir. Düz
kas hücreleri ayrıca fizyolojik veya farmakolojik uyaran­
lara yanıt olarak vazokonstriksiyon veya vazodilatasyonu
gerçekleştirebilir.
Düz kas hücrelerinin yer değiştirme ve çoğalma faali­
yetleri çok sayıda faktör ile düzenlenir. Büyümeyi tetik­
leyen faktörler arasındaki en önemliler trombosit kay­
naklı büyüme faktörü (platelet-derived growth factor-
PDGF), endotelin, trombin, fibroblast büyüme faktörleri
ve interferon-Y (IFN-y) ile interlökin-1 (IL-1) gibi inflama-
tuar medyatörlerdir. Düz kas hücrelerinin pasif duruma
geçmesini tetikleyenler arasında ise heparan sülfat, NO
ve transforming büyüme faktörü-a (TGF-a) sayılabilir.
O Ö ZET ___ ___ ____ ___
Vasküler Yapı ve Fonksiyon
• Tüm damarlar endotel ile döşelidir; tüm endotel hücre­
leri belli homeostatik özellikleri paylaşmasına karşın, do­
kuya özgün işlevlerin gerçekleşebilmesi için belli vasküler
yataklardaki endotel hücrelerinin kendilerine özgü yön­
leri vardır (ör. Böbrek glomerüllerindeki fenestre endo­
tel hücreleri)
• Damar duvarlarındaki (ör. arterleri, venler ve kapillerler-
deki) düz kas ve matriks oranları hemodinamik talepler
(ör. basınç, pulsatillik) ve işlevsel gereksinimlere göre
farklılık gösterir.
• Endotel hücresi işlevleri hem bazal durumda hem de ak-
tivasyonda sıkı denetim altındadır. Çeşitli fizyolojik ve pa-
tofizyolojik uyaranlar endotel aktivasyonunu ve endotel
fenotipini değiştiren disfonksiyonu tetikler (ör. koagülas-
yonu sağlayıcı veya engelleyici, inflamasyonu sağlayıcı ve­
ya engelleyici, adezyonu sağlayıcı veya engelleyici gibi et­
kisi olan uyaranlar).
KONJENİTAL AN O M ALİLER
Nadiren bulgu vermekle birlikte damarların olağandışı
varyantları, cerrahi sırasında beklenmedik lokalizasyon-
daki bir damar zedelendiğinde olduğu gibi, komplikas­
yonlara neden olabilirler. Kalp cerrahları ve girişimsel
kardiyologlar koroner arter varyasyonları ile aşina olma­
lıdır. Diğer konjenital damar anomalileri arasından üçü,
daha fazla değinilmeyi hak etmektedir:
® Berry anevrizmaları beyin damarlarında görülen ince
duvarlı, arteryel dışa keseleşmeler olup klasik olarak
Willis poligonu etrafındaki dallanma noktalarında gö­
rülürler; ortaya çıktıkları yer arter medyasının konje­
nital olarak incelmiş olduğu yerler olup kendiliğinden
rüptüre olabilerek ölümcül beyin kanamasına neden
olurlar (bakınız Bölüm 22).
® Arteriovenöz (AV) fistiiller arterler ile venler arasında
oluşmuş, arada kapiller yatak olmayan anormal bağ­
lantılardır. En sık gelişimsel bozukluklar olarak mey­
dana gelirler ancak arter anevrizmalarının komşu
venlere rüptüre olmasından, arter ve venleri parçala­
yan delici yaralanmalardan veya komşu damarların il-
tihabi nekrozundan da kaynaklanabilirler; AV fistüller
ek olarak hemodiyaliz için damar yolu erişimini sağla­
mada cerrahi yöntem ile oluşturularak kullanılır. Bü­
yük AV fistüller yüksek hacimdeki kanı arteriyelden
venöz dolaşıma şant yaparak yüksek debili kalp yet­
mezliğine neden olabilirler.
• Fibromüsküler displazi, medyal ve intimal hiperplazi ve
fibrozisin beraberliğinden kaynaklanan, orta boydaki
ve büyük müsküler arterlerin duvarlarında oluşan fo-
kal düzensiz kalınlaşmadır. Her yaşta semptom vere­
bilir ama sıklıkla genç kadınlarda görülür. Fokal du­
var kalınlaşması lümen daralmasına neden olur veya
kan akımını azaltan anormal damar spazmı oluştura­
bilir; renal arterlerde olduğunda renal hipertansiyona yol
açabilir. Kalınlaşmış arterin fokal segmentleri arasmda
sıklıkla media zayıflaması oluşur; damarın böyle kı­
sımlarında dışarıya çıkıntı oluşturan kese yapısı orta­
ya çıkabilir ve bunlar rüptüre olabilir.
K A N B A S IN C IN IN DÜZENLENMESİ
Sistemik ve yerel kan basıncı, olumsuz sonuçların engel­
lenebilmesi için, dar bir aralıkta tutulmalıdır. Düşük kan
basıncı (hipotansiyon) organ perfüzyon yetersizliği, organ
işlev bozukluğu ve bazen de doku ölümü ile sonuçlanabi­
lir. Diğer uçta, yüksek kan basıncı (hipertansiyon) damar
ve son-organ hasarına neden olur ve ateroskleroz için ana
risk faktörlerinden biridir (ilerideki kısma bakınız).
Kan basıncı, kardiyak output (debi) ve periferik damar di­
rencinin bir fonksiyonudur; bunların her ikisi de çok sayı­
da genetik ve çevresel faktörden etkilenir (Resim 9-3). Çe­
şitli etkenlerin bir aradaki etkisi ile bölgesel talep farklılık­
ları olmasına karşın, yeterli sistemik perfüzyon sağlanır.
• Kardiyak output (debi) atım hacmi ve kalp hızının bir
fonksiyonudur. Atım hacminin en önemli belirleyeni
dolum hacmidir; bu, sodyum homeostazı ve bunun kan
hacmine etkisi ile düzenlenir. Kalp hızı ve myokard
kontraktilitesi (atım hacmini etkileyen ikinci bir faktör)
a-ve |3-adrenerjik sistemler tarafından düzenlenir (bu
sistemlerin damar tonusuna olan etkilerine ek olarak).
 Kan Basıncının Düzenlenmesi 331

KAN HACMİ HÜMORAL FAKTÖRLER

Sodyum
Konstriktörler Dilatatörler
Mineralaokortikoidler
Anjiyotensin II Prostaglandinler
Atrial natriüretik peptid
Katekolaminler Kininler
Tromboksan NO
Lökotrienler

1 1
Endotelin

LOKAL FAKTÖRLER
KAN PERİFERİK
Otoregülasyon
BASINCI DİRENÇ
pH, hipoksi

t t
KARDİ YAK Konstriktörler Dilatatörler
FAKTÖRLER a-adrenerjik p-adrenerjik
Kalp hızı
Kontraktilite NÖRAL FAKTÖRLER

Resim 9 -3 Kan basıncının düzenlenmesi.

• Periferik direnç başlıca arteriol seviyesinde ve nöral ve
hormonal etkiler ile düzenlenir. Damar tonusu vazo-
konstriktörler (bunların arasında anjiotensin II, kateko­
laminler ve endotelin sayılabilir) ile vazodilatörlerin
(bunlara örnekler kininler, prostaglandinler ve NO'dur)
arasındaki dengeyi yansıtır. Rezistans damarları ayrıca
otoregülasyona sahiptir; bu yolla artmış kan akımının
vazokonstriksiyonu uyarmasıyla dokuların hiperper-
füzyona karşı korunması sağlanmış olur. Son olarak,
kan basıncına ince ayar, yerel metabolik taleplere göre
uygun doku pH'sı ve hipoksi aracılığıyla sağlanır.
Böbrekler, adrenaller ve myokarddan salgılanan faktör­
ler aralarında etkileşerek damar tonüsüne etki ederler ve
sodyum dengesini ayarlayarak kan hacmini düzenlerler
(Resim 9-4). Böbrekler günde 23 mol tuz içeren 170 litre
plazmayı süzer. Bu nedenle, 100 mEq sodyum içeren ti­
pik bir diyet alınması durumunda, total vücut sodyum
düzeylerinin idame ettirilebilmesi için süzülen tuzun %
99.5'i geri emilmelidir. Süzülen sodyumun % 98'i, sürek­
li aktif olan çeşitli taşıyıcılar vasıtası ile geri emilir. Kalan
% 2 'lik sodyumun kurtarılması ise epitelyal sodyum ka­
nalı (ENaC) aracılığıyla gerçekleştirilir; bu mekanizma
renin-anjiotensin sistemi ile sıkıca denetlenmektedir.
Asıl net sodyum dengesini belirleyen bu mekanizmadır.
Periferik direnç ve sodyum atılımı/tutulumunu böb­
rekler başlıca renin-anjiotensin sistemi ile etkiler. Böb­
rekler ve kalp, kan basıncı veya kan hacmindeki deği­
O özet__
şimleri algılayan hücreler bulundururlar. Bu hücreler ya­
nıt olarak, aşağıda anlatıldığı gibi, normal kan basıncını
korumak için beraberce etki gösteren bazı önemli dü­
zenleyicileri salarlar:
• Renin, glomerüler afferent arteriolleri çevreleyen myo-
epitelyal hücreler olan renal jukstaglomerüler hücrele­
rin ürettiği proteolitik bir enzimdir. Renin salmımı şu
durumlara yanıt olarak gerçekleşir: afferent arteriol-
lerde düşük kan basıncı olması, dolaşımdaki kateko-
laminlerin yüksek seviyelerde olması veya distal kıv-
rmtılı renal tubullerde düşük sodyum seviyesinin ol­
ması. Bu son söz edilen durum, glomerüler filtrasyon
hızının düşmesi ile oluşur (örn. kardiyak debinin dü­
şük olması durumundaki gibi) ve sonuç olarak proksi-
mal tubullerden sodyum geri emilimi artırılır ve dis-
taldeki sodyum oranı düşürülür.
• Renin plazma anjiotensinojenini yıkarak anjiotensin F i
oluşturur; bu molekül de periferde, anjiotensin-dö-
nüştürücü enzim (angiotensin-converting enzyme)
(ACE) ile anjiotensin IF ye çevirilir. Anjiotensin II kan
basıncını şu yollarla artırır: (1 ) damar düz kas hücre­
lerinde kasılmayı uyararak, (2 ) adrenal bezden aldos-
teron salmımmı uyararak ve (3) tubuler sodyum geri
emilimini artırarak.
• Böbrek ek olarak, olasılıkla anjiotensinin vazopresör
etkisini dengelemek için damarı gevşetici bazı madde­
ler de üretir (bunların arasında prostaglandinler ve
NO vardır).
• Adrenal bez kaynaklı aldosteroıı kan basıncını, kan
hacmi üzerindeki etkisi ile artırır; aldosteron, distal
kıvrmtılı tubulde sodyum (ve bu nedenle aynı anda
su) geri emilimini artırır, bu arada idrara potasyum
atılımmı da artırır.
• Myokardial natriüretik peptitler atrial ve ventriküler
myokarddan, hacim artışına yanıt olarak salınırlar;
bunlar distal renal tubullerde sodyum geri emilimini
azaltırlar, bu sayede sodyum atılımma ve diüreze ne­
den olurlar. Bu peptidler sistemik vazodilatasyona ne­
den olurlar.
Kan Basıncı Düzenlenmesi
__
• Kan basıncı damar direnci ve kardiyak debi ile belirlenir.
• Damar direnci arteriol düzeyinde düzenlenir, buna nöral
ve hormonal etkenler etki eder.
• Kardiyak debi, kalp hızı ve atım hacmi ile belirlenir, atım
hacmi de kan hacminin kuvvetli etkisi altındadır. Kan hac­
mi de başlıca renal sodyum atılımı veya geri emilimi ile
düzenlenir.
• Renin, kan basıncının majör bir düzenleyicisi olarak, affe­
rent arteriollerdeki düşük kan basıncına yanıt olarak
böbreklerden salgılanır. Sonrasında renin anjotensinojeni
anjiotensin l’e dönüştürür; akabinde periferdeki katabo-
lizma ile anjiotensin II üretilir, bu da, damar düz kas to-
nüsünü artırarak ve adrenal aldosteron salınımını uyarıp
renal sodyum geri emilimini artırarak kan basıncını dü­
zenler.
332 B O L U M 9 Kan Damarları

r r
i
Atrial natriüretik peptid

Kardiak hacim sensörleri

Na+ ve
1 su atar

Vazodilatasyon

*
Kan
hacmi
1 1

t
| K A N BASINCI Normotansiyon f KAN BASINCI

Kan Vazo-
hacmi konstriksiyon
(Düşük hacim veya düşük direnç;
renal arter stenozu da olabilir)
Na+ ve suyu

t
geri emer

f Böbrek basınç Aldosteron

ve Na+ sensörleri

Adrenal
Karaciğer

dpP Anjio-
tensinojen
Renin

- ► Anjiotensin I •
Anjiotensin II

J
Anjiotensin-converting
enzim
Bir çok dokudaki endotel

Resim 9 -4 Kan basıncının düzenlenmesinde renin, anjiotensin, aldosteron ve atrial natriüretik peptidin ilişkisi (metne bakınız).

HİPERTANSİF D A M A R HASTALIĞI Hipertansiyonun Epidemiyolojisi

Hipertansiyon gelişmiş dünyada majör bir sağlık soru­
nudur. Nadiren akut ve ağır bir şekilde kendini gösterse
de, yüksek kan basıncı daha sık olarak yıllarca asempto-
matik kalır. Bu sinsi durum bazen benign hipertansiyon
olarak adlandırılmaktadır ama gerçekte hiç de zararsız
değildir. İnme ve aterosklerotik koroner arter hastalığı
riskini artırmasının yanında hipertansiyon, kardiyak hi-
pertrofi ve kalp yetmezliğine (hipertansif kalp hastalığı),
aort diseksiyonu, multi-infarktüs demansı ve böbrek yet­
mezliğine yol açabilir. Kan basıncı düzenlenmesinin mo-
leküler yolakları kabul edilebilir düzeyde anlaşılmış olsa
da, bu hastalıktan etkilenen kişilerin ezici çoğunluğunda
hipertansiyona yol açan mekanizmalar hala bilinmemek­
tedir. Kabul gören inanış, bu tür "esansiyel hipertansi­
yon" gelişiminin genetik polimorfizmler (bunlar herhan­
gi bir klinik sonuç yaratmayabilir de) ile çevresel faktör­
lerin, ki bunlar kan basıncım ve/veya periferik direnci
artırıcı yönde etki gösterir, arasındaki bir etkileşim ile
meydana geldiği yönündedir.
Boy uzunluğu ve vücut ağırlığı gibi, kan basıncı da süre­
ğen dağılmış bir değişkendir ve olumsuz etkiler kan ba­
sıncı arttıkça süreğen olarak artar; hastalık oluşumunun
kimde ortaya çıkacağının öngörülmesini güvenle ortaya
koyabilecek ve katı olarak belirlenmiş bir eşik yoktur. Yi­
ne de, devamlı olarak 90 mm Hg üzeri diyastolik veya 140
mm Hg üzeri sistolik basınç, artmış ateroskleroz riski ile
ilişkilidir ve klinik uygulamada bu değerler bir eşik ola­
rak kullanılır. Bu kriterler ile genel nüfusun yaklaşık %
25'i hipertansiftir. Ama belirtildiği gibi bu değerler biraz
keyfidir ve kardiyovasküler hastalık risk faktörleri olan
hastalarda (ör. diabet) daha düşük eşik değerler uygula­
nabilir. Yüksek kan basıncının patolojik etkilerinin pre-
valansı yaş ile artar ve Afrika kökenli Amerikalılarda da­
ha yüksektir. Uygun tedavi yokluğunda hipertansiyon
hastalarının aşağı yukarı % 50'si iskemik kalp hastalığın­
dan veya konjestif kalp yetmezliğinden ölür; diğer bir üç­
te birlik grup da inmeden kaybedilir. Kan basıncının dü­
şürülmesi, hipertansiyon ile ilişkili tüm hastalık tipleri­
 Hipertansif Damar Hastalığı 333

nin insidansım ve klinik sonuçlarını (ölüm dahil) belirgin
olarak azaltır. Gerçekten de, asemptomatik hipertansiyo­
nun saptanıp tedavi edilmesi, "koruyucu tıbbın" sağlığa
yararının gösterilmiş olduğu az sayıdaki örneklerinden
birini oluşturur.
Hipertansif hastaların küçük bir yüzdesi ( yaklaşık ola­
rak % 5'i) hızla yükselen kan basıncı ile fark edilir ve eğer
tedavi edilmezlerse bu hastalar çoğunlukla 1 ila 2 yılda
kaybedilir. Bu tür malign hipertansiyon genelde ağırdır (ör.
200 mm Hg'nın üzerindeki sistolik basınçlar ya da 120
mm Hg'nin üzerindeki diastolik basınçlar) ve beraberin­
de böbrek yetmezliği ile papilla ödeminin eşlik ettiği ya
da etmediği retinal hemorajiler de mevcuttur. De novo
olarak da ortaya çıkabilir ama en sık olarak benign hiper­
tansiyon sonrasında gelişir.
PATOGENEZ
Tablo 9 -2 ’de hipertansiyonun m ajör nedenleri listelenmiş-
tir, ancak çoğu olgu (% 9 1 ) id iyo patikd ir (esansiyel
h ip ertan siyo n ). Bu fo rm , m yokard enfarktüsü, inme ve­
ya başka b ir kom plikasyon eklenm edikçe uzun süreli ya­
şam ile bağdaşmaktadır. G eri kalan olguların çoğu (sekon-
d e r hip ertan siyo n ) p rim e r b ö b re k hastalığı, renal a rte r
daralması (ren o v ask ü ler h ipertansiyo n ) veya adrenal
Tablo 9 - 2 Hipertansiyon Tipleri ve Nedenleri
(Sistolik ve Diastolik)
Esansiyel Hipertansiyon
Olguların % 90-95’ini oluşturur
Sekonder Hipertansiyon
Renal
A k u t glomerülonefrit
Kronik böbrek hastalığı
Polikistik hastalık
Renal a rte r stenozu
Renal vaskülit
Renin üreten tüm örler
Endokrin
Adrenokortikal hiperfonksiyon (Cushing sendromu, primer
aldosteronizm, konjenital adrenal hiperplazi, licorice)
Ekzojen hormonlar (glukokortikoidler, östrojen [hamilelikle ya da
oral kontraseptif kullanımı ile], sempatomimetikler ve tiramin
içeren yiyecekler, monoamin oksidaz inhibitörleri)
Feokromositoma
Akromegali
H ipotiroidi (miksödem)
H ipertiroidi (tirotoksikoz)
Hamilelikte başlayan (pre-eklampsi)
bozukluklarına bağlıdır. Pek çok ve nadir te k gen bozuklu­
ğu, renal sodyum geri em ilim ine etki ederek hipertansiyo­
na (veya hipotansiyona) neden olur. Bu bozukluklar arasın­
da aşağıdakiler sayılabilir:
• A ld o stero n m etab o lizm asınd aki enzim lerin (ör.
aldosteron sentaz, 11 (3-hidroksilaz, 17 a-hidroksilaz)
gen bo zuklu ksan artm ış aldosteron sentezi, artmış
tu z ve su geri em ilim i ile plazma hacminde artışa neden
olur.
• Sodyum geri em ilim ini etkileyen p ro teinlerin m u-
tasyo n lan (Liddle sendrom unda olduğu gibi; bu send-
rom da ENaC mutasyonları ile distal tubuluslarda sod­
yum geri emilimi, aldosteron etkisi sonucu artm ıştır)
Esansiyel H ipertansiyonun Mekanizmaları
Özgün tetikleyiciler bilinm em ekle birlikte, öyle görünm ek­
te d ir ki, hem böbreğin sodyum u işleme tarzındaki değişik­
liklerin, hem de dam ar direnci artışının esansiyel hipertan­
siyon gelişiminde ro l oynadığı düşünülm ektedir.
• N orm al a rte r basıncı varlığına rağmen renal sodyum
atılım ının azalm ası, olasılıkla k ilit bir patojenik du­
ru m d u r; gerçekten de bu, hipertansiyonun pek çok fo r­
munda görülen o rta k bir e tyo lo jik faktörd ür. Azalmış
sodyum atılımı, sıvı hacminde ve kardiyak debide zoru n­
lu b ir artışa neden olur, bu şekilde kan basıncı yükselir
(Resim 9-3). Bu daha yüksek olan bu yeni kan basıncın­
da bö bre kler ek sodyumu atar. Böylece, sodyum atı11-
mında yeni b ir denge durum una erişilmiş olunur; ama
bu, yükselmiş b ir kan basıncı pahasınadır.
• A rtm ış d am ar d iren ci, vazo ko nstriksiy on ya da
d am ar d u v a rla rın d a ki yap ısal d eğ işiklik lerd en
kaynaklanab ilir. Bunlar birbirind en bağımsız olm ak
zorunda da değildir; çünkü k ro n ik vazokonstriksiyon et­
kilenen damarların duvarlarında kalıcı bir kalınlaşmaya
neden olabilir.
• G e n e tik e tk e n le r kan basıncının belirlenm esinde
önemli b ir role sahip olabilir; bu, hipertansiyonun ailesel
yığılımı aracılığıyla ve m onozigotik ve dizigotik ikizler
üzerindeki çalışmalarla gösterilmiştir. H ipertansiyon ile
belli anjiotensinojen po lim o rfizm le ri ve anjiotensin II re­
septörü varyantları arasında ilişki kurulm aktadır; ayrıca
renin-anjiotensin sisteminin p o lim o rfizm le ri kan basıncı
düzenlenmesindeki ırksal farklılıklarda rol oyn u yo r olabi­
lir. Geniş popülasyonlarda esansiyel hipertansiyon ile iliş­
kili duyarlılık genleri bilinmese de, bunların muhtemelen
böbreklerin sodyumu işleme şeklini, basınç artırıcıları ve
düz kas hücre büyümesini ilgilendirdiği düşünülebilir.
• Çevresel fa k tö rle r -örneğin stres, obezite, sigara iç­
m ek, fiziksel hareketsizlik ve yüksek tuz tüke tim i- gene­
tik belirleyicilerin etkisini değiştirir. Farklı toplum larda
dietteki tu z alımı ile hipertansiyon prevalansını ilişkilendi-
ren kanıtlar oldukça kuvvetlidir.

Kardiyovasküler

A o rta koarktasyonu
Poliarteritis nodoza
O MORFOLOJİ
intravasküler hacim artışı Hipertansiyon sadece aterogenezi hızlandırmakla kalmaz,
Kardiyak debi artışı
aynı zamanda büyük ve o rta bo yuttaki a rterlerin duvarla­
A ortada sertleşme
rında, a o rt diseksiyonu ve serebrovasküler hem orajiye yol
Nörolojik açabilecek dejeneratif değişikliklere sebep olur, iki küçük
dam ar hastalığı fo rm u hipertansiyon ile ilişkilidir: hyalen ar-
Psikolojik
Artm ış intrakraniyal basınç terio lo sklero z ve hiperplastik a rte rio lo skle ro z (Resim 9-5).
Uyku apnesi Hyalen a rte rio lo sk le ro z benign hipertansiyonda gö­
A k u t stres, cerrahi dahil rülür. A rte rio l duvarlarında hom ojen, pembe hyalen b ir ka-
334 BÖLÜM 9 Kan Damarları

%>

/ »
>

Resim 9 -5 Hipertansif vasküler hastalık. A , Hyalen arterioloskleroz. A rterio l duvarı am orf proteinöz materyal birikimi (hyalinize) ile
kalınlaşmıştır ve lümen belirgin olarak daralmıştır. B, Luminal kapanmaya neden olan hiperplastik arterioloskleroz ( “ soğan kabuğu
görünümü” ) (ok) (PAS boyası).
Helmut Rennke, M D , Brigman and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, izni ile.

Iınlaşma, norm al yapının kaybolması ve lümende daralma

ile k a ra k te rlid ir (Resim 9-5, A ). Bu lezyon, plazma içeriği­
nin zedelenmiş endotel hücrelerinden dışarıya, dam ar du­
varlarına sızması ve düz kas hücrelerinin kro n ik hemodina-
m ik strese yanıt olarak oluşturduğu artm ış ESM üretim in­
den kaynaklanır. B öbreklerde, hyalen a rte rio lo skle ro z ne­
deni ile oluşan a rte rio l daralması yaygın vasküler kayba ve
n efro skle ro za (glom erü le r skarlaşma) neden olur. Yaşlı­
larda (no rm al veya yüksek kan basıncına sahip olsalar da)
dam arlarda aynı bulgular g ö rü lü r ama hyalen arteriolo skle­
roz hipertansiyon olan hastalarda daha yaygın ve daha ağır
olarak saptanır. Aynı lezyonlar diabetik m ikroanjiopatide
de sıktır; bu hastalıkta altta yatan etken hiperglisemiye bağ­
lı endotel hücresi disfonksiyonudur.
H ip e rp la stik a rte rio lo sk le ro z şiddetli hipertansiyon
için tip iktir. Dam arlarda “ soğan zarı” tarzında, konsantrik,
laminalar oluşturan a rte rio l duvar kalınlaşması ve lümen da­
ralması g ö rü lü r (Resim 9-5, B). Bu laminalar düz kas hüc­
releri ve kalınlaşmış, sayısı artm ış bazal mem branlardan
oluşur. Malign hipertansiyonda bu değişikliklere fib rin o id
ne kroz ve dam ar duvar nekrozu (n e k ro tiza n a rte rio iit)
eşlik eder; bu lezyonlar da özellikle bö bre kte ön plandadır.•
D A M A R D U V A R IN IN HASARA Y AN ITI
Çok sayıdaki vasküler hastalığın temelinde özellikle en-
dotelyal hücrelerde olmak üzere damar duvarı zedelen­
mesi vardır. Bu zedeleyici uyaranlar biyokimyasal, immü­
nolojik veya hemodinamik olabilir. Kan damarları duvar­
larının ana hücresel elemanları olarak endotelyal hücre­
ler ve düz kas hücreleri damar patolojisinde merkezi rol
oynarlar. Bu hücrelerin entegre fonksiyonları, damar ya­
tağının çeşitli uyaranlara yanıtında önemlidir ve bu ya­
nıtlar adaptif olabileceği gibi patolojik lezyonlara da yol
açabilir. Bu nedenle, endotel zedelenmesi veya disfonksi-
yonu (metinin önceki kısımlarına bakınız) tromboz, ate­
roskleroz ve hipertansif vasküler lezyonların aralarında
bulunduğu bir grup patolojik süreçte rol oynar. Düz kas
hücresi proliferasyonu ve makriks sentezi, hasara uğra­
mış damar duvarı tamirini sağlar, ancak aynı zamanda
lumende tıkanmaya yol açabilir.
İntimal Kalınlaşma: Damar Zedelenmesine Karşı
Kalıplaşmış Bir Yanıt

Endotel hücresi kaybına ve disfonksiyonuna neden olan da­

Ö ZET
• Hipertansiyon toplumun % 25’inde görülen yaygın bir
hastalıktır; ateroskleroz, konjestif kalp yetmezliği ve böb­
rek yetmezliği için majör bir risk faktörüdür.
• Esansiyel hipertansiyon, olguların % 95’ini oluşturur ve
karmaşık, multifaktöryel bir hastalıktır; hem çevresel et­
kenler hem de sodyum geri emilimi, aldosteron yolakları
ve renin-anjiotensin sistemini ilgilendiren genetik poli-
morfizm ler olaya dahildir.
• Hipertansiyon nadiren, tek gen bozukluklarına ve böb­
rek, adrenal veya diğer endokrin organların hastalıklarına
sekonder olarak ortaya çıkar.
mar zedelenmesi, düz kas hücresi çoğalmasını ve eşlik eden
matriks sentezini uyarır. Zedelenmiş damarlardaki iyileş­
mede düz kas hücrelerinin veya düz kas hücresi öncülle­
rinin intimaya göçü yer alır. Burada bu hücreler çoğalır ve
ESM sentezi yaparak, fibroblastların yarayı doldurmasına
(Resim 9-6) çok benzer şekilde, intakt bir endotel tabaka­
sı içeren bir neointima oluştururlar. Bu neointimal yanıt,
enfeksiyon, inflamasyon, immün zedelenme, fiziksel trav­
ma (ör. balon kateter ile veya hipertansiyonda) veya tok-
sik ajana maruziyet (örn. okside lipidler veya sigara du­
manı) dahil her türde damar zedelenmesi veya disfonksi-
yonunda oluşur. Nitekim, intimal kalınlaşma damar duvarı­
nın herhangi bir zedeleyici etkene verdiği kalıplaşmış bir ya­
nıttır.
Önemli olarak, neointimal düz kas hücrelerinin feno-
tipi medyal düz kas hücrelerinden farklıdır; neointimal
düz kas hücreleri medyal düz kas hücreleri kadar kont-

1. Düz kas hücreleri veya düz
kas hücresi öncüllerinin
Endotel intimada toplanması
internal
elastik
lamina
Düz
kas
hücreleri
Resim 9 - 6 Vasküler zedelenm eye stereotipik yanıt. Ekstrasellüler m atriks sentezi ile ilişkili intimal düz kas göçü ve proliferasyonunu
özetleyen intim al kalınlaşmanın şematik görünüm ü, intimal düz kas hücreleri alttaki medyadan kaynaklanabilir ya da dolaşımdaki öncüller­
den oluşabilir. Bunlar kendilerine özgü fenotipi vurgulam ak için medyanın düz kas liflerinden farklı renkte resmedilmiştir.
rakte olamazlar, ancak bölünme kapasiteleri vardır ve
medyal düz kas hücrelerinden daha fazla sentez kapasi­
tesine sahiptirler. Neointimal hücrelerin daha önce, dedi-
feransiye medyal düz kas hücrelerinden köken aldığı dü­
şünülmesine karşın, artan kanıtlar bunların en azından
bir kısmının dolaşımdaki öncül hücrelerden kaynaklan­
dığını göstermektedir. İntimal düz kas hücrelerinin mig-
ratuar, proliferatif ve sentetik aktiviteleri trombositler,
endotel hücreleri ve makrofajlarm ürettiği büyüme fak­
törleri ve sitokinler, aynı zamanda da aktive koagülasyon
ve kompleman faktörleri ile düzenlenmektedir (daha ön­
ce tarif edildiği gibi).
Endotel hücresi tabakasının restorasyonu ve/veya
normalleşmesi ile intimal düz kas hücreleri nonprolifera-
tif durumlarına dönebilirler; ancak bu, iyileşme yanıtı
geri dönüşsüz intimal kalınlaşma ortaya çıkmadan önce
olmaz. Israrcı veya tekrarlayan saldırılarla, küçük ve orta
boydaki damarların stenozuna neden olan, daha ileri dü­
zeydeki kalınlaşma ortaya çıkabilir (ör. daha sonra tartı­
şılacak olan aterosklerozdaki gibi). Son bir söz olarak, in­
timal kalınlaşmanın normal yaşlanmanın bir unsuru ol­
duğunun bilinmesi önemlidir. Böylesi yaş-ilişkili intimal
değişiklik herhangi bir sonuç doğurmaz; bu da kısmen,
damarın dışa doğru kompansatuar yeniden yapılanması­
nın (re-modeling) lümen çapında küçük bir değişikliğe
yol açmasmdandır.
ARTERİOSKLEROZ
Arterioskleroz tam olarak "arterlerin sertleşmesi" anla­
mına gelir; arter duvar kalınlaşmasını ve elastisite kaybı­
nı içeren genel bir terimdir. Farklı klinik ve patolojik so­
nuçları olan üç tipi bilinmektedir.
• Arterioloskleroz küçük arterleri ve arteriolleri etkiler
ve distaldeki kan akımı yolunda iskemik zedelenme
oluşturabilir. Bunun varyantları olan hyalen ve hi-
perplastik arterioloskleroz hipertansiyon konusunda
üstte tanımlanmıştı.
® Mönckeberg'in medyal sklerozu tipik olarak 50 yaş üze­
rindeki insanlarda müsküler arterlerde kalsifik biri­
kimlerin görülmesi ile karakterlidir. Lezyonlar damar
lümenine ilerlemezler ve çoğunlukla klinik olarak
önemsizdirler.
Ateroskleroz 335
2. Düz kas 3. Ekstrasellüler
hücresinde mitoz matriksin oluşturulm ası
İntima
• Ateroskleroz lapa ve sertleşme kelimelerinin Yunanca
köklerinden gelmekte olup en sık görülen ve klinik
olarak en önemli olan tiptir ve sıradaki bölümün ko­
nusu olacaktır.
ATEROSKLEROZ
Ateroskleroz, ateromlar (ya da ateromatöz veya ateroskle-
rotik plaklar) olarak adlandırılan intimal lezyonlar ile ka­
rakterlidir. Ateromatöz plaklar, yumuşak, sarı, pıhtı gibi
bir yağ yumağından (esas olarak kolesterol ve kolesterol
esterleri ile nekrotik debristen oluşan) çekirdekler ve
bunları saran fibröz şapkalardan oluşan, lümene doğru
yükselti yapan lezyonlardır (Resim 9-7). Aterosklerotik
plaklar damar lümenini mekanik olarak tıkayabilir ve
rüptüre olabilirler ve bu şekilde ölümcül damar trombo-
zuna neden olabilirler. Plaklar ayrıca, bazen anevrizma
oluşumuna neden olan, alttaki medyanın zayıflamasına
yol açabilir. Batı dünyasında ateroskleroza bağlı morbidi-
te ve mortalite oranları herhangi bir başka hastalıktan
daha yüksektir; kabaca tüm ölümlerin yarısı bu hastalığa
bağlıdır. Koroner arter hastalığı aterosklerozun önemli
bir göstergesi olduğu için ateroskleroz mortalitesine ait
epidemiyolojik veriler tipik olarak iskemik kalp hastalığı­
na (İKH) (Bölüm 10) bağlı ölümleri yansıtır; gerçekten de
myokard infarktüsü Birleşik Devletler'deki tüm ölümle­
rin neredeyse dörtte birinden sorumludur.
Aterosklerozun Epidemiyolojisi
Ateroskleroz gelişmiş ülkelerin çoğunda yaygın olmakla
birlikte Orta ve Güney Amerika, Afrika ve Asya'nın çe­
şitli kısımlarında daha nadirdir. İKH'nm Birleşik Devlet­
ler'deki mortalite oranı dünyadaki en yükseklerden biri­
dir ve Japonya'dakinden yaklaşık beş kat daha fazladır.
Buna rağmen İKH Japonya'da da artmakta olup şu anda
ikinci en sık ölüm sebebidir. Dahası, Birleşik Devletler'e
göç eden ve Amerikan yaşam tarzı ve yeme alışkanlıkla­
rına uyum sağlayan Japonlar, ABD doğumlu kişiler ka­
dar ateroskleroz riski kazanırlar; bu da çevresel faktörle­
rin etyolojideki önemini vurgulamaktadır.
Pek çok prospektif analizlerde (örn Framingham Kalp
Çalışması) ateroskleroz ve İKH' mn yaygınlığı ve şiddeti-
336 BÖLÜM 9 Kan Damarları
Resim 9 -7 Aterom plağının temel yapısı.
nin, birçok risk faktörüyle korele olduğu ortaya konmuş­
tur; bu risk faktörlerinin bazıları yapısaldır (bu yüzden
daha az denetlenebilirdir), ama diğerleri edinseldir ya da
değiştirilebilir davranışlar ile ilişkilidir (Tablo 9-3). Bu
risk faktörlerinin kabaca çarpımsal etkileri vardır. Bu neden­
le, iki faktör myokard infarktüsü riskini yaklaşık dört kat
artırır ve üç tanesi (örn. hiperlipidemi, hipertansiyon ve
sigara kullanımı), riski yedi kat artırır (Resim 9-8).
Yapısal Risk Faktörleri
• Genetik. Aile öyküsü ateroskleroz için en önemli ba­
ğımsız risk faktörüdür. Belli Mendelyen hastalıklar
ateroskleroz ile kuvvetli olarak ilişkilidir (ör. familyal
hiperkolesterolemi) (Bölüm 6 ); ama bunlar olguların
sadece küçük bir yüzdesinden sorumludur. Ailesel ris­
kin büyük bölümü, hipertansiyon ve diyabet yanı sıra
diğer genetik polimorfizmler gibi, ateroskleroz ile be­
raber anılan poligenik özellikler ile ilişkilidir.
• Yaş. Ateroskleroz, orta yaş ve sonrasında lezyonlar
kritik bir eşiğe ulaşmadıkça klinik olarak genellikle
sessiz kalır. Bu yüzden myokard infarktüsünün insi-
dansı 40 ve 60 yaşlar arasında beş kat artar. İKH'na
bağlı ölüm oranları her dekadla birlikte artar.
• Cinsiyet. Diğer tüm faktörler eşitken, aynı yaştaki er­
keklere kıyasla premenopozal kadınlar ateroskleroz
ve sonuçlarına karşı nispeten korunmuş durumdadır­
lar. Bu yüzden eğer diyabet, hiperlipidemi veya ciddi
hipertansiyon gibi durumlar nedeniyle bir yatkınlıkla­
rı yoksa premenopozal kadınlarda myokard infarktü­
sü ve aterosklerozun diğer komplikasyonları nadirdir.
Tablo 9-3 Ateroskleroz için Majör Risk Faktörleri
Değiştirilemez (Yapısal)
Genetik anomaliler
Aile hikayesi
İlerleyen yaş
Erkek cinsiyet
Değiştirilebilir
Hiperlipidemi
Hipertansiyon
Sigara içimi
Diabet
inflamasyon
FİBRÖZ ŞAPKA
(düz kas hücreleri, makrofajlar,
köpüksü hücreler, lenfositler, kollajen,
elastin, proteoglikanlar,
neovaskülarizasyon
NEKROTİK MERKEZ
(hücre artıkları, kolesterol kristalleri,
köpüksü hücreler, kalsiyum)
MEDYA
Ancak menopoz sonrası ateroskleroz ilişkili hastalık­
ların insidansı artar ve yaşlılıkta erkekleri bile geçer.
Bu cinsiyet farkını açıklamada uzun süre östrojenin
koruyucu etkisi ileri sürülmüşse de, birçok klinik ça­
lışma her iki cinste de damar hastalığı için hormon te­
davisinin faydasının olduğunu gösterememiştir. As­
lında, postmenopozal östrojen replasman tedavisi,
artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili gibi görünmek­
tedir. Cinsiyet, ateroskleroza ek olarak IKH olan has­
talarda hemostaz, infarktüs iyileşmesi ve myokardm
yeniden yapılanması gibi sonuçları etkileyebilecek di­
ğer faktörleri de etkiler.
Düzeltilebilir Majör Risk Faktörleri
• H iperlipidem i-daha özgün olarak, hiperkolesterole-
m i-ateroskleroz gelişimi için majör bir risk faktörüdür
ve diğer risk faktörlerinin yokluğunda lezyon gelişimi­
ni başlatmak için yeterlidir. Artmış risk ile ilişkili olan
ana kolesterol bileşeni düşük dansiteli lipoproteindir
(low density lipoprotein; LDL; "kötü kolesterol"); LDL
kolesterolü periferik dokulara iletir. Buna karşılık,
yüksek dansiteli lipoprotein (high density lipoprotein;
HDL; "iyi kolesterol") kolesterolü mevcut ve gelişmek­
te olan vasküler plaklardan uzaklaştırır ve biliyer ola­
rak atılmak üzere karaciğere taşır. Dolayısıyla yüksek
HDL düzeyleri azalmış risk ile ilişkilidir.
Bu ilişkilerin tanınması, total serum kolesterolü ve­
ya LDL'yi düşüren ve/veya serum HDL'sini yükselten
diyetsel ve farmakolojik girişimlerin geliştirilmesine
ivme kazandırmıştır. Bunlar aşağıda belirtilmiştir:
o Kolesterol ve doymuş yağ asitlerinden (örneğin yu­
murta sarısı, hayvansal yağları ve tereyağında bulu­
nurlar) zengin beslenme plazma kolesterol düzeyle­
rini yükseltir. Tersine, düşük kolesterol ve/veya
yüksek oranda çoklu doymamış yağlar içeren di­
yetler plazma kolesterolünü düşürür,
o Omega-3 yağ asitleri (balık yağında boldur) yarar­
lıyken, çoîdu doymamış sıvı yağların yapay hidroje-
nizasyonu ile üretilen (trans) doymamış yağlar (fı­
rında pişirilen gıdalar ve margarinlerde kullanılır)
kolesterol profilini olumsuz etkiler,
o Egzersiz ve orta derecede etanol tüketimi HDL'yi
artırırken, obezite ve sigara HDL'yi azaltır,
o Statinler karaciğer kolesterol sentezindeki hız-belir-
leyici enzim olan hidrolcsimetilglutaril koenzim A
 0 -L
KB sistolik 120 160
Kolesterol 220 220
HDL-K 50 50
Diabet - -
Sigara - -
EKG’de SVH - - -
Resim 9 -8 Bilinen risk faktörlerinin -hiperlipidemi, hipertansiyon, sigara içimi ve diyabet- fonksiyonu olarak 55 yaşındaki erkek ve kadın­
larda koroner arter hastalığının 10 yıllık tahmini riskleri. KB, kan basıncı; EKG, elektrokardiyogram; HDL-K, yüksek yoğunluklu lipopro­
tein kolesterolü; SVH, sol ventrikül hipertrofisi.
O'Donnell CJ, Kannel WB'in verileri: Cardiovascular risks o f hypertension: lessons from observational studies. J Hypertension 16 (Suppl 6 ): 3, 1998.
(HMG-CoA) redüktazı inhibe ederek dolaşımdaki
kolesterol düzeylerini azaltan ve yaygın olarak kul­
lanılan bir ilaç grubudur.
• Hipertansiyon, (üste bakınız) ateroskleroz gelişimi için
diğer bir majör risk faktörüdür. Hipertansiyon kendi
başına, İKH riskini yaklaşık % 60 oranında arttırabilir
(Resim 9-8). Hipertansiyon ayrıca sol ventriküler hi-
pertrofinin (SVH) majör bir nedenidir; bu da myo-
kard infarktüsü gelişimine katkıda bulunabilir (Resim
9-8).
• Sigara kullanımı erkeklerde iyi tanımlanmış bir risk
faktörüdür ve olasılıkla aterosklerozun kadınlarda ar­
tan insidens ve şiddetini açıklamaktadır. Uzun bir sü­
re (yıllar) günde bir paket veya daha fazla sigara içil­
mesi İKH' na bağlı mortaliteyi iki kat artırırken, siga­
ranın bırakılması bu riski azaltır.
• Diabetes mellitus dolaşımdaki kolesterolün artması ile
bağlantılıdır ve ateroskleroz riskini belirgin olarak ar­
tırır. Diğer faktörler eşitlendiğinde, myokard infarktü­
sü insidensi diabetlilerde diabeti olmayanlara göre iki
kat daha fazladır. Ayrıca, inme riskinde artış ve alt
ekstremitelerin ateroskleroz ilişkili gangreninde 1 0 0
kat artmış risk vardır.
Ek Risk Faktörleri
Kardiyovasküler olayların % 20 kadarı tanımlanabilen
risk faktörlerinin yokluğunda görülür. Örneğin, daha ön­
ceden sağlıklı olan kadınlardaki kardiyovasküler olayla­
rın % 75'inden fazlası, 160 mg/dL'den (genellikle düşük
riski gösterdiği kabul edilen eşik değer) düşük LDL ko­
lesterol seviyelerinde oluşur. Diğer faktörler riske katkı­
da bulunmaktadırlar; bunlar arasında aşağıdakiler mev­
cuttur:
160 160 160 160 160
260 260 260 260 260
50 35 35 35 35
- - + + +
- - - + +
- - - +
• İnflamasyon. İnflamatuar hücreler, ateromatöz plak
oluşumunun tüm evrelerinde mevcuttur ve plak ilerle­
mesi ve rüptürü ile yakından ilişkilidir (aşağıya bakı­
nız). İnflamasyonun rolünün giderek artan kabulüyle
sistemik inflamasyonun ölçülmesi risk sınıflamasında
önemli hale gelmiştir. Sistemik inflamasyon belirteçle­
rinin birçoğu İKH riski ile ilişkili olmalarına karşın C-
reaktif proteinin (CRP) tayini en basit ve duyarlılarm-
dan biri olarak ortaya çıkmaktadır.
• CRP düzeyleri. Pentraxin ailesinin bir üyesi olan CRP
esas olarak karaciğer tarafından çeşitli inflamatuar si-
tokinlere yanıt olarak sentezlenen bir akut faz reakta-
nıdır. Aterosklerotik plaklar içinde yerel olarak hücre­
ler tarafından salgılandığında CRP, endotel hücrelerini
aktive ederek adeziv özellikleri artırır ve tromboza el­
verişli bir durum yaratır. Klinik önemi dolaşımdaki bir
biyobelirteç olmasında yatar: CRP düzeyleri myokard
infarktüsü, inme, periferik arter hastalığı ve ani kardiyak
ölüm riskini, görünüşte sağlıklı insanlarda bile, kuvvetli ve
bağımsız bir şekilde öngörür (Resim 9-9). CRP'nin azal­
masının kardiyovasküler riski azalttığına dair direkt
bir kanıt olmamakla birlikte, sigara bırakma, kilo ver­
me ve egzersizin CRP'yi azaltması ilgi çekicidir. Daha­
sı statinler, LDL kolesterolü üzerindeki azaltıcı etkile­
rinden bağımsız olarak CRP düzeylerini azaltırlar; bu
da bu ilaçların olası bir anti-inflamatuar etkisi olduğu­
nu göstermektedir.
• Hiperhomosistinemi. Serum homosistein düzeyleri ile
koroner arter aterosklerozu, periferik damar hastalığı,
inme ve venöz trombüs koreledir. Nadir doğumsal me­
tabolizma bozukluklarına bağlı oluşan homosistinüri,
dolaşımda yüksek homosistein düzeyleri (100 pmol/L'-
den yüksek) ve erken ortaya çıkan vasküler hastalık ile
ilişkilidir. Düşük folat ve vitamin B1 2 düzeyleri homo-
338 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları
0-*-ı-------------------------------- 1--------------------------------- 1--------------------------------- 1------------------------
0 -1 2 -4
10 yıllık riskin Framingham hesaplaması (%)
Resim 9 -9 Koroner arter hastalığında C-reaktif proteinin prognos-
tik değeri. Görece risk (y ekseni) kardiyovasküler olay (ör. myo-
kard infarktüsü) riskini yansıtmaktadır. x ekseni, Framingham çalış­
masında tariflenen geleneksel risk faktörlerinden hesaplanan kardi­
yovasküler olayın 10 yıllık riskini göstermektedir. Herbir risk gru­
bunda CRP seviyeleri hastaları daha ileri gruplamaktadır.
Ridker PM, ve ark.nın verileri: Comparison o f C-reactive protein and low-density
lipoprotein cholesterol levels in the prediction o f first cardiovascular events. N Engl
j M e d 347:1557,2002.
sistein seviyelerini artırabilse de, destek vitamin alımı
kardiyovasküler hastalık insidansmı etkilememektedir.
• Metabolik sendrom. Santral obezite ile (Bölüm 7) ilişkili
olan bu klinik tablonun belirleyici özellikleri insülin di­
renci, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek LDL ve dü­
şük HDL), hiperkoagülabilite ve adipositlerden salgıla­
nan sitokinlerin tetiklediği inflamasyona yatkın (pro-
inflamatuar) bir durumdur. Dislipidemi, hiperglisemi
ve hipertansiyon hep kardiyak risk faktörleriyken, sis-
temik hiperkoagülabilite ve inflamasyona yatkın du­
rum, endotel disfonksiyonuna ve/veya tromboza katkı­
da bulunabilir.
• Lipoprotein (a) düzeyleri. Lipoprotein (a), apolipoprote-
in A'ya bağlanan apolipoprotein B-100 içeren, LDL-
benzeri bir partiküldür. Lipoprotein (a) düzeyleri total
kolesterol veya LDL seviyelerinden bağımsız olarak
koroner ve serebrovasküler hastalık riski ile koreledir.
• Artmış prokoagülan düzeyleri majör kardiyovasküler
olayların kuvvetli öngörücüleridir. Trombinin aşırı ak-
tivasyonu özellikle aterojenik olabilir; hatırlanacağı
üzere bu olay, lökositler, endotel ve diğer hücrelerdeki
proteaz tarafından aktive olan reseptörleri (PAR-prote-
ase-activated receptor) bölerek inflamasyonu başlatır.
• Risklerinin nicelendirilmesinin zor olduğu diğer faktör­
ler arasında egzersiz yokluğu, hırslı ve stresli bir yaşam
tarzı ("tip A kişilik") mevcuttur.
PATOGENEZ
Tarihsel olara k aterogenez ile ilgili iki baskın te o ri ortaya
atılmıştır. Birisi endotelyal hasara yanıt olarak intimal hücre
proliferasyonunu vurgularken, diğeri trom büslerin te k ra r­
layan oluşumu ve organizasyonu üzerinde odaklanmıştır.
A terogenez konusundaki çağdaş görüş, her iki teo rinin bi­
leşenlerini b ir araya getirm ekte ve ek olarak, daha önce
tartışılan risk fa ktö rle rin i de olaya dahil etm ektedir. Zede­
lenm eye yan ıt hipotezi denen bu m odel, ateroskle-
ro zu a rte r duvarının endotelyal zedelenm eye kro ­
n ik bir in flam atu ar yan ıtı o la ra k görür. Lezyonun
ilerlem esi m odifiye lipo p ro tein ler, m onosit kaynak­
lı m akro fajlar, T len fo sitler ve a r te r duvarının hüc­
resel elem anları a rasın d aki e tk ile şim le r ile o lu şu r
(Resim 9-10). Bu m odele göre ateroskleroz aşağıdaki pato-
jenik olaylardan kaynaklanır:
• Endotel hasarı ve bunun sonucunda oluşan endotel
disfonksiyonunun, artm ış geçirgenlik, lö kosit adezyonu
ve trom bozise yol açması
• Dam ar duvarında lipoproteinlerin b irikim i (başlıca
5 -9 1 0 -2 0 LD L’ nin okside fo rm la rı ve kolesterol kristalleri)
• Trom bosit adezyonu
• Endotele m onosit ad ezyo n u , bunların intimaya göç­
leri, m akro fajlar ve kö p ü ksü hü crelere diferansiyas-
yonları
• M akrofajlarda lipid b irikim i ve m akrofajların inflama­
tu a r sitokinler salgılaması
• A ktive trom bo sitle rden , m akrofajlardan ve dam ar duva­
rı hücrelerinden salınan fa k tö rle re bağlı o larak düz
kas hü crelerinin toplanm ası
• D üz kas hücresi çoğalm ası ve ESM yapım ı
Bu olayların bazı ayrıntıları aşağıda sunulmuştur.
Endotel H asarı. Endotel hücresi hasarı zedelenmeye-ya-
nıt hipotezinin tem el taşıdır. Herhangi b ir nedenden dolayı
oluşan- bunlar deneysel olarak m ekanik dökülm e, hem odi-
nam ik kuvvetler, im m ün kom pleks birikim i, radyasyon ve­
ya kimyasallar o la b ilir-e n d o te l kaybı intimal kalınlaşma ile
sonuçlanır; yüksek lipid içeren diyet varlığında tip ik aterom -
lar meydana gelir. A ncak insandaki e rk en atero sklero -
t ik lezyo nlar sağlam am a disfonksiyonel endotel
alanlarında başlar. Bu disfonksiyonel endotelyal hücreler
geçirgenlikte artış, lökosit adezyonunda çoğalma ve gen
ekspresyonunda değişiklikler gö sterir ve bu olayların tümü
ateroskleroz gelişimine katkıda bulunabilir.
Erken aterom atöz lezyon gelişimini tetikleyen olası et­
kenler arasında hipertansiyon, hiperlipidem i, sigarada bulu­
nan toksinler, homosistein ve hatta enfeksiyöz ajanlar var­
dır. inflam atuar sito kin le r (ö rn . tü m ö r nekrozis fa k tö r
[TN F]) endotel hücresindeki pro-aterojenik tü rd e ki genle­
rin ekspresyonunu uyarabilir. Yine de endotel disfonksiyo­
nunun en önemli iki nedeni hem odinam ik bo zuklukla r ve
hiperkolesterolem idir.
H em odinam ik B o z u k lu k la r. H em odinam ik fa ktö rle rin
aterogenezdeki önem i, plakların, damarlarının çıkış ostium -
ları, dallanma noktaları ve abdominal aortun p o ste rio r du­
varı gibi türbülan kan akımının olduğu yerlerde oluşma eği­
limi gösterdikleri gözlem i ile açıklanmıştır. Daha ötesinde,
in v itro çalışmalar türbülan olmayan laminar akımın ate-
roskleroza karşı koruyucu ürünleri olan endotelyal genleri
uyardığını gösterm iştir. Böyle “ ate ro ko ru yu cu ” genler er­
ken ate ro skle rotik lezyonların rastgele olmayan yerleşimini
açıklayabilir.
Lipidler. Lipidler kanda tip ik olarak özgün apoproteinlere
bağlı olarak taşınırlar (lipop rotein kom pleksleri oluştura­
rak). D islipoproteinem iler, apoproteinleri kodlayan ya
da lipoprotein reseptörlerini değişikliğe uğratan gen mutas-
 Ateroskleroz

yonlarına veya örneğin n e fro tik sendrom , alkolizm , hipot-

Endotel roidizm veya diabetes mellitus gibi iipid metabolizmasını
intima -
bozan hastalıklara bağlı olarak gelişebilirler. Genel popülas-
Medya-
yonda sık karşılaşılan lipop rotein anorm allikleri arasında
(m iyokard infarktüsünden kurtulanların birçoğunda görü­
lü rle r) (1 ) artmış LDL kolesterol düzeyleri, (2 ) azalmış
1. Kronik endotel
“hasarı”: H D L kolesterol düzeyleri ve (3 ) artm ış lipoprotein (a) dü­
• Hiperlipidemi zeyleri ye r alır.
• Hipertansiyon Aterogenezde hiperkolesterolem inin yeri olduğunu gös­
• Sigara
teren pek çok kanıt şunlardır:
• Homosistein
• Hemodinamik etkenler • A te ro m a tö z plaklardaki baskın lipidler kolesterol ve ko­
• Toksinler lesterol esterleridir.
• Virüsler Hasara yanıt
• H iperlipoproteinem iye neden olan, lipoprotein alımı ve
• immün reaksiyonlar
metabolizmasındaki genetik d e fektler hızlanmış aterosk­
leroz ile ilişkilidir. Bu nedenle, d e te ktif LDL reseptörleri
ve karaciğerin yetersiz LD L alımı sonucu oluşan hom o-
zig ot ailesel hiperkolesterolem i 2 0 yaşında m iyokard in-
farktüsüne sebep olabilir.
• H iperkolesterolem iye neden olan diğer genetik veya ka­
zanılmış hastalıklar (ö rn . diabetes mellitus, h ip o tro -
id izm ) erken ateroskleroza neden olurlar.
2. Endotel disfonksiyonu • Framingham çalışması gibi ep idem iyolojik analizler ate­
(örn. geçirgenlik artışı, Trombosit roskleroz şiddeti ile total plazma kolesterol veya LDL
lökosit adezyonu) düzeyleri arasında belirgin ilişki gösterm iştir.
monosit adezyonu Monosit
ve göçü • Serum kolesterolünün diyet veya ilaçlar ile düşürülmesi,
aterosklerozun ilerlem e hızını yavaşlatır, bazı plakların
gerilemesine neden o lu r ve kardiyovasküler olayların ris­
kini azaltır.
Dislipidem inin aterogeneze katkısındaki m ekanizmalar aşa­
ğıdakileri içerir:
• K ro n ik hiperlipidem i, özellikle de hiperkolesterolem i, lo­
kal serbest oksijen radikalleri üretim ini a rtırarak endotel
hücresi fonksiyonunu d ire k t bozabilir; diğer etkilerin ya­
3. Makrofaj aktivasyonu nında, oluşan serbest oksijen radikalleri, N O ’nun yo k ol­
düz kas hücrelerinin Düz kas masını hızlandırarak vazodilatatör etkisini azaltır.
toplanması hücresi • K ro n ik hiperlipidem i du rum unda lip op roteinle r intimada
b irik ir ve bunların burada iki patojenik ürünü oluştur­
Yağlı çizgilenme dukları düşünülm ektedir: o ksid e LDL ve kolesterol
k rista lle ri. LD L bu alandaki m akrofajlar veya endotel
hücrelerinin oluşturduğu serbest oksijen radikalleri ile
okside e d ilir ve çöpçü (scavenger) reseptörleri aracı­
lığıyla m akrofajlara alınarak kö p ü ksü hücre oluşumuna
yol açar. O kside LDL, büyüm e fa ktö rle ri, sitokinler ve
kem okinlerin yerel oluşum unu uyararak m onositlerin
bölgede toplanmasını a rtırır ve ek olarak kendisi de en­
4. Makrofajlar ve
düz kas hücrelerinin dotel hücreleri ve düz kas hücrelerine to ksik etki göste­
lipidi içlerine alması rir. Yakın zamanda gö sterilm iştir ki, erken aterosklero-
tik lezyonlarda çok az m iktard aki ekstrasellüler koleste­
Lenfosit ro l kristalleri, m onosit ve m akrofajlar gibi doğal bağışık­
lık hücrelerinin aktive edilmesine neden olan “ tehlike”
Fibro-yağlı aterom sinyalleri olarak etki gösterm ektedir.

İnflam asyon. İnflamasyon a te ro skle ro tik lezyonların baş­

langıcı, ilerlemesi ve kom plikasyonlarına katkıda bulunur.
N o rm al dam arlara inflam atuar hücreler bağlanmaz. Ancak
aterogenezin erken dönem inde disfonksiyonel endotel hüc-

5. Düz kas hücrelerinin

Resim 9 -1 0 Aterogenezde hasara cevap: 1, Normal. 2, Monosit ve
çoğalması, kollajen ve
trom bosit adezyonu ile endotel hasarı. 3, Makrofaj aktivasyonu ile
diğer ESM’nin birikimi, Lipid
hücre dışı lipid intimaya monosit ve düz kas hücresi göçü. 4, Modifiye lipidlerin
kalıntıları
makrofajlar ve düz kas hücreleri tarafından alınması ve daha ileri
aktivasyon. 5, Plak oluşturan, ESM salınımı ile birlikte intimal düz
Lenfosit Kollajen
kas hücre proliferasyonu.
340 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları
releri, lökosit adezyonunu artıran adezyon m oleküllerini
eksprese eder; özellikle vasküler hücre adezyon m olekülü-
1 (V C A M -1) m onositleri ve T hücrelerini bağlar. Bu hücre­
le r endotele yapıştıktan sonra lokal olarak üretilm iş kem o-
kinlerin etkisi altında intim aya göç ederler.
• M onositler m akrofajlara dönüşürler ve büyük b ir gay­
retle okside LD L de dahil olm ak üzere, lipop roteinle ri
ve küçük kolesterol kristallerini içlerine alırlar. Koleste­
rol kristalleri, inflamasyonun aktivasyonu ve devamında­
ki IL-1 salınımını uyarm aları nedeniyle inflamasyonun
önem li tetikleyicilerinden biri olarak düşünülm ektedir
(Bölüm 2). A k tiv e m akrofajlar, aynı zamanda LD L oksi-
dasyonunu arttıra n ve düz kas hücresi çoğalmasını tetik-
leyen büyüme fa k tö rle rin i uyaran toksik oksijen türevle­
rini de üretirler.
• intimaya getirilen T hücreleri m akrofajlar ile etkileşir ve
kro n ik b ir im m ün inflam atuar durum oluşturabilirler. T
hücrelerinin spesifik antijenlere mi yanıt verd ikle ri (ör.
bakteriyel ya da viral antijenler, heat-shock proteinleri
[aşağıya bakınız] veya m odifiye a rte r duvarı elemanları
ve lip op roteinle r), yoksa lokal inflam atuar o rta m tarafın­
dan nonspesifik olara k mı aktive oldukları açık değildir.
Bununla birlikte, büyüm ekte olan intimal lezyonlardaki
( ) M ORFOLOJİ
aktive T hücreleri, sırasıyla m akrofajlar kadar endotel
hücrelerini ve düz kas hücrelerini de uyaran inflam atuar
sitokinleri (örn . IFN-y) salgılarlar.
• K ron ik inflam atuar durum un b ir sonucu olarak aktive lö-
kositler ve dam ar duvarı hücreleri, düz kas hücresi ço­
ğalmasını ve m atriks sentezini teşvik eden büyüm e fak­
tö rle rin i salgılarlar.
Enfeksiyon. Enfeksiyonların, ateroskleroz ile ilişkisi yö­
nünde ikinci derece kanıtlar m evcuttur. Herpesvirüs, sito-
megalovirüs ve Chylamidae pneumoniae’ nın tüm ü ateroskle-
ro tik plaklarda saptanmış ve seroepidem iyolojik çalışmalar
daha ciddi aterosklerozu olan hastalarda Chylamidae pne-
umoniae’ye karşı artm ış a n tik o r titre le ri bulmuştur. Ancak
bu ajanların enfeksiyonları (ateroskleroz gibi) çok yaygın
olduğundan nedensellik ilişkisi kurm a k güçtür. Bir de, m ik­
ro b ik ajan içermeyen farelerde aterosklerozun oluşabilece­
ğinin ve bu süreçte enfeksiyonun zorunlu bir rolü olmadığı­
nın akılda tutulması önem lidir.
Resim 9-11 Yağlı çizgilenmeler. A , Yağlı çizgilenmeler içeren aorta (oklar), özellikle dal arterlerin ostiumları yakınında. B, Deneyesel
hiperkolesterolemik tavşanda, intimal, makrofaj kökenli köpüksü hücrelerini (ok) gösteren yağlı çizgilenme.
(B, Myron I. Cybulsky, M D , University o f Toronto, Toronto, Ontario, Canada, izni ile.)
D üz K as Çoğalm ası ve M atriks Sen tezi. İntimal düz kas
hücresi çoğalması ve ESM birikim i, en erken lezyonu, bir
yağlı çizgiyi, olgun b ir aterom a d ö n ü ştü rü r ve ateroskle-
ro tik lezyonların ilerleyici büyümesine katkıda bulunur (Re­
sim 9-10). İntimal düz kas hücreleri medyadan veya dola­
şımdaki öncül hücrelerden köken alabilir; kökenleri ne o lu r­
sa olsun, medyada bulunan düz kas hücrelerinden, prolife-
ra tif ve sentez yapıcı etkileri nedeniyle farklıdırlar. T rom bo-
sit kaynaklı büyüm e fa ktö rü (platelet-derived gro w th fac­
to r ) (lokal olarak yapışmış tro m b o s itle r kadar makrofajlar,
endotel hücreleri ve düz kas hücrelerinden salgılanır), fib­
roblast büyüm e fa ktö rü ve TGF-a gibi b ir çok büyüme fak­
tö rü , düz kas hücresi çoğalması ve m atriks sentezinde gö­
revlidirler. Toplanan düz kas hücreleri ate ro skle rotik plak­
ları sabitleyen (stabil) ESM’ İ (özellikle kollajen) sentezlerler.
Ancak aterom lardaki aktive inflam atuar hücreler intimal
düz kas hücrelerinde apoptoza ve m atriks yıkımına neden
o lab ilirler ve bu sayede anstabil p lakların gelişimine ne­
den ola b ilirle r (aşağıya bakınız).
Yağlı Çizg iler. Yağlı çizgiler küçük sarı, düz m akûller ola­
rak başlayıp 1 cm veya daha büyük uzunlamasına lezyonla-
ra dönüşürler (Resim 9-11). Bunlar lipid yüklü köpüksü
m akrofajlardan oluşurlar ancak sadece hafif düzeyde bir
yükselti olu ştu ru rla r ve kan akımında belirgin bir bozulma­
ya yol açmazlar. Yağlı çizgiler 1 yaştan küçük süt çocukları­
nın aortlarında g ö rülebilirler ve neredeyse 1 0 yaştan büyük
tüm çocuklarda genetik, klinik veya diet-ilişkili faktörlerden
bağımsız olarak mevcutlardır. Yağlı çizgilerin aterosklerotik
plaklar ile ilişkisi belirsizdir; plaklara dönüşebilm elerine kar­
şın tüm ü de daha ileri lezyonlara dönüşm ek zorunda değil­
dir.
A te ro sk le ro tik P lak. Bu lezyonların anahtar özellikleri
intim al kalınlaşma ve lipid b irik im id ir (Resim 9-7). A te ro -
m atöz plaklar beyazdan sarıya değişen renklerde, yükselti
oluşturan lezyonlardır; 0 .3 - 1.5 cm arasında değişen çapa
sahiptirler fakat birleşerek daha büyük kitle ler oluşturabi-
 Ateroskleroz 341

Resim 9 -1 2 Aterosklerotik lez/onlar. A , Fibröz plaklardan oluşan (biri ok ile gösterilmiştir) hafif ateroskleroz içeren aorta. B, Ülsere
plak (açık ok) ve üzerinde trombüs içeren lezyon (kapalı ok) gibi şiddetli, diffüz komplikasyonlar içeren aorta.

lirler. Ülsere plaklara eklenen trom bü s kırmızı-kahverengi
b ir görünüm e neden o lu r (Resim 9-12).
Genelde b ir a rte r duvarının sadece b ir kısmını tutan ate­
ro skle ro tik plaklar yama tarzındadıriar; bu yüzden lezyon-
lar enine kesitte “ eksantrik” g ö rü n ü rle r (Resim 9- 13A ).
A te ro s k le ro tik lezyonların fokal tabiatı damar hem odina-
m iklerinin aşırılıklarına bağlı olabilir. Dallanma noktaların­
daki türbülans gibi lokal akım bozuklukları b ir dam ar duva­
rının belli kısımlarını plak oluşumuna özellikle yatkın hale
getirm ektedir.
Azalan sıraya göre, en yaygın olarak etkilenen dam arlar
infrarenal abdominal a o rt, k o ro n e r arterler, popliteal ar­
terle r, karotis internalar ve W illis poligonu damarlarıdır.
Aynı hastada bile ateroskleroz abdominal a o rtta , torasik
a o rtta n daha şiddetlidir. Üst ekstrem itelerin damarları ge­
nelde tutulm az, m ezenterik ve renal a rte rle r de, ostium la-
rı hariç, böyledir. Yine de kişinin b ir arterind eki ateroskle-
rozun şiddeti başka b ir a rte rd e ki şiddetin göstergesi değil­
dir. Dahası, herhangi b ir damardaki farklı evrelerdeki lez-
yonlar sıklıkla beraber bulunur.
A te ro sk le ro tik plakların üç ana bileşeni vard ır:
( 1 ) hü creler; bunlar d ü z kas hü creleri, m akro fajlar
ve T len fo sitlerd ir; ( 2 ) e k stra se lü le r m a trik s; kolla-
je n , elastik lifler ve proteoglikanları iç e rir; ( 3 ) hüc­
re içi ve dışı lipid (Resim 9-13 A ve 8 ). H e r b ir bileşenin
oranı ve yapılanması lezyondan lezyonda değişir. Sıklıkla
plaklar düz kas hücreleri ve görece yoğun kollajenden olu­
şan yüzeyel fib rö z şapkaya sahiptir. Şapkanın dam ar duvarı
ile birleştiği yerde (“ o m u z” ) m akrofajlar, T hücreleri ve
düz kas hücrelerinden oluşan, hücreden daha zengin b ir
alan vardır. Fibröz şapkanın derininde lipid (başlıca koleste­
rol ve kolesterol esterleri), n e kro tik atıklar, köpüksü hücre­
ler, lipid yüklü m akrofajlar ve düz kas hücreleri (k ö p ü k sü
h ü creler), fib rin , değişen düzeylerde organize trom büs
ve diğer plazma proteinlerini içeren b ir n e k ro tik çekirdek
vardır. Ekstraselüler kolesterol sıklıkla rutin doku takibi sı-

Resim 9 -1 3 Koroner arterde ateromatöz plak. A , Fibröz şapka (F) ve merkezi nekrotik (büyük oranda lipid) bölümü (C) gösteren ge­
nel yapı. Lümen (L) orta derecede daralmış görünümdedir. Duvarın bir kısmının plak içermediğine dikkat edin (ok), böylece eksantrik bir
lezyon görülmektedir. Bu kesitte kollajen mavi renkte boyanmıştır (Masson trikrom boyası). B, A ’da gösterilen lezyonun daha büyük bü­
yütmede görünümü; elastin boyanmıştır (siyah), burada internal ve eksternal elastik membranların inceldiği ve en ileri düzeydeki plak (ok)
tarafından arter medyasının inceldiği gösterilmektedir. C, Dağınık iltihabi hücreler, kalsifikasyon (ok başı) ve yeni damar oluşumunu (küçük
oklar) gösteren, fibröz şapka ve merkezin kesişme noktasının daha büyük büyütme fotoğrafı.
342 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları

rasında kaybolan ve geride yalnızca boş “ ya rıkla r” bırakan

kristalize to p lu lu kla r şeklindedir. Lezyonların periferinde
çoğunlukla n eovaskülarizasyon (çoğalan küçük kan da­
m arları) va rd ır (Resim 9-13 C). Plağın derinindeki medya
incelmiş o lab ilir ve düz kas hücresi atrofisi ve kaybına bağlı
fibrozis içerebilir. T ip ik ate ro m la r görece daha fazla lipid
içerirler, ancak “ fib rö z plaklar” da denen bazı plaklar he­
men tamamen düz kas hücreleri ve fib rö z dokudan oluşur­
lar.
Plaklar genellikle, hücre ölüm ü ve dejenerasyonu, ESM
sentez ve yıkımı (yeniden şekillenme; “ rem odeling” ) ve
trom bü s organizasyonu ile değişmeye ve sürekli büyümeye
devam ederler. Ayrıca ate ro m la r sıklıkla kalsifikasyona uğ­
rarla r (Resim 9-10 C).
Aterosklerotik Hastalığın Klinik
Sonuçlan
Büyük elastik arterler (örneğin aort, karotis ve iliak arter­
ler) ve büyük ve orta boydaki müsküler arterler (örneğin
koroner, renal ve popliteal arterler) ateroslderoz tarafın­
dan en sık tutulan damarlardır. Buna uygun olarak atere-
oskleroz en çok kalp, beyin, böbrekler ve alt ekstremite-
lerin iskemisi ile ilişkili bulgu ve şikayetler ile ortaya çık­
ma eğilimindedir. Aterosklerozun başlıca klinik sonuçlan
myokard infarktüsü (kalp krizi), serebral irıfarkt (inme), aort
anevrizması ve periferik damar hastalığıdır (ekstremitelerde
gangren).
Doğal gidiş, ana morfolojik özellikler ve başlıca pato-
jenik olaylar Resim 9-14'te gösterilmiştir. Ana patofizyo-
lojik sonuçlar etkilenen damarın boyutuna, plakların bü­
yüklüğü ve stabiletisine ve plakların damar duvarında ne
derece hasar oluşturduğuna bağlıdır:
» Daha küçük damarların tıkanması doku perfüzyonu-
nu zora sokabilir.
• Plak rüptürü aterosklerotik debrisi açığa çıkararak
akut (sıklıkla ölümcül) damar trombiisü veya (debrisin
parçalanmasıyla) distal embolizasyona neden olabilir.
» Damar duvarının harap olması anevrizma oluşumuna
ve buna selconder rüptür ve/veya tromboza neden ola­
bilir.
Aterosklerotik Sterıoz
Erken evrelerde medyanın yeniden yapılanması (remo­
deling) damar çevresini büyüterek lümen çapını koru­
maya çalışır. Yeniden yapılanmanın bir sınırı olması ne­
deni ile yine de sonunda genişleyen aterom kan akımına
engel olabilir. Kritik stenoz, kronik tıkanmanın doku ta­
lebinin gelen akımı aşacağı şiddette, kan akımının sınır­
lı kalmasına neden olan eşik noktasıdır. Koroner arter
(ve diğer arter) dolaşımlarında, bu tipik olarak %70Tik
kalıcı tıkanmada gerçekleşir. İstirahat halindeyken has­
talarda yeterli kardiyak perfüzyon vardır ama hafif bir fi­
ziksel aktivite de bile, talep gelen akımı aşar ve kardiyak
iskemiye bağlı göğüs ağrısı ortaya çıkar (stabil anjina)
(Bölüm 10'a bakınız). Çeşitli damar yataklarındaki ate-
roskleroza bağlı kronik arteryel hipoperfüzyonun bedel­
leri arasında barsak iskemisi, ani kardiyak ölüm, kronik
IKH, iskemik eıısefalopati ve aralıklı kladukasyon (topalla­
ma) (iskemik bacak ağrısı) vardır.
Akut Plak Değişikliği
Plak erozyonu veya rüptürü tipik olarak trombüs oluşumunu
tetikler ve bu da kısmi ya da tam damar tıkanıklığına ve sık­
lıkla doku infarktüısüıne neden olur (Resim 9-14'e bakınız).
Plak değişiklikleri üç genel kategoriye ayrılır:
• Rüptür/fissiir oluşumu; yüksek derecede trombojenik
plak içeriğini açığa çıkarır
• Erozyon/ülserasyon; trombojenik subendotelyal bazal
membranın kan ile temas etmesine neden olur
® Aterom içine kanama; lezyonun hacmini artırır

Klinik Öncesi Evre Klinik Evre

Genelde genç yaşta Genelde orta yaşta ve yaşlılarda
ŞZ. M

Mural trombozis
YAĞLI ÇÎZGİLENM E Embolizasyon
Duvarda zayıflama
1 ANEVRİZMA
VE
RÜPTÜR
Plak yırtılması
Plak erozyonu
Plakta kanama
İLERLEMİŞ// Mural trombozis
HASSAS Embolizasyon
PLAK i TROMBÜS
.............- İLE
Lezyon gelişimine yatkın Hücre ölümü/dejenerasyonu TIKANMA
alanlarda ve risk faktörleri ile inflamasyon
hızlanmış olarak: Plak büyümesi
Endotel disfonksiyonu Plağın ve duvar <' 1 Plakta progresif
Monosit adhezyonu/göçü HDM’sinin yeniden büyüme
intimaya DKH göçü yapılanması
İ KRİTİK
DKH çoğalması Trombüs organizasyonu
STENOZ
ESM yapımı Kalsifikasyon
Lipid birikimi

Resim 9 -1 4 Aterosklerozun doğal hikayesi, m orfolojik özellikleri, temel patogenetik olayları ve klinik komplikasyonlarının özeti.

Daha öncesinde belirgin lümen tıkanmasına yol açma­
mış bir lezyon üzerinde trombüs gelişimine neden olan
akut olaydan önce, myokard infarktüsü ve diğer akut ko­
roner sendromlarmdan sorumlu olan plakların çoğun­
lukla asemptomatik olduğu bilinmektedir. Bundan çıka­
rılan endişe verici sonuç, yüksek sayıdaki asemptomatik
kişinin ölümcül bir koroner olay yönünden risk taşıdığı­
dır. Akut plak değişikliğinin nedenleri karmaşıktır ve
bunlar arasında hem intrensek (ör. plak yapısı ve içeriği)
hem de ekstrensek (ör. kan basıncı) faktörler vardır. Bu
faktörler plak bütünlüğünü zayıflatacak yolda birleşirler
ve plağın damar gerilim kuvvetlerine dayanmasını ola­
naksız kılarlar.
Belli plak tiplerinin rüptür yönünden özellikle yüksek
risk taşıdıklarına inanılmaktadır. Bunlar arasında yüksek
miktarda köpüksü hücre ve bol ekstraselüler lipid içeren
plaklar, az sayıda düz kas hücresi bulunduran ince fibröz
şapkaları olan plaklar ve inflamatuar hücre toplulukları
içeren plaklar vardır. Rüptür yönünden yüksek riskte
olan plaklara "hassas plaklar" denmektedir (Resim 9-15).
Fibröz şapka da sürekli bir yeniden yapılanmaya maruz
kalır; mekanik gücü ve dayanıklılığı, içeriğinde bulunan
kollajen miktarına bağlıdır; bu yüzden kollajen sentezi ve
yıkımı arasındaki denge plak bütünlüğünü etkiler. Ate-
rosklerotik plaklardaki kollajen başlıca düz kas hücreleri
tarafından yapılmaktadır ve düz kas hücrelerinin kaybı
tahmin edilebileceği üzere şapkanın zayıflamasına neden
olur. Kollajeni yıkan, ateromatöz plak içindeki makrofaj-
lardan salgılanan enzimler olan matriks metalloprote-
inazlarıdır (MMPler); tersine, endotel hücreleri, düz kas
hücreleri ve makrofajlarca üretüen metalloproteinazlarm
doku inhibitörleri (TIMPler - tissue inhibitors of metal-
loproteinases) MMP etkilerini azaltıcı faaliyet gösterirler.
Genel olarak, plaktaki inflamasyon kollajen yıkımını artı­
rır ve kollajen sentezini azaltır, bu şekilde şapkanın meka­
nik bütünlüğünü dengesizleştirir. İlgi çekici olarak, sta-
tinler sadece dolaşımdaki kolesterolü azaltmakla kalmaz,
plak inflamasyonunu da azaltıp, plakları dengeli bir hale
getirerek yarar sağlayabilirler.
Plakların dışındaki ekstrensek faktörler de önemlidir.
Bu yüzden, adrenerjik uyarı (yoğun duygulanımlarda ol­
Hassas plak Stabil plak
Resim 9 -1 5 Stabil ve hassas aterosklerotik plak. Stabil plakların
yoğun kollajenizasyon içeren kalın fibröz şapkaları vardır. Minimal
inflamasyon içerirler ve plak merkezi ihmal edilebilir ateromatöz
elemanlar içerir. Buna karşın hassas plakların fibröz şapkaları in­
cedir, büyük lipid kor içerirler ve artmış inflamasyon içerirler.
(Libby P: Circulation 91:2844, 1995’den adapte edilmiştir.)
Ateroskleroz 343
duğu gibi) sistemik kan basıncını artırarak veya yerel va-
zokonstriksiyona neden olarak herhangi bir plak üzerin­
deki mekanik stresi arttırabilir. Gerçekten de, kalp kriz­
lerinin başlamasındaki sirkadyen periyodikliğin (en yük­
sek sıklık sabah 6 ile öğlen 1 2 arasındadır) öne çıkması­
nın bir açıklaması da, kan basmcı fırlamalarına ve trom-
bosit realctivitesinde yükselmelere neden olan, uyanma
ve yataktan kalkmada ortaya çıkan adrenerjik yükselme­
dedir.
Neyse ki, tüm plak rüptürleri ölümcül sonuçlara ne­
den olan tıkayıcı trombüslere neden olmaz. Aslında, ate-
rosklerozu olanlarda, sessiz plak hasarlanmalan ve taki­
ben ortaya çıkan trombosit yığılması ve trombüsler, olası­
lıkla sıklıkla ve tekrarlayıcı tarzda meydana gelmektedir.
Klinik bulgu vermeyen bu plak hasarlarındaki iyileşmeler
-ve üzerlerinde oluşan trombüsler- aterom büyümesi
için önemli bir mekanizmadır.
) M ORFOLOJİ
A te ro s k le ro tik plaklar, klinik olarak önem li olan pek çok
değişikliklere yatkındırlar:
• A te ro s k le ro tik plakların lüminal yüzlerinin rü p tü r, ül-
serasyon veya erozyonu ileri derecede tro m b o je n ik
olan maddeleri çıkarır ve trom büs oluşum unu uyarır.
Trom büsler lümeni kısmen ya da tamamen tık a r ve do ­
ku iskemisine sebep olabilir (ör. kalpte) (Bölüm 10) (Re­
sim 9-16). Eğer hasta sağ kalırsa, trom bü sle r organize
o lu r ve büyüyen plağa katılır.
• IPlak. iç in e ©Ban k a n a m a . Üstteki fib rö z şapkanın veya
neovaskülarizasyon alanındaki ince duvarlı damarların
yırtılması plak-içi kanamaya neden olabilir; orta ya çıkan
hem atom plağın hızla genişlemesine veya plak rü p tü rü -
ne yol açabilir.
• Ateroem boBizm . Plak rü p tü rü kana plak içeriğinden
oluşan m ikro em bo liler şeklinde atıklar salabilir.
• A n e v rizm a oluşum u. A ltta yatan medyanın ateroskle-
roza bağlı basınç veya iskemik atrofîsi ile elastik doku
kaybı, anevrizmal genişmeye yol açabilen yapısal zayıfla­
maya ve rüptüre neden olur.
• Ateroskleroz intima yerleşimli, fibröz bir şapka ile atero­
matöz (kelime anlamı olarak, “yulaf benzeri” ) çekirdek­
ten ibaret bir lezyondur ve lezyonun içeriğinde düz kas
hücreleri, ESMIer, inflamatuar hücreler, lipidler ve nekro-
tik artıklar vardır.
• Aterogenez damar duvarı zedelenmesi ve inflamasyonun
etkileşimi ile ilerler. Aterosklerozda yeri olduğu bilinen
pek çok risk faktörünün tümü endotel hücresi disfonksi-
yonuna ve düz kas hücrelerinin toplanması ve uyarılması­
na etki eder
• Aterosklerotik plaklar on yıllar boyunca yavaşça gelişir ve
büyür. Stabil plaklar damarları daraltarak kronik iskemi
ile ilişkili semptomlara neden olurken, stabil olmayan
344 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları

■j

Resim 9 -1 6 Aterosklerotik plak yırtılması.

A , Ani ölüm gelişen bir hastada üzerine bi­
nen trombüs olmadan plak yırtılması. B, Fib-
röz şapka bütülüğünün fokal olarak bozul­
duğu aterosklerotik plakta gelişen ve akut
myokard infarktüsünü tetikleyen akut koro­
ner tromboz. Hem A hem B de, ok uçları
plağın yırtıldığı noktalara işaret etmektedir.
(B, alıntı: Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardi­
ovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic
Principles. Philadelphia, W B Saunders, 1989, p 6 1.)

plaklar, akut plak rüptürü, trom boz veya embolizasyon

basınçlı kan arter duvarına yüzeydeki bir defektten girer
ile ilişkili dramatik ve ölüm tehlikesi taşıyan iskemik ve daha alttaki tabakaları birbirinden ayırır. Anevrizma­
komplikasyonlara yol açar. lar ve diseksiyonlar staz ve trombüsün önemli nedenleri­
dir; ek olarak, sıklıkla ölümcül sonuçlara neden olacak
• Stabil plaklar, yoğun bir fıbröz şapka, minimal lipid biriki­
mi ve düşük düzeyde inflamasyon içermeye eğilimlidirler. şekilde rüptüre olmaya yatkınlıkları vardır.
Ancak, “ hassas” anstabil plakların ise ince şapkaları, geniş
Anevrizmalar şekle göre sınıflandırılabilirler (bkz. Re­
lipid toplulukları ve nispeten daha yoğun inflamatuar in- sim 9-17). Sakküler anevrizmalar 5-20 cm arası değişen
filtrasyonları vardır. çapta, münferit ve sıklıkla trombüs içeren cepleşmelerdir.
Fuziform anevrizmalar boyları 20 cm'ye kadar varabilen,
çepeçevre dilatasyonlardır; en sık arkus aorta, abdominal
aort veya iliak arterleri tutarlar.
ANEVRİZMALAR VE DİSEKSİYONLAR
Anevrizmlar kan damarları veya kalbin konjenital ya da edin-
sel dilatasyomlarıdır (Resim 9-17). "Gerçek" anevrizmalar PATOGENEZ
arterin her üç tabakasını da (intima, medya ve adventis-
A rte rle r, bü tünlükle rin i ekstraselüler m atrikslerinin devam­
ya) veya kalbin incelmiş duvarını tutarlar. Bunlar arasın­
lı olarak gerçekleşen sentez, yıkım ve onarımı ile sağlayan
da aterosklerotik ve konjenital anevrizmalar ile transmu-
dinam ik dokulardır. Anevrizm alar, bağ dokusunun yapısı
ral myokard infarktüsü sonrası gelişen ventriküler anev­
veya işlevi aşağıdakilerden herhangi biri tarafından bozul­
rizmalar vardır. Buna kıyasla, yalancı anevrizma (psödo-
duğunda oluşurlar:
anevrizma), duvardaki bir defektin intravasküler boşluk
• Y e te rs iz veya anorm al bağ d o ku se n te zi. Pek çok
ile serbestçe bağlantıda olan bir ekstravasküler hematom
nadir görülen kalıtımsal hastalık anevrizma oluşumuna
("pulsatil hematom") oluşumu ile sonuçlanmasıyla ger­
yol açan m olekü ler anorm allikler için bilgi vericidir. Da­
çekleşir. Bunun örnekleri perikardial adezyonlarla sınır­
ha önce ta rif edildiği gibi, TGF-(3 düz kas hücresi çoğal­
lanan ventrikül rüptürleri ve doğal bir arterle vasküler
ması ve m atriks sentezini düzenlem ektedir. Bu şekilde,
greft bileşkesindeki sızıntılardır. Arteriyel diseksiyonlarda

intimada
yırtık
Kanın damar
dışına çıkması

Hematom

A. Normal damar B. Gerçek anevrizma C. Gerçek anevrizma D. Yalancı anevrizma E. Diseksiyon

(sakküler) (fuziform)
Resim 9 -1 7 Anevrizmalar. A , normal damar. B, sakküler tipte gerçek anevrizma. Duvar bir odakta dışarıya çıkıntı göstermektedir ve
incelmiş olabilir ama sağlamdır. C, Gerçek anevrizma, fusiform tipte. Damar çevresi boyunca genişleme mevcuttur. D, Yalancı anevrizma.
Duvarda rüptür vardır ve dış taraftan tutunan damar dışı bağ doku ile çevrelenmiş kan toplanması (hematom) mevcuttur. E, Diseksiyon.
Kan damar duvarına girmiş ve tabakaları birbirinden ayırmıştır (diselce etmiştir).

TGF-|3 reseptörleri veya daha alttaki sinyal iletim yolla­
rındaki m utasyonlar kusurlu elastin ve kollajen sentezi
ile sonuçlanır; bunların görüldüğü kişilerde anevrizmalar
küçük olsalar bile sıklıkla rü p tü re olur. Marfan sendro-
m unda (Bölüm 6 ) ana çatı proteini olan fibrininin bo­
z u k sentezi a rte r duvarında TGF-|3’ nın anormal b irikim i­
ne neden o lu r ve bu da düzenlenmesi bozulmuş sinyal
iletim i ve ilerleyici elastik doku kaybına neden olarak di-
latasyon ile sonuçlanır. A ne vrizm a oluşumu ve eksik tip
III kollajen sentezi tip IV Ehlers-D anlos sendrom u-
nun ana bulgusudur (Bölüm 6 ).
• A şırı bağ d o ku yıkım ı. A rtm ış MMP ekspresyonu,
a te ro skle ro tik plaktaki m akrofajların yaptığı gibi, a rte r
duvarındaki arte rye l ESM’ İ yıkarak anevrizma gelişimine
katıkıda bulunabilir; benzer olarak, azalmış TIMP eksp­
resyonu da dengeyi net ESM yıkımı lehine değiştirebilir,
inflamasyon varlığında anevrizma gelişimine neden olan
genetik bir b irikim MMP ve /ve ya TIMP p o lim o rfizm le ri-
ne ya da MMP veya TIMP üretim ine etki eden yerel b ir
inflam atuar yanıtın özelliğine bağlı olabilir.
* D ü z kas hü crelerin in kaybı veya d ü z ka s hücresi
se n te tik fenotipinde değ işiklik, intimanın ateroskle­
ro tik kalınlaşması, lümene olan difüzyon mesafesini a rtı­
ra ra k iç medyanın iskemisine neden olabilir. Tersine, sis-
te m ik hipertansiyon dış medyanın iskemisine neden ola­
cak şekilde a o rtik vasa vasorum ’ unda lüminal daralma­
ya neden olabilir. Böylesi b ir iskemi, düz kas hücresi kay­
bı ve aynı zamanda a o rtta “ dejeneratif değişiklikler” ile
sonuçlanır; bu değişiklikler fibrozis (esneyebilen elastik
dokunun yerini alarak), yetersiz ESM sentezi ve a m o rf
proteoglikanların artan birikim idir. H isto lojik olarak, bu
değişiklikler - gerçek bir kist oluşumu olmasa da - to p ­
lu olarak k is tik m edyal dejenerasyon olarak adlandı­
rılır (Resim 9-18). Bu değişiklikler özgün değildir; ESM
sentezi yetersiz olduğunda meydana gelebilirler, bu du­
ru m la r arasında Marfan sendrom u gibi genetik bozuk­
lu klar ve sko rb ü t gibi m etabolik sendrom lar vardır.
A o r t an evrizm aların ın en önem li ik i nedeni ate-
ro sk le ro z ve hip ertansiyo n d u r. A tero sklero z abdom i­
nal a o rt anevrizmasındaki baskın faktörke n, hipertansiyon
asandan a o rt anevrizmaları ile ilişkilidir. Dam ar duvarlarını
zayıflatan ve anevrizm a oluşumuna yol açan diğer etkenler
Resim 9 -1 8 Kistik medyal dejenerasyon. A , Marfan sendromlu bir hastadan aort mediasının enine kesiti; burada belirgin elastin parçalan­
ması ve elastinin olmadığı kistik boşluklara benzeyen alanların oluşumu (yıldızlar). B, düzenli ve tabakalanmış elastik doku yapısı ile normal
media, karşılaştırma için verilmiştir. A ve B elastin siyah boyanmıştır.
.......
Anevrizmalar ve Diseksiyonlar 345
travm a, vaskülit (yazının devamına bakınız), konjenital de-
fe k tle r ve m iko tik an evrizm alar da denen enfeksiyon­
lardır. M iko tik anevrizmalar şunlara bağlı gelişir: (1 ) sıklıkla
e n fe ktif endokarditin bir komplikasyonu olarak bir septik
embolusun embolizasyonu, ( 2 ) komşu b ir süp üra tif sürecin
yayılımı; veya (3 ) dolaşımdaki organizmaların a rte r duvarı­
nı doğrudan enfekte etmesi. Tersiyer sifiliz a o rt anevrizma­
sının nadir bir nedenidir. S piroketlerin asandan to ra sik aor­
tun vasa vasorumlarına olan eğilimi - ve buna sekonder on­
lara verilen im m ün yanıt - o bliteratif e n d a rte rite neden
o lu r ve bu da medyaya olan kan akımını bozar; oluşan iske­
mi, nadiren a o rt kapağı annulusunu da tutan anevrizmal di-
latasyona neden olur.
Abdominal A o rt Anevrizması
Aterosklerotik anevrizmalar en sık abdominal aortta oluşur,
ancak arteria iliaka komimmişler, aort arkusu ve inen to­
rasik aort da tutulabilir. Abdominal aort anevrizması
(AAA) erkeklerde ve sigara içenlerde daha sık görülür ve
50 yaşından önce nadir gelişir. Ateroskleroz AAA'-mn
majör bir nedenidir, ancak açıkça başka etkenler de var­
dır, çünkü 60 yaşından büyük erkeklerde insidans, bu
popülasyonda abdominal aort aterosklerozu neredeyse
evrensel olmasına rağmen % 5'ten azdır.
Olguların çoğunda AAA, aterosklerotik arterlerdeki
inflamatuar infiltratlarm ve bu alanlarda üretilen yıkıcı
proteolitik enzimler aracılığıyla olan aşırı ESM yıkımın­
dan kaynaklanır. Aterosklerotik plaklar besin maddeleri­
nin ve atıkların damar lümeni ile arter duvarı arasındaki
difüzyonunu bozar ve ek olarak alttaki medyayı sıkıştırır.
Sonuç olarak medya dejenerasyona ve nekroza gider ve
arter duvarı incelir. Ateroskleroz veya hipertansiyona ge­
netik yatkınlıktan bağımsız olarak AAA'ya ailesel yatkın­
lık bazı kişilerde etken olabilir ve bu nedenle aortun ya­
pısal elemanlarındaki kalıtsal defektler anevrizma oluş­
turabilir (ör. Marfan sendromu). Ek bir not olarak, AAA
ve sigara içimi ilişkili amfizem riskleri arasında bir bağ­
lantı vardır ve bu da bazı etkilenen hastalarda ESM yıkı-
346 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları
mı ile ilgili sistemik bir düzenleme bozukluğu olduğunu
göstermektedir.
M ORFOLOJİ
A A A ’lar tip ik olarak renal arte rle rin ve a o rt bifurkasyonu-
nun arasında yerleşir; sakküler ya da fu zifo rm olabilir, 15
cm kadar geniş çapta ve 25 cm kadar uzunlukta olab ilirler
(Resim 9-19). O lguların büyük çoğunluğunda, altta yatan
medyanın incelmesi ve fokal zedelenmesinin bulunduğu
ateroskleroz m evcuttur. A ne vrizm a kesesi çoğunlukla ge­
nişlemiş segmentin büyük kısmını doldurabilen basit, taba-
kalanma gösteren, organizasyonu zayıf b ir mural trom büs
içerir. Ç o k seyrek olm ayarak A A A ’ lara, iliak a rte rle rin da­
ha küçük anevrizmaları eşlik edebilir.
• İn flam atu ar A A A ’la r çok sayıda m akrofaj ve dev hüc­
relerin bulunduğu belirgin lenfoplazm ositik inflamasyon
içeren yoğun p e ria o rtik fibrozis ile kara kte rli farklı bir
alt tiptir.
• M ikotik A A A ’la r dolaşımdaki m ikroorganizm aların
(Salmonella gastroenteritinden kaynaklanan bakteriye-
m ide olduğu gibi) anevrizma duvarı veya eşlik eden
trom büse yerleşmesi ile oluşur; sonuçta oluşan süpüras-
yon medyal zedelenmeyi hızlandırır ve ani dilatasyon ve
rü p tü re yol açabilir.
K linik Sonuçlar
/ AAA'nm klinik Sonuçları şunlar olabilir:
• Aorttan dallanan bir damarın tıkanması (ör. renal, ili­
ak, vertebral veya mezenterik arterler) ve sırasıyla böb­
reklerin, bacakların, medulla spinalisin veya gastroin­
testinal sistemin distal iskemisinin ortaya çıkması
Resim 9 -1 9 Abdominal aort anevrizması. A , Okla gösterilmiş böl­
gede yırtılan (rüptür) büyük aort anevrizmasının dış görünüşü. B,
Açılmış görünüş, rüptürün yeri bir gösterge ile işaretlenmiştir. Anev­
rizmanın duvarı ileri derecede incedir ve lümen tabakalanmış,
büyük trombüs içermektedir.
® Ateromdan veya mural trombüsden emboli
• Genişleyen anevrizmanın komşu yapılara basısı, ör.
üreterin sıkışması veya vertebra erozyonu
• Batında tümörü taklit eden bir kitle (sıklıkla palpas-
yonda pulsatil)
• Periton boşluğuna veya retroperitoneal dokulara rüp-
türden kaynaklanan masif, sıklıkla ölümcül olan he-
moraji
Rüptür riski boyut tarafından belirlenir. 4 cm veya daha
küçük AAA'lar neredeyse hiçbir zaman patlamazken, 4
ve 5 cm arasmdakilerde her yıl için %1 oranında görülür.
Risk 5 ve 6 cm arasmdakilerde yılda % ll 'e , 6 cm'den bü­
yük olanlar için ise % 25'e yükselir. Bu yüzden 5 cm ve­
ya daha büyük anevrizmalar cerrahi olarak tedavi edilir,
bu tubuler protez greftlerin açık yöntem ile yerleştirilme­
si ya da stentli greftlerin endoluminal olarak sokulması
ile olabilir (bunlar genişleyebilen tel çerçeveler olup ku­
maş bir yen ile kaplıdırlar). Zamanında müdahale önem­
lidir, zira elektif işlemler için mortalite oranı yaklaşık ola­
rak % 5 iken rüptür sonrası acil cerrahideki oran kabaca
% 50'dir.
Vurgulanması gereken bir nokta, ateroskleroz siste­
mik bir hastalık olduğundan AAA'sı olan bir hastanın
başka damar yataklarında da aterosklerozu olmasının
çok olası olduğu ve İKH ile inme riskinin belirgin yüksek
olduğudur.
Torasik A o rt Anevrizması
Torasik aort anevrizmaları en sık hipertansiyon ve Mar­
fan sendromu ile ilişkilidir, ayrıca TGF-|3 sinyal yolağı bi­
leşenlerinin mutasyonlarma bağlı diğer hastalıklar da eti-
yolojiler arasında artarak yer almaktadır. Bu anevrizmala­
rın verdikleri belirti ve bulgularının nedenleri: (1 ) medi­
astinal yapıların üzerine bası yapmasına, (ör. hava yolu
veya özofagusa basıyla oluşan, sırasıyla solunum veya
beslenme zorluklarına); (2 ) laringeal sinirlerin rekürran
iritasyonu sonucu ısrarcı öksürük olmasına; (3) kemik
erozyonuna bağlı ağrı (kaburgalar ve vertebra gövdeleri)
olmasına; (4) kapak yetmezliğine ya da koroner ostiumla-
rın daralmasına bağlı kalp hastalığına ve (5) aort rüptürü-
ne bağlanabilir. Sifilitik anevrizması olan nadir hastalar
sıklıkla aort kapağı yetmezliğine bağlı kalp yetmezliğin­
den kaybedilirler.
A o rt Diseksiyonu
Aort diseksiyonu, kanın yayılarak medyanın laminer tabaka­
larını birbirinden ayırması ve aort duvarı içinde kan dolu bir
kanal oluşturmasıyla oluşur (Resim 9-20); bu gelişme eğer
diseke eden kan adventisyadan rüptüre olup dışarıya,
komşu boşluklara kaçarsa ölümcül olabilir. Aort diseksi-
yonuna aort dilatasyonu eşlik etmek zorunda değildir ve
eski terim olan "dissekan anevrizma'dan" kaçınılmalıdır.
Aort diseksiyonu başlıca iki yaş grubunda görülür: (1)
önceden hipertansiyonu olan 40-60 yaş arası erkekler (ol­
guların % 90'ı) ve (2) aortu etkileyen bağ doku anormallik­
leri olan daha genç hastalar (ör. Marfan sendromu). Di-
seksiyonlar iyatrojenik de olabilirler (ör. tanısal kateteri-
zasyon veya kardiyopulmoner bypass sırasındaki arteriyel
kanülasyonlarm komplikasyonu olarak). Nadiren, bilin­
meyen sebeplerle, gebe kadınlarda, aortun veya koroner
arterler de dahil olmak üzere, aortun dallarının diseksiyo-

Resim 9 -2 0 A o rt diseksiyonu. A , Kanın medyaya girmesine ve duvar içi hematom (ince oklar) oluşumuna yol açan, küçük, obiik bir inti-
mal yırtıktan (gösterge ile belirtilmiştir) kaynaklanan proksimal diseksiyonu olan açılmış bir aortun makroskopik fotoğrafı, intimal yırtığın
aterosklerotik plağın bulunmadığı bir alanda olduğuna ve duvar içi hematomun ilerleyişinin aterosklerozun başladığı (geniş ok) daha distal
bir alanda durduğuna dikkat edin. B, Bir aort duvar içi hematomunu (yıldız) gösteren diseksiyonun histolojik görünümü. Movat boyası ile
boyanmış bu kesitte aort elastik tabakaları siyah ve kan kırmızı renktedir.
nu görülür. Ağır ateroskleroz veya medyal skarlaşmanın
diğer nedenlerinin varlığında diseksiyon enderdir, çünkü
büyük olasılıkla medyal fibrozis, diseksiyona yol açan he­
matomun ilerlemesini önler (bakınız Resim 9-20).
PATO G EN EZ
H ipertansiyon a o rt diseksiyonu için m ajör risk faktörüdür.
H ipertansif hastaların aortlarının vasa vasorum ları, ESM’ in
dejeneratif değişikliklerinin ve değişen oranlarda medyal
düz kas hücresi kaybının eşlik ettiği medyal h ipe rtro fî gös­
te rirle r, bu da vasa vasorum lar aracılığıyla olan akımın bo­
zulmasının katkıda bulunduğunu düşündürm ektedir. Diğer
diseksiyonların çoğu anorm al a o rtik ESM’ sine neden olan
kalıtsal veya edinsel bağ doku hastalıkları ile ilişkilidir, bun­
lar arasında Marfan sendrom u, tip IV Ehlers-Danlos send-
rom u ve bakır metabolizması bozuklukları vardır.
intim adaki yırtılm ayı ve devamında gelişen duvar içi (int­
ram ural) hem orajiyi tetikleyenin ne olduğu çoğu olguda bi­
linm em ektedir. Yine de b ir kez y ırtık oluştu mu, sistemik
basıncın etkisindeki kan medyayı lam iner tabakalar boyun­
ca diseke eder. Bu durum da, gelişmekte olan b ir diseksiyo­
nun sınırlanmasında basınç azaltıcı agresif b ir tedavi etkili
olabilir. N a dir olgularda vasa vasorum un zedelenmesi inti­
mal b ir y ırtık o lm aksızın duvar içi hem atom a neden ola­
bilir.
\ ) M ORFOLOJİ
Diseksiyonların çoğunda, diseksiyonun köken aldığı nokta­
yı gösteren intimal y ırtık çıkan a o rtta , a o rt kapağından iti­
baren 10 cm ’lik alan içinde bulunur (Resim 9-20, A). Böyle
yırtıkla r genelde oryantasyon olara k transvers veya ob iik
olup, uzunlukları 1-5 cm ’d ir ve keskin, tırtıklı kenarları var­
dır. Diseksiyon planı ters yönde (re tro g ra d ) kalbe doğru
veya distale doğru, nadiren iliak ve fem oral arterlere dek
yayılabilir ve genellikle o rta ve dış üçte b irlik kısımlar ara­
sındadır (Resim 9-20, B).
Eksternal rü p tü r masif hem orajiye neden o lu r veya pe-
rikardiyal kesede oluşursa kardiyak tam ponad ile sonuçla­
A n e vrizm a la r ve D iseksiyonlar 347
nır. Bazı (şanslı) olgularda diseke eden hematom a o rt lüme-
nine ikinci distal b ir yırtıktan te k ra r g irerek medya içinde
ikinci bir vasküler kanal yara tır (iki lümenli a o rt da denen
du rum ). Zamanla, böyle yalancı kanallar endotelize olarak
k ro n ik d iseksiyo n lan oluştururlar.
Çoğu durum da, a o rt duvarında altta yatan ve olaya ne­
den olmuş spesifik b ir patoloji saptanmaz. H isto lojik olarak
tanınabilen en sık öncül lezyon daha üstte tanımlanmış olan
k istik m edyal dejenerasyondur; bu lezyon düz kas ta­
bakası kaybı ve nekrozu, elastik doku parçalanması ve
a m o rf proteoglikanlardan zengin ESM b irikim le ri ile karak­
te rlid ir (Resim 9-18). inflamasyon ka ra kte ristik olarak y o k­
tur. Saptanabilen b ir medya hasarı varlığı, ne diseksiyon için
bir ön koşuldur, ne de diseksiyonun yakında olacağının b ir
garantisidir. Nadiren diseksiyonlar daha önemsiz medyal
dejenerasyon varlığında oluşurken, hayattayken herhangi
bir klin ik bulgu vermeyen kişilerin otopsilerinde ağır deje­
n e ra tif değişiklikler sıklıkla görülm ektedir. *•
K linik Sonuçlar
Diseksiyonun klinik bulguları, etkilenen aort kısmına
birincil olarak bağlıdır; en ciddi komplikasyonlar prok­
simal aort ve arkusu tutan diseksiyonlarda görülür. Bu
yüzden aort diseksiyonlan genel olarak iki tipte sınıfla­
nır (Resim 9-21):
• Proksimal lezyonlar (tip A diseksiyonlar) çıkan aortu tu­
tarlar ve inen aort da ya etkilenir ya da etkilenmez (sı­
rasıyla DeBakey tip I ve II).
® Distal lezyonlar, genellikle subklavian arterin ötesin­
den başlayanlar; tip B diseksiyonlar (DeBakey tip III) .
Aort diseksiyonunun klasik klinik bulgusu sıklıkla gö­
ğüs ön duvarında başlayan, skapulalar arasına, geriye
doğru yayılan ve diseksiyon ilerledikçe aşağı doğru ha­
reket eden, dayanılmaz derecede acı veren, yırtılma ve­
ya bıçaklanma benzeri bir ağrının aniden başlamasıdır.
En sık ölüm nedeni diseksiyonun perikardial, plevral veya
peritoneal kaviteye rüptüre olmasıdır. Geriye aort köküne
doğru retrograd diseksiyon da aort kapak yapılarında
ölümcül zedelenmeye veya koroner arterlerde sıkışmaya
348 BÖLÜM 9 Kan Damarları
DeBakey I DeBakey II DeBakey III
Tip A Tip B
Resim 9-21 Diseksiyonların sınıflandırılması. Tip A (proksimal)
çıkan aortu tutar, bu ya daha yaygın bir hastalığın komponenti
(DeBakey tip I) ya da izole (DeBakey tip II) resimdedir. Tip B (dis­
tal veya DeBakey III) diseksiyonlar büyük damarların ayrılma yer­
lerinden sonra ortaya çıkar.
neden olabilir. Kardiyak tutulumda sık klinik bulgular
kardiyak tamponad, aort yetmezliği ve myokard infark-
tüsüdür. Diğer komplikasyonlar diseksiyonun boynun
büyük arterlerine ve renal, mezenterik ya da iliak arter­
lere yayılmasına bağlıdır; bunların herhangi biri tıkana­
bilir. Benzer olarak spinal arterlerin sıkışması transvers
myelite neden olabilir.
Tip A diseksiyonlarda hızlı tanı ve yoğun antihiper-
tansif tedavinin uygulanması ile beraber aorttaki intima
yırtığının cerrahi plikasyonu hastaların % 65 ila % 85'-
nin sağ kalmasını sağlayabilir. Ancak, kanama veya dis­
tal iskemi bulguları ile başvuran hastalarda mortalite
oranı % 70'e yaklaşır ve 10 yıllık toplu sağkalım oranı %
40 ile % 60 arasındadır. Çoğu tip B diseksiyonlar daha az
girişimsel ve koruyucu yöntemler ile çözülebilir; cerrahi
veya sadece anti-hipertansif ilaç tedavisi ile hastaların
sağkalımı % 75 oranındadır.
O Ö ZET
Anevrizmalar ve Diseksiyonlar
• Anevrizmalar kalp veya kan damarlarının tüm duvar ka­
lınlığı boyunca tutulduğu doğumsal veya kazanılmış dila-
tasyonlarıdır. Komplikasyonlar rüptür, trombüs ve em-
bolizasyondan kaynaklanır.
• Diseksiyonlar, kan bir kan damarı duvarına girip, çeşitli
tabakaları birbirinden ayırdığında oluşur. Komplikasyon­
lar rüptür veya aortun dallarının tıkanmasından köken
alır.
• Anevrizmalar ve diseksiyonlar, düz kas hücresi kaybı ve­
ya yetersiz ekstraselüler matriksten kaynaklanan damar
duvarı zayıflamasına bağlı olarak oluşurlar, bu düz kas
hücresi kaybı ve ekstraseiüier matriks yetersizliği iskemi,
genetik bozukluklar veya bozulmuş matriksin yeniden ya­
pılanmasının sonucu ortaya çıkabilir.
VASKÜLİT
Vaskillit damar duvarı inflamasyonu için kullanılan genel
bir terimdir. Olası klinik bulgular çeşitlidir ama büyük
oranda hangi vasküler yatağın tutulduğuna dayanırlar.
Etkilenen dokulara bağlı bulgulara ek olarak sıklıkla
ateş, kas ağrısı, eklem ağrısı ve bitkinlik gibi sistemik inf-
lamasyon bulgu ve belirtileri vardır.
Belli vaskülit formlarının görece daha büyük damarla­
rı etkilemeye yatkınlıkları olsa da (ör. büyük veya orta
boydaki müsküler arterler) çoğu küçük damarları tutar
(arterioller, kapillerler ve venüller). Yaklaşık olarak, 20
primer vaskülit formu tanımlanmıştır ve etkilenen dama­
rın çapma, immün komplekslerin rolüne, spesifik otoan-
tikorlarm varlığına, granülom oluşumuna, doku tropiz­
mine ve diğer yetersiz olarak tanımlanmış kriterlere gö­
re, vaskülitler sınıflama şemaları ile (değişen başarı oran­
ları ile) gruplandırılmaya çalışılmıştır (Resim 9-22). İleri­
de göreceğimiz gibi, bu hastalıkların çoğunun arasında
oldukça fazla klinik ve patolojik örtüşmeler vardır.
Vaskülitlerin en sık görülen patogenetik mekanizma­
larından ikisi, immün aracılı inflamasyon ve damar duvar­
larının enfeksiyöz patojenler tarafından direkt invazyonudur.
Enfeksiyonlar indirekt olarak da immün aracılı vaskülit
oluşumuna yol açabilirler (ör. immün kompleks oluştura­
rak ya da çapraz reaksiyonu tetikleyerek). Elastalarda,
enfeksiyöz ve immünolojik mekanizmaları ayırmak
önemlidir, çünkü immünbaskılayıcı tedavi immün-aracı-
lı vaskülitler için uygundur, ancak enfeksiyöz vaskülitler
için pekâla zararlı olabilir. Radyasyon, mekanik travma
ve toksinler gibi fiziksel ve kimyasal zedelenmeler de
vaskülite neden olabilirler.
Non-İnfeksiyöz (İnfeksiyöz Olmayan) Vaskülitler•
Non-infeksiyöz vaskülitlerin altında yatan en önemli im­
münolojik mekanizmalar şunlardır:
• İmmün kompleks birikimi
• Anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar
• Anti-endotelyal antikorlar
• Otoreaktif T Hücreleri
İm m ün K om p leks İlişkili Vaskülit. Bu vaskülit formu
sistemik lupus eritematozus (Bölüm 4) gibi immünlojik
hastalıklarda görülmektedir ve otoantikor üretimi ile
bağlantılıdır. Vasküler lezyonlar Arthus fenomeni ve se­
rum hastalığı gibi deneysel immün kompleks-aracılı has­
talıklara benzer ve çoğu olguda lezyonîar kolaylıkla ta­
nımlanan antikor ve kompleman bulundurur. Ancak
sıklıkla bu tip vaskülit tanısal zorluklar yaratır. Sadece
nadir olgularda immün kompleks oluşumuna neden
olan spesifik antijen bilinebilmektedir. İmmün komp­
leksler seyrek olarak dolaşımda saptanabilmekte olup
çoğu durumda patojenik antijen-antikor kompleksleri­
nin dolaşımdan mı geldiği ya da in situ mu oluştuğu be-

Arterler
immün kompleks Anti-endotelyal
aracılı hücre antikorları
(ör. poliarteritis (ör. Kawasaki
nodosa)
Büyük damar vasküliti
__________________
Granülomatöz hastalık
(ör. dev hücreli arterit,
Takayasu arteriti)
Resim 9 -2 2 Daha sık görülen vaskülitlerdeki tutulan vasküler bölgeler ve öngörülen nedenleri. Tutulum alanlarındaki belirgin çakışmaya
dikkat ediniz. ANC A, anti-nötrofil sitoplazmik antikor; SLE, sistemik lupus eritematozus.
(V eriler; Je n n e tte JC , Falk RJ: N osology o f p rim a ry vasculitis. C u rr Opin R heum atol 19:17,2007.)
lirsizdir. Gerçekte, şüphelenilen olguların çoğunda anti-
jen-antikor birikimleri bile az miktardadır, bunun nede­
ni biyopsi yapıldığı anda immün komplekslerin olasılık­
la çoktan yıkılmış olmasıdır.
Aşağıdaki vaskülitlerde immün kompleks birikimi so­
rumlu tutulmaktadır:
® İlaç hipersensitivitesi vasküliti. Bazı olgularda ilaçlar (ör.
penisilin), konak proteinlerine bağlanan haptenler gibi
davranırlar; diğer bazı ajanlar ise zaten yabancı prote­
inlerdir (ör streptokinaz). Etkene bakmaksızın sonuç­
ta, ilaç tarafından değiştirilmiş preoteinler veya yaban­
cı moleküllere yönteltilen antikorlar immün kompleks
oluşumuna neden olur. Klinik bulgular hafif ve kendi­
ni sınırlayıcı olabilir, ya da şiddetli ve hatta ölümcül de
olabilir; deri lezyonları en sık olanlardır. İlaç hipersen-
sitivitesinin vaskülitin bir nedeni olabileceğini göz
önüne almak her zaman önemlidir, çünkü ilgili ilacın
aliminin kesilmesi genelde iyileşme ile sonuçlanır.
• Enfeksiyonlara sekonder vaskülitler. Mikrop bileşenlerine
karşı oluşan antikorlar dolaşıma katılan immün komp­
leksler oluşturabilir ve bunlar vasküler lezyonlarda bi­
rikebilir. Poliarteritis nodosa hastalarının % 30'a varan
kısmında (aşağıya bakınız) vaskülite, hepatit B yüzey
(surface) antijeni (HbsAg) ile anti-HbsAg antikorundan
oluşan immün kompleksler neden olabilmektedir.
A nti-N ötrofil S itoplazm ik A ntikorlar. Vasküliti olan pek
çok hastanın kanında, anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar
(ANCA'lar) denilen ve nötrofillerin sitoplazmik antijenle­
ri ile reaksiyona giren antikorlar bulunur. ANCA'lar,
nötrofillerin birincil grandileri, monositlerin lizozomları
ve endotel hücrelerinin içeriklerine (başlıca enzimler)
karşı gelişmiş heterojen bir grup otoantikordurlar. AN­
CA'lar çok kullanışlı tanısal belirteçlerdir; titreleri genel
olarak klinik durumun şiddetini yansıtır ve hastalığın
sessiz olduğu dönemlerden sonra, artmış titreleri hasta­
lık nüksünü öngören bir veridir. Bir takım ANCA'lar ta­
nımlanmış olsa da ikisi en önemlidir:
Vaskülit 349
Kapillerler
Arterioller Venüller
Veriler
Astma veya Granülomlar, Eozinofili, astma ve
granulomsuz vaskülit astma yok granülomlar
(mikroskopik (Wegener (Churg-Strauss
polianjiitis) granülomatosis’i) sendromıı)
hastalığı) immün kompleksler çok az (sıklıkla ANCA ile)
Küçük damar vasküliti
immün kompleks aracılı
_L
I
SLE IgA Kriyoglobulin Diğer (ör,
(ör. SLE (ör. Henoch- (ör, kriyoglobulin Goodpasture
vaskülit) Schönlein purpurası) vaskülit) hastalığı)
® Arıti-preoteinaz-3 (PR3-ANCA), buna daha önceden c-
ANCA denilmekteydi. PR3 bir nötrofilik azurofilik gra-
nül bileşenidir ve çok sayıda mikrobik peptid ile homo-
loji göstermektedir; bu da PR3-ANCA'larm gelişimine
bir açıklama getirmektedir. PR3-ANCATar Wegener
granulomatozisinde görülmektedir (aşağıya bakınız).
® Anti-myeloperoksidaz (MPO-ANCA), buna daha önce­
den p-ANCA denilmekteydi. MPO oksijen serbest ra­
dikallerinin oluşturulmasında yeri olan bir lizozomal
graniil bileşenidir (Bölüm 2). MPO-ANCAlar bazı ilaç­
lar tarafından oluşturulmaktadır; özellikle propiltiou-
rasil tarafından. MPO-ANCA'lar mikroskopik polianji­
itis ve Churg-Strauss sendromunda görülmektedir (ya­
zının devamına bakınız).
ANCA titreleri ile hastalık aktivitesi arasındaki yakın
ilişki bu antikorlar için patojenik bir rolü düşündürmek­
tedir. Önemli olarak, ANCA'lar nötrofilleri doğrudan ak-
tive edebilirler ve bu sayede reaktif oksijen türevleri ve
proteolitik enzim salınmamı uyarabilirler; vasküler ya­
taklarda bu, endotel hücresi hasarına neden olabilir. AN-
CA'nm antijenik hedefleri başlıca hücre içinde olmakla
beraber (bu yüzden bu antijenler dolaşımdaki antikorlar­
la genelde temasa geçemezler), şimdi açıkça anlaşılmıştır
ki ANCA antijenleri (özellikle PR3) aktive olmuş veya
apoptotik nötrofillerin ya plazma membranmda kalıcı
olarak düşük düzeylerde bulunmaktadırlar, ya da hücre
yüzeylerine taşınmaktadırlar.
ANCA vasküliti için akla yatkın gelebilecek bir meka­
nizma aşağıdaki sırada oluşmaktadır:
• İlaçlar veya çapraz-reaktif olan mikrobik antijenler
ANCA oluşumunu uyarmaktadır; ya da diğer bir seçe­
nek olarak, lökositlerin yüzeylerinde PR3 ve MPO bu­
lundurmaları veya bunları salgılamaları (enfeksiyon
varlığında), yatkın bir bireyde ANCA gelişimini uyarır.
• Daha sonra ortaya çıkan enfeksiyon, endotoksin maru-
ziyeti veya inflamatuar uyarılar TNF gibi sitokinleri te­
tikler ve bu da nötrofiller ve diğer hücrelerin yüzeyle­
rinde PR3 ve MPO eksprese etmelerine neden olur.
350 BÖLÜM 9 Kan Damarları
• ANCA'lar sitokinlerce aktive edilmiş bu hücrelere
bağlanır ve nötrofillerin daha da aktive olmalarına ne­
den olur.
• ANCA'larca aktive edilmiş nötrofiller endotel zedelen­
mesine neden olur; bunu grandilerinin içeriğini boşal­
tarak ve reaktif oksijen türleri oluşturarak yaparlar.
ANCA otoantikorları hücresel bileşenlere yönelen anti­
korlardır ve dolaşımda immün kompleksler oluşturmaz­
lar. Vasküler lezyonlar tipik olarak gösterilebilen antikor
ve kompleman içermezler; bu nedenle ANCA-ilişkili vas-
külitlere çoğunlukla "pauci-immune" ("az immun") den­
mektedir. İlginç olarak, PR3 ve MPO dışındaki protein­
lere karşı yöneltilmiş olan antikorlar bazen vaskülitik ol­
mayan inflamatuar hastalıklarda görülmektedir (ör. ilti-
habi barsak hastalığı, sklerozan kolanjit ve romatoid art-
rit gibi).
A nti-Endotelyal Hücre A ntikorları. Endotel hücrelerine
karşı oluşmuş antikorlar, Kawasaki hastalığı gibi belli
vaskülit tiplerine neden olabilir (ileride bahsedilecek).
Yazının devamında en iyi tanımlanmış vaskülitlerin
bazılarının kısaca gözden geçirilmeleri yer alacak ve bu­
rada farklı hastalıklar arasındaki önemli örtüşmeler vur­
gulanacaktır. Önemli bir not olarak, çoğu olguda bulgu­
ların klasik birlikteliği yoktur ve bu olguların özgün tanı
kategorilerine yerleştirilmeleri zorlayıcıdır.
Dev Hücreli (Temporal) Arterit
Dev hücreli (temporal) arterit gelişmiş ülkelerde yaşlı insan­
larda vaskülitlerin en sık görülenidir. Büyükten küçüğe kadar
tüm arterlerin, tipik olarak kronik granülomatöz inflamasyo-
nudur; başlıca baş bölgesinin arterlerini - özellikle temporal
Resim 9 -2 3 Temporal (dev hücreli) arterit. A , Fragmantasyon gösteren internal elastik membrana yakın dev hücreler (ok), medial ve
adventisyal inflamasyon içeren temporal arterin H+E boyalı kesiti. ES, internal elastik membrandaki fokal yıkımı gösteren elastik doku
boyası (ok) ve eşlik eden medial atenüasyon ve skarlaşma. H+E, hematoksilen-eosin.
arterleri- etkiler. Vertebral ve oftalmik arterler kadar aor-
tuda (dev hücreli aortit) tutabilir. Oftalmik arter tutulu­
mu ani ve kalıcı körlüğe yol açabileceğinden etkilenen
kişiler uygun şekilde tanı almalı ve tedavi edilmelidir.
PATO G EN EZ
Kanıtlar büyük olasılıkla damar duvarında şimdiye kadar ta-
nımlanamayan bir damar duvarı antijenine karşı oluşan T
hücre aracılı immün cevabın merkezde olduğunu göster­
mektedir. Pro-inflamatuar sitokinler ve anti-endotelyal hüc­
re antikorları da sürece katkıda bulunmaktadır. Karakteris­
tik granülomatöz inflamasyon, MHC tip II halotiplerinin bel­
li tipleri ile olan ilişki ve steroidlere verilen mükemmel teda­
vi yanıtı, immün bir etyolojiyi desteklemektedir. Temporal
arterin tutulmasına neden olan olağan dışı eğilim hala açık-
lanamamaktadır; ama bir hipoteze göre bedenin farklı yer­
lerindeki damarlar farklı kökenlerden gelmekte olup bu
yüzden farklı antijenler eksprese ediyor olabilirler.
M ORFOLOJİ
Dev hücreli arteritte patolojik değişiklikler etkilenen da­
marlar boyunca, herkesçe bilindiği üzere, yamasaldır. Etki­
lenen arter segmentleri nodüler intimal kalınlaşma (ve sey­
rek olarak trombüsler) gösterir; bu kalınlaşmalar lümen ça­
pını daraltır ve distal iskemiye neden olur. Klasik lezyonlar,
iç medyada internal elastik membran üzerinde yoğunlaşan
g ra nü lom atö z inflam asyon gösterir; dev hücrelerin de
bulunduğu makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu ve in te rn a l
e la s tik SammaiîBrs parçalanması görülür (Resim 9-23).
 Vaskülit

% 25’e varan olguda granülomlar ve dev hücreler /o ktu r

ve lezyonlar sadece akut ve kronik inflamasyon ile mikst bir
infîltratın olduğu ve özgün olmayan bir panarterit gösterir.
İyilişmenin temel bulguları medyal ve adventisyal fibrozis ve
intimal kalınlaşmadır. Karakteristik olarak, aynı arterde
farklı gelişim evrelerinde olan lezyonlar görülür.

Dev Hücreli Arteritin Klinik Özellikleri

Temporal arterit 50 yaşından genç kişilerde nadiren gö­
rülür. Bulgu ve belirtiler belirsiz ve sadece ateş, yorgun­
luk, kilo kaybı gibi genel semptomlardan ibaret olabilir
veya yüzde ağrı ya da özellikle yüzeyel temporal arter
boyunca çok şiddetli olan palpasyonla ağrılı baş ağrısı
görülebilir. Oküler semptomlar (oftalmik arter tutulumu
ile ilişkili) % 50 hastada aniden ortaya çıkar ve diplopi-
den tam görme kaybına kadar değişebilir. Tanı biyopsi ve
histoloji ile konur; ancak, temporal arterit yamasal tutu­
lum gösterdiğinden, negatif biyopsi sonucu tanıyı dışla­
maz. Kortikosteroid veya anti-TNF tedavileri etkin yön­
temlerdir.

Takayasu Arteriti
Takayasu arteriti orta ve büyük çaplı arterlerin, başlıca
oküler bozukluklar ve üst ekstremite nabızlarında belirgin
zayıflama (bu nedenle alternatif ismi “nabızsızlık hastalı­
ğı" dır) ile karakterli granülomatöz vaskülititir. Bu bozul­
ma kendini, aortada-özellikle arkus aorta ve büyük damar-
larda-transmural skarlaşma ve kalınlaşma ile ana dallarda
ağır luminal daralma şeklinde gösterir (Resim 9-24). Aortik
lezyonlar, dev hücreli aortitin pek çok klinik ve histolojik
özelliğini paylaşır. Aslında, bu iki hastalık arasındaki ayı­
rım, büyük oranda hastanın yaşı temel alınarak yapılır;
50 yaşından daha yaşlı olanlar dev hücreli aortit, 50 ya­
şından daha genç olanlar Takayasu aortiti olarak olarak
tanımlanırlar. Tarihsel olarak Japon toplumu ve belli Resim 9-24 A , Büyük damarlar içerisindeki kontrast materyal
HLA haplotipleri ile ilişkilendirilmiş olmasına rağmen, akımının yavaşladığını ve brakiosefalik, karotis ve subklavian arter­
Takayasu aortiti global bir dağılıma sahiptir. Otoimmün lerdeki daralmayı (oklar") gösteren aort anjiyogramı. B, Resim
bir etyoloji olasıdır. A ’daki hastanın sağ karotis arterinin kesitlerinde belirgin intimal
kalınlaşma ve lümende daralma görülmekte. Beyaz halkalar orijinal
damar duvarı; iç kısımdaki daha koyu renkli bölge ise intimal hiper-
plaziyi temsil etmektedir. C, A k tif Takayasu arteritinin histolojik
görünümünde arterin media tabakasında mononükleer hücre infil-
M ORFOLOJİ trasyonu ve inflamatuar dev hücreler (oklar) içeren hasar ve
fibrozis izlenmekte.
T akayasu a r te riti k la sik o lara k a rk u s ao rtayı ve ar­
ku s d am arların ı tu ta r; hastaların üçte birinde aortanın
geri kalan kısmı ve dalları da etkilenir. Nadiren, aort kökü
tutulumu dilatasyona ve aortik kapakta yetmezliğe neden
olur. Pu lm o n er a rte rle r % S O hastada tu tu lu r, renal Takayasu Aortitinin Klinik Özellikleri
ve k o ro n er a r te rle r de e tkile n eb ilir. Büyük damarla­ Başlangıç belirti ve bulguları yorgunluk, kilo kaybı ve
rın çıkış noktaları, üst ekstremite güçsüzlüğünü ve zayıf ka- ateş gibi olup genellikle spesifik değildir. İlerleme ile bir­
rotis nabızlarını açıklayacak şekilde, belirgin olarak daral­ likte, vasküler belirti ve bulgular görülür ve klinik tablo­
mış hatta tamamen tıkanmış olabilir (Resim 9-24, A ve B). ya hakim olur. Bunlar düşük üst ekstremite kan basıcı ve
Histolojik görünüm (Resim 9-24. C) adventisyada mono- atım kuvvetini', nörolojik eksiklikleri ve görme alanı de-
nükleer infiltrasyon ve vasa vasorumu saran perivasküler fektleri, retinal kanamalar ve tam körlük gibi oküler bo­
inflamasyondan, yoğun transmural mononükleer inflamas- zuklukları içerir. Distal aorta hastalığı, bacaklarda kladi-
yona, dev hücrelerle dolu, yama şeklinde medyal nekroz kasyo şeklinde ortaya çıkabilir ve pulmoner arter tutulu­
içeren granülomatöz inflamasyona kadar değişen bir spekt- mu pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Koroner osti-
rum gösterir, inflamasyona, damar duvarında düzensiz ka­
umlarm daralması myokard infarktüslerine yol açabilir
lınlaşma, intimal hiperplazi ve adventisyada fibrozis eşlik
ve renal arterlerin tutulumu kabaca hastaların yarısında
eder.
sistemik hipertansiyona neden olur. Hastalığın gelişimi
352 BÖLÜM 9 Kan Damarları
değişkendir. Bazı kişilerde hızlı ilerlerken, diğerlerinde
1 - 2 yıl sonra sakinleşir. İkinci senaryoda, görme defekt-
leri ya da nörolojik bozukluklara rağmen, uzun süreli
sağkalım mümkündür.
Poliarteritis Nodoza
Poliarteritis nodoza (PAN), tipik olarak renal ve visseral
damarları tutan ve pulmoner dolaşımı etkilemeyen, kü­
çük veya orta çaplı müsküler arterlerin sistemik vasküliti-
dir. ANCA'lar ile ilişki yoktur, ancak hastaların üçte bi­
rinde, tutulan damarlarda biriken hepatit B antijenlerini
içeren immün kompleks oluşumuna yol açan kronik he­
patit B enfeksiyonu vardır. Geri kalan hastalarda ise ne­
den bilinmemektedir.
M O RFOLOJİ
Klasik PAN, sıklıkla trombüs oluşumunun üzerine eklendi­
ği, k ü çü k ve o rta çaplı a rte rle rin segm ental, tran s-
m ural n ek ro tizan inflam asyonudur. Böbrek, kalp, ka­
raciğer ve gastrointestinal sistem damarları giderek azalan
sıklık sırası ile etkilenirler. Lezyonlar genellikle damar çev­
resinin sadece bir kısmını etkiler ve dallanma noktalarını
öncelikle tutma eğilimindedir. Perfüzyon bozukluğu etkile­
nen damarların dağılım bölgelerinde ülserasyonlar, infark-
tüsler, iskemik atrofi ya da kanamalara neden olabilir, infla-
matuar süreç ayrıca arter duvarını zayıflatarak anevrizma
ve yırtılmaya yol açar.
Akut faz sırasında, nötrofîller ve mononükleer hücreler­
den oluşan, transmural mikst inflamatuar infiltrata sıklıkla eş­
lik eden fibrinoid n ek ro z ve luminal tromboz vardır (Re­
sim 9-25). Eskimiş lezyonlar, damar duvarında adventisyaya
uzanan fibröz kalınlaşma gösterir. Karakteristik olarak akti-
vitenin tüm dönem leri (erkenden geçe) farklı damarlar­
da ya da aynı damarda bile b irlik te bulunur, ki bu durum
süreğen ve tekrarlayan patojenik atakları düşündürür.
PANın Klinik Özellikleri
PAN asıl olarak genç erişkinlerin hastalığıdır, ancak her
yaşta görülebilir. Klinik gidiş, akuttan kroniğe kadar de­
ğişebilir, ancak tipik olarak aralarında uzun semptomsuz
dönemler olan epizodlar şeklindedir. Sistemik bulgular-
Resim 9 -2 5 Poliarteritis nodosa. Küçük arter duvarında segmental
fibrinoid nekroz ve lümeninde trom botik tıkanma mevcuttur. Damar
duvarının bir kısmının (sağ üst köşe, ok) tutulmadığına dikkat ediniz.
(Dr. Sidney Murphee'nin izni ile kullanılmıştır, Patoloji Bölümü, Teksas Üniversitesi,
Southwestern Tıp Fakültesi, Dallas, Teksas.)
yorgunluk, ateş ve kilo kaybı- spesifik değildir ve vaskü-
ler tutulum geniş dağılım gösterir. Bu nedenle klinik
semptomlar da değişken ve şaşırtıcı olabilir. "Klasik" ola­
rak tanımlanabilecek başlangıç semptomları, renal arter
tutulumu nedeni ile hızla ilerleyen hipertansiyon; vaskü-
ler gastrointestinal lezyonlar nedeni ile karın ağrısı ve
kanlı gaita; kaslarda yaygın sızı ve ağrı ve özellikle mo­
tor sinirleri etkileyen periferik nöritin kısmi birliktelikle­
rini içerebilir. Renal tutulum sıklıkla belirgindir ve bu
hastalarda en önemli ölüm nedenini oluşturur. Tedavi
edilmez ise, PAN ölümcüldür; ancak immünsupresyon %
90 hastada remisyon ya da tam iyileşmeyi sağlayabilir.
Kawasaki Hastalığı
Kawasaki hastalığı, bebeklik ve çocukluk döneminin (%
80 hasta 4 yaşından daha küçüktür) genellikle kendi
kendini sınırlayan, büyük ve orta çaplı damarları tutan
arteritle ilişkili akut febril hastalığıdır. Klinik önemi, koro­
ner arter tutulumundan kaynaklanmaktadır, koroner arterit
yırtılma ve tromboz riski olan anevrizmalar aracılığı ile
myokard infarktüsü ile sonuçlanabilir. Esas olarak Japon­
ya'da tanımlanmış olmasına karşın, günümüzde hastalık
ABD ve diğer ülkelerde de bildirilmektedir.
Genetik olarak duyarlı kişilerde, çeşitli enfeksiyöz et­
kenler (çoğunluğu viral) hastalığı tetikleyebilir. Vaskülit,
çapraz reaktif ya da yeni bir vasküler antijen(ler)e karşı
gelişmiş, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeni ile
ortaya çıkabilir. Reaksiyonun devamında oluşan sitokin
üretimi ve poliklonal B hücre aktivasyonu endotel hücre­
leri ve düz kas hücrelerine karşı otoantikor gelişimi ile so­
nuçlanarak, bunların vaskülit oluşturmasına neden olur.
MORFOLOJİ
Vaskülit poliarteritis nodozada görülene benzer. Fibrinoid
nekroz poliarteritis nodozaya göre daha az belirgin olsa da,
yoğun bir transmural inflamatuar infiltrat vardır. Akut vas­
külit tipik olarak kendi kendine ya da tedaviye cevaben ge­
rilemekle birlikte, duvar zedelenmesi nedeni ile anevrizma
oluşumu hastalığa eklenebilir. Diğer arteritlerde olduğu gi­
bi, iyileşmiş lezyonlar da tıkayıcı intimal kalınlaşmalar göste­
rebilir. Kardiyovasküler sistem dışındaki patolojik değişiklik­
ler nadiren önemlidirler.
Kawasaki Hastalığının Klinik Özellikleri
Kawasaki hastalığı, tipik olarak konjunktival ve oral eri-
tem ve bül oluşumu, el ve ayaklarda ödem, el ayaları ve
ayak tabanlarında eritem, deskuamatif döküntü ve servi-
kal lenf bezi büyümesi ile ortaya çıkar (bu nedenle muko-
kutanöz lenf bezi sendromu olarak da adlandırılır). Tedavi
edilmeyen hastaların yaklaşık olarak % 2 0 'sinde, asemp-
tomatik koroner arterit, koroner arter ektazisi oluşu­
mundan, yırtılma ya da tromboz gösteren büyük (7-8
mm) koroner arter anevrizmalarına, myokard infarktü-
süne ve ani ölüme kadar değişen spektrumda kardiyo­
vasküler sekeller gelişir. İntravenöz immünoglobulin te­
davisi ve aspirin ile semptomatik koroner arter hastalık
oranı yaklaşık olarak % 4'e kadar düşmüştür.
Mikroskopik Polianjitis
Mikroskopik polianjitis, küçük arteriol ve venüller ile bir­
likte genel olarak kapillerleri etkileyen nekrotizan vaskülittir.
Aşın duyarlılık vasküliti ya da lökositoklastik vaskülit olarak
da adlandınlır. Poliarteritis nodozadakinin aksine, mik­
roskobik polianjitisin tüm lezyonlan aynı yaşta olma eğili­
mindedirler. Deri, müköz membranlar, akciğerler, beyin,
kalp, gastrointestinal sistem, böbrekler ve kaslar tutula­
bilirler. Nekrotizan glomerülonefrit (hastaların %90'nında
görülür) ve pulmoner kapillarit özellikle sıktır. Mikroskopik
anjitis çeşitli immün bozuklukların bir özelliği olabilir
(ör. Henoch Schönlein purpurası, esansiyel mikst kri-
yoglobulinemi ya da bağ doku hastalıkları ile ilişkili vas-
külitler).
Olguların bir kısmında, ilaçlar (ör. penisilin), mikro­
organizmalar (ör. streptokoklar), heterolog proteinler ya
da tümör proteinleri gibi antijenlere karşı gelişen anti­
kor cevaplan varsayılan nedendir. Bu reaksiyonlar im­
mün kompleks birikimine neden olur ya da ikincil im­
mün cevapların oluşumunu tetikleyebilir (ör. ANCA'la-
rın gelişimi). Aslında olguların çoğu MPO-ANCA ilişki­
lidir. Olasılıkla hastalık belirtilerinden, etkilenen vaskii-
ler yataklardaki nötrofil birikimi ve aktivasyonu sorum­
ludur.
MORFOLOJİ
Mikroskopik polianjitis, m edyanın segm ental fibrinoid
n e k ro zu ve fokal tran sm u ra l n ek ro tizan lezyo nlar
ile karakterlidir, granülomatöz inflamasyon yoktur. Bu lez­
yonlar poliarteritis nodozanınkilere benzer, ancak orta
çaplı ve daha büyük arterleri tutmaz ve bu nedenle mak-
roskopik infarktüsler seyrektir. Bazı alanlarda sadece (tipik
olarak postkapiller venüller), fragmantasyon gösteren nöt-
rofiller görülür ve bu görünüm nedeni ile lö k o sito k la stik
v a sk ü lit terimi de kullanılır (Resim 9-26 A ) . İmmünglobu-
linler ve kompleman komponentleri erken deri lezyonların-
da gösterilebilmekle birlikte, lezyonların çoğu “ pauci-im-
mün” dür (çok az antikor vardır ya da hiç yoktur).
Resim 9 -2 6 A N C A ilişkili küçük damar vaskülitinin tipik formları. A , Damar içinde ve çevresinde nötrofil artıkları içeren mikroskopik
polianjit (lökositoklastik vaskülit). B ve C, Wegener granülomatozu. B, A rte r çevresinde, epiteloid hücreler ve dev hücreler ile karakter­
li granülomatöz inflamasyon gösteren küçük arter vasküliti (oklar). C, Ölümcül Wegener granülomatozu olan hastanın, büyük, nodüler
kavitasyon lezyonları gösteren akciğerinden bir makroskopik fotoğraf.
(A, Dr. S c o tt Granter'in izni ile, Brigman and W omen’s Hospital, B o sto n , Massachusetts. C, Dr. Sidney M urphee’nin izni ile kullanılmıştır, Patoloji Bölümü, Teksas Üniver­
sitesi, Southwestern Tıp Fakültesi, Dallas, Teksas.)
M ikroskopik Polianjitin Klinik Özellikleri
Tutulan vasküler yatağa göre, majör klinik özellikler he-
moptizi, hematüri, proteinüri, karın ağrısı ya da kana­
ma, kas ağrıları ya da zayıflık ve palpe edilebilir kütanöz
purpurayı içerir. Yaygın böbrek ya da santral sinir siste­
mi tutulumunun olduğu hastalar hariç, immünsüpres-
yon ve neden olan etkenin uzaklaştırılması ile uzun sü­
reli remisyon sağlanabilir.
Wegener Granülomatozu
Wegener granulomatozu, spesifik 3 bulgudan (triad) olu­
şan bir nekrotizan vaskülittir;
• Akciğer ve/veya üst solunum yolu (kulak, burun, sinüs­
ler, boğaz) granülomları
• Küçük ve orta çaplı damarların vasküliti (örn. kapil-
lerler, venüller, arterioller ve arterler), akciğerler ve üst
solunum yollarında en belirgindir.
• Glomerülonefrit
Hastalığın "sınırlı" formları solunum yollarında sınırlı
olabilir. Aksine, çok yaygın hastalık formları gözler, deri
ve diğer organları özellikle kalbi etkileyebilir; klinik ola­
rak PAN'a benzer ancak bunda ek olarak solunum yolla­
rı tutulumu vardır.
Wegener granulomatozu olasılıkla solunum yolu ile
alman bir enfeksiyöz ya da çevresel antijenlere karşı ge­
lişen bir tür hücre aracılı hipersensitivite reaksiyonu ile
başlamaktadır. Hastaların yaklaşık % 95'inde PR3-AN-
CAlar bulunmakta ve muhtemelen daha sonraki doku
zedelenmesini başlatmaktadır; aynı zamanda hastalık
aktivitesini göstermede yararlı belirteçlerdir. İmmünsup-
resif tedavi sonrası, ANCA seviyeleri belirgin şekilde dü­
şerken, titrelerindeki yükselme nüks habercisidir.
MORFOLOJİ
Üst solunum yolları lezyonları, granülomatöz sinüzitten,
burun, damak ya da farenksin ülseratif lezyonlarına kadar
354 BÖLÜM 9 Kan Damarları

değişir; akciğer bulguları da diffüz parenkimal infiltratlardan
granülomatöz nodüllere kadar değişir. Fibrob lastik proli-
ferasyon ile çevrelenm iş m ultifokal n ek ro tizan gra­
nülom atöz v ask ü lit vardır (Resim 9-26, B). Çok sayıda
granülom birleşerek radyolojik olarak görülebilen, kavitas-
yon içeren nodüller yapabilirler (Resim 9-26, B). Damarla­
rın yıkımı kanama ve hemoptiziye neden olabilir. Sonuçta
lezyonlar ilerleyen fibrozis ve organizasyona gidebilirler.
Renal lezyo n lar, izole glomerüler kapilier kıvrımlarda
trombozun eşlik ettiği, hafif, fokal glomerüler nekrozdan
(fo kal ve segm ental n ek ro tiza n g lom erü lo n efrit),
daha şiddetli diffüz nekroz ve epitelyal kresent oluşturan
pariyetal hücre proliferasyonuna yol açacak (k re se n tik
glom erü lo n efrit) (Bölüm 13) kadar kadar değişken ola­
bilir.
ler olmak üzere, orta çaplı ve küçük arterlerin, tromboz
ile ilişkili fokal, akut ve kronik inflamasyonu ile karak­
terlidir; nadiren lezyon yakınındaki venlere ve sinirlere
ikincil yayılım görülebilir. Buerger hastalığı, hemen da­
ima ağır sigara içicilerde görülür ve genellikle 35 yaşın­
dan önce ortaya çıkar.
Etyoloji bilinmemektedir. Sigaranın içindeki bazı
maddeler ile oluşan direkt endotel hücre toksisitesinden
şüphelenilmektedir; alternatif olarak, sigara içindeki re-
aktif bir madde damar duvarı komponentlerini değişti­
rebilir ve immün cevap gelişimine yol açabilir. Aslında,
Buerger hastalığı olan hastaların çoğu sigara ekstreleri-
ne karşı aşırı duyarlıdır. Bazı etnik gruplarda (İsrailli, Ja­
pon, Hintli) görülme sıklığının yüksek olması ve bazı
MHC haplotipleri ile olan ilişkisi nedeni ile genetik eği­
lim akla gelmektedir.

o
Wegener Granülomatozunun Klinik Özellikleri
Kadınlar ve diğer yaşlardaki kişiler de etkilenebilirse de, MORFOLOJİ
tipik hasta 40 yaşındaki erkektir. Klasik başvuru bulgu­
ları, nodüllerin eşlik ettiği bilateral pnömonitis ve kaviter Tromboanjitis obliterans, ö ze llik le ek stre m ite le rin or­
lezyonlar (% 95), kronik sinüzit (% 90), nazofarenksin t a çaplı ve k ü çü k a rte rle rin in kesk in o larak segmen­
mukozal ülserasyonları (% 75) ve böbrek hastalığı (% 80) ta l, a k u t ve k ro n ik tra n sm u ral vasküliti ile karakterli­
dır. Böbrek tutulum şiddeti düşük olan hastalarda sadece dir. Erken dönemlerinde, mikst inflamatuar infiltratlara eş­
tedaviye cevap veren hematüri ve proteinüri görülebilir. lik eden luminal tromboz vardır: nadiren granülomatöz inf-
Ancak hastalık daha şiddetli ise, hızla ilerleyici böbrek lamasyon ile çevrelenmiş küçük m ikro ab seler de görüle­
bilir (Resim 9-27). inflamasyon sıklıkla, eşlik eden venlere
yetmezliği gelişebilir. Döküntü, kas ağrıları, eklem tutu­
ve sinirlere de yayılır (diğer vaskülit formlarında nadir gö­
lumu, nöritis ve ateş de izlenebilir. Tedavi edilmez ise, bi­
rülen bir özellik). Zaman içerisinde, trombüs organizasyon
rinci yılda ölüm oranı % 80 dir. Steroidler, siklofosfamid,
ve re-kanalizasyon gösterebilir ve sonuçta arter ve çevre­
TNF inhibitörleri ve anti-B hücre antikorları (rituximab) sindeki yapılar fibröz doku içerisinde sıkışmış hale gelir.
ile tedavi bu klinik tabloyu önemli ölçüde düzeltir. Wege­
ner granülomatozlu pek çok hasta artık yaşamaktadır,
ancak en sonunda böbrek yetmezliğine yol açabilecek
Buerger Hastalığının Klinik Özellikleri
nüksler için her zaman yüksek risk altındadırlar.
Erken bulguları soğuk ile indüklenen Raynaud fenome­
Churg-Strauss Sendromu nini, egzersiz ile başlayan ayağın üst kısmındaki ağrıyı
(instep klaudikasyon) ve yüzeyel nodüler flebiti (venöz inf­
Churg-Strauss Sendromu (allerjik granülomatozis ve anji-
lamasyonu) içerir. Buerger hastalığındaki vasküler yet­
tis olarak da adlandırılır) klasik olarak astım, alerjik rinit,
mezliğe, şüphesiz ki nöral tutuluma bağlı, dinlenme sıra­
akciğerde infiltratlar, periferik eozinofili, ekstravasküder nek­
sında bile şiddetli ağrı eşlik etme eğilimindedir. Kronik
rotizan granülomlar ve damarlar ile perivasküler dokuların
ekstremite ülserasyonları gelişebilir ve zamanla aşikar
çarpıcı eozinofilik infiltrasyonu ile ilişkili olan küçük da­
gangrene ilerleme gösterir. Hastalığın erken dönemlerin-
marların nekrotizan vaskülitidir. Nadir bir hastalıktır, 1
milyon kişide bir görülür. Deri tutulumu (palpe edilebi­
len purpura ile), gastrointestinal kanama ve böbrek has­
talığı (primer olarak fokal segmental glomerüloskleroz
şeklinde) majör bulgularıdır. Myokardial eozinofilik in-
filtrasyonun oluşturduğu sitotoksisite sıklıkla kardiyom-
yopatiye yol açar; kardiyak tutulum % 60 hastada görü­
lür ve en önemli morbidite ve ölüm nedenidir.
Churg-Strauss sendromu normalde önemi olmayan
allerjik uyaranlara karşı gelişmiş bir "aşırı cevaplılık" ne­
deni ile oluşabilir. MPO-ANCA'lar az sayıda olguda var­
dır. Bu durum bozukluğun patogenetik olarak heterojen
olduğunu düşündürür. Vasküler lezyonlar, granülomlar
ve eozinofillerin varlığı ile poliarteritis nodoza ya da mik-
roskopik polianjitisden farklılık gösterir.

Tromboanjitis Obliterans (Buerger Hastalığı)

Tromboanjitis obliterans (Buerger hastalığı) sıklıkla şiddet­ Resim 9 -2 7 Tromboanjitis obliterans (Buerger hastalığı). Damar
li vasküler yetmezliğe ve ekstremitelerde gangrene yol lümeni abse içeren trombüs ile tıkalıdır (ok) ve damar duvarı löko-
açan farklı bir hastalıktır. Özellikle tibial ve radyal arter­ sitler ile infiltredir.

de sigaranın bırakılması sıklıkla sonraki ataklardan kur­
tuluş sağlayabilir; ancak, bir kez başladığında, vasküler
lezyonlar sigaranın bırakılmasına cevap vermez.
Diğer Nonenfeksiyöz Bozukluklar ile İlişkili Vaskülit
Aşırı duyarlılık anjitisi ya da klasik PAN'a benzeyen vas-
külitler, romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, an-
tifosfolipid antikor sendromu ve Henoch-Schönlein pur-
purası gibi immünolojik bozukluklar ve maligniteleri
içeren diğer pekçok hastalık ile ilişkili olabilir. Romatoid
vaskiilit, şiddetli, uzun süren romatoid artriti olan hasta­
larda gelişebilir; klinik olarak önemli aortite neden ola­
bilir ancak tipik olarak küçük ve orta çaplı arterleri tuta­
rak viseral infarktüslere yol açar. Vaskülit nedeni olan
spesifik hastalığı belirlemek tedaviyi önemli şekilde yön­
lendirebilir. Örneğin, klasik immün kompleks lupus vas-
küliti ve antifosfolipid antikor sendromunun morfolojik
özellikleri ortak olabilir, ancak ilki anti-inflamatuar teda­
vi gerektirirken, İkincisinde antikoagülasyon endikasyo-
nu mevcuttur.
Enfeksiyöz Vaskülit
Lokalize arterit genellikle bakteri ya da mantarlar, özel­
likle Aspergillus ve Mukor türleri, gibi enfeksiyöz ajanla­
rın direkt arter invazyonu ile oluşabilir. Vasküler invaz-
yon daha genel bir doku enfeksiyonunun parçası olabilir
(ör. bakteriyel pnömoni ya da abse komşuluğu) ya da da­
ha nadiren septisemi sırasında ya da enfektif endokardit-
ten embolizasyon ile hematojen yayılım sonucu gelişir.
Vasküler enfeksiyonlar arter duvarlarını zayıflatabilir
ve mikotik anevrizma (öncesine bakınız) gelişimine ya da
tromboz ve infarktüs oluşumuna yol açabilirler. Nitekim
bakteriyel menenjitte damarların inflamasyonu tromboz
ve infarktüse, en sonunda da subaraknoid enfeksiyonun
beyin parankimine yayılmasına neden olabilir.
Q ö zet
Vaskülit
• Vaskülit damar duvarlarının inflamasyonu olarak tanımla­
nır; sıklıkla sistemik bulgular (ateş, yorgunluk, kas ağrıla­
rı ve artraljiler) ve vasküler tutulum paternine göre deği­
şen organ disfonksiyonu ile ilişkilidir
• Vaskülit enfeksiyonlar nedeni ile oluşabilir, ancak daha
cok, immun kompleks depolanması, antinötrofîl antikor­
lar (A N C A ’lar) ya da anti-endotel hücresi antikorları gibi
immünolojik temeli vardır.
• Farklı vaskülit tipleri spesifik olarak belirli çap ve lokali-
zasyondaki damarları etkileme eğilimindedirler (bakınız
Resim 9-22).
K A N D A M A R LA R IN IN AŞIRI
REAKTİVİTE BO ZU KLU KLAR I
Çeşitli hastalıklar kan damarlarının uygunsuz ya da aşı­
rı vazokonstriksiyonu ile karakterizedir.
Kan Damarlarının Aşırı Reaktivite Bozuklukları 355
Raynaud Fenomeni
Raynaud fenomeni, özellikle el ve ayak parmakları olmak
üzere ekstremitelerdeki arter ve arteriollerin abartılı va­
zokonstriksiyonu ile oluşur, ancak burun, kulak meme­
leri ya da dudaklar da tutulabilir. Azalmış kan akımı pa-
roksismal solukluk veya siyanoza yol açar; karakteristik
olarak, tutulan parmaklar en proksimalden en distale
doğru, sırasıyla proksimal vazodilatasyon, santral vazo-
konstriksiyon ve daha distal siyanozu gösteren kırmızı,
beyaz ve mavi renk değişiklikleri gösterir. Raynaud feno­
meni primer hastalık olabileceği gibi çeşitli durumlara
sekonder de olabilir.
Primer Raynaud fenomeni (eskiden Raynaud hastalığı
denirdi) soğuk ya da heyecana karşı gelişen abartılı sant­
ral ve lokal vazomotor cevaplar ile oluşur. Genel popülas-
yondaki sıklığı % 3-5'dir ve genç kadınları tutma eğili­
mindedir. Arter duvarlarında intimal kalınlaşmanın gö­
rülebildiği geç dönemleri dışında yapısal değişiklik yok­
tur. Klinik gidişi genellikle benigndir, ancak kronik olgu­
larda deride, derialtı yağ dokuda ve kaslarda atrofi görü­
lebilir. Ülserasyon ve iskemik gangren nadirdir.
Sekonder Raynaud fenomeni SLE, skleroderma, Buer­
ger hastalığı ve hatta ateroskleroz gibi arterleri etkileyen
diğer hastalıklara sekonder olarak gelişen vasküler yet­
mezliği tanımlar (sonrasına bakınız). Gerçekten de, Ray­
naud fenomeni bu tip durumların ilk belirtisi olabilece­
ğinden, Raynaud fenomeni semptomu olan her hasta her
hasta bu sekonder nedenler açısından incelenmelidir.
Myokardial Damar Vazospazmı
Arter ve arteriollerin fazla daralması iskemiye neden ola­
bilir ve kalıcı vazospazm doku infarktüsüne bile yol aça­
bilir. Medial düz kas hücrelerinin intrensek aşırı reakti-
vitesine ek olarak, primer Raynaud hastalığında daha
önceden tanımlandığı gibi, yüksek düzeydeki vazoaktif
medyatörler uzamış vasküler kontraksiyonu daha da art­
tırabilirler. Bu maddeler endojen (ör. feokromasitoma-
dan salgılanan epinefrin) ya da eksojen (kokain ya da fe-
nilefrin) olabilir. Artmış tiroid hormon seviyeleri damar­
ların dolaşımdaki katekolaminlere karşı duyarlılığını art­
tırarak benzer bir etkiye yol açarken, sklerodermada oto-
antikorlar ve T hücreleri (Bölüm 4) vasküler instabilite ve
vazospazma neden olabilirler. Bazı duyarlı kişilerde, aşı­
rı psikolojik strese bağlı katekolamin salınımı patolojik
vazospazma yol açabilir.
Kardiyak arteriyel veya arterioler yatakların vazospaz-
mı (kardiyak Raynaud olarak adlandırılan) yeterli süre
(20-30 dakika) devam ederse, myokard infarktüsü geli­
şir. Artmış katekolamin seviyeleri ayrıca kalp hızını ve
myokardial kontraktiliteyi arttırarak vazosp azmin oluş­
turduğu iskemiyi şiddetlendirebilir. Sonuçta ani kalp
ölümü (muhtemelen ölümcül aritmiler ile oluşur) ya da
iskemik dilate kardiyomyopati - Takotsubo kardiyomyopa-
tisi olarak da bilinir (duygusal zorlanmalar ile ilişkili ol­
duğundan "kırık kalp sendromu" olarak ta adlandırılır)
gelişebilir. Akut olgulardaki histolojik bulgular myositle-
rin aşırı kontraksiyonu ile karakterli mikroskobik nekroz
alanlarını içerebilir, (kontraksiyon bant nekrozu) (Bölüm
1 0 ); subakut ve kronik olgularda da mikroskobik granü-
lasyon dokusu alanları ve/veya skar bulunabilir.
356 B O L U M 9 Kan Damarları
VENLER VE LENFATİKLER
Variköz veriler ve flebotromboz/tromboflebit klinik ola­
rak önemli venöz hastalıkların en az % 90'ını oluştururlar.
Ekstremite Varisleri
Varisler kronik intraluminal basınç artışı ve damar du­
var desteğinin kaybıyla ortaya çıkan anormal şekilde di­
late, kıvrmtılı venlerdir. Üst ve alt bacakların yüzeyel
verileri tipik olarak tutulur. Kadınların üçte biri ve er­
keklerin % 2 0 ye kadarında alt ekstremite varisleri geli­
şir. Şişmanlık riski arttırır ve kadınlardaki yüksek insi-
dens muhtemelen, gebelik sırasında, inferior vena kava-
nm gebe uterus ile sıkıştırılması nedeniyle uzamış venöz
basınç artışının bir yansımasıdır. Prematür (erken) va­
rislerin gelişimi için ailesel yatkınlık bulunmaktadır.
Varislerin K linik Ö ze llikle ri
Varise bağlı dilatasyon venöz kapakları yetersiz hale geti­
rir ve staz, konjesyon, ödem, ağrı ve tromboza yol açar.
En önemli sekel, ekstremitelerdeki kalıcı ödem ve staz
dermatiti ve ülserasyonları içeren iskemik deri değişiklik­
leridir. İkinci değişiklik bozulmuş yara iyileşmesi ve tab­
loya eklenen enfeksiyonlar sonucu kronik varis ülserleri
haline gelebilir. Tromboze derin verilerden köken alan ve nis­
peten daha sık görülen embolilerin tersine, yüzeyel nenlerden
embolizasyonun çok nadir olduğu belirtilmelidir (Bölüm 3).
Diğer Bölgelerin Varisleri
Venöz dilatasyonlar dikkate değer iki yerde daha görü­
lürler:
• Özofagus varisleri. Karaciğer sirozu (daha seyrek por­
tal ven tıkanması ya da hepatik ven trombozu) portal
ven hipertansiyonuna yol açar (Bölüm 15). Portal hi­
pertansiyon porto-sistemik şantlarm açılmasına ve
gastroözofageal bileşkedeki venlere (özofageal varisle­
ri oluşturarak), rektumdaki (hemoroidleri oluşturarak)
venlere ve karın ön duvarındaki periumbilikal venle­
re (kaput medusa oluşturarak) kan akımında artışa ne­
den olur. Özofagus varisleri en önemli olanıdır, çün­
kü yırtılmaları masif (hatta ölümcül) üst gastrointesti­
nal sistem kanamalarına yol açar.
• Hemoroidler anorektal bileşkedeki venöz pleksusun,
hamilelik ya da defekasyon için ıkınma ile ilişkili uza­
mış pelvik vasküler konjesyon nedeni ile ortaya çıkan
variköz dilatasyonlarıdır. Hemoroidler kanama nede­
ni olabilirler ve tromboz ile ağrılı ülserasyon gelişimi­
ne eğlimlidirler.
Tromboflebit ve Flebotromboz
Flebotromboz ve tromboflebitin % 90 dan fazlası derin bacak
venlerinin trombozundan kaynaklanır, bu ikisi çoğunlukla
venöz tromboz ve inflamasyon için birbirleriyle değştiri-
lebilir terimlerdir. Erkeklerde periprostatik venöz plek-
sus, kadınlarda pelvik venöz pleksus ile kafa ve dural si­
nüslerdeki büyük venler (özellikle enfeksiyon ya da inf­
lamasyon varlığında) venöz trombüslerin oluşabileceğ
diğer bölgelerdir. Peritonit, apandisit, salpenjit ve pelvik
abseler ğ b i peritoneal enfeksiyonlar ile birlikte hiperko-
agülabilite üişkili belli bazı durumlar (ör. polisitemia ve-
ra) (Bölüm 11) portal ven trombozuna neden olabilir.
Bacakların derin ven trombozlarında (DVT), venöz
staza neden olan uzamış hareketsizlik en önemli risk faktö­
rüdür. Bu durum uzamış yatak istirahati veya uzun oto­
mobil ya da uçak yolculukları sırasında oturmayla bile
gelişebilir. Postoperatif dönem, konjestif kalp yetmezli-
ğ , hamilelik, oral kontraseptif kullanımı ve şişmanlık ile
birlikte DVT için bir başka bağımsız risk faktörüdür.
Pıhtılaşma faktörlerindeki kalıtımsal defektler (Bölüm 3)
sıklıkla etkilenen kişilerde tromboflebit gelişimine eği­
lim oluşturur. Venöz trombüsler malign tümörlerden
prokoagülan faktör salınmama bağlı olarak da gelişebilir
(Bölüm 5). Sonuçta ortaya çıkan hiperkoagülabilite du­
rumu farklı zamanlarda farklı vasküler yataklarda geçici
tromboz gelişimi olarak belirebilir, ki bu durum geçici
tromboflebit ya da Trousseau sendromu olarak adlandırılır.
Bacaklardaki trombüsler, genellikle az fakat güvenilir
bulgu veya semptom oluşturma eğilimindedirler. Varlı-
ğnda, distal ödem, siyanoz, yüzeyel ven dilatasyonu, ısı
artışı, duyarlılık, kızarıklık, şişkinlik ve ağrı gibi lokal be­
lirtiler görülür. Bazı olgularda, ağrı etkilenen venlerin
üzerine uygulanan basınçla, alt bacak kaslarının sıkılma­
sıyla ya da ayağn zorlanmış dorsifleksiyonuyla (Homan
belirtisi) açığa çıkarılabilir. Ancak belirtiler özellikle yata­
lak hastalarda görülmez ve bu bulguların yokluğu DVT
tanısını dışlamaz.
Pulmoner emboli, DVT'nun sık görülen ve ciddi bir komp­
likasyonudur (Bölüm 3), venöz trombüsün parçalanması
ya da damar duvarından ayrılması ile oluşur. Çoğu olgu­
da, tromboflebitin ilk belirtisi pulmoner embolidir. Emboli-
nin boyutu ve sayısına göre sonuç hiç semptom oluştur­
mayanı trombüsün tamamen ortadan kalkmasından (re-
zolüsyon) ölüme kadar değişebilir.
Superior ve inferior Vena Kava Sendromları
Superior vena kava sendromu genellikle, superior vena
kavaya dışarıdan bası oluşturan ya da invaze eden tü­
mörler nedeni ile oluşur (ör. bronkojenik karsinom ya
da mediastinal lenfoma). Sonuçta, oluşan obstrüksiyon
baş, boyun ve kol venlerinin siyanoz ilişküi belirgin di-
latasyonundan oluşan karakteristik bir klinik kompleks
meydana getirir. Pulmoner damarlara da, respiratuar
distrese yol açan bası olabilir.
Inferior vena cava sendromu inferior vena kavaya (IVC)
dışarıdan bası yapan ya da invaze eden tümörlerle ya da
hepatik, renal ya da alt ekstremite venlerinin yukarı doğ­
ru ilerleyen trombüsüyle oluşabilir. Bazı tümörler-özel-
likle hepatosellüler karsinom ve renal hücreli karsinom-
venler içinde büyümeye belirğn bir eğlim gösterirler ve
bunlar sonunda inferior vena kavayı tıkarlar. Inferior ve­
na kava obstrüksiyonu, alt ekstremitede belirğn ödeme,
alt karın bölgesindeki yüzeyel kollateral venlerde distan-
siyona ve renal ven tutulumu ile şiddetli proteinüriye ne­
den olur.
Lenfanjit ve Lenfödem
Lenfatik damarların birincil hastalıkları ileri derecede
nadirdir. Lenfatik damarların inflamatuar, infeksiyöz ya
da malign süreçler ile sekonder tutulumu çok daha sık
görülür.

Lenfanjit, lenfatik damarların, bakteriyel enfeksiyon­
ların yayılımı ile ortaya çıkan akut inflamasyonudur ve
2.Bölümde tartışılmıştır. Klinik olarak, inflame lenfatik­
ler kırmızı, ağrılı subkütan çizgilenmeler şeklinde görünür
ve genellikle drene eden lenf bezlerindeki duyarlı büyü­
me (ıakut lenfanjit) ile ilişkilidir. Eğer bakteriler lenf bez­
lerinde tutulamazsa, venöz dolaşıma girebilir ve bakteri-
yemi veya sepsise neden olur.
Primer lenfödem, ya izole bir konjenital defekt (basit
konjenital lenfödem) ya da lenfatiklerin agenezisi veya
hipoplazisi sonucu oluşan ailesel Milroy hastalığı (heredo­
familial komjenital lenfödem) şeklinde oluşabilir. Sekonder
ya da obstriiktif lenfödem evvelce normal olan lenfatikle­
rin tıkanması sonucunda, tıkanmanın gerisinde biriken
interstisyel sıvı ile oluşur; böyle bir tıkanma çeşitli bo­
zukluklar veya durumlar nedeni ile gelişebilir:
• Lenfatik kanalları ya da bölgesel lenf bezlerini tutan
tümörler
• Lenfatik bağlantıları bozan cerrahi prosedürler (ör.
radikal mastektomide aksiller lenf bezleri)
® Radyasyon fibrozisi
e Filariazis
• Postinflamatuar tromboz ve skarlaşma
Nedeni ne olursa olsun, lenfödem tıkanmanın distalin-
deki lenfatiklerin hidrostatik basıncını arttırır ve ödem­
le sonuçlanır. Kronik ödem, ekstrasellüler matriks depo­
lanmasına ve fibrozise yol açarak, üstteki deride sert in-
dürasyona ya da portakal kabuğu görünümüne eden ola­
bilir. Sonuçta, yetersiz doku perfüzyonu deride ülseras-
yona yol açabilir. Tipik olarak invaziv tümör kitlesi ile
oluşan lenfatik tıkanmayı takiben oluşan dilate lenfatik­
lerdeki yırtılma, şilöz asit (karında), şilotoraks ve şiloperi-
kardium olarak isimlendirilen çeşitli boşluklarda sütsü
lenf birikimlerine neden olabilir.
TÜMÖRLER
Kan damarları ve lenfatiklerin tümörleri benign heman-
jiomları, seyrek metastaz yapan lokal agresif tümörleri
ve nadir, oldukça malign anjiosarkomları kapsar (Tablo
9-4). Büyük damarların primer tümörleri (aort, pulmoner
arter ve vena kava) ileri derecede nadirdir ve sıklıkla sar­
komlardır. Konjenital ya da gelişimsel malformasyonlar
ve nonneoplastik reaktif vasküler proliferasyonlar da
(örn. basiller anjiomatozis) tümör-benzeri lezyonlar olarak
ortaya çıkabilirler.
Vasküler neoplazmlar endotelden (örn. hemanjiom,
lenfanjiom, anjiosarkom) ya da kan damarlarını destek­
leyen veya çevreleyen hücrelerden (örn. glomus tümörü,
hemanjioperistoma) köken alabilirler. Genellikle benign
bir hemanjiom, anaplastik, yüksek dereceli bir anjiosar-
komdan kolaylıkla ayırılabilirse de, nadiren benign ve
malign ayrımı zor olabilir. Genel kurallar aşağıdaki şekil­
de sıralanabilir:
• Benign tümörler genellikle, kan hücreleri ya da lenf ile
dolu, tek sıralı, normal görünümlü endotel hücreleri
ile döşeli bariz vasküler kanallar içerirler.
• Malign tümörler daha sellüler olup, sitolojik atipi gös­
terirler, proliferatifdirler ve genellikle organize damar­
lar oluşturmazlar. Bu tip proliferasyonlarm endotel
kökeni, CD31 veya von Willebrand faktör gibi endotel
Tümörler 357
Tablo 9-4 Vasküler Tümörlerin ve Tümör-Benzeri Durumların
Sınıflaması
Benign Tümörler, Gelişimsel ve Edinsel Durumlar
Hemanjiom
Kapiller hemanjiom
Kavernöz hemanjiom
Pyojenik granülom
Lenfanjiom
Basit (kapiller) lenfanjiom
Kavernöz lenfanjioma (kistik higroma)
Glomus tümörü
Vasküler ektaziler
Nevüs flammeus
Spider telenjiektazi (arteriyel örümcek)
Herediter hemorajik telenjiektazi (Osler-Weber-Rendu hastalığı)
Reaktif vasküler proliferasyonlar
Basiller anjiomatozis
O rta Dereceli Tümörler
Kaposi sarkomu
Hemanjioendotelyoma
Malign Tüm örler
Anjiosarkom
hücresine spesifik belirleyicilerin immunhistokimya-
sal olarak gösterilmesini gerektirebilir.
Bunlar kontrolü bozulmuş endotel hücrelerinin tümörü
olduğundan, kan damarı oluşumunu baskılayan faktör­
lerle büyümelerinin kontrol edilebilme olasılığı (antianji-
ogenik faktörler) keşfedilmiştir.
Benign Tümörler ve Tümör Benzeri Durumlar
Vasküler Ektaziler
Ektazi herhangi bir yapının lokal dilatasyonu için kullanı­
lan genel bir terimdir. Buna karşın telenjiyektazi, kırmızı
belirgin bir lezyon oluşturan, varolan küçük damarların
(genellikle deri veya müköz membranlardaki kapillerler,
venüller ve arterioller) kalıcı dilatasyonunu tanımlamak
için kullanılır. Bu lezyonlar konjenital ya da edinsel ola­
bilir ve gerçek neoplazi değildirler.
• Nevüs flammeus ("doğum lekesi"), vasküler ektazinin
en sık formudur. Baş ve boyundaki, rengi açık pembe­
den koyu mora değişen yassı lezyondur ve dilate da­
marlardan oluşur. Sonunda kendiliğinden geriler.
• Kırmızı şarap lekesi olarak bilinen lezyon, nevus flam-
meusun özel bir formudur. Bu lezyonlar çocukluk dö­
neminde büyüme eğilimindedir, deri yüzeyini kalın­
laştırır ve zamanla solmazlar. Trigeminal sinir dağılı­
mında yerleşen bu tip lezyonlar Sturge-Weber sendro-
mu (ensefalotrigeminal anjiomatozis olarak da adlandırı­
lır) ile ilişkilidir. Bu nadir görülen konjenital bozukluk,
yüzdeki kırmızı şarap lekesi nevüsleri, kortikal lepto-
meninkslerdeki ipsilateral venöz anjiomlar, mental re-
tardasyon, konvülziyonlar, hemipleji ve kafa kemikle­
rindeki radyoopasiteler ile ilişkilidir. Bu nedenle, men­
tal yetersizliği olan bir çocuğun yüzündeki büyük bir vas­
küler malformasyon ek vasküler malformasyonların varlı­
ğına işaret ediyor olabilir.
• Örümcek (spider) telenjiektaziler genel şekli örümceğin-
kine benzeyen non-neoplastik vasküler lezyonlardır.
Basınç uygulandığında rengi solan bir merkezin
(örümceğin gövdesine benzeyen) çevresinde ışınsal
358 B ÖL Ü M 9 Kan Damarları
(radyal) dizilen, dilate, sıklıkla pulsatil, subkutan arter­
ler veya arterioller (örümceğin bacaklarına benzeyen)
şeklinde görünür. Örümcek telenjiektaziler sıklıkla
yüz, boyun ya da üst göğüs bölgesinde görülür ve ge­
nellikle hiperöstrojenik durumlar ile ilişkilidir (ör. ge­
be kadınlarda ya da sirozu olan hastalarda).
• Herediter Hemorajik Telenjiektazi (Osler-Weber-Rendu
Hastalığı), endotel hücrelerinde TGF-(3 sinyal yolağı­
nın bileşenlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar ile
oluşan otozomal dominant bir bozukluktur. Telenji­
ektaziler doğumda varolan dilate kapiller ve yenler­
den oluşan malformasyonlardır. Solunum yolu, gast­
rointestinal sistem ve idrar yolları ile birlikte deri yü­
zeyinde ve mukozalarda yaygın olarak bulunurlar.
Lezyonlar kendi kendilerine yırtılarak ciddi epistaksi-
se (burun kanamalarına), gastrointestinal kanamaya
veya hematüriye neden olabilirler.
Hemanjiomlar
Hemanjiomlar, kan ile dolu damarlardan oluşan çok sık
görülen tümörlerdir (Resim 9-28). Bu tümörler yenido-
ğan ve çocukluk döneminin tüm benign tümörlerinin %
7 sini oluştururlar; çoğu doğumdan itibaren vardır ve
başlangıçta çapları artar, ancak birçoğu sonunda spon-
tan olarak geriler. Hemanjiomlar tipik olarak baş boyun
bölgesine sınırlı, lokalize lezyonlar iken, nadiren daha
yaygın olabilir (anjiomatozis) ve iç organlarda gelişebilir­
ler. Iç organlarda yerleşenlerin yaklaşık olarak üçte biri
Resim 9 -2 8 Hemanjiomlar. A , Dilde hemanjiom. B, Juvenil kapiller hemanjiom histolojisi. C, Dudakta pyojenik granülom. D, Kavernöz
hemanjiom histolojisi.
(A ve D , D r. John Sexton'mn izni ile, Beth Israel Hospital, Boston, Massachusetts. B, Dr. Christopher D .M . Fletcher'ın izni ile, S rigman and Women's Hospital, Boston,
Massachusetts. C, Dr. Thomas Rogers'ın izni ile, Teksas Üniversitesi, Southwestern Tıp Fakültesi, Dallas, Teksas.)
karaciğerde yerleşir. Malign transformasyon nadirdir.
Çeşitli histolojik ve klinik tipleri tanımlanmıştır:
• Kapiller hemanjiomlar en sık görülen tiptir; deride, de­
rialtı dokularda, oral kavite ve dudakların müköz
membranlarmda olduğu kadar karaciğer, dalak ve
böbreklerde de görülürler (Resim 9-28, A). Histolojik
olarak, stromadan fakir ince duvarlı kapillerlerden
oluşur (Resim 9-28, B).
• Yenidoğan derisinin jüvenil hemanjiomlan (çilek he-
manjiomları olarak da bilinir) oldukça sıktır ( 2 0 0 do­
ğumda bir) ve çok sayıda olabilir. Bu lezyonlar birkaç
ay hızla büyür, ancak sonra 1- 3 yaş arası solar ve so­
nunda olguların çoğunda 7 yaşma kadar tamamen
geriler.
• Piyojenik granülomlar, deri, jinjiva ya da oral mukoza­
nın hızlı büyüyen, kırmızı, saplı lezyonları olarak be­
liren kapiller hemanjiomlarıdır. Mikroskopik olarak,
abartılı granülasyon dokusuna benzerler. Kolaylıkla
kanarlar ve sıklıkla ülseredirler (Resim 9-28, C). Ka­
baca lezyonlarm dörtte biri travma sonrası gelişir ve
birkaç hafta içinde 1- 2 cm çapa ulaşır. Küretaj ve yak­
ma (koter) genellikle tedavi edicidir. Hamilelik tümörü
(granüloma gravidarum) hamile kadınların jinjivasm-
da nadiren (hastaların % l'i) oluşan pyojenik granü-
lomdur. Bu lezyonlar kendiliğinden gerileyebilir
(özellikle hamilelikten sonra) ya da fibrozis gösterebi­
lir, ancak nadiren cerrahi eksizyon gerektirirler.
 Tümörler 359

• Kavernöz hemanjiomlar geniş, dilate vasküler kanallar­ oluşur ve lenfoid topluluklar içeren bağ doku stroma
dan oluşur. Kapiller hemanjiomlar ile karşılaştırıldığın­ ile birbirlerinden ayrılmışlardır. Tümör sınırlarının
da, kavernöz hemanjiomlar daha invazivdir, sıklıkla de­ belirgin olmayışı ve lezyonlarm kapsülsüz olması re-
rin yapıları tutar ve kendiliğinden gerilemezler. His­ zeksiyonlarmı güçleştirir.
tolojik incelemede, kitle keskin sınırlı ancak kapsül-
süzdür ve bağ doku stroması ile birbirinden ayrılmış Glomus Tümörleri (Glomanjiomlar)
geniş, kavernöz yapıda kanla dolu vasküler boşluklardan
Glomus tümörleri, ısı düzenlemesinde görevli arteriove-
oluşur (bakınız Resim 9-28, D). Distrofik kalsifikas-
nöz yapılar olan glomus cisimlerinin modifiye düz kas hüc­
yon ilişkili intravasküler tromboz sıktır. Lokal olarak
relerinden gelişen ileri derecede ağrılı benign tümörler­
destrüktif olabilirler ve bu nedenle bazı olgularda cer­
dir. Yüzeyel olarak kavernöz hemanjiomlara benzemek­
rahi eksizyon gerekli olabilir. Daha sıklıkla bu tümör­
le birlikte, glomanjiomlar endotel hücrelerinden değil
lerin klinik bir önemi bulunmaz ancak kozmetik so­
düz kas hücrelerinden gelişirler. En sık parmak uçların­
runlar yaratabilirler ve travmatik ülserasyon ile kana­
da, özellikle de tırnak yataklarının altında yerleşirler.
maya yatkındırlar. Dahası, görüntüleme yöntemleri
Eksizyonları tedavi edicidir.
ile saptanan kavernöz hemanjiomları malign eşdeğer­
lerinden ayırt etmek zor olabilir. Beyin hemanjiomla-
rı da, yakın dokularda kompresyon ilişkili semptom­ Basiller Anjiomatozis
lar oluşturmaları ya da yırtılma (rüptür) nedeni ile Basiller anjiomatozis immün sistemi baskılanmış kişiler­
problem yaratabilirler. Kavernöz hemanjiomlar, vas­ de (ör. AIDS li hastalarda), Bartonella ailesinin gram (-)
küler lezyonlarm sıklıkla serebellum, beyin sapı, reti­ fırsatçı basilleri ile oluşan vasküler proliferasyondur.
na, pankreas ve karaciğerde izlendiği von Hippel-Lin- Lezyonlar, deriyi, kemiği, beyni ve diğer organları tuta­
daıı hastalığının bir komponentidir (Bölüm 22). bilir. İki türü özellikle önemlidir:
• Bartonella henselae, temel rezervuarı ev kedisidir; im­
Lenfanjiomlar mün sistemi sağlıklı kişilerde kedi tırmığı hastalığın­
Lenfanjiomlar, hemanjiomlarm benign lenfatik analog- dan (lenf bezlerinin nekrotizan graniilomatöz hastalı­
larıdırlar. ğı) sorumlu olan organizmadır.
• Basit kapiller lenfanjiomlar başlıca baş, boyun ve aksil- • Bartonella quintana, insan vücudu biti ile taşınır; Bi­
ler subkutan dokulardaki 1 - 2 cm çapa ulaşabilen ha­ rinci Dünya Savaşı'ndaki "siper ateşi"nin nedeni olan
fifçe kabarık ya da bazen saplı lezyonlardır. Histolojik mikrobik ajandır.
olarak, lenfanjiomlar endotel ile döşeli boşluklardan Deri lezyonları kırmızı papüller ve nodüller veya yuvar­
oluşan ağ şeklindedir ki, kapiller kanallardan sadece lak subkutan kitleler şeklindedir. Histolojik olarak, nük­
kan hücrelerinin bulunmaması ile ayırt edilirler. leer atipi ve mitoz içeren epiteloid endotel hücreleri ile
• Kavernöz lenfanjiomlar (kistik higromalar) tipik olarak, döşeli kapiller proliferasyon görülür (Resim 9-29). İnfilt-
çocukların aksiller ve boyun bölgelerinde ve daha na­ rasyon gösteren nötrofiller, nükleer atıklar ve morumsu
diren retroperitonda bulunurlar. Kavernöz lenfanji­ granüler bakteri toplulukları diğer özellikleridir.
omlar aksillayı dolduracak ya da boyunda belirgin de- Neden olan bakteri konak dokuları tarafından hipok-
formiteler oluşturacak kadar büyük (15 cm'e kadar) si inducible faktör-la (H IF-la) üretimini başlatır. HIF-1
olabilirler. Boyunun kavernöz lenfanjiomları Turner alfa da vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üre­
sendromunda sıktır. Bu lezyonlar, endotel hücreleri timine ve vasküler proliferasyona yol açar. Enfeksiyon­
ile döşeli ileri derecede dilate lenfatik boşluklardan lar (ve lezyonlar) antibiyotik tedavisi ile iyileşir.

* * *}*. ••.’ • '

*; ' , * 'V ,. ■r.** . *•%* - v >
'-..V .V ■. •
: ‘V V - .> y v . Ü.y .,y
• İ ’ • D .Ç . V_- ■■ ■

.Ev
... ’ -.•» Y -.‘" . -* >,«
-« • • t - - - - •.*■ ■- . ,
/ ■ V \ V/v V - v .• \ y: . . ■
R ^ 'i' , -- T '-;' - .. ,
D ' -V. * V ‘ ,« -
Resim 9 -2 9 Basiller anjiomatozis. A , Islak, eroziv deri lezyonunun fotoğrafı. B, Akut nötrofilik inflamsyon ve vasküler (kapiller) proliferas-
yonun histolojik görünümü. Inset, modifiye gümüş (W arthin-Starry) boyası ile basil demeti topluluklarının gösterilmesi (siyah).
(A, Dr. Richard Johnson’m izni ile, Beth Israel Deaconess Tıp M erkezi, Boston, Massachusetts. B ve inset, Dr. Scott Granter’in izni ile, Brigham and W om en’s Hospital,
Boston, M assachusetts.)
360 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları
O rta Dereceli (Borderline-Sınırda) Tümörler
Kaposi Sarkomu
Kaposi sarkomu (KS) kaposi sarkoma herpes virüs (KSHV,
insan herpesvirüs- 8, ya da HHV-8 olarak da bilinir) nedeni
ile oluşan vasküler bir tümördür. Çeşitli durumlarda geliş­
mesine karşın, özellikle AIDS’li hastalarda en sıktır; aslın­
da, varlığı tanı kriteri olarak kullanılır. Popülasyonun
demografik özellikleri ve risklerine göre KS'nun 4 for­
mu tanımlanmıştır:
• Klasik KS, Doğu Avrupalı (özellikle Aşkenaz Yahudi-
leri) ya da Orta Doğu, Akdeniz kökenli yaşlı erkekle­
rin hastalığıdır; ABD'de nadirdir. Malignite ya da im-
mün bozuklukla ilişkili olabilirken, HIV enfeksiyonu
ile ilişkili değildir. Klasik KS, genellikle distal alt ekst-
remitelerde çok sayıda kırmızı-mor renkli deri plakla­
rı ya da nodülleri şeklinde kendini gösterir; bu lez-
yonlarm çapları ve sayıları giderek artar ve proksima-
le doğru yayılırlar. Kalıcı olmakla birlikte, bu tümör­
ler tipik olarak asemptomatiktirler ve deri ve subku-
tan yağ dokusunda sınırlı kalırlar.
• Endemik Afrika tipi KS tipik olarak HIV-seronegatif
genç (40 yaş altı) kişilerde görülür ve sinsi ya da agre-
sif klinik gidiş gösterebilir; klasik tipine göre lenf
nodlarını çok daha sık tutar. AIDS ilişkili KS (aşağıya
bakınız) ile birlikte, KS orta Afrika'da en sık görülen
tümördür. Belirgin lenf nodu ve organ tutulumu ile
giden şiddetli formu prepubertal çocuklarda görülür;
prognozu kötüdür ve 3 yıl içerisinde ölüm oranı nere­
deyse % 1 0 0 dür.
• Transplantasyon-ilişkili KS, uzun süreli T hücre im-
münsüpresyonu yapılan solid organ transplantasyo­
nu alıcılarında gelişir. Agresif klinik gidiş gösterdiği
ve sıklıkla lenf bezleri, mukozal ve viseral tutuluma
neden olduğu transplant alıcılarında KS riski 100 kat
artmıştır; deri lezyonları bulunmayabilir. Organ re-
jeksiyonu riski göze alınıp immünsüpresyon bırakı­
lınca lezyonlar sıklıkla geriler.
• Antiretroviral tedavinin geliştirilmesi ile KS insidansı
%80 den fazla azalmıştır. Ancak, HIV enfeksiyonu
olan hastalarda halen, genel popülasyona göre 1 0 0 0
kat daha fazla oranda görülmeye devam etmektedir.
KS tüm dünyada en sık görülen HIV ilişkili malignitedir.
AIDS ilişkili-KS sıklıkla lenf bezlerini tutar ve erken
dönemlerinde iç organlara yayılır. Hastaların büyük
kısmı KS yerine araya giren fırsatçı enfeksiyonlar ne­
deni ile kaybedilirler.
PATO G EN EZ
N eredeyse KS lezyonlarm ın tü m ü K SH V ile infekte-
d ir. KSHV Epstein-Barr virüs gibi bir gamma-herpesvirüs-
dür. Hem cinsel ilişki ile hem de oral sekresyonlar ve kuta-
nöz maruz kalımlar gibi (endemik Afrika tipi KS’nun ayak­
kabı kullanımı ile ters ilişkili olduğu belirtilmelidir) tam ola­
rak anlaşılamamış, cinsel ilişki dışı potansiyel yollar ile bula­
şır. KS gelişimi için muhtemelen KSHV ve T hücre immüni-
tesinde değişme gereklidir; yaşlılarda azalan T hücre immü-
nitesi ilişkili olabilir. Ayrıca kaynaklandığı hücrelerdeki edin-
sel somatik mutasyonların tüm ör gelişimi ve progresyonu-
na katkı sağlıyor olması da muhtemeldir.
KSHV her ikisi de KS patogenezinde muhtemelen
önemli olan, endotel hücrelerinde litik ve latent enfeksiyon­
lara neden olur. Virüsün kodladığı G proteini endotelyal bü­
yümeyi uyaran VEGF üretimini başlatır. Litik enfeksiyon
alanlarına toplanan inflamatuar hücrelerin ürettiği sitokin-
ler, aynı zamanda lokal proliferatif bir ortam yaratırlar. La­
tent enfeksiyon içeren hücrelerde, KSHV’ ün kodladığı pro­
teinler normal hücresel proliferasyon kontrollerini (ör. sik­
lin D nin viral homoloğunun sentezi aracılığı ile) bozar ve
p53 inhibisyonu yaparak apoptozu önler. Dolayısıyla, lokal
inflamatuar çevre, hücresel proliferasyondan yanadır ve la­
tent enfeksiyon içeren hücrelerin büyüme avantajı vardır.
Erken evrelerinde, sadece birkaç hücre KSHV ile enfekte-
dir. A n ca k zam an la prolifere olan hü crelerin hemen
tam am ı virü sü ta ş ır hale gelir.
M ORFOLOJİ
K la sik Kaposi sarkom u n d a (ve bazen diğer tiplerinde),
deri lezyonları 3 evreden geçer: yama, plak ve nodül
• Y am alar, alt ekstremitelerin distal bölümlerinde görü­
len, pembe, kırmızı ya da m or makûllerdir (Resim 9-30,
A). Mikroskopik incelemede, dilate, düzensiz ve köşe-
lenmeler yapan endotel hücreleri ile döşeli kan damarla­
rı ve arada bazen hemosiderin içeren kronik inflamatu­
ar hücrelerden oluşan bir infiltrasyon görülür. Bu lez-
yonları granülasyon dokusundan ayırmak zordur.
• Zamanla, lezyonlar proksimale doğru yayılırlar ve daha
büyük, yüzeyden kabarık morumsu görünümde, şişkin
iğsi hücrelerle döşeli ve çevrelenmiş dilate, tırtıklı dermal
vasküler kanallardan oluşan k a lk ık p la k la r haline dö­
nüşürler (Resim 9-30, A). Ekstravaze eritrositler, hemo­
siderin yüklü makrofajlar ve diğer mononükleer hücre­
ler belirgin olan başka özelliklerdir.
• Sonuçta, nodüler ve daha belirgin olarak neoplastik gö­
rünümlü lezyonlar ortaya çıkar. Bunlar, aralarında yarık
benzeri boşlukların izlendiği, çoğunlukla dermis ya da
derialtı dokularındaki şişkin, prolifere olan iğsi hücreler­
den oluşurlar (Resim 9-30, B). İğsi hücreler hem endo­
telyal hem düz kas hücre belirteçlerini eksprese ederler
ve sıklıkla fagolizozomlardaki dejenere olan eritrositleri
temsil eden yuvarlak, pembe sitoplazmik globüller içe­
rirler. Kanama ve hemosiderin birikimi çok daha belir­
gindir ve m itotik figürler sıktır. Nodüler evre, özellikle
Afrika ve AIDS ilişkili tiplerde, sıklıkla nodal ve viseral tu­
tulum ile birliktedir.
KS’ nun K linik Ö ze llikle ri
Hastalığın seyri klinik duruma göre belirigin değişkenlik
gösterir. Primer HHV- 8 enfeksiyonlarının çoğu asempto-
matiktir. Klasik KS en azından başlangıçta büyük oran­
da vücut yüzeyi ile sınırlıdır ve cerrahi rezeksiyon, mü­
kemmel prognoz için, genellikle yeterlidir. Sınırlı bir böl­
gedeki birden fazla sayıda lezyon için radyoterapi kulla­
nılabilir ve kemoterapi lenf nodu tutulumunu da içeren
daha yaygın hastalık için tatminkar sonuçlar verir, im­
münsüpresyon- ilişkili KS'da, yapılan tedaviye son veril­
mesi (kemoterapi ve/veya radyoterapi) genellikle etkin­
dir. AIDS- ilişkili KS için, HIV antiretroviral tedavisi, ek
tedavi yöntemleri kullanılsın ya da kullanılmasın, genel
 Tümörler 361

Resim 9 -3 0 Kaposi sarkomu. A , Derideki birleşme eğiliminde olan kırmızı-mor makül ve papülleri gösteren makroskopik fotoğraf. B,
Vasküler boşluklar ve çoğalan tombul iğsi hücre tabakalarını gösteren nodüler formun histolojik görünümü.
(Dr. Christopher D .M . Fletcher'ın izni ile kullanılmıştır, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)

olarak yararlıdır. İnterferon-gamma ve anjiogenez inhibi-
törlerinin de etkin olduğu bir şekilde kanıtlanmıştır.
Hemanjioendoteliomalar
Hemanjioendotelyomalar, klinik davranışları benign, iyi di-
feransiye hemanjiomlar ile agresif malign anjiosarkomlar
arasında yer alan geniş spektrumlu bir grup sınırda
(borderline) vasküler neoplazilerdir.
Örneğin epiteloid hemajioendotelyoma orta çaplı ve bü­
yük venler ile ilişkili olarak yetişkinlerde ortaya çıkan
vasküler bir tümördür. Klinik davranışı oldukça değiş­
kendir; olguların büyük kısmında eksizyon tedavi edici
olsa da, yaklaşık olarak % 40 tümör tekrarlar ve % 20-
30'u sonuçta metastaz yapar; belki de hastaların % 15'i
tümör nedeni ile kaybedilir. Tümör hücreleri şişkin ve
kübiktir ve iyi gelişmiş vasküler kanal oluşturmazlar. Bu
nedenle melanomlar ya da metastatik epiteloid tümörler
ile karıştırılabilirler.
Malign Tümörler
Anjiosarkomlar
Anjiosarkomlar, hemanjiomlara benzeyen oldukça dife-
ransiye tümörlerden, karsinom ya da melanomlardan
ayırt edilmesi zor, ileri derecede anaplastik lezyonlara
kadar değişen malign endotel neoplazileridir (Resim 9-
31). Yaşlı hastalar daha çok etkilenirler. Cinsiyet ayrımı
gözetmez ve lezyonlar sıklıkla deri, yumuşak doku, me­
me ve karaciğeri tutmakla birlikte herhangi bir yerde gö­
rülebilirler.

Resim 9-31 Anjiosarkom. A, Kalpte anjiosarkomun makroskopik fotoğrafı (sağ ventrikül). B, Belirgin vasküler lümenler ve düzensiz, or­
ta derecede anaplazi gösteren anaplastik hücre toplulukları ile karakterli orta derecede diferansiye anjiosarkom fotoğrafı. C, Anjiosarkom-
daki tüm ör hücrelerinin endotel kökenini kanıtlayan, bir endotel hücre belirleyicisi olan CD31 ile immünhistokimyasal olarak pozitivitesi.
362 B Ö L Ü M 9 Kan Damarları
Hepatik arıjiosarkomlar, arsenikti böcek ilaçları, thorot-
rast (eskiden radyolojik görüntülemede kullanılan bir
radyoaktif kontrast madde) ve polivinil klorid (PVC; yay­
gın olarak kullanılan bir tür plastik) gibi belli bazı karsi-
nojenlere maruziyet ile ilişkilidirler, insanlardaki kimya­
sal karsinogenezin en iyi bilinenlerinden biridir. Maruzi­
yet ile sonrasındaki tümör gelişimi arasında latent bir dö­
nemin olması tipiktir.
Anjiosarkomlar lenfödem zemininde de gelişebilirler,
klasik örneği, meme karsinomu nedeni ile yapılan radikal
mastektomiden (lenf bezi diseksiyonu ile) yıllar sonra ay­
nı taraf üst ekstremitede gelişenlerdir. Bu tümörler büyük
olasılıkla lenfatik damarlardan köken almaktadır (lenfan-
jiosarkom). Anjiosarkomlar radyasyonla da ortaya çıkabi­
lir ve nadiren uzun süreli (yıllar) yabancı cisimler (kate-
terler) ile de ilişkilidirler.
M ORFOLOJİ
Deride anjiosarkom lar küçük, keskin sınırlı, asem ptom atik,
kırmızı nodüller şeklinde başlarlar. Daha ilerlemiş lezyonlar,
sınırları çevre yapılar ile belli belirsiz sonlanan, rengi sarım­
sı kırmızıdan, gri-beyaza değişen, etsi, büyük doku kitleleri
şeklindedirler. (Resim 9-31, /A). N e k ro z ve kanama sıktır.
M ikro sko p ik incelemede, diferan siasyo n derecesi
ço k değişkendir. Vasküler kanallar oluşturan şişkin, ati-
pik endotel hücrelerinden (Resim 9-31, B) farked ilebilir kan
damarlarının izlenmediği indiferansiye iğsi hücreli tü m ö rle ­
re kadar değişen bir m o rfo lo jik çeşitlilik vardır. A z diferan-
siye tü m ö rle rd e endotel hücre belirteçleri olan CD31 ve
von W ille b ra n d fa k tö r ile boyama yapılarak endotel hücre
kökeni gösterilebilir (Resim 9-31, C).
Klinik olarak, anjiosarkomlar lokal invazyon yapan,
agresif tümörlerdir ve metastaz yaparlar. Günümüzde 5
yıllık sağkalım oranları sadece % 30 civarındadır.
Hemanjioperistomlar
Bu tümörler isimlerini köken hücreleri olan perisitlerden
alırlar. Perisitler kapiller ve venülleri çevreleyen miyofib-
roblast benzeri hücrelerdir. Son dönemlerdeld çalışmalar
perisit tümörlerinin ileri derecede nadir olduğunu ve ön­
celeri bu gruba sokulan tümörlerin büyük kısmının fark­
lı hücresel kökenleri (ör. fibroblastlar) olduğunu göster­
mektedir. Dolayısıyla, çoğunluğu sıklıkla plevra yüzeyin­
de gelişen soliter fibröz tümör gibi, diğer tamsal katego­
riler içine alınmıştır.
© Ö ZET
Vasküler Tümörler
• Vasküler ektaziler neoplazi değil, varolan damarların dila-
tasyonlarıdır.
• Vasküler tüm örler kan damarlarından ya da lenfatikler­
den köken alabilir ve endotel hücrelerinden (hemanjiom,
lenfanjiom, anjiosarkom) veya vasküler duvarın diğer hüc­
relerinden (ör. glomus tüm örü) köken alabilirler.
• Vasküler tüm örlerin çoğu benigndir (ör. hemanjiom) an­
cak bir kısmı orta dereceli ve lokal agresif (ör. Kaposi sar­
komu) ve diğerleri oldukça malign (ör. anjiosarkom) ola­
bilir.
• Benign tüm örler tip ik olarak normal görünümlü endotel
hücreleri ile döşeli belirgin vasküler kanallar oluştururlar.
Malign tüm örler daha sıklıkla solid ve sellülerdir, sitolojik
atipi gösterir ve iyi gelişmiş damarlar içermezler.
VASKÜLER GİRİŞİM PATOLOJİSİ
Terapötik bir girişimi takiben (ör. balon anjioplasti, stent
koyma ya da bypass cerrahisi) damarlarda oluşan morfo­
lojik değişiklikler vasküler zedelenmenin diğer formla­
rında izlenen değişikliklere çok benzerler. Lokal travma
(stent nedeni ile), vasküler tromboz (anjioplasti sonrası)
ve anormal mekanik kuvvetlerin (ör. arteriyel dolaşımda
safen venin koroner arter bypass grefti olarak kullanılma­
sı) hepsi aynı stereotipik iyileşme cevaplarını oluşturur.
Dolayısıyla, ateroskleroz için birkaç risk faktöründe oldu­
ğu gibi endoteli zedeleyen girişimler düz kas hücrelerini
toplayıp, ESM depolanmasını uyararak, intimal kalınlaş­
maya yol açma eğilimindedirler. Aterosklerozda olduğu
gibi, vasküler girişimlerin oluşturduğu travma da düz kas
hücreleri ve matriks depolanması ile karakterli konsant-
rik intimal kalınlaşmayı uyarma eğilimindedir.
Endovasküler Stent Koyma
Arteriyel stenozlar (özellikle koroner ve karotis arterle­
rindeki), tıkanmaya yol açan plağı yeterince yırtacak ka­
dar basınç uygulamak için, geçici olarak balon kateterin
şişirilmesi ile dilate edilebilirler (balon anjioplasti); bunu
yaparken sınırlı (neyse ki) arteriyel diseksiyon da oluşabi­
lir. Hastaların büyük kısmı sadece anjioplasti sonrasında
bile klinik belirti ve bulgularında azalma olduğunu his­
setmelerine karşın, damar duvarında spazm, tromboz ya
da çepeçevre veya longitudinal yaygın diseksiyon ile lü-
menin kompresyonu sonucu, aniden yeniden kapanma olu­
şabilir. Dolayısıyla, endovasküler koroner girişimlerin %
90 dan fazlası günümüzde artık hem anjioplasti, hem de
koroner stent koymayı içerir.
Koroner stentler metalik ağdan oluşan genişleyebilir
tüplerdir. Daha geniş ve daha düzgün bir lümen oluştu­
rurlar, intimal kapaklan ve anjioplasti sırasında oluşan
diseksiyonları stabilize ederler ve mekanik olarak vaskü­
ler spazmı sınırlarlar. Ancak, endotel zedelenmesinin bir
sonucu olarak, tromboz stent yerleştirme sonrası hemen
gelişen önemli bir komplikasyondur ve hastalar, akut ka-
tastrofik trombotik tıkanmaları önlemek için etkin antit-
rombotik ajanlar (primer olarak trombosit antagonistleri)
almalıdır. Anjioplastinin uzun süreli başarısı, stent içi pro-
liferatif re-stenoz (yeniden stenoz gelişimi) nedeni ile sınır­
lıdır. Bu intimal kalınlaşmanın nedeni, intimal vasküler
duvar zedelenmesinin başlattığı düz kas hücre büyümesi,
proliferasyon ve matriks sentezidir. Bu durum stent ko­
nulmasından sonraki 6 -12 ay içerisinde hastaların % 5-35
inde klinik olarak belirgin luminal kapanma ile sonuçla­
nır (Resim 9-32).
Düz kas hücre aktivasyonunu bloke etmek için hemen
yakındaki damar duvarlarına antiproliferatif ilaç (ör. pacli-
taxel, sirolimus) salımmı yapabilen, yeni jenerasyon “ilaç
salınımı yapan stentler" bu komplikasyondan korunmak
için geliştirilmişlerdir. İlaç salınım süresi kısa olmasına
karşın, bu stentlerin kullanımı her durumda birinci yılda­
ki yeniden stenoz gelişim sıklığını %50-80 oranında azaltır.

Damar Replasmam
Zedelenmiş damarları veya bypass sonrası tekrar tıkanan
arterleri değiştirmek için, sentetik ya da otolog vasküler
greftler sıklıkla kullanılmaktadır. Bu sentetik greftlerden,
geniş çaplı (1 2 - 18 mm çaplı) olanları aort gibi yüksek
akımlı bölgelerde yeterli fonksiyon görürken, daha küçük
çaptaki yapay greftler (< 8 mm ve daha küçük çapta) ge­
nel olarak akut tromboz ya da özellikle greftin orijinal da­
marla birleşme yerinde oluşan geç intimal hiperplazi ne­
deni ile başarısız olurlar.
Sonuç olarak, küçük damar replasmanı gerekli oldu­
ğunda (ör. yılda 400,000'den fazla olan koroner arter
bypass cerrahilerinde), greftler genellikle ya otolog safen
venden (hastanın kendi bacağından alman) ya da sol in­
ternal meme arterinden (kalbe yakınlığı nedeni ile) olu­
şur. Safen ven greftlerinin uzun dönem yeterliliği 10 yıl­
da sadece % 50'dir. Bu greftler ya tromboz (tipik olarak
erken dönemde), ya intimal kalınlaşma (postoperatif ay­
lar ya da yıllar sonra) ya da ven greft aterosklerozu-bazen
üzerine plak rüptürü, trombüs ya da anevrizma oluşumu
da (genellikle 2- 3 yıldan sonra) eklenir- sonucu tıkanır­
lar. Aksine, internal meme arter greftlerinin % 90'dan
fazlası 1 0 yıldan sonra da fonksiyoneldir.
KAYNAKLAR
Duewell P, Kono H, Rayner KJ, ve ark: NLRP3 inflammasomes are re-
guired for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Natu­
re 464:1357, 2010 [K olesterol m ikrokristallerinin fag o sit aktivasyonu, si-
tokin üretim i ve aterogen ez ile ilişkisini anlatan büyüleyici bir yazı]
Finn AV, Nakano M, Namla J, ve ark: Concept of vulnerable/unstable
plaque. Arterioscler Thromb Vase Biol 30:1282, 2010. [Plak stabilite-
si ile ilgili g elişm ekte olan kav ram lar için güzel bir gen el özet]
Ganem D: KSH V infection and pathogenesis of Kaposi's sarcoma. An-
nu Rev Pathol 1:273, 2006. [K ap osi sarkom unun altında yatan patolo­
jik m ekanizm aların m ükem m el a k ad em ik derlem esi]
Jaffe R, Strauss B: Late and very late thrombosis of drug-eluting stents:
evolving concepts and perspectives. J Am Coll cardiol 50:119, 2007.
[K oroner a rter stent replasm am sonrası gelişen kom p likasy on lar için
h em lehte h em aley h teki fik irle ri içeren dengeli bir tartışm a]
Vasküler Girişim Patolojisi 363
Resim 9 -3 2 Anjioplasti ve stent sonrası tekrar
daralma (re-stenoz). A , Rezidü aterosklerotik
plak (oklar) ve yeni, parlak intimal proliferatif
iezyonun makroskopik fotoğrafı. B, Lümen içine
(yıldız ile gösterilmiş) yerleştirilen stent tellerini
(okla gösterilen siyah elmas) çevreleyen ve
ayıran kalınlaşmış neointimayı gösteren histolojik
görünüm.
(B, alıntı: Schoen FJ, Edwards VVD: Pathology o f cardiovascu­
lar interventions, including endovascular therapies, revascula­
rization, vascular replacement, cardiac assist/replacement,
arrhythmia control, and repaired congenital heart disease. In
Silver A ID , e t al [e d s]: Cardiovascular Pathology, 3rd ed. Phi­
ladelphia, Churchill Livingstone, 2001.)
Jennette J, Falk R: Nosology of primary vasculitis. Curr Opin Rheuma­
tol 19:10, 2007. [Patogenetik yollara dayalı vaskülit sınıflam ası v e tutu­
lan dam arlar; v askü ler patolojinin kom pleks ve k a fa k a n ştın cı y ön leri
için iyi bir organizasyon sunar.]
Kallenberg C: Antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated
small vessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 19:17, 2007. [A N CA
ilişkili vaskülitlerin patogenezi ile ilgili güncel bir gen el özet]
Libby P, Ridker PM, Hansson GK, ve ark: Inflammation in atheroscle­
rosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll cardiol 54:2129,
2009. [A terosklerotik hastalıkta inflam asyonun rolünü anlatan m ü kem ­
m el bir gen el özet]
Michel JB, Martin-Ventura JL, Egido J, ve ark: Novel aspects of the pat­
hogenesis of aneurysms of the abdominal aorta in humans. Cardi-
ovasc res 90:18, 2011. [insan daki abdom inal aort an evrizm ası oluşum u­
nun ınoleküler m ekanizm alarını anlatan güzel bir irdelem e]
Packard RR, Lichtman AH, Libby P: Innate and adaptive immunity in
atherosclerosis. Semin Immunopathol 31:5, 2009. [D oğal ve a d a p tif
immün cevapların ateroskleroz patogen ezin deki rollerini anlatan, iyi y a ­
zılm ış bir derlem e]
Penel N, Marreaud S, Robin YM, Hohenberger P: Angiosarcoma: sta­
te of the art and perspectives. Crit Rev Oncol Hematol 2010 Nov 3.
(Epub ahead of print) [Bu ag resif malign v askü ler tüm ör için g en iş ka p ­
sam lı klinik bir özet]
Pober JS, Min W, Bradley JR: Mechanisms of endothelial dysfunction,
injury, and death. Annu Rev Pathol mech Dis 4:71, 2009. [Endotel
zedelenm esinin neden leri ve sonuçlarım anlatan iyi yazılm ış a k ad em ik
bir derlem e]
Ramirez F, Dietz H: Marfan syndrome: from molecular pathogenesis to
clinical treatment. Curr Opin Genet Dev 17:252, 2007. [M arfan send-
rom undaki terapötik h edefler ve m ekanizm aları için m ükem m el bir özet]
Ridker P: C-reactive protein and the prediction of cardiovascular
events among those at intermediate risk: moving an inflammatory
hypothesis towrds consensus. J Am Coll Cardiol 49:2129, 2007. [Kar-
diyovaslcüler olayların öngörülm esine yön elik ek bağım sız bilgi sağlanm a­
sında inflam atuar belirteçlerin kullanım ına ilişkin solid bir düşünce]
Rocha VZ, Libby P: Obesity, inflammation, and atherosclerosis. Nat
Rev cardiol 6:399, 2009. [A terosklerotik h astalıkta m etabolik sen dro-
mun potan siyel rolünü de içeren risk faktörlerin in ilişkisini anlatan gü­
zel bir derlem e]
Sakalihasan N, Limet R, Defawe OD: Abdominal aortic aneurysm.
Lancet 365:1577, 2005. [Tanı, tedavi ve patogen ez için güzel bir derle­
m e]
Singh M, Mensah GA, Bakris G. Pathogenesis and clinical physiology
of hypertension. Cardiol Clin 28;545, 2010. [N orm al kan basıncı kon t­
rolü v e hipertan siyon patogen ezin de gen etik ile çevre etkileşim in i anla­
tan güncel m ükem m el bir gen el özet]
Yasue H, Nakagawa H, Itoh T, et al: Coronary artery spasm — clinical
features, diagnosis, pathogenesis, and treatment. J Cardiol 51:2,
2008. [K oroner arter spazm ı ve sekelleri için güzel bir klin ik g en el özet.]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

Kalp

BÖLÜM İÇERİĞİ

Genel Özet: Kalp Hastalığı 365
Kalp Yetmezliği 365
Sol Kalp Yetmezliği 367
Sağ Kalp Yetmezliği 368
Konjenital Kalp Hastalıkları 368
Soldan-Sağa Şantlar 370
Sağdan-Sola Şantlar 372
O bstrüktif Lezyonlar 373
İskemik Kalp Hastalıkları 374
Angina Pektoris 376
Miyokard İnfarktüsü 377
Kronik iskemik Kalp Hastalığı 384
Kardiyak Kök Hücreler 385
A ritm ile r 385
Ani Kardiyak Ölüm 386
H ipertansif Kalp Hastalığı 386
Sistemik (Sol) Hipertansif Kalp
Hastalığı 387
Pulmoner Hipertansif Kalp Hastalığı—
C or Pulmonale 388
Kalp Kapaklarının Hastalıkları 388
Dejeneratif Kapak Hastalıkları 389
Romatizmal Kapak Hastalıkları 391
Enfektif Endokardit 392
Enfekte Olmayan Vejetasyonlar 394
Karsinoid Kalp Hastalığı 395
Kalp Kapağı Protezleri 395
K ardiyom iyopatiler 396
Dilate Kardiyomiyopati 397
H ipertrofik Kardiyomiyopati 400
Restriktif Kardiyomiyopati 401
Miyokardit 401
Perikard Hastalıkları 403
Perikardit 403
Perikard Efüzyonları 404
Kalp T ü m ö rle ri 404
Metastatik Neoplaziler 404
Kalp Transplantasyonu 405

Kalp, yıldan 40 milyon defadan fazla çarpan ve günde
>7500 litre, tipik bir insan ömrü boyunca ise kümülatif
olarak, "supertanker" olarak adlandırılan, üç gemiyi dol­
duracak hacimde kan pompalayan, gerçekten de olağa­
nüstü bir organdır. Kardiyovasküler sistem, in utero (gebe­
liğin yaklaşık sekizinci haftasında) tam fonksiyonel ko­
num kazanan ilk organ sistemidir. Fonksiyon gören bir
kalp ve damar sistemi olmazsa, fetal gelişimin daha fazla
ilerlemesi olanaksız ve ölüm kaçınılmazdır. Kalbin do­
ğumdan sonraki yaşamda arızalanması da, bununla eşde­
ğer felakete yol açar. Kardiyovasküler hastalıklar aslında,
tüm dünyadaki mortaliteye en çok katkıda bulunan neden
olmayı sürdürmektedir; örneğin, ABD'deki ölümlerin ne­
redeyse %40'ı, bu hastalıklara bağlıdır—söz konusu ülkede
yaklaşık her 30 saniyede bir, kardiyovasküler hastalıklar
nedeniyle bir kişi ölmekte ya da bu hastalıklar her yıl, yak­
laşık 750 bin kişinin ölmesine (tüm kanser ölümlerinin
toplamından %50 daha fazlasına) neden olmaktadır. En
yaygın kalp hastalığı olan iskemik kalp hastalığının ABD'­
deki yıllık ekonomik yükü, 100 milyar ABD dolarını aş­
maktadır. Dahası, bu ölümlerin yaklaşık üçte birinin, 75
yaşından daha genç insanlarda karşılaşılan "erken" ölüm­
ler olması, kaybedilen üretkenlik yılları üzerinden ek bir
ekonomik yükle sonuçlanmaktadır.
GENEL Ö ZET: KALP HASTALIKLARI
Kardiyovasküler sistem çok sayıda hastalıktan etkilenebil­
mesine rağmen, kalp hastalıklarına neden olan başlıca 6
patofizyolojik yol vardır:
• Pompa yetersizliği. Kalp kasının sistol sırasında yeterin­
ce güçlü kasılamaması ve kalp odacıklarını, sistol sıra­
sında tam boşaltamaması (sistolik disfonksiyon), bu ko­
nuda en sık karşımıza çıkan durumdur. Bazı vakalarda
kalp kasının ventriküllerin tamamen dolmasına izin
verecek kadar gevşeyememesi ise diastolik disfonksiyon-
la sonuçlanır.
• Kan akımında tıkanıklık (obstrüksiyon). Kalp kapakları­
nın açılmasını engelleyen (örneğin aort kapağındaki,
kalsifikasyona bağlı darlık) veya ventrikül içindeki ba­
sıncı artıran (örneğin sistemik hipertansiyon ya da aort
koarktasyonu) lezyonlar, miyokardm tıkanıklık karşı­
sında aşırı çalışmasına neden olabilir.
• Kan akışının regürjitasyonu. Kanın diastol sırasında geri­
singeri akmasına izin veren lezyonlar, etkilenen kalp
odacığının her kasılmada, hacim bakımından artmış
bir iş yükünün altına girmesine neden olur.
• Şant oluşumu. Kanın normal akış yönünün, bir kalp
odacığından diğer bir kalp odacığına veya bir damar­
dan başka bir damara değişmesiyle sonuçlanan konje­
nital ya da edinsel defektler (şant), basınç ve hacim iş
yükünün artmasına yol açar.
• Kalpteki iletim kusurları. Koordinasyonsuz kalp impuls-
ları veya impuls iletim yollarının bloke olması; kasılma
sıklığını veya etkili kalp dakika hacmini azaltan aritmi­
lere neden olabilir.
• Kalbin veya büyük damarların yırtılması. Dolaşım devam­
lılığının (örneğin göğüs aortuna isabet eden bir ateşli
silah yaralanması sonucu) bozulması, çok yüksek ha­
cimde kanın damar dışına çıkmasına (exsanguination),
hipotansif şoka ve ölüme yol açar.
KALP YETMEZLİĞİ
Kalp yetmezliği genellikle konjestif kalp yetmezliği (KKY)
olarak adlandırılır. Çok sayıda kalp hastalığının ortak so­
nucu olun bu yetmezlik, prognozu ileri derecede kötü,
366 BÖLÜM 10 Kalp
ilerleyici bir sağlık sorunudur. Yalnızca ABD'deki sayıları
yaklaşık 5 milyonu bulan hasta vardır; buna her yıl 1 mil­
yondan fazla sayıda hospitalizasyon ve 300 bin ölüm,
bunların yanı sıra 18 milyar ABD dolarını aşan bir ekono­
mik yük eşlik etmektedir. Kalp yetmezliği olan hastaların
çok büyük bir bölümünde bu, sistolik disfonksiyona-mxyo-
lcard kontraktil fonksiyonunun tipik olarak iskemik kalp
hastalığı veya hipertansiyon sonucunda yetersiz kalması­
na bağlıdır. KKY, diastolik disfonksiyon—kalbin, masif sol
ventrikül hipertrofisinde, miyokardial fibrozisde, amiloid
depolanmasında veya konstriktif perikarditte olduğu gi­
bi, diastol sırasında yeterince gevşeyip kanla dolmaması
nedeniyle de gelişebilir. Aslında yaşlılardaki, diyabet has­
talarındaki ve kadınlardaki kalp yetmezliği daha çok, di­
astolik disfonksiyonarbağlanabilir. Çeşitli çalışmalar KKY
vakalarının %40-60'mm diastolik disfonksiyona bağlı ola­
bileceğini göstermiştir. Son olarak kalp yetmezliği, kapak
disfonksiyonu (ör. endokardit) nedeniyle veya birdenbire
anormal yük altında kalan normal kalpte (ör. sıvı ya da
basınç yüklenmesi sonucu) de gelişebilir.
KKY kalp dokulara ihtiyaçlarını karşılayacak yeterlilik­
te kan gönderemediği ya da bu miktarda kanı yalnızca
normalden daha yüksek dolma basınçlarında gönderebil­
diği zaman meydana gelir; vakaların küçük bir bölümün­
de ise dokuların metabolik ihtiyaçlarının hipertiroidizm-
deki gibi artması ya da kanın oksijen taşıma kapasitesi­
nin, anemideki gibi azalması söz konusudur (yüksek-çıkış-
lı (high-output) kalp yetmezliği). KKY, büyük bir miyokard
infarktüsüne veya akut kapak disfonksiyonuna bağlı oldu­
ğu zamanki gibi birdenbire başlayabilir. Ancak birçok va­
kada; kronik iş yükünün etkileri veya ilerleyici miyokard
kaybı nedeniyle, yavaş yavaş ve sinsi bir şekilde gelişir.
KKY'ne giren kalp, kendisine venöz dolaşımla gelen
kanı artık yeterli bir şekilde pompalayamaz. Sonuç, dias­
tol sonu ventrikül hacminin artarak diastol-sonu basın­
cın, daha sonra da venöz basıncın yükselmesidir. Böylece,
ileriye doğru yetmezlik olarak adlandırılan kalp dakika
hacminin yetersiz olmasına hemen her zaman için, geriye
doğru yetmezlik olarak adlandırılan venöz konjesyon eşlik
eder. Sonuçta, konjestif kalp yetmezliğinin temelindeki
asıl sorunun kalp fonksiyonundaki yetersizlik olmasına
Resim 10-1 Dilatasyonun eşlik ettiği ve etmediği sol ventrikül hipertrofisi; enine kesitler. Normal kalple (ortada) karşılaştırıldıklarında aşırı
basınç yüklenmesi ile kalbin (solda) kitlesi artmış, duvarı kalınlaşmış, lümeni küçülmüştür. Aşırı hacim yüklenmesinde ise kalbin (sağda) kit­
lesi, boyutları ve lümen büyüklüğü artmış, ancak duvar kalınlığı normaldir
(Edwards W D : Cardiac anatomy and examination o f cardiac specimens. Emmanouilides GC, Alien HD, Riemenscbneider TA, Gutgesell H P [ed s]: M oss ve Adams' H eart
Disease in Infants, Children and Adolescents: Including the Fetus and Young Adults, 5th ed. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1995, p 86 'dan, izniyle tıpkıbasım.)
rağmen eninde sonunda her organ bundan, ileri ve geri­
ye doğru yetmezliğin kombinasyonuyla etkilenir.
Kardiyovasküler sistem, miyokard kontraktilitesindeki
azalmayı veya hemodinamik yük artışını, çeşitli hemodi-
namik mekanizmalarla dengelemeye çalışır:
• Frank-Starling mekanizması. Kalp odacıklarına diastol
sonunda yüklenen hacim artışları, kalbi genişletir ve
miyofibrillerin gerginliğini artırır; bu şekilde uzayan
miyofibriller, daha güçlü bir şekilde kasılarak kalp da­
kika hacminin artmasını sağlar. Genişleyen ventrikül,
kalp dakika hacmindeki ihtiyaç duyulan artışı bu şe­
kilde dengeleyebilirse hastada kompanse kalp yetmezliği
bulunduğu söylenir. Ancak ventriküldeki genişleme,
duvar gerginliğinin ve zaten zor durumda olan miyo-
kardm, ihtiyaç duyduğu oksijen miktarının artması
pahasına gerçekleşir. Yetmezlik sorunu olan kalp kası
zamanla, vücudun ihtiyacını karşılayabilecek miktarda
kanı pompalayamamaya başlar ve hastada dekonıpanse
kalp yetmezliği yerleşir.
• Nörohumoral sistemlerin aktivasyonu:
o Otonom sinir sisteminden epinefrin adlı nörotrans-
miterin salınması; kalbi hızlandırır, miyokard kont-
raktilitesini ve damar direncini artırır,
o Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktifleş­
mesi, vücutta su ve tuz tutulmasını, dolayısıyla dola­
şım hacmini artırır ve damar tonusunun artmasına
neden olur.
o Atrial natriüretik peptid salınması, renin-anjiyoten­
sin-aldosteron sisteminin etkilerini, diürez ve da­
marlardaki düz kaslarda gevşeme sağlayarak den­
geler.
® Miyokarddaki kas kitlesinin artması dahil, yapı değişiklik­
leri. Kalp kasındaki miyositler proliferasyon yeteneği­
ne sahip olmamakla birlikte artmış iş yüküne, sarlco-
mer sayısını artırarak uyum sağlayabilir; bu değişikliğe
miyositlerin büyümesi (hipertrofi) eşlik eder (Resim
10- 1).
o Aşırı basınç yüklenmesi karşısında (ör. hipertansiyon­
da veya kapak darlığında), mevcut sarkomerlere
komşu olarak, miyositlerin uzun eksenine paralel,

yeni sarkomerlerin eklenme eğilimi vardır. Kas lifle­
ri çapının bu şekilde artması, konsantrik hipertrofi
ile sonuçlanır—ventrikül duvarı, odacık boyutların­
da artış olmaksızın kalınlaşır,
o Aşırı hacim yüklenmesi (ör. kapak yetersizliği veya
şantlar) karşısında mevcut sarkomerlere, seriler ha­
linde yeni sarkomerler ilâve edilir ve kas liflerinin
uzunluğu, böylece artar. Bunun sonucu olarak vent-
rikülde dilatasyon eğilimi ortaya çıkar ve duvar ka­
lınlığı artmış, normal veya azalmış olabilir. Bu ne­
denle aşırı hacim yüklenmesinde hipertrofinin en
iyi ölçüsü duvar kalınlığı değil, kalbin ağırlığıdır.
Kompansasyon amaçlı hipertrofinin miyositlere maliyeti
vardır. Hipertrofik kalp, miyokard hücre kitlesindeki ar­
tışa bağlı olarak, daha fazla oksijene ihtiyaç duyar. Miyo-
karddaki kapiler yatak, artan bu oksijen ihtiyacına ayak
uydurabilecek şekilde genişlemediğinden kalp kası iske-
mik hasara yatkın duruma geçer. Hipertrofiye aynı za­
manda tipik olarak fetal miyositlerin gen ekspresyon pro­
fillerinde, örneğin miyozinin yapısındaki baskın formda
görüldüğü gibi değişiklikler eşlik eder. Değişen gen eksp-
resyonu miyosit fonksiyonunda meydana gelerek her iki­
si de kalp dakika hacmini artıran kalp hızı ve kasılma gü­
cü artışlarına katkıda bulunabilir ama aynı zamanda,
kalp kasındaki oksijen tüketimini de artırır. İskemi ve iş
yükündeki kronik artış nedeniyle sonunda; miyosit apop-
tozu, hücre iskeleti değişiklikleri ve ekstrasellüler matriks
depolanmasındaki artış gibi, istenmeyen diğer değişiklik­
ler meydana gelir.
Kalpteki, patolojik kompansatuar hipertrofiyle morta-
lite artışı arasmda paralellik vardır; aslında kalp hipertro-
fisi, ani kardiyak ölüm bakımından bağımsız bir risk fak­
törüdür. Oysa düzenli aerobik egzersizlerle elde edilen,
hacim yüklenmesi karşısındaki hipertrofiye (fizyolojik hi­
pertrofi) tipik olarak, kapiller yoğunluğunun artmasıyla,
istirahat sırasındaki kalp hızının ve kan basıncının azal­
ması eşlik eder. Bu fizyolojik adaptasyonlar, genel kardi-
yovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltır. Buna karşılık,
basınç artışına bağlı hipertrofinin eşlik ettiği statik egzer­
sizler (örneğin ağırlık kaldırma egzersizleri), aynı faydalı
etkileri sağlamayabilir.
Sol Kalp Yetmezliği
Kalp yetmezliği daha çok, sol veya sağ kalbi ya da her iki
ikisini birden etkileyebilir. Iskemik kalp hastalığı (IKH),
sistemik hipertansiyon, mitral veya aort kapağı hastalığı
ve miyokardm primer hastalıkları (ör. amiloidoz) sol kalp
yetmezliğinin en sık karşılaşılan nedenleridir. Sol kalp
yetmezliğinin morfolojik ve klinik etkileri, sistemik per-
füzyonun azalmasından ve ileriye doğru akışın obstrüksi-
yonu nedeniyle akciğer dolaşımındaki basınçların artma­
sından kaynaklanır.
■M ORFOLOJİ
K alp . Kalpteki m akro sko p ik bulgular altta yatan nedene,
örneğin m iyokardial infarktüs ya da kapak de form iteleri
olup olmamasına bağlı olarak değişir. M itral kapak stenozu
ya da re s trik tif kardiyom iyopatiler (daha sonra anlatılacak)
dışında sol ven trikül genellikle h ip e rtro fik tir, dilate hatta
m asif dilate olabilir. Sol ve n trikü le r dilatasyon m itral yet­
Kalp Yetmezliği 367
m ezlikten ve sol atriyum daki genişlemeden kaynaklanır. Sol
atrial genişleme varlığında atrial fîbrilasyon insidansı da ar­
tar. Kalp yetm ezliğindeki m ik ro sk o p ik değişiklikler nons-
pesifiktir, m iyosit hipertrofisi ve değişken şiddette interstis-
yel fibrozis görülür. Bu zem inde, kalp yetm ezliğine neden
olan diğer lezyonlar (ör. yeni ya da eski m iyokard infarktü-
sü) vardır.
A kciğ e rle r. Pulmoner venlerde artan basınç, akciğerler­
deki kapillerlere ve a rte rle re geri yansıyarak konjesyon,
ödem veTviseral plevranın venüllerinde h idro sta tik basınç
artışı nedeniyle plevral efüzyon ile sonuçlanır. A kciğ erle r
ağır ve çam ur gibidir. M ikro skopik olarak, perivasküler ve
interstisyel transüda, alveoler septal ödem , alveoler boş­
luklarda ödem sıvısının toplandığı saptanır. Buna ek olarak,
değişken m iktarda e ritro s it geçirgen kapillerlerden alveoler
boşluklara sızar ve burada m akrofajlar tarafından fagosite
edilir. Sonuçta, e ritro sitlerin ve hem oglobinin yıkımı hem o­
siderin yüklü alveoler m akrofajların orta ya çıkmasına ne­
den olur. Ö nceki pulm oner ödem dönem lerini yansıtan bu
hücrelere kalp yetm ezliği hü creleri de denir.
K linik Ö ze llikle r
Efor dispnesi (eforla gelen nefes darlığı) genellikle, sol kalp
yetmezliğinin en erken ve en önemli semptomudur; hava
boşluklarındaki sıvı transudasyonunun sonucu ortaya çı­
kan öksürük de sıklıkla mevcuttur. Kalp yetmezliği ilerle­
dikçe nefes darlığı, sırtüstü yatarken de görülür (ortopne);
bunun nedeni sırtüstü pozisyonunun, alt ekstremiteler-
den gerçekleşen venöz dönüşü artırması ve ayrıca diyaf­
ramı yükseltmesidir. Ortopne tipik olarak, hasta oturdu­
ğunda veya ayağa kalktığında düzeldiğinden hastalar ge­
nellikle yarı-oturur pozisyonda uyur. Paroksismal noktür-
nal dispne, nefes darlığının özellikle çarpıcı bir çeşididir
ve hastayı, boğulma hissinin sınırlarına dayanacak dere­
cede aşırı bir dispneyle uykusundan uyandırır.
Kalp büyümesi (kardiyomegali), taşikardi, üçüncü
kalp sesi (S3) ve akciğer kaidelerindeki, ödemli alveolle-
rin açılmasının neden olduğu ince railer; sol ventrikül
yetmezliğinin diğer belirtileri arasındadır. Ventrikülün
gittikçe genişlemesiyle birlikte papiller kaslar dışa doğru
yer değiştirerek mitral kapak yetersizliğine ve sistolik
üfürüme neden olur. Ardından sol atriumdaki kronik ge­
nişleme, kendisini ileri derecede düzensiz kalp atışlarıyla
gösteren atrial fibrilasyona neden olabilir. Bu şekildeki,
karmakarışık, koordinasyonsuz atrium kasılmaları vent-
riküllerin atım hacmini azaltabilir ve staza neden olabilir.
Staza sahne olan kan, özellikle atrial apendikste olmak
üzere trombus oluşmasına yatkındır; bu gibi trombuslar-
dan kalkabilen emboliler, inmelere ve diğer organlarda
infarktüs belirtilerine neden olabilir.
Kalp dakika hacminin azalması, böbrek perfüzyonu-
nun azalmasına neden olarak renin-anjiyotensin-aldoste-
ron sistemini tetikler ve damar-içi hacmi ve basıncı artırır
(Bölüm 3). Kompansasyon amaçlı bu etkiler ne yazık ki,
akciğer ödemini şiddetlendirir. Böbrek perfüzyonunun
daha fazla azalmasıyla gelişebilecek prerenal azotemi,
azotlu atıkların vücuttan uzaklaştırılmasını aksatarak
metabolik bozukluğu şiddetlendirir. Şiddetli KKY'nde
beyin perfüzyonun azalması; irritabilite, kognitif azalma
ve stupora ve komaya kadar ilerleyebilen huzursuzluğun
eşliğinde hipoksik ensefalopatiye neden olabilir.
368 BÖLÜM 10 Kalp
Sağ Kalp Yetmezliği
Sağ kalp yetmezliği; pulmoner dolaşımdaki herhangi bir
basmç yükselmesinin sağ kalp üzerindeki yükü de artır­
ması kaçınılmaz olduğundan, genellikle sol kalp yetmez­
liğinin sonucudur. Az sayıda hastalıkta, izole sağ kalp
yetmezliği de gelişebilir. Bunlardan en sık karşılaşılanı,
cor pulmonale adı verilen sağ kalp patolojisiyle sonuçla­
nan, şiddetli pulmoner hipertansiyondur. Cor pulmonale
hastalarında miyokard hipertrofisi ve dilatasyonu genel­
likle sağ ventrikülde ve sağ atriumda sınırlıysa da inter-
ventriküler septumun sola doğru kabarıklık yapması, sol
ventrikül disfonksiyonuna da neden olabilir. İzole sağ
kalp yetmezliği, primer pulmoner ya da triküspid kapak
hastalığında veya soldan-sağa şantların kronik aşırı ha­
cim ve basınç yüklenmesine neden olduğu konjenital
kalp hastalığında da görülebilir.
Saf sağ kalp yetmezliğinin başlıca morfolojik ve klinik
etkileri, sol kalp yetmezliğindekilerden farklıdır. Burada,
sistemik ve portal venöz sistemlerdeki kan birikimi tipik
olarak belirgin, pulmoner konjesyon ise minimaldir. O Ö ZET
M OR FO LO Jİ
K araciğ er ve Portal Sistem . Karaciğerin büyüklüğü ve
hacmi, genellikle artm ıştır (ko n jestif hepatom egali). Ke­
sit yüzeyinde, Hindistan cevizi karaciğ er olarak adlandırı­
lan, belirgin pasif konjesyon vardır (Bölüm 3); karaciğer lo-
büllerinin konjesyona sahne olan merkezi periferde, daha so­
luk renkte, konjesyon mevcut olmayan parenkimle kuşatıl­
mıştır. Hastada sol kalp yetmezliği de varsa, lobül merkezin­
deki şiddetli hipoksi, sinüsoidlerdeki konjesyona ilâve olarak
sen trilob üler n ek ro z yapar. Uzun zamandır devam eden,
şiddetli sağ kalp yetmezliğinde, merkezdeki alanlarda fibrozis
gelişebilir ve ka rd iy ak siro z denen durum la sonuçlanabilir.
Sağ kalp yetmezliği, portal vendeki ve kollarındaki basın­
cı da yükseltebilir (p o rta l hipertansiyo n). Dalak, konjes­
yon nedeniyle gergindir ve büyüm üştür (k o n jestif spleno-
m egali). Bağırsak duvarının ödemle birlikte meydana ge­
len, kro n ik pasif konjesyonu, besleyici maddelerin ve ilaçla­
rın emilmesini aksatacak derecede şiddetli olabilir.
Plevra, P e rik a rd ve Periton B o şlu k la rı. Sağ kalp yet­
mezliğine bağlı sistemik venöz konjesyon, plevra ve perikard
boşluklarında tran su d a la ra (e fü zyo n lara) neden olabi­
lirse de, akciğer parenkiminde ödeme, genellikle yol açmaz.
Plevra efüzyonları en çok, pulm oner ve sistemik venöz ba­
sınçların, kom bine sağ ve sol kalp yetmezliğindeki gibi bera­
berce yükseldiği hastalarda belirgindir. Plevra efüzyonları
fazla m iktarda (1 litre ya da daha fazla) olduğu zaman ate-
lektaziye neden olu r ve çok daha seyrek olarak, önemli m ik­
tarlardaki (5 0 0 m L’ nin üzeri) perikard efüzyonları, kalbin
dolmasını sınırlayarak p e rik ard tam ponadı nedeniyle
kalp yetmezliğine yol açar. Albüm in sentezinde azalmayla
birlikte veya bu azalma olmaksızın gelişen karaciğer konjes­
yonu + portal hipertansiyon, periton boşluğunda transudas-
yona (a s it) yol açar. Çeşitli vücut boşluklarındaki efüzyon-
lar tip ik olarak, protein bakımından fa kir olan ve inflamatu-
var hücre içermeyen seröz efüzyonlardır.
Subkutan D okular. Vücudun alt bölüm lerindeki, özellikle
de ayak bileğinde (pedal) ve pretibial periferik ödem, sağ
kalp yetmezliğinin ayırıcı özelliklerinden biridir. Kronik yata­
lak hastalardaki ödem, öncelikle presakral bölgede oluşabi­
lir. Ö zellikle ağır vakalarda, yaygın şiddetli ödem (a n a za r-
k a ) görülebilir.
K linik Ö ze llikle r
Sol kalp yetmezliğinin aksine saf sağ kalp yetmezliğine
tipik olarak, az sayıda solunum semptomu eşlik eder. Sağ
kalp yetmezliğinin belirtileri; karaciğer ve dalak büyüme­
si, periferik ödem, plevra efüzyonları ve asit gibi, sistemik
ve portal venöz konjesyonla bağlantılıdır. Böbreklerdeki
ve beyindeki, sağ kalp yetmezliğine bağlı venöz konjes­
yon ve hipoksi, sol kalp yetmezliğindeki hipoperfüzyona
bağlı olanlarla kıyaslanabilecek sorunlar yaratabilir.
Kronik kardiyak dekompansasyon hastalarının çok
büyük bir bölümünde; hem sağ, hem sol kalp yetmezliği kli­
nik sendromlanntn birlikte görüldüğü, biventriküler KKY'nin
mevcut olduğunu vurgulamakta fayda vardır. Konjestif
kalp yetmezliği ilerledikçe hastalarda, doku perfüzyonu-
nun hem ileri yöndeki kan akışının azalması, hem retrog-
rad konjesyonun azalması sonucu açıkça siyanoz ve asit
ortaya çıkabilmektedir.
_ _ _ _ _ _ _ _
Kalp Yetmezliği
• KKY, kalbin periferik dokuların metabolik ihtiyaçlarını
karşılayacak, yeterli perfüzyonu sağlayamadığı zaman gö­
rülür; kalp dakika hacminin yetersizliğine genellikle ve­
nöz dolaşımdaki konjesyon eşlik eder.
• Sol kalp yetmezliği en çok; iskemik kalp hastalığına, sis­
tem ik hipertansiyona, mitral veya aort kapağı hastalığına
bağlı olarak gelişir ya da kalp kasının prim er bir hastalığı­
dır; semptomlar daha çok, pulmoner konjesyon ve ödem
sonucunda ortaya çıkarsa da sistemik hipoperfüzyon, re­
nal ve serebral disfonksiyona neden olabilir.
• Sağ kalp yetmezliği en sık sol kalp yetmezliği, daha sey­
rek olarak da akciğerin primer hastalıkları nedeniyle ge­
lişir; bu yetmezliğin semptomları ve belirtileri, öncelikle
periferik ödem ve viseral konjesyonla bağlantılıdır.
KONJENİTAL KALP HASTALIKLARI
Konjenital kalp hastalıkları, kalbin veya büyük damarla­
rın doğumdan itibaren var olan anormallikleridir. Uterus-
içi veya perinatal yaşamla uyuşmayan şiddetli anormal­
liklerle, doğumda yalnızca minimal semptomların mev­
cut olması arasında değişen ya da yaşam sırasında hiç far­
kına varılamayan çok sayıda çeşidi olan konjenital kalp
hastalıkları, doğum kusurlarının %20-%30'unu oluştur­
maktadır. Canlı doğan her 1000 bebeğin 6 -8 'inde görülen
bu hastalıkların insidansı, prematüre bebeklerde ve ölü
doğanlarda daha yüksektir; örneğin ABD'de her yıl 40
bin kadar bebek, klinik bakımdan önemli kalp malfor-
masyonlarıyla, diğer 40 bin bebek ise subklinik hastalık­
la doğmaktadır. Fetusun anne karnında olgunlaşmasına
ve canlı doğuma izin veren kusurlar genellikle, kalp oda­
cıklarının veya bölgelerinin yalnızca birinde mevcut olan­
lardır. Konjenital kalp hastalıklarının %85'ini oluşturan
on iki hastalığın sıklıkları Tablo 10-1'de gösterilmektedir.
Konjenital kalp hastalığı olan ve hayatta kalan hastala­
rın sayısı, cerrahi alanındaki ilerlemeler sayesinde giderek
artmakta ve bu sayı günümüz ABD'sinde, 1 milyonu aş­
maktadır. Hemodinamik anormallikleri ameliyatla düzelt­
mek mümkün olabilirse de; doğuştan kusurun neden oldu-
 Konjenital Kalp Hastalıkları 369

Tablo 10-1 Konjenital Kalp Malformasyonlarının Sıklıkları*

miş olanlarıdır. Spesifik genetik lokusların katkısı, konjenital
1 M ilyon Canlı kalp hastalıklarının ailesel form larında ve belirli krom ozom
M alform asyon D o ğ u m d a ki İnsidans % anomalileriyle (trizom i 13, 15 ,1 8 ve 21, ayrıca T urner send-
rom u gibi) olan ilişkileriyle gösterilmiştir.
Ventriküler septal defekt 4482 42 Kardiyak morfogenezde sıkı b ir şekilde düzenlenen kar­
Atrial septal defekt 1043 10 maşık olaylar dizilerinin koreografileri, birlikte çalışan çok
Pulmoner stenoz 836 8 sayıda genin eseridir. Progenitor hücrelerin kalp kası hücre
serisine dönüşmek üzere hazırlanmaları, kalp tüpünün olu­
Patent ductus arteriosus 781 7
şumu ve şekillenmesi, kalp odacıklarının segmentasyonu ve
Fallot tetralojisi 577 5
büyümesi, kalp kapaklarının oluşumu ve büyük damarların
A o r t koarktasyonu 492 5 kalbe bağlanması; genlerin bu o rta k çalışmasındaki kilit aşa­
A trioventriküler septal defekt 396 4 malar arasındadır. Bu olağanüstü transformasyonların gere­
A o r t stenozu 388 4 ken şekilde yönetilebilmesi için, transkripsiyon faktörle ri ve
W n t, VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü ), kemik
Büyük arterlerin transpozisyonu 388 4
m orfogenetik proteini (BMP), transform ing büyüme faktö-
Truncus arteriosus 136 1 rü-beta (TGF-|3), fibroblast büyüme faktörü ve Notch yolla­
Total anormal pulmoner 120 1 rı dahil, çeşitli sinyalizasyon m olekülleri ve yollarının ağına ih­
venöz bağlantı tiyaç vardır. Pulsatil kan akımından kaynaklanarak gelişmek­
Triküspid atrezisi 118 1 te olan kalbin hücreleri tarafından şu ya da bu şekilde algıla­
nan mekanik güç de, kardiyak m orfogenezin olmazsa olmaz
TOTAL 9757
faktörlerinden biridir.
‘ Y a y ın la n m ış 4 4 ç a lış m a n ın ö z e t v e r ile r i. Y ü z d e o r a n la rın ın to p la m ı , ra k a m ­
N orm al kalbin oluşturulması çok sayıda aşamadan geçtiği
la rın y u v a r la tılm ış o lm a s ı n e d e n iy le 1 0 0 ’e e ş it d e ğ ild ir,
H o ffm a n Jl, K a p la n S: T h e in cid e n ce o f c o n g e n ita l h e a rt disease. J A m C o ll C a r­
için, bu aşamalar sırasındaki, ince sapmalar bile, sonucu
d io l 3 9 :1 8 9 0 , 2 0 0 2 'd e n . olumsuz etkileyebilir. Bilinen genetik kusurların çoğu, belirli
bir faktörün fonksiyonunu kaybetmesine (veya kimi zaman
kazanmasına) neden olan ve otozom al dom inant mutasyon-
ğu miyokard hipertrofisi ve kalbin yeniden biçimlenmesi lardır (Tablo 1 0 -2 ). Çeşitli mutasyonlarda, transkripsiyon
geri dönüşsüz olabildiğinden kalp, tam olarak onarılama- fa ktö rle ri etkilenir. Örneğin atrial ve ventriküler septal de-
yabilmektedir; ayrıca tüm cerrahi girişimlere, kalp kasında fektlere (ASD ve VSD’ler) ve/veya ileti kusurlarına; H olt-
bir miktar nedbeleşme eşlik etmekte ve kimi zaman cerra­ O ram sendromundaki TBX5 mutasyonları ve sporadik, her­
hî girişim(ler)den yıllar sonra ortaya çıkabilen aritmilere, hangi b ir sendrom un bölüm ü olmayan d u rum la rda ki
iskemiye ve miyokard disfonksiyonuna yol açmaktadır. N KX2.5 veya mutasyonları gibi, transkripsiyon fa ktö rle rin ­
deki mutasyonlar neden olabilir. Noonan sendromu gibi di­
ğer hastalıklar, hücre-içi sinyalizasyon yollarındaki, konstitu-
PA TO G EN EZ t if aktivasyona neden olan mutasyonlara eşlik eder. M ikro-ri-
bonükleik asitlerin (m ikro -R N A ), ayrıca D N A metilasyonu
Konjenital kalp hastalığı hemen her zaman için, başlıca kar- gibi epigenetik değişikliklerin de burada önemli katkılarının
diyovasküler oluşumların geliştiği, gebeliğin üçüncü-sekizinci olduğu, her geçen gün daha çok fa rk edilmektedir. Gebeliğin
haftasındaki hatalı embriyogenez nedeniyle meydana gel­ erken dönemindeki önemli noktalarda etki eden, geçici çev­
m ekte ve bu hatanın ne olduğu, vakaların neredeyse % 90’ın- resel stresler bile; transkripsiyon fa ktö rü aktivitesinde, hüc­
da bilinmemektedir. Konjenital kızamıkçık infeksiyonu gibi re-içi sinyalizasyonda veya genetik mutasyonlara bağlı kusur­
çevresel nedenler, teratojenler, maternal diabet ve genetik ların tekrarlanmasına yol açabilen m orfogenetik gradyanlar-
faktörler, bilinen etiyolojik faktörle rin en iyi karakterize edil­ da, üstü ö rtü lü değişikliklere neden olabilir.

Tablo 10-2 Konjenital Kalp Hastalıklarının Eşlik Ettiği, Seçilmiş Gen Ö rnekleri *

H astalık G e n (le r) Gen Ü rü n ü n ü n Fonksiyonu

Herhangi Bir Sendrom un Bölüm ü Olmayan

ASD veya iletim kusurları N K X 2 .5 Transkripsiyon faktörü
ASD veya VSD G ATA4 Transkripsiyon faktörü
Fallot Tetralojisi Z F P M 2 v e y a N K X 2 .5 Transkripsiyon faktörü
Herhangi Bir Sendrom un Bölümü O la n )

Alagille sendromu—pulmoner arter stenozu veya Fallot tetralojisi JA G 1 or N O T C H 2 Sinyalizasyon proteinleri veya reseptörleri
Char sendromu—PDA TFAP2B Transkripsiyon faktörü
CHARGE sendromu—ASD, VSD, PDA veya sağ kalp hipoplazisi CHD 7 Helikaz-bağlayan protein
DİGeorge sendromu—ASD, VSD veya çıkış yolunda tıkanıklık T8X1 Transkripsiyon faktörü
Holt-Oram sendromu—ASD, VSD veya iletim kusuru T8XJ Transkripsiyon faktörü
Noonan sendromu—pulmoner kapak darlığı, VSD veya hipertrofik P T P N 1 1 , K F (A S , S O S 1 Sinyalizasyon proteinleri
kardiyomiyopati
‘ F a rk lı m u ta s y o n la r a yn ı f e n o t ip e v e b a z ı g e n le r d e k i m u ta s y o n la r m u lt ip l fe n o t ip e ( ö r n e ğ in N K X 2 .5 ) n e d e n o la b ilir. B u d o ğ u ş ta n k u s u r la rın b i r ç o ğ u , s p e s ifik
g e n e tik m u ta s y o n o lm a k s ız ın , s p o r a d ik o la r a k d a g ö r ü le b ilir ,
( L is t e d e , s e n d r o m u n y a ln ız c a k a r d iy a k b e lir t ile r i v e rilm iş ; is k e le tte k i, y ü z d e k i, n ö r o lo jik v e v is e ra l d e ğ iş ik lik le r v e rilm e m iş tir.
A S D , a tria l septal d e fe k t; C H A R G E , p o s te r io r c o lo b o m a , h e a rt d e fe c t, choa nal a tre s ia , re ta rd a tio n , g e n ita l and e a r ano m alies; P D A , p a te n t d u k tu s a rte rio z u s ; V S D v e n t­
r ik ü le r septal d e fe k t.
370 BÖLÜM 10 Kalp

K linik Ö z e llik le r
Konjenital kalp hastalarındaki çeşitli yapısal anormallik­
ler, hemodinamik ve klinik sonuçlan temel alınarak, baş­
lıca üç gruba ayrılabilir: (1) soldan-sağa şant nedeni olan
malformasyonlar; (2) sağdan-sola şant nedeni olan malfor-
masyonlar (siyanozlu konjenital kalp hastalıkları) ve (3)
obstrüksiyona neden olan malformasyonlar.
Şant, odacıklar veya kan damarları arasındaki anormal
bir bağlantıdır. Şantlar, basınç ilişkilerine bağlı olarak
kan akışının, kalbin sol tarafından sağ tarafına veya sağ
tarafından sol tarafına geçmesine izin verir.
• Sağdan-sola şantlarda hastanın derisi, akciğer dolaşımı­
nın devre dışı bırakılması yüzünden sistemik dolaşı­
ma, iyi oksij enlenmemiş kan girmesi nedeniyle; siya-
noz adı verilen, siyahımsı mavi bir renk alır.
• Oysa soldan-sağa şantlar, akciğere giden kan akımını ar­
tırdıklarından buna siyanoz, en azından başlangıçta eş­
lik etmez. Ancak düşük basınca göre ayarlanmış olan,
düşük dirençli pulmoner dolaşım, yüksek basınca ve
hacimlere maruz kaldığından, pulmoner damar yatağı­
nı koruyabilmek amacıyla pulmoner vasküler direncin
artmasını sağlayan uyum değişiklikleri (adaptasyon)
geçirerek sağ ventrikülün önceleri hipertrofisiyle—daha
sonra da—yetmezliğiyle sonuçlanır. Pulmoner dirençte­
ki artış zamanla, şantm sağdan-sola dönmesine ve ileri
dönemde başlayan siyanoza neden olabilir.
• Bazı konjenital anormallikler; kalbin odacıklarını, ka­
paklarını veya büyük damarları daralttıklarından vas­
küler akımın obstrüksiyonuna neden olur. Kan akımında
tam tıkanma ile karakterize olan malformasyonlara at- Resim 1 0 -2 Sık görülen, konjenital soldan-sağa şantlar (oklar, ka­
rezi adı verilir. Yine bazı malformasyonlarda (ör. Fallot nın akış yönünü göstermektedir). A , Atrial septal defekt (ASD). B,
tetralojisi) obstrüksiyona (pulmoner stenoz), şant Ventriküler septal defekt (VSD). C, Patent ductus arteriozus
(VSD aracılığıyla sağdan sola) eşlik edebilmektedir. (PDA). Ao, aort; LA, sol atrium; LV, sol ventrikül; PT, ana pulmo­
ner arter; RA, sağ atrium; RV, sağ ventrikül.
Konjenital kalp hastalıklarındaki hemodinamik değişik­
likler genellikle, odacık dilatasyonuna veya odacık duva­
rının hipertrofisine yol açar. Ancak bazı konjenital kusur­ ten sonra, konjenital kalp hastalıklarındaki yapısal kusurların
lar, kas kitlesinin azalmasıyla ve odacık boyutlarının kü­ artık geri dönüşsüz olduğu kabul edilir. Erken cerrahi (hatta
çülmesiyle sonuçlanır. Bu durum doğumdan önce gelişir­ cerrahi-dışı) girişimlerin mantığı budur.
se hipoplazi, doğumdan sonra gelişirse atrofi olarak adlan­
dırılır. Atrial Septal Defektler ve Patent Foramen Ovale
Kalbin normal gelişmesi sırasında sağ ve sol atriumlar ara­
Soldan-Sağa Şantlar sındaki açıklık, sonunda foramen ovale yi oluşturan bir di­
zi ostium (ostium primum ve ostium secundum) aracılı­
Soldan-sağa şantlar, konjenital kalp malformasyonlarmm ğıyla devam ettirilir; bu bağlantı anne dolaşımındaki oksi-
en sık görülen tipidir. Atrial septal defektler (ASD'ler), jenlenmiş kanın, sağ atriumdan sol atriuma geçmesine
ventriküler septal defektler (VSD'ler) ve patent ductus arte­ izin vererek fetus gelişmesinin devam etmesine olanak
riosus (PDA), bu çeşit malformasyonlardır (Resim 10-2). sağlar. İntrauterin gelişmenin daha geç dönemlerinde do­
ASD'lerde yalnızca sağ ventrikülden ve akciğerden çıkan ku hapları (septum primum ve septum secundum), foramen
kan hacimleri artmıştır; VSD ve PDA'larm her ikisinde ovaleyi vakaların %80'inde kapatacak şekilde büyür; do­
de pulmoner kan akımı ve basınçlar yükselmiştir. Bu ğum sırasında sol kalpteki basıncın sağ kalptekinden da­
şantlarm belirtileri, hiç semptom görülmemesiyle fulmi- ha yüksek olması septumları, foramen ovaleyi kalıcı ola­
nan kalp yetmezliği arasmda değişen şiddet derecelerin­ rak kapatılması için birleştirir. Vakaların diğer %20'sinde
de olabilir. ise flapm, foramen ovaleyi kapatacak kadar büyük olma­
Siyanoz, bu defektlerin erken görülen bir özelliği değildir. sına rağmen sabitlenmemiş septumlar, kan akışının geçi­
Ancak aşırı hacim ve basınç yüklenmesiyle birlikte uzun ci olarak sağdan-sola geçmesine izin verir, buna patent
süre devam eden soldan-sağa şant eninde sonunda pul­ foramen ovale denir. Paradoks emboli, sistemik arteriyel
moner hipertansiyona ve sekonder olarak sağ kalpte, sol dolaşıma geçen venöz emboli (ör. bacaklardaki derin ven-
kalptekini aşan basınç yükselmelerine neden olur; bu ler) olarak tanımlanır ve pulmoner hipertansiyonda veya
noktada, kanın akış yönü değişir ve sonuç olarak, sağ­ hapşırma ya da defekasyon sırasındaki bir Valsalva ma­
dan-sola şant ve siyanoz gelişir. Kanın akış yönünün bu nevrasında olduğu gibi sağ atrium basıncının artması du­
şekilde tersine dönmesi ve oksij enlenmemiş kanın siste­ rumunda gerçekleşebilir.
mik dolaşıma girmesi, Eisenmenger sendromu olarak ad­ ASD, foramen ovalenin aksine atriumları ayıran bölme­
landırılır. Önemli derecede pulmoner hipertansiyon geliştik- deki anormal, kanın atriumlar arasmda herhangi bir kısıt-
 Konjenital Kalp Hastalıkları 371

lanma olmaksızın geçmesine izin veren, sabit bir açıklıktır.

ASD'lerin büyük bölümü (%90'ı), septum secundum'un
bu açıklığı kapatabilecek kadar büyüyememiş olması ne­
deniyle ostium secundum defektleri olarak adlandırılır.

( ^ ) M OR FO LO Jİ
Ostiısm secundum A SD ’le r (ASD’ lerin %90’ ı) tipik ola­
rak, foramen ovale yakınında yer alan, düz duvarlı, başka
bir kardiyak anormalliğin genellikle eşlik etmediği, küçük
defektlerdir. Hemodinamik önem taşıyan lezyonlara sağ at­
rium ve ventrikül dilatasyonu, sağ ventrikül hipertrofisi ve
pulmoner arter dilatasyonunun eşlik etmesi, kronik olarak
artmış hacim yükünün etkilerini yansıtır. ASD’ lerin %5’ini
oluşturan ostium prim um tipi A SD , septumun en aşağı
kısmındadır; buna mitral ve triküspid kapak anormallikleri­
nin eşlik etmesi, septum primumla endokard yastıklarının
gelişmesi arasındaki yakın ilişkiyi yansıtır. Daha ciddi vaka­
larda ek olarak VSD ve o rta k a trio v e n trik ü ler kanal Resim 10-3 Membranöz tip ventriküler septal defekt (ok).
şeklindeki defektler de mevcut olabilir. Sinüs venosus ti­ (William D. Edwards, M D , Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA’in izniyle.)
pi A SD ’le r (vakaların % 5 ’inin oluşturur) septumun yuka­
rı bölümünde yer alır ve bunlara çoğu zaman pulmoner
venlerin anormal bir şekilde sağ atriuma veya vena cava su-
perior’ a boşalması eşlik eder.
M ORFOLOJİ
VSD’ lerin boyutları ve yeri, değişkendir (Resim 1 0 -3 ); bü­
Klinik Ö z e llikle r yüklükleri, membranöz septumdaki çok küçük defektler-
ASD'lerin büyük bölümü, erişkin yaşlardan önce asemp- den, ventriküller arasındaki duvarı bütünüyle kaplayan çok
büyük defektlere kadar değişebilir. Önemli soldan-sağa
tomatiktir. Doğum sırasında en fazla görülen konjenital
şantların eşlik ettiği defektlerde sağ ventrikül ise hipertro-
malformasyonlar olmalarına rağmen (Tablo 10-1) VSD'le-
fik tir ve çoğu zaman dilatedir. Pulmoner arterin çapı, sağ
rin çoğu, kendiliğinden kapanır. Sonuç olarak—kendilik­
ventrikülden çıkan hacmin daha büyük olması sonucu art­
lerinden kapanma olasılığının çok daha zayıf olması ne­
mıştır. Pulmoner hipertansiyondaki tipik vasküler değişik­
deniyle—VSD'ler, ilk tanısı erişkin çağda konulan defekt-
likler sıktır (Bölüm 12).
lerin en fazla görülenidir. ASD'ler başlangıçta, pulmoner
dolaşımdaki ve sağ kalpteki basıncın daha düşük olması
nedeniyle, soldan-sağa şant meydana gelmesine neden
olur. Bu defektler, özellikle çapları 1 cm.'den küçük oldu­
ğunda, genellikle iyi tolere edilir; daha büyük lezyonlar Klinik Ö ze llikle r
bile çocukluk çağında genellikle semptom vermez. Ancak Küçük VSD'ler semptom vermeyebilir; bunların kabaca
zamanla aşırı kronik basınç ve hacim yüklenmesi pulmo­ yarısında septumun kaslı bölümü, bebeklik veya çocuk­
ner hipertansiyona neden olabilir. ASD'ler, hemodina­ luk döneminde kendiliğinden kapanır. Oysa büyük de­
mik anormalliklerin düzeltilmesi, kalp yetmezliği geliş­ fektler, çoğu zaman pulmoner hipertansiyon ve konjestif
mesinin önlenmesi, paradoksal embolizasyonun ve geri kalp yetmezliği gibi komplikasyonların eşlik ettiği, kro­
dönüşsüz pulmoner vasküler hastalığın gelişmemesi için, nik soldan-sağa şant nedenidir. İlerleyici pulmoner hiper­
ameliyatla veya intravasküler yoldan kapatılır. Mortalite tansiyon ve buna bağlı şant yönünün değişmesi ve siya-
düşüktür ve girişim sonrası sağkalım süresi, normal po- noz, ASD'dekinden daha sık ve daha erken meydana ge­
pülasyondaki gibidir. lir. VSDTerin bu nedenle, ameliyatla düzeltilmesi gerekir.
Sağ ventrikülde, endotel hasarına neden olabilen jet lez-
Ventriküler Septal Defektler yonlarma yol açan, küçük veya orta boy defektler aynı za­
Doğum sırasında en sık görülen kardiyak anormallikler manda, enfeksiyöz endokardit riskini de artırır.
olan ventriküler septum defektleri, soldan-sağa şant ne­
denidir (Tablo 10-1 ve Resim 10-3). Ventriküler septum
Patent Ductus Arteriosus
normalde, kalbin apeksinden yukarıya doğru büyüyen
musküler kabarıklığın; endokard yastıklarından aşağı Ductus arteriosus, sol pulmoner arterden başlar ve sol a.
yönde büyüyen, daha ince ventriküler membranlarla bir­ subclavia'nm çıktığı yerin hemen distalinde olmak üzere
leşmesiyle meydana gelir. Bazal (membranöz) bölge sep­ aorta açılır. İntrauterin yaşam sırasında kanın pulmoner
tumun en son gelişen bölümüdür ve VSDTerin yaklaşık arterden aorta akmasını sağlayarak, henüz oksijenlenme-
%90T burada görülür. Doğum sırasında daha sık olmasına yen akciğerleri devre dışı bırakır. Miadında doğan, sağlık­
rağmen VSD'lerin çok büyük bölümü, çocukluk çağında ken­ lı bebeklerde bu kanal, doğumdan hemen sonra büzülür
diliklerinden kapandığından; bu defektin erişkinlerdeki insi- ve 1 - 2 gün sonra fonksiyonel açıdan kapanmış olur; bu
dansı, ASD'ninkinden daha düşüktür. VSD'lerin yalnızca değişiklikler; arteriyel oksijenlenmenin artmasına, pul­
%20-30'u izole bir malformasyon olarak, diğerleri ise kal­ moner damar direncinin azalmasına ve lokal prostaglan­
bin diğer malformasyonlarıyla birlikte mevcuttur. din E2 düzeylerinin düşmesine yanıt olarak gerçekleşir.
372 BÖLÜM 10 Kalp

Ekstrauterin yaşamın ilk birkaç ayı içerisinde tam oblite-

rasyon tamamlanır ve geriye ligamentum arteriosum adı ve­
rilen fibröz dokudan yapılı bir bant kalır. Kanalın kapan­
ması çoğu zaman, solunum sıkıntısı ya da kalp hastalığı­
na bağlı hipoksik bebeklerde gecikir veya hiç gerçekleş­
mez. Konjenital kalp lezyonlarının yaklaşık %7'si, patent
ductus arteriosus (PDA)'tur (Tablo 10-1 ve Resim 10-2)
ve bunların çok büyük bölümü (%90'ı) izole defektlerdir.

K linik Ö z e llik le r
PDA'lar, "makinelerin çalışması sırasında çıkan seslere"
benzeyen, şiddetli üfürümlere yol açan, yüksek basınçlı,
soldan-sağa şantlardır. Küçük bir PDA'lar genellikle hiç­
bir semptom vermezse de daha büyük olanlar sonunda,
siyanoz ve konjestif kalp yetmezliği eşliğinde Eisenmen-
ger sendromuna yol açabilir. Yüksek basmçlı şant ayrıca
enfeksiyöz endokardit için elverişli zemin hazırlar. İzole
PDATarm yaşamın mümkün olduğunca erken dönemle­
rinde kapatılması yönünde genel bir görüş birliği varsa da
bunun, sistemik veya pulmoner kan akışının devam et­
mesini sağlayan biricik kanal olduğu durumlarda (örne­
ğin aort veya pulmoner atrezisi olan bebeklerde) açık du­
rumda kalmasının (prostaglandin E verilerek) sağlanma­
sı, bebeğin yaşamını kurtarabilir.

Sağdan-Sola Şantlar

Sağdan-sola şantlarm eşlik ettiği kalp malformasyonları

diğerlerinden, erken siyanoz gelişmesi ile ayrılır. Bu erken VSD ile VSD’siz
siyanozun nedeni; sağ kalpteki, iyi oksijenlenmemiş ka­
nın doğrudan doğru arteriyel dolaşıma dolmasıdır. Fallot
B Tam transpozisyon

tetralojisi ve büyük damarların transpozisyonu, siyanotik
konjenital kalp hastalığının eşlik ettiği en önemli iki sağ­
lık sorunudur (Resim 10-4). El ve ayak parmaklarının uç­
larındaki çomaklaşma (hipertrofik osteoartropati), polisite-
mi ve paradoksal embolizasyon; şiddetli sistemik siyanozun
klinik sonuçlarıdır.
Resim 1 0 -4 Sık karşılaşılan, konjenital sağdan-sola şantlar (siya­
notik konjenital kalp hastalığı). A , Fallot tetralojisi (oklar, kanın akış
yönünü göstermektedir). B, VSD ile birlikte veya bu olmaksızın,
büyük damarların transpozisyonu. Ao, aorta; LA, sol atrium; LV,
sol ventrikül; PT, ana pulmoner arter; RA, sağ atrium; RV, sağ vent­
rikül.

Fallot Tetralojisi
Tüm doğuştan kalp malformasyonlarımn %5 kadarını
meydana getiren Fallot tetralojisi, siyanotik kalp hastalığı­
nın en sık karşılaştığımız nedenidir. (Tablo 10-1). Fallot tet-
ralojisinin başlıca dört özelliği şunlardır: (1) VSD; (2) sağ
ventriküler çıkışında obstrüksiyon (subpulmoner stenoz);
(3) aortun, VSD üzerine âdeta 'ata biner gibi' oturmuş ol­
ması ve (4) sağ ventriküler hipertrofisi (Resim 10-4, A).
Bu özelliklerin tümü, infundibular septumun, pulmoner
trunkus ile aort kökü arasında anormal septasyon oluş­
masına yol açacak biçimde anterosuperior olarak yerleş­
miş olmasına bağlıdır.
M ORFOLOJİ
Kalp, sağ ventriküler hipertrofisi sonucunda “ bot biçimini”
almıştır; proksimal aorta genişlemiştir, pulmoner truncus
hipoplastiktir. Sağ kalbin odacıkları normal boyutlarınday-
ken sağ ventrikül duvarında önemli ve bazen sol ventrikül
duvarından daha kalın olmasına yol açan bir hipertrofi var­
dır. VSD genellikle büyük olup septumun membranöz bö­
lümünün yakınındadır; aort kapağı, VSD’ nin hemen üzerin-
dedir ( “ ata binm iş” a o rt) ve kanın her iki ventrikülden
de çıkış yeridir. Sağ ventrikül çıkışındaki tıkanma en sık in­
fundibulum daralması (su b p ulm on er sten o z) nedeniyle­
d ir ama pulmoner kapak stenozuna ya da pulmoner kapak­
la proksimal pulmoner arterin tam atrezisine bağlı da olabi­
lir. Bu gibi bebeklerde kan akciğerlere ancak, kalıcı PDA ve­
ya genişlemiş bronş arterleri yoluyla ulaşabilir.
K linik Ö ze llikle r
Sağdan-sola şant, pulmoner kan akımının azalması ve
aort hacimlerinin yükselmesi; Fallot tetralojisinin hemo-
dinamik sonuçlarıdır. Tetralojinin klinikteki şiddet derecesi
daha çok, pulmoner çıkıştaki tıkanıklığın derecesine bağlıdır;
bazı hastalar tedavi edilmeseler bile, erişkin yaşlara kadar
hayatta kalabilmektedir. Böylece, pulmoner obstrüksiyon
hafifse durum; sol kalpteki yüksek basınç değerlerinin
yalnızca soldan-sağa şant nedeni olması ve siyanoz bu­
lunmaması nedeniyle, izole VSD'i andırır. Pulmoner ste-
nozun şiddetli olmasına daha çok rastlanır ve bu stenoz,
erkenden siyanoza yol açar. Dahası çocuk büyüyüp kal­
bin boyutları arttıkça, pulmoner ağız bununla orantılı
olarak genişleyemediğinden, fonksiyonel stenozun gittik-
 «s* .

Konjenital Kalp Hastalıkları 373

çe kötüleşmesine neden olur. Ancak pulmoner çıkıştaki

stenoz akciğer damarlarını aşırı basınç ve hacim yüklen­
mesine karşı koruduğundan, pulmoner hipertansiyon ge­
lişmez ve sağ ventrikül yetmezliği seyrek gelişir. Bununla
birlikte hastada, siyanotik kalp hastalığının; hipoksiye
bağlı polisitemi ve buna eşlik eden hiperviskozite (akış­
kanlık azalması) ve hipertrofik osteoartropati gibi tipik
sekelleri gelişir. Sağdan-sola şant ayrıca enfeksiyöz endo-
kardit ve sistemik embolizasyon riskini de artırır. Tam
cerrahi onarım, klasik Fallot tetralojisinde mümkündür
ama pulmoner atrezi varsa, daha zordur.

Büyük Arterlerin Transpozisyonu

Büyük arterlerin transpozisyonu, ventriküllerin damar çı­
kışlarına uymayacak şekilde bağlanmış olmasıdır. Buna
yol açan embriyolojik kusur, trunkal ve aortopulmoner
septumların; aortun sağ ventrikülden, pulmoner arterin
ise sol ventrikülden çıkmasıyla sonuçlanan, anormal olu­
şumudur (Resim 10-4, B). Buna karşılık her iki atriumun
da ventrikülleriyle olan bağlantıları normaldir (uyumlu­
dur) ve sağ atrium sağ ventriküle, sol atrium sol ventrikü-
le boşalır.
Bu kusurun fonksiyonel sonucu, sistemik ve pulmoner
dolaşımların birbirlerinden ayrılmasıdır; bu ayrılma do­
ğum sonrasında, kanın yeterince karışıp aorta oksijenlen-
miş kan ulaşmasını sağlayacak VSD gibi bir şant mevcut
olmadığı sürece yaşamla bağdaşmaz. Aslında, vakaların
üçte birinde mevcut olan VSD, stabil şant sağlar (Resim
10-4, B). Sağ ventrikülde, sistemik dolaşıma kan pompa­
layan ventrikül görevini üstlenmiş olması nedeniyle
önemli ölçüde hipertrofi vardır; sol ventrikül ise kanı yal­
nızca düşük dirençli pulmoner dolaşıma pompaladığın­
dan, atrofiktir. Büyük arterlerin transpozisyonu olan bazı
hastalarda, açık bir foramen ovale veya PDA vardır ve ok-
sijenlenmiş kanı aorta ulaştırır ama söz konusu açıklık,
kapanma eğilimindedir: sonuç olarak bu gibi bebeklerde
yaşamın ilk birkaç günü içerisinde gerçekleştirilmesi zo­
runlu, acil cerrahi girişime ihtiyaç vardır.
K linik Ö ze llikle r
Baskın belirti siyanozdur. Prognoz; şantm büyüklüğüne,
doku hipoksisinin derecesine ve sağ ventrikülün sistemik
basınçları devam ettirebilme yeteneğine bağlı olarak şe­
killenir. Transpozisyonun düzeltilmediği hastaların bü­
yük bölümü, stabil şant mevcut olsa bile yaşamın ilk bir­
kaç ayı içerisinde ölür. Ancak gelişmiş cerrahi teknikler,
kesin onanma izin vermekte ve bu hastalar çoğu zaman,
erişkin çağa kadar hayatta kalabilmektedir.
O bstrüktif Lezyonlar
—Ü
—İ————m—HM«ü——MIH— ——B
BBW——■B
— —■
— ——MW
Kan akışındaki konjenital obstrüksiyon, kalp kapakları
düzeyinde ya da daha distalde, büyük bir damarın içeri­
sinde bulunabilir. Tıkanıklık ayrıca, Fallot tetralojisindeki
subpulmoner stenoz gibi, kapak proksimalinde de görü­
lebilir. Pulmoner kapak stenozu, aort kapağı stenozu ve­
ya atrezisi ve aort koarktasyonu; nispeten sık karşılaşılan
konjenital obstrüksiyonlardır.
Aort Koarktasyonu
Aort koarktasyonu (daralması [konstriksiyonu]), obstrüktif
konjenital kalp hastalıklarının sık görülen bir şeklidir (Tablo
Aorta koarktasyonu
Resim 10-5 Patent ductus arteriosusla birlikte olan ( “ infantil” ve­
ya preduktal form ) veya olmayan (“ erişkin” ya da postduktal aort
koarktasyonu; ok, kanın akış yönünü göstermektedir. Ao, aort; LA,
sol atrium; LV, sol ventrikül; PT, ana pulmoner arter; RA, sağ atri­
um; RV, sağ ventrikül.
10-1). Erkeklerdeki sıklığı, kadmlardakinin iki katıdır.
Ancak Turner sendromlu kadınlarda çoğu zaman koark-
tasyon vardır. İki klasik şekli vardır (Resim 10-5): (1) aort
kavsinin hipoplazisinin PDA proksimalinde olduğu "in­
fantil form" ve (2 ) ligamentum arteriosum bitişiğinde aor-
tada bombe biçiminde içe doğru katlanma şeklinde görü­
len "erişkin" form. Koarktasyon izole bir anormallik ol­
makla birlikte vakaların yarısından çoğunda buna biküs-
pid aort kapağı eşlik eder. Hastada aort kapağı stenozu,
ASD, VSD veya mitral kapak yetersizliği de mevcut ola­
bilir.
M ORFOLOJİ
“ İn fan til” (p re d u k ta l) koarktasyonda aort, a. subcla-
via ile ductus arteriosus arasında dairesel'alarak dardır;
duktus, tipik olarak açıktır ve (oksijenlemiş) kanın distal
aorta ulaştığı başlıca yoldur. Ana pulmoner arter, artan kan
akışına uyabilmek için genişlemiştir; sağ ventrikülde daral­
mış segmentin ( “ koarkt” ) distaline kan pompalafhasynede-
niyle, tipik olarak hipertrofi vardır. \
Daha sık görülen “ e rişk in ” (p o std u k ta l) k o a rk ta s­
yonda aort, kapalı ligamentum arteriosuma bitişik bir do­
ku sırtı tarafından birdenbire daraltılmıştır (Resim 10-6).
Daralmış olan segment, aortun medya tabakasıyla devam
eden elastik liflerden ve düz kastan yapılıdır. Koarktasyo-
nun proksimalinde aort kavsi ve dalları genişlemiştir, sol
ventrikül hipertrofiktir.
K linik Ö z e llik le r
Klinik belirtiler neredeyse tamamen, darlık derecesine ve
ductus arteriosusun açıklığına bağlı olarak ortaya çıkar.
» PDA eşliğindeki preduktal koarktasyon; genellikle yaşa­
mın erken döneminde ve klasik olarak vücudun alt ya­
rısında lokalize siyanoz olarak kendini gösterir; giri­
şimde bulunulmazsa, bu bebeklerin çok büyük bir bö­
lümü yenidoğan dönemini tamamlayamaz.
374 B Ö L Ü M 10 Kalp
Resim 10-6 Postduktal tip aort koarktasyonu. Koarktasyon, aort­
taki segmanter bir daralmadır (ok). Bu lezyonlar tipik olarak, pre-
duktal koarktasyona kıyasla yaşamın daha geç döneminde görülür.
Koarktasyonun solunda, dilate aorta ascendens ve büyük dallan gö­
rülmektedir. A lt ekstremitelerin perfüzyonu daha çok; genişlemiş,
kıvrımlı kolaterallerle sağlanır.
(Sid Murphree, M D , Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern
M edical School, Dallas, Texas, U SA’in izniyle.)
• PDA'nın eşlik etmediği postduktal koarktasyon; genellik­
le semptom vermez ve erişkin çağa kadar fark edile-
meyebilir. Klasik olarak üst ekstremitelerde, zayıf pul-
sasyonlarm eşlik ettiği hipertansiyon, alt ekstremite­
lerde ise kladikasyon ve ekstremitelerin soğuk olması
eşliğinde rölatif hipotansiyon vardır. Koarktasyonun
"etrafında", interkostal arterlere a. mammaria interna-
mn önemli ölçüde genişlemesi üzerinden ortaya çıkan,
bol miktarda kolateral dolaşım vardır. Bu damarlardan
geçen kan kaburgalarda, radyolojik olarak görülebilen
"çentiklenmeye" yol açabilir.
Önemli koarktasyonlara vakaların büyük bölümünde,
sistolik üfürümler ve bazen ele gelen titreşimler (thrill)
eşlik eder. Balonla dilatasyon veya termino-terminal
anostomozla tamamlanan cerrahi rezeksiyon (ya da has­
talıklı aort segmentinin bir protezle değiştirilmesi), mü­
kemmel sonuçlar verir.
O . Ö Z E T ........ ......................... .......... ...................
Konjenital Kalp Hastalığı
• Konjenital kalp hastalığı, kalp odacıklarının veya büyük da­
marların kusurlarını temsil eder; bu kusurlar ya kanın sağ
ve sol sistemler arasında birinden diğerine geçmesiyle
(şant) ya da çıkış yolu obstrüksiyonlarıyla sonuçlanır. Kon­
jenital kalp hastalıklarındaki lezyonlar, nispeten semptom
vermeyenlerle hastayı hızla ölüme götürenler arasında de­
ğişebilmektedir. Çevre faktörleri (toksik veya enfeksiyöz)
ve genetik nedenler, bu hastalıklara katkı yapabilir.
• Soldan sağa şantlar, en sık karşılaşılan anormalliklerdir;
bunlara tipik olarak ASD, VSD ya da PDA eşlik eder. Bu
lezyonlar, sağ kalpte aşırı hacim ve basınç yüklenmesiyle
sonuçlanır; ancak bu patolojik değişiklikler sonunda pul-
moner hipertansiyona neden olarak şanttaki kanın akış
yönünü tersine çevirir ve siyanozun eşlik ettiği sağdan-so-
la şantların (Eisenmenger sendromu) ortaya çıkmasına ne­
den olur.
• Sağdan sola şantların nedeni en çok, Fallot tetralojisi ve­
ya büyük arterlerin transpozisyonudur. Erken siyanoza
neden olan bu lezyonlara polisitemi, hipertrofik oste-
oartropati ve paradoksal embolizasyon eşlik eder.
• A o rt koarktasyonu, o b strüktif lezyonlardandır; bu lez-
yonların klinikteki şiddeti, stenozun derecesine ve duc­
tus arteriosusun açık olup olmamasına bağlıdır.
İSKEMİK KALP HASTALIĞI
Kalp miyositleri kendilerine gereken enerjinin neredeyse
tamamım mitokondrilerdeki oksidatif fosforilasyonla el­
de ettiklerinden kalp fonksiyonu da, koroner arterlerden
kesintisiz olarak oksijenlenmiş kan gelmesine sıkı sıkıya
bağlıdır. İskemik kalp hastalığı (İKH), miyokard iskemi-
si—kalbe gelen kan (perfüzyon) miktarıyla kalp kasının
oksijen ve besleyici madde ihtiyacı arasında denge mev­
cut olmaması—nedeniyle meydana gelen, birbirleriyle ya­
kından ilişkili, çeşitli sendromları kapsayan bir deyimdir.
Tedavi alanında, son çeyrek yüzyıl içerisinde büyük geliş­
meler kaydedilmiş olmasına rağmen, çeşitli şekilleriyle
İKH ABD'deki ve gelişmiş diğer ülkelerdeki önde geİen
ölüm nedeni olmaya devam etmektedir ve her yıl dünya­
da 7 milyon insanın ölümünden sorumludur.
Vakaların %90'ından fazlasında İKH, aterosklerotik damar
hastalığı nedeniyle koroner damarlarla kalp kasına ulaşan
kan miktarının azalmasının sonucudur (Bölüm 9). Bu ne­
denle, aksi belirtilmediği sürece, İKH koroner arter has­
talığı (KAH) deyimiyle eşanlamlıdır. İKH ailesinde yer
alan sendromlar çoğu zaman; ergenlik, hattâ çocukluk
döneminde başlayan ve onlarca yıldır devam eden koro­
ner aterosklerozun geç belirtileridir.
İKH daha seyrek olarak; ihtiyacın (ör. kalp hızının art­
ması veya sistemik arteriyel kan basıncının) artması; kan
hacminin azalması (ör. hipotansiyon veya şok); oksijenasyo-
nun azalması (ör. pnömoniye veya KKY'ne bağlı olarak) ve­
ya kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması (ör. anemi,
karbon monoksit zehirlenmesi) nedeniyle de gelişebilir.
İKH'nın belirtileri doğrudan doğruya, kalbe yeterli
kan gelmemesinin sonucudur. Hastalığın klinik tablosu,
aşağıdaki kardiyak sendromlardan birini veya birkaçını içe­
rebilir:
• Angina pektoris (kelime anlamı, "göğüs ağrısı"): İskemi
ağrıya neden olur ama miyositlerin ölümüne yol aç­
makta yetersizdir. Angina, stabil (belirli efor düzeyle­
rinde, önceden tahmin edilebilecek şekilde gelişebilir);
damar spazmına bağlı (Prinzmetal angina) ya da ansta-
bil (gittikçe, daha az eforla, hattâ istirahat sırasında ge­
lişir) olabilir.
• Akut miyokard infarktiisü (MÎ): Iskeminin şiddeti veya
süresi, kardiyomiyositlerin ölümüne yol açmaya yeter-
lidir.
• KKY ile birlikte İKH: Akut Mİ'nü izleyen ya da biriken,
küçük iskemi ataklarına bağlı olarak gelişen ilerleyici
dekompansasyon, sonunda mekanik pompa yetmezli­
ğine zemin hazırlar.
• Ani kardiyak ölüm: Mİ'nden kaynaklanan doku hasarı­
nın sonucu olarak görülebilirse de daha çok, miyosit
nekrozu olmaksızın, ölümcül aritmilerin sonucudur
(bkz. daha sonra anlatılan "Aritmiler").
Akut koroner sendrom deyimi, İKH'nın son derece ağır üç
belirtisinden (anstabil angina, akut Mİ ve ani kardiyak
ölüm) herhangi birini tanımlamakta kullanılır.

Epidemiyoloji
ABD'de her yıl, yaklaşık yarım milyon insan IKH nede­
niyle ölmektedir. İşin ilginç yanı bu rakamın, önceki yıl­
larla karşılaştırıldığında dikkate değer bir azalmayı temsil
ediyor olmasıdır; söz konusu ülkedeki İKH ile bağlantılı
ölümler, en yüksek yıllık sayıya ulaştıkları 1963'ten bu
yana, %50 azalmıştır. Bu azalma büyük ölçüde; kardiyak
risk faktörlerini (aterosklerozu teşvik eden davranışları ve
durumları) azaltan girişimlerle; özellikle de sigara bırak­
ma programlarıyla, hipertansiyon ve diyabet tedavisiyle
ve kolesterol düzeylerini düşüren ilaçlar kullanılmasıyla
açıklanabilir (Bölüm 9). Bumortalite azalmasında, tanı ve
tedavi alanlarındaki ilerlemeler de, söz konusu girişimler
kadar olmasa bile önemli katkılarda bulunmuştur. Aspi­
rin profilaksisi, aritmilerin daha iyi denetim altına alına­
bilmesi, koroner bakım birimleri, Mİ'de trombolitiklerin
kullanılması, anjiyoplasti, damar-içerişine stent yerleşti­
rilmesi ve koroner bypass ameliyatları; bu gibi ilerleme­
lerdendir. Mortalitedeki bu azalma eğiliminin devam etti­
rilebilmesi, "bebek patlaması" ile doğanların tahmin edi­
len ömürlerinin uzun olması, ayrıca ABD'yi ve dünyanın
diğer bölümlerini silip süpüren obezite epidemisi nede­
niyle, özellikle zor olacaktır.
o PATO G EN EZ
İskem ik kalp hastalığı öncelikle koroner perfüzyo-
nun, kalp kasımım ihtiyaçlarına göre yetersiz kalması»
nın bir sonucudur. Bu denge bozukluğu, koroner ar­
terlerde daha önceden mevcut ( “ fikse” ) aterosklero-
tik tıkanıklığın, yeni gelişerek buna eklenen tromboz
ve/veya vazospazmla birlikte etki etmesi sonucunda
gerçekleşir.
Ateroskleroza bağlı daralma; sol ön inen (LAD ), sol sir-
kumfleks (LC X) arterler ve sağ koroner (RCA) a rter olmak
üzere koroner arterlerin herhangi birinde veya birkaçında
meydana gelebilir. Klinik önemi olan aterom plakları herhan­
gi bir yerde lokalize olabilirse de daha çok, sol ön inen ve sol
sirkumfleks arterlerin ilk birkaç santimetrelik bölümünde ve
sağ koroner arterin tüm uzunluğu boyunca görülmektedir.
Daralma bazen; sol ön inen koroner arterin diagonal dalları,
sol sirkumfleks arterin sol marginal (geniş açılı) dalları veya
sağ koro ne r arterin arka inen dalı gibi, sekonder dallarda da
yer alabilir.
Koroner damar lümeninin % 70’inden daha küçük bölümü­
nü tıkayan fikse obstrüksiyonlar, tip ik olarak, eforla bile
semptom vermezler. Oysa damar lümeninin % 70’inden fazla­
sını tıkayan ve k ritik stenoz olarak adlandırılan lezyonlar
genellikle, kalp kasının ihtiyaçları arttığında semptomlara ne­
den olurlar. K ritik stenozlarda belirli efor düzeylerinin göğüs
ağrısına neden olacağı tahmin edilebilir ve bu hastalarda sta-
bil angina mevcut olduğundan söz edilir. Damar lümeninin
9 0 ’ ını veya daha fazlasını tıkayan fikse bir stenoz koroner kan
akışının, istirahat sırasında bile semptomlara yol açacak şekil­
de yetersiz kalmasına, daha sonra anlatılan anstabil angina
form larından birine neden olabilir.
Aterosklerotik lezyonun koroner arter lümenini yavaş ya­
vaş, yıllarca devam edecek bir süreçle tıkaması önemlidir; bu
süreçte diğer koroner arterlerin yeniden yapılanması risk böl­
gesinin kompansasyon amacıyla kanlanmasını sağlayabilir; bu
şekilde gelişen kollateral perfüzyon daha sonra, söz konusu
damar tam olarak tıkansa bile miyokard infarktüsüne karşı ko­
ruma sağlayabilir. Koroner lümeni akut olarak tıkandığında ise
kollateral perfüzyon gelişmesi için ne yazık ki zaman yok­
tu r ve böyle bir akut koroner tıkanma, infarktüsle sonuçlanır.
Aşağıdakiler, koroner arter aterosklerozunun gelişmesine
ve sonuçlarına katkıda bulunabilir:
Iskemik Kalp Hastalığı 375
• İnflamasyon aterosklerozun, başlangıcından plak rüptürü-
ne kadar olan tüm aşamalarında temel rol oynar (Bölüm 9).
Ateroskleroz, endotel hücreleriyle dolaşımdaki lökositier
arasında, T hücreleriyle makrofajların inflamasyon yerinde
toplanmasıyla ve aktivasyonuyla sonuçlanan etkileşimle baş­
lar. Bu hücreler daha sonra düz kas hücrelerinin; değişebi­
len miktarlardaki matriks üretimiyle birlikte inflamasyon
yerinde birikmesini ve proliferasyonunu sağlar; tüm bu hüc­
reler lipid, kolesterol, kalsifikasyon ve debristen oluşan ate-
rom atöz bir çekirdeğin üzerini örter. Sonraki aşamalarda
aterosklerotik plağın stabilizasyonu, makrofajlardan salgıla­
nan metalloproteinazlar etkisiyle bozulur (destabilizasyon).
• Aterom plağının yırtılm asına eşlik eden tromboz,
çoğu zaman akut koroner sendromiarı tetikler. Sta-
bilitesi bozulan bir aterom plâğının üzerinde yeni oluşan bir
trombusun neden olduğu tıkanıklık, zaman içerisinde aza­
lıp çoğalarak anstabil anginaya ya da ani kardiyak ölüme yol
açar: bunun yerine lümenin trombus tarafından kısmen tı­
kanması bile kanlanmayı, kalp kasının en iç bölgesinde kü­
çük infarktüsler (subendokardiyal infarktüs) gelişmesi­
ne yetecek kadar azaltabilir. Organize olan trombüsler, ate­
rosklerotik lezyonun büyümesine katkı yapabilen düz kas
proliferasyonunun güçlü aktivatörlerini üretir. Koroner bir
arterdeki mural trombus, embolizasyona da yol açabilir; as­
lında, anstabil angina hastalarının otopsilerinde, distal intra-
miyokardiyal dolaşımda, beraberlerindeki mikroinfarktüs-
lerle birlikte küçük embolilerle karşılaşmak mümkündür.
En kötü senaryoda, stabilitesini kaybetmiş bir aterom plağı­
nın üzerinde gelişerek lumeni tamamen tıkayan bir trom -
büs, şiddetli bir miyokard infarktüsüne neden olabilir.
• Vazokonstriksiyon lümen çapını doğrudan doğruya da­
raltır; dahası damar spazmı, kan akımının yarattığı lokal
mekanik gerilim gücünü artırarak plağın parçalanma riskini
artırabilir. A terosklerotik plaklarda vazokonstriksiyon; (1)
dolaşımdaki adrenerjik agonistler, ( 2 ) lokal olarak serbest
kalan trom bosit içeriği, (3) endotel disfonksiyonu nedeniy­
le ortaya çıkan, endotel hücrelerini gevşeten faktörlerle
(ör. n itrik oksit) kasan faktörle r (ör. endotelin) arasındaki
dengesizlik ve (4) perivasküler inflamatuar hücrelerden
serbest kalan medyatörler tarafından uyarılabilmektedir.
A kut Plak Değişikliği. Miyokard iskemisinin başlaması yal­
nızca fikse aterosklerotik hastalığın varlığına ve şiddetine değil,
aynı zamanda koronerlerdeki aterosklerotik plak m orfoloji­
sinde cereyan eden dinamik değişikliklere de bağlıdır. Hasta­
ların büyük bölümünde anstabil angina, infarktüs ve
çoğu zaman ani kardiyak ölüm, aterosklerotik plakta
birdenbire meydana gelen değişiklikler ve bunu izle­
yen tromboz nedeniyle gelişir—akut koroner sendrom
deyimi, buradan kaynaklanmaktadır (Resim 1 0 -7 ).
iskemiyi başlatan olay genellikle, kısmen tıkanma (oklüz-
yon) yapmış olan aterosklerotik plağın ani parçalanmasıdır.
Bu hasarda birden fazla mekanizma rol oynar: Rüptür, fis-
sür oluşumu veya ülserleştne. Bu olaylar, yüksek derece­
de trom bojenik plak içeriğinin serbest kalmasına veya altında­
ki subendotelyal bazal membranın açığa çıkmasına neden ola­
rak, hızla trom boza yol açar. Ayrıca plak çekirdeğindeki
kanam a, plağın hacmini ve dolayısıyla lümendeki tıkanmanın
derecesini akut olarak artırır.
Ateroskleroz plağındaki akut değişiklikleri tetikleyen fak­
törlerin bu etkilerini, lezyonun parçalanmaya duyarlılığını me­
kanik zorlanma (stres) nedeniyle artırarak gösterdiklerine
inanılmaktadır. Hem plak bileşiminin ve yapısının intrensek
yönleri (Bölüm 9) hem de kan basıncı ve trom bo sit reaktivas-
yonu gibi ekstrensek fa ktö rle r buna, aşağıdaki katkılarda
bulunabilir:
• Büyük bir ateromatöz çekirdeği ya da üzerlerini örten fib-
rö z kapsülü ince olan plakların, yırtılm a (rü p tü r) olasılığı
daha fazla olduğundan, bunlar “ hassas” olarak adlandırılır.
Çatlaklar (fissür) genellikle, fibrö z örtünün komşu, plak
olmayan normal a rter segmentleriyle birleştiği; mekanik
376 BÖLÜM 10 Kalp

stabilitesini a rtıra ra k ek fayda sağlıyor olmaları, ilginç

bir olasılıktır.
• Plak üzerindeki ekstrensek etkiler de önemlidir. Adre-
NORM AL nerjik uyarı, hipertansiyon veya lokal vazospazma yol aça­
rak plağı fiziksel açıdan zorlayabilir. Aslında, kişinin uyku­
dan uyanıp kalkmasına eşlik eden adrenerjik uyarı artışı,
en yüksek akut Mİ insidansının saat 06.00-12.00 arasında
olması şeklindeki gözlemin arka planında yer alıyor olabi­
Ateroskleroz lir. A drenerjik uyarının, yoğun duygusal stres nedeniyle de
Adventisya artması; duyarlı bireylerde deprem ya da sel baskını gibi
Medya doğal felâketlerle ilişkili sekonder Mi dalgasını açıklar.
İntima Mİ gelişen bireylerin büyük bölümündeki “ suçlu lezyonda” ,
FIKSE KORONER
rü p tü r öncesi k ritik bir stenoz, hatta hastada herhangi bir
OBSTRÜKSYON
(Tipik angina)
Lipidler semptom yoktur. Daha önce de anlatıldığı gibi angina semp­
tom ları tipik olarak, lümenin % 7 0 ’ inden fazlasını kronik ola­
Aterosklerotik plak
rak tıkayan fikse lezyonlara eşlik eder. Patolojik ve klinik çalış­
malar yırtılan (rüptüre) plakların üçte ikisinde lümenin en çok
%50 daralmış ve % 85’indeki kro n ik stenoz oranının başlan­
Trom bosit ^ gıçta en çok %70 olduğunu göstermiştir. Buna göre, hiçbir
kümesi semptomu olmayan çok sayıda erişkinin, felâket düzeyinde bir
koroner olay gelişme riskiyle karşı karşıya oldukları gibi üzü­
cü bir sonuca varılmaktadır. Herhangi bir hastadaki plak rüp-
türünü önceden tahmin edebilmek, bugün için olanaksızdır.
Plak yırtılması ve tıkayıcı olmayan trom bozlara neden ol­
ması da, ateromların sık görülen, tekrarlayan ve çoğu zaman
klinik bakımdan sessiz komplikasyonlarıdır. Bu şekilde, subk-
linik plak yırtılması ve bunların üzerine eklenen trom boz, ate­
PLAK YIRTILMASI ŞİDDETLİ FIKSE KORONER rosklerotik lezyonların gittikçe büyümesinde rolü olan önem­
L OBSTRÜKSİYON
(Kronik iskem ik kalp hastalığı)
li bir mekanizmadır (Resim 1 0 -7 ).

Trombüs Trombüs
DEĞİŞEBİLEN DERECELERDE OKLÜZİF TROMBUS
O BTRUKSİYONLA/? EMBOLİYLE (Akut transmural miyokard
BİRLİKTE M URAL TROMBUS infarktüsü veya ani
(Anstabil angina kardiyak ölüm)
veya akut subendokardiyal
miyokard infarktüsü ya da
I ani kardiyak ölüm)
AKUT KORONER SENDROMLAR
Resim 1 0 -7 Koroner arterdeki aterosklerotik lezyonlarda, birbir­
lerini izleyerek ilerleyip, çeşitli akut koroner sendromlarla sonuç­
lanan değişiklikler.
(Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Klinik Correlations
and Basic Principles. Philadelphia, W B Saunders, 1989, p 6 3 . 'te n değiştirilerek ve
yeniden çizilerek.)
zorlanmanın en yü kse k/fib rö z örtünün en ince olduğu
yerlerde meydana gelir. Fibröz kapsül ayrıca sürekli olarak
yeniden biçimlendiğinden mekanik gücü ve plağın stabilite-
sini, kollajenin sentezi ile parçalanması arasındaki genel
denge belirler. Kollajen, düz kas hücreleri tarafından üreti­
lip makrofajlardan bırakılan m etalloproteazlar tarafından
parçalandığından düz kas hücreleri bakımından fa kir ya da
inflamatuar hücre sayısı bakımından zengin olan ateroskle­
ro tik lezyonlar, daha kolay yırtılabilir. Kolesterol sentezin­
deki kilit enzim olan hidroksimetilglutaril koenzim A
(HM G Co-A) redüktazı inhibe etmeleri nedeniyle statinle-
rin, kolesterol düzeyini düşüren etkilerinin yanı sıra, KAH
ve İKH ’da plaktaki inflamasyonu azaltarak ve plâğın
Angina Pektoris
Angina pektoris, geçici, geri dönüşlü miyokard iskemisinin ne­
den olduğu, aralıklı göğüs ağrısıdır. Bu ağrı olasılıkla, oto­
nom aferent sinirleri uyaran adenozin, bradikinin ve di­
ğer moleküllerin, iskemi etkisiyle salıverilmelerinin sonu­
cudur. Angina pektorisin üç çeşidi vardır:
• Tipik veya stabil angina; ataklar şeklinde ortaya çıkan
ve belirli efor düzeylerine ya da kalp kasının ihtiyaçla­
rını artıran diğer bir nedene bağlı (ör. taşikardi) olan,
önceden tahmin edilebilir ağrıların görüldüğü, klinik
bir tablodur. Hastaların klasik tanımıyla "göğüs kemi­
ğinin ardındaki bir ezilme veya sıkışma hissi" olan bu
ağrı, sol koldan aşağıya doğru veya çenenin sol tarafı­
na yayılabilir (yansıyan ağrı). Hasta istirahat ettiğinde
(miyokardm artmış olan ihtiyacı azaldığında) veya ko­
roner perfüzyonu artıran bir vazodilatör olan nitrogli­
serin gibi ilaçlar kullanıldığında geçer.
• Prinzmetal veya varyant anginada ağrı istirahat sırasın­
da ortaya çıkar ve koroner arter spazmına bağlıdır. Bu
spazmlar genellikle mevcut ateroskleroz plaklarında
veya bunların yakınında meydana gelirse de; tamamen
normal damarlarda da görülebilir. Prinzmetal angina
tipik olarak, nitrogliserin ve kalsiyum kanal blokerleri
gibi vazodilatör ilaçlara hızla yanıt verir.
• Anstabil angina (kreşendo angina) gittikçe sıklaşan, git­
tikçe daha düşük efor düzeylerinde, hatta istirahat sı­
rasında görülen bir ağrıya neden olur. Anstabil angina
plak yırtılmasına ve buna eklenen tromboza, trombu-
sun distal embolizasyonu ve/veya vazospazma eşlik
eder; çoğu zaman, koroner lümenin tam olarak tıkan­
ması nedeniyle meydana gelecek olan MI'nün haberci­
sidir.

Miyokard İnfarktüsü
Genellikle "kalp krizi" olarak da adlandırılan miyokard in­
farktüsü (Mİ), iskemi sonucunda gelişen kalp kası nekrozu­
dur. ABD'de her yıl yaklaşık 1.5 milyon kişide Mİ görül­
mekte ve bunların üçte biri-yarısı da hastaneye u laştırıl­
madan ölmektedir. İKH'nm önde gelen nedeni, aterosk-
lerozdur; Mİ herhangi bir yaşta görülebilirse de bunun sık­
lığı, yaş ilerledikçe ve aterosklerotik risk faktörleri arttıkça
yükselir (Bölüm 9). Yine de, Mİ'lerinin yaklaşık %10'u 40,
%45'i 65 yaşından önce görülmektedir. Beyaz ve siyah
ırklardaki dağılımı eşit olan bu sağlık sorununun görül­
me riski erkeklerde anlamlı şekilde daha yüksektir ama
aradaki risk farkı, yaş ilerledikçe azalır. Genel olarak ka­
dınlar, üreme çağında Mİ'ne karşı hatırı sayılır bir korun­
ma eğilimine sahiptir. Ancak menopoza, östrojen üreti­
minin azalmasıyla birlikte koroner arter hastalığında ar­
tış eşlik eder ve ileri yaştaki kadınlardaki en fazla karşıla­
şılan ölüm nedeni, IKH'dır.
PATO G EN EZ
Mİ’lerin in ço k b ü yü k b ir bölüm üne yol açan neden,
a k u t ko ro n er tro m b o zd u r (Resim 1 0 -7 ). Çoğu vakada
önceden mevcut olan a te ro skle rotik plağın yırtılması; tro m -
büs oluşumunun, dam ar tıkanmasının ve daha sonra da tı­
kanan damarların beslediği kalp kası bölgelerinde infarktüs
gelişmesinin çekirdeğini oluşturur. Ancak transm ural M İ’ le­
rinin % 1 0 ’ unda, k o ro n e r tıkanmaya yol açan a te ro skle rotik
a rte r hastalığı y o k tu r; bu infarktüsler en çok, k o ro n e r va-
zospazmla veya m ural trom büslerin (ör. atrial fibrilasyo-
nda) ya da kapak vejetasyonlarının yol açtığı em bolilerle
açıklanır. Bazen, özellikle de miyokardın en iç kısmındaki
(subendokardiyal) infarktüslerde trom bus ya da emboli
m evcut olm ayabilir; bu vakalarda şiddetli ve yaygın ko ro n e r
ateroskleroz, sınır değerlerde kalp perfüzyonuna neden
olur; böyle bir hastada kalp kasının oksijen ve besleyici
madde ihtiyaçlarının taşikardi veya hipertansiyon gibi ne­
denlerle uzun süre artması, epikard damarlarının en distal
tarafından beslenen bölgede iskemik nekroza neden olabi­
lir. Son olarak da, aterosklerozun veya tro m b o e m b o lik
hastalığın ortaya konulamadığı hastalarda iskemi, m iyokard
içindeki küçük arte riyo lle rin vaskülit, amiloid depolanması
veya staz gibi sorunları (ör. o ra k hücreli hastalıkta) nede­
niyle meydana gelir.
K o ro n er A r t e r T ıkan m ası. T ip ik bir Mİ’ de, aşağıdaki
olaylar birb irin i izler;
• A te ro m a tö z b ir plak, plak içi kanama veya m ekanik güç­
ler etkisiyle birde nbire yırtılır ve endotel-altındaki kolla-
jen ve plaktaki n e kro tik içerik kanla doğrudan temas
eder.
• Yapışan, kümelenen ve aktive olan trom bo sitle rden ser­
best kalan trom bo ksan A 2, adenozin difosfat (A D P ) ve
serotonin, tro m b o s it kümelenmesinin daha da artması­
na ve vazospazma neden o lu r (Bölüm 3).
• Pıhtılaşmanın doku fa ktö rle rin in açığa çıkmasıyla ve di­
ğer mekanizmalarla aktivasyonu, trom büsü daha fazla
büyütür.
• Trom büs dakikalar içerisinde, ko ro n e r a rte r lümenini
tamamen tıkayacak kadar büyür.
Bu senaryonun gerçeği yansıttığını gösteren kanıtlar: akut
Mİ nedeniyle ölen hastalardaki otopsi çalışmalarında, ayrıca
M İ’ nden hemen sonra trom bo za bağlı tıkanm a sıklığının
İskemik Kalp Hastalığı 377
yüksek olduğunu ortaya koyan görüntülem e çalışmalarıyla
elde edilmiştir. Mİ başlangıcını izleyen 4 saat içerisinde kay­
dedilen anjiyografiler, vakaların neredeyse % 90’ ında tro m ­
büs mevcut olduğunu gösterir. Ancak semptomların başlan­
gıcını izleyen 12-24 saat aralığına ait anjiyografilerin yalnızca
% 60’ ında, hiçbir girişim uygulanm am ış olsa bile tro m ­
büs vardır. Bu durum da en azından bazı tıkanmaların, tro m -
büsün erimesi veya spazmın çözülmesi nedeniyle tem izlen­
diği açıktır. T ipik bir Mİ’deki, anlattığımız bu olaylar dizisi,
te ra p ö tik bakımdan da önemli sonuçlar doğurur: erkenden
uygulanan tro m b o litik tedavi ve/ve ya anjiyoplasti, nekroz
alanının sınırlanmasında ileri derecede başarılı olabilir.
M iyokardın İskem i K arşısın d ak i Y a n ıtı. M iyokardın
yeterince kanlanamaması, önem li fonksiyonel, biyokim ya­
sal ve m o rfo lo jik sonuçlara yol açar. Dam ar tıkanmasını iz­
leyen birkaç saniye içerisinde; kalp m iyositlerindeki aerob
glikoliz d u ru r ve adenozin trifo sfa t (ATP) düzeyinin düşme­
sine, laktik asit gibi zararlı olabilecek m etabolitlerin b irik ­
mesine neden olur. Bu değişikliklerin fonksiyonel sonucu
kon tra ktilite nin , iskemi başlangıcından b ir dakika içerisinde
kaybolmasıdır. M iyofibrillerin gevşemesi, glikojen açığı, hüc­
relerin ve m itoko nd rile rin şişmesi gibi u ltra strü ktü re l deği­
şiklikler de hızla gerçekleşir. Bu erken değişiklikler potansi­
yel geri dönüşlüdür. Ancak, yalnızca 20 -40 dakika sürey­
le devam eden şiddetli iskemi, geri dönüşsüz hasara ve
koagülasyon nekrozuna yol açarak m iyosit ölüm üne neden
o lu r (Bölüm 1). İskemi süresi daha da uzadığında dam ar ze­
delenmesi de ortaya çıkarak m ikrovasküler trom bo za ne­
den olur.
Böylece, m iyokardın kanlanması geri dönüşsüz hasar
gerçekleşmeden önce te k ra r sağlanabilirse, m iyositlerin ö l­
mesi önlenebilir; M İ’de erken tanı ve ardından da, risk al­
tındaki m iyokardı kurtara bilm ek için tro m b o litik tedavi ya
da anjiyoplasti uygulanmasının m antığı/m antıksal gerekçesi
budur. Ancak, daha sonra da anlatıldığı gibi reperfüzyona,
istenmeyen e tkile r de eşlik edebilir. Ayrıca, reperfüzyon
zamanında sağlansa bile iskemi-sonrası m iyokard disfonksi-
yonu, en azından günlerce devam eder. Bunun nedeni, hüc­
re biyokimyasındaki, kon tra ktil olmayan b ir durum la so­
nuçlanan persistan anorm a lliklerd ir (sersem lem iş m iyo­
k a rd ). K ontraktil fonksiyonun kendini b ir süre toparlaya-
maması, geçici ancak geri dönüşlü kalp yetmezliğine yol
açacak derecede ağır olabilir.
M iyokard iskemisi ayrıca; kalbin iskem ik bölgelerinde
olasılıkla e le k trik se l in stabiliteye (irrita b ilite y e ) yol
açarak aritm ilere katkıda bulunabilir. Geniş çaptaki m iyo­
kard hasarı ölüm le sonuçlanan m ekanik yetm ezliğe neden
olabilirse de, m iyokard iskemisi ortam ında ani kardiyak
ölüm daha çok (vakaların % 8 0 -9 0 ’ ında) m iyokard irrita b i-
litesine bağlı ventrikül fibrilasyonu nedeniyledir.
iskem ik m iyositlerdeki geri dönüşsüz zedelenme ilk ön­
ce, endokard-altındaki (subendokardiyal) bölgede meyda­
na gelir (Resim 1 0 -8 ). Bu bölge, epikardiyal damarların ge­
tirdiği kanın en son ulaştığı bölge olması, ayrıca kanın böl­
geye gelişini aksatabilecek yüksek intram ural basınçlara
m aruz kalması nedeniyle iskemiye özellikle duyarlıdır. İske­
mi süresi uzarsa, hücre ölüm ü dalgası kalp kasının diğer
bölgelerine de ilerle r ve infarktüs alanı kesin boyutlarına, 3-
6 saat içerisinde ulaşır. G irişim de bulunulmazsa infarktüs,
m iyokard duvar kalınlığının tam am ında gerçekleşebilir
(tra n sm u ra l in fark tü s). Bu k ritik zaman aralığındaki kli­
nik uygulama, “ risk bölgesindeki” infarktüs boyutlarının
küçük kalmasını sağlayabilir.
İn fa rktü s T ip leri. A k u t M İ’ nin yeri, büyüklüğü ve m o rfo ­
lo jik özellikleri, çok sayıda fa ktö re bağlıdır:
378 BOLUM 10 Kalp

Sol sirkumfleks
koroner arter
Sağ
Sol ön inen koroner
koroner
arter
arter
Koroner arterin akut
olarak tıkanması

Perfüzyon bölgesi
(riskli alan)

Miyokardın enine
kesiti

Tıkalı
koroner
arter

Endokard -

Perfüzyon b ö lg e si— —
(risk altındaki alan) / i

İskemi başlangıcı ikinci saat Yirmi dördüncü saat

Resim 10-8 Miyokard infarktüsünün, koroner arter tıkandıktan sonraki ilerlemesi. Risk bölgesi, perfüzyonu tıkanan damarla sağlanan
transmural miyokard segmentidir (belirtilmiş). Nekroz, iskemi alanının merkezindeki subendokardiyal bölgede başlayarak zamanla, duva­
rı tüm kalınlığıyla tutacak şekilde ilerler. Endokardın hemen altındaki, çok dar bir miyokard alanının, ventrikülden difüzyon yoluyla oksi-
jenlenmesi sayesinde nekroze olmadığına dikkat edin.

• Tıkanan damarın b o yu t ve dağılımı (Resim 1 0 -9 )
• Tıkanmanın gelişme hızı ve süresi
• M iyokardın m etab olik ihtiyaçları (örneğin kan basıncın­
dan ve kalp hızından etkilenen)
• Kollateral kanlamayla beslenen alanın büyüklüğü
Proksimal sol ön inen (L A D ) arterd eki akut tıkanm a, tüm
M İ’ Ierinin % 40 - % 5 0 ’sinin nedenidir ve ne kroz tip ik ola­
rak; sol ven trikül ön duvarında, ve n trikü le r septumun üçte
iki ön bölüm ünde ve kalp apeksinin neredeyse tüm ünde
meydana gelir; aynı damarın daha distalde tıkanmasında ise
ne kroz yalnızca apekste görülebilir. Proksimal sol sirkum f­
leks (LC X ) a rterd eki akut tıkanm a (M İ’ lerinin % 15-20’ sin-
de g ö rü lü r) lateral sol ventrikülün; proksim al sağ k o ro n e r
a rte rin (R C A ) tıkanması ise, Mİ’ lerinin %30-% 4 0 ’ ında gö­
rü lü r ve sağ ventrikülün büyük bölüm ünde nekrozla sonuç­
lanır. Septumun üçte b ir arka bölüm üyle p o ste rio r sol vent­
rikülün perfü zyon u, p o ste rio r inen k o ro n e r a rte rle sağla­
nır. Bu k o ro n e r dam ar ya sağ ko ro n e r arterden (insanların
% 9 0’ ında), ya da sol sirkum fleks arterden çıkar. A rk a inen
arterin çıktığı k o ro n e r dam ar (sağ k o ro n e r veya sirkum f­
leks), septumun üçte b ir arka bölüm ünün perfüzyonunu
sağlar ve geleneksel olarak dom inant dam ar olarak kabul
edilir. Böylece sağ dom inant ka lp te sağ ko ro n e r arterin
tıkanması sol ventrikülde hasara; sol dom inant kalpte ise
sol ana koro ne rin tıkanması genellikle tü m sol ventrikülde
ve septumda nekroza yol açar. K oro ne r tıkanm alar bazen
sol ana k o ro n e r arterd e meydana gelir ve bu lezyon, bu ko­
ron erin çok sayıda m iyokard bölgesini besliyor olması ve ti­
pik olarak ölüm le sonuçlanması nedeniyle “ dul bırakan”
olarak adlandırılır. Tıkanmalar, sol ön inen koronerin diago­
nal veya sirkum fleks arterin marginal dalları gibi sekonder
dallarda da görülebilir. Buna karşılık, k o ro n e r arterlerin mi­
yokard içerisine gönderdikleri penetran dallarda önemli
ateroskleroz veya tro m b o z, seyrektir.
Üç ana k o ro n e r damarın uç a rte r (end-arter) olmaları­
na rağmen bu epikardiyal arterler, koronerler-arası sayısız
anastom ozlarla b irb irle rin e bağlıdır (k o lla te ra l dola­
şım ). Bu anastom ozlar norm alde kapalıdır ama ko ro n e r
 Iskemik Kalp Hastalığı 379

TRANSM URAL İNFARKTÜSLER NON-TRANSM URAL İNFARKTÜSLER

Kanlanmanın tekrar sağlanması

(reperfüzyon) Geçici/kısmî
Sol ön inen tıkanma
bölgesel
dalda kalıcı
subendokardiyal
tıkanma
infarktüs

Posterior

Sol sirkumfleks Sistemik

dalda kalıcı hipotansiyon —►
tıkanma sirkumferansiyel
subendokardiyal
infarktüs

Sağ koroner Küçük,

arterin arka intramural
inen dalında damarlarda
kalıcı tıkanma tıkanma ~
mikroinfarktüsler

Resim 10-9 Miyokard infarktüsünün, perfüzyon azalmasının yeriyle ve tabiatıyla olan ilişkisi. Solda, majör koroner arter tıkanması sonu­
cu meydana gelen transmural infarktüs tipleri. Sağ ventrikül de, sağ ana koroner arterin (gösterilmemiş) tıkanmasına bağlı iskemiden et­
kilenebilir. Sağda, kısmi veya geçici tıkanma (üstte), fikse üç-damar hastalığına eklenen sistemik hipotansiyon (ortada) veya kalp kası için­
deki küçük damarların tıkanması (altta) nedeniyle gelişen infarktüs tipleri.

arterlerd en birinin yavaş yavaş tıkanması kanın, kollateral
kanalları kullanarak yüksek basınçlı bölgeden alçak basınçlı
bölgeye geçmesine olanak tanır. Kollaterallerin bu şekilde,
yavaş yavaş genişlemesi, epikardiyal damarlardan birinin tı­
kanmasına rağmen tıkanan damarın beslediği bölgelerde
yeterli perfüzyon sağlayabilir. M İ’ leri tıkanan damara ve ko-
lateral dolaşımın derecesine göre, aşağıdaki üç tipten biri
olarak gelişebilir.
• T ran sm u ral in fark tü sler, ventrikül duvarının tüm ka­
lınlığıyla nekroze olduğu; epikardiyal damarların k ro n ik
ateroskleroz ve akut tro m b o z kombinasyonu nedeniyle
tıkanmasına bağlı infarktüsierdir. Transm ural M İ’ leri
EKG’de tip ik olara k ST segmentinin yükselmesine neden
olur; R dalgası am plitüdünün kaybıyla b irlikte negatif Q
dalgaları da bulunabilir. Bu infarktüsler, ST segmentinin
yükseldiği in fa rktü sle r “ ST elevated M I” (STEMI) olarak
da bilinir.
• Subendokardiyal in farktü slerd e nekroz, m iyokar-
dın üçte b ir iç bölüm ünde sınırlıdır; bu infarktüslerdeki
EKG’de tip ik olarak, ST segmenti yükselmesi veya Q dal­
gası yoktu r. Subendokardiyal bölge, daha önce de anla­
tıldığı gibi hipoperfüzyona ve hipoksiye en duyarlı kalp
kası bölüm üdür. Bu nedenle de şiddetli ko ro n e r a rte r
hastalığı olanlarda m iyokarda gelen oksijen m iktarının
azalması (hipotansiyon, anemi veya pnöm oni nedeniyle)
ya da oksijen ihtiyacının artması (taşikardide ve hiper­
tansiyonda görüldüğü gibi), subendokardiyal iskemik ha­
sara neden olabilir. Bu tip infarktüs ayrıca, tıkanmaya yol
açan trom büsün, ventrikül duvarı tüm kalınlığıyla n e kro ­
ze olmadan önce erimesi durum unda da gelişebilmekte­
dir.
• M ikro sko pik in fark tü sler, küçük k o ro n e r dam arlar
tıkandığı zaman gö rü lü r ve tanı koydurucu herhangi bir
EKG değişikliğine neden olmayabilir. Vaskülit, kapak ve­
jetasyonlarından kaynaklanan em bolizasyon, m ural
trom busların veya katekolamin düzeylerinin endojen
(örneğin feokrom ositom da veya aşırı streste) ya da ek-
sojen (örneğin kokain kullanımında) nedenlerle yüksel­
mesine bağlı damar spazmları, m ikro sko p ik infarktüsle-
rin nedenleri arasındadır.
M ORFOLOJİ
Transmural (ventrikül kalınlığının en az % 5 0’sini ilgilendi­
ren) infarktüslerin tamamına yakınında, sol ventrikülün
ve/veya inte rven triküle r septumun en az b ir bölümünde
nekroz gelişmiştir. Posterior veya posteroseptal duvardaki
M İ’ lerinin kabaca %15-%30’ u, sağ ventriküle de uzanır. İzo­
le ventrikül infarktüsleri, vakaların yalnızca % 1-% 3’ ünde
m evcuttur. Transmural infarktüslerde bile subendokardiyal
m iyokardın yaklaşık 0 .1 mm kalınlığındaki dar bir bölümü,
oksijeni ve besleyici maddeleri ventrikül lumeninden sağla­
yabilmesi nedeniyle nekrozdan kurtulur.
M İ’nün m akroskopik ve m ikroskopik görünüm ü, hasarın
yaşına bağlıdır. Hasarlı alanlar; koagülasyon nekrozundan,
önce akut, sonra kro n ik inflamasyona ve sonunda fibrozise
giden, ileri derecede karakteristik bir dizi değişiklik geçirir
(Tablo 10-3). Miyokard nekrozunun herhangi b ir önemli re-
jenerasyon geçirmeksizin nedbeleşmesi, kaçınılmaz bir so­
nuçtur; doku kö k hücrelerinin fonksiyonel m iyokard rejene-
rasyonunda kullanılıp kullanılamayacağını araştıran çalışma-
380 B Ö L Ü M 10 Kalp

Tablo 1 0 -3 Miyokard İnfarktüsündeki M orfolojik Özelliklerin Zaman içerisinde Gösterdiği Değişiklikler

İnfarktüs Başlangıcından Elektron Mikroskopisi

Sonra Geçen Süre Makroskopik Ö zellikler Işık M ikroskopisi Bulguları Bulguları
Geri Dönüşlü Zedelenme
0 -1 1/ 2 saat Yok Yok Miyofibrillerin gevşemesi,
glikojen kaybı;
mitokondrilerin şişmesi

Geri Dönüşsüz Zedelenme

0.5-4 saat Yok
4-12 saat Bazen koyu renk beneklenme
12-24 saat Koyu renk beneklenme
1-3 gün Sarı-açık kahverengi infarktüs
merkeziyle birlikte beneklenme
3-7 gün Nekroz alanı kenarlarında
hiperemi; merkezde sarı-açık
kahve rengi yumuşama
7-10 gün Maksimum açık-sarı renk ve
yumuşak, kırmızı-açık kahverengi
kenarlarda çökme
10-14 gün Kırmızı-gri renk alan nekroz
alanı kenarlarında çökme
2 -8 hafta Nekroz alanı kenarlarından
çekirdeğine doğru ilerleyen,
gri-beyaz renkte nedbe
>2 ay Nedbeleşmenin tamamlanması
Genellikle yok; infarktüs alanı kenarlarındaki Sarkolemma bozulması;
fibrillerde değişebilen dalgalanma mitokondrilerde amorf
yoğunluklar
Koagülasyon nekrozunun başlaması; ödem, kanama
Devam eden koagülasyon nekrozu; hücre
çekirdeklerinde piknoz; miyositlerde hipereozinofilik
görünüm; sınırda kasılma bandı nekrozu; nötrofil
infiltrasyonunun başlaması
Hücre çekirdeklerinin ve çizgilenme kaybıyla birlikte
koagülasyon nekrozu; interstisyel nötrofil infiltrasyonu
Ölmekte olan nötrofillerle birlikte ölü fibrillerde
parçalanmanın başlaması; infarktüs alanı kenarlarında
ölü hücrelerin makrofajlar tarafından fagositozu
Ölü hücrelerin fagositozu; nekroz alanı kenarlarında
erken fibrovasküler granülasyon
Yeni kan damarları ve kollajen birikimiyle birlikte
granülasyonun tamamlanması
Sellülarite azalmasıyla birlikte kollajen birikiminin
artması
Yoğun nedbe dokusu

lar yapılmaktadır, ancak şimdiye kadar bunların hiçbiri mey­ N e kro z alanının yerini gittikçe artan granülasyon dokusu
ve verm em iştir. (M İ’den 1-2 hafta sonra en belirgindir) alır. Bu granülasyon
Ç ok yeni M İ’ lerinde tanı, özellikle birkaç saat içerisinde dokusu, yoğun kollajen nedbenin oluşacağı ön-iskeleti hazır­
ölüm gerçekleştiğinde, zordur. Başlangıçtan sonra 12 sa­ lar. Nedbeleşme, vakaların büyük bölümünde altıncı hafta
atten daha kısa b ir süre geçmiş olan Mİ’ ler, m akros- sonunda iyice ilerlem iştir ama onarımın etkili olma derecesi,
ko p ik bulgu v erm ez. Ancak infarktüs başlangıcından son­ başlangıçtaki infarktüs lezyonunun boyutlarına bağlıdır. İyi­
ra 3 saat ve daha fazla süre geçmişse lezyon, kalp kası bir leşme, inflamatuar hücre göçünü ve nekroz alanı kenarların-
laktat dehidrojenaz substratı olan trifeniltetrazolyum k lo rü r
gibi vital boyalarla boyanarak, gö rün ür hale getirilebilir. Bu
enzim iskemik ne kroz alanlarında, zedelenen hücreden dı­
şarı sızdığı için azaldığından söz konusu boya kullanıldığında
infarktüs alanı boyanmaz (soluk re n kte d ir) ama eski nedbe-
ler, beyaz ve parlak gözükür (Resim 1 0 -1 0 ). Başlangıçtan
1 2-2 4 saat geçtikten sonra in fa rk tü s, n ek ro z alanın­
da sıkışıp ka lan , durgun kan nedeniyle, kırm ızım sı
mavi ren kte fa rk edilebilir. Daha sonra infarktüsler yu­
muşak, sarı-açık kahverengi alanlar olarak, gittikçe daha net
görülm eye başlar; 10-14 günde nekroz alanının kenarında,
ileri derecede vasküler olması nedeniyle hiperem ik granü-
lasyon dokusu görülür. N ekroze olan doku daha sonraki
haftalarda fîb rö z b ir nedbeye değişir.
Birbirini izleyen karakteristik değişiklikler, m ikroskopik
görünüm de de gerçekleşir (Tablo 1 0 -3 ve Resim 10 -11 ).
Koagülasyon nekrozunun tip ik özellikleri (Bölüm 1) infark-
tüsün 4-12 saatinde g ö rülebilir hale gelir. N e kroz alanının
kenarlarında “ dalgalı fîb rille r” de bulunabilir; bu görünüm ,
kasılamayan ölü fibrille rin gerilmesini ve buruşmasını yansı­ Resim 10-10 Posterolateral sol ventriküldeki, trifeniltetrazolyum
tır. Subletal iskemi, m iyositlerde vakuolleşm e de başlata­ klorür ile boyanmayan bölge olarak gözüken, akut miyokard infark-
bilir; bu m iyositler canlıdır ama çoğu zaman iyi kasılamaz. tüsü (ok); dokunun söz konusu boyayla boyanmama nedeni, hücre
N e k ro tik kalp kasında akut inflamasyon gelişir (tip ik ola­ ölümünü izleyen enzim sızıntısıdır. Önde, eski bir infarktüse ait ned­
rak M İ’den 1-3 gün sonra iyice belli olu r); bunu b ir m akro- benin (ok başı) görüldüğüne dikkat edin, infarktüs alanının sağ kena­
faj, dalgasının n e kro tik miyositleri ve n ö tro fil parçalarını o r­ rındaki miyokard kanaması (yıldız), bu hastadaki akut ölümün nede­
tadan kaldırması (5-10 gün sonra en üst düzeye ulaşır) izler. nini yansıtan ventrikül rüptürü sonucunda meydana gelmiştir (bu
piyeste posterior duvar, üst tarafta yer almaktadır).
 İskemik Kalp Hastalığı 381

Resim 10-11 M i/okard infarktüsü ve onarımının mikroskopik özellikleri A , Bir-günlük-infarktüste, komşu normal liflerle (sağda) karşılaş­
tırıldığında dalgalı görünüm veren liflerle birlikte koagülasyon nekrozu. N ekrotik hücreler birbirinden, aralarındaki ödem sıvısıyla ayrılmış­
tır. B, 2-3 günlük infarktüste, nekroz alanındaki yoğun nötrofîl infiltrasyonu. C, N ekrotik miyositlerin neredeyse tamamı, fagositik mak-
rofajlar tarafından ortadan kaldırılmıştır (7.-10. gün). D, Gevşek bağ dokusuyla ve bol miktarda kılcal damarla karakterize granülasyon
dokusu. E, Yoğun bir kollajen nedbe şeklindeki, iyileşmiş miyokard infarktüsü. Geriye kalmış olan, az sayıda kardiyak miyosit vardır. D ve
E kollajeni maviye boyayan Masson trikrom boyasıyla boyanmış preparat.

dan içeriye doğru yeni damarların oluşmasını gerektirir.
N e kro z alanı böylece, kenarlarından başlayıp merkezine
doğru iyileşir ve büyük b ir infarktüs alanı, küçük olanlar ka­
dar tam ya da çabuk iyileşemeyebilir. Mİ tamamen iyileşti­
ğinde, infarktüs başlangıcından sonra geçen süreyi belirleye­
bilm ek olanaksızdır; ister 8 haftalık ister 1 0 yıllık olsun, fib-
rö z skarların görünüm ü aynıdır.
İnfarktüsün Reperfüzyon ile Değişimi
Akut Mİ'deki tedavinin amacı, maksimum miktarda is­
kemik kalp kası dokusunu kurtarabilmektir; bu amaca
doku perfüzyonunun, mümkün olan çabuklukta tekrar
sağlanması ile ulaşılır (bu nedenle "vakit, miyokarddır").
Bu reperfüzyon trombolizle (trombus, doku plazminojen
aktivatörleriyle eritilerek), anjiyoplastiyle ya da koroner
baypas grefti kullanılarak sağlanabilir. Henüz canlı, an­
cak risk altındaki miyokard dokusunun korunması hem
kısa, hem uzun dönemdeki prognozu olumlu etkiler ama
reperfüzyon, ne yazık ki tamamen masum bir çare ol­
maktan uzaktır. Gerçekten de iskemik dokulara yeniden
kan gitmesinin sağlanması (reperfüzyon), reperfüzyon ha­
şan olarak adlandırılan ve gerçekleşmesi, gerçekleşme­
miş olmasından daha fazla lokal zarar verebilen bir uygu­
lamadır. Reperfüzyon hasarına katkısı olan faktörler: 1)
mitokondri disfonksiyonu: iskemi, mitokondri membra-
nınm geçirgenliğini değiştirerek proteinlerin, mitokond-
riye girmesine olanak sağlar. Proteinlerin mitokondri içe­
risine girmesi, bu organelin şişmesine ve dış membranı-
nın yırtılmasına yol açar; mitokondri içeriğinin bu şekil­
de organel dışına çıkması, apoptozu teşvik eden bir geliş­
medir; 2 ) miyositlerin hiperkontraktürü: iskemi sırasın­
da, kalsiyum döngüsünün bozulması ve sarkollemma ha­
sarı nedeniyle hücredeki kalsiyum düzeyi yükselir. Miyo­
sit içerisindeki yüksek düzeyde kalsiyum, bu hücrelerin
denetimsiz ve aşırı kasılmalarına yol açarak hücre iskele­
tinin zarar görmesine ve hücre ölümüne neden olur; 3)
Superoksit anyonu (-02), hidrojen peroksit (H2 0 2), hi-
pokloröz asit (HOCİ), nitrik oksit türevi peroksinitrit ve
hidroksil radikalleri (’OH); reperfüzyonu izleyen dakika­
lar içinde üretilerek membran proteinlerini ve fosfolipid-
leri değiştirip miyositlere zarar verir; 4) Lökositlerin kü­
melenmesi, mikro-damarları tıkayarak lokal kanlanma­
nın gerçekleşmemesine ("no-reflow" fenomeni), katkıda
bulunabilir. Dahası lökositlerden, hücre ölümüne neden
olan proteazlar ve elastazlar serbest kalır; 5) Trombosit ve
kompleman aktivasyonu da, mikro-damarlardaki hasara
katkıda bulunur. Kompleman aktivasyonunun endotele
zarar vererek, no-reflow fenomeninde rol oynadığı düşü­
nülmektedir.
382 BÖLÜM 10 Kalp

Resim 10-12 Perfüzyonun yeniden sağlandığı (reperfüze) miyokard infarktüsü. Â , Trifenil tetrazolyum klorür ile boyanan, enine kalp
kesitinde; hasar gören damarlardan kaynaklanan kanama nedeniyle hemorajik gözüken, büyük bir ön duvar infarktüsü. Arka duvar, fotoğ­
rafın yukarısıdır. B, Mikroskopik olarak kanama ve miyofibrilleri çaprazlamasına geçen çizgiler şeklindeki, hipereozinofilik kasılma bantları
(ok).

Akut Mİ durumunda reperfüzyona uğramış miyokar- çok büyük bir bölümünden, ölümcül (letal) aritmiler so­
dın tipik görünümü, Resim 10-12'de gösterilmektedir. rumludur.
Bu tip infarktüsler, damar zedelenmesi ve sızdırması so­ Mİ'deki laboratuar değerlendirmeleri, zedelenen hasarlı
nucunda tipik olarak hemorajiktir. Reperfüzyona maruz miyokard hücrelerinin hasarlı hücre membranlarmdan
kalan, geri dönüşsüz şekilde zedelenmiş olan miyositler- sızarak dolaşıma katılan makromoleküllerin kan düzey­
de, kasılma bandı nekrozu görülür; bu patolojik süreçte, hi- lerinin ölçülmesine dayanır (Resim 10-13); miyoglobin,
perkonsantre sarkomerlerden oluşan, yoğun eozinofilik kardiyak troponinler T ve I (TnT, Tnl), kreatin kinaz (CK)
bantlar, plazma membranlarmdan içeriye giren kalsiyu­ (özellikle kalp kasındaki izoformu, CK-MB) ve laktat de-
mun aktin-miyozin etkileşimlerini artırmasıyla meydana hidrojenaz, bu moleküllerdendir. Troponinler ve CK-MB,
gelir. Sarkomerler, ATP mevcut olmadığından gevşeye- miyokard hasarını yansıtmak açısından yüksek spesifite-
mez ve ölüm öncesinde tetanik bir duruma girer. Böylece ye ve duyarlılığa sahiptir.
reperfüzyon geri dönüşlü olarak zedelenen hücreleri kurtara­ • CK-MB, yalnızca kalbe-özgü troponinlerin (aşağıya ba­
bilirken, geri dönüşsüz olarak zedelenmiş hücrelerin morfolo­ kınız) ardından gelmek üzere miyokard zedelenmesi­
jisini değiştirir. nin değerli bir göstergesi olmaya devam etmektedir.
Total CK aktivitesi, beyinde, kalp kasında ve iskelet
K linik Ö ze llikle r kasındaki farklı kreatin kinaz izoformları nedeniyle,
Şiddetli, sternum altında hissedilerek boyuna, çeneye, kalp kası zedelenmesini göstermek bakımından güve-
epigastriuma veya sol kola yayılabilen ezici bir ağrı (veya
basınç), klasik Mİ'nün habercisidir. Bu ağrı, angina pek-
toristekinin aksine tipik olarak dakikalarca/saatlerce de­
vam eder ve nitrogliserinle ya da istirahatle geçmez. An­
cak Mİ, hastaların hiç de küçüksenmeyecek bir bölümün­
de (%10-15'inde) atipik belirtiler ve semptomlar verir, hat­
ta hiç semptom vermeyebilir. Bu gibi "sessiz" infarktüsler
altta yatan diabetes mellitusu bulunan (ağrının, otonom
nöropati nedeniyle algılanamayabileceği) ve ileri yaştaki
hastalarda özellikle sık görülür.
Hastanın nabzı genellikle hızlı ve zayıftır; hastada ço­
ğu zaman, özellikle arka duvar infarktüslerinde olmak
üzere bulantı ve terleme görülebilir. Dispne sık görülür ve
miyokard kontraktilitesinin bozulması ve mitral kapak
apareyinin disfonksiyonu nedeniyle gelişen akut akciğer
konjesyonu ve ödemiyle açıklanabilir. Sol ventrikülün
%40'tan fazlasının nekroze olduğu şiddetli enfarktüsler­
de, kardiyojenik şok gelişir.
Q dalgalarının belirmesi, ayrıca miyokard repolarizas-
yonundaki anormallikleri temsil eden ST segmenti deği­
şiklikleri ve T dalgalarının ters dönmesi gibi elektrokardi-
yografik anormallikler, Mİ tanısında önemlidir. İskemik
kalp kasındaki ve iletim sistemindeki elektriksel anor­ Resfm 10-13 Miyokard infarktüsü yaşının ve büyüklüğünün hesap­
malliklerle sık karşılaşılır; aslında hastanın hastaneye lanmasında, farklı zamanlarda yapılan troponin I ve CK-MB (miyo­
ulaştırılamadan ölmesiyle sonuçlanan Mİ ölümlerinin kard kreatin kinazı) düzeyi ölçümlerinin sonuçları kullanılabilir.
 Iskemik Kalp Hastalığı 383

nilir olmaktan uzaktır. Oysa CK-MB izoformu; iskelet
kasında düşük düzeylerde olması ve öncelikle kalp ka­
sından kaynaklanması nedeniyle, kalp kası hasarının
daha spesifik bir göstergesidir. CK-MB aktivitesi
Mİ'nün ilk 2-4 saati içerisinde yükselmeye başlar, 24-
48 saatte en yüksek düzeylerine ulaşır ve yaklaşık 72
saat içerisinde normale döner.
• Tnl ve TnT normal olarak dolaşımda yoktur ama bun­
ların her ikisini de akut Mİ'nü izleyen 2-4 saat içerisin­
de kanda ölçmek mümkündür. Troponin düzeyleri 48.
saatte en yüksek değerlerine ulaşır ve 7-10 gün boyun­
ca yüksek değerlerde kalır. Kardiyak troponinler ve
CK-MB Mİ'nün erken aşamalarında eşdeğer duyarlılı­
ğa sahip göstergelerdir ama troponin düzeylerinin
yaklaşık 1 0 gün boyunca yüksek değerlerde kalması
akut Mİ tanısının, CK-MB düzeyleri normale döndük­
ten sonra da konulmasına olanak verir. Reperfüzyon
gerçekleşirse, her iki göstergenin en yüksek düzeyleri­
ne, nekrotik dokudan daha hızlı uzaklaştırılmaları ne­
deniyle, daha erken ulaşıln.
Miyokard İnfarktüsünün Sonuçları ve
Komplikasyonları
Hastaların akut Mİ'nden sonraki prognozunun iyileştiril­
mesinde, olağanüstü ilerlemeler kaydedilmiştir; Mİ'leri-
nin hastanedeki genel ölüm oram, yaklaşık %7'dir. Hastane
dışındaki mortalite ise ne yazık ki, önemli ölçüde daha
yüksektir: ST elevasyonlu MİTerinde (STEMI) her üç has­
tadan biri, semptomların başlamasını izleyen ilk saat içe­
risinde, tıbbî yardım alamadan önce ve genellikle aritmi
nedeniyle ölmektedir. Bu istatistikler koroner arter hasta­
lığının, sınırlı hastane olanaklarına sahip, az gelişmiş
olan ülkelerdeki yükselmekte olan oranının, daha çok
kaygı yaratmasına neden olmaktadır.
Akut Mİ'nden Mİ'nden sonra her 4 hastadan birinde,
aşağıdaki komplikasyonlardan biri veya daha fazlası ge­
lişmektedir (Resim 10-14):
• Kontraktil disfonksiyon. Mİ'leri genel olarak sol ventri-
külün pompa fonksiyonunu, meydana gelen hasarın
hacmiyle ters orantılı olarak azaltır. Mİ gelişen hastala­
rın neredeyse tümünde; kendisini hipotansiyonla, pul-
moner konjesyonla ve akciğer ödemiyle belli eden, şu
ya da bu derecede sol ventrikül yetmezliği ortaya çı­
kar. Şiddetli "pompa yetmezliği" (kardiyojenik şok),
transmural Mİ'nden sonra hastaİarm yaklaşık %10'un­
da görülür ve tipik olarak, sol ventrikülün en az
%40'mı ilgilendiren kalp kası hasarına eşlik eder.
® Papiller kas disfonksiyonu. Mİ'den sonra seyrek olarak
yırtılmalarına rağmen papiller kaslarda çoğu zaman
fonksiyon bozukluğu gelişir ve söz konusu kaslar, is-
kemi sonucu iyi kasdamayarak infarktüs sonrası mit­
ral kapak yetersizliğine yol açar. Çok daha sonra, pa-

Resim 10-14 Miyokard infarktüsünün komplikasyonları. A -C , Kalp yırtılması (rüptürü). A , ön serbest duvar yırtılması (ok). B, Vent-
riküler septal yırtılma (ok). C , Papiller kas yırtılması. D, A kut bir infarktüs alanının üzerini örten kanamalı, pürtüklü bir yüzeyle birlikte fib-
rinli perikardit. E, Miyokard duvarının gerilmesi, incelmesi (ok) ve mural trombus ile birlikte yakın zamanlarda genişlemiş olan, anteroapikal
bir infarktüs. F, Büyük, apikal sol ventrikül anevrizması (ok).
(A - E , Reproduced by permission from Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Correlations and Basic Principles, Philadelphia, W B Saun­
ders, 1989'un: F, Courtesy o f William D. Edwards, M D , M a y o Clinic, Rochester, Minnesota., USA'in izniyle tıpkıbasım).
384 B Ö L Ü M 10 Kalp
piller kas fibrozisi ve kısalması ya da ventrikülün bir
bütün olarak genişlemesi de, mitral yapak yetersizliği­
ne neden olabilir.
• Sağ ventrikül infarktüsü. İzole sağ ventrikül infarktüsü-
nün, Mİ gelişen hastaların yalnızca %1-3'ünde gelişme­
sine rağmen bu ventrikül, septum veya sol ventrikül in-
farktüslerinde sıklıkla zedelenir. Her iki durumda da
sık karşımıza çıkan sağ kalp yetmezliği, venöz dolaşım­
da göllenmeye ve sistemik hipotansiyona yol açar.
• Miyokard rüptürü. Kalp kası, infarktüslerin yalnızca
%1-5'inde yırtılır ama gerçekleştiğinde, çoğu zaman
ölümle sonuçlanır. Sol ventrikül serbest duvarındaki
yırtılma, en sık görülen rüptür tipidir ve genellikle, hız­
la ölüme götüren hemoperikadla ve kalp tamponadıyla
sonuçlanır (Resim 10-14, A). Ventriküler septum yırtıl­
maları soldan-sağa şant nedeni olan ventriküler septal
defekte (Resim 10-14, B) ve papiller kas yırtılmaları
şiddetli mitral kapak yetersizliğine (Resim 10-14, C)
yol açar. Rüptür en çok, infarktüsü izleyen 3.-7. gün
aralığında—iyileşme sürecinin, kalp kasındaki bağ do­
kusu erimesinin en üst düzeyde olduğu; nekroz alanı­
nın büyük bölümünün yumuşak, gevrek granülasyon
dokusuna dönüştüğü zamanda gerçekleşir. Hasta yaşı­
nın 60'dan büyük olması, anterior veya lateral duvar
infarktüsleri, hastanın kadın olması, sol ventrikül hi-
pertrofisinin mevcut olmaması ve ilk Mİ (daha önceki
Mİ'lerine eşlik eden nedbe dokusu, kalp kasının yırtıl­
ma riskini azaltır): serbest duvar yırtılmalarının eşlik
edebildiği risk faktörlerindendir.
® Aritmiler. Mİ'leri, ani ölümün eşlik edebildiği miyokard ir-
ritabilitesine ve iletim bozukluklarına yol açar. Hastaların
%90 kadarında şu veya bu şekilde ritim bozukluğu or­
taya çıkar; bu komplikasyonun, ST segmentinin yük­
seldiği infarktüslerdeki (STEMI) insidansı, yükselmedi­
ği infarktüslerdekinden (non-STEMI) daha yüksektir.
Asistol dahil değişik derecelerdeki aritmiler, bradikar-
di, supraventriküler taşiaritmiler, ventriküler prematü­
re kontraksiyonlar ve ventriküler fibrilasyon, MI'ne eş­
lik edebilen aritmiler arasında sayılabilir. Ventriküler
fibrilasyon gibi ciddi aritmi riski, en fazla ilk saat içeri­
sindedir ve daha sonra azalır.
• Perikardit. Transmural Mİ'leri; miyokard inflamasyonu-
nun epikardiyal belirtisi kimliğini taşıyan, fibrinohe-
morajik endokardite neden olabilir (Resim 10-14, D).
Ön taraftaki göğüs ağrısının ve perikarddaki sürtünme
sesinin habercileri oldukları perikardit tipik olarak, in-
farktüsten 2-3 gün sonra gelişir ve sonraki birkaç gün
içerisinde kendiliğinden düzelir. Yaygın infarktüsler ve
şiddetli perikard inflamasyonu bazen, yüksek hacimli
efüzyonlara yol açabilir ya da sonunda konstriktif lez-
yonlara dönüşecek olan, yoğun yapışıklıklar oluştur­
mak üzere organize olabilir.
• Odacık genişlemesi. Nekrotik kas dokusunun zayıflama­
sı nedeniyle, infarktüs bölgesinde, özellikle de antero-
septal infarktüs bölgelerinde kalp kası orantısız olarak
gerilebilir, incelebilir ve nekroz bölgesinin genişlemesi­
ne neden olabilir.
® Mural trombus. Hangisi olursa olsun, miyokard infark-
tüslerinde kalp kası kontraktilitesinin staza yol açacak
şekilde zayıflamasıyla birlikte trombojen bir yüzey
oluşturan endokard hasarı, mural trombus gelişmesine
yol açabilir (Resim 10-14, E) ve sonunda, sol tarafta
tromboembolizm yapabilir.
• Ventrikül anevrizması. Geç dönemde ortaya çıkan bir
komplikasyon olarak ventrikül anevrizmaları en çok;
nedbe dokusundan ince bir duvar oluşmasıyla iyileşen,
büyük, transmural, anteroseptal infarktüs sonucudur
(Resim 10-14, F). Ventrikül anevrizmaları sıklıkla mural
trombus oluşmasına, kalp yetmezliğine ve aritmilere
neden olabilirse de, yırtılmayan lezyonlardır.
• İlerleyici, geç dönem kalp yetmezliği. Daha ileride, "kro­
nik İKH" olarak anlatılmaktadır.
Mİ'nden sonraki komplikasyonların gelişme riski ve prog-
noz; infarktüsün boyutlarına, yerine ve tipine (subendo-
kardiyal veya intramural) göre şekillenir. Büyük transmu­
ral infarktüslerdeki lcardiyojenik şok, aritmi ve geç dö­
nemde KKY olasılığı, bu nedenle daha fazladır ve anteri­
or transmural Mİ gelişen hastalardaki serbest duvar yırtıl­
ma, genişleme, mural trombus oluşma ve anevrizma mey­
dana gelme riski, yine aynı nedenle en yüksektir. Oysa
posterior transmural infarktüslerde komplikasyon olarak
ciddi ileti blokları, sağ ventrikül tutulumu veya beraberce
her ikisinin birden görülme olasılığı daha güçlüdür; bu
bölgede akut olarak gelişebilecek VSD'lerin tedavisi daha
zordur. Genel olarak; anterior infarktüslerin klinik seyri,
posterior infarktüslerdekinden çok daha olumsuzdur. Su-
bendokardiyal infarktüslerde, endotel yüzeyinde trom-
buslar oluşabilirse de; perikardit, rüptür ve anevrizmalar
seyrektir.
MI'nden sonra, daha önce sözü edilen nedbeleşmenin
yanı sıra, canlılığını korumuş olan kalp kası da, kontrak-
til kitle kaybını telafi etme girişimlerinde bulunur. İnfark-
tüsten etkilenmemiş bölgelerde hipertrofi ve dilatasyon
meydana gelir; nekroze bölgelerin nedbeleşmesiyle ve in­
celmesiyle birlikte tüm bu değişiklikler, ventrikülün yeni­
den biçimlenmesi yapılanması (remodeling) olarak adlandırı­
lır. Nekroze olmamış miyokardm başlangıçtaki, kompan-
sasyon amaçlı hipertrofisi, hemodinamik açıdan faydalı­
dır. Ancak, yeniden biçimlenmenin uyum sağlayan etkisi,
sorunları tamamen çözemeyebilir ve ventrikül fonksiyo­
nu, dilatasyon ve ventrikülde anevrizma oluşumu gerçek­
leştiğinde azalabilir.
Miyokard infarktüsünden sonra uzun dönemdeki
prognoz; en önemlileri sol ventrikül fonksiyonu, kalan
canlı kalp kasının perfüzyonunu sağlayan damarlardaki
ateroskleroza bağlı daralmanın derecesi olmak üzere, bir­
çok faktöre bağlıdır. İlk yıl içerisindeki genel mortalite
oranı, hasta hastaneye ulaşamadan gerçekleşen ölümler
dahil %30 dolayındadır. Bundan sonraki yıllık mortalite,
%3-%4'tür.
Kronik İskemik Kalp Hastalığı
Iskemik kardiyomiyopati olarak da adlandırılan kronik is­
kemik kalp hastalığı (İKH) temelde, iskemik myokard ha­
sarına sekonder gelişen, ilerleyici kalp yetmezliğidir. Has­
taların tamamına yakınının anamnezinde, Mİ vardır. Bu
ortamda kronik İKH; kalan canlı kalp kasının kompan-
sasyon mekanizmaları (örneğin hipertrofi) başarılı olma­
maya başladığında görülür. Diğer vakalarda obstrüktif
KAH, beraberinde açıkça infarktüs mevcut olmadan yay­
gın miyokard disfonksiyonuna neden olabilir.
( 2 ) M ORFOLOJİ
K ro n ik İK H ’ nda tip ik olarak; çoğu zaman daha önceki, iyi­
leşmiş infarktüslerin gri-beyaz renkte seçilen nedbe alanla­
rıyla b irlik te sol v en trik ü l d ilatasyonu ve hipertrofisi
vardır. K oro ne r a rterlerd e değişmez b ir bulgu olarak, o rta -
ileri derecede ko ro n e r ateroskleroz vardır, bu damarların
bazıları tamamen tıkalı olabilir. Endokardda genellikle yer
ye r fib rö z kalınlaşma ve m ural trom bu sla r mevcut olabilir.
M iyokard hipertrofisi, yaygın subendokardiyal m iyosit va-
kuolleşmesi ve önceki infarktüslerden kalan fibrozis; bu
hastalığın m ikro skopik bulgularındandır.

K lin ik Ö z e llik le r
Kimi zaman yeni angina ataklarının veya infarktüslerin
eşlik ettiği, ilerleyici, şiddetli kalp yetmezliği, İKH'nm
ayırt edici özelliğidir. Bu hastalıktaki morbidite ve morta-
liteden hemen her zaman için aritmiler, KKY ve araya gi­
ren Mİ'leri sorumludur.
Kardiyak Kök Hücreler
İKH'ndaki ciddi morbidite nedeniyle, hasarlı kalp kasının
yerini almak üzere kardiyak kök hücrelerin kullanılma
olasılığının araştırılması, fazlasıyla ilgi çeken bir konudur.
Kalp rejenerasyonunun metazoonlarda (semender ve zeb­
ra balığı) mümkün olduğu bilinmekteyse de, evrim düzeyi
yüksek hayvanlardaki kalp kasının klasik olarak; replikas-
yon potansiyeline sahip olmayan, postmitotik bir hücre
popülasyonu olduğu kabul edilir. Ancak memeli, kalbini
yeniden oluşturabilme yeteneğine sahip, kemik iliğinden
kaynaklanan prekürsörlerin-ve aynı zamanda miyokard
içerisinde yerleşmiş küçük bir sessiz kök hücre popülasyo-
nunun-mevcut olduğunu işaret eden kanıtların sayısı, git­
tikçe artmaktadır. Bu hücrelerin ayırt edici özelliği yüzey­
lerindeki, izole edilerek saflaştırılmalarına olanak veren
bir gösterge (marker) kümesi ekspresyonudur. Kalpteki bu
kök hücreler kendi kendilerini yenilemelerinin yanı sıra,
kalp kasındaki tüm hücre tiplerini oluşturabilmektedir.
Diğer tüm doku kök hücreleri gibi, kardiyak kök hücreler
de son derece seyrektir. Bu hücrelerin intrensek proliferas-
yon hızı, en fazla yenidoğanlarda olmak ve yaş ilerledikçe
daha da azalmak üzere yavaştır. MI'ne sahne olan kalpler­
de nekroz bölgesinin yeniden önemli bir fonksiyon kazan­
ması açıkça olanaksız olduğundan, kök hücre ve türevleri­
nin sayısı, miyokard zedelenmesinden veya hipertrofisin-
den sonra, sınırlı da olsa artmaktadır. Yine de, bu hücrele­
rin in vivo çoğalmasının uyarılabilme potansiyeli miyokar-
dm, akut Mİ'nde veya kronik İKH'nda yeniden kazanıl­
masını sağlayabilme olasılığı nedeniyle ilgilenilen bir araş­
tırma konusudur. Bu hücrelerin vücut dışında çoğaltılarak
MI'nden sonra hastalara verilmesi, yoğun çabayla araştırı­
lan diğer bir konudur. Ne yazık ki, bugüne kadar elde edi­
len sonuçlar, heyecan verici olmaktan uzaktır. İmplante
edilen kök hücreler kardiyomiyosit yönünde bir miktar
farklılaşmaktaysa da bu faydanın süresi sınırlıdır ve söz
konusu hücreler, kasılma gücünün tekrar elde edilmesine
önemli bir katkı yapmamaktadır; dahası bunların, kona­
ğın kalbindeki iletim sistemiyle atipik olarak bütünleştiril­
mesi, kendi başına hareket eden (otonom) aritmi odakla­
rının oluşturulma riskini de beraberinde getirmektedir.
O Ö Z E T ___________ _________________________
İskemik Kalp Hastalığı
• Kalpteki iskemi, vakaların çok büyük bölümünde koroner
arter aterosklerozu nedeniyledir; vazospazm, vaskülit ve
embolizm, bu iskemiye daha seyrek olarak yol açar.
• Kalpteki iskemi, koronerlerle sağlanan kanın taşıdıkları ih­
tiyaç maddeleriyle, miyokardın bu maddelere duyduğu ih­
tiyaç arasındaki uyumsuzluğun sonucudur ve kendisini,
farklı, ancak birbirleriyle örtüşen sendromlar şeklinde
gösterir:
° A n gin a p e k to r is eforla gelen ve perfüzyon yetersizliğine
bağlı olan ağrıdır. Tipik nedeni, koroner lumenin
>%70’ini tıkayan fikse (“ k ritik ” ) stenoza yol açan ate-
rosklerozdur.
Aritm iler 385
° A n sta b il an gina, ateroskleroz plağında trom bosit agre-
gasyonunu tetikleyen küçük bir yırtılma ya da çatlağın,
vazokonstriksiyonun ve her zaman tıkanma yapması
gerekmeyen mural bir trombusun sonucudur.
0 A k u t m iy o k a rd in fa rk tü sü tipik olarak ateroskleroz pla­
ğının destabilizasyonunu izleyen akut trombozun sonu­
cudur. Bu destabilizasyonun büyük bölümü, daha önce
kritik stenoza yol açmamış olan plaklarda görülür.
° A n i k a rd iy a k ölüm tipik olarak, önemli bir akut miyo­
kard hasarı meydana gelmeksizin gelişen, öldürücü bir
aritmiye bağlıdır.
° İs k e m ik k a rd iy o m iy o p a ti, ya daha önceki infarktüs (in­
farktüslerin) ya da kronik iskeminin neden olduğu iske­
mik hasara bağlıdır.
• Miyokard iskemisi miyosit fonksiyonu kaybına 1-2 dakika
içerisinde, nekroza ise yalnızca 20-40 dakika sonra neden
olur. Mİ’nde tanı; semptomlar, EKG değişiklikleri, ayrıca
serumdaki CK-MB ve troponinlerin düzeyindeki değişik­
likler temel alınarak konur. İnfarktüsün makroskopik ve
histolojik değişikliklerinin gelişmesi için, başlangıçtan itiba­
ren saatler veya günler geçmesi gerekir.
• infarktüsün seyri, tromboliz veya stent takılması gibi, risk
altındaki kalp kası bölgelerini kurtaran, ancak reperfüz-
yonla bağlantılı hasara da yol açabilen terapötik girişimler­
le değiştirilebilir.
• Ventrikül yırtılması (rüptür), papiller kas yırtılması, anev­
rizma oluşması, mural trombus, aritmi, perikardit ve
KKY; Mİ’nü izleyebilen komplikasyonlardandır.
ARİTMİLER
Pek iyi bilindiği gibi kalpte, kalp kasılmalarının hızını ve
ritmini düzenleyen uyarıcı ve kalbin normal fonksiyon
görebilmesi için kesinlikle gereken (eksitatör) miyositlerin
yer aldığı, özelleşmiş bir iletim sistemi vardır. Bu sistem
doğrudan sinirsel impluslardan (ör. vagal stimülasyon),
adrenerjik ilaçlardan (ör. epinefrin [adrenalin]), hipoksi-
den ve potasyum konsantrasyonlarından (hiperkalemi
sinyal iletimini tamamen durdurabilir) etkilenir. Kalpteki
ileti sisteminin bileşenleri: (1) Sağ atrial apendiksle vena
cava superiorun buluştuğu kavşakta yer alan sinoatrial
(SA) düğüm (uyarı merkezi [pacemaker]), (2) sağatriumda,
atrial septum boyunca yer alan atrioventriküler (AV) dü­
ğüm, (3) sağ atriumu ventriküler septuma bağlayan His de­
meti ve (4) bunun, uzandıkları ventrikülleri uyaran sağ ve
sol dallarıdır.
Kalp kasındaki ileti anormallikleri uzun süreli veya
sporadik (paroksismal) olabilir. Atipik (aberant) ritimler
iletim sisteminin, sinoatrial düğümden tek bir miyosite
kadar değişen, çeşitli düzeylerinden kaynaklanabilir;
bunlara tipik olarak, atriumdan (supraventrikiiler) ve vent­
rikül miyokardmdan başlayanlar (ventriküler) adı verilir.
Aritmiler kendilerini taşikardiyle (kalp hızının artması),
bradikardiyle (kalp hızının azalması), ventrikülün normal
kasıldığı düzensiz bir ritimle, ventriküllerin fonksiyon gö­
remeden kasıldığı, kaotik depolarizasyonla (ventriküler fib-
rilasyon) veya elektriksel aktivitenin hiç olmamasıyla
(asistoli) belli edebilir. Hastalar ritim bozukluğunun far­
kında olmayabilir ya da kalbin adeta koştururcasma attı­
ğını veya palpitasyonları hissedebilir; kalp dakika hacmi­
nin uzun süreli aritmi nedeniyle yetersiz kalması sersem­
leme hissine (hastanın neredeyse bayılmasına), bilinç kay­
bına (senkop) veya ani kardiyak ölüme (daha sonra anlatıl­
maktadır) neden olabilir.
386 BÖLÜM 10 Kalp

Oluşturduğu doğrudan hasar veya kalp odacıklarının

dilatasyonu ve bunu izleyen iletim sistemindeki değişik­
likler nedeniyle, iskemik hasar, ritim bozukluklarının en sık
karşılaşılan nedenidir.
Aritminin kalıtsal nedenlerine, çok daha az rastlanır.
Bunlar, kalp kası hücrelerinin depolarizasyon ve repolari-
zasyonunu düzenleyen çeşitli iyon kanallarını düzenle­
yen genlerdeki mutasyonlar nedeniyle meydana gelir. Bu
gibi kanalopatiler, ölümcül aritmilerin önemli (ama neyse
ki seyrektir) nedenleridir; yine de aşağıda anlatılan bazı
ani kardiyak ölümlerin de arka planında bunlar yer alır.

Ani Kardiyak Ölüm

Daha çok ani ölüm olarak da adlandırılan ani kardiyak

ölüm (AKÖ) tipik olarak; semptom veren veya vermeyen
yapısal kalp hastalığı olan bireylerdeki, uzun süreli vent-
riküler aritmilere bağlıdır. Yalnızca ABD'de her yıl 300
000-400 000 kişi AKÖ nedeniyle kaybedilmektedir. Ko­
roner arter hastalığı, bu ölümlerin önde gelen (%80-
%90'mdan sorumlu olan) nedenidir; AKÖ ne yazık ki ço­
ğu zaman, İKH'nm ilk belirtisi olmaktadır. Ötopside ti­
pik bulgu olarak yalnızca kronik, şiddetli aterosklerotik
hastalığın bulunması ilginçtir; ateroskleroz plaklarındaki
akut yırtılmaya, vakaların yalnızca %10-%20'sinde tanık
olunmaktadır. Vakaların %40 kadarında, iyileşmiş Mİ
Resim 10-15 iskemik kalp hastalığının ilerleme /olları, koroner ar­
mevcuttur.
ter hastalığıyla önde gelen sekelleri arasındaki ilişkiler.
Daha genç yaşlardaki AKÖ kurbanlarında, bazıları
aşağıda belirtilen, aterosklerozla ilgisiz, diğer nedenler
daha sık görülür:
® Kalpteki ileti sisteminin kalıtsal (kanalopatiler) veya
edinsel anormallikleri Q Ö ZET
• Konjenital koroner arter anormallikleri
Aritmiler
• Mitral kapak sarkması (prolapsus)
• Miyokardit veya sarkoidoz • A ritm iler, ileti sistemindeki iskemik veya yapısal değişiklik­
ler ya da m iyositlerdeki elektriksel instabilite nedeniyle
• Dilate veya hipertrofik kardiyomiyopati
meydana gelir. Yapısal bakımdan normal olan kalpte beli­
• Pulmoner hipertansiyon ren aritm iler daha çok, iyon kanallarında meydana gelerek
• Miyokard hipertrofisi. Kalp kitlesinin artması, AKÖ'- anormal repolarizasyon veya depolarizasyona yol açan
de bağımsız bir risk faktörüdür; sporcular dahil ani­ mutasyonlara bağlıdır.
den ölen bazı gençlerde bu nedenle hipertrofi veya • A K Ö en sık, iskemiyle sonuçlanan koroner a rte r hastalığı­
açıklanamayan kalp kitlesi, karşılaşılan tek patolojüc na bağlıdır. Miyokard instabilitesi tip ik olarak, ölümcül ol­
bulgudur. mayan iskemi veya daha önceki miyokard oluşmuş, önce­
den mevcut fîbrozis nedeniyle meydana gelir. A K Ö daha
AKÖ'e en sık yol açan kesin neden, asistol veya ventriküler
seyrek olarak, aterom plağının akut olarak yırtılması ve
fibrilasyon gibi ölümcül aritmilerdir. Bu ölümlerin gerçek­
buradan kaynaklanan trom bozun hızla ölüme götüren ar-
leşmesi için infarktüse ihtiyaç yoktur; AKÖ'ün gerçekleş­
titm ile re yol açmasına bağlıdır.
tiği, ancak başarılı reanimasyonla yaşama döndürülen
hastaların %80-%90'mda infarktüsü işaret eden herhangi
bir enzim ya da EKG kanıtı—orijinal neden IKH olsa bile
bulunamamıştır! İskemik hasar (ve diğer patolojik du­
rumlar) ileti sisteminin önde gelen bileşenlerini doğru­
dan etkileyebilmekteyse de ölümle sonuçlanan aritmile­ HÎPERTANSİF KALP HASTALIĞI
rin büyük bölümü, ileti sisteminin uzağındaki kalp kası­
nın elektriksel irritabilitesiyle tetiklenmektedir. Hipertansiyon, Bölüm 9'da anlatıldığı gibi hatırı sayılır
Koroner arter hastalığıyla, daha önce anlatılan çeşitli morbidetinin eşlik ettiği; kalp, beyin, ve böbrekler dahil
klinik sonuçları arasındaki ilişki, Resim 10-15'te gösteril­ birçok organı etkileyen bir hastalıktır. Burada özellikle hi­
mektedir. pertansiyonun, aşırı basınç yüklenmesine ve ventrikiil hi-
AKÖ'e yatkın hastaların prognozu, özellikle ventrikü­ pertrofisine bağlı olarak gelişen başlıca kardiyak kompli­
ler fibrilasyonu algılayıp elektriksel olarak karşı koyan kasyonları üzerinde durulacaktır. Miyosit hipertrofisi,
otomatik kardiyoverter-defibrilatörler sayesinde olmak aşırı basınç yüküne uyum sağlamak üzere verilen bir ya­
üzere, tıbbi girişimlerle önemli ölçüde düzelmiştir. nıttır; ancak kalp kasındaki bu uyum yeteneği sınırlıdır
 Hipertansif Kalp Hastalığı 387

ve inatçı hipertansiyon eninde sonunda disfonksiyonla,
kalbin genişlemesiyle, konjestif kalp yetmezliğiyle ve
hattâ ölümle sonuçlanır. Hipertansif kalp hastalığı en
çok, sistemik hipertansiyona bağlı olarak sol kalbi etkiler­
se de pulmoner hipertansiyon, sağ kalpte gelişen ve cor
pulmonale adı verilen değişikliklere neden olabilir.
neklik kaybına neden o lu r ve sol atrium da dilatasyon mey­
dana gelmesine yol açabilir. Uzun süren ve hastayı konjestif
kalp yetm ezliğine götüren sistemik hipertansif kalp hastalı­
ğında ven trikül tip ik olarak dilate olur.
M ikro skopik olarak, m iyositlerin enine çapı uzar, hücre
çekirdeğinde belirgin büyüme ve hipe rkro m azi ( “ yü k vago­
nu çekirde k” ), ayrıca hücreler arasında fibrozis vardır.

Sistemik (Sol Kalbi Tutan) Hipertansif

Kalp Hastalığı

Hipertansif kalp hastalığındaki tanı kriterleri: (1) Kapak

stenozu gibi daha başka kardiyovasküler patoloji olmak­
sızın gelişen sol ventrikül hipertrofisi ve (2) hipertansi­
yon öyküsü veya patolojik kanıtlarının mevcut olması;
Framingham Kalp Çalışması, hafif (>140/90 mmHg) hi­
pertansiyonun bile yeterince uzun zaman devam ederse,
sol ventrikül hipertrofisine neden olduğunu göstermiştir.
ABD popülasyonunun kabaca dörtte birinde, en az hafif
hipertansiyon vardır.
M ORFOLOJİ
Daha önce de anlatıldığı gibi, kalbi aşırı basınç yüküyle kar­
şı karşıya bırakan b ir hastalık olan sistemik hipertansiyona,
aşırı hacim yüklenm esinde görülenlerden b ir bakıma farklı
olan, m ikro şkgpik ve m akroskopik değişiklikler eşlik eder.
T ip ik olarak, sürecin çok ileri aşamalarına kadar ventrikül
dilatasyonunun eşlik etmediği sol ven trikü l hipertro fisi,
sistem ik hipertansif kalf> hastalığının temel özelliğidir (Re­
sim 1 0 -1 6 , A). Kalbin, ağırlığı 50 0 gramı (norm alde 320-
360 gram ); sol ventrikül duvarının kalınlığı 2 .0 santim etre­
yi (norm alde 1.2-1.4 cm) aşabilir. Sol ventrikülün kalınlaş­
ması zaman içerisinde, diastoldeki dolum u aksatan b ir es­
K lin ik Ö z e llik le r
Kompanse hipertansif kalp hastalığı, tipik olarak asemp-
tomatik olup, yalnızca rutin fizik muayene sırasında kan
basıncı yüksek bulunduğunda ya da EKG'de veya eko-
kardiyografide sol ventrikül hipertrofisi bulgularıyla kar­
şılaşıldığında şüphe edilir. Bazı hastalarda bu hastalık, at­
rial fibrilasyon (sol atrium büyümesine bağlı) ve/veya
KKY başladığında dikkati çeker. Hipertansiyonun kalp
yetmezliğine yol açma mekanizmaları, tam olarak anlaşıl­
mış değildir; muhtemelen de hipertrofik miyositlerin, ye­
ni sarkomerlerdeki yapısal anormalliklere ve gelen kan
miktarının artan kas kitlesinin ihtiyacını karşılamakta
yetersiz kalmasına bağlı olarak etkili bir şekilde kasıla-
mamasmdandır. Durumun şiddetine ve süresine, altta ya­
tan hipertansiyon nedenine ve terapötik kontrolün yeter­
li olup olmamasına bağlı olarak (1) hastalar, normal öm­
rünü tamamlar ve ilişkisiz, başka nedenlerle ölür; (2) hi­
pertansiyonun koroner aterosklerozu artırması nedeniyle
ilerleyici IKH gelişir; (3) ilerleyici böbrek hasarı veya se-
rebrovasküler inme gelişir ya da (4) ilerleyici kalp yetmez­
liği gelişir. Ani kardiyak ölüm riski de artar. Hipertansi­
yonun etkili bir şeküde kontrol altına alınması, berabe­
rindeki risklerle birlikte kalp hipertrofisini önler ya hi-
pertrofinin regresyonu sağlanır.

Resim 10-16 Hipertansif kalp hastalığı. A , Sistemik (sol kalbi tutan) hipertansif kalp hastalığı. Sol ventrikül duvarında, ventrikül lümeninin
küçülmesine neden olan, belirgin konsantrik kalınlaşma vardır. Kalbin d ö rt odacığını da gösteren bu fotoğraflarda sol ventrikül ve sol at­
rium, sağ taraftadır. Sağ ventrikülde rastlantı sonucu, bir uyaran kaynağı (pacemaker) mevcuttur (ok). Sol ventrikül esnekliğindeki kayba
ve diastol sırasındaki gevşemenin bozulmasına bağlı sol atriumdaki dilatasyona (yıldız) dikkat edin. B, Kronik cor pulmonale. Sağ ventrikül
(bu fotoğrafın sol tarafında yer almıştır) önemli ölçüde genişlemiş ve hipertrofiye uğramıştır; serbest duvarında kalınlaşma ve trabeküller-
de hipertrofi vardır. Sol ventrikülün biçimi ve hacmi, büyümüş olan sağ ventrikül tarafından itilerek çarpıtılmıştır.
388 B O L U M 10 Kalp
Pulmoner Hipertansif Kalp
Hastalığı—C or Pulmonale
Cor pulmonalede akciğer parenkiminirı veya pulmoner da­
marların primer bozukluklarıyla açıklanabilen pulmoner hi­
pertansiyonun neden olduğu—çoğ a zaman sağ kalp yet­
mezliğinin eşlik ettiği sağ ventrikül hipertrofisi ve dilatas-
yonu vardır. (Tablo 10-4). Sol ventrikül yetmezliğinin (ve­
ya konjenital kalp hastalığının) neden olduğu, sağ ventri­
kül dilatasyonu ve hipertrofisi çok daha fazla görülür
ama burada, yapılan tanımlamanın dışında tutulmuştur.
Cor pulmonale, pulmoner embolizme eşlik ettiği has­
talardaki gibi akut, ya da kronik akciğer ve pulmoner vas-
küler hastalıklardaki uzun süreli aşırı basınç yüklenmesi­
ne bağlı olduğu hastalardaki gibi yavaş ve sinsi bir şekil­
de başlayabilir (Tablo 10-4).
MORFOLOJİ
A k u t eor pulmonalede sağ ventrikül genellikle, yalnızca
genişlemiştir; eğer b ir em bolizm ani kardiyak ölüm le so­
nuçlanırsa, kalp norm al büyüklükte bile olabilir. K ro n ik
eor pulmonalede ise sağ ventrikülde (çoğunlukla sağ atri-
um da) h ip e rtro fi m evcuttur. Uç vakalarda sağ ventrikülün
duvar kalınlığı, sol ven trikülinkine eşit, hatta daha fazla bile
o lab ilir (Resim 1 0 -1 6 , B). V entrikül yetm ezliği geliştiğinde,
sağ ventrikül ve atrium çoğu zaman genişlemiştir K ron ik
co r pulm onale hipertansiyon ortam ında görüldüğünden
pulm oner a rte rle rd e sıklıkla, basınç yükselm elerinin uzun
süredir m evcut olduğunu yansıtan aterom plakları ve diğer
lezyonları içerir.
Tablo 10-4 Cor Pulmonale’ye Zemin Hazırlayan Durumlar
Akciğer Parenkiminin Hastalıkları
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
Yaygın pulmoner interstisyel fibrozis
Pnömokonyoz
Kistik fibroz
Bronşiektazi
Akciğer Damarlarının Hastalıkları
Tekrarlayan akciğer embolisi
Primer pulmoner hipertansiyon
Yaygın pulmoner arterit (örneğin Wegener granulomatozu)
İlaca, toksinlere veya radyasyona bağlı damar tıkanması
Yaygın pulmoner tümör mikroembolizmi
Göğüs Kafesinin Hareketlerini Engelleyen Durumlar
Kifoskolyoz
Belirgin obezite (pickwick sendromu)
Nöromusküler hastalıklar
Pulmoner A rte r Konstriksiyonuna Neden Olan Durumlar
Metabolik asidoz
Hipoksemi
Ana hava yollarının tıkanması
idiyopatik alveoler hipoventilasyon
O ÖZET
Hipertansif Kalp Hastalığı
• Hipertansif kalp hastalığı sol ya da sağ ventrikülü etkileye­
bilir ve sağ ventrikül etkilendiğinde adı cor pulmonale ola­
rak değişir. Basınç yükselmeleri, duvar kalınlığını ve duvar­
daki esneklik kaybını artıran m iyosit hipertrofisine ve in­
terstisyel fibrozise neden olur.
• Sistemik hipertansiyonun neden olduğu kronik, aşırı ba­
sınç yükü sol ventrikülde, çoğunlukla ventrikülün diastol-
deki dolumun bozulmasına bağlı olan sol atrium dilatasyo-
nuyla birlikte konsantrik hipertrofiye neden olur. İnatçı
aşırı basınç yüklenmesi ventrikülde, dilatasyonla birlikte
yetmezliğe yol açabilir.
• C o r pulmonale, akciğerdeki prim er parenkim veya damar
sorunlarına bağlıdır. Hem sağ ventrikülün hem sağ atri-
umun hipertrofisi kara kte ristiktir; yetm ezlik yerleştiğin­
de, dilatasyon da görülebilir.
KALP K AP A K LA R IN IN HASTALIKLARI
Kalp kapaklarının hastalıkları, stenoz, kapak yetmezliği
(regürjitasyon) ya da beraberce her ikisi ile sonlanır.
• Stenoz (darlık) bir kapağın tam olarak açılamaması ve ileri
doğru geçen kan akışını kısmen ya da tamamen tıkamasıdır.
Hemen her zaman için, primer bir küspis anormalliği
ve yine her zaman için gerçek anlamda kronik bir sü­
reçtir (ör. kapak kalsifikasyonu veya nedbeleşmesi).
• Kapak yetersizliği bir kapağın tamamen kapanamaması ve
kan akışının regürjitasyonuna (geri kaçmasına)izin verme­
sidir. Kapakçıkların intrensek hastalığı (ör. endokardit)
veya kapakçıklarda primer bir hasar olmaksızın, kapa­
ğı destekleyen oluşumların (aort, mitral annulus, chor­
da tendinae, papiller kaslar veya ventrikül serbest du­
varı) gereken desteği sağlamaması nedeniyle meydana
gelir. Korda yırtılmalarındaki gibi birdenbire ya da ka­
pakçıkların nedbeleşmesi ve retraksiyonuyla yavaş ya­
vaş gelişebilir.
Kalp kapağında stenoz veya yetersizlik, tek başlarına ve­
ya beraberce gelişebilir. Kapak hastalıkları sadece tek bir
kapakta (en çok mitralde) ya da birden fazla kapakta gö­
rülebilir. Hastalıklı kapaktan geçen kan akışı tipik olarak,
üfürüm adı verilen, anormal kalp seslerine neden olur;
kapaktaki şiddetli lezyonlar, titreşimler şeklinde ele gele­
bilir. Üfürümlerin göğüs duvarında en iyi işitildiği yer,
mevcut olduğu kapağa göre değişir; üfürümün işitilme
zamanı ve kalitesi (ör. kaba sistolik veya yumuşak diasto-
lik üfürüm), kapak hastalığının doğasıyla (yetersizlik ve­
ya stenoz) ve şiddetiyle bağlantılıdır.
Kapak hastalığının sonucu, hangi kapağın tutulduğu­
na, mevcut bozukluğun derecesine, gelişme temposuna ve
kompansasyon mekanizmalarının etkili olma derecesine
bağlı olarak şekillenir. Örneğin, aort kapağını oluşturan
kapakçıklardan birinin, enfeksiyon yüzünden birdenbire
tahrip olması, yoğun kapak yetersizliğine ve birdenbire
başlayan kalp yetmezliğine neden olabilir. Oysa romatiz-
mal mitral stenoz, yıllarca ilerler ve stenozun klinik etki­
leri, seyrinin geç dönemlerine kadar tolere edilebilir.
Kalp kapağı anormallikleri konjenital ya da edinsel ola­
bilir. Aort kapağında fonksiyon gören üç kapakçık yerine
yalnızca iki kapakçık mevcut olması (biküspid aort kapağı),
en çok görülen konjenital kapak lezyonudur; canlı do-
 Kalp Kapaklarının Hastalıkları 389

ğumlarm %1-%2'sinde karşılaşılan bu malformasyonun, Tablo 10-5 Edinsel Kapak Hastalıklarının Etiyolojisi
aralarında Notch sinyalizasyon yolunu etkileyen protein­ M itral Kapak Hastalığı A o r t Kapağı Hastalığı
ler de bulunmak üzere çok sayıda mutasyona eşlik ettiği
Mitral Stenozu A o rt Stenozu
bildirilmiştir. Mevcut iki kapakçığın büyüklükleri eşit de­
ğildir ve daha büyük olan kapakçık orta çizgide, kapak­ İnflamasyon sonrası nedbeleşme İnflamasyon sonrası nedbeleşme
çıkların birbirlerinden tam olarak ayrılamamasıyla sonuç­ (romatizmal kalp hastalığı) (romatizmal kalp hastalığı)
Senil kalsifiye aort stenozu
lanan, çizgi-benzeri bir kabartı (raphe) oluşturur (Resim Konjenital deformasyonlu
10-17, B). Biküspid aort kapakları yaşamın erken yılların­ kapakta kalsifikasyon
da ne stenoza yol açar, ne de yetersiz kalır ama erkenden Mitral Kapak Yetersizliği A o rt Kapağı Yetersizliği
ortaya çıkan, ilerleyici kalsifikasyona (daha sonra anlatıl­
maktadır) eğilimlidir. Kapakçık ve komisür İntrensek kapak hastalıkları
anormallikleri İnflamasyon sonrası nedbeleşme
Kalp kapaklarındaki edinsel hastalıkların en önemli İnflamasyon sonrası nedbeleşme (romatizmal kalp hastalığı)
nedenleri Tablo 10-5'te özetlenmektedir; tüm kapak has­ Enfeksiyöz endokardit Enfektif endokardit
talıklarından yaklaşık üçte ikisinin nedeni, aort ve mitral Mitral kapak sarkması Aort hastalığı
kapaklarının edinsel stenozlarıdır. “Fenf-phent” etkisiyle kapak Dejeneratif aort dilatasyonu
fibrozisi Sifilitik aortit
Dejeneratif Kapak Hastalıkları Tensör aparey anormallikleri Ankilozan spondilit
Papiller kas yırtılması Romatoid artrit
Papiller kas disfonksiyonu Marfan sendromu
Dejeneratif kapak hastalıkları, kalp kapaklarındaki ekstra-
(fibrozis)
selüler matriks (ESM) bütünlüğünü etkileyen değişiklik­ Korda yırtılması
leri tanımlamak amacıyla kullanılan bir deyimdir. Deje­ Sol ventrikül boşluğu ve/veya
neratif değişiklikler: annulus anormallikleri
Sol ventrikül genişlemesi
® Kalsifikasyonlar, kapakçıklarda (tipik olarak aort kapa­ (miyokardit, dilate
ğında) (Resim 10-17, A ve B) veya annüler (mitral ka­ kardiyomiyopati)
pakta) olabilir (Resim 10-17, C ve D). Mitral annüler Mitral annulus kalsifikasyonu
kalsifikasyon, komşu ileti sistemini etkilemediği süre­ F e n f-p h e n t, fe n flu ra m in -fe n te rm in . S ch o e n FJ: S u rg ica l p a th o lo g y o f r e m o v e d
ce, genellikle semptom vermez. n a tu ra l an d p r o s th e tic valves. H u m P a th o l 1 8 :5 5 8 , 1 9 8 7 ’d e n alına n v e rile r,

• Kapaktaki fibroblast ve miyofibroblast sayılarının azalma­

sı ® ESM değişiklikleri. Bu değişiklik bazı vakalarda prote-
oglikan artışı, fibriler kollajen ve elastin azalması (mik-
somatöz dejenerasyon) şeklindedir; diğerlerinde ise ka­
pak, fibrotik ve nedbeleşmiş bir oluşuma dönüşür.
* Matriks metaloproteinazlannın veya inhibitörlerinin üre­
tilmesindeki değişiklikler
Kalp kapaklarındaki dejeneratif değişiklikler, karşı karşı­
ya kaldıkları, tekrarlayan mekanik stres nedeniyle olası­
lıkla, yaşlanma sürecinin kaçınılmaz bir parçasıdır: Kal­
bin yıllık kasılma/gevşeme sayısı yaklaşık 40 milyondur
ve kalp kapakları, normal olarak her açılıp kapandıkla­
rında önemli ölçüde deforme olmaktadır.

Kalsifiye Aort Stenozu

Resim 10-17 Kalp kapağında kalsifikasyona bağlı dejenerasyon. A,
Daha önceleri normal olan bir aort kapağında (kapağa yukarıdan
bakılmaktadır) gelişen, kalsifik aort stenozu. Nodul şeklindeki kal­
siyum kitleleri, Valsalva sinüslerinde (ok) yığılmaktadır. Komissürle-
rin, romatizmal aort stenozundakinin (Resim 10-19, C) aksine ya­
pışık olmadığına dikkat edin, B, Konjenital bisküspid aort kapağın­
daki kalsifiye aort darlığı, iki kapakçıktan biri, orta kısmında kısmen
yapışmıştır (raphe) (ok). C ve D, Kalsifiye nodüllerin, mitral kapak­
çıkların tutundukları kenarlarda (annulus) yer aldığı (oklar) kalsifiye
aort stenozu. C, Sol atriumdan görünüm. D, Kalsifikasyonun altta­
ki miyokarda yayıldığını gösteren kesit. Ventriküier septum yakının­
daki komşu oluşumların bu şekilde kalsifikasyonu, ileti sistemini et­
kileyebilir.
Kalsifiye aort dejenerasyonu, aort stenozunun en sık kar­
şılaşılan nedenidir. Bu stenoza yol açan patolojik meka­
nizmanın, ilerleyen yaşa bağlı ve kapağın düzenli olarak,
çok sayıda kullanılmasından kaynaklanan "aşınma ve
yıpranma" olduğu öne sürülmüşse de kapakçık fibrozisi-
nin ve kalsifikasyonunun, yaşla bağlantılı arteriyosklero-
zun kapaktaki karşılığı olduğu görüşü gittikçe daha çok
yandaş bulmaktadır. Böylece; hiperlipidemiye, hipertan­
siyona, inflamasyona ve aterosklerozda rolü olan diğer
faktörlere bağlı kronik hasar, patogenezinde olasılıkla
önemli role sahiptir. Kalsifiye dejenerasyon hastaların bü­
yük bölümünde semptom vermez ve yalnızca, kalsifikas-
yonlarm rutin göğüs filmlerinde veya otopside rastlantı
sonucu görülmesiyle keşfedilir. Diğer hastalardaki kapak
sklerozu ve/veya kalsifikasyonu, cerrahi girişim gerekti­
ren stenoz yapacak kadar şiddetli olabilir.
Kalsifiye aort stenozunun insidansı, popülasyondaki
yaş ortalamasının yükselmesiyle birlikte artmaktadır. Bu
stenoz anatomik açıdan normal kapaklarda kendisini,
hastalar 70'li ve 80'li yaşlara geldiğinde belli etmeye baş­
lar; biküspid aort kapağı olan hastalarda çok daha erken
(sıklıkla 40Tı-50Ti) yaşlarda ortaya çıkar.
390 BÖLÜM 10 Kalp

MORFOLOJİ
Kalsifiye a o rt stenozunun ayırıcı özelliği, kapakçıkların kan
akımı tarafında çıkıntı oluşturan kalsifiye kitlelerin varlığıdır.
Bunlar Valsalva sinüslerine uzanarak, kapağın açılmasını
m ekanik olarak engeller (Resim 10-17, A ve B). Komissür-
lerin kaynaşması (genellikle daha önceki b ir inflamasyonun
b e lirtisid ir), kapakçıkların sekonder olarak fib ro tik olabil­
mesine veya kalınlaşmasına rağmen, dejeneratif a o rt steno­
zunun tip ik b ir özelliği değildir. Daha erken gerçekleşen ve
hem odinam ik önem i olmayan kalsifikasyon evresine, a o rt
kapağı stenozu adı verilm ektedir.
K lin ik Ö z e llik le r
Stenoz şiddetliyse, kapak açıklıkları %70-%80 oranında
(normaldeki yaklaşık 4 cm2'den 0.5-1 cm2'ye kadar) kü­
çülebilir. Kalp dakika hacmi yalnızca, sol ventrikülün
konsantrik hipertrofisiyle devam ettirilebilir; çıkıştaki
kronik tıkanıklık, sol ventrikül basıncını 200 mm Hg ve
daha fazlasına yükseltebilir. Hipertrofik kalp kası iskemi-
ye yatkın olduğundan, angina gelişebilir. Sistolik ve dias-
tolik disfonksiyon birleşerek KKY'ne neden olur ve so­
nunda kardiyak dekompansasyon yerleşir. Aort stenozu
olan bir hastada angina, KKY veya senkop gelişmesi,
lcompansasyon amaçlı kardiyak hiperfonksiyonun artık
işe yaramadığını haber verir ve cerrahi girişim uygulan­
madığı sürece karanlık bir prognozu işaret eder. Hastala­
rın %50-80'i KKY, angina ve senkop gibi semptomların
başlangıcını izleyen 2-3 yıl içerisinde ölür.
Mitral Kapakta Miksomatöz Dejenerasyon
Mitral kapaktaki miksomatöz dejenerasyonda mitral kapak­
çıklardan biri veya her ikisi "gevşektir" ve sistol sırasında
sol atrium içerisine doğru balonlaşır (prolapsus). Mitral
kapak sarkması (prolapsus); miksomatöz mitral kapak de­
jenerasyonunun en fazla karşılaştığımız tipidir ve erişkin
popülasyonun %0.5-%2.4'ünde görüldüğünden, Batı dün­
yasındaki, en yaygın valvüler kalp hastalığı tipi olarak bi­
linir. Bu patoloji, cinsiyet ayırımı yapmaz. Mitral kapakta
sekonder miksomatöz dejenerasyon; diğer herhangi bir
nedene (ör. İKH'na) bağlı mitral kapak yetersizliğinde gö­
rülebilmektedir.
MORFOLOJİ
M itral kapakçıkların balonlaşması (bombeleşmesi), m itral
kapaktaki m iksom atöz dejenerasyonun ayırt edici özelliği­
d ir (Resim 1 0 -1 8 ). Hastalıklı kapakçıklar genişlemiştir, gev­
şektir, kalındır ve kauçuk gibidir; kordalarda uzama, incel­
me ve bazen de yırtılm a eğilimine sahiptir. P rim er vakalar­
da aynı dejenerasyon sıklıkla (hastaların % 20-% 40’ ında),
triküspid kapakta, daha seyrek olarak a o rt kapağında ve
pulm oner kapakta da m evcuttur. H isto lojik muayenede
gözlemlenen tem el değişiklik, kapaktaki fibrosa tabakası
olarak bilinen ve kapak bütünlüğünün, yapısal bütünlüğüne
bağlı olduğu tabakanın incelmiş olmasıdır; buna, miksoma­
tö z (m uko id) materyal birikm esi nedeniyle ortadaki spors-
giosa tabakasının genişlemesi de eşlik eder. M iksom atöz
dejenerasyonun ESM’deki intrensek b ir kusura bağlı (p ri­
m er) olduğu vakalarla, başka bir etiyoloji (ör. iskemik dis­
fonksiyon) sonucu gelişen kapak yetersizliğine sekonder ol­
duğu vakalarda aynı değişiklikler görülür.
K lin ik Ö z e llik le r
Hastaların büyük bölümünde herhangi bir semptom
mevcut olmadığından mitral kapaktaki anormallik yal­
nızca, fizik muayene sırasında rastlantı sonucu fark edilir.
Hastaların küçük bir bölümünde palpitasyon, dispne ve­
ya atipik göğüs ağrısı şikâyetleri vardır. Oskültasyon sıra­
sında, gevşek kapakçıkların ve kordalarm, kapak kapan­
maya çalışırken birdenbire gerilmesinden kaynaklanan,
midsistolik bir klik işitilir; buna, kapak yetersizliğine bağ­
lı bir üfürüm eşlik edebilir veya etmeyebilir. Hastalığın
doğal ve klinik seyri hastaların büyük bölümünde iyi huy­
ludur ama yine de, hastaların %3 kadarında, özellikle de

PATOGENEZ
M itral kapaktaki p rim er m iksom atöz dejenerasyonun ne­
deni bilinm em ektedir. A ncak zem ininde bağ dokusu sente­
zinde veya yeniden biçimlenmesinde sistem ik bir intrensek
kusur bulunması m üm kündür. M itral kapakta m iksom atöz
dejenerasyon bu nedenle, fib rilin -1 mutasyonlarına bağlı bir
sendrom olan M arfan sendrom unda (Bölüm 6 ) sık görülen
b ir ö ze lliktir; bazen diğer bağ dokusu hastalıklarına da eşlik
edebilir. M itral kapakta p rim e r m iksom atöz dejenerasyon
m evcut olan bazı hastalarda, sistem ik bağ dokusunda ilâve
yapısal an orm a llikler (ör. skolyoz, damak kavsinin yüksek
olması) bulunabilir. Yapısal pro te in lerd eki (veya bunları
üreten hücrelerdeki) gizli kusurlar, hem odinam ik stres al­
tında bulunan, m ik ro fib rille r ve elastin bakımından zengin Resim 10-18 Mitral kapakta miksomatöz dejenerasyon. Arka mit­
bağ dokusunun (örneğin kalp kapaklarının) ESM kusurları­ ral kapakçığın (ok) sol atriuma sarkmasıyla birlikte belirgin bir bom-
na neden olmasını sağlayabilir. M itral kapaktaki s e k o n d e r beleşme vardır; sol atriumun genişlemiş olması, kapak yetersiz­
m iksom atöz değişiklik olasılıkla kapaktaki m iyofibroblastla- liğinin ve aşırı hacim yüklenmesinin uzun süredir devam ettiğini yan­
sıtır. Sol ventrikül, kalbin dö rt odacığını gösteren bu fotoğrafın sağ
rın, norm al olmayan hem odinam ik güçlere k ro n ik olarak
tarafında yer almaktadır.
m aruz kalmasına bağlıdır.
(William D . Edwards, M D , Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, ABD'nin izniyle)

korda veya kapakçık yırtılmalarında hemodinamik ba­
kımdan önemli mitral kapak yetersizliği ve konjestif kalp
yetmezliği gibi komplikasyonlar gelişebilir. Primer mik-
somatöz dejenerasyon hastalarında ayrıca, enfeksiyöz en-
dokardit (ileride anlatılmaktadır) ve ventrikül aritmileri­
ne bağlı, ani kardiyak ölüm riskleri artmıştır. Sol atrium-
da oluşan trombuslar seyrek olarak, inmeyle veya diğer
sistemik infarktüslere yol açabilir.
Romatizmal Kapak Hastalıkları
Romatizmal ateş, akut, bağışıklık sisteminin aracılık etti­
ği, A grubu p-hemolitik streptokok enfeksiyonları (genel­
likle farenjit, seyrek olarak ateş, deri enfeksiyonu gibi di­
ğer enfeksiyonlar) sonrası gelişen ve çok sayıda sistemi
tutan, inflamatuar bir hastalıktır. Romatizmal kalp hasta­
lığı, bunun kalpteki belirtisidir. Kalbin bütün bölümlerinde
inflamaşyön gelişir ama kapak inflamasyonu ve nedbeleşme-
leri, en önemli klinik özellikleridir.
Romatizmal kapak hastalığı öncelikle, şekil bozuklu­
ğuna yol açan mitral stenoz şeklindedir; romatizmal kalp
hastalığı temelde, edinsel mitral stenozunun tek nedeni­
dir. Romatizmal ateşin (ve dolayısıyla romatizmal kalp
hastalığının), Batı dünyasının birçok bölgesindeki insi-
dansı, geçtiğimiz birkaç 10 yıl boyunca hatırı sayılır azal­
ma göstermiştir. Bu olumlu gelişme, sosyoekonomik ko­
şulların iyileşmesinin, streptokok farenjitinin hızla teşhis
ve tedavi edilmesinin, ayrıca A grubu birçok streptokok
suşunun virulansmm, şans eseri (ve açıklanamayan bir
şekilde) azalmış olmasının ortak sonucudur. Romatizmal
ateş ve romatizmal kalp hastalığı yine de; gelişmekte olan
ülkelerde ve gelişmiş ülkelerin de, ekonomik durumu iyi
olmayan kent alanlarında, önemli halk sağlığı sorunları
yaratmaya devam etmektedir.
o PATOGENEZ
A k u t romatizmal ateş; klasik olarak A grubu streptokok mo­
leküllerine karşı gelişen ve aynı zamanda konak antijenleriy­
le de çapraz reaksiyona giren antikorlarla açıklanan bir aşırı
duyarlılık reaksiyonudur (Bölüm 4 ’e de bakınız). Özellikle
de, belirli strepto kok suşlarının M proteinlerine karşı oluşan
antikorlar, kalp kasındaki ve kapaklarındaki proteinlere bağ­
lanarak, komplemanın ve Fc reseptörünü taşıyan, hücrelerin
(m akrofajlar da dahil) aktivasyonu üzerinden gerçekleşen
hasara yol açmaktadır. S treptokok peptidlerini tanıyan
C D 4+ T hücreleri de konak antijenleriyle çapraz reaksiyona
girerek, sitokinlerin aracı rolünü üstlendiği inflamatuar yanıt­
lara neden olur. Semptomların, infeksiyon başlangıcından ka­
rakteristik olarak 2-3 hafta sonra ortaya çıkması, bağışıklık
reaksiyonunun oluşması için ihtiyaç duyulan süreyle açıklan-
maktadır. Kalpteki lezyonlarda, streptokoklar hiç mevcut
değildir. Romatizmal ateş, enfekte hastaların çok küçük bir
bölümünde (% 3’ ünde) geliştiğinden; çapraz-reaksiyon şek­
lindeki bağışıklık yanıtının verilmesinde, genetik b ir yatkınlı­
ğın rol oynuyor olma olasılığı vardır. K ronik fîb ro tik lezyon-
lar, akut inflamasyonunun rezolüsyonuna eşlik eden iyileş­
menin ve nedbeleşmenin, tahmin edilebilen sonuçlarıdır.
MORFOLOJİ
Çeşitli dokulardaki inflamasyon odaklan, akut rom atizm al
ateşin ayırt edici özelliğidir. Bu lezyonlar miyokardda, A sc­
hoff cisim cikleri olarak bilinir ve romatizmal ateş için pa-
Kalp Kapaklarının Hastalıkları 391
to g n o m o n iktir (Resim 1 0 -1 9 , B); bu cisimcikler, aralarında
dağınık olarak plazma hücreleriyle aktive, şişkin makrofajla-
rın (Anitschkow hücreleri) yer aldığı lenfosit (öncelikle T
hücresi) birikim leridir. Ayrıca zaman zaman, noktasal fib ri­
noid nekroz alanlarına rastlanır. Anitschkow hücrelerinde
bol m iktarda sitoplazma ve merkezde, ince, dalgalı, kurdele
şeklinde bir yapı oluşturm ak üzere kondanse olmuş krom a­
tin içeren bir çekirdek vardır ( “ tırtıl hücreler” ). A k u t rom a­
tizmal ateş sırasında A schoff cisimcikleri, kapaklar da dahil
olm ak üzere kalbin her üç tabakasında da (perikard, miyo-
kard, endokard) görülebilir. Bu nedenle rom atizm al ateşin,
aşağıdaki dikkat çekici özellikler taşıyan b ir pankardite ne­
den olduğu söylenir:
• Perikardda, genellikle sekel bırakmaksızın iyileşen fibri-
nöz b ir eksuda vardır.
• Miyokarda, interstisyel bağ dokusunun içerisine dağılmış
A schoff cisimcikleri görülür.
• Kalp kapaklarında, kapanma çizgileri boyunca fibrin b irik­
mesiyle birlikte fibrinoid nekroz meydana gelir (Resim
1 0 -19 , A); bu fibrinoid nekroz, kalp fonksiyonunda pek
az bozukluğa neden olan, verruca adlı, 1 - 2 m ilim etrelik
vejetasyonlar oluşturur.
K ro n ik rom atizm al kalp hastalığı, akut inflamasyonun
organize olduğu ve ardından nedbeleştiği bir dönemi temsil
eder. A schoff cisimciklerinin yeri fib rö z nedbe dokusu aldı­
ğından bu lezyonlar, kro n ik rom atizm al kalp hastalığında çok
seyrek görülebilir. En karakteristik gelişme olarak kapakçık­
larda kalıcı kalınlaşma ve rekraksiyon vardır. Mitral kapakta
klasik olarak kapakçık kalınlaşması, komisürlerin bitişmesi,
kordaların kısalması ve kalınlaşması göze çarpar (Resim
10-19, C-E). Kapak kom isürleri arasında uzanan fib rö z köp­
rüler ve kalsifikasyon, “ balık ağzı” veya “ düğme deliği” şek­
linde stenozlar oluşturur (Resim 1 0 -1 9 , C). M ikroskop mu­
ayenesinde, normal kapakçık yapısını ortadan kaldıran ne-
ovaskülarizasyon (Resim 1 0 -1 9 , D ’ de m akroskopik olarak
da görülm ektedir) ve yaygın fibrozis mevcuttur.
Kapak stenozu ve yetersizliği; romatizmal kalp hasta­
lığının en önemli fonksiyonel sonuçlarıdır; bunlardan stenoz,
ortam a hâkim olma eğilimindedir. Romatizmal kalp hastalığı­
nın bu fonksiyonel sonuçlarının % 75’ i m itral kapakta, % 25’i
hem m itral kapakta hem a o rt kapağında görülür; triküspid
kapakta daha seyrek ve daha hafiftir; pulm oner kapakta he­
men hiç görülmez. Sıkı b ir m itral stenoz varlığında sol atri­
um, aşırı basınç yüklenmesi nedeniyle genişleyerek fîbrilas-
yona zemin hazırlar. Dilatasyon ve fibrilasyon beraberce,
tro m b o z için elverişli bir ortam oluşturduğundan, büyük mu­
ral trom buslara sık rastlanır. Uzun süre devam eden venöz
konjesyon akciğerde, sol kalp yetmezliğine özgü damar ve
parankim değişikliklerine yol açar. Bu değişiklikler zamanla,
sağ ventrikül hipertrofîsine ve yetmezliğine neden olur. Yal­
nızca m itral stenoz varsa, sol ventrikül genellikle normaldir.
K lin ik Ö z e llik le r
Akut romatizmal ateş en çok çocuklarda görülür; kardit,
bu yaşlardaki başlıca klinik belirtidir. Yine de ilk atakla­
rın %20 kadarı erişkinlerde görülmekte ve öncelikle artri-
te neden olmaktadır. Semptomlar bütün yaş gruplarında
tipik olarak, streptokok infeksiyonundan 2-3 hafta sonra
ortaya çıkar; ateş ve büyük bir eklemde günlerce devam
eden ağrı ve şişliğin, arkada herhangi bir engellilik bırak­
madan, kendiliğinden iyileşerek daha sonra bu eklemi
terk edip başka bir büyük eklemde belirmesi ve aynı şe­
kilde seyretmesi şeklinde görülen göçmen poliartrit, söz
konusu semptomların habercisidir. Semptomlar başladı­
ğında yapılan kültürlerin genellikle negatif sonuçlanma-
392 BÖLÜM 10 Kalp

Resim 10-19 A kut ve kronik romatizmal kalp hastalığı. A , Kronik romatizma kalp hastalığı zemininde gelişen romatizmal mitral valvülit.
Mitral kapakçığın kapanma çizgisi boyunca küçük vejetasyonlar (verruca) görülmektedir (oklar'). Daha önceki romatizmal valvülit atakları,
kordalarda fibröz kalınlaşmaya ve füzyona (kaynaşma) neden olmuştur. B, A kut romatizmal karditte bir Aschoff cisimciğinin mikroskopik
görünümü; merkezde, çevresi mononükleer inflamatuar hücrelerle, çekirdekleri belirgin olan bazı aktive makrofajlarla ve dalgalı (tırtıl)
kromatinle (oklar) kuşatılmış olan nekroz vardır. C, ve D, Kapakçıklardaki yaygın fibröz kalınlaşmayla ve distorsiyonla, komissürlerin
bitişmesiyle (oklar), ayrıca kordaların kısalması ve kalınlaşmasıyla birlikte yaygın mitral stenoz. Kapağın yukarıdan bakıldığı zamanki
görünümünde (C ) sol atriumun önemli ölçüde genişlediği görülmektedir. D, Açık durumdaki romatizmal bir mitral kapakta ön kapakçık;
inflamatuar neovaskülarizasyona dikkat edin (ok). E Ameliyatla çıkarılmış romatizmal aort stenozu piyesinde kapakçıkların, komissürlerin
bitişmesiyle birlikte kalınlaşması ve distorsiyonu
(£ , Schoen FJ, St John-Sutton M : Contemporary issues in the pathology o f valvular heart disease. Hum Pathol 18:568, 1967'den.)

sına rağmen, bir veya birkaç streptokok antijeninin (ör­
neğin streptolizin O veya DNAz) serum titreleri, genellik­
le yüksek bulunur. Perikarddan kaynaklanan sürtünme
sesi, ayrıca aritmiler, karditin klinik belirtilerdir. Miyo-
kardit yeterince agresifse, kalp genişleyerek fonksiyonel
mitral yetmezliğe ve konjestif kalp yetmezliğine neden
olur. Ne olursa olsun akut romatizmal ateş, hastaların %
l'den azmin ölümüne yol açar.
Akut romatizmal ateş tanısında, daha önceki strepto­
kok infeksiyonuna ait serolojik kanıt ve Jones kriterlerin­
den ikisi veya daha fazlasının mevcut olması temel alınır:
(1) kardit; (2) büyük eklemlerdeki gezici artrit; (3) deri-al-
tı nodülleri; (4) erythema marginatum şeklindeki deri dö­
küntüleri ve (5) istem dışı, hızlı hareketlerle karakterize
nörolojik bir hastalık olan Sydenham koresi (St Vitus dan­
sı da denen). Ateş, eklem ağrıları, EKG değişiklikleri ve­
ya akut faz proteinlerinin yükselmesi gibi minör kriterler,
tanının desteklenmesine yardım edebilir.
Başlangıçtaki bir ataktan ve immünolojik bellek oluş­
masından sonra hastalar hastalığın, daha sonraki strepto­
kok infeksiyonları sırasında reaktivasyonuna daha açık­
tır. Kardit, her atakta daha da şiddetlenme eğilimi taşır ve
oluşan hasar kümülatiftir. Ancak kronik romatizmal kardit
kendisini, ilk romatizmal ateş atağından yıllar, hatta on­
larca yıl geçmeden klinik olarak belli etmez. Belli ettiğin­
de ise kapak hastalığının belirtileri ve semptomları; han­
gi kalp kapağının (kapaklarının) hasta olduğuna göre şe­
killenir. Çeşitli üfürümlere, kalp hipertrofisine, dilatasyo-
nuna ve konjestif kalp yetmezliğine ek olarak hastalarda
çoğu zaman; özellikle mitral stenoz bulunanlarda atrial
fibrilasyon olmak üzere aritmiler ve atrial mural trombüs-
lere bağlı tromboemolik komplikasyonlar vardır. Uzun
dönemdeki prognoz, ileri derecede değişkendir. Bazı has­
talarda acımasız bir valvüler deformite döngüsü yerleşe­
rek, fibrozis gelişmesini daha da artıran hemodinamik
anormalliklere yol açar. Hastalıklı kapakların ameliyatla
onarılması veya değiştirilmesi, romatizmal kalp hastalığı­
nın prognozunu büyük ölçüde düzeltmiştir.
Enfektif Endokardit
Enfektif endokardit, hızla tanı konulmasını ve girişim
gerçekleştirilmesini zorunlu kılan, ciddi bir enfeksiyon­
dur. Kalp kapaklarının veya mural endokardm mikroplar

tarafından—çoğu zaman alttaki kalp dokularının tahrip
olmasıyla birlikte—istilâ edilmesi karakteristik olarak;
nekrotik debristen, trombüsten ve organizmalardan olu­
şan, kitleli, kolayca zedelenebilen vejetasyonların gelişme­
siyle sonuçlanır. Aort, anevrizma keseleri, diğer kan da­
marları ve protezler de enfekte olabilir. Mantarların, ri-
ketsiyalarm (Q humması etkeni) ve klamidyalarm da en-
dokardite yol açabildiği vakaların çok büyük bölümünde
etken, hücre-dışı bakterilerdir.
Enfektif endokardit, klinik seyrin temposuna ve şidde­
tine göre akut ve subakut olarak iki şekilde olabilmektedir.
Bu ayırım, sorumlu mikrobun virülansıyla ve zeminde
herhangi bir kalp hastalığının mevcut olup olmamasıyla
açıklanabilir. Ancak, akut ve subakut endokardit arasın­
da kesin bir sınır çizilemeyeceğini ve birçok vakanın, bu
iki şeklin arasında bir yerde bulunduğunu belirtmek ge­
rekir.
• Akut endokardit hiç de sakin seyretmeyen, sıklıkla ileri
derecede virülan bir organizmanın önceden normal
bir kalp kapağına saldırmasıyla gelişen, uygun antibi­
yotik tedavisine ve/veya cerrahi tedaviye rağmen mor-
bidite ve mortalitesi yüksek, tahrip edici bir enfeksi­
yondur.
• Subakut endokardit, önceden anormal olan kalplerde,
özellikle de nedbeleşmiş veya şekil bozukluğu olan ka­
paklarda gelişen, virülansı çok yüksek olmayan orga­
nizmaların yol açtığı bir enfeksiyondur. Subakut endo­
kardit tipik olarak sinsidir, hattâ tedavi edilmese de
haftalarca, aylarca devam eder; uygun antibiyotik te­
davisi, hastaların büyük bölümünü iyileştirir.
PATO G EN EZ
Enfektif e n do kardit, daha önce norm al olan b ir kapakta ge­
lişebilirse de rom atizm al kalp hastalığı, m itral prolapsus, bi-
küspid a o rt kapakları ve kalsiflye kapak stenozu gibi kalp
an orm allikleri, bu enfeksiyona elverişli zemin hazırlayabilir.
G ünüm üzdeki bütün enfeksiyöz en do kardit vakalarının
% 10-% 20’si, kalp kapağı protezlerinde gelişmektedir. Kalp
pilinin bağlantılarındaki, kalıcı kate te rlerd eki ve daha önce­
ki kalp hastalıklarına bağlı je t akışları nedeniyle hasar gör­
müş endokard üzerindeki steril fib rin b irikim le ri, bakterile­
rin yuvalanarak endokardite yol açabileceği uygun odaklar­
dır. N ö tro p e n i, bağışıklık eksikliği, malignite, diabetes mel-
litus veya alkol ya da intravenöz ilaç istismarı gibi konak fak­
tö rle ri, e n fe k tif en do kardit riskini a rtıra b ilir ve prognozu
olum suz etkileyebilir.
Etken organizm alar, altta yatan risk fa ktö rle rin e bağlı
olarak farklıdır. Hasarlı veya şekil bozukluğu olan kalp ka­
paklarında gelişen endokarditlerin % 50-% 60’ ı; ağız florası­
nın nispeten sıradan b ir üyesi olan Streptococcus viridans ta­
rafından meydana ge tirilir; daha virülan b ir bakteri olan ve
deride sık rastlanan Staphylococcus aureus ise şekil bozuklu­
ğu olan kalp kapakları kadar, sağlıklı kalp k ap akların a
da saldırabilir ve bütün endokarditlerin % 1 0 -% 2 0 ’ sinden
sorum ludur; aynı bakteri, intravenöz madde bağımlıların­
daki enfeksiyonların da önde gelen nedenidir. Enterokoklar
ve HAC EK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Ei-
kenella ve Kingella) grubunun, tüm ü de ağız boşluğunda ko-
mensal olara k yaşayan üyeleri de, e n do kardit nedeni olabil­
m ektedir. Etken organizm a seyrek olarak gram -negatif ba­
siller veya m antarlar olabilir. Tüm en do kardit vakalarının
% 1 0 ’unda; önceki antibiyotik tedavisi, saldırgan bakterinin
izolasyonundaki güçlükler veya kalp kapağındaki vejetas­
Kalp Kapaklarının Hastalıkları 393
yonların derinliklerine gömülü organizmaların kana bırakıl­
maması nedeniyle kandan hiçbir organizm a izole edilemez
( “ kültür-negatif” endokardit).
M ikropların kan dolaşımında m evcut olması, endokardi­
te zemin hazırlayan faktörle rde n en başta gelenidir. M ik ro ­
bun kan dolaşımına giriş mekanizması veya kapısı; başka bir
yerdeki, açıkça belili olan b ir infeksiyon, geçici bakteriyem i-
ye yol açan dental ya da cerrahi b ir prosedür, kontam ine
materyalin kötü amaçla intravenöz ilaç kullanımı sırasında
doğrudan doğruya kana verilmesi veya bağırsaktaki, ağız
boşluğundaki veya önemsiz zedelenm elerdeki gizli bir kay­
nak olabilir. Elverişli zemin hazırlayan anatom ik odakların
ve bakteriyem i nedeni olan klinik durum ların fa rk edilmesi
ve bilinmesi, uygun antibiyotik profilaksisine olanak verir.
M ORFOLOJİ
G erek akut, gerekse subakut endokarditlerde kalp kapakla­
rının üzerinde; fibrin, inflam atuar hücreler ve m ikro orga­
nizm alar içeren büyük, kolayca parçalanan, d e strü k tif
vejetasyonlar vardır (Resim 1 0 -2 0 ve 1 0 -2 1 ). Enfeksiyo­
nun en fazla geliştiği yerler, a o rt kapağı ve m itral kapaktır
ama triküspid kapak da, intravenöz madde bağımlılarında
endokardite sıklıkla sahne olur. Tek veya çok sayıda olabi­
len vejetasyonlar, birkaç kalp kapağında birden ye r alıyor
olabilir; bu vejetasyonlar bazen, alttaki kalp kasını aşındıra­
rak bir apse boşluğu (h alka apse) oluşturabilir (Resim 10-
21, B). Kolayca zedelenebilen oluşum lar olmaları nedeniyle
vejetasyonlar sıklıkla, emboli kaynağı olabilm ektedir. Par­
çalanan vejetasyonlar çok sayıda organizm a içerdiğinden,
embolizasyon yerinde çoğu zaman gelişen apseler, septik
in fark tü s ve m iko tik anevrizm a gelişmesine yol açabilir.
Subakut endokardit, akut endokarditle kıyaslandığında
kalp kapaklarını daha az tah rip eder. M ikro skopik incele­
mede, e n fe ktif endokarditin subakut vejetasyonlarının ta­
ban kısmında sıklıkla, zaman içinde kro n ik inflam atuar infilt-
rasyonları, flbrozisi ve kalsifikasyonu teşvik eden granülas-
yon dokusu (kronikleşm eyi düşündüren) vardır.
K lin ik Ö z e llik le r
Ateş, enfektif endokarditin en değişmez belirtisidir ama
subakut hastalıkta, özellikle de yaşlılarda mevcut olmaya­
bilir ve belirtiler spesifik olmayan bitkinlik, kilo kaybı ve
gribe-benzer bir sendrom şeklinde ortaya çıkabilir; suba­
kut vakalarda splenomegali de sık görülür. Oysa akut en­
dokardit kendisini çoğu zaman hızla yükselen ateşin, tit­
remelerin, dermansızlığın ve yorgunluğun yer aldığı, fır­
tınalı bir başlangıçla gösterir. Sol kalpte lezyonları olan
hastaların %90'mda üfürümler vardır; mikroemboliler
peteşilere, tırnak yatağında (splinter) kanamalara, retina
kanamalarına (Roth benekleri), avuçlarda veya tabanlarda
ağrısız, eritematöz lezyonlara (Janeıvay lezyonlan) veya
parmak uçlarında ağrılı nodiillere (Osier nodüllerî) neden
olabilir; tanı, pozitif kan kültürleriyle ve ekografi bulgula­
rıyla doğrulanır.
Prognoz, enfeksiyöz organizmaya ve komplikasyonla­
rın gelişip gelişmemesine bağlı olarak şekillenir. Kompli­
kasyonlar genellikle, enfeksiyon sürecinin başlamasını
izleyen ilk hafta içerisinde ortaya çıkar ve antijen-antikor
komplekslerin glomerüllerde sıkışıp kalmasına bağlı glo-
merülonefrit ve bununla beraber hematüri, albüminüri
veya böbrek yetmezliği şeklinde olabilir (Bölüm 13). Sep­
tik bir patofizyolojik tablo, alttaki kalp kasının invaze
 RKH EE NBTE LSE
Resim 10 -2 0 Vejetatif endokarditin başlıca şekilleri. Romatizmal kalp hastalığının (RKH) akut romatizmal ateş döneminde; kapakların
kapanma çizgileri boyunca küçük, siğilimsi, inflamatuar vejetasyonlar belirir; inflamasyon düzeldikçe, önemli ölçüde nedbeleşme meydana
gelebilir. Enfektif endokarditin (EE) ayırıcı özelliği büyük, düzensiz, çoğu zaman tahrip edici özelliği olan kitlelerin kapaklardan komşu
dokulara (örneğin kordalar veya kalp kası) uzanabilmesidir. Nonbakteriyel (bakteriyel olmayan), trom botik endokardit (NBTE) kendisini
tipik olarak kalp kapağının kapanma çizgisindeki küçük-orta boy, tahrip edici özelliği olmayan vejetasyonlarla gösterir. Libman-Sacks en-
dokarditi (LSE), kapakçıkların her iki yüzüne de tutunabilen, küçük-orta boy, inflamatuar vejetasyonlarla karakterizedir; bunlar, ned-
beleşerek iyileşir.

edildiği izlenimini veren aritmiler ve sistemik embolizas-
yon gelişmesi, özellikle ağır gelişmelerdir. Sol taraftaki,
tedavi edilmemiş infeksiyöz endokardit genellikle ölümle
sonuçlanır. Ancak uygun antibiyotiklerin uzun süre (en
az 6 hafta) kullanılması ve/veya kapak replasmanı, mor-
taliteyi azaltır. Streptococcus viridans veya Streptococcus
bovis gibi virülansı düşük organizmaların neden olduğu
endokarditlerdeki iyileşme oranı, %60-%90 arasındadır.
Buna karşılık aerob gram-negatif basillerin veya mantar­
ların neden olduğu enfeksiyonlarda hastaların yarısı,
eninde sonunda kaybedilir. Protez kapaklar üzerinde ge­
lişen endokarditteki iyileşme oranı, genel ortalamadan
%10-%15 daha düşüktür.
Enfekte-OImayan Vejetasyonlar
Nonbakteriyel (Bakteriyel Olmayan)
Trombotik Endokardit
Nonbakteriyel trombotik endokarditte (NBTE) kalp ka­
paklarının üzerinde, daha çok fibrin ve trombositler içe­
ren, küçük (1-5 mm çapında) trombotik kitleler vardır. Bu
endokardit diğer bakımlardan sağlığı yerinde bireylerde
de görülebilir ama genel düşkünlük veya aşırı zayıflama
nedeni olan çok çeşitli hastalıklara, bakteriyel olmayan
trombotik endokardit riskinde artış eşlik ettiğinden, bu
endokardit aynı zamanda "marantik" sıfatıyla da anılır;
bu endokarditteki lezyonlar, enfektif endokardittekinin
aksine sterildir ve destrüktif değildir (Resim 10-22).
Kapak hasarı, bakteriyel olmayan endokardit gelişme­
si için gereken bir ön koşul değildir: gerçekten de bu en­
dokardit genellikler, daha önce normal olan kapaklarda bu­
lunur. Bunun yerine kronik dissemine intravaskiiler ko-
agülasyon, hiperöstrojenik durumlar ve özellikle müsi-
nöz adenokarsinom olmak üzere altta yatan bir maligni-
te gibi hiperkoagülasyon durumları, hu endokarditin olağan
prekürsörleridir. Malignitelerle birliktelik muhtemelen do­
laşımdaki müsinin ve/veya söz konusu tümörlerden ser­
best kalan doku faktörünün prokoagülan etkisiyle bağ­
lantılıdır. Kalıcı bir kateterin yol açtığı cinsten endokard
travması da, bu endokardite zemin hazırladığı bilinen du­
rumlardandır.
Kalp kapağının lokal etkisi genellikle önemsizse de
NBTE lezyonları; beyinde, kalpte ve diğer organlarda in-
farktüslere neden olabilen emboli kaynağı olarak, klinik

Resim 10-21 Enfektif endokardit. A , Daha önceki ımiksomatöz miksomatöz mitral kapak üzerinde gelişen, etkenin Streptococcus viridans
olduğu subakut endokardit. Büyük, kolayca zedelenebilen vejetasyonlar, oklarla işaret edilmiştir. B, Konjenital biküspid aort kapağında
Staphylococcus aureus tarafından meydana getirilen, yaygın kapakçık hasarının ve halka apsenin eşlik ettiği akut endokardit (ok).

B bağlanan ilaçlardır.
Resim 10 -2 2 Nonbakteriyel trom botik endokardit. A , Mitral ka­
pakçıkların kapanma çizgileri boyunca yerleşmiş küçük, trom botik
vejetasyonlar (oklar). B, Bakteriyel olmayan trom botik endokardit
lezyonunun mikrofotoğrafında trombüs; kapakçıklarda (C) gerçek­
ten de hiç inflamasyon veya trom botik birikim (t) yoktur. Trombus
kapakçığa, yalnızca gevşek bir şekilde tutunmuştur (ok).
önem taşıyor olabilir. NBTE lezyonu, bakteri kolonizasyo-
nu ve bunu izleyen enfeksiyöz endokardit gelişmesi için
çekirdek oluşturabilir.
Libman-Sacks Endokarditi
Libman-Sacks endokarditinin ayırıcı özelliği, sistemik lu­
pus eritematozus hastalarının kalp kapaklarındaki steril
vejetasyonlardır. Lezyonlar olasılıkla bağışıklık komplek­
si depolanmasının sonucu olduklarından, eşlik eden ve
çoğu zaman vejetasyona komşu kapak maddesinin fibri­
noid nekrozuyla birlikte bulunan inflamasyon sergiler;
daha sonra gelişen fibrozis ve ciddi deformite, kronik ro-
matizmal kalp hastalığmdakileri andıran lezyonlarla so­
nuçlanabilir. Söz konusu lezyonlar kapak yüzeyindeki
herhangi bir yerde, kordalarda, hattâ atrium veya ventri-
kül endokardmda görülebilir (Resim 10-20). Benzer lez­
yonlar, antifosfolipid antikor sendromımda da bulunabilir
(Bölüm 3).
Karsinoid Kalp Hastalığı
Karsinoid sendrom, karsinoid tümörlerden serbest kalan se­
rotonin gibi biyoaktif bileşikler nedeniyle meydana gelir
(Bölüm 14); ateş basması, ishal, dermatit ve bronkokonst-
riksiyon gibi sistemik belirtilere neden olur. Karsinoid
kalp hastalığı, biyoaktif bileşiklerin neden olduğu kalp be­
lirtilerini anlatan bir deyimdir ve sistemik sendromun ge­
Kalp Kapaklarının Hastalıkları 395
liştiği hastaların yarısında görülür. Tipik olarak, karaciğer
yoğun bir metastaz yükü altında kalmadığı sürece kalp
lezyonları meydana gelmez, zira karaciğer, dolaşımdaki
medyatörleri, kalbi etkilemeden önce katabolize eder.
Klasik olarak sağ kalp endokardı ve kapakları öncelikle
etküenir, çünkü gastrointestinal karsinoid tümörlerden
dolaşıma bırakılan medyatörlerle ilk temas eden dokular
bunlardır. Kalbin sol tarafı, pulmoner damar yatağının
medyatörleri parçalaması nedeniyle, bir dereceye kadar
korunur. Ancak sol kalpteki karsinoid lezyonlar; atrial
veya ventriküler septal defektlerde ve kan akışının sağ-
dan-sola cereyan etmesi durumunda görülebilir ya da ak­
ciğerdeki primer karsinoid tümörlere eşlik edebilir.
PATO G EN EZ
Serotonin (5-h idro ksitrip ta m in), kallikrein, bradikinin, his-
tam in, prostaglandinler ve taşikininler; karsinoid tü m ö rle ­
rin dolaşıma bıraktıkları m ed yatörler arasında yer alır. Bun­
lardan hangisinin karsinoid sendrom a yol açtığı açıkça bilin­
mez ama plazmadaki serotonin ve idrardaki serotonin me-
taboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit düzeyleriyle, sağ
kalpteki lezyonların şiddeti arasında, paralellik vardır. Kar­
sinoid sendrom hastalarının kalp kapaklarındaki plaklar;
fenfluram in (b ir iştah kesici) veya e rg o t alkaloidleri (migren
ağrısında kullanılır) verilmesine eşlik eden lezyonlara ben­
zer; bunların, sistemik serotonin metabolizmasını etkileyen
ya da kalp kapaklarındaki hidro ksitriptam in reseptörlerine
M ORFOLOJİ
Karsinoid sendroma eşlik eden kardiyovasküler lezyonlar;
kalp odacıklarının endokard yüzeyindeki ve kapakçıklarda­
ki, parlak beyaz renkte, kolayca ayırt edilebilen, plak-ben-
zeri intim a kalınlaşmalarıdır (Resim 1 0 -2 3 ). Bu lezyonlar,
asit m ukopolisakaridler bakımından zengin bir m atrikste
göm ülü, düz kas hücreleri ve dağınık kollajen lifleri içerir.
Lezyonların altındaki oluşum lar norm aldir. Triküspid yet­
mezliği ve pulm oner stenoz, sağ kalp tutulum unun tip ik
bulgularıdır.
Kalp Kapağı Protezleri
Doğal dokular kadar mükemmel olmamalarına rağmen
kalp kapağı protezlerinin kullanılmaya başlanması, ka­
pak hastalıklarının prognozunda köklü değişiklikler yap­
mıştır. Günümüzde, her birinin kendine göre avantajları
ve dezavantajları olan, iki tip kapak protezi kullanılmak­
tadır:
• Mekanik kapak protezleri olarak günümüzde en çok, pi-
rolitik karbondan üretilen çift-eğimli diskler kullanıl­
maktadır. Dayanıklılıkları mükemmel olan bu kapak­
lar, kronik antikoagülasyon gerektirdiklerinden, bu ön­
lem yetersiz olduğu takdirde kanama veya kapak trom-
bozu gibi risklerin de beraberinde getirirler. Mekanik
aort kapağı protezleri ayrıca; mekanik gerilim kuvvet­
lerin etkisiyle önemli ölçüde eritrosit hemolizine de yol
açmaktadır (Waring blender etkisi) (Bölüm 11).
• Biyoprostetik kapaklar glutaraldehidle fikse domuz veya
sığır dokularından ya da dondurularak korunmuş olan
insan kalp kapaklarından üretilir. Antikoagülan teda-
396 BÖLÜM 10 Kalp
Resim 10 -23 Karsinoid kalp hastalığı. A , Sağ ventrikülü ve trisküspid kapağı “ kaplayan” ve kordaların üzerine yayılan, karakteristik
endokardiyal fibrotik lezyon. B, Düz kas hücreleri ve bol miktarda asit mukopolisakkaridler içeren intima tabakasının mikroskopik
görünümü (Movat boyası asit mukopolisakaridleri mavi-yeşil, alttaki endokarda ait elastik dokuyu siyah renge boyamıştır.)
vi gerektirmezler ama mekanik protezler kadar daya­
nıklı olmamaları nedeniyle, matriks bozulması sonucu
yetersiz kalabilirler. Biyolojik tüm kapakçıklar implan-
tasyon sonrasında bir dereceye kadar esneklik kaybe­
der ve bunun sonucu ortaya çıkan mobilite kaybı,
önemli derecede stenoza yol açmak için yeterli olabilir.
Biyoprostetik kapakçıkların kalsifikasyonu da sık gö­
rülür ve stenoza katkı yapabilir. Yine biyoprostetik ka­
paklar, delinerek veya yırtılarak kapak yetersizliğine
neden olabilir.
® Kalp kapağı protezlerinin her çeşidi, enfeksiyon geliş­
mesine elverişlidir. Enfeksiyöz endokardit tipik olarak,
sütür çizgisinde ve komşu perivalvüler dokuda yerle­
şir; bu enfeksiyona eşlik eden doku değişiklikleri, ka­
pağın yerinden ayrılmasına (paravalviiler sızıntıya) ne­
den olabilir. Biyoprostetik kapakçıklar ve perivasküler
dokular enfekte olabilir.
O Ö ZET ............................ ....................
Kalp Kapaklarının Hastalıkları
• Kalp kapağı hastalıkları tıkanıklığa (stenoz) ve/veya regür-
jitasyona (kapak yetersizliğine) neden olabilir; tüm valvül
hastalıkların yaklaşık üçte ikisi, aort kapağının ve mitral
kapağın edinsel stenozlarıdır.
• Kalp kapaklarının kalsifikasyonu tipik olarak stenozla so­
nuçlanır; anormal matriks sentezi ve döngüsü, miksoma-
töz dejenerasyona ve kapak yetersizliğine yol açar.
• Kalp kapaklarının inflamatuar hastalıkları, inflamasyon
sonrası neovaskülarizasyona ve nedbeleşmeye neden olur.
Romatizmal kalp hastalığı, streptokoklara karşı gelişen an­
tikorların kalp dokularıyla çapraz reaksiyona girmesinin
sonucudur; en çok mitral kapağı etkiler ve edinsel mitral
stenozlarından %99’unun nedenidir.
• Enfektif endokardit, saldırgan bir seyir izleyerek normal
kalp kapaklarını hızla tahrip edebilir (akut enfektif endo­
kardit) veya sessiz seyredebilir ve daha önce normal olan
kapaklarda minimal hasara neden olabilir (subakut enfek­
tif endokardit). Sistemik embolizasyon, septik infarktüsle-
re neden olabilir.
• Nonbakteriyel trom botik endokardit, hiperkoagülasyo-
nun söz konusu olduğu sağlık sorunlarının sonucunda, da­
ha önce normal olan kapaklarda gelişir; embolizasyon, bu
tip endokarditin önemli bir komplikasyonudur.
KARDİYOMİYOPATİLER
Kalp kası hastalıklarının büyük bölümü; koroner aterosk-
leroz, hipertansiyon veya kalp kapağı hastalıkları gibi
başka bir duruma sekonderdir. Ancak, intrensek miyo-
kard disfonksiyonuyla açıklanabilen kalp hastalıkları da
vardır. Kardiyomiyopatiler (kelime anlamıyla "kalp kası
hastalıkları") primer—yani, ilke olarak yalnızca miyokard-
da sınırlı—veya sekonder—yani, sistemik bir hastalığın
kalpteki belirtisi—olabilir. Kardiyomiyopatiler böylece
inflamatuar hastalıkların (ör. miyokardit), immünolojik
hastalıkların (ör. sarkoidoz), sistemik metabolizma hasta­
lıklarının (ör. hemokromatoz), kas distrofilerinin ve mi-
yokard liflerine ait genetik bozuklukların yer aldığı, fark­
lı bir hastalık grubudur. Çoğu vakada kardiyomyopatile-
rin etiyolojisi bilinmez ve idiyopatik kardiyomiyopati ola­
rak adlandırılır; ancak evvelce "idiyopatik" olarak bilinen
bir miktar kardiyomiyopatinin, kalpteki enerji metaboliz­
masının veya kontraktil proteinlerin spesifik genetik
anormalliklerin sonucu oldukları gösterilmiştir.
Kardiyomiyopatiler; disfonksiyonun genetik temeli de
dahil olmak üzere, çeşitli kriterlere göre sınıflandırılabi­
lir; aslında, önceleri yapılan kardiyomiyopati sınıflandır­
malarının bazılarında, aritmiye yol açan çok sayıda kana-
lopatiye yer verilmiştir. Ancak genel tanı ve tedavi amaç­
larına yönelik olarak, eskiden beri kullanılagelen klinik,
fonksiyonel ve patolojik üç tip tanımlanmaktadır (Resim
10-24 ve Tablo 10-6):
• Dilate kardiyomiyopati (aritmojen sağ ventrikül kardi-
yomiyopatisi dahil)
• Hipertrofik kardiyomiyopati
• Restriktif kardiyomiyopati
Sol ventriküler non-comp action (spongiform) (süngerimsi) mi-
yopati seyrek görülen, konjenital bir hastalıktır; konjestif
kalp yetmezliğinin ve aritmilerin eşlik ettiği bu kardiyo-
miyopatide sol ventrikül, "süngerimsi" bir görünüme sa­
hiptir.
Bu üç tipten en sık görüleni (vakaların %90T) dilate, en
seyrek görüleni restriktif kardiyomiyopatidir. Her tip kli­
nik olarak değişik şiddet derecelerinde olabilmekte ve
kardiyomiyopati tiplerinin özellikleri bazı vakalarda, ör-
tüşebilmektedir. Ayrıca, yine bu üç tip kardiyomiyopati-
 Kardiyomiyopatiler 397

Normal
Hipertrofik
kardiyomiyopati
Resim 10 -24 Kardiyomiyopatinin önde gelen üç formu. Bunlardan
dilate kardiyomiyopati öncelikle sistolik disfonksiyona, restriktif ve
hipertrofik kardiyomiyopatiler ise diastolik disfonksiyona yol açar.
Atrium ve/veya ventrikül duvarındaki değişikliklere ve ventrikül
duvarının kalınlığına dikkat edin. Ao, aort; LA, sol atrium; LV, sol
ventrikül.
nin her biri ortaya konulabilen, spesifik bir nedenle mey­
dana gelmiş ya da idiyopatik olabilir (Tablo 10-6).
Dilate Kardiyomiyopati
Dilate kardiyomiyopati ilerleyici kardiyak dilatasyon ve
kontraktil (sistolik) disfonksiyon ile karakterizedir. Bun­
lara genellikle hipertrofi de eşlik eder; neden ne olursa ol­
sun, klinikopatolojik profiller birbirine benzer.
PATO G EN EZ
Dilate kardiyom iyopati tanı konulduğunda, sıklıkla term inal
döneme girm iştir; kalp, dilatedir ve çok zayıf olarak kasılır.
O topside veya kalp transplantasyonu yapılmış bireylerden
alınan piyeslerde, hiçbir spesifik patolojik özellik sergilemez.
Yine de genetik ve epidem iyolojik çalışmaların sonuçları,
kardiyomiyopatinin en az beş yolak üzerinden term inal dö­
neme ilerleyebildiğini gösterm iştir (Resim 1 0 -2 5 ):
• G enetik nedenler. Dilate kardiyom iyopatinin, vakaların
% 20-% 50’sinde herediter bir temeli vardır ve bu tip kar-
diyomiyopatide, kırktan fazla sayıda genin mutasyona uğ­
radığı bilinir; otozomal dom inant kalıtım baskın şekildir.
Mutasyonlar en çok, hücre iskeleti proteinlerini veya sar-
kom eri hücre iskeletine bağlayan proteinleri (ör. a-ka rdi-
Dilate
kardiyomiyopati yak aktin) kodlayan genlerdedir. X -krom ozom uyla bağ­
lantılı dilate kardiyom iyopati en sık; intrasellüler hücre is­
keletini ESM’ le fiziksel olarak eşleştiren distrofin gen
mutasyonlarına eşlik eder (Duchenne ve Becker kas dist-
rofilerinin temelinde farklı tiplerde distrofin mutasyonları
vardır, Bölüm 21). Seyrek görülen dilate kardiyom iyopa­
ti çeşitlerinin nedeni m itokondrilerdeki, oksidatif fosfori-
lasyonda veya yağ asitlerinin |3-oksidasyonunda rol oyna­
yan proteinleri kodlayan m itoko nd ri genlerinde görülen
ve olasılıkla, kusurlu ATP üretilmesine yol açan mutas-
yonlardır. Desmin (kalp m iyositlerindeki başlıca ara fila­
m ent proteini) ve hücre çekirdeğindeki lamin A ve C, di­
late kardiyomiyopatinin genetik çeşitlerinde etkilenen di­
ğer hücre iskeleti proteinleridir. Kontraktil m iyositler ve
iletim lifleri o rta k bir gelişim yolunu izleyerek oluştukla­
rından, kalıtsal dilate kardiyom iyopati çeşitlerinin bir
Restriktif
özelliği, konjenital ileti anorm allikleri olabilir.
kardiyomiyopati
• Enfeksiyon. Geç-dönem dilate kardiyom iyopati hastala­
rından bazılarının kalp kaslarında, coxsackievirus B’ ye ve
diğer enterovirüslere ait nükleik asit “ ayak izleri” göste­
rilebilir. Dahası, ardı ardına yapılan endom iyokard biyop­
sileri, infeksiyöz m iyokarditin dilate kardiyomiyopatiye
ilerlediği vakalar göstermiştir. Bu nedenle; term inal dö­
nemdeki kalpte inflamasyon mevcut olmamasına rağmen,
birçok dilate kardiyomiyopati vakası viral enfeksiyonlara
(daha sonra anlatılacaktır) bağlanmaktadır. Viral transk-
riptlerin bulunması ya da yüksek antiviral an tikor titrele-
rinin saptanması, erken evrelerinde “ gözden kaçmış” ola­
bilecek bir m iyokarditin akla gelmesi açısından yeterlidir.
• A lkol ve diğer to k sik m addelere m aruz kalınm ası.
Aşırı alkol alımı ile dilate kardiyomiyopati arasında güçlü
bir beraberlik vardır. A lkol ve m etabolitleri (özellikle ase-
taldehid), kalp kası üzerinde doğrudan toksik etki göste­
rir. Dahası, tiamin eksikliğine kro n ik alkolizmin eşlik etme­
si, beriberi kalp hastalığının bir bileşenini o luşturu r (Bö-

Tablo 10-6 Kardiyomiyopatiler: Fonksiyonel Tipleri, Nedenleri

Sol Ventrikül Sekonder Miyokard

Fonksiyonel Ejeksiyon Kalp Yetmezliğinin Disfonksiyonu (Kardiyomiyopatiyi
Tip Fraksiyonu* Mekanizmaları Nedenleri Taklit Eden)
Dilate <%40 Kontraktilitenin bozulması Genetik; alkol; peripartum; miyokardit; iskemik kalp hastalığı; valvuler kalp
(sistolik disfonksiyon) hemokromatoz; kronik anemi; hastalıkları; hipertansif kalp hastalığı;
doksorubisin (Adriamycin); konjenital kalp hastalığı
sarkoidoz; idiyopatik
Hipertrofik %50-80 Kompliyans bozulması Genetik; Friedreich ataksisi; depo Hipertansif kalp hastalığı; aort
(diastolik disfonksiyon) hastalıkları; diyabetik annelerin bebekleri stenozu
Restriktif %45-90 Kompliyans bozulması Amiloidoz; radyasyon etkisine bağlı Perikard konstriksiyonu
(diastolik disfonksiyon) fibrozis; idiyopatik
* N o r m a l d e ğ e r le r % 5 0 - 6 5 a r a s ın d a d e ğ iş ir.
398 BÖLÜM 10 Kalp
DILATE KARDİYOMİYOPATİ
Genetik-dışı nedenler
• Miyokardit
• Peripartum
• Toksik (ör. alkol)
• idiyopatik
Resim 10-25 Dilate ve hipertrofik kardiyomiyopatilerin nedenleri ve sonuçları. Dilate kardiyomiyopatilerin önemli bir bölümü—ve hiper-
trofik kardiyomiyopatilerin tümü—genetiktir. Dilate kardiyomiyopatilere hücre iskeletindeki, sarkomerdeki, çekirdek zarfındaki veya mito-
kondrilerdeki protein mutasyonları; hipertrofik kardiyomiyopatilerin tümüne ise tipik olarak, sarkomer proteinlerinin mutasyonu neden
olabilir. Nedenlerinin ve morfolojilerinin farklı olmasına rağmen bu iki kardiyomiyopati, ortak klinik sonuçları paylaşır. LV, sol ventrikül.
lüm 7). Dilate kardiyomiyopati ayrıca diğer toksik ilaçlara,
özellikle bir kem oterapötik olan doksorubisine (Adriam y-
cin) ve kobalta maruz kalınmasından sonra gelişebilir.
• P e r ip a r tu m k a r d iy o m iy o p a ti, gebeliğin geç dönem in­
de veya doğumdan haftalar sonra ortaya çıkar. Gebeliğe
eşlik eden hipertansiyon, aşırı hacim yüklenmesi, beslen­
me eksikliği, metabolizma bozuklukları (ör. gebelik diya­
beti) ve/veya bağışıklık yanıtları; etiyolojisinde olasılıkla
çok sayıda faktörün rol oynadığı bu kardiyomiyopatinin
gelişmesine katkıda bulunuyor olabilir; yakın zamanlarda­
ki deneyler ayrıca, prolaktinin (gebeliğin geç dönem lerin­
de yükselir) bir parçalanma ürününün, kalp kasında dis-
fonksiyona yol açabildiği izlenimini verm ektedir. Neyse ki
bu hastaların yaklaşık yarısında kalp fonksiyonu, kendili­
ğinden norm ale dönm ektedir.
• Kalpteki a ş ırı d e m ir y ü k le n m e s i, herediter hem okro-
matoz (Bölüm 15) veya çok sayıda transfüzyon sonucu
olarak görülebilir. Dilate kardiyom iyopati, bu yüklenme­
nin en sık görülen be lirtisidir ve metale ihtiyacı olan en­
zim sistemlerindeki aksaklıklara veya re a ktif oksijen tü­
revlerinin dem ir aracılığıyla üretilmesine bağlı olabilir.
M ORFOLOJİ
Dilate kardiyom iyopatide kalp, norm al ağırlığının 2-3 katına
çıkabilecek kadar büyüm üştür ve t ü m o d a c ık la rın ın ge­
n iş le m e s iy le b i r l i k t e g e v ş e k b i r y a p ıd a d ır (Resim
1 0 -2 6 ). Dilatasyona duvar incelmesi eşlik ettiğinden ventri­
kül kalınlığı normalden az, normal ya da normalden fazla
HİPERTROFİK KARDİYOMİYOPATİ
olabilir. Çoğu zaman m evcut olan m u r a l tr® m b u $ ia r,
trom bo em b oli kaynağı olabilir. Sekonder olarak kalp dilatas-
yonuna yol açabilen aterosklerotik koro ne r hastalığı gibi da­
mar ve kapak lezyonları, kardiyomiyopatinin doğası gereği
mevcut değildir.
d ila t e k a r d iy o m iy o p a tid e k i S ıis to lo jik a n o r m a llik ­
le r n o n s p e s ifik o lu p , s p e s ifik b i r e t iy o lo jiy i iş a re t e t­
m e z . Miyokard içindeki belirgin hemosiderin birikmesinin
Prusya mavisi ile boyanan preparatlarda görülebildiği, aşırı
dem ir yüklenmesine sekonder dilate kardiyomiyopati, bu
kuralın dışındadır.
Dilate kardiyom iyopatideki m o rfo lo jik değişikliklerin şid­
deti genelde, disfonksiyonun derecesini veya prognozu yan­
sıtmayabilir. Myositlerin büyük bölümünde çekirdeğin büyü­
mesiyle b irlikte S îip e rtro fi vardır ama sayıları azalan bu
hücreler gergin ve düzensizdir. Ayrıca, dağınık replasman
fibrozu alanlarıyla b irlikte değişen interstisyel fibro z ve en-
dokard fibrozisi vardır; bunlardan İkincisi m iyositlerde daha
önce, hipoperfüzyon nedeniyle iskemik nekroz gelişmiş ol­
duğunu gösterir.
K linik Ö ze llikle r
Dilate kardiyomiyopati herhangi bir yaşta görülebilirse de
tanı daha çok 20-50 yaş grubunda konur. Bu miyopati
kendisini, yavaş ilerleyen KKY'nin dispne, kolayca yorul­
ma, efor kapasitesinin azalması gibi belirtileriyle gösterir
ama hastalardaki kompanse yetmezlik, birdenbire de-
kompanse olabilir. Dilate kardiyomiyopatideki temel kusur,
etkisiz kasılmalardır. Böylece, normalde %50~%65 arasında
olması gereken ejeksiyon fraksiyonu terminal döneme
 M INI I I ' llllli Hlllllli II I— i j W:

Kardiyomiyopatiler 399

Resim 10-26 Dilate kardiyomiyopati. A , Kalbin d ö rt odacığında da dilatasyon ve hipertrofi vardır. Sol ventrikül apeksinde, küçük bir mural
trombus (ok) mevcuttur. B, Dilate kardiyomiyopatinin nonspesifik histolojisi. Miyosit hipertrofisi ve interstisyel fibrozis vardır (Masson trik-
rom boyasıyla boyanmış olan bu preparatta kollajen, mavi renkli bantlar şeklinde görülmektedir).

gelindiğinde tipik olarak %25'in altına iner. Sekonder
mitral kapak yetersizliği ve anormal kalp ritimleri sıktır.
İntrakardiyak (mural) trombüslerden kaynaklanan embo-
lizasyon görülebilir. Hastaların yarısı 2 yıl içerisinde ölür
ve yalnızca dörtte biri, 5 yıldan daha uzun süre yaşar;
ölüm nedeni genellikle, ilerleyici kalp yetmezliği veya
aritmidir. Kesin tedavi, yalnızca kalp transplantasyonuy­
la mümkündür. Uzun süreli ventriküler yardım sağlayan
cihazların implantasyonuna gittikçe daha çok başvurul­
maktadır ve bazı hastalarda bir mekanik yardım kürü­
nün uygulanması, kalpteki disfonksiyonu uzun süre dü-
zeltebilmektedir.
Aritmojen Sağ Ventrikül Kardiyomiyopatisi
Aritmojen sağ ventriküler kardiyomiyopatisi kalp kasının
değişken penetranslı otozomal dominant bir hastalığıdır;
kendisini klasik olarak sağ kalp yetmezliğiyle ve ani kar-
diyak ölüme neden olabilen ritim bozukluklarıyla göste­
rir. Morfolojik olarak, sağ ventrikül duvarı, miyositlerin
yerini yoğun bir yağ infiltrasyonunun ve daha az miktar­
da da fibrozisin alması nedeniyle, önemli ölçüde incel­
miştir (Resim 10-27). Bu patolojiye neden olan mutas-
yonlarm çoğu, desmozomlarm aralarındaki disklerde yer
alan kavşak proteinlerini (ör. plakoglobin), ayrıca desmo-

Resim 10-27 Aritm ojen sağ ventriküler kardiyomiyopatisi. A , Sağ ventrikül, serbest duvarındaki miyositlerin yerini, neredeyse tüm kalın­
lığıyla yağ dokusunun ve fibrozisin almasıyla birlikte önemli ölçüde genişlemiştir. Bu kalbin sağ ventrikülü, makroskopik olarak normal
gözükmektedir; bazı vakalarda miyopati, sağ ventriküldeki kadar olmasa bile sol ventrikülde de mevcut olabilir. B, Sağ ventrikülde
miyokardın (kırmızı) yerini, odaklar şeklinde olmak üzere fibröz bağ dokusu (mavi, ok) ve yağ almıştır (Masson trikrom boyası).
400 BÖLÜM 10 Kalp
zomlarla etkileşime giren proteinleri (ör. intermediyer fi­
lament desmin) kodlayan genlerdedir.
Hipertrofik Kardiyomiyopati
Hipertrofik kardiyomiyopatide karakteristik olarak miyo­
kard hipertrofisi, diastol dolum kusuru ve—vakaların üçte
birinde—ventrikül çıkışında obstrüksiyon vardır. Bu hasta­
larda kalp; dilate kardiyomiyopatideki yumuşak, iyi kası-
lamayan kalbin tam aksine kalın duvarlıdır, ağırdır ve
aşırı kasılma yeteneğine sahiptir. Sistolik fonksiyon, hi­
pertrofik kardiyomiyopatide genellikle korunmuştur ama
miyokard gevşeyemediğinden, primer diastolik disfonk-
siyon mevcuttur. Hipertrofik kardiyomiyopati klinik ola­
rak, ventrikül esnekliğinin azalmasına (ör. amiloid birik­
mesi) ve ventrikül hipertrofisine (ör. aort stenozu ve hi­
pertansiyon) yol açan durumlardan ayırt edilmelidir.
PATO G EN EZ
H ip e rtro fik kardiyom iyopatisi olan hastaların büyük bölü­
münde buna, ko n tra ktil aparata ait prote in leri kodlayan
çok sayıdaki genin birinde missense m utasyonlar neden
olur. Soya geçiş, vakaların büyük bölüm ünde otozom al do­
m inant şekilde, değişebilen ekspresyonlarla gerçekleşir.
Farklı 9 gende bu m iyopatiye neden olan 4 0 0 ’den fazla mu-
tasyon tanım lanm ıştır ama h ip e rtro fik kardiyom iyopa­
ti tem eld e, sa rk o m e r p ro tein lerin in b ir bozukluğu­
dur. B u pro tein lerd en m utasyonlara en ço k sahne
olan, |3-miyozin ağır z in c irid ir; bunu, miyozin-bağlayan
protein C ve T roponin T izler. Bu üç gendeki mutasyonlar,
tüm h ip e rtro fik kardiyom iyopatilerin % 70-% 80’ inden so­
rum ludur.
H ip e rtro fik kardiyom iyopatinin altında yatan farklı mu-
tasyonların, birleştirici b ir özelliği vardır: Bu mutasyonların
hepsi, sarkom er pro te in lerini e tk ile r ve m iyofilam ent akti-
vasyonunu artırır. Bu etki, m iyositlerde h ipe rkontraktilitey-
Resim 10 -28 Asimetrik septum hipertrofisiyle birlikte hipertrofik kardiyomiyopati. A , Ventriküler septuma ait kas dokusunun, sol vent­
rikül çıkış yoluna doğru oluşturduğu tümsekle sol ventrikül lümeninin “ muz biçimi” almasına neden olmuştur; sol atrium genişlemiştir. Sağ
ön mitral kapakçık, fibröz endokard plağının ortaya konulması amacıyla septumdan alınmıştır (ok) (metne bkz). B, Düzensiz, aşırı hiper-
trofîyi ve karakteristik, dallanan miyositleri, ayrıca interstisyel fibrozisi gösteren histolojik görünüm.
le ve bununla b irlik te enerji tüketim inde artış ve net negatif
enerji dengesiyle sonuçlanır. H ip e rtro fik kardiyom iyopatide
mutasyona uğramış genlerin bazıları, (örneğin |B-miyozin),
dilate kardiyom iyopatide mutasyona uğramıştır, ama dilate
kardiyom iyopatideki allelik m utasyonlar m o to r fonksiyonu,
h ip e rtro fik kardiyom iyopatideki fonksiyon kazancı mutas-
yonlarının aksine zayıflatır.
M ORFOLOJİ
H ip e rtro fik kardiyom iyopatide ve n triküllerd e genişleme
görülm eksizin, yoğun b ir m iyokard h ipe rtro fisi vardır (Re­
sim 1 0 -2 8 , A). Klasik olarak ve n trikü le r septum, sol ventri-
külün serbest duvarına kıyasla orantısız b ir şekilde kalınlaş­
mıştır (a sim e trik septum hipertro fisi); yine de h ipe rt­
ro fik kardiyom iyopati vakalarının %10 kadarında konsant-
rik h ip e rtro fi vardır. Kalbin uzunlamasına kesitlerinde vent­
rikül boşluğu, her zamanki yuvarlak-ovoid biçimini kaybet­
miş ve “ m uz benzeri” b ir konfîgürasyon kazanmıştır. Sol
ventrikül çıkışındaki bir endokard plağı ve m itral ön kapak­
çığın kalınlaşması, bu kapakçığın ventrikül sistolü sırasında
septuma temas ettiğini gösterir; bu değişiklikler, sol ventri­
kül çıkışındaki fonksiyonel obstrüksiyonla bağdaşmaktadır.
Belirgin m iyosit hipertrofisi, m iy o s itle rin (ve m iyofibril-
lerin) rastgele d üzensizleşm esi ve interstisyel fibrozis, hi­
p e rtro fik kardiyom iyopatinin kara kte ristik histolojik özel­
lik le rid ir (Resim 1 0 -2 8 , B).
K lin ik Ö z e llik le r
Hipertrofik kardiyomiyopati herhangi bir yaşta mevcut
olabilirse de kendisini tipik olarak, puberte sonrası büyü­
me hızlanması sırasında belli eder. Klinik semptomlar,
fonksiyonel anormalliklerin sonucudur. Atım hacmini çe­
lişkili olarak azaltan, yoğun sol ventrikül hipertrofisi, bu tip
kardiyomiyopatinin ayırt edici özelliğidir. Hipertrofi, diasto­
lik dolum azalmasının ve genel odacık büyüklüğünün kü­
çük olmasının sonucudur. Ayrıca, hastaların yaklaşık

%25'inde sol ventrikül çıkışı, mitral kapak ön kapakçığı
tarafından fonksiyonel olarak kapatılmıştır. Kalp dakika
hacminin azalması ve pulmoner venöz basıncın sekonder
artışı, sert bir sistolik ejeksiyon üfürümünürı işitilmesiyle
birlikte efor dispnesine neden olur. Masif hipertrofi, sol
ventrikül basıncının yüksek olması ve intramural arterler
üzerinde oluşan baskı bir araya geldiğinde çoğu zaman,
koroner arter hastalığı mevcut olmasa bile anginanın eş­
lik ettiği miyokard iskemisine yol açar. Mural trombus
oluşumuyla birlikte atrial ve ventriküler fibrilasyonlar,
mitral kapakta gelişen enfeksiyöz endokardit, konjestif
kalp yetmezliği ve ani kardiyak ölüm; karşılaşılan başlıca
klinik sorunlardır. Ventrikülleri gevşeten ilaçlarla hasta­
ların büyük bölümünde düzelme sağlanır; kısmi cerrahi
eksizyon ya da septum kasında alkol verilerek kontrollü
şekilde gerçekleştirilen infarktüs de, çıkış yolundaki obst-
rüksiyonu ortadan kaldırır. Daha önce de söylendiği gibi
hipertrofik kardiyomiyopati, önemli bir ani kardiyak
ölüm nedenidir. 35 yaşından daha genç sporcularda kar­
şılaşılan ani kardiyak ölümlerin neredeyse üçte birinde
altta yatan neden, hipertrofik kardiyomiyopatidir.
Restriktif Kardiyomiyopati
Ventrikül kompliyansının primer azalınası ve ventrikülün di-
astol sırasındaki dolumunu sınırlaması (basit bir şekilde ifa­
de edersek, ventrikül duvarı serttir), restriktif kardiyomi-
yopatinin başlıca özellikleridir. Sol ventrikülün kontraktil
(sistolik) fonksiyonu genellikle etkilenmediğinden, orta­
ya çıkan durumu konstriktif perikarditle ya da hipertro­
fik kardiyomiyopatiyle karıştırmak mümkündür. Restrik­
tif kardiyomiyopati idiyopatik olabilir veya miyokardı da
etkileyen radyasyon fibrozisi, amiloidoz, sarkoidoz veya
konjenital metabolizma kusurları gibi sistemik hastalıkla­
ra eşlik edebilir.
Q M OR FO LO Jİ
V entriküller yaklaşık normal boyutlardadır ya da hafifçe ge­
nişlemiştir, kalp odacıkları genişlememiştir ve m iyokard sert
yapıdadır. Ventrikülün iyi dolmaması ve aşırı basınç yükleri
nedeniyle her iki atrium da da dilatasyon mevcut olabilir.
M ikroskopik incelemede, değişebilen derecelerde interstis-
yel fibrozis görülür. M akroskopik m o rfo lo jik bulguların fark­
lı nedenlere bağlı re s trik tif kardiyom iyopatilerde benzer ol­
masına rağmen endom iyokard biyopsisi çoğu zaman, spesi­
fik etiyolojik bozukluğu ortaya koyabilir.*•
Restriktif kardiyomiyopatinin üç şekli, kısaca söz edil­
meye değerdir:
• Amiloidoz, hücre-dışı proteinlerin daha çok; çözünme­
yen, beta-kıvrımlı katlar oluşturacak şekilde depolan­
ması nedeniyle gelişir (Bölüm 4). Amiloidoz kalpte, sis­
temik amiloidoza eşlik edebilir veya özellikle senil kar­
diyak amiloidozda olmak üzere yalnızca bu organda sı­
nırlı olabilir. Senil kardiyak amiloidozda; karaciğerde
sentez edilerek dolaşıma bırakılan, tiroksini ve retinolü
taşıyan bir protein olan transtiretinin normal veya mu­
tant formlarının yaşlı insanların kalplerinde birikmesi,
restriktif kardiyomiyopatiyle sonuçlanır. Afro-Ameri-
kalılarm %4'ünde, bu popülasyondaki izole kardiyak
amiloidoz riskinin dört kat daha yüksek olmasından
sorumlu, spesifik bir transtiretin mutasyonu vardır.
• Endomiyokard fibrozisi öncelikle, Afrika'daki ve diğer
tropik bölgelerdeki çocuklarda ve genç erişkinlerde
Kardiyomiyopatiler 401
görülür. Hastaların ventrikül endokardmda ve suben-
dokardmda, çoğu zaman triküspid ve mitral kapakları
da tutan yoğun fibroz vardır. Fibröz dokunun hastalık­
lı odacıkların hacmini ve kompliyansını önemli ölçüde
azaltması, restriktif fizyolojiyle sonuçlanır. Endomiyo­
kard fibrozuyla, beslenme eksiklikleri ve/veya helmint
infeksiyonlarıyla bağlantılı inflamasyon (örneğin hipe-
reozinofili) arasında bağlantı kurulmuştur; restriktif
kardiyomiyopati tüm dünyada en çok, endomiyokard
fibrozisi nedeniyle gelişmektedir.
« Loeffler endomiyokarditinde endokard fibrozisi vardır;
bu miyokardit tipik olarak, büyük mural trombüslerin
oluşmasına eşlik eder, ama coğrafî bölgelerdeki sıklığı
değişiktir, Histolojik muayene tipik olarak periferde
hipereozinofili ve eozinofilik doku infiltrasyonları gös­
terir; eozinofil granül içeriğinin, özellikle majör bazik
proteinin serbest kalması olasılıkla, endokard ve miyo­
kard nekrozuna neden olur. Nekrozu nedbeleşme, en-
dolcardda trombüs oluşumu ve son olarak da trombü-
sün organizasyonu izler. Bazı hastalarda, zeminde sü­
rekli aktif durumdaki enzimler olan PDGFR (trombo-
sit kökenli büyüme faktörü reseptörü) tirozin kinazla-
rm (Bölüm İ l) neden olduğu hipereozinofilik miyelop-
roliferatif hastalığın mevcut olması, ilginçtir. Bu hasta­
ların tirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi edilmesi, he­
matolojik remisyonla ve endomiyokard lezyonlarmın
düzelmesiyle sonuçlanabilir.
Miyokardit
Miyokardit, enfeksiyon etkenlerinin ve-veya inflamatuar sü­
recin öncelikle kalp kasını hedef aldığı, farklı bir hastalık
grubunu kapsayan bir deyimdir. Bu hastalıkların, infla­
matuar sürecin başka bir miyokard zedelenmesinin sonu­
cu olarak geliştiği, iskemik kalp hastalığı gibi hastalıklar­
la karıştırılmaması önemlidir.
PATO G EN EZ
A B D ’de, m iyokarditin en sık karşılaşılan nedeni viral infek-
siyonlardır; vakaların büyük bölümünden coxsackievirus A
ve B ile diğer enterovirüsler sorumludur. Sitomegalovirüs,
insan bağışıklık yetmezliği virüsü, influenza virüsü ve diğer vi­
rüsler, bu bakımdan daha seyrek rastlanan patojenlerdir. Mi-
yokardite neden olan organizmaların kimliği bazen, enfekte
dokulardaki nükleik asit ayak izlerinden veya antikor titrele-
rinin yükseldiğini gösteren serolojik tetkiklerden anlaşılabilir.
Bazı virüsler doğrudan doğruya sitolitik hasara neden olur­
larsa da vakaların büyük bölüm ündeki m iyokard zedelenme­
sinin nedeni, virüsle enfekte hücrelere karşı gelişen bir bağı­
şıklık yanıtıdır; bu durum , hepatit virüsüyle enfekte karaci­
ğer hücrelerinde bu virüs için özel T hücrelerinin yol açtığı
zedelenmenin benzeridir (Bölüm 15). Bazı vakalarda virüs­
ler, miyozin ağır zincir gibi çapraz reaksiyona giren protein­
lere karşı verilecek bir yanıtı tetikleyebilir.
Viral olmayan (nonviral) m iyokardite, m ikroorga­
nizmalar dünyasının virüsler dışındaki tüm üyeleri yol açabi­
lir. Tek hücreli bir organizma (pro to zoo n) olan Trypanosoma
cruzi, Chagas hastalığına yol açan etkendir. Kuzey yarım kü­
rede seyrek görülmesine rağmen bu hastalık, Güney A m eri­
ka’nın endemik bölgelerinde yaşayanların % 50’sine kadar
varabilen b ir bölümünde vardır ve bu hastaların çok büyük
bir bölümünde miyokardı tutar. Chagas hastalarının %10 ka­
darı akut bir atak sırasında ölür; diğerleri ise bağışıklık siste­
minin aracı rolünü üstlendiği, kro n ik bir döneme g irer ve bu
hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin ilerleyen be lirtileri
402 BÖLÜM 10 Kalp
vardır 10-20 /ıl sonra aritm i gelişir. En çok rastlanan vektö­
rü ev kedileri olan Toxoplasma gondii de, özellikle bağışıklık
sorunları olanlarda m iyokardit yapabilir. Trişinoz, kalbi tutan
helm int hastalıkları arasında ön sıradadır.
M iyokardit; bakteriyel b ir spiroket olan Borrelia burgdorfe-
r/’nin yol açtığı sistemik b ir hastalık olan Lyme hastalığında
da g ö rülür ve bu hastaların %5 kadarında gelişir (Bölüm 8).
Lyme m iyokarditi öncelikle kendiliğinden iyileşen bir iletim
sistemi hastalığı olarak ortaya çıkar; sıklıkla bu hastalara ge­
çici olarak kalp pili (pacemaker) takılması gerekebilir.
Sistemik lupus erythematosus ve polim iyozit gibi bağışık­
lık kökenli sistemik hastalıklara eşlik eden lezyonlar, infek-
siyöz olmayan (nonenfeksiyöz) m iyokardite yol açabi­
lir. İlaçlar karşısında gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonları da
(aşırı d u yarlılık m iyokarditi), (hipersensitivite miyo­
ka rd iti) çok çeşitli ilaçlara maruz kalındığında görülebil­
mektedir. Bu gibi reaksiyonlar tip ik olarak iyi huyludur ve
konjestif kalp yetmezliğine veya ani kardiyak ölüme, çok en­
der koşullarda yol açar.
o M ORFOLOJİ
A k u t m iyo karditte kalp, norm al ya da dilate gözükebilir; ile­
ri evrelerde tip ik olarak yum uşaktır ve üzerinde çoğu za­
Resim 10 -29 Miyokardit. A , Ödemle ve eşlik eden miyosit hasarıyla birlikte lenfositik miyokardit. B, Eozinofil bakımından zengin inf­
lamatuar infiltrasyonlarla karakterize bir miyokardit tipi olan aşırı duyarlılık miyokarditi C, Lenfosit ve makrofaj infiltrasyonlarıyla, aşırı
miyosit hasarıyla ve çok çekirdekli dev hücrelerle birlikte dev hücreli miyokardit. D, Chagas miyokarditi. Mononükleer infiltrasyonla ve
miyofibril nekrozuyla birlikte; tripanozomlarla dolarak gerilmiş bir miyofibril (ok).
man, benekler şeklinde gözüken soluk renkli ve kanamalı
alanlar vardır. Mural trom bü sle r m evcut olabilir.
A k tif m iyo kardit m ikro skopik olarak ödem , interstisyel
inflam atuar infiltrasyonlar ve m iyosit hasarıyla karakterize-
d ir (Resim 1 0 -2 9 ). En çok, yaygın b ir lenfosit infiltrasyonu
vard ır (Resim 1 0 -2 9 , A), ama inflamasyon çoğu zaman ya-
masal dağılımlıdır ve endom iyokard biyopsilerinde “ gözden
kaçabilir” . Hasta m iyokarditin akut dönem inde ölmezse
lezyonlar, geride önemli b ir sekel bırakmaksızın kaybolabi­
lir ya da ilerleyici fibrozisle iyileşebilir.
A şırı d u y arlılık miyokarditindeki interstisyel ve peri-
vasküler infiltrasyonlar lenfositlerden, m akrofajlardan ve
yüksek oranda eozinofîllerden oluşur (Resim 10-29, B).
Dev hücreli m iyo kard it m o rfo lo jik açıdan farklıdır ve
m akrofajların birleşmesiyle meydana gelmiş, çok çekirdekli
dev hücreler içeren, inflam atuar b ir hücre infiltrasyonuyla
karakterizedir. Dev hücreli m iyo kardit olasılıkla, lenfositik
m iyo ka rd it spektrum unun, saldırgan sonunu temsil eder ve
en azından fokal—ve çoğu zaman yaygın—nekroz vardır
(Resim 10-29, C). Dev hücreli m iyokarditin prognozu ka­
ranlıktır.
Chagas m iyo kard iti kas liflerinin tiripanazom lar tara­
fından istilâ edilmesiyle kara kte rize dir; buna nö tro fillerde ,
lenfositlerden, m akrofajlardan ve zaman zaman eozinofil-
lerden oluşan inflam atuar inflamasyon eşlik eder (Resim
10-29, D).
 Perikard Hastalıkları 403

K lin ik Ö z e llik le r perikarditin en çok eşlik ettiği sistemik hastalıktır. Roma-

Miyokardit geniş spektrumlu bir hastalıktır; spektrumun
bir ucunda semptom vermez ve hasta, sekel bırakmaksı­
zın iyileşir. Diğer ucunda ise bazen, birdenbire başlayan
ve ani kardiyak ölümle sonuçlanabilen başlayan kalp yet­
mezliği ve aritmiler vardır. Bu iki uç arasında; bitkinlik,
palpitasyonlar, dispne ve ateş gibi çeşitli belirti ve semp­
tomların eşlik ettiği, değişik düzeylerdeki miyokarditler
yer alır. Myokarditin klinik özellikleri, akut miyokard in-
farktüsündekini taklit edebilir. Bazı hastalarda klinik, mi-
yokarditten dilate kardiyomiyopati yönünde ilerleyebilir.
S Ö ZET
I Kardiyomiyopati m m m m
• Kardiyomiyopati kalbin, intrensek bir kalp hastalığıdır;
spesifik nedenler yüzünden gelişebilir veya idiyopatik ola­
bilir.
• Dilate, hipertrofik ve restriktif olmak üzere genel üç pa-
tofizyolojik kardiyomiyopati kategorisi vardır; bunlardan
en fazla (hastaların %90’ında) görüleni dilate kardiyomiyo­
pati, en az görüleni ise restriktif kardiyomiyopatidir.
• Dilate kardiyomiyopati, sistolik (kontraktil) disfonksiyon-
la sonuçlanır. Miyokardit, toksik maddelere (ör. alkol) ma­
ruz kalınması ve gebelik, bu kardiyomiyopati kategorisine
yol açan nedenler arasındadır. Vakaların %20-%50’sinden,
iskelet proteinlerini etkileyen mutasyonlar sorumludur.
• Hipertrofik kardiyomiyopati diastolik (gevşeme) disfonk-
siyonla sonuçlanır. Vakaların gerçek anlamda tümü, kont­
raktil apareyi oluşturan proteinlerdeki ve özellikle |3-mi-
yozin ağır zincirindeki, otozomal dominant geçen mutas-
yonlara bağlıdır.
• Restriktif kardiyomiyopati esnekliğini kaybetmiş, kompli-
yansı olmayan bir kalp kasıyla sonuçlanır ve birikimlere
(ör. amiloid), interstisyel fıbrozis artışına (ör., radyasyona)
veya endokardın nedbeleşmesine bağlı olabilir.
• Miyokardit enfeksiyonlara veya bağışıklık reaksiyonlarına
sekonder olarak gelişen inflamatuar infiltrasyonların ne­
den olduğu, kalp kası hasarıdır. Coxsackievirus A ve B,
ABD ’de miyokardite en çok neden olan patojenlerdir. Mi­
yokardit klinik bakımdan semptom vermeyebilir, akut
kalp yetmezliğine götürebilir veya dilate kardiyomiyopa-
tiyle sonuçlanabilir.
tizmal ateş, sistemik lupus erythematosus ve kanser me­
tastazları da perikardite neden olabilir. Perikardit (1) bü­
yük bir efüzyon toplanmışsa (kalp tamponadma yol açan),
hemen hemodinamik komplikasyonlara yol açabilir (daha
sonra anlatılmaktadır) (2 ) önemli sekel bırakmadan düze­
lebilir (3)kronik, fibrozan bir süreç yönünde ilerler.
M ORFOLOJİ
Perikard kesesindeki efüzyon, a k u t viral p e rik a rd it veya
ürem ide tip ik olarak; perikard yüzeylerinin pürüzlü, dü­
zensiz, “ tereyağ sürülmüş ekm ek dilim i” olarak adlandırı­
lan b ir görünüm almasına yol açan, fib rin ö z bir eksudadır.
A k u t bakteriyel perikarditteki efüzyon, çoğu zaman
açıkça irinli alanların görüldüğü, fibrino pürü la n (süpüra-
tit) b ir eksüdadır (Resim 1 0 -3 0 ); tüb erküloz pe rika rd itte
kazeifikasyon alanları m evcut olabilir. Malignitelerde görü­
len perikardite çoğu zaman; çok m iktarda, pütürlü bir fib ­
rin öz eksuda ve kanlı b ir efüzyon eşlik eder; metastazlar,
düzensiz çıkıntılar şeklinde m akroskopik olarak g ö rülebilir
ya da, özellikle lösemide olm ak üzere m akroskopik olarak
görülem ez. A k u t fib rin ö z veya fibrino pürü la n pe rika rd it
hastaların büyük bölüm ünde sekel bırakmaksızın düzelir.
A ncak aşırı süpürasyon veya kazeifikasyon varsa iyileşme,
fibrozisle sonuçlanabilir (k ro n ik p e rik a rd it).
K ro n ik p e rikard ite ince yapışıklıklar veya perikard
boşluğunu tıkayan, fib rö z nedbeler eşlik eder. Uç vakalar­
da kalp, yoğun b ir fib rö z kutuda kapatılmış gibi olduğundan
diastol sırasında genişleyemez ve bu durum k o n strik tif
perikarditle sonuçlanır.
K lin ik Ö z e llik le r
Perikardit kendisini klasik olarak, eforla ilişkisi olmayan
ve sırtüstü uzanıldığmda ağırlaşan, atipik bir göğüs ağrı­
sıyla ve belirgin bir sürtünme sesiyle belli eder. Akut pe-

PERİKARD HASTALIKLARI
Bazen fibröz konstriksiyonla sonuçlanan efüzyonlar ve
inflamatuar durumlar, perikard hastalıklarmdandır. İzole
perikard hastalığı, alışılmadık bir patolojidir ve perikard
lezyonlarına tipik olarak, kalbin başka bir yerinde veya
kalbin çevresindeki oluşumlardaki patolojik bir süreç eş­
lik eder ya da perikard hastalığı, sistemik bir hastalığa se-
konderdir.

Perikardit
Primer perikardit seyrektir. En sık olarak viral infeksiyon-
lara bağlıdır (tipik olarak miyokarditle birliktedir) ama
bakteriler, mantarlar veya parazitler de primer perikardit
yapabilir. Perikardit hemen her zaman için akut MI'ne,
kalp ameliyatına, mediastenin radyasyona maruz kalma­
sına veya torakstaki diğer oluşumlarda gelişen patolojik Resim 10-30 Bir pnömoninin yaygınlaşmasına bağlı akut süpüratif
bir sürece (ör. pnömoni veya plörit) sekonderdir. Üremi, (irinli, eksudatif) perikardit.
404 BÖLÜM 10 Kalp

rikarditte önemli sıvı birikimi, kalp dakika hacmini azal­

tarak şoka yol açan kalp tamponadına neden olabilir. Kro­
nik konstriktif perikardit, dolaşımın sağ tarafında venöz
distansiyon + kalp atım hacminin azalması şeklindeki,
restriktif kardiyomiyopatidekine benzer bir klinik kombi­
nasyona neden olur.

Perikard Efüzyonları

Perikard kesesinde normal olarak 30-50 mL kadar ber­

rak, seröz bir sıvı vardır. Bu miktarın üzerindeki seröz
ve/veya fibrinöz efüzyonlar en çok, perikard inflamas-
yonlarında görülür. Perikarddaki diğer effüzyon tipleri ve
nedenleri:
Resim 10-31 Atrial miksom. A , Fossa ovalis bölgesinden çıkan ve
• Seröz: konjestif kalp yetmezliği, herhangi bir nedene mitral kapak ağzına doğru uzanan büyük, saplı bir lezyon B, Bol
bağlı hipoalbüminemi miktardaki, am orf hücre-dışı matriks, dağınık gruplar halindeki çok
• Serohemorajik: künt göğüs travması, malignite, rüptüre çekirdekli miksom hücreleri (ok başları') ve düzensiz damar oluşum­
Mİ veya aort disseksiyonu ları (ok).

• Şilöz: mediastendeki lenf kanallarında obstrüksiyon

Perikardda sıvı birikmesinin sonuçları, sıvının hacmine
ve parietal perikardm esneyebilme yeteneğine göre şekil­
lenir; esneme yeteneği daha çok, sıvının birikme hızına
bağlıdır. Böylece yavaş yavaş biriken efüzyonlar, miktarı
1000 mL bile olsa iyi tolere edilebilir. Oysa, 250 mL gibi
az miktarda sıvının kısa zamanda birikmesi (ör. rüptüre
Mİ veya aort disseksiyonu) kalbin diastolde dolmasını kı­
sıtlayarak ölüme yol açan kalp tamponadıyla sonuçlana­
bilir.
niyle gelişen tüberöz skleroz hastalarında yüksektir. Bu
genlerdeki aktivite kaybı, miyositlerin aşırı çoğalmasına
neden olur. Çoğu zaman kendiliklerinden gerilemeleri
nedeniyle en iyisi, rabdomiyomlarm gerçek neoplazm
olarak değil de hamartom olarak kabul edilmesidir. Çok
küçük çocuklarda görülen diğer belirli tümörler (örneğin
nöroblastom) gibi rabdomiyomlar da, çoğu zaman, bilin­
meyen nedenle gerilemektedir.

KALP TÜMÖRLERİ
( ) M ORFOLOJİ
Metastatik Neoplazmlar
M iksom lar hemen her zaman için te k lezyonlardır ve klasik
olarak fossa ovalis bölgesinden (atrial septum ) kaynaklanır.
Kalpteki tümörler hemen her zaman için metastazlardır, kan­
Çapı 1 cm gibi küçük ya da 10 santim etreye varan büyük,
ser nedeniyle ölen hastaların yaklaşık %5'inde, metasta­
sapsız ya da saplı (Resim 1 0 -3 1 , A ) olabilen bu tü m ö rle r
tik kalp lezyonları vardır. Kalpteki metastazlar herhangi
çoğu zaman yumuşak, saydam, jelatinimsi görünüm deki vil-
bir kansere ait olabilirse de belirli tümörlerde bu olasılık
löz lezyonlardır. Saplı m iksom alar çoğu zaman, sistol sıra­
daha yüksektir. Bunlar, metastaz yapma olasılığı gittikçe
sında m itral veya triküspid kapağa kadar uzanarak aralıklı
azalmak üzere, akciğer kanseri, lenfoma, meme kanseri,
obstrüksiyona veya kapakçıklara zara r veren “ yıkım gülle­
lösemi, melanoma, hepatosellüler karsinoma ve kolon
si” etkisine neden olabilir.
kanseridir.
M iksom lar histolojik olarak yıldız biçim indeki, çoğu za­
man çok çekirdekli, tip ik olarak çekirdekleri h ipe rkro m atik
Primer Neoplazmlar olan; endotel, düz kas hücresi ve/ve ya fib ro b la stik farklılaş­
Primer kalp tümörleri seyrek görülür; ayrıca bunların çok ma gösteren tü m ö rle rd ir. Yapılarında, farklılaşmamış hüc­
büyük bölümü, neyse ki iyi huylu tümörlerdir. En sık gö­ re ler de vardır; tüm bu hücre tip le ri, m ultipo te nt mezen-
kim tü m ö r hücrelerinin farklılaşmasıyla meydana gelir. Hüc­
rülen beş tümör (sıklık sırasıyla miksom, fibrom, lipom,
reler, bol m iktardaki asit m ukopolisakarid zemin maddesi
papiler fibroelastoma ve rabdomiyom), tüm primer kalp
içerisine göm ülm üştür (Resim 1 0 -3 1 , B). Kanama, iyi orga­
tümörlerinin %80-90'ım oluşturur. Kalbin en sık karşıla­
nize olamamış trom bus ve m on on ükle er hücre infîltrasyo-
şılan primer malign tümörü, anjiyosarkomdur. Burada
nu genellikle vardır.
yalnızca, miksom ve rabdomiyomlardan söz edilecektir.
Rabdom iyom lar, çapları birkaç santim etreye varabilen
Miksomlar, erişkin yaşta en sık görülen primer kalp tü­
ve ven trikül odacıklarına doğru büyüyen, gri-beyaz kitle ler­
mörleridir (Resim 10-31). Bunların kabaca %90'ı atrium-
dir. H isto lo jik muayenede karm a b ir hücre popülasyonu
larda, bunların da %80'i sol atriumda gelişir.
g ö rülür; ancak bu hücrelerden en ka ra k te ristik olanları; bü­
Rabdomiyomlar bebeklerdeki ve çocuklardaki en sık
yük, yuvarlak veya poligonal, b irbirlerin de n plazma memb-
görülen primer kalp tümörleridir; bunlar sıklıkla, kalp ranıyla orta d a ki çekirdek arasında uzanan sitoplazma bant­
kapaklarındaki veya çıkışlarındaki obstrüksiyon nedeniy­ larıyla ayrılmış, glikojen yüklü, sayısız vakuol içeren hücre­
le keşfedilir. Kalpteki rabdomiyomlarm sıklığı, TSC1 ya le rd ir (ö rü m ce k hücreler).
da TSC2 tümör supresör genlerindeki mutasyonlar nede-
 Kalp Nakli 405

Klinik Özellikler
Başlıca klinik belirtiler; kalp kapaklarındaki "bilye-kapak"
obstrüksiyonuna, embolizasyona veya ateş, kırıklık gibi
konstitüsyonal semptomların bulunduğu bir sendroma
bağlıdır. Bu sendrom tümörün, akut faz reaksiyonunun
önde gelen bir medyatörü olan interlökin- 6 adlı sitokin sal­
gılamasıyla açıklanabilir. Tercih edilen tanı yöntemi eko-
kardiyografidir: cerrahi rezeksiyon, hemen her zaman için
iyileşmeyle sonuçlanır.
Diğer Kalp Tümörleri
® Lipomlar lokalize, net bir kapsülü olmayan, yağ dokusu
kitleleridir; semptom vermeyebilir ya da miksomlarda-
ki gibi bilye-kapak obstrüksiyonlarına yol açabilir veya
aritmilere neden olabilir.
• Papiller fibroelcıstomalar embolizasyona yol açabilmeleri­
ne rağmen genellikle yalnızca rastlantı sonucu saptanan
lezyonlardır. Genellikle kalp kapaklarının üzerinde lo­
kalize olan bu tümörler; çapı 1 santimetreye varabilen,
saç-benzeri uzantıları olan, makroskopik olarak deniz
şakayığını andıran kümeler oluşturur. Histolojik incele­
me; bol miktarda mukopolisakarid matriks ve laminalar
şeklinde elastik lifler içeren ve tümü endotelle sarılı
olan miksoid bağ dokusu gösterir.
• Kalp anjiyosarkomları ve diğer sarkomları, vücudun di­
ğer yerlerindeki sarkomalardan klinik ya da morfolojik
farkı olmadığından burada daha fazla yorumlanmaya­
cak olan tümörlerdir.
Resim 10-32 Kalp allogreftlerinin reddi. A , Kalpteki miyosit hasarı
eşliğinde lenfosit infiltrasyonunun görüldüğü akut kalp allogrefti
KALP NAKLİ reddi. Red olayıyla viral miyokardit (Resim 10-29, A) arasındaki
benzerliğe dikkat edin. B, Allogreft arteriyopatisi; intima tabakasın­
Kalıcı ventriküler yardım (assist) cihazının yerleştirilmesi, da kritik darlığa yol açmış olan, şiddetli, konsantrik kalınlaşma.
terminal dönem kalp hastalığının tedavisinde gittikçe daha Lamina elastica interna (ok) ve media sağlamdır. (Movat pentakrom
çok başvurulan bir seçenek olmaktadır ama kalp nakli, te­ boyası.)
davisi olanaksız kalp yetmezliği olan hastalarda yine de ter­ (B, Salomon RN, Hughes CC, Schoen FJ, e t al: Human koroner transplantation-as­
cih edilen tedavi seçeneğidir. Terminal dönem kalp yetmez­ sociated arteriosclerosis. Evidence for kronik immune reaction to activated graft en­
dothelial cells. Am J Pathol 138:791, 1991'in, izin alınarak tıpkıbasım.)
liği hastalarının 1 -yıllık mortalitesi, bu nakil uygulanmazsa,
%50 dolayındadır ve bu hastalardan 5 yıl hayatta kalabilen­
lerin oranı, %10'un altındadır. Tüm dünyada her yıl, büyük fonksiyonunu zora sokar. Antikorlar aracılığıyla gerçek­
bölümü dilate kardiyomiyopati ve iskemik kalp hastalığı va­ leşen zedelenmenin de allogreft reddiyle sonuçlanan
kalarında olmak üzere 3 bin kadar kalp nakli yapılmakta­ önemli bir mekanizma olarak gittikçe daha fazla görül­
dır. Böyle olsa bile bu konuda ihtiyaç duyan hastaların sayı­ düğü, bir gerçektir. Miyokarddaki zedelenme yaygın
sı, nakledilebilecek organ sayısının çok daha üzerindedir ve değilse "red atağT'ndan, yoğun immünosupresif teda­
bu rakamdan çok daha yüksek sayıda birçok (yaklaşık yıl­ viyle geri dönüş sağlanabilir. İlerlemiş red süreci ise ge­
da 50 bin) hasta, başarılı bir nakil ameliyatı geçirmek yeri­ ri dönüşsüz ve ölümcül olabilir.
ne yaşamını, nakil listesinde beklerken yitirmektedir. • Allogreft arteriyopatisi kalp naklinin uzun dönemdeki
Nakil için sağlanabilecek kalp sayısıyla buna ihtiyaç du­ başarısını tek başına en fazla sınırlayan faktördür. Bu
yan hasta sayısı arasındaki büyük orantısızlığı bir yana bı­ arteriyopati, koroner arterlerdeki intima tabakasının
rakacak olsak bile akut kalp reddi ve allogreft arteriyopati- geç dönemde ortaya çıkan, ilerleyici, yaygın stenoz üze­
si, kalp nakli ameliyatlarını izleyen başlıca komplikasyon­ rinden iskemik hasara yol açan proliferasyonu şeklinde
lardır (Resim 10-32). Nakledilen allogreftin sağkalımı için gelişir (Resim 10-32, B). Önemli derecede arteriyopati,
ihtiyaç duyulan immünosupresyon da, fırsatçı infeksiyonla- transplantasyonu izleyen 5 yıl içerisinde hastaların
ra ve Epstein-Barr virüsüne eşlik eden lenfoma gibi belirli %50'sinde, 10 yıl içerisinde ise %100'ünde gelişen bir
kanserlere yakalanma riskini artırmaktadır. komplikasyondur. Bu komplikasyonun patogenezinde,
• Ateş, kalbin ejeksiyon fraksiyonunun azalması, nedeni lokal büyüme faktörü üretimine neden olarak intima ta­
açıklanamayan aritmi veya kalp ultrasonografisinde bakasına düz kas hücrelerinin toplanmasına ve hücre
ventrikül duvarının ödemli ve kalınlaşmış olduğunun dışı matriks senteziyle çoğalmasına yol açan bağışıklık
görülmesi klinik olarak, nakledilen kalbin reddedildiği yanıtları rol oynamaktadır. Nakledilen kalplerin dener-
şüphesini doğuran gelişmelerdir. Red tanısı, nakledilen ve olması nedeniyle angina ağrısının söz konusu olma­
kalpten yapılan endomiyokard biyopsisiyle konur. Bu ması sonucu gelişen sessiz infarktüslere, ilerleyici kon-
biyopside; miyosit hasarı ve interstisyel lenfositik infla- jestif kalp yetersizliğine veya ani kardiyak ölüme yol
masyon görülmesi (Resim 10-32, A) ve viral miyokar- açabilmesi yüzünden allogreft arteriyopatisi, özellikle
ditte görülene (Resim 10-29, A) benzeyen bir histolojik can sıkıcı bir sorundur.
profile tanık olunması, red olayının karakteristik bulgu­ Kalp nakledilen hastalarda prognoz, bu sorunlara rağmen
larıdır. Her iki durumda da T-hücreleri aracılığıyla ger­ genellikle iyidir ve 1 -yıllık sağkalım oranı %80'e ulaşmak­
çekleşen hücre ölümü ve lokal sitokin üretimi, kalp ta, 5-yıllık sağkalım oranı ise %60'ı aşmaktadır.
406 BÖLÜM 10 Kalp
KAYNAKLAR
Azaouagh A, Churzidse S, Konorza T, Erbel R: Arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a review and update. Clin
Res Cardiol 100:383, 2011. [Bu a n titey eg en etik n eden lerin e m ükem m el
bir güncel bakış.]
Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, Caplin ME: Carcinoid heart di­
sease. Circulation 116:2860, 2007. [Bu antitenin patofizyolojisi, tanısı
v e tedavisinin iyi bir d erlem esi.]
Brickner ME, Hillis LD, Lange RA: Congenital heart disease in adults.
N Engl J Med 342:256, 334, 2000. [K onjenital kalp m alform asy anları­
nın iki bölüm den oluşan güzel bir d erlem e: Tarihine rağm en çeşitli du­
rumların h ala yararlı v e çok başvurulan özeti.]
Cannon RO 3rd: Mechanisms, management and future directions for
reperfusion injury after acute myocardial infarction. Nat Clin Pract
Cardiovasc Med 2:88, 2005. [M İ sonrası rep erfâ z y o n hasarın ı sınırlan­
dırm aya y ön elik m ekan izm alar ve tadvi yaklaşım larının harika d erlem e­
si.]
Cerrone M, Priori SG: Genetics of sudden death: focus on inherited
channelopathies. Eur Heart J 32:2109, 2011. [A ni kard iy ak ölüm e yol
açan iy on kan al bozulduklarının güncel, iyi düzenlenm iş, güncel tanımı.]
Cooper LT Jr: Myocarditis. N Engl J Med 360:1526, 2009. [Etiyoloji, pa-
togenez v e klin ik özelliklerin iyi bir derlem esi.]
Guilherme L, Köhler KF, Kalil J: Rheumatic heart disease: mediation
by complex immune events. Adv Clin Chem 53:31, 2011. [R om atiz-
m al kalp hastalığının p atog en ik m ekanizm alarının iyi yazılm ış ve bilim­
sel irdelem esi.]
Hill EE, Herijgers P, Herregods MC, Peetermans WE: Evolving trends
in infective endocarditis. Clin Microbiol Infect 12:5, 2006. [E n fektif
en dokarditte m ikroorganizm alar, tanı ve tedavilerdeki gelişm eler konu­
sunda kliniğe yön elik, iyi birgenel bakış.]
Huang JB, Liu YL, Sun PW, et al: Molecular mechanisms of congeni­
tal heart disease. Cardiovasc Pathol 19:el83, 2010. [Konjenital kalp
hastalıklarının altında y atan g en ler ve yolakların geniş kapsam lı derle­
m esi.]
Li C, Xu S, Gotlieb Al: The response to valve injury. A paradigm to un­
derstand the pathogenesis of heart valve disease. Cardiovasc Pathol
20:183, 2011. [Valimi hastalıkların daki kavram ların güzel bir derlem esi.]
Libby P, Theroux P: Pathophysiology of coronary artery disease. Cir­
culation 111:3481, 2005. [A terosklerotik k o ro n er h astalıktaki y olaklar
ile, tanı v e tedavi y aklaşım la n ile ilgili iy i yazılm ış bir derlem e.]
MacGrogan D, Nus M, de la Pompa JL: Notch signaling in cardiac de­
velopment and disease. Curr Top Dev Biol 92:333, 2010. [Kalp geli­
şim de N oth'un rolü kon u su n da bilim sel bir derlem e.]
Mitchell RN: Graft vascular disease: immune response meets the ves­
sel wall. Annu Rev Pathol 4:19, 2009. [Allogreft arteriopatisinin, hay-
van m odelleri, p atojen ik m ekanizm alar, klin ik tam v e tedaviyi de içeren,
kapsam lı bir gen el özeti.]
New SE, Aikawa E: Molecular imaging insights into early inflamma­
tory stages of arterial and aortic valve calcification. Circ Res
108:1381, 2011. [Valvüller v e dam arlarda d ejen eratif kalsifika sy on a yol
açan m ekanizm aların iyi bir gen el özeti.]
Ovize M, Baxter GF, Di Lisa F, et al: Postconditioning and protection
from reperfusion injury: where do we stand? Position paper from
the Working Group of Cellular Biology of the Heart of the Europe­
an Society of Cardiology. Cardiovasc Res 87:406, 2010. [İnfarktüs bo­
yutunu sınırlam ada iskem i-reperfü zyoıı hasarı ve isk em ik ön hazırlam a­
nın m ekanizm aları ve potan siy el terapötik girişim lerinin iyi bir genel
özeti.]
Rasmussen TL, Raveendran G, Zhang J, Garry D J: Getting to the he­
art of myocardial stem cells and cell therapy. Circulation 123:1771,
2011. [Kalp hastalığında k ö k hücre tedavileri konusundaki tartışm alar ve
en son gelişm elerin iyi yazılm ış bir gen el özeti.]
Seidman CE, Seidman JG : Identifying sarcomere gene mutations in
hypertrophic cardiomyopathy: a personal history. Circ Res 108:743,
2011. [D ünyada başı çek en gruplardan birinin h ipertrofik kardiyom iyo-
patinin genetiği v e p atofizyolojisi kon u su n daki iyi yazılm ış ve saygın bir
gen el özeti.]
Sliwa K, Hilfiker-Kleiner D, Petrie MC, et al: Current state of know­
ledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripar-
tum cardiomyopathy: a position statement from the Heart Failure
Association of the European Society of Cardiology Working Group
on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 12:767, 2010. [Ku­
sursuz bir tam am layıcı not.]
Watkins H, Houman A , Redwood C: Inherited cardiomyopathies. N
Engl J Med 364:1643, 2011. [K ardiyom iyopatilerin m olekiiler tem elinin
m ü kem m el bir derlem esi.]
Wu JC, Child JS: Common congenital heart disorders in adults. Curr
Probl Cardiol 29:641, 2004. [Erişkin popülasyonda görülen kon­
jenital kalp hastalıklarının detaylı ve kapsamlı genel özeti.]
Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E (eds): Braunwald's Heart
Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 9th ed. Philadelp­
hia, Saunders, 2011. [Kalp yetm ezliği ve aterosklerotik kardiyovasküler
h astalık bölüm lerinin m ü kem m el olduğu, h a rik a ve saygın bir metin.
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.

Hematopoietik ve
Lenfoid Sistemler

BÖLÜM İÇERİĞİ

ER İT R O SİT H A S T A LIK LA R I 408 Aplastik Anemi 424 Trom bositopeni 452

Kan Kaybı Anemisi: Kanama 409
H e m o litik A nem iler 409
Herediter Sferositoz 410
O rak Hücreli Anemi 411
Talasemi 413
Glukoz- 6 -Fosfat Dehidrogenaz
Eksikliği 416
Paroksismal Noktürnal
Hemoglobinüri 417
im m unhemolitik Anem iler 417
Eritrositlerin Mekanik Travması Nedeniyle
Oluşan Hem olitik Anem iler 418
Malarya (Sıtma) 418
Azalmış E ritropoiez Nedenli
A nem iler 419
Demir Eksikliği Anemisi 420
Kronik Hastalık Anemisi 421
Megaloblastik Anem iler 422
M yelofitizik Anemi 424
Polisitemi 425
B E Y A Z K A N H Ü CR ESİ
H A S T A LIK LA R I 425
Beyaz Kan Hücrelerinin N eoplastik
Olmayan Hastalıkları 425
Lökopeni 425
Reaktif Lökositoz 426
Reaktif Lenfadenit 427
Beyaz Kan Hücrelerinin N eoplastik
Proliferasyonları 428
Lenfoid Neoplaziler 429
Myeloid Neoplaziler 444
Histiyositik Neoplaziler 449
K A N A M A H A S T A L IK L A R I 449
Dissemine Intravasküler
Koagülasyon 450
immün Trombositopenik Purpura 452
Heparin Nedenli Trombositopeni 453
Trom botik Mikroanjiopatiler: Trom botik
Trombositopenik Purpura ve Hem olitik
Urem ik Sendrom 453
Koagülasyon Hastalıkları 454
Faktör Vlll-von W illebrand Faktör
Kompleksi Eksikliği 454
D A L A K V E Tİ M U SU
E T K İL E Y E N
H A S T A L IK L A R 456
Splenomegali 456
Timus Hastalıkları 456
Timus Hiperplazisi 457
Timoma 457

Hematopoietik ve lenfoid sistemlerin hastalıkları olduk­
ça geniş bir çeşitlilik gösterirler. Bu hastalıklarda sınıfla­
ma primer olarak eritrositleri, lökositleri ya da trombo-
sitleri ve pıhtılaşma faktörlerini içeren hemostatik sis­
temden, primer olarak hangisini etkilediğine göre yapı­
lır. Eritrosit hastalıkları kendilerini genellikle anemi (erit­
rosit eksikliği) ile gösterirler. Beyaz kan hücresi hastalıkla­
rı, bunun tam tersine, malign dönüşüm sonucu aşırı
hücre çoğalması ile ilişkilidir. Hemostatik bozukluklar
hemorajik diatezlere (kanama bozuklukları) yol açabilir­
ler. Son olarak, çok sayıda hastalığın bir özelliği olan
splenomegaliden ve timus tümörlerinden bu bölümün
sonunda bahsedilecektir.
Her ne kadar bu hastalık gruplamaları yararlı olsa da,
gerçekte eritrositlerin, beyaz kan hücrelerinin ve he­
mostatik sistem komponentlerinin üretimi, fonksiyonla­
rı ve yok edilmeleri birbirleri ile yakından ilişkilidir ve
bir hücre tipini ya da sistemin bir komponentini etkile­
yen patojenik durumlar diğerlerinin de aksamasına yol
açar. Örneğin, belli durumlarda B hücreleri eritrosit
membran komponentlerine karşı otoantikor üretirler.
Opsonize eritrositler büyümüş olan dalaktaki fagositler
tarafından tanınır ve yok edilirler. Eritrosit yıkımının
artması anemiye, bunun sonucunda da kemik iliğinde
eritrosit öncülleri kompansatuar olarak hiperplaziye uğ­
rar.
Hematolenfoid sistemin kompleksliği ve karışıklığı
tek bir anatomik bölgede sınırlı olmamasından ve hem
normal hem malign beyaz hücrelerin değişik bölgeler
arasında yoğun bir "trafik" kapasitesine sahip olduğu
unutulmamalıdır. Örneğin, bir lenf gangliyonu biyopsisi
ile lenfoma tanısı alan bir hastada, aynı zamanda kemik
iliği ve kanda da neoplastik lenfositler olabilir. Kemik ili­
ğindeki malign lenfoid hücreler, hematopoezi baskılaya­
rak, kan hücre sayılarında düşüşe (sitopeni) ve malign
hücrelerin karaciğer ve dalaktaki yayılımları ise, bu or­
ganların büyümesine yol açabilir. Sonuç olarak, hem be­
nign hem malign hematolenfoid hastalıklarda altta ya­
tan tek bir anormal durum çok yönlü sistemik sonuçlar
doğurabilir. Bu karmaşık durumları akılda tutmak kay-
dıyla, hematolenfoid bozuklukların alyuvarlar, akyuvar­
lar ya da hemostatik sistemden hangisinin tutulumunun
baskın oluşuna göre yapılmış olan gelenekselleşmiş sı­
nıflamayı kullanacağız.
 BÖLÜM 11 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
ERİTROSİT HASTALIKLARI
Kırmızı kan hücrelerinin (eritrositler) hastalıkları, çeşit­
li tiplerde anemilere ve daha az oranda polisitemiye
(eritrositoz olarak da bilinen eritrositlerde artmaya) ne­
den olur. Anemi kanın oksijen taşıma kapasitesinde, do­
laşımdaki eritrosit miktarının normal seviyenin altına
inmesinden kaynaklanan düşüştür.
Anemi, kanamadan, eritrositlerin hızlanmış yıkımından
ya da yavaşlamış üretiminden kaynaklanır. Bu mekaniz­
malar anemileri sınıflamanın esaslarından birini oluştu­
rur (Tablo 11-1). Bu antitelerden bazılarında örtüşme
mevcuttur. Örneğin talasemide alyuvarların hem azal­
mış yapımı hem de erken yıkımı anemiyi doğurur. Kro­
nik böbrek yetmezliği ya da kronik inflamasyona (ileri­
de bahsedilecektir) bağlı anemiler dışında, anemiye eş-
Tablo 11-1 Aneminin, A ltta Yatan Mekanizmaya Göre
Sınıflandırılması
Kan Kaybı
Akut: travma
Kronik: gastrointestinal kanal lezyonları, jinekolojik hastalıklar
Artm ış Yıkım (Hem olitik Anemiler)
intrinsik (Intrakorpüsküler) Bozukluklar
Herediter
Membran anormallikleri
Membran iskelet proteinleri: sferositoz, eliptositoz
Membran lipidleri: abetalipoproteinemi
Enzim yetmezlikleri
Heksoz monofosfat şant enzimleri: glikoz-6-fosfat dehidrogenaz,
glutatyon sentetaz
G likolitik enzimler: piruvat kinaz kinaz, heksokinaz
Hemoglobin sentezi bozuklukları
Yapısal olarak anormal globin sentezi (hemoglobinopatiler): orak
hücreli anemi, unstabil hemoglobinler
Yetersiz globin sentezi: talasemi sendromları
Edinsel
Membran defekti: paroksismal noktürnal hemoglobinüri
Ekstrinsik (Ekstrakorpüsküler) Bozukluklar
Antikora bağımlı
izohemagutininler: transfüzyon reaksiyonları, immün hidrops
(yenidoğanın Rh hastalığı)
Otoantikorlar: idiopatik (primer), ilaç-ilişkili, sistemik lupus
eritematozus
Eritrositlere mekanik travma
Mikroanjiyopatik hemolitik anemiler: trom b o tik trom bositopenik
purpura, dissemine intravasküler koagulasyon
Detektif kalp kapakçıkları
Enfeksiyonlar: sıtma
Eritrosit Yapımının Bozulması
Kök hücrelerin çoğalma ve diferansiasyonunun bozulması: aplastik
anemi, saf eritrosit aplazisi
Eritroblastların çoğalma ve matürasyonunun bozulması
Defektif D N A sentezi: vitamin B12 ve folik asit yetersizliğ ya da
kullanımında bozulma (megaloblastik anemiler)
Renal yetmezlik anemisi (eritropoietin yetersizliği)
Kronik hastalık anemisi (demir sekestrasyonu, bağlı eritropoietin
yetersizliği)
Endokrin hastalıklardaki anemi
Defektif hemoglobin sentezi
Yetersiz heme sentezi: demir yetmezliği, sideroblastik anemiler
Yetersiz globin sentezi: talasemiler
İlik resplasmanı: primer hematopoietik neoplaziler (akut lösemi,
myelodisplastik sendromlar)
İlik infiltrasyonu (myelofitizik anemi): metastatic neoplazmlar,
granülomatöz hastalık
lik eden doku 0 2 basıncı düşüklüğü, böbreğin özelleş­
miş hücrelerindeki büyüme faktörü eritropoietin üreti­
minin artışını tetikler. Bu da kemik iliğindeki eritroid se­
ri öncüllerinin kompansatuar hiperplazisine ve ağır ane­
milerde ise sekonder hematopoietik organlarda (karaci­
ğer, dalak, lenf bezleri) ekstramedüller hematopoiezin
ortaya çıkmasına yol açar. Bu mekanizma sayesinde,
akut kanama ya da artmış eritrosit yıkımı (hemoliz) ne­
deniyle aniden anemik hale gelmiş, iyi beslenen kişiler­
de eritrosit üretimi normalin 5 -8 katma kadar çıkabilir.
Bu durum kendini periferik kanda genç eritrositlerin
(retikülositler) sayısının artması ile kendini gösterir. Bu­
nu tam tersi olan ve azalmış eritrosit üretimine bağlı
anemiler (arejeneratif anemiler) normalden az retikülo-
sit sayısı ile (retikülositopeni) ile karakterizedirler.
Anemiler eritrosit morfolojisine göre da sınıflandırıla­
bilir. Eritrosit morfolojisi genellikle bozukluğun nedenini
yansıtır. Etiyoloji hakkında ipuçları sağlayan karakteris­
tik özellikler arasında eritrositlerin boyut, renk ve şekille­
ri gibi çeşitli özellikler mevcuttur. Bu özellikler periferik
yaymalardaki görsel inceleme ile sübjektif olarak sapta­
nabildiği gibi, bunların aşağıdaki göstergeler kullanılmak
suretiyle objektif ölçümlerini yapmak da mümkündür:
« Ortalama hücre hacmi (MCV): Bir eritrositin ortalama
hacmi; femtolitre (mikronküp) olarak belirtilir.
• Ortalama hücre hemoglobini (MCH): eritrosit başına
düşen ortalama Hb miktarı; pikogram olarak belirtilir.
• Ortalama hücre hemoglobin konsantrasyonu (MCHC):
Belli bir hacimdeki eritrosit topluluğundaki ortalama
Hb konsantrasyonu; desilitre başına düşen gram ile
belirtilir.
» Eritrosit dağılım genişliği (RDW): Eritrosit hacmindeki
varyasyonun katsayısı.
Klinik laboratuvarlarda, özelleşmiş aletler eritrosit de­
ğerlerini direkt ölçüm ile ya da otomatik olarak hesapla­
yarak saptarlar. Ayni aletler ile hemolitik ve rejeneratif
anemiler arasındaki ayırımın basit bir ölçüsü olan reti-
külosit sayısı da belirlenir. Yetişkinlerdeki normal de­
ğerler Tablo 11-2'de gösterilmiştir. Ayırıcı tanılara göre,
anemilerin değerlendirilmesinde bazı başka testler de
yapılabilir: (1 ) demir indeksleri (serum demiri, serum de­
mir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu ve se­
rum ferritin konsantrasyonları). Bunlar demir yetmezli­
ği, kronik hastalık ve talasemiye bağlı anemileri birbi­
rinden ayırmaya yarar; (2 ) plazmadaki konjuge olmamış bi­
i
lirubin, haptoglobin, ve laktat dehidrogenaz düzeyleri, ki
bunlar hemolitik anemilerde anormaldir; (3) serum ve
eritrosit folat ve vitamin Bn konsantrasyonları, ki bunlar
megaloblastik anemilerde azalmıştır; (4) hemoglobin
elektroforezi. Anormal hemoglobinleri saptamada kulla­
nılır; ve (5) Coombs testi: İmünohemolitik anemi kuşku­
su olan vakalarda eritrositlerdeki antikorları ya da
komplemanı saptamada kullanılır. İzole anemilerde, pe­
riferik kan testleri, genellikle, nedeni saptamaya yeterli-
dir. Bunun aksine, anemi, trombositopeni ve/veya gra-
nülositopeni ile birlikte ise, kemik iliği aplazisi ya da in­
filtrasyonu olasılığı kuvvetle muhtemeldir; bu durumlar­
da kemik iliği incelemesi genellikle gerekli olur.
İleriki sayfalarda bahsedildiği üzere, aneminin klinik
sonuçları, aneminin şiddetine, gelişme hızına ve altta
yatan patojenik mekanizmaya bağlıdır. Başlangıç yavaş

Tablo 1 1 -2 Eritrositler için Erişkin Referans Aralıkları*
Hemoglobin (Hb)
H em atokrit (Hct)
Eritrosit sayısı
Retikülosit sayısı
Ortalam a hücre hacmi (MCV)
Ortalam a hücre Hb i (MCH)
Ortalam a hücre Hb
konsantrasyonu (MCHC)
Eritrosit dağılım
genişliği (RDW)
‘ R e fe ra n s a ra lık la rı la b o r a t u a r la r a r a s ın d a d e ğ iş k e n lik g ö s te r ir . B ir la b o r a ­
t u a r t e s t in i y o r u m la n ı r k e n , d a im a
a ra lığ ı k u lla n ılm a lıd ır.
ise, 0 2 taşıma kapasitesindeki eksikliği, plazma hacmin­
de, kardiyak outputta, solunum hızında ya da eritrosit
2,3-difosfogliserat (hemoglobinden 0 2 sahnımmı arttı­
ran bir glikolitik yolak türevi) düzeylerinde artış gibi
adaptasyon mekanizmaları kısmen dengeler. Bu deği­
şimler, sağlıklı bir kişide hafif ya da orta derecede bir
anemiyi dengeler, fakat solunum ve kardiyak yetmezliği
olan kişilerde daha az etkilidir. Solukluk, halsizlik, yor­
gunluk bütün anemilerin ortak özelliğidir, belirtileridir.
Eritrositlerin erken yıkımı nedeniyle gelişen anemilerde
(.hemolitik anemiler) hiperbilirubinemi, sarılık ve safra kese­
sinde pigment taşlan görülür. Bunların tümü artan Hb
döngüsü ile ilişkilidir. Etkisiz hematopoezden (kemik ili­
ğindeki eritroid öncüllerin erken ölümü) kaynaklanan
anemilerde sindirim kanalında fazla emilen demir biri­
kir (sekonder hemokromatozis) ve endokrin organlarda ve
kalpte hasara yol açar. Eğer tedavi edilmezlerse, (3-tala-
semi gibi ağır konjenital anemiler, büyüme geriliği, iskelet
anomalileri ve kaşeksi ile sonuçlanır.
® Ö ZET _____ __________ __________ __________
Anemilerin Patolojisi
N ed en leri
• Kan kaybı (kanama)
• Artm ış eritrosit yıkımı (hemoliz)
• Azalmış eritrosit üretimi
M orfoloji
• Mikrositik (demir eksikliği, talasemi)
• Makrositik (folat ya da B12 vitamini eksikliği)
• N orm ositik fakat anormal şekilli (herediter sferositoz,
orak hücre hastalığı)
K lin ik B e lirtile r
• Akut: nefes darlığı, organ yetmezliği, şok
• Kronik:
° Solukluk, halsizlik, yorgunluk
° Hemolizli: sarılık ve safra taşları
° Etkisiz eritropoiez ile birlikte: demir yüklenmesi, kalp
ve endokrin organ yetmezlikleri
° Ağır ve konjenital ise: büyüme geriliği, reaktif kemik ili­
ği hiperplazisine bağlı kemik deformiteleri
Hemolitik Anemiler 409
KAN KAYBI ANEMİSİ: KANAMA
B irim Erkek Kadın
Kan hacminin % 20'sinin aşacak boyuttaki akut kan
&/dL 13.2-16.7 11.9-15.0
kaybı durumunda, hastanın karşı karşıya kaldığı tehdit,
% 38-48 35-44
anemiden çok hipovolemik şoktur. Eğer hasta hayatta
x10 6 /p L 4.2-5.6 3.8-5.0 kalırsa, hemodilüsyon hemen başlar ve 2 -3 gün içinde
% 0.5-1.5 0.5-1.5 en yüksek seviyesine ulaşır, eritrosit kaybının derecesi
fL 81-97 81-97 ancak o zaman ortaya çıkar. Anemi normositik ve nor-
28-34 28-34 mokromiktir. Kan kaybı anemisinin iyileşmesi sırasında
Pg
kompansatuar olarak eritropoietin seviyesi yükselir ve
g/dL 33-35 33-35
5-7 gün içinde eritrosit üretiminin hızlanmasını ve reti-
külositozu uyarır.
11.5-14.8
Kronik kan kaybında, demir depoları yavaş yavaş de­
receli olarak azalır. Demir, Hb sentezi ve eritropoiez için
mutlaka gereklidir. Eksikliği, üretimin az olduğu kronik
sonucu v e re n la b o r a tu a r ı n r e fe ra n s
bir anemiye yol açar. Demir eksikliği anemisi başka kli­
nik durumlarda da meydana geldiğinden, bu konudan,
azalmış eritrosit yapımı ile ilişkili diğer anemiler ile bir­
likte, ileride söz edilecektir.
HEMOLİTİK ANEMİLER
Normal eritrositlerin ömrü 120 gündür. Eritrosit yıkımı­
nın hızlanmasından kaynaklanan anemilere hemolitik
anemiler adı verilir. Eritrositlerin hayatta kalım süresinin
kısalmasına, sıklıkla kalıtsal olan eritrosit defektleri int-
rinsik (intrakorpüsküler hemolitik anemi) ya da genelde
dış etkiler nedeniyle sonradan kazanılmış olan ekstrin-
sik (ekstrakorpüsküler) faktörler sebep olur. Bunların
çeşitli örnekleri Tablo 11-1'de listelenmiştir.
Komplike hale gelmemiş hemolitik anemilerin ortak
özellikleri: (1 ) eritrosit ömrünün kısalması ve (2 ) kom­
pansatuar eritropoiez hızlanması, (3) demir gibi eritrosit
yıkım ürünlerinin vücutta birikimi ile karakterizedir. De­
mir vücutta korunup, yeniden kullanıldığından, eritrosit
rejenerasyonu hemoliz hızına ayak uydurabilir. Sonuç
olarak; hemolitik anemiler kemik iliğinde eritroid hiperplazi
ve periferik kanda retikülosit artışı ile kendilerini gösterir­
ler. Eğer hemolitik anemi ağır ise, karaciğer, dalak, ve
lenf bezlerinde ekstramedüller hematopoiez gelişebilir.
Eritrosit yıkımı, vasküler alanda (intravasküler hemo­
liz) ya da doku makrofajları içinde (ekstravasküler hemo­
liz) meydana gelebilir. İntravasküler hemoliz, eritrositler­
de mekanik kuvvet (ör. defektif kalp kapağının yarattığı
turbulans) ya da eritrosit membramna hasar veren çeşit­
li biyokimyasal ve fiziksel ajanlar (kompleman fiksasyo-
nu, clostridium toksinine maruz kalma, yüksek ısı) ne­
deniyle meydana gelir. Nedeni ne olursa olsun, intravas­
küler hemoliz hemoglobinemi, hemoglobinüri ve hemo-
siderinüriye yol açar. Heme pigmentinin bilirubine dö­
nüşmesi konjüge olmamış hiperbilirubinemi ve sarılık
ile sonuçlanabilir. Ağır intravasküler hemoliz bazen akut
tubuler nekroza da neden olur (Bölüm 13). Serbest he­
moglobine bağlanan bir protein olan haptoglobin plazma­
da tamamen tükenmiştir. Ayni zamanda hemolize uğra­
mış eritrositlerden salman laktat dehidrogenaz (LDH) dü­
zeyleri artmıştır.
Eritrosit yıkımının daha sık görülen bir şekli olan
ekstravasküler hemoliz dalak ve karaciğerde gerçekleşir.
Bu organlar çok sayıda makrofaj içerirler, bu makrofaj-
lar hasar görmüş ya da immünolojik olarak hedeflenmiş
eritrositleri dolaşımdan uzaklaştıran temel hücrelerdir.
410 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

Eritrositlerin dalak sinuzoidlerinden başarılı bir şekilde
geçebilmeleri için, şekil değiştirebilmeleri gereklidir.
Hücre deformasyon kapasitesindeki bir azalma bu geçişi
zorlaştırır ve hücrelerin dalakta tutulmalarına ve fagosi­
toza uğramalarına yol açar. Bunun, çeşitli hemolitik ane­
milerde meydana gelen eritrosit yıkımında önemli bir
faktör olduğu bilinmektedir. Ekstravasküler hemoliz he-
moglobinemi ve hemoglobinüri ile ilişkili değildir, fakat
sıklıkla sarılığa ve uzun süreli vakalarda bilirubinden
zengin safra taşı (pigment taşları) oluşumuna yol açar.
Haptoglobin azalır, çünkü bir kısım hemoglobin makro-
fajlardan plazmaya kaçar. LDH düzeyleri de artmıştır.
Çoğu kronik ekstravasküler hemoliz tipinde görülen re-
aktif mononükleer fagositlerin hiperplazisi splenomegali
ile sonuçlanır.
Şimdi sık görülen bazı hemolitik anemilere geçeceğiz.
J_
Herediter Sferositoz
Bu hastalık eritrosit membranmdaki kalıtsal (intrinsik)
defektlerden kaynaklanır. Bu defektler, şekil değiştirme
kapasiteleri azalmış, dalakta tutuluma ve yıkıma daha
eğilimli hücreler olan sferositlerin oluşumuna yol açar.
Herediter sferositoz genellikle otozomal dominant geçiş­
lidir. Hastaların küçük bir bölümünde ise daha ağır sey­ ( ...) M ORFOLOJİ
reden otozomal resesif şekli görülür. Yaymalarda, e ritro sitle r koyu k ırm ız ı ren kte olup
PATO G EN EZ
H e re d ite r sferositoz e ritro sitin lipid çift tabakasının altında­
ki protein ağının oluşturduğu m em bran iskeletind eki
an@rmallik nedeniyle meydana gelir (Resim 1 1 -1 ). Bu
ağın yapısında y e r alan en önem li protein, b ir uçta kısa ak-
tin fîlam entlerine bağlanan, uzun ve esnek b ir heterodim er
oluşturan spektrindir. Spektrin ağı, üzerindeki membrana
iki noktada tu tu n u r: band 3 adı verilen intrinsik m embran
proteinine ankyrin ve band 4.2 aracılığıyla ve band 4.1 ara­
cılığıyla da glikoforine.
H e re d ite r sferositoz’daki m utasyonlar en sık ankyrin,
band 3 ve spektrinle ilişkilidir, fakat hücre iskeletinin diğer
kom ponentlerinde de m utasyonlar tanımlanmıştır. l^ u t a s -
yo n lan n o rta k özelliği m em bran iskeleti ile in trin ­
sik m em bran p ro tein leri arasın d aki dikey ilişkiyi
zayıflatm asıd ır. Bu de fekt nedeniyle, yaşlandıkça bir şe­
kilde destabilize olan e ritro sitin lipid çift tabakasından dola­
şıma m em bran vezikülleri dökülür. Bu süreçte çok az m ik­
tarda sitoplazma kaybı o lu r ve sonuç olarak, yüzey ala-
nı/hacim oranı, hücre küre şeklini alana kadar progressif
olarak küçülür (Resim 1 1 -1 ).
Dalak, sferositlerin yıkımında başlıca rolü oynayan o r­
gandır. E ritrositlerin, splenik kordonlardan geçebilmeleri
için ileri derecede deform asyon geçirm eleri gereklidir.
N o rm a l kan hücrelerinin gevşek diskoid şekli, hücrelere şe­
kil değişimi için yeterli derecede esnekliği sağlar. Bunun ak­
sine, sferositler ise, azalmış m em bran esneklikleri nedeniy­
le, splenik kordonlarda ta kılırla r ve burada bulunan bol
m iktardaki m akrofajlar tarafından yo k edilirler. Splenek-
tom inin ta rtışılm a z y a ra rlı e tk isi, daBağın bu olay­
d aki k r itik rolünü g ö ste rm e kted ir. Eritro sit defekti
k a lır fa k a t anem i d ü zelir.
san tral bölgelerindeki so lu k görünüm lerini kaybet­
m işlerd ir (Resim 11-2). Hızlanmış e ritro s it yıkımı ve sonu­
cunda gelişen anemi, kem ik iliğindeki e ritro s it öncüllerinin
kom pansatuar hiperplazisine ve retikülositoz ile kendini
gösteren hızlanmış e ritro s it üretim ine yol açar. Splenome­
gali, herde iter sferositozda diğer he m olitik anemi tip le rin ­
de olduğundan daha sık ve daha ileri derecededir. Dalağın
ağırlığı genelde 500 ile 1000 gram arasındadır. Dalak büyü­
mesi, splenik kordonlarındaki belirgin konjesyondan ve do­
ku m akrofajlarının sayısının artmasından kaynaklanır. Sinü-
zoidleri döşeyen, özellikle de kordonlarda bulunan m akro­
fajlar içerisinde fagosite edilmiş e ritro s itle r görülürler.
Uzun süreli vakalarda belirgin bir sistemik hem osideroz
m evcuttur. H e m o litik anem ilerin, daha önce sözü edilen di­
ğer özellikleri bu hastalıkta da görülür. Ö zellikle koleliti-
azis bu hastaların % 40-50'inde mevcuttur.

Band 3

Normal
Spektrin

Resim 11-1 Herediter sferositozun patogenezi. Sol taraf, başlıca eritrosit membran iskelet proteinlerinin normal organizasyonu. Memb­
ran iskeleti ile üzerindeki plazma membranı arasındaki bağlantıyı bozan, |3-spektrin, P-spektrin, ankirin, band 4.2 ve band 3’teki mutas­
yonlar eritrositlerden membran veziküllerinin kopmasına ve eritrositin sferosite (sağ taraf) transforme olmasına neden olur. Şekil değişik­
liği yapamayan sferositler makrofajlar tarafından fagosite edilirler. GP, glikoprotein.

•»
Resim 11-2 Herediter sferositoz—periferik kan yayması. Anizosi-
toza ve hiperkromatik sferositlere dikkat edin. Herediter sferosi-
tozlu bu hastanın eritrositlerinde Howell-Jolly cisimcikleri (küçük
nükleer kalıntılar) de gözlenmekte.
(Dr. Robert VV. McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
K lin ik Ö z e llik le r
Karakteristik klinik özellikler anemi, splenonıegali ve sarı­
lıktır. Aneminin şiddeti oldukça değişkendir. Asempto-
matik vakalar olabileceği gibi, belirgin anemi ile karak-
terize olan vakalar da görülebilir, fakat genelde anemi
orta şiddettedir. Eritrositler sferoid şekilli oldukların­
dan, hipotonik tuz solüsyonuna konduklarında artmış
ozmotik kırılganlık gösterirler. Bu, tanıda yardımcı olan
karakteristik bir bulgudur.
Sıklıkla stabil seyreden klinik gidiş, bir aplastik kriz
ile noktalanabilir. En ağır krizler kemik iliğindeki erit-
roblastları enfekte edip yıkan parvovirüs B19 tarafından
tetiklenir. Herediter sferositozda eritrositlerin ömrü kı­
sa olduğundan eritrosit yapımının birkaç günlüğüne bi­
le durması aneminin hızla ağırlaşmasına yol açar. Çoğu
vakada ataklar kendiliğinden geçer, fakat bazı hastalar
eritroid aplazi dönemi süresince destekleyici kan trans-
füzyonuna ihtiyaç duyarlar.
Herediter sferositoz'un spesifik bir tedavisi yoktur.
Splenektomi semptomatik hastalarda yarar sağlar. Zira
eritrosit yıkımının gerçekleştiği başlıca organ devre dışı
kalmış olur. Bununla birlikte, splenektominin özellikle
çocuklarda enfeksiyon riskini artırdığı göz önünde bu­
lundurulmalıdır. Günümüzde parsiyel splenektomi da­
ha sık uygulanmaktadır. Çünkü bu yaklaşım ile hem
sepsise karşı koruma, hem de hematolojik açıdan düzel­
me sağlanmaktadır.
Orak Hücreli Anemi
Hemoglobinopatiler, hemoglobinde yapısal anormallik­
lere neden olan kalıtsal mutasyonlarm varlığı ile karak-
terize bir grup herediter hastalıktır. En sık görülen ve
prototip olarak kabul edilen hemoglobinopati, |3-globin
zincirini kodlayan gende meydana gelen bir mutasyon-
dan kaynaklanır ve orak hemoglobin (HbS) oluşumuna
sebep olur. Çok daha az rastlanan diğer hemoglobinopa­
tiler bu yazının kapsamı dışındadır.
Hemoglobin, birbirine benzer iki çift, yani dört adet
globin zinciri içeren bir tetramerdir. Normal bir erişki­
nin alyuvarında bulunan hemoglobin, %96 oranında
HbA (a2|32), %3 oranında HbA2 (a252), %1 oranında da
Hemolitik Anemiler 411
fetal Hb'den (HbF,a2y2) oluşur. HbS, fi-globin'in altıncı
amino asit sırasında glutamîk asidin yerini valin aldığında
oluşur. Homozigotlarda, bütün HbA, HbS ile yer değiş­
tirmiştir. Buna karşılık heterozigotlarda bunun sadece
yarısı HbS'dir.
İnsidans
Orak hücreli anemi dünyada en sık görülen family al hemoli­
tik anemi türüdür. Afrika'da sıtmanın endemik olduğu ba­
zı bölgelerde bu genin görülme sıklığı %30'lara ulaşmak­
tadır. Bu durum, HbS'nin Plasmodium falciparum sıtması­
na karşı olan hafif koruyucu etkisine bağlanmaktadır.
Orak hücreli anemi Birleşik Devletler'de zencilerin yak­
laşık %8 'i HbS için heterozigot olup, 1/600'ünde orak
hücreli anemi görülmektedir.
PATO G EN EZ
HbS m olekülleri, deoksijenasyon sonucu 6 pozisyondaki
anorm al valin yerleşimini ilgilendiren moleküllerarası temas
sonucunda uzun polim erier oluşturur. HbS'nin fiziksel yapı­
sındaki değişim e ritro sitlerin şekil değiştirmesine yol açar
ve e ritro sitle r uzamış hilal şeklini ya da diğer bir deyişle
o ra k şeklini alırlar (Şekil 11-3). Başlangıçta, oraklaşan e rit­
ro sitle r oksijenasyon ile eski hallerine dönebilirler. Ancak,
her oraklaşma sürecinde oluşan m em bran hasarı hücre içi­
ne kalsiyum girişine neden olur. Bu da potasyum ve su kay­
bına ve m embran iskeletinde hasara neden olur. Zamanla,
küm ü la tif hasar sonucu o ra kla şm a geri dönüşüm süz
hale gelir ve bu hücreler hızla hemolize uğrar.
E ritrositlerin oraklaşmasını etkileyen birçok fa k tö r var­
dır. Bunlardan en önemli üç tanesi aşağıda sıralanmıştır:
• HbS dışındaki diğer hem oglobinlerin varlığı. Hete­
rozigotlarda, Hb'in yaklaşık %40'ı HbS, geri kalanı ise
deoksijenize HbS ile zayıf b ir ilişkisi olan H bA'dır. H b A ’-
nın varlığı HbS’ nin polim erizasyonunu büyük ölçüde ge­
ciktirir. Bu nedenle heterozigotlarda oraklaşma eğilimi
azdır ve bu kişiler o ra k hücre taşıyıcısı (sickle cell
tr a it) olarak adlandırılırlar. Diğer b ir m utant (3-globin
olan HbC, 6 pozisyonunda norm alde bulunması gereken
glutam ik asit yerine lizin içerir. A m erikalı zenciler arasın­
da H b C ’ nin heterozigot taşıyıcı oranı yaklaşık % 2.3'tür.
Sonuç olarak her 1250 yenidoğandan birinin hem HbS,
hem de HbC için birleşik heterozigottur. HbC, HbS ile
agregasyona H bA'dan daha m eyillidir ve H b S /H b C bir­
leşik heterozigot olanlar (HbSC hastalığı olarak adlan­
dırılır) sem ptom atiktirler. HbF de, HbS ile zayıf ilişki ha­
lindedir. Bu nedenle o ra k hücreli anemisi olan yenido-
ğanlar 5-6 aylık oluncaya, yani HbF seviyeleri yetişkin se­
viyelerine ininceye kadar hastalık ortaya çıkmaz.
• HbS’nin intrasellü ler konsantrasyonu konsant­
rasyonu. Deoksijenize olm uş HbS'nin polimerizasyonu,
HbS konsantrasyonuna ileri derecede bağlıdır. E ritrosit
dehidrasyonu, hemoglobin konsantrasyonunu artırarak
oraklaşmayı hızlandırır. Bunun tam tersi olarak, berabe­
rinde ?-talaseminin de (daha sonra anlatılacak) varlığı, he­
moglobin konsantrasyonunu düşürür, dolayısıyla ora k­
laşmanın şiddeti daha az olur. HbS konsantrasyonunun
nispeten daha düşük olması da heterozigotlarda sem pto­
m atik oraklaşmaynın olmamasına katkıda bulunur.
• E ritro sitle rin m ik ro d a m a rla rd a n geçiş sü re si.
E ritrositlerin kapillerler içerisinden geçiş süresi norm al­
de deoksijenize HbS’de belirgin polim erizasyon oluşu­
mu için çok kısadır. Bundan dolayı, oraklaşma kan akımı­
nın yavaşladığı m ikrovasküler yataklarda sınırlıdır. O ra k
412 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

0 *
© o °J?
9 o o

- r » e • o 0e ° o o
g -C Ş .

û / •* ^o ö<
#ı
€ -
iv> V.

&
o
° o
o
, 'c fp o V A c e
® ®. • ?*o
C L > İ « f& ° « P °
(
P C <5^0 c v
C ' -

'O .
fP
f t » f ? & *£ & ° o© o
^
o©
? o O ° & Z \
Resim 11-3 O rak hücreli anemi—periferik kan yayması. Â , küçük büyütmede orak hücreler, anizositoz, poikilositoz ve hedef hücreler
görülmekte. B, Daha büyük büyütmede ortada geri dönüşsüz olarak oraklaşan hücre görülmekte.
(Dr. Robert W . McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

hücreli aneminin ön planda görüldüğü iki doku olan da­ konder yeni kem ik oluşumuna yol açar. Bu durum belirgin
lak ve kem ik iliği de bu özelliktedir. D iğer m ikrovasküler elmacık kem ikleri ve radyolojik olara k “ asker traşı” görü­
yataklarda ise özellikle e ritro sitle rin pasajını geciktiren nümüne yol açan kafatası değişiklikleri ile sonuçlanır. Kara­
edinsel fa k tö rle r oraklaşmayı tetikleyebilir. Evvelce anla­ ciğerde ve dalakta ekstram edüller hem atopoiez görülebilir.
tıldığı üzere, inflamasyon, lökositlerin ve e ritro sitle rin Ç ocuklarda görülen o rta derecedeki splenomegali
endotele adhezyonunu ve geçirgenliği artmış dam arlar­ (5 0 0 grama kadar olan dalak ağırlığı), oraklaşan eritro sitle­
dan sıvı eksüdasyonunu a rttırm a k suretiyle kan akımını rin tutulmasıyla meydana gelen kırm ızı pulpa konjesyonun-
yavaşlatır. Ek olarak, oraklaşmış e ritro s itle r endotel hüc­ dan kaynaklanır. Ancak, kro n ik splenik e ritro sta z kro n ik hi-
relerine yapışmaya norm al eritro sitlerd en daha eğilimli­ poksik hasar ve infarktüse neden o lu r ve zamanla dalağın
dirler. Z ira , yineleyen oraklaşma süreçleri sonucunda fonksiyonel olarak yararsız fib ro tik b ir doku haline gelme-
oluşan m em bran hasarı onları daha yapışkan hale getirir.
Bu fa k tö rle rin b ir araya gelişi, oraklaşmış e ritro sitle rin
geçiş zamanını uzatır ve klinik olarak açık oraklaşma bul­
gularının olasılığını arttırır.
E r it r o s itle r in o ra k la şm a sın d a n k a y n a k la n a n ik i
önem li sonuç v a rd ır (Resim 11-4). Birincisi; yineleyen
oraklaşm a ataklarının neden olduğu e ritro s it m em bran ha­
sarı ve dehidrasyon sonucunda k ro n ik hem o litik anem i
meydana gelir. O ra k hücreli anemide e ritro sitle rin o rta la ­
ma yaşam süresi yaklaşık 2 0 güne (norm al sürenin altıda bi­
ri) inmiştir. İkinci olarak; e ritro sitle rin oraklaşması yaygın
m ik ro v a sk ü ler tık a n m a la ra ve bunun sonucu olarak is-
kem ik doku hasarına ve ağrı krizlerin e yol açar. Vazo-ok-
lüzyon, geri dönüşümsüz olarak oraklaşmış e ritro sitle rin
m iktarı ile orantılı değildir. Bu durum un enfeksiyon, infla­
masyon, dehidrasyon ve asidoz gibi geri dönüşümlü biçim ­ I
de oraklaşmış hücrlerde oraklaşmayı kolaylaştıran fa k tö rle ­ Deoksijenasyon
re bağlı olduğu kabul edilm ektedir.

( MORFOL OJ İ
A n a to m ik değişikliklerin kaynağı şunlardır; (1) ağır kro n ik
h e m olitik anemi; ( 2 ) hem pigmentinin artmış yıkımı ve bili-
rubine dönüşümü, (3 ) D oku iskemisi ve infarktına yol açan
m ikro vasküler tıkanm alar. P erife rik kan yaym alarında,
oraklaşmış e ritro s itle r uzamış, iğsi ya da kayık şeklinde göz­
le nirler (Resim 11-3). Hem ağır anemi, hem de vasküler
staz, kalpte, karaciğerde ve bö bre k tubullerinde hipoksiye
bağlı yağlı değişikliklere neden olur. Kemik iliğinde e ritro id
öncüllerde kom pansatuar hiperplazi vardır. Kemik iliğindeki
hücresel proliferasyon, sıklıkla kem ik rezorpsiyonuna ve se-
Resim 11-4 O rak hücreli aneminin patofîzyolojisi.

sine /o l açar. O tosp len ekto m i adı verilen bu durum eriş­
kin yaşta tamamlanır.
V asküler ko n jesyon , tro m b oz ve in fa rk tü s, ke­
mikler, karaciğer, böbrek ve retina, beyin, akciğer ve cilt gi­
bi çeşitli organlarda meydana gelebilir. Kemik iliği, kan akı­
mının yavaş olması ve hızlı metabolizması nedeniyle iskemi-
ye duyarlıdır. Sık rastalanan diğer bir problem olan pri-
apizm, fibrozise ve sonuçta erektil disfonksiyona neden
olur. Diğer hemolitik anemilerde olduğu gibi, hemoside-
ro zis ve safra ta şla rı da sık görülür.
K linik Gidiş
Homozigotik orak hücre hastalığı genelde, doğumdan
sonra altıncı aya dek, yani H bFnin yerini HbS'ye bırak­
ması tamamlanana dek, asemptomatiktir. Hematokrit
değerlerinin %18 ile %30 arasında seyrettiği (normalde
%36-48 arasındadır) orta-ağır bir anemi görülür. Kronik
hemoliz hiperbilirubinemi ve kompansatuar retikülosi-
toz ile kendini gösterir. Zaman zaman aniden ortaya çı­
kan ve kriz adı verilen ataklar görülse de, hastalık baş­
langıçtan itibaren aralıksız bir şekilde devam eder. Bu
krizlerin en ciddi olanı vazookluziv ya da ağrılı krizlerdir.
Bu krizlerdeki vazooklüzyon birçok bölgede meydana
gelebilir. Fakat en sık kemik iliğini etkilerler. Krizler hiç­
bir belirti vermeden ortaya çıkabilirler ve sıklıkla kemik
iliği infarktma ilerler.
Diğer bir korkulan komplikasyon akut solunum send-
romudur. Bu sendrom, akciğer enfeksiyonları tarafından
ya da nekrotik kemik iliğinden kaynaklanan yağ embo-
lisi sonucu gelişir. İltihaplı ve iskemik akciğerlerdeki
kan akımı dalakta olduğu gibi yavaşlar ve hipoksemik
solunum yatağında oraklaşma başlar. Bu durum altta ya­
tan solunum yetmezliğini daha da arttırır. Böylece, art­
mış pulmoner ve sistemik hipoksemi, oraklaşma ve va-
zo-oklüzyon kısır döngüsü ortaya çıkmış olur. Diğer ma­
jör komplikasyonlardan biri de felçtir. Bu bazen akut so­
lunum sendromu ile birlikte de görülebilir. Hastalığın
seyri sırasında birçok organ iskemik hasara uğrasa da,
akut solunum sendromu ve felç iskemi ile ilişkili ölümün baş­
ta gelen nedenleridir.
Diğer akut bir olay da, eritrosit yapımının ani olarak
azalmasından kaynaklanan aplastik krizdir. Kanda retikü-
lositler kaybolurlar ve anemi ağırlaşır. Herediter sferosi-
tozda olduğu gibi, aplastik kriz genellikle eritroblastlarm
parvovirüs B19 ile infeksiyonu tarafından tetiklenir. Şid­
detli olmakla birlikte kendiliğinden iyileşen bir durumdur.
Bu krizlere ek olarak, orak hücre hastaları enfeksiyon­
lara eğilimlidirler. Orak hücre hastalığı olan çocuklar ve
yetişkinler fonksiyonel olarak dalaksızdırlar. Bu durum
onları, pnömokoklar gibi kapsüllü bakterilerin neden ol­
duğu enfeksiyonlara karşı duyarlı kılar. Yetişkinlerde
"hiposplenizm" nedeni otoinfarktüstür. Çocukluktaki
dalak büyümesinin erken döneminde, dalakta sıkışmış
olan oraklaşmış eritrositlerin konjesyonu yüzünden
bakteriler dalakta tutulamaz ve öldürülemez. Büyümüş
dalaklı çocuklar bile ölümcül septisemi gelişim riski al­
tındadırlar. Orak hücre hastaları, muhtemelen komple-
man sistemindeki iyi bilinmeyen edinsel defektler nede­
niyle, özellikle Salmonella osteomyelitine duyarlıdırlar.
Homozigot bir orak hücre hastalığında, rutin bir peri-
ferik kan yaymasında irreversibl şekilde oraklaşmış erit­
rositler görülür. Orak hücre taşıyıcılığında, in vitro ko­
Hemolitik Anemiler 413
şullarda, hücreleri şiddetli hipoksiye maruz bırakarak,
oraklaşma başlatılabilir. Kesin tanı, HbS'nin elektrofo-
rez ile gösterilmesine bağlıdır. Orak hücreli aneminin
prenatal tanısı, amniosentez ya da koryon villus biyopsi­
si ile elde edilen fetal DNA analizi ile konulabilir.
Klinik gidiş çok çeşitlidir. Destek tedavilerindeki geliş­
meler sayesinde, hayatta kalarak yetişkin yaşlara erişen
ve çocuk sahibi olan hasta sayısı giderek artmaktadır.
Pnömokok enfeksiyonlarını engelleme amaçlı profilaktik
penisilin tedavisi özellikle önemlidir. Hastaların yaklaşık
%50'si beş dekaddan fazla yaşamaktadır. Orak hücre taşı­
yıcılarında ise, semptomlar seyrek ve çok özel koşullarda,
örneğin yüksek irtifada zorlu egzersiz, ortaya çıkar.
Temel tedavi aracı "hafif" bir DNA sentezi inhibitörü
olan hidroksiure'dir. Ağrı krizlerini ve anemiyi azaltma­
da etkindir. Birçok intrakorpüsküler ve ekstrakorpüskü-
ler yararları vardır: (1) eritrositlerde HbF seviyelerini
arttırır, (2 ) akyuvar üretiminin inhibisyonuna bağlı anti-
niflamatuar etki; (3) eritrosit boyutunda artış; ki bu or­
talama hücre hemoglobin konsantrasyonunu azaltır; (4)
güçlü bir vazodilatör ve trombosit agregasyon inhibitörü
olan NO metabolizması ile ilişkisi. Tedavi edici potansi­
yeli olan allojenik kemik iliği nakli ile de umut verici so­
nuçlar elde edilmiştir.
Talasemi
Talasemiler, a - ya da (3-globin zincir sentezinin azalma­
sına neden olan mutasyonlarm yol açtığı genetik hasta­
lıklardır. Sonuç olarak, Hb yetersizliği ve buna ek olarak
etkilenmemiş globin zincirinin rölatif fazlalığına bağlı
eritrosit değişiklikleri mevcuttur. Talasemi nedeni olan
mutasyonlar özellikle Akdeniz, Afrika ve Asya'da ma­
laryanın endemik olduğu bölgelerin populasyonlarmda
sıktır. HbS'de olduğu gibi, talasemi ile ilişkili globin mu-
tasyonlarmm falciparum sıtmasına karşı koruyucu oldu­
ğu öne sürülmüştür.
PATO G EN EZ
Çeşitli a-globin ve (3-globin mutasyonları taiasemilerin te­
melini oluşturur. Bunlar otozomal kodominant geçişlidir.
Evvelce söz edildiği üzere, erişkin hemoglobini, ya da HbA,
iki a ve iki (3 zincirinden oluşan bir tetramerdir. a zincirle­
ri, 11 numaralı kromozomda a rt arda dizilmiş iki a-globin
geni tarafından kodlanırlar. |3 zincirleri ise 16 numaralı kro­
mozomda lokalize tek bir (3-globin geni tarafından kodlanır­
lar. Klinik özellikler hastadaki mutant allellerin özgün kom­
binasyonuna bağlı olarak çeşitlilik gösterir (Tablo 11-3).
(3-Talasemi
(3-Talasemi ile ilişkili mutasyonlar iki kategoride incelenebi­
lir: (1) |3-globin zincirlerinin hiç üretilmediği |3° ve (2) azal­
mış fakat saptanabilir düzeylerde (3-globin sentezinin görül­
düğü |3+. (3-talasemi gen dizilemelerinde, bu hastalığa ne­
den olan 100'den fazla mutasyon saptanmıştır. Bunların bü­
yük bir kısmı tek bir baz değişimi söz konusudur. Bir tek
anormal allele sahip olan kişiler |3-talasemi m inör (ta la ­
sem i tr a it (taşıy ıcı) olarak da bilinir) asemptomatik ya
da oldukça hafif olarak semptomatiktir. (3° veya |3+ allelle-
rinden herhangi ikisi bulunan kişiler çoğunlukla |3-talasemi
m ajörd ür. Nadiren iki |3+ alleli olan kişilerde ise (3-tala-
sem i in term ed ia olarak adlandırılan daha hafif bir hasta­
lık görülür, a-talasemilerden (ileride anlatılacaktır) farklı
414 BÖLÜM 11 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

Tablo 11-3 Talasemilerin Klinik ve Genetik Sınıflaması

S endrom G e n o tip Klinik Özellikler Moleküler Genetik

P-Talasemiler

P-Talasemi major
p-Talasemi intermedia
P-Talasemi m inor
Homozigot P-talasemi
(P°/P°, P V PL p ° /p +)
Değişken
(P°/P+> PVP+. P°/P, PVP)
Heterozigot P-talasemi
(PVP, PVP)
Ağır anemi; düzenli kan transfüzyonları Çoğunlukla P-globin m RNA’nın
gereklidir transkripsiyon veya translasyonunda
defektlere yol açan nokta
mutasyonları
Ağır anemi, ancak düzenli kan
transfüzyonu gerekli değildir
Asem ptom atiktir (hafif anemi ya da anemi
yok); e ritro sit anormallikleri görülür

a-Talasemiler
Sessiz taşıyıcı - /a , a /a Asemptomatik; e ritro sit anormalliği yok Çoğunlukla gen delesyonları
p-Talasemi tra it - / - , a / a (Asian) Asemptomatik, p-talasemi m inör gibi
- / a , - / a (siyah Afrikalı, Asyalı)
HbH hastalığı -/a Şiddetli; p-talasemi intermedia’ya benzer
Hidrops fetalis Transfüzyon olmadığı takdirde in utero
ölümcül
HgH, hem oglobin H; m R N A , messenger ribon ükleik asit.

olarak, p-talasemiSerde nadiren gen delesyesıBars
m evcuttur (Tablo 11-3):
P-talasemi’ lerden sorum lu mutasyonlar p-globin sente­
zini değişik yollar ile d u rd u ru r (Resim 11-5):
• NermaSden ffarBsflı RNA ekSemımeBerine yol açan
m u tasyo n lar p-talasem ilerin en sık sebebidir. Bu
m utasyonların bazıları R N A bağlantı noktalarının (splice
ju n ctio n ) parçalanmasına neden o lu r ve bunun sonucun­
da m atür m R N A ve P-globin üretilem ez, p° oluşur. Di­
ğer m utasyonlar anormal yerleşimli yeni bağlantı nokta­
ları yara tırla r; örneğin b ir in tro n içerisinde. N o rm al bağ­
lantı bölgeleri etkilenm em iş olduklarından, hem norm al
hem de anormal bağlanmalar oluşur ve b ir m ik ta r n o r­
mal P-globin m R N A yapılır. Bu aileler p + olarak tanımla­
nır.
• Bazı m utasyonlar P-globin p ro m o te r bölgesinde ye r alır
ve P-globin gen transkripsiyon hızını düşürür. Bir m ikta r
norm al p-globin sentezi yapıldığından, bunlar P+ alleller-
dir.
• D iğer m utasyonlar P-globin geninin kodlam a bölgelerini
tu ta r ve sıklıkla ağır sonuçları vardır. Ö rneğin, bazı tek
nükleotid değişiklikleri term inasyon ( “ stop” ) kodonu
yara tır ve P-globin m R N A translasyonunu durdu rup p-
globin sentezini tam am iyle engeller,
p-talasem ilerde m eydana gelen anem ide ik i me­
kanizm anın ©nemli rolü vard ır. Azalmış P-globin sente­
zi yetersiz H b A üretim ine yol açar. Bunun sonucundaki ye­
tersiz hemoglobinize olmuş hücreler soluk (h ip o kro m ik)
ve küçük boyutlu (m ik ro sitik ) olarak gözlenirler. Bundan
daha önemli olan diğer özellik p-gl@bin z in cirle ri ile a -
globin zin cirlerin in üretim i arasındaki dengesizlik­
tir. Bu dengesizlik çiftleşmemiş p-globin zincirlerine neden
olur. Bunlar da e ritro sitle r ve e ritro sit öncülerine bağlanıp
m em branlarında ağır hasar oluşturan, çözülemeyen agre-
gatlar meydana getirirler. Hasarlı e ritro s it öncülerinin bü­
yük bir bölümü apoptoz ile ö lü r (Resim 11-6). Bu fenome­
ne e tk isiz (in e le k tif) eritrop oiez adı verilir. Üretilen az
m iktardaki e ritro sitle r de ekstrav askü le r hem olize bağlı
olarak kısa öm ürlüdürler. İnefektif e ritro pie zin başka bir is­
tenmeyen etkisi daha vardır: diyetle alınan dem irin artmış
emilimi ve bunun sonucunda, tıbbi girişimde bulunulmadığı
takdirde, kaçınılmaz olarak görülen d em ir birikim i. De­
m ir em ilim inin artmasının nedeni, bunun negatif regülatörü
olan hepsidin değerlerinin düşük oluşudur (aşağıya bakınız).

e
ı
i
▼

Exon-3

T r a n s k r ip s iy o n k u s u r u
- R N A k ı r ı lm a k u s u r u
T r a n s la s y o n k u s u r u
P+Thal p°Thal p°Thal p+Thal

Resim 11-S P-talasemi ile ilişkili P-globin gen m utasyonlarının dağılımı. O k la r , P+ ya da p° talasemiye neden olduğu saptanan nokta mutas-
yonlarını gösteriyor.
 Hemolitik Anemiler 415

p-TALASEMİ

Azalmış p-globin sentezi,

a-globinde rölatif fazlalık Çözünemeyen a-globin birikimi
H b A ----- gi'
(«2 ^2 ) HbA
\

Normal eritroblast
Çözünemeyen
a-globin
| Çok az miktarda birikimi
eritrosit kalır Normal HbA

Hipokromik eritrosit

Normal eritrositler I
Etkisiz (inefektif) eritropoez
Eritroblastların çoğu Ekstravasküler hemoliz
kemik iliğinde ölür Dalakta, birikimleri
içeren eritrositlerin
yıkılması
I. « g B

y
Kan
transfüzyonları

i
LDoku
/ u t \ u 1hipoksisi
< ııu u r \ c

Azaltır

Eritropoietin
artışı

I
ilikteki genişleme

Sistemik dem ir birikimi

(sekonder hemokromatoz)

Resim 11-6 fS-talaseırıi majörün patogenezi. Rutin kan yaymalarında görülen fazla a-globin agregatlarına dikkat edin. Kan transfüzyonları,
anemiyi düzeltirken bir taraftan da sistemik demir yüklenmesine neden olduğundan çift taraflı kılıç gibidir.

a-Talasemi
a-talasemi, (3-talaseminin aksine, çoğu a-globin genlerin­
o M O RFOLOJİ
Zem indeki spesifik m oleküler lezyona bağlı olarak farklı pa­
den b irinin ya da birkaçının delesyonu sonucu geli­
to lo jik özellikler ortaya çıkar. Spektrum un b ir ucunda P-ta-
şir. Hastalığın şiddeti eksik olan a-globin zincirlerinin sayı­
lasemi m in ö r ve a-talasemi taşıyıcılığı ye r alır; ki bunlarda
sı ile orantılıdır (Tablo 11-3). Ö rneğin te k b ir a-globin ge­
anomali sadece pe riferik kanda görülür. Periferik kan yay­
ninin kaybı sessiz taşıyıcılık durum una neden olurken, d ö rt
malarında e ritro sitle r anormal şekilde küçük (m ikro sitik)
a-globin geninin hepsinin birden kaybı in ute ro ölüm ile so­
ve so lu ktu r (h ip o kro m ik), fakat norm al şekillidir. Sık olarak
nuçlanır. Çünkü böyle b ir durum da kanın oksijen taşıma ka­
Ihedef hücre (targ et cell) denen hücreler görülür. Bunlar
pasitesi yoktu r. Üç a-globin geninin kaybı sonucu (3-globin-
yüzey alanı/hacim oranının arttığı ve bu nedenle de santral
lerin ve (yaşamın erken dönem inde) y-globinin rö la tif fazla­
bölgesindeki sitoplazmanın toplanarak koyu kırm ızı renkli
lığı söz konusu olur. Fazla p-globin ya da y-globin nispeten
bir “ b irik in ti” halini aldığı hücrelerdir. Spektrum un diğer
daha dengeli olan P4 ve y-4 tetram e rlerin i oluşturur. P4
ucunda ye r alan p-talasemide ise kan yaymalarında belirgin
te tra m e rle ri H b H , y4 te tra m e rle ri Hb Bart olarak adlandı­
m ik ro sito zis, hipokrom i, po ikilo sito z (hücre boyu­
rılırlar. Bunlar hücre m em branına P-talasemideki serbest
tunda değişkenlik), anizositoz (hücre şeklinde değişken­
a-globin zincirlerinden daha az zarar ve rirle r: Sonuç ola­
lik) vardır. A ltta yatan e ritro p o ie tik uyarıyı yansıtan nükle-
ra k a-talasem ide görülen etkisiz e ritro p o ie z p-talasemide-
uslu e ritro s itle r (norm oblastlar) de görülürler. P-talasemi
kinden daha hafiftir. N e yazık ki, H bH 'nin ve Hb Bart'ın
interm ediate ve H b H ’de ise p e rife rik yaymalarda bu iki uç
0 2'e karşı affinitesi yüksektir. Bu nedenle, dokulara 0 2
arasında y e r alan bulgular saptanır.
ulaştırma kapasiteleri düşüktür.
416 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
P-talasemi m ajördeki anatom ik değişiklikler tü r olarak
diğer h e m olitik anem ilerde görülenlere benzer fakat daha
şiddetli olurlar. Etkisiz e ritro p o ie z ve hem oliz, e ritro id ön­
cüllerin belirgin hiperplazisine / o l açar. Erken hücre fo rm ­
ları artar. Genişlemiş olan e ritro p o ie tik kem ik iliği iskeletin
intram edüller boşluğunu tamamen doldurabilir, kem ik kor-
teksine ilerleyebilir, kem ik büyümesini engelleyebilir ve is­
k e le t defo rm itelerin e neden olabilir. Ekstram edüller he-
m atopoiez ve m on on ükle er fagositik sistemdeki hiperplazi
nedeniyle belirgin splenom egali, hepatomegali ve lenfa-
denopati meydana gelir. Etkisiz e ritro p o ie tik öncüller bü­
tün besin m addelerini tü ke te re k büyüme geriliğine ve kan­
ser hastalarında görülene benzer tü rd e bir k a şeksiye ne­
den olur. D e m ir b irikim ini engellemek amaçlı girişim ler ya­
pılmazsa yıllar ilerledikçe şiddetli hem osiderozis ortaya
çıkar (Resim 11-6). H bH hastalığı ve P-talasemi interm edi-
ate’ de de splenomegali, e ritro id hiperplazi ve anemiye bağ­
lı gelişme geriliği görülür, ancak bunlar P-talasemi m a jö r’e
göre daha hafiftir.
Klinik Gidiş
P-talasemi minor ve a-talasemi trait (iki a-globin geninin
delesyonu ile oluşur) sıklıkla asemptomatiktir. Sıklıkla,
hafif bir mikrositik, hipokromik anemi vardır. Genellik­
le bu hastalarda yaşam beklentisi normal sınırlardadır.
Demir yetmezliği anemisinde de benzer eritrosit görü­
nümü vardır ve uygun laboratuar testleri ile ekarte edil­
melidir (ileride anlatılmaktadır).
P-talasemi major, doğumdan sonra HbF sentezi sona
erdiğinde kendini gösterir. Etkilenen çocuklarda, bebek­
lik döneminde başlayan gelişme geriliği olur. Yinelenen
kan transfiizyonlan ile idame ettirilirler. Bu transfüzyonlar
anemiyi düzelttiği gibi, şiddetli eritropoiezin neden oldu­
ğu iskelet deformitelerinin de azalmasını sağlar. Sadece
transfüzyonlar ile ikinci ya da üçüncü delcada kadar ya­
şam mümkündür, ancak zamanla, gerek barsalctan aşırı
demir alımma bağlı, gerekse transfüze edilen eritrositler­
deki demir yükü nedeniyle, demir birikimi meydana ge­
lir. Eğer hasta demir çeliciler ile tedavi edilmezse, sekon-
der hemokromatozis sonucu kardiak disfonksiyon kaçınıl­
mazdır ve bu durum genelde ikinci ya da üçüncü dekad-
larda ölüm ile sonuçlanır. Tedavi, eğer şartlar uygun ise,
erken yaşta kemik iliği transplantasyonudur. HbH hasta­
lığı (üç a-globin geninin delesyonu sonucu meydana ge­
lir) ve P-talasemi intermediate, p-talasemi majör kadar
ağır değildir. Zira a ve P-globin zincir sentezi dengesiz­
liği P-talasemi majördeki kadar fazla değildir ve hemato-
poiez daha etkindir. Anemi orta şiddettedir ve hastalar
genellikle transfüzyona ihtiyaç duymazlar. Böylece, p-ta-
lasemi majörde sık görülen demir birikimi bu hastalıkta
nadiren ortaya çıkar.
Klinik olarak p-talasemi major'de Hb elektroforezinde
HbA'nın belirgin azalması ya da yokluğu ve artmış HbF
düzeyleri mevcuttur. HbA2 düzeyleri normal ya da art­
mıştır. p-talasemi intermediate hastalarında benzer deği­
şiklikler daha hafif şiddette görülür, p-talasemi'nin prena­
tal tanısı, mutasyonlarm çeşitliliği nedeniyle zordur, fakat
özelleşmiş merkezlerde DNA analizi ile mümkündür. As­
lında talasemi, DNA bazlı testler ile tanısı konan ilk has­
talık olup, bu şekilde moleküler tanının yolu açılmış idi.
P-talasemi minor tanısı Hb elektroforezi ile konur; tipik
olarak HbA (a2p2) düzeyinde azalma ve HbA2 düzeyin­
de artma (o.2ö2) görülür. HbH hastalığı tanısı elektrofo-
rezde P4 tetramerlerinin saptanması ile konabilir.
Glukoz 6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği
Eritrositler sürekli olarak endojen ve eksojen oksidan
maddelere maruz kalırlar. Normalde hücre içi redükte
glutatyon (GSH) bu oksidan maddeleri inaktive eder.
GSH sentezinden sorumlu olan enzimleri etkileyen ano­
maliler eritrositlerin oksidatif hasara duyarlı hale gelme­
lerine ve sonucunda hemolitik anemilere yol açar. Bu tip
anemilerin en sık görüleni glukoz-6 -fosfat dehidrogenaz
(G 6 PD) eksikliğinden kaynaklanır. G 6 PD geni X kromo­
zomu üzerindedir. G 6 PD'nin 400'den fazla genetik var­
yantı tanımlanmıştır, fakat bunların çok azı hastalık ile
ilişkilidir. Bunların en önemlilerinden biri olan G 6 PD A"
varyantı Birleşik Devletler'de zenci erkeklerin yaklaşık
%10'unda görülür. G 6 PD A ' normal enzim aktivitesine
sahiptir fakat yarı ömrü kısadır. Eritrositler protein sen-
tezlemediğinden, eskimiş G 6 PD A' içeren eritrositlerde
enzim aktivitesi ve indirgenmiş glutation giderek azalır
ve bu hücreler oksidan hasara daha duyarlı hale gelirler.
PATO G EN EZ
G 6PD eksikliğ i, hasta oksidan oluşturan herhangi
bir çevresel faktö re (en sık o la rak enfeksiyonlar ve
ilaçlar) m aru z kalana k a d ar sem ptom suzdur. Sorum­
lu tutulan ilaçlar arasında antimalaryal ilaçlar (ör. prim akin),
sulfonamidler, n itro fu ran to in , fenasetin, aspirin (yüksek
dozlarda) ve l< vitam ini türevleri sayılabilir. Daha sık olarak,
hemoliz atakları enfeksiyonlar tarafından tetiklenir. En­
feksiyonlar, normal konak cevabnın parçası olarak fagositik
hücrelerin oksidanlar üretmesine neden olurlar. Bu oksidan-
lar, örneğin hidrojen peroksit, norm alde GSH tarafından
yok edilir. GSH bu olay sırasında okside glutationa dönüşür.
G 6 PD eksikliği olan hücrelerde GSH'nın rejenerasyonu ak­
sadığından, oksidanlar, globin zincirleri gibi diğer e ritro sit
kom ponentlerine saldırmak için “ serbest” kalır. Globin zin­
cirlerinin sülfhidril grupları oksidasyona duyarlıdır. Okside
hemoglobin denatüre olarak çökelir ve H einz cisim cikle­
ri adı verilen intrasellüler inklüzyonlar oluşturur. Bu inklüz-
yonlar hücre membranına hasar ve re re k intravasküler he-
molize yol açarlar. Daha az hasar gören diğer hücreler şekil
değiştirebilme yeteneklerini kaybeder ve bu hücrelerdeki çı­
kıntı yapan Heinz cisimcikleri dalaktaki fagositler tarafından
“ koparılmaya” çalışılırken hücreler daha da zarar g ö rü r ve
“ ısırılm ış hü creler” adı verilen hücrelere dönüşürler
(Resim 11-7). Bu tü r hücreler dalakta tutularak fagositler ta­
rafından yo k edilirler (ekstravasküler hem oliz).
Klinik Özellikler
İlaç nedenli hemoliz, akut olarak görülür ve değişik şid­
detlerde olabilir. Tipik olarak, hastalarda 2-3 günlük bir
durgunluk döneminden sonra hemoliz gelişir. G 6 PD ge­
ni X kromozomunda bulunduğundan etkilenmiş olan er­
kek bireylerin bütün eritrositlerinde enzim aktivitesi ek­
siktir ve bu hücreler oksidan hasarına duyarlıdır. Bunun
yanında, heterozigot kadınlarda, bir X kromozomunun
gelişigüzel inaktivasyonu (Bölüm 6 ) nedeniyle birbirin­
den farklı iki tip eritrosit populasyonu oluşur. Eritrositle­
rin bir kısmının normal olmasına karşılık, bir kısmında
G 6 PD enzimi eksiktir. Çok fazla miktarda eksik enzimli
eritrosit taşıyanlar (istenmeyen lyonizatioıı adı verilen te­
sadüfi durum) dışında, taşıyıcı kadınların çoğu asempto-

m ş p y
Resim 11-7 Oksidan ilaca maruz kalındıktan sonra ortaya çıkan
glukoz- 6 -fosfat dehidrogenaz eksikliği—periferik kan yayması.
Küçük resim, Supravital boyanma ile gösterilen denature globin
çökeltileri (Heinz cisimcikleri) içeren eritrositler. Dalak makrofajları
bu inklüzyonları kopardığında bu yaymada görülenler gibi “ ısırık
hücreleri” meydana gelir.
(Dr. Robert W McKenna'nın izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
matiktirler. G 6 PD A" durumunda ise, enzim eksikliği
yaşlı eritrositlerde daha belirgin olduğundan bu hücreler
parçalanmaya daha duyarlıdırlar. Kemik iliği yeni, di­
rençli eritrositler üreterek anemiyi dengelerken, hemoli-
ze neden olan ilaca devam edilse bile hemoliz azalır. Da­
ha çok Orta Doğu'da görülen Akdeniz tipi G 6 PD gibi di­
ğer varyantlarda ise enzim eksildiği ve bunun sonucu ola­
rak gelişen hemoliz daha ağırdır.
Paroksismal Nokturna! Hemoglobinüri
Nadir bir hastalık olan paroksismal noktürnal hemoglo­
binüri (PNH), myeloid kök hücrelerde meydana gelen edin-
sel somatik bir mutasyon sonucu oluşan tek hemolitik
anemi olmasıyla bahse değmektedir.
PATO G EN EZ
P IG A genindeki edinsel m utasyonlardan kaynaklanır.
PIGA fosfotidilinositol glikan (PIG) sentezi için gereklidir.
PIG ise birçok proteinin kom ponenti olan bir membran
bağlantı bölgesidir. M em branda bu bağlantı yeri olmazsa,
PIG'e bağlanan pro te in le r hücre yüzeyinde eksprese edile­
mezler. Etkilenen pro te in ler arasında komplemanın aktivas-
yonunu sınırlayan birçok protein de vardır. Sonuç olarak,
PIGA içermeyen prekürsörleden kom plem an aracılı lizi-
se aşırı duyarlı e ritro sitle r üretilir. Bu koruyucu proteinler
lökositlerde de yetersizdir, ancak çekirdekli hücreler genel
olara k komplemana, e ritro sitlere göre daha az duyarlıdır ve
bunun sonucunda saldırının esas yüküne e ritro sitle r maruz
kalır. Hastalığa adını veren paroksismal noktürnal hemoliz,
kompleman fiksasyonunun, uyku sırasında kan p H ’sının ha­
fifçe düşmesi ( C 0 2 retansiyonuna bağlı) ile kolaylaşmasın-
dandır. Ancak çoğu hastada tablo bu denli dram atik olmaz;
zira kro n ik ve düşük düzeyde hem oliz söz konusudur. Sık­
lıkla ciddi ve bazen ölümcül olan b ir diğer komplikasyon da
venöz tro m b ozdu r. P ro tro m b o tik durum un etiyopatoge-
nezi kompleman m embran atak kompleksinin aktivitesine
bağlıdır, zira bu kompleksin in hib itörleri (aşağıda tanımlan­
mıştır) tro m b o z insidensini büyük ölçüde azaltır.
Hemolitik Anemiler 417
PIGA X krom ozom una bağlı olduğundan norm al hücre­
lerde sadece bir tane a k tif PIGA geni m evcuttur. Bunun mu-
tasyonu PIGA eksikliğine yol açmaya yete rlid ir. PN H 'ten
bütün m yeloid seriler etkilendiğinden, bu hastalıktan so­
rum lu m utasyonların kendini yenilem e kapasitesine
sahip erken m yeloid progenitor hücrede gerçekleş­
tiği düşünülebilir. N o rm al bireylerin çoğunda da, az
m iktarda kem ik iliği hücresinde klinik olara k PNH ortaya
çıkışına neden olanlar ile aynı PIGA mutasyonları m evcuttur.
PIGA eksikliği olan klonun daha fazla yaşam şansı olduğu
çok nadir durum larda, bu m utant hücrelerin kem ik iliğinde
baskın hale gelerek PN H 'ye yol açtığına inanılmaktadır. Bu­
nun doğru olabileceği b ir durum P N H sıklıkla kem ik iliği
yetm ezliğidir (aplastik anemi). P rim er kem ik iliği yetm ezli­
ği genelde kök hücrelerin bağışıklık nedenli hasarı ya da
baskılanması nedeniyle ortaya çıktığı düşünülm ektedir. H i­
potez o d u r ki; PIGA içermeyen kö k hücreleri b ir şekilde
bağışıklık sisteminin saldırısından k u rtu lu rla r ve norm al ke­
m ik iliği elemanlarının yerini alırlar. C 5b-C9 m em bran- atak
kom pleksini inhibe eden bir a n tikor ile yapılan “ hedefe yö­
nelik tedavi” hem hemolizi hem de tro m b o tik komplikas­
yonları azaltmada etkili bulunm uştur. Ancak bu hastalarda,
m eningokokkal sepsis dahil olm ak üzere, Neisseria enfeksi­
yonu riskini arttırm aktadır.
İmmünhemolitik Anemiler
Bazı kişilerde normal ya da değişime uğramış eritrosit
membranma reaktif olan antikor oluşumu nedeniyle he­
molitik anemi meydana gelir. Bu antikorlar kendiliklerin­
den ortaya çıkarlar, ya da oluşumları ilaçlar ya da kimya­
sal maddeler gibi ekzojen ajanlar tarafından tetiklenir.
İmmünhemolitik anemiler seyrektir ve (1 ) neden olan an­
tikorun özelliğine ve (2 ) ilişkili olduğu predispozan hasta­
lıklara göre sınıflandırılırlar (Tablo 11-4'te özetlenmiştir).
İmmünhemolitik aneminin tanısı eritrositler üzerin­
de antikorların ve/veya komplemanın gösterilmesine
bağlıdır. Bu direkt Coombs antiglobulin testi ile yapılır. Bu
testte, hastanın eritrositleri insan immunglobülinine ya
da komplemana karşı üretilen antikorlarlarla inkübe
edilir. Test pozitif olduğunda, bu antikorlar hastanın
eritrositlerini çökeltir (aglutine eder). Indirekt Coombs
testi ise hastanın serumunun, tanımlanmış yüzey belir­
teçlerine sahip test eritrositlerini aglütine etme kapasite­
si araştırılır, böylece bu test antikorun hedefini saptama­
da kullanılır.
Sıcak Antikorlu İmmünhemolitik Anemiler
Bunlar, 37°C'de aktif olan immünglobülin G (IgG) ve na­
diren de IgA antikorlarının yol açtığı anemilerdir. Vakala­
rın %60'mdan fazlası idiopatiktir (primer). Diğer %25'lik
Tablo 11-4 immünhemolitik Anemilerin Sınıflaması
Sıcak A ntikor Tipi
Primer (idiopatik)
Sekonder: B hücreli neoplaziler (ör. kronik lenfositik lösemi),
otoimmün bozukluklar (ör. sistemik lupus eritematozus), ilaçlar
(ör. a-metildopa, penisilin, kinidin)
Soğuk Antikor Tipi
Akut: Mycoplasma enfeksiyonu, enfeksiyöz mononükleoz
Kronik: idiopatik, B hücreli lenfoid neoplaziler (ör. lenfoplazmasitik
lenfoma)
418 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
bölümünde ise altta yatan ve bağışıklık sistemini etkile­
yen bir hastalık (ör. sistemik lupus eritematozus) ya da
ilaçlar nedeniyle sekonder olarak ortaya çıkmıştır. Hemo­
liz genellikle eritrositlerin otoantikorlar tarafından opsonizas-
yonu sonucu ortaya çıkar, dalakta ve diğer bölgelerde erit-
rofagositoza neden olur. Buna ek olarak antikorla kaplı
eritrositlerin makrofajlar tarafından "kemirilmesi"
membranı ortadan kaldırır. Hücre membranmın kaybı
sonucunda eritrositler sferosite dönüşür. Sferositler, ev­
velce herediter sferositozda bahsedildiği gibi, dalakta hız­
la yok edilirler. İmmünhemolitik anemilerin klinikteki
ağırlık dereceleri çok çeşitlidir. Çoğu hastada orta derece­
de splenomegali ile seyreden hafif bir kronik anemi görü­
lür ve tedavi gerektirmez.
İlaçlar tarafından başlatılan hemolizin çeşitli mekaniz­
maları vardır. Bazı vakalarda mekanizma tam olarak açık­
lanamaz. a-metil dopa gibi ilaçların neden olduğu otoan­
tikorlar, intrinsik eritrosit içeriklerine, özellikle de Rh
kan grubu antijenlerine karşı gelişirler. İlacın, doğal epi-
topların immünojenitesini bir şekilde değişime uğrattığı
ve T hücre toleransından kaçırdığı düşünülmektedir (Bö­
lüm 4). Diğer vakalarda ise, penisilin gibi bazı ilaçlar hap­
ten rolü oynarlar ve eritrosit membran proteinlerine ko-
valen bağla bağlanarak antikor cevabım tetiklerler. Bazen
antikorlar dolaşımdaki ilacı tanıyarak immün kompleks­
ler oluştururlar. Bu kompleksler eritrosit membranı üze­
rinde birikirler. Burada kompleman fiksasyonuna yol aça­
rak ya da opsonin rolü oynayarak hemolize neden olurlar.
Soğuk Antikorlu İmmünhemolitik Anemiler
Bu tip anemiler, eritrosit membranlarma sadece 30°C'nin
altındaki sıcaklık derecelerinde bağlanan IgM tipindeki
antikorların varlığı ile karakterizedir. Soğuk havalarda
distal vücut bölgelerinde (ör. kulaklar, eller, ayak par­
makları) rastlanır. Bağlı IgM kompleman fiksasyonunu
başlatsa da, kompleman fiksasyon zinciri 37°C'nin altın­
da etkin olarak yürüyemez. Sonuçta, IgM taşıyan hücre­
lerin çoğuna C3b bağlanır, fakat hücreler intravasküler
olarak parçalanamazlar. Bu hücreler, vücudun daha sı­
cak bölgelerine gittiklerinde IgM antikoru hücreden ayrı­
lır ve hücre sadece C3b ile kaplı olarak kalır. C3b bir op­
sonin olduğundan (Bölüm 2), bu hücreler makrofajlar ta­
rafından, özellikle dalak ve karaciğerde fagosite edilirler.
Oluşan hemoliz ekstravasküler hemolizdir. Pentavalan
IgM eritrositlerle çapraz bağlar da oluşturarak çökmele­
rine (aglütinasyon) neden olur. Agliitinasyona bağlı olarak
kanın kapillerlerde adeta tortulu bir hal alması sıklıkla ekst-
remitelerde Raynaud fenomenine neden olur. Soğuk aglu-
tininler, Mycoplazma pnömonisi ya da enfeksiyoz mono-
nükleozun iyileşme döneminde geçici olarak ortaya çı­
karlar. Meydana gelen anemi hafiftir, klinik önem taşı­
maz. Kronik soğuk aglutinine bağlı hemolitik aneminin
daha önemli formları ise kimi B hücre neoplazileri ile iliş­
kili ya da idiopatik olarak meydana gelir.
Eritrositlerin Mekanik Travması Nedeniyle
Oluşan Hem olitik Anemiler
Anormal mekanik güçler çeşitli durumlarda eritrosit he-
molizine neden olurlar. Travmatik hemoliz, tekrarlayan fi­
ziksel darbelerin ya da benzeri olayların (örn, maraton
koşusu, karate darbeleri, bongo davulu çalma) katıldığı
herhangi bir aktivite sırasında insidental olarak meydana
gelebilir. Ancak bunun klinik önemi oldukça azdır. Daha
Resim 11-8 Mikroanjiyopatik hemolitik anemi—periferik kan yay­
ması. H em olitik üremik sendromlu bu hastanın örneğinde
parçalanmış eritrositler izlenmekte.
(Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
belirgin mekanik hemoliz ise bazen kusurlu yapay kalp
kapakları (blender etkisi) nedeniyle oluşabilir. Yapay ka­
paklar, kan akımında eritrositleri parçalayabilecek mik­
tarda turbülans yaratabilirler. Mikroanjiopatik hemolitik
anemi, küçük damarların parsiyel olarak tıkandığı ya da
daraldığı patolojik durumlarda görülür. Böyle durumlar­
da bu damarlardan geçen eritrositler mekanik hasara uğ­
rarlar. Bu durumlardan en sık görüleni dissemine intra­
vasküler koagülasyondur (DİK) (daha sonraki kısımlara
bakınız). DİK'te damarlar intravasküler fibrin birikimi
nedeniyle daralırlar. Diğer mikroanjiopatik hemolitik
anemi nedenleri arasında malign hipertansiyon, siste­
mik lupus eritematozus, trombotik trombositopenik pur­
pura, hemolitik üremik sendrom yaygın kanser sayılabi­
lir. Hasar görmüş eritrositlerdeki (şistositler) morfolojik
değişiklikler dikkat çekici ve oldukça karakteristiktir;
"burr" hücreleri, "miğfer" hücreleri ve "üçgen" hücreleri
görülebilir (Resim 11-8). Mikroanjiopatik hemoliz genel­
likle majör bir klinik prblem olmamakla birlikte, sıklıkla
altta yatan ciddi bir duruma dikkat çeker.
Malarya (Sıtma)
Sıtmanın bir yılda 500 milyondan fazla kişiyi etkilediği ve
1 milyondan fazla kişinin ölümüne sebep olduğu tahmin
edilmektedir. Bu durum sıtmayı insanlığın en yaygın so­
runlarından biri haline getirmektedir. Asya ve Afrika'da
endemik olan sıtma, yaygın uçak yolculukları sayesinde
artık tüm dünyada görülmektedir. Bu hastalığa dört tip
protozoadan biri neden olur. Bunlar arasında en önemli
olanı tersiyer malaryaya (falsiparum malarya) sebep olan
Plasmodium falciparum'dur. Bu tip malarya yüksek ölüm
oranına sahip ciddi bir hastalıktır, insanda enfeksiyon ya­
pan diğer üç Plasmodium tüıü-Plasmodiıım malariae, Plas­
modium vivax ve Plasmodium ovale-nispeten daha benign
bir hastalık yaratır. Tüm türler dişi Anopheles (Anofel) siv­
risineğinin ısırığı ile geçer ve insan tek doğal rezervuardır.
PATO G EN EZ
Plazm odium ların yaşam döngüsü kom plekstir. Sivrisinekler
insan kanı ile beslenirken, s p o ro zo itle r tü kü rü kte n geçerler

ve birkaç dakika içerisinde karaciğer hücrelerini enfekte
ederler. Parazitler burada hızla çoğalarak binlerce m erozo-
it içeren şizont halini alırlar. Uzunluğu Plasmodium tipine
göre değişen birkaç günlük ya da haftalık b ir sürenin ardın­
dan enfekte hepatositlerden m e ro zo itle r çıkarlar. Bunlar
hızla e ritro sitle ri enefekte ederle, in tra e ritro s itik parazitler,
ya aseksüel ürem eye devam ederek daha çok m erozoit
meydana ge tirirler, ya da başka b ir sivrisineği enefekte et­
me kapasitesine sahip olan gam etositleri üretirler. E ritro­
sitlerdeki aseksüel ürem e sırasında d ö rt malarya tipinden
her biri, farklı görünüm e sahip tro fo z o itle r meydana geti­
rir. Bu sayede, enfeksiyondan sorum lu m alarya tü rü
uygun şekilde boyanm ış p e rife rik kan yaym alarında
tan ım lan abiiir. T ro fo zo itle r yeni m ero zoitle r meydana
getirdiğinde aseksüel dönem tamamlanır. Yeni m erozoitler
e ritro sitle ri parçalayarak dışarı çıkarlar.
K lin ik Ö z e llik le r
Sıtmanın klinik ve anatomik özellikleri aşağıdaki faktör­
ler ile ilişkilidir:
• Çok sayıda yeni merozoit eritrositlerden plasmodium
tipine göre değişen aralıklarla çıkarlar. Bu ara, P. vivax,
P. ovale ve P. falciparum'da yaklaşık 48 saat, P. malari-
ae’âa 72 saattir. Üşüme, titreme ve ateş nöbetleri me-
rozoitlerin salmdığı bu dönemlere denk gelir.
• Parazitler, büyük miktarlardaki enfekte eritrositleri
hemolitik anemiye yol açarak yok ederler.
® Hemoglobinden köken alan ve hematin adı verilen
karakteristik kahverengi malaryal pigment, parçala­
nan eritrositlerden kaynaklanır, ve dalakta, karaci­
ğerde, lenf bezlerinde ve kemik iliğinde renk değişik­
liğine yol açar.
• Konakta savunma mekanizmalarının aktivasyonu
mononükleer fagositlerde belirgin hiperplaziye yol
açarak masif splenomegaliye ve bazen hepatomegali-
ye neden olur.
Ölümcül falsiparum malarya sıklıkla beyni etkiler, bu komp­
likasyona serebral malarya adı verilir. Normalde, eritrosit­
ler yüzeylerindeki negatif yük sayesinde endotel hücre­
leri ile çok az etkileşimde bulunur. Eritrositlerin P. falci­
parum ile enfekte olması, parazit tarafından kodlanan
proteinleri içeren pozitif yüklü yüzey çıkıntıları oluşma­
sına neden olur, bunlar aktive endotel tarafından eksp­
rese edilen adhezyon proteinlerine yapışırlar. Intersellü-
ler adhezyon proteini 1 (ICAM-1) de dahil olmak üzere
çeşitli endotel hücre adhezyon molekülleri bu etkileşi­
min meydana gelmesinden sorumlu tutulmuştur. Bu et­
kileşim nedeniyle eritrositler postkapiller venüllerde sı­
kışırlar. Hastaların şanssız bir azınlığında, özellikle de
çocuklarda bu olay beyin damarlarında gelişir. Beyin da­
marları şişer ve tıkanırlar. Serebral malarya hızlı ilerler,
konvülzyonlar, koma ve ölüm genellikle birkaç gün ya
da birkaç hafta içerisinde meydana gelir. Neyse ki, falsi-
parum malarya genellikle kronik bir seyir sergiler, bu se­
yir sırasında herhangi bir zamanda karasu humması geli­
şebilir. Masif intravasküler hemoliz, hemoglobinemi, he-
moglobinüri ve sarılık ile karakterize olan bu nadir
komplikasyonu neyin tetiklediği bilinmemektedir.
Uygun kemoterapi ile, sık görülen malarya türlerinde
prognoz iyidir. Ancak, ilaca dirençli suşlarm ortaya çık­
ması nedeniyle falsiparum malaryanın tedavidi zaman
geçtikçe daha da güçleşmektedir. Hastalığın potansiyel
ciddi sonuçları nedeniyle erken tanı ve tedavi büyük
Azalmış Eritropoieze Bağlı Anemiler 419
önem taşır. En kesin çözüm, uzun zamandır aranan, an­
cak hala bulunamayan etkin bir aşıdır.
Q Ö ZET
Hemolitik Anemiler
H e re d ite r Sferositoz
• Otozomal dominant olan bu hastalık, eritrosit membran
iskeletini etkileyen mutasyonlar nedeniyle meydana gelir.
Mutasyonlar membran kaybına ve sonuçta eritrositlerin
sferositlere dönüşmesine yol açar. Sferositler dalakta fa­
gosite edilerek dolaşımdan uzaklaştırılırlar.
• Anemi ve splenomegali meydana gelir.
O ra k H ücreli A nem i
• Otozomal resesif geçişli olan bu hastalık, deoksijenize he­
moglobinin kendi kendine uzun polimerler oluşturarak
eritrositin şeklini bozmasına (orak) yol açan (3-globin mu-
tasyonları nedeniyle meydana gelir.
• Oraklaşan hücreler damarları tıkayarak ağrı krizlerine ve
özellikle kemik iliği ve dalakta doku infarktüsüne yol açar­
lar.
• Tekrarlayan oraklaşma atakları nedeniyle meydana gelen
eritrosit membran hasarı orta derecede-şiddetli hemolitik
anemiye neden olur.
T alasem iler
• Otozomal kodominant olan bu hastalıklar, hemoglobin
sentezinin azalmasına yol açan ya da mutasyonları nede­
niyle meydana gelirler. Sonuçta mikrositik, hipokromik
anemi ortaya çıkar. (3-talasemide eşleşmemiş globin a-glo-
bin zincirleri eritrosit öncüllerine zarar veren ve eritropo-
iezin daha da bozulmasına yol açan agregatlar oluştururlar.
G lu ko z-6-Fosfat D ehidrogenaz (G 6 P D ) E k sik liğ i:
• X ’e bağlı geçişli olan bu hastalık, G6PD’yi destabilize eden
mutasyonlar sonucu meydana gelir. Bu mutasyonlar erit­
rositlerin oksidasyon hasarına daha duyarlı hale gelmesine
yol açarlar.
Bmmumhemolitik A n e m ile r
• Normal eritrosit bileşenlerine ya da haptenler (ilaçlar gi­
bi) tarafından modifiye edilen antijenlerie karşı gelişen an­
tikorlar nedeniyle meydana gelirler.
• A ntikor bağlanması ya eritrosit opsonizasyonuna ve ekst-
ravasküler hemolize yol açar, ya da (nadiren) kompleman
fiksasyonu ve intravasküler hemoliz meydana gelir.
M alarya (Sıtm a)
• Çeşitli derecelerde kronik hemolize yol açan intrasellüler
hemoliz
• Falsiparum malarya, enfekte eritrositlerin beyinde (sereb­
ral malarya) damar duvarlarına yapışması sonucu ölümcül
seyredebilir.
AZA LM IŞ ERİTROPOİEZE BAĞLI
ANEMİLER
Azalmış eritropoieze bağlı anemiler kategorisi, diyette
yetersiz besin alımı, özellikle de demir, folik asit ve B 1 2
vitamininin eksikliği nedeniyle meydana gelen anemile­
ri kapsar. Bu tipteki diğer anemiler, kemik iliği yetmez­
liğine bağlı olanlar (aplastik anemi), sistemik inflamas-
yon nedenli olanlar (kronik hastalık anemisi) ve kemik
 BÖLÜM 11 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

iliğinin tümör ya da inflamatuar hücreler ile infiltre ol­
masından kaynaklananlardır (myelofitizik anemi). Bu
bölümde, bu tip anemilerin sık rastlanan bazı örnekle­
rinden ayrı ayrı bahsedilecektir.
Demir Eksikliği Anemisi
Gelişmiş ülkelerde yaşayan insanların yaklaşık %10'u,
gelişmekte olan ülkelerde yaşayanların ise %25-50'si
anemiktir. Her iki ortamda da, en sık görülen anemi demir
eksikliği anemisidir. Demir eksikliği anemisinden sorum­
lu olan faktörler popülasyonlara göre çeşitlilik gösterir.
Bunlar normal demir metabolizması konusundan başla­
yarak daha iyi açıklanabilir.
Normal total vücut demir kitlesi, kadınlarda yaklaşık
2,5 gr, erkeklerde 3,5 gr'dır. Vücuttaki fonksiyonel de­
mirin %80'i hemoglobin içerisindedir. Geri kalanıysa
myoglobin ve demir içeren enzimlerde (örn, katalaz, si-
tokromlar) bulunur. Karaciğer, dalak, kemik iliği ve is­
kelet kasındaki hemoglobine ve ferritine bağlı demiri
kapsayan vücut demir depoları total vücut demirinin or­
talama %15-20'sini oluşturur. Serum ferritini büyük öl­
çüde bu depolardan geldiği için, serum ferritin düzeyi de­
mir depolarının miktarı için iyi bir ölçüttür. Kemik iliği
demirinin ölçümü de demir deposunun tahmini için diğer
bir güvenilir ancak invaziv yöntemdir. Demir, plazma
içerisinde transferin proteinine bağlı olarak taşınır. Nor­
mal insanlarda transferin yaklaşık %33 oranında demire
doymuştur. Bu durumda serum demir seviyesi erkekler­
de ortalama 120 pg/dL, kadınlarda 100 pg/dL'dir. Böy-
lece, serumun normal demir bağlama kapasitesi 300-
350 pg/dL'dir.
Demir eksikliğinin yüksek prevalansım düşündüğü­
müzde evolüsyonel etkiler, demiri tutma yönünde meta-
bolilc yolaklar ortaya çıkarmıştır. Demir atılımı için dü­
zenli kontrol altında bir yol yoktur. Mukoza ve deri epi­
telyum hücrelerinden atılan demirin miktarı 1 - 2 mg/
giin'dür. Demir dengesi, diyetteki demirin emiliminin düzen­
lenmesi ile sağlanır. Batı diyetinde normal günlük demir
miktarı 10-20 mg'dır. Bunun büyük bir kısmı, kırmızı et­
te ve tavuk etinde bulunan hemede, geri kalanı ise seb­
zelerde inorganik demir şeklindedir. Heme demirinin
yaklaşık %2 0 'sive heme dışı demirin %1 -2 'si emilebilir
haldedir. Sonuçta, ortalama Batı diyeti günlük sabit kay­
bı karşılayacak kadar demir içerir.
Demir duodenumdan emilir (Resim 11-9). Heme dışı
demirin emilimi enterositlerin apikal ve bazolateral
membranlarmdan belirli transport mekanizmaları ile
olur, ferik redüktaz tarafından rediikte edildikten sonra,
ferröz demirin (Fe2+) apikal membrandan geçişi divalent
metal transporter-1 (DMTİ) tarafından sağlanır, ikinci
transport proteini ferroportin, demiri bazolateral memb­
randan geçirerek sitoplazmadan plazmaya aktarır. Yeni
emilen demir, hefaestin ve seruloplazmin tarafından fe­
rik demire (Fe3+) oksidize edilir. Demirin ferrik formu
transferine bağlanan formudur. DMTİ ve ferroportin
tüm vücutta yaygın olarak bulunur ve diğer dokulardaki
demir transportunda da rol oynar. Resim 11-9'da göste­
rildiği gibi, enterositlere giren demirin sadece bir bölü­
mü ferroportin tarafından transferrine devredilir. Geri
kalanı sitoplazmik ferritine katılır ve mukoza hücreleri­
nin dökülmesiyle kaybedilir.
Vücut demire doyduğunda, duodenal hücrelere giren
demirin büyük bir bölümü ferritine "teslim edilir". De­
mir eksikliği ya da inefektif eritropoez durumlarında ise
plazma transferrinine transfer edilir. Bu denge hepcidin
tarafından sağlanır. Hepcidin, demire bağımlı olarak sen-
tezlenen ve salgılanan küçük bir hepatik peptiddir. Plaz­
ma hepcidini ferroportine bağlanır ve onun internalizas-
yonunu ve parçalanmasını sağlar, sonuçta, hepcidin kon-
santrasyou yüksekse ferroportin düzeyi düşer ve daha az
demir emilir. Hepcidin seviyesi düşükse (hemokromato-
ziste olduğu gibi) (Bölüm 15) demirin bazolateral trans­
p o r t artar ve sonuçta sistemik demir yüklenmesi olur.

Heme demiri r-,

■
BESİNLERDEKİ- /J
DEMİRE.
®

Fe3+
Heme dışı
demir

Fe2+

SsggaSSB^ Epitel hücrelerinin

dökülmesi ile Eritroid
kaybedilir ilik

Resim 11-9 Demir emiliminin düzenlenmesi. Metinde bahsedilen heme nonheme demirin duodenal epitel hücresinden emilimi göste­
rilmekte. Vücudun depo bölgelerinde demir varsa ve eritropoietik aktivite normal ise, plazma hepcidin seviyesi yüksektir. Bu durum fer-
roportinin azalmasına ve emilen demirin büyük bir bölümünün duodenal epitel hücreleri içinde kalarak hücre dökülürken atılmasına neden
olur. Vücut demir depoları azaldığında ya da eritropoiez uyarıldığında ise, bunun tam tersi olarak, hepsidin seviyesi düşer ve ferroportin
aktivitesi artar. Böylece emilen demirin daha büyük bir bölümü plazma transferrine transfer olur. DMT1, divalent metal transporter-1.
 - -a îtti\nr-.~ ‘Ü * * ^ * ^ ----
\ sû*tS
PATO G EN EZ : • --
D e m ir eksikliği çeşitli durum larda o rta ya çıkar:
• Batı dünyasında d em ir eksikliğ i anem isinin en
önem li nedeni k ro n ik kan kaybıd ır. En sık kanama
odakları gastrointestinal kanal (ö rn , peptik ülserler, ko­
lon kanseri, he m o ro id le r) ve kadın genital sistemidir
(ö rn , m enoraji, m etrora ji, kanserler).
• G elişm ekte olan ü lk elerd e, d em ir eksikliğinin en
sık n eden leri, vejeteryan diyetin baskınlığı nede­
niyle d ü şü k d em ir alım ı ve y e te rsiz biyoyararla-
nım dır. Birleşik D e vletle r’de, diyette düşük de m ir alımı
nadirdir, ancak bazen sadece sütle beslenen bebeklerde,
fakirlerde, yaşlılarda ve büyük ölçüde abur cubur ile bes­
lenen gençlerde dem ir eksikliği nedeni olabilir.
• N orm al diyetle alınan m iktarın üzerinde ihtiyaç olması
gebelik ve bebeklik dönem lerinde tüm dünyada görülür.
• Çölyak hastalığında ya da gastrektom iden sonra malab-
sorpsiyon g ö rü le b ilir (Bölüm 14).
Nedeni ne olursa olsun, d e m ir eksikliği sinsice gelişir. Önce
d e m ir depoları boşalır. Düşük serum fe rritin düzeyi ve ke­
m ik iliğinde boyanan dem ir yokluğu bu durum u yansıtan
bulgulardır. Bu değişiklikleri serum de m ir seviyesinin düşü­
şü ve serum transferin seviyesinin yükselişi izler. Sonunda,
hem oglobin, m yoglobin ve diğer dem ir içeren proteinleri
sentezleme kapasitesi azalır. Bu durum , m ikro sitik anemi,
düşük iş görm e ve öğrenm e kapasitesi ve hatta azalmış ba­
ğışıklık ile sonuçlanır.
K lin ik Ö z e llik le r
Demir eksikliği anemisi çoğu zaman hafif ve asempto-
matiktir. Halsizlik, yorgunluk, solukluk gibi nonspesifik
belirtiler ağır olgularda görülebilir. Uzun süreli anemide,
parmak uçlarında incelme, düzleşme, "kaşıklaşma" gibi
anomaliler de oluşabilir. Tuhaf, ancak karakteristik bir
nörodavranışsal komplikasyon olan pika, kum ya da top­
rak gibi yiyecek olmayan maddeleri yeme isteğidir.
ir - O l <§> 0
m «n o O q o p <
L
oc rlf\:
A V
)L fv
C)( oW
tO Ç ,. O K lin ik Ö z e llik le r
V, o
aÖ
M anemisinde de serum demir seviyeleri düşüktür. Hatta,
Resim 11-10 Demir eksikliği anemisi—periferik kan yayması. Erit­
rositlerin çoğunda santraldeki solukluğun artmış olduğuna dikkat
edin. Yeni yapılmış kan transfüzyonu sonrası arada tam hemog-
lobinlenmiş eritrositler farkediliyor.
(Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
_____ t -:m W- ,
Azalm ış E ritro p o ie ze Bağlı A n e m ile r 421
Periferik yaymada, eritrositler, mikrositik ve hipokro-
miktir (Resim 11-10). Diagnostik kriterler, anemi, hipok-
romik ve mikrositik eritrosit bulguları, düşük serum fer­
ritin ve demir düzeyleri, düşük kan transferin satüras-
yonu, artmış total demir bağlama kapasitesi ve tabi ki
demir tedavisine cevaptır. Tam olarak aydmlatılamamış
olan nedenlerle, trombosit sayısı sıklıkla yükselmiştir.
Eritropoietin seviyesi de yükselmiştir, ancak kemik iliği
cevabı demir eksikliği nedeniyle yetersizdir. Sonuçta,
kemik iliği hücreselliği genellikle hafif derecede artar.
Hastalar demir eksikliği anemisi ile ölebilirler ancak
hiçbirzaman demir eksikliği anemisi yüzünden ölmezler.
İyi beslenen kişilerde, mikrositik hipokromik anemi bir
hastalık değil, altta yatan bir hastalığın semptomudur.
Kronik Hastalık Anemisi
Kronik hastalık ile ilişkili anemi, hastanede yatan hasta­
larda en sık görülen anemi tipidir. Demir eksikliği ane­
misine bir miktar benzemekle birlikte, eritropoiezin sis-
temik inflamasyon nedeniyle baskılanmasmdan kay­
naklanır. Uzun süreli inflamasyon ile ilişkili çeşitli has­
talıklarda meydana gelir. Bunlar;
• Osteomyelit, balcteriyel endokardit ve akciğer apsele­
ri gibi kronik mikrobiyal enfeksiyonlar
• Romatoid artrit ve bölgesel enterit gibi bağışıklık ile
ilgili kronik hastalıklar
• Hodgkin lenfoma, akciğer ve meme kanserleri gibi
neoplazilerdir.
PATO G ENEZ
K ro n ik h astalık anem isi, plazm a hecidin seviyeleri­
nin y ü k se k olm asından k a yn a kla n ır. Hepcidin m akro-
fajlardaki fe rro p o rtin i azaltarak, dem irin e ritro id seri ön­
cüllerine transferini engeller. Yüksek hepcidin seviyelerinin
nedeni, hepcidin sentezini artıran IL- 6 gibi pro-inflam atuar
sitokinlerdir. Buna ek olarak, kro n ik inflamasyon bö bre kte
e ritro p o ie tin sentezini yavaşlatarak kem ik iliğinde e ritro sit
üretim ini azaltır. Sistemik inflamasyon durum unda meyda­
na gelen bu adaptasyonlarınfonksiyonel yararları tam ola­
rak bilinm em ektedir. D em ire bağımlı m ikroorganizm aların
üremesini inhibe ediyor, ya da konak bağışıklığını belirli
yönlerden güçlendiriyor olabilir.
A
Demir eksikliği anemisinde olduğu gibi, kronik hastalık
eritrositler hafifçe hipokromik ve mikrositiktir. Ancak,
demir eksikliği anemisinden farklı olarak, kemik iliğinde­
ki depo demiri artmıştır, serum ferritin konsantrasyonu yük­
sektir ve total demir bağlama kapasitesi düşüktür. Eritropo­
ietin ve demir takviyesi anemiyi düzeltebilir, ancak sa­
dece altta yatan nedene yönelik müdahele ile tam tede-
vi sağlanabilir.
422 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Megaloblastik Anemiler
Megaloblastik aneminin başlıca iki nedeni folat eksikli­
ği ve B 1 2 vitamini eksikliğidir. Her iki vitamin de DNA
sentezi için gereklidir ve eksikliklerinin hematopoiezde-
ki etkileri temel olarak aynıdır. Ancak, folat ve B 1 2 vita-
minieksikliklerinin nedenleri ve sonuçları önemli nokta­
larda farklılıklar gösterir.
O PATO G EN EZ
Megaloblastik aneminin başlıca m o rfo lo jik özelliği megalob-
lastların varlığıdır. Bunlar anorm al büyük e ritro sitlere (m ak-
rositler) kaynaklık eden büyük e ritro id seri öncülleridir.
G ranülosit öncüllerinin de boyutları artm ıştır. Bu hücresel
gigantizmim nedeni, nükleer matürasyon ve hücre bölün­
mesini engelleyen D N A sentez kusurudur. N o rm al hızında
devam eden R N A ve sitoplazm ik elemanların sentezi nuk-
leus elemanlarının sentez hızını aşar. Bu nedenle, hem ato­
po ie tik öncüller n ü kle e r/sito p la zm ik senkron b o zu k­
luğu (asem kroni) gösterirler. Bu matürasyon düzensizliği­
nin anemi üzerinde çeşitli yönlerden etkileri vardır. Birçok
megaloblastta D N A sentezi o kadar kusurludur ki, mega-
loblastlar kem ik iliğinde apoptoza giderler (etkisiz-in e-
fe k tif h e m a to p eiez). D iğerleri ise eritro site m atüre
olurlar, ancak az sayıda hücre bölünmesi geçirdiklerinden
daha z sayıda e ritro s it üretim i gerçekleşir. G ranülosit ve
tro m b o sit öncülleri de e tkile n irle r (ancak e ritro id seri ka­
dar şiddetli değil) ve çoğu hasta pansitopeni (anemi, tro m -
bositopeni ve granülositopeni) ile prezante olur.
! M ORFOLOJİ
Bazı m o rfo lo jik ö ze llikle r bütün m egaloblastik anemi tiple­
rinde görülür. Kem ik iliği belirgin olarak hipersellüler olup,
çok sayıda m egaloblastik e ritro id seri öncülü içerir. Mega-
iofelastlar norm al e ritro id seri hücrelerinden (n o rm o b -
lastlar) daha b ü y ü k tü r ve ince bir re tikü le r nükleer krom a­
tin (n ü k le e r im m a tü rite n in göstergesi) iç e rir (Resim
11 -11 ). M egaloblastlar diferansiye olup, hem oglobin içer­
meye başladıklarında, nükleus ince dağılımlı krom a tin yapı­
sını k o ru r ve norm oblastların tip ik özelliği olan krom a tin
topaklaşması gösterm ez. G ranülositik seri öncülleri de
n ü kle e r/sito p la zm ik asenkroni g ö ste rirle r ve dev me-
tam yel® sitler ü re tirle r. M egakaryositler de anorm al şe­
kilde büyük b o yu tta o la b ilirle r ve bizar m ultilobüle nükie-
uslar içerebilirler.
Periferik kandaki en erken değişiklik hipersegmerste
nötrofillerin o rta ya çıkışıdır. N o rm al n ö tro fille r üç ya da
d ö rt adet nükleer loba sahiptir, ancak m egaloblastik anemi­
de sıklıka beş ya da daha fazla lob içerirler. Eritrositler, ti­
pik olarak büyük y u m u rta şekilli m akro-ovalositler-
den oluşurlar. O rta lam a hücre hacmi sıklıkla 110 fL ’ den
(norm al, 82-92 fL ) fazladır. M akro sitler h ip e rkro m a tik gö­
rünse de, gerçekte ortalam a hücre hem oglobin konsant­
rasyonu norm aldir. Büyük şekilsiz tro m b o sitle r de görüle­
bilir. Diğer sistem lerdeki, özellikle de gastrointestinal kanal­
daki m o rfo lo jik değişikliklerin bazı klinik sonuçları vardır.
Resim 11-11 Normoblastlar (solda) ile megaloblastların (sağda)
karşılaştırılması—kemik iliği aspiratı. Megaloblastlar, ince retiküler
kromatinli nispeten immatür nükleusa ve geniş bazofilik sitoplaz-
maya sahip daha büyük hücreler.
(D r.Jose H crnandcz’ın izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas South­
western Medical School, Dallas, Texas.)
Folat (Folik Asit) Eksikliği Anemisi
Folat eksikliğine bağlı gelişen megaloblastik anemi sık
görülmez, ancak sınırda yeterlilikte olan folat depoları
sağlıklı kişilerde bile şaşırtıcı derecede sık görülür. Kli­
nik olarak belirgin folat eksikliği riski, yetersiz beslenen
kişilerde (ekonomik durumu kötü, yardıma muhtaç kişi­
ler ve yaşlılar) ya da metabolik ihtiyacı artmış kişilerde
(gebe kadınlar ve kronik hemolitik anemisi olan hasta­
lar) yüksektir.
Folat, hemen hemen tüm yiyeceklerde mevcuttur, an-
cal 10-15 dakikalık pişirmeyle tamamen yok olur, bu ne­
denle en iyi folat kaynakları pişmemiş taze sebze ve
meyvelerdir. Yiyeceklerdeki folat büyük ölçüde poliglu-
tamat formundadır. Ancak, emilim için monoglutamat-
lara ayrılmış olması gereklidir. Asidik yiyecekler ile fa-
sülye ve diğer baklagillerin birlikte tüketilmesi bu dönü­
şümü aksatır. Fenitoin (Dilantin) ve az sayıda birkaç ilaç
da folat emilimini inhibe eder. Metotreksat gibi diğerle­
ri ise folat metabolizmasını bozar. Intestinal emilimin
gerçekleştiği başlıca bölge ince bağırsağın proksimal üç­
te birlik kısmıdır. Çölyak hastalığı ve tropikal şupru gibi
bağırsağın bu seviyesini etkileyen malabsorpsiyon has­
talıkları folat emilimini aksatır.
PATO G EN EZ
Folatın metabolizması ve fonksiyonları kom plekstir. Emilim-
den sonra, fola t kanda m onoglutam at olarak taşınır. Hücre­
ler içerisinde birkaç türevine m etabolize olur, ancak, dihid-
ro fo la t redüktaz enzimi tarafından dihidrofolattan tetrahid-
rofolata dönüşümü özellikle önem lidir. Tetrahidrofolat,
D N A ’ nın yapıtaşları olan pürirılerin ve timidilatın sente­
zi için gereken bazı reaksiyonlarda te k karbon ü n iteleri­
nin alıcısı ve vericisi o la ra k rol oynar. Eksikliği, mega­
loblastik anemi gelişiminin altında yatan D N A replikasyon
kusuruna yol açar.

K lin ik Ö z e llik le r
Folat eksikliği anemisi halsizlik ve kolay yorulma gibi
nonspesifik semptomlar ile sinsi başlangıçlıdır. Klinik
tablo, alkoliklerde olduğu gibi, beraberinde başka vita­
min eksiklikleri olduğunda biraz daha karışık hale gelir.
Gastrointestinal kanalı döşeyen hücreler de, hematopo-
ietik hücreler gibi, hızlı bir döngüye sahip olduğundan,
ağrılı dil gibi sindirim kanalı ile ilgili semptomlar sık gö­
rülür. Bj 2 vitamini eksikliğinden farklı olarak folat eksikli­
ğinde nörolojik anomaliler görülmez.
Megaloblastik anemi tanısı, periferik kan yaymaları­
nın ya da kemik iliği yaymalarının incelenmesi ile ko­
nur. Folat eksikliği anemisinin Bız vitamini eksikliğin­
den ayrımı, serum ve eritrositlerde folat ve B1 2 vitamini
düzeylerinin ölçülmesi ile yapılır.
B12 Vitamini (Kobalamin) Eksikliği Anemisi
(Pernisyöz Anemi)
Yetersiz B1 2 vitamini (kobalamin olarak da bilinir) sevi­
yeleri, folat eksikliğinde görülen anemiyle aynı özellikle­
re sahip olan bir magaloblastik anemiye yol açar. Ancak,
B1 2 vitamini eksikliği periferik sinirlerde ve omurilikte
demiyelinizan bir hastalığa da neden olur. B1 2 vitamini
eksikliğinin birçok nedeni vardır. Pernisyöz anemi teri­
mi, bu durumun nedeninin ve tedavisinin bilinmediği
yıllardan kalma eski bir terimdir ve intrinsik faktör ile
ilişkili defektler ile sonuçlanan B 1 2 vitamini eksikliği an­
lamına gelir. İntrinsik faktör çok aşamalı bir süreç olan
B1 2 vitamini emiliminde kritik rol oynamaktadır.
1. Peptik sindirim gıdalardaki B 1 2 vitaminini açığa çıka­
rarak B1 2 vitamininin tükürükte bulunan ve haptokor-
rin adı verilen bir proteine bağlanmasını sağlar.
2. Duodenuma giren haptokorrin-B 1 2 vitamini komp­
leksleri pankreatik proteazlar ile işlem görürler. Bu,
B12'nin serbest kalmasını sağlar. Gastrik fundik mu­
kozadaki hücreler tarafından salgılanan intrinsik fa k ­
töre bağlanır.
3. İntrinsik faktör-B 1 2 kompleksleri distal ileuma gelir­
ler ve intrinsik faktör reseptörü olan kubuline bağla­
nırlar. Böylece enterositler tarafından emilirler.
4. Emilimi yapılan B1 2 vitamini enterositlerin bazolate-
ral membranmdan plazma transkobalaminme geçer.
Transkobalamin B 1 2 vitaminini karaciğere ve vücutta­
ki diğer hücrelere götürür.
PA TO G EN EZ
B 12 vitam ini e ksik lik le rin in büyük bölüm ünde a ltta
yatan neden u ru n süreli m alabsorpsiyondur. B12 vi­
tam ini y u m u rta ve süt ürünleri dahil olm ak üzere hayvan­
sal kaynaklı besinlerde bol m iktarda m evcuttur. Ayrıca pi­
şirm e ve kaynatma işlemlerine dayanıklıdır. Suyun ve hay­
vansal olmayan besinlerin bakteriyel kontaminasyonu bile
yete rli m iktard a B 12 vitam ini sağlar, sonuç olarak, diyette
B 12 vitam ininin yetersiz alımı son derece nadirdir. Bu sade­
ce katı vejeteryanlarda görülen b ir durum dur. B 12 vitam ini­
nin em ilim i b ir kere gerçakleşti m i, vücut bunu etkin b ir şe­
kilde işlemden geçirir. Karaciğerde depolanır. Karaciğer
norm alde vücudun B 12 vitam ini ihtiyacını 5-20 yıl sağlaya­
cak kadar yüksek m iktarda B 12 vitam ini depolar.
Azalmış Eritropoieze Bağlı Anemiler 423
Pernisyö z anem i, B 12 vitam ini eksikliğinin en sık
nedenidir. Bu hastalığın, parietal hücrelere ve intrinsik
fa ktö rü n kendisine karşı gelişen oto im m un reaksiyondan
kaynaklandığı düşünülm ektedir. Sonuçta gastrik mukozal
atrofi gelişir (Bölüm 14). O to im m u n tem eli işaret eden çe­
şitli ilişkiler m evcuttur:
• Çoğu hastada serumda ve mide suyunda o to a n tiko rla r
m evcuttur. Üç tip o to a n tiko r saptanmıştır: mukozal pa­
rietal hücrelere bağlanan parietal k a n a lik u le r anti­
k o rla r, B12 vitam ininin intrinsik fa ktö re bağlanmasını
engelleyen bloklayan a n tik o rla r ve kompleksin kubu­
line bağlanmasını engelleyen in trin sik fa k tö r-B 12
ko m pleksi a n tik o rla rı.
• Pernisyöz anemi sıklıkla diğer otoim m un hastalıklarla
b irlikte görülür. Ö rneğin, Hashim oto tiro id iti, Addison
hastalığı, tip 1 diabetes mellitus gibi.
• D iğer otoim m un hastalıkları olan kişilerde in trinsik fak­
tö re karşı gelişen serum antikorları sıklıkla m evcuttur.
K ron ik B 12 vitam ini malabsorpsiyonu gastrektom iden
sonra(intrinsik fa k tö r üreten hücrelerin yokluğu nedeniyle)
ya da ileal rezeksiyondan sonra (in trin sik f a k tö r-B 12 kom p­
leksini abzorbe eden hücrelerin yokluğu nedeniyle) ve dis­
tal ileumun fonksiyonlarını bozan hastalıklarda (örneğin,
C rohn hastalığı, tropikal şupru ve W h ip p le hastalığı) görü­
lür. Ö zellikle yaşlı hastalarda gastrik atrofi ve a klo rh id ri ne­
deniyle asit ve pepsin üretim i bozulm uştur. Bunlar, yiyecek­
lerdeki B 12 vitamininin bağlanmış form undan kurtulm ası
için gereklidir.
Anem iye yol açan m etabolik de fekt fola t m etabolizm a­
sıyla o rta ktır. B 12 vitam ini, te tra h id ro fo la t döngüsünün ger­
çekleşmesi için gereklidir. Bu ilişkiyle bağlantılı olarak, B 12
vitam ini anemisi hastaya fo la t verildiğinde düzelebilir. Bu­
nun tam tersi olarak, fola t tedavisi n ö ro lo jik semptomları
engellemez, hatta daha şiddetlenmesine yol açar. B 12 vita­
mini eksikliği ile ilişkili başlıca n ö ro lo jik lezyonlar o m u rili­
ğin p o sterio r ve lateral ko lonlarınd a dem iyelinizas-
y o n d u r. Bu bazen p e rife rik sinirlerde başlar ve üzerine za­
manla aksonal dejenerasyon eklenir. N ö ro lo jik sonuçların
şiddeti anemi derecesi ile ilişkili değildir. Gerçekten de nö­
ro lo jik hastalık belirgin m egaloblastik anemi olmadan da
görülebilir.
K lin ik Ö z e llik le r
B1 2 vitamini eksikliğinin sonuçları nonspesifiktir. Tüm
anemilerde olduğu gibi, solukluk, kolay yorulma, ağır ol­
gularda dispne, hatta konjestif kalp yetmezliği görülebi­
lir. Eritroid seri öncüllerinin artan harabiyeti hafif bir sa­
rılığa da yol açabilir. Gastrointestinal belirti ve bulgular
folat eksikliğinde görülenlerle aynıdır. Omurilik hastalığı
ayaklarda ya da ellerde uyuşma, karıncalanma ve yanma
hissi ile başlar. Bunları yürürken dengesizlik ve özellikle
ayak parmaklarında pozisyon hissinde kayıp izler. Fier
ne kadar anemi parenteral B1 2 vitamini tedavisine dra­
matic olarak cevap verse de, nörolojik bozukluklar düzel­
mez. Bölüm 14'te de anlatıldığı gibi, pernisyöz anemili
hastalarda gastrik karsinom gelişme riski daha yüksektir.
Pernisyöz aneminin diagnostik özellikleri şöyle sıra­
lanabilir: (1) düşük serum B1 2 vitamini seviyeleri, (2)
normal ya da yüksek serum folat seviyeleri, (3) serumda
intrinsik faktöre karşı antikorlar, (4) orta derecede ya da
ağır megaloblastik anemi, (5) hipersegmente granülosit-
lerin gözlendiği lökopenive (6 ) parenteral B1 2 vitamini
tedavisine dramatik yanıt (2-3 gün içerisinde) alınması.
424 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Aplastik Anemi
Aplastik anemi, multipotent myeloid kök hücrelerin baskı-
lanması nedeniyle kemik iliği yetmezliği ve pansitop eninin
meydana geldiği bir hastalıktır. Sadece eritroid seri ön­
cüllerinin etkilendiği ve sadece aneminin meydana gel­
diği saf eritroid seri aplazisinden ayırıcı tanısının yapıl­
ması gereklidir.
PATO G EN EZ
O lguların yarısından fazlasında aplastik anemi idiyopatik-
tir. Geri kalanında ise ilaç ya da kimyasal b ir madde gibi bi­
linen m y elo to ksik b ir ajana m aruz kalındığı saptanabi­
lir. Bazı ajanlarla meydana gelen kem ik iliği hasarı önceden
tahm in edilebilir, doza bağımlı ve geridönüşlüdür.antineop-
lastik ilaçlar (örneğin, alkile edici ajanlar, antim etabolitler),
benzen ve kloram fenikol bu kategoride ye r alırlar. Diğer
durum larda, kem ik iliği toksisitesi, bilinen m yelotoksik ilaç­
ların (örneğin klo ram fen ikol) küçük dozlarına karşı ya da
diğer insanlarda m yelotoksik olmayan sulfonam idler gibi
ilaçlara karşı “ id iyosinkra tik” ya da hipersensitivite reaksi­
yonu olarak gelişir. A plastik anemi, bazen belli viral enfek­
siyonlardan sonra, özellikle de çevreden alınan (com m unity
acquired) viral hepatitten sonra gelişebilir. Sorumlu olan
spesifik b ir virüs bilinm em ektedir; hepatit virüsleri A , B ve
C sorum lu değildir. Kem ik iliği aplazisi, viral hepatitin iyileş­
mesinden birkaç ay sonra yavaş b ir şekilde ortaya çıkar ve
hızlı b ir gidiş izler.
Kemik iliği yetmezliğine yol açan patojenik olaylar hala
belirsiz olsa da, o to reak tif T hücrelerinin önemli bir rol
oynadığı düşünülmektedir. Bu te o ri, çeşitli deneysel veriler
ve klinik tecrüb eler ile desteklenmiştir. Klinik tecrübelerde,
aplastik anemi vakalarının % 7 0 -8 0 ’inin, T hücrelerini hedef­
leyen im m unsupresif tedaviye cevap verdiği görülmüştür.
Kemik iliği kök hücrelerine karşı T hücre saldırısını tetikle-
yen olaylar daha da bilinmezdir. Viral antijenler, ilaç türevi
haptenler ve/ve ya genetik hasar kök hücrelerde immun sis­
tem e hedef rolü oynayabilecek neoantijenler yaratabilir.
N a d ir ancak ilginç genetik d u rum la r da kem ik iliği yet­
mezliği ile ilişkili olabilir, “ edinsel” aplastik anemisi olan has­
taların % 5-10’ unda te lo m e ra zd a k a lıtsal d e fe k tle r
m evcuttur. Telomerazın, daha önce de belirtildiği gibi, k ro ­
m ozom ların stabil kalmasında rolü vatdır. Telomerazdaki
b ir defektin hem atopoietik kö k hücrelerin vaktinden önce
(p re m a tü r) yaşlanmasına neden olduğu düşünülm ektedir, il­
ginç olarak, sporadik olguların yaklaşık % 50’sinde, kem ik
iliği hücreleri beklenenden daha kısa telom eraza sahiptir.
Prem atür yaşlanma nedeninin, henüz bilinmeyen telom eraz
defektleri ya da hem atopoietik kök hücrelerin fazla repli-
kasyonu olduğu düşünülm ektedir. Kalıtsal b ir D N A ta m ir
hastalığı olan Fanconi anemili bazı çocuklarda da kem ik iliği
aplazisi gelişir.
Q M ORFOLOJİ
A plastik anemide kem ik iliği belirgin şekilde hiposellülerdir.
in te rtra b e kü le r boşluğu % 9 0’dan fazla oranda yağ d o ld u r­
maktadır. Sınırlı hücresellik genellikle sadece lenfositleri ve
plazma hücrelerini içerir. A nem i, karaciğerde yağlanmaya
neden olabilir. T rom bositopeni ve granülositopeni sırasıyla
kanamalara ve bakteriyel enfeksiyonlara yol açar. Transfüz-
yonlara ihtiyaç duyulması nedeniyle sonunda hem osidero-
zis meydana gelir.
K linik Gidiş
Aplastik anemi her yaştan ve cinsiyetten insanları etki­
ler. Yavaş gelişen anemi, halsizlik, solukluk ve dispneye
yol açar. Trombositopeni genellikle peteşiler ve ekimoza
neden olur. Granülositopeni nedeniyle sık ve sürekli mi­
nör enfeksiyonlar ya da ani gelişen üşüme, titreme, ateş
ve halsizlik meydana gelir. Aplastik anemiyi kemik iliği
infiltrasyonu olan diğer anemilerden (myelofitizik ane­
mi), "alösemik lösemi"den ve granülomatöz hastalıklar­
dan ayırt etmek önemlidir. Bu hastalıklarda benzer kli­
nik prezantasyon olsa da, kemik iliği incelemesi ile ko­
layca aplastik anemiden ayrılabilirler. Aplastik anemi
splenomegaliye yol açmaz. Eğer splenomegali varsa baş­
ka tanılar düşünülmelidir. Tipik olarak, eritrositler nor-
mokromik, normositik ya da hafif mikrositiktir. Retikü-
lositler sayıca azalmıştır (retikülositopeni).
Prognoz tahmin edilemez. Neden olan ilacın bazen
remisyon sağlar. Ancak bu, bir kuraldan çok bir istisna­
dır. İdiyopatik tip tedavisiz bırakılırsa prognoz kötüdür.
Kemik iliği transplantasyonu genelde, özellikle de trans-
füzton almamıi 40 yaşından genç hastalarda küratiftir.
Transfüzyonlar, hastaların alloantijenlere karşı sensiti-
zasyonuna neden olur ve greft başarısızlığına yol açar.
Bu nedenle, transfüzyonlar sadece kemik iliği transplan­
tasyonu planlanmayan seçilmiş hastalara uygulanmak­
tadır. Otoimmunitenin hastalıkta önemli rol oynadığını
gösteren bir kanıt olarak, başarılı bir transplantasyon,
mutlaka yüksek doz immunsupresif kemoterapi ya da
radyasyon gerektirir. Daha önce de belirtildiği gibi, iyi
transplant adayı olamayan hastalar immunsupresif teda­
viden yarar görürler.
Myelofitizik Anemi
Myelofitizik anemi, kemik iliğinde tümör ya da diğer lez-
yonlann oluşturduğu yaygın infiltrasyonlardan kaynakla­
nır. En sık olarak metastatik meme, akciğer ve prostat
kanseri ile ilişkilidir. Diğer tümörler, ilerlemiş tüberkü­
loz, lipid depo hastalıkları ve osteoskleroz da benzeri bir
klinik tabloya yol açabilir. Başlıca klinik sonuçlar, anemi
ve trombositopenidir. Beyaz hücre serisi genellikle daha
geri planda etkilenir. Karakteristik olarak, periferik kan­
da bazısı gözyaşı damlasına benzeyen şekli bozuk eritro­
sitler görülür. Hafif lökositozun yanı sıra, immatür gra-
nülositik ve eritrositik öncüller de görülebilir (lökoerit-
roblastozis). Tedavi, altta yatan nedene yöneliktir.
Ö ZET
Azalmış Eritropoieze Bağlı Anemiler
D e m ir Ek sik liğ i A nem isi
• Kronik kanama ya da yetersiz demir alımı nedeniyle mey­
dana gelir. Yetersiz hemoglobin sentezi ve hipokromik,
m ikrositik eritrositler ile sonuçlanır.
K r o n ik H a sta lık A n e m isi
• Hepcidin seviyelerinin yükselmesine, demirin makrofaj-
lar tarafından tutulmasına ve eritropoietin üretiminin
azalmasına yol açan inflamatuar sitokinler nedeniyle mey­
dana gelir.

M eg alo blastik A n e m i
• Timidin sentezi yetersizliğine ve D N A sentezinin kusur­
lu olmasına yol açan folat ya da B12 vitamini eksiklikleri
nedeniyle meydana gelir.
• Anormal büyük hematopoietik öncüllerin (megaloblast-
lar) oluşmasına, etkisiz hematopoieze, makrositik ane­
miye ve (çoğu olguda) pansitopeniye yol açar.
A p la s tik A n e m i
• Çeşitli nedenlerle meydana gelen kemik iliği yetmezliğin­
den (hiposellülarite) kaynaklanır. Bu nedenler arasında,
toksinlere ve radyasyona maruz kalma, ilaçlar ve virüsle­
re karşı gelişen idiyosinkratik reaksiyonlar, telomeraz ve
D N A tamirindeki kalıtsal kusurlar sayılabilir.
M y e lo fitizik A n e m i
• Kemik iliği boşluğunda metastatik karsinom ve granülo-
matöz hastalıklar gibi infiltratif olaylar nedeniyle meyda­
na gelir.
• Periferik kanda erken eritroid ve granülositik öncüllerin
(lökoeritroblastozis) ve gözyaşı damlası şeklinde e ritro ­
sitlerin ortaya çıkmasına neden olur.
POLİSİTEMİ
Polisitemi, ya da eritrositozis, periferik kanın birim hac­
mi başına düşen eritrosit sayısının yüksekliği anlamına
gelir. Bu genellikle hemoglobin konsantrasyonunda da
bir artışla birliktedir. Polisitemi mutlak (total eritrosit kit­
lesinde artış) ya da rölatif olabilir. Rölatif polisitemi, su-
BEYAZ KAN HÜCRESİ (LÖKOSİT) HASTALIKLARI
Beyaz kan hücresi hastalıkları, beyaz hücre eksiklikleri­
ni (lökopeniler) ve proliferasyonlarım kapsamaktadır.
Bunlar reaktif ya da neoplastik olabilirler. Genellikle
mikrobiyal olan primer bir hastalığa bağlı reaktif proli­
ferasyon sıktır. Neoplastik hastalıklar ise daha az görü­
lür ve daha kötü gidişlidir. Bunlar, yetişkinlerdeki tüm
kanser ölümlerinin yaklaşık %9'undan, 15 yaşından kü­
çük çocuklardakilerin ise %40'm sorumludurlar.
İleriki kısımlarda, beyaz hücrelerin bazı neoplastik
hastalıkları konusunda kısa tanımlamalar ve ardından
malign proliferasyonları ile ilgili ayrıntılı irdelemeler bu­
lacaksınız.
BEYAZ HÜCRELERİN
N O N -N E O P LA STİK HASTALIKLARI
Lökopeni
Lökopeni, genellikle dolaşımdaki beyaz hücrelerin büyük
bir bölümünü oluşturan granülositlerin azalmasından
kaynaklanır. Lenfopeni ise çok daha nadirdir; doğumsal
immunyetmezlik hastalıkları ile, ilerlemiş insan immun-
yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonu ve yüksek doz korti-
kosteroid tedavisi ile ilişkilidir. Burada, sadece daha sık
görülen granülosit lökopenilerinden bahsedilecektir.
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 425
Tablo 11-5 Polisiteminin Patofizyolojik Sınıflaması
Rölatif
Azalmış plazma hacmi (hemokonsantrasyon)
M utlak
Primer
Myeloid kök hücrelerin anormal proliferasyonu, normal ya da
düşük eritropoietin düzeyleri (polisitemia vera); eritropoietin
reseptöründe kalıtsal, aktive edici mutasyonlar (seyrek)
Sekonder
Artm ış eritropoietin düzeyleri
A d a p t if : akciğer hastalığı, yüksek irtifada yaşamak, siyanotik kalp
hastalığı
P a r a n e o p la s t ik : eritropoietin salgılayan tüm örler (ör. böbrek
hücreli karsinom, hepatosellüler karsinom, serebellar
hemanjiyoblastom)
G iz li: Mukavemet sporcuları
suzluk, uzun süreli kusma, diyare ya da aşırı diuretik
kullanma durumlarında olduğu gibi, dehidrasyondan
kaynaklanır. Mutlak polisitemi, artmış eritrosit kitlesi­
nin nedeni eritroid seri öncüllerinin otonomik prolife­
rasyonu olduğunda primer, fazla proliferasyon yüksek
eritropoietin seviyelerinden kaynaklandığında sekonder
olarak tanımlanır. Primer polisitemi (polisitemia vera)
klonal neoplastik myeloproliferatif bir hastalıktır ve bu
bölümün ileriki kısımlarında anlatılmaktadır. Sekonder
mutlak polisitemiye neden olan eritropoietin yüksekliği­
nin çeşitli sebepleri vardır (Tablo 11-5).
N ötropeni/A granülositoz
Kandaki granülosit sayısındaki azalma nötropeni, şiddet­
li olduğunda ise agranülositoz olarak adlandırılır. Nötro-
penik kişiler bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara eğilim­
lidirler. Bunların bir kısmı ölümcül seyreder. Nötrofil sa­
yısı 500 hücre/pL'nin altına düştüğünde enfeksiyon ris­
kinde keskin bir artış görülür.
PATOGENEZ
N ö tro pe niye yol açan m ekanizmalar iki geniş kategoride in­
celenebilir:
* A zalm ış granülosit üretim i. G ranülopoiezde klinik
olarak önem li düşüşler en sık kem ik iliği yetm ezliğinde
(apastik anemide olduğu gibi), kem ik iliğinde yaygın tü ­
m ö r infiltrasyonu varlığında (lösem ilerde olduğu gibi) ve
kanser kemoterapisinde görülür. Ayrıca, bazı granülosi-
top eniler izoledir, bunlarda sadece bazı granülositik ön­
cüllerin diferansiasyonu etkilenm iştir. N ö tro p e n i tipleri,
en sık olarak bazı ilaçlar nedeniyle ya da daha az sıklıkla
sitotoksik T hücrelerinin ve doğal katil (natural killer-
N K ) hücrelerin neoplastik proliferasyonları nedeniyle
meydana gelir.
426 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
• A rtm ış granülosit h arabiyeti. im m ün aracılı hasarda
(bazı ilaçlar tarafından te tikle n ir) ya da ağır bakteriyel,
fungal ya da riketsiyel enfeksiyonlarda artm ış p e rife rik
harcanma nedeniyle meydana gelir. Splenomegali de se-
kestrasyon ve hızlı n ö tro fil temizlenmesi ile sonuçlanır.
) M OR FO LO Jİ
Kem ik iliği değişiklikleri altta yatan nötropeni nedenine bağ­
lıdır. Yoğun n ö tro fil harabiyeti olduğunda ya da megaloblas-
tik anemide görülen etkisiz granülopoiez durum unda ke­
m ik iliği hip ersellü laritesi görülür. Bunun tam tersi,
ilaçlar gibi nötropeniye yol açan aja n la r granülosito-
po iezi b a sk ıla ya rak granülosit öncüllerinin sayısını azal­
tırla r ve nö tropeniye neden olurlar. Sorum lu ajan spesifik
olarak granülositleri etkilemişse e ritro p o ie z ve megakaryo-
poiez norm al olabilir. Ancak çoğu m yelotoksik ilaç tüm se-
rielrden kem ik iliği elemanlarını azaltır.
K lin ik Ö z e llik le r
Başlangıçtaki belirtiler sıklıkla halsizlik, üşüme, titreme
ve ateştir. Beraberinde belirgin yorgunluk vardır. Enfek­
siyonlar başlıca problemi oluştururlar. Genellikle jinjiva-
da, ağız tabanında, bukkal mukozada, farenkste ve ağız
boşluğunun diğer bölgelerinde ülsere nekrotizan lezyon-
lar (agranülositik anjin) meydana gelir. Bu lezyonlar, lö-
kosit eksikliğine bağlı olarak büyük miktarlarda mikro­
organizma içerirler. Neden olan ilacın kesilmesine ek
olarak yapılan tedavi seçenekleri arasında kemik iliğinde
nötrofil üretimini uyaran granülosit koloni stimulan fak­
tör olabilir.
Reaktif Lökositoz
Kanda beyaz küre sayısında artış, mikrobial ya da non-
mikrobial uyarının olduğu çeşitli inflamatuar olaylarda
sık olarak görülür. Lökositoz nispeten nonspesifiktir ve
etkilenen beyaz hücre serisine göre sınıflanır (Tablo
11-6). Daha sonra da bahsedileceği üzere, reaktif lökosi­
toz bazı durumlarda lösemiyi taklit eder. Bu tür "lökomo-
id" reaksiyonlar gerçek beyaz hücre malignitelerinden
ayırdedilmelidir. Enfeksiyöz mononükleoz, lenfositoz ile
ilişkili farklı bir sendroma yol açtığından bu konuda ay­
rıca dikkate alınmalıdır.
Enfeksiyöz Mononükleoz
Enfeksiyöz mononükleoz, adolesanlarm ve genç erişkin­
lerin, kendiliğinden iyileşen akut bir hastalığıdır. Bu has­
talığa, Herpesvirüs ailesinin bir üyesi olan Epstein-Barr
virüsü (EBV) yol açar. Enfeksiyon, (1) ateş, boğaz ağrısı
ve yaygın lenfadenit ve (2) aktive CD 8 + T hücrelerinin
meydana getirdiği bir lenfositoz ile karakterizedir. Sito-
megalovirüs enfeksiyonu da benzer bir sendroma neden
olur ve serolojik yöntemlerle ayırıcı tanısı yapılmalıdır.
EBV'a tüm insan popülasyonlarmda yaygın olarak
rastlanır. Gelişmekte olan ülkelerde, erken çocukluk dö­
neminde EBV enfeksiyonu neredeyse evrenseldir. Bu
yaşlarda, semptomatik hastalık nadirdir ve enfekte ko­
nakta bir immun cevap gerçekleşse de (daha sonra bah-
Tablo 11-6 Lökositoz Nedenleri
N ö tro filik Lökositoz
A ku t bakteriyel enfeksiyonlar (özellikle piyojenik organizmaların
neden olduğu); steril inflamasyon, örneğin doku nekrozunun
neden olduğu (miyokard enfarktüsü, yanıklar)
Eozinofilik Lökositoz (Eozinofili)
Astma, saman nezlesi, alerjik deri hastalıkları (ör. pemfigus,
dermatitis herpetiformis )gibi alerjik hastalıklar; parazit
enfeksiyonları; ilaç reaksiyonları; kimi maligniteler (ör. Hodgkin
lenfoma ve bazı non-Hodgkin lenfomalar); kollajen-vasküler
hastalıklar ve bazı vaskülitler; ateroembolik hastalık (geçici)
Bazofilik Lökositoz Bazofili)
Seyrek, sıklıkla miyeloproliferatif hastalık göstergesi olarak
(ör. kronik miyeloid lösemi)
M onositoz
Kronik enfeksiyonlar (ör. tüberküloz), bakteriyel endokardit,
riketsiyozis ve malarya; kollajen-vasküler hastalıklar (ör. sistemik
lupus eritematozus) ve inflamatuar barsak hastalıkları (ör. ülseratif
kolit)
Lenfositoz
Kronik immünolojik uyarı ile ilişkili birçok hastalıkta monositoza
eşlik eder (ör. tüberküloz, brusellozis); viral enfeksiyonlar (ör.
hepatit A, sitomegalovirus, Epstein-Barr virus); Bordetella pertus­
sis enfeksiyonu
sedilecek), bu çocukların yarıdan fazlası virüs yaymaya
devam eder. Bunun tam tersi olarak, temizlik koşulları­
nın daha iyi olduğu gelişmiş ülkelerde, genellikle enfek­
siyon adolesan ya da genç erişkin döneme kadar gecikir.
Tam olarak bilinmeyen nedenlerle, gelişmiş ülkelerdeki
sağlıklı seropozitif kişilerin sadece %2 0 'si virüs yayar ve
virüse maruz kalanların yaklaşık %50'sinde enfeksiyon
meydana gelir.
PATO G EN EZ
Seronegatif “ öpülen kuzen” e geçiş genellikle d ire k t oral te­
mas ile olur. Virüsün başlangıçta orofarengeal epitel hücre­
lerini enfekte ettiği ve sonra da alttaki lenfoid dokuya (ton-
siller ve adenoidler) yayılarak m atür B hücrelerini enfekte
ettiği düşünülm ektedir. Ancak bu hipotez kanıtlanmamıştır.
B hücrelerindeki enfeksiyon iki tip te olur. H ücrelerin az bir
kısmında enfeksiyon litiktir. Viral replikasyon ve sonuçta
hücre lisizi (parçalanması) meydana gelir ve virionlar yayı­
lır. H ücrelerin büyük b ir kısmında ise enfeksiyon nonpro-
d ü ktiftir. Virüs ekstrakrom ozom al epizom şeklinde latent
kalır. EB V ile la ten t o la ra k en fekte B hü creleri, çeşit­
li EB V p ro teinlerinin e tkisiy le poliklonal aktivasyon
ve proliferasyon g ö ste rirle r (Bölüm 5). Bu hücreler do­
laşım yolu ile yayılırlar ve çeşitli spesifisitelere sahip antikor­
lar salgılarlar. Bunlar arasında iyi bilinen ve m ononükleoz
için diagnostik test olarak kullanılan heterofil anti-koyun
e ritro s it antikorları da vardır. EBV, akut enfeksiyon sırasın­
da tü k ü rü k te bulunur. Bu virionların kaynağının orofaren­
geal epitel hücreleri mi, yoksa B hücreleri mi olduğu bilin­
m em ektedir.
EBV ile enfekte B hücrelerinin proliferasyonunu ve virüs
yayılımını önlemede norm al bağışıklık yanıtı son derece
önem lidir. Enfeksiyonun erken dönem lerinde, viral kapsid

antijenlerine karşı IgM antikorları oluşur. Daha sonra sero-
lo jik cevap IgG antikorlarına doğru kayar. IgG antikorları
hayat boyu kalırlar. EBV p o z itif B hücrelerinin proliferasyo-
nunun kon tro lü nde C D 8 + sitoto ksik T hücreleri ve N K
hücreleri çok daha önem lidir. Dolaşım da atip ik lenfosit­
le r o larak görülen virü se sp esifik CD8+ T h ü creleri,
m ononükleozun k a ra k te ris tik b ir bulgusudur. Sağ­
lıklı kişilerde, EBV’ye karşı tam gelişmiş hum oral ve hücre­
sel immun cevaplar, viral yayılıma karşı bir fren görevi gö­
rürler. A ncak çoğu olguda, az sayıdaki latent enfekte EBV+
B hücresi im m un cevaptan kaçarak hastada hayat boyu ka­
lır. Daha sonra da bahsedileceği üzere, konakta T hücre ba­
ğışıklığının kusurlu olması feci sonuçlar doğurabilir.
M ORFOLOJİ
Başlıca değişiklikler kanda, lenf nodlarında, dalakta, karaci­
ğerde, santral sinir sisteminde ve bazen de diğer organlar­
da olur. P eriferik kanda lö k o sito z vardır. Beyaz hücre sa­
yısı genellikle 12.000 ile 18 .000 h ü cre /p L arasındadır. T i­
pik olarak, bu hücrelerin yarısından fazlası, çapları 12-16
pm olan, oval, çökü k ya da kıvrık nükleuslu, geniş sitoplaz-
malarında az m iktard a a zu rofilik granüller içeren büyük
atip ik lenfositlerdir (Resim 1 1 -1 2 ). Bu tanıyı akla getire­
cek kadar özgün olan bu lenfositler C D 8 + T hücreleridir.
Lenfadenopati sık g ö rü lü r ve en belirgin olarak poste­
rio r servikal, aksiller ve inguinal bölgelerdedir. H isto lojik in­
celemede, büyümüş lenf nodları parakortikal zonları (T
hücre zonları) kaplayan atipik lenfositler ile doludur. H odg­
kin lenfomamn tip ik özelliği olan Reed-Sternberg hücreleri­
ne benzeyen az sayıda hücreye de sık olarak rastlanır. Bu
atipik öze llikle r nedeniyle, bazen m ononükleozun re a ktif
değişikliklerini lenfomadan ayırm ak için özel testler gerekli
olur.
Çoğu olguda d alak büyüm üştür, ağırlığı 300-500 gr
arasındadır ve yoğun olarak atip ik lenfositler ile infiltredir.
Dalak boyutlarının hızla artması, ve trabe küller ve kapsülün
lenfositler ile in filtre olması nedeniyle dalak frajil ve küçük
b ir travm ayla bile ru p tü re olmaya eğilimlidir.
A tip ik lenfositler genellikle karaciğerde portal bölgele­
ri ve sinuzoidleri de in filtre ederler. Dağınık halde apopto-
tik hücreler ve le nfosittik in filtra t ile ilişkili parenkimal nek-
Resim 11-12 Enfeksiyöz mononükleozda periferik kan yaymasın­
daki atipik lenfositler. Soldaki hücre kompakt nükleuslu ve dar
sitoplazmalı normal bir küçük inaktif lenfosit. Sağdaki atipik lenfosit
ise geniş sitoplazmaya ve dağınık kromatinli büyük nükleusa sahip.
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 427
roz odakları da mevcut olabilir. Bu tabloyu viral hepatitin
diğer form larından ayırm ak zordur.
K lin ik Ö z e llik le r
Mononükleoz, her ne kadar, klasik olarak ateş, boğaz
ağrısı, lenfadenit ve daha önce bahsedilen diğer özellik­
ler ile kendini gösterse de, atipik prezantasyon da nadir
değildir. Bazen ateş yoktur ya da çok azdır, ve sadece
halsizlik ve lenfadenopati vardır. Bu durum lenfoma
kuşkusu yaratır. Ayrıca, lenfadenopati ve diğer lokalize
edici bulgular olmadan sadece nedeni bilinmeyen ateş
varlığı, hepatotrofik virüs sendromlarmdan ayrımı zor
olan hepatit (Bölüm 15), ya da rubellaya benzer ateşli bir
döküntü de olabilir. Tanı, aşağıda artan özgünlük sırası­
na göre listelenmiş olan bulgulara göre konur: (1 ) perife­
rik kanda atipik lenfositler ile karakterize lenfositoz, (2 )
pozitif heterofil reaksiyonu (Monospot testi), ve (3) EBV
antijenlerine (viral kapsid antijenleri, erken antijenler ya
da Epstein-Barr nükleer antijen) karşı spesifik antikorla­
rın artışı. Çoğu hastada, mononükleoz testi 4-6 hafta
içinde negatifleşir, ancak bazen halsizlik daha uzun sü­
rer. Bazen de, bir ya da daha fazla komplikasyon bir ara­
da görülür. Bunlardan en sık görüleni, sarılık, artmış he-
patik enzim seviyeleri, iştahsızlık ve hatta nadiren kara­
ciğer yetmezliği ile giden hepatik fonksiyon bozuklukla­
rıdır. Diğer komplikasyonlar, sinir sistemi, böbrekler,
kemik iliği, akciğerler, gözler, kalp ve dalak (ölümcül da­
lak ruptürü de dahil olmak üzere) ile ilişkilidir.
EBV, çeşitli malignitelerin patogenezinde rol oynayan
güçlü bir transforme edici virüstür (Bölüm 5). Bu malig-
niteler arasında, çeşitli B hücreli lenfomalar da vardır.T
hücre bağışıklığı olmayan kişilerde (organ ve kemik iliği
transplant hastaları ve HIV ile enfekte kişiler gibi) geli­
şen ciddi bir komplikasyon, kontrolsüz EBV uyarısının
neden olduğu B hücre proliferasyonudur. Akut enfeksi­
yon ya da latent B hücre enfeksiyonunun reaktivasyonu
tarafından poliklonal bir proliferasyon şeklinde başlatı­
lan bu olay, genellikle zaman içinde monoklonal B hüc­
reli lenfomaya transforme olur. Bağışıklığın yeniden sağ­
lanması (örneğin immunsupresif ilaçların kesilmesi) ba­
zen B hücre proliferasyonunun tamamen regrese olması
için yeterlidir. Bu durum tedavisiz kaldığında kesinlikle
ölümcül seyreder.
T hücrelerinin ve NK hücrelerinin EBV enfeksiyonu­
nu kontrol altına almadaki önemi, EBV'ye karşı yetersiz
immun cevap ile karakterize nadir görülen kalıtsal bir
immuyetmezlik olan X'e bağlı lenfoproliferatif sendrom
sayesinde daha iyi anlaşılabilir. Etkilenen erkek çocukla­
rın çoğunda SH2D1A geninde mutasyonlar vardır. Bu
gen, T ve NK hücrelerinin antikor üretimindeki aktivas-
yonunda rol oynayan bir sinyal proteinini kodlar. Olgu­
ların %50'sinden fazlasında EBV, genellikle ölümcül sey­
reden akut ve şiddetli bir enfeksiyona neden olur. Has­
taların geri kalanında ise lenfoma ya da hipogammaglo-
bülinemi ile ilişkili enfeksiyonlar gelişir. Bunların geli­
şim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.
Reaktif Lenfadenit
Enfeksiyonlar ve mikrobik olmayan inflamatuar uyaran­
lar, savunma bariyerleri olan lenf nodlarında bulunan
bağışıklık hücrelerini aktive eder. Yabancı antijenlere
428 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
karşı gelişen herhangi bir bağışıklık yanıtı lenf nodu bü­
yümesine (lenfadenopati) neden olur. Lenfadenite yol
açan enfeksiyonlar çok çeşitli ve sayıca fazladır. Bunlar
akut ya da kronik olabilirler. Lenf nodu reaksiyonunun
histolojik görünümü çoğu kez nonspesifiktir. Farklı bir
lenfadenit formu olan kedi tırmığı hastalığından daha
sonra ayrıca bahsedilecek.
Akut Nonspesifık Lenfadenit
Bu lenfadenit formu, lokal bir enfeksiyon bölgesinin dre­
najını yapan lenf nodlarmda sınırlıdır ya da sistemik en-
feksiyöz ve inflamatuar durumlarda görülür.
O M ORFOLOJİ
A k u t nonspesifık lenfadenitte, inflamasyonlu nodlar şişmiş,
gri-kırm ızı renkte ve dolgundur. H isto lojik olarak, çok sayı­
da m ito tik fig ü r içeren b ü yü k germ inal m e rk e zle r var­
dır. Nedeni pyojenik b ir organizm a ise, fo llikü lle r çevresin­
de ve lenfoid sinüsler içerisinde n ö tro filik in filtra t mevcut­
tur. A ğ ır enfeksiyonlarda, follikül m erkezleri nekroza gide­
b ilir ve apse oluşabilir.
Etkilene lenf nodları ağrılıdır ve geniş apse oluşumu mev­
cut ise fluktuasyon vardır. Yüzeydeki deri sıklıkla kızarıktır.
Akıntılı sinüsler oluşabilir. Enfeksiyon kon tro l altına alındı­
ğında lenf nodları norm al in a ktif görünüm üne geri dö ne r ya
da hasar görmüşse skar (nedbe) oluşur.
Kronik Nonspesifık Lenfadenit
Kronik nonspesifik lenfadenit, etken ajana bağlı olarak
üç farklı patterne olabilir: follikiiler hiperplazi, parakor-
tikal hiperplazi, sinüs histiyositozu.
Q M ORFOLOJİ
Fo llik ü le r h ip e rp la zi. Bu patern B hücrelerini aktive
eden enfeksiyonlarda ve inflam atuar olaylarda meydana ge­
lir. B hücreleri B hücre folliküllerine göçer ve fo llikü le r
(y a da germ inal m e rk e z) reaksiyonunu oluşturur. Re-
a k tif folliküller, çok sayıda aktive B hücresi, arada dağınık
halde T hücreleri, nükleer debri içeren fagositik m akrofaj-
lar ( “ tingible bo dy” m akrofajlar) ve antijen sunan fo llikü le r
d e n d ritik hücre ağı içerir. Folliküler hiperplazi nedenleri
arasında rom atoid a r tr it, to k so p la zm o zis ve erken
H IV enfeksiyonu ye r alır. Bu lenfadenit fo rm u m o rfo lo jik
olarak fo llikü le r lenfoma (daha sonra bahsedilecek) ile ka­
rışabilir. Folliküler hiperplazi lehine olan bulgular şunlardır:
(1 ) lenf nodu yapısının korunm ası, (2) germinal m erkezle­
rin şekil be boyutlarında çeşitlilik, (3 ) germinal m erkezler­
de lenfositlerin farklı şekil ve boyutlarda olması ve (4 ) ger­
minal m erkezlerde belirgin fagositik ve m ito tik aktivite.
P a ra k o rtik a l H ip e rp la zi. Bu patern, lenf nodlarının T
hücre bölgelerindeki immun reaksiyon sonucu meydana
gelir. Parafolliküler T hücreleri aktive olduklarında prolife-
rasyon halinde olan büyük im m unoblastlara dönüşürler ve
bu hücreler B hücre follikülle rini silerler. Parakortikal hi­
perplazi, viral enfeksiyonlarda (EBV gibi), bazı aşılar­
dan sonra (örneğin çiçek aşısı) ve ilaçların neden olduğu
immun reaksiyonlarda (özellikle fenitoin) meydana gelir.
Sinüs H istiyo sito zu . Bu re a k tif patern, lenfatik sinuzoid-
lerin genişlemesi ve belirginleşmesi ile karakterizedir. Bu­
nun nedeni, sin ü sleri döşeyen endotel hücrelerinin
hipertrofisi ve m akro faj (h istiy o sit) infiltrasyonu-
dur. Bu patern sıklıkla, kanser bölgesi drenajını yapan lenf
nodlarm da g ö rü lü r ve tü m ö re ya da ürünlerine karşı geli­
şen immnu cevabı temsil eder.
Kedi Tırmığı Hastalığı
Kedi tırmığı hastalığı, Bartonella henselae bakterisinin
neden olduğu, kendiliğinden iyileşen bir lenfadenittir.
Aslında bir çocuk hastalığıdır; hastaların %90'ı 18 yaşın­
dan küçüktür. Bölgesel lenfadenopati, en sık olarak da
aksiller ve servikal lenfadenopati ile, kendini gösterir.
Lenf nodu büyümesi, kedi tırmalamasından ya da nadi­
ren kıymık/diken batmasından yaklaşık 2 hafta sonra
farkedilir. Bazen deride yaralanma bölgesinde inflama­
tuar bir nodül, vezikül ya da kabuklanma görülür. Has­
taların çoğunda, büyüyen lenf nodu 2-4 ay içerisinde
regrese olur. Ensefalit, osteomyelit ya da trombositope-
ni nadiren meydana gelebilir.
( ) M ORFOLOJİ
Kedi tırmığı hastalığındaki le nf nodu değişiklikleri oldukça
karakteristiktir. Başlangıçta sarkoid benzeri granülom lar
oluşur, ancak bunlar daha sonra nö tro fille r içeren santral
nekroza giderler. Bu düzensiz stellat nekrotizan gra­
nülom lar görünüşte lenfogranuloma venereum gibi bazı
enfeksiyonlarda görülenlere benzer. M ikroorganizm a ekst-
rasellülerdir ve gümüşlü boyalar ile gözlemlenebilir. Tanı, ke­
dilerle yakın olma hikayesi, karakteristik klinik bulgular, Bar­
tonella antikorlarına yönelik serolojik testlerin pozitifliği ve
lenf nodlarındaki özgün m o rfo lo jik değişiklikler ile konur.
BEYAZ HÜCRELERİN NEOPLASTİK
PROLİFERASYONLARI
Beyaz hücrelerin en önemli hastalığı tümörlerdir. Bun­
lar, tümör hücrelerini kökenine göre üç geniş kategoriye
ayrılırlar:
• Lenfoid neoplaziler, non-Hodgkin lenfomaları (NHL),
Hodgkin lenfomaları, lenfosittik lösemileri ve plazma
hücreli neoplazileri ve ilişkili hastalıkları içerir. Çoğu
zaman, tümörler lenfosit diferansiasyonunun normal
bir evresine benzeyen hücrelerden oluşurlar. Bu özel­
lik, bu tümörlerin sınıflamasında yararlanılan özellik­
lerden biridir.
• Myeloid neoplaziler kan elemanlarını, yani granülosit-
leri, eritrositleri ve trombositleri oluşturan öncül hüc­
relerden köken alır. Myeloid neoplaziler üç altgrup-
tan oluşur: kemik iliğinde immatür öncül hücrelerin
biriktiği akut myeloid lösemiler, matür kan elemanları­
nın üretiminde uygunsuz bir artışın meydana geldiği,
kan hücre sayımlarında artışın söz konusu olduğu

myeloproliferatif hastalıklar ve karakteristik olarak et­
kisiz hematopoiez ve sitopeniler ile giden myelodisp-
lastik sendromlar.
• Histiyositik neoplaziler, makrofajlarm ve dendritik hüc­
relerin proliferatif lezyonlarmı içerir. Langerhans hüc­
re proliferasyonlarmm (Langerhans hücre histiyositozla-
n ) çeşitliliği özel ilgi konusudur.
Lenfoid Neoplaziler
Çok sayıdaki lenfoid neoplazi, klinik prezantasyonları ve
davranışları açısından geniş bir çeşitlilik gösterir. Bu ne­
denle, öğrenciler ve klinisyenler için sorun oluşturur. Ba­
zıları karakteristik olarak lösemi şeklinde prezante olur;
kemik iliği ve periferik kan tutulumu vardır. Diğerleri ise
lenf nodlarmda ya da diğer dokularda kitleler oluştura­
rak lenfoma şeklinde prezantasyona eğilimlidir. Plazma
hücreli tümörler genellikle kemiklerden kaynaklanırlar,
kitleler şeklinde prezante olurlar ve komple ya da parsi-
yel monoklonal immunglobülin üretimine bağlı sistemik
semptomlarla kendini belli eden kitleler oluştururlar. Bu
antitelere verilen isimler bu özellikleri yansıtırken, ger­
çekte tüm lenfoid neoplaziler tüm vücuttaki lenf nodları-
na ve özellikle karaciğer, dalak, kemik iliği ve periferik
kan başta olmak üzere diğer dokulara yayılma potansi­
yeli taşımaktadırlar. Klinik davranış özellikleri örtüştüğün-
den, farklı lenfoid neoplaziler sadece morfolojik ve moleküler
karakteristikleri ile birbirlerinden ayırdedilebilirler. Başka
bir deyişle, diagnostik ve prognostik amaçlarla, tümör
hücrelerinin nerede olduklarına değil, ne tipte oldukları­
na yoğunlaşmak önemlidir.
Tanımlanan iki lenfoma grubu vardır: Hodgkin lenfoma
ve non-Hodgkin lenfoma. Her ne kadar, iki tip de daha sık
olarak lenfoid dokulardan kaynaklansa da, Hodgkin len­
foma neoplastik Reed-Sternberg dev hücrelerinin (ileride
anlatılmaktadır) ve sayıca bunlardan çok daha fazla mik­
tarda olan nonneoplastik inflamatuar hücrelerin varlığı
ile diğer lenfomalardan ayrılır. Hodgkin lenfomanm bi­
yolojik davranışı ve klinik tedavisi NHL'lardan farklı ol­
duğundan, birbirlerinden ayırdedilmelerinin pratik öne­
mi vardır.
Tarihsel olarak, patolojinin çok az alanında lenfoid ne-
oplazilerin sınıflamasında olduğu kadar tartışma ve kafa
karışıklığı ortaya çıkmıştır. Bu neoplazilerin kaynaklan­
dığı immun sistemin kompleks yapısı göz önüne alındı­
ğında bu durum şaşırtıcı değildir. Geçtiğimiz birkaç de-
kadda büyük gelişmeler kaydedilmiştir. Dünya Sağlık
Örgütü (DSÖ-VVHO) adına patologlardan, moleküler bi­
yologlardan ve klinşsyenlerden oluşan uluslararası bir
çalışma grubu, yaygın olarak kabul gören bir sınıflama
ortaya çıkarmıştır. Bu sınıflama, temelde morfolojik, fe-
notipik, genotipik ve klinik özelliklerin kombinasyonu
üzerine dayanmaktadır. Bu smflama konusuna zemin
hazırlamak amacıyla bazı önemli noktalardan önceden
bahsedilmelidir:
® B ve T hücreli tümörler sıklıkla normal diferansiasyon
aşamalarından birinde kalmış ya da bir aşamadaki
hücrelerden kaynaklanmış hücrelerden oluşmaktadır
(Resim 11-13). Bu tümörlerin tanısı ve sınıflaması
hücre serisine spesifik antijenleri (örneğin B hücre, T
hücre ve NK hücre belirteçleri) ya da matürite belir­
teçlerini saptayan testlere dayanmaktadır. Bu belirteç­
lerin birçoğu grup diferansiasyonu (cluster differenti-
ation-CD) numarasına göre tanımlanmaktadır.
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 429
• En sık görülen lenfomalar germinal merkez ya da
post-germinal merkez (germinal merkez sonrası) B
hücrelerinden kaynaklanır. Moleküler incelemeler, ço­
ğu B hücreli lenfomada hücrelerin, germinal merkez B
hücrelerine özel bir olay olan somatik hipermutasyon
geçirdiğini göstermiştir. Normal germinal merkez B
hücreleri immunglobülin sınıf değişimine uğrarlar. Bu
olay sayesinde B hücreleri IgM dışındaki immunglobü­
lin tiplerini eksprese edebilirler. Bu sınıf değişimi ve
somatik hipermutasyon kontrol altındaki genetik ins-
tabilitenin (dengesizliğin) hataya açık olan formlarıdır.
Bu da, germinal merkez B hücrelerini transforme edi­
ci potansiyele sahip mutasyonlar için yüksek riskli ol­
masına yol açmaktadır. Aslında, matür B hücre malig-
nitelerinde görülen tekrarlayım kromozomal translo-
kasyonlarm çoğu immunglobülin lokuslarmı etkile­
mekte ve bunlar immunglobülin genlerindeki değişik­
likler sırasındaki "kazalar"dan kaynaklanmaktadır. Bu
açıdan bakıldığında, genomik olarak dengeli olan ma­
tür T hücrelerinin, daha nadiren lenfomalara kaynak
oluşturması ve son derece nadir olarak T hücre resep­
tör lokuslarmı ilgilendiren kromozomal translokas-
yonlar içermesi oldukça ilginçtir.
® Tüm lenfoid neoplaziler tek bir transforme hücreden
kaynaklanırlar ve bu nedenle klonaldırlar. Bölüm 4'te
de anlatıldığı gibi, diferansiasyona giden B ve T hücre
öncülleri antijen reseptör genlerini yeniden düzenler­
ler. Böylece her bir lenfosit tek ve özgün bir antijen re­
septörü oluşturur. Antijen reseptörü genlerindeki ye­
niden düzenlenmeler her zaman transformasyondan
önce geliştiğinden, malign bir öncül hücreden köken
alan hücreler aynı antijen reseptörü gen konfigürasyo-
nuna sahiptirler ve aynı antijen reseptör proteinini
(immunglobülin ya da T hücre reseptörü) sentezlerler.
Bu sayede, antijen reseptör genlerinin ve bunların
proteinlerinin analizi, klonal neoplaziler ile poliklonal
reaktif olaylar arasındaki ayrımı sağlar.
® Lenfoid neoplaziler genellikle normal immun fonksi­
yonlara sahiptirler. Hem immunyetmezlik (enfeksiyo­
na eğilimin artması ile kendini gösterir), hem de oto-
immunite görülebilir; hatta bazen bunlar aynı hastada
olabilir. Şaşırtıcı şekilde, kalıtsal ya da edinsel immun-
yetmezliği olan hastalar bazı lenfoid neoplazilerin,
özellikle de EBV enfeksiyonu ile ilişkili neoplazilerin
gelişimine eğilimlidirler.
• NHLlar sıklıkla belirli bir doku bölgesinde ortaya çık­
salar da, hassas moleküler incelemeler, genellikle tü­
mörün tanı sırasında yaygın olduğunu gösterir. Sonuç
olarak sadece sistenilc tedaviler etkindir. Bunun tam
tersi olarak, Hodgkin lenfoma ise sıklıkla tek bir bölge­
de ortaya çıkar ve tahmin edilebilen lenf nodu grupla­
rına ardışık yayılım yapar. Bu nedenle, erken dönemde
sadece lokal tedavi yöntemleri ile tedavi edilebilir.
Lenfoid neoplazilerin WHO sınıflaması, morfoloji, kaynak
hücre (immunfenotipleme ile saptanır), klinik özellikler ve
genotip (örneğin karyotip, viral genomların olup olmama­
sı) temeline dayalıdır. Lösenüler ve multipl myelom da da­
hil olmak üzere tüm lenfoid neoplazileri kökene göre üç
büyük kategoride değerlendirir: (1) B hücre tümörleri, (2)
T hücre ve NK hücre tümörleri ve (3) Hodgkin lenfoma.
Lenfoid neoplazilerin güncel sınıflamasının güncel
versiyonu Tablo 11-7'de gösterilmiştir. Görüldüğü gibi
diagnostic antiteler sayıca çok fazladır. Burada aşağıdaki
neoplazi grupları ele alınacaktır:
430 BÖLÜM 1 1 H e m a to p o ie tik ve Lenfoid Sistem ler

B hücreli neoplaziler T hücreli neoplaziler

:
KEMİK İLİĞİ TİMUS

Prekürsör T
Prekürsör B lenfoblastik
lenfoblastik lenfoma/
lenfoma/lenfoma lösemiler

Küçük lenfositik
lenfoma
Kronik
lenfositik
lösemi
Multipl myelom

Mantle hücreli lenfoma

Periferik
Folliküler lenfoma T hücreli
Burkitt lenfoma lenfomalar
Diffüz büyük B hücreli
lenfoma
Hodgkin lenfoma
Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Marjinal zon lenfoma
Küçük lenfositik lenfoma
Kronik lenfositik lösemi LENF NODU

Resim 11-13 Lenfoid neoplazilerin orijini. Spesifik lenfoid tüm örlerin kaynaklandığı B ve T hücre diferansiasyon aşamaları gösterilmiştir.
BLB, pre-B lenfoblast; CLP, ortak lenfoid kök hücre; DN, C D 4-/C D 8- (çift-negatif) pro-T hücre; DP, C D 4+/C D 8+ (çift-pozitif) pre-T hüc­
re; GM, germinal merkez B hücresi; MC, mantle zon B hücresi; MZ, marjinal zon B hücresi; NBH, naif B hücre; PH, plasma hücresi; PTH,
periferik T hücre.

» Prekürsör (öncül) B ve T hücreli lenfoblastik lenfo-
ma/lösemi-genelde akut lenfoblastik lösemi (ALL)
olarak adlandırılır.
• Kronik lenfosittik lösemi/kiiçük lenfositik lenfoma
• Folliküler lenfoma
• Mantle hücreli lenfoma
® Diffüz büyük B hücreli lenfomalar
• Burkitt lenfoma
• Multipl myelom ve ilişkili plazma hücre tümörleri
• Hodgkin lenfoma
Bu neoplazilerin hepsi birden Birleşik Devletler'de görü­
len lenfoid tümörlerin %90'dan fazlasını oluşturur.
Daha sık görülen lenfoid lösemilerin, Hodgkin lenfo-
manm ve plazma hücreli tümörlerin belirgin özellikleri
Tablo 11-8'de özetlenmiştir. Ayrıca, belirgin klinikopa-
tolojik özelliklere sahip olan ve daha az görülen antite-
lerden de ileride bahsedilmektedir.
Akut Lenfoblastik Lösemi/Lenfoblastik Lenfoma
Akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve lenfoblastik lenfoma
immatür lenfositlerden (lenfoblastlar) meydana gelen
agresif tümörlerdir. Daha sık olarak çocuklarda ve genç
erişkinlerde görülürler. Farklı tiplerdeki lenfoblastik tü­
mörler morfolojik olarak birbirlerinden ayırdedilemez-
ler. Bunlar genellikle benzer belirti ve bulgulara sahiptir
ve benzer şekilde tedavi edilirler. Bu nedenle, bu tümör­
ler burada birlikte ele alınmaktadır.
B hücre öncülleri normal gelişimlerini kemik iliğinde
sürdürdüklerinden pre-B hücre tümörleri genellikle ke­
mik iliğinde ve periferik kanda lösemi şeklinde kendile­
rini gösterirler. Benzer şekilde, pre-T hücre tümörleri de
genellikle, erken T hücre diferansiasyonunun normal
bölgesi olan timusta kitle oluştururlar. Ancak pre-T hüc­
reli "lenfomalar" sıklıkla hızlı bir şekilde ilerleyip löse-
mik döneme girerler. Diğer pre-T hücreli tümörler pre-
zantasyon sırasında sadece kemik iliği tutulumu göste­
rirler. Sonuçta, hem pre-B, hem de pre-T hücreli tümörler,
süreçleri boyunca hir dönemde mutlaka ALL klinik tablosu­
nu sergilerler. ALL'ler bir grup olarak, çocukluk dönemi
lösemilerinin %80'ini oluştururlar. İnsidansm en yüksek
olduğu yaş 4'tür, ve çoğu olgu pre-B hücre kökenlidir.
Pre-T hücreli tümörler 15-20 yaşlar arası erkek hastalar­
da en sık olarak görülürler.
 Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 431

Tablo 11-7 Lenfoid Neoplazilerin W H O (Dünya Sağlık Örgütü)

A k u t lösemiler, tü m ö r hücrelerinin büyüme fa ktö rle rin e
Sınıflaması*
bağımlı olarak pro life re olmalarını sağlayan b ir takım ek
P r e k ü rs ö r B H ü c r e li N e o p la z ile r edinsel mutasyonlarla da ilişkilidir. B-ALL’ lerde bu tip mu-
Prekürsör B hücreli lösemi/lenfoma (B-ALL) tasyonların en sık görülenlerinden biri (9 :2 2 ) translokasyo-
nu ile oluşan BCR-ABL füzyon genidir (Keşfedildiği şehrin
Periferik B H ücreli Neoplaziler
adı nedeniyle Philadelphia krom o zom u olarak da anılır.).
B h ü c r e li k r o n ik le n fo id lö s e m i ( K L L ) / k ü ç ü k le n fo s it ik le n fo m a Daha sonra da bahsedileceği üzere, aynı translokasyon
B hücreli prolenfositik lösemi k ro n ik m yeloid lösemide (K M L) de görülm ektedir. BCR-
Lenfoplazmositik lenfoma A BL füzyon geninin kodladığı BCR-ABL tiro zin kinaz, n o r­
Mantle hücreli lenfoma malde büyüme fa k tö rle ri tarafından uyarılan yolakları akti-
F o lik ü le r le n fo m a
ve eder. Bazı T-ALL’ le r farklı b ir ABL füzyon geni olan
E k s t r a n o d a l m a rg ih a l zo n le n fo m a
NUP214-ABL ile ilişkilidir. Bu genin BCR-ABL ile benzer fon k­
Splenik ve nodal marginal zon lenfoma
siyonel sonuçları vardır.
Hairy cell lösemi
P la z m a s it o m / p la z m a h ü c r e li m iy e lo m
“ Lösem i” o la rak kendini gösteren tü m ö rlerd e,
D iffü z b ü y ü k B h ü c r e li le n fo m a (m u ltip l s u b t ip le r ) k e m ik iliğinde biriken b lastlar norm al hem atopoie-
B u r k it t le n fo m a t ik hücrelerin gelişimini b a skıla r. Bu etkiyi fiziksel ola­
ra k onların yerini alarak ve tam olarak bilinmeyen başka
P rekürsör T Hücreli Neoplaziler
m ekanizmalar ile gösterirler. Sonuçta, bu baskılanma başlı­
P r e k ü r s ö r T h ü c r e li lö s e m i/ le n fo m a (T - A L L ) ca klinik etki olan kem ik iliği yetm ezliğine yol açar. Tedavi­
Periferik T / N K Hücreli N eoplaziler de amaç, lösemik klonu azaltarak norm al hem atopoiezin
devamını sağlamaktır.
T hücreli prolenfositik lösemi
T hücreli granüler lenfositik lösemi
Mycosis fu n g o id e s / S e z a r y s e n d r o m u
A k u t L ö se m ile rin K lin ik Ö z e llik le ri.
P e r ife r ik T h ü c r e li le n fo m a , u n s p e c ifie d
Anjiyoimmünoblastik T hücreli lenfoma
Akut lösemilerin karakteristik özellikleri aşağıda sıra­
Anaplastik büyük hücreli lenfoma lanmaktadır:
Enteropati tipi T hücreli lenfoma • Ani ve şiddetli başlangıç. Çoğu hasta, belirtilerin başla­
Pannikülit benzeri T hücreli lenfoma masından sonra 3 ay içerisinde tıbbı yardım gereksi­
Hepatosplenik y5 T hücreli lenfoma nimi duyar.
Erişkin T hücreli lenfoma/lösemi
Ekstranodal N K /T hücreli lenfoma
• Kemik iliği fonksiyonlarının hastalanmasına bağlı klinik
Agresif N K hücreli lösemi bulgıı ve belirtiler. Halsizlik (anemiye bağlı), ateş (nöt-
ropeni nedeniyle meydana gelen enfeksiyonlara bağ­
Hodgkin Lenfoma
lı) ve trombositopeniye kanamalar (peteşüer, ekimoz-
Nodüler sklerozan lar, epistaksis, diş eti kanamaları)
/Vl/kst h ü c r e s e l
Lenfositten baskın
• Kemik ağrısı ve hassasiyeti. Kemik iliği alanının geniş­
Lenfositten yoksun leyerek subperiosteuma infiltrasyonu nedeniyle mey­
Lenfositten baskın, nodüler dana gelir.
NK, natural killer; W H O , W orld Health Organization (Dünya • Yaygın lenfadenopati, splenomegali ve hepatomegali löse­
Sağlık Örgütü). mik hücrelerin yayılımı sonucu meydana gelir. Bunlar
‘ İta lik ile y a z ıla n la r e n sık g ö r ü le n le n fo id t ü m ö r le r d e n d ir . ALL'de, AML'dekinden daha belirgindir.
• Santral sinir sistemi ile ilişkili sonuçlar. Meningial yayı­
ALL'nin patogenezi, laboratuvar bulguları ve klinik lım nedeniyle başağrısı, kusma ve sinir felçleri mey­
özellikleri, akut löseminin diğer tipi olan akut myeloid dana gelir.bunlar çocuklarda erişkinlerdekinden, ve
lösemiye (AML) benzer. Bu benzerlikler nedeniyle, önce ALL'de AML'dekinden daha sıktır.
akut lösemilerde görülen genel özelliklerden, daha son­
A k u t L ö se m ile rd e L a b o ra tu v a r B ulguları
ra da ALL'ye spesifik olan özelliklerden bahsedilecektir.
Akut lösemi tanısı, blastlarm saptanması ile konur. Ba­
zen, periferik kan hiç blast içeremez (alösemik lösemi).
Böyle olgularda tanı için kemik iliği incelemesi gereklidir.
PATO G EN EZ Beyaz hücre sayısı değişkendir; 100.000 hüc­
A k u t lösemideki ve lenfoblastik lenfom adaki başlıca defekt re/ pL'den fazla olabilir, ancak hastaların yaklaşık yarı­
diferansiasyondaki duraksamadır. Bu “ matürasyon durak­ sında 100.000 hücre/|_ıL'den azdır. Anemi, hemen he­
saması” im m atü r lenfoid ya da m yeloid öncüllerin di- men her zaman vardır, trombosit sayısı genellikle
feransiasyonunu düzenleyen sp esifik tra n sk rip si­ 100.000/pL seviyesinin altındadır. Nötropeni de bir di­
yon fa k tö rle rin d e k i edinsel m utasyonlardan kay­ ğer sık görülen özelliktir.
n aklan m ak tad ır. N o rm al B hücre, T hücre ve myeloid
diferansiasyon, farklı serilere spesifik transkripsiyon fa k tö r­
leri tarafından sağlanır. Buna bağlı olara k da, farklı hücre M ORFOLOJİ
serilerinden köken alan akut lösem ilerdeki mutasyona uğ­
ramış transkripsiyon fa ktö rü genleri de birbirlerinden fa rk ­
T ed aviye cevap ları fariğli o ld u ğ u n d an , A L L ’nin
lıdır. En sık mutasyona uğrayan transkripsiyon faktörü gen­ A M L’den ayrım ının p ra tik te bü yü k önem i vard ır.
leri, B hücre kökenli A L L ’ lerde (B -A LL’ ler) T E L İ, AM L1, A L L blastları kem ik iliği hücrelerinin % 2 5’inden fazlasını
E2A , PAX5 ve EBE, T hücre kökenli A L L ’ lerde (T -A LL’ ler) oluştururlar. W right-G iem sa boyalı preparatlarda, lenfob-
TAL1 ve N O TCH 1’ dir. lastlar topaklaşmış kaba krom atinli, b ir ya da iki nükleoliü,
432 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

Tablo 11-8 Sık Görülen Lenfoid Lösemiler, Non-Hodgkin Lenfomalar ve Plazma Hücreli Tüm örlerin Özellikleri

K linik A n tite Sıklık Öne Çıkan M orfoloji İmmünfenotip Yorum

Prekürsör Çocukluk çağı akut Düzensiz çekirdek TdT+ immatür B hücreleri Genellikle akut lösemi bulguları
B hücreli lösemilerinin %85’i konturlarına sahip (CD19+, diğer B hücre ile ortaya çıkar; erişkinde
lenfoblastik lenfoblastlar, kromatin belirteçlerinin değişken daha seyrek; prognoz karyotip
löserni/lenfoma yoğunlaşmış, küçük ekspresyonu) ile öngörülür
nukleoluslar ve dar,
agranüler sitoplazma
Prekürsör Çocukluk çağı akut Prekürsör B hücreli TdT+ immatür T hücreleri Adolesan erkeklerde en sık;
T hücreli lösemilerinin %15’i; lenfoblastik lösemi/ (CD2+, CD7+, diğer sıklıkla, NOTCH1 mutasyonları
löserni/lenfoma çocukluk çağı lenfoma ile aynıdır T hücre belirteçlerinin ile ilişkili mediastinal kitle ile
lenfomalarının %40’ı değişken ekspresyonu) ortaya çıkar
Küçük lenfositik Erişkin lenfomalarının Değişken sayıda büyük, Yüzey immünoglobülin Yaşlı erişkinde görülür; sıklıkla
lenfom a/ kronik % 3-4’ü; tüm aktive hücreler ile içi içe eksprese eden lenf nodları, ilik ve dalağı tutar;
lenfoid lösemi lösemilerin %30’u küçük lenfositlers; lenf CD5+ B hücreleri çoğu hastada periferik
nodları diffüz tutulur kan tutulum u mevcut; yavaş
seyirlidir
Foliküler lenfoma Erişkin lenfomalarının Büyük hücreler ile karışık Yüzey immünoglobülin İleri yaşta görülür; sıklıkla lenf
%40’ı küçük “çentikli" hücreler; eksprese eden CD10+, nodları, ilik ve dalağı tutar:
gelişim paterni sıklıkla BCL2+ matür t(14;18) ile ilişkili; yavaş
nodüler (foliküler) B hücreleri seyreder
Mantle hücreli Erişkin lenfomaların Küçük-orta boy, düzensiz Cyclin D1 eksprese eden Başlıca yaşlı ekeklerde görülür;
lenfoma % 3-4’ü lenfositler diffüz ve yüzey Ig’i içeren sıklıkla lenf nodları, iliği, dalağı
patternde çoğalır matür B hücreleri ve Gl kanalı tutar; t(11;14)
karakteristiktir; orta derecede
agresiftir
Ekstranodal Erişkin lenfomalarının Malign B hücreleri Yüzey immünglobülini Sıklıkla, kronik inflamasyonun
marginal zon ~%5’i epitele göç eder ve içeren CD5-, CD10- oluştuğu ekstranodal
lenfoma “ lenfoepitelyal matür B hücreleri bölgelerde görülür; çok iyi
lezyonları” oluşturur seyirli; lokal eksizyonla
tedavi olabilir
Diffüz büyük Erişkin lenfomalarının Değişken; çoğu büyük Değişken CD 10 Tüm yaş gruplarında görülür,
B hücreli %40-50’si germinal merkez ekspresyonu ve yüzey ancak yaşlılarda en sıktır;
lenfoma B hücrelerini andırır; immünoglobülini içeren sıklıkla ekstranodal bölgelerde
diffüz gelişim patterni matür B hücreleri görülür; agresiftir
B u rkitt lenfoma A B D ’deki Multipl nukleoluslu, Yüzey immünoglobülini Afrika’da endemik, diğer
lenfomaların <%1’i o rta boy, yuvarlak eksprese eden matür bölgelerde sporadik;
hücreler; apoptoz ile CD10+ B hücreleri immünsüpresyon ve EBV
birlikte diffüz gelişim (alt grup) ile ilişkili; ön planda
patterni “yıldızlı çocuklarda; sıklıkla viseral
gökyüzü” görünümüne tutulum ile ortaya çıkar;
neden olur çok agresif
Plasmasitom/ Yaşlılarda en sık Tabakalar halinde plazma Sitoplazmik Miyelom dissemine kemik
plasma hücreli görülen lenfoid hücreleri, bazen immünoglobülin içeren hastalığı şeklinde ortaya çıkar,
miyelom neoplazi belirgin nukleolus veya diferansiye plazma sıklıkla destrüktif litik
immünoglobülin içeren hücreleri lezyonlarla birlikte;
inklüzyonlar hiperkalsemi, renal yetmezlik
ve bakteriyel enfeksiyonlar
sıktır
Mycosis fungoides En sık görülen Çoğu vakada, belirgin CD4+ m atür T hücreleri Lokalize ya da daha generalize
kutanöz lenfoid kıvrıntılı çekirdekleri cilt tutulum u ile ortaya çıkar;
malignite olan, küçük lenfoid Genellikle iyi seyirli
hücreler; hücreler sıklıkla S e z a r y s e n d r o m u : daha agresif
epidermesi infiltre eder varyant ise diffüz cilt eritemi
(Pautrier mikroapseleri) ve periferik kan tutulumu
Periferik T hücreli En sık görülen Değişken; genellikle küçük Matür T hücre fenotipi Muhtemelen seyrek görülen
lenfoma, özellik erişkin T hücreli ve büyük lenfoid hücreler (CD3+) farklı tü m ö r gruplarını kapsar;
göstermeyen lenfoması spektrumunda sıklıkla dissemine, genellikle
agresif

EBV, E p s te in - B a r r v ir ü s ü ; G l, g a s tr o in te s tin a l; lg,. im m u n o g lo b u lir iT d T , te r m in a l d e o x y n u d e o t id y l tra n s fe r a s e .


Resim 11-14 Lenfoblastlar ile myeloblastların m orfolojik karşılaştırması. A , Lenfoblastik lösemi/lenfoma. Lenfoblastlar yoğun nükleer
kromatine küçük nükleole, dar agranüler sitoplazmaya sahipler. B, Akut myeloid lösemi. Myeloblastlar ince nükleer kromatine, belirgin
nükleole ve ince azurofilik sitoplazmik grandilere sahipler.
(D r. R o b e rt W . M cK e n n a 'n ın izniyle, D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southw estern M e d ica l School, Dallas, T e xa s.)
dar granüler sitoplazmalı hücrelerdir (Resim 1 1 -1 4 , A).
M yeloblastlar ise daha ince krom atinli nukleuslara ve genel­
likle granüller içeren daha geniş sitoplazm alara sahiptirler
(Resim 1 1 -14 , B). Lenfoblastlar sıklıkla periyo dik asit-Schiff
p o z itif sitoplazm ik glikojen grandileri içerirler. M yeloblast­
lar ise genellikle peroksidaz pozitiftir.
Akut lösemi ile ilgili bu "kısa kurs"u tamamladıktan
sonra, şimdi ALL'ye odaklanalım. AML'den daha sonra
bahsedeceğiz.
G enetik Özellikler. ALL'lerin yaklaşık %90'I gelişigüzel
olmayan karyatipik anomaliler gösterirler. Çocukluk ça­
ğı pre-B hücre tümörlerinde en sık görüleni hiperdiplo-
idi (hücre başına 50'den fazla kromozom), TELİ ve
AML1 genlerinde kriptik translokasyon (12;21) varlığı­
dır. Diğer taraftan, yetişkinlerdeki pre-B hücreli tümör­
lerin %25'inde ABL ve BCR genlerini ilgilendiren (9;22)
translokasyonu vardır. Pre-T hücre tümörleri, T hücre
reseptör lokuslarmı ve TALİ gibi transkripsiyon faktör
genlerini etkileyen translokasyonlar gibi farklı kromo­
zom anomalileri içerirler.
İm m u n fen otipik Özellikler. İmmunfenotipleme, lenfob­
lastik tümörleirn alttiplemesinde ve bunların AML'den
ayrımında çok yararlıdır. Spesifik olarak pre-B ve pre-T
hücrelerinde bulunan bir enzim olan terminal deoksi-
nükleotidil transferaz (TdT) olguların %95'inden fazla­
sında mevcuttur. ALL'nin pre-B ve pre-T hücreli tümör­
ler olarak ileri alttiplemesi, CD19 (B hücre) ve CD3 (T
hücre) gibi hücre serisine spesifik belirteçlere dayanır.
Prognoz
Çocukluk dönem ALLTeri onkolojinin büyük başarı hi­
kayelerinden biridir. Bu hastalıkta 2-10 yaşlar arası ço­
cuklar en iyi prognoza sahiptirler. Yoğun kemoterapi ile
hastaların %80'den fazlasında tam tedavi sağlanır. Diğer
hasta gruplarında ise daha az başarılı olunmuştur. Kötü
prognoz işareti olan değişkenler, erkek cinsiyet, 2 'den
küçük, 1 0 'dan büyük yaş, tanı sırasında lökosit sayısının
yüksek olması ve tedavinin 28. gününde devam eden
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 433
hastalık varlığına dair moleküler bulgulardır. Çeşitli kar-
yotipik anomalilerin sıklığı ile ilgili yaşa bağlı farklar, ya­
şın prognozile ilişkisini büyük ölçüde açıklamaktadır.
"İyi prognozlu" kromozom anomalileri (t[1 2 ; 2 1 ] ve hiper-
diploidi) içeren tümörler 2-10 yaş grubunda sıktır. Bunun
tam tersi olarak, MLL geni yeniden düzenlenmeleri ya da
BCR-ABL füzyon geni varlığı gibi B hücre tümörlerindeki
kötü prognoz işaretleri en sık olarak sırasıyla 2 yaşından
küçük çocuklarda ve erişkinlerde görülür. Pre-T hücre
tümörlerinde görülen kromozom yeniden düzenlenmele­
rinin hiçbiri prognoz açısından anlamlı değildir.
Kronik Lenfositik Lösemi/Küçük lenfositik Lenfoma
Kronik lenfositik lösemi (KLL) ve küçük lenfositik lenfo­
ma (SLL), aslında aynı tümördür. Aralarındaki tek fark
periferik kan tutulumu varlığıdır. Periferik kandaki lenfo­
sit sayısı 4000 hücre/|iL'yi geçerse hasta KLL olarak tanı
alır; eğer geçmezse tanı SLL'dir. Lenfoid neoplazisi olan
çoğu hasta, Batı dünyasında yetişkinlerde en sık görülen
lösemi olan KLL kriterlerine uymaktadır. SLL ise NHL'la-
rm sadece %4'ünü oluşturmaktadır. Tan olarak açıklana­
mayan nedenlerle KLL/SLL'ye Asya'da çok az rastlanır.
PATO G EN EZ
K LL/S LL yavaş büyüyen ve yavaş ilerleyen b ir tüm örd ür.
Bu durum , tü m ö r hücrelerinin hayatta kalma süresinde
uzamanın, tü m ö r hücre proliferasyonundan daha önemli
olduğunu düşündürm ektedir. Bu düşünceyle uyumlu ola­
rak, tü m ö r hücrelerind e, apo ptozu engelleyen bir
protein olan BCL2 seviyeleri ço k y ü k s e k tir (Bölüm 1
ve 5). Folliküler lenfomadan (daha sonra bahsedilecek) ola­
rak, BCL2 geninde yeniden düzenlenme yoktur. Bazı bulgu­
lar BCL2’nin, tü m ö r hücrelerinde krom o zom 13’te kodla­
nan çeşitli düzenleyici m ik ro R N A ’ ların kaybı sonucu upre-
güle olduğunu gösterm ektedir.
K LL/S LL’ nin b ir diğer patojenik yönü im m un disregü-
lasyondur. Tam olarak bilinm eyen mekanizmalarla, KLL’S-
LL hücrelerinin birikm esi norm al B hücre fonksiyonunu
baskılar ve bu durum sıklıkla hipogam aglobülinem i ile
sonuçlanır. Hastaların yaklaşık % 15’ inde kendi e ritro sitle ri­
ne ve trom bositlerine karşı o to a n tiko rla r vardır. O toanti-
434 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
k o rla r malign olmayan eşlikçi B hücreleri tarafınfan üre tilir­
ler. Bu, tü m ö r hücrelerinin b ir şekilde im m un toleransı ak­
sattığını gösterm ektedir. Zaman geçtikçe, tü m ö r hücreleri
norm al kem ik iliği elemanlarının yerini alır ve anemi, nö tro -
peni ve sonunda trom bo sitop en i meydana gelir.
M ORFOLOJİ
S LL/K LL’de, tutulan le n f nodlarını küçük lenfositlerden
oluşan tabakalar ve a k tif olarak bölünen daha büyük hücre­
lerin meydana getirdiği seyrek, sınırları belirgin olmayan
odaklar kaplar (Resim 1 1 -1 5 , A). Baskın olan hücreler, ko­
yu yuvarlak nukleuslu ve dar sitoplazmalı küçük in a ktif len­
fositle rdir (Resim 1 1 -1 5 , B). M ito tik olarak a k tif hücrelerin
oluşturduğu odaklar proliferasyen m e rk e zle ri olarak
adlandırılırlar. Bunlar K LL/S LL için patognom oniktir. Lenf
nodlarına ek olarak, kem ik iliği, dalak ve karaciğer de he­
men hemen bütün olgularda tutulm uştur. Çoğu hastada,
küçük m atür lenfositlerin oluşturduğu m utlak lenfositoz
vardır. Dolaşımdaki tü m ö r hücreleri fra jild ir ve yaymaların
hazırlanması sırasında genellikle parçalanarak kara kte ristik
srmwdge hücrelerini meydana getirirler. Kan yaymaların­
da genellikle daha bü yük aktive lenfositler de m evcuttur.
Resim 11-15 Küçük lenfositik lenfom a/kronik lenfositik lösemi—
lenf nodu. A , Küçük büyütmede, lenf nodu yapısının diffüz olarak
silindiği görülmekte. R, Büyük büyütmede, tüm ör hücrelerinin
büyük bir kısmı küçük yuvarlak lenfosit görünümünde. Santral yer­
leşimli nükleolusa sahip büyük bir hücre olan bir “ prolenfosit” de
bu alanda görülmekte (ok).
(A, Dr. Jose Hernandez’in izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
KLL/SLL, pan-B
İm m u n f e n o t ip ik v e G e n e t ik Ö z e llik le r .
belirteçleri olan CD19, CD20 ve CD23'ü ve yüzey im-
munglobülinleri olan ağır ve hafif zincirleri eksprese
eden matür B hücrelerinden meydana gelen bir neopla-
zidir. Tümör hücreleri ayrıca CD5'de eksprese ederler.
Bu özellik, oldukça yardımcı bir diagnostik ipucudur,
çünkü B hücreli lenfomalar arasında sacede KLL/SLL ve
mantle hücreli lenfoma (daha sonra anlatılacak) CD5
eksprese eder. Tümörlerin yaklaşık %50'sinde karyoti-
pik anomaliler vardır. Bunlardan en sık rastlanılanı tri-
somi 12 ve 11, 13 ve 17. Kromozomlardaki delesyonlar-
dır. KLL/SLL hücre genomunun "derin dizilemesi" ile
olguların bir kısmında kötü prognoz işareti olan Notchl
reseptöründe active edici mutasyonlar saptanmıştır.
Digger B hücreli neoplazilerden farklı olarak, kromozo-
mal tranlokasyonlar nadirdir.
K lin ik Ö z e llik le r
KLL/SLL ilk saptandığında genellikle asemptomatiktir.
En sık klinik bulgu ve belirtiler olan kolay yorulma, kilo
kaybı ve iştahsızlık nonspesifiktir. Yaygın lenfadenop ati
ve hepatomegali hastaların %50-60'mda görülür. Lökosit
sayısı hafif yükselebilir (SLL'de) ya da 200.000 hüc­
re/ pL'yi geçebilir. Hipogamaglobülinemi hastaların %50'-
sinden fazlasında, genellikle geç dönemde gelişir ve bak-
teriyel enfeksiyonlara eğilimi artırır. Daha az sıklıkla da
otoimmun lıemolitik anemi ve trombositopeni meydana ge­
lir. Klinik seyir ve prognoz son derece değişkendir. Ço­
ğu hasta tanının konulmasından sonra 1 0 yıldan daha
uzun süre yaşar ve ilişkisiz nedenlerden ölür. Medyan
sağ kalım süresi 4-6 yıldır, ancak zaman geçtikçe KLL/
SLL'nin daha agresif tümörlere (prolenfositik lösemi ya
da diffüz büyük B hücreli lenfoma) dönüşme eğilimi ar­
tar. Bu dönüşüm gerçekleştiğinde medyan sağ kalım sü­
resi 1 yıldan azdır.
Folliküler Lenfoma
Daha sıkça görülen bu tümör Birleşik Devletler'de tüm
erişkin NHL'larm %40'mı oluşturur. KLL/SLL gibi Asya
kökenli toplumlarda daha az sıklıkta görülür.
PATO G EN EZ
N eoplastik hücreler, KLL/SLL’deki gibi, karakteristik ola­
rak BCL2 eksprese ederler. Bu protein norm al germinal
m erkez B hücrelerinde bulunmaz. T üm örlerin % 8 5 ’ in-
den fazlasın d a, krom ozom 18 ’ deki BCL2 geni ile kro m o ­
zom 14’teki IgH lokusu arasında füzyon meydana getiren
k a ra k te ristik (1 4 ;1 8 ) translokasyonu vardır. Bu k ro ­
mozom yeniden düzenlenmesi tü m ö r hücrelerindeki BCL2
“ overekspresyon” unu açıklamaktadır. Ayrıca tü m ö r hücre­
si sağkalımı üzerinde de etkisi vardır. Folliküler lenfomaların
tüm genom dizilem elerinde, olguların üçte birinde histon
asetil transferazları kodlayan çeşitli genlerde fonksiyon kay­
bı mutasyonları saptanmıştır. Bu, bu tü m ö rle rin ortaya çıkı­
şında epigenetik değişimlerin varlığını düşündürm ektedir.
M O R FO LO Jİ
Lenf nodlarında genellikle nodüler proliferasyon vardır
(Resim 1 1 -1 6 , A). T ü m ö r hücreleri norm al germinal m er-

Figure 11-16 Folliküler lenfoma—lenf nodu. A , Lenfoma hücrelerinden oluşan nodüler agregatlar tüm lenf nodunda izlenmekte. B, Büyük
büyütmede, yoğun kromatine ve düzensiz ya da çentikli nükleer kontürlere sahip küçük lenfoid hücreler (sentrositler), nükleollü daha
büyük hücreler (sentroblastlar) ile karışık halde izlenmekteler.
(A, Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
kez B hücrelerine benzer. En sık olarak baskın neoplastik
hücreler, inaktif lenfositlerden biraz daha büyük boyutlar­
da, belirgin girintiler ve lineer katlantılar içeren “ çentikli”
nukleuslu hücrelerdir (Resim 11-16, B). Nükleer kromatin
kaba ve yoğundur, nükleoller belirgin değildir. Bu küçük
çentikli hücreler, veziküler kromatinli, birkaç nükleollü, dar
sitoplazmalı biraz daha büyük hücreler ile karışık halde bu­
lunurlar. Bu tüm örlerin hücreselliği düşünüldüğünde büyük
hücreler minör bir komponenti oluştururlar. Mitoz azdır ve
tek başına nekrotik hücreler (apoptoza giden hücreler)
yoktur. Bu özellikler folliküler lenfomayı, mitozun ve apop-
tozun belirgin olduğu folliküler hiperplaziden ayırmada ya­
rarlıdır. Nadiren, büyük hücreler baskın olabilir. Bu, daha
agresif klinik davranış gösteren histolojik bir patterndir.
İm m ım fen otip ik Özellikler. Bazı tümörler pan-B hücre
belirteçlerini (CD19 ve CD20), CD10 ve germinal mer­
kez B hücre oluşumu için gerekli bir transkripsiyon fak­
törü olan BCLö'yı eksprese ederler.
K linik Ö z e llikle r
Folliküler lenfoma genelde 50 yaş üstü yetişkinlerde gö­
rülür. Erkek ve kadın cinsiyet arasında fark yoktur. Ge­
nellikle, ağrısız yaygın lenfadenopati ile kendini gösterir.
Tanı konduğu sırada, kemik iliği hemen hemen her za­
man tutulmuştur, viseral hastalık ise nadirdir. Doğal se­
yir uzun olsa da (medyan sağ kalım 7-9 yıl), folliküler len­
fom a tam tedavi edilebilir bir hastalık değildir. Bu olumsuz
özellik, diğer yavaş seyirli lenfoid maligniteler ile arasın­
daki ortak özelliktir. Sonuç olarak, sitotoksik ilaçlar ve
rituksimab (anti-CD20 antikoru) belirgin semptomatik
hastalığı olanlara uygulanır. Hastaların yaklaşık %40'm-
da, folliküler lenfoma diffüz büyük B hücreli lenfomaya
ilerler. Bu tür dönüşümler ile ortaya çıkan tümörler, de
novo diffüz büyük B hücreli lenfomalardan (daha sonra
bahsedilecek) daha az kürabl olduğundan, bu transfor­
masyon istenmeyen bir olaydır.
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 435
Mantle Hücreli Lenfoma
Mantle hücreli lenfoma, normal lenfoid folliküllerin
mantle zonunda bulunan naif B hücrelerine benzeyen
hücrelerden meydana gelir. Tüm NHLTarm yaklaşık
%4'ünü oluşturur ve genellikle 50 yaş üstü erkeklerde
görülür.
) M O RFOLOJİ
Mantle hücreli lenfoma lenf nodlarını diffüz ya da belli be­
lirsiz nodüler pattern şeklinde tutar. Tümör hücreleri ge­
nellikle normal lenfositlerden hafifçe daha büyük boyutlar­
dadır ve düzensiz nükleusa, belirgin olmayan nükleolusa ve
dar sitoplazmaya sahiptir. Daha nadiren, hücreler daha bü­
yüktür ve m orfolojik olarak lenfoblastlara benzerler. Olgu­
ların çoğunda kemik iliği tutulumu, yaklaşık % 20’sinde ise
periferik kan tutulumu vardır. Tümör bazen gastrointesti­
nal kanakdan kaynaklanır; makroskopik olarak polibe ben­
zeyen submukozal nodüller (lenfomatoid polipozis) şeklin­
de kendini gösterir.
İm m unfenotipik ve G enetik Özellikler. Hemen hemen
tüm tümörlerde, siklin Dİ geni ile IgH lokıısu arasında füz­
yona neden olan (11;14) translokasyonu vardır. Bu translo-
kasyon nedeniyle, bir hücre siklusu düzenleyicisi olan
siklin D İ'in (Bölüm 5) ekspresyonu bozulur. Bunun
kontrolsüz tümör hücresi artışında önemli bir aracı oldu­
ğu düşünülmektedir. Tümör hücreleri genellikle yüzey
IgM ve IgD'nin yanı sıra pan-B hücre antijenleri (CD19
ve CD20) ve CD5 eksprese ederler. Mantle hücreli lenfo­
ma, proliferasyon merkezlerinin olmaması ve siklin Dİ
proteininin varlığı ile KLL/SLL'den ayırd edilir.
K linik Ö ze llikle r
Hastaların çoğu halsizlik ve lenfadenopati ile prezante
olduklarında kemik iliği, dalak, karaciğer ve (sıklıkla)
gastrointestinal kanal tutulumlu yaygın hastalık sapta­
nır. Bu tümörler orta derecede agresif ve tedavisi olma­
yan tümörlerdir. Medyan sağ kalım süresi 3-5 yıldır.
436 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Diffüz Büyük 6 Hücreli Lenfoma
Diffüz büyük B hücreli lenfoma, yetişkinlerde en sık gö­
rülen lenfoma tipidir; yetişkin NHL'larııı yaklaşık %50'-
sini oluşturur. Hepsi de agresif bir doğal seyre sahip bir­
kaç alttipi vardır.
PATOGENEZ
Bu tü m ö rlerin y a k la şık üçte birinde 3 q 2 7 ’de lokali­
me olan BCL6 geninde yeniden d üzenlenm eler vard ır.
H atta , daha y ü k se k oranda da BCL6 prom oter böl­
gesinde aktive edici n o kta m utasyonları m evcuttur.
Her iki değişiklik de, germinal merkez B hücrelerinde gen
ekspresyonunda önemli bir transkripsiyon düzenleyicisi olan
BCL6 proteininin yüksek miktarlarda olmasına yol açar. Tü­
mörlerin bir diğer %30’ unda ise BCL2 genini ilgilendiren ve
BCL2 proteininin overekspresyonuna yol açan (14;18)
translokasyonu vardır. Bu tümörlerin bazıları “ transforme”
folliküler lenfoma olabilir. Gerçekten de, diffüz büyük B
hücreli lenfomaların yaklaşık üçte biri, folliküler lenfomalar
gibi, histon asetil transferazları kodlayan genlerde fonksiyon
kaybı mutasyonları içerir. Bu durum, bu tümörlerde epige-
netik değişimlerin potansiyel rolünü işaret etmektedir.
i MORFOLOJİ
Neoplastik B hücreleri büyük boyutlarda (inaktif lenfositle­
rin en az 3-4 katı büyüklüktedirler) olup, görünümleri tü­
mörden tüm öre değişiklik gösterir. Çoğu tümörde, yuvar-
lak-oval nükleuslu, dağınık kromatinli, birkaç adet belirgin
nükleollü ve az miktarda soluk sitoplazmalı hücreler bas­
kındır. (Resim 11-17). Diğer bir kısım tümörde ise, hücre­
ler yuvarlak ve multilobüle veziküler nükleusa, bir ya da iki
adet santral yerleşimli nükleole ve soluk ya da bazofîiik ge­
niş sitoplazmaya sahiptir. Bazen de, tüm ör hücreleri ileri
derecede anaplastiktir; Hodgkin lenfomanın malign hücre­
leri olan Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen dev tüm ör
hücreleri görülür.
İm m u n fen otipik Özellikler. Bu matür B hücre tümörleri
CD19 ve CD20 gibi pan-B antijenlerini eksprese ederler.
Ayrıca, çoğu tümörde yüzey IgM ve/veya IgG de ekspre­
se edilir. Digger antijenlerin (örneğin CD10, BCL2) eksp-
resyonu ise değişkendir.
Figure 11-17 Diffüz büyük B hücreli lenfoma—lenf nodu. Tümör
hücreleri açık kromatinli büyük nükleuslara ve belirgin nükleollere
sahipler.
(Dr. Robert VV. McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfom anın A lttipleri. Diffüz
büyük B hücreli lenfoma kategorisine çeşitli klinikopato-
lojik alttipler girmektedir. EBV ilişkili diffüz büyük B hüc­
reli lenfomalar edinsel immunyetmezlik sendromu
(AİDS) zemininde, iatrojenik immunyetmezliklerde (ör­
neğin transplant hastaları) ve yaşlılarda ortaya çıkar. Bu
tümörler, post-transplantasyon zemininde sıklıkla EBV
nedenli poliklonal B hücreli proliferasyonlar olarak baş­
larlar. Bu proliferasyonlar, immun fonksiyonlar düzeldi­
ğinde regrese olur. Aksi halde, klonal büyük B hücreli
lenfoma haftalar-aylar içerisinde ortaya çıkar. İnsan her­
pesvirus tip 8 (HHV-8 ) olarak da adlandırılan Kaposi sar­
koma herpesvirüs (KSHV), nadiren görülen ve plevral ka-
vite, perikard ya da peritondan kaynaklanan primer efüz-
yon lenfomaları ile ilişkilidir. Bu lenfomalar KSHV ile la­
tent olarak enfektedir. İmmunsuprese kişilerde bulunan
KSHV, siklin D l'in de aralarında bulunduğu bilinen çe­
şitli onkoproteinler ile homolog olan proteinleri kodlar.
KSHV'nin AİDS'li hastalardaki Kaposi sarkomu ile de
ilişkili olduğu bilinmektedir (Bölüm 4 ve 9). Mediastinel
büyük B hücreli lenfoma en sık olarak genç kadınlarda gö­
rülür ve abdominal viseral organlara ve santral sinir sis­
temine yayılım yapmaya eğilimlidir.
K linik Ö ze llikle r
Medyan prezantasyon yaşı yaklaşık 60 olsa da, diffüz
büyük B hücreli lenfomalar her yaşta görülebilir. Çocuk­
luk çağı lenfomalarmm ise yaklaşık %15'ini oluşturur.
Hastalar, bir ya da birkaç bölgede yerleşim gösteren, ti­
pik olarak hızla büyüyen, sıklıkla asemptomatik olan
kitle ile prezante olurlar. Ekstranodal prezantasyonlar sık­
tır. Gastrointestinal kanal ve beyin daha sık tutulan
ekstranodal bölgeler olsalar da, bu tümörler hemen he­
men her organda ya da dokuda görülebilir. Daha yavaş
seyirli lenfomalardan (örneğin folliküler lenfoma) farklı
olarak tam sırasında karaciğer, dalak ve kemik iliği tutu­
lumu sık değildir.
Diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavisiz bırakıldığında ag­
resif ve hızla ölümcül seyreder. Yoğun bir kombinasyon ke-
moterapisi ve anti-CD20 immunoterapi ile hastaların
%60-80'inde tam remisyon sağlanır. Bunların yaklaşık
%50'si hastalıksız kalır ve tam tedavi sağlanmış olur. Bu
kadar şanslı olmayan hastalar için diğer agresif tedaviler
(örneğin yüksek doz kemoterapi ve hematopoietik kök
hücre transplantasyonu) şans oluşturabilir. Bu tümörlerin
moleküler profilinin mikroarray temeli yöntemlerle sap­
tanması ile güncel tedavilere yanıtı tahmin edilebilir ve
yeni hedefe yönelik tedavi yaklaşımları belirlenebilir.
Burkitt Lenfoma
Burkitt lenfoma Afrika'nın bazı bölgelerinde endemik-
tir, Birleşik Devletler'in de dahil olduğu diğer coğrafi
bölgelerde ise sporadik olarak görülür. Afrika kökenli
hastalık ve nonendemik hastalık histolojik olarak aynı­
dır, ancak aralarında klinik ve virolojik farklar vardır.
PATOGENEZ
B u rk itt lenfom a, kro m ozo m 8 ’de localize MYC ge­
nini ilgilendiren tra n lo k a sy o n lar içerir. Çoğu translo-
kasyon, MYC geninin, krom ozom 14’teki IgH geni ile füz­
yonuna neden olur. Ancak kromozom 2 ve 2 2 ’deki k ve X,

hafif zincir lokusları ile ilişkili varyant translokasyonlar da
görülür, her bir translokasyonun net sonucu aynıdır: MYC
proteininin regülasyonunun bozulması ve overekspresyo-
nu. MYC’ nin transformasyondaki rolünden Bölüm 5’te
bahsedilmektedir. Endemik olguların çoğu ve sporadik ol­
guların %20’sinde tü m ö r hücreleri latent olarak EBV ile en-
fektedir, ancak EBV’ nin bu tüm örlerin gelişimindeki rolü
tam olarak aydınlatılamamıştır.
MORFOLOJİ
Tümör hücreleri o rta büyüklükte, tipik olarak oval-yuvar-
lak nükleuslu ve 2-5 adet belirgin nükleole sahip hücreler­
dir (Resim 11-18). Ortalama miktardaki bazofilik ya da
amfofilik sitoplazma sıklıkla küçük lipid dolu vakuoller (sa­
dece yaymalarda gözlemlenebilen bir özellik) içerir. Çok
y ü k se k proliferasyon ve apoptoz o ra n la n k a ra k te ­
ris tik tir. Apoptoz varlığı, sindirilmiş nükleer debri içeren
çok sayıda doku makrofajı varlığı ile kendini gösterir. Bu be­
nign makrofajlar berrak bir boşluk ile çevrelendiklerinden
“ yıld ızlı g ö k yü zü ” patterninin ortaya çıkmasına neden
olurlar.
imm unfenotipik Ö zellikler
Bu B hücreleri yüzey IgM, pan-B hücre belirteçleri CD19
ve CD20, ve germinal merkez B hücre belirteçleri CD10
ve BCL6 eksprese ederler.
Klinik Özellikler
Hem endemik, hem de endemik olmayan sporadik tü­
mörler, özellikle çocukları ve genç erişkinleri etkiler.
Burkitt lenfoma, Birleşik Devletler'de çocukluk çağı
NHL'larmm yaklaşık %30'unu oluşturur. Her iki tipte
de hastalık genellikle ekstranodal bölgelerde ortaya çı­
kar. Endemik tümörler sıklıkla maksiller ya da manbi-
buler kitle ile kendilerini gösterirler. Bağırsaklar, retro-
periton ve överleri tutan abdominal tümörler ise Kuzey
Resim 11-18 Burkitt lenfoma—lenf nodu. Uniform tüm ör hüc­
releri ve belirgin nükleolleri tümöre monoton bir görünüm veriyor­
lar. Yüksek mitotic aktivite (okbaşları) varlığına ve belirgin nükleol-
lere dikkat edin. Arada daha soluk boyanan normal makrofajların
meydana getirdiği “ yıldızlı gökyüzü” patterni küçük büyütmede
daha iyi gözlenir.
(Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 437
Amerika'da daha sıktır. Lösemik prezantasyonlar nadir
olmakla birlikte, tamamen farklı ilaç rejimenleri ile teda­
vi edilen ALL'den ayırd edilmelidir. Burkitt lenfoma en
hızlı büyüyen insan neoplazileri arasındadır. Bununla
birlikte, son derece agresif kemoterapi rejimenleri ile
hastaların çoğunda tam tedavi sağlanabilir.
Multipl Myelom ve İlişkili Plazma Hücreli Tümörler
Tüm multipl myelom ve ilişkili plazma hücreli tümörler
tek tip, tam ya da parsiyel immunglobülin salgılarlar. Bu
immunglobülinler serumda saptanabildiği için, bu has­
talıklar monoklanal gamopatiler olarak, ilişkili immunglo­
bülin ise sıklıkla M proteini olarak adlandırılır. M prote­
ini aşikar malignitenin bir işareti olsa da normalde yaşlı
kişilerde de şaşırtıcı sıklıkta saptanırlar. Önemi belirsiz
monoklonal gamopati (monoclonal gammopathy of un­
determined significance-MGUS) adı verilen bu durum­
dan daha sonra bahsedilecek. Bu hastalıkları tümü bir­
den beyaz kan hücresi tümörlerinin yaklaşık %15'inden
sorumludur. En sık olarak orta yaşlı ve yaşlı kişilerde gö­
rülürler.
Plazma hücre neoplazileri altı ana gruba ayrılabilir:
(1) multipl myelom, (2) soliter plazmasitom, (3) lenfop-
lazmasitik lenfoma, (4) ağır zincir hastalığı, (5) primer
amiloidoz ve (6 ) MGUS. Burada, bu hastalıkların en
önemlileri olan multipl myelom ve lenfoplazmasitik len­
foma üzerinde özellikle durulacak, diğer hastalıklardan
kısaca bahsedilecektir.
Multipl Myelom
Multipl myelom en sık görülen lenfoid malignitelerden
biridir; Birleşik Devletler'de her yıl 20.000 yeni olgunun
tanısı konmaktadır. Tanı sırasındaki medyan yaş 70'tir.
Tümör erkeklerde ve Afrika kökenli kişilerde daha sıktır.
Asıl tuttuğu bölge kemik iliği olup, tutulum genellikle tiim is­
kelet sistemi boyunca litik lezyonlar şeklindedir.
Myelom hücrelerinin ürettiği en sık M proteini
IgG'dir (%60), ardından IgA (%20-25) gelir. IgM, IgD ve
IgE M proteinleri nadiren görülür, geri kalan %15-20 ol­
guda ise plazma hücreleri sadece k ya da X, hafif zincir
üretirler. Düşük molekül ağırlıklı olduklarından, serbest
hafif zincirler idrarla atılırlar ve Bence-Jones proteinleri
adını alırlar. Hatta, daha sık olarak, malign plazma hüc­
releri hem tam immunglobülinleri hem de serbest hafif
zincirleri salgılarlar. Böylece hem M proteini hem de
Bence Jones proteinlerini üretirler. Daha sonra bahsedi­
leceği gibi, fazla miktarda hafif zincirlerin önemli pato-
jenik etkileri vardır.
Soliter Plazmasitom
Plazma hücreli tümörler, bazen iskeleti ya da yumuşak
dokuları tutan soliter plazmasitom olarak kendilerini gös­
terirler. Soliter iskelet plazmasitomu multipl myelom ile
aynı bölgeleri tutmaya eğilimlidir ve genellikle 5-10 yıl
içerisinde multipl myeloma progrese olur. Bu tümörle­
rin, erken evrede multipl myelom oldukları düşünülebi­
lir. Bazı olgularda tanı sırasında fafif derecede artmış M
proteini saptanır. Bunun tam tersi olarak, yumuşak do­
kuda gelişen plazmasitomlar (en sık üst solunum yolun­
da) ise. Nadiren yayılım gösterirler, ve sıklıkla lokal re-
zeksiyon ile tam tedavi sağlanır.
438 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
M Y E LO M U N PATOGENEZİ
Çoğu B hücre malignitelerinde olduğu gibi, myelomlar da
kromozom 14’teki IgH iokusunu ve siklin D1, fibroblast bü­
yüme faktörü reseptörü 3 ve siklin D3 genleri gibi çeşitli
genleri ilgilendiren kromozomal translokasyonlar gösterir­
ler. Tüm ör gelişiminin geç dönemlerinde ise bazen MYC’yi
ilgilendiren translokasyonlar görülebilir. Bu genlerden de
tahmin edileceği gibi, D s ik lin le r in d is re g ü la s y o n u m u l-
t ip i m y e lo m d a sak g ö rü le n b ir o la y d ır.
Myelom hücrelerinin proliferasyonu sitokin interlökin 6
(IL-6) tarafından desteklenir. IL-6, kemik iliği stromasındaki
fibroblastlar ve makrofajlar tarafından üretilir. Karakteristik
kemik erimesi, myelom hücreleri tarafından salgılanan bazı
sitokinlerin (örneğin IL-1|3, tüm ör nekrozu faktörü, IL-6)
etkisiyle olur. Bu sitokinler RANK ligandı adı verilen başka
bir sitokinin üretimini uyarır. RANK ligandı da osteoklastla-
rın diferansiasyonunu ve abzorptif aktivitesini uyarır (Bö­
lüm 20).
M y e lo m lu h a s ta la rd a im m u n s u p re s y o n v a rd ır.
Tam olarak bilinmeyen mekanizmalarla, m y e lo m h ü cre ­
le r i n o rm a l p la z m a h ü c re le rin in fo n k s iy o n la rım bo­
z a r ve antikor üretiminde defektlere yol açar. Bu nedenle,
plazmada M proteini nedeniyle artmış M proteini seviyeleri
olsa da, fonksiyonel antikor seviyeleri genellikle düşüktür.
Bu durum hastaları bakteriyel enfeksiyon riskinin yüksek
olmasıyla sonuçlanır.
M y e lo m d a re n a i fo n k s iy o n b o z u k lu ğ u s ık t ır ve
c id d i b ir p ro b le m o lu ş tu ru r . Bu, tek başına ya da kom­
binasyon halinde gerçekleşen çeşitli patolojik etkenlerden
kaynaklanır. En önemlisi, genellikle distal kıvrıntılı tubuller-
de ve toplayıcı kanallarda oluşan tıkayıcı proteinöz kastlar­
dır. Bunlar çoğunlukla Bence Jones proteinleriyle birlikte
çeşitli miktarlarda tam immunglobülinler, Tamm-Horsfall
proteini ve albümin içerirler. Glomerüllerde ve interstis-
yumda amiloid ya da lineer birikim ler şeklinde hafif zincir
birikiminin de renal fonksiyon bozukluğunda rolü vardır.
Böbrekte etkisi olan son faktör de hiperkalsemidir. Hiper-
kalsemi, dehidrasyon ile birlikte böbrek taşlarına ve sık bak­
teriyel enfeksiyon ataklarına yol açar. Bakteriyel enfeksiyon
ataklarında kısmen hipogamaglobülinemini de etkendir.
Ö nem i Belirsiz M onoklonal Gam opati
Önemi belirsiz monoklonal gamopati (MGUS) asemptoma-
tik monoklonal gamopatiye verilen isimdir. Elli yaşından
büyük sağlıklı kişilerin %1-3'tinde serumda M proteinle­
ri mevcuttur. Bu durum en sık görülen plazma hücre
proliferasyonudur. Verilen isme rağmen, MGUS'nin mul­
tipl myeloma dönüşme eğilimi olan bir öncül lezyon olduğu
bilinmektedir. MGUS'li hastalarda her yıl %1 oranında
semptomatik bir plazma hücre tümörü, en sık olarak da
multipl myelom gelişir. Ayrıca, MGUS'deki klonal plaz­
ma hücrelerinde, multipl myelomda saptanan kromozo­
mal translokasyonlar görülmektedir. MGUS tanısı, diğer
monoklonal gamopatiler, özellikle de multipl myelom
dikkatle dışlandıktan sonra konmalıdır. Genelde,
MGUS'li hastalarda serumda monoklonal protein sevi­
yesi 3 g/dL'nin altındadır ve Bence Jones proteinürisi
yoktur.
Lenfoplazm asitik Lenfom a
Lenfoplazmasitik lenfoma, tümör hücreleri bir M prote­
ini, en sile olarak da IgM salgıladığından, plazma hücre­
li neoplazilere dahil edilmiştir. Bu tumor, küçük lenfosit­
ler, plazmasitik lenfositler ve plazma hücrelerinden
meydana gelen bir B hücre karışımından oluşur. Yavaş
gidişli bir B hücreli lenfoma gibi davranır ve prezantasyon
sırasında sıklıkla lenf nodlarım, dalağı ve kemik iliğini
tutmuştur. Yüksek miktarlardaki IgM kanın daha viskoz
olmasına yol açarak daha sonar bahsedilecek olan ve
Waldenstrom makroglobülinemisi adı verilen sendroma
neden olur. Diğer semptomlar, kemik iliği başta olmak
üzere çeşitli dokuların tumor hücreleri tarafından infilt-
rasyonu nedeniyle ortaya çıkar. Immunoglobulin ağır ve
hafif zincirlerinin üretimi genellikle dengelidir. Bu ne­
denle serbest hafif zincirler ve Bence Jones proteinürisi
görülmez. Bu durum myelomdan farklı olarak, litik ke­
mik lezyonlarma yol açmaz ve nadiren amiloidoz nede­
nidir.
A ğ ır Z in c ir H a s ta lığ ı. Ağır zincir hastalığı spesifik bir
antite değildir, sadece ağır zincirlerin, en sık olarak da
IgA'nm sentezlendiği bir grup proliferasyondan ibaret­
tir. IgA ağır zincir hastalığı, ince bağırsak ve solunum
yolları gibi normalde IgA üretimi yapan lenfoid dokular­
da gelişmeye eğilimlidir ve ekstranodal marjinal zon
lenfomanm (daha sonra bahsedilecek) bir varyantı ka­
bul edilmektedir. Daha az rastlanan IgG ağır zincir has­
talığı ise sıklıkla diffüz lenfadenopati ve hepatospleno-
megali ile kendini gösterir; histolojik olarak da lenfop­
lazmasitik lenfomaya benzer.
P rim e r A m ilo id o z . Daha önce de belirtildiği gibi (Bölüm
4), serbest hafif zincir salgılayan monoklonal bir plazma
hücre proliferasyonu primer amiloidoza neden olur.
Amiloid birimleri (AL tipi) tam olarak parçalanmamış
hafif zincirlerden oluşur.
MORFOLOJİ
M u ltip l m y e lo m , en s ık o la ra k o m u rg a , k a b u rg a la r,
k a fa ta s ı, p e lv is , fe m u r, k la v ik u la ve ska p u la yı e tk i­
le ye n m u ltifo k a l d e s tr ü k tif is k e le t le z y o n la rı ile
k e n d in i g ö s te rir. Lezyonlar genel olarak medüller kavite-
den başlar, süngerimsi kemiği erode eder ve ilerleyerek
kortikal kemiği hasara uğratır. Sonunda bu destrüktif süreç
p a to lo jik k e m ik kırıkların a yol açar. Kırıklar en sık
omurga ya da femurda meydana gelir. Kemik lezyonları ge­
nellikle zım b a d e liğ i g ö rü n ü m ü n d e ve 1-4 cm çapında­
dır (Resim 11-19, A). Ancak bazı olgularda diffüz iskelet
demineralizasyonu vardır. Kemik iliğinin mikroskobik ince­
lemesinde plazma hücrelerinde sayıca artış görülür. Bu hüc­
reler kemik iliği hücrelerinin %30’ undan fazlasını oluşturur­
lar. Myelom hücreleri normal kemik iliği hücrelerine benze­
yebilir, ancak daha sıklıkla belirgin nükleol ya da anormal si-
toplazmik inklüzyonlar gibi anormal özellikler sergilerler
(Resim 11-19, B). Hastalık ilerledikçe, plazma hücreleri da­
lak, karaciğer, böbrekler, akciğerler, lenf nodları ve diğer
yumuşak doku bölgelerinde infiltrasyon oluşturabilirler.
Terminal dönemde ise lösemik tablo ortaya çıkabilir.
Böbrek tutulumunda (m yelom n efro zu ) distal kıvrın-
tılı tubulde ve toplayıcı kanallarda proteinöz kastların varlı­
ğı söz konusudur. Bunlar değişken miktarlarda tam im-
munglobülinleri, Tamm-Horsfall proteini ve albümin içerir­
ler. Makrofajlardan köken alan multinükleer dev hücreler

Resim 11-19 Multipl myelom. A , Kafatasının radyolojik görünü­
mü, lateral çekim. Keskin sınırlı zımba deliği kemik defektleri kal-
varyumda en belirgin. B, Kemik iliği aspiratı. Normal kemik iliği
hücrelerinin yerini, bir kısmı multipl nükleuslu, belirgin nükleollü ve
immunoglobulin içeren sitoplazmik damlacıklara sahip atipik plaz­
ma hücreleri almış.
genellikle kastları çevreler. K a stların komşuluğundaki;
epitel h ü creleri, Bence Jones proteinlerinin ta k sik
e tk ile ri nedeniyle ço k sık o lara k n e k ro tik ya da at-
ro fik tir. Böbrekte sık görülen diğer patolojik olaylar, ke­
mik rezorpsiyonundan ve hiperkalsemiden kaynaklanan
metastatik kalsifikasyon, böbrek glomerüllerini ve damar
duvarlarını tutan hafif zin cir (A L ) am iloidozu ve bakte-
riyel enfeksiyonlara eğilimin artması nedeniyle ortaya çıkan
b a k te riy e l pyelo n efrittir. Nadiren, neoplastik plazma
hücrelerinin interstisyel infiltrasyonu görülür.
M ultipl m yelom dan fa rk lı o la rak , lenfoplazm asi-
t ik lenfom ada litik kem ik lezyonları görülm ez. Ne­
oplastik hücreler kemik iliğini, lenf nodlarını, dalağı ve ba­
zen de karaciğeri diffüz olarak infiltre ederler. Hastalık iler­
ledikçe, diğer organlarda da infiltrasyonlar görülebilir. Hüc­
resel infiltrasyon, lenfositler, plazma hücreleri ve intermedi-
yer diferansiasyon gösteren plazmasitik lenfositlerden
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 439
meydana gelir. Plazma hücre neoplazilerinin diğer formları­
nın bazılarından daha önce bahsedilmişti (örneğin primer
amiloidoz) (Bölüm 4), bir kısmı da burada daha ileri tanım­
lamalar yapmak için fazla nadir tüm örlerdir.
K linik Ö ze llikle r
Plazma hücreli tümörlerin klinik özellikleri çok çeşitli­
dir. Bu özellikler, tümör hücrelerinin çeşitli dokulardaki
hasar verici etkilerinden ve tümör hücreleri tarafından
salgılanan tam ya da parsiyel immunglobülinler nede­
niyle oluşan komplikasyonlardan kaynaklanırlar.
Multipl myelomda sık görülen klinikopatolojik özel­
likler aşağıda özetlenmektedir:
® Kemik ağrısı, patolojik kırıklar nedeniyle meydana ge­
lir. Vertebradaki patolojik kırıklar, bir onkolojik acil
durum kabul edilen spinal kord sıkışmasına neden
olur.
• Hiperkalsemi, kemik rezorpsiyonundan kaynaklanır.
Konfüzyon ve letarji nörolojik sonuçlar doğurur. Böb­
rek fonksiyonlarının bozulmasında rolü vardır.
• Anemi, tümör hücrelerinin kemik iliğini kaplaması ve
tam olarak bilinmeyen mekanizmalarla hematopoie-
zin baskılanması nedeniyle meydana gelir.
• Tekrarlayan enfeksiyonlara, S aureus, S. pneumoniae ve
E. coli gibi bakteriler etken olur. Bunlar, normal hu­
moral bağışıklığın belirgin şekilde baskılanması ne­
deniyle meydana gelir.
• Renal yetmezlik (hastaların yaklaşık %50'sinde) Bence
Jones proteinlerinin renal tubüler hücrelerdeki etkisi,
bakteriyel enfeksiyonlar, hiperkalsemi ve amiloidoz
nedeniyle meydana gelir.
• AL tipi amiloidoz (hastaların %5-10'unda).
• Hipervizkositeye bağlı semptomlar, M proteinlerinin
üretimi ve agregasyonu sonucu meydana gelir. Ancak
bu klinik prezantasyon daha çok lenfoplazmasitik
lenfomanm karakteristik özelliğidir.
Karakteristik fokal zımba deliği kemik defektleri özellik­
le vertebralarda ve kalvaryumda görüldüğünde multipl
myelomdan şüphelenilmelidir. Serum ve idrar elektrofo-
rezi önemli diagnostik testlerdir. Olguların %99'unda,
monoklonal tam immunglobülinler ya da monoklonal bir
immunglobülin hafif zinciri serumda, idrarda ya da iki­
sinde birden mevcuttur. Geri kalan az sayıdaki olguda
ise, monoklonal serbest immunglobülinler plazma hücre­
lerinde saptanırlar. Bu olgularda, lezyon bazen nonsekre-
tuar myelom olarak adlandırılır. Plazma hücre proliferas-
yonunu kanıtlamak için kemik iliği incelemesi yapılır.
Lenfoplazmasitik lenfoma yaşlılarda görülür; en sık gö­
rüldüğü yaşlar altıncı ve yedinci dekadlardır. Çoğu kli­
nik bulgu be belirti tümör hücrelerinden IgM (makrog-
lobülin) salgılanmasından kaynaklanır. Makroglobülin-
ler, boyutları nedeniyle kanın daha viskoz hale gelmesi­
ne neden olurlar ve Waldenstrom makroglobülinemisi adı
verilen sendroma yol açarlar. Waldenstrom makroglobü­
linemisi aşağıdaki özellikler ile karakterizedir:
• Görme sorunları, retinal yenlerdeki belirgin tortüöz
yapılanma ve distansiyondan kaynaklanır. Retinal ka­
namalar ve eksiida oluşumunun da görme sorunla­
rında rolü vardır.
440 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

• Nörolojik problemler, başağrısı, baş dönmesi, kulak

çınlaması, sağırlık ve stupor kan akımındaki yavaşla­
madan kaynaklanır.
• Kanama, makroglobülinler ile pıhtılaşma faktörleri
arasında kompleksler oluşmasından ve trombosit
fonksiyonlarının bozulmasından kaynaklanır.
• Kriyoglobülinemi, makroglobiilinlerin düşük sıcaklılar-
da presipitasyonu nedeniyle olur ve Raynaud fenome­
ni soğuk ürtikeri gibi semptomlar ortaya çıkar.
Multipl myelom progresif bir hastalıktır. Medyan sağ ka­
lım süresi 4-6 yıldır. Çeşitli yeni tedavilerin geliştirilme­
si ile tablo biraz daha iyileştirilmiştir. Bunlar arasında,
plazma hücre apoptozunu sağlayan proteozom inhibi-
törleri, kemik iliği mikroçevresini myelom hücrelerinin
Resim 11-20 Hodgkin lenfoma—lenf nodu. Lenfositler, makrofajlar
çoğalmasını ve hayatta kalmasını engelleyecek şekilde ve bir eozinofil ile çevrelenmiş, büyük, inklüzyon benzeri nükleole
değişime uğratan talidomid analogları (talidomidin gebe ve geniş sitoplazmaya sahip binükleer bir Reed-Sternberg hücresi.
kadınlardaki teratojenik etkileri nedeniyle piyasadan (Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
toplandığını hatırlayın) sayılabilir. Lenfoblastik lenfoma, Southwestern M edical School, Dallas, Texas.)

hafif kemoterapi rejimenlerine ve makroglobülinleri te­

mizleyen plazmafereze bir süreliğine iyi yanıt verir.
Medyan sağ kalım süresi 4-5 yıldır. Günümüzde myelom
da, lenfoplazmasitik lenfoma da tam tedavi edilebilir
hastalıklar değildir.
Hodgkin Lenfoma
Hodgkin lenfoma, tümöral dev hücre Reed-Sternberg hüc­
resinin varlığı ile karakterize bir neoplazi grubudur. Ço­
ğu NHL'dan farklı olarak, anatomik olarak birbirleri ile
devamlı lenf nodlarma aşamalı bir şekilde yayılır. Bu len-
fomalarm artık B hücrelerinden köken alan alışılmışın
dışında tümörler olduğu bilinmektedir. NHL'lardan pa­
tolojik ve klinik özellikleri ile ayrılırlar.
K lasifikasy on . Hodgkin lenfomanm beş alttipi bilin­
mektedir: (1) noduler skleroz, (2) mikst sellülarite, (3)
lenfsitten zengin, (4) lenfositten fakir ve (5) lenfositten
baskın. İlk dört alttipte Reed-Sternberg hücreleri belli
ortak morfolojik ve immunfenotipik özelliklere sahiptir­
ler (daha sonra bahsedilecek). Bu nedenle bazı araştır­
macılar bu antitelerin hepsini birden "klasik Hodgkin
lenfoma" başlığı altında toplamayı tercih etmiştir. Lenfo­
sitten baskın tip, Reed-Sternberg hücrelerindeki germi­
nal merkez B hücresi belirteçlerinin ekspresyonu nede­
niyle diğer alttiplerden ayrılmaktadır. Bu alttip ve klasik
Hodgkin lenfomanm en sık rastlanan iki formu olan no-
düler skleroz ve mikst sellülarite burada anlatılmaktadır.
nu gösterirler, ancak CD45 (genel lökosit antijeni), B hüc­
re antijenleri ve T hücre antijenleri içermezler. Göreceği­
miz gibi, “ klasik” RS hücreleri mikst sellülarite alttipinde sık
görülürken, nodüler skleroz alttipinde sık değildir, lenfosit­
ten baskın alttipte ise nadirdir. Nodüler skleroz ve lenfosit­
ten baskın alttiplerde diğer karakteristik RS hücre varyant­
ları gözlenir.
N oduler sk le ro z Hodgkin lenfom a en sık görülen
formdur. Erkekler ve kadınlarda eşit sıklıkta görülür ve alt
servikal, supraklavikuler ve mediastinal lenf nodlarını tutma
eğilimi dikkat çekicidir. Çoğu hasta adolesan ya da genç
erişkin yaş grubundadır. Prognoz çok iyidir. Aşağıdaki m or­
folojik özellikler ile karakterizedir:
• Özel bir RS hücre varyantı olan laküner hücre (Resim
11-21). Bu büyük hücre tek multilobüler nükleusa, mul­
tipl küçük nükleoluslara ve soluk boyanan geniş sitoplaz­
maya sahiptir. Formalin fikse doku kesitlerinde, genellik­
le sitoplazma parçalanmış olduğundan, geride bir boşluk
(lakün) içerisinde nükleus kalır. Laküner varyantların im-
munfenotipi klasik alttiplerde görülen diğer RS hücrele-
rininki ile aynıdır.

) MORFOLOJİ
Hodgkin lenfom anm o lm azsa o lm az özelliği Reed-
Sternberg (R S ) hü cresid ir (Resim 11-20). Çok büyük
boyutlarda (çapı 15-45 pm) olan bu hücre büyük multilo-
büle nükleusa, son derece belirgin nükleole ve genllikle ha­
fif eozinofllik geniş sitoplazmaya sahiptir. En k a ra k te ris­
t ik ö ze llik , b irb irin in ayna görüntüsü olan ve herbi-
ri b ü yü k (in k lü zyo n b e n ze ri) asidofilik nükleolus
içeren n ü kleu slara ya da n ü klee r loblara sahip hüc­ Resim 11-21 Hodgkin lenfoma, nodüler skleroz tipi—lenf nodu.
re le rd ir. Nükleolus berrak bir zon ile çevrelenmiş oldu­ Birçok küçük nükleol içeren multilobe nükleusa sahip bir “ laküner
ğundan baykuş gözü görünümündedir. Nükleer membran hücre” sitoplazmasının retraksiyonu nedeniyle berrak bir boşluk
belirgindir. Tipik RS hücrelerive varyantları karakteristik bir içerisinde izlenmekte. Lenfositler ile çevrelenmiş.
immunfenotipe sahiptir. Bunlar CD15 ve CD30 ekspresyo- (Dr. Robert W. McKenna'nın izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern M edical School, Dallas, Texas.)
 Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 441

Resim 11-22 Hodgkin lenfoma, nodüler skleroz tipi—lenf nodu.
Küçük büyütmede, tüm ör hücrelerini nodüllere ayıran belirgin
pembe bandlar, asellüler kollajen izlenmekte.
(Dr. Robert W. McKenna'nm izniyle, Department o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
Resim 11-23 Hodgkin lenfoma, mikst sellülarite tipi—lenf nodu.
Eozinofiller, lenfositler ve histiyositler ile çevrelenmiş tanısal binük-
leer Reed-Sternberg hücresi.
(Dr. Robert W. M cKenna’nm izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)

• Lenfoid dokuyu çevreleyerek nodüllere ayıran kollajen benzer şekilde RS hücreleri ve reaktif hücrelerden oluşan
bandlar (Resim 11-22). Fibrozis çok az olabileceği gibi, düzensiz nodüller şeklindedir.
çok belirgin de olabilir ve çeşitli oranlarda lenfositler, eo­
zinofiller, histiyositler ve laküner hücrelerden oluşan bir
hücresel infiltrasyon gösterebilir.
M ikst se llü larite Hodgkin lenfom a, 50 yaş üstü has­ PATOGENEZ
talarda en sık görülen Hodgkin lenfoma tipidir ve tüm olgu­ RS hücrelerinin kökeni 19. yüzyıl ve 20. yüzyılın büyük bir
ların yaklaşık % 25’ ini oluşturur. Erkeklerde daha sıktır. Kü­ bölümü boyunca bir sır olarak kalmıştır. Sonunda tek bir
çük lenfositler, eozinofiller, plazma hücreleri ve makrofaj- RS hücresinde yapılan mikrodiseksiyon ve moleküler çelış-
lardan oluşan heterojen bir inflamatuar infiltrasyon içinde malar sayesinde bu sır çözülmüştür. Çalışmalar, tek olguda­
çok sayıda RS hücresi bulunur (Resim 11-23). Bu alttip, ya­ ki her bir RS hücresinin benzer immunglobülin gen düzen­
yılım yapmaya ve sistemik belirtiler göstermeye nodüler lenmesine sahip olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, ye­
sklerozdan daha eğilimlidir. niden düzenlenen immunglobülin genlerinin somatik hiper-
Lenfositten baskın Hodgkin lenfom a. Bu alttip mutasyon gösterdiği saptanmıştır. Sonuç olarak, artık
Hodgkin lenfomaların yaklaşık %5’ ini oluşturur. Patlamış Hodgkin lenfomanın germ inal m e rk e z B hü crelerin ­
mısıra benzeyen multilobe ve şişkin nükleusa sahip lenfo- den kaynaklanan bir neoplazi olduğu bilinm ekted ir.
histiyositik (L&H ) varyant RS hücrelerinin (patlamış mısır- Bu hücrelerin transforme olmasına yol açan, görünümle­
popcorn hücresi) varlığı ile karakterizedir. L&H varyantları rini ve gen ekspresyon programlarını değiştiren olaylar hala
genellikle inaktif B hücreleri ve değişken miktarlarda mak-
rofajlardan oluşan geniş nodüller içerisinde bulunurlar (Re­
sim 11-24). Eozinofiller, nötrofiller ve plazma hücreleri gi­
bi diğer reaktif hücre tipleri az görülür ya da yoktur. Tipik
RS hücreleri nadirdir. “ Klasik” Hodgkin lenfoma tiplerinde­
ki Reed-Sternberg varyantlarından farklı olarak, L&H var­
yantları B hücre belireçlerini (örneğin CD20) eksprese
ederler, ancak CD15 ve CD30 ekspresyonu genellikle gös­
termezler. Bu alttipin görüldüğü çoğu hastada izole servikal
ya da aksiller lenfadenopati vardır ve prognoz tipik olarak
çok iyidir.
H isto lo jik Tanıda Önem Taşıyan Diğer Fak tö rler.
Hodgkin lenfoma geniş bir histolojik çeşitlilik gösterir. Ka­
rakteristik fibrozis, eozinofiller, nötrofiller ve plazma hüc­
releri ile belli form lar inflamatuar reaktif süreçleri yanıltıcı
şekilde taklit eder. Hodgkin lenfom anın histo lo jik ta ­
nısı için, re a k tif hücrelerden oluşan zem inde RS
hücrelerinin y a da vary antların ın saptanm ası gerek­ Resim 11-24 Hodgkin lenfoma, lenfositten baskın tip—lenf nodu.
lidir. immunfenotipleme, Hodgkin lenfomayı reaktif olay­ Çok sayıda matür görünümlü lenfosit seyrek, büyük, soluk boy­
lardan ve diğer lenfoma tiplerinden ayırmada önemli rol anan lenfosittik ve histiyositik varyantları (“ patlamış mısır-popkorn
oynar. Tüm alttiplerde, dalak, karaciğer, kemik iliği ve diğer hücre” ) çevrelemekte.
organların tutulumu olabilir. Tutulum, lenf nodlarındakine (Dr. Robert W. M cKenna’nm izniyle, Departm ent o f Pathology, University o f Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.)
442 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
tam olarak bilinmemektedir. EBV ilişkisinin varlığı bir
upucu v e rm e k te d ir. M ikst selDülarite ©IgwSarsmBm
% 7 0 ’ inde ve diğer “ k la sik ” Hodgkin lenfoma a m ip ­
lerinin daha az bir kısm ında R5 hücrelerinde EBV
m evcuttur. Daha önemlisi, tek bir olgudaki RS hücreleri­
nin hepsinde EBV genomunun entegrasyonu aynıdır. Bu bul­
gu, enfeksiyonun transformasyondan ve klonal artıştan ön­
ce gerçekleştiğini (dolayısıyla ilişkili olduğunu) göstermekte­
dir. Sonuçta, EBV enfeksiyonunun Burkitt lenfomada ve im-
munsuprese hastalardaki B hücreli lenfomalarda olduğu gibi,
bu tümörün, özellikle de mikst sellülarite alttipinin gelişimin­
deki bazı aşamalardan sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Karakteristik nonneoplastik inflamatuar hücre infiltras-
yonu birkaç sitokin tarafından meydana getirilir. IL-5 (eozi-
nofilleri çeker ve aktive eder), transforme edici büyüme
faktörü |3 (fibrojenik bir faktördür) ve IL-3 (otokrin bir me­
kanizmayla RS hücrelerini uyarır) da dahil olmak üzere bu
sitokinlerden bazıları, RS hücreleri tarafından üretilir. Diğer
taraftan, cevap veren inflamatuar hücreler, masum eşlikçi­
ler olarak kalmaktan çok, CD30 ligandıgibi ek bir takımfak-
tö rle r üretirler.CD30 ligandının RS hücrelerinin çoğalması
ve hayatta kalmasında ve doku reaksiyonunun gerçekleş­
mesinde etkisi vardır.
E vrelem e ve K lin ik Özellikler. Hodgkin lenfomalar,
NHL'lar gibi genellikle ağrısız lenfadenopati ile kendileri­
ni gösterirler. Her nekadar NHL ile arasındaki kesin ay­
rım sadece lenf nodu biyopsisinin incelenmesi ile yapıla­
bilse de, bazı klinik özellikler Hodgkin lenfoma yönünde­
dir (Tablo 11-9). Tanı konduktan sonra, tedaviyi planla­
mak ve prognozu belirlemek için evreleme yapılır (Tablo
11-10). Daha iyi prognozlu alttiplerden bitinin tanısı ko­
nan genç hastalar evre I ya da II ile prezante olmaya eği­
limlidir. Bunlarda genellikle sistemik tutulum yoktur. İle­
ri evredeki (evre III ve IV) hastalar ise ateş, kilo kaybı,
pruritus ve anemi gibi sistemik şikayetler ile gelirler. Rad­
yoterapinin uzun dönem komplikasyonları nedeniyle ev­
re I'deki hastalar bile sistemik kemoterapi ile tedavi edil­
mektedir. Daha ileri evredeki hastalık da genellikle ke­
moterapi ile tedavi edilir, bazen büyük kitle içeren bölge­
lere bölgesel radyoterapi uygulanır. Hodgkin lenfomalı
hastalarda, ileri evrede bile prognoz çok iyidir. Evre IA ya
da IIA hastalığa sahip kişilerde 5 yıllık sağ kalım oranı
%100'e yakındır. İleri evrede (evre IVA ya da IVB) bile 5
yıllık hastalıksız sağkalım oranı %50 civarındadır. Radyo­
terapi uygulanan ve uzun süre hayatta kalan hastalar, ak­
ciğer kanseri, melanom ve meme kanseri gibi bazı malig-
niteler açısından daha yüksek risk altındadır. Bu akla ya­
kın sonuçlar, radyoterapi uygulamasını azaltan ve daha
az toksik kemoterapi ajanlarının kullanımını gerektiren
yeni tedavi rejimenlerinin gelişimini hızlandırmıştır. An-
ti-CD30 antikorları ile konvansiyonel tedavilerin etkin
Tablo 11-9 Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfomaların Klinik Farkları
Hodgkin Lenfoma Non-Hodgkin Lenfoma
Tek bir aksiyal nod grubunda Multipl periferik lenf nodu
lokalize olma daha sıktır tutulumu daha sıktır
(servikal, mediastinal, paraaortik)
Komşuluk yoluyla düzenli yayılım Bitişik olmayan biçimde yayılım
Mezenterik nodlar ve Waldeyer Mezenterik nodlar ve Waldeyer
halkası tutulumu seyrektir halkası tutulumu sıktır
Ekstranodal tutulum seyrektir Ekstranodal tutulum sıktır
Tablo 11-10 Hodgkin ve Non-Hodgkin Lenfomada Klinik
Evreleme (Ann A rb o r Classification)*
Evre Hastalığın Dağılımı
I Tek bir lenf nodu bölgesinin tutulum u (I) veya tek bir
ekstralenfatik organ ya da dokunun tutulum u (IE)
II Diafragmanın aynı tarafında iki ya da daha fazla lenf nodu
bölgesinin tutulum u(ll) veya ekstralenfatik organ ya da
dokunun contiguous, sınırlı tutulum u (IIE)
III Diafragmanın her iki tarafında lenf nodu bölgelerinin
tutulumu (III), dalağı da içerebilir (HİS), site ekstralenfatik
organ ya da bölgenin contiguous, sınırlı tutulum u (IIIE),
veya her ikisi (IIIES)
IV Lenfatik tutulum olsun ya da olmasın, bir ya da daha fazla
ekstralenfatik organ ya da dokunun multipl veya dissemine
tutulum odakları
*Tüm evreler aşağıdaki sem ptom ve belirtile rin varlığına (A ) ya da yokluğuna (B)
göre daha ileri ayrım a tabii tu tu lu r: belirgin ateş, gece terlem eleri, norm al vücut
ağırlığının % 10’unu aşan, açıklanamayan kilo kaybı.
C arbone PT, ve ark.’dan: Symposium (A nn A rb o r): staging in Hodgkin disease.
C ancer Res 31:1707, 1971
olamadığı hastalarda mükemmel sonuçlar alınmıştır. Bu
ümit vaad eden bir "hedefe yönelik" tedavidir.
Diğer Lenfoid Neoplaziler
WHO sınıflamasındaki diğer lenfoid neoplaziler arasın­
da belirgin ve klinik olarak önemli özellikler sergileyen
bazılarından burada kısaca bahsedilecektir.
Ekstranodal Marjinal Zon Lenfoma
Bu yavaş seyirli B hücreli lenfoma, mide, tükürük bezi,
ince ve kaim bağırsaklar, akciğerler, göz ve meme gibi
epitelyal dokulardan kaynaklanır. Bu lenfomalar, otoinı-
mun hastalık (Sjögren sendromu ve Hashimoto tiroiditi
gibi) ya da kronik enfeksiyon (H. pylori gastriti gibi) ze­
mininde gelişmeye eğilimlidir. Bu, gelişiminde uzun sü­
reli antijenik uyarının rolü olduğunu göstermektedir. H.
pylori ilişkili gastrik ekstranodal marjinal zon lenfomada
tümör hücreleri çoğalmaları ve hayatta kalmaları için H.
pylori spesifik T hücreleri tarafından salgılanan sitokinle-
re ihtiyaç duyduğundan, organizmanın antibiyotik teda­
visi ile eradikasyonu genellikle tümör hücrelerinin reg-
resyonunu sağlar (Bölüm 5). Diğer bölgelerden kaynak­
landıklarında ise, bu lenfomalar genellikle lokal eksizyon
ya da radyoterapi ile tedavi edilirler. Tanımlanan sitoge-
netik anomalüerden en sık görüleni A4ALT1 ile IAP2 gen­
lerini ilgilendiren (11; 18) translokasyonudur. Klinik öne­
me sahip olan t(ll;18)'in gastrik tümördeki varlığı tümö­
rün antibiyotik tedavisine cevap vermeyeceğine dair
güçlü bir veridir.
Hairy Cell Lösemi
Hairy cell lösemi, ince, saç benzeri sitoplazmik çıkıntılar
içeren lösemik hücrelerin varlığı ile karakterize, az görü­
len, yavaş seyirli bir B hücreli lenfomadır. Tumor hücre­
leri pan-B hücre belirteçleri (CD19 ve CD20), yüzey im-
munglobülini ve C D llc ile CD103 ekspresyonu gösterir­
ler. C D llc ve CD103 çoğu B hücreli tümörde mevcut de­
ğildir, bu nedenle tanıda oldukça yararlıdır. Tüm olgular­
da serin/treonin kinaz BRAF'ta aktive edici mutasyonlar
vardır. Bu mutasyona başka kanser türlerinde de rastlan-
maktadır (Bölüm 5).
Hairy cell lösemi çoğunlukla yaşlı erkeklerde görülür
ve kemik iliğive dalak infiltrasyonu şeklinde kendini gös­
terir. Çoğunlukla masif olan splenomegali sık görülür, hat­

ta bazen tek fizik muayene bulgusudur. Kemik iliği infilt-
rasyonu ve dalakta sekestrasyonlar nedeniyle meydana
gelen pansitopeni olguların yarıdan fazlasında görülür.
Hastaların %15-20'sinde görülen lökositoz ise sık değildir.
Ancak, çoğu olguda perifereik kan yaymalarında seyrek
"hairy cell" görülür. Hastalık yavaş gicüşlidir, ancak teda-
visiz kalırsa ilerler. Pansitopeni ve enfeksiyonlar başlıca
klinik problemlerin nedenidir. Bu tümör, diğer yavaş gi-
dişli lenfoid neoplazilerden farklı olarak, kemoterapi ajan­
larına, özellikle pürin nükleosidlerine son derece duyarlı-
dır. Tam cevap kesindir ve prognoz mükemmeldir.
M ikozis Fungoides ve Sezary Sendromu
Neoplastik CD4+ T hücrelerinin tümörleri olan bu tümör­
ler deride yuvalanırlar. Sonuç olarak, genellikle kütaııöz T
hücreli lenfoma olarak kabul edilirler. Mikozis fungoides,
nonspesifik eritrodermik döküntü ile kendini gösterir. Bu
döküntü zaman içerisinde ilerleyerek plak evresine ve ar­
dından tümör evresine girer. Histolojik olarak, neoplastik
T hücreleri sıklıkla serebriform görünüm sergilerler. Bu­
nun nedeni, nükleer membranlardaki belirgin girintiler­
dir. Bu hücreler epidermisi ve üst dermişi infiltre ederler.
Hastalıkmilerledikçe, nodal ve viseral yayılım ortaya çı­
kar. Sezary sendromu klinik bir varyant olup, şu özellik­
ler ile karakterizedir: (1 ) yaygın eksfoliatif eritroderma,
(2) periferik kanda tümör hücreleri (Sezary hücreleri).
Plak ya da tümör evresindeki mikozis fungoides olguları­
nın yaklaşık %25'inde dolaşımda tümör hücreleri vardır.
Erken evre mikozis fungoides tanısı alan hastalar genel­
likle uzun yıllar hayatta kalırlar. Tümör evresinde hastalı­
ğı olanlar, viseral hastalığı olanlar ya da Sezary sendromu
olanlar ise ortalama 1-3 yıl hayatta kalırlar.
Erişkin T H ücreli Lösem i/L e n fo m a
Bu, bir retrovirus olan insan T hücreli lösemi virüsü-tip 1 'in
(human T-cell leukemia virus type 1 [HTLV-1]) neden oldu­
ğu CD4+ T hücrelerinin bir neoplazisidir. HTLV-1 enfeksi­
yonu güney Japonya, Karayip kıyıları ve Batı Afrika'da
endemiktir. Birleşik Devletlerin güneydoğusu da dahil
olmak üzere görüldüğü diğer bölgelerde ise sporadiktir.
Bu tümörün patogenezi Bölüm 5'te anlatılmaktadır.
HTLV-1 enfeksiyonu, lenfoid malignitelere ek olarak sant­
ral sinir sistemini ve omuriliği etkileyen progresif demiye-
linizan bir hastalık olan transvers miyelite de neden olur.
Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma sıklıkla deri lezyonla-
rı, lenfadenopati, hepatosplenomegali, hiperkalsemi ve
periferik kanda değişken miktarlarda malign lenfositlerin
varlığı ile karakterizedir. Lösemik hücreler CD4'e ek ola­
rak IL2 reseptörünün a zinciri olan CD25 ekpresyonu
gösterirler. Olguların çoğunda tümör oldukça agresiftir ve
tedaviye çok az cevap verir. Medyan sağ kalım süresi yak­
laşık 8 aydır. Hastaların %15-25'inde hastalık mikozis
fungoidese benzer şekilde kronik bir seyir gösterir.
P eriferik T H ücreli Lenfom alar
Bu heterojen tümör grubu erişkin NHL'ların %10-15'ini
oluşturur. Her ne kadar bazı nadir görülen özel alttipler
bu kategoriye girse de, bu gruptaki tümörlerin çoğu sı-
nıflandırılamayan alttiplerdir. Bunlar genelde agresif tü­
mörlerdir ve tedaviye az cevap verirler. Ayrıca, bunlar
fonksiyonel T hücrelerinin tümörleri olduklarından, tü­
mör yükü rölatif olarak düşük olsa bile, hastalar sıklıkla
tümör kaynaklı inflamatuar ürünlere bağlı semptomlar­
dan şikayetçi olurlar.
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 443
O Ö ZE T
Lenfoid N eoplaziler
• Sınıflama, hücre kökenine ve diferansiasyon evresine gö­
re yapılır.
• Çocuklarda en sık görülen tipler, öncül b ve T hücrele­
rinden kaynaklanan akut lenfoblastik lösemiler/lenfoma-
lardır.
• Bu son derece agresif tüm örler, kemik iliği yetmezliği
bulgu ve belirtileri ile ya da hızlı büyüyen kitle olarak
kendilerini gösterirler.
° Tüm ör hücreleri, diferansiasyonu durduran genetik
lezyonlar içerirler.bu, immatür nonfonksiyonel blast-
ların birikimine yol açar.
° Erişkinlerde en sık görülen tipler, germinal merkez B
hücrelerinden kaynaklanan non-Hodgkin lenfomalar-
dır.
K ü ç ü k L e n fo sitik Len fo m a /K ro n ik
Len fo sitik Lösem i
• Matür B hücrelerinin tüm örü olan bu tü m ö r genellikle
kemik iliği ve lenf nodu tutulum u ile kendini gösterir.
• Genellikle, enfeksiyona ve otoimmun hastalıklara eğilim
gibi immun sistem anormallikleri ile ilişkili yavaş seyir ti­
piktir.
F@ilikül@r Lenfom a
• Tüm ör normal germinal merkez B hücrelerinin büyüme
patternini ta klit eder. Çoğu olguda, BCL2 overekspres-
yonuna yol açan (14;18) translokasyonu vardır.
M antle H ü creli Lenfom a
• Matür B hücrelerinin bu tüm örü genellikle lenf nodları,
kemik iliği ve gastrointestinal kanal gibi ekstranodal böl­
gelerin tutulumu ile giden ileri evre bir hastalık olarak
kendini gösterir.
• Hücre siklusunun ilerlemesinde düzenleyici rol oynayan
siklin D 1’in overekspresyonu ile sonuçlanan (11 ;14)
translokasyonu ile ilişkilidir.
D iffüz B ü y ü k B H ü creli Lenfom a
• Matür B hücreli tüm örlerin bu heterojen grubu büyük
hücreli bir morfolojiye sahiptir ve agresif bir klinik davra­
nış gösterir. Bu grup en sık görülen lenfoma tipidir.
• BCL6 geninde yeniden düzenlenmeler ya da mutasyonlar
belirlenmiştir. Bu tüm örlerin üçte biri folliküler lenfoma-
dan kaynaklanır ve BCL2 ile ilişkili (14;18) translokasyo­
nu mevcuttur.
B u r k it t Lenfom a
• Son derece agresif olan bu matür B hücreli tü m ö r genel­
likle ekstranodal bölgelerden kaynaklanır.
• MYC proto-onkogeni ilgilendiren translokasyonlar sap­
tanmıştır.
• Tümör hücreleri sıklıkla Epstein-Barr virüsü (EBV) ile la­
tent olarak enfektedir.
M ultipl M yelom
• Bu plazma hücre tüm örü multipl litik kemik lezyonları
nedeniyle patolojik fraktürler ve hiperkalsemi ile kendini
gösterir.
• Neoplastik plazma hücreleri normal humoral bağışıklığı
baskılar ve nefrotoksik olan parsiyel immunglobülinler
salgılarlar.
444 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
H od g kin Lenfom a
• Bu tü m ö r re a ktif lenfositler, m akrofajlar ve strom al hüc­
reler içerir.
• Malign Reed-Sternberg hücreleri ise tü m ö r kitlesinin kü­
çük b ir kısmını oluşturur.
Tablo 1 1 - 8 ’de spesifik antitelerin özellikleri özetlenm ek­
ted ir.
Myeloid Neoplaziler
Myeloid neoplaziler hematopoietik öncüllerden kaynaklanır­
lar ve tipik olarak normal kemik iliği hücrelerinin yerini alan
klonal proliferasyonlar gösterirler. Bu tümörler üç ana ka­
tegoride toplanırlar. Akut myeloid lösemilerde (AML-
ler), neoplastik hücreler myeloid hücre gelişiminin er­
ken bir evresinde kalmıştır. İmmatür myeloid hücreler
(blastlar) kemik iliğinde birikerek normal elemanların
yerini alırlar. Ayrıca bu hücreler sıklıkla periferik kanda
da dolaşırlar. M yeloproliferatif hastalıklarda, neoplastik
klon terminal diferansiasyona kadar devam eder, ancak
hızlı ya da yanlış düzenlenmiş bir artış sergiler. Genel­
likle periferik kanda matür elemanlardan birinin ya da
birkaçının (eritrositler, trombositler ve/veya granülosit-
ler) artışı görülür. Myelodisplastik sendromlarâa, terminal
diferansiasyon gerçekleşir, ancak bu hatalı ya da etkisiz
bir şekildedir. Bu durum displastik kemik iliği öncülleri­
nin görülmesine ve periferik kanda sitopenilere yol açar.
Bu üç kategori, her ne kadar yararlı bir başlangıç nok­
tası sağlasa da, myeloid neoplaziler arasındaki çizgiler o
kadar keskin değildir. Hem myeloid sendromlar, hem de
myeloproliferatif hastalıklar sıklıkla AML'ye transforme
olurlar. Bazı neoplaziler hem myelodisplazi, hem de
myeloproliferatif hastalıkların özelliklerini sergilerler.
Bütün myeloid neoplaziler erken multipotent öncüller­
den kaynaklandığından, bu hastalıklar arasında yakın Q
ilişkiler olması şaşırtıcı değildir.
A ku t M yeloid Lösemi
AML primer olarak yaşlı erişkinlerin hastalığıdır, med­
yan yaş 50'dir. Daha sonra da bahsedileceği üzere, son
derece heterojendir. Klinik belirti ve bulgular, ALL'nin
neden olduklarına çok benzer ve bunlar genellikle nor­
mal kemik iliği elemanlarının yerini lösemik blastlarm
almasından kaynaklanırlar. Yeni tanısı konan hastalık­
larda halsizlik, solgunluk, anormal kanama ve enfeksi­
yonlar sıktır. Bu hastalar semptomların başlangıcından
sonra birkaç hafta içinde kliniğe başvururlar. Splenome-
gali ve hepatomegali genellikle ALL'deki kadar belirgin
değildir. AML nadiren belirgin bir doku kitlesi (granülo-
sitik sarkom olarak adlandırılır) oluşturarak lenfomayı
taklit edebilir. AML'nin tanısı ve sınıflaması, morfolojik,
histokimyasal, immunfenotipik ve karyotipik bulgulara
dayanır. Bunlar arasında, karyotip prognozu tahmn et­
me açısından en önemli olanıdır.
PATO G EN EZ
Çoğu A M L, norm al m yeloid diferansiasyon için ge­
rek li olan tran sk rip siyo n fa k tö rle rin i kodlayan gen­
lerde m utasyo n lar içe rir. Bu m utasyonlar erken myelo­
id seri hücrelerinin diferansiasyonunu aksatarak kem ik ili­
ğinde m yeloid öncüllerin (blastlar) birikim ine yol açar. A k u t
m yeloid lösemideki (15;17) translokasyonu özellikle dikkat
çekicidir. Bu translokasyon, krom o zom 17’deki re tin o ik
asit reseptörü a (RA RA ) geni ile krom o zom 15 ’teki PM L
geninin füzyonuna neden olur. K im e rik genin ürettiği
P M L /R A R a füzyo n p ro te in i m yeloid diferansiasyonu
pro m yelo sitik evrede bloke eder. Bunu norm al re tin o ik asit
reseptörlerinin fonksiyonlarını inhibe ederek yaptığı tahmin
edilm ektedir. Bir A vitam ini analoğu (Bölüm 7) olan all-re-
tin o ik asit (A T R A ) farm ako lo jik dozlarda bu bloğun kalk­
masını sağlar ve neoplastik prom yelositlerin hızla nötro fille-
re diferansiasyonunu başlatır. Bu nötrofîller, ortalam a 6 sa­
atlik b ir yaşam süresinden sonra öldüklerinden, ATRA te­
davisi tü m ö rü hızla tem izlem iş olur. Etki son derece spesi­
fik tir; RARA translokasyonu gösterm eyen A M L ’ ler ATRA
tedavisine cevap verm ezler. Son yıllarda, A T R A ve b ir tu z
olan a rse n ik trio k sit kom binasyonunun PM L/R A R A
fü zyo n p ro te in in i p arçalad ığ ı fa rk e d ilm iştir. Bu
kom binasyon te k başına A T R A ’dan ço k daha etkin
olup, hastaların % 8 0 ’inde tam tedavi sağlam akta­
d ır. Bu, tü m ö re spesifik m olekü ler kusuru hedefleyen et­
kin tedavilere önem li b ir ö rn ektir.
Transgenik ya da “ knock-in farelerle yapılan diğer bir ça­
lışma da A M L ’deki transkripsiyon fa ktö rü mutasyonlarının
hastalık yaratmaya yeterli olmadığını gösterm iştir. A M L ’ de­
ki bazı mutasyonların diferansiasyonda hiçbir etkisi yoktur,
ancak hücresel proliferasyonda ve hayatta kalmada etkin­
dir. Bunun b ir örneği, akut pro m yelo sitik lösemi de dahil ol­
mak üzere bazı A M L alttiplerinde m utasyonlarla aktive olan
tiro zin kinaz reseptörü FLT3’tür. D iğer tiro zin kinaz genle­
rinde ve çeşitli kanser tiplerin de mutasyona uğradığı bilinen
b ir onkogen olan RAS’ta da m utasyonlar saptanmıştır.
M ORFOLOJİ
A M L ’de blastlar ya da prom yeloblastlar kem ik iliğinin hüc­
resel kom ponentlerinin % 2 0’den fazlasını oluşturur. Mye-
lo b lastlar (granülosit öncülleri) ince nükleer krom atin, üç-
beş adet nükleol ve ince a zu rofilik sitoplazm ik granüller
içe rir (Resim 1 1 -14 , B). Kırmızı boyanan çubuk benzeri
belirgin yapılar olan A u e r cisim cikleri myeloblastlarda ve
daha diferansiye hücrelerde bulunur. Ö zellikle akut prom -
yeloblastik lösemide çok sayıda A u e r cisimciği görülür. (Re­
sim 1 1 -2 5 ). A u e r cisim cikleri neoplastik myeloblastlara
spesifiktir ve bu nedenle yardımcı b ir tanısal bulgudur.
A M L ’ nin diğer alttiplerinde m onoblastlar, eritro bla stlat ya
da m egakaryositler baskındır.
AML’ler genetic, hücre serisi ve matürasyon de­
S ın ıf la m a .
recesi açılarından çeşitlilik gösterirler. Dünya Sağlık Örgü­
tü (DS0-WHO) sınıflaması, bu özelliklerin hepsini bir­
den temel alarak AM Lleri dört kategoriye ayırır (Tablo
11-11): (1) Prognozu belirlemede ve tedaviyi yönlendir­
mede önemli olan spesifik genetic değişiklikler içeren
AMLTer; (2) çoğu myelodisplastik sendromlardan kö­
ken alan displastik AMLTer; (3) genotoksik kemoterapi
sonrasında gelişen AMLTer ve (4) bu özelliklerin hiçbi­
rini içermeyen AMLTer. Son kategoride yer alan
AMLTer, tümörün sergilediği baskın diferansiasyon tipi­
ne gore alt gruplara ayrılırlar.

Resim 11-25 A kut promyelositik lösemi—kemik iliği aspiratı. Neo-
plastik promyelositler çok sayıda azurofilik, kaba granüllere sahip.
Bilobe nükleollü hücreler ve alanın ortasındaki multipl iğne benzeri
Auer çomakları içeren hücre diğer karakteristik özellikler.
(D r. R o b e rt W. M cK e n n a 'n ın izniyle, D e p a rtm e n t o f Pathology, U niversity o f Texas
Southw estern M e d ica l School, Dallas, T e xa s.)
İm m unfenotip. AML'de immünolojik belirteçlerin eksp-
resyonları heterojendir. Tümörlerin çoğunda CD13,
CD14, CD15, CD64 ya da CD117 (cKIT) gibi myeloid
ilişkili antijenlerin kombine ekspresyonu görülür. CD33
pluripotent kök hücrelerde eksprese edilir, ancak mye­
loid projenitör hücrelerde de korunmuştur. Bu tür belir­
teçler AML'yi ALL'den ayırmada (Resim 11-14'te göste­
rildiği gibi) ve sadece minimal bir diferansiasyon göste­
ren AML'leri belirlemede yardımcıdır.
Prognoz. AML hızlı ilerleyen bir hastalıktır. "Düşük
riskli" karyotipik anomaliler (t[8 ; 2 1 ], inv[16]) gösteren
tümörlerde uzun dönem hastalıksız sağ kalım şansı
%50'dir. Ancak tüm hastaların sağ kalım oranı gelenek­
sel kemoterati ile sadece %15-30'dur. ATRA ve arsenic
tuzları ile yapılan hedefe yönelik tedavinin akut prom­
yelositik lösemilerde sağladığı prognostik gelişme bir
umut ışığı olmuştur. Her geçen gün daha fazla AML has-
Tablo 11-11 A k u t Myeloid Lösemi (AML)’de W H O Sınıflaması
Sınıf
1. Rekürran K rom ozom al Translokasyon içeren A M L
t(8;21)(q22;q22); C B F A / E T O füzyon genii AML
İnv(16)(p13;q22); C B F B / M Y H 1 1 füzyon genii AML
t(15;17)(q22;q21.1); P M L / R A R A füzyon genii AML
t(11q23;variant); M L L füzyon genii AML
Mutant N P M V l i AML
II. Multilineage Displazi’li AM L
Öncesinde miyelodisplastik sendrom
Öncesinde miyelodisplastik sendrom olmayan
III. AM L, Tedavi ile ilişkili
Alkilleyici ajanlar ile ilişkili
Epipodophyllotoxin ile ilişkili
IV. AM L, Ö ze llik G österm eyen ( N o t O th e rw ise Classified)
Yaygınlık ve diferansiasyon tipine göre
tanımlanan subgruplar (ör. myelositik, monositik)
N P M 1 , n u c le o p h o s m in 1; W H O , D ü n y a S a ğ lık Ö r g ü t ü ( W o r l d H e a lth
O r g a n iz a t io n )
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 445
tasında allojenik hematopoietik kök hücre nakli gibi da­
ha agresif tedavi yaklaşımları uygulanmaktadır.
Myelodisplastik Sendromlar
Myelodisplastik sendromlarda (MDS'ler), kemik iliğinin
bir kısmını ya da tamamını, transforme multipotent kök
hücreden üreyen klonal hücreler kaplamıştır. Bu hücre­
ler eritrositlere, granülositlere ve trombositlere diferan­
siasyon yeteneğini korumaktadır, ancak bu diferansias­
yon etkisiz ve düzensizdir. Sonuç olarak, kemik iliği ge­
nellikle hipersellüler ya da normosellülerdir, ancak peri-
ferik kanda bir tip ya da birden fazla tipte hücreyi etki­
leyen sitopeni vardır. Kemik iliğindeki genetik olarak
dengesiz olan anormal kök hücre klonu bir takım ek
mutasyonlara ve sonuçta AML'ye transforme olmaya
eğilimlidir. Çoğu olgu idiyopatik olmakla birlikte, bun­
lardan bazıları alkilleyici ajanlarla yapılan kemoterapi ya
da iyonize radyasyon tedavisi sonrasında gelişmiştir.
PATOGENEZ
MDS’ nin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Sitogene-
tik çalışmalar, olguların % 70 kadarında klonal anorm allikler
olduğunu gösterm iştir. G enellikle translokasyon yoktu r, an­
cak tam krom ozom ların ya da krom o zom parçalarının kay­
bı ya da kazanımı sıktır. Sık görülen bazı ka ryo tip ik an o r­
m a llik le r arasında 5 ya d a 7 m onozom isi; S q, 7q ve
2 0 q delesyonları ve triz o m i 8 sayılabilir. Son çalışmalar­
da, 5 q ’da delesyonu gerçekleşen k ritik bölgede ribozom al
b ir proteini ve çeşitli m ik ro R N A ’ ları kodlayan genler oldu­
ğu saptanmıştır. Tüm bu gen kayıplarının, 5q sendrom u adı
verilen b ir MDS alttipinin gelişiminde rolü olduğu düşünül­
m ektedir. Daha çok kadınlarda görülen bu sendrom da ağır
anemi ve norm al ya da yüksek tro m b o s it sayıları söz konu­
sudur. Sıklıkla, talidom id analogları ile yapılan tedaviye ce­
vap verir. Talidomidin, he m atopoietik öncüller ile kem ik ili­
ğinin strom a hücreleri arasındaki ilişkide etkisi olduğu düşü­
nülm ektedir.
Q MORFOLOJİ
Prognoz MDS’ lerde, kem ik iliği anorm al görünüm lü hem atopoietik
öncüller ile doludur. Daha sık görülen anormal öze llikle r
arasında megaloblastik anem ilerde görülenlere benzeyen
Uygun m egaloblastoid e ritro id öncüller, m itoko nd rile rind e
Uygun d e m ir birikim i odaklan içeren e ritro id hücreler (ringed-
Uygun h a lka sid ero b lastlar), anorm al granüller içeren ya da
Kötü anorm al nükleer m atürasyon gösteren granülosit öncülleri
Değişken ve te k küçük nükleoleya da m ultipl nükleollere sahip küçük
m egakaryositler sayılabilir.
Çok kötü
Kötü
Bu sendromlann genellikle nadir görüldüğü belirtike de,
artık MDS'ye AML kadar sık rastlandığı bilinmektedir. Bir­
Çok kötü leşik Devletler'de yılda 15.000 MDS hastası görülmektedir.
Çok kötü MDSTi hastaların çoğu 50-70 yaşlar arasındaki kişiler­
dir. Çoğu hastada, sitopeniler nedeniyle enfeksiyonlar,
anemi semptomları ve kanamalar vardır. Geleneksel ke-
O rta derecede moterapiye cevap genellikle azdır. Bunun nedeninin,
MDS'nin kök hücre hasarı zemininde gelişmesi olduğu
düşünülmektedir. AML'ye transformasyon olasılığı
%10-40'tır. Prognoz ise değişkendir. Medyan sağ kalım
netik olarak
er nedeniyle
tik , e ritro id ,
zı durum lar-
jm tü m ö rü n
îynaklandığı-
n derece ka-
% 25’ inde ve

IR parçaları-
füzyon pro-
ıyatta kalma-
bu faktörle -
iiyüme fak-
»rünün ak-
■dan üreti-
azalm ıştır.
en hastalığın
■izedir. BCR-
bulunsa da,
ırak bilinme-
negakaryosit

.ökosit sayısı
:k derecede
olarak nöt-
rdir (Resim
e belirgindir;
itların küçük
kla p e rife rik
ıgakaryositik
lye lob la stlar
olan dalağın
ıpoiez nede-
ıroliferasyon
in ik in fa rtla r

riferik kan yay-

itik hücreler iz-

U niversity o f Texas

K lin ik Ö z e llik le r
KML genellikle sinsi başlangıçlıdır. Başlangıçtaki semp­
tomlar genellikle nonspesifiktir (ör. kolay yorulma, hal­
sizlik, kilo kaybı). Bazen ilk semptom splenomegalinin
neden olduğu batında dolgunluk hissidir. Bazen KML'yi
"lökomoid reaksiyon"dan ayırd etmek gerekebilir. Bu,
enfeksiyon, stres, kronik inflamasyon ya da bazı neopla-
zilere cevap olarak granülosit sayısındaki aşırı artıştır.
KML ve lökomoid reaksiyon arasındaki ayrım, karyotip-
leme, floresan in situ hibridizasyon ya da PCR yöntemi
ile BCR-ABL füzyon geni varlığını araştırarak kesin ola­
rak yapılabilir.
KML'nin doğal seyri başlangıçta yavaştır. Medyan
sağ kalım süresi tedavisiz bile 3 yıldır. Değişken (ve tah­
min edilmesi mümkün olmayan) süre geçtikten sonra,
KML'lerin yaklaşık yarısı hızlanmış döneme (akselere
faz) girer. Bu dönem, aneminin artması, trombositopeni
gelişmesi, ek sitogenetik anomalilerin meydana gelmesi
ve son olarak akut lösemiye benzer bir tablonun ortaya
çıkışı ile karakterizedir. Geri kalan %50 olguda, blast
krizi hızlanmış dönem olmadan aniden ortaya çıkar. Ol­
guların %30'unda blast krizi prekürsör B hücreli ALL'ye
benzer. Bu, KML'nin kökeninin hematopoietik kök hüc­
re olduğunu bir kez daha göstermektedir. Geri kalan
%70 olguda, blast krizi AML'ye benzer. Daha nadiren,
KML primer myelofibroza benzer şekilde yaygın kemik
iliği fibrozisine progrese olur.
Hedefe yönelik tedavilerin ortaya çıkışı ile KML'nin
doğal gidişi dramatik şekilde değişmiştir. İmatinib ve ni-
lotinib gibi BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri, hastala­
rın büyük bir bölümünde çok az toksisite oranı ile tam
remisyon sağlamaktadır. Tirozin kinaz inhibitörü teda­
visi, özellikle erken dönem hastalığı olanlarda kalıcı re­
misyon sağlar ve ek mutasyonlarm kazanılmasına ze­
min hazırlayan proliferatif aktiviteyi baskılayarak blast
krizinin ortaya çıkmasını engeller. Tirozin kinaz tedavi­
si alan hastalarda relaps meydana geldiğinde, sıklıkla tü­
mörde BCR-ABL'nin kinaz bölgesinde ilacın bağlanma­
sını engelleyen ek mutasyonlar meydana geldiği sapta­
nır. Retrospektif çalışmalarda, bu mutasyonlarm tanı
konduğu sırada az sayıdaki hücrede var olduğu saptan­
mıştır. Bu hücrelerin seçici olarak çoğalması BCR-ABL
inhibitörlerinin güçlü antitümör etkisine bağlanmıştır.
Bu durum, dolaylı olarak birçok rezistan tümörün BCR-
ABL tarafından yaratılan büyüme sinyallerine "bağımlı"
olduğunu göstermektedir. Rezistan hastalığı olanlarda,
hematopoietik kök hücre transplantasyonu hastaların
%70'inde küratiftir, ancak bu tedavi özellikle yaşlılarda
önemli riskler taşımaktadır.
P o lycyth e m ia V e ra
Polisitemi vera eritroid, granülositik ve magakaryositik
elemanlarda yoğun proliferasyon ile karakterizedir
(panmyelozis). Ancak çoğu klinik bulgu ve belirti eritrosit­
lerdeki mutlak artışa bağlı olarak ortaya çıkar. Polisitemi
vera, hemokonsantrasyondan kaynaklanan rölatif polisi-
temiden ayırd edilmelidir. Mutlak polisiteminin reaktif
tiplerinden farklı olarak, polisitemi verada serum eritro-
poietin seviyeleri düşüktür. Neoplastik klonun büyüme
faktörlerinden bağımsız olduğunun göstergesi olan bu
durum, JAK2'deki active edici mutasyonlarm varlığın­
dan kaynaklanmaktadır. JAK2, eritropoietin reseptörü
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 447
ve diğer büyüme faktörü resptörlerinin aktive ettiği sin­
yal yolaklarında etkin olan bir tirozin kinazdır. En sık
görülen JAK2 mutasyonu 617. sıradaki fenilalaninin ye­
rine valinin geçmesidir. Bu mutasyon hematopoietik
hücrelerin çoğalma ve hayatta kalması için büyüme fak­
törlerine bağımlılığının azalmasına yol açar. Bu duru­
mun, hastalığın patogenezinde önemli bir rolü vardır.
MORFOLOJİ
Polisitemi verada görülen başlıca anatom ik değişiklikler, po­
lisitemi nedeniyle kan hacminin ve vizkositesinin artmasın­
dan kaynaklanır. Birçok dokudaki p le to rik konjesyon ka­
ra kte ristiktir. Karaciğer büyüm üştür ve sıklıkla küçük ekst-
ram edüller hem atopoiez odakları içerir. Dalak, vasküler
konjesyon nedeniyle genellikle hafif büyüm üştür (2 5 0 -3 0 0
gr). V izko site artışı ve vask ü ler sta zın sonucu ola­
r a k , ö zellikle ka lp te, d a lak ta ve bö breklerd e tro m -
b ü sler ve in fa rk tü sler sık tır. Hastaların yaklaşık üçte bi­
rinde kanamalar görülür. Bunun nedeninin, kan dam arların­
daki aşırı distansiyon ve anormal tro m b o s it fonksiyonları
olduğu düşünülm ektedir. Bu, en sık olarak gastrointestinal
kanalda, orofarinkste ve beyinde meydana gelir. Kanama
spontan olarak gerçekleşebilir; ya da daha sık olarak m in ö r
travm a ya da cerrahi işlemlerden sonra görülür. N eoplastik
klon tarafından üretilen tro m b o sitle rd e fonksiyon bozuklu­
ğu vardır. Bu durum un, tro m b o z ve kanama gelişimi riski­
nin yüksek olmasında rolü vardır. KM L’de olduğu gibi, pe-
rife rik kanda sıklıkla bazofili görülür.
Kemik iliği, eritro id , m yeloid ve m egakaryositik hücre­
lerdeki artış nedeniyle hipersellülerdir. Buna ek olarak, has­
taların % 1 0 ’ unda tanı sırasında bir m ikta r fibrozis de vardır.
Hastaların bir kısmında bu fibrozis, kem ik iliğinin yerini fib-
roblastların ve kollajenin aldığı “ spent faz” a ilerler.
K lin ik S eyir
Polisitemi vera genellikle geç orta yaş döneminde sinsi
başlar. Hastalar pletorik ve sıklıkla siyanotiktir. Neoplas­
tik bazofillerden salman histamin nedeniyle pruritus ve
peptik üılserasyon riskinde artış söz konusudur. Diğer şi­
kayetler tromboza ve kanamaya eğilim ve hipertansiyon
nedeniyledir. Baş ağrısı, sersemlik, gastrointestinal semp­
tomlar, hematemez ve melena sıktır. Hücre döngüsü hızlı
olduğundan, olguların %5-10'unda semptomatik gut, da­
ha çok hastada da asemptomatik hiperürisemi görülür.
Tanı genellikle laboratuvar yöntemleri ile konur. Erit­
rosit sayısı 6-10 milyon/pL'nin, hematokrit ise %60'ın üze­
rindedir. Granülosit sayısı 50,000 hücre/pL'ye kadar
yükselebilir, trombosit sayısı ise sıklıkla 400,000/pL'nin
üzerine çıkar. Bazofili sık görülür, çoğu olguda trombo-
sitler fonksiyonel olarak anormaldir. Kanda genellikle
dev trombositler ve megakaryosit fragmanları görülür.
Hastaların yaklaşık %30'unda genellikle beyni ya da kal­
bi etkileyen trombotik komplikasyonlar gelişir. Budd-Chi-
ari sendromuna yol açan hepatik ven trombozu nadir
görülen ancak ölümcül olan bir komplikasyondur. Mi­
nör kanamalar (örneğin epistaksis ve dişeti kanaması)
sıktır. Hayatı tehdit eden kanamalar ise hastaların %5-
10'unda meydana gelebilir. Tedavi almayan hastalarda,
aylar içinde gelişen vasküler komplikasyonlar ölüm se-
448 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

bebidir. Bununla birlikte, flebotomiler ile eritrosit sayısı­

nın normale yakın bir seviyeye düşürülmesi sayesinde,
medyan sağ kalım süresi yaklaşık 1 0 yıla kadar uzatıla­
bilir.
Ne yazık ki, uzun sağ kalım polisitemi veranın pri­
mer myelofibroza benzeyen "spent faz"a girmeye eğili­
mini ortaya çıkarmıştır. Ortalama 10 yıl gibi bir süreden
sonra, olguların %15-20'sinde bu transformasyon görü­
lür. Yaygın kemik iliği fibrozisi nedeniyle, hematopoiez
dalağa kayar ve dalak belirgin şekilde büyür. AML ile
aynı olan "blast krizi"ne transformasyon da meydana
gelebilir. Ancak bu KML'de görüldüğünden çok daha
nadirdir. JAK2'yi hedefleyen inhibitörler ile klinik çalış­
malar yapılmaktadır.

Primer Myelofîbroz Resim 11-27 Primer myelofibroz—periferik kan yayması. Nükleus­

Primer myelofibroz olarak bilinen myeloproliferatif has­
talıkta, erken dönemde kemik iliği fibrozisinin geliştiği
bir "spent phase" ortaya çıkar. Bu durum, sıklıkla kısa bir
granülositoz ve trombositoz döneminden sonra meydana
gelir. Hematopoiez, fibrotik kemik iliğinden dalak, kara­
ciğer ve lenf nodlarma kaydığında ileri derecede spleno-
megali ve hepatomegali ortaya çıkar. Bu bölgelerdeki
ekstramedüller hematopoiez düzensiz ve yetersizdir. Bu
nedenle anemi ve trombositopeni görülür. Nötropeni de
gelişebilir, ancak hafif dereceli olmaya eğilimlidir.
PATO G EN EZ
Kem ik iliğinde kollajeni üreten fibro blastlar neoplastik de­
ğildir. Kem ik iliği fibrozisi he m atopoietik hücrelerdeki dü­
zen bozukluğuna sekonder olara k gelişir. Fibroblast pro-
liferasyonunun, n eo plastik m egakaryositlerin salgı­
ladığı tro m b o sit ka yn aklı büyüm e fa k tö rü (plate-
let-derived growth fa cto r) ve tran sform e edici bü­
yüm e fa k tö rü |3 (tran sform in g growth facto r |3) ta ­
rafından uyarıldığı d ü şü n ü lm ekted ir. Hastalık klinik
olara k fa rk edildiğinde, genellikle kem ik iliği fibrozisi ve
ekstram edüller hem atopoiez gelişmiştir. Daha nadiren, ta­
nı sırasında kem ik iliği fibrozisi h a fiftir ve klinik tablo diğer
m ye lo p ro life ra tif hastalıklarınkine benzer.
Patojenik ve olasılıkla te ra p ö tü k öneme sahip noktalar­
dan biri de, polisitemi verada görülen aynı JAK2 mutasyo-
nunun (617. sıradaki penilalaninin valine değişimi) p rim e r
m yelofibroz olgularının yaklaşık yarısında görülmesi (esan-
siyel trom bo sitem i olgularında da aynı oranda gö rü lü r), bu
antiteler arasındaki örtüşm eye de d ikka t çekm ektedir. A y­
nı mutasyonu gösteren tü m ö rle rin neden farklı klinik tablo­
lar sergiledikleri bilinm em ektedir.
lu iki eritroid seri öncülü ve birkaç gözyaşı şekilli eritrosit (dakrosit-
ler) izlenmekte. Diğer alanlarda immature myeloid hücreler mev­
cut. Aynı histolojik görünüm kemik iliği düzensizliğine ve fîbrozisine
neden olan başka hastalıklarda da izlenebilir.
geçebilir. G enellikle m ultipl olan su b k ap sü ler sp lenik in-
fa rk la r da sık görülür, ekstram edüller hem atopoiez alan­
larında genellikle çok sayıda m egakaryosit vard ır ve bunlar
ileri derecede atipik m o rfo lo jik öze llikle r sergilerler. Ekst­
ram edüller hem atopoieze bağlı o rta derecede hepatom e­
gali de görülebilir. Lenf nodlarında da ekstram edüller he­
m atopoiez vardır, ancak bu farkedilecek kadar büyümeye
yol açmaz, ileri evre olgularda k e m ik iliği hiposellüler ve
diffü z olarak fib ro tik tir. Erken evrelerde ise hipersellüler
olup, sadece fokal fibrozis görülür. Hastalığın seyri boyun­
ca, kem ik iliğindeki m egakaryositler genellikle sayıca a rt­
m ıştır ve displastiktir.
Klinik Seyir
Hastalık, klinik olarak dikkati çektiği sırada, kemik iliği
fibrozisi aşamasına kadar ilerlemiştir. Erken evre hasta­
lık KML'yi düşündürecek özellikler gösterir, ancak Ph
kromozomu yoktur. Çoğu hastada tanı sırasında orta de-
receli-şiddetli anemi vardır. Beyaz kan hücresi sayısı
normal, azalmış ya da belirgin olarak artmış olabilir. Er­
ken evrede, trombosit sayısı normal ya da artmıştır, an­
cak sonunda trombositopeni ortaya çıkar. Hücre döngü­
sü hızlı olduğundan, hiperürisemi ve gut klinik tabloda
kendini gösterir.
Bu hastalığın seyri değişkendir, ancak medyan sağ
kalım süresi 4-5 yıldır. Trombosit anomalilerinden kay­
naklanan trombotik ve hemorajik ataklar görülür, sple­
nik infarktlar sıktır. Hastaların %5-15'i AML'ye benze­
yen blast krizine girer.

M ORFOLOJİ
P eriferik kan yayması belirgin şekilde anorm aldir (Resim
1 1 -2 7 ). E ritro sitle r genellikle anorm al şe k ille r (po-
ik ilo sitle r, gözyaşı dam lası h ü cre le ri) serg ilerler.
M yeloid tü m ö rle r yetişkinlerde g ö rü lü r ve üç grupta incele­
N ükleuslu e ritro id seri öncüllerine sıklıkla im m atür beyaz
nir:
hücreler (m yelositler ve m etam yelositler) de eşlik ederler.
Bu kombinasyon bu kombinasyon “ lökoe ritro blastozis” • A k u t m yelo id lö se m ile r (A M L ’ le r)
olarak adlandırırlır. Ayrıca, anorm al büyüklükte tro m b o sit- ° İmmatür myeloid seri blastlarından meydana gelen bu
le r de bulunur. D alak, şiddetli ekstram edüller hem atopo­ agresif tüm örler kemik iliğini kaplar ve normal hema-
iez nedeniyle, belirgin b ü yü ktü r ve bazen ağırlığı 4 0 0 0 g r’ ı topoiezi baskılar.
 g a S S B M B B IB B S B
0 Myeloid diferansiasyonu engelleyen anormal transk­
ripsiyon faktörlerinin ekspresyonuna neden olan çe­
şitli edinsel mutasyonlar vardır.
• M yelo p ro liferatif h a s ta lık la r
0 Tam gelişmiş myeloid elemanların satıca arttığı myelo­
id tüm örlerde, başlangıçta kanda hücre sayısı artar ve
ekstramedüller hematopoiez görülür.
0 Normal büyüme faktörlerinin sinyallerini taklit eden ti-
rozin kinazların aktivasyonuna yol açan edinsel mutas­
yonlar vardır. Patojenik kinazlardan en sık görüleni
BCR-ABL (KML ile ilişkili) ve mutasyona uğramış
JAK2’dir (polisitemi vera ve primer myelofibroz ilişkili).
0 Bu hastalıkların hepsi akut lösemiye ve anemi, trom-
bositopeni ve splenomegali ile ilişkili kemik iliği fibro-
zisine transforme olabilir.
* M ye lo d isp lastik se n d ro m la r
0 Bunlar düzensiz ve etkisiz hematopoiez ile karakteri-
ze, tam olarak anlaşılamamış olan myeloid tüm örler­
dir.
0 Bir ya da birden fazla sitopeni ile kendilerini gösterir­
ler ve olguların %10-40’ı AM L’ye transforme olur.
Histiyositik Neoplaziler
Langerhans Hücreli Histiyositozlar
Histiyositoz terimi, dendritik hücrelerin ya da makrofaj-
larm çeşitli proliferatif hastalıkları için kullanılan bir tür
"şemsiye" tanımlamadır. Oldukça nadir görülen histiyo­
sitik lenfomalar gibi bazı histiyositik neoplaziler son de­
rece malign tümörlerdir. Diğerleri ise, lenf nodlarmdaki
çoğu histiyositik proliferasyonlar gibi tamamen benign
ve reaktiftir. Bu iki uç nokta arasında ise Langerhans
hücrelerinin oluşturduğu, Langerhans hücreli histiyositoz­
lar adı verilen ve nispeten nadir görülen tümör grubu
yer alır. Bölüm 4'te de tanımlandığı üzere, Langerhans
hücreleri epidermiste bulunan immatür dendritik hücre­
lerdir. Diğer organlarda da benzer hücreler bulunur ve
bunlar antijenleri yakalama ve T hücrelerine gösterme
fonksiyonu görürler.
Langerhans hücre proliferasyonları çeşitli klinik tablo­
lar sergilerler. Ancak bunların hepsinin temelde aynı
hastalığın varyasyonları olduğuna inanılmaktadır. Proli-
ferasyon halindeki Langerhans hücreleri MHC sınıf II
antijenleri, C D la ve langerin eksprese ederler. Langerin,
Birbeck granüllerinde bulunan bir transmembran protein­
dir. Sitoplazmadaki çomak benzeri yapılar olan Birbeck
grandilerinin elektron mikroskobik incelemede karakte­
ristik periyodik tekrarlamalar ve bazen dilate terminal
uç ("tenis raketi" görünümü) içerdikleri saptanır. Işık
mikroskobunda ise prolifasyon halindeki Langerhans
hücreleri normal dendritik hücrelere benzemezler. Geniş
vakuoler sitoplazmaya ve veziküler nükleole sahiptirler.
KANAMA HASTALIKLARI
Kanama hastalıkları, klinik olarak spontan ya da mi­
nimal bir başlangıç olayının (örneğin travma ya da cer­
rahi) ardından gelişen anormal kanamalar ile karakteri-
zedir. Bölüm 3'te de tanımlandığı üzere, normal pıhtı­
vr -ğ g ğ k il s
Beyaz Hücrelerin Non-Neoplastik Hastalıkları 449
Bu görünümleri ile doku makrofajlarma (morfologlar ta­
rafından histiyositler adı verilir) daha çok benzediklerin­
den Langerhans hücreli histiyositoz terimi kullanılır.
Langerhans hücreli histiyositozlar üç farklı klinikopa-
tolojik antite şeklinde kendilerini gösterebilirler. Multi-
sistem Langerhans hücreli histiyositoz (Letterer-Siwe hasta­
lığı) genellikle 2 yaşından küçük çocuklarda görülür. Ti­
pik olarak, seboreik deri döküntülerine benzeyen ve
Langerhans hücrelerinden oluşan multifokal kütanöz
lezyonlar ile kendini belli eder. Çoğu hastada hepatosp-
lenomegali, lenfadenopati, pulmoner lezyonlar ve (kli­
nik seyirde geç dönemde görülen) destrüktif osteolitik
kemik lezyonları vardır. Kemik iliğinin yaygın infiltras-
yonu genellikle pansitopeniye yol açar; otit media ve
mastoidit gibi reküran enfeksiyonlara eğilimi artırır.
Hastalı tedavisiz bırakılırsa hızlı ve ölümcül seyreder.
Yoğun kemoterapi ile hastaların %50'si 5 yıl hayatta ka­
labilir.
Ünisistem Langerhans hücreli histiyositoz (eozinofilik
granülom) ünifokal ya da multifokal olabilir. Genellikle
kemiklerin medüller kavitelerinde ya da daha sıklıkla
deride, akciğerlerde ya da midede Langerhans hücrele­
rinden oluşan ve genişleyen eroziv birikimler ile karak-
terizedir. Langerhans hücreleri değişken miktarlarda
lenfositler, plazma hücreleri, nötrofiller ve eozinofiller
ile karışık halde bulunurlar. Eozinofiller her zaman ol­
masa da genellikle baskın hücre tipidir. İskelet sistemin­
deki herhangi bir kemik tutulabilir; kalvaryum, kabur­
galar ve femur en sık tutulan kemiklerdir. Asemptoma-
tik olabilir ya da ağrı, hassasiyet ya da patolojik kırıkla­
ra yol açabilir. Spontan olarak iyileşebilen ya da lokal ek-
sizyon veya radyasyon ile tedavi edilebilen yavaş seyirli
bir hastalıktır. Tek sistemi etkileyen, ancak multifokal
olan bu hastalık daha çok çocuklarda görülür ve tipik
olarak, bazen yumuşak dokuya da uzanan multipl ero­
ziv kemik kitleleri ile kendini gösterir. Olguların yakla­
şık %50'sinde hipotalamusun posterior hipofiz sapının
tutulumu diabetes insipitusa neden olur. Kalvaryumda
kemik defektleri, diabetes insipitus ve ekzoftalmus
Hand-Schüller-Christian triadı olarak adlandırılır. Çoğu
hastada spontan regresyonlar görülür, diğerleri ise ke­
moterapi ile etkin şekilde tedavi edilebilirler.
Hastalığın farklı klinik formlarında seriıı/treonin kinaz
BRAF'ta edinsel ıııutasyonların oldukça sık olarak görülme­
si, Langerhans hücreli tümörlerin patogenezi konusunda f i ­
kir veren önemli bir bulgudur. Bu mutasyonda 600. sırada
valinin yerini glutamatm alması kinazm hiperaktivitesi-
ne yol açar. Hairy cell lösemi, benign nevüsler, malign
melanom, papiller tiroid karsinomu ve bazı kolon kan­
serleri gibi çeşitli tümörlerde de aynı mutasyma rastlanır
(Bölüm 5). BRAF, hücresel hayatta kalımı ve proliferas-
yonu teşvik eden Ras sinyalizasyon yolağının bir kom-
ponentidir ve neoplastik Langerhans hücrelerinin çoğal­
masında rolü vardır.
laşmada damar duvarının, trombositlerin ve pıhtılaşma
faktörlerinin rolü vardır. Bu komponentlerden herhangi
birindeki bir anormallik klinik olarak belirgin kanama­
lara yol açabilir. Olası bir kanama hastalığından kuşku-
450 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
lamları hastaların incelemelerinde başvurulan laboratu­
ar testleri ve ana değerlendirme ilkeleri bir sonraki kı­
sımda özetlenmektedir. Ardından lcoagülasyon ile ilgili
spesifik hastalıklardan bahsedilecektir.
Koagülopatiden kuşkulamldığmda yapılan en önemli
incelemeler:
» Protrombin zamanı (PT). Bu test ekstrinsek ve genel ko-
agülasyon yolaklarım değerlendirmek için yapılır. Do­
ku tromboplastini (ör. beyin ekstresi) ve Ca2+ iyonları
eklendiğinde plazmanın pıhtılaşması için geçen zama­
nın (saniye olarak) ölçümüdür. Uzamış PT'nin olası ne­
denleri, faktör V, VII, X, protrombin ya da fibrojen ek­
sikliği ya da ekstrinsek yolağın ilerlemesini durduran
edinsel bir inhibitor (tipik olarak bir antikor) varlığıdır.
• Parsiyel tromboplastin zamanı (PTT). Bu test ile intrin-
sek ve genel koagülasyon yolakları değerlendirilir.
Kaolin, sefalin ve Ca2+ eklendikten sonra plazmanın
pıhtılaşması için gereken zamanı (saniye olarak) öl­
çer. Kaolin temasa bağlı faktör olan faktör XU'yi akti-
ve eder, sefalin ise trombosit fosfolipidlerinin yerine
geçer. PTT'nin uzaması, faktör V, VIII, IX, X, XI, XII,
protrombin ya da fibrinojen eksikliğinden ya da int-
rinsek yolağın ilerlemesini engelleyen edinsel bir in­
hibitor varlığından kaynaklanır.
• Trombosit sayısı. Koagülasyonu durdurulmuş kanda
elektronik partikül sayıcı kullanılarak saptanır. Nor­
mal değerler 150,000-450,000/pL arasında olmalıdır.
Bu aralığın dışında kalan değerler, periferik kan yay­
masında görsel inceleme yapılarak doğrulanmalıdır.
® Trombosit fonksiyon testleri. Günümüzde, karışık trom­
bosit fonksiyonlarının hepsini birden yeterli şekilde
değerlendirecek tek bir test henüz yoktur. Trombosit-
lerin belli agonistlere karşı cevabını ölçen trombosit
agregasyon testleri ve von Willebrand faktörü (subvas-
küler kollajene trombosit adezyonu için gereklidir)
için kalitatif ve kantitatif testler klinik pratikte sık ola­
rak kullanılan testlerdir. Daha eski bir test olan kana­
ma zamanının da bir değeri vardır, ancak bu test hem
zaman alıcı olduğundan, hem de standardizasyonu
zor olduğundan artık nadiren kullanılmaktadır. Trom­
bosit fonksiyonlarını kantitatif olarak ölçen yeni ci­
hazlar gelecek vaad etmektedir, ancak klinikte rutin
kullanım için hala uygun değildirler.
Ek olarak, spesifik pıhtılaşma faktörlerinin ve fibrin yı­
kım ürünlerinin seviyelerini ölçen ya da dolaşımdaki
antikoagülan maddelerin varlığını değerlendiren daha
özelleşmiş testler de vardır.
Kanama hastalıkları, damarlardaki, trombositlerdeki
ya da koagülasyon faktörlerindeki anormalliklerden (tek
başına ya da kombinasyon halinde) kaynaklanır. Vaskü-
ler dayanıksızlık nedeniyle meydana gelen kanamalar C
vitamini eksikliğinde (skorbüt) (Bölüm 7), sistemik ami-
loidoz (Bölüm 4), kronik glukokortikoid kullanımı, bağ
dokusunu etkileyen nadir kalıtsal hastalıklar ve birçok
enfeksiyöz ve hipersensitivite vaskülitlerinde görülür,
bu vaskülitler arasında meningokoksemi, enfektif endo-
kardit, riketsiyel hastalıklar, tifo ve Henoch-Schönlein
purpurası sayılabilir. Bu hastalıkların bazılarından diğer
bölümlerde bahsedilmektedir, bazıları da bu kitabın
kapsamının dışında kalmaktadır. Sadece vasküler daya­
nıksızlıktan kaymaklanan kanamalar, deri ve müköz
membranlarda peteşi ve ekimozlarm "spontan" ortaya
çıkması (minör travma nedeniyle) ile karakterizedir. Ço­
ğu zaman koagülasyon ile ilgili laboratuvar testleri nor­
maldir. Ayrıca kanamalar, endotel hücrelerinde inflamasyon
ve hasara neden olan sistemik durumlar tarafından da tetik­
lenebilir. Bu etkenler yeterince şiddetli ise tüm dolaşım
sistemi boyunca vasküler yüzey koagülasyonu aktive
eden protrombotik bir yüzeye dönüşür. Bu durum, dis-
semine intravasküler koagülasyon (DÎK) (diğer kısımda
bahsedilecek) olarak adlandırılır. Paradoksal olarak,
DİK'da trombositler ve koagülasyon faktörleri yenilen­
melerinden daha hızlı bir şekilde harcanırlar. Sonuçta,
bunların eksiklikleri şiddetli kanamalara yola açar (tüke­
tim koagiilopatisi olarak adlandırılan durum).
Trombosit eksiklikleri (trombositopeni) önemli kanama
nedenlerindendir. Bunlar, daha sonra bahsedilecek olan
çeşitli klinik tablolarda görülürler. Diğer kanama hasta­
lıkları ise trombosit fonksiyon kusurlarından kaynaklanır­
lar. Bu kusurlar, üremi, çeşitli myeloproliteratif hastalık­
lar ve aspirin alımı gibi edinsel nedenlerle olabileceği gi­
bi, von Willebrand hastalığı ve diğer nadir doğumsal
hastalıklar gibi kalıtsal nedenli de olabilir. Yetersiz
trombosit fonksiyonunun klinik belirtileri, kolay morar­
ma, burun kanaması, minör travma sonrası şiddetli ka­
nama ve menorajidir.
Bir ya da birden fazla koagülasyon faktöründeki kusurlar­
dan kaynaklanan kanama hastalıklarında PT, PTT ya da her
ikisi birden uzamıştır. Trombosit kusurlarından farklı ola­
rak, genellikle peteşti ve mukozal kanamalar olmaz. Ka­
namalar vücudun travmaya açık bölgelerinde, örneğin
alt ekstremite eklemlerinde meydana gelir. Cerrahi, den­
tal müdahaleler ya da ağır travma sonrası masif kanama­
lar görülür. Bu kategori içerisinde, önemli bir kalıtsal ko­
agülasyon hastalığı grubu olan hemofililer yer alır.
Kusurların kombinasyonu sonucu meydana gelen kana­
malar da nadir değildir. Hem trombositopeni hem de ko­
agülasyon faktörü eksikliklerinin kanamada rol oynadı­
ğı DİK'da ve hem trombosit fonksiyonlarının hem de
(daha az oranla) koagülasyon faktörü fonksiyonlarının
bozuk olduğu von Willebrand hastalığında meydana ge­
len durum budur.
Bu genel bilgilerden sonra, şimdi spesifik kanama
hastalıklarına geçebiliriz.
DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER
KO AG Ü LASYO N
Dissemine (yaygın) intravasküler koagülasyon (DİK) çok
çeşitli hastalıkların komplikasyonu olarak meydana gelebi­
lir. DİK, koagiilasyonun sistemik aktivasyonundan kaynak­
lanır ve tüm mikrodolaşım boyunca trombüs oluşumlarına
yol açar. Sonuç olarak, trombositler ve koagülasyon faktörle­
ri tüketilir ve fibrinoliz aktive olur. Böylece DİK, ya mik-
rotrombüsler nedeniyle doku hipoksisi ve mikroinfarkt-
lara, ya da fibrinolizin patolojik aktivasyonu ve hemos-
taz için gerekli elemanların eksikliği nedeniyle kanama
hastalığına (yani tüketim koagülopatisine) yol açar. Bu
antite tüm doğumsal koagülasyon bozukluklarından da­
ha sık bir kanama nedeni olarak karşımıza çıkar.
PA TO G EN EZ
DİK ile ilişkili spesifik hastalıklardan bahsetmeden önce, int­
ravasküler pıhtılaşmanın gelişimindeki patojenik mekaniz-

maları kısaca özetleyelim . Bu noktada, norm al kan pıhtılaş­
ması konusuna (Bölüm 3) dönm ek yararlı olacaktır. Pıhtı­
laşmanın, doku fa k tö rü (doku trom boplastini) salınımı ile
tetiklenen ekstrinsek yolak ile, ya da fa k tö r X ll’ nin yüzey
teması, kollajen ya da diğer negatif yüklü m addeler tarafın­
dan aktivasyonun söz konusu olduğu intrinsek yolak ile
başladığını hatırlayalım. H e r iki yolak da tro m b in oluşum u­
na yol açar. Pıhtılaşma norm alde, aktive olmuş olan pıhtılaş­
ma fa ktö rle rin in m akrofajlar ve karaciğer tarafından hızla
tem izlenmesi, endojen antikoagülanlar (ör. protein C) ve
fib rin o liz aktivasyonu sayesinde sınırlanır.
D İK genellikle, ya (1 ) doku fa ktö rü veya trom bo plastik
m addelerin dolaşıma salınması tarafından, ya da ( 2 ) yaygın
endotel hücre hasarı nedeniyle te tikle n ir (Resim 1 1 -2 8 ).
T rom boplastik m addeler dolaşıma çeşitli kaynaklardan salı-
nabilirler. Ö rneğin, o b ste trik kom plikasyonlarda plasenta
ya da özellikle akut prom yelositik lösemi ve adenokarsi-
n o m la rg ib i bazı kanser hücreleri kaynaklık edebilir. Kanser
hücreleri koagülasyonu, başka yollarla da başlatabilir; ö rn e­
ğin, p ro te o litik enzim ler salgılayarak ya da doku faktörü
eksprese ederek. G ram -negatif ve gra m -po zitif sepsislerde
(önem li DİK nedenleri), endotoksinler ya da ekzotoksinler
m onositlerden doku faktörü salmımını uyarır. A ktive olan
m onositler, IL-2 ve tü m ö r nekrozu fa ktö rü de salgılarlar.
Bunların her ikisi de endotel hücreleri üzerinde doku fak­
tö rü ekspresyonunu sağlar ve aynı zamanda tro m b o m o d ü -
lin ekspresyonunu azaltır. T rom bo m od ülin, hatırlanacağı
üzere, b ir antikoagülan olan protein C ’yi aktive eder (Bö­
lüm 3). Bütün bu olayların toplam sonucu tro m b in üre tim i­
nin artışı ve koagülasyonu sınırlayan in h ib ito r yolakların et­
kisini kaybetmesidir.
A ğ ır endotel hücre hasarı, doku fa ktö rü salınımı ve su-
bendotelyal kollajenin ve von W ille b ra n d fa ktö rü n ü n
(v W F ) açığa çıkması nedeniyle D İK ’ a yol açar. Ancak endo­
tel hasarının minimal form ları bile, endotel hücre yüzeyle­
rinde doku fa ktö rü ekspresyonunun artışını uyararak pro-
koagülan aktiviteyi serbest bırakır. A ntijen -antiko r kom p­
Resim 11-28 Dissemine intravasküler koagülasyonun patofizyolojisi.
Dissemine İntravasküler Koagülasyon
lekslerinin b irikim i (ör. sistemik lupus eritem atozus), aşırı
sıcaklık dereceleri (ör. sıcak çarpması ya da yanıklardan
sonra) ya da enfeksiyonlar (ör. m eningokoklar ya da riket-
siya) yaygın endotel hasarına yol açabilir. Bölüm 3 ’te de an­
latıldığı gibi, endotel hasarı endotoksem inin önemli b ir so­
nucudur ve D İK ’ un, gram -negatif sepsisin sık görülen bir
kom plikasyonu olması şaşırtıcı değildir.
DİK ile ilişkili hastalıklar Tablo 1 1 -1 2 ’ de listelenmiştir.
Bunlar arasında, sepsis, o b ste trik kom plikasyonlar, maligni-
te ve ağır travm a (özellikle beyin travması) DİK ile en sık
ilişkili olanlardır. Bu klinik durum larda, süreci başlatan olay­
lar m ultipl ve sıklıkla b irb irle ri ile ilişkilidir. Ö rneğin, obstet­
rik durum larda, plasenta, fetus kalıntısı ya da am nionik sıvı
kaynaklı olan doku faktörü dolaşıma girer. Bununla birlikte,
şok, hipoksi ve asidoz beraberinde genellikle vardır ve yay­
gın endotelyal hasara yol açabilir. Beyin travması, yağ ve
fosfolipidlerin salınmasına neden olur. Bunlar da temas fak­
tö rle ri olarak ro l oynayarak koagülasyon kaskadının in trin­
sek kolunu aktive ederler.
Patojenik mekanizma ne olursa olsun, D İK ’ un iki sonu­
cu vardır. Birincisi, m ikrodolaşıs ı içerisinde yaygın fib­
rin b irikim i vardır. Bununla ilişkili olarak orta ya çıkan tı-
kanıklıklardaha şiddetli durum larda ya da daha hassas o r­
ganlarda iskemiye ve e ritro s itle r fib rin tro m b ü sle r tarafın­
dan daraltılmış damarlardan geçeklerken travm aya uğra­
dıklarından hem olize (m ikro an jiy@ p atik fîaemolitik
anem i) neden olur. İkincisi, tro m b o sitle r ve pıhtılaşma fak­
tö rle ri azaldığından ve plazminojen aktiva törle ri salındığın-
dan kanam a d iyatezi meydana gelir. Plazmin sadece fib­
rini (fib rin o liz) değil, fa k tö r V ve V lll’ i de parçalar. Böylece,
bunların konsantrasyonlarını daha da azaltır. Buna ek ola­
rak, fib rin o liz fib rin yıkım ürünlerini ortaya çıkartır. Bunlar
tro m b o s it agragasyonunu inhibe ederler, an tirom b in etkile­
ri vard ır ve fibrin polim erizasyonunu bozarlar. Bütün bu et­
kiler hem ostatik yetm ezlikte ro l oynayan fa k tö rle rd ir (Re­
sim 1 1 -2 8 ).
 BÖLÜM 11 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Tablo 11-12 Dissemine intravasküler Koagülasyon ile İlişkili
Başlıca Bozukluklar
O b s te trik Kom plikasyonlar
Abruptio placentae
In utero m o rt fetalis
Septik abortus
Amnion sıvı embolisi
Toksemi
Enfeksiyonlar
Sepsis (gram-negatif ve gram-pozitif)
Meningokoksemi
Kayalık Dağlar Benekli Humması
Histoplazmosis
Aspergillozis
Malarya
N eoplaziler
Pankreas, prostat, akciğer ve mide karsinomları
A ku t promiyelositik lösemi
Geniş D o ku Hasarı
Travma
Yanıklar
Geniş cerrahi
Çeşitli
A ku t intravasküler hemoliz, yılan sokması, dev hemanjiyom, şok,
ısı çarpması, vaskülit, a o rt anevrizması, karaciğer hastalığı
Q M ORFOLOJİ
D İK ’te m ikro tro m b ü sle r en sık olarak böbre klerin, ad­
renal bezlerin, beynin ve kalbin a rte rio lle rin d e ve kapiller-
lerinde gözlenir; ancak bunlar her organda olabilirler. Sade­
ce endotel hücrelerinde hafif b ir şişmeye neden olabilecek­
leri gibi, değişken şiddette fokal glom e rü lo ne frite de yol
açabilirler. M ikrovasküler tıkanm alar nedeniyle renal ko r-
tekste küçük in fa rktla r oluşur. A ğır olgularda, iskemi tüm
korteksi harab eder ve bilateral renal ko rtika l nekroza yol
açar. Adrenal bezlerin tutulum u W a terh o u se-Frid erich ­
sen sendrom u ile sonuçlanır (Bölüm 19). M ikro in fa rktla r
beyinde de sık görülür. Bunlar genellikle m ikro skopik ya da
m akroskopik kanama odakları ile çevrelenmiştir. Ayrıca,
garip n ö ro lo jik belirtilere neden olabilirler. Kalpte ve ante­
rio r hipofizde de benzer değişiklikler görülür. DİK She­
ehan po stpartu m hipofiz n e k ro zu gelişiminde de rol
oynayabilir (Bölüm 19). Eklampsi (gebelik toksemisi), pla­
senta, karaciğer, böbrekler, beyin ve hipofizde trom bü sle r
ile ilişkili hiperkoagülasyon d u ru m u d u r (Bölüm 18). DİK
nedenli kanamaya eğilim infarktus odakları çevresinde bek­
lenenden daha geniş kanamalara neden olm akla kalmaz;
deride, vücut kavitelerinin serozal yüzeylerinde, epikardda,
endokardda, akciğerlerde ve ü rin e r tra ktın mukozal yüze­
yinde diffüz peteşi ve ekim ozlara da yol açar.
K lin ik S eyir
Tahmin edilebileceği gibi, pıhtılaşma ve kanama eğilim­
leri arasındaki dengeye bağlı olarak olası klinik sonuçlar
çok çeşitlidir. Genelde, akut DİK'da (ör. obstetrik kompli­
kasyonlar ile ilişkili olan) kanama diyatezi daha baskınken,
kronik DİK (ör. kanser ile ilişkili olan) daha çok tromboza
bağlı bulgu ve belirtiler ile kendini gösterir. Anormal pıhtı­
laşma genellikle mikrodolaşımda sınırlıdır, ancak bazen
büyük damarla da tutulabilir. Belirtiler minimal olabile­
ceği gibi, şok, akut böbrek yetmezliği, dispne, siyanoz,
konvülsyonlar ve koma gelişebilir. Uzamış ve şiddetli
postpartum kanamalarda ya da deride peteşi ve ekimoz-
larm varlığı durumunda DİK olasılığı mutlaka akla geti­
rilmelidir. Sedece bu belirtiler ile kendini gösterebilece­
ği gibi, üriner ya da gastrointestinal kanal içerisine şid­
detli kanama da olabilir. Laboratuvar incelemelerinde,
trombositopeni ve PT, PTT uzaması saptanır (trombositle-
rin, pıhtılaşma faktörlerinin ve fibrinojenin tükenmesi
nedeniyle). Plazmada fibrin yıkım ürünleri artar.
Prognoz, altta yatan hastalığın özelliklerine ve intra­
vasküler pıhtılaşma ve fibrinolizin şiddetine göre deği­
şir. Akut DİK ölümcül olabilir ve heparin gibi antikoagü-
lanlar ile ya da taze donmuş plazma içeriğindeki koagü-
lanlar ile agresif bir şekilde tedavi edilmelidir. Kronik
DİK ise, bazen beklenmedik bir şekilde laboratuvar in­
celemelerinde farkedilir. Her iki durumda da kesin teda­
vi altta yatan nedene yönelik olmalıdır.
TROMBOSİTOPENİ
izole trombositopenide kanamaya eğilim vardır, ancak ko­
agülasyon testleri normaldir. Genelde, 150,000 trombo-
sit/pL'den daha düşük trombosit seviyeleri trombosito­
peni olarak kabul edilir. Trombosit sayısı sadece 20,000-
50,000 trombosit/pL seviyesine indiğinde posttravmatik
kanama riski artar. Spontan kanamalar ise trombosit se­
viyesi 20,000 trombosit/pL'nin altına indiğinde ortaya
çıkar. Çoğu kanama, küçük ve yüzeye] kan damarların­
dan olur, ve bunlar deride, gastrointestinal ve üriner sis­
temlerin muköz membranlarmda ve diğer bölgelerde
peteşi ya da geniş ekimozlara yol açarlar. Santral sinir
sistemine daha geniş kanamalar, trombosit seviyesi be­
lirgin şekilde azaldığında büyük tehlike oluşturur.
Başlıca trombositopeni nedenleri Tablo 11-13'te liste-
lenmiştir. Klinik olarak önem taşıyan trombositopeniler,
trombosit üretiminin azaldığı ya da trombosit harabiyeti-
nin arttığı hastalıklarda görülür. Eğer neden trombosit
harabiyetinin hızlanması ise kemik iliğinde genellikle me-
gakaryositlerde kompansatuar bir artış olur. Bu nedenle,
kemik iliği incelemesi, iki ana trombositopeni kategorisi
arasında ayrımda yararlıdır. Trombositopeni, AIDS’te görü­
len hematolojik durumlar arasında en sık rastlanılanlardandır.
HIV enfeksiyonunu erken bir döneminde meydana gelir
ve temelde multifaktöryeldir. Nedenler arasında, immun
kompleks aracılı trombosit yıkımı, antitrombosit otoanti-
korlar ve megakaryosit gelişimi ve hayatta kalımında HIV
aracılı baskılanma sayılabilir.
İmmun Trombositopenik Purpura
İmmun trombositopenik purpuranm (İTP) iki klinik alt-
tipi vardır. Nispeten daha sık rastlanan kronik İTP, genel­
likle 20-40 yaşlar arası kadınlarda görülür. Akut İTP ise,
kendiliğinden iyileşen bir hastalıktır ve en sık. olarak vi­
ral enfeksiyonlardan sonra çocuklarda görülür.
Kronik İTP olgularının kabaca %80'inde trombosit memb-
ran glikoproteinleri Ilb/IIIa ya da Ib/IX komplekslerine kar­
şı antikorlar saptanabilir. Dalak, önemli bir antitrombosit

Tablo 11-13 Trombositopeni Nedenleri
T ro m bo sit Yapımında Azalma
Genel Kemik iliği Disfonksiyonu
Aplastik anemi: kongenital ve edinsel
Kemik iliği infiltrasyonu: lösemi, dissemine kanser
T rom bosit işlevinin Selektif Bozukluğu
İlaca bağlı: alkol, tiazidler, sitotoksik ilaçlar
Enfeksiyonlar: kızamık, HIV enfeksiyonu
inefektif Megakaryopoez
Megaloblastik anemia
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri
Azalmış T ro m bo sit Sağkalımı
im m ünolojik Yıkım
O toimm ün: immün trom bositopenik purpura, sistemic lupus
eritematozus
Izooimmün: post-transfüzyon ve neonatal
ilaçlara bağlı: Kinidin, heparin, sulfa bileşikleri
Enfeksiyonlar: Enfeksiyöz mononükleoz, HIV enfeksiyonu, sito-
megalovirus enfeksiyonu
N on-im m ünolojik Yıkım
Dissemine intravasküler koagülasyon
Trom botik trom bositopenik purpura
Dev hemanjiyomlar
Mikroanjiyopatik hem olitik anemiler
Sekestrasyon
Hipersplenizm
Dilüsyona bağlı
Multipl transfüzyon (ör. masik kan kaybı nedeniyle)
H IV , h u m a n im m u n o d e fic ie n c y v iru s .
antikoru üretim yeri ve IgG kaplı trombositlerin yok edil­
diği başlıca bölgedir. Splenomegali, komplikasyonsuz
kronik ITP'nin bir özelliği olmasa da, dalağın trombosit­
lerin zamanından önce yok edilmesindeki önemi sple-
nektominin yararlılığı sayesinde anlaşılmıştır. Trombosit
sayısının mormale dönmesini sağlayan splenektomi,
hastaların üçte ikisinden fazlasında tam remisyon sağlar.
Kemik iliğinde megakaryosit sayısı genellikle artmıştır.
Bu bulgu, tüm hızlı trombosit harabiyeti nedenli trombo­
sitopeni tiplerinde görülen bir bulgudur.
Kronik İTP sinsi başlangıçlıdır. Sık görülen bulgular
arasında peteşiler, kolay morarma, epistaksis, diş eti ka­
naması ve minör travmalar sonrası kanamalar sayılabilir.
Neyse ki, daha ciddi intraserebral ve subaraknoidal ka­
namalar sık değildir. Tam, klinik özellikler, trombosito­
peni varlığı, kemik iliği incelemesi ve sekonder İTP'nin
dışlanması ile konur. Antitrombosit antikorlar için güve­
nilir bir klinik test yoktur.
Heparin Nedenli Trombositopeni
Bu özel ilaç nedenli trombositopeni tipi (Bölüm 3'te da­
ha ayrıntılı olarak anlatıldı), klinik öneme sahip oldu­
ğundan burada da kısaca bahsedilmeyi hak ediyor. Fran-
siyone edilmemiş heparin tedavisinden bir iki hafta son­
ra hastaların %3-5'inde orta derecede-şiddetli trombosi-
Trombositopeni 453
topeni gelişir. Buna, trombosit membramndaki trombo­
sit faktörü 4'e heparine bağımlı olarak bağlanan IgG an­
tikorları neden olur. Sonuçta meydana gelen trombosit
aktivasyonu, trombosit agregasyonunu başlatır. Böylece
heparin, tedavisi için kullanıldığı sorunu, yani trombozu
hızlandırır. Belirgin trombositopeni olmasına rağmen,
hem venöz hem de arteriyel trombozlar meydana gelir ve
bu durum ciddi morbidite (ör. kol-bacak kaybı) ve morta-
lite sebebidir. Heparin tedavisinin kesilmesi, trombosit
aktivasyonu ve tüketimi döngüsünü kırar. Düşük mole-
küler ağırlıklı heparin tiplerinin kullanılması bu komp­
likasyonun gerçekleşme riskini düşürür.
Trom botik Mikroanjiyopatiler: Trom botik
Trombositopenik Purpura ve Hemolitik
Üremik Sendrom
Trombotik mikroanjiyopati terimi, trombotik trombosito­
penik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendromun
(HUS) içinde bulunduğu klinik sendromları kapsar. Da­
ha önce de tanımlandığı gibi, TTP, ateş, trombositopeni,
mikroanjiyopatik hemolitik anemi, geçici nörolojik so­
runlar ve böbrek yetmezliği beşlisi ile karakterizedir.
HUS'ta da mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve trombo­
sitopeni vardır, ancak nörolojik semptomların yokluğu,
akut böbrek yetmezliğinin baskın klinik özellik olması
ve daha çok çocuklarda görülmesi sayesinde TTP'den ay­
rılır (Bölüm 13). TPP'si olan çoğu yetişkin hastada beş
kriterin biri ya da birden fazlasının görülmemesi ve
HUS'lu bazı hastalarda ateş ve nörolojik fonksiyon bo­
zukluklarının olması nedeniyle, klinikte iki hastalık ara­
sındaki ayrım zordur. Her iki hastalıkta da temel özellik,
mikro dolaşımda yaygın olarak trombositlerden zengin trom-
biisleriıı oluşumudur. Trombositlerin tüketilmesi trombo-
sitopeniye, trombositlerden zengin trombüslerin kan da­
marlarını daraltması da mikroanjiyopatik hemolitik ane­
miye neden olur.
PATO G ENEZ
T T P ’nin patogenezi yıllar boyunca b ir bilmece olarak kal­
mıştır. Hemen hemen her zaman ölümcül seyreden bu has­
talık plazma değişimi tedavisi (erken 1970’ lerden itibaren
itibaren) sayesinde, hastaların % 8 0’ inden fazlasında başa­
rıyla tedavi edilebilen bir hastalığa dönüşmüştür. Çoğu TTP
olgusunda altta yatan neden a rtık açıklanabilmektedir.
Sem ptom atik h astalard a , m etallo pro teaz ADAMTS
13 eksikliği vardır. Bu enzim , çok yüksek m oleküler
ağırlıklı von W illebra nd fa k tö rü (vW F ) m ultim erlerini par­
çalar. AD AM TS 13 eksikliği anorm al derecede büyük bo­
yutlu vW F m ultim erlerinin plazmada birikm esine yol açar.
Bazı durum larda, bu dev vW F m ultim erle ri dolaşım boyun­
ca tro m b o sit m ikroagregatlarının oluşumuna neden olur.
Başka b ir nedenle meydana gelen endotel hücre hasarı m ik-
roagregat oluşumunu daha da hızlandırır ve klinik olarak
aşikar T T P ’yi başlatır ya da destekler.
A D AM TS 13 eksikliği kalıtsal ya da edinsel olabilir. Edin­
sel eksikliğe yol açan olay, oto antiko rların m etalloproteaza
bağlanarak onu inhibe etmesidir. Açıklanamayan trom bo si-
topenisi ve m ikroanjiyopatik h e m olitik anemisi olan her
hastada TTP mutlaka değerlendirilm elidir. Tanıda herhangi
b ir gecikme ölümcül olabilir.
454 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
T T P ’ye klinik olarak benzer olsa da, H U S’un patogene-
zi farklıdır. Çocuklardaki ve yaşlılardaki b irço k olgu £. co/i
suşu 0 1 5 7 :H 7 ’ nin neden olduğu enfeksiyöz gastroenterit
tarafından tetiklenir. Bu organizm a, endotel hücrelerine ha­
sar veren Shiga benzeri toksin salgılar. Bu toksin tro m b o sit
aktivasyonunu ve agregasyonunu başlatır. Etkilenen kişiler­
de genellikle kanlı ishal ve bunu izleyen birkaç gün içerisin­
de akut b ö b re k yetm ezliği ve m ikroanjiyopatik anemi g ö rü­
lür. Destek tedavi ve plazma değişimi ile iyileşme m üm kün­
dür, ancak geri dönüşsüz b ö b re k hasarı ve ölüm ağır olgu­
larda meydana gelebilir. HUS olgularının % 10’ unda neden,
fa k tö r H, fa k tö r I ya da C D 4 6 eksikliğine yol açan kalıtsal
m utasyonlar ya da oto antiko rlard ır. Faktör H, fa k tö r I ve
C D 46 a lte rna tif kom pleman kaskadının negatif düzenleyici­
leridir. Bu fa ktö rle rin eksikliği, m in ö r endotel hasarından
sonra kontrolsüz kom pleman aktivasyonuna yol açar ve bu
du rum tro m b o z ile sonuçlanır. HUS, endotel hücrelerine
hasar veren başka m aruziyetlerde (ör, çeşitli ilaçlar ya da
radyasyon) de meydana gelebilir. Bu HUS tiplerin i tetikle-
yen nedenler daha çok k ro n ik ya da hayati tehlike oluştu­
ran d u rum la r olduğundan prognoz daha değişkendir.
DİK ve trombotik mikroanjiyopatiler, mikrovasküler
tıkanıklıklar ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi gibi
ortak özellikler gösterse de, bunlar patojenik olarak bir­
birlerinden farklıdır. DİK'ten farklı olarak, TTP ve
HUS'da koagülasyon kaskadının aktivasyonu primer
öneme sahip değildir. Bu nedenle, koagülasyon ile ilgili
laboratuvar testleri (PT ve PTT gibi) genellikle normal
sonuç verirler.
KOAGÜLASYON HASTALIKLARI
Koagülasyon hastalıkları pıhtılaşma faktörlerinin do­
ğumsal ya da edinsel eksikliklerinden kaynaklanır. Da­
ha sık görülen edinsel eksikliklerde aynı anda birkaç faktör
birden etkilenmiştir. Bölüm 7'de de bahsedildiği üzere,
K vitamini protrombinin ve pıhtılaşma faktörleri VII, IX,
ve X'un sentzi için gereklidir. Bu nedenle K vitamini ek­
sikliği ağır koagülasyon kusurlarına yola açar. Karaciğer
Faktör VIII
X Xa
V. T zinciri
Dolaşımda
vWF - Faktör
VIII birlikteliği
Subendotelyal vWF
Resim 11-29 Faktör V lll-von W illebrand faktörü (vW F) kompleksinin yapısı ve fonksiyonu. vW F normal kan damarlarının subendotel­
yal matriksinde de bulunur. Faktör VIII koagülasyon kaskadında Faktör IX yoluyla (gösterilmemiştir) faktör X ’u aktive eder. vW F trom -
bositlerin, glikoprotein Ib (Gplb) trom bosit reseptörü yoluyla subendotelyal kollajene bağlanmasını sağlar.
çeşitli koagülasyon faktörlerini sentezler ve aktive hal­
deki birçok koagülasyon faktörünü dolaşımdan temiz­
ler. Bu nedenle, hepatik parenkimal hastalıklar kompleks
kanama diyatezlerinin sık rastlanan nedenlerindendir. Da­
ha önce de anlatıldığı gibi, DİK da birbirine eşlik eden
multipl faktör eksikliklerine neden olabilir. Nadiren,
otoantikorlar da tek faktör ile sınırlı edinsel eksikliklere
yol açabilir.
Her bir koagülasyon faktörünün kalıtsal eksikliği ta­
nımlanmıştır. Çoğu eksiklik otozomal resesif geçişli iken,
hemofili a (faktör VIII eksikliği) ve hemofili B (Christmas
hastalığı, faktör IX eksikliği) X'e bağlı geçişlidir. Kalıtsal
eksiklikler arasında sadece von Willebrand hastalığı, he­
mofili A ve hemofili B burada bahsedilecek kadar sık
rastlanan hastalıklardır.
Faktör Vlll-von Willebrand Faktörü
Kompleksi Eksiklikleri
Hemofili A ve von Willebrand hastalığı, faktör Vlll-von
Willebrand kompleksinietkileyen kalitatif ya da kantita-
tif defektlerden kaynaklanan hastalıklardır. Bu hastalık­
ların anlaşılabilmesi için, bu İlci proteinin yapısından ve
fonksiyonlarından bahsetmek yararlı olacaktır (Resim
11-29).
Daha önce de tanımlandığı gibi, faktör VIII, faktör IX
için gerekli bir lcofaktördür. Faktör IX, intrinsek koagü­
lasyon yolağında faktör X'u aktive eder. Dolaşımdaki fak­
tör VIII, 20 MDa ağırlığında multimerler şeklinde olan
vWF'e kovalent olmayan bağlarla bağlanır. Bu iki protein
farklı genler tarafından kodlanır ve farklı hücreler tarafın­
dan sentezlenir. Endotel hücreleri plazma vWF'nün ana
kaynağı iken, faktör VITin büyük bir bölümü karaciğerde
sentezlenir. vWF plazmada (faktör VIII ile bağlantı halin­
de), trombosit granüllerinde, endotel hücrelerindeki We-
ibel-Palade cisimcikleri adı verilen sitoplazmik veziküller-
de ve subendotelde kollajene bağlı olarak bulunur.
Endotel hücreleri travma ya da başka hasarlar sonucu
yerlerinden koptuğunda, subendotelyal vWF açıkta kalır
ve trombositlere bağlanır. Bu bağlanma, büyük ölçüde
glikoprotein Ib ve daha az oranda glikoprotein Ilb/IIIa
Pıhtılaşma
Aktive, agrege
trombositler
i Trombosit
Fibrinojen
Gplb
Gpllb/llla
Trombosit
Endotel kusuru

üzerinden gerçekleşir (Resim 11-29). vWF'iin en önemli
fonksiyonu hasarlı kan daman duvarına trombosit adezyo-
nunu sağlamaktır. Bu, hemostatik tıkaç oluşumunda çok
önemli bir erken aşamadır, von Willebrand hastalığında­
ki kanama eğiliminin nedeninin yetersiz trombosit
adezyonu olduğu düşünülmektedir. Trombosit adezyo-
nundaki rolünün yanı sıra vWF faktör VIII stabilize eder.
Bu nedenle, vWF eksikliğinde sekonder olarak faktör VI-
II eksikliği de görülür.
von Willebrand hastalığının çeşitli formlarının tanısı,
vWF'nün miktarının, boyutlarının ve fonksiyonlarının
ölçümü ile konur. vWF fonksiyonu ristosetin trombosit
aktivasyon testi ile değerlendirilir. Ristosetin, bir şekilde
vWF'nün trombosit membran glikoproteini Ib'ye biva­
lent bağlanmasını "aktive" ederek trombositler arası
"köprüler"in oluşumunu sağlar. Böylece trombositlerin
topaklaşmasma (aglütinasyon) neden olur. Bu olay ko­
layca test edilebilir. Ristesetine bağımlı trombosit agliiti-
nasyonu yararlı bir biyolojik test olarak kullanılır.
Bu ön bilgilerden sonra şimdi faktör VIII-vWF komp­
leksinin eksikliğinden kaynaklanan hastalıklara geçebi­
liriz.
von Willebrand Hastalığı
von Willebrand hastalığı otozomal dominant geçişli bir
hastalıktır. Miiköz membranlardan syontan kanamalar,
yaralardan aşın kanamalar ve menoraji ile kendini gösterir.
Tanısı ileri aşama testler gerektirdiğinden ve klinik so­
nuçları genellikle oldukça hafif olduğundan, çoğu za­
man tanınamaz. Aslında bu hastalık şaşırtıcı şekilde,
özellikle Avrupa kökenli kişiler arasında oldukça yay­
gındır. Birleşik Devletler'de yaşayan kişilerin yaklaşık
%1'inde von Willebrand hastalığı olduğu tahmin edilmekte­
dir. Bu durum, bu hastalığı en sık rastlanan kalıtsal kanama
hastalığı haline getirmektedir.
von Willebrand hastalığı olan kişilerde trombosit
fonksiyonları ve koagülasyon kusurludur, ancak çoğu ol­
guda klinik sonuçlar sadece trombosit kusurlarından
kaynaklanır. Nadir istisnalar olan homozigot von Wil­
lebrand hastalıklı kişilerde ise eşlik eden faktör VIII ek­
sikliği hemofiliye (daha sonra bahsedilecek) benzer
özellikler oluşturacak kadar şiddetlidir.
von Willebrand hastalığının klasik ve en sık görülen var­
yantı (tip I), dolaşımdaki vWF miktarının düşük olduğu, oto­
zomal dominant bir hastalıktır. Faktör VIII seviyesinde de
ölçülebilir ancak klinik olarak önemsiz bir düşüklük
vardır. Bu hastalığın daha az görülen diğer varyantları
hem kalitatif hem de kantitatif vWF defektleri içerirler.
Tip II, yüksek moleküler ağırlıklı vWF multimerlerinde
selekti/ bir kayıp ile karakterize olan çeşitli alttipler ayrılır.
Bu büyük multimerleren aktif formu olduğundan,
vWF'nde fonksiyonel bir eksiklik vardır. Tip IIA'da,
yüksek moleküler ağırlıklı multimerler hiç üretilmezler,
bu nedenle gerçek bir eksiklik ortaya çıkar. Tip IIB'de
ise anormal "hiperfonksiyonel" yüksek moleküler ağır­
lıklı multimerler üretilir, ancak dolaşımdan hızla temiz­
lenirler. Bunlar spontan trombosit agregasyonuna
(TTP'da görülen çok yüksek moleküler ağırlıklı multi-
mer agregatlarmı hatırlatan bir durum) neden olur. Ger­
çekten de, tip IIB von Willebrand hastalığı olan kişiler­
Koagülasyon Hastalıkları 455
de, büyük olasılıkla trombosit tüketimine sekonder hafif
dereceli bir kronik trombositopeni görülür.
Hemofili A-Faktör VIII Eksikliği
Hemofili A, en sık görülen kalıtsal ciddi kanama nedenidir.
X'e bağlı resesif geçişli olan bu hastalıkta faktör VIII ak-
tivitesi düşüktür. Primer olarak erkeklerde görülür. Na­
diren, heterozigot kızlarda şiddetli kanamalar görülebi­
lir. Bunun nedeninin normal faktör VIII geni taşıyan X
kromozomunun seçici inaktivasyonu olduğu (sakıncalı
lyonizasyon) düşünülmektedir. Olguların yaklaşık %30'u
yeni nıutasyonlar nedeniyle meydana gelir. Geri kalanında
ise aile hikayesi vardır. Şiddetli hemofili A, belirgin fak­
tör VIII eksikliği (aktivite seviyesi normalin %1'inden
daha düşüktür) olan kişilerde görülür, daha hafif eksik­
likler ise, travma gibi diğer predispozan koşullar ortaya
çıktığında kendini belli eder. Faktör VIII eksikliğinin çe­
şitli derecelerde görülmesi, hastalığa neden olan birçok
farklı mutasyonun varlığı ile açıklanmaktadır. Talasemi-
lerde olduğu gibi, çeşitli genetik lezyon tipleri (ör. deles-
yonlar, inversiyonlar, splice junction mutasyonları) sap­
tanmıştır. Hastaların yaklaşık %10'unda, faktör VIII
konsantrasyonu normal bulunur, ancak koagülan aktivi­
te düşüktür. Bunun nedeni, faktör VIII'de fonksiyon
kaybına yol açan mutasyondur.
Semptomatik olgularda kolay morarma ve travma ya da
cerrahi prosedürler sonrası masif kanama dikkati çeker.
Bunlara ek olarak, normalde mekanik strese açık bölge­
lerde, özellikle de eklemlerde, "spontan" kanamalara da
sık olarak rastlanır. Eklemlerde tekrarlayan kanamalar
(lıemartrozlar) sakatlayıcı olabilen progresif deformitele-
re yol açabilir. Karakteristik olarak peteşilere rastlan­
maz. Hemofili A tanısı faktör VlII'e spesifik incelemeler
ile konur. Hemofili A olan hastalarda, tipik olarak, uza­
mış PTT hastanın plazması normal plazma ile karıştırıl­
dığında normale döner. Spesifik faktör incelemesi ile
faktör VIII eksikliği doğrulanır. Ağır hemofili A'lı hasta­
ların yaklaşık %15'ide replasman tedavisi sonucu, faktör
VlII'e karşı nötralizan antikorlar gelişir. Bunun olası ne­
deni, faktör VlII'in immun sistem tarafından "yabancı"
olarak kabul edilmesidir. Bu kişilerde plazma karıştırma
incelemelerinde PTT normale döndürülemez.
Hemofili A faktör VIII infüzyonları ile tedavi edilir.
Geçmişte, faktör VIII insan plazmasından elde ediliyor­
du ve viral hastalık bulaştırma riski taşıyordu. Bölüm
4'te bahsedildiği üzere, 1985'ten önce faktör VIII alan
binlerce hemofili hastasına HIV bulaşmıştır. Bunların
büyük bir bölümü seropozitif olup, AİDS geliştirmiştir.
Rekombinant faktör VlII'in ve son derece saf faktör VI-
II konsantrelerinin yaygın olarak kullanılması sayesinde
faktör VIII replasman tedavisinin enfeksiyon bulaştırma
riski ortadan kaldırılmıştır.
Hemofli B-Faktör IX Eksikliği
X'e bağlı geçişli bir hastalık olan ağır faktör IX eksikliği
klinik olarak hemofili A'dan ayırd edilemez, ancak on­
dan çok daha az görülür. PTT uzamıştır. Tanı, faktör IX
için spesidik olan testler ile konur. Rekombinant faktör
IX infüzyonu ile tedavi edilir.
456 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Q Ö ZET
Kanama Hastalıkları
D issem in e İn tra v a s k ü le r K oagülasyon
• Koagülasyonun sistem ik olarak aktive olduğu bu send-
rom da koagülasyon fa k tö rle ri ve tro m b o s itle r tüketilir.
• Kanama ya da vasküler tıkanıklıklar ve doku hipoksisi ya
da her ikisi birden görülebilir.
• Sık rastlanan te tik ç ile r sepsis, m ajör travm a, bazı kanser­
ler, o b s te trik kom plikasyonlardır.
İm m un T ro m b o sito p e n ik P u rp u ra
• T ro m b o sit antijenlerine karşı o to a n tik o rla r nedeniyle o r­
taya çıkar.
• İlaçlar, enfeksiyonlar ya da lenfom alar ile te tik le n e b ilir ya
da idiyopatik olabilir.
T ro m b o tik T ro m b o sito p e n ik P u rp u ra ve
H e m o litik Ü re m ik Sendrom
• H e r ikisi de, tro m b o sito p e n i, m ikroanjiyopatik h e m olitik
anemi ve bö bre k yetm ezliği ile kendini gösterir. Ateş ve
SSS tu tu lu m u TTP için daha tip ik tir.
• TTP: Ç o k yüksek m olekü ler ağırlıklı von W illebrand fak­
tö rü (vW F) m u ltim e rle rin i parçalayan b ir plazma metal-
DALAK VE TİMUSU ETKİLEYEN HASTALIKLAR
SPLENOMEGALİ
Çok çeşitli sistemik hastalıklarda sık olarak dalak tutu­
lumu görülür, hemen hemen her zaman dalakta büyü­
me (splenomegali) olur. Bu değişiklik nedeniyle benzer
bulgu ve belirtiler ortaya çıkar. Dalak büyümesinin de­
ğerlendirilmesi, spesifik hastalıklar nedeniyle meydana
gelen splenomegalilerin limitlerinin bilinmesi sayesinde
yarar sağlar. Pelvis kadar büyümüş bir dalağı B 1 2 vitami­
ni eksikliğine bağlamak ya da splenomegali olmadan
KML tanısı koymak hata olur. Aşağıdaki listede, hasta­
lıklar neden oldukları splenomegali derecesine göre
gruplanmıştır:
A. M asif splenomegali (ağırlık 1000 gr'ın üzerinde)
• Myeloproliferatif hastalıklar (kronik myeloid (mye-
lojenik) lösemi, primer myelofibroz)
• Kronik lenfositik lösemi, hairy cell lösemi
• Lenfomalar
• Sıtma
• Gaucher hastalığı
• Primer dalak tümörleri (nadir)
B. Orta derecede splenomegaly (ağırlık 500-1000 gr
arasında)
• Kronik konjestif splenomegali (portal hipertansi­
yon ya da splenik ven tıkanması)
• Akut lösemiler (değişken)
• Herediter sferositoz
• Talasemi majör
• Otoimmun hemolitik anemi
loproteazı olan A D AM TS 13’ün edinsel ya da kalıtsal ek­
sikliği sonucu meydana gelir. A D AM TS 13 eksikliği, tro m -
bositleri aktive eden anormal şekilde büyük vW F m ulti-
m erlerine yol açar.
• Hemolitik üremik sendrom: Kompleman düzenleyici p ro ­
tein le rin eksikliği ya da E. coli suşu 0 1 5 7 :H 7 tarafından
üretilen Shigella benzeri toksin gibi endotel hücrelerine
zarar veren ajanlar nedeniyle meydana gelir.
von W ille b ra n d H astalığ ı
• T rom bo sitle rin subendotelyal kollajene adezyonunu sağ­
layan büyük b ir p ro te in olan vVVF’deki mutasyonlar ne­
deniyle ortaya çıkan otozom al dom inant b ir hastalıktır.
• T ip ik olarak, tro m b o sito p e n i ile ilişkili olan kanama has­
talıklarına benzeyen hafif ya da o rta dereceli bir kanama
hastalığına neden olur.
H em ofili
• H em o fli A: F aktör VIII mutasyonları sonucu meydana ge­
len X ’e bağlı geçişli b ir hastalıktır. Etkilenen erkeklerde,
tip ik olarak yumuşak dokular içerisine şiddetli kanamalar
ile kendini g ö ste rir ve PTT uzamıştır.
• Hem ofili B: koagülasyon fa ktö rü IX ’daki m utasyonlar ne­
deniyle ortaya çıkan X ’e bağlı geçişli bir hastalıktır. K linik
olarak hem ofili A ile aynı özellikleri taşır.
• Amiloidoz
• Niemann-Pick hastalığı
• Kronik splenitis (özellikle enfektif endokarditte)
• Tüberküloz, sarkoidoz, tifo
• Metastatik karsinom ya da sarkom
C. H afif splenomegaly (ağırlık 500 gr'dan az)
• Akut splenitis
• Akut splenik lconjesyon
• Enfeksiyöz mononükleoz
• Septisemi, sistemik lupus eritematozus ve intraab-
dominal enfeksiyonlar gibi çeşitli hastalıklar
Bu hastalıkların neden olduğu mikroskopik değişiklik­
ler bu bölümün ve diğer bölümlerin ilgili kısımlarında
anlatılmaktadır.
Kronik olarak büyümüş olan dalak sıklıkla bir ya da
birden fazla kan elemanını dolaşımdan uzaklaştırır. Bu­
nu sonucunda anemi, lökopeni ya da trombositopeni
meydana gelir. Buna hipersplenizm adı verilir. Bu du­
rum, daha önce listelenmiş olan birçok hastalıkta görü­
lebilir. Buna ek olarak, özellikle trombositler kırmızı
pulpada takılıp kalmaya eğilimlidir. Bu nedenle, spleno-
megalisi olan hastalarda trombositopeni, anemiden ya
da nötropeniden daha sık görülür.
TİMUS HASTALIKLARI
Çok iyi bilindiği üzere, timüs T hücre diferansiasyonun-
da çok önemli bir rol oynar. Bu nedenle, timusta lenfo-
malarm, özellikle de T hücre serisine ait lenfomalarm
(Bu bölümde daha önce anlatıldı) görülmesi şaşırtıcı de­

ğildir. Burada timusun en sık görülen (yine de nadir
olan) iki hastalığı üzerinde duracağız: timik hiperplazi
ve timoma.
Timus Hiperplazisi
Timus büyümesi genellikle medullada lenfoid follikülle-
rin ya da germinal merkezlerin varlığı ile karakterizedir.
Bu germinal merkezler, normalde timusta çok az mik­
tarda bulunan reaktif B hücreleri içerirler. Myastenia
gravisli hastaların çoğunda ve bazen de sistemik lupus
eritematozus ve romatoid artrit gibi diğer otoimmun
hastalıklarda timik folliküler hiperplazi görülür. Timus
ile myasthenia gravis arasındaki ilişki Bölüm 21'de anla­
tılmaktadır. Hastalığın erken döneminde hiperplastik ti­
musun çıkarılması genellikle yarar sağlar.
Timoma
Timomalar timik epitel hücrelerinin tümörleridir. Sitolo-
jik ve biyolojik kriterlere dayalı çeşitli timoma sınıflama
sistemleri oluşturulmuştur. Bunlardan basit ve klinik ola­
rak yararlı bir sınıflama aşağıdaki gibidir:
• Benign ya da enkapsüle timoma: sitolojik ve biyolojik
olarak benign
• Malign timoma
o Tip T. sitolojik olarak benign ancak infiltratif ve
lokal agresif
o Tip II (timik karsinom): sitolojik ve biyolojik olarak
malign
Ç j M O R FO LO Jİ
Tim om alar, m a kro skop ik olarak 15-20 cm çaplı, lobüle ya­
pıda, se rt kıvamlı, gri-beyaz ren kte kitlelerdir. Çoğu enkap­
süle görünüm dedir, ancak % 2 0 -2 5 ’inde kapsüle, p e ritim ik
duku ve yapılara invazyon görülür, m ikro sko p ik olarak tüm
tim om alar, epitelyal tü m ö r hücreleri ve nonneoplastik ti-
m ositlerden (im m a tü rT hücreleri) meydana gelir. Benign
tim om alarda, epitelyal hücreler norm alde medülladaki
hücrelere benzeyen iğsi ve uzamış hücrelerdir. Sonuç ola­
rak, bu tü m ö rle r bazen m edüller tim o m a olarak adlan­
dırılırlar. D iğer tü m ö rle rd e , daha şişman ve daha yuvarlak
ko rtika l tipte epitelyal hücreler de m evcuttur. Bu pattern
bazen m ikst tim o m a olarak adlandırılır. M edüller ve m ikst
p a tte rnle r tüm tim om aların % 6 0-7 0’ ini oluşturur.
Malign tim o m a tip I sitolojik olara k özelliksizdir, an­
cak lokal invazivdir. Tüm tim om aların % 2 0 -2 5 ’ini oluştu­
rur. Bu tü m ö rle r bazen (ve tahm in edilem ez şekilde) me­
tastaz yapabilirler. Değişken oranlarda epitelyal hücreler­
den ve re a k tif tim ositlerden meydana gelirler. Epitelyal hüc­
reler genellikle geniş sitoplazmalı, yuvarlak veziküler nükle-
uslu olup, norm al tim ik kortika l epitel hücrelerine benzer­
ler. Bazen iğsi epitelyal hücreler de bulunur. A y rım ı sağla­
yan en önem li ö ze llik tü m örü n ka p sü lü aşıp çevre
d o k u lara invazyon gösterm esidir.
Malign tim o m a tip II, belki de tim ik karsinomun bir
fo rm u olara k kabul edilmelidir. Bu tü m ö rle r tim om aların
Timus Hastalıkları
% 5’ini oluştururlar. M akroskopik olarak etsi görünüm lü ve
belirgin şekilde invaziv kitlelerdir. Sıklıkla akciğerlere ve
benzer bölgelere metastaz yaparlar. M ikro skopik olarak,
çoğu sku am ö z hücreli karsinom a benzer. Bir sonraki
en sık tip lenfoepitelyom a ben zeri karsinomdur. Bu
tü m ö r anaplastik kortika l tip epitelyal hücreler ile ço k sayı­
da tim ositin karışımından meydana gelir. Bu tip tü m ö rle r
Asya toplum larında daha sıktır ve bazen EBV genomu içe­
rirler.
K lin ik Ö z e llik le r
Nadir tümörler olan timomalar, herhangi bir yaşta görü­
lebilirler, ancak bu tümörlere en sık orta yaşlı erişkinler­
de rastlanır. Geniş bir seride, yaklaşık %30 oranında
asemptomatik oldukları, %30-40 oranında da öksürük,
nefes darlığı ve superior vena kava sendromu gibi bölge­
sel belirtiler verdikleri, geri kalanında da myastenia gra­
vis gibi sistemik hastalık olduğu saptanmıştır. Myaste­
nia gravisli kişilerin %15-20'sinde eşlik eden timoma
mevcuttur. Tümörün çıkarılması genellikle nöromüskü-
ler hastalığın düzelmesini sağlar. Timoma ile bağlantılı
olan digğer hastalıklar arasında hipogamaglobülinemi,
sistemik lupus eritematozus, saf eritrosit aplazisi ve ti­
mik kökenli olmayan kanserler sayılabilir.
KAYNAKLAR
ERİTROSİT HASTALIKLARI
An X, Mohandas N: Disorders of the red cell membrane. Br J Haema­
tol 141:367, 2008. [K ahtsal eritrosit m em bran e defektleri konusunda
m ükem m el bir derlem e.]
Brodsky RA: Advances in the diagnosis and treatment of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev 22:65, 2008. [P aroksism al nok-
türnal hem oglobinürinin tanısı ve tedavisindeki gelişm eler.]
Ganz T, Nemeth E: Iron sequestration and the anemia of inflammati­
on. Semin Hematol 46:387, 2009. [İnflam asyonun hepsidin üretimi
üzerin deki etkileriyle dem ir m etabolizm asını nasıl değiştirdiği konusun­
da bir güncellem e.]
Haidar K, Murphy SC, Milner DA, Taylor TE: Malaria: mechanisms of
erythrocytic infection and pathological correlates of severe disease.
Annu Rev Pathol 2:217,2007. [Sıtma parazitinin yaptığı eritrosit en fek­
siyonunda altta yatan m ekanizm alar ve serebral sıtm aya n eden olan
olaylar konusunda bir derlem e.]
Platt OS: Hydroxyurea for the treatment of sickle cell disease. N Engl
J Med 358:1362, 2008. [H idroksiürenin orak hücreli an em ideki yararlı
etkileri üzerine odaklan an bir derlem e.]
Young NS, Scheinberg P, Calado RT: Aplastic anemia. Curr Opin He­
matol 15:162, 2008. [A plastik an em ide immun sistem in rolüne güncel
bir bakış.]
BEYAZ HÜCRE HASTALIKLARI
Anderson KC, Carrasco RD: Pathogenesis of myeloma. Annu Rev Pat­
hol 6:249, 2011. [M ultipl m yelom un m oleküler patogenezinin anlaşılm a­
sın daki son gelişm eler ile ilgili bir derlem e.]
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG: Classification of lymphoid
neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery. Blood
112:4384, 2008. [Len foid n eoplazilerin en son W H O sınıflam asının
kayn ağı ve yararları konusunda bir derlem e.]
Lenz G, Staudt LM: Aggressive lymphomas. N Engl J Med 362:1417,
2010. [A gresif B hücreli lenfom alaın m olekü ler tem eli kon u su n da mü­
kem m el bir kısa derlem e.]
Marcucci G, Haferlach T, Dohner H: Molecular genetics of adult acute
myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin
Oncol 29:475, 2011. [AM L'nin m oleküler genetiğinin klin ikteki rolüne
güncel bir bakış.]
458 BÖLÜM 1 1 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler
Pui CH, Robison LL, Look AT: Acute lymphoblastic leukemia. Lancet
371:1030, 2008. [ALL'nin m olek ü ler patogenezi, tanısı ve tedavisi kon u ­
lu bir d erlem e.]
Schmitz R, Stanelle J, Hansmann ML, Kuppers R: Pathogenesis of
classical and lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Annu
Rev Pathol 4:151, 2009. [H odgkin len fom a patogen ezi kon u su n da kısa
bir derlem e.]
Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al: The 2008 revision of the World
Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms
and acute leukemia. Blood 114:937, 2008. [M yeloid neoplazilerin
W H O sınıflam asının m antığını anlatan bir rapor.]
K A N A M A H A S T A L IK L A R I
Arepally GM, Ortel TL: Heparin-induced thrombocytopenia. Annu
R evM ed 61:77, 2010. [HİT'in patogenezi, klinik özellikleri, tam kriter­
leri v e ted av i y aklaşım ları kon u su n d a bir m akale.]
De Meyer SF, Deckmyn H, Vanhoorelbeke K: von Willebrand factor to
the rescue. Blood 113:5049, 2009. [vW H 'nin m oleküler patogen ezi ve
tedavisi kon u su n da bir güncellem e.]
Noris M, Remuzzi G: Atypical hemolytic uremic syndrome. N Engl J
Med 361:1676, 2009. [A ltern atif kotnplem an yolağının yoğun aktivas-
yonunun H U S’un bazı tiplerin deki rolü ü zerin e odaklan an bir m akale.]
Pawlinski R, Mackman N: Cellular sources of tissue factor in endoto-
xemia and sepsis. Thromb Res 125(S1):S70, 2010. [B akteriyel en fek­
siyon ilişkili DİK'te hücresel prokoagülanların rolü ü zerin e bir derlem e.]
Zhou Z, Nguyen TC, Guchhait P, Dong JF: Von Willebrand factor,
ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenia purpura. Semin
Thromb Hemost 36:71, 2010. [vW F regülasyoıı bozukluğunun ve
A D A M TS 13 eksikliğinin TTP'deki rolü ü zerin e bir derlem e.]
D A L A K V E T İ M U S Ö E T K İL E T E N
H A ST A L IK L A R .
Choi SS, Kim KD, Chung KY: Prognostic and clinical relevance of the
World Health Organization schema for the classification of thymic
epithelial tumors: a clinicopathologic study of 108 patients and lit­
erature review. Chest 127:755, 2005. [T im om ada klin ik sey ri tahm in
etm ede en yararlı özelliğin evre olduğunu gösteren geniş bir klinikopa-
tolojik seri.]
 Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.
B Ö L Ü M

Akciğer

BÖLÜM İ ÇERİ Ğİ
A te le k ta z i (Kollaps) 460 V asküler K öke nli P ulm on er immünyetmezlikli Konakta
A ku t Akciğer Hasarı 460 H a sta lıkla r 482 Pnömoni 500
A ku t Solunum Sıkıntısı Pulmoner Emboli, Hemoraji Fırsatçı Fungal Enfeksiyonlar 502
Sendromu 461 ve infarkt 482 insan immünyetmezlik Virüsü
O b s tr ü k tif ve R e s trik tif P u lm o n e r Enfeksiyonunda Pulmoner
Pulmoner Hipertansiyon 484
H a sta lıkla r 462 Diffüz Alveoler Hemoraji Hastalıklar 504
O b s tr ü k tif A k c iğ e r (Havayolu) Sendromları 485 A k c iğ e r T ü m ö rle ri 505
H astalıkları 463 Karsinomlar 505
P ulm on er Enfeksiyonlar 486
Amfizem 463 Karsinoid Tüm örler 510
Toplum Kökenli A kut
Kronik Bronşit 467 Pnömoniler 486 Plevral Lezyonlar 511
Astım 468 Toplum Kökenli A tipik Plevral Effüzyon ve Plöritis 511
Bronşektazi 470 Pnömoniler 490 Pnömotoraks, Hemotoraks ve
K ro n ik İn te rstisye l (R e s triktif, Hastane Kökenli Pnömoniler 491 Şilotoraks 511
Aspirasyon Pnömonisi 492 Malign Mezotelyoma 512
İn filtra tif) A k c iğ e r H astalıkları 472
Fibrozise Yol Açan Hastalıklar 472 Akciğer Apsesi 492 Ü s t Solunum Yolu Lezyonları 512
Granülomatöz Hastalıklar 478 Kronik Pnömoniler 492 A kut Enfeksiyonlar 512
Pulmoner Eozinofili 481 Histoplazmozis, Koksidioidomikozis ve Nazofarinks Karsinomu 513
Blastomikozis 499 Larinks Tümörleri 513
Sigara ilişkili interstisyel Hastalıklar 481

Akciğerin ana görevi kana oksijen vermek ve kandan
karbondioksiti uzaklaştırmaktır. Respiratuar sistem ön
bağırsağın (foregut) ventral duvarından gelişir. Orta hat­
taki trakeadan akciğer tomurcukları adı verilen iki yan
çıkıntı meydana gelir. Daha sonra sağ akciğer tomurcu­
ğu üç, sol akciğer tomurcuğu ise iki ana bronşa dallanır
ve sağda üç, solda iki lob gelişir. Ana bronşlar her sefe­
rinde ikiye ayrılan daha küçük dallar verir; bu şekilde
gittikçe küçülen ve bronşiyol adı verilen hava yolları olu­
şur. Bronşiyollerin bronşlardan farkı duvarlarında kıkır­
dak ve submukozal bez içermemeleridir. Bronşiyollerin
dallanmaları sonucunda terminal bronşiyoller oluşur. Ter­
minal bronşiyolün distalinde kalan akciğer kısmına asi-
nüs denir. Pulmoner asinuslar terminal bronşiollerin de­
vamı olan respiratuar bronşiyollerden oluşur. Respiratuar
bronşiyoller alveoler duktuslara, bunlar da alveoler kesele­
re açılır. Alveoler keseler solunum yollarının kör uçları
olup, duvarları tamamen gaz değişiminin yapıldığı alve-
ollerden oluşur. Alveol duvarlarının (septalarmm) mik-
roskopik yapısı kandan havaya doğru şu bileşenleri içe­
rir (Resim 12-1):
• Kapiller endoteli ve bazal membran.
® Akciğer interstisyumu ince elastik lifler, küçük kolla-
jen demetleri, az miktarda fibroblast benzeri hücre,
düz kas hücreleri, mast hücreleri ve nadir mononülde-
er hücrelerden meydana gelir. Interstisyumun en belir­
gin olduğu alanlar alveoler septumun kaim yerleridir.
• Alveoler epitel kesintisiz bir tabaka oluşturan iki ana
hücre tipi ile karakterizedir: alveol yüzeyinin %95'ini
kaplayan yassı tip I pnömositler ve yuvarlak tip II
pnömositler. Tip II pnömositler pulmoner sürfaktanı
sentezler. Tip I pnömositler zedelendiğinde alveol
epitelinin onarımmda rol alan esas hücreler tip II
pnömositlerdir. Alveol duvarları solid olmayıp çok sa­
yıda Kohn gözenekleri içeririr. Bu gözenekler komşu
alveoller arasında hava, bakteri ve eksuda geçişine
olanak sağlar.
• Alveoler boşlukta genellikle serbest halde az sayıda
alveoler makrofaj bulunur. Bunlar erişkinlerde genel­
likle fagosite edilmiş karbon partikülleri içeririr.
Akciğerin çok sayıda primer hastalığı vardır. Bu hasta­
lıklar esas etkiledikleri kompartmanlara göre (1 ) hava-
460 BÖLÜM 12 Akciğer

kalp yetmezliği (KKY)'dir. Plevral boşluk içine hava

sızması (pnömotoraks) da kompresyon atelektazisine
yol açar. Diaframm daha yukarı bir pozisyona gelerek
meydana getirdiği bazal atelektazi sıklıkla yatağa ba­
ğımlı hastalarda, assiti olan hastalarda ve bazen de
ameliyat sırasında ya da sonrasında görülür.
• Kontraksiyon atelektazisi. Kontraksiyon (ya da skar)
atelektazisi akciğer ya da plevradaki lokal veya yay­
gın fibrotik değişiklikler ekspiryum sırasında akciğer
ekspansiyonunu engellediğinde ve elastik geri-çekil-
meyi (recoil) artırdığında meydana gelir.
Atelektaziler (kontraksiyon sonucu meydana gelenler
hariç) potansiyel olarak reversibldir. Kollabe olmuş akci­
ğerde hipoksiyi ve sürece eklenecek enfeksiyonları önle­
mek için atelektazilerin hızlı tedavileri gerekir.

Endotel A K U T AKCİĞER HASARI

Resim 12-1 Alveol duvarının mikroskopik yapısı. Bazal membranın
(san) bir tarafta ince, interstisyei mesafe ile devamlılığı olan tarafta
ise genişlemiş olduğuna dikkat ediniz, interstisyei hücrelerin kısım­
ları gösterilmiştir.
yolları, (2) interstisyum ve (3) pulmoner vasküler sistem
hastalıkları olarak sınıflandırılabilir. Ancak hastalıkları
bu şekilde birbirinden ayrı kompartımanlarla sınırlamak
pratikte çok gerçekçi değildir çünkü bu kompartmanlar-
dan birinde meydana gelen hastalık diğer alanlarda
ikincil morfolojik ve fonksiyonel bozukluklara yol açar.
Akut akciğer hasarı terimi çok çeşitli nedenlerin yol açtı­
ğı bilateral pulmoner (endotelyal ya da epitelyal) hasar
spektrumunu ifade eder. Akut akciğer hasarı klinik bul­
guları şunlardır: klinik olarak primer sol kalp yetmezli­
ği bulguları olmadan (1 ) akut başlayan dispne, (2 ) azal­
mış arteryel oksijen basıncı (hipoksemi) ve (3) göğüs
grafisinde bilateral infiltrasyonlar. Akut akciğer hasarın­
daki pulmoner infiltrasyonlar sol kalp yetmezliğinden
çok (Bölüm 10) alveoler kapiller membran hasarı sonucu
meydana geldiğinden, alveollerdeki birikim bir nonkar-

ATELEKTAZİ (KOLLAPS)
Atelektazi, ya da kollaps, hava boşluklarının yetersiz ge­
nişlemesi sonucu meydana gelen akciğer hacim kaybıdır.
Pulmoner arterlerdeki kanın venlere yeterince oksijen-
lenmeden geçmesine yol açarak ventilasyon-perfüzyon
dengesinin bozulmasına ve hipoksemiye neden olur.
Atelektazi altta yatan mekanizmalara ve alveoler kollap-
sın dağılım şekline göre üçe ayrılır (Resim 12-2).
• Rezorpsiyon atelektazisi. Rezorpsiyon atelektazisi hava­
nın distal havayollarına geçişinin bir obstrliksiyon ne­
deniyle engellenmesi sonucu meydana gelir. Buradaki
mevcut hava giderek emilir ve ardından alveoler kol­
laps oluşur. Havayolundaki obstrüksiyonun seviyesi­
ne bağlı olarak akciğerin tümü, bir lobun tamamı ya
da bir veya daha fazla segment etkilenebilir. Rezorp­
siyon kollapsımn en sık nedeni bronşların mukus ya
da mukopürülan tıkaç ile obstrüksiyonudur. Bu du­
rum sıklıkla ameliyatlar sonrasında meydana gelir,
ancak bronşial astım, bronşektazi, kronik bronşit ve
tümör komplikasyonu olarak veya özellikle çocuklar­
da yabancı cisim aspirasyonu sonucu da gelişebilir.
• Kompresyon atelektazisi. Kompresyon atelektazisi (ba­
zen pasif ya da relaksasyon atelektazisi olarak da adlan­
dırılır) sıklıkla plevral boşluk içerisinde sıvı, kan ya
da hava birikmesi ve komşuluğundaki akciğeri meka­
nik olarak kollapsa uğratması sonucu meydana gelir.
Kompresyon atelektazisi plevral effüzyonda sık görü­
lür. Plevral effüzyonun en sık nedeni ise konjestif Resim 12-2 Çeşitli edinsel atelektazi tipleri.
 - .

A k u t A k c iğ e r Hasarı 461

Tablo 12-1 Akut Akciğer Hasarı/Alcut Respiratuar Distres

sürede pulm oner m akrofajlar tarafından n ö tro fille r için
Sendromu Gelişimi ile Birlikte Olan Klinik Durumlar
güçlü bir kem otaktik ve aktive edici ajan olan inte rlö kin 8
D ire k t Akciğer Hasarı İndirekt Akciğer Hasarı (IL- 8 ) sentezlenir. Bu ve IL-1 ile tü m ö r nekroz fa k tö r (T N F )
gibi benzer m edyatörlerin salınımı endotel aktivasyonu ya-
Sık Nedenler nısıra pulm oner kapillerlerin içindeki nötrofîllerin b ir araya
Pnömoni Sepsis gelmesine ve aktive olmasına yol açar. ARDS patogene-
Mide içeriğinin aspirasyonu Şiddetli travma ve şok zin d e nötrofillerin önem li rol oynadığı d ü şü n ü lm ek­
ted ir. Hastalığın erken dö nem lerinde akciğerin histolojik
Nadir Nedenler incelemesinde damar boşlukları içerisinde, interstisyum da
Akciğer kontüzyonu Kardiyopulmoner bypass ve alveollerde artmış sayıda n ö tro fil görülür. A ktive n ö tro ­
Yağ embolisi Akut pankreatit fille r alveol epiteli ve endotelinde hasara yol açan çeşitli
m addeler (oksidan maddeler, proteazlar, tro m b o s it aktive
Suda boğulma Yüksek dozda ilaç
edici faktör, lö kotrie nle r gibi) salar. Endotel ve epiteldeki
inhalasyon hasarı Kan ürünlerinin transfüzyonu kom bine hasar vasküler sızıntıyı ve sürfaktan kaybının de­
Akciğer transplantasyonundan Üremi vam etmesine neden olara k alveoler üniteyi genişleyemez
sonra reperfüzyon hasarı hale getirir. N ö tro fille rin saldığı bu yıkıcı kuvvet ise pro-inf-
* O b s t r ü k t i f a k c iğ e r h a s ta lık la rın ın t ü m f o r m la r ı y la b ir lik t e y a d a t e k b a şın a lamatuar sitokinle r tarafından düzenlenen b ir dizi endojen
o la b ilir. antiprotez, antioksidan ve anti-inflam atuar sitokin (ör. IL-
10) tarafından etkisizleştirilebilir. Sonuçta doku hasarını ve
ARD S’ nin klinik şiddetini belirleyen, yıkıcı ve koruyucu fak­
tö rle r arasındaki dengedir.

diyojenik pulmoner ödem örneğidir. Akut akciğer hasarı

daha ağır bir tablo olan ve bir sonraki bölümde anlatılan
akut solunum sıkıntısı sendrommıa ilerleyebilir.
{ ) M ORFOLOJİ
A ku t Solunum Sıkıntısı Sendromu A R D S’ nin a k u t fazınd a akciğerler koyu kırm ızı, havasız
ve ağırdır. M ikroskopik incelemede kapiller konjesyon, al­
Akut solunum sıkıntısı sendromu (akut respiratuar dist­ veol epitel hücrelerinde nekroz, interstisyel ve interalve-
res sendromu, ARDS) diffüz alveoler kapiller ve epitelyal ole r ödem ve kanama yanısıra, özellikle sepsis ile b irlikte
hasar sonucu meydana gelen klinik bir sendromdur. olan durum larda kapillerlerin içinde n ö tro fil b irikim i g ö rü­
ARDS sıklıkla ani başlayan ve hayatı tehdit eden solu­ lür. En kara kte ristik bulgu, özellikle genişlemiş alveoler
num yetmezliği, siyanoz ve oksijen tedavisine dirençli duktusların iç yüzüne yapışık halde bulunan hyalen
yoğun arteryel hipoksemi ile karakterize olup, çoklu or­ m em branlarm varlığ ıd ır (Resim 1 2 -4 ). Hyalen memb-
gan yetmezliğine ilerleyebilir. ARDS'nin akciğerdeki his­ ranlar fibrinden zengin ödem sıvısı ve n e kro tik epitel hücre
tolojik bulgusu diffüz alveoler hasar olarak bilinir. ARDS artıklarından meydana gelir. Genel tablo yenidoğanm solu­
akciğeri doğrudan ya da dolaylı olarak (sistemik başka num sıkıntısı sendromu ile büyük benzerlik gö ste rir (Bölüm
6 ). Organizasyon evresinde alveoler döşeyici epitelin
bir süreç sırasında) zedeleyen pek çok klinik durumda
onarımı için belirgin tip II pnöm osit proliferasyonu görülür.
ortaya çıkabilir (Tablo 12-1). Yenidoğanm solunun sıkın­
Rezolüsyon (hyalen m em branların çözünmesi) nadirdir;
tısı (respiratuar distres) sendromunun ise patogenetik
sıklıkla fibrin eksüdasyonunun organizasyonu ve buna bağ­
olarak ayrı bir hastalık olduğu unutulmamalıdır; bu du­
lı intraalveoler fibrozis meydana gelir. Ardından interstisyel
rum primer sürfaktan eksikliği sonucu meydana gelir. hücrelerin çoğalması ve kollajen b irikim i sonucu alveol sep-
taları belirgin olarak kalınlaşır.

PA TO G EN EZ
A lveoler-kapiller m em bran iki ayrı bariyerden meydana ge­ K lin ik Ö z e llik le r
lir: m ikrovasküler endotel ve alveoler epitel. A R D S’de bu Süreci başlatan olaydan sonraki 72 saat içinde hastala­
b ariyerin bütünlüğü endotel ya da epitelden birisi­ rın yaklaşık %85'inde akut akciğer zedelenmesi ya da
n in, ya da sık lık la h e r ikisinin birden hasarı sonucu ARDS olarak bilinen klinik sendrom gelişir. Yıllık olgu
bozulur. A lve o le r kapiller m em bran hasarının akut sonuç­ sayısı 190.000 olan ARDS'nin ölüm oranı, destek teda­
ları damar geçirgenliğinde artış ve alveoler ödem , diffüzyon vilerindeki gelişmeler sayesinde son onyılda %60'tan
kapasitesinde kayıp ve tip II pnöm osit hasarı sonucu yaygın %40'a düşmüştür. İleri yaş, altta yatan bakteriyemi (sep­
sürfaktan anom a lilerid ir (Resim 1 2 -3 ). ARDS ve akut akci­ sis) ve multisistem (özellikle kardiyak, renal ve hepatik)
ğer zedelenmesinin hücresel ve m oleküler tem eli hala b ire r
yetmezlik gelişmesi kötü prognoza işaret eden özellik­
a k tif araştırma konusu olm akla bilrlikte , son çalışmalar
lerdir. Akut fazda sağ kalan hastalarda diffüz interstis­
A R D S’deki akciğer zedelenm esinin pro-inflam atuar
yel fibrozis gelişebilir ve bu durum solunum fonksiyon­
ve an ti-in flam atu ar m ed yatö rler arasın d aki denge­
larını bozmaya devam eder. Ancak bu fazda sağ kalan
nin bozulm asından kaynaklandığını dü şü n d ü rm ek­
te d ir. A k u t bir travm adan sonra 30 dakika kadar kısa b ir ve kronik sekel kalmayan hastaların çoğunda solunum
fonksiyonları 6 - 1 2 ay içinde normale döner.
462 BÖLÜM 12 Akciğer

NORMAL ALVEOL AKU T AKCİĞER HASARI

Bronş epiteii

Tip I hücre

Ödem sıvısı

Alveoler ------ j f f
makrofaj

Nötrofillerin
alveollere
sekestre
olması ve
migrasyonu

Resim 12-3 Normal alveol (solda) ile akut akciğer hasarının ve akut respiratuar distres sendromunun erken evresindeki zedelenmiş al-
veolün karşılaştırması. IL-8 , IL-1 ve tüm ör nekroz faktörü (TNF) gibi proinflamatuar sitokinlerin (makrofajlardan salınır) etkisiyle nötrofil-
ler önce pulmoner mikrodamarlarda birikir, marjinasyonun ardından alveoler boşluğa çıkar ve burada aktive olurlar. Aktive olmuş nöt-
rofiller lokal doku hasarında, hava boşluklarında ödem sıvısının birikiminde, sürfaktan inaktivasyonunda ve hyalen membran oluşumunda
rol oynayan lökotrienler, oksidanlar, proteazlar ve trom bosit aktive edici faktör (PAF) gibi çeştili faktörleri salar. Daha sonra, transforme
edici büyüme faktörü-|3 (TGF-|3) ve trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) gibi makrofaj kökenli fibrojenik sitokinlerin salınması
zedelenmenin iyileşme fazındaki fibroblast büyümesini ve kollajen birikmesini uyarır.
(W a re L B : Pathophysiology o f acute lung injury and the a cu te resp ira to ry d istre ss syndrom e. Sem in R e sp ir C rit C are M e d 27:337, 2006 'dan m odifıye edilm iştir.)

pansiyonun ve sonuçta total akciğer kapasitesinin azal­

Ö ZET
Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu
• ARDS sepsis, şiddetli travm a ya da yaygın akciğer enfek­
siyonları sonucu meydana gelen diffüz alveoler hasara
bağlı progresif solunum yetmezliği ile karakterize klinik
bir sendromdur.
• Endotel ve epitel zedelenmesine yol açtıklarından nö tro -
fille r ve n ö tro fil ürünleri patogenezde k ritik rol oynar.
• K ara kteristik h isto lo jik tablo alveoler ödem, epitelyal
nekroz, n ö tro fil birikim i ve alveoler duktusları döşeyen
hyalen membranların varlığı şeklindedir.
OBSTRÜKTİF VE RESTRİKTİF
PULMONER HASTALIKLAR
Diffüz akciğer hastalıkları iki kategoride sınıflandırılabi­
lir: (1 ) havayollarının herhangi bir seviyesinde tam ya da
kısmi tıkanıklık sonucu direncin artması ve hava akımı­
nın buna bağlı sınırlanması ile karakterize obstrülctif
(havayolu) hastalıkları ve (2 ) akciğer parankiminin eks-
ması ile karakterize restriktif hastalıklar.
Obstriiktif hastalıklar başlıca amfizem, kronik bronşit,
broıışektazi ve astımdır. Bu hastalarda zorlu vital kapasite
(forced vital capacity) (FVC) normal ya da hafif azalmış
iken, 1 . saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (forced expi­
ratory volume) (FEV1) ile ölçülen ekspiratuar akım hızı
belirgin azalmıştır. Bu nedenle karakteristik olarak FEV'in
FVC'ye oranı azalmıştır. Ekspiratuar tıkanıklık havayolu­
nun anatomik olarak daralması (klasik olarak astımda
görülür) ya da elastik geri-çekilmenin (recoil) kaybı so­
nucu (amfizemin karakteristik özelliğidir) meydana ge­
lebilir.
Bunun tersine, diffüz restriktif hastalıklarda FVC azal­
mıştır, ekspiratuar akım hızı ise normaldir ya da aynı
oranda azalmıştır. Bu nedenle FEV'in FVC'ye oranı nor­
male yakındır. Restriktif bozukluk iki genel durumda
oluşur: (1 ) akciğerlerin normal olduğu göğüs duvarı hasta­
lıkları (ör. aşırı obesite, plevra hastalıkları ve solunum
kaslarını etkileyen Guillain-Barre sendromu [Bölüm 21]
gibi nöromusküler hastalıklar) ve (2 ) akut ya da kronik in-
terstisyel akciğer hastalıkları. Klasik akut restriktif hasta­
lık daha önce tartışılmış olan ARDS'dir. Kronik restriktif
 iBBessı J iâ î f e s a s & a a a i M i

O b s trü k tif A k c iğ e r (Havayolu) Hastalığı 463

hastalıklar ise (ileride tartışılacaktır) pnömokonyozlar,

nedeni bilinmeyen interstisyel fibrozis ve pek çok infilt-
ratif hastalıktır (ör. sarkoidoz).

OBSTRÜKTİF AKCİĞER (HAVAYOLU)

HASTALIKLARI
Bu gruptaki dört hastalık—amfizem, kronik bronşit, as­
tım ve bronşektazi—klasik formlarında kendilerine özgü
klinik ve anatomik özelliklere sahip olmakla birlikte
(Tablo 12-2), amfizem, bronşit ve astım sıklıkla birbirle-
riyle örtüşen özellikler gösterir.
Öncelikle amfizemin morfolojik bir tanım olduğu, kronik
bronşitin ise klinik özellikler temelinde yapıldığı (aşırı mu-
kus salgısı ile birlikte kronik ve tekrarlayan öksürük) ha­
tırlanmalıdır. İkinci nokta ise bu hastalıkların anatomik
dağılımlarının kısmen farklı oluşudur; kronik bronşit
başlangıçta büyük havayollarını ilgilendirirken, amfi­
zem asinuslan etkiler. Ağır ya da ilerlemiş olgularda kü­
çük havayolu hastalığı (kronik bronşiyolit) karakteristik­
tir. Gösterilebilir bir amfizem olmadan kronik bronşit
olabilir. Amfizem de tek başına bir bulgu şeklinde görü­
lebilir (özellikle kalıtımsal a r antitripsin eksikliği olan
hastalarda) (ileride tartışılacaktır). Ancak bu iki hastalık
genellikle birarada görülür çünkü her iki hastalıkta da
en önemli etken özellikle uzun süreli ve yoğun sigara içi­
ciliğidir. Bu birliktelikleri nedeniyle amfizem ve kronik
bronşit klinik olarak sıklıkla kronik obstrüktif akciğer has­
talığı (KOAH) başlığı altında gruplanır. KOAH ABD nü­
fûsunun %1 0 'undan fazlasını etkilemektedir ve bu ülke­
deki ölüm nedenlerinin dördüncü sırasında yer alır. KO-
Resim 12-4 A , A ku t akciğer hasarında ve akut respiratuar distres AH'taki hava akımı obstrüksiyonunun irreversibl oluşu,
sendromunda diffüz alveoler hasar. Bazı alveoller kollabe olmuş;
daha sonra da tartışılacağı gibi, genel olarak reversibl ha­
bazıları ise genişlemiştir. Çoğu parlak pembe renkli hyalen mem-
branlar ile döşelidir (ok). B, iyileşme evresi hyalen membranların
va akımı tıkanıklığı ile karakterize astımdan ayırt ettiri­
rezorpsiyonu, alveoler septalarda kalınlaşma, inflamatuar hücreler, ci bir özelliktir; ancak KOAH'lı hastalarda bir miktar re­
fibroblastlar ve kollajen ile karakterizedir. Bu evrede ayrıca reje- versibl obstrüksiyon da sıklıkla görülebilmektedir (Re­
nerasyon ve tam ir ile ilişkili çok sayıda reaktif pnömosit II görülü­ sim 12-5).
yor (oklar).

Amfizem

Amfizem terminal bronşiyollerin distalindeki hava boş­

luklarının anormal ve kalıcı genişlemesi ve duvarlarının par­
çalanmasıdır, bu sürece belirgin bir fibrozis eşlik etmez.

Tablo 12-2 Havaakımı Obstrüksiyonu ile Birlikte Olan Durumlar: Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Spektrumu

A na tom ik
Klinik A n tite O dak M ajör Patolojik Değişiklikler Etiyoloji B elirtile r/B u lg ula r
Kronik bronşit Bronş Müköz gland hipertrofisi ve Tütün içimi, hava kirliliği Öksürük, balgam
hiperplazisi, hipersekresyon
Bronşiektazi Bronş Havayolu dilatasyonu ve skar Kalıcı ya da şiddetli enfeksiyonlar Öksürük, pürülan balgam, ateş
Astım Bronş Düz kas hipertrofisi ve immünolojik ya da Nöbetler halinde hırlama,
hiperplazisi, aşırı mukus, tanımlanamamış nedenler öksürük, dispne
inflamasyon
Amfizem Asinüs Hava boşluğunda genişleme, Tütün içimi Dispne
duvar yıkımı
Küçük havayolu Bronşiyol İnflamatuar skar, bronşiyollerde Tütün içimi, hava kirliliği Öksürük, dispne
hastalığı, bronşiyolit* parsiyel obliterasyon
‘ O b s t r ü k t i f a k c iğ e r h a s ta lık la rın ın t ü m f o r m la r ı y la b ir lik t e y a d a t e k b a şın a o la b ilir.
464 BÖLÜM 1 2 Akciğer

Kronik hasar (ör. sigara) daha belirgindir. Fibrozis, skar ve atelektazi alanlarına
komşu bölgelerde oluşur ve genellikle akciğerlerin üst
Küçük havayolu hastalığı yarısında daha şiddetlidir. Karakteristik bulgusu birbir-
leriyle bitişik, çok sayıda genişlemiş hava boşluklarıdır.
AMFİZEM KRONİK BRONŞİT Bu boşlukların çapları 0,5 cm ve altından başlayıp 2
Alveol duvarı hasarı Prodüktif öksürük cm'yi aşar. Bazen kistik yapılar oluşturur; bu kistlerin
Aşırı havalanma Havayolunda inflamasyon progresif olarak büyümelerine bül adı verilir. Bu amfi-
zem tipinin nedeni bilinmemektedir; en sık genç eriş­
kinlerde spontan pnömotoralcs olgularında görülür.

ASTIM
Geri dönüşlü obstrüksiyon
Bronşial aşırı yanıt hali
allerjenler, enfeksiyon vb. ile tetiklenir
İrre g ü le r A m fizem
Asitıüsün düzensiz tutulurumdan dolayı bu adı alan irregü­
ler amfizem hemen her zaman skar alanları ile birliktedir
(örneğin iyileşmekte olan inflamatuar hastalıklara bağlı
skar oluşumu). Klinik olarak asemptomatik olmalarına
karşın, en sık amfizem tipi olarak kabul edilebilirler.

Resim 12-5 Kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının örtüşen özel­

liklerinin şematik gösterimi.
PATO G EN EZ
Tütün dumanı ve solunan çevresel ajanlar gibi to ksik mad­
delere m aruziyet akciğerlerde n ö tro fil, makrofaj ve lenfosit
A m fizem Tipleri b irikim i ile karakterize inflamasyonu uyarır. Elastazlar, sito-
Amfizem lobül içerisindeki anatomik dağılımına göre sı­ kin ler (IL-8 dahil) ve oksidan m addeler salınarak epitel ze­
nıflandırılır. Daha önce de belirtildiği gibi terminal delenmesine ve ekstrasellüler m atriks (ESM) proteolizine
bronşiyollerin distalindeki yapıya asinüs, üç ile beş asi- yol açar. Elastin yıkım ürünleri inflamasyonu daha da artırır.
nüs grubuna da lobül adı verilir (Resim 12-6, A). Amfi-
zemin dört ana tipi vardır: (1 ) sentriasiner, (2 ) panasi-
ner, (3) distal asiner ve (4) irregüler. Bunlardan sadece
ilk iki tipi klinik olarak anlamlı havayolu obstrüksiyonu-
na yol açar. Sentriasiner amfizem panasiner tipten yak­
laşık 2 0 kat daha sık görülür.

Sentriasiner (S e n trilo b ü le r) A m fizem

Sentriasiner (sentrilobüler) amfizemin ayırt ettirici özel­
liği lobüllerin tutulma özelliğidir: asinüslerin respiratuar
bronşiyoller tarafından oluşturulan santral ya da proksimal
kısımları etkilenir; distal alveoller korunmuştur. Bu neden­
le aynı asinüs ya da lobül içerisinde hem amfizematöz,
hem de normal hava boşlukları görülür (Resim 12-6, B).
Lezyonlar üst loblarda, özellikle apikal segmentlerde da­
ha sık ve şiddetlidir. Şiddetli sentriasiner amfizemde
distal asinüs de etkilenmeye başlar; bu durumda pana­
siner amfizemden ayırt etmek güçleşir. Bu amfizem tipi
en sık a r antitripsin eksikliği olmayan sigara içicilerinde
görülür.

Panasiner (P anlobüler) A m fizem

Panasiner (panlobüler) amfizemde asinüsler respiratuar
bronşiyolden terminal alveollere kadar uniform olarak ge­
nişlemiştir (Resim 12-6, C). Sentriasiner amfizemin ter­
sine, panasiner amfizem akciğerin alt bölgelerinde daha
sıktır ve a-j-antitripsin eksikliğinde görülür.

Distal A sin e r (Paraseptal) A m fizem
Distal asiner (paraseptal) amfizemde asinüsün proksimal
kısmı normal olup, esas olarak distal kısmı etkilenmiştir.
Amfizem plevra komşuluğunda, lobüllerin bağ doku­
sundan oluşan septaları boyunca ve lobül kenarlarında
Resim 12-6 Majör amfizem tipleri. A , Akciğerin temel birimi olan
asinüsün normal yapısı. B, Erken dönemde respiratuar bronşiyol­
lerin genişlemesi ile karakterize olan sentriasiner amfizem. C, Er­
ken dönemde periferik yapıların (alveol ve alveoler duktus)
tümünün genişlemesi ile karakterize olan panasiner amfizem; has­
talık daha sonra respiratuar bronşiyolleri de etkiler.
 O bstrüktif Akciğer (Havayolu) Hastalığı 465

Çevresel etkenler Genetik faktörler zis olmadan doku yıkımı (am fizem ) ya da interstisyel fib ro -
Sigara kullanımı TG F-p1 polimorfizmleri zis gibi (daha ileride tartışılacaktır). Son bilgiler bu iki süreç­
Biyoyakıtlar, diğerleri ot1-antitiprisin yetmezliği ten hangisinin meydana geleceğinin belirlenmesinde me­
zenkimal yanıtın k ritik bir fa k tö r olabileceğini gösterm ekte­
dir. Am fizem de sadece epitelyal ve endotelyal hücrelerde
değil, mezenkimal hücrelerde de kayıp söz konusudur. Bu
da epitelyal hücrelerin iskeletinin ye r alacağı ekstrasellüler
m atriks eksikliğine yol açar. Bu nedenle, am fîzem in ye­
1
İltihap hücreleri Epitel hücreleri
i
Mezenkimal hücreler
te rsiz y a ra iyileşm esi sonucu m eydana geldiği düşü­
nülebilir. Tersine, fibrozise neden olan akciğer hastalıkla­
J® % K rında zedelenmeye karşı aşırı bir m yofibroblastik veya fib-
( f t ,* .) roblastik yanıt ve kontrolsüz skar oluşumu söz konusudur.

m İ
Apoptoz
Sitokinler Apoptoz Azalm ış proliferasyon
Proteazlar Nekroz Azalmış kasılma
Azalmış matriks M ORFOLOJİ
ESM parçalanması sentezi
I________ _________I A m fizem tanısı ve sınıflaması daha çok akciğerin m akrosko-
pik görünüm üne dayanır. Panasiner am fizem patolojik
süreç tam anlamıyla gelişmişse, soluk, büyük (hacim li) akci­
Alveol parenkim hasarı ğerlere yol açar. O topside göğüs ön duvarı açıldığında sık­
___________________________
lıkla kalbin görünm esini engeller. Sen triasin er am fize-
Resim 12-7 Amfîzemin patogenezinde hücresel homeostazın kay­ min m akroskopik özellikleri daha az dikkat çekicidir. Ç ok
bı. Solunan toksinler (örneğin sigara dumanı) epitel hücresinin ilerlemiş olgular dışında, akciğerler panasiner am fizeme gö­
ölümüne, inflamasyona ve ekstrasellüler matriksin proteolizine yol re daha koyu pembe ve daha küçüktür. Sentriasiner amfi­
açar. Duyarlı bireylerde mezenkimal hücrelerin canlılığı ve reparatif zemde genellikle akciğerlerin üst üçte ikisi alt bölgelerden
fonksiyonları solunan toksik maddelerin direkt etkileri ve inf-
daha fazla etkilenm iştir. H isto lojik incelemede alveol du­
lamatuar medyatörler ile perisellüler ve ekstrasellüler matriksin
kaybı sonucu bozulur. Sonuçta alveoler duvarın yapısal hücrelerinin
varların d a fibrozisin e şlik etmediği parçalanm a ve
ve matriks bileşenlerinin kaybı meydana gelir. buna bağlı genişlem iş hava b oşlukları g ö rü lü r (Resim
(H o ro w itz JC , M a rtin e z FJ, Thannickal VJ: M e sen ch ym a l cell fate and phen otypes in 1 2 -8 ). Alveol kaybına ek olarak alveoler kapillerlerin sayı­
the pathogen esis o f em physem a. COP D 6 :2 01 , 2 0 0 9 izni ile.) sı da azalmıştır. Terminal ve respiratuar bronşiyollerin yapı­
ları, bunların parankim e tutunm alarını sağlayan septaların
kaybı nedeniyle bozulabilir. Çevre alveoler septalardaki
e la stik doku k a y b ı nedeniyle küçük havayolları üzerinde­
ki radyal traksiyon azalır ve böylece ekspirasyon sırasında
küçük hava yollarının kollapsına yol açar; bu d u rum şiddet­
li am fizem deki k ro n ik hava akımı obstrüksiyonunun önem ­
A ntielastazlar (ör., a-pantitripsin) ve antioksidanlar ile fren­ li b ir sebebidir, ilerlemiş olgularda her zaman bronşiyoler-
lenmediği sürece, inflamasyon döngüsü ve ESM proteolizi de inflamasyon ve submukozal fibrozis görülür.
devam eder. Pratikte konjenital a-|-antitripsin eksikliği olan
hastaların % 8 0’ inden fazlasında sem ptom atik panasiner
amfizem gelişir; bu amfizem tipi daha erken yaşlarda o rta ­
ya çıkar ve sigara içenlerde daha şiddetlidir.
A m fiz e m /K O A H gelişiminde bireyle r arasındaki duyar­
lılık oldukça değişkendir. Sigaranın yol açtığı zedelenmeye
verilen yanıtı birden fazla genetik fa k tö r kon tro l etm ekte­
dir. Ö rneğin, TGFB genindeki p o lim o rfizm le r mezenkirpa!
hücrelerin zedelenmeye yanıtını düzenleyerek KO AH geli­
şimine karşı duyarlılığı etkiler. Mesela bazı polim orfîzm ler-
de TGF-P sinyallerine karşı mezenkimal hücre yanıtı azalır,
bunun sonucunda da solunan toksinlerin neden olduğu
elastin zedelenmesinin ta m iri yetersiz kalır. M atriks metal-
loproteinazların (M M P), özellikle MMP-9 ve MMP-12’nin
de amfizem patogenezinde ro l oynadığı gösterilmiştir. Bazı
amfizem hastalarında MMP-9 gen p o lim o rfizm le ri ve art­
mış MMP-9 ve MMP-12 düzeyleri bulunmuştur. Ayrıca,
MMP-12’den yoksun farelerin sigaraya bağlı amfizemden
korunduğu gösterilm iştir. Daha fazla çalışmalara gereksi­
nim duyulm akla birlikte, m evcut anlayışa göre amfizem pa-
togenezi Resim 12-7’de özetlenm iştir.
inflam atuar m edyatörler, hücre sinyalleşmesi ve tam ir
mekanizmalarının yanlış aktivasyonu arasındaki karmaşık Resim 12-8 Akciğer amfizemi. Hava boşluklarının belirgin geniş­
ilişkiler birb irin d e n çok farklı hastalıklara yol açabilir; fibro - lemesi ve alveoler septaların fibrozis olmadan parçalanması söz
konusudur. Siyah antrakotik pigmente dikkat ediniz.
466 BÖLÜM 12 Akciğer
K linik Ö ze llikle r
Dispne genellikle ilk semptomdur; ani başlar ancak gide­
rek ilerler. Altta yatan kronik bronşiti ya da kronik ast-
matik bronşiti olan hastalarda öksürük ve hırıltılı solu­
num (wheezing) ilk şikayetler olabilir. Kilo kaybı sıktır ve
malign bir tümör kuşkusu uyandıracak kadar şiddetli
olabilir. Pulmoner fonksiyon testlerinde azalmış FEV1 ve
normal ya da normale yakın FVC görülür. Bu nedenle
FEVfin FV C ye oranı azalmıştır.
"Bronşit" bileşeni olmayan amfizemin klasik görünü­
münde hasta fıçı göğüslü ve dispneiktir, ekspirasyonu
belirgin olarak uzamıştır, öne doğru eğilerek oturur ve
her ekspiryumda akciğerlerindeki havayı dışarı atmak
için zorlar. Bu hastalarda hava boşluklarındaki genişle­
me şiddetli, diffüzyon kapasitesi düşüktür. Dispne ve hi-
perventilasyon belirgin olup hastalığın çok ileri evreleri­
ne kadar gaz alışverişi yeterlidir ve kan gazı değerleri
nispeten normaldir. Belirgin dispne ve hemoglobinin ye­
terli oksijenlenmesi nedeniyle bu hastalara bazen "pink
puffers-pem be üfleyenler" yakıştırması yapılır.
Amfizemin klinik görünümünün diğer ucunda ise ay­
nı zamanda şiddetli kronik bronşiti ve pürülan balgam­
lı tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalar yer alır.
Dispne genellikle daha az belirgindir ve azalmış respira-
tuar aktivite nedeniyle hastada karbondioksit retansiyo-
nu söz konusudur. Buna bağlı olarak hastalar hipoksik
ve sıklıkla siyanotiktir. Tam anlaşılamamış nedenlerle
bu hastaların obez olma eğilimleri vardır ve bu nedenle
"blue bloaters-mavi şişmanlar" olarak da adlandırılırlar.
KKY (kor pulmonale) (Bölüm 10) ve beraberinde ödem
gelişmesi durumunda sıklıkla medikal tedavi gereksini­
mi duyarlar.
Öte yandan, çoğu amfizem ve KOAPI hastası bu iki
uç örneğin arasında yer alır. Olguların hepsinde gerek
hipoksi tarafından uyarılan pulmoner vasküler spazm,
gerekse de alveol yıkımı nedeniyle pulmoner kapiller
yüzey alanının kaybı sonucu giderek belirginleşen sekon-
der pulmoner hipertansiyon gelişir. Amfizemden ölüm ya
respiratuar asidoz, hipoksi ve koma ile seyreden akciğer
yetmezliği ya da sağ kalp yetmezliği (kor pulmonale) so­
nucu olur.
A Ö ZET
A m f iz e m
• Amfizem terminal bronşiyollerin distalindeki hava boş­
luklarının kalıcı genişlemesi ile karakterize kronik obst-
rü ktif havayolu hastalığıdır.
• Sentriasiner (en sık ve sigara ilişkili tip), panasiner (a^an-
titripsin eksikliğinde görülür), distal asiner ve irregüler
tiplerden oluşur.
• Sigara ve solunan çevresel ajanlar inflamatuar hücrelerin
birikimine, elastazların ve oksidan maddelerin salınımına
neden olarak yeterli mezenkimal tam ir yanıtına sahip ol­
mayan alveol duvarlarının parçalanmasına yol açar.
• Her iki hastalıkta da sigara altta yatan risk faktörü oldu­
ğundan, amfizemli hastaların çoğu aynı zamanda kronik
bronşit özellikleri de gösteririn Saf amfizemi olan hasta­
lar “ pink puffers-pembe üfleyenler” olarak da tanımlanır.
Amfizem ile İlişkili Durumlar
Bazı hastalıklar yüzeysel olarak amfizeme benzer ancak
aslında amfizem olarak adlandırılmaları doğru değildir:
• Kompansatuar amfizem terimi başka alanlardaki akci­
ğer dokusunun kaybma bağlı olarak alveollerin kom-
pansasyon amaçlı genişlemesini ifade etmek için kul­
lanılır. Bu durum örneğin hastalıklı akciğerin ya da
bir lobun cerrahi olarak çıkarılmasından sonra rezi-
düel akciğer parankiminde meydana gelir.
• Obstrüktif aşırı havalanma akciğerin içinde hava hap-
solduğu için genişlemesi durumudur. Bunun sık ne­
denlerinden birisi tümör ya da yabancı cisimlerin ne­
den olduğu subtotal obstrüksiyondur. Eğer etkilenen
kısım normal kalan akciğere bası yapacak kadar bü­
yürse, obstrüktif aşırı havalanma hayatı tehdit eden
acil bir durum meydana getirebilir.
• Büllöz amfizem büyük subplevral kabarcık ya da bül
(genişlediğinde 1 cm'den büyük boşluk) oluşturan
herhangi bir amfizeme verilen addır (Resim 12-9). Bu
kabarcıklar dört amfizem tipinin herhangi birisinin
bir alanda şiddetlenmesi ile oluşur; en sık subplevral
alanlarda görülür ve bazen yırtılarak pnömotoraksa
neden olur.
• Mediastinal (interstisyel) amfizem havanın akciğer, me-
diasten ve subkutan bağ dokusu stromasma girmesi
sonucu meydana gelir. Bu olay intra-alveoler basıncın
ani artışına bağlı (kusma ve şiddetli öksürükte oldu­
ğu gibi) meydana gelebilir. Bu durumda alveoller yır­
tılır ve hava interstisyum içine doğru ilerler. Bazen de
boğmacalı çocuklarda gelişir. Özellikle kısmi bronş
obstrüksiyonu olan respiratöre bağlı hastalar ile örne­
ğin kaburga kırığı gibi delici yaralanması olan hasta­
larda sık görülür. İnterstisyel hava subkutan dokuya
girdiğinde, hasta deyim yerindeyse balon gibi şişer
(baş-boyun bölgesinde şişme ve tüm göğüste krepi-
tasyon alınır). Giriş yeri kapatıldığında, çoğu durum­
da hava kendiliğinden rezorbe olur.
Resim 12-9 Büyük, apikal ve subplevral bül içeren büllöz amfizem.
(D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southw estern M e d ica l School, D al­
las, Texas. Eğitim Setinden.)

Kronik Bronşit
Sigara içenlerde ve hava kirliliği olan şehirlerde yaşayan
bireylerde kronik bronşit sıktır; bazı çalışmalar 40-65
yaş grubundaki erkeklerin %20-25'inde kronik bronşit
olduğunu belirtmektedir. Kronik bronşit tanısı klinik
olarak konulur: kronik bronşit klinik olarak ardışık iki yıl
boyunca, yine ardışık en az 3 ay devam eden sürekli öksürük
ve balgam varlığı şeklinde tanımlanır. Hastalığın erken
dönemlerinde balgamlı öksürükteki mukus fazladır an­
cak havayolları tıkanmamıştır. Kronik bronşitli hastala­
rın bazılarının havayollarında aralıklı bronkospazm ve
hırılıtılı solunum ile karakterize aşırı reaksiyon görülebi­
lir. Bir grup kronik bronşit hastasında, özellikle yoğun
sigara içenlerde ise kronik havayolu obstrüksiyonu ve
genellikle eşlik eden amfizem söz konusudur.
PATO G EN EZ
K ro n ik bronşitin ayırt ettirici özelliği büyük havayollarında
başlayan m ukus hipersekresyonudur. Sigara te k başına
en önem li etken olm akla birlikte, sülfür dioksit ve azot di-
o ksit gibi havayı kirleten diğer ajanlar da buna katkıda bu­
lunabilir. Bu çevresel ajanlar trakea ve ana bronşlardaki mü-
köz bezlerin hipertrofisini uyarır ve daha küçük bronşların
ve bronşiyollerin yüzey epitelindeki müsin salgılayan goblet
hücrelerinin belirgin artışına neden olur. Ayrıca C D 8 + len­
fositlerin, m akrofajların ve n ö tro fille rin infiltrasyonu ile ka­
rakterize inflamasyona sebep olur. Astım ın tersine, kro n ik
bronşitte eozinofiller yoktu r. K ron ik bronşitin tanımlayıcı
özelliği (m ukus hipersekresyonu) esas olarak büyük bronş­
ların tutulum una işaret etm ekle b irlikte , k ro n ik bronşit­
te hava akım ı o b strü ksiyon u n a ait m orfo lojik bul­
gular daha periferd e görülür ve nedenleri şunlardır: ( 1 )
goblet hücre metaplazisi, bronşiyol lüm enlerinin mukusla
tıkanması, inflamasyon ve bronşiyol duvarlarında fibrozis
ile karakterize k ü ç ü k havayolu hastalığı ve ( 2 ) eşlik
eden am fizem . Genel olarak küçük havayolu hastalığı
(k ro n ik bronşiyolit olarak da bilin ir) erken dönem ve nispe­
ten hafif şiddetteki hava akımı obstrüksiyonunun önem li bir
bileşeni iken, belirgin hava akımı obstrüksiyonu ile karakte­
rize k ro n ik bronşitte bir kom plikasyon olara k hemen da­
ima amfizem gelişir.
Çevresel ajanların solunum epiteli üzerindeki etkilerinin
çoğunun (ör. mukus hipersekresyonu) IL-13 gibi lokal salı­
nan T hücre sitokinleri tarafından yönetildiği sanılmaktadır.
Tütün dumanına m aruziyet sonucu bronş epitelinde müsin
geni M U C 5A C transkripsiyonu ve n ö tro fil elastaz yapımı ar­
tar. Sıklıkla m ikrobiyal enfeksiyon da eşlik eder, ancak
ikincil role sahiptir; daha çok inflamasyonun sürmesine ve
sem ptom ların şiddetlenmesine neden olur.
) M ORFOLOJİ
M akroskopik spesimenlerde de görüldüğü gibi, büyük ha­
vayollarının mukozası sıklıkla h ip erem ik ve ödem sıvısı
nedeniyle şiştir. Sıklıkla müsinöz ya da m ukopürülan sek-
retin neden olduğu b ir tabaka ile kaplıdır. Küçük bronşlar
ve bronşiyoller de benzer sekresyonlar ile dolu olabilir. His­
to lo jik incelemede trakea ve büyük bronşlardaki kro n ik
bronşitin tanısal özelliği m ukus salgılayan bezlerin bü-
O b s trü k tif A kciğ e r (Havayolu) Hastalığı 467
Resim 12-10 Kronik bronşit. Bronş lümeni üstte. Müköz bez ta­
bakasındaki belirgin kalınlaşmaya (normalin yaklaşık iki katı) ve ak­
ciğer epitelinin skuamöz metaplazisine dikkat ediniz.
(D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southwestern M e d ica l School, Dal­
las, Texas. Eğitim Setin den .)
yü m esid ir (Resim 1 2 -1 0 ). Boyut artışının derecesi sub-
mukozal bez tabakasının kalınlığının, bronş duvarı kalınlığı­
na oranı ile değe rlen dirilir (Reid indeksi—norm ali 0.4).
Bronş mukozasında değişen yoğunlukta ve daha çok m ono-
nükleer hücreler ile karakterize, ancak bazen nötro fillerin
de eşlik ettiği inflamatuar hücreler sık görülür. Ayrıca, gob­
let hücre metaplazisi, mukus tıkacı, inflamasyon ve fibrozis
ile karakterize k ro n ik bronşiyolit (küçü k havayolu hasta­
lığı) da dikkati çeker. En ağır olgularda fibrozis sonucu lü-
menin tamamen obliterasyonu (bronşiyolitis obliterans)
meydana gelebilir. Lümende daralmaya ve havayolunda
obstrüksiyona yol açan du rum submukozal fibrozistir. Sık­
lıkla amfizeme ait değişiklikler de eşlik eder.
K linik Ö ze llikle r
Kronik bronşitli hastalarda şiddetli öksürük ve balgam
solunum fonksiyonlarında bozukluğa yol açmadan sü­
rekli olarak bulunabilir. Ancak daha önce de belirtildiği
gibi, bazı hastalarda havayolu obstrüksiyonu ve belirgin
KOAH gelişir. Bu klinik sendroma hiperkapni, hipokse-
mi ve (şiddetli olgularda) siyanoz eşlik eder (bu nedenle
bu hastalar 'blue bloaters-mavi şişmanlar). Bu KOAH ti­
pinin amfizeme bağlı KOAH'tan ayrımı ancak klasik
özellikler gösteren olgularda yapılabilir, fakat çoğu has­
tada her iki durum birlikte görülür. Kronik bronşitin
ilerlemesiyle pulmoner hipertansiyon ve kalp yetmezliği
(Bölüm 10) gelişir. Tekrarlayan enfeksiyonlar ve solu­
num yetmezliği de ayrı birer tehdit oluştururlar.
( J ) Ö ZET
Kronik Bronşit
• K ro n ik bronşit ardışık en az 2 yıl boyunca ve ardışık en az
3 ay devam eden sürekli öksürük ve balgam şeklinde ta­
nımlanır.
• En önem li risk faktörü sigaradır; hava kirliliğine yol açan
ajanlar da katkıda bulunur.
468 BÖLÜM 12 Akciğer
• K ro n ik obstrüksiyon bileşeni esas olarak küçük havayolu
hastalığı (kron ik bronşiyolit) ve eşlik eden amfizem sonu­
cu meydana gelir.
• H is to lo jik incelemede mukus salgılayan bezlerin büyüme­
si, goblet hücre metaplazisi ve bronş duvarında fibrozis
görülür.
Astım
Astım havayollarının özellikle geceleri ve/veya sabah er­
ken saatlerde belirginleşen ve tekrarlayan hırıltılı solu­
num (wheezing) atakları, nefes alamama, göğüste sıkış­
ma ve öksürük ile karakterize kronik inflamatuar bir
hastalığıdır. Hastalığın en tipik özellikleri aralıklı ve re-
versibl havayolu obstriiksiyonu, eozinofillerin bulunduğu
kronik bronşiyal inflamasyon, bronş düz kaslarında hiper-
trofi ve artmış mukus sekresyonudur. Hastalarda atakları
tetikleyen uyaranlardan bazıları normal bireylerdeki ha­
vayollarının üzerindeki etkisi minimaldir ya da yoktur,
inflamatuar yanıtta özellikle eozinofiller, mast hücreleri,
makrofajlar, lenfositler, nötrofiller ve epitelyal hücreler
gibi pek çok hücre rol oynar. Son dört dekadda Batı
dünyasında astım insidansmda belirgin artış olması dik­
kat çekicidir. Bu epidemiyolojik gözlem 'hijyen hipote-
zi'ni doğurmuştur. Buna göre enfeksiyonların eradikas-
yonu immün homeostazı değiştirir ve allerjik ve diğer
zararlı immün yanıtları uyarır.
Astım atopik (yani bir allerjen duyarlılığı olması; sık­
lıkla allerjik rinit, egzema hastalarında görülür) ve ato­
pik olmayan (non-atopik) astım olmak üzere iki tipe ayrı­
labilir. Her iki tipte de respiratuar enfeksiyonlar (özellik­
le viral), çevresel ajanlara maruziyet (ör. sigara dumanı,
diğer dumanlar), soğuk hava, stres ve egzersiz gibi çeşit­
li mekanizmalarla bronkospazm atakları tetiklenebilir.
İnflamasyon tipleri farklılıklar gösterir: eozinofilik, nöt-
rofilik, mikst inflamatuar ve az sayıda granülositten olu­
şan (pausi-granülositik) gibi. Bu alt grupların etiyolojile-
ri, immünpatolojileri ve tedaviye yanıtları farklılıklar
gösterebilir. Astım ayrıca bronkokonstriksiyona yol açan
ajanlara ya da olaylara göre de sınıflandırılabilir.
PATO G EN EZ
Astım ın ana etiyo lo jik fa k tö rle ri tip I hipersensitiviteye kar­
şı genetik yatkınlık (atop i), akut ve k ro n ik havayolu infla-
masyonu ve çeşitli uyaranlara karşı bronşların aşırı reaksi­
yonudur. İnflam asyonda p ek ço k hücre tipi ve infla­
m a tu a r m ed yatör rol o ynar, ancak astım ın patoge-
nezinde tip 2 yardım cı T (T H2 ) hü crelerin in rolü
k r it ik olabilir. Astım ın klasik ato pik form un da çevresel
ajanlara karşı aşırı T H2 reaksiyonu görülür. T H2 hücreleri
tarafından üretilen sitokinle r astıma ait özelliklerinin çoğun­
dan soru m lud ur—IL-4 IgE yapımını uyarır, IL-5 eozinofilleri
aktive eder ve IL-13 mukus yapımını ve ayrıca B hücrelerin­
ce IgE üretim ini uyarır. IgE submukozal mast hücrelerinin
etrafını kaplar. Mast hücreleri allerjenlerle karşılaştıklarında
içlerindeki grandilerini salar. Bu da iki dalga halinde reaksi­
yon başlatır: erken (ani) faz ve geç faz (Resim 12-11). Er­
ken faz reaksiyonlarında bro nko konstriksiyon , artmış mu­
kus üretim i ve değişen oranlarda vazodilatasyon görülür.
B ronkokonstriksiyon subepitelyal vagal reseptörlerin d ire kt
uyarılması ile tetiklenir. Geç faz reaksiyonu eozinofillerin,
n ö tro fille rin ve lenfositlerin aktivasyonu ile karakterize inf-
lamasyondan oluşur. Buna ek olarak, epitel hücreleri de ak­
tive olup daha fazla T H2 ve eozinofil toplanmasına neden
olan kem okinleri ü re tir (örneğin eozinofiller için güçlü kim ­
yasal çekici ve a ktiva tör olan eotaksin gibi); ayrıca diğer lö-
kositlerin de toplanmasını uyararak inflam atuar reaksiyo­
nun şiddetlenmesine yol açar. Tekrarlayan inflamasyon
ataklan bronş duvarında havayolu rem odeling! adı veri­
len yapısal değişimlere neden olur. Bu değişiklikler düz kas
ve m üköz bezlerde hip e rtro fi, artm ış vaskülarite ve subepi­
telyal kollajen birikim i ile ka ra kte rize d ir ve hastalığın semp­
tom ları başlamadan yıllar önce bile oluşabilir.
Astım karmaşık b ir genetik hastalıktır; pa tolo jik reaksi­
yonun başlamasında çok sayıda duyarlı genin çevresel fak­
tö rle rle etkileşim i söz konusudur. Bu genlerin ekspresyo-
nunda ve im m ün yanıtı ya da doku rem odelingini etkileyen
po lim o rfîzm kom binasyonlarında çeşitlilikler söz konusu­
dur. Duyarlı krom o zom lokuslarından birisi 5. krom o zo­
mun uzun kolunda (5 q ) bulunur; bu lokusta IgE sentezinin
regülasyonu yanısıra, mast hücre ve eozinofil büyümesi ve
farklılaşma haritası ile ilgili çeşitli genler ye r alır. Bu genler­
den bazıları şunlardır: IL13 (atop ik astım gelişimine duyarlı­
lık ile ilişkili genetik p o lim o rfizm le r), C D 14 (mesleksel as­
tım ile ilişkili te k nükleotid p o lim o rfizm le ri), H L A klas II al-
lelleri (IgE antikorları üretm e eğilim i), |32-ad ren erjik resep­
t ö r geni ve IL-4 reseptör geni (atopi, total serum IgE düze­
yi ve astım). Bir başka önemli lokus 20q üzerindedir. Bura­
da bulunan A D A M -3 3 bronşiyal düz kasların ve fibroblast-
ların proliferasyonunu düzenler ve havayolu rem odelingini
k o n tro l eder. T H2 inflamasyonunda ve astımın derecesinde
çeşitli kitinaz enzim lerine karşı rese ptör düzeyindeki artışın
(upregulation) önem li olduğu gösterilm iştir; yüksek serum
YKL-40 düzeyleri (enzim atik aktivitesi olmayan b ir kitinaz
ailesi üyesi) astımın şiddeti ile korelasyon gösterm ektedir.
Astım Tipleri
A to p ik Astım
Astımın en sık görülen tipidir; genellikle çocukluk ça­
ğında başlar ve klasik örneği tip I IgE aracılı hipersensiti-
vite reaksiyonudur (Bölüm 4). Ailede pozitif atopi ve/ve­
ya astım öyküsü sıktır. Astım atakları öncesinde sıklıkla
allerjik rinit, ürtiker ya da egzema görülür. Hastalık toz,
polen, hayvan derisi ve gıdalar gibi çevresel ajanlarla te­
tiklenir. Enfeksiyonlar da atopik astımı etikleyebilir. So­
rumlu antijene yönelik yapılan deri testinde ani kızarık­
lık ve kabarma meydana gelir. Atopik astım tanısı bir di­
zi IgE spesifik allerjeni belirleyen serum radyoallerjosor-
ban testleri (RAST) ile de konabilir.
N o n -A to p ik Astım
Nonatopik astımlı hastalarda allerjen duyarılılığı yoktur
ve deri testleri sıklıkla negatiftir. Ailede astım öyküsü
daha nadirdir. Virüslere (ör. rhinovirüs, parainfluenza
virüs) ve solunan çevresel ajanlara (ör. sülfür dioksit,
ozon, azot dioksit) bağlı respiratuar enfeksiyonlar sık te-
tikleyicilerdir. Solunum mukozasındaki viral inflamasyo-
nun subepitelyal vagal reseptörlerin irritanlara karşı eşiğini
A. N O R M A L HAVAYOLU C . AS TIM IN TETİKLENM ESİ

Mukus
Epithel T hücre Polen
Bazal
membran
I
I İÜ .^ re s e p tö rü

Lamina — «■ o
propria
Düz kas (allerjen)

G la n d la r------— Dendritik
hücre
Kıkırdak —C liv t if o T 7""

IgE
reseptörü , J|
Mukoza
Eozinofil toplanması örtüsü
Mast hücresi | Aktivasyon

Granüller ve
medyatörlerin salınır™

B. A STIM D A H A VAYO LU
Mukus
Eozinofil - [ —^
Goblet K
hücresi ■
Bazal - M 1 0

membran # % £ # •
\T *V •• «
Makrofaj -
ft l A ® *
* > * *
Düz kas -

Glandlar

Ç 6b

Mast Eozinofil Nötrofil

hücresi
Lenfosit (CD4+, T H2) Vagal efferent sinir

D. ER K EN FAZ (D A K İK A LA R ) E. G E Ç FAZ (S A A T LE R )

Resim 12-11 A ve B, Normal ve astımlı bir hastadaki bronşların karşılaştırılması. Mukus salgılayan goblet hücrelerinin sayıca artışı ve sub-
mukozal bez hipertrofîsine bağlı bronş lümeninde biriken mukusa dikkat ediniz. Ayrıca eozinofil, makrofaj ve diğer inflamatuar hücreler­
den meydana gelen yoğun bir kronik inflamasyon görülüyor. Mukozal epitel altındaki bazal membran kalınlaşmış ve düz kas hücreleri
hipertrofi ve hiperplazi sergiliyor. C, Solunan allerjenler (antijenler) TH2 baskın bir yanıta neden olarak IgE yapımına ve eozinofil toplan­
masına yol açar (sensitizasyon). D, Antijen (Ag) ile tekrar karşılaşıldığında IgE’ nin havayollarında bulunan mast hücrelerinin IgE reseptör­
lerine bağlanması ile ani reaksiyon tetiklenir. Bu hücrelerde önceden üretilmiş olan mediyatörler salınır. Sonuçta direkt ya da nöronal
refleksler yoluyla mediyatörler bronkospazm, vasküler permeabilite artışı ve mukus yapımına neden olur ve kandan daha fazla mediyatör-
salan hücre toplanmasına yol açar. E, Kandan toplanan lökositlerin (nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, lenfositler ve makrofajlar) ulaşmasıyla
astımın geç fazını başlatacak sinyal verilir ve lökosit, endotel ve epitel hücrelerinden yeni mediyatör salınımı başlar. Özellikle eozinofiller-
den salınan faktörler (örneğin major basic protein, eozinofil katyonik protein) epitelde de hasara yol açar. IgE: immunoglobulin E.
470 BÖLÜM 12 Akciğer

düşürdüğü sanılmaktadır. Aralarındaki bağlantı tam ola­

rak anlaşılamamakla birlikte, havayolu obstrüksiyonu-
nun nihai hümoral ve hücresel medyatörleri (ör. eozino-
filler), hem atopik, hem de nonatopik astım tiplerinde
ortaktır ve bu nedenle her ikisi de benzer şekilde tedavi
edilirler.

ilaca Bağlı A s tım ** . ; , ‘ V J* ■*'*• M

Çeşitli farmakolojik ajanlar astımı uyarır. En çarpıcı ör­

h: {•/ 8
■:• <' '*
nek aspirindir. Aspirin duyarlılığı olan hastalarda tek­ ■*,» . . -M . ; . , ; ; ' \ -V -

rarlayan rinit ve nazal polipler, iirtiker ve bronkospazm ,{•-

görülür. Kesin mekanizması bilinmemekle birlikte, aspi­
rinin araşidonik asit metabolizmasında lipooksijenaz
yolağını etkilemeden siklooksijenaz yolağını inhibe ede­
rek iki yolak arasındaki dengeyi bozduğu ve bu şekilde
bronşiyal spazma yol açan lökotrienlerin daha fazla üre­
tilmesine neden olduğu sanılmaktadır.
M esleksel A s tım
Bu astım tipi dumanlar (epoksi reçineler, plastikler), or­
ganik ve kimyasal tozlar (kereste, pamuk, platin), gazlar
(toluen) ve diğer kimyasallar tarafından uyarılır. Astım
atakları genellikle etken antijen(ler) ile tekrarlayan kar­
şılaşmalardan sonra başlar.
MORFOLOJİ
Astım daki m o rfo lo jik değişiklikler uzun süreli şiddetli atak­
lar (status astmatikus) nedeniyle ölen hastalarda ve aller-
jenlere m aruz kalan bireylerin mukozal biyopsilerinde ta­
nımlanmıştır. Ö len olguların m akroskopik spesimenlerinde
akciğerler fazla havalanmadan dolayı aşırı genişlemiştir; kü­
çük atelektazi alanları görülebilir. En çarpıcı m akroskopik
bulgu bronş ve bronşiyollerin kalın ve yapışıkan m iikö z tı­
k a ç la r ile tıkalı olmasıdır. H isto lojik olarak m üköz tıkaçlar
dökülm üş epitel sarmalları (C u rs c k m a n n s p ir a lle r i) içe­
rir. Ayrıca çok sayıda eozinofil ve C harc@ t-Ley«len k r is ­
t a ll e r i (eozinofil proteinlerinden oluşan kristaloid birikim ­
ler) görülür. Astım ın topluca “ havayolu rem odelingi” ola­
rak adlandırılan diğer ka ra kte ristik m o rfo lo jik bulguları
şunlardır (Resim 12-11, B):
• Havayolu duvarlarında kalınlaşma
15 Bazal m em bran altında fibrozis (Fig. 1 2 -1 2 )
8 Submukozada artm ış damarlanma
* Submukozal bezlerin boyutunda artış ve havayolları epi-
telinde goblet hücre metaplazisi
■» Bronş kasında h ip e rtro fi ve/ve ya hiperplazi (bu değişik­
lik le r bronşiyal term oplasti denen yeni tedavi yöntem i­
nin tem elini oluşturur. Bu tedavi ile bronkoskopi sırasın­
da kon tro llü term al enerji salınarak düz kas kitlesi ve so­
nuçta neden olduğu havayolu aşırı reaksiyonu azaltılır).
S K ’,
v .
* •« .
•• r»i., ı* Z > İi
W ,*>> - , . , .
i v # ' - , -• •
s 4 •. v a :;-:-',.,.;
Resim 12-12 Astımlı b ir hastaya ait bronşiyal biyopsi örneğinde
bazal m em bran altında fibrozis, eozinofilik inflamasyon ve düz kas
hiperplazisi görülüyor.
aşırı havalanır. Klasik bir olguda ataklar birkaç saat sü­
rer veya kendiliğinden ya da tedavi (genellikle bronko-
dilatatörler ve kortikosteroidler) ile diner. Ataklar ara­
sındaki dönemlerde karakteristik olarak belirgin solu­
num sıkıntısı görülmez, ancak spirometrik ölçümlerde
kalıcı ve hafif şiddette anormallik saptanabilir. Bazen te­
daviye yanıt vermeyen ve günler, hatta haftalarca devam
edebilen şiddetli krizler meydana gelebilir (status astma­
tikus) . Eşlik eden hiperkapni, asidoz ve şiddetli hipoksi
ölümcül olabilir; ancak olguların çoğu fatal seyretmez.
Q ÖZET
Astım
• Astım havayollarının çeşitli uyaranlara karşı aşırı reaksi­
yonu sonucu meydana gelen reversibl bronkokonstriksi-
yonu ile karakterize bir hastalıktır.
8 A topik astım çevresel allerjenlere karşı T H2 ve IgE-aracı-
lı immünolojik reaksiyon sonucu meydana gelir ve akut
(ani) faz ve geç faz reaksiyonlarından oluşur. T H2 sitokin-
leri olan IL-4, IL-5 ve IL-13 önemli medyatörlerdir.
• N onatopik astımın tetikleyicileri daha az bilinmektedir;
bununla birlikte bu ajanlar atopik astımı da uyaran viral
enfeksiyonlar ve solunan hava kirleticilerdir.
• Eozinofıller hemen bütün astım tiplerinde rol oynayan te­
mel inflamatuar hücrelerdir; major basic protein gibi eo­
zinofil ürünleri havayolu hasarından sorumludur.
8 Havayolu remodelingi (bazal membran altında kalınlaşma
ile bronşiyal bezlerin ve düz kaslarının hipertrofisi) obst-
rü ktif hastalık sürecine irreversibl bir bileşen daha ekler.

K lin ik Ö z e llik le r
Bir astım atağı hırıltılı solunum (wheezing) ve birlikte
şiddetli solunum sıkıntısı ile karakterizedir; esas zorlan­ Bronşektazi
ma ekspiryumdadır. Hastalar akciğerlerine hava doldur­
maya çalışır, ardından da bu havayı veremez. Bu şekilde Bronşelctazi bronş ve bronşiyollerin kas ve destek elas­
bronşların distalinde hava hapsolur, havayolları daralır, tik dokusunun kronik nekrotizan enfeksiyonlar sonucu
mukus ve debris ile dolar ve sonuçta akciğerler giderek parçalanmasıyla meydana gelen kalıcı dilatasyonudur.
 Obstrüktif Akciğer (Havayolu) Hastalığı 471

Primer bir hastalık olmayıp, kalıcı enfeksiyonlara ya da

çeşitli durumlara bağlı obstrüksiyonlara ikincil gelişir.
Bir kez gelişince, öksürük ve bol miktarda pürülan bal­
gamın belirgin olduğu karakteristik semptomlar komp­
leksi ortaya çıkar. Tanı uygun öykü ve radyolojik olarak
bronşiyal dilatasyonun gösterilmesi ile konulur. Bron-
şektaziye yatkınlığı artıran en sık nedenler şunlardır:
• Bronşiyal obstrüksiyon. Sık nedenleri tümörler, yaban­
cı cisimler ve bazen de sertleşmiş mukustur. Böyle
durumlarda bronşektazi tıkanmış akciğer segmenti-
ne lokalizedir. Bronşektazi ayrıca atopik astımın ve
kronik bronşitin bir komplikasyonu olarak da meyda­
na gelebilir.
• Konjenital veya herediter hastalıklar—örneğin:
o Kistik fibroziste anormal yoğun mukus salgısının
neden olduğu obstrüksiyona bağlı yaygın ve şid­
detli bronşektazi meydana gelir ve bronş ağacını
enfeksiyonlara yatkın hale getirir. Bu oldukça
önemli ve ciddi bir komplikasyondur (Bölüm 6 ).
o İmmünyetmezlik durumlarında, özellikle immünglo-
bulin eksikliklerinde, tekrarlayan bakteriyel enfek­
siyonlara karşı artmış duyarlılık nedeniyle lokalize
ya da diffüz bronşektazi gelişebilir,
o Kartagener sendromu sıklıkla bronşektazi ve erkek­
lerde sterilite ile birliktelik gösteren nadir bir oto-
zomal resesif hastalıktır. Bu hastalıkta silyalardaki
yapısal bozukluk havayollarında mukosilyer temiz­
leme (klerans) fonksiyonunu bozarak kalıcı enfek­
siyonlara neden olur; silyer bozukluk ayrıca sper­
matozoa hareketliliğini azaltır.
• Nekrotizan ya da süpüratif pnömoni özellikle Staphy­
lococcus aureus veya Klebsiella türleri gibi virülan orga­
nizmaların neden oldupu pnömoniler hastaları bron-
şektaziye yatkın hale getirirler. Tüberküloz sonrası
bronşektazi ise endemik bölgelerde önemli bir morbi-
dite nedeni olmaya devam etmektedir.
M ORFOLOJİ
Bronşektazi genellikle bilateral alt lo b ları, özellikle en d ik
hava pasajlarını etkiler. T üm ör ya da yabancı cisim aspiras-
yonu sonucu gelişenlerde tutulum akciğerin tek b ir seg­
m e n t ile sınırlı olabillir. En şiddetli tutulum genellikle daha
distaldeki bronş ve bronşiyollerde görülür. Havayolları n o r­
mal çaplarının d ö rt katına kadar genişleyebilir ve akciğe­
rin m akroskopik incelemesinde neredeyse plevral yüzeyle­
re kadar uzandığı gözlenebilir (Resim 1 2 -1 3 ). Oysa ki, n o r­
mal akciğerlerde sıradan m akroskopik incelemede plevral
yüzeye en fazla 2-3 cm mesafeye kadar bronşiyol gö rm ek
m üm kündür. H istolojik bulgular hastalığın aktivitesi ve sü­
resine göre değişir. Tam gelişmiş a ktif hastalıkta bronş ve
bronşiyollerin duvarındaki yoğun a k u t ve k ro n ik
inflam atuar eksuda ile solunum epitelinin dökülmesi ge­
niş ülserlere neden olur. Klasik b ir olguda, etkilenen bronş­
larda stafil o koklar, streptokoklar, pnöm okoklar, e n terik o r­
ganizmalar, anaerobik ve m ikro aero fîlik ba kteriler ve (özel­
likle çocuklarda) Haemophilus influenzae and Pseudomonas
aeruginosa gibi k a rışık bir flo ra üreyebilir. İyileşme oldu­
ğunda döşeyici epitel tamamen rejenere olabilir; ancak ge­
nellikle anormal dilatasyonun ve kalıcı skarın olduğu şiddet­
li b ir zedelenme söz konusudur. Daha kronikleşm iş olgular­
da bronş ve bronşiyol duvarlarında fibrozis yanısra bronşi­
yol çevrelerinde de fibrozis (peribro nşiyal fib ro zis) geli­
şir. Bazen nekroz bronş ve bronşiyol duvarlarını parçalaya­
rak içinde m antar topunun da gelişebileceği abse kavitesine
yol açabilir.

PA TO G EN EZ
Bronşektazi patogenezinde iç içe geçmiş iki k ritik süreç söz
konusudur: o b strü ksiyon ve k ro n ik kalıcı enfeksiyon.
Bunlardan herhangi birisi daha önce başlayabilir. O b s trü k ­
siyon nedeniyle norm al tem izlem e mekanizmaları bozulur
ve bunu kısa b ir süre sonra sekonder enfeksiyonlar izler;
diğer tü rlü ise k ro n ik enfeksiyon zamanla bronş duvarları­
nı zedeleyerek zayıflamasına ve dilatasyonuna neden olur.
Ö rneğin, p rim e r akciğer kanseri ya da yabancı cisim nede­
niyle meydana gelen obstrüksiyonlarda salgıların uzaklaştı­
rılması bo zulur ve o rta m süperempoze enfeksiyonlar için
uygun hale gelir. Bronş duvarında meydana gelen inflama-
tuar hasar ve biriken eksuda havayollarını daha fazla geniş­
le tir ve irreversibl dilatasyona yol açar. Ö te yandan, bronş
ya da bronşiyollerdeki kalıcı nekrotizan b ir inflamasyon
o b strü kte edici sekresyonlara, tüm duvar boyunca infla-
masyona (beraberinde peribronşiyal fibrozise ve duvarda Resim 12-13 Transplantasyon için akciğer rezeksiyonu yapılmış
traksiyona) ve en sonunda yukarıda ta rif edilen olaylar di­ kistik fibrozisli bir hastada bronşektazi. Akciğerin kesit yüzeyinde
zisine yol açabilir. içleri pürülan mukus ile dolu ve subplevral bölgelere kadar uzan­
mış, belirgin olarak dilate bronşlar görülüyor.
472 BÖLÜM 12 Akciğer
Klinik Özellikler
Klinik bulgulan şiddetli ve kalıcı öksürük ve bazen pis
kokulu olabilen mukopürülan balgamdır. Balgam kan
bulaşı içerebilir ya da olgularda belirgin hemoptizi görü­
lebilir . Semptomlar sıklıkla nöbetler halindedir ve üst
solunum yolu enfeksiyonları ya da yeni patojen ajanla­
rın girişi ile tetiklenir. Çomak parmak (clubbing) gelişe­
bilir. Şiddetli ve yaygın bronşektazide klasik obstrüktif
tip ventilatuar bozukluklar ile hipoksemi, hiperkapni,
pulmoner hipertansiyon ve (nadiren) kor pulmonale gö­
rülür. Bronşektazinin daha az karşılaşılan diğer kompli­
kasyonları ise metastatik beyin abseleri ve reaktif amilo-
idozistir (Bölüm 4).
KRONİK İNTERSTİSYEL
(RESTRİKTİF, İNFİLTRATİF)
AKCİĞER HASTALIKLARI
Kronik interstisyel hastalıklar esas olarak bilateral yerle­
şimli, pulmoner bağ dokusunu sıklıkla yama tarzında tu­
tan, genellikle kronik seyirli hastalıklardır. Esas olarak
en periferde yerleşim gösteren ve en hassas olan alveol-
lerin duvarındaki interstisyum etkilenir. Akciğer inters-
tisyumu endotel ve epitel hücrelerinin bazal membranla-
rı (bunlar en ince kısımlarında birbirleriyle birleşmişler­
dir), kollajen lifleri, elastik doku, fibroblastlar, birkaç
mast hücresi ve nadir mononükleer hücrelerden oluşur
(Resim 12-1). Bu hastalık grubundaki antitelerin çoğu­
nun nedeni ve patogenezi bilinmemektedir; bazılarının
interstisyel komponenti yaraşıra intraalveoler kompo-
nenti de vardır. Öte yandan birbirlerinden farklı bu has­
talıkların histolojik özellikleri de sıklıkla örtüşmektedir.
Ancak klinik bulgular, semptomlar, radyolojik görünüm
ve patofizyolojik değişiklikler bunların ayrı hastalıklar
olduğunu desteklemektedir. Bu hastalıkların karakteristik
özelliği azalmış kompliyanstır (yani, sertleştiklerinden dola­
yı akciğerleri şişirmek için daha fazla basınç gerekir); bu ne­
denle de soluk alıp verme daha fazla efor gerektirir (dispne).
Bunun yaraşıra, alveoler epitel ile interstisyel damar ha­
sarı ventilasyon-perfüzyon oranında anormalliklere yol
açarak hipoksiye neden olur. Göğüs grafilerinde küçük
nodüller, düzensiz çizgiler ya da "buzlu cam alanları" ile
karakterize diffüz infiltrasyon görülür. Hastalık ilerle­
dikçe solunum yetmezliği gelişir ve buna sıklıkla pulmo­
ner hipertansiyon ile kor pulmonale (Bölüm 10) eşlik
eder, ilerlemiş hastalıkların birbirlerinden ayrımı zor
olabilir çünkü hepsi akciğerin skarlaşması ve yıkımıyla
sonuçlanır; bu duruma son dönem ya da "balpeteği" ak­
ciğer adı verilir. Kronik interstisyel akciğer hastalıkları
klinikopatolojik özelliklerine ve karakteristik histolojile­
rine göre sınıflandırılır (Tablo 12-3).
Fibrozise Yol Açan Hastalıklar
İdiyopatik Pulmoner Fibrozis
İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF), kriptojenikfibrozan al-
veolit olarak da bilinir, etiyolojisi bilinmeyen bir akciğer
hastalığıdır. Yama tarzında ancak progresif bilateral in­
terstisyel fibrozis ile karakterizedir. İlerlemiş olgularda
şiddetli hipoksemi ve siyanoz görülür. Erkeklerde ka-
Tablo 12-3 Kronik interstisyel Akciğer Hastalıklarının
Ana Kategorileri
Fibrozis Yapan
Usual (olağan) interstisyel pnömoni (idiyopatik pulmoner fibrozis)
Nonspesifik interstisyel pnömoni
Kriptojenik organize pnömoni
Kollajen vasküler hastalıklar ile birlikte olanlar
Pnömokonyozlar
Tedaviye bağlı olanlar (ilaçlar, radyasyon)
Granülomatöz
Sarkoidoz
Hipersensitivite pnömonitisi
Eozinofilik
Löffler sendromu
ilaç allerjisi ilişkili
idiyopatik kronik eozinofilik pnömoni
Sigara ilişkili
Deskuamatif interstisyel pnömoni
Respiratuar bronşiyolit
dınlardan daha sık görülür; olguların yaklaşık üçte ikisi
hastalığın görülme anında 60 yaşından büyüktür. Fibro-
zisin radyolojik ve histolojik paternine olağan (‘'usual")
interstisyel pnömoni (UIP) denir ve bu görünüm IPF tanı­
sı için gereklidir. Ancak, benzer patolojik görünüm as-
bestozis, kollajen vasküler hastalıklar ve diğer bazı has­
talıklarda da olabilir. Bu nedenle idiyopatik tanısı veril­
meden önce bilinen tüm etkenler ekarte edilmelidir.
PATO G EN EZ
Güncel bilgilere göre İPF bazı tanımlanmamış ajanlar yü­
zünden ‘tekrarlayan’ epitel aktivasyonu/zedelenm esi dön­
güsü sonucu meydana gelir (Resim 1 2 -1 4 ). H istopatolojik
olarak lezyonlarda inflamasyon ve T H2 tipindeki T hücre
yanıtının eozinofiller, mast hücreleri, IL-4 ve IL-13 ile indük-
siyonu görülür. Bir başka kabul gören düşünceye göre de
‘alte rna tif yoldan aktive olmuş m akro fa jla r’ akciğer fibro zi-
si olan hastalarda belirgin olup, patogenezde önemli rol oy­
nuyor olab ilir (Bölüm 2). Flasar ve inflamasyon odakların­
daki anorm al epitelyal tam ir, aşırı fîbroblastik ya da m yofib-
roblastik proliferasyona, böylece İPF için karakteristik olan
fibro blastik odakların oluşumuna neden olur. A norm al ta­
m irin mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte,
son ve rile r sorum lu olarak TGF-(31 ’i gösterm ektedir. TGF-
(31, zedelenmiş tip I pnöm ositlerden salınır ve fibroblastla-
rın m yofibroblastlara dönüşüm üne, sonuçta da aşırı ve sü­
rekli kollajen ile ESM depolanmasına yol açmaktadır. Fami-
liyal İPF’ li bazı hastalarda te lo m e rle ri kısaltan mutasyonlar
vardır (Bölüm 1). Bu m utasyonlar pnöm ositlerin hızlı yaş­
lanmasına ve apoptozisine neden olur. TGF-(31 aynı zaman­
da b ir endojen pulm oner fibrozis in hib itörü olan fibroblast
caveolin -1 ’ i baskılar.
M ORFOLOJİ
M akroskopik olarak akciğerlerin plevral yüzeyleri interlo-
büler septalar boyunca gelişen skarın çekmesine bağlı ola­
rak kaldırım taşı görünüm ünü almıştır. Kesit yüzlerinde fib­
rozis (sert, lastik kıvamında beyaz alanlar) görülür. Fibrozis

S e y r e k fa m ily a l v a k a la r
Fibroblastlar ve miyofibroblast
m
K o lla je n v e e k s t r a s e lü le r
m a tr ik s b ir ik im i
Pulmoner fibrozis
Resim 12-14 idiyopatik pulmoner fîbrozisin mevcut bilgiler ışığın­
daki patogenezinin gösterimi.
alt loblarda ve özellikle subplevral alanlar ile in te rlo buler
septalar boyunca dağılım gösterir. İPF’deki fibrozisin pater-
nine olağan (u su a l) in terstisye l pnömoni (U IP) denir.
U lP ’ nin ka ra kte rsitik histo lo jik özelliği, şiddeti değişken
olan (Resim 1 2 -1 5 ) ve zamanla giderek kötüleşen yam a
ta rz ın d a in terstisyel fib ro zistir. En erken lezyonlarda
belirgin fib ro b la stik proliferasyon söz konusudur; bu proli-
ferasyon fib ro b lastik o d a k la r şeklinde g ö rülür (Resim
1 2 -1 6 ). Bu alanlar zamanla kollajenden daha zenginleşip,
hücreden fakirleşirler. Ç o k tip ik bulgusu hem erken, hem
de geç lezyonların b ir arada bulunmasıdır (zam an sal ya
da tem p o ral h e te ro je n ite ). Yoğun fibrozis alveol duvar­
larının kollapsına ve hiperplastik tip II pnöm ositler ya da
bro nşiyole r epitel ile döşeli kistik boşluklar oluşmasına
(balpeteği fib ro zis) yol açar, interstisyel inflamasyon ge­
nellikle yama tarzındadır ve alveoler septalarda esas olarak
lenfosit, y e r yer de plazma hücreleri, mast hücreleri ve eo-
zin o fille r ile karakterizedir. Sıklıkla sekonder pulm o ner hi­
pertansiyona ait değişiklikler (p u lm on er arterlerd e intimal
fibro zis ve medyal kalınlaşma) görülür.
Resim 12-15 Olağan (usual) interstisyel pnömoni. Yoğunluğu deği­
şen fibrozis subplevral alanda daha belirgin.
Kronik interstisyel (Restriktif, İnfiltratif) Akciğer Hastalıkları 473
F ib r o b la s t-
la r d a k i
k a v e o lin
Baskılar
Resim 12-16 Olağan (usual) interstisyel pnömoni. Yüzeye paralel
lifler ve mavimsi miksoid ekstrasellüler matriks ile karakterize fib-
roblastik odak. Solda balpeteği oluşumu görülüyor.
Klinik Özellikler
IPF genellikle sinsi başlar; nonprodüktif öksürük ve
progresif dispne giderek belirginleşir. Fizik muayenede
çoğu İPF hastasında inspiryumda karakteristik "kuru"
ya da "Velcro" benzeri railer duyulur. Hastalığın ileri dö­
nemlerinde siyanoz, kor pulmonale ve periferik ödem
gelişebilir. Klinik ve radyolojik bulgular sıklıkla tanısal-
dır; bazı olgularda cerrahi akciğer biyopsisine gereksi­
nim duyulur. Ne yazık ki, medikal tedaviye rağmen has­
talık kötü gidişlidir ve ortalama yaşam süresi 3 yıl ya da
daha azdır. Mevcut tek kesin tedavi şekli akciğer tranps-
lantasyonudur.
Nonspesifık İnterstisyel Pnömoni
Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) etiyolojisi bilin­
meyen kronik bilateral akciğer hastalığıdır. Adı nonspe­
sifik olmakla birlikte, kendine has klinik, radyolojik ve
histolojik özelliklere sahiptir. Prognozu İPF'ye göre çok
daha iyi olduğundan bu hastalığı tanımak önemlidir.
Histolojik görünümüne göre NSIP selltiler ve fibrotik ol­
mak üzere iki paterne sahiptir. Sellüler paternm özelliği
üniform ya da yama tarzında dağılım gösteren hafif-orta
şiddette kronik interstisyel inflamasyondur (lenfositler
ve seyrek plazma hücresi). Fibrotik patern diffüz ya da ya­
ma tarzında interstisyel fibrozis ile karakterizedir ancak
UlP'nin karakteristik özelliği olan temporal heterojenite yok­
tur. Fibroblastik odaklar ve balpeteği görünümü NSIP
tiplerinin ikisinde de görülmez. Hastaların şikayeti ay­
lardır süren dispne ve öksürüktür. Sellüler paternin
prognozu, fibrotik patern ve UlP'den daha iyidir.
Kriptojenik Organize Pnömoni
Kriptojenik organize pnömoni, bronşiyolitis obliterans orga­
nize pnömoni ("BOOP") terimi ile sinonimdir. BOOP te­
rimi daha popüler olmasına karşın, bu antitenin etiyolo-
jisinin bilinmediğini ifade ettiği için artık kriptojenik or­
ganize pnömoni terimi tercih edilmektedir. Hastaların
şikayeti öksürük ve dispnedir; göğüs grafilerinde subp­
levral ya da peribronşiyal yama tarzında konsolidasyon
474 BÖLÜM 12 Akciğer
Resim 12-17 Kriptojenik organize pnömoni. Bazı alveoler boşluk­
lar fibroblast topları ile dolu (Masson cisimleri). Basıklaşmış olmak­
la birlikte komşu alveoller nispeten normaldir.
alanları görülür. Histolojik incelemede alveoler duktus-
lar, alveoller ve sıklıkla bronşiyoller içinde organizasyon
evresinde gevşek polipoid bağ dokusu tıkaçları ile ka-
rakterizedir (Resim 12-17). Bu bağ dokusunun yaşı her
alanda aynıdır ve akciğerin temel yapısı normaldir. Bazı
hastalar spontan iyileşirken, çoğu 6 ay veya daha uzun
süreli oral steroid tedavisine gereksinim duyar. Şu nok­
ta unutulmamalıdır ki, akciğerlerde intraalveoler fibrozi-
sin eşlik ettiği organize pnömoni enfeksiyonlara (ör.
pnömoni) ya da inflamatuar hasara (ör. kollajen vaskü-
ler hastalıklar, transplantasyon hasarı) bir yanıt olarak
da görülebilir; bu durumlarda etiyoloji elbette "kriptoje­
nik" değildir ve prognozu altta yatan hastalık belirler.
Kollajen Vasküler Hastalıklarda Akciğer Tutulumu
Pek çok kollajen vasküler hastalık (ör. sistemik lupus
eritematozus, romatoid artrit, sistemik skleroz, derma-
tomyozit-polimyozit) pulmoner bulgular verebilir. Altta
yatan hastalığa göre çeşitli histolojik varyantlar görülebi­
lir. Bunlar içerisinde en sık NSIP, UIP paterni (İPF'de
görülene benzer şekilde), vasküler skleroz, organize
pnömoni ve bronşiyolittir (fibrozis ile seyreden ya da
seyretmeyen küçük hava yolu hastalığı). Plevral tutulum
(plörit, plevral nodüller ve plevral effüzyon) da olabilir.
Bu hastalıkların akciğer tutulumu genellikle kötü prog-
nozludur; buna rağmen prognozları IPF'ye göre daha
iyidir.
Tablo 12-4 Mineral Tozları ile Oluşan Akciğer Hastalıkları
Ajan Hastalık
Kömür Basit kömür işçisi pnömokonyozisi: makûller ve nodüller
Komplike kömür işçisi pnömokonyozisi: PMF
Silika Silikozis
Asbest Asbestozis, plevral effüzyonlar, plevral plaklar ya da diffüz fibrozis;
mezotelyoma, akciğer ve larinks karsinomu
PMF, p ro g r e s if m a s if fib ro z is .
Kronik interstisyel Akciğer Hastalıkları
• Akciğerde dıffüz interstisyel fibrozis, azalmış akciğer
kompliyansı ve azalmış zorlu vital kapasite (FVC) ile ka-
rakterize re striktif akciğer hastalıklarına neden olur.
FEV’in FVC’ye oranı normaldir.
• Diffüz interstisyel fibrozise neden olan hastalıklar hete­
rojendir. Patogenezde orta k faktör alveol hasarı, makro-
fajların aktivasyonu ve TGF-(3 gibi fıbrojenik sitokinlerin
salınımıdır.
• Restriktif akciğer hastalıklarının klasik örneği idiyopatik
pulmoner fibrozistir. Yama tarzinda interstisyel fibrozis,
fibroblastik odaklar ve kistik boşluklar (balpeteği) oluşu­
muyla karakterizedir. Histolojik patern olağan (“ usual”)
interstisyel pnömoni (UIP) olarak bilinir.
Pnömokonyozlar
Prıömokonyozis (pnömokonyoz) önceleri sadece mineral
tozlarının inhalasyonuna karşı akciğerdeki non-neoplas-
tik reaksiyonları tanımlamak için kullanılmış bir terimdir.
Daha sonra bu terimin kapsamı genişleyerek inorganik
partiküller yaraşıra, organik partikül kaynaklı hastalıkla­
rı da içerir olmuştur; bazı uzmanlara göre kimyasal du-
man-ve buhar- kaynaklı non-neoplastik akciğer hastalık­
ları da bir pnömokonyozdur. Mineral toz pnömokonyozu
-en sık rastlanan üç tanesi kömür tozu, silika ve asbest
maruziyeti sonucu görülür-hemen her zaman, işyerinde
maruziyet sonucu ortaya çıkar. Ancak, asbest maruziyeti
sonucu artmış kanser riski asbest işçilerinin aile bireyle­
rinde ve işyeri dışındaki diğer kişilerde de söz konusudur.
Tablo 12-4 her bir mineral tozu için, bunlarla hastalık ya­
pacak düzeyde karşılaşılan esas sanayi alanlarını ve ne­
den oldukları patolojik durumları göstermektedir.
PATO G EN EZ
A kciğerin m ineral tozlara karşı yanıtı partiküllerin boyut,
şekil, solubilite ve reaktivitesi gibi pekçok değişkene bağlı­
dır. Ö rneğin 5-10 pm ’den büyük p a rtikü lle r distal havayol­
larına pek ulaşamazken, 0.5 pm ’den küçük olanlar alveol-
lerin içine rahatlıkla girip çıkabilirler ve sıklıkla belirgin biri­
kim ve dolayısıyla hasar meydana getirm ezler. Çapları 1
ile S pm arasınd a olan p a rtik ü lle r distal havayolları­
nın bifurkasyonuna y e rleştik le rin d e n en tehlikeli
o lan lard ır. K öm ür tozunun reaktivitesi nispeten düşük
olup, hastalık klinik olarak o rta ya çıkana kadar büyük m ik-
Maruziyet
Kömür madenciliği
Kot taşlama, taş ocağı, madencilik, taş
kesiciliği, dökümhane işçiliği, seramik işçiliği
Madencilik, frezeleme, cevher işçiliği; yalıtım
malzemelerinin kurulumu ve sökümü
 Kronik İnterstisyel (Restriktif, İnfiltratif) Akciğer Hastalıkları 475

tariarda b irikim i gerekir. Silika, asbest ve berilyum köm ü r külü toz yüklü makrofajlardan oluşur; bunun yanısıra no-
tozuna göre daha re a k tiftir ve çok daha düşük konsantras­ dülde az m iktarda kollajen liflerinden meydana gelen ince
yonlarda bile fib ro tik reaksiyonlar meydana gelir. Solunan b ir kollajen ağı bulunur. Bu lezyonlar akciğerin her yerine
tozların çoğu mukus ö rtü içinde yakalanır ve siliyer hare­ dağılmış olm akla birlikte, üst loblar ile alt lobların üst zon-
ke tle r ile akciğerlerden hızla atılır. Ancak partiküllerden ba­ larında daha yoğundur. Süreç içerisinde sen trilo b u ler
zıları alveoler duktus bifurkasyonunda b irik ir; burada mak- am fisem meydana gelebilir. Muhtemelen kö m ü r derecesi­
rofaj top lan ır ve biriken partiküllerin fagositozu başlar. Pul- nin daha yüksek olması nedeniyle fonksiyonel olara k belir­
m on er alveoler m akro fajlar akciğ er hasarını ve fib- gin amfizem İngiltere ve A vru p a ’da A m erika Birleşik Dev-
ro zisi başlatan ve sü rd ü ren tem el hücresel elem an­ le tle ri’ ne göre daha sıktır.
la rd ır. Pek çok p a rtikül inflamazomu aktive eder ve IL-1 Kom plike K İP (PM F) basit KİP zemininde, k ö m ü r no-
yapımını uyarır. Daha re a k tif olan p a rtikü lle r makrofajların düllerinin birleşmesi sonucu gelişir. Bu süreç genellikle yıllar
inflam atuar yanıtı yöneten ve fibro blast proliferasyonu ile alır. Sıklıkla çok sayıda, 2 cm ’ den büyük (bazen 10 cm ’ye
kollajen birikim ini başlatan b ir dizi ürün salgılamasını te tik­ varan) yoğun siyah skarlar ile karakterizedir. M ikro skopik
ler. Solunan partiküllerin bazıları d ire k t drenaj yoluyla ya incelemede lezyonlar yoğun kollajen ve pigm ent içe ririr
da m akrofajlar içerisinde lenfatiklere ulaşabilir ve böylelikle (Resim 1 2 -1 8 ).
p a rtiküllerin bileşenlerine ve/ve ya p a rtikü lle r nedeniyle
m odifiye olm uş kendi (self) proteinlerine karşı b ir immün
yanıt başlatabilir. Bu da ardından lokal reaksiyonun şiddet­
K lin ik Ö z e llik le r
lenmesine ve yayılmasına neden olur. Tütün içm ek solu­
nan tüm m in eral to zla rın kö tü etkisini a r tırır; diğer KİP akciğer fonksiyonlarında hafif bozulmaya yol açan
partiküllerle karşılaştırıldığında bu durum en fazla asbest genellikle benign bir hastalıktır. PMF gelişenlerde pul-
için geçerlidir. moner disfonksiyon, pulmoner hipertansiyon ve kor
pulmonale sıklığı artar. KlP'ten PMF'ye progresyon kö­
mür tozu maruziyetinin derecesi ve total toz yükü dahil
K ö m ü r işçisi P n ö m o k o n y o z u çeşitli durumlar ile ilişkilendirilmiştir. Ne yazık ki, PMF
Dünya çapında kömür madenlerindeki toz miktarlarını daha fazla maruziyet olmasa bile progresyona devam et­
azaltma sayesinde kömür tozu ilişkili hastalıkların insi- me eğilimindedir. Kömür madencilerinde akciğer kan­
dansı büyük oranda düşmüştür. Kömür işçilerindeki ak­ seri sıklığında bir artış söz konusu değildir; bu durum
ciğer bulgularının spektrumu oldukça geniştir ve şu şe­ KIP'i silika ve asbest maruziyetlerinden ayırt ettiren bir
kildedir: sadece pigmentin biriktiği ve farkedilebilir bir özelliktir (bir sonraki bölümde tartışılacaktır).
reaksiyonun olmadığı asemptomatik antmkoz, makrofaj-
larm biriktiği ancak akciğerde fonksiyon bozukluğunun
olmadığı/çok az olduğu basit kömür işçisi pnömokonyozu
(KİP) ve yoğun fibrozis ve bozulmuş akciğer fonksiyon­
ları ile karakterize komplike KIP veya progresif m asif fibro­
zis (PMF) (Tablo 12-4). İstatistikler farklar gösterebil­
mekle birlikte, basit KİP olgularının %10'undan azı
PMF'ye ilerlemektedir. Şu nokta önemlidir: PMF genel
bir terimdir ve akciğerde bir araya gelerek birleşen ve bu
şekilde genişleyen fibrozis reaksiyonu için kullanıllır.
PMF bu bölümde tartışılan tüm pnömokonyozların bir
komplikasyonu olarak görülebilir.
Kömürün temeli karbon olmakla birlikte, kömür ma­
deni tozu çeşitli eser metaller, inorganik mineraller ve si­
lika kristalleri içerir. Karbonun kontamine kimyasallara
ve minerallere oranı (kömür derecesi) adi maden kömü­
ründen (bitümlü kömür) taşkömürüne (antrasit) doğru
gittikçe artar; genel olarak taşkömürü (antrasit) maden­
ciliği KIP açısından daha yüksek risk taşır.

( ) M ORFOLOJİ
Pwlmonei* a n trako zis kö m ü r m adencilerindeki köm ür-
ilişkili akciğer lezyonlarının içinde en zarasız olanıdır. Şehir­
lerde yaşayan insanlarda ve tütün içicilerinde de sıklıkla gö­
rülür. Solunan karbon pigmenti alveoler veya interstisyel
m akrofajlar tarafından fagosite edilir, daha sonra lenfatikler
boyunca bağ dokusunda birikir. Plevral lenfatiklerde ve lenf
nodlarında da görülür.
Resim 12-18 Kömür işçisinde progresif masif fibrozis. Bol miktar­
B asit K İP , kö m ü r m akû lleri ya da biraz daha büyük­
da siyah pigment ve beraberinde fibrozis.
leri olan kö m ü r nödülleri ile karakterizedir. K öm ür ma-
(K la tt E C : Robbins and Cotran atlas o f pathology, e d 2 , Elsevier, p. 121.)
476 BÖLÜM 12 Akciğer

Silikozis
Silikozis bugün itibariyle dünyada prevalansı en yüksek olan
meslek hastalığıdır. Kristalize silikanm sıklıkla mesleki
ortamlarda solunmasıyla meydana gelir. Çeşitli meslek­
lerdeki işçiler, ancak özellikle kot taşlayıcıları ve kaya
madencileri belirgin risk altındadır. Silika hem kristal,
hem de amorf formlarda meydana gelir ancak kristal
formları (kuartz, kristobalit ve tridimit) en toksik ve fib-
rojenik olanıdır. Bunlar içerisinde en sık kuartz silikozis
ile ilişkilidir. Inhalasyondan sonra partiküller epitelyal
hücreler ve makrofajlarla etkileşirler. Fagosite edilen silika
partikülleri pulmoner makrofajların aktivasyonuna ve med-
yatör salınımına neden olur. Bu medyatörlerin arasında
IL-1, TNF, fibronektin, lipid medyatörler, oksijen kay­
naklı serbest radikaller ve fibrojenik sitokinler yer alır.
TNF özellikle dikkat çekici bir medyatördür çünkü anti-
TNF monoklonal antikorlar farelerde intratekal verilen
silikanm yol açtığı fibrozisi bloke edebilmektedir. Kııart-
zın fibrojenik etkisinin diğer minerallerle karışık haldeyken
daha az olduğu gözlenmiştir. Bu fenomen pratikte özel bir
öneme sahiptir çünkü iş yerlerindeki kuartz nadiren saf
haldedir. Bu nedenle demir içeren hematit cevheri ma­
dencileri, akciğerlerinde kuartza maruz kalmış bazı işçi­
lerden daha fazla kuartz taşıyabilirler ancak buna rağ­
men, hematitin koruyucu etkisi sayesinde bu bireylerin
akciğerlerindeki hastalık nispeten daha hafif olabilir.
Resim 12-19 Akciğer kesitinde ilerlemiş silikozis görülüyor. Skar
oluşumu üst lobu kontraksiyona uğratarak küçük siyah bir kitleye
dönüştürmüş (ok). Yoğun plevral kalınlaşmaya dikkat ediniz.
MORFOLOJİ (D r. John G odleski, Brigham and W om en 's H ospital, Boston, M assach u setts, izni ile).

Siliko tik modüller erken dönem lerinde m akroskopik ola­

rak akciğerlerin üst bölgelerinde küçük, z o r palpe edilebi­ bozulmuş pulmoner fonksiyonlar hasta aktivitesini cid­
len, çevreden net ayırt edilebilen, soluk ya da (eğer köm ü r di şekilde kısıtlar. Silikoziste tüberküloza karşı duyarlılık
tozu da varsa) kararm ış nodüller ile ka ra kte rize dir (Resim artmıştır. Neden olarak, silikozisin hücre aracılı immüni-
1 2 -1 9 ). M ikro skopik olarak silikotik nodülde a m o rf bir teyi baskılaması ve silika kristallerinin pulmoner mak-
m erkez etrafında k o n sa n trik dağılım gösteren hyalini- rofajlarm fagosite ettiği mikobakterileri öldürme yetene­
ze kollajen lifler görülür. Kollajen liflerinin “ girdap” gö­ ğini inhibe etmesi sanılmaktadır. Silikotüberküloz no-
rünüm ü silikozis için oldukça tip ik tir (Resim 1 2 -2 0 ). N o-
düllerinin santrallerinde sıklıkla kazeifikasyon nekrozu
düllerde, özellikle santrallerinde p o larize ışık altında za­
bulunur. Silika ve akciğer kanserinin ilişkili olup olmadı­
yıf birefrin jan s veren silika p a rtikü lle ri görülür. Hastalık
ğı tartışma konusu olmuştur. 1997'de Uluslararası Kan­
ilerledikçe nodüller birşerek sert, kollajenöz skarlara dönü­
ser Araştırma Ajansı bazı epidemiyolojik çalışmaların
şebilir ve en sonunda PMF’ye ilerleyebilir. N odü lle rin ara­
sındaki akciğer parankim i basıya uğramış ya da aşırı geniş­
ışığında mesleksel kaynaklara ait kristalize silikanm in­
lemiş olabilir; balpeteği paterni meydana gelebilir. F ibrotik
sanda karsinojenik olduğu sonucuna varmıştır. Ancak
lezyonlar hiler lenf nodlarında ve plevrada da gelişebilir. Ba­ bu konu hala tartışmalıdır.
zen lenf nodlarında ince tabakalar halinde kalsifikasyon
meydana gelir ve bunlar rad yolojik olarak “ y u m u rta kabu­
ğu” kalsifikasyon (kalsifikasyonsuz b ir alan çevresindeki
kalsiyum) olarak adlandırılır.

K lin ik Ö z e llik le r
Silikozis genellikle asemptomatik işçilerin rutin göğüs
grafüerinde saptanır. Radyografiler tipik olarak üst akci­
ğer zonlarmda ince nodülariteler gösterir. Pulmoner
fonksiyonlar genellile normaldir, ya da orta derecede et­
kilenmiştir. Hastaların çoğunda geç dönemlere, PMF or­
taya çıkana kadar solunum sıkıntısı görülmez. Bu dö­
nemden sonra maruziyet olmasa bile hastalık progres-
yon gösterebilir. Çoğu hastada pulmoner hipertansiyon
ve kor pulmonale gelişir; bunun nedeni kronik hipoksi
ile meydana gelen vazokonstriksiyon ve parankimal yı­ Resim 12-20 Birleşmiş birkaç kollajenöz silikotik nodül.
kımdır. Hızlı ölümcül bir hastalık olmamasına karşın, (D r. John G odleski, Brigham and W om en 's H ospital, Boston, M assach u setts, izni ile).

A sb e sto zis ve A s b e s t İlişkili H a sta lıkla r
Asbest hidrate silika kristallerinin fibröz geometriye sa­
hip olan ailesidir. Epidemiyolojik çalışmalara göre mes­
leksel asbest maruziyetine bağlı durumlar şunlardır: (1 )
parenkimal interstisyel fibrozis (asbestoz ya da asbesto­
zis); (2 ) plevrada lokalize fibröz plak ya da nadiren dif-
füz fibrozis; (3) plevral effüzyon; (4) akciğer kanserleri;
(5) malign plevral ve peritoneal mezotelyoma ve (6 ) la-
rinks kanseri. Asbest işçilerinin aile bireylerindeki as-
best-ilişkili kanser insidansmm yüksek olması, genel
toplumda çevresel asbestin zararları konusunda farkın-
dalık yaratmıştır.
PATO G EN EZ
Asbest inhalasyonunun hastalık yapıp yapmayacağı, değişik
form la rı bulunan asbestin konsantrasyonuna, boyutuna,
şekline ve çözünebilirliğine bağlıdır, iki ana asbest form u
vardır: asbest liflerinin kıvrıntılı ve esnek olduğu serpentin
ve liflerin düz, se rt ve kırılgan olduğu am fibol. Kıvrıntılı ve
düz asbest liflerinin de çeşitli alttipleri söz konusudur. Sana­
yide en fazla kullanılan asbest tipi b ir serpentin olan krizo -
tild ir . A m fibo lle r, daha az karşılaşılmakla birlikte, serpentin
krizo tilde n daha patojeniktir. Ancak her iki asbest tipi de
asbestoz, akciğer kanseri ve m ezotelyom a yapabilir. A m fi­
bollerin patojenitesinin yüksek olması, esas olarak düz ve
se rt şekilleri ile ilişkilidir. Serpentin k riz o tille r daha esnek
ve kıvrıntılı yapıları nedeniyle üst solunum yollarında daha
kolay tu tu lu rla r ve m ukosiliyer aktivite ile atılabilirler. A kci­
ğere ulaşanlar ise, am fibollere göre daha çözünebilir olduk­
larından yavaş yavaş dokulardan uzaklaştırılırlar. Tersine,
düz ve se rt olan am fiboller hava ile akciğerlerin en derin
bölgelerine kadar geçer ve epitel hücrelerini delerek inters-
tisyum a ulaşabilir. Bu farklara rağmen her iki asbest form u
da fib ro je n ik tir ve her ikisine olan m aruziyette de asbest
ilişkili hastalık insidansı yüksektir. D iğer pnöm okonyozlarda
olduğu gibi asbestozda da partiküllerin akciğer makrofajla-
rı ile etkileşim leri sonucu fibrozis gelişir.
Hücresel reaksiyonlar ve fibrozis yanısıra, asbest m uhte­
melen tü m ö r başlatıcı (inisiyatör) ve ilerletici (p ro m o te r)
ro l de oynam aktadır. Asbestin mezotel hücreleri üzerinde­
ki onkojenik etkilerin in bazılarından asbest lifleri tarafından
üretilen re a k tif serbest radikaller sorum ludur. Bunlar daha
çok distal akciğerde mezotel tabakasına yakın yerleşim gös­
te rir. Ö te yandan, asbest lifleri üzerine yapışan potansiyel
toksik kimyasallar da liflerin patojenitesine katkı yapm akta­
dır. Ö rneğin, tü tü n dum anındaki karsin o jen lerin as­
b est liflerine yapışm ası, asbest işçilerin d eki sigara
ve akciğer ka n seri arasın d aki kuvvetli ilişkiden so­
rum lu olabilir.
M ORFOLOJİ
A sb esto zis diffüz pulm oner interstisyel fibrozis ile karak-
terizedir. D eğişiklikler U lP ’den ayırt edilemez. Tek fa rk as­
best cisim lerinin varlığıdır. A sb est cisim leri sarı kahve-
renkli, santrali translüsan, fü zifo rm ya da adeta boncuk di­
zili çubuklar şeklinde görülür. D e m ir içeren p ro te in öz ma-
Kronik İnterstisyel (Restriktif, İnfiltratif) Akciğer Hastalıkları 477
m
r ♦
V .
•h»
m k J Î
-
%
İ
%—
u VT > / -f t \
f ra« 3 m '+ %
<00^
* t w m . ü
4^1* 4 » * -.*■* dİ
Resim 12-21 Asbest cisminin büyük büyütmedeki görüntüsü.
Tipik tespih tanesi dizilimi ve yuvarlak uçlar (ok).
teryal ile kaplı asbest liflerinden oluşur (Resim 1 2 -2 1 ). As­
best cisimleri m akrofajlar asbest liflerini fagosite ederken
oluşurlar; dem irin kökeni fagositlerdeki fe rritin d ir. Asbest
cisimleri bazen norm al bireylerin akciğerlerinde de bulu­
nur, ancak genellikle çok daha az konsantrasyonlarda ve in­
terstisyel fibrozis olmadan görülür.
KİP ve silikozisin tersine, asbestozis alt loblarda ve subp-
levral alanlarda başlar; fibrozis ilerledikçe o rta ve üst loblar
da etkilenir. Fibröz dokunun kontraksiyonu akciğerin no r­
mal yapısını bozar ve kalın firö z duvarlı geniş hava boşluk­
ları meydana getirir. Böylece etkilenen bölgeler balpeteği
görünüm ünü alır. Eş zamanlı olarak viseral plevrada da fib­
rozis gelişir ve akciğerler ile göğüs duvarı arasında yapışık­
lıklara neden olur. Skar pulm oner a rte r ve a rte rio lle ri sıkış­
tırıp daraltabillir ve pulm oner hipertansiyon ile ko r pulm o-
naleye yol açabilir.
Plevral p la k la r asbest m aruziyetinin en sık bulgusu
olup sıklıkla kalsiyum da içeren iyi sınırlı dens kollajenden
oluşur (Resim 1 2 -2 2 ). En sık p ariyetal plevranın anteri­
o r ve posterolateral yüzlerinde ve diafragmanın kubbesin­
de gelişir. Asbest cisimleri içerm ez ve asbest m aruziyeti
bulgusu ya da öyküsü olmayan bireylerde ancak nadiren
meydana gelir. Bazen de asbest m aruziyeti plevral effüzyo-
na ya da diffüz plevral fibrozise yol açar.
K lin ik Ö z e llik le r
Asbestozisin klinik bulguları diğer kronik interstisyel
akciğer hastalıklarmkinden farklı değildir. Tipik olarak
maruziyetten 1 0 - 2 0 yıl sonra gittikçe kötüleşen dispne
ortaya çıkar. Dispne genellikle öksürük ve balgam ile
birliktedir. Hastalık durağan kalabilir ya da ilerleyerek
konjestif kalp yatmezliği, kor pulmonale ve ölümle so­
nuçlanabilir. Plevral plaklar genellikle asemptomatiktir
ve radyografilerde sınırları belirgin dansiteler olarak gö­
rülür. Asbeste maruz kalan işçilerde akciğer kanseri ve ma­
lign mezotelyoma gelişebilir. Akciğer kanseri riski asbest
işçilerinde yaklaşık beş kat artmıştır; normalde çok en­
der bir tümör (1 milyon kişide 2-17) olan mezotelyoma
için relatif risk 1000 kattan fazladır. Beraberinde sigara
478 BÖLÜM 12 Akciğer
Resim 12-22 Asbestozis. Belirgin kalınlaşmış viseral plevra ak­
ciğerin lateral ve diyafragmatik yüzlerini örtüyor. Ayrıca akciğerin
alt lobunu diffüz olarak etkileyen şiddetli interstisyel fibrozise dik­
kat ediniz.
içiciliği akciğer kanseri riskini oldukça artırır, ancak me-
zotelyoma riskine etkisi yoktur. Asbest maruziyeti ile
ilişkili akciğer ya da plevra kanserleri çok daha kötü
prognoza sahiptir.
ÖZET
Pnömokonyozlar
• Pnömokonyozlar organik ve inorganik patiküllere, en sık
mineral tozlara maruziyet sonucu akciğerde meydana ge­
len bir grup kronik fib ro tik hastalıktır.
• Pulmoner alveolar makrofajlar inflamasyonu başlatarak
ve reaktif oksijen türleri ile fibrojenik sitokinleri ürete­
rek akciğer zedelenmesinde temel rol oynarlar
• Kömür tozu ilişkili hastalıklar asemptomatik antrakoz-
dan, basit kömür işçisi pnömokonyozu (kömür makûlleri
ya da nodülleri ve sentrilobüler amfizem) ile belirgin pul­
moner disfonksiyon, pulmoner hipertansiyon ve kor pul­
monale ile karakterize progresif m asif fibrozise (PMF) va­
ran bir spektrum gösterir.
• Silikozis dünyadaki en yaygın pnömokonyozdur. Sorumlu
etken sıklıkla kristalize silikadır (ör. kuartz).
• Silikozis asemptomatik silikotik nodül ile PMF arasında
değişebilen bulgulara sahiptir; silikozisli bireyler aynı za­
manda tüberküloza karşı daha duyarlıdır. Silika maruziye­
ti ile buna bağlı akciğer kanseri gelişimi tartışmalıdır.
• Asbest lifleri iki tip tir; sert olan amfibollerin fibrojenik ve
karsinojenik potansiyelleri serpentin krizotillerden daha
fazladır.
• Asbest maruziyeti altı tane hastalık süreci ile ilişkilidir:
(1) parenkimal interstisyel fibrozis (asbestozis ); (2) lokali-
ze fibröz plaklar, ya da nadiren diffüz plevral fibrozis; (3)
plevral effüzyon; (4) akciğer kanseri; (5) malign plevral ve
peritoneal mezotelyomalar ve (6) larinks kanseri.
• Asbest maruziyeti varlığında sigara içiciliği akciğer kanse­
ri riskini artırır; ayrıca, asbest işçilerinin aile bireyleri de
artmış kanser riski ile karşı karşıyadır
İlaç ve Radyasyon ile ilişkili Akciğer Hastalıkları
İlaçlar respiratuar sistemin yapısında ve fonksiyonların­
da hem akut, hem de kronik çeşitli bozukluklara yol aça­
bilirler. Örneğin bir antikanser ajan olan bleomisin di­
rekt toksisitesiyle ya da inflamatuar hücrelerin alveolle-
re saldırmasına neden olarak akciğerlerde pnömonitis
ve interstisyel fibrozis meydana getirebilir. Benzer şekil­
de, bir antiaritmik ajan olan amiodaron da pnömonitis ve
fibrozis riskini artırır. Radyasyon pnömonitisi akciğer ve
diğer toraks tümörlerinin terapötik ışınlanmasının iyi
bilinen bir komplikasyonudur. Akut radyasyon pnömoni­
tisi terapi alan hastaların yaklaşık %2 0 'sinde tipik olarak
1 - 6 ay sonra ortaya çıkar ve ateş, ışınlanmış akciğer hac­
minin oranından bağımsız dispne, plevral effüzyon ve
radyasyon alanı içindeki parankimde pulmoner infilt-
rasyonlar ile kendini gösterir. Belirti ve bulgular korti-
kosteroid tedavisi ile kaybolabilir ya da pulmoner fibro­
zis ile karakterize kronik radyasyon pnömonitisine ilerle­
yebilir.
Granülomatöz Hastalıklar
Sarkoidoz
Sarkoidoz bu bölümde restriktif akciğer hastalığına bir
örnek olarak tartışılmakla birlikte, sarkoidoz pek çok doku
ve organda kazeifiye nekroz içermeyen graniilomler ile karak­
terize, nedeni bilinmeyen multisistem bir hastalıktır. Miko-
bakteriyal ve fungal enfeksiyonlar ile berilyozis diğer
hastalıklar da bazen nonkazeifiye granülomlar içerir; bu
nedenle sarkoidozun histolojik tanısı bir dışlama tanısıdır.
Sarkoidozun multisistem tutulumu pek çok klinik tablo­
yu taklit edebilir ancak göğüs grafisinde de görülebilen
bilateral hiler lenfadenopati veya akciğer tutulumu (ya da
her ikisi birden) olguların çoğunda esas klinik bulgudur.
Olguların %25'inde göz ve deri tutulumu görülür; bun­
lardan herhangi birisi hastalığın ilk bulgusu olabilir.
Epidem iyoloji
Sarkoidoz tüm dünyada görülebilen, her iki cinsi, tüm
ırkları ve yaş gruplarını etkileyebilen bir hastalıktır. Bu­
nunla birlikte bazı ilginç epitedemiyolojik özellikleri de
söz konusudur:
• 40 yaş altı erişkinleri tutma eğilimi vardır,
o Danimarka ve İsveç popülasyonunda insidans yük­
sektir. ABD'de ise Afrikalı Amerikalılar arasında da­
 Kronik Interstisyel (Restriktif, Infiltratif) Akciğer Hastalıkları 479

ha fazla görülür (beyazlara göre 1 0 kat daha sık).

• Sarkoidoz sigara içmeyenler arasında daha sık görü­
len birkaç akciğer hastalığından biridir.

ETİYOLOJİ VE PATO G EN EZ
Sarkoidozun etiyolojisi bilinm em ekle birlikte, genetik ola­
rak yatkın kişilerde bazı çevresel ajanlara karşı bozulmuş
im m ün regülasyon sonucu meydana geldiğine dair bir dizi
kanıt m evcuttur. Hastalık gelişimine katkıda bulunan her
b ir fa ktö rü n rolü aşağıda özetlenm iştir.
Sarkoidozdaki çeşitli im m üno lo jik an o rm allikler bi­
linmeyen b ir antijene karşı hücre aracılı yanıt geliştiğini dü­
şündürm ektedir. Bu süreç C D 4+ yardımcı T hücreleri tara­
fından sürdürülür. Bu an orm a llikler şunlardır:
Resim 12-23 Sarkoidoz. Karakteristik kazeifikasyon nekrozu içer­
• intra-alveoler ve interstisyel C D 4 + T H1 birikim i
meyen peribronşiyal granülomlar ve çok sayıda dev hücre.
• T hücre alt gruplarının oligoklonal çoğalması (T hücre
reseptör rearanjman çalışmaları ile saptanır)
• IL-2 ve IFN-y gibi T hücre kaynaklı T H1 sitokinlerinin
artması ve bunun sonucunda sırasıyla T hücrelerinin ço­
ğalması ve m akrofajların aktivasyonu.
• Daha fazla T hücresini ve m onositleri o rtam a çeken ve
granülom oluşumuna katkıda bulunan bazı sitokinlerin
(IL - 8 , TNF, m akrofaj inflam atuar p ro te in -1 a ) lokal çev­
rede artması
• Kandida ya da pürifiye protein derivesi (PPD) gibi sık
kullanılan deri testi antijenlerine karşı anerji. Bunun ne­
deni C D 4+ T hücrelerinin akciğerde toplanması sonucu
periferde sayıca azalması olabilir.
• T|_| hücre regülasyon bozukluğunun bir başka bulgusu
olan poliklonal hipergam m aglobulinem i
• O lguların ailesel ve ırksal yığılım göstermesi ve bazı in­
san lökosit antijen (H L A ) genotipleri (ör. klas 1 HLA-A1
ve H L A -B 8 ) ile birlikteliği genetik fa ktö rle rin rolü oldu­
ğunu düşündürm ektedir
A kciğ e r transplantasyonundan sonra hastaların % 75’ in-
de sarkoidoz yeni akciğerlerde rekürrens gösterir. Son ola­
rak, sarkoidozdan sorum lu çeşitli “ antijenlerin” olduğu var­
sayılmıştır (ör. virüsler, m ikobakteriler, Borrelia, polen), an­
cak şu ana kadar sarkoid o zu n enfeksiyöz bir ajan ta ­
rafından m eydana getirildiğini d üşündürecek net
bir k a n ıt y o k tu r.
Q M OR FO LO Jİ
Sarkoidozun tanısal h isto pa to lo jik özelliği, tutulan organ ne
olursa olsun, n o nkazeifiye epitelioid granülom dur
(Resim 1 2 -2 3 ). G ranülom lar epitelioid hücrelerin sıkı to p ­
luluklarıdır. Çevre dokudan net ayrılan yapılar halinde bulu­
n u rla r ve etraflarında daha çok C D 4+ T hücrelerinden olu­
şan b ir dış alan içerirler. Epitelioid hücreler makrofaj kö­
ken lid ir ve geniş eo zin ofilik sitoplazm a ile veziküler nukle-
uslar ile karakterizedir. M akrofajların b irbirleriyle birleşe-
re k meydana ge tirdikleri m ultinü klee r dev hücreler sıklıkla
eşlik eder. G ranülom ların çevresinde ince b ir tabaka halin­
de fib ro b la st dizilenmesi g ö rü lü r; zamanla fibroblastlar
p ro life re olarak kollajen yaparlar ve bu kollajen de tüm gra-
nülom u kaplayarak hyalinize b ir skar meyda getirir. Granü-
lom larda bazen iki m ikro skopik özellik daha görülür: ( 1 )
Schaumann eisimüeri, kalsiyum ve proteinlerden oluşan
lam iner b irik im le r ve ( 2 ) asteroid cisim ler, dev hücreler
içinde yıldız şeklinde (stellat) inklüzyonlar. Bunlar sarko­
idoz tanısı için gerekli öze llikle r değildir—başka nedenlerle
meydana gelen granülom larda da görülebilirler. Sarkoidoz
granülom larında nadiren enfeksiyöz b ir süreci düşündüren
santral nekroz odaklan bulunabilir. T überküloz için tip ik
olan kazeifikasyon nekrozu yoktur.
Hastaların % 9 0’ ında akciğ erler hastalığın herhangi bir
dönem inde etkilenirler. G ranülom lar esas olarak hava boş­
luklarından çok, interstisyum u tu ta r ve daha çok bronşiyol-
lerin ve pulm oner venüllerin çevresindeki bağ doku ve
plevrada yerleşme eğilimi gö sterir ( “ lenfanjitik” dağılım).
Bronkoalveoler lavaj sıvısı bol C D 4+ T hücresi içerir. Has­
taların % 5-15’inde granülom lar sonunda diffüz in terstis­
yel fibrozise uğrar ve balpeteği akciğer denen durum
meydana gelir.
Hastaların % 75-90’ında in tra to rasik Busier ve paratra-
keal lenf n sd la rı büyüm üştür; üçte birinde ise pe riferik
lenfadenopati görülür. Lenf nodları kara kte ristik olarak ağ­
rısız, se rt ve elastik kıvamdadır. Tüberkülozdan farklı ola­
rak b irb irle rin e yapışık (konglom ere kitle halinde) değildir
ve ülserasyon göstermez.
D eri lezyo nları hastaların yaklaşık % 2 5 ’inde görülür.
A k u t sarkoidozun tip ik bulgusu olan e rite m a nodoxum
bacakların ön yüzünde ciltten kabarık, kırmızı, yumuşak
nodüler ile karakterizedir. Bu lezyonlarda sarkoidoza ait
granülom lar pek görülem ez. Ancak sarkoidozda da keskin
sınırlı ve ağrılı subkütanöz nodüller meydana gelebilir ve
bunlar sıklıkla nonkazeifiye granülom lar içerir.
H astaların y a k la şık beşte biri ila yarısın d a gözler
ve la krim a l b e zler e tkile n ir. G öz tutulum u unilateral ya
da bilateral iritis veya iridosiklitis şeklindedir. Sonçta korne-
al opaklaşmalar, glokom ve (daha nadir olarak) tam görm e
kaybı gelişebilir. Posterior üveal traktus da etkilenebilir ve
buna bağlı koroiditis, retin itis ve o p tik sin ir tu tu lu ­
mu görülebilir. Bu göz lezyonlarına sıklıkla lakrim al bez inf-
lamasyonu ve buna bağlı göz yaşında azalma (sik k a send-
rom u) da eşlik eder. Sarkoidozlu hastaların % 10’undan
azında unilateral ya da b ilateral p aro titis ve parotis
b ezlerinin ağrılı büyüm esi görülür. Bunların bazılarında
480 BÖLÜM 1 2 Akciğer
kserostom i (ağız kuruluğu) meydana gelir. G öz ve parotis
tutulum unun b ir arada olmasına (kom bine üveoparotid tu ­
tu lu m ) M i k u l i c z s e n d r o ı m ı denir.
lî â la k m akro skop ik olara k etkilenm em iş gibi görünebi­
lir ancak olguların yaklaşık d ö rtte üçü granülom lar içerir.
Yaklaşık %10 hastada dalak klinik olarak büyümüştür. K a­
raciğerde de dalak ile aynı sıklıkta ve genellikle portal
alanlarda m ikro sko p ik granülom atöz lezyonlar gö rülür; an­
cak hastaların yaklaşık üçte birinde hepatomegali veya
anorm al karaciğer fonksiyonları söz konusudur. Sarkoidoz-
da k e m ik iliği tutulum u oranı % 4 0’ lara kadar varabilm ek­
le b irlikte , nadiren ciddi bulgulara neden olur. Sarkoidozda
hiperkalsemi ve hiperürem i gibi başka bulgular da meyda­
na gelebilir. Bu değişikliklerin kem ik yıkımı ile ilgisi yo ktu r;
granülom lardaki m akrofajların ürettiği a k tif D vitam inine
ikincil olara k artan kalsiyum em ilim i sonucu meydana gelir.
K lin ik Ö z e llik le r
Etkilenen bireylerin çoğunda hastalık tamamen asemp-
tomatiktir ve rutin akciğer filmlerinde bilateral hiler len-
fadenopati şeklinde ya da otopsilerde rastlantısal olarak
saptanır. Bazı hastalarda ise periferik lenfadenopati, de­
ri lezyonları, göz tutulumu, splenomegali ya da hepato­
megali ile ortaya çıkabilir. Semptomatik olguların yakla­
şık üçte ikisinde gittikçe belirginleşen solunum şikayet­
leri (nefes darlığı, kuru öksürük veya hafif substernal ra­
hatsızlık hissi) ya da yapısal belirti ve bulgular (ateş, yor­
gunluk, kilo kaybı, iştahsızlık, gece terlemeleri) görülür.
Birbirinden farklı ve tanısal olmayan klinik özellikleri
nedeniyle sıklıkla akciğer ya da lenf nodu biyopsilerine
başvurulur. Nonkazeifiye granülomlar sarkoidozu destekler,
ancak diğer granülomatöz iltihap nedenleri mutlaka ekarte
edilmelidir.
Sarkoidozun klinik seyrini kestirmek mümkün değil­
dir; progresif kronikleşenle ya da zaman zaman remis-
yonlarla giden aktif dönemler ile karakterizedir. Remis-
yonlar spontan olabilir ya da steroid tedavisiyle sağlanabi­
lir ve sıklıkla kalıcıdır. Etkilenen bireylerin %65-70'i her-
hangi bir bulgu bırakmadan ya da çok az rezidüel bulgu
ile iyileşirler, %2 0 'sinde kalıcı akciğer disfonksiyonu ve
Tablo 1 2 -5 Hipersensitivite Pnömonitisinin Bazı Nedenleri
S endrom M a ru ziye t
Fungal ve Bakteriyel Ajanlar
Çiftçi akciğeri Küflü saman
Bagassozis Preslenmiş küflü şeker pancarı (bagas)
Akçaağaç kabuğu hastalığı Küflü akçaağaç kabuğu
Klima akciğeri Soğuk buhar klimaları
Malt işçisi akciğeri Küflü arpa
Peynir yıkayıcısı akciğeri Küflü peynir
Böcek Ü rü nleri
Değirmenci akciğeri Toz ile kontamine tahıl
Hayvan Ürünleri.
Güvercin besleyicisi akciğeri Güvercin dışkısı
Kimyasallar !
Kimyasal işçi akciğeri Kimya endüstrisi
görme bozukluğu gelişir. Geri kalan %10-15'in çoğu ise
progresif pulmoner fibrozise ve kor pulmonaleye ilerler.
ÖZET
Sarkoidoz
• Sarkoidoz etiyolojisi bilinmeyen multisistemik bir hasta­
lıktır; tanısal histopatolojik özelliği çeşitli organlarda or­
taya çıkabilen nonkazeifîye granülomlardır.
• Görülen immünolojik anomali akciğerde IFN-y ve IL-2 gi­
bi T h 1 bağımlı sitokinleri salgılayan CD4+ T hücre düze­
yinin artmasıdır.
• Klinik bulguları lenf nodu büyümesi, göz tutulumu (sikka
sendromu [kuru gözler], iritis, ya da iridosiklitis), deri
lezyonları (eritema nodozum, ağrısız subkutan nodüller)
ve visearal (karaciğer, deri, kemik iliği) tutulumu. Akciğer
tutulum u olguların %90’ında görülür; granülom oluşumu
ve interstisyel fibrozis ile karakterizedir.
Hipersensitivite Pnömonitisi
Hipersensitivite pnömonitisi esas olarak alveolleri etki­
leyen ve bu nedenle sıklıkla allerjik alveolit olarak da ad­
landırılan immün aracılı bir inflamatuar akciğer hastalı­
ğıdır. Sıklıkla mesleksel bir hastalık olup, küflenmiş sa­
man gibi çeşitli antijenlerin inhalasyonuna karşı artmış
duyarlılık sonucu meydana gelir (Tablo 12-5). Bronşiyal
astımdam farklı olarak immün aracılı hasarın odağı bronş­
lar değil, alveoler düzeydir. Bu nedenle esas olarak azala-
mış difüzyon kapasitesi, akciğer kompliyansı ve total ak­
ciğer hacmi ile karalcterize restriktif akciğer hastalığı
tablosu ile kendini gösterir. Mesleksel maruziyetler çe­
şitlidir ancak sendromlar bazı ortak klinik ve patolojik
bulgular taşır ve muhtemelen de çok benzer patofizyolo-
jik temele sahiptir.
Hipersensitivite pnömonitisinin immün aracılı hasta­
lık olduğunu düşündüren çeşitli bulgular şunlardır:
• Bronkoalveoler lavaj örneklerinde hem CD4+, hem
de CD 8 + fenotipindeki lenfositlerin sayısı artmıştır.
A n tije n le r
M ic r o p o ly s p o r a fa e n i
Termofilik aktinomiçetler
C r y p t o s t r o m a c o r t ic a le
Termofilik aktinomiçetler, A u r e o b a s id iu m p u llu la n s
A s p e r g illu s d a v a t u s
P e n id lliu m c a s e i
S ito p h ilu s g r a n a r iu s (buğday biti)
Dışkıdaki güvercin serumu proteinleri
Trim ellitik anhidrid, izosiyanatlar

® Hipersensitivite pnömonitisi olan hastaların çoğunun
serumunda spesifik presipitan antikorlar ve damar
duvarlarında immünfloresan yöntemle tip III hiper-
sensitivitesinin işareti olan kompleman ve immünglo-
bulinlerin varlığı gösterilmiştir. Hastaların üçte ikisin­
de görülen nonkazeifiye granülomalar tip IV hiper-
sensitivitesinin de rolü olduğunu düşündürmektedir.
Özetle, hipersensitivite pnömonitisi ekstrinsik antijenle­
re karşı hem immün kompleks hem de gecikmiş tip hi­
persensitivite reaksiyonlarının rol aldığı bir immün ya­
nıttır.
M ORFOLOJİ
Hipersensitivite pnöm onitisinin hem akut, hem de kro n ik
form larındaki histo lo jik tablo akciğer interstisyum unda pe-
ribronşiyal alanlarda ka ra kte ristik olarak belirginleşen fokal
m ononükleer hücre infiltrasyonudur. Lenfositler baskındır
ancak plazma hücreleri ve epitelioid hücreler de görülür.
Hastalığın akut form la rın da değişen m iktarlarda n ö tro fîller
de m evcuttur. İn terstisyel nonkazeifiye granülom lar
olguların üçte ikisinden fazlasında ve genellikle peribronşi-
yoler alanlarda g ö rü lü r (Resim 1 2 -2 4 ). ilerlem iş k ro n ik ol­
gularda ise diffü z interstisyel fibrozis meydana gelir.
K lin ik Ö z e llik le r
Hipersensitivite pnömonitisi antijen ile karşılaştıktan 4-
8 saat sonra meydana gelen ateş, öksürük, dispne ve ya­
pısal belirti ve bulgular ile karakterize akut reaksiyon ya
da yavaş yavaş ortaya çıkan öksürük, dispne, halsizlik
ve kilo kaybı ile karakterize kronik reaksiyon şeklinde
görülebilir. Hastalığın akut formunda antijen ile karşı­
laşma ile semptomların arasındaki süre ilişkisi nedeniy­
le tanı sıklıkla bellidir. Antijen maruziyeti hastalık atakla­
rının ardından sona ererse akciğer semptomları birkaç
gün içinde tamamen düzelir. Sorumlu antijenin çevre-
Resim 12-24 Hipersensitivite pnömonitisi, histolojik görünümü.
Gevşek interstisyel granülomlar ve kronik inflamasyon karakteris­
tiktir.
Kronik İnterstisyel (Restriktif, infiltratif) Akciğer Hastalıkları 481
den uzaklaştırılmaması irreversibl kronik interstisyel
akciğer hastalığına yol açar.
Pulmoner Eozinofili
Bazı klinik ve patolojik pulmoner antiteler eozinofil in-
filtrasyonu ve aktivasyonu (artmış alveoler IL-5 düzeyi)
ile karakterizedir. Bu farklı hastalıklar genellikle immü­
nolojik temele sahiptir ancak etiyolojileri tam anlaşıla­
mamıştır. Pulmoner eozinofili aşağıdaki kategorilere ay­
rılır:
» Solunum yetmezliği ile birlikte giden akut eozinofilik
sendronı hızlı başlayan ateş, dispne, hipoksi ve göğüs
grafilerinde diffüz pulmoner infiltrasyonlar ile karak­
terizedir. Bronkoalveoler lavaj sıvısı tipik olarak
%25'ten fazla eozinofil içerir. Kortikosteroidlere yanıt
hızlıdır.
• Basit pulmoner eozinofili (Löffler sendromu) geçici pul­
moner lezyonlar, kanda eozinofili ve benign klinik se­
yir ile karakterizedir. Alveoler septalar eozinofiller ve
seyrek dev hücrelerden oluşan infiltrasyon ile kalın­
laşmıştır.
• Tropikal eozinofili mikrofilarya ve helmintik parazitle­
rin enfeksiyonu sonucu meydana gelir.
• Sekoııder eozinofili örneğin astım, ilaç allerjileri ve ba­
zı vaskiilit tipleri ile birlikte görülür.
• İdiyopatik kronik eozinofilik pnömoni alveol septalarm-
da ve boşluklarında lenfosit ve eozinofil toplulukla­
rıyla karakterizedir. Akciğerin periferik alanlarında
görülür. Yüksek ateş, gece terlemeleri ve dispne ile
birliktedir. Bu hastalık bir ekartasyon hastalığıdır; ta­
nı diğer pulmoner eozinofili nedenlerinin ekarte edil­
miş olması gerekir.
Sigara İlişkili İnterstisyel Hastalıklar
Sigaranın obstrüktif akciğer hastalığındaki (amfizem ve
kronik bronşit) rolü daha önce tartışılmıştı. Sigara aynı
zamanda restriktif ya da interstisyel akciğer hastalıkları
ile de ilişkilidir. Sigara ilişkili interstisyel akciğer hasta­
lıklarının iki örneği deskuamatif interstisyel pnömoni
(DİP) ve respiratuar bronşiyolittir. DİP'nin en dikkat çe­
kici histolojik özelliği hava boşluklarındaki geniş sitop-
lazmalı ve sitoplazmalarmda ince, kahverenkli pigment
(sigara içicisi makrofajı) bulunan çok sayıda makrofajdır
(Resim 12-25). Alveoler septumlar az sayıda inflamatu-
ar hücre infiltrasyonu (genellikle lenfositler) ile kalınlaş­
mıştır; hafif şiddette interstisyel fibrozis olabilir. Pulmo­
ner fonksiyonlar genellikle hafif düzeyde restriktif anor­
mallikler gösterir. DIP'li hastalar tipik olarak iyi prog-
noz gösterirler; steroid tedavisine ve sigara bırakılması­
na mükemmel yanıt verirler. Sigara içicilerindeki ortak
histolojik lezyon respiratuar bronşiyolittir ve DİP'dekini
benzer intraluminal pigmente makfrofajlar ile karakteri­
zedir, ancak dağılımı "bronkiyolosentriktir" (birinci ve
ikinci sıra respiratuar bronşiyoller). Ayrıca hafif perib-
ronşiyoler fibrozis de görülür. DİP hastalarında olduğu
gibi yavaş gelişen dispne ve kuru öksürük görülür,
semptomlar sigaranın bırakılmasıyla geriler.
482 B Ö L Ü M 12 Akciğer
Resim 12-2S Deskuamatif interstisyel pnömoni. Alveoler boşluk­
larda çok sayıda makrofaj birikimi ve alveoler duvarlarda sadece
hafif fibröz kalınlaşma görülüyor.
VASKÜLER KÖKENLİ
PULM ONEK HASTALIKLAR
Pulmoner Embolizm, Hemoraji ve İnfarktüs
Büyük pulmoner arterleri tıkayan kan pıhtılarının köke­
ni hemen her zaman embolidir. Pulmoner embolilerin
%95'inden fazlası alt ekstremitelerin büyük derin yenle­
rinden, tipik olarak popliteal venden ve yukarısındaki
büyük yenlerden kaynaklanır. Tromboembolizm ABD'-
de her yıl yaklaşık 50.000 ölüme yol açmaktadır. Direkt
ölüme neden olmadığında da diğer hastalıkların seyrini
komplike hale getirebilir. Ölümcül olmayan pulmoner
embolizimin gerçek insidansı bilinmemektedir. Hastane
dışındaki bazı hastalarda da mutlaka embolizm meyda­
na gelmektedir; bu emboliler küçüktür ve klinik olarak
sessizdir. Hastanede yatan hastaların üçte biri civarında
pulmoner emboli tanısı hasta kaybedilmeden önce ko-
nulamamaktadır. Pulmoner embolizme ait otopsi verile­
ri büyük değişkenlik göstermektedir. Genel hastane po-
pülasyonunda % 1 iken, ağır yanık, travma ya da kırık
sonrası hayatını kaybeden hastalarda %30'dur.
Bacaklarda venöz tromboza yatkınlığı artıran neden­
ler Bölüm 3'te tartışılmıştır, bununla birlikte başlıca risk
faktörleri şunlardır: (1 ) uzamış yatak istirahatı (özellikle
bacakların immobilizasyonu); (2 ) cerrahi, özellikle orto­
pedik diz ve kalça cerrahisi; (3) ağır travma (yanık ya da
çoklu kırıklar); (4) konjestif kalp yetmezliği; (5) peripar-
tum dönemdeki veya yüksek östrojen içerikli oral kont-
raseptif kullanan kadınlar; (6 ) yaygın kanser ve (7) pri­
mer hiperkoagülabilite bozuklukları (ör. faktör V Le­
iden) (Bölüm 3).
Akciğerdeki tromboembolizmin patofizyolojik sonuç­
ları esas olarak embolinin büyüklüğüne (sonuçta tıkadı­
ğı pulmoner arterin büyüklüğüne) ve hastanın kardiyo-
vasküler durumuna bağlıdır. Pulmoner arterin bir em­
boli tarafından tıkanmasının iki önemli sonucu vardır:
(1 ) kan akımının engellenmesi ve muhtemelen vazos-
pazm sonucu (nörojenik mekanizmalarca ve/veya trom-
boksan A 2 ve seratonin gibi mediyatörlerin salınımıyla)
pulmoner arter basıncında artış ve (2 ) distaldeki pulmo­
ner parenkimde iskemi. Bu nedenle, büyük bir damarın
tıkanıklığı pulmoner arter basıncında ani artış, kardiyak
outputta azalma, sağ kalp yetmezliği ve hatta ölüme ne­
den olur. Çeşitli mekanizmalarca genellikle hipoksemi
de gelişir:
® Atelektatik akciğer bölgelerinin perfüzyomı. İskemik
alanlarda sürfaktan yapımının azalmasından ve em-
bolizmdeki ağrı nedeniyle göğüs duvarı hareketinin
kısıtlanmasından dolayı alveoler kollaps olur; ayrıca
pulmoner kan akımının bir kısmı normal ya da az ha­
valanan akciğer alanlarına yönlendirilir.
• Kardiyak outputta azalma arteryel-venöz oksijen satü-
rasyonundaki farkı genişletir.
• Normal bireylerin %30'unda görülen patent foramen
ovaleden kanın sağdan sola şantı meydana gelebilir.
• Küçük damarlar tıkanırsa sonuç daha az yıkıcıdır, hat­
ta klinik olarak sessiz bile olabilir.
Akciğerlerin sadece pulmoner arterler ile değil, aynı za­
manda bronşiyal arterler ve direkt olarak alveoller için­
deki hava tarafından oksijenlendiğini hatırlayınız. Bu
nedenle iskemik nekroz (infarktüs) tromboembolili has­
taların %1 0 'undan azında görülen istisnai bir olaydır.
Sadece kardiyak fonksiyonlarda veya bronşiyal dolaşım­
da bir bozukluk olduğunda, ya da risk altındaki akciğer
alttaki pulmoner hastalık nedeniyle az havalanıyorsa
meydana gelir.
M ORFOLOJİ
Pulm oner em bolizm in m o rfo lo jik sonuçlan, belirtildiği gibi
em bolik kitlenin boyutuna ve dolaşımın genel durum una
bağlıdır. Büyük b ir em boli ana pulm oner arte re ya da onun
ana dallarına yerleşebilir veya bifurkasyona e y e r e m b e li
şeklinde o tu ra b ilir (Resim 1 2 -2 6 ). Ö lüm genellikle bunu
takiben hipoksi ya da akut sağ kalp yetm ezliği (akut ko r
pulm onale) nedeniyle çok kısa sürede, akciğerde m o rfo lo ­
jik değişiklikler meydana gelemeden gerçekleşir. Küçük
em b olile r o rta ve küçük çaplı pu lm o ner dam arlar içerisin­
de birleşirler. Y eterli dolaşım ve bronşiyal arteryel akım ile
akciğer parankim inin canlılığı korunur, ancak endotelyal
hücrelerdeki iskem ik zedelenme nedeniyle alveoler hem o­
raji meydana gelebilir.
Konjestif kalp yetm ezliğinde olduğu gibi kardiyovasküler
durum bozulmuş ise in f a r k t ü s meydana gelir. Embolik tı­
kanma ne kadar p e rife rik ise, infarktüs riski o kadar yük­
sektir. infarktüslerin yaklaşık d ö rtte üçü alt lobları etkiler;
yarısından fazlası da çok sayıdadır. K ara kteristik olarak ka­
ma şeklindedir; tabanları plevral yüze bakarken, apeksleri
akciğer hilusuna doğrudur. A kciğ er infarktüsleri tip ik ola­
rak h e m o ra jiktir ve erken dönem lerinde kabarık kırmızı-
mavi alanlar şeklinde g ö rü lü r (Resim 1 2 -2 7 ). Komşu plev­
ral yüzey sıklıkla fib rin ö z eksuda ile kaplıdır. Tıkanan da­
m ar belirlenebilirse, genellikle in fa rk t alanının apeksinin ya­
kınlarında bulunur. E ritrositler 48 saat içinde parçalanmaya
başler ve infarktüs solar ve hem osiderinin o rta ya çıkmasıy­
la rengi kırmızı-kahverengi olur. Zam anla kenarlarda gri-
beyaz b ir p e rife rik alan tarzında fib rö z doku gelişir ve en
sonunda infarktüs alanı bir skara dönüşür. H isto lojik ince­
lemede taze infarktüslerin tip ik bulgusu akciğer parenkim i-
nin koagülasyon nekrozu ve hem orajidir.

Resim 12-26 Femoral venden gelen ve sol ve sağ ana pulmoner
arterlerin bileşkesine yerleşen büyük bir eyer embolus.
(D r. U nda M a rg ra f, D e p a rtm e n t o f Pathology, U niversity o f Texas Southw estern
M e d ica l School, Dallas, Texas, izni ile).
K lin ik Ö z e llik le r
Pulmoner embolizmin klinik sonuçları şu şekilde özet­
lenmiştir:
• Pulmoner embolilerin çoğu (%60-80) klinik olarak
sessizdir çünkü boyutları küçüktür; embolik kitle fib-
rinolitik aktivite ile hızla uzaklaştırılır ve bu süreç bo­
yunca bronşiyal dolaşım etkilenen akciğer paranki-
minin canlılığını korur.
» Olguların %5'inde tipik olarak ani ölüm, akut sağ
kalp yetmezliği (akut kor pulmonale) ya da kardiyo-
vasküler kollaps (şok) meydana gelir. Bu durum tipik
olarak total pulmoner damarlanmanm %60'mdan
("*"*) Ö Z E T
Resim 12-27 Yeni ortaya çıkmış küçük, kabaca kama şeklinde
hemorajik pulmoner infarktüs.
Vasküler Kökenli Pulmoner Hastalıklar 483
fazlası büyük bir emboli ya da aynı anda çok sayıda
küçük emboliler ile tıkandığında görülür. Masif pul­
moner emboli gerçek anlamda ani ölüm nedenlerin­
den birisidir; birey daha göğüs ağrısını ya da dispne-
yi hissetmeden hayatını kaybedebilir.
• Son arterler gibi davranan nispeten küçük ve orta
çaplı pulmoner dalların tıkanması (olguların %1 0 -
15'i), dolaşım yetmezliği varlığında akciğer infarktma
neden olur. Bu kişilerde tipik olarak dispne görülür.
• Hastaların küçük ancak önemli bir grubunda (olgula­
rın %3'inden azı) tekrarlayan çoklu emboliler pulmo­
ner hipertansiyon, kronik sağ kalp yetmezliği (kronik
kor pulmonale) ile zamanla pulmoner vasküler skle­
roza ve giderek kötüleşen dispneye neden olur.
Emboliler genellikle ilk akut olay sonrasında çözülür.
Kontrakte olurlar ve endojen fibrinolitik aktivite ile
trombuslar tamamen paraçalanabilirler. Ancak altta pre-
dispozan bir faktör varlığında küçük, masum bir embo­
li daha büyük bir embolinin habercisi olabilir; pulmoner
emboli geçiren bir hastada ikinci emboli gelişme şansı
%30'dur. Profilaktik tedaviler arasında antikoagülasyon,
postoperatif ve postpartum dönemde erken mobilizas-
yon, elastik çoraplar, baldırlara aralıklı pnömatik bası ve
yatağa bağlı hastalarda izometrik bacak egzersizleri yer
alır. Pulmoner emboli hastalarına aktikoagülan tedavi
verilir. Masif pulmoner embolizmli hastalar trombolitik
tedavi adayıdırlar.
Trombotik olmayan pulmoner emboliler hava, yağ ve
amniyotik sıvı embolisi gibi bazı nadir ancak potansiyel
olarak ölümcül emboli tiplerini içerir (Bölüm 3). İntrave-
nöz ilaç bağımlılığında akciğer mikrodolaşımmda sıklık­
la yabancı cisim embolizmi görülür; intravenöz karışım­
daki magnezyum trisilikat (talk) varlığı interstisyumda
ya da pulmoner arterlerde granülomatöz yanıt meydana
getirir. Interstisyumun tutulumu fibrozise, fibrozis de
pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Granülomlardaki
rezidü talk kristalleri polarize ışık ile gösterilebilir. Şid­
detli travma sonrasında ve orak hücreli anemiye bağlı
kemik infarktı olan hastalarda kemik iliği embolisi (pul­
moner dolaşımda hematopoetik dokular ve yağ dokula­
rı) görülebilir.
Pulmoner Embolizm
• Büyük pulmoner arter trombuslarının hemen hepsinin
kökeni genellikle derin bacak yenlerinden kaynaklanan
embolilerdir.
• Risk faktörleri uzmış yatak istirahati, bacak cerrahisi, şid­
detli travma, KKY, oral kontraseptif kullanımı (özellikle
östrojen içeriği yüksek olanlar), yayılmış kanser ve gene­
tik hiperkoagülabilite bozukluklarıdır.
• Embolilerin çoğu (%60-80) klinik belirti vermez. Az bir
kısmında (%5) akut kor pulmonale, şok ya da ölüm (tipik
olarak büyük “ eyer” embolilerde) görülür, geri kalanı da
pulmoner infarkta yol açar.
• Rekürrens riski yüksektir.
484 BÖLÜM 12 Akciğer
Pulmoner Hipertansiyon
Pulmoner dolaşımın direnci düşüktür; pulmoner kan
basınçları sistemik basınçların yalnızca yaklaşık sekizde
biridir. Pulmoner hipertansiyon (ortalama pulmoner ba­
sınçların sistemik düzeylerin dörtte birine ya da daha
üstüne çıkması) sıklıkla pulmoner vasküler yatağın ke­
sit alanında azalmaya ya da pulmoner vasküler kan akı­
mının artışına sekonder gelişir. Sekonder pulmoner hi­
pertansiyon nedenleri şunlardır:
• Kronik obstrüktif ya da interstisyel akciğer hastalığı. Ak­
ciğerde parankim yıkımı ve bu nedenle alveoler kapil-
lerlerde azalma söz konusudur. Bu durum pulmoner
arter rezistansında ve sekonder olarak da arter basın­
cında artışa yol açar.
• Rekürren pulmoner emboliler. Bu emboliler pulmoner
vasküler yatağın kesit alanında azalmaya ve vasküler
rezistansın artmasına yol açar.
• Var olan kalp hastalıkları, örneğin mitral stenoz, sol at-
riyal basınç artışına ve bu nedenle daha yüksek pul­
moner venöz basınç ile pulmoner arteryel hipertansi­
yona neden olur. Konjenital soldan sağa şaııtlar sekon­
der pulmoner hipertansiyonun bir başka nedenidir. ( ) M ORFOLOJİ
Bilinen tüm artmış pulmoner basınç nedenleri ekarte
edildiğinde de pulmoner hipertansiyon olabilir; bu du­
ruma primer ya da idiyopatik pulmoner arteryel hipertansi­
yon adı verilir. Primer pulmoner hipertansiyonların ço­
ğu sporadik olup, sadece %6 'sı aileseldir ve otozomal do­
minant geçiş gösterir.
PATO G EN EZ
M evcut bilgilere göre çoğu pu lm o ner hipertansiyon tip le ri­
nin altında yatan m uhtem el neden p u lm o n sr endotelyal
hücre ve/veya v a sk ü ler d ü z kas d isfonksiyonudur.
• Sekonder p ulm o ner hipertansiyon durum larında
endotelyal hücre disfonksiyonu alttaki b ir bozukluğun
sonucudur (ör. soldan sağa şantlarda artm ış kan akımı­
nın neden olduğu yü k binmesi ve m ekanik zedelenme ya
da re kü rre n tro m b o e m b o lizm d e fib rin in yol açtığı biyo­
kimyasal zedelenme). Endotelyal hücre disfonksiyonu
vazodiiatatör ajanların (ör. n itrik oksit, prostasiklin) ya­
pımını azaltırken, endotelin gibi v a z o k o n s trik tö r medi-
yatö rlerin sentezini artırır. Ayrıca vasküler düz kasların
migrasyonu ile replikasyonunu uyaran ve ekstrasellüler
m atriksi şekillendiren büyüm e fa k tö rle ri ve sitokinlerin
üretim i söz konusudur.
• P rim e r pulm oner h ipertansiyo n d a, özellikle nadir
olan ailesel fo rm u n d a TGF-(3 sinyal yolağı endotelyal ve
düz kas disfonksiyonunda rol oymayan k ritik bir mediya-
tö r olarak önem kazanmıştır. Ö zellikle, ailesel olguların
% 5 0’sinde TGF-[3 yolağının çeşitli ligandlarını bağlayan
bir hücre yüzey m olekülü olan bone m orphogenetic
protein recep to r typ e 2 (BMPR-2) reseptörü genin­
de germ line m utasyonlar gösterilm iştir. BM PR2 gen ürü­
nü proliferasyonu inhibe eder; bu nedenle, bu gendeki
fonksiyon kaybı ile karakterize m utasyonlar anormal
vasküler endotelyal ve pu lm o ner düz kas proliferasyonu
ile sonuçlanır. Böyle durum larda meydana gelen endo­
telyal proliferasyonlar genellikle m onoklonaldir; has­
talığının genetik kökenine işaret eder. Ancak BM PR2
germ line mutasyonları olan bireylerin hepsinde p rim e r
pulm oner hipertansiyon gelişmemesi, bu özel fenotipin
geçişini etkileyen m odifiye edici genlerin var olabile­
ceğini düşündürm ektedir.
• Prim er pulm o ner hipertansiyonun sporadik form ları ile
ilgili yapılan çalışmalar serotonin tra n sp o rte r geni­
nin (5 H T T ) olası rolüne işaret etm ektedir. Ö zellikle pri­
m er pulm oner hipertansiyonlu bazı hastalardaki pulm o­
ner düz kas hücrelerinin seratonin ya da serum ile kar­
şılaştıklarında proliferasyonlarının arttığı gösterilmiştir.
Vasküler düz kasta artm ış tra n s p o rte r protein ekspres-
yonuna yol açan 5 H 7 T d e k i genetik polim o rfizm le rin
düz kas proliferasyonuna neden olduğu sanılmaktadır.
Pulm oner hipertansiyonun tüm form larındaki (p rim e r ve
sekonder) vasküler değişiklikler arterye l ağacın tüm ünü il­
g ilen dirir (Resim 1 2 -2 8 ) ve şu şekildedir: (1 ) ana e lastik
a rte rle rd e sistemik aterosklerozdakine benzer aterom ;
( 2 ) o rta çaplı m u sku le r a rte rle rd e myointimal ve düz
kas hücrelerinin proliferasyonu ve buna bağlı intim a ve
medyanın kalınlaşarak lümenin daralması ve (3 ) k ü çü k ar­
te r ve a rte riy o llerd e kalınlaşma, medyal hipe rtro fî ve in­
ternal ve eksternal elastik m em branların reduplikasyonu.
Bu dam arlarda duvar kalınlığı lümen çapını geçebilir ve ba­
zen lümeni neredeyse obliterasyon noktasına kadar daral­
tabilir. İdiyopatik pulm oner arteryel hipertansiyonlu kişiler­
de kara kte ristik pleksiform lezyo n lar görülür. Bu lez-
yonlarda endotelyal proliferasyon o rta çaplı damarların kü­
çük a rterlere dallandıkları yerlerde dam arların içerisinde
çok sayıda lümen oluşturur.
K lin ik Ö z e llik le r
Sekonder pulmoner hipertansiyon herhangi bir yaşta
gelişebilir. Klinik özellikler altta yatan genellikle pulmo­
ner ya da kardiyak hastalık (solunum yetmezliği ve sağ
kalp yetmezliği) ile ilgilidir. Öte yandan primer pulmo­
ner hipertansiyon hemen herzaman genç erişkinlerde
görülür ve kadınlarda daha sık olup yorgunluk, senkop
(özellikle egzersiz sırasında), egzersiz sırasında dispne
ve bazen de göğüs ağrısı ile karakterizedir. Sonunda şid­
detli solunum yetmezliği ve siyanoz gelişir ve ölüm sık­
lıkla tanıdan sonraki 2-5 yıl içinde sağ kalp yetmezliği
(dekompanse kor pulmonale) nedeniyle olur. Solunum
sıkıntısı vazodilatatörler ve antitrombotik ajanlar ile bir
miktar giderilebilir ve sürekli prostasiklin infüzyonları
ile yaşamı uzatmak (aylar-yıllar) mümkün olabilir, ancak
akciğer transplantasyonu yapılmadığı sürece prognoz
çok kötüdür.

Resim 12-28 Pulmoner hipertansiyondaki vasküler değişiklikler.
A , Ateromun makroskopik görüntüsü; sıklıkla büyük damarlar ile
sınırlı bir bulgudur. B, Belirgin medyal hipertrofi. C, ilerlemiş pul­
moner hipertansiyonun küçük damarlarda görülen karakteristik
pleksiform lezyonu.
Diffüz Alveoler Hemoraji Sendromları
Pulmoner hemorajinin "sekonder" nedenleri çeşitlidir
(nekrotizan bakteriyel pnömoni, pasif venöz konjesyon,
kanama diyatezi). Diffüz alveoler hemoraji sendromları
ise bir grup "primer" immün aracılı hastalıktan oluşur
ve hemoptizi, anemi ve diffüz pulmoner infiltratlar triadı ile
karakterizedir.
Vasküler Kökenli Pulmoner Hastalıklar 485
Goodpasture Sendromu
Goodpasture sendromu bu grubun tipik örneğini oluş­
turur. Proliferatif genellikle hızlı ilerleyen glomerulonefrit
(Bölüm 13) ve hemorajik interstisyel pnömonitis ile karak-
terize nadir, ancak karakteristik bir hastalıktır. Hem
böbrek, hem de akciğerdeki lezyonlar kollajen IV'ün a 3
zincirinin nonkollajenöz kısmına karşı oluşan antikorlar
tarafından meydana gelir. Bu antikorlar Goodpasture
sendromu olan hastaların %90'mdan fazlasında serum­
da saptanabilir.
M ORFOLOJİ
A kciğ erle r ağırdır ve diffüz alveoler kanam a nedeniyle
kırmızı-kahverengi konsolidasyon alanları içerir. M ikrosko-
pik incelemede intraalveoler kanama yanısıra alveol duvar­
larında fokal nekroz, septalarda flb rö z kalınlaşma ve tip II
pnöm ositlerde h ip e rtro fi görülür. M akrofajlarda ve ekstra-
sellüler alanlarda hem osiderin varlığı ka ra k te ris tik tir ve
önceki kanama atağını ya da ataklarını gösterir (Resim
1 2 -2 9 ). Böbrek biyopsi ö rn eklerin de tanısal olan karakte­
ristik lin eer paternde im m ünglobulin depolanm ası
(genellikle IgG, bazen IgA ya da IgM) (Bölüm 13) alveoler
septalar boyunca da görülebilir.
Plazmaferez ve immünsüpresif tedavi bu hastalığın
önceleri çok kötü olan prognozunu oldukça düzeltmiş­
tir. Plazma değişimi saldıran antikorları uzaklaştırırken,
immünsüpresif ilaçlar antikor üretimini baskılar. Şid­
detli renal hastalıklarda en nihayetinde renal transplan­
tasyon gerekir.
İdiyopatik Pulmoner Hemosiderozis
İdiyopatik pulmoner hemosiderozis etiyolojisi bilinme­
yen nadir bir hastalık olup Goodpasture sendromuna
benzer akciğer bulguları ve histolojik özellikler taşır, an­
cak beraberinde böbrek hastalığı ya da dolaşımda anti-
bazal membran antikorları yoktur. Olguların çoğu ço­
cuktur; fakat erişkinlerde de bildirilmiştir. Erişkinlerde
prognoz daha iyidir.Önceleri 2.5 yıl olan sağkalım süre­
si steroid ve immünsüpresif tedavilerle önemli oranda
uzamıştır. Hastalığın etiyolojisinin immün aracılı olduğu
düşünülmektedir.
Pulmoner Anjiitis ve Granülomatozis
(Wegener Granülomatozisi)
Wegener granülomatozisli (WG) hastaların %80'inden
fazlasında hastalığın seyri sırasında herhangi bir zaman­
da üst solunum yolu ya da akciğer bulguları gelişir. Ay­
rıntılar Bölüm 9'da anlatılmıştır. Bu bölümde ise dikkat
çekici akciğer bulguları sıralanmıştır. Akciğer lezyonları
nekrotizan vaskülit ("anjiitis") ve parankimal nekroti­
zan granülomatöz inflamasyonun birlikteliği ile karakte­
rizedir. Wegener granülomatozisine ait bulgular hem üst
respiratuar semptomlardan (kronik sinüzit, epistaksis,
nazal perforasyon), hem de pulmoner belirti ve bulgu­
lardan (öksürük, hemoptizi, göğüs ağrısı) meydana gele­
bilir. Olguların %95'ine yakın bir oranında PR3-AN-
CA'lar bulunabilir (Bölüm 9).
486 BÖLÜM 12 Akciğer

Resim 12-29 Â , Diffüz alveolar hemoraji sendromlu bir kişiye ait akciğer biyopsi örneğinde zeminde kalın fibröz septumlar ve hemo­
siderin yüklü çok sayıda intraalveoler makrofaj görülüyor. B, Doku intrasellüler hemosiderini görünür hale getiren demir boyası (Prusya
mavisi) ile boyanmıştır.
(From th e Teaching Collection o f the D e p a rtm e n t o f Pathology, Children's M e d ica l Center, D allas, Texas. Eğitim Setinden.)

klinik hastalık ya da çok daha uzun seyirli kronik hasta­

PULMONER ENFEKSİYONLAR
Pnömoni şeklinde pulmoner enfeksiyonlar Amerika Bir­
leşik Devletlerindeki tüm ölümlerin altıda birinden so­
rumludur. Bu durum şaşırtıcı değildir çünkü (1) akciğe­
rin epitelyal yüzeyi çeşitli düzeyde mikrobiyal içerik bu­
lunduran litrelerce hava ile sürekli karşılaşmaktadır; (2 )
nazofarinks florası sağlıklı bireylerde bile uykuda dü­
zenli olarak aspire edilmektedir ve (3) diğer sık görülen
akciğer hastalıkları akciğer parankimini virülan orga­
nizmalara karşı hassas hale getirir. Normal akciğer pa~
rankimi nazofarinksten alveoler hava boşluklarına ka­
dar bulunan bir dizi immün ve nonimmün savunma me­
kanizması sayesinde steril kalır (Resim 12-30).
Savunma mekanizmalarının çok sayıda olmasına rağ­
men sağlıklı bireyleri bile enfeksiyonlara yatkın hale ge­
tirebilen bazı "açıklar" da mevcuttur. Doğal (doğuştan
gelen) bağışıklık sistemindeki defektler (nötrofil ve
kompleman defektleri) ve hümoral immün yetmezlik ti­
pik olarak pyojenik bakteriler ile meydana gelen enfek­
siyonların insidansmda artışa neden olur. Örneğin pek
çok Toll-like reseptörün (doğal bağışıklıktaki mikrobiyal
sensörler) sinyal yolağındaki adaptör protein olan
MyD 8 8 mutasyonları olan hastaların şiddetli nekrotizan
pnömokok enfeksiyonlarına (ancak başka enfeksiyonla­
rın çoğuna değil) son derece duyarlı oldukları gösteril­
miştir. Öte yandan TH1 hücre aracılı bağışıklıktaki de-
fekler ise esas olarak atipik mikobakteriler gibi intrasel­
lüler mikroorganizma enfeksiyonlarının artışına neden
olur. Kalıtsal anomalilere ek olarak hayat tarzları da ko­
nak immün defans mekanizmalarını etkiler ve enfeksi­
yonların gelişimini kolaylaştırır. Örneğin sigara dumanı
mukosiliyer temizleme işlemini ve pulmoner makrofaj
aktivitesini etkiler. Alkol öksürük ve epiglot refleksleri­
ni zayıflatarak aspirasyon riskini artırdığı gibi, nötrofil
hareketini ve kemotaksisini de etkiler.
Pnömoni en geniş anlamıyla akciğerin herhangi bir enfek­
siyonu olarak tanımlanabilir. Klinik tablo akut, fulminan
lık şeklinde ortaya çıkabilir. Pnömoninin histolojik
spektrumu akut bakteriyel pnömonilerdeki fibrinopürü-
lan alveoler eksudadan, viral ve diğer atipik pnömoniler­
deki mononükleer interstisyel infiltrasyona ve pek çok
kronik pnömonideki granülom ve kavitasyonlara kadar
değişkenlik gösterir. Akut bakteriyel pnömoniler bron-
kopnönıoni ya da lober pnömoni olarak bilinen iki anato­
mik ve radyolojik paternden birisi şeklinde bulgu verir.
Bronkopnömoni yama tarzındadır ve akciğerin genellik­
le bir lobdan fazlası tutulur (Resim 12-31). Bu patern
başlangıçta bronş ve bronşiyolleri tutan bir enfeksiyo­
nun komşu alveollere yayılması sonucu meydana gelir.
Lober pnömonide bunun tersine, lobun bir kısmı ya da
tümündeki komşu hava boşlukları homojen olarak eksu-
da ile doludur ve radyografilerde lober. ya da segmental
konsolidasyon şeklinde görünür (Resim 12-31). Lober
pnömonilerin %90'mdan Streptococcus pneumoniae so­
rumludur. Lober pnömoni ve bronkopnömoni arasında­
ki anatomik ayırımı sıklıkla net değildir çünkü: (1 ) pek
çok organizma her iki dağılım paternini de gösterebilen
enfeksiyona neden olur ve (2 ) konflüan (birbirleriyle bir­
leşen) bronkopnömoninin radyolojik olarak lober pnö-
moniden ayrımı zordur. Bu nedenle pnömoniler en iyi spe­
sifik etiyolojik ajana göre ya da eğer bir patojen izole edile­
mezse enfeksiyonun meydana geldiği klinik şartlara göre sı­
nıflandırılır. Bu ikinci yaklaşım ampirik antibiyotik teda­
visi için şüphelenilen patojenlerin listesini oldukça da­
raltır. Pnömoni yedi ayrı klinik durumda meydana gele­
bilir; sorumlu patojenler her bir kategori için oldukça
spesifiktir (Tablo 12-6).
Toplum Kökenli Akut Pnömoniler
Çoğu toplum kökenli akut pnömonilerin kökeni bakte-
riyeldir. Enfeksiyonun bir viral üst solunum yolu enfek­
siyonu ardından gelişmesi nadir değildir. Başlangıcı sık­
lıkla anidir ve yüksek ateş, üşüme-titreme, plörotik gö-
 Pulmoner Enfeksiyonlar 487

Silialı respiratuar— :
epitel hücresi

"U st"
solunum
yolu

Lenfatik

Makrofaj

"A lt
solunum
yolu

A. DOĞAL İMMÜN SAVUNMALAR B. ADAPTİF İMMÜN SAVUNMALAR

Resim 12-30 Akciğer savunma mekanizmaları. A , Enfeksiyona karşı doğal savunmalar: 1, Normal akciğerde mikrobiyal organizmaların
ortadan kaldırılması mukus tabakası tarafından tutulma ve mukosiliyer hareket ile atılmaya; 2, alveoler makrofajların fagositozu sonrasın­
da organizmaların öldürülüp parçalanması ve mukosiliyer sisteme göç ederek bu artıkların alveoler boşluklardan uzaklaştırılmasına bağlıdır.
3, makrofaj faktörleri tarafından aktive edilen nötrofiller tarafından fagositoz ve öldürülmeye bağlıdır. 4, Serum komplemanı alveole gire­
bilir ve fagositozu artıran opsonin C3b’yi oluşturmak üzere alternatif yol tarafından aktive edilebilir. 5, Fagositlerce sindirilen organizmalar
immün yanıtı başlatmak üzere lenf nodlarına erişebilir. B, Adaptif immünite geliştikten sonra başka ek mekanizmalar devreye girer. 1, Sal­
gılanan IgA mikroorganizmaların üst solunum yolu epiteline yapışmasını engelleyebilir. 2, A lt solunum yollarında alveoler sıvı içinde serum
antikorları (IgM, IgG) bulunur. Bunlar komplemanı klasik yoldan daha etkin bir şekilde aktive ederler ve C3b (gösterilmemiştir) oluşumunu
sağlarlar. IgG ayrıca bir opsonindir. 3, T hücrelerin birikmesi virüs ve diğer intrasellüler mikroorganizmalar tarafından oluşturulan enfek­
siyonların kontrolü için önemlidir. PMN, polimorfonükleer hücreler.

ğüs ağrısı ve prodüktif mukopürülan öksürük, bazen de

hemoptizi ile birliktedir. Toplumsal kökenli pnömonile-
rin en sık etkeni S. pneumoniae’dır (pnömokok); bu ne­
denle bu alt grubun prototipi olan pnömokoksik pnö­
moni tartışılmıştır.

Streptococcus pneumoniae Enfeksiyonları

Pnömokok enfeksiyonları üç hasta grubunda daha sık görü­
lür: (1) altta KKY, KOAH ya da diabet gibi kronik hasta­
lığı olanlar; (2 ) konjenital veya kazanılmış (ör. kazanıl­
mış immün yetmezlik sendromu [AIDS]) immünglobu-
lin defektleri ve (3) dalak fonksiyonu azalmış ya da ol­
mayan hastalar (ör. orak hücreli anemi ya da splenekto-
mi sonrası). Son grupta bu enfeksiyonlar daha sıktır
çünkü dalak en büyük makrofaj deposudur ve kandaki
pnömokoklarm uzaklaştırılmasından sorumlu temel or­
Bronkopnömoni Lober pnömoni gandır. Dalak aynı zamanda kapsüllü bakterilere karşı
Resim 12-31 Bronkopnömoni ve lober pnömoninin anatomik esas koruyucu antikorlar olan polisakkaridlere karşı an­
dağılımı. tikorların üretiminde de önemli bir organdır.
 BÖLÜM 12 Akciğer

Tablo 1 2 -6 Pnömoni Sendromları ve Sorumlu Patojenler

zo lü syo n . Erken antibiyotik tedavisi bu tip ik progresyonu
Toplum Kökenli A k u t Pnömoni de ğiştirir ya da durdu rur.
ilk evre boyunca, yani konjesyon evresinde, etkilenen
S tr e p t o c o c c u s p n e u m o n ia e
lob(lar) ağır, kırmızı ve yum uşaktır; histolojik olarak vaskü-
H a e m o p h ilu s in f lu e n z a e
le r konjesyon ve alveollerde proteinöz sıvı, nö tro fıller ve
M o r a x e lla c a t a r r h a lis
pek çok basil görülebilir. Bir kaç gün içinde akciğer lobunun
S ta p h y lo c o c c u s a u r e u s
L e g io n e lla p n e u m o p h ila
karaciğer dokusu kıvamını aldığı k ırm ızı hepatizasyon
Enterobakterler (K le b s ie lla p n e u m o n ia e ) ve Psödomonas türleri evresi başlar: alveoler boşluklar nötrofîller, e ritro sitle r ve
fibrin ile do lu d u r (Resim 1 2 -3 2 , A ). Bir sonraki evre olan
Toplum Kökenli A tip ik Pnömoni
gri hepatizasyon evresinde ise alveollerin içindeki e ritro ­
M y c o p la s m a p n e u m o n ia e sitlerin parçalanmasına karşın fibrino süpp üra tif eksudanın
Klamidya tü rle ri—Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, devam etmesi nedeniyle akciğerler kuru, gri renkli ve sert­
Chlamydia trachomatis tir. (Resim 1 2 -3 3 ; ayrıca bakınız Resim 1 2 -3 2 , B). Kompli­
Coxiella burnetii (Q ateşi) kasyon gelişmeyen olgular rezolüsyon ile devam eder. A l­
Virüsler: respiratuar sinsityal virüs, insan metapnömovirüs, veollerin içindeki eksuda enzim atik olarak sindirilir ve gra-
parainfluenza virüs (çocuklar); influenza A ve B (erişkinler);
nüler, yarı sıvı bir debris üretilir. Bu debris rezorbe olur,
adenovirüs (askeri birlikler)
m akrofajlar tarafından yutulur, öksürükle atılır ya da içinde
N ozokom iyal Pnöm oni fîbroblastların çoğalmasıyla organize o lu r (Resim 1 2 -3 2 , C).
Plevral reaksiyon (fib rin ö z ya da fîbrinopürülan plöritis)
Enterobakterlere ait gram negatif basiller (K le b s ie lla türleri,
Se r r a tia m a r c e s c e n s , E s c h e r ic h ia c o li) ve P s ö d o m o n a s türleri. benzer şekilde rezolüsyona uğrayabilir ya da organize ola­
S. a u r e u s (sıklıkla metisiline dirençli) ra k fib rö z kalınlaşma ya da kalıcı yapışıklıklara yol açabilir.
B ronkopnöm oni paterninde inflam atuar konsolidas-
Aspirasyon Pnömonisi
yon odakları b ir ya da birkaç lobda, sıklıkla bilateral ve ba­
Aneaerobik oral flora ( B a c t e r o id e s , P r e v o te lla , F u s o b a c te r iu m , zallerde yama tarzında dağılım gösterir. İyi gelişmiş, çapları
P e p to stre p to co c cu s) ve beraberinde aerobik bakteriler 3-4 cm ’ye varan lezyonlar hafif kabarık ve gri-kırmızı-sarı
(S. p n e u m o n ia e , S . a u r e u s , H . in f lu e n z a e ve P s e u d o m o n a s re n kte d ir: ağır olgularda bu odaklar birleşebilir ve lober
a e r u g in o s a ) konsolidasyon görüntüsü yaratabilir. Konsolidasyonun he­
K ro n ik Pnömoni men çevresindeki akciğer dokusu genellikle hiperem ik ve
ödem lidir, ancak diğer alanlar genellikle norm aldir. Plevral
N o c a r d ia
tutulum lo be r pnöm oniye göre daha nadirdir. H istolojik
A c t in o m y c e s
olara k reaksiyon bronş, bronşiyol ve komşu alveol boşluk­
Granulomatöz: M y c o b a c t e r iu m t u b e r c u lo s is ve atipik
larını dolduran fokal süpüratif eksudadan oluşur.
mikobakteriler, H is t o p la s m a c a p s u la t u m , C o c c id io id e s im m itis ,
Uygun tedavi ile her iki pn öm o koksik pnöm oni tipinde
B la s t o m y c e s d e r m a t it id is
de akciğerler tamamen eski haline döner. A ncak bazı olgu­
N e krotiza n Pnöm oni ve A kciğer Absesi larda kom plikasyonlar meydana gelebilir: ( 1 ) doku yıkımı
Anaerobik bakteriler (son derece sık), mikst aerobik enfeksiyon ve n e kroz abse oluşumuna neden olabilir; ( 2 ) süpüratif
eşlik edebilir materyal plevral boşlukta b irike b ilir ve am piyem meydana
S. a u r e u s , K . p n e u m o n ia e , S t r e p t o c o c c u s p y o g e n e s v e tip 3 getirebilir; (3 ) intraalveoler eksudanın organizasyonu akci­
pnömokoklar (nadir) ğerin etkilenen alanlarını solid fib rö z b ir dokuya dönüştüre­
Im m ünyetm ezlikli Konakta Pnömoni
bilir ve (4 ) bakteriyem ik yayılım m en en jit, a r t r it ya da
in fek tif end o kard ite yol açabilir. Kom plikasyonlar pnö-
Sitomegalovirüs m oko k serotip 3 enfeksiyonlarında çok daha fazla görülür.
P n e u m o c y s tis jir o v e c i
kompleksi (MAK)
M y c o b a c t e r iu m a v iu m
İnvazif aspergillozis
İnvazif kandidiyazis Balgamın gram boyası ile incelenmesi akut pnömoni
“ Olağan” bakteriyel, viral, fungal organizmalar (yukarıda tanısının önemli bir basamağıdır. Bistüri şeklindeki
iistelenmiştir) gram pozitif tipik diplokokları içeren çok sayıda nötrofil
varlığı pnömokoksik pnömoninin iyi bir kanıtıdır; ancak
unutulmamalıdır ki, S. pneumoniae endojen floranın bir
parçasıdır ve bu yöntem yalancı pozitif sonuç verebilir.
( ) M OR FO LO Jİ Kan kültürlerinde pnömokok izolasyonu daha spesifik­
Pnöm okoksik akciğer enfeksiyonu her iki pnöm oni pater-
tir. Hastalığın erken dönemlerinde pnömonüi bireylerin
ninde, lober ya da bro nko pnö m on i şeklinde görülebilir. %20-30'unda kan kültürleri pozitif olabilir. Mümkün ol­
B ronkopnöm oni uç yaşlarda çok daha sıktır. Pnömoninin duğu sürece antibiyotik duyarlılık testleri yapılmalıdır.
dağılımından bağımsız olarak alt loblar ya da sağ o rta lob Bakterilerin sık görülen serotiplerine ait kapsül polisak-
en sık tu tu lu r çünkü pn öm o koksik akciğer enfeksiyonları karidlerini içeren ticari pnömokok aşıları mevcuttur. Bu
genellikle farinks florasının aspirasyonu sonucu meydana aşıların etkinliği kanıtlanmıştır ve pnömokoksik enfek­
gelir (S. pneumoniae erişkinlerin % 2 0’sinde boğazda koloni- siyon riski olan kişiler için kullanımı onay almıştır (daha
zedir). önce tartışılmıştır).
A n tib iy o tik çağından önce pn öm o koksik pnöm oni b ir lo­
bun tamamını ya da çok büyük b ir kısmını tutm aktaydı ve Diğer Önemli Patojenlerin Neden Olduğu Pnömoniler
süreç birb irin i izleyen d ö r t evreden oluşmaktaydı: konjes-
Toplum kökenli akut pnömoniden sıklıkla sorumlu tutu­
yon, k ırm ız ı hepatizasyo n , gri hepatizasyon ve re-
lan diğer organizmalar şunlardır:
 Pulmoner Enfeksiyonlar 489

ciğer hastalarıdır. KOAH'taki akut alevlenmenin en sık

bakteriyel nedeni H. influenzae'dır.
• Kapsüllü H. influenzae tip b daha önceleri çocuklarda
epiglottit ve süpüratif menenjitin önemli bir nedeni
idi, ancak bu organizmaya karşı aşılama bu riski artık
oldukça azaltmıştır.

M o r a x e lla c a ta r r h a lis

• M. catarrhalis özellikle yaşlılarda bakteriyel pnömoni­

nin gittikçe daha sık karşılaşılan bir etkenidir.
• KOAH'taki akut alevlenmenin ikinci en sık bakteri­
yel nedenidir.
® M. catarrhalis, S. pneumoniae ve H. influenzae ile birlik­
te çocuklarda otitis medyaya (orta kulak iltihabı) ne­
den olan en sık üç etkenden birisidir.

S t a p h y lo c o c c u s a u r e u s

• S. aureus çocuklarda ve sağlıklı erişkinlerde viral solu­

num yolu hastalıklarından (ör. çocuklarda kızamık,
çocuk ve erişkinlerde influenza) sonra meydana ge­
len sekonder bakteriyel pnömoninin önemli bir nede­
nidir.
• Stafilokoksik pnömonide akciğer absesi ve ampiyem
gibi komplikasyonlar sıktır.
• Sağ taraflı stafilokok endokarditi ve beraberinde Sta­
filokoksik pnömoni intraveııöz ilaç bağımlılarında gö­
rülen ciddi bir komplikasyondur..
• Aynı zamanda nozokomiyal pnömoninin önemli bir
nedenidir (daha ileride tartışılmıştır).

K le b s ie lla p n e u m o n ia e

• K. pneumoniae gram negatif bakteriyel pnömoninin

en sık nedenidir.

Resim 12 -32 A , A kut pnömoni. Konjesyone septal kapillerler ve

alveoller içine nötrofil eksudasyonu, erken kırmızı hepatizasyonu
temsil etmektedir. Fibrin ağları henüz oluşmamıştır. B, Kohn porları
arasında dolaşan intraalveoler eksudanın erken organizasyonu
görülüyor (ok). C, ilerlemiş organize pnömoni; eksudanın bol mak-
rofaj ve fibroblast ile infiltre fibromiksoid kitlelere dönüşümü gös­
teriliyor.

H a e m o p h il u s in flu e n z a e

• Hem kapsüllü hem de kapsülsüz formları toplum kö­

kenli pnömoninin önemli nedenleridir. Kapsüllü
formlar özellikle çocuklarda, sıklıkla viral respiratuar
enfeksiyonlardan sonra meydana gelen ve hayatı teh­
dit eden pnömonilere neden olabilir.
• Enfeksiyon gelişme riski bulunan erişkinler kronik Resim 12-33 Gri hepatizasyon dönemindeki lober pnömoninin
bronşit, kistik fibrozis ve bronşektazi gibi kronik ak­ makroskopik görünümü. A lt lob tamamıyla konsolidedir.
490 BOLUM 12 Akciğer
• Klebsiella ilişkili pnömoni sıklıkla zayıf düşmüş ve kö­
tü beslenen kişilerde, özellikle kronik alkoliklerde gö­
rülür.
• Organizma bol, yoğun kapsüler polisakkarid üretti­
ğinden kaim, jelatinöz ve hastaların öksürükle çıkar­
makta zorlandığı karakteristik bir balgam görülür.
P s e u d o m o n a s a e r u g in o s a
® Kistik fibrozisteki enfeksiyonlarla ilişkili olduğundan
burada toplumsal kökenli patojenlerle birlikte tartışü-
makla birlikte, P. aeruginosa en sık nozokomiyal ola­
rak görülür (daha ileride tartışılmıştır).
« Pseudomonas pnömonisi ayrıca genellikle kemoterapi-
ye ikincil nötropeni gelişen kişilerde, ağır yanık has­
talarında ve mekanik ventilasyon desteği alanlarda
sık görülür.
• P. aeruginosa enfeksiyon odağındaki kan damarlarını
invaze etme eğilimindedir. Böyle bir durumda akci­
ğer dışına yayılır; Pseudomonas bekteriyemisi oldukça
şiddetli (fulminan) bir hastalık olup, sıklıkla günler
içinde ölümle sonuçlanır.
• Histolojik incelemede akciğer parankiminde koagü-
lasyon nekrozu ve nekrotik damar duvarlarını infiltre
eden organizmalar görülür (Pseudomonas vasküliti).
L e g io n e lla p n e u m o p h i l a
• L. pneumophila Lejyoner hastalığının etkenidir. Bu
hastalık epidemik ve sporadik formları olan bir pnö­
moni olup organizma adını hastalıktan alır. Pontiac
ateşi L. pneumophila tarafından meydana getirilen ve
kendi kendini sınırlayan bir üst solunum yolu enfek­
siyonudur; pnömoni semptomları yoktur.
® L. pneumophila suyla soğutma kuleleri ve içme suyu
şebekelerindeki borular gibi yapay su ortamlarında
çoğalır. Havadaki organizmaların inhalasyonu ve
kontamine içme sularının aspirasyonu ile geçtiği dü­
şünülmektedir.
• Legionella pnömonisi kardiyak, renal, immünolojik ya
da hematolojik hastalıklar gibi predispozan durumla­
rı olan bireylerde sıktır. Organ transplantasyonu ya­
pılan kişiler özellikle duyarlıdır.
® Legionella pnömonisi sıklıkla hastanede yatmayı ge­
rektiren oldukça ağır bir hastalık şeklinde seyredebi­
lir; immünsüprese bireylerde ölüm oranı %30-50'dir.
• Hızlı tanı en çabuk idrarda Legionella antijenlerinin
gösterilmesi ya da balgamda floresan antikor testinin
pozitifliği ile konulur; standart tanı yöntemi kültür­
dür. Atipik olgularda bronşiyal sekresyonlara PCR
bazlı tesler uygulanabilir.
Toplum Kökenli Atipik Fnömoniler
Primer atipik pnömoni terimi önceleri akciğerlere daha
çok alveoler septalar ve pulmoner interstisyuma sınırlı,
yama tarzında inflamatuar değişiklikler ile karakterize
akut febril respiratuar bir hastalık için kullanılmıştır.
Atipik terimi orta miktarda balgam varlığını, konsolidas-
yona ait fizik muayene bulgularının olmayışını, beyaz
küre sayısında sadece orta düzeyde artışı ve alveoler ek-
sudalarm görülmeyişini ifade eder. Çeşitli bakteriler ati­
pik pnömoniye neden olur ancak bunların içinde en sık
etken Mycoplasma pneumoniae'dir. Mikoplazma pnömo-
nileri özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde sıktır.
Sporadik olarak ya da kapalı topluluklarda (okullar, as­
keri kamplar, hapishaneler) lokal epidemiler şeklinde
görülür. Diğer etiyolojik ajanlar virüsler (influenza tip A
ve B, respiratuar sinsityal virüsler, insan metapnömovi-
rüs, adenovirüs, rhinovirüs, rubeola virüs ve varisella vi­
rüs), Chlamydia pneumoniae ve Coxiella burnetii'dir (Q
ateşi etkeni) (Tablo 12-6). Bu ajanların hemen hepsi ay­
nı zamanda primer üst solunum yolu enfeksiyonuna da
("soğuk algınlığı") neden olabilir.
Ortak patogenetik mekanizma organizmaların solu­
num epiteline yapışması, bunu takiben de hücre nekro­
zu ve inflamatuar yanıt meydana gelmesidir. Süreç alve-
ollere ilerlediğinde genellikle interstisyel inflamasyon
oluşur fakat alveoller boşluklara da bir miktar ödem sı­
vısı geçebilir; bu nedenle göğüs filmlerindeki görünüm
bakteriyel pnömoniye benzer. Solunum epitelinin hasa­
rı ve dökülmesi mukosiliyer temizleme aktivitesini inhi-
be eder ve sekonder bakteriyel enfeksiyonları kolaylaştı­
rır. Solunum yollarının viral enfeksiyonlarında bu
komplikasyon iyi bilinmektedir. Daha ciddi alt solunum
yolu enfeksiyonları daha çok çocuklarda, yaşlılarda, kö­
tü beslenenlerde, alkoliklerde ve immünsüprese birey­
lerde görülür. Virüsler ve mikoplazmalar sıklıkla hasta­
ne salgınlarında da görülürür.
M ORFOLOJİ
Etken hangisi olursa olsun, atipik pnöm oninin m o rfo lo jik
özellikleri benzerdir. Hastalık yama tarzında olabilir, ya da
bilateral veya unilateral olarak tüm lobları tutabilir. Makros-
kop ik olarak etkilenen alanlar kırmızı-mavi, konjesyone ve
subkrepitandır. H isto lo jik incelemede in fla m a tu a r r e a k ­
s iy o n esas o la r a k a B ve o lle rin d w a r f a r s n a s iiia rlıd ır
(Resim 1 2 -3 4 ). Septalar genişlemiş ve öd em lidir; genellikle
lenfositler, histiyositler ve az sayıda plazma hücresinden
oluşan m on on ükle er inflam atuar hücre infiltrasyonu görü­
lür. Bakteriyel pnöm onilerin tersine, atipik pnöm onilerde
alveoler boşluklar hücresel eksuda içermez. Ancak şiddetli
olgularda tam gelişmiş diffüz alveol hasarı ve hyalin memb-
ranlar meydana gelebilir. Daha hafif, kom plike olmayan ol­
gularda hastalık hafifledikten sonra akciğerin norm al yapısı
te k ra r sağlanır. Tahmin edilebileceği gibi üste binen bakte­
riyel enfeksiyonlar karışık histolojik görünüm e yol açar.
K lin ik Ö z e llik le r
Primer atipik pnömonin klinik seyri son derece değiş­
kendir. Tanı konulmamış bir şiddetli üst solunum yolu
enfeksiyonu gibi davranabilir ya da immünyetmezlikli
hastalarda fulminan, hayatı tehdit eden bir enfeksiyon
şeklinde ortaya çıkabilir. İlk klinik tablo ateş, baş ağrısı
ve halsizlik, ardından da öksürük ve az miktarda balgam
ile karakterize akut, nonspesifik bir febril hastalık tablo­
sudur. Hem ödem, hem de eksuda alveolokapiller blok
gelişiminde rol oynadığından, fizik muayene ve radyolojik
bulguların şiddetiyle orantılı olmayan bir solunum sıkıntısı

Resim 12-34 Viral pnömoni. Kalınlaşmış alveol duvarları lenfosit­
ler ve az sayıda plazma hücreleri ile infiltre. İltîhabi hücreler al-
veoler boşluklara dökülüyor. Ortada fokal alveoler ödeme ve üst
sağda erken fibrozise dikkat ediniz.
görülebilir. Sorumlu etkeni belirlemek zor olabilir. Mi-
koıplazma antijen testleri ile Mikoplazma DNA'sma yöne­ f t Ö Z E T
lik polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testi mevcuttur.
Pratik olarak, etkeninin bakteriyel olmadığı düşünülen
toplumsal kökenli pnömonili hastalar Mikoplazma ve Kla-
midya pnömonilerinde etkili olan makrolid antibiyotikler
ile tedavi edilirler çünkü bunlar tevavi edilebilir hastalı­
ğın en sık etkenleridir.
influenza Enfeksiyonları
Gelişmiş dünya ülkelerinde belki de başka hiçbir bulaşı­
cı hastalık influenza salgını kadar toplumsal rahatsızlığa
neden olmamaktadır, influenza virüsü tek sarmallı bir
RNA virüsü olup, virüsün A, B ya da C tipini belirleyen
nükleoproteinle bağlıdır. Virüsün küresel yüzeyi çift kat­
manlı lipid tabakası şeklinde olup, alt tipi (ör. H İN İ,
H3N2) belirleyen viral hemaglutinin ve nöraminidazı
içerir. Hemaglutinine karşı konak antikorları daha son­
raki influenza virüs enfeksiyonunu önlerken, nöramini-
daza karşı antikorlar bir sonraki enfeksiyonun iyileşme­
sini kolaylaştırır. Tip A virüsler insanları, domuzları, at­
ları ve kuşları enfekte eder ve influenza pandemi ve epi­
demilerinin esas sorumlusudur. Influenza epidemileri vi­
rüsün konak antikorlarının çoğundan kaçmasını sağla­
yan hemaglutinin ve nöroaminidaz antijenlerinin mutas-
yonları sonucu olur (antijende drift). Epidemilerden daha
uzun süren ve daha yaygın olan pandemiler ise her iki
hemaglutinin ve nöraminidaz RNA segmentlerinin hay­
van virüslerininkilerle rekombinasyon sonucu yer değiş­
tirmesiyle meydana gelir. Bu durumda tüm hayvanlar ye­
ni influenza virüsüne duyarlı hale gelir (antijenik shift).
Ticari olarak ulaşılabilen influenza aşıları hastalığa karşı,
özellikle daha duyarlı olan çocuklarda ye yaşlı bireylerde
oldukça iyi koruma sağlar. Kümes hayvanlarında görü­
len özel bir influenza alt tipi - H5N1 suşu tarafından
meydana gelen "kuş gribi" - önceki yıllarda Güneydoğu
Asya'daki bazı bölgelerde evcil kümes hayvanlarında
yaygın bir salgına neden olmuştu; bu suş, insanlara da
'sıçrama' ve dünya çapında bir pandemiye neden olma
potansiyeline sahip olduğundan özellikle tehlikelidir.
Pulmoner Enfeksiyonlar 491
Influenza Virüs Tip A/H1N1 Enfeksiyonu
Mart 2009'da domuz kökenli yeni bir influenza A virü­
sü, suş H İN İ saptanmış ve ABD ve tüm dünyada yayı­
larak yarım milyondan fazla insanı etkileyip, Kasım
2009'a kadar 6200'ün üzerinde kişinin ölümüne yol aç­
mıştır.
Hastaların çoğunda sadece farinks ve trakeobronşiyal
ağaçta viral replikasyon ile karakterize, kendi kendim
sınırlayan hastalık görülür. Ağır hastalıkta pnömoni or­
taya çıkar. Fatal olgularda obesite, kalp hastalığı ve KO-
AH gibi ek hastalıklar söz konusudur. Yaşlı hastaların
daha fazla ölüm riski taşıdığı olağan mevsimsel influen-
zadan farklı olarak, H İN İ salgını 60 yaşımnın üzerinde
çok az ölüme neden olmuştur; bu da daha önceki karşı­
laşmalarda immünite kazanıldığını düşündürmektedir.
Otopsideki patolojik bulgular akut trakeobronşit, bron-
şiyolit, diffiiz alveoler hasar, pulmoner trombozis ve al­
veoler kanamadır. Ayrıca olguların yaklaşık yarısında
bakteriyel süperenfeksiyon vardır.
Akut Pnömoniler
• S. pneumoniae (pnömokok) toplum kökenli akut pnömo-
ninin en sık nedenidir ve inflamasyonun dağılımı genellik­
le loberdir.
• M orfolojik olarak lober pnömoniler d ö rt evrede gelişir:
konjesyon, kırmızı hepatizasyon, gri hepatizasyon ve re-
zolüsyon.
• Toplumdaki akut pnömoninin diğer sık nedenleri H. inf­
luenzae ve M. catarrhalis (her ikisi de K O A H ’taki akut
alevlenmeler ile birliktedir), S. aureus (genellikle viral so­
lunum yolu enfeksiyonlarına ikincildir), K. pneumoniae
(kronik alkoliklerde gözlenir), P. aeruginosa (kistik fibro-
ziste, yanık hastalarında ve nötropeniklerde görülür) ve
L. pneumophila’ dır (özellikle organ transplantı alıcılarında
görülür).
• A ku t pnömonilerin tersine, atipik pnömoniler klinik ve
radyolojik bulguların derecesi ile orantısız solunum sıkın­
tısı ve esas olarak alveoler septalarla sınırlı, alveollerin
genellikle açık olduğu inflamasyon ile karakterizedir.
• A tip ik pnömonilerin en sık nedeni M. pneumoniae, arala­
rında influenza virüs tip A ve tip B’nin de bulunduğu vi­
rüsler, insan metapnömovirüs, C. pneumoniae ve C. bur­
netii’ dir (Q ateşi etkeni).
Hastane Kökenli Pnömoniler
Nozokomiyal ya da hastane kökenli pnömoniler hasta­
nede kalış süresince edinilen akciğer enfeksiyonları şek­
linde tanımlanır. Nozokomiyal pnömoni hastalıkların
seyrine olumsuz etki etmesi yanısıra, sağlık hizmetinin
maliyeti üzerine de muazzam bir yük getirmektedir.
Hastanede yatan ve altta ağır hastalığı olan kişilerde,
immünsüprese olanlarda ve uzamış antibiyotik tedavisi
alanlarda nozokomiyal enfeksiyonlar sıktır. Mekanik
ventilasyona bağlı olanlar özellikle yüksek riskli grubu
meydana getirir ve bu ortamda edinilen enfeksiyonlara
492 BÖLÜM 12 Akciğer
ayrı bir ad verilir: ventilator ilişkili pnömoni. Gram nega­
tif basiller (Enterobakter ve Psödomonas türleri) ve S. au­
reus en sık izole edilen etkenlerdir; toplum kökenli pnö-
monilerden farklı olarak, S. pneumoniae nozokomiyal
enfeksiyonların majör bir patojeni değildir.
Aspirasyon Pnömonisi
Aspirasyon pnömonisi düşkün hastalarda ya da bayılma
(ör., inme sonrasında) veya tekrarlayan kusma sonucu
mide içeriğini aspire eden bireylerde meydana gelir. Bu
hastalar aspirasyonu kolaylaştıran anormal öğürme ve
yutma reflekslerine sahiptir. Sonuçta meydana gelen Q
pnömoni kısmen kimyasal (mide içeriğinin son derece
irritan olması nedeniyle), kısmen de bakteriyeldir. Sık­
lıkla anaerobik bakterilerin baskın olduğu tahmin edil­
mekle birlikte, son çalışmalar aeroblarm anaeroblardan
daha sık olduğunu göstermektedir (Tablo 12-6). Bu pnö­
moni tipi sıklıkla nekrotizandır, fulminan klinik seyir iz­ te ktir. Sağ tarafta üst lobun p o ste rio r segmentinde ve alt
ler ve aspirasyona yatkın bireylerde sık bir ölüm nedeni­
dir. Hayatta kalan hastalarda abse oluşumu sık bir
komplikasyondur. Pek çok kişide, özellikle gastroesofa-
geal reflüsü olanlarda mikroaspirasyonlar görülebilir.
Mikroaspirasyon diğer akciğer hastalıklarım şiddetlen-
direbilir ancak pnömoniye yol açmaz.
Akciğer Absesi
Akciğer absesi akciğer parankimi içindeki lokalize süpü-
ratif nekroz odağıdır. Bir ya da daha fazla sayıda büyük
kaviteye yol açar. Çok sayıda küçük kavitasyonlara yol
açan benzer bir süreç için nekrotizan pnömoni terimi
kullanılmıştır; nekrotizan pnömoni sıklıkla akciğer abse-
siyle birliktedir ya da akciğer absesine ilerler. Bu neden­
le iki durum arasındaki ayrım çok gerekli değildir. Et­
ken organizma akciğere aşağıdaki mekanizmalardan
herhangi biriyle ulaşabilir:
• Çürük dişler ya da enfekte sinüsler veya tonsillerden
kaynaklanan enfekte materyal aspirasyonu. Özellikle
ağız cerrahisi, anestezi, koma sırasında, alkol intoksi-
kasyonunda ve öksürük reflekleri azalmış düşkün
hastalarda görülür.
• Mide içeriğinin aspirasyonu, sıklıkla orofarinksten ge­
len enfeksiyöz organizmalar eşlik eder.
• Özellikle S. aureus, Streptococcus pyogenes, K. pneumo­
niae, Pseudomonas türlerinin ve nadiren de tip 3 pnö-
mokoklarm neden olduğu nekrotizan bakteriyel pnö-
monilerin bir komplikasyonu olarak. Mikotik enfek­
siyonlar ve bronşektazi de akciğer abselerine yol aça­
bilir.
• Bronşiyal obstriiksiyon, özellikle bir bronş ya da bron-
şiyolü tıkayan bronkojenik karsinom sonucu. Bozuk
drenaj, distal atelektazi ve kan ile tümör parçalarının
aspirasyonu abse gelişimine yol açar. Tümörlerin nek-
rotik kısımlarında da abse meydana gelebilir.
® Tromboflebit ya da sağ kalpteki infektif endokardit
sonucu meydana gelen septik emboli.
® Akciğer absesi ayrıca dissemine pyojenik enfeksiyon­
larda bakterilerin hematojen yayılımı sonucu da mey­
dana gelebilir. Bu durum karakteristik olarak stafilo-
koksik bakteriyemide ortaya çıkar ve sıklıkla çok sa­
yıda akciğer absesine neden olur.
Akciğer abselerinin hemen hepsinde anaerobik bakteri mev­
cuttur, bazen çok fazla sayıdadır ve olguların üçte biri ila
üçte ikisinde tek izole edilen etkendir. En sık rastlanan
anaeroblar normalde oral kavitede bulunan kommensal
bakterilerdir; özellikle Prevotella, Fusobacterium, Bactero-
ides, Peptostreptococcus türleri ve mikroaerofilik strepto­
koklar.
M ORFOLOJİ
Abselerin çapı birkaç m ilim etreden 5-6 cm ’ lik büyük kavi-
te le r arasında değişir. Abselerin lokalizasyonu ve sayısı geli­
şim biçim lerine göre değişir, infekte materyal aspirasyonu
sonucu meydana gelen akciğer abseleri sola göre (havayol­
ları daha d ik olan) sağ ta ra fta daha sık tır ve çoğunlukla
lobun apikal segmentlerinde oluşma eğilimindedir, çünkü
bu lokalizasyonlar hasta yata r pozisyondayken aspire edi­
len m ateryalin izleyeceği olası yollan temsil eder. Pnömoni
seyri sırasında veya bronşektazide meydana gelen abseler
sıklıkla çok sayıda, bazalde ve geniş alanlara yayılmış halde­
dir. Hem atojen ekilm e sonucu meydana gelen septik embo-
liler ve abseler sıklıkla çok sayıdadır ve akciğerin herhangi
b ir bölgesini etkileyebilir.
S üpüratif odak büyüdükçe havayollarına rü p tü r nere­
deyse kaçınılmazdır. Bu durum da içerdiği eksuda kısmen
drene olab ilir ve odak radyografik incelemede hava-sıvı se­
viyesi şeklinde görülebilir. A bseler bazen plevral boşluğa
açılır bronkoplevral fistüller meydana gelebilir; bunun sonu­
cu ise p nöm otoraks ya da am piyem dir. Septik materya­
lin beyin embolisi sonucu m enenjit ve beyin absesi gibi di­
ğer kom plikasyonlar orta ya çıkar. H isto lo jik incelemede,
herhangi b ir absede olduğu gibi süp üra tif odak lezyonun
kronisitesine göre değişen m iktard a fib rö z skar ve m ono-
nükleer infiltrasyon (lenfositler, plazma hücreleri, m akrofaj-
lar) ile sarılıdır.
K lin ik Ö z e llik le r
Akciğer absesinin bulguları bronşektaziye çok benzer.
Bol miktarda kötü kokulu, pürülan ya da kanlı bir bal­
gamın eşlik ettiği belirgin öksürük, nadiren de hemopti-
zi görülür. Ani yükselen ateş ve halsizlik sıktır. Parmak­
larda çomaklaşma, kilo kaybı ve anemi olabilir. Bronko­
jenik karsinomlarm %10-15'inde infektif abse meydana
gelir; bu nedenle yaşlı bir hastada akciğer absesinden
şüphelenildiğinde altta yatan bir karsinom olasılığı da
düşünülmelidir. Kronik olgularda sekonder amiloidoz
(Bölüm 4) gelişebilir. Tedavisi antibiyotik ve gerekirse
cerrahi drenajdır. Mortalite oranı %10 düzeyindedir.
Kronik Pnömoniler
Kronik pnömoni immünkompetan bireyde sıklıkla loka­
lize bir lezyon şeklindedir; bölgesel lenf nodu tutulumu
olabilir ya da olmayabilir. Tipik olarak bakteri (ör. M. tu­
berculosis) ya da mantarlara bağlı granülomatöz inflamas-
yon görülür. İmmünitesi bozuk hastalarda (debilizan

hastalığı olanlarda, immünsüpresif tedavi altmdakilerde
ya da HIV enfeksiyonlu kişilerde) görülen olağan klinik
tablo etken organizmanın sistemik yayılımı ve yaygın
hastalık oluşturmasıdır. Kronik pnömonilerin içerisinde
en sık görüleni tüberkülozdur; Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ) dünyadaki tüm ölümlerinin %6 'sınm tüberküloz­
dan kaynaklandığım tahmin etmektedir. Bu da tek bir en-
feksiyöz ajandan kaynaklanan ölümlerin en sık nedenidir.
Tüberküloz
Tüberküloz Mycobacterium tuberculosis tarafından mey­
dana gelen kronik granülomatöz bulaşıcı bir hastalıktır.
Sıklıkla akciğerleri tutmakla birlikte vücuttaki herhangi
bir organı ya da dokuyu etkilyebilir. Tüberküloz granu-
lomlarının merkezinde tipik olarak kazeifikasyon nekrozu
görülür.
E p id e m iyo lo ji
Tüberküloz tüm dünyada sağlık hizmetlerinden ve eko­
nomik açıdan yoksun bireylerde en önemli ölüm nedeni
olmaya devam etmektedir. Dünyada 1.7 milyar insanın
enfekte olduğu, her yıl 8 - 1 0 milyon yeni olgunun eklen­
diği ve 3 milyon ölüm meydana geldiği tahmin edilmek­
tedir. Batı dünyasında tüberkülozdan ölümler 1800 yılın­
da zirve yapmış, 1800'lü ve 1900'lü yıllar boyunca gide­
rek düşüş göstermiştir. Ancak 1984 yılında yeni olgu sa­
yısındaki düşüş birden durmuştur; bu değişikliğin nede­
ni HIV ile enfekte bireylerdeki artmış tüberküloz insi-
dansıdır. Yoğun halk sağlığı taramaları ve immünsüpre-
se kişiler arasında tüberküloz profilaksisi sonucunda
ABD'de doğmuş bireylerde tüberküloz insidansı
1992'den itibaren düşmektedir. Bugün itibariyle ABD'de
her yıl yaklaşık 25,000 yeni aktif tüberküloz olgusu mey­
dana geldiği ve bunların yaklaşık %40'ınm tüberküloz
pervalansımn yüksek olduğu ülkelerden gelen göçmen­
ler olduğu tahmin edilmektedir.
Tüberküloz yoksul yaşam şartlarında, kalabalıkta ve
zayıf düşürücü kronik hastalıklarda sık görülür. Benzer
şekilde yaşlılar da zayıflamış savunma mekanizmaları
nedeniyle hastalığa karşı hassastır. ABD'de tüberküloz
yaşlıların, şehir yaşamından yoksun olanların, AIDS'li-
lerin ve daha azınlıktaki grupların bir hastalığıdır. Afri­
kalı Amerikalılar, Yerli Amerikalılar, Eskimo'lar, Hispa-
nikler ve Güneydoğu Asya'lı göçmenler nüfusun diğer
dilimlerine göre daha yüksek tehdit altındadır. Bazı has­
talık durumları da riski artırır: diabetes mellitus, Hodgkin
lenfoma, kronik akciğer hastalıkları (özellikle silikozis),
kronik böbrek yetmezliği, malnutrisyon, alkolizm ve im-
münsüpresyon. Dünyada HIV enfeksiyonunun yaygın
olduğu bölgelerde HIV, tüberküloz gelişiminden tek başına
sorumlu en önemli risk faktörü haline gelmiştir.
Enfeksiyon ile hastalık birbirinden farklıdır ve ayırt
edilmesi önemlidir. Enfeksiyon bir odakta organizmala­
rın çoğalmasıdır; klinik olarak anlamlı doku hasarı (ya­
ni hastalık) meydana getirebilir ya da getirmeyebilir. En­
feksiyonların çoğu havada asılı damlacıklardaki organiz­
maların doğrudan insandan-insana (aktif bir olgudan
duyarlı konağa) geçişi ile alınır, öte yandan diğer yollar­
la da geçiş söz konusudur. Olguların çoğunda kendi
kendini sınırlayan asemptomatik bir pulmoner enfeksi­
yon odağı görülür ancak primer tüberkülozda ateş ve
plevral effüzyon gelişmesi de nadir değildir. Enfeksiyo­
nun tek bulgusu genellikle enfeksiyon odağındaki kü­
Pulmoner Enfeksiyonlar 493
çük fibrokalsifik bir nodüldür. Organizmalar bu odak­
larda uyur (dormant) halde onyıllarca, muhtemelen de
konağın yaşamı boyunca kalabilir. Bu bireyler enfekte-
dir ancak aktif hastalık yoktur ve bu nedenle organiz­
maları başkalarına bulaştıramazlar. İmmün savunmaları
azalınca enfeksiyon reaktive olabilir ve bulaşıcı, hatta
potansiyel olarak hayatı tehdit edici hastalık gelişebilir.
M. tuberculosis enfeksiyonu tipik olarak gecikmiş tip
hipersensitiviteye yol açar; bu reaksiyon tüberkülin
(Mantoux) testi ile saptanabilir. 0.1 mL PPD injeksiyo-
nundan yaklaşık 2-4 hafta sonra, şiddeti 48-72 saat için­
de zirve yapan, gözle görülebilen ve palpe edilebilen (en
az 5 mm çapında) bir endürasyon meydana gelir. Bazen
reaksiyonun ortaya çıkması için daha fazla PPD gerekir;
bazı bireylerde ise standart doz bile geniş, nekrotizan
lezyon meydana getirebilir. Pozitif tüberkülin deri testi tü-
berküler antijenlere karşı hücre aracılı hipersensitivite
varlığım gösterir. Enfeksiyon ile hastalığı ayırt ettirmez.
Bazı viral enfeksiyonlar, sarkoidoz, malnutrisyon, Hodgkin
lenfoma, immünsüpresyon ve (özellikle) aktif tüberküloz
hastalıkta yalancı negatif reaksiyonlar (ya da deri testinde
anerji) meydana gelebilmesi bu testin değerini sınırlandı­
ran bazı durumlardır. Atipik mikobakteri enfeksiyonla­
rında yalancı pozitif reaksiyonlar ortaya çıkabilir.
Bazı Asya ve Afrika ülkelerinde nüfusun yaklaşık
%80'i tüberkülin pozitiftir. Öte yandan, 1980 yılındaki
ABD nüfusunun %5-10'unun pozitif olması, tüberküloz
basiliyle karşılaşma oranlarının ne kadar farklı olduğu­
nu göstermektedir. Genel olarak, daha önce basil ile
karşılaşmamış bireylerin %3-4'ü "tüberkülin dönüşü-
mü"nden sonraki bir yıl içersinde aktif tüberküloz edin­
mektedir. Bu oran daha ileriki yıllarda da %15'i geçme­
mektedir. Bu da göstermektedir ki, enfeksiyon edinen bi­
reylerin yalnızca küçük bir kısmında aktif hastalık meydana
gelmektedir.
E tiy o lo ji
Mikobakteriler aside rezistan ince uzun basillerdir (Zi-
ehl-Neelsen [karbol fuksin] boyasına kolayca bağlanan
yüksek miktarda kompleks lipidler içerirler ve bu ne­
denle renk soldurmaya oldukça dirençlidirler). Tüberkü­
loz olgularının çoğundan M. tuberculosis hominis sorum­
ludur; enfeksiyonun kaynağı tipik olarak aktif pulmoner
hastalığı olan bireylerdir. Geçiş sıklıkla doğrudan, bal­
gam çıkarma sonucu havaya karışan organizmaların in-
halasyonu sonucu ya da enfekte kişilere ait salgılarla te­
mas ile olur. Orofaringeal ve intestinal tüberküloz Myco­
bacterium bovis enfeksiyonu ile kontamine içme sütleri
ile bulaşır ancak bu bu hastalık gelişmiş toplumlarda ar­
tık nadirdir. Bununla birlikte mandıra ineklerinde tüber­
küloz varlığında ve pastörize edilmemiş süt satışı olan
ülkelerde hala görülmektedir. Diğer mikobakteriler,
özellikle Mycobacterium avium complex, M. tuberculo-
szs'ten daha az virülandır ve immünkompetan bireyler­
de nadiren hastalığa yol açar. Ancak AIDS hastalarının
%10-30'unda hastalık meydana getirir.
PATO G ENEZ
Daha önce basil ile karşılaşm am ış im m ünkom petan
bireyde tü b e rkü lo z patogenezinin m erkezinde organizm a­
ya rezista n s kazandıran ve tü b e rk ü le r antijenlerine karşı
d o ku hipersensitivitesi gelişimi ile sonuçlanan hedefe
494 BÖLÜM 12 Akciğer

yön elik hücre aracılı im m ünite meydana gelmesidir. Tüber­
külozun kazeifîye granülom lar ve kavitasyon gibi patolojik
bulguları konak im m ün yanıtının b ir parçası olan yıkıcı do­
ku hipersensitivitesinin sonucudur. H e r iki süreçte rol alan
hücreler aynı olduğundan, doku hipersensitivitesinin
meydana gelmesi aynı zamanda organizmaya im m ünite ka­
zandıracak b ir sinyaldir. İnfeksiyöz ajanın inhalasyonundan
p rim e r odağın kon tro lü ne kadar olan olayların sırası Resim
1 2 -3 5 , A ve B’ de gösterilmiş ve ana hatları aşağıda özetlen­
m iştir:
• Virülan m ikobakteri suşu m akrofaj endozom larına gir­
dikten sonra (m akrofaj mannoz reseptörü ve m ikobak-
teriye l hücre duvarının bazı bileşenlerini tanıyan kom p-
leman reseptörleri gibi çeşitli m akrofaj reseptörleri ara­
cılığıyla yönetilen b ir süreçtir), organizm alar lizozomla-
rın fagositik vakuol ile birleşmesini engelleyerek normal
m ikrobisidal yanıtları inhibe edebilir. Fagolizozom oluşu­
m unun engellenmesi kontrolsüz b ir m ikobakteriyel ço­
ğalmaya neden olur. Bundan dolayı nonsensitize b ir has­
tada p rim e r tüberkülozun en erken fazı (ilk 3 hafta),
pu lm o ner m akrofajlar içerisinde ve alveoler boşluklarda
basil proliferasyonu ve bunun sonucunda bakteriyem i ve
çok sayıda odakta ekilm e ile karakterizedir. B akteriye-
m iye rağm en bu evredeki b ireylerin çoğu aseıtıp-
to m a tik tir ya da grip benzeri hafif h astalık sem p­
to m ları sergilerler*
• Hastanın genetik yapısı hastalığın seyrini etkileyebilir.
(na tu ral resistance-associated m acrophage
p ro te in 1 ) geninde p o lim o rfizm olan bazı kişilerde has­
talık bu noktadan itibaren etkili bir immün yanıt gelişme­
den ilerleyebilir. NRAMP1 endozom ve lizozom larda
bulunan b ir transm em bran iyon tra n s p o rt p ro te in id ir ve
m ikrobiyal öldü rm e sürecine katkıda bulunduğuna ina­
nılmaktadır.
• H ücre aracılı im m ünite karşılaşmadan yaklaşık 3 haf­
ta sonra oluşur. İşlenmiş m ikobakteriyel antijenler lenf
nodlarına ulaşır ve d e n d ritik hücreler ve m akrofajlar ara­
cılığıyla C D 4 T hücrelerine sunulur. M akrofajlarca salı­
nan IL-12 etkisi altında T H1 alt kümesinden IFN-y salgıla­
ma yetenekleri olan C D 4+ T hücreleri oluşturulur.
• Y h 1 alt küm esine a it CD4+ T hücrelerinden salgı­
lanan IFN-y m akrofaj aktivasyonu için k r itik öne­
me sah ip tir. A ktive m akfrojalar çeşitli m ed iya tö rler sa­
lar ve bazı önem li genlerin ekspresyonuna yol açar. Bun­
lar: (1 ) TN F; m onositlerin toplanmasından ve sonuçta
histiyositlerin aktivasyon ve diferansiasyona uğrayarak
granülom atöz yanıtın kara kte ristik bulgusu olan “ epite-
lioid histiyositlere” dönüşmesinden sorum ludur; ( 2 ) in-

A . PRİMER PULMONER TÜBERKÜLOZ (0-3 hafta)

«■ Pao P
Kontrolsüz basil çoğalması
Mannoz-kaplı glikolipid
Olası NRAMP1
Makrofaj mannoz reseptörü polimorfizmi
I

Endozomal manipülasyon"
• Matürasyon arresti
5 Ö~ O : • Asit pPI yokluğu
ö • Etkisiz fagolizozom
oluşumu Multipl bölgeye yayılım ı
Mikobakteri Alveoler makrofaj gösteren bakteremi

B. PRİMER PULMONER TÜBERKÜLOZ (>3 hafta)

Alveoler "Aktive"
makrofaj makrofaj Kazeöz
nekroz
TNF,
kemokinler
----------------- ------------ W , Monosit
toplanması

Nitrik oksit ve Sensitize

# #
Class II T-hücre serbest radikaller T hücresi
MPIC reseptörü Epitelioid
granülom
MTB antijeni
trirâ (“hipersensitivite”)

Tüberkülin pozitivitesi Bakterisidal aktivite

(“ hipersensitivite”) (“ imm ünite)

Resim 12-35 Primer pulmoner tüberkülozun doğal sürecini gösteren olaylar dizisi. Olaylar virülan Mycobacterium türlerinin inhalasyonu
ile başlar ve organizmaya karşı immünite ve gecikmiş hipersensitivite ile devam eder. A , Maruziyetten sonraki ilk 3 hafta içinde gelişen
olaylar. B, Daha sonraki olaylar. Organizmaya direnç gelişmesi ve tüberkülin testinin pozitifleşmesi. Hücreler ve bakteriler ölçeğe uygun
olarak çizilmemiştir. IFN-y, interferon y; İNOS, indüklenebilir nitrik oksid sentaz; MHC, majör histokompatibilite kompleksi; MTB,
Mycobacterium tuberculosis; NRAMP1, doğal direnç ilişkili makrofaj 1 proteinini kodlayan gen; TNF, tum or nekroz faktörü.
 Pulmoner Enfeksiyonlar 495

düklereebilir n itrik oksid sen taz ([İNOS) gen eksp-

resyonu enfeksiyon odağında mükemmel b ir antibakte-
riyel olan n itrik o ksid düzeyinin artmasına yol açar; ve
(3) yine antibakteriyel etki gösterebilen re a k tif oksijen
türle ri. N itrik oksidin kuvvetli bir oksidleyici ajan oldu­
ğunu hatırlayınız. Oluşan re a ktif azot bileşikleri ve diğer
serbest radikaller m ikobakterilerin hücre duvarından
D N A ’sına kadar çeşitli bileşenlerini parçalayabilir.
• T h 1 yanıtının herhangi bir basamağındaki (IL-12, IFN-y,
TNF, yaTda n itrik oksid yapımı) zayıf (iyi gelişmemiş)
granülomlar, rezistans kaybı ve hastalığın progresyonu
ile sonuçlanır. T H1 yolağının herhangi bir bileşeni ile ilgi­
li mutasyonu olan bireyler m ikobakteri enfeksiyonlarına
son derece duyarlıdır.
Ö zetle, tü b e rk ü le r enfeksiyona ka rşı imsnünite
esas o larak m akro fajları b ak te rile ri ö ld ü rm ek ü ze­
re stim üle eden T h 1 hücrelerinin aracılığıyla ger­
çek le ştirilir. Büyük oranda etkili olan bu im m ün yanıtın
bedeli hipersensitivite ve eşlik eden doku yıkımıdır. Enfek­
siyonun reaktivasyonu ya da daha önce sensitize olmuş bi­
reyin basille te k ra r karşılaşması hızlı b ir savunma reaksiyo­
nu ile sonuçlanır ancak aynı zamanda doku nekrozunu da
artırır. Tıpkı hipersensitivite ve direncin paralel olarak a rt­
ması gibi, hipersensitivitenin kaybı da (tübe rkülin p o zitif
hastada tüb erkülin negativitesi ile anlaşılır) organizm a di­
rencinin azaldığının b ir göstergesi olabilir.

P rim e r T ü b e rk ü lo z
Primer tüberküloz daha önce ajan ile karşılaşmamış ve dola­
yısıyla sensitize olmamış bireylerde gelişen tüberküloz tipi­
dir. Yaşlılar ve ciddi immünsüpresyonu olan olan kişiler
de tüberküloz basiline karşı duyarlılıklarını kaybedebi­
lirler ve bu hastalarda da birden fazla kez primer tüber­
küloz gelişebilir.
M ORFOLOJİ
Resim 12 -36 Primer pulmoner tüberküloz, Ghon kompleksi. Üst
lobun alt kısmında, plevra altındaki gri-beyaz parenkimal odak (ok).
Solda kazeifiye hiler lenf nodları görülüyor.
H isto lojik incelemede a k tif tutulum odaklarında epiteli-
oid histiyositler ve m ultinükleer dev hücrelerden oluşan ka­
ra kte ristik granülom atöz inflm atuar reaksiyon görülür. Ka­
zeifikasyon nekrozu o lab ilir ya da olm ayabilir (Resim
1 2 -37 , A, B ve C).

Bovin tüberkülozunun ve enfekte sütlerin büyük oranda

ortadan kalktığı ülkelerde p rim e r tüb erküloz hemen her
zaman akciğerlerde başlar. T ipik olarak inhale edilen basil­
le r üst lobların alt, alt lobların da üst kısımlarında distal ha­
va boşluklarına, sıklıkla plevraya yakın alanlara yerleşir.
Sensitizasyon geliştiğinde 1-1,5 cm çapında gri-beyaz renk­
li inflam atuar konsolidasyon alanı ortaya çıkar; buna Ghon
odağı denir. O lguların çoğunda bu odağın santralinde nek­
roz gelişir. T übe rküloz basili, serbest ya da m akrofajların
içerisinde, lenfatik drenaj ile bölgesel lenf nodlarına geçer
ve sıklıkla lenf nodlarında da kazeifikasyon meydana gelir.
Parenkim al lezyon ve lenf nodu tutulum ueıun b irlik ­
teliğine G hon kom pleksi adı verilir. (Resim 1 2 -3 6 ). ilk bir­
kaç hafta boyunca vücudun diğer bölgelerine lenfatik ve he-
matojen yayılım da söz konusudur. O lguların % 9 5’inde
hücre aracılı im m ünitenin gelişmesi ile enfeksiyon kon tro l
altına alınır. Bunun sonucunda Ghon kompleksi progresif
fibrozise uğrar ve ardından radyolojik olarak belirlenebilen
kalsifikasyon (R a n k e k o m p lek si) oluşur. D iğer organlara
yayılmaya rağmen herhangi bir lezyon meydana gelmez.
Primer tüberkülozun en önemli sonuçları şunlardır:
(1 ) hipersensitiviteyi ve rezistansın artmasını uyarır; (2 )
skar odakları yıllar boyunca canlı basil barmdırabilir ve
bu nedenle ileride konak savunması bozulduğunda bu
odaklarda reaktivasyon meydana gelebilir; (3) nadiren
de progresif primer tüberküloza ilerleyebilir. Bu kompli­
kasyon immünyetmezlikli ya da kötü beslenen çocuklar
veya yaşlılarda olduğu gibi konak savunmasının nons-
pesifik bozulduğu hastalarda meydana gelir. Eskimolar
gibi bazı ırklar da progresif primer tüberküloz gelişimi­
ne eğilimlidir. Progresif primer tüberküloz insidansı im-
miinsüpresyonun ileri (ör. CD4+ sayısı 200 hücre/pL'nin
altında olan) HIV pozitif hastalarda özellikle yüksektir.
İmmünsüpresyon sonucunda primer odakta CD4+ T
hücre aracılı immünolojik reaksiyonlar gerçekleştirile­
mez; hipersensitivite ve rezistans sıklıkla birlikte oldu­
ğundan, doku hipersensitivitesinin olmayışı karakteris-
496 BÖLÜM 12 Akciğer

Resim 12-37 Tüberkülozun m orfolojik spektrumu. A ve B, Küçük büyütmede karakteristik bir tüberkül (A ) ve büyük büyütme olan
(B )' de epiteloid ve multinükleer dev hücreler ile çevrili santral granüler kazeifikasyon görülüyor. Küçük resim: Asit-fast boyasında pozitif
boyanan az sayıda organizma. C, Bazen immünkompetan bireylerde bile tüberküloz granülomlarında santral kazeifikasyon görülmeyebilir;
bu nedenle kazeifikasyon nekrozu olsun ya da olmasın, granülomlar görüldüğünde özel boyalar ile asit-fast mikroorganizmalar araştırıl­
malıdır. D, Immünsüprese bu hastadaki örnekte mikobakteriler ile dolu köpüksü makrofajlar görülüyor (asit-fast boyası).

tik kazeifiye granülomlarm da yokluğu ile sonuçlanır
{nonreaktif tüberküloz) (Resim 12-37, D).
Sekonder Tüberküloz (Reaktivasyon Tüberkülozu)
Sekonder tüberküloz daha önce sensitize olmuş konakta
meydana gelen hastalık tipidir. Primer tüberkülozdan he­
men sonra ortaya çıkabileceği gibi, sıklıkla ilk enfeksi­
yondan onyıllar sonra, özellikle konak direnci zayıfladı­
ğında dormant (uyuyan) primer lezyonlarm reaktivasyo-
nu sonucu meydana gelir. Ayrıca primer hastalığın oluş­
turduğu korunma kaybolduğunda ya da virülan basiller
tarafından geniş bir enfeksiyon odağı oluşturulduğuna
eksojen reenfeksiyonlarla da ortaya çıkabilir. Organiz­
manın kaynağı ne olursa olsun, primer hastalıklı birey­
lerin sadece küçük bir kısmında (%5'den az) sekonder
tüberküloz gelişir.
Sekonder pulmoner tüberküloz klasik olarak tek ya da her
iki üst lobun apeksine lokalizedir. Bunun nedeni tam bilin­
memektedir ancak apekslerdeki yüksek oksijen miktarı
ile ilişkili olabilir. Önceden var olan hipersensitivite ne­
deniyle basiller, inflamatuar odağın çevresini saran hız­
lı ve belirgin bir doku yanıtının meydana gelmesine ne­
den olurlar. Bu lokalizasyonun bir sonucu olarak bölge­
sel lenf nodları hastalığın erken dönemlerinde primer
tüberküloza göre daha az oranda tutulur. Öte yandan,
sekonder tüberkülozda çok kolay kavitasyon gelişir; bu du­
rum havayolunda erozyona ve buradan yayılmaya yol
açar. Hastalar artık basil içeren balgam ürettiğinden, bu
değişiklikler önemli bir enfeksiyon kaynağı oluşturur.
HIV pozitif hastalarda meydana gelen akciğer hasta­
lıklarında sekonder tüberküloz her zaman akla gelmesi
gereken önemli bir durumdur. HIV hastalığının her fazın­
da artmış tüberküloz riki olmasına rağmen, hastalığın bulgu­
ları immünsüpresyonun derecesine göre değişir. Örneğin,
immünsüpresyonu daha hafif (CD4 sayıları >300 hücre/
mm3) olan hastalarda "olağan" sekonder tüberküloz (ka-
vitasyonla seyreden apikal hastalık) görülürken, daha ile­
ri immünsüpresyon durumunda (CD4 sayıları <200 hüc-
re/mm3) progresif primer tüberküloza benzer klinik tab­
lo (alt ve orta loblarda konsolidasyon, hiler lenfadenopa-
ti ve nonkaviter hastalık) ortaya çıkar, immünsüpresyo­
nun derecesi ekstrapulmoner tutulum sıklığını da belir­
ler; bu oran hafif immünsüprese hastalarda %10-15 iken,
ağır immünyetmezlikli hastalarda %50'nin üzerindedir.

) M OR FO LO Jİ
Başlangıçtaki lezyon sıklıkla çapı 2 cm altında ve apikal
plevraya 1 - 2 cm mesafede olan küçük bir konsolidasyon
odağıdır. Bu odaklar değişen oranlarda santral kazeifikas-
yon ve p e rife rik fibrozis içeren keskin sınırlı, sert, gri-be-
yaz-sarı renkli alanlardan oluşur, iyi seyirli olgularda başlan­
gıçtaki parenkimal odak fib rö z doku ile sarılarak geride sa­
dece fibro kalsifik skar kalır. H isto lo jik olarak a k tif lezyon-
larda ka ra kte ristik olara k birb irle riyle birleşen ve santralle­
ri n e k ro tik granülom lar görülür. Erken eksudatif ve kazeöz
fazlarda bazı yöntem lerle tü b e rkü lo z basilleri gösterilebil-
m ekle b irlikte , sonraki fibro kalsifik fazlarda basilleri belirle­
yebilm ek genellikle imkansızdır. Lokalize, apikal sekonder
pulm o ner tü b erküloz kendiliğinden ya da tedavi ile fibrozis
ile iyileşebilir ya da progresyon göstererek farklı yollardan
yayılabilir.
Progresif pulm oner tü b e rk ü lo z gelişebilir. Apikal
lezyon kazeifikasyon alanının genişlemesi sonucu büyür.
Bronş erozyonu sonucu santraldeki kazeöz m ateryla bronş
içine boşalır ve zayıf b ir fib irö z doku ile sarılı k a ze ö z m a­
te ry a l ile dolu d ü zen siz bir kavite meydana gelir. (Re­
sim 1 2 -3 8 ). Kan damarlarının erozyonu sonucu hem optizi
oluşur. Uygun tedavi ile bu süreç d u rdu rula bilir ancak fîb-
rozisle iyileşme akciğerin yapısını sıklıkla bozar. Kazeifikas­
yon nekrozundan a rtık arınmış olan kaviteler öylece kalabi­
lir ya da çevredeki fibrozis içinde kollabe olur. Tedavi ye te r­
li değil ise ya da konak savunması bozuk ise enfeksiyon di­
re k t uzanım şeklinde ya da havayolları, lenfatik kanallar ya
da vasküler sistem aracılığıyla yayılabilir. O rganizm aların
lenfatikler aracılığyla sağ kalbin venöz dönüşüne, buradan
da p u lm o ner artelerle re geçmesiyle m iliyer akciğ er has­
talığı meydana gelir. Bu lezyonlar m ikro skopik olabileceği
gibi, akciğer parankim ine saçılmış küçük, gözle g ö rülebilir
( 2 m m ) sarı-beyaz konsolidasyon odakları şeklinde olab ilir
(miliyer te rim i bu odakların darıya benzerliğinden kaynak­
lanm aktadır). Progresif pulm o ner tüberkülozda plevral ka-
vitenin tutulum u değişmez bir bulgudur; buna bağlı plevral
effüzyo nlar, tü b e rk ü lo z am piyem i ya da o blitera tif
fib rö z p lö rit gelişebilir.
Resim 12 -38 Sekonder pulmoner tüberküloz. Her iki akciğerin
üst kısımları gri-beyaz kazeifikasyon, yaygın yumuşama ve kavitas-
yonlarla delik deşik olmuş.
Pulmoner Enfeksiyonlar 497
Enfekte materyal lenfatik kanallar aracılığıyla ya da eks-
pektorasyon sonucu yayıldığında endobronşiyal, endot-
rakeal ve laringeal tü b e rk ü lo z meydana gelebilir. Mu-
kozal tabakada küçük granülom atöz lezyonlar nedeniyle
kabarıklıklar ortaya çıkabilir; bunlar bazen sadece m ikros­
kop ik incelemede farkedilebilir.
O rganizm aların sistemik arteryel sistem ile vücudun he­
men tüm organlarına yayılması sonucu sistem ik m iliyer
tü b e rkü lo z meydana gelir. G ranülom lar akciğerdekilerin
aynısıdır. M iliyer tüberkülozun en belirgin olduğu organlar
karaciğer, kem ik iliği, dalak, adrenaller, meningsler, böb­
rekler, tubalar ve ep id idim dir (Resim 1 2 -3 9 ).
Hematojen yayılımın olduğu herhangi b ir organ ya da
dokuda izole organ tü b e rk ü lo zu g ö rü le b ilir ve bu, tü ­
berkülozun klinik ortaya çıkışının bulgusu olabilir. Tutulan
organlar tip ik olarak m eninksler (tü b e rkü lo z m enenjit),
bö b re kle r (renal tü b e rkü lo z), adrenaller, kem ikler (oste-
om yelit) ve tubalardır (salpenjit). Vertebraların etkilenm e­
sine Pott hastalığı denir. Paraspinal “ soğuk” abseler doku
planları arasında yayılabilir ve abdominal ya da pelvik b ir
kitle şeklinde kendini gösterebilir.
Ekstrapulm oner tüberkülozun en sık fo rm u lenfade-
n ittir ve sıklıkla servikal bölgede meydana gelir ( “ skrofu-
la” ). Lenfadenopati daha çok unifokal olm a eğilim indedir ve
hastaların çoğunda başka ekstranodal hastalık yoktu r. Ö te
yandan, H IV p o z itif hastalarda her zaman m ultifokal hasta­
lık, sistemik sem ptom lar ve akciğer ya da başka b ir organ­
da a k tif tü b erküloz vardır.
Geçmiş yıllarda kontam ine sütler sonucu meydana gelen
intestinal tü b e rk ü lo z oldukça sık b ir p rim e r tüb erküloz
odağıydı. Bugün gelişmiş ülkelerde intestinal tü b e rkü lo z da­
ha çok uzamış ve ilerlemiş sekonder tüberkülozda, öksü­
rü k ile yutulan enfekte m ateryale sekonder olara k gelişen
bir kom plikasyonudur. T ip ik olarak organizm alar ince ve
kalın barsaklardaki mukozal lenfoid agregatların içinde hap-
solur ve ardından inflam atuar odak büyüyerek yüzeydeki
mukozada, özellikle ileumda ülserasyona yol açar.
T überkülozun çeşitli şekilleri Resim 12-40’da gösteril­
miştir.
Resim 12-39 Dalakta miliyer tüberküloz. Kesit yüzeyinde çok
sayıda gri-beyaz granülomlar görülüyor.
498 BÖLÜM 12 Akciğer
Skar
„ >,
i? cü
cOİtz Skar
>- 0
©NN CÖ
LEZYONLAR
©^
(organizmalar sessiz,
İYİLEŞMİŞ LEZYONLAR akciğer veya akciğer dışı)
<y>
>ü
<
rr
<
Yaygın hematojen disseminasyon
Karaciğer
Primer enfeksiyon
Haftalar
Resim 12 -40 Tüberkülozun doğal süreci ve spektrumu.
(D r. R .K . Kum ar, The U n iversity o f N e w South W ales, School o f Pathology, Sydney, Australia'nın sağladığı b ir resim den uyarlanm ıştır).
K lin ik Ö z e llik le r
Lokalize sekonder tüberküloz asemptomatilc olabilir.
Bulguların ortaya çıkışı genellikle sinsidir, gerek siste-
mik, gerek lokalize semptom ve bulgular yavaş yavaş ge­
lişir. Halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı ve ateş gibi sistemik
bulgular muhtemelen aktive makrofajlar tarafından salı­
nan sitokinlere (ör. TNF ve IL-1) bağlıdır ve sıklıkla has­
talığın erken evrelerinde görülür. Sıklıkla ateş yüksek de­
ğildir, tekrarlayıcıdır (her akşam üstü ortaya çıkar ve ar­
dından diner) ve gece terlemeleri olur. Progresif pulmoner
fuŞluıtıÜâ artan^niktaylarda ve başlangıçta mukoid, da­
ha sonra pürülan olan balgam meydana gelir. Kavitasyon
oluşursa balgam tüberküloz basillerini içerir. Pulmoner
tüberküloz olgularının yaklaşık yarısında hemoptizi var­
dır. . Enfeksiyonun plevral yüzeylere yayılması sonucu
plöritik ağrı meydana gelir. Tüberkülozun ekstrapulmo­
ner bulguları oldukça çoktur ve tutulan organ sistemine
göre değişir (örneğin, tüberküloz salpenjiti infertilite, tü­
berküloz menenjiti baş ağrısı ve nörolojik defisitler, Pott
hastalığı sırt ağrısı ve parapleji şeklinde kendini göstere­
bilir). Akciğerdeki hastalığın tanısı öykü ile birlikte, akci­
ğerlerin apeksindeki konsolidasyon ya da kavitasyona ait fi­
zik muayene ve radyolojik bulgular ile konulur. Ancak
nihayetinde tüberküloz basillerinin varlığı gösterilmelidir.
LATENT
LOKALIZE KAZEIFIYE
YIKICI LEZYONLAR
(pulmoner ya da ekstrapulmoner)
Kavite ÖJ Kazeifikasyon
Reaktivasyon Kazeifikasyon
Skar
SEKONDER
TÜBERKÜLOZ
PROGRESIF SEKONDER TB
T
Yaygın hematojen
disseminasyon
Dalak
MILIYER TB
ZAMAN Yıllar
Tüberküloz tanısında en sık kullanılan yöntem balga-
mada aside rezistan boyalarla ya da floresan auramin
rodamin ile aside rezistan basillerin gösterilmesidir.
Konvansiyonel mikobakteri kültürleri 10 haftaya varan
süreler gerektirmektedir, ancak mikobakteriyel metabo­
lizmayı saptayan sıvı besi yeri temelli radyometrik test­
ler 2 hafta içinde bir yanıt sağlayabilmektedir. Pozitif sı­
vı besi yerinde ve doku kesitlerinde mikobakterilerin
saptanması için PCR amplifikasyonu da kullanılabil­
mektedir. Ancak kültür hala standart tanı yöntemidir
çünkü PCR negatif bazı olgularda basil varlığını tespit
edebilir, ayrıca ilaç duyarlılığını da test edebilir. Tüber­
küloz tedavisi için kullanılan primer ilaçların iki ya da
daha fazlasına olan rezistans ile tanımlanan çoklu ilaç
direnci, günümüzde daha sık görülmektedir. Dünya
Sağlık Örgütü tüm dünyada 50 milyon insanın çoklu
ilaç direnci gösteren tüberküloz ile enfekte olduğunu
tahmin etmektedir.
Enfeksiyon akciğerlere lokalize olduğunda tüberkülo­
zun prognozu genellikle iyidir ancak miliyer tüberküloz
gelişme riski yüksek olan yaşlılarda, düşkün hastalarda,
immünyetmezlikli bireylerde ve çoklu ilaca dirençli tü-
berkülozlu hastalarda kötü seyreder. Kalıcı olgularda
amiloidoz gelişebilir.

© Ö ZET
Tüberküloz
• Tüberküloz, M. tu b e rc u lo s is ’ in neden olduğu kronik gra-
nülomatöz bir hastalıktır. Genellikle akciğerleri etkiler
ancak izole enfeksiyonlarda ekstrapulmoner herhangi
bir organ tutulabilir.
• Mikobakteriler ile ilk karşılaşma sonucunda direnç gelişi­
mi ile sonuçlanan bir immün yanıt meydana gelir ancak
bu yanıt hipersensitiviteye de neden olur (tü b e rk ü lin d e ri
te s tin d e k i pozitiflik ile saptanır)
• T H1 alt kümesine ait CD4+ T hücreleri mikobakterilere
karşı hücre aracılı immünitede k ritik rol oynar; inflamas-
yonda ve bakterilerin sınırlanmasında rol oynayan med-
yatörler IFN-y, TNF ve nitrik oksiddir.
• İmmünitesi korunmuş bireylerde tüberküloza karşı ko­
nak reaksiyonunun histopatolojik bulgusu g ra n ü lo m la rd ır.
Granülomlar sıklıkla santral kazeifikasyon nekrozu içerir.
9 Sekonder (reaktivasyon) tüberkülozu daha önce organiz­
ma ile karşılaşmış bireylerde, konak immün defansı bo­
zulduğunda meydana gelir ve sıklıkla akciğer apekslerin-
de kaviter lezyonlar şeklinde kendini gösterir.
• Progresif prim er tüberkülozun ve sekonder tüberkülo­
zun her ikisinde de sistemik yayılım olabilir ve miliyer tü­
berküloz ve tüberküloz menejit gibi hayatı tehdit eden
hastalık formu meydana gelebilir.
• HIV seropozitivitesi hem aktif tüberküloz gelişimi, hem
de tüberkülozun nüksü açısından önemli bir risk faktörü­
dür.
Nontüberküloz Mikobakteriyel Hastalık
Nontüberküloz mikobakteriler sıklıkla immünitesi ko­
runmuş kişilerde kronik ancak klinik olarak lokalize
pulmoner hastalığa yol açarlar. ABD'de en sık görülen
suşlar M ycobacterium avium-intracellulare (M. avium
kompleksi olarak da adlandırılır), Mycobacterium kansa-
sii ve Mycobacterium abscessus'tur. Nontüberküloz miko­
bakteriyel enfeksiyonlarda, özellikle uzun süreli sigara
ve alkol alışkanlığı olan hastalarda tüberküloz gibi üst
lobda kaviter hastalık nadir değildir. Birlikte sıklıkla
kronik akciğer hastalığı (KOAH, kistik fibrozis, pnömo-
konyoz) eşlik eder.
Immünyetmezlikli bireylerde (esas olarak HIV seropozi-
tif hastalarda) M. avium kompleksi enfeksiyonu yaygın
hastalık şeklinde kendini gösterir. Birlikte sistemik be­
lirti ve bulgular da mevcuttur (ateş, gece terlemesi, kilo
kaybı). Mononükleer fagositer sistemin fırsatçı patojen
ile tutulduğunun bir göstergesi olan hepatosplenomega-
li ve lenfadenopati ile diare ve malabsorpsiyon gibi gast­
rointestinal semptomlar sıktır. AIDS'li hastalardaki ak­
ciğer tutulumu sıklıkla tüberkülozdan ayırt edilemez.
AIDS'li hastalarda yaygın M. avium kompleksi enfeksi­
yonu hastalığın geç evrelerinde, CD4+ sayıları 100 hüc-
re/pıL'nin altına düştüğünde meydana gelme eğilimin­
dedir. Bu nedenle doku incelemesinde sıklıkla granü­
lomlar yerine, içleri atipik mikobakteriler ile 'dolu' kö-
püksü histiyositler görülür.
Pulmoner Enfeksiyonlar 499
Histoplazmozis, Koksidioidomikozis ve
Blastomikozis
Dimorfik mantarların (Histoplasma capsulation, Coccidioi-
des immitis ve Blastomyces dermatitidis) meydana getirdi­
ği enfeksiyonlar sıklıkla immünkompetan kişilerde gö­
rülen izole akciğer tutulumu şeklinde ya da immünyet-
mezlikli bireylerdeki gibi yaygın hastalık formunda ken­
dini gösterir. Enfeksiyonu sınırlamada T hücre aracılı
immünite kritik rol oynar; bu nedenle HIV'li bireyler gi­
bi hücre aracılı immünitesi bozulmuş kişiler sistemik
hastalık ile karşı karşıyadır. Klinik özelliklerinin kısmen
örtüşmesi nedeniyle bu üç dimorfik mantar bu bölümde
birlikte tartışılmıştır.
Epidem iyoloji
Dimorfik mantarların her biri şu şekilde kendine has ti­
pik coğrafik dağılım gösterir:
» H. capsulatum: Bu mantar Ohio'da, orta Mississipi
Nehri vadisinde ve ABD'nin güneydoğusundaki Apa-
laş dağlarında endemiktir. Ilık, nemli, yarasa ve kuş­
ların dışkıları ile zenginleşmiş toprak, enfeksiyöz
sporları üreten miçel formlarının çoğalması için ideal
ortamlardır.
® C. immitis: Bu organizma ABD'nin güneybatı ve uzak
batı bölgelerinde, özellikle Kaliforniya'daki San Jo­
aquin Vadisinde endemiktir. Koksidial enfeksiyon bu
bölgelerde "vadi ateşi" olarak bilinir.
• B. dermatitidis: ABD'deki endemik alanı histoplazmo-
zisin bulunduğu alanlar ile örtüşür.
M ORFOLOJİ
Maya formları oldukça karakteristiktir ve doku kesitlerinde
mantarların birbirlerinden ayırt edilmesine olanak sağlar:
• H . c a p su la tu m : çapları 2-5 pm arasında olan yuvarlak-
oval, küçük maya formları (Resim 12-41, A)
• C. im m itis: kalın duvarlı, tomurcuklanmayan, içleri sıklık­
la küçük endosporlar ile dolu 20-60 pm çapında sferül-
ler (Resim 12-41, B)
• B. d e rm a titid is: yuvarlak-ovaldir ve Histoplazma’dan da­
ha büyüktür (5-25 pm çap); karakteristik geniş tabanlı
tom urcuklar şeklinde çoğalırlar (Resim 12-41, C ve D)
K linik Ö ze llikle r
Klinik bulgular (1) akut (primer) pulmoner enfeksiyon, (2)
kronik (granülomatöz) pulmoner enfeksiyon ya da (3)
yaygın miliyer hastalık şeklinde olabilir. Organizma üe
dolu makrofaj topluluklarından oluşan primer pulmo­
ner nodüller, benzer şekilde bölgesel lenf nodlarmda da
görülür. Bu lezyonlar dev hücrelerin de eşlik ettiği kü­
çük granülomlara dönüşür; santral nekroz ve daha son­
ra fibrozis ve kalsifikasyon gelişebilir. Primer pulmoner
tüberküloza benzerlik çarpıcıdır ve ayrımı için maya form-
500 BÖLÜM 12 Akciğer

V %

&
• #

<
A . * •
' M
*
**M Î İ® % &\V < *«j

t?v.
Resim 12-41 A , Dissemine histoplazmozisli bir hastanın lenf nodunda fagositlerin içi Histoplasma capsulatum maya formları ile dolu
(gümüş boyası). B. Multinükleer dev hücrelerin içinde intakt sferülleri ile koksidioidomikozis. C, Nötrofîlden daha büyük ve yuvarlak
tomurcuklanan mayaları ile blastomikozis (diğer mantarlarda görülmez). D, Gümüş boyası Blastomyces immitis organizmalarındaki geniş
tabanlı tomurcuklanmayı gösteriyor.

larının görülmesi (en iyi gümüş boyaları ile görülür) ge­
rekir. Klinik belirliti ve bulguları "grip benzeri"dir ve
sıklıkla kendiliğinden düzelir. Hassas bireylerde kronik
kaviter pulmoner hastalık meydana gelir; daha çok üst
loblardadır ve sekonder tüberküloza benzer. Bu mantar­
ların radyolojik olarak bronkojenik karsinom gibi peri-
hiler kitle lezyonları oluşturmaları nadir değildir. Bu ev­
rede bulgular öksürük, hemoptizi, hatta dispne ve gö­
ğüs ağrısıdır.
Çocuklarda ve immünitesi bozuk erişkinlerde, özel­
likle HIV enfeksiyonlu kişilerde yaygın hastalık (miliyer
tüberkülozun analoğu) gelişebilir. Söz konusu durum­
larda iyi gelişmiş granülomlar yoktur. Yerine, karaciğer,
dalak, lenf nodları, gastrointestinal sistemin lenfoid do­
kusu ve kemik iliğinden oluşan mononükleer fagositik
sistemde, içleri maya formları ile dolu fokal makrofaj bi­
rikimleri görülür. Adrenaller ve meninksler de etkilene­
bilir; olguların küçük bir kısmında burunda, ağızda, dil­
de ve larinkste ülserler meydana gelir. Yaygın hastalık
ateş ile karakterize olup, belirgin hepatosplenomegali,
anemi, lökopeni ve trombositopeni eşlik eder. Yaygın
Blastomyces hastalığında deri enfeksiyonu sıklıkla belir­
gin epitel hiperplazisine neden olur ve bu görünüm yan­
lışlıkla skuamöz hücreli karsinom zannedilebilir.
İmmünyetmezlikli Konakta Pnömoni
İmmünitesi ve savunma sistemi çeşitli hastalıklar ve or­
gan transplantasyonu, antitümör tedavisi ve radyasyon
gibi nedenlerle baskılanmış bireylerde pulmoner infilt-
rasyonlarm ve enfeksiyon bulgularının (ör. ateş) ortaya
çıkması en sık ve en ciddi komplikasyonlar arasında yer
alır. Fırsatçı patojen adı verilen ve çoğu normal kişilerde
nadiren enfeksiyona yol açan çeşitli pek çok ajan bu bi­
reylerde pnömoniye sebep olabilir. Sık görülen pulmo­
ner ajanlardan bazıları şunlardır: (1 ) bakteriyel ajanlar;
P. aeruginosa, Mycobacterium türleri, L. pneumophila ve
Listeria monocytogenes; (2) viral ajanlar; sitomegalovirüs
ve herpesvirüs ve (3) fungal ajanlar; P. jiroveci, Candida
türleri, Aspergillus türleri ve Cryptococcus neoformans.
Sitomegalovirüs Enfeksiyonları
Herpesvirüs ailesinin bir üyesi olan sitomegalovirüs
(CMV) konağın yaşma ve daha da önemlisi konağın im-
mün durumuna göre değişen çok çeşitli hastalık bulgu­
ları meydana getirebilir. Virüs ile infekte hücrelerde
hem hücrenin bütününde, hem de nukleusunda irileşme
(devleşme) görülür. Nukleus içinde, çevresinde geniş
şeffaf bir boşluk (halo) bulunan geniş bir inklüzyon
("baykuş gözü") meydana gelir ve bu bulgu, yenidoğan-

lardaki klasik semptomatik hastalık formu olan sitome-
galik inklüzyon hastalığına da adını verir. Klasik sitome-
galik inklüzyon hastalığı pek çok organı etkilemesine
karşın CMV enfeksiyonları burada tartışılmıştır, çünkü
immünsüprese kişilerde, özellikle AIDS'li hastalar ve al-
lojenik kemik iliği transplantı alıcılarında CMV pnömo-
nitisi ciddi bir sorundur.
CMV, etkilenen yaş grubuna göre farklılık gösteren
birkaç mekanizma ile bulaşır:
® Fetüsler yeni enfekte olmuş ya da enfeksiyon reakti-
vasyonu gösteren anneden transplasental yolla enfek­
te olabilir (korıjenital CMV enfeksiyonu).
• Virüs bebeğe doğum sırasında servikal ya da vajinal
sekresyonlarla veya daha sonra aktif enfeksiyonu
olan anneden emzirme sırasında anne sütüyle geçebi­
lir (perinatal CMV enfeksiyonu).
• Okul öncesi çocuklar, özellikle kreşlerdekiler virüsü
tükrük ile alabilirler. Bu şekilde enfekte küçük çocuk­
lar virüsü kolaylıkla ebeveynlerine geçirirler.
® 15 yaşın üzerindeki hastalarda esas geçiş genital yol­
larla olur, ancak respiratuar salgılara temas ile ya da
fekal-oral yolla da geçiş görülebilir.
® Organ trasplantasyonu ya da kan transfüzyonu yapı­
lan her yaştaki bireyde iyatrojenik geçiş söz konusu­
dur.
M ORFOLOJİ
Hücrelerdeki karakteristik büyüme histolojik olarak görü­
lebilir. Glandüler organlarda parankimal epitelyal hücreler,
beyinde nöronlar, akciğerlerde alveoler makrofajlar ile epi­
telyal ve endotelyal hücreler ve böbreklerde tübül epitel
hücreleri ile glomerüler endotelyal hücreler etkilenmiştir.
Etk ilen en h ü creler belirgin o lara k b ü yü ktü r, çapla­
rı s ık lık la 4 0 pm d ü zeyin d ed ir ve hücresel ve nükle­
e r polim orfizm g ö sterir. İntranükleer bazofilik inklüz-
yonlar belirgindir, nukleus çapının yarısını kaplar ve nükle­
er membran ile arasında genellikle şeffaf bir halo mevcut­
tu r (Resim 12-42). Bu hücrelerin sitoplazmalarında ayrıca
daha küçük bazofilik inklüzyonlar da görülebilir.
Resim 12-42 Akciğerin sitomegalovirus enfeksiyonu. Büyümüş bir
hücrede tip ik belirgin nükleer ve çok sayıda sitoplazm ik inklüzyon­
lar görülüyor.
Pulmoner Enfeksiyonlar 501
Sitomegalovirüs M ononükleozisi
Sağlıklı genç çocuklarda ve erişkinlerde hastalık hemen
her zaman asemptomatiktir. Global araştırmalarda eriş­
kinlerin %50'si ila %100'ünün serumunda, daha önce vi­
rüs ile maruziyet olduğunu gösteren anti-CMV antikor­
ları görülmüştür. Yenidoğan dönemi dışındaki immüni-
tesi korunmuş bireylerde CMV enfeksiyonunun en sık kli­
nik bulgusu ateş, atipik lenfositoz, lenfadenopati, hepato-
megali ve hafif şiddette bir hepatiti düşündüren anor­
mal karaciğer fonksiyon testleri ile karakterize enfeksi-
yöz mononükleoz benzeri hastalıktır. CMV mononükle-
ozis hastalarının çoğu sekelsiz iyileşir, ancak vücut sıvı­
ları ile virüs atılımı aylarca, hatta yıllarca devam edebilir.
Birey bir kez enfekte olduktan sonra, enfeksiyon semp­
tomatik olsun ya da olmasın, seropozitivite yaşam boyu
devam eder. Virüs, başlıca konak olan lökositler içinde
latent olarak kalır.
im m ünsüprese Kişilerde Sitomegalovirüs Enfeksiyonu
İmmünsüpresyon ilişkili CMV enfeksiyonu en sık
transplant alıcılarında (örneğin kalp, karaciğer, böbrek,
akciğer ya da allojenik kök hücresi) ve AIDS'li hastalar­
da meydana gelir. Primer enfeksiyon şeklinde olabilece­
ği gibi, latent enfeksiyonun reaktivasyonu olarak da gö­
rülebilir. AIDS'teki en sık fırsatçı viral patojen CMV'dir.
Tüm bu durumlarda yaygın CMV enfeksiyonları esas
olarak akciğerleri (pnömonitis), gastrointestinal sistemi
(kolit) ve retinayı (retinitis) etküer; santral sinir sistemi
genellikle korunur. Pnömonitiste interstisyel mononükl-
ler infiltrasyon ve fokal nekroz alanları görülür; inklüz­
yon içeren tipik iri hücreler eşlik eder. Hastalık ARDS'-
ye ilerleyebilir. Intestinal nekroz ve ülserasyon gelişebi­
lir ve çok şiddetli olabilir; "psödomembranlara" (Bölüm
14) ve kişiyi bitkin düşüren diareye neden olabilir. Fır­
satçı CMV enfeksiyonlarının en sık formu olan CMV re-
tinitisi tek başına ya da akciğer ve intestinal sistem tutu­
lumu ile birlikte olabilir. CMV enfeksiyonunun tanısı
doku kesitlerinde karakteristik viral inklüzyonlarm gös­
terilmesiyle, viral kültür ile, yükselen viral antikor türe­
leri ile ve CMV DNA'smm kalitatif ve kantitatif PCR
testleri ile tespit edilmesiyle konulabilir. PCR testleri
özellikle transplantasyon sonrasında hastaların izlemin­
de devrim yaratmıştır.
Pneumocystis Pnömonisi
P. jiroveci (önceki adı P. cariniı), eskiden bir protozoa ola­
rak bilinen, artık bir mantar olarak sınıflandırılan fırsat­
çı enfeksiyöz bir ajandır. Serolojik çalışmalar insanların
aslında tümünün hayatın ilk birkaç yılında Pneumocystis
ile karşılaştığını, ancak çoğunda enfeksiyonun latent
kaldığına işaret etmektedir. Reaktivasyon ve klinik has­
talık hemen sadece immünyetmezlikli bireylerde görü­
lür. Gerçekten de P. jiroveci AIDS'li hastalarda son dere­
ce sık rastlanan bir enfeksiyon nedenidir. Ayırca ciddi
malnutrisyonlu çocukları ve immünsüprese bireyleri de
(özellikle organ transplanstasyonu sonrasında veya sito-
toksik kemoterapi ya da kortikosteroid alanları) etkile­
yebilir. AIDS'li hastalarda P. jiroveci enfeksiyonu riski
CD4+ sayıları ile ters orantılıdır; 200 hücre/pıL'nin altın-
502 B Ö L Ü M 12 Akciğer
Resim 1 2 -4 3 P n e u m o s i s t i s pnömonisi. A , A lve o lle r karakteristik köpüksü ve aselüler eksuda ile dolu. B, Gümüş boyası ile eksuda için­
deki kupa şeklinde ve yuvarlak kistler görülüyor.
daki değerlerde risk yüksektir. Pneumocystis enfeksiyo-
nu esas olarak akciğerlerde görülür ve burada interstis-
yel pnömonitis meydana getirir.
( ) M ORFOLOJİ
Mikroskopik olarak tutulan akciğer alanlarında hematoksi-
len-eozin (H-E) boyası ile karakteristik intra-alveoler 8c@=
püksü» pembe renkli eksuda ( “ pamuk şekeri” eksuda)
görülür (Resim 12-43, A). Septalar ödem ve hafif bir mo-
nonükleer infiltrasyon ile kalınlaşmıştır. Organizmaları gös­
term ek için özel boyalar gerekir. Doku kesitlerinin gümüş
ile boyamasında alveoler eksudaların içerisinde yu varlak
y a d a k u p a şeklimde k istle r görülür (4-10 pm çap), sık­
lıkla da kistlerin içinde tomurcuklanmayan organizmalar
bulunur (Resim 12-43, B).
Solunum semptomları ve göğüs filmlerinde anormal
bulguları olan immünitesi bozulmuş herkeste Pne­
umocystis pnömonisi akla gelmelidir. Ateş, kuru öksürü
ve dispne hastaların %90-95'inde meydana gelir; bu has­
talarda radyolojik olarak bilateral perihiler ve baziler in-
filtrasyonlar tipiktir. Hipoksi sıktır; pulmoner fonksiyon
testlerinde restriktif akciğer hastalığı bulguları görülür.
En duyarlı ve etkili tanı metodu indüklenmiş balgamda
ya da bronkoalveolar lavajda immünfloresans yöntemiy­
le organizmaların gösterilmesidir. Tedaviye hastalık ya­
yılmadan başlanırsa iyileşme iyidir; ancak rezidii orga­
nizmaların, özellikle AIDS'li hastalarda kalıcı olma eği­
limi nedeniyle, altta yatan immiinyetmezlik düzeltilene
ya da profilaktik tedavi verilene kadar sık relaps olur.
Fırsatçı Fungal Enfeksiyonlar
Kandidiyazis
Candida albicans en sık hastalık yapan mantardır. Pek
çok kişide oral kavitenin, gastrointestinal sistemin ve va-
jenin normal florasında yer alır. Sistemik kandidiyazis
(ve eşlik eden pnömoni) immünitesi bozuk hastalarla sı-
mrlı olsa da, Candida türlerinin neden olduğu enfeksi-
yonlarm çok yönlü bulguları bu bölümde tarif edilmiştir.
M ORFOLOJİ
Doku kesitlerinde C. albicans maya benzeri form lar (blasto-
konidya), yalancı hifler ve gerçek hifler şeklinde görülür
(Resim 12-44, A). Tomurcuklanan maya hücrelerinin her
boğumda uç uca birleşmesiyle meydana gelen ve bu neden­
le gerçek mantar hiflerini taklit eden yalancı hifler C. albi­
cans için önemli bir tanısal ipucudur. Organizmalar rutin
H-E boyası ile görülebilir ancak patojenleri daha iyi göstere­
bilmek için çeşitli özel “ mantar” boyaları (Gomori methe-
namin-gümüş, periyodik asid-Schiff) kullanılır.
K linik Ö z e llik le r
Kandidiyazis mukozal membranları, deriyi ve derin or­
ganları (invazif kandidiyazis) tutabilir.
® Kandidiyazisin en sık ortaya çıkış şekli oral kavitenin
mukozal yüzeylerinde süperfisyel enfeksiyondur (pa­
mukçuk). Mantar proliferasyonu organizmalar ve inf-
lamatuar debristen meydana gelen gri-beyaz renkli,
pis görünümlü psödomembranlar oluşturur. Yüzeyin
derininde mukozal hiperemi ve inflamasyon mevcut­
tur. Kandidiyazisin bu formu yenidoğanlarda, düş­
kün hastalarda, astım için oral kortikosteroid alan ço­
cuklarda ve normal bakteriyel florayı yok eden geniş
spektrumlu antibiyotik kullanımından sonra görülür.
Diğer majör risk grubunu HIV pozitif hastalar oluştu­
rur; altta yatan belirgin bir neden olmadan ağızda pa­
mukçuğu olan hastalar HIV enfeksiyonu açışımdan
değerlendirilmelidir.
o Kandida vajiniti kadınlarda, özellikle diabetiklerde,
gebelerde ve oral kontraseptif ilaç kullananlarda son
derece sık bir vajinal enfeksiyon formudur.
• Kandida esofajiti AIDS'li hastalarda ve hematolenfoid
malignitesi olan kişilerde sıktır. Bu hastalar disfaji
 Pulmoner Enfeksiyonlar 503

Resim 12-44 Fungal enfeksiyonların morfolojisi. A , Candida organizmaları psödohifler ve tomurcuklanan mayalar ile karakterizedir
(gümüş boyası). B, Kemik iliği transplantasyon yapılmış bir hastada akciğerin invaziv aspergillozisi (makroskopik görünüm) C, Gomori
methenamin-gümüş (GMS) boyası ile Aspergillus ile uyumlu dar açılarla dallanan septalı hifler. D, AİDS’li bir hastada akciğerde kriptokok-
kozis. Maya formlarının büyüklükleri bir miktar değişkenlik göstermektedir.
(B, D r. Dominick Cavuoti, Departm ent o f Pathology, University o f Texas Southwestern M edical School, Dallas, Texas, izni He).

(yutma sırasında ağrı) ve retrosternal ağrı ile kendini
belli eder; endoskopide özofagus mukozasında ağız­
daki pamukçuğa benzer beyaz plaklar ve psödo-
membranlar görülür.
® Kütanöz kandidiyazis tırnak gövdesi (onikomikozis),
tırnak katlantıları (paranişya), kıl follikülleri (follikü-
lit), koltukaltı, el ve ayak parmak araları gibi nemli in-
tertrijinöz deri (intertrigo) ve penil deri (balanitis) en­
feksiyonları gibi pek çok şekilde bulgu verebilir. Be­
beklerin perineumunda, ıslak bebek bezlerinin temas
ettiği bölgede görülen bebek bezi pişiği sıklıkla bir kü­
tanöz kandida enfeksiyonudur.
» Kronik miikokütanöz kandidiyazis mukozal memb-
ranları, deriyi, saçı ve tırnakları tutan kronik inatçı
bir hastalıktır; allta yatan T hücre defektleri söz konu­
sudur. Beraberinde endokrinopatiler (en sık hipopa-
ratiroidizm ve Addison hastalığı) ve otoantikorlar gö­
rülür. Yaygın kandidiyazis bu hastalıkta nadirdir. Son
yıllardaki bulgulara göre CD4+ T hücrelerinin Th 17
alt kümesinin Kandidaya ve bazı diğer mantarlara
karşı savunmada özellikle önemli bir rol oynadığını
göstermeketedir. TH17 yanıtını etkileyen mutasyonla-
ra sahip hastalar şiddetli mukokütanöz kandidiyazise
karşı oldukça duyarlıdır (örneğin "Job sendromu").
• Invazif kandidiyazis organizmanın kan yoluyla çeşit­
li doku ve organlara yayılmasıdır. En sık görülen şe­
killeri şunlardır: (1 ) renal abse, (2 ) myokard absesi ve
endokardit, (3) beyin tutulumu (en sık menenjit, an­
cak parankimal mikroabseler de meydana gelir), (4)
endoftalmit (göze ait herhangi bir yapı etkilenebilir),
(5) karaciğer absesi ve (6 ) Kandida pnömonisi, genel­
likle Pnömosistis pnömonisine benzer (yukarıya bakı­
nız) bilateral nodüler infiltrasyonlar şeklinde. Kemo-
terapi sonrasında belirgin nötropeni gelişen akut lö­
semili hastalar sistemik hastalık ile özellikle daha faz­
la karşı karşıyadır. Kandida endokarditi en sık fungal
endokardittir ve sıklıkla protez kalp kapağı taşıyan­
larda ya da intravenöz ilaç bağımlılarında görülür.
Kriptokokkozis
C. neoformans tarafından meydana gelen kriptokokkozis
sağlıklı bireylerde nadiren görülür. Hemen sadece im-
504 BÖLÜM 1 2 Akciğer
münyetmezlikli kişilerde, özellikle AIDS'li ya da hema-
tolenfoid malignitesi olan hastalarda görülür.
M OR FO LO Jİ
Fungus 5-10 pm boyutunda bir maya olup kalın jelatinöz bir
kapsüle sahiptir ve tomurcuklanarak çoğalır (Resim 12-44,
D). Ancak Kandida enfeksiyonlarından farklı olarak psödo-
hifli ya da gerçek hifli formları görülmez. Tanı için kapsül
ço k d eğ erlid ir: (1) Rutin H-E boyaları ile kapsül direkt
olarak görülmez ancak sıklıkla mantarların çevresinde, kap­
sül alanını temsil eden şeffaf bir “ halo” gözlenebilir. Hint
mürekkebi ya da periyodik asit-Schiff boyaları mantarları
oldukça belirgin hale getirir. (2) Kapsüler polisakkarid anti­
jen kriptokok lateks aglutinin testinin substratıdır. Bu test
organizma ile enfekte bireylerin %95’inden fazlasında pozi­
tiftir.
Klinik Özellikler
insandaki kriptokokkozis sıklıkla pulmoner, santral sinir
sistemi ya da sistemik hastalık şeklinde kendini gösterir.
Kriptokok en çok topraktan ya da kuş dışkılarından in-
halasyon ile bulaşır. Mantar önce akciğerlere yerleşir,
daha sonra diğer odaklara, özellikle meninkslere yayılır.
Tutulan odaklardaki doku yanıtları farklıdır. Inflamas-
yonun olmadığı ya da çok hafif olduğu ancak jelatinöz
organizmaların belirgin proliferasyon gösterdiği bir sü­
reçten (immünyetmezlikli konakta), granülomatöz reak­
siyona kadar (daha reaktif konakta) değişkenlik göste­
rir. İmmünsüprese hastalarda mantarlar meninkslerde
jelatinöz kitleler içerisinde ya da perivasküler Virchow-
Robin mesafelerini genişleterek sabun köpüğü adı veri­
len lezyonlar şeklinde çoğalırlar.
Fırsatçı Küfler
Mükormikozis ve invazif aspergillozis nadir enfeksiyonlar
olup, hemen daima özellikle hematolenfoid malignitesi
ya da ağır nötropenisi olan, kortikosteroid tedavisi alan
ya da allojenik kök hücre transplantı alıcısı olan immün
sistemi bozulmuş bireylerde görülür.
O M ORFOLOJİ
Mükormikozis Zigomiçesler olarak bilinen mantarlar sınıfı
tarafından meydana gelir. Hifleri sep ta sızd ır ve dik açılar­
la dallanır; Aspergillus organizmalarının hifleri ise bunun ter­
sine sep talıd ır ve daha dar açılarla dallanır (Resim 12-44,
Q . Rhizopus ve Mukor Zygomiçesler sınıfından medikal
önemi olan iki mantardır. Hem zigomiçesler hem de Asper­
gillus karakteristik olmayan, süppüratif, bazen de granülo­
matöz reaksiyona yol açar. D am ar d u varların a invaz-
yon ve buna bağlı d am ar n e k ro zu yapm a eğilimi gös­
te rir.
Klinik Özellikler
Rinoserebral ve pulmoner mukormikoziste zigomiçesler na­
zal kavite ya da sinüslerde kolonize olma ve buradan di­
rekt uzanım ile beyine, orbitaya ve diğer baş-boyun ya­
pılarına yayılma eğilimindedir. Diyabetik ketoasidozlu
hastalarda rinoserebral mukormikozisin daha çok fulmi-
nan invazif formu meydana gelir. Pulmoner hastalık lo-
kalize olabilir (örneğin kaviter lezyonlar) ya da radyolo­
jik olarak diffüz "miliyer" tutulum şeklinde görülebilir.
İnvazif aspergillozis hemen sadece immünsüprese has­
talarda meydana gelir. Mantar tercihen akciğerlere yer­
leşir ve enfeksiyon en sık nekrotizan pnömoni şeklinde
kendini gösterir (Resim 12-44, B). Sistemik yayılım,
özellikle beyine yayılım sıklıkla ölümcül bir komplikas­
yondur.
Allerjik bronkopülmoner aspergillozis astım hastaların­
da meydana gelir. Bu hastalarda bronşlarda çoğalan fun-
gusa karşı tip I hipersensitiviteyle semptomlar alevlenir.
Hastaların dolaşımında sıklıkla Aspergillusa karşı IgE ti­
pi antikorlar ve periferik eozinofili vardır.
Aspergilloma ("fungus topu") daha önceden var olan
kavitelerde (ör. ektatik bronşlar ve akciğer kistleri) man­
tar kolonizasyonu sonucu meydana gelir. Bu kitleler ka-
viteyi tıkayan ve bu şekilde hastada enfeksiyona ve he-
moptiziye yol açan top şeklinde bir valf gibi işlev görür.
İnsan İmmünyetmezlik Virüsü (HIV)
Enfeksiyonunda Pulmoner FJastalık
Pulmoner hastalıklar HIV ile enfekte bireylerdeki mor-
bidite ve mortalitenin başta gelen nedeni olmaya devam
etmektedir. Güçlü antiretroviral ajanların ve etkili ke-
moproflaksinin kullanımı insidansmı oldukça düşür­
müş ve sağkalımı düzeltmiştir ancak klinik hastalık du­
rumlarının çok sayıda oluşu tanı ve tedaviyi güçleştir­
mektedir.
• HIV enfeksiyonunda "fırsatçı" enfeksiyonların önemi
vurgulanmaktadır, ancak en ciddi pulmoner hastalık
nedenlerinden biri de "olağan" patojenlerin sebep ol­
duğu bakteriyel alt solunum yolu enfeksiyonudur. So­
rumlu mikroorganizmalar S. pneumoniae, S. aureus,
H. influenzae ve gram negatif basillerdir. HIV enfekte
bireylerde bakteriyel pnömoni HIV enfeksiyonu ol­
mayanlara göre daha sıktır, dağa ağırdır ve daha faz­
la bakteriyemiye yol açar.
• HIV enfekte bireylerdeki pulmoner infiltratların hep­
si enfeksiyona bağlı değildir. Kaposi sarkomu (Bölüm
4 ve 9), pulmoner non-Hodgkin lenfoma (Bölüm 11)
ve primer akciğer karsinomu gibi bir dizi non-enfek-
siyöz hastalık da giderek artan sıklıkta görülmektedir
ve hastalarda bu durumlar ekarte edilmelidir.
• Ayırıcı tanının daraltılmasında CD4+ T hücre sayıları sık­
lıkla yararlıdır. Kural olarak yüksek CD4+ sayılarında
( 2 0 0 hücre/mm3'ün üzeri) bakteriyel ve tüberküler
enfeksiyonlar daha sıktır; Pnömosistis pnömonisi ge­
nellikle CD4+ sayıları 200 hücre/mm3'ün altında ol­
duğunda meydana gelirken, CMV and M. avium
kompleksi enfeksiyonları immünsüpresyonun çok ile­
ri evrelerine kadar (CD4+ sayıları 50 hücre/mm3'ün
altı) nadirdir.
Son olarak, önemli noktalardan biri de, HIV enfekte bi­
reylerdeki pulmoner hastalık nedeninin birden fazla
olabileceği ve sık görülen patojenlerin bile atipik bulgu­
larla seyreden bir hastalığa yol açabileceğidir.

AKCİĞER TÜMÖRLERİ
Akciğerler ekstratorasik organlarda gelişen kanserlerin
sık metastaz yaptığı organdır; öte yandan primer akci­
ğer kanseri de sık görülen bir hastalıktır. Primer akciğer
tümörlerinin kabaca %95'i karsinomlardır; kalan %5'i
ise karsinoidler, mezenkimal maligniteler (ör. fibrosar-
komlar, leiomyomlar), lenfomalar ve bazı benign lezyon-
lardan oluşur. En sık görülen benign tümör yuvarlak,
küçük (3-4 cm) ve çevre dokudan net bir şekilde ayırt
edilebilen "hamartom"dur. Hamartom akciğer grafile-
rinde sıklıkla metal para (coin) olarak adlandırılan lez-
yonlar şeklinde görülür. Esas olarak matür kıkırdaktan
oluşur ancak sıklıkla değişen oranlarda yağ, fibröz doku
ve kan damarları da içerir. Hamartomlarda gösterilen
klonal sitogenetik anomaliler bunların birer benign ne-
oplazi olduğunu göstermektedir, buna karşın bu lezyon-
lar hala sıklıkla hamartom olarak adlandırılmaktadırlar.
Karsinomlar
Akciğer karsinomu (ya da "akciğer kanseri") sanayileş­
miş ülkelerdeki kansere bağlı ölümlerin şüphesiz en sık
nedenidir. ABD'de erkekler arasındaki kanser ölüm ne­
denlerinin yaklaşık üçte birini oluşturmakta iken, günü­
müz itibariyle kadınlardaki kanser ölümlerinin de en
sık nedeni haline gelmiştir. Amerikan Kanser Derne-
ği'nin 2 0 1 1 yılı tahmini 2 2 1 , 1 0 0 yeni akciğer kanseri ol­
gusu ve buna bağlı 156,900 ölümdür. Erkeklerde insi-
dans giderek azalmakta iken, kadınlarda artmaya de­
vam etmektedir. Meme kanseri ile karşılaştırıldığında
1987 yılından beri her yıl daha fazla sayıda kadın akci­
ğer kanserinden ölmektedir. Bu istatistikler şüphesiz si­
gara ve akciğer kanseri arasındaki etiyolojik ilişkiyi yan­
sıtmaktadır. Akciğer kanseri insidansı 50'li ve 60'h yaş­
larda zirve yapar. Tanı anında hastaların %50'sinden
fazlası uzak metastaz yapmış, dörtte biri ise bölgesel
lenf nodlarma yayılmıştır. Akciğer kanserinin prognozu
kötüdür: tüm evrelerdeki akciğer kanserleri bir arada
hesaplandığında 5 yıllık sağkalım yaklaşık %16'dır; bu
oran son 30 yıl içerisinde belirgin değişiklik gösterme­
miştir. Akciğere lokalize hastalıkta bile 5 yıllık sağkalım
olarak sadece %45'tir.
Akciğer karsinomlarmm dört ana histolojik tipi şun­
lardır: adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom, kü­
çük hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinom (Tablo
12-7). Bazı olgularda bu histolojik tiplerin kombinasyo­
nu görülebilir (ör. küçük hücreli karsinom ve adenokar­
sinom). Sigara ile ilişkisi en kuvvetli olan akciğer kanser­
leri skuamöz hücreli karsinom ve küçük hücreli karsi-
nomdur. Muhtelemen ABD'deki sigara içme alışkanlıkla­
rındaki değişiklikler nedeniyle, adenokarsinom son yıl­
larda skuamöz hücreli karsinomu geçerek en sık görülen
akciğer kanseri tipi olmuştur. Adenokarsinomlar kadın­
larda, sigara içmeyenlerde ve 45 yaş altındaki bireylerde
de en sık görülen primer akciğer kanseri tipidir.
• Son yıllara kadar akciğer karsinomları İlci ana grup ola­
rak sınıflandırılmaktaydı: küçük hücreli akciğer kanse­
ri (KHAK) ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri
(KHDAK). KE1DAK adenokarsinomları, skuamöz hüc­
reli karsinomları ve büyük hücreli karsinomları kapsar.
® Tarihsel olarak böyle bir ayrım yapılmasının esas nedeni
bütün KHAK'lerin tanı anında metastaz yapmış olmaları
ve hastaların cerrahi kür şanslarım kaybetmiş olmaları
idi. Bu nedenle KHAK'lerin tedavi şekli radyoterapin ya
Akciğer Tümörleri 505
Tablo 12-7 Malign Epitelyal Akciğer Tüm örlerinin Histolojik
Sınıflandırması
Adenokarsinom*
Asiner, papiller, mikropapiller, solid, lepidik baskın, müsinöz alttipler
Skuamöz hücreli karsinom
Büyük hücreli karsinom
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom
Küçük hücreli karsinom
Kombine küçük hücreli karsinom
Adenoskuamöz karsinom
Pleomorfik, sarkomatoid ya da sarkomatöz hücreler içeren karsinomlar
İğsi hücreli karsinom
Dev hücreli karsinom
Karsinoid tümör
Tipik, atipik
Tükrük bezi tipinde karsinomlar
Sınıflandırılamayan karsinom
*Adenokarsinom ile skuamöz ve büyük hücreli karsinomlar bir arada küçük
hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) olarak adlandırılır.
da radyoterapisiz kemoterapidir. KHDAKTer bunun ter­
sine, rezektabl olabilirler ve genellikle kemoterapiye
daha az yanıt verirler; ancak günümüzde artık başta
adenokarsinomlar olmak üzere çeşitli KHDAK tiple­
rindeki spesifik mutasyonlarla oluşan gen ürünlerini
hedefleyen tedavi şekilleri mevcuttur. Bu nedenle
KHDAKTerin histolojik ve moleküler alttiplerine gö­
re sınıflandırılmaları gerekmektedir.
ETİYOLOJİ VE PATO G EN EZ
Sigara ilişkili akciğer karsinomları çok sayıda genetik ano­
malinin (küçük hücreli karsinom için binlerce olduğu tah­
min edilmektedir) adım adım birikerek benign progenitor
hücreleri neoplastik hücrelere dönüştürmesi sonucu mey­
dana gelir.
Moleküler değişikliklerin sırası rastgele olmayıp, kansere
doğru ilerleyen ve birbirini takip eden bazı histolojik deği­
şiklikler ile paralellik gösterir. Örneğin 3. kromozomun kı­
sa kolunda (3p) yerleşik olan ve kanser gelişiminden so­
rumlu tutulan tüm ör süpressör genlerin inaktivasyonu çok
erken bir olay iken, TP53 mutasyonları ya da KRAS onkoge-
ninin aktivasyonu daha geç meydana gelir. Daha da önemli­
si, 3p’de kromozomal parça kayıpları gibi bazı genetik de­
ğişikliklerin akciğer kanserli hastaların benign bronş epite-
linde ve akciğer kanseri olm ayan sigara içicilerinin solu­
num epitelinde bile bulunabileceğidir. Bu da karsinojen ma-
ruziyeti sonrasında solunum mukozasının geniş alanlarda
mutasyona uğradığını (“ alan etkisi” ) düşündürmektedir. Bu
verimli topraklardaki bu hücreler yeni mutasyonları birikti­
rerek en sonunda kansere dönüşmektedir.
Bir grup adenokarsinom, özellikle Uzakdoğu kökenli si­
gara içmeyen kadınlarda gelişenler epiderm al büyüm e
fa k tö r reseptöründe (EG FR ) aktive edici mutasyonlar
içerir. Bu tüm örler EGFR sinyalleşmesini inhibe eden bir di­
zi ajana duyarlıdır, ancak bu yanıt sıklıkla kısa ömürlüdür.
EGFR ve K-RAS mutasyonları adenokarsinomların %30’ un-
da bulunur ancak iki mutasyon bir arada görülmez, yani bi­
rinin varlığında diğeri yoktur. Adenokarsinomların %4-
6’ sında EML4-ALK tirozin kinaz füzyon genleri ve c-MET ti-
rozin kinaz gen amplifikasyonları görülür. Bu anomaliler
ender olmakla birlikte, tirozin kinaz inhibitörleri ile hedef-
lenebildiklerinden terapötik öneme sahiptirler. EGFR, ALK
ve MET üretimine neden olan genetik değişikliklerin bulun­
ması, tüm öre ait genetik özelliklerinin ilaç seçimini belirle­
diği yeni bir dönemi, “ kişiye yönelik” akciğer kanseri teda­
visi dönemini başlatmıştır.
506 BÖLÜM 12 Akciğer
Karsinojenik etkileri itibariyle sigaranın ve daha az
oranda diğer çevresel ajanların akciğer kanserlerine yol
açan esas genetik değişikliklerden sorumlu olduğuna dair
güçlü kanıtlar mevcuttur.
Akciğer kanserinin yaklaşık %90’ ı aktif sigara içicilerinde
ve sigarayı yeni bırakmış olanlarda görülmektedir. Akciğer
kanseri sıklığı ile paket-yıl şeklinde hesaplanan sigara içicili­
ği arasında neredeyse lineer bir korelasyon gösterilmiştir.
Yoğun sigara içicilerindeki (20 yıl boyunca günde iki paket)
artmış risk içmeyenlere göre 60 kat fazladır. Ancak, yoğun
içicilerin sadece %11’ inde akciğer kanseri gelişmesi, bu
ölümcül hastalığın patogenezinde başka predispozan fak­
törlerin de rol oynaması gerektiğini düşündürmektedir.
Tam açıklığa kavuşmamış nedenlerden dolayı kadınların tü­
tündeki karsinojenlere karşı duyarlılığı erkeklerde göre da­
ha fazladır. Sigaranın bırakılması zaman içinde akciğer kan­
seri gelişme riskini azaltmakla birlikte, bu risk hiçbir zaman
taban seviyelere inmeyebilir. Akciğer kanserin gelişimini ça­
buklaştıran genetik değişiklikler sigarayı bırakmış kişilerin
bronş epitelinde yıllarca devam edebilir. Pasif içicilik (sigara
içicilerinin akrabası) akciğer kanseri gelişme riskini içme­
yenlere göre yaklaşık iki kat artırır. Pipo ve puro içmek de
bu riski bir m iktar artırır.
Diğer etkenler etkilerini ya sigara ile birlikte gösterirler
ya bazı akciğer kanserlerinden tek başına sorumludurlar;
radyoaktif cevher madencilerinde, asbest işçilerinde ve ar­
senik, krom , uranyum, nikel, vinil klo rü r ve hardal gazına
maruz kalan işçilerde neoplazi insidansı bu şekilde artmış­
tır. Asbest maruziyeti sigara içmeyenlerde akciğer kanseri
riskini beş kat artırır. Tersine, akciğer ka nseri gelişme
risk i asbeste m a ru z kalm ış yoğun içicilerde, asbest
m aru ziy e ti olm ayan ve sigara içm eyenlere göre 55
k a t y ü k se k tir.
Sigara ve diğer çevresel etkenler akciğer kanserinin
önemli birer nedeni olmakla birlikte, tütün dumanına ma­
ruz kalan bireylerin hepsinde kanser gelişmediği bilinmek­
tedir. Karsinojenlerin mutajenik etkilerinin herediter (gene­
tik) faktörlerle ilişkili olması kuvvetle muhtemeldir. Pek çok
kimyasal maddenin (prokarsinojenler) bir kanserojene dö­
nüşmesi için P-450 monooksijenaz enzim sistemi yoluyla
metabolik olarak aktive olması gerektiğini hatırlayınız (Bö­
lüm 5). P-450 genleriyle ilgili spesifik genetik polimorfizmi
olan bireylerin, sigara dumanında bulunan prokarsinojenle-
ri metabolize etme kapasitelerinin artmış olduğunu dair ka­
nıtlar mevcuttur. Bu bireyler muhtemelen akciğer kanseri
gelişimi açısından en yüksek riski taşırlar. Benzer şekilde,
tütün ilişkili karsinojen maruziyeti nedeniyle perferik kan
lenfositlerinde kromozom kırıkları olan bireyler (mutajen
sensitivite genotipi), akciğer kanseri gelişimi açısından kont­
rol grubuna göre 10 kat daha fazla risk taşırlar.
Kansere yol açan değişiklikler dizisi en iyi skuamöz hüc­
reli karsinomlarda gösterilmiştir; ancak diğer histolojik alt-
tiplerde de benzer bir sıra mevcuttur. Sigara dumanına ma-
ruziyetin yoğunluğu ile epitelyal histolojik görünüm arasın­
da doğrusal bir ilişki mevcuttur, invazif kanser gelişim süre­
cinde önce zararsız bir bazal hücre hiperplazisi ve skuamöz
metaplazi, daha sonra skuamöz displazi ve karsinoma in si­
tu ve ardından invazif karsinom meydana gelir. Epitelyal de-
iğşiklikler bu süreçte gittikçe daha şiddetlenir. A kciğ er
kanserin in ana h isto lo jik a lttip leri arasın d a tütün
m aru ziy e ti ile en yakından ilişkili o lan lar skuam öz
ve k ü çü k hücreli ka rsin o m lard ır.
M ORFOLOJİ
Akciğer karsinomları tipik olarak sert, gir-beyaz renkli kü­
çük mukozal lezyonlar olarak başlar, intraluminal kitle ola­
rak ortaya çıkabilir, bronşiyal mukozayı infiltre edebilir ya
da komşu akciğer parankimini iter tarzda büyüyen büyük
kitle olarak gelişebilir. Büyük kitlelerin bazıları santral nek­
roza ikincil olarak kavitasyon gösterebilir ya da fokal kana­
ma alanları içerebilir. En sonunda bu tüm örler plevraya uza­
nabilir, plevral boşluğu ve göğüs duvarını infiltre ederek
komşu intratorasik organalara yayılabilir. Lenfatik ya da he-
matojen yolla daha uzak yayılım meydana gelebilir.
Skuam öz hücreli karsinom Sar erkeklerde daha sıktır
ve sigara öyküsü ile yakından ilişkilidir; ana bronşlarda
san tral o la rak gelişme eğilimi vardır ve nihayetinde lokal
hiler lenf nodlarına yayılım meydana gelir. Bununla birlikte,
diğer histolojik tiplerle karşılaştırıldığında toraks dışına da­
ha geç çıkar. Büyük lezyonlarda santral nekroz sonucu ka­
vitasyon meydana gelebilir. İnvazif skuamöz hücreli karsi­
noma sıklıkla karakteristik olarak öncül preneoplastik lez­
yonlar eşlik eder. Skuamöz hücreli karsinomların öncesinde
sıklıkla yıllar içerisinde gelişen sku am ö z m etaplazi ya da
d isp lazi, daha sonra da yine yıllar sürebilecek bir karsi­
nom a im situ dönemi vardır (Resim 12-45). Bu süre bo­
yunca, lezyon asemptomatik ya da radyografilerde sapta-
namayacak durumda olsa bile, balgam ya da bronş yıkama
sıvısına ait sitolojik yaymalarda atipik hücreler görülebilir.
Nihayetinde küçük bir neoplazm ana bronş lümenini tıka­
maya başlayan iyi sınırlı bir kitle haline gelince semptomatik
evreye ulaşır; sıklıkla distalde atelektazi ve enfeksiyon mey­
dana gelir. Aynı anda lezyon çevre akciğer parankimini de
infiltre eder (Resim 12-46, A). Bu tüm örlerin histolojik gö­
rünümü keratin incileri (Resim 12-46, B) ve intersellüler
köprülerin görüldüğü iyi diferansiye skuamöz hücreli karsi-
nomdam, sadece çok az skuamöz hücre özelliklerinin bu­
lunduğu az diferansiye neoplazm arasında değişkenlik gös­
terir.
A d en o karsin o m la r skuamöz hücreli karsinomlar gibi
santral lezyon şeklinde görülebilir ancak genellikle daha
p e rife rik yerleşim lid ir ve çoğunda santral skar bulunur.
Adenokarsinom kadınlarda ve sigara içmeyenlerde en sık
görülen akciğer kanseri tipidir. Genel olarak adenokarsi­
nomlar diğer tüm ör alttiplerine göre daha yavaş büyür ve
daha küçük kitleler meydana getirir, ancak öte yandan da­
ha erken yaygın metastaz yapma eğilimindedir. Histolojik
incelemede değişik tipleri vardır: asin er (b ez o luşturan)
(Resim 12-47, C), papiiler, müsimöz (eskiden müsinöz
bronkioloalveoler karsinom olarak bilinirdi. Bu tüm ör sık­
lıkla multifokal olup pnömoni benzeri konsolidasyona yol
açar) ve solid. Solid varyantın adenokarsinomatöz kökeni­
ni kanıtlamak için sıklıkla özel boyalarla intrasellüler müsin
yapımının gösterilmesi gerekir.
Rezeke edilmiş adenokarsinomların proksimalindeki
epitelde skuamöz metaplazi ve displazi görülebilmekle bir­
likte, bunlar bu tümörün prekürsöz lezyonları değildir. Pe­
riferik adenokarsinomların prekürsörünün atip ik adeno-
m atö z hiperplazi (A A H ) olduğu düşünülmektedir (Re­
sim 12-47, A). AAH adenokarsinoma in situ’ya (eski adıy­
la bronkiyoloalveolar karsinom), minimal invazif adenokar­
sinoma (çapı 3 cm’den küçük ve invazif komponenti 5 mm
veya altında olan tüm ör) ve invazif adenokarsinoma (invaz-
yon derinliği 5 mm üzerinde olan herhangi çaptaki tüm ör)
ilerler. Mikroskopik incelemede A AH iyi sınırlı bir epitelyal
 Akciğer Tümörleri

Resim 12-45 Skuamöz hücreli karsinomun öncü lezyonları invaziv tümörün görülmesinden yıllar önce ortaya çıkabilir. A -C , Sigaraya
bağlı hasarlanmada, respiratuar epiteldeki en erken (ve hafif) değişiklikler şunlardır: goblet hücre hiperplazisi (A), bazal hücre (veya rez­
erv hücre) hiperplazisi (B) ve skuamöz metaplazi (C). D, Skuamöz epitelin düzensiz dizilimi, nükleer polarite kaybı, nükleer hiperkro-
mazi, pleomorfizm ve mitotik figürler ile karakterize skuamöz displazi daha ciddi bir bulgudur. E ve F, Skuamöz displazi hafif, orta ve
şiddetli displazi evrelerini takip ederek progresyon gösterebilir. Karsinoma in situ (CIS) (E) çabucak invazif skuamöz karsinoma ilerler (F).
CİS’te bazal membran yıkımının olmaması dışında, sitolojik bulgular invazif karsinom ile benzerdir. CIS tedavi edilmediği sürece invazif
kansere ilerler.
(A - E Dr. Adi Gazdar, Department o f Pathology, University o f Texas Southwestern M edical School, Dallas. F, Travis WD, Colby TV, Corrin 8 , e t. al [e d s]: World Health Or­
ganization Histological Typing o f Lung and Pleural Tumours. Heidelberg, Springer, 1999 izni ile).

Resim 12-46 A, Skuamöz hücreli karsinom genellikle santral (hiler) kitle olarak başlar ve burada görüldüğü gibi komşuluğundaki peri-
ferik parenkime doğru büyür. B, Keratinizasyon ve keratin incileri içeren iyi diferansiye skuamöz hücreli karsinom.
508 BÖLÜM 1 2 Akciğer

Jl .

Resim 12-47 Akciğerin glandüler lezyonları A , küboidal epitel ve hafif interstisyel fibrozis ile karakterize atipik adenomatöz hiperplazi.
B, Alveoler çatı boyunca invazyon yapmadan gelişim gösteren adenokarsinoma in situ, müsinöz alttip. C, Bez yapıları oluşturan adenokar-
sinom; küçük resimde akciğer adenokarsinomlarının çoğunda görülen tiroid transkripsiyon faktörü 1 (TTF-1) pozitivitesi görülüyor.

proliferasyon odağı (kalınlığı 5 mm veya altında) olarak gö­
rülür. Küboidal ya da alçak kolumnar epitel ile karakterize
olup, epitel değişen oranlarda nükleer hiperkromazi, ple-
om orfîzm , nükleol belirginliği gibi atipi içerirr; atipi hiçbir
zaman adenokarsinomlardaki kadar şiddetli değildir. Gene­
tik çalışmalar A AH lezyonlarının monoklonal olduğunu ve
adenokarsinomlardaki pek çok moleküler anomaliyi içerdi­
ğini göstermiştir (ör. K-RAS mutasyonları).
A d en o karsin om a in situ (A IS ), eski ad ıyla bron-
kiyo lo alveo lar ka rsin o m , sıklıkla akciğerin periferik kı­
sımlarında ve tek nodül şeklinde görülür. AIS’ in karakteris­
tik özellikleri çapının 3 cm ’nin altın d a olm ası ve alve­
o la r yapının ko runm uş o lm asıd ır (Resim 12-47, B).
Tüm ör hücreleri nonmüsinöz, müsinöz ya da mikst tipte
olabilir ve tüm öre bir çatı oluşturan alveoler septalar bo­
yunca tek sıra halinde büyür (bu görünüme çit üzerinde di­
zilmiş kelebeklere benzediğinden “ lepidik” büyüme pater-
ni adır verilir). Tanım gereği, AIS’te alveoler yapının parça­
lanması ya da stromal invazyon ve desmoplazi yoktur. Bu
özellikler varsa lezyona artık adenokarsinom denir. Kolon­
daki adenom-karsinom sekansına benzer olarak, bazı inva-
zif akciğer adenokarsinomlarının atipik adenomatöz hi-
perplazi-adenokarsinoma in situ-invazif adenokarsinom sı­
rasını izlediği öne sürülmektedir. Akciğer zedelenmesi ile il­
gili fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, bronkiyoloal-
veoler duktus bileşkesinde bronkiyoloalveoler kök hücre­
ler (BAKH) adı verilen bir multipotent hücre popülasyonu
varlığını göstermiştir. Periferik akciğer zedelenmesinden
sonra multipotent BAKH’ ler çoğalır ve bu alandaki normal
hücre tiplerini (bronkiyoler Clara hücrelerini ve alveoler
hücreleri) yeniden oluşturarak, epitel rejenerasyonunu ko­
laylaştırır. BAKH’ lerin karsinogenezi başlatan onkojenik
olaylara maruz kalarak (örneğin somatik K-RAS mutasyo-
nu) normal “ kontrol” mekanizmalarından kaçtığı ve böyle-
ce akciğer adenokarsinomlarının meydana geldiği varsayıl­
maktadır.
B ü yü k hücreli karsin o m lar küçük hücreli karsino-
mun sitolojik özelliklerini taşımayan ve glandüler ya da sku-
amöz diferansiasyon göstermeyen indiferansiye malign epi-
telyal tümörlerdir. Hücreler tipik olarak büyük nukleuslara,
belirgin nükleollere ve orta genişlikte sitoplazmalara sahip­
tir. Büyük hücreli karsinomlar muhtemelen diferansiasyonla-
rını ışık mikroskopik incelemede tanınamayacak kadar kay­
betmiş olan skuamöz hücreli karsinomlar ya da adenokarsi-
nomlardır. Ultrastrüktürel incelemede çok az miktarda
glandüler ya da skuamöz diferansiasyon sıklıkla mevcuttur.
K ü çü k hücreli akciğ er k a rsin o m ları (KHAK) genel­
likle soluk gri renkli san tral yerleşim li k itle şeklinde gö-
 İK :<F .yflv5£££3i*C'-~ İ5 -'-'-
İ,__ i a s a K-;
m

Akciğer Tüm örleri 509

rülürler. Tüm ör akciğer parankimine ilerlemiş ve hiler ve

mediastinal lenf nodlarını erken dönemde tutmuştur. Sık
m itotik figür dikkati çeker (Resim 12-48). Tüm ör kü çü k
olarak adlandırılmakla birlikte, neoplastik hücreler genellik­
le lenfositlerin iki katı büyüklüğündedir. Nekroz varlığı de­
ğişmeyen bir bulgudur ve yoğun olabilir. Tümör hücreleri
oldukça frajildir ve küçük biyopsi örneklerinde sıklıkla par­
çalanarak “ ezilme artefaktı” içerir. Küçük hücreli karsino-
mum bir başka özelliği ise nükleer molding’dir. Nükleer
molding dar sitoplazmalı hücrelerin birbirlerine yakın ko­
nuşlanması sonucu meydana gelir ve en iyi sitolojik örnek­
lerde görülür. Bu tüm örler sıklıkla çeşitli nöroendokrin be­
lirteçleri eksprese ederler (Tablo 12-8); ayrıca paraneop-
lastik sendromlara yol açan bir dizi polipeptid hormon sal­
gılarlar (aşağıya bakınız).
Resim 1 2 -4 8 Küçük koyu bazofilik hücreler ve nekroz alanları ile
Kom bine tü m ö rle r için çok fazla söze gerek yoktur.
karakterize küçük hücreli karsinom ( s o l ü s t ) . Dam ar duvarlarının
Akciğer karsinomlarının bir kısmı birden fazla, bazen daha
n e kro tik tü m ö r hücrelerine ait ezilmiş D N A ile bazofilik boyan­
fazla hücre tipine ait diferansiasyon gösterir (Tablo 12-7). masına dikka t ediniz (Azzopardi etkisi).
Bu bulgu da tüm örün tek bir multipotansiyel progenitor
hücreden köken aldığını düşündürmektedir.
Bahsedilen tüm örlerin hepsinde er ya da geç karinada,
mediastende, boyun (skalen nodlar) ve klaviküler bölgeler­ nirin dağılım alanında şiddetli ağrıya ya da H orner sendro-
deki lenf nodlarında metastaz saptamak mümkündür. Sol muna (ipsilateral enoftalmi, ptoz, miyoz ve anhidrozis) yol
supraklavikuler nod (W irchow nodu) tutulumu özellikle açarbilirler. Bu şekildeki apikal tüm örler bazen Pancoast
karakteristiktir ve bazen gizli kalmış bir primer tüm ör için tü m ö rü olarak adlandırılır; beraberinde klinik bulguların
uyarıcı olabilir. Bu kanserler ilerlediğinde sıklıkla plevral ya da olmasına Pancoast sendromu adı verilmektedir. Panco­
da perikardiyal boşluğa yayılırlar ve inflamasyon ile effüzyo- ast tümörüyle birlikte sıklıkla birinci ve ikinci kostalar, ba­
na neden olurlar. Superior vena kava’ya bası yaparak ya da zen de torasik vertebralar parçalanır. Diğer kanserlerde
infîltre ederek venöz konjesyon ya da vena kava sendromu primer tüm örün büyüklüğünü ve yaygınlığını belirlemeye
meydana getirirler (Bölüm 9). Apikal tüm örler brakiyal ya yönelik tüm ör-lenf nodu-metastaz (TN M ) kategorileri ta­
da servikal sempatik pleksusu infiltre edebilirler ve ulnar si- nımlanmıştır.

Tablo 12-8 Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu (KHAK) ile Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomunun (KHDAK) Karşılaştırması

Özellikler KHAK KHDAK

Histoloji Dar sitoplazma; küçük, hiperkrom atik nükleuslar Geniş sitoplazma; pleomorfik nükleuslar
ve ince kromatin paterni; nükleoller belirsiz; ve kaba kromatin paterni; nükleoller
diffüz hücre tabakaları sıklıkla belirgin; glandüler ya da
skuamöz yapı
Nöroendokrin belirteçler Genellikle var Genellikle yok
Örneğin, elektron mikroskopide dens kor
grandiler; kromogranin, nöron-spesifik
enolaz ve sinaptofizin ekspresyonu
Epitelyal belirteçler Var Var
Epitelyal membran antijen,
karsinoembriyonik antijen ve sitokeratin
intermediyer filamentler
Müsin Yok Adenokarsinomlarda var
Peptid hormon üretimi Adrenokortikotropik hormon, antidiüretik Skuamöz hücreli karsinomda paratiroid
hormon, gastrin salıcı peptid, kalsitonin hormon ilişkili peptid (PTH-rp)
Tüm ör süpressör gen anomalileri
3p delesyonları >%90 >%80
Rb mutasyonları ~%90 ~%20
p 1 6 / C D K N 2A mutasyonları ~%10 >%50
P 5 3 mutasyonları >%90 >%50
Baskın onkogen anomalileri
K R A S mutasyonları Nadir ~%30 (adenokarsinomlar)
EG F R mutasyonları Yok ~%20 (adenokarsinomlar, sigara
içmeyenler, kadınlar)
ALK yeniden düzenlenmeleri Yok %4-6 adenokarsinomlar, sigara
içmeyenler, sıklıkla taşlı yüzük
m orfolojili tip
Kemoterapi ve radyoterapi yanıtı Sıklıkla tam yanıt var ancak her zaman rekürrens Nadir ancak tam yanıt var
olur
510 BÖLÜM 1 2 Akciğer
K linik Seyir
Akciğer lcarsinomları sessiz, sinsi lezyonlardır. Olguların
çoğu semptomlar meydana gelene kadar yayılmış olduk­
larından cerrahi rezeksiyon yapılamaz. Lokalize ve reze-
ke edilebilecek evredeki tümörlerde bazen kronik öksü­
rük ve balgam uyarıcı birer işaret olabilir. Zamanla ses
kısıldığı, göğüs ağrısı superior vena kava sendromu, pe-
rikardiyal ya da plevral effüzyon, kalıcı segmental ate-
lektazi ya da pnömonitis şeklinde bulgu verebilir. Prog-
nozu kötüdür. Sıklıkla tümör çeşitli organlara metastatik
yayılımın meydana getirdiği semptomlar ile ortaya çıkar;
beyin yayılımında mental ya da nörolojik değişiklikler,
karaciğer yayılımında hepatomegali ve kemik metastaz­
larında ağrı gibi. Adrenaller metastatik hastalık ile he­
men tümüyle tutulsa bile, adrenal fonksiyonları devam
ettirecek düzeyde kortikal hücre adaları genellikle kaldı­
ğı için adrenal yetmezlik (Addison hastalığı) nadirdir.
Genel olarak KHDAK'ler KHAK'lerden daha iyi prog-
noza sahiptir. KHDAK'ler (skuamöz hücreli karsinomlar
ve adenokarsinomlar) metastaz ya da lokal yayılım yap­
madan önce saptanabilirse lobektomi ya da pnömonek-
tomi ile kür söz konusu olabilir. Öte yandan KHAK'ler,
primer tümör küçük ve lokalize görünse dahi tanı anın­
da her zaman çoktan yayılmışlardır. Bu nedenle cerrahi
rezeksiyon geçerli bir tedavi değildir. Kemoterapiye ol­
dukça duyarlıdırlar ancak daima rekiirrens gösterirler.
Tedaviye rağmen ortalama sağkalım 1 yıldır.
Akciğer kanserli hastaların %3 -10'unda klinik olarak
belirgin paraneoplastik sendromlann geliştiği tahmin edil­
mektedir. Paraneoplastik sendromlar şunlardır; (1) pa-
ratiroid hormon ilişkili peptid salmımma bağlı hiperkal-
semi (osteolitik lezyonlar da hiperkalsemiye yol açabilir
ancak bu bir paraneoplastik sendrom değildir [Bölüm
5]); (2) Cushing sendromu (artmış adrenokortikotropik
hormon yapımına bağlı olarak); (3) uygunsuz antidilire-
tik hormon salımmı sendromu; (4) nöromuskuler send­
romlar; myastenik sendrom, periferik nöropati ve po-
limyozit gibi; (5) çomak parmaklar (clubbing) ve hipert-
rofik pulmoner osteoartropati; (6 ) koagülasyon bozuk­
lukları; migratuar tromboflebit, nonbakteriyel endokar-
dit ve dissemine intravasküler koagülasyon gibi. Deney­
lerle kalsitonin ve diğer ektopik hormonların salımmı
da gösterilmiştir ancak bu ürünler genellikle bir sendro-
ma yol açmamıştır. Hiperkalsemi en sık skuamöz hücre­
li neoplazilerle, hematolojik sendromlar ise adenokarsi-
nomlarla birlikte görülür. Diğer sendromlar küçük hüc­
reli neoplazilerde çok daha sık ortaya çıkmakla birlikte
istisnalar mevcuttur.
( ) ÖZET
Akciğer Karsinomları
* D ö rt ana histolojik alttipi şunlardır: adenokarsinom (en
sık), skuamöz hücreli karsinom, büyük hücreli karsinom
ve küçük hücreli karsinom.
• Bunların her biri klinik ve genetik olarak ayrı özellikler ta­
şır. KHAK’ler en iyi kemoterapi ile tedavi edilirler çünkü
hemen hepsi tanı anında metastatiktir. Diğer karsinomlar
akciğere sınırlı iseler cerrahi ile tedavi edilebilirler. EGFR
mutasyonu gösteren adenokarsinomlarda anti-EGFR te­
davisi ve ALK mutasyonları içerenlerde ALK inhibitörleri-
nin eklendiği kombine kemoterapiler de mümkündür.
• Akciğer kanseri için en önemli risk faktörü sigaradır; ka­
dınlardaki ve sigara içmeyenlerdeki en sık kanser adeno-
karsinomlardır.
• Prekürsör lezyonlar skuamöz displazi (skuamöz hücreli
kanser için) ve bazı adenokarsinomlar için atipik adeno-
matöz hiperplazi ve adenokarsinoma in situ’dur (eski adıy­
la bronkiyoloalveoler karsinom).
• Çapı 3 cm ve altında olan ve stromal invazyon yapmadan
sadece mevcut alveoler çatı üzerinde büyüyen (lepidik pa-
tern) tüm örler artık adenokarsinoma in situ olarak adlan­
dırılmaktadır.
• Akciğer kanserleri, özellikler KHAK’ler paraneoplastik
sendromlara yol açabilirler.
Karsinoid Tümörler
Karsinoid tümörler malign tümörler olup neoplastik hüc­
reler sitoplazmalarmda dens kor nörosekretuar grandi­
ler içerir ve nadiren de hormonal aktif polipeptidler sal­
gılayabilir. Tipik (düşük dereceli) ve atipik (orta derece­
li) karsinoid olarak ikiye ayrılır; her ikisi de sıklıkla cer­
rahi olarak rezeke edilebilir ve kür elde edilebilir. Bazen
multipl endokrin neoplazi sendromunun bir parçası ola­
rak ortaya çıkabilir (Bölüm 19). Bronşiyal karsinoidler
erken yaşta (ortalama 40 yaş) meydana gelirler ve tüm
pulmoner neoplazilerin %5'ini oluştururlar.
MORFOLOJİ
Karsinoidlerin çoğu ana bronşlardan köken alır ve burada
iki şekilde büyür; (1) lümeni tıkayan polipoid, yuvarlak, int­
raluminal bir kitle (Resim 12-49, 4) ya da (2) bronş duvarı­
nı penetre ederek peribronşiyal dokuya yayılan mukozal
bir plak-buna yaka-düğme lezyonu denir. Bu penetran lez­
yonlar geniş bir yüzeyle akciğer parankimine ilerlerler ve
bu nedenle oldukça iyi sınırlıdırlar. Periferik karsinoidler da­
ha nadirdir. Karsinoidlerin %5-15’ i klinik bulgu verdiğinde
hiler lenf nodlarına metastaz yapmıştır; uzak metastazlar
nadirdir. Histolojik olarak tip ik ka rsin o id ler intestinal sis­
temdeki karsinoidler gibi yuvalar halinde dağılım gösteren
üniform hücrelerden meydana gelir. Tümör hücreleri düz­
gün yuvarlak nukleuslu, “ tuz-biber” kromatinli olup mitoz
yoktur ya da nadirdir ve pleomorfîzm hafiftir (Resim
12-49, B). ÂtipiSc Erareinoiid tüm örler daha yüksek mitoz
oranına sahiptir (ancak küçük hücreli ya da büyük hücreli
karsinomlardakinden azdır) ve fokal nekroz içerirler. A tipik
tüm örlerin lenf nodu metastazı ve uzak metastaz yapma
insidansı tipik karsinoidlere göre daha fazladır. Tipik karsi-
noidlerden farklı olarak atipik tüm örlerin %20-40’ ında
TP53 mutasyonları görülür. Tipik. ka rsin o id , a tip i karsi»
ve Ecüfülc hücreli karsin o m pulm oner nöroen-
dokrim tü m ö rle r sp ektrum u n un histo lo jik agresivi-
tesi ve maligraite potansiyeli g iderek artan tü m ö rler
d izisi felçlinde düşünülebilir.
Çoğu karsinoid tümör intraluminal büyümeleriyle
ilişkili belirti ve bulgu verir (ör. öksürük, hemoptizi ve
relcürren bronşiyal ve pulmoner enfeksiyonlar). Perife­
rik tümörler sıklıkla asemptomatiktir ve göğüs grafile-
rinde rastlantısal olarak saptanırlar. Nadiren karsinoid

Resim 12-49 Bronşiyal karsinoid. Â , Sferik, soluk bir kitle şeklinde büyüyerek bronş lümenine sarkan bir karsinoid (ok) B, Küçük, yuvar­
lak, uniform hücreler ve orta genişlikte sitoplazma ile karakterize histolojik görünümü.
(D r. Thom as K ra u sz, D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Chicago P ritz k er School o f M e d icin e , Chicago, Illinois, izni ile).
sendroma (aralıklı diare, kızarma (flushing) ve siyanoz)
yol açarlar. Tipik karsinoidler için bildirilen 5 ve 10 yıl­
lık sağ kalım oranları %85'in üzerinde iken, atipik karsi­
noidler için 5 ve 10 yıllık sağ kalım oranları sırasıyla %56
ve %35'tir. En agresif nöroendokrin akciğer tümörü olan
KHAK hastalarının sadece %5'i 10 yıl sonra hayatta ka­
labilmektedir.
PLEVRAL LEZYONLAR
Plevranm patolojik tutulumu, nadir istinalar dışında, alt­
ta yatan akciğer hastalığının sekonder bir komplikasyo­
nudur. Otopside sekonder enfeksiyon ve plevral yapışık­
lık özellikle sık görülen bir bulgudur. Primer hastalıklar­
dan önemli olanları (1 ) primer intraplevral bakteriyel
enfeksiyonlar ve (2 ) plevranm malign mezotelyoma olarak
adlandırılan primer neoplazmıdır.
Plevral Effüzyon ve Plöritis
Plevral effüzyonda (plevral boşlukta sıvı varlığı) sıvı
transuda ya da eksuda niteliğinde olabilir. Biriken sıvı
transuda ise bu duruma hidrotoraks adı verilir. KKY ne­
deniyle gelişen hidrotoraks plevral boşlukta sıvı biriki­
minin muhtemelen en sık nedenidir. Eksuda 2.9 gm/
dL'nin üzerinde protein içeriği ile karakterizedir ve sık­
lıkla inflamatuar hücreler bulunur. Eksuda varlığı plöri-
tisi akla getirir. Plevral eksuda oluşturan dört ana neden
şunlardır: (1 ) pulmoner enfeksiyonun direkt uzanımıyla
ya da kan yoluyla mikrobiyal invazyon (süpüratif plöritis
ya da amply em)', (2 ) kanser (akciğer karsinomu, akciğer
ya da plevral yüzeye metastatik neoplazmlar, mezotelyo­
ma); (3) pulmoner infarktüs ve (4) viral plöritis. Eksuda-
tif plevral effüzyonun diğer nedenleri ise sistemik lupus
eritematozus, romatoid artrit, üremi ve geçirilmiş toraks
cerrahisidir. Malign effüzyonlar karakteristik olarak bol
hacimlidir ve sıklıkla kanlıdır (hemorajik plöritis). Sitolo-
jik incelemede malign hücreler ve inflamatuar hücreler
görülebilir.
Nedeni ne olursa olsun, transudalar ve seröz eksuda-
lar genellikle etken kontrol altında alındığında ya da or­
Plevral Lezyonlar 511
tadan kalktığında kalıcı etki bırakmadan düzelir. Tersi­
ne, fibrinöz, hemorajik ve süpüratif eksudalar fibröz or­
ganizasyona yol açarak yapışıklıklara, fibröz plevral ka­
lınlaşmaya ve bazen hafif ya da yoğun kalsifikasyonlara
neden olabilir.
Pnömotoraks, Hemotoraks ve Şilotoraks
Pnömotoraks plevral kesede hava ya da başka gazların
varlığıdır. Genç, sağlıklı görünen, genellikle erkek ve bi­
linen akciğer hastalığı olmayan erişkinlerde oluşabilir
(basit ya da spontan pnömotoraks) ya da amfizem ve
kosta kırıkları gibi bazı torakal veya akciğer hastalıkları
sonucu meydana gelebilir (sekonder pnömotoraks). Se­
konder pnömotoraks plevral yüzeye yakın herhangi bir
akciğer lezyonunun rüptüre olmasıyla solunan havanın
plevral kaviteye geçişi sonucu oluşur. Bu akciğer lezyon-
ları arasında amfizem, akciğer absesi, tüberküloz, karsi-
nom ve daha az görülen diğer çeşitli lezyonlar sayılabi­
lir. Yüksek basınçlı mekanik ventilator desteği de sekon­
der pnömotoraksı tetikleyebilir.
Pnömotoraksm çeşitli komplikasyonları olabilir. Top-
valf kaçağı tansiyon pnömotoraksa yol açarak mediasti­
nal şifte neden olabilir. Pulmoner dolaşım bozukluğu
meydana gelebilir ve durum ölümcül olabilir. Kaçak ka­
panır ve akciğer birkaç hafta içerisinde tekrar ekspanse
olmaz ise (spontan ya da medikal veya cerrahi girişim
ile), bir daha tam olarak ekspanse olmasına engel olacak
kadar fazla skar oluşabilir. Bu olgularda plevral kavitede
seröz sıvı birikerek hidropnömotoraks meydana gelir.
Uzamış kollapsta akciğerler enfeksiyona duyarlı hale ge­
lir. Plevral kavite ile akciğerler arasındaki bağlantı kalıcı
olduğunda plevral kavitede de enfeksiyonlar ortaya çı­
kabilir. Bu nedenle pnömotoraksm önemli bir kompli­
kasyonu da ampiyemdir (pyopnömotoraks).
Hemotoraks, plevral boşlukta tam kan (kanlı effüzyo­
nun tersine) birikimi hemen daima ölümcül bir durum
olan intratorasik aort anevrizması rüptrünün bir komp­
likasyonudur. Kanlı plevral effiizyonlarm tersine, hemo-
toraksta plevral boşluktaki kan pıhtılaşır.
Şilotoraks içerdiği lipid mikroglobülleri nedeniyle süt
görünümündeki lenfatik sıvının plevrada birikimidir. Sı-
512 BÖLÜM 12 Akciğer

viran total hacmi çok olmayabilir ancak şilotoraks her

zaman önemli bir bulgudur çünkü majör lenf damarla­
rındaki sıklıkla intratorasik kanserlerin (ör. lenfoma gibi
primer ya da sekoner medyastinal bir neoplazm) neden
olduğu bir obstrüksiyona işaret eder.

Malign Mezotelyoma
Malign mezotelyoma mezotel hücrelerinin nadir görülen
kanseridir. Genellikle pariyetal ya da viseral plevradan
köken almakla birlikte çok daha az sıklıkta periton ve
perikardda da meydana gelir. Havadaki asbeste mesleki
maruziyet ile ilişkili olduğundan oldukça önem taşımak­
tadır. Mezotelyomalı hastaların yaklaşık %50'sinde as­
best maruziyeti öyküsü vardır. Asbestle doğrudan temas
halinde olanlarda (tersane çalışanları, madenciler, yalı­
tım işçileri) bu risk en fazla olmakla birlikte, malign me­
zotelyoma asbest fabrikası yakınlarında yaşayanlarda ya
da asbest işçilerinin akrabalarında da görülmektedir.
Malign mezotelyoma gelişimi için latent period uzundur.
Sıklıkla ilk maruziyetten 25 ila 40 yıl sonra ortaya çıkar.
Bu durum mezotelyal hücrelerde neoplastik dönüşüm
için çok sayıda somatik genetik olayın gerektiğini düşün­
Resim 1 2 -5 0 Malign mezotelyom a. ikiye kesilmiş akciğeri saran
dürmektedir. Daha önce de belirtildiği gibi, sigara ve as­ kalın, sert, beyaz plevral tü m ö r görülüyor.
best maruziyetinin birlikteliği akciğer kanseri riskini büyük
ölçüde artırır ancak malign mezotelyoma riskini artırmaz.

M ORFOLOJİ
Malign mezotelyomaların öncesinde bilgisayarlı tomografi
kesitlerinde kolaylıkla görülebilen sıklıkla dens plevral fib-
rozis ve plak oluşum u mevcuttur. Bu tüm örler lokalize
bir alanda başlar ve zamanla çevreye doğru genişleyerek ya
da plevral yüzey üzerinde ilerleyerek geniş alana yayılır.
Otopside, etkilenmiş akciğerin tip ik o larak sarı-beyaz
re n k li, se rt, bazen je la tin ö z bir ta b ak a oluşturan tü ­
m ör ile sarılı olduğu g örülür. Tümör plevral boşluğu
doldurur (Resim 12-50). Uzak metastazlar nadirdir. Neop­
lazm toraks duvarını ya da subplevral akciğer dokusunu di­
rekt invaze edebilir. Normal mezotelyal hücreler bifaziktir;
hem plevrayı döşeyen hücreleri, hem de alttaki fîbröz do­
kuyu meydana getirirler. Bu nedenle, histolojik olarak me-
zotelyomalar şu üç şekilden biri şeklinde kendini gösterir:
(1) kübik hücrelerin tubuler ve m ikrokistik boşlukları döşe­
diği ve küçük papiller yapılar oluşturduğu epitelyal tip; en
sık görülen ve akciğer adenokarsinomu ile en fazla karışan
tiptir; (2) iğsi, bazen fîbroblastik görünümdeki hücre taba­
kalarından meydana gelen sark o m a tö z tip ve (3) hem sar-
komatöz, hem de epitelyal alanların görüldüğü bifazik tip.
Asbest akciğerden atılamadığmdan ve metabolize edi­
lemediğinden lifler vücutta ömür boyu kalır. Bu nedenle
maruziyet sonrası meydana gelen risk zamanla azalmaz
(sigarada durum farklıdır; sigara bırakıldıktan sonra risk
azalır). Asbest liflerinin daha çok mezotelyal tabakaya
yakın alanlarda biriktiği ve burada potansiyel olarak on-
kojenik mutasyonlardan sorumlu DNA hasarına neden
olan reaktif oksijen türleri meydana getiridiği var sayıl­
maktadır. Malign mezotelyomalarda iki tümör süpressör
gene ait (kromozomal lokus 9p21'deki p26/CDKN2A ve
kromozomal lokus 22ql2'deki NF2) gözlenmiştir.
ÜST SO LU N U M YOLU
LEZYONLARI
Akut Enfeksiyonlar
Üst solunum yollarının akut enfeksiyonları insanlardaki
en sık hastalıklardan birisi olup, en sık "soğuk algınlığı"
şeklinde kendini gösterir. Klinik özellikleri iyi bilinmek­
tedir: nazal konjesyon ve beraberinde sulu akıntı; hapşı­
rık; boğazda kaşıntı, kuruluk ve ağrı; özellikle küçük ço­
cuklarda belirgin olan hafif ateş. En sık etken rhinovi-
rüslerdir ancak koronavirüsler, respiratuar sinsityal vi­
rüsler, parainfluenza ve influenza virüsleri, adenovirüs-
ler, enterovirüsler ve bazen A grubu |3-hemolitik strepto­
koklar. Olguların önemli bir kısmında (yaklaşık %40) et­
ken belirlenememektedir; muhtemelen henüz tanımlan­
mamış virüsler etkendir. Bu enfeksiyonların çoğu son­
bahar ve kış aylarında ortaya çıkar ve kendi kendini sı­
nırlar (genellikle bir hafta ya da daha az sürer). Soğuk
algınlığı olguların küçük bir kısmında bakteriyel otitis
medya ya da sinüzit gelişimi ile karakterize komplike
olabilir.
Soğuk algınlığına ek olarak, üst solunum yolları en­
feksiyonları farinks, epiglot ya da larinkste de belirti ve
bulgu verir. Boğazda ağrı şeklinde kendini gösteren akut
farenjitten bir dizi patojen sorumludur. Soğuk algınlığına
sıklıkla hafif farenjit ile birlikte bir miktar fizik muaye­
ne bulguları da eşlik eder; farenjit en sık bu şekilde gö­
rülür. |3-hemolitik streptokok ve adenovirüs enfeksiyon­
larında belirgin hiperemi ve eksuda ile karakterize daha
şiddetli tonsillitler meydana gelir. Streptokoksik tonsilli-
ti tanımak ve erken tedavi etmek önemlidir çünkü peri-
tonsiller abse ("anjin") ya da poststreptokoksik glomerü-
lonefrit ve akut romatizmal ateş riski ile birliktedir. Cox-

sackievirus A enfeksiyonu farinkste veziküller ve ülser­
ler meydana getirebilir (herpanjina). Epstein-Barr virüsü
tarafından meydana gelen enfeksiyöz mononükleoz
önemli bir bir farenjit nedenidir ve etken ile daha önce
karşılaşmamış bireyler arasındaki sık geçiş şekli nede­
niyle "öpüşme hastalığı" olarak bilinir.
Akut bakteriyel epiglotit, esas olarak epiglotta H.influ-
enza enfeksiyonu olan küçük çocuklarda görülen bir
sendrom olup, ana bulguları ağrı ve havayolu obstrüksi-
yonudur. Başlangıcı anidir. Bu çocuklarda havayolunu
açık tutamamak ölümcül sonuçlar doğurabilir. H. influ-
enzaya karşı geliştirilen aşılar bu hastalığın insidansım
önemli oranda azaltmıştır.
İrritan maddelerin inhalasyonu ya da allerjik reaksi­
yonlar sonucu akut larenjit gelişebilir. Ayrıca soğuk algın­
lığına neden olan ajanlar tarafından da meydana getiri­
lebilir ve larinks yanısıra genellikle farinks ve nazal pa­
sajları da tutabilir. Larenjitin nadir ancak önemli iki for­
mundan da kısaca söz etmek gerekir: tüberküler ve difte-
ritik. Tüberküloz larenjit hemen her zaman uzamış aktif
tüberkülozun bir sonucudur ve enfekte balgamın çıka­
rılması sırasında meydana gelir. Difterik larenjit ise ney­
se ki küçük çocukların difteri toksinine karşı yaygın aşı­
lanması sayesinde nadir bir hastalık haline gelmiştir. In­
hale edildikten sonra üst solunum yolları mukozasında­
ki Corynebacterium diphtheriae içeren odaklardan kuv­
vetli bir ekzotoksin salınarak mukozal epitelde nekroza
ve yoğun fibrinopürülan eksudaya yol açarak difterinin
klasik yüzeyel, kirli gri psödomembranım meydana ge­
tirir. Bu enfeksiyonun başlıca zararları psödomembra-
nın yerinden ayrılıp aspirasyonu (ve bu şekilde ana ha­
vayollarının obstrüksiyonu) ve bakteriyel ekzotoksinle-
rin emilmesidir (myokardit, periferik nöropati ya da di­
ğer organ hasarlarına yol açar).
Çocuklarda parainfluenza virüsü laringotrakeobron-
şitin, daha yaygın adıyla krup'un en sık nedenidir ancak
respiratuar sinsityal virüs gibi diğer ajanlar da bu duru­
ma neden olabilir. Krup kendi kendini sınırlar ancak ür­
kütücü inspiratuar stridora ve kaba, persistan öksürüğe
yol açabilir. Bazı olgularda laringeal inflamatuar reaksi­
yon havayolunu solunum yetmezliğine yol açacak kadar
daraltabilir. Üst solunum yolunun viral enfeksiyonları
hastaları sekonder bakteriyel enfeksiyonlara, özellikle
stafilokoklara, streptokoklara ve H.influenza'ya karşı du­
yarlı hale getirir.
Nazofarinks Karsinomu
Nazofarinks karsinomu nadir ve birkaç yorum yapmayı
gerektiren bir tümördür çünkü (1) EBV ile kuvvetli epi-
demiyolojik bağlantısı vardır ve (2) Çinliler arasında sık
görüldüğünden genetik duyarlılık zemininde viral onko-
genez olasılığını akla getirmektedir. EBV enfeksiyonun­
da virüsün önce konağın nazofarinks epitelinde replike
olduğu, ardından da hemen komşuluğunda yer alan ton-
sillerdeki B lenfositleri enfekte ettiği düşünülmektedir.
Bazı bireylerde bu süreç epitelyal hücrelerde transfor-
^masyona neden olur. Bir başka EBV ilşkili tümör olan
Burkitt lenfomalardan farklı olarak (Bölüm 11), Asya'nın
endemik alanları dışında meydana gelenler dahil tüm
nazofarinks karsinomlarmda EBV genomu bulunur.
Üç histolojik varyantı vardır. Bunlar keratinize sku-
amöz hücreli karsinom, nonkeratinize skuamöz hücreli
Ust Solunum Yolu Lezyonları 513
karsinom ve indiferansiye karsinomdur. İndiferansiye
karsinom en sık görülen ve EBV ile en yakından ilişkili
olan varyanttır. Hücre sınırları zor seçilen ("sinsityal"
büyüme bulgusu) ve belirgin eozinofilik nükleol içeren
geniş epitelyal hücreler ile karakterizedir. Bölüm ll'd e
tanımlandığı gibi, enfeksiyöz mononükleozda EBV B
lenfositleri direkt enfekte eder ve ardından belirgin bir
reaktif T lenfosit proliferasyonu meydana gelir. Bunun
sonucunda periferik kanda atipik lenfositoz, lenf nodla-
rmda da büyüme ortaya çıkar. Benzer şekilde, nazofa­
rinks karsinomunda da sıklıkla belirgin bir matür lenfo­
sit akışı görülür. Bu tümörler bu nedenle "lenfoepitelyo-
ma" olarak adlandırılırlar. Ancak bu terim bir yanlış ad­
landırmadır, çünkü ne lenfositler neoplastik sürecin bir
parçasıdır, ne de bu tümörler benigndir. Reaktif lenfosit­
lerin bulunduğu bir zeminde büyük neoplastik hücrele­
rin varlığı Non-Hodgkin lenfomalarm görünümüne ben­
zer ve malign hücrelerin epitelyal doğasını kanıtlamak
için immünhistokimyasal boyalar gerekebilir. Nazofa­
rinks karsinomları lokal invazyon gösterir, servikal lenf
nodlarma yayılır ve ardından uzak odaklara metastaz
yapar. Radyosensitiftirler ve ileri evre kanser hastaların­
da bile %50 oranında 5 yıllık sağkalım bildirilmektedir.
Larinks Tümörleri
Larinkste epitelyal ve mezenkimal kökenli çeşitli non-
neoplastik lezyonlar, benign ve malign neoplazmlar
meydana gelebilir. Bunlardan sadece vokal kord nodül-
leri, papillomlar ve skuamöz hücreli karsinomlar söz et­
meyi gerektirecek sıklıktadır. Bu lezyonlarm tümünde
en sık görülen bulgu ses kısıklığıdır.
Nonmalign Lezyonlar
Vokal kord modülleri ("polipleri") sıklıkla gerçek vokal
kordlarda lokalize olan düzgün, yarıküre şeklinde (ge­
nellikle 0.5 cm çaptan küçük) uzantılardır. Nodüller fib-
röz dokudan meydana gelir ve yüzeyi çok katlı skuamöz
mukoza ile kaplıdır. Epitel genellikle intakttır ancak di­
ğer vokal kordun yarattığı kontakt travma nedeniyle ül­
sere olabilir. Bu lezyonlar esas olarak yoğun sigara içen­
lerde ve şarkıcılarda (şarkıcı nodülü) görülür ve bu ne­
denle ses tellerinin kronik irritasyonu ya da kötü kulla­
nımı sonucu meydana geldiğini akla getirmektedir.
Laringeal papillom ya da skuamöz papillom larinksin
genellikle gerçek vokal kordlarmda yerleşim gösteren,
yumuşak, böğürtlen benzeri ve nadiren 1 cm çaptan bü­
yük kabartılar oluşturan benign bir neoplazmıdır. Histo­
lojik olarak merkezinde fibrovaskiiler kor bulunan ve
yüzeyleri tipik çok katlı skuamöz epitel ile örtülü çok sa­
yıda, ince uzun, parmak şeklinde uzantılar şeklinde gö­
rülür. Papillomlar vokal kordlarm serbest kenarına yer­
leştiklerinde travma sonucu ülserasyon ve hemoptizi
meydana gelebilir.
Papillomlar erişkinlerde genellikle tek, ancak çocuk­
larda sıklıkla çok sayıdadır. Çocuklarda tipik olarak ek-
sizyon sonrasında rekürrens gösterdiklerinden rekürren
respiratuar papillomatozis (RRP) olarak adlandırılır. Bu
lezyonlar insan papilloma virüs (HPV) tip 6 ve 11 tara­
fından meydana getirilir, malignleşmez ve sıklıkla pu-
bertede spontan regresyon gösteririr. Kanseröz dönü­
şüm nadirdir. Çocuklardaki en sık görülme nedeni en-
514 BÖLÜM 12 Akciğer
fekte anneden doğum sırasında vertikal geçiştir. Bu ne­
denle son yıllarda reprodüktif yaştaki kadınları HPV tip
6 ve 1 1 enfeksiyonlarına karşı korumak için geliştirilen
HPV aşıları çocukları RRP'den de koruma fırsatı sağla­
maktadır.
Larinks Karsinomu
Larinks karsinomu tüm kanserlerin %2'sini meydana
getirir. En sık 40 yaşından sonra görülür ve erkeklerde
kadınlara oranla daha sıktır (cinsiyet oranı 7:1). Gelişi­
minde çevresel etkenler oldukça önemlidir; olguların
neredeyse tümü sigara içenlerde görülür ancak alkol ve
asbest maruziyeti de rol oyanayabilir. Tümörlerin
%15'inde HPV DNA dizileri tespit edilmiştir; bu olgular
diğer karsinomlara göre daha iyi prognozlu olma eğili­
mindedir.
Larinks karsinomlarınm %95'i tipik skuamöz hücreli
kanserlerdir. Nadiren, muhtemelen müköz bezlerden
köken alan adenokarsinomlar da görülür. Olguların
%60-75'inde tümör direkt olarak vokal kordlar üzerinde
gelişir (glottik tümör), ancak kordlarm üzerinde (sup­
raglottik; %25-40) ve altında da (subglottik; %5'ten az)
meydana gelebilir. Larinksin skuamöz hücreli karsino­
mu in situ lezyonlar olarak başlar ve daha sonra inci gri­
si renkte, mukozada kırışık plaklar şeklinde ve nihaye­
tinde ülserleşen ve mantar şeklinde lezyonlar halinde
görülür (Resim 12-51). Glottik tümörler genellikle kera­
tinize, iyi-orta derecede diferansiye skuamöz hücreli
karsinomlardır ancak nonkeratinize, az diferansiye tü­
mörler de görülebilir. Çevresel karsinoj enlere tekrarla­
yan maruziyet sonucu gelişen lezyonlarda beklendiği gi­
bi, komşu mukozada skuamöz hücre hiperplazisi, disp-
lazi odakları hatta karsinoma in situ bile görülebilir.
Larinks karsinomu kendini klinik olarak ses kısıldığı
ile gösterir. Tümörün larinks içindeki yerleşiminin prog-
noz üzerinde önemli etkisi vardır. Örneğin glottik tü­
mörlerin yaklaşık %90T tanı anında larinks ile sınırlıdır.
Birincisi, vokal kordun hareketlerini etkiledikleri için
hastalığın erken evrelerinde semptom verirler; İkincisi
de, glottik bölge lenfatik ağdan fakirdir ve larinks dışına
yayılım nadirdir. Tersine, supraglottik larinks lenfatik
boşluklardan zengindir ve bu tümörlerin yaklaşık üçte
biri bölgesel (servikal) lenf nodlarma metastaz yapar.
Resim 1 2 -5 1 Supraglottik yerleşim li (gerçek vokal kordun üstün­
de) laringeal skuamöz hücreli karsinom ( o k ) .
Subglottik tümörler klinik olarak sessiz olma eğilimin­
dedir ve genellikle ilerlemiş hastalık olarak kendini gös­
terir. Cerrahi, radyoterapi ya da kombine tedavi ile bir­
çok hastada kür sağlanabilir ancak olguların yaklaşık
üçte biri hastalık nedeniyle hayatlarını kaybeder. Ölüm
nedeni genellikle distal solunum yollarının enfeksiyonu
ya da yaygın metastaz ve kaşeksidir.
TEŞEKKÜR
Bu bölüme katkılarından dolayı Dr. Anirban Maitra'ya teşekkürlerimi­
zi sunarız.
KAYNAKLAR
American Thoracic Society/; European Respiratory Society: Internati­
onal Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic In­
terstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thora­
cic Society (ATS) and the European Respiratory Society (ERS) was
adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS
Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med
165:277, 2002. [İki ana trans-Atlantic akciğ er derneğinin interstisyel
pn öm on iler kon u su n da sözü geçen sınıflam ası.]
Baughman RP, Lower EE, du Bois RM: Sarcoidosis. Lancet 361:1111,
2003. [S arkoidoza duyarlılığı belirleyen g en etic polim orfizm lerin rolü ko­
nusundaki k an ıtlan ve tedavi seçen eklerin i kapsayan , konunun iyi bir
özeti.]
Beasley MB: Smoking-related small airway disease—a review and up­
date. Adv Anat Pathol 17:270, 2010. [Sigara ile ilişkili hastalıklarda kü­
çük h a v a y o lla n hastalığının histolojik bulgulan ve patogen ezi konulu
derlem e.]
Collard HR, King TE Jr: Demystifying idiopathic interstitial pneumo­
nia. Arch Intern Med 163:17, 2003. [in terstisyel pn öm on ileri diğer pııl-
m o n er fib r o z is n eden lerin den ayıran h istopatolojik ve klin ik özelliklerin
derlem esi, idiopatik pu lm oııer fib ro z is e ve bu türün tanınm asının önem i­
ne özel vurgu yapılm aktadır.]
Cosio MG, Saetta M, Agusti A: Immunologic aspects of chronic obst­
ructive pulmonary disease. N Engl J Med 360:2445, 2009. [KOAH'na
yol açan m ekan izm aların m ükem m el bir derlem esi.]
Davies D, Wicks J, Powell RM, et al: Airway remodeling in asthma:
new insights. J Allergy Clin Immunol 111:215, 2003. [A stm a patoge-
n eziyle ilişkili y ap ısal değişiklikler ve h avayolu yen id en m odellennıesi ve
astm aya p o tan siy el duyarlılık oluşturabilecek a d a y g en polim rfizm leri
kon u su n da bir derlem e.]
Eramo A, Haas TL, De Maria R: Lung cancer stem cells: tools and tar­
gets to fight lung cancer. Oncogene 29:4625, 2010. [A kciğer kan seri
k ö k hü creleri ve tanısal, prognostic v e terapötik etkileri konusunda günü­
m üzde bilinenlerin derlem esi.]
Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS, et al: Tuberculosis. Lancet
362:887, 2003. [Tüberkülozdaki global eğilimler, multi-ilaç direncinin or­
taya çıkışı ve h a lk sağlığı yönünden p rim er koru nm a ön lem leri konusun­
da bir klinik derlem e.]
Hogg JC, Timens W: The pathology of chronic obstructive pulmonary
disease. Annu Rev Pathol 4:435, 2009. [K O A H patogen ezi konusunda,
inflam asyon, doku onarım ve yen iden m odellen m esi v e KOAH'da küçük
h av a y o lla n hastalığının rollerini vurgulayan ayrıntılı bir derlem e.]
Horowitz JC, Martinez FJ, Thannickal VJ: Mesenchymal cell fate and
phenotypes in the pathogenesis of emphysema. COPD 6:201, 2009.
[A m fizem patogen ezin e g en etik faktörler, in flam asyon ve sigara içiminin
ken disin i de ka p sa y a n çevresel fa k tö rlerin toplu halde katkıda bulundu­
ğunu d estekley en kanıtlar ü zerin e m ükem m el bir irdelem e.]
Jones KD: An update on lung cancer staging. Adv Anat Pathol 17:33,
2010. [Akciğer kanseri evrelemesinde tumor-nod-metastaz (TNM)
kriterleri konulu derleme.]
King PT: The pathophysiology of bronchiectasis. Int J Chron Obstruct
Pulmon Dis 4:411, 2009. [Broıışektazinin patolojisi, ilişkili durum lar ve
m ikrobiyolojisi konusunda bir derlem e.]
Meyers DA: Genetics of asthma and allergy: what have we learned? J
Allergy Clin Immunol 126:439, 2010. [A stım v e allerjiye duyarlılık ve
hastalığın şiddeti konusundaki anlayışa g en etik yaklaşım ların güncellen­
m esi.]
Noguchi M: Stepwise progression of pulmonary adenocarcinoma—cli­
nical and molecular implications. Cancer Metastasis Rev 29:15,
2010. [A den okarsin om u n progresyonunu m olek ü ler değişiklikler ile iliş-
kilendirm ektedir.]

Rabinovitch M: Pathobiology of pulmonary hypertension. Annu Rev
Pathol 2:369, 2007. [P ulm oner hip ertan siy on nedenlerinin güncel ka v ­
ranılan.]
Rimal B, Greenberg AK, Rom WN: Basic pathogenetic mechanisms in
silicosis: current understanding. Curr Opin Pulm Med 11:169;
2005. [Silikaya m aruziyetin nasıl p u lm on er hastalığa y o l açtığı üzerine
bir derlem e; bu m ineral tozun potan siy el karsinojenilc rolünü çevreleyen
ihtilaflar da irdelenm ektedir.]
Runo J, Loyd J: Primary pulmonary hypertension. Lancet 361:1533,
2003. [Bu antitenin genetiği, patofizyolojisi, klinik belirtileri ve tedavi
o p siy on la n ile ilgili ay n n tılı bir derlem e.]
Sekido Y, Fong KM, M inna JD: Molecular genetics of lung cancer. An­
nu Rev Med 54:73, 2003. [A kciğer kan serlerin in tem elin de yatan m ole-
kü ler m oleküller anorm allikler, özellikle de KH A K 'lannı KHDAK'larından
ayıranlar, ile ilgili kon u su n da olağanüstü bir derlem e.]
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al: Updated clinical classifi­
cation of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 30:54, 2009.
[P atofizyolojik m ekanizm alar, klinik prezan tasyon ve tedavi yaklaşım la-
nnı tem el alan klinik bir sınıflam adır.]
Stewart S, Rassi D: Advances in the understanding and classification
of pulmonary hypertension. Histopathology 54:104, 2009. [Pulm o­
ner hiperta n siy on d aki g en etik ve m oleküler m ekan izm alar ile histopato-
lojik bulgular kon u su n daki güncel g elişm eleri tanım lam aktadır.]
Üst Solunum Yolu Lezyonları 515
Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al: International Association
for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European
Respiratory Society international multidisciplinary classification of
lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6:244, 2011. [Klinik, radyolo­
jik , histolojik, m olekü ler ve prognostik özellikleri k a p say an yen i adeno-
karsinonı sınıflam ası.]
Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, et al: Acute lung injury review.
Intern Med 48:621, 2009. [A kut akciğer h a ş a n /a k u t solunum sıkıntısı
sendrom unun tanım, insidens, sonuç, patogen ez ve tedavisini içerm ekte­
dir.]
Varella-Garcia M: Chromosomal and genomic changes in lung cancer.
Cell Adh Migr 4:1, 2010. [A kciğer kan serin d e hücre çoğalm a ve diferan-
siasyonunu ve apoptotik yolakları etkileyen rekürran g en om ik değişiklik­
lerin ve bunların h ed efe y ön elik tedavideki uygulam aları konusunda ay­
rıntılı derlem e.]
Walter MJ, Holtzmann MJ: A centennial history of research on asthma
pathogenesis. Am J Respir Cell Mol Biol 32:483, 2005. [Astına pato-
gen ezi konusundaki 100 yıllık araştırm alardaki ön em li kilom etre taşları­
nı anlatan m ükem m el bir özet.]
Ware LB: Pathophysiology of acute lung injury and the acute respira­
tory distress syndrome. Semin Respir Crit Care Med 27:337, 2006.
[ARDS'nun patogenezinin m ü kem m el bir irdelem esi.]
\

I
 ^ ^ s^ A S S sssr ıg a g ^ t-^ ^ g a a g a a a vvrrw m N fm & im m M m sm z
s » » » »
studentconsult.com adresine bakınız.
Böbrek ve Topla/ıcı Sistem
Böbrek Hastalıklarının Klinik Akut Tubuler Hasar 537
G örünüm leri 517 Kan Damarlarını Etkileyen
G lom erül Hastalıkları 518 Hastalıklar 538
Glomerül Hasarının ve Glomerül Arteriyonefroskleroz 539
Hastalıklarının Mekanizmaları 519 Malign Hipertansiyon 539
Nefrotik Sendrom 523 Trombotik Mikroanjiopatiler 540
Nefritik Sendrom 529 K ro n ik Böbrek Hastalığı 541
Hızlı ilerleyen Glomerülonefrit 531 Böbreğin K istik Hastalıkları 542
Tubulleri ve İnterstisyum u Etkileyen Basit Kistler 542
Hastalıklar 533 Otozomal Dominant (Erişkin) Polikistik
Tubulointerstisyel Nefrit 533 Böbrek Hastalığı 542
Böbrek; metabolizma artıklarının atılması, vücut suyu
ve tuzunun düzenlenmesi, asit dengesinin sağlanması,
çeşitli hormon ve prostaglandinlerin salgılanması gibi
birçok önemli fonksiyonları olan, karmaşık yapıda bir
organdır. Böbrek hastalıkları, yapısı kadar karmaşıktır.
Fakat böbrek hastalıklarının incelenmesi etkilemiş oldu­
ğu dört bileşene ayrılarak kolaylaştırılmıştır: bunlar; glo-
merüller, tubuluslar, interstisyum ve kan damarlarıdır.
Bu klasik yaklaşım yararlıdır. Çünkü bu doku bileşenle­
rinden herhangi birini etkileyen hastalığın erken belirti­
leri farklı olma eğilimindedir. Ayrıca, bazı yapılar böb­
rek hasarının spesifik tiplerine daha duyarlıdır. Örne­
ğin; glomerül hastalıkları sıklıkla immünolojik yolla olu­
şur, buna karşılık tubuler ve interstisyel hastalıklar bü­
yük olasılıkla toksik ve enfeksiyöz ajanların etkisiyle
oluşurlar. Bununla birlikte; bazı hastalıklar birden fazla
yapıyı etkiler ve böbrek yapılarının birbirleri ile olan
fonksiyonel bağımlılığı; birinde oluşan hasarın hemen
daima ikincil olarak diğerlerini de etkileyeceği anlamını
taşır. Böylece, şiddetli glomerül hasarı peritubuler vas-
küler sistemdeki akışı azaltır. Buna karşılık tubuler ha-
rabiyet glomerül içi basıncı arttırarak, sitokin ve kemo-
kinleri indükleyerek glomerülde skleroza sebep olabilir.
Böylece, kaynağı ne olursa olsun, kronik böbrek hastalı­
ğında sonuçta dört doku bileşeni de yıkıma gider ve son
evre böbrek hastalığı ile sonlanır. Bu nedenle böbrek has­
talığının erken belirti ve bulguları hastalığın başlatıcı se­
beplerini belirlemede özellikle önemlidir ve bu nedenle
her hastalığın tartışmasında belirtilecektir. Böbreğin
fonksiyonel rezervi geniştir; böbrek fonksiyon bozuklu­
ğu ortaya çıkmadan önce önemli zedelenme oluşmuş
olabilir.
I ~ --3gfe>::. •:■:-; - ■ : - -;---- ~
Hedefe yönelik tedavi için
BÖLÜM İÇERİĞİ
Otozomal Resesif (Çocukluk Çağı)
Polikistik Böbrek Hastalığı 544
Kist içeren Medüller Hastalıklar 544
Ü riner A kım O bstrüksiyonu 545
Böbrek Taşları 545
Hidronefroz 545
T ü m ö rle r 547
Böbreğin Tümörleri 547
BÖBREK HASTALIKLARININ
K LİN İK SONUÇLARI
Böbrek hastalıklarının klinik görünümleri oldukça iyi
tanımlanmış sendromlara ayrılabilir. Bazıları glomerül
hastalıklarına özgüdür; diğerleri çeşitli böbrek bozuk­
lukları ile paylaşılır. Sendromlar anlatılmadan önce bir­
kaç terim tanımlanmalıdır.
Azotemi, kan üre azotu (blood urea nitrogen) (BUN)
ve kreatinin seviyelerinin yükselmesidir ve genellikle
azalmış glomerül filtrasyon hızını (GFH) yansıtır. GFH
intrinsik böbrek hastalığı ya da böbrek dışı sebepler so­
nucu azalabilir. Azotemi birçok böbrek hastalığında olu­
şur; ancak böbrek dışı bozukluklarla da ortaya çıkabilir.
Prerenal azotemiye; parenkimal hasar olmaksızın böb­
reklerdeki perfüzyon azlığı (parenkimal hasar yokluğunda
GFH'nı azaltır) sonucunda rastlanır. Postrenal azotemi
böbrek seviyesinin altında idrar akışında engel bulunan
durumlar sonucu ortaya çıkar. Engelin ortadan kaldırıl­
masını izleyerek azotemi hemen düzelir.
Azotemi, klinik bulgular ve sistemik biyokimyasal
anormalliklere sebep olduğunda üremi olarak adlandırı­
lır. Üremi yalnızca böbreğin boşaltım fonksiyonunda yet­
mezlik ile karakterize olmayıp, böbreği zedeleyen meta-
bolik ve endokrin değişiklikler de olaya eşlik eder. İlave­
ten, sekonder gastrointestinal (ör; üremik gastroenterit),
nöromiisküler (ör; periferik nöropati) ve kardiyovasküler
(ör; üremik fibrinli perikardit) tutulumlar vardır.
Şimdi başlıca renal sendromlarm kısa tanımlarına
dönelim:
• Nefritik sendrom, sıklıkla makroskobik hematüri (id­
rarda eritrositler ve eritrosit silendirleri), hafiften orta
dereceye kadar proteinüri, azotemi, ödem ve hiper-
518 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
tansiyonun akut başlangıcının hakim olduğu glome-
rüler hasar sonucu oluşur. Akut poststreptokokal glo-
merülonefrit klasik ortaya çıkış şeklidir.
» Nefrotik sendrom; ağır proteinim (erişkinlerde günde
3.5 gr.'dan fazla atılımı), hipoalbuminemi, şiddetli
ödem, hiperlipidemi ve lipidüri (idrarda lipid) ile ka-
rakterize bir glomerül sendromudur.
• Asemptomatik hematüri veya nefrotik olmayan prote-
inüri; ya da bu ikisinin birleşimi, sıklıkla gizli ya da
hafif glomerül anormalliklerinin bir bulgusudur.
• Hızlı ilerleyen glomerülonefrit (rapidly progressive glome­
rulonephritis) ciddi glomerül hasarı ile ilişkilidir; bir­
kaç gün ya da haftalar içinde renal fonksiyon kaybı ile
sonuçlanır. Mikroskobik hematüri, dismorfik eritro­
sitler ve idrar sedimentinde eritrosit silendirleri ve ha­
fif ya da orta derecede proteinüri ile bulgu verir.
• Akut böbrek haşan; ani başlamış azotemi ile birlikte
oligüri ya da anüri (idrar akışı yoktur) hakimdir. Bu
tablo, glomerüler hasar (hızlı ilerleyen glomerülonef­
rit gibi), interstisyel hasar, vasküler hasar (trombotik
mikroanjiopati gibi) ya da akut tubuler hasar ile ken­
dini gösterir.
• Kronik böbrek hastalığı, üreminin uzamış semptomları
ile karakterizedir ve böbrekte herhangi bir sebeple
ilerleyici bir skarlaşmanm sonucudur; diyaliz ya da
transplantasyon gerektiren son evre böbrek hastalığı
ile son bulabilir.
• İdrar yollan enfeksiyonu, bakteriüri ve piyüri (idrarda
bakteri ve lökosit görülmesi) ile karakterizedir. En­
feksiyon semptomlu ya da semptomsuz olabilir, sade­
ce böbreği (pyelonefrit) ya da mesaneyi (sistit) etkile­
yebilir.
• Nefrolitiyazis (böbrek taşları), renal kolik, hematüri
(eritrosit silendirleri olmaksızın) ve tekrarlayan taş
oluşumu ile bulgu verir.
Bu renal sendromlara ilaveten, sıklıkla böbrek fonksiyon
bozukluğu ile ilişkili semptom ve bulgular ile karşımıza
çıkan, idrar yolu obstruksiyonu ve böbrek tümörleri daha
sonra tartışılacaktır.
GLOMERÜL HASTALIKLARI
Glomerülü etkileyen bozukluklar böbrek hastalıklarının
klinik olarak önemli bir bölümünü kapsar. Glomerül, iki
epitel yaprağı ile çevrelenmiş, anastamozlaşan kapiller
ağından oluşur. Visseral epitel (podositlerden oluşur)
kapiller duvarın intrinsik kısmıdır; oysa pariyetal epitel
Bowman boşluğunu (üriner boşluk) döşer. Bowman
boşluğu (üriner boşluk) plazma ultrafiltratınm ilk top­
landığı kavitedir. Glomerül kapiller duvar süzücü bir
membran olup aşağıdaki yapılardan oluşmuştur (Resim
13-1 ve 13-2):
® Her fenestrasyonu yaklaşık 70-100 ran çapında olan
ince bir katman halinde pencereli (fenestrasyonlu) en-
dotel hücreleri.
• Kaim, elektron geçirmeyen merkezi kısım olan lamina
deıısa, elektron geçirgen periferik tabakalar olan lami­
na rara interna ve lamina rara eksterna’dan oluşan glo­
merül bazal membranı (GBM). GBM; kollajen (çoğun­
lukla tip IV), laminin, polianyonik proteoglikanlar,
fibronektin ve diğer glikoproteinlerden oluşmuştur.
® Podositler; bazal membranm lamina rara eksternasma
komşu ve içine gömülü anastomozlaşan uzantılara sa­
hip yapısal olarak karmaşık hücrelerdir. Bitişik ay aksı
uzantılar 20-30-nm genişliğinde filtrasyon yarıkları ile
ayrılırlar. Filtrasyon yarıkları büyük bir kısmı nefrin-
den oluşmuş (ileride anlatılacak) ince bir diyafram ile
köprüleşir.
® Glomerül yumağı, kapillerler arasında yer alan rne-
zangiyal hücreler tarafından desteklenmiştir. Bazal
membran benzeri mezangiyal ara madde içerisinde
mezangiyal hücreler yaygın bir ağ oluştururlar. Me-
zenkimal orijinli olan bu hücreler kasılabilir, prolife-
rasyon yeteneğine sahiptir, kollajen ve diğer matriks
bileşenleri içerisinde yer alır ve biyolojik yönden aktif
mediyatörler salgılar.
Normal olarak glomerül filtrasyon sistemi, sıradışı bir
şekilde suya ve küçük çözünenlere karşı geçirgendir; al-
bümin büyüklüğündeki ve molekül ağırlığındaki mole­
küllere ise (70.000kDa protein) tamamen impermeabl-
dir. Bu seçici permeabilite, glomerül bariyer fonksiyonu
olarak bilinir ve çeşitli protein molekülleri arasında bo­
yutlarına göre (daha büyükse daha az geçirgen), yükle­
rine göre (daha katyoniklere daha geçirgen) ve şekilleri­
ne göre ayrım gösterir. Normal bariyerin özellikleri; ka­
piller duvarın karmaşık yapısına, GBM'm bütünlüğüne,
duvarda bulunan birçok anyonik moleküllere (asidik
proteoglikanlar, epitelyal ve endotelyal hücre kılıfının si-
yaloglikoproteinleri) bağlıdır. Podositler de glomerül bari­
yer fonksiyonunun devamı için esas olan hücrelerdir. Podo-
sit yarık (slit) diyaframları plazma proteinleri için önem­
li difüzyon bariyerleridir ve büyük oranda GBM bileşen­
lerinin sentezinden sorumludur.
Son birkaç yıl içinde, glomerül filtrasyon bariyerinin
moleküler yapısı hakkında çok şey öğrenilmiştir. Nefriıı,
bir transmembran glikoproteini olup, komşu ayaksı çı­
kıntılar arasındaki yarık diyaframların esas bileşenidir.
Komşu ayaksı çıkıntılardan nefrin molekülleri birbirleri­
ne yarık diyaframın merkezindeki disülfid köprüleri ile
bağlanır. Nefrinin intrasellüler kısmı çeşitli hücre iskele­
ti ve uyarı proteinleri ile etkileşime girer. (Resim 13-1'e
bakınız). Nefrin ve podosin de dahil olmak üzere, nefrin
ile ilişkili proteinler, glomerül filtrasyon bariyerinin seçi­
ci geçirgenliğini devam ettirmesinde kritik bir role sahip­
tir. Bu rol, nefrin ve onun ortak proteinlerinin mutasyon-
larmın görüldüğü bazı nadir herediter hastalıklarda çar­
pıcı bir şekilde gösterilmiştir ve plazma proteinlerinin id­
rara anormal kaçağı ile ilişkili olarak nefrotik sendroma
sebep olmaktadır (daha sonra anlatılmışta). Bu gözlem,
yarık diyaframının yapı ve fonksiyonundaki edinsel de-
fektlerin, nefrotik sendromun belirleyicisi olan proteinü-
rinin önemli bir mekanizması olduğunu düşündürür.
Glomerüller bir grup sistemik hastalığın seyri sırasın­
da ve çeşitli mekanizmalar ile de zedelenebilir (Tablo 13-
1). Sistemik lupus eritematozus gibi immünolojik hasta­
lıklar; hipertansiyon ve hemolitik üremik sendrom gibi
vasküler bozukluklar; diabetes mellitus gibi metabolik
hastalıklar, Alport sendromu gibi saf herediter durumlar
sıklıkla glomerülleri etkiler. Bu hastalıklar ikincil (sekon-
der) glomerüler hastalıklar olarak isimlendirilirler ve böb­
reğin tek başına ya da ön planda tutulmuş olduğu du­
rumlardan ayırtedilmelidir. Bu son durum çeşitli tipte
 Glomerül Hastalıkları 519

GLOMERÜL

Kapiller Üriner boşluk

yumak
Mezangium

Mezangial hücre
Mezangial matriks
Eritrosit

Endoteldeki
Proksimal
tubulus

Üriner boşluk

Kapiller
lümeni

Pariyetal
epitel

Bazal
membran

Viseral
epitel
(psödositler)
Ayaksı
uzantılar

Endotel

Bazal membran Eritrosit Ayaksı uzantılar '—

Sinyal ve hücre iskelet
proteinleri

Podosit ayaksı uzantılar

Ayaksı çıkıntılar arasında yarık diyafram

oluşturan nefrin molekülleri

Resim 13-1 Normal glomerülün bir lobunun şematik görünümü.

primer glomerül hastalıklarından oluşmuştur ve daha son­
ra bu bölümde anlatılacaktır. Sistemik hastalıklardaki
glomerül değişiklikleri başka kısımlarda tartışılacaktır.
Glomerül Hasarı ve Hastalıklarının Patogenezi
Her ne kadar, etiyolojik etkenler ve tetikleyici mekaniz­
malar hakkında çok az şey bilinse de, primer glomerül
hastalıklarının birçok tipinin altında ve sekonder glome­
rül hastalıklarının çoğunda immün mekanizmaların bu­
lunduğu açıktır. Deneysel şartlarda glomerülonefritler
(GN) antikorlar ile kolayca oluşturulabilinir ve yine
GN'li hastalarda, glomerüllerde immünglobülin ve çeşit­
li kompleman bileşenlerinin birikimleri sıklıkla bulun­
maktadır. Hücre-aracılı immün mekanizmalar da bazı
glomerül hastalıklarında rol oynar.
İki şekilde antikor ilişkili zedelenme saptanmıştır: (1 )
Çözünür (solübl) dolaşan antijen-antikor kompleksleri­
nin glomerüllerde birikimi ile oluşan zedelenme ve (2 )
glomerülün doğrudan kendisi ile reaksiyon veren anti­
korun (in situ) oluşturduğu zedelenme; bu antikor ya iç
yapıda (intrinsik) çözünür olmayan sabit glomerül anti-
520 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

sipcırum malaryası) veya spiroket (Treponema pallidum)

enfeksiyonlarını izleyen glomeriilonefritlerde olduğu gi­
bi eksojen kaynaklı olabilir. Membranoproliferatif GN
(MPGN) olgularının çoğunda olduğu gibi, sıklıkla olayı
başlatan antijen bilinmemektedir.
Antijen ne olursa olsun; antijen-antikor kompleksleri
dolaşımda ya da in situ oluşmakta, glomerüllerde tutul­
makta ve hasarı meydana getirmektedir. Bu hasar büyük
oranda kompleman aktivasyonu ve lökositlerin o bölge­
ye gelişleri ile ilişkilidir. Kompleman aktivasyonuna bağ­
lı olmadan lökosit üzerindeki Fc reseptörüne bağlanarak
da hasar ortaya çıkabilir, zira IgG antikorları ile Fc resep­
törlerinin çapraz bağlanması da lökosit aktivasyon ve
degranülasyonu ile sonuçlanır. Mekanizmasına bakıl­
maksızın glomerül lezyonları, sıklıkla glomerül yuma­
ğında lökosit infiltrasyonu (eksudasyon), endotelyal, me-
Resim 13-2 Sıçan glomerülünün küçük büyütme elektron mikro-
grafisi. B, bazal membran; CL, kapiller lümen; End, endotel; Ep,
zangiyal ve pariyetal epitelyal hücrelerin değişen derece­
ayaksı çıkıntıları ile visseral epitel hücreleri (podositler); Mes, de proliferasyonu ile karakterizedir. Elektron mikrosko-
mezangium; US = Üriner boşluk pi ile immün komplekslerin elektron yoğun birikimler
veya yumaklar şeklinde, mezangiyumda, endotelyal hüc­
reler ve GBM arasında (subendotelyal birikimler) veya
jenleri ile veya glomerüllere ekilmiş antijenlerle reaksi­
glomerül bazal membramn daha dış yüzeyi ve podositler
yona girmektedir (Resim 13-3). Buna ek olarak glome-
arasında (subepitelyal birikimler) olacak şekilde üç böl­
rül hücre yapılarına yönelen antikorlar glomerül hasarı
geden birinde birikimleri görülür. Birikimler birden faz­
oluşturabilirler. Bu yollar birbirini dışlamaz ve insanlar­
la alanda yerleşim gösterebilirler. İmmünofloresan mik­
da tamamı hasara katkıda bulunabilir.
roskopla bu birikimlerde immünglobulinler ve komple-
Dolaşımdaki İmmün Kompleksler Tarafından manm varlığı gösterilebilir (Resim 13-4 A), immün komp­
Oluşturulan Glomerülonefrit leks birikiminin patern ve lokalizasyonu, GN'lerin çeşitli tip­
leri arasında ayırım yapmaya yardımcıdır.
İmmün kompleks hastalıklarının patogenezi ayrıntılı bir
Böbreklerde biriken immün kompleksler sonuçta sık­
şekilde Bölüm 4'de tartışılmıştır. Burada özet olarak
lıkla parçalanırlar ya da infiltre eden lökositler ve me-
GN'de glomerül zedelenmesi ile ilgili çarpıcı özellikler
zangiyal hücreler tarafından fagosite edilirler. Daha son­
gözden geçirilecektir.
ra, iltihabi değişiklikler geriler. Böyle bir tablo birçok
Dolaşan immün kompleks hastalıklarında glomerül;
poststreptokoksik ya da akut enfeksiyon ilişkili GN'li
reaksiyonu başlatmadığı için "masum seyirci" olarak ka­
birçok olgudaki gibi, antijene kısa süreli ve sınırlı ölçüde
bul edilebilir. Antijen glomerül kaynaklı değildir. Siste-
maruz kalma durumunda ortaya çıkar. Eğer sürekli an­
mik lupus eritematozus ile ilişkili glomerülonefritte ol­
tijene maruz kalma uzun süre devam ederse, tekrarla­
duğu gibi endojen kaynaklı veya bazı tip bakteriyel
yan immün kompleks oluşum dönemleri sonunda glo­
(streptokok), viral (hepatit B), parazitik (plazrtıodium fal-
merüllerde birikim ve zedelenme gelişebilir. Sonuçta
kronik glomerülonefrit oluşabilir. Hepatit B virus ve ki­
Tablo 13-1 Glomerül Hastalıkları şinin kendi nükleer antijenlerinin olduğu sistemik lupus
eritematozus gibi bazı olgularda kronik antijene maruz
Prim er G lom erül Hastalıkları
kalmanın kaynağı belirlidir. Ancak diğer olgularda anti­
Minimal değişiklik hastalığı
jen bilinmemektedir. Bir hasar mekanizması olarak; do­
Fokal segmental glomerüloskleroz
Membranöz nefropati laşımdaki immün kompleks birikimi, hayvan modelle­
A k u t postenfeksiyöz GN rinde başarıyla çalışılmıştır, ancak insan hastalıklarında
M embranoproliferatif GN nadiren tanımlanmıştır.
IgA nefropatisi
İn Situ İmmün Kompleksler Tarafından Oluşturulan
Sistem ik Hastalıklara Sekonder G lo m e rü lo p a tiler
Glomerülonefrit
Lupus nefriti (sistemik lupus eritematozus)
Diyabetik nefropati
Glomerülde antikor birikimi, glomerül hasarının esas yolu­
Amiloidozis dur. Daha önce belirtildiği gibi, bu tipte oluşan hasarda
Multiple miyeloma sekonder GN antikorlar doğrudan glomerüllere bağlı veya ekilmiş an­
Goodpasture sendromu tijenlerle reaksiyon vermektedir. İn situ immün reaksi­
Mikroskobik polianjiitis yonlar, dolaşan komplekslerin tutulumu, bu iki olay ara­
Wegener granülomatozisi
sındaki etkileşimler, glomerüldeki lokal hemodinamik ve
Henoch-Schönlein purpurası
Bakteriyel endokardit-ilişkili GN
yapısal belirleyicilerin tamamı GN'de morfolojik ve fonk­
Trom botik mikroanjiyopati siyonel değişikliklere katkıda bulunur. Antikorlar aynı
zamanda önceden "ekilmiş" glomerül dışı antijenler ile
H e re d ite r Bozukluklar
in situ reaksiyon verebilir ki bu antijenler glomerülün çe­
A lp o rt sendromu şitli intrinsik bileşenleri ile etkileşime girerek böbrekte
Fabry hastalığı
yerleşebilir. "Ekilmiş" antijenler; nükleozomal kompleks­
Podosit/yarık-diyafram protein mutasyonları
leri (sistemik lupus eritematozuslu hastalarda); grup A
G N , g lo m e r ü lo n e f r it ; Ig A , im m ü n g lo b u lin A
streptokokların bir proteini olan endostreptosin gibi bak-
 Glomerül Hastalıkları 521

DOLAŞIM DA IN S I T U -----------------------------1
İM M Ü N K O M P L E K S B İR İK İ M İ A N T İ - G B M A N T İK O R U G L O M E R Ü L E R A N T İJ E N E
K A R Ş I A N T İK O R
E p it e ly a l h ü c r e A y a k s ı u z a n t ı la r E n d o te l (M E M B R A N Ö Z N E F R O P A T İ)

S u b e p ite ly a l
b ir ik im

B azal
m e m b ra n

E n d o te l

D o la ş a n
k o m p le k s

S u b e n d o t e ly a l
b ir ik im

A n t ik o r A n tije n A n tik o r A n tije n

Resim 13-3 Antikor aracılı glomerül hasarı. Hasar ya dolaşan immün komplekslerin birikimine ya da komplekslerin in situ oluşumuna
bağlıdır. A , Granüler immünfloresan paterni oluşturan dolaşımdaki immün komplekslerin birikimi. B, Klasik anti-glomerüler bazal mem­
bran (anti-GBM) antikor glomerülonefriti çizgisel (lineer) immünfloresan boyanma ile karakterizedir. C, Bazı glomerül bileşenlerine karşı
antikorlar granüler paternde birikir.

teri ürünleri; mezangiyumda birikme eğiliminde olan
kümelenmiş, büyük proteinler (kümelenmiş immünglo-
bülin G gibi); serbest antikor, serbest antijen veya komp-
leman ile daha ileri etkileşimler için reaktif alanlar içeren
immün komplekslerin kendilerini içerir. Bu ekilmiş anti­
jenlerin çoğu immünfloresan mikroskop ile görülen gra­
nüler paternde immünglobulin birikimini başlatır.
Aşağıdaki faktörler, antijen, antikor veya immün
komplekslerin glomerüldeki yerleşim yerini etkiler; re­
aktif maddelerin molekül yükü ve büyüklüğü, glomerü-
lün hemodinamikleri, mezangiyal fonksiyon ve yük-se-
çici glomerüler bariyerin bütünlüğü. Antijen, antikor ya
da immün komplekslerin lokalizasyonu sırasıyla glome­
rül hasar yanıtını belirler. Deneysel modellerdeki çalış­
malarda, endotelde ya da subendotelyal alanda biriken
komplekslerin glomerülde, glomerülün kendi yerli hüc­
relerinin abartılı proliferasyonu ve lökosit infiltrasyonu
ile bir inflamatuar reaksiyon başlattığı gösterilmiştir. Bu­
na karşılık, glomerül kapillerlerinin subepitelyal bölgesi­
ne yönelen antikorlar çoğunlukla iltihabi reaksiyon oluş­
turmaz ve Heymann nefriti veya membranöz nefropati-
dekine benzer lezyonlar meydana getirirler (daha sonra
bahsedilecektir).
Anti-Glomerüler Bazal Membran Antikor-Aracılı
Glomerülonefrit
Bu grubun en iyi bilinen modeli klasik anti-GBM anti-
kor-aracılı kresentik GN'dir (Resim 13-3 B). Bu tip ha­
sarda, antikorlar doğrudan GBM'na bağlı antijenlere
karşıdır. Hastalık; kemiricilerde nefrotoksik serum nefriti
olarak isimlendirilen deneysel bir nefrit modeline sahip­
tir. Bu hastalık tavşanlardan ya da diğer türlerden, sıçan
böbreği ile immünize edilerek elde edilen anti-GBM an­
tikorunun sıçanlara enjekte edilmesiyle oluşturulmuş­
tur. İnsanda antikor-aracılı GN, GBM'ye karşı gelişen oto-
522 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

Resim 13-4 immünfloresan mikroskopda immün komplekslerin iki şekilde birikimi görülmektedir. Â , Granüler birikim, dolaşan ve in situ
immün kompleks birikiminin karakteristik özelliğidir. B, Çizgisel (lineer) birikim, klasik anti-glomerüler bazal membran (anti-GBM) antikor
glomerülonefriti’nin karakteristik özelliğidir.
(D r. J. K o w a lew sk a ’nin izn i ile, Patoloji D ep a rtm a n ı, W ashington Ü niversitesi, Seattle, W ashington .)

antikorlar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Bu antikorların İmmün hasarın Mediyatörleri

birikimi, immünfloresan yöntemi ile GBM boyunca doğ­
rudan bağlanan çizgisel (lineer) bir boyanma paterni
oluşturur; bu görünüm immün kompleks aracılı nefritin
diğer formlarında tanımlanan granüler birikim ile zıttır
(Resim 13-4 B). Bu ayırım, glomerül hastalıklarının tanı­
sında yararlıdır. GBM'm kollajen tip IV'ün a3 zincirinin
uyumlu bir değişikliği otoimmüniteyi başlatan anahtar
olarak görünür. Bazen anti-GBM antikorları, akciğer al-
veoler bazal membranları ile çapraz reaksiyon verir. So­
nuçta eş zamanlı akciğer ve böbrek lezyonları oluşur
(Goodpasture sendromu). Anti-GBM antikor-aracılı GN'i,
insan GN olgularının %1'inden azını oluşturmakla bir­
likte sonuçta oluşan hastalık, çok şiddetli olabilir. Birçok
anti-GBM antikor-aracılı kresentik GN örneği, nekroz
ile ağır glomerül hasarı, kresentler ve hızlı ilerleyen GN
klinik sendromu gelişimi ile karakterizedir (aşağıya ba­
kınız) .
Bir kez immün reaktanlar glomerülde yerleştikten sonra
glomerül zedelenmesi nasıl oluşmaktadır? Antikor baş­
langıçtı hasarda esas yol, kompleman aktivasyonu ve lö-
kositlerin toplanması ile ilişkilidir. (Resim 13-5). Klasik
yolak ile komplemanm aktivasyonu, nötrofil ve monosit-
ler için kemotaktik maddelerin (esas olarak C5a) oluşma­
sına yol açar. Nötrofiller; GBM yıkımına neden olan pro-
teazlar, hücre hasarına neden olan oksijen kökenli ser­
best radikaller ve GFH'nda azalmaya katkıda bulunan
araşidonik asit metabolitlerini salarlar. Birçok değişik tip­
te GN'de, hasarlı glomerüllerde az sayıda nötrofil görül­
düğünden, bu mekanizma ancak bazı tip GN'ler için ge­
çerli sayılabilir. Bu olgularda nötrofilden bağımsız, komp-
lemana bağımlı hasar görülebilir ve bu hasar muhteme­
len C5b-C9 membran atak kompleksine bağlı olarak ger­
çekleşmektedir. Membran atak kompleksi, GBM'da olu­
şur; sublitik epitelyal hücre hasarını başlatabilir, mezan-

NORMAL PODOSİT AYAKSI ÇIKINTILARINDA

membran
Resim 13-5 Podosit hasarı. Öne sürülen olaylar serisi; podosit antijenlerine karşı antikorlar, toksinler, sitokinler veya diğer faktörler ile
başlatılabilir. Ortak özellikler; bazal membran yıkımına, değişen derecelerde podosit ayrılmasına ve ayaksı çıkıntılarda düzleşıtıeye yol açan
podosit zedelenmesidir. Bu defektler, üriner boşluğa plazma protein kaçışına izin verir. \

giyal ve epitelyal hücrelerden inflamatuar aracıların salı-
nımını stimüle edebilir. Komplemamn alternatif ve man-
noz-bağlayıcı lektin yolakları, glomerül hasarına da yol
açan hücre hasarı ya da apoptozis ile alctive edilebilir (Re­ N e fro n Kaybı
sim 13-5).
Glomerül hücre antijenlerine karşı olan antikorlar ay­
nı zamanda direkt olarak glomerül hücrelerine ve yarık
(slit) diyaframına hasar verebilir. Bazı antikorların, im-
mün komplekslerin bulunmadığı kimi bozukluklarla
ilişkili olabileceğinden şüphelenilmektedir. Glomerül
zedelenmesinin diğer aracıları aşağıda sıralanmıştır:
• Monosit ve makrofajlar; antikor ve hücre-aracılı reaksi­
yonlarda glomerülü infiltre ederler ve aktive oldukla­
rında değişik moleküller salgılarlar;
« Duyarlanmış (sensitize) T hücreleri; hücresel aracılı
immün reaksiyonların gidişi esnasında oluşurlar ve
deneysel olarak glomerül hasarı oluşturabilirler. De­
neysel GN'in bazı formlarında hastalık, duyarlanmış
T hücrelerinin transferi ile başlatılabilir. T hiicre-ara- teinlere
cılı hasar; immün kompleks ya da antikor birikimi gö­ yal matrikste protein ve lipid birikimine yol açar ve so­
rülmeyen, ya da hasar şiddetinin birikimlerle orantılı
olmadığı GN örneklerine açıklama getirebilir. Ancak
insan GN'lerinde T hücreleri ya da hücre aracılı im­
mün yanıta nedensel bir rol biçmek güçtür.
• Trombositler, immün aracılı zedelenmede glomerülde
birikir; prostaglandinler ve büyüme faktörleri salgı­
lar;
• Glomerüliin yerli hücreleri (epitelyal, mezangiyal ve
endotelyal) uyarıldıkları zaman, sitokinler (interlö- Ş ö Z E T ..........
kin-1 ), araşidonik asit metabolitleri, büyüme faktörle­
ri, nitrik oksit ve endotelin gibi aracıları salgılarlar;
• Trombin, intraglomerüler tromboz sonucu üretilir, lö-
kosit infiltrasyonuna ve proteaz ile aktive olan resep­
törler tetikleyerek glomerül hücre proliferasyonuna
sebep olur.
Aslında Bölüm 2'de iltihap anlatılırken tanımlanan he­
men hemen tüm aracılar glomerül zedelenmesine katkı­
da bulunur.
Glomerül Zedelenmesinin Diğer Mekanizmaları
Diğer mekanizmalar belli birincil böbrek hastalıkların­
da glomerül zedelenmesine katkıda bulunur. Podosit ze­
delenmesi ve nefron kaybı, önemlerine bağlı olarak vur­
gulanması gereken iki örnektir.
Podosit Hasarı
Podosit hasarı; podosit antijenlerine karşı antikorlarla,
toksinlerle (ribozom zehiri puromisin ile oluşturulan de­
neysel proteinüri modelinde olduğu gibi), muhtemelen
bazı sitokinlerle; hala iyi tanımlanamamış dolaşımsal
faktörlerle veya fokal segmental glomerülosklerozun ba­
zı olgularında (sonra değinilecek) olduğu gibi oluşturu­
labilir. Podosit hasarı, ayaksı çıkıntıların düzleşmesi, va-
kuolizasyon, büzüşme ve hücrelerin GBM'ndan ayrılma­
sı gibi morfolojik değişiklikler ile klinik olarak proteinü­
ri şeklinde kendini gösterir. Glomerül hasarının birçok
formunda normal yarık diyaframın kaybı proteinüri ge­
lişiminde anahtar rol oynar (Resim 13-5). Yarık diyafra­
mın fonksiyonel anormallikleri de nefrin ve ilişkili po-
dosin gibi onun yapısal bileşenlerinin mutasyonları so­
St İIMM MİMİ .
G lom erül Hastalıkları 523
nucu oluşur. Bazı mutasyonlar nefrotik sendromun na­
dir herediter formlarına sebep olur.
Glomerüler ya da başka nedenli herhangi bir böbrek
hastalığı bir kez GFH'nı normalin %30 ile %50'sine dü­
şürecek kadar nefronu zedelediğinde, değişen oranlarda
son evre böbrek hastalığına gidiş kaçınılmaz hale gel­
mektedir. Etkilenen bireylerde proteinüri vardır ve böb­
rekler yaygın glomerüloskleroz gösterir. İlerleyici skleroz,
en azından kısmen, başlangıçtaki hastalık ile harap ol­
mamış nisbeten korunmuş glomerüllerin uyum değişik­
likleri ile başlayabilir. Sağlam kalan glomerüller böbrek
fonksiyonunu devam ettirmek için hipertrofiye gider. Bu
hipertrofi tek nefronda GFH'mda artış, kan akımı ve
transkapiller basınç (kapiller hipertansiyon) gibi hemo-
dinamik değişikliklerle birlikte görülmektedir. Bu deği­
şiklikler; ileride endotel ve podosit zedelenmesine, pro­
karşı artmış glomerül geçirgenliğine, mezangi­
nunda "maladaptif" olur. Bunu, mezangiyal hücre proli-
ferasyonu, mezangiyal ara madde ve plazma proteinle­
rinde birikiminde artış, kapiller obliterasyon ve sonunda
glomerüllerde segmental (bir kısmını etkileyen) veya
global (tamamını etkileyen) skleroz izler. Bu olay ilerle­
yici bir glomerüloskleroz kısır döngüsü ve nefron kitle­
sinde daha çok azalma ile sonlanır.
.............................................
Glomerül Hasarı
• Antikor-aracılı immün hasar; esas olarak kompleman ve
lökosit-aracılı yolaklar vasıtasıyla gerçekleşen glomerül ha­
sarında önemli bir mekanizmadır. Antikorlar glomerülde-
ki hücreler için doğrudan sitotoksik de olabilir.
• Antikor-aracılı G N ’in en yaygın formu, ister dolaşan im­
mün komplekslerin birikimi, isterse de in situ görülen for­
mu olsun, immün komplekslerin oluşumu ile ortaya çıkar.
Bu immün kompleksler; dolaşımdaki eksojen (ör. mikrobi-
yal) antijenleri ya da endojen antijenleri (ör. membranöz
nefropati) içerebilir, immün kompleksler granüler birikim
paterni gösterir.
• GBM bileşenlerine karşı otoantikorlar, anti-GBM-antikor-
aracılı hastalığın sebebidir ve sıklıkla şiddetli hasar ile iliş­
kilidir. A ntikor birikim paterni lineerdir.
• İmmün kompleksler ve antikorlar; kompleman aktivasyo-
nu, lökosit toplanması, çeşitli mediatörlerin salınımı ve ba­
zen direkt podosit hasarı ile zedelenmeye yol açarlar.
Şimdi özel GN tiplerini ve bunların oluşturdukları
glomerül sendromlarmı incelemeye dönelim.
Nefrotik Sendrom
Nefrotik sendrom; şu bulguları içeren bir klinik komp­
leksi tanımlar:
® M asif proteinüri; erişkinlerde idrarda günde 3.5 gr. ya
da daha fazla protein yitirilmesi;
• Hipoalbuminemi; plazma albumin düzeyinin 3 gr/dL'-
nin altında bulunması;
524 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

• Yaygın ödem; en belirgin klinik bulgudur; Nefrotik sendromun çeşitli nedenlerinin göreceli sık­
• Hip erliye demi ve lipidüri. lıkları yaşa göre değişir (Tablo 13-2). Örneğin, 1-7 yaş
arasındaki çocuklarda nefrotik sendrom hemen her za­
Nefrotik sendromun ortak bir patofizyolojiyi paylaşan man birincil böbrek lezyonu ile oluşurken, erişkinlerde
değişik sebepleri vardır (Tablo 13-2). Hepsinde glomeriil bu tablo sıklıkla sistemik bir hastalığa bağlıdır. Erişkin­
kapiller duvarının bozukluğu vardır, bu plazma protein­
lerde nefrotik sendromun en sık sistemik nedenleri di-
lerine karşı geçirgenliğin artışı ile sonlanır. GBM'da her­
abet, amiloidoz ve sistemik lupus eritematozustur. Bu
hangi bir yapısal ya da fizikokimyasal değişikliğe bağlı
hastalıklar tarafından oluşturulan böbrek lezyonları Bö­
geçirgenlik artışı, plazma proteinlerinin glomeriiler filt-
lüm 4'te anlatılmıştır. Karakteristik olarak nefrotik send-
rata kaçmasına neden olur. Uzun süreli veya ağır prote-
roma yol açan birincil glomerül lezyonları içinde en
inüri ile serum albumini azalır, sonuçta hipoalbuminemi
önemlileri fokal ve segmental glomerüloskleroz ve mini­
ve plazma kolloid osmotik basıncında düşme ile görülür.
mal değişiklik hastalığı'dır. Sonuncusu çocuklarda, bi­
Bölüm 3'de anlatıldığı gibi renal kan akımındaki ve int-
rincisi ise erişkinlerde çok önemlidir. Diğer iki birincil
ravasküler hacimdeki azalma, renal jukstaglomerüler
lezyon, membranöz nefropati ve membranoproliferatif
hücrelerden renin salınımmda artışı tetikler. Renin anji-
GN olup, sıklıkla nefrotik sendrom oluştururlar. Bu dört
otensin-aldosteron aksını stimule eder ki, bunlar böbrek
lezyon bir sonraki bölümde tek tek anlatılacaktır.
tarafından su ve tuz tutulumunu sağlar. Bu eğilim natri-
üretik faktörlerin kardiyak sekresyonunda azalma ile de
şiddetlenir. Devam eden proteinüri durumunda, bu de­ Minimal Değişiklik Hastalığı
ğişiklikler ödemi daha da alevlendirir ve eğer kontrol Minimal değişiklik hastalığı, çocuklarda nefrotik send­
edilmezse jeneralize ödem (anazarka denen) gelişimine romun en sık nedeni olup, nispeten benign bir hastalık­
yol açabilir. Başlangıçta azotemi, hematüri ve hipertan­ tır. Karakteristik olarak glomerüller ışık mikroskobu ile
siyon ya çok hafiftir ya da yoktur. normal görünüme sahiptir, fakat elektron mikroskobu ile gö­
Hiperlipideminin oluşum nedeni tam olarak anlaşıla­ rülen, podositlerin ayaksı çıkıntılarında diffüz düzleşmedir.
mamıştır. Olasılıkla hipoalbuminemi lipoproteinlerin ka­ Herhangi bir yaşta görülürse de 1-7 yaş arası en sıktır.
raciğerde sentezini arttıran tetiği çeker ya da masif pro­ Minimal değişiklik hastalığında proteinürinin pato-
teinüri lipoprotein sentezi inhibitörlerinin kaybına yol genezi aydmlatılamamıştır. Bazı deneysel çalışmalara
açar. Aynı zamanda lipoproteinlerin periferik yıkımında dayanılarak proteinüri; podosit hasarına ve ayaksı çıkın­
bozukluk ve dolaşımdaki lipid partiküllerinin anormal tıların düzleşmesine yol açan dolaşımda muhtemelen T
transportu vardır. Böylece lipidüri basitçe lipoproteinlere hücre kaynaklı bir faktöre bağlanmaktadır. Ne bu varsa­
karşı artmış GBM geçirgenliğini yansıtmaktadır. yılan faktörün ne de T hücrelerinin nedensel rolü insan
hastalığında gösterilememiştir.

Tablo 1 3 -2 N e fro tik Sendrom Nedenleri

N eden Prevalans (%)*

( ) M ORFOLOJİ
Ç o c u k la r E rişkin le r Işık mikroskobu altında glomerüller normale yakın görülür­
ler, bu nedenle “ minimal değişiklik hastalığı” adı verilmiştir
Prim er G lom erül Hastalığı
(Resim 13-6, A). Proksimal kıvrımlı tubulus hücreleri sıklık­
Membranöz nefropati 5 30 la lipidle doludur, bu görünüm hasta glomerüllerden geçen
Minimal değişiklik hastalığı 65 10 lipoproteinlerin tubuluslarda ikincil geri emiliminin sonucu­
dur. Elektron mikroskopla dahi GBM normal görülür. Glo-
Fokal segmental glomerüloskleroz 10 35
merüllerin tek ve belirgin bozukluğu podositlerin ayaksı
Membranoproliferatif glom erülonefrit 10 10
ç ık ın tıla rın ın u nifo rm yaygın silinm esidir (Resim
IgA nefropatisi ve diğerleri 10 15 13-6, B). Podositlerin sitoplazmaları GBM’ nın dış yüzüne
yayılmış ve podositlerle GBM arasındaki boşluğu tıkamıştır.
Böbrek Bulguları O lan Sistemik Hastalıklar
Ayrıca podosit hasarının bazı formlarını düşündürecek şe­
Diabetes mellitus kilde, epitelyal hücre vakuolizasyonu, mikrovillus oluşumu
Am iloidoz ve bazen fokal ayrılmalar da vardır. Podositlerdeki değişik­
liklerin düzelmesi ile (ör: kortikosteroidlere yanıt ile) pro­
Sistemik lupus eritematozus
teinüri hafifler.
İlaç kullanımı (altın, penisilamin,
“ sokak eroini” )
Enfeksiyonlar (malarya, sifiliz, hepatit B,
HIV enfeksiyonu)
Malign hastalıklar (karsinom, melanom) K linik Gidiş
Diğerleri (arı sokması allerjisi, herediter nefrit) Hastalık diğer yönlerden sağlam bir çocukta ani gelişen
‘ P r im e r h a s ta lığ ın y a k la ş ık sıklığ ı ç o c u k la r d a % 9 5 v e e r iş k in le r d e % 6 0 'd ı r . nefrotik sendrom ile bulgu verir. Hipertansiyon yoktur
S is te m ik h a s ta lığ ın y a k la ş ık sıklığı ç o c u k la r d a % 5 v e e r iş k in le r d e % 4 0 ’d ır. ve birçok hastada böbrek fonksiyonları korunmuştur.
H IV , insan im m ü n y e tm e z lik v irü s ü , "h u m a n im m u n o d e fic ie n c y v iru s ".
Protein kaybı genellikle esas olarak albumin gibi daha
 Glom erül Hastalıkları 525

Bu histolojik tablo sıklıkla nefrotik sendrom ile ilişkili­

dir. FSGS primer (idiyopatik) ya da aşağıdaki durumlar­
dan birine sekonder olabilir:
• HIV enfeksiyonu (HIV nefropatisi), eroin bağımlılığı
(eroin nefropatisi) gibi diğer durumlarla birliktelik
• GN'in diğer formlarında sekonder bir olay olarak (ör.
IgA nefropatisi)
® Nefron kaybından sonra bir maladaptasyon olarak
(daha önce tanımlanmıştı)
• Kalıtsal ya da konjenital formlar. Otozomal dominant
formlar, her ikisi de podositlerin bütünlüğü için ge­
rekli olan podosin ve hücre içi iskelet proteinlerinde
oluşan mutasyonlar ile ilişkilidir, ilaveten kromozom
22 üzerinde apolipoprotein L1 geninde (APOLİ) bir
dizi (sekans) değişikliği, Afrika kökenli bireylerin
böbrek yetmezliği ve FSGS'de artmış riski ile birlikte
güçlü bir ilişki ortaya koyar.
Primer FSGS; nefrotik sendromlu olguların yaklaşık
%20-30'unun nedenidir. Bu hastalık erişkinlerde nefro­
tik sendromun sıklığı artan bir sebebi olmaktadır, ço­
cuklarda ise sık bir neden olmayı sürdürmektedir.

Resim 1 3 -6 Minimal değişiklik hastalığı. A , Işık m ikroskobu altında
gümüş-methanamin ile boyalı glom erül ince b ir bazal membrana
sahip olarak norm al görülür. B, im mün birikim olmaksızın visseral
epitel hücre ayaksı çıkıntılarda yaygın kayıp gösteren şematik dia­
gram.
küçük plazma proteinlerine sınırlıdır (selektif proteinü-
ri). Bu bozukluğu olan çocuklarda prognoz iyidir. Çocuk­
ların %90'dan fazlası kortikosteroid tedavisine kısa sürede
iyi yanıt verir; ancak başlangıçta iyi yanıt verenlerin üç­
te ikisinden fazlasında proteinüri tekrarlar ve bunların
bir bölümü steroide bağımlı hale gelir. Yirmibeş yıldan
sonra %5 hastadan azında kronik böbrek hastalığı geli­
şir. Bu alt gruptaki hastaların çoğunda nefrotik sendro-
mun, biyopside saptanmayan fokal ve segmenter glome-
rüloskleroz tarafından oluşturulması muhtemeldir. Ço­
cuklarda tedaviye çabuk yanıttan dolayı, yanıt alınama­
yanlarda minimal-lezyon hastalığı, nefrotik sendromun
diğer nedenlerinden ayırdedilmelidir. Bu hastalığı olan
erişkinler de steroid tedavisine yanıt verir, ancak yanıt
daha yavaştır ve relapslar daha sıktır.
Fokal Segmental Glomerüloskleroz
Fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), glomerülle-
rin hepsinin değil de bazılarının sklerozu (fokal tutulum)
ve etkilenen glomerülde kapiller yumağın sadece bir kıs­
mının tutulumu ile (segmental tutulum) karakterizedir.
PATOGENEZ
Primer FSGS’nin patogenezi bilinmemektedir. Bazı araştır­
macılar FSGS ve minimal-lezyon hastalığının biribirlerinin
bir parçası olduğu ve minimal-lezyon hastalığı’ nın FSGS’ye
transforme olabileceğini öne sürmektedir. Diğerleri başlan­
gıçtan itibaren farklı klinikopatolojik antiteler olduğuna
inanmaktadırlar. Tüm olgularda podosit hasarının p ri­
m er FSGS’deki başlatıcı olayı yansıttığı d üşünül­
m ekted ir. Minimal değişiklik hastalığındaki gibi lenfositler
tarafından üretilen permeabiliteyi arttıran faktörler suçlan­
maktadır. Glomerüllerde hyalen kitlelerin birikimi; sklero­
zun geliştiği zedelenme alanlarındaki plazma proteinlerinin
ve lipidlerin tutulumunu yansıtır. Lezyonda yaygın olarak
görülen IgM ve kompleman protein birikiminin, hasar gör­
müş glomerülde nonspesifik bir tutulum olduğuna inanıl­
maktadır. FSGS’ li hastalarda bazen transplantasyonu takip
eden 24 saat içinde proteinürinin tekrarlaması ve takiben
renal transplantta FSGS gelişimi, bazı olgularda podosit ha­
sarının etkeni olarak dolaşan bir mediyatör varlığını düşün­
dürür.
MORFOLOJİ
FSGS’de hastalık önce glomerüllerin yalnızca bazılarını tut­
makta (bundan dolayı fokal), prim er FSGS olgularında ise
başlangıçta yalnız jukstamedüller glomerüller tutulmakta­
dır. Hastalık ilerledikçe korteksin tüm katları etkilenmekte­
dir. Histolojik incelemede FSGS, glomerül içindeki bazı seg-
mentlerin lezyonu ile karakterize olup, (bundan dolayı seg­
mental) diğer glomerüller korunmaktadır. Böylece tutulum
hem fokal hem de segmental olmaktadır (Resim 1 3-7). Et­
kilenen glomerüller, a rtm ış m ezangial m a trik s, oblite-
re olm uş ka p iller lü m en ler, hyalen k itle b irikim i
(hyalino zis) ve lipid d am lacıkla rı içerir. Etkilenen glo­
merüllerde immünfloresan mikroskopi sıklıkla hyalinozis
alanlarında, genellikle IgM olmak üzere immünglobulinlerin
526 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

Olguların yaklaşık %85'inde membranöz nefropatiye

podositler tarafından eksprese edilen antijenler ile çap­
raz reaksiyon veren otoantikorlar neden olur. Kalanlar
(sekonder membranöz nefropati) aşağıdakileri kapsa­
yan, diğer bozukluklara sekonder görülür;
• Enfeksiyonlar (kronik hepatit B, sifiliz, şistozomiya-
zis, malarya)
• Malign tümörler, özellikle akciğer, kolon karsinomla-
rı ve melanomlar
® Sistemik lupus eritematozus ve diğer otoimmün du­
rumlar
• inorganik tuzlara maruz kalma (altın, civa)
• İlaçlar (penisilamin, kaptopril, non-steroid anti-infla-
Resim 13-7 Fokal ve segmental glomerülosklerozun büyük büyüt­
matuar ajanlar)
me görüntüsünde (periodic acid-Schiff boyası), glomerülün bir bö­
lümünü kaplayan matriks materyal birikimi ile kapiller lümeni obli-
tere eden skarlaşmış bir kitle olarak görülür.
O PATO G EN EZ
(D r. H . R en nke'nin izniyle, Patoloji D ep a rtm a n ı, B righam and W o m e n ’s H ospital,
Boston , M a ssa ch u se tts.) M em branöz nefropati, endojen ya da ekilmiş glomerül
antijenlerine in situ reaksiyon veren antikorlar tarafından
oluşturulan, k ro n ik im m ün ko m pleks G N ’nin b ir for­
m ud ur. Fosfolipaz A 2 reseptörü bir endojen podosit anti­
ve komplemanın tutulumunu ortaya çıkarmaktadır. Elekt­ jeni olup, nedensel otoantikorların en sık tanıdığı antijendir.
ron mikroskobide podositler, minimal değişiklik hastalığın­ Membranöz nefropatinin deneysel modeli Heymann
da olduğu gibi ayaksı çık ın tılard a düzleşm e g ö sterir­ nefritidir. Bu modelde hayvanlarda; böbrek tubuler fırçam-
ler. sı kenar proteinleri (ki podositler üzerinde de bulunur) ile
Hastalığın zaman içinde ilerlemesi, glomerüllerde tam immünizasyon bu nefriti başlatır. Glomerül kapiller duva­
skleroz, belirgin tubuler atrofi ve intertisiyel fibrozise ne­ rında lokalize bir antijen ile reaksiyon oluşturulan antikor­
den olur. Bu ilerlemiş tablonun, daha sonra bahsedilecek lar, ciddi bir inflamasyon olmaksızın granüler birikim ler (in
olan diğer kronik GN tiplerinden ayrılması güçtür. situ im m ün ko m pleks o luşum u) ve proteinüri oluştu­
Kollabe olan glom erülopati “ Collapsing glomerulo­ rur. Hastalığın anlaşılmaz yanı, inflamatuar hücrelerin yok­
pathy” olarak adlandırılan m orfolojik tipi artan oranda bil­ luğunda antijen-antikor komplekslerinin nasıl kapiller hasar
dirilmektedir. Bu, glomerül yumağının kollapsı ve podosit oluşturduğudur. Muhtemel yanıt aktive olmuş kompleman
hiperplazisi ile karakterizedir. Bu tip, FSGS’ nin daha şiddet­ tarafından olduğudur ki membranöz nefropatinin lezyonla-
li bir form u olup; idiyopatik olabilir ya da HIV enfeksiyonu rında hemen daima bulunur. Kompleman aktivasyonunun,
ile ilişkili ya da ilaçla indüklenen toksisiteler ve bazı mikro- komplemanın membran atak kompleksi olan C5b-C9’ un
vasküler zedelenmeler ile ilişkili olabilir. Özellikle, kötü oluşumuna yol açtığı, bunun da mezangiyal hücreleri, podo-
prognozludur. sitleri direkt olarak hasarladığı ve yer değiştirme olayları
durumunda yarık filtre bütünlüğünde kayba ve proteinüri-
ye yol açtığına işaret etmektedirler.

K linik Gidiş
Çocuklarda nefrotik sendrom nedeni olarak FSGS'u minimal
değişiklik hastalığından ayırmak çok önemlidir, çünkü kli­
nik seyir belirgin olarak farklıdır. Minimal değişiklik
hastalığının tersine FSGS'li hastalarda hematüri ve hi­
pertansiyon sıklığı daha fazladır, FSGS ilişkili proteinü-
ri non-selektiftir ve genel olarak kortikosteroid tedavisi­
ne yanıt kötüdür. FSGS'li hastaların en az %50'sinde ta­
nı konduktan sonra 1 0 yıl içinde son evre böbrek hasta­
lığı gelişir. Erişkinlerde seyir tipik olarak çocuklardan
daha kötü gidişlidir.
Membranöz Nefropati
Membranöz nefropati en sık 30-50 yaşları arasında gö­
rülen, yavaş derleyen bir hastalıktır. Morfolojik olarak
epitel altında glomerül kapiller duvar boyunca immünglobu-
lin içeren birikimlerin varlığı ile karakterizedir. Hastalığın
erken döneminde glomerüller ışık mikroskobu ile nor­
mal görülebilir, fakat tam gelişmiş olgular kapiller duva­
rında diffüz kalınlaşma gösterir.
M ORFOLOJİ
Histolojik olarak membranöz nefropatide temel değişiklik;
k a p ille r d u v a rın ın d iffü z k a lın la şm a sıd ır (Resim
13-8, A). Elektron mikroskobu, bu belirgin kalınlaşmanın
kısmen GBM ara maddesinin ufak dikensi çıkıntıları ile bir­
birlerinden ayrılmış, GBM’da yuvalanmış subepitelyal biri­
k im le r tarafından oluşturulduğunu ortaya koyar (diken
ve kubbe g örünüm ü) (Resim 13-8, B). Hastalık ilerle­
dikçe bu dikenler immün birikimlerin üstüne doğru kapana­
rak onları GBM ile kaynaştırırlar. Ayrıca nefrotik sendro-
mun diğer nedenlerindeki gibi podositlerin ayaksı çıkın tı­
ların d a silinm e (d ü zle şm e) olur. Hastalığın daha ileri
döneminde birleşen birikim ler yıkılır ve sonuçta kaybolarak
GBM içinde boşluklar oluştururlar. Devam eden bazal
membran matriks birikimi, bazal membranların ilerleyici
kalınlaşmasına yol açar. Hastalık ilerledikçe glomerüller
skleroz gösterebilir. immünFloresan mikroskop GBM bo­
yunca immünglobulinlerin ve komplemanın tipik granüler
birikim in i gösterir (Resim 13 -4 , A).
usasasK'd H H B O ! ııııııı m mı ı

Glomerül Hastalıkları 527

Membranoproliferatif Glomerülonefrit ve Yoğun

(Dens) Birikim Hastalığı
Membranoproliferatif GN (MPGN); histolojik olarak glo­
merül hücrelerinde proliferasyon, mezangium ve bazal
membran değişiklikleri ile karakterizedir. Bu tablo, ço­
cuklarda ve erişkinlerde idiyopatik nefrotik sendrom ol­
gularının %5-10'unu oluşturmaktadır. Bazı hastalar nef­
rotik olmayan düzeyde proteinüri veya hematüri ile baş­
vurmakta, diğerleri ise kombine nefrotik-nefritik tablo
sergilemektedir. Farklı ultrastrüktürel, immünfloresan,
mikroskobik ve patojenik bulgulara dayanarak, gelenek­
sel olarak iki major tip MPGN (I ve II) tanımlanmıştır, fa­
kat bunlar artık MPGN tip I ve yoğun birikim hastalığı
olarak iki farklı antite olarak tanımlanmaktadır. Bu has­
talığın iki tipi arasında, tip I belirgin olarak daha yaygın­
dır (yaklaşık olguların %80'i).

Resim 13-8 M em branöz N efropati. A, G lom erül bazal m em bran-
da diffüz kalınlaşma (periodic acid-Schiff boyası). B, Ayaksı çıkıntı­
ların düzleşmesi, im m ün b irik im le r arasında bazal m em bran m ater­
yalinin dikensi çıkıntılar şeklinde ( “ s p i k e " ) bulunuşunu gösteren
şematik diagram.
K linik Gidiş
Membranöz nefropati olgularının çoğu genellikle daha
önceden herhangi bir hastalık olmadan tam gelişmiş
nefrotik sendrom şeklinde bulgu verir. Diğer bireylerde
tam gelişmiş nefrotik sendrom olmadan proteinüri gö­
rülebilir. Minimal değişiklik hastalığının aksine prote­
inüri seçici değildir, daha küçük albumin molekülleri
kadar globulinin de idrarla kaybı vardır ve kortikostero-
id tedavisine genellikle yanıt vermez. Membranöz nef-
ropatinin sekonder nedenleri ekarte edilmelidir. Memb­
ranöz nefropati oldukça değişken ancak genellikle be­
nign bir gidiş gösterir. Genelde membranöz nefropatili
hastaların %60'dan fazlasında proteinüri sebat etse de,
sadece hastaların yaklaşık %40'ı 2-20 yıl sonra böbrek
yetmezliği ile sonuçlanan ilerleyici hastalıktan yakınır­
lar. Ayrıca %10-30 olguda proteinürinin kısmen ya da ta­
mamen düzeldiği benign bir seyir görülür.
PATO G ENEZ
MPGN ve yoğun birikim hastalığının gelişiminde farklı pato­
jenik mekanizmalar rol oynar.
• Tip I MPGN olgularının b a zıla rı, kronik serum has­
talığına benzer dolaşan im m ün ko m pleks reaksiyonu
sonucu ya da ekilmiş antijen ve bunu takip eden in situ
immün kompleks oluşumuna bağlı oluşuyor gibi görün­
mektedir. Fakat her iki durumda da olayı başlatan anti­
kor bilinmememektedir. Tip I MPGN, hepatit B ve C an-
tijenemisi, sistemik lupus eritematozus, enfekte atri-
oventriküler şantlar, inatçı veya episodik antijenemi ile
oluşan ekstrarenal enfeksiyonlar ile ilişkili olarak da o r­
taya çıkabilir.
• Yoğun birikim (dens deposit) hastalığının patoge-
nezi daha belirsizdir. Yoğun b irikim hastalığında te ­
mel an o rm a llik ; aşırı kom plem an aktivasyonu
o la rak görülür. Bazı hastalar C3 n efritik fa k tö r ola­
rak adlandırılan C3 konvertaza karşı bir otoantikora sa­
hiptir. C3 nefritik faktörün, bu enzimi stabilize ettiğine,
C3’ün kontrolsüz yıkımına ve alternatif kompleman yo­
lağının aktivasyonuna yol açtığına inanılmaktadır. Komp­
leman düzenleyici protein olan F a k tö r H ’yi kodlayan
gende mutasyonlar ya da Faktör H ’ye karşı otoantikor-
lar bazı hastalarda tanımlanmıştır. Bu anormallikler aşırı
kompleman aktivasyonu ile sonuçlanır. Yoğun birikim
hastalığında daha belirgin olan hipokomplemantemi; kıs­
men C 3’ ün aşırı tüketimi, kısmen de karaciğer tarafın­
dan C 3’ ün azalmış sentezi ile oluşturulur. Kompleman
anormalliğinin glomerül değişikliklerini nasıl oluşturduğu
hala açık değildir.
M ORFOLOJİ
Işık mikroskobunda tip I MPGN ile yoğun birikim hastalı­
ğının birçok olgusu benzerdir. Glomerüller büyük ve belir­
gin lob üler b ir görünüm e sahiptir, lökosit infiltrasyonu,
m ezangial ve endotelyal hücre proliferasyonu göste­
rir (Resim 13-9, A). GBM k a lın laşm ıştır ve özellikle gü­
müş ya da periyodik asit periyodik acid-Schiff (PAS) boya­
ları kullanımı ile glomerül kapiller duvarı sıklıkla çift kontur
ya da “ tren rayı” (tram track) görünümü gösterir.
GBM’d aki bu “ ayrılm a” , arasında mezangiyal ve infla-
matuar hücre proseslerinin uzanımı ve mezangiyal matriks
birikimine bağlıdır (Resim 13-9, B).
528 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

B
Resim 13-9 A , Mezangiyal hücre proliferasyonu, bazal membran kalınlaşması, lökosit infiltrasyonu ve lobüler çatıda belirginleşme
gösteren membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN). B, MPGN’nin iki tipinde gelişim şekillerinin şematik olarak görünümü, Tip l’de
endotel altı (subendotelyal) birikimler vardır. Tip ll’de [yoğun birikim (dens deposit) hastalığı olarak adlandırılır] karakteristik membran içi
yoğun birikimler görülür. Her iki tipte, ışık mikroskopik incelemede; mezangiumun araya girişi (interpozisyon) bazal membranın ayrılması
şeklinde görünüm sağlar.

Tip I M PGN, ayrı ayrı duran subendotelyal elektro n
yoğun b irik im le r ile karakterizedir (Resim 13-9, B). İm-
münfloresan mikroskobu ile C3 düzensiz granüler patern-
de birikir, IgG ve erken kompleman komponentleri de
(C1q ve C4) sıklıkla bulunur; ki bunlar immün kompleks
patogenezinin belirleyicileridir.
Bunun tersine yoğun b irikim hastalığında, adı ile uy­
gun olacak şekilde, GBM’ nın subendotelyal boşluğu ve la­
mina densası, düzensiz, kurdele şeklinde, yapısı tam olarak
bilinmeyen bir materyalin birikimi sonucunda ileri derece­
de elektron yoğun yapıya dönüşür. C3, bazal membranda
ve mezangiumda kısa, segmental lineer odaklar halinde
mevcuttur. IgG ve klasik kompleman yolunun erken kom­
ponentleri (C1 q ve C4) genellikle yoktur.
K linik Gidiş
Temel ortaya çıkış biçimi nefrotik sendrom olmakla bir­
likte (olguların yaklaşık %50'si); MPGN ve yoğun biri­
kim hastalığı, akut nefrit ya da hafif proteinüri şeklinde
de başlayabilir. MPGN tip Tin prognozu genellikle kötü­
dür. Bir çalışmada 1-20 yıl arasında izlenen 60 hastadan
hiçbiri tam düzelme göstermemiştir. Yüzde kırk olgu son
dönem böbrek yetmezliğine ilerlemiş, %30'unda değişik
derecede böbrek yetmezlikleri ve geri kalan %30'unda
ise böbrek yetmezliği olmadan kalıcı nefrotik sendrom
gelişmiştir. Yoğun birikim hastalığı daha kötü prognoza
sahiptir, renal transplant alıcılarında tekrarlama eğilimi
daha yüksektir. MPGN tip I; sistemik lupus eritemato-
zus, hepatit B ve C enfeksiyonu, kronik karaciğer hasta­
lığı, kronik bakteriyel enfeksiyonlar gibi diğer bilinen
bozukluklar (sekonder MPGN) ile ilişkili ortaya çıkabilir.
Gerçekten birçok idiyopatik olgunun hepatit C ve ilişkili
kriyoglobulinemi ile birlikte olduğuna inanılır.
Ö ZET
Nefrotik Sendrom
• N efrotik sendrom; hipoalbüminemi ve ödem ile sonuçla­
nan proteinüri ile karakterizedir.
• Proteinürinin altında yatan mekanizma podosit hasarıdır
ve bu durum immün olmayan sebepler (minimal değişiklik
hastalığı ve FSGS’deki gibi) ya da immün mekanizmaların
(membranöz nefropati) sonucu olabilir.
• Minimal değişiklik hastalığı, çocuklarda nefrotik sendro-
mun en sık sebebidir; antikor birikimi olmaksızın glome-
rül ayaksı çıkıntılarda düzleşme ve proteinüri ile bulgu ve­
rir. Patogenezi bilinmez; hastalık steroid tedavisine iyi ya­
nıt verir.
• FSGS; primer (bilinmeyen nedenlerle podosit hasarı) ya da
sekonder (ör. HIV gibi enfeksiyon, hipertansiyon ya da ön­
ceden var olan bir glomerülonefrit sonucu olarak) olabilir.
Glomerüller, kapiller lümenlerinde fokal ve segmental ob-
literasyon ve ayaksı çıkıntılarda kayıp gösterir. Hastalık te­
daviye sıklıkla dirençlidir ve son evre böbrek hastalığına
ilerleyebilir.

• Membranöz nefropati; sıklıkla podositler üzerindeki fosfo-
lipaz A 2 reseptörüne karşı bir otoimmün yanıt ile oluştu­
rulur. GBM kalınlaşması ve ayaksı çıkıntıların kaybı ile an­
tikorların granüler subepitelyal birikimi ile karakterizedir;
ya çok hafif inflamasyon vardır ya da hiç yoktur. Hastalık
sıklıkla steroid tedavisine dirençlidir.
• MPGN ve yoğun birikim hastalığı artık farklı antiteler ola­
rak tanınmaktadır. MPGN immün kompleks birikimi ile
oluşur, yoğun birikim hastalığı kompleman düzenlenme­
sindeki bir bozukluk sonucudur. Her ikisi de nefrotik
ve/veya nefritik özellikler ile bulgu verir.
N efritik Sendrom
Nefritik sendrom genellikle akut başlangıçlı bir klinik
kompleks olup aşağıdaki bulgular ile karakterizedir: (1 )
idrarda dismorfik alyuvar ve eritrosit silendirleri ile bir­
likte hematüri, (2) bir miktar oligüri ve azotemi ve (3) hi­
pertansiyon.
Her ne kadar proteinüri ve ödem olabilirse de bunlar
genellikle nefrotik sendrom oluşturacak kadar belirgin
değildir. Bu sendroma neden olan lezyonlarda ortak ola­
rak glomerüllerde hücre proliferasyonu ile birlikte sık­
lıkla inflamatuar lökosit infiltrasyonu vardır. Bu iltihabi
reaksiyon; kapiller duvarında belirgin hasar yaratarake-
ritrositlerin idrara geçmesine yol açmakta ve glomerül
filtrasyon hızında azalmaya yol açan hemodinamik deği­
şiklikleri başlatmaktadır. Azalmış GFH klinik olarak oli­
güri, sıvı tutulumu ve azotemi ile kendini göstermekte­
dir. Hipertansiyon olasılıkla hem sıvı tutulumu hem de
iskemüc böbreklerden, uyarılmış renin salımmı sonucu
oluşmaktadır.
Akut nefritik sendrom sistemik lupus eritematozus
gibi sistemik hastalıklar veya birincil glomerül hastalık­
larına ikincil gelişebilmektedir. Akut postenfeksiyöz
GN, İkinciye bir örnektir.
Akut Postenfeksiyöz (Poststreptokoksik) Glomerülonefrit
Akut postenfeksiyöz GN, glomerül hastalıklarının en sık gö­
rülenlerinden biri olup, immün komplekslerin glomeriilde bi­
rikimi sonucu oluşur: Bununla beraber glomerül hücrelerinin
diffiiz proliferasyonu ve hasarı ile özellikle nötrofil lökositle-
rin infiltrasyonu ortaya çıkar. Olayı başlatan antijen ekso-
jen ya da endojen olabilir. Prototipik eksojen patern
poststreptokoksik GN'de görülendir. Streptokoklar dı­
şında diğer organizmalarla gelişen enfeksiyonlar da pos­
tenfeksiyöz GN ile ilişkili olabilir. Bunlar arasında bazı
stafilokok enfeksiyonları ile kızamık, kabakulak, suçiçe­
ği ve hepatit B ve C gibi sık görülen viral enfeksiyonlar
sayılabilir. Sistemik lupus eritematozusda görüldüğü gi­
bi endojen antijenler; proliferatif bir GN'ye sebep olabi­
lirler fakat daha sık olarak postenfeksiyöz nefropatinin
karakteristiği olan nötrofilden yoksun membranöz nef­
ropati (daha önceki kısma bakınız) ile sonuçlanır.
Klasik bir poststreptokoksik GN olgusu grup A strep­
tokok enfeksiyonunun iyileşmesini takiben 1-4 hafta
sonra gelişmektedir. |3-hemolitik streptokokların yalnız­
ca bazı nefrit yapıcı (nefritojenik) türlerinin glomerül
hastalığı oluşturma yeteneği vardır. Çoğu olguda başlan­
gıç enfeksiyonu bir farenjit ya da deri enfeksiyonudur.
Glomerül Hastalıkları 529
PATO G EN EZ
P o ststre p to ko k sik GN doku hasarının prim er olarak
klasik kompleman yolağının aktivasyonu ile oluştuğu bir
im m ün kom pleks hastalığıdır. Serumda kompleman
azalması ve GBM’da granüler tarzda IgG ve kompleman bi­
rikim i gibi immün kompleks hastalığının tipik özellikleri var­
dır. Uygun antijenler muhtemelen streptokoksik proteinler­
dir. Patogenezde belirtilen spesifik antijenler streptokokkal
ekzotoksin B (Spe B) ve streptokokal GAPDH’yi içerir.
Her ikisi de alternatif kompleman yolunu aktive eder ve
glomerül proteinler ile plazmine afiniteleri vardır. Dolaşan
ya da in situ oluşmuş (GBM’a “ ekilmiş” bakteriyel antijen­
lere karşı antikorların bağlanması) immün komplekslerin
hangisinin etkin olduğu açık değildir.
M ORFOLOJİ
Işık mikroskobu ile en karakteristik değişiklik, glomerülle-
rin tümüne yakınını etkileyen ve bundan dolayı diffüz ola­
rak adlandırılan glomerül yumağındaki hücre a rtışıd ır
(Resim 13-10 A). Bu hücre artımı; endotelyal ve mezangi-
yal hücre şişmesi ve proliferasyonu ile infiltrasyon oluşturan
nötrofil ve monosit sonucu oluşmaktadır. Ara sıra kapiller
duvarlarında nekroz bulunabilir. Az sayıda olguda üriner
boşluk içinde şiddetli inflamatuar hasara yanıt olarak hilal
(crescent) görülebilir (sonra tanımlanmıştır). Elektron mik­
roskobu, GBM’ da subendotelyal, intramembranöz veya
daha sıklıkla bazal membrana karşı yuvalanmış subepitel­
yal “ hörgüçler” şeklinde dizilen immün kompleksleri
gösterir (Resim 13-10 B). Mezangiyal birikim ler de ara sı­
ra bulunur, immünfloresan çalışmalar; elektron mikroskop
ile gösterilenlerle uyumlu olacak şekilde kapiller duvar ve
bazı mezangiyal alanlarda g ra n ü le r IgG ve k o m p le m a n
birikim in i ortaya koyar. Bu birikim ler sıklıkla yaklaşık 2
ay üzerindeki bir sürede temizlenir.
K linik Gidiş
Böbrek hastalığının başlangıcı hızlı olma eğilimindedir;
halsizlik, hafif ateş, bulantı ve nefritik sendrom ile ken­
dini gösterir. Klasik olguda oligüri, azotemi, hafif ya da
orta derecede hipertansiyon vardır. Karakteristik olarak
idrarın parlak kırmızıdan çok, bulanık kahverengi gö­
rüldüğü makroskobik hematüri vardır. Bir miktar prote­
inüri hastalığın değişmez bir özelliği olup, daha önce
bahsedildiği gibi nefrotik sendrom oluşturacak kadar
şiddetli de olabilir. Hastalığın aktif fazı sırasında serum
kompleman düzeyleri düşüktür; poststreptokoksik ol­
gularda serum anti-streptolizin O titreleri yükselmiştir.
Epidemik olgularda çocukların çoğunda tam iyileşme
olur. Çok az çocukta; kresent oluşumuna bağlı şiddetli
zedelenme sonucu hızlı ilerleyen (rapidly progressive)
GN ya da sekonder skarlaşma sonucu kronik böbrek
hastalığı gelişir. Sporadik olguların prognozu daha az bi­
linmektedir. Erişkinlerde olayın klinik ve histolojik şid­
detine bağlı olarak olguların %15-50'sinde bir iki dekat
içinde ya da bir kaç yıl sonra son dönem böbrek hastalı­
ğı gelişir. Buna karşılık çocuklarda akut postenfeksiyöz
GN'in sporadik olgularından sonra kronikleşme sıklığı
çok daha düşüktür.
530 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
Resim 13-10 Poststreptokoksik glomerülonefrit A , Kapiller içi lökositler ve glomerüle ait hücrelerin proliferasyonundan dolayı oluşan
glomerül hipersellüleritesi. Tubuluslar içindeki eritrosit silendirler dikkati çekmektedir. B, Tipik epitel altı “ hörgüç” (ok) ve intramem-
branöz elekron-yoğun birikimi. BM: bazal membran; KL, kapiller lümen; E: endotelyal hücre; Ep: visseral epitelyal hücre (podositler).
IgA Nefropatisi
Bu durum genellikle çocukları ve genç erişkinleri etkile­
mektedir. Özgül olmayan bir üst solunum yolu enfeksi­
yonunu izleyen bir ya da ikinci günde ortaya çıkan mak-
roskobik hematüri atakları ile başlamaktadır. Tipik ola­
rak hematüri günlerce sürer, daha sonra bir kaç ayda bir
yinelemek üzere durur. Lokal ağrı görülür. IgA nefropati­
si yineleyici mikroskobik ya da makroskopik hematürinin en
yaygın sebeplerinden biridir ve dünyadaki renal biyopsi ile
ortaya konan en sık glomerül hastalığıdır.
Hastalığın işareti mezangiumda IgA birikimidir. Bazıları
IgA nefropatisini, sıklıkla mezangiumda IgA birikimi ile
karakterize bir Henoch Schönlein purpurasmm lokalize
varyantı olarak kabul eder. Tamamen bir böbrek bozuk­
luğu olan IgA nefropatisinin aksine Henoch Schönlein
purpurası; deriyi (purpurik döküntüler), gastrointestinal
kanalı (karın ağrısı), eklemleri (artrit) ve böbrekleri tu­
tan sistemik bir sendromdur.
( M ORFOLOJİ
PATO G EN EZ
Bugüne dek birikmiş kanıtlar, IgA nefropatisinin anormal
glikozillenmiş IgA’ya karşı antikorlar kadar, IgA üretim ve
temizlenmesindeki bir anormallik ile ilişkili olduğunu düşün­
dürür. Mukozal sekresyonlarda esas immünglobulin olan
IgA, IgA nefropatili hastaların %50’ sinde artmıştır ki bu
hastalar kemik iliğinde plazma hücreleri tarafından lgA1 alt
tipinin artmış üretimine sahiptir. İlaveten bazı hastalarda
dolaşımda IgA içeren immün kompleksler bulunur. Genetik
yatkınlık bazı populasyonlarda belli HLA ve kompleman ge-
notipinin artmış sıklığı ile H LA ’sı eş kardeşlerde ve aile bi­
reylerinde bu durumun görülmesi ile ortaya konmuştur.
Çalışmalar; plazma klirensini azaltan ve mezangiumda biri­
kimini sağlayan olay olarak Ig A l’ in glikozilasyonunda bir
anormalliği de düşündürür. Bu anormal lgA1 glikana özel
<s«S.
IgG antikorlarını ortaya çıkarabilir. IgA’nın belirgin mezan-
giyal birikimi, IgA immün komplekslerinin tutulumundan
kaynaklanmaktadır. Glomerüllerde C1q ve C 4’ün yokluğu
alternatif kompleman yolunun aktivasyonunu işaret eder.
Birlikte ele alındığında, bu ipuçları genetik olarak hassas bi­
reylerde mikrobiyal ya da diğer antijenlere (ör. viruslar,
bakteriler ve gıda proteinleri) solunum yolu ya da gastroin­
testinal yol ile maruz kalma; bir bölümü anormal glikozillen-
miş, artmış IgA sentezine, mezangiumda IgA ve IgA içeren
immün komplekslerin birikimine yol açabilir ve burada al­
ternatif kompleman yolunu aktive ederek glomerüler hasa­
rı başlatırlar. Bu senaryoyu destekleyecek şekilde intestinal
mukozal defektleri olan çölyak hastalığı olan bireyler ile IgA
komplekslerinin hepatobilyer temizlenmesi bozuk karaci­
ğer hastalığı olan bireylerde IgA nefropatisi artmış sıklıkta
görülür (se ko n d e r IgA nefropatisi).
Histolojik olarak IgA nefropatisinde lezyonlar oldukça de­
ğişkendir. Glomerüller normal olabilir, bazı glomerüllere sı­
nırlı mezangiyal genişleme ve segmental inflamasyon (fokal
proliferatif GN), diffüz mezangiyal proliferasyon (mezangi-
yoproliferatif G N ); ya da (seyrek olarak) belirgin kresentik
(hilalli) GN görülebilir. Karakteristik immünfloresan bulgu­
su m ezangiyal IgA b irikim id ir. Bu sıklıkla C3 ve proper-
dinle birliktedir ve daha az miktarlarda da IgG veya IgM
vardır (Resim 13-11). Klasik yolun erken kompleman bile­
şenleri genellikle yoktur. Elektron mikroskopu çoğu olguda
mezangiumda elektron yoğun birikimlerin varlığını kanıtlar.
Birikimler olguların küçük bir kısmında fokal proliferasyon-
lar ile komşu kapiller duvarlarının subendotelyal boşluğuna
doğru ilerleyebilir. Biyopsi bulguları tedaviye yanıtı ya da
hastalıkta ilerleme olup olmadığını göstermede yardımcıdır.

Resim 13-11 IgA nefropatisi. IgA’nın karakteristik immünfloresan
birikimi özellikle mezangiyal bölgelerde belirgindir. IgA, immün-
globulin A
K inik Gidiş
Hastalık sıklıkla çocukları ve genç erişkinleri etkiler. IgA
nefropatili hastaların yarısından çoğu solunum yolu en­
feksiyonundan sonra, daha seyrek olmak üzere de gast­
rointestinal trakt veya üriner trakt enfeksiyonundan son­
ra makroskopik hematüri ile bulgu verir. Olguların %30-
40'mda, proteinüri eşlik etsin ya da etmesin, mikrosko-
pik hematüri, %5-10'unda ise tipik akut nefritik sendrom
gelişir. Hematüri tipik olarak birkaç gün sürer, sonra dü­
zelir ve birkaç ay sonra yineler. Takip eden dönem olduk­
ça değişkendir. Hastaların çoğunda normal böbrek fonk­
siyonu dekatlarca sürer. 2 0 yıllık bir süre içinde olguların
%25-50'sinde kronik böbrek yetmezliğine yavaş bir iler­
leme görülür. Böbrek biyopsi bulguları; kötü prognozu
tespit etme de yardımcıdır; ki bu bulgular, diffüz mezan­
giyal proliferasyon, segmental skleroz, endokapiller pro-
liferasyon ve tubulointerstisyel fibrozisdir.
Herediter Nefrit
Herediter nefrit, GBM proteinlerini kodlayan genlerdeki
mutasyonlann sebep olduğu bir grup herediter glomerül
hastalığını tanımlar. En iyi incelenmiş antite Alport send-
romudur. Bu olgularda sinirsel tipte sağırlık ile lens dis-
lokasyonu, posterior katarakt ve korneal distrofiyi içe­
ren çeşitli göz bozuklukları nefrite eşlik eder.
o
PA TO G EN EZ
GBM büyük oranda, cc3, a 4 ve a 5 heterotrimerlerinden
meydana gelen kollagen tip IV’den oluşur. Tip IV kollagenin
bu tipi lens, koklea ve glomerüllerin normal işlevleri için
çok önemlidir, a zincirlerinden herhangi birinin mutasyonu
detektif heterotrim er yapısı ile ve A lp o rt sendromunun
hastalık belirtileri ile sonuçlanır.
M O R FO LO Jİ
Herediter nefritte histolojik incelemede glomerüller, se-
konder sklerozun görüldüğü hastalığın geç dönemine ka­
dar kayda değer bir özellik göstermezler. Bazı böbrekler­
de interstisyel hücreler, belirgin proteinüriye bir reaksiyon
Glomerül Hastalıkları 531
olarak nötral yağlar ve mukopolisakkaritlerin birikimine
bağlı olarak köpüklü görünüm alırlar (k ö p ü k sü hücre­
le r). Zamanla artan glomerüloskleroz, vasküler skleroz,
tubuler atrofi ve interstisyel fibrozis, tipik değişikliklerdir.
Elektron mikroskop altında erken dönemde glom erül ba­
zal m em branı ince ve kesintili görünür. İleri dönemlerde
GBM’da düzensiz kalınlaşma veya incelme odakları ile bir­
likte lamina densada laminasyon ve belirgin ayrılma görülür
ve bir “ b asket filesi” görünümü gösterir.
K linik Gidiş
Kalıtım heterojendir; en yaygın olarak a5 tip IV kollaje-
ni kodlayan genin mutasyonu sonucu olarak X'e bağlı
geçiş görülür. Bu nedenle, erkekler kadınlardan daha
sık ve daha şiddetli etkilenme eğilimindedirler ve böb­
rek yetmezliği gelişimi daha muhtemeldir. Nadiren kalı­
tım; a3 ve a 4 tip IV kollajeni kodlayan genlerde defek-
te bağlı olarak otozomal dominant ya da resesif olabilir.
Herediter nefritli bireylerde, makroskopik ya da mikros­
kobik hematüri ve proteinüri 5-20 yaşları arasında orta­
ya çıkar; belirgin böbrek yetmezliği ise 20-50 yaşları ara­
sında gelişir.
X'e bağlı geçişli Alport sendromunun İcadın taşıyıcıla­
rı ya da otozomal formların her iki cinsten olan taşıyıcı­
ları genellikle inatçı hematüri ile bulgu verir, sıklıkla
asemptomatiktir, benign bir gidiş gösterir. Bu hastalarda
biyopsi örnekleri sadece GBM'da incelme gösterirler.
Ö ZET
Nefritik Sendrom
• N e fritik sendrom; azotemi, pro te in üri, hipertansiyon ile
b irlik te oligüri ve hematüri ile karakterizedir.
• En sık sebep, im m ünolojik olarak oluşan glom erül zede­
lenmesidir; ki burada lezyonlar p ro life ra tif değişiklik ve
lö kosit infiltrasyonu ile karakterizedir.
• A k u t p o s te n fe k s iy ö z g lo m e rü lo n e frit ; çocuk ve genç eriş­
kinlerde strepto kok enfeksiyonundan sonra ortaya çıkar;
fakat birçok diğer organizma ile olan enfeksiyonu takiben
de görülebilir. Immün kom plekslerin, esas olarak subepi-
telyal boşluklarda birikim i ile glom erül hücrelerinde pro­
liferasyon ve bol n ö tro fil ile oluşur. Etkilenen çocukların
çoğu iyileşir; prognoz erişkinlerde kötüdür.
• IgA n e fro p a tis i; IgA içeren immün kom plekslerin mezangi­
yal b irikim i ile karakterizedir ve dünyadaki ne fritik send-
rom un en yaygın sebebidir. Tekrarlayan hematürinin de
en sık sebebidir. Yaygın olarak çocukları ve genç erişkin­
leri e tk ile r ve değişken b ir seyir gösterir.
• H e r e d ite r n e frit (A lp o rt S e n d ro m u ); G BM ’ı kodlayan gen­
lerde mutasyonlar sonucu oluşur. H em atüri, yavaş ilerle­
yen p ro te in üri ve böbrek fonksiyonunda bozulma ile bul­
gu verir. G lom erüller hastalığın geç dönem lerine kadar
norm al görünür.
Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit
Hızlı ilerleyen glomerülonefrit (Rapidly Progressive Glo­
merulonephritis: RPGN) glomerülonefritin özel bir eti-
yolojik formu değil bir klinik sendromdur. İlerleyici böb­
532 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

rek fonksiyon kaybı, şiddetli oligüri ve nefritik sendro-

mun tipik laboratuar bulguları ile karakterizedir. Eğer
tedavi edilmezse haftalar, aylar gibi bir süre içinde böb­
rek yetmezliğinden ölüm ile karakterizedir. RPGN ile
ilişkili karakteristik histolojik bulgu kresentlerin bulunuşu­
dur (kresentik GN).

PA TO G EN EZ
Kresentik G N , bazısı böbreğe sınırlı diğerleri sistemik, b ir
grup farklı hastalık tarafından oluşturulabilir. Tüm olguları
te k b ir mekanizma açıklayamamasına rağmen, glom erül ze­
delenmesinin, çoğu olguda im m ü nolojik aracılı olduğuna
dair kuşku yoktu r. Kresentik G N ’e sebep olan hastalıklar,
iyi bilinen b ir bo zukluk ile ilişkili olab ilir ya da idiyopatiktir.
Nedeni saptanabildiği zaman, hastaların yaklaşık % 12’ sinde
akciğer tutulum u olan ya da olmayan anti-GBM antikor-ara-
cılı kresentik G N (tip I C r G N ), % 44’ ünde kresentli immün Resim 13-12 Kresentik glomerülonefrit (G N) (Jones gümüş met-
kom pleks G N ’ İ, kalan % 4 4 ’ünde pauci-immün kresentik hanamin boyası). Normal glomerül yapılarının harabiyeti ve kapiller
G N vardır. Bunların tüm ünde şiddetli glom erül harabiyeti bölümlerin rüptürü ile nekroz alanlarına komşu üriner boşluğu dol­
görülür. duran lökosit ve prolifere hücrelerin hilal şeklindeki kitlesine dikkat
ediniz (oklar). Nekrotizan ve kresentik G N ’ in segmental dağılımı
A N C A (antineutrophil cytoplasmic antibody)-ilişkili kresentik GN
Anti-Glomerüler Bazal Membran Antikor-Aracılı için tipiktir.
Kresentik Glomerülonefrit
Anti-GBM antikor-aracılı kresentik glomerülonefrit, daha
önce tanımlandığı gibi GBM'da IgG'nin lineer birikimi İmmün Kompleks-Aracılı Kresentik Glomerülonefrit
ile çoğu olguda C3 birikimi ile karakterizedir. Bu hasta­ Kresentler, immün kompleks nefritlerinden herhangi bi­
ların bazılarında anti-GBM antikorları, pulmoner alve- rinin (poststreptokoksik GN, sistemik lupus eritemato-
oler bazal membranlarma da bağlanır ve böbrek yetmez­ zus, IgA nefropati, Henoch-Schönlein purpurası) komp­
liği ile birlikte pulmoner hemoraji klinik tabloya ilave likasyonu olabilir. Bazı olgularda immün kompleksler
olur. Bu hastalar; pulmoner hastalığın yokluğunda orta­ gösterilebilir ama altta yatan sebep saptanamaz. Im-
ya çıkan ve sadece renal tutulumu olan idiyopatik olgu­ mtinfloresan çalışmalarında; herhangi bir sebebe bağlı
lardan ayırdetmek için, Goodpasture sendromlu hastalar bu form GN'lerde değişmez bulgu immünglobulin
olarak isimlendirilir. Anti-GBM antikorları serumda bu­ ve/veya komplemanın mezangium ve/veya GBM'da gra-
lunur ve tanıda yararlıdır. Anti-glomerüler bazal memb­ nüler yumru, topak ("lumpy bumby") paternidir. Bu bo­
ran antikor-aracılı kresentik GN'e tanı koymak önemli­ zukluk genellikle plazmafereze yanıt vermez.
dir, çünkü bu hastalar dolaşımdan patojenik antikorların
alınmasını sağlayan plazmaferezden yararlanırlar.

( ) M ORFOLOJİ
M ORFOLOJİ
Böbrekler büyük ve soluk olup, sıklıkla kortika l yüzeyde pe-
teşiyal kanam alar vardır. G lom erüller segmental nekroz
ve G BM ’da kırılmalar gösterirler; böylece Bowman boşlu­
ğunda fibrin birikim i ve plazma proteinlerinin eksudasyonu
görülür; buna yanıt olarak parietal epitel hücrelerinin proli-
ferasyonu ortaya çıkar. Bu p ro life ra tif ayırdedici lezyonlar
şekillerine bağlı olarak k re se n t (h ilal) olarak isim lendirilir;
çünkü bu lezyonlar Bowman boşluğunu doldurur. Hilaller
pariyetal hücrelerin proliferasyonu ve m on ositlerin /m a kro-
fajların Bowman aralığına göçü sonucu oluşmaktadır (Resim
13 -1 2 ). Diğer tip lökositler de az sayıda bulunabilir. Glome-
rülün tutulmayan bölümü proliferasyon göstermez, im m ünf-
loresan çalışmalar karakteristik olarak GBM boyunca güçlü
C3 ve lineer IgG birikim i gösterir (Resim 1 3 -4 , B). Bu anti­
ko rla r tip ik olarak tip IV kollajeni tanır. G lom erülde tip IV
kollajenin diffüz dağılımından dolayı, antikonantijen kom p­
lekslerinin yoğunluğu, elektron m ikroskobuyla görm ek için
yeterince yüksek değildir. Elektron m ikroskobu, G BM’da
belirgin rü p tü rle r gösterebilir. Kresentler sonunda Bowman
boşluğunu oblitere eder ve glom erülleri baskıya uğratır. Za­
manla kresentler skarlaşır ve glom erüloskleroz gelişir.
Daha önce tanımlandığı gibi sonunda kresent oluşturacak
GBM kırılmaları ve segm ental n e k ro z şeklinde şiddetli
hasar vardır. Bununla b irlikte anti-GBM antikorları ile ilişkili
kresentik G N ’ in aksine nekroz içermeyen glom erül seg-
m entleri altta yatan immün kom pleks hastalığının kanıtları­
nı (ör. postenfeksiyöz G N ya da sistemik lupus eritem ato-
zus’taki lökosit eksudasyonu ve diffü z proliferasyon ve He­
noch Schönlein purpurası ya da IgA nefropatisindeki gibi
mezangiyal proliferasyon) gösterir, im m ünfloresan; immün
kom pleks hastalığının kara kte ristik g ranüler paternini
orta ya koyar. Elektron m ikroskop, sınırlı b irikim le r göste­
rir.
“Pauci-İmmün” Kresentik Glomerülonefrit
“Pauci-immün" tip kresentik GN, immünfloresan ve elekt­
ron mikroskop ile belirgin immün komplekslerin veya
anti-GBM antikorlarının bulunmaması ile tanımlanır.
Antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA) serumda ti­
pik olarak bulunur, Bölüm 9'da tanımlandığı gibi bazı
vaskülitlerde etiyopatojenik rol oynarlar. Kresentik GN

böylece bazı örneklerde Wegener granülomatozisi ya da
mikroskobik polianjiitis gibi sistemik vaskülit olguları­
nın bir komponentidir. Olguların çoğunda "pauci-im-
mün" kresentik GN böbrekte sınırlıdır ve idiopatik ola­
rak isimlendirilir.
MORFOLOJİ
G lom e rüller; kresent oluşumu ile sonuçlanan GBM kırılma­
ları ve segm ental n e k ro z gö ste rir (daha önce bahsedil­
di). G lom erüllerin tutulm ayan segmentleri, belirgin inflama-
tu a r hücre infiltrasyonu ya da proliferasyon olmaksızın,
norm al görülür. Anti-G BM a n tiko r hastalığının aksine im-
münglobulin ve kom pleman için immünfloresan çalışmaları
sonuçlan negatiftir ya da negatife yakındır ve elektron m ik­
roskop ile saptanabilir birikim yoktu r.
Klinik Gidiş
RPGN'nin başlangıcı oligüri ve azoteminin daha belir­
gin olması dışında nefritik sendroma benzemektedir.
Bazen nefrotik düzeye ulaşan proteinüri görülebilir. Et­
kilenen bireylerin bazıları anürik olur; uzun süreli diya­
liz ya da transplantasyon gerekir. Prognoz kabaca, tutu­
lan glomeriil oranı ile ilişkilidir; glomerüllerin %80'in-
den azında hilal (kresent) olan hastalar daha fazla kre­
sent yüzdesi olanlara göre daha iyi prognoza sahiptir.
Plazma değişimi özellikle anti-GBM antikor GN'i ve Go­
odpasture hastalığı olan bazı hastalarda ve ANCA-ilişki-
li pauci-immün kresentik GN'li bazı hastalarda yararlı
olmaktadır.
O Ö ZET ______
Hızla İlerleyen Glomerülnefrit
• RPGN, nefritik sendrom ve hızlı renal fonksiyon kaybı bul­
guları olan bir klinik antitedir.
• RPGN, nekroz, GBM kırılmaları içeren şiddetli glomerül
hasarı ve bunu takip eden parietal epitel proliferasyonu
(kresentler) ile birliktedir.
• RPGN; anti-GBM antikor hastalığında GBM’a karşı otoan-
tikorlar geliştiğinde ya da immün kompleks birikimi sonu­
cu geliştiği zaman immün aracılı olabilir; antinötrofil sitop-
lazmik antikorlar ile ilişkili olduğunda da “ pauci-immün”
olabilir.
TUBULUSLARI VE İNTERSTİSYUMU
ETKİLEYEN HASTALIKLAR
Tubuler zedelenmenin birçok formu interstisyumu da
tuttuğu için ikisi birlikte tartışılacaktır. Bu başlık altında
sunulan hastalıklar (1 ) tubulus ve interstisyumun infla-
matuar tutulumu (interstisyel nefrit) ya da (2 ) akut tubu­
ler hasar! morfolojik görünümüne ve akut böbrek hasarı kli­
nik sendromıma yol açan iskemik ya da toksik tubuler ha­
sar ile karakterizedir.
Tubulusları ve İnterstisyumu Etkileyen Hastalıklar 533
Tubulointerstisyel N efrit
Tubulointerstisyel nefrit (TİN), primer olarak tubulusları
ve interstisyumu tutan böbreğin bir grup inflamatuar
hastalığını tanımlar. Glomerüllerin tümü tamamen ko­
runmuş olabilir veya sadece hastalığın geç döneminde
etkilenir. Bakteriyel enfeksiyona bağlı olarak gelişen TİN
olgularının çoğunda böbrek pelvisi belirgin olarak tutu­
lur, bundan dolayı daha açıklayıcı bir terim, pyelonefrit
(pyeIo=pelvis) kullanılmaktadır. İnterstisyel nefrit terimi
genellikle bakteriyel kökenli olmayan TİN olguları için
kullanılmaktadır. İlaçlara, hipokalemi gibi metabolik bo­
zukluklara, radyasyon gibi fiziksel zedelenmeye, viral
enfeksiyonlara ve immünolojik reaksiyonlara bağlı geli­
şen tubuler zedelenme bunların kapsamına girer. Klinik
özellikler ve eksüdanm karakteri temel alınarak, TİN eti-
yolojik etkene bakılmaksızın akut ve kronik alt gruplara
ayrılabilir. Bundan sonra, önce sıklıkla bakteriyel köken­
li pyelonefriti ve bunu izleyerek diğer bakteriyel köken­
li olmayan interstisyel nefrit türlerini sunacağız.
Akut Pyelonefrit
Akut pyelonefrit, böbrek ve böbrek pelvisinin bakteriyel en­
feksiyonu ile oluşan yaygın pürülan inflamasyonudur. İdrar
yolu enfeksiyonlarının (İYE) önemli bir yansıması olup,
aşağı (sistit, prostatit, üretrit) veya yukarı (pyelonefrit)
idrar yollarını ya da her ikisini de tutabilir. Daha sonra
göreceğimiz gibi, pyelonefrit olgularının büyük bir bölü­
mü aşağı idrar yollarının enfeksiyonu ile ilişkilidir. Bu
tür enfeksiyonlar, böbreğe yayılım göstermeksizin yerel
olarak kalabilir. İYE'ları oldukça sık görülen bir klinik
problemi oluştururlar.
o PATOGENEZ
A k u t pyelonefritte hastalığa yol açan başlıca orga­
n izm a lar e n te rik gram negatif ço m aklard ır. E sh eric-
hia co li en sık görülen etkendir. D iğer önemli organizm alar;
P ro te u s, K le b sie lla , E n te r o b a k te r v e P se u d o m o n a s tü rle ri
olup; özellikle id ra r yollarına tıbbi girişim yapılan ya da kon-
jenital ya da edinsel id ra r yolu anomalisi olan bireylerde
tekrarlayan enfeksiyonlarla ilişkilidir. Stafilokoklar ve S tr e p ­
to c o c c u s fa e ca lis de pyelonefrit oluşturabilir, ancak bu çer­
çevede daha nadir patojenlerdir.
Bakteri böbreklere, kan akımı yoluyla (hem atojen en­
feksiyon) ya da alt idrar yollarından (asandan enfeksiyon)
ulaşabilir. (Resim 13-13). A lt id ra r yollarından gelen
asandan enfeksiyon, b a k te rin in böbreğe ulaştığı en
önem li ve en sık yoldur. Mukozal yüzeylere bakterilerin
yapışmasını, distal üretrada (ve kadınlarda introitusda) ko-
lonizasyon takip eder. Hem ürotelyum un hem de bakteri­
yel patojenlerin genetik olarak tanımlanmış özellikleri, bak­
teriyel fim briyalar (ürotelyal hücrelerin yüzeyindeki resep­
tö rle re bağlanan pro te in ler) tarafından döşeyici epitele
adezyonu kolaylaştırabilir ve enfeksiyonlara hassasiyet geli­
şir. O rganizm alar idrar akım yönünün tersine hareket ede­
rek ve kolonilerin ekspansil büyüm eleri ile mesaneye ulaşır.
Bu olay kateterizasyon ve sistoskopi gibi üre tra l yolla alet
uygulamalarında meydana gelebilir. H em atojen yayılım ,
bu iki yoldan daha az görüleni olm akla b irlikte , septisemi,
534 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

HEMATOJEN ENFEKSİYON li sebebidir. Reflü, bakterilerin üreterden peivise doğru çı­

En sık etken:
kışına izin verir. VÜR , İYE’ lu erken çocukluk çağındaki ço­
cukların % 2 0-4 0’ ında bulunur. Genellikle üreterovezikal
kapağın yetersizliği ile sonuçlanan konjenital b ir defekttir.
V U R ; spinal kord zedelenmesi sonucu flask mesanesi olan
veya diyabete sekonder nö rojenik mesane disfonksiyonu
olan kişilerde edinsel olarak da gelişebilir. V Ü R ile id rar
yaptıktan sonra id ra r yollarında residüel id ra r kalır ki bu id­
ra r bakterilerin çoğalmasını kolaylaştırır. Bundan başka
V Ü R ; enfekte mesane idrarının yukarı doğru b ö bre k pelvi-
sine ve papillaların ucundaki açık kanallar yoluyla böbrek
parankim inin içine doğru (intrarenaB reflü ) itilebileceği
hazır b ir mekanizma oluşturur.

M ORFOLOJİ
Tek ya da her iki b ö bre k tutulabilir. Tutulan bö bre k normal
büyüklükte veya büyümüş olabilir. K a ra k te ris tik o larak
belirgin, sarım sı re n k te , böbrek yü zeyind en kaba­
r ık abseler görülür (Resim 13-14). Bunlar geniş bir alana
yayılmış veya böbreğin bir bölgesine sınırlı o lab ilirler veya
tek, büyük b ir irinleşme alanı oluşturm ak üzere birleşirler.
A k u t pyelonefritin ka ra kte ristik histo lo jik özelliği renal
parenkim içinde abse oluşumu ile likefaktif nekrozdur. Er­
ken evrede pü oluşumu (süpürasyon) interstisyel dokuya
En sık etken: sınırlıdır, fakat daha sonra abseler tubulusların içine açılırlar.
E. coli Geniş n ö tro fil gruplan, sıklıkla tutulm uş nefronlardan topla­
Proteus
yıcı kanalların içine yayılarak, idrarda bulunan karakteristik
Enterobacter
lökosit silendirlerinin oluşumuna sebep olurlar. Tipik olarak
Resim 13-13 Böbrek enfeksiyonu yollan. Hematojen enfeksiyon, g lom e rü ller etkilenm ezler.
bakteriyemik yayılım sonucu oluşur. En fazla görülen asendan en­ Tıkanma öğesinin baskın olduğu durum da irinli eksuda
feksiyon olup, mesane enfeksiyonu, vezikoüreteral reflü ve intra-
boşalmaz ve bunu takiben pelvis renalis, kaliksler ve ürete-
renal reflünün bileşimi sonucu ortaya çıkar.
ri do ld urara k pyonefroz oluşturur.

e n fe ktif e n do kardit sırasında bakterilerin bö bre klere ekili­

mi ile akut p ye lo n e frit oluşabilir.
A le t uygulamalarının olmadığı durum larda İYE sıklıkla
kadınları etkilem ektedir. Kadın üretrasının rektum a yakınlı­
ğından dolayı, e n terik ba kteriler tarafından kolonizasyon
sıktır. Ayrıca kısa üre tra , cinsel ilişki sırasında üretral trav­
ma ba kterilerin mesaneye girişini kolaylaştırır. N o rm al ola­
rak mesane idrarı sterildir. Bu mesane mukozasının anti-
m ik ro b ik özelliklerine ve idrarın pe riyo dik boşalımı ile gö­
rülen fışkırtm a mekanizmasına bağlanmaktadır. Ancak çıkış
yolunun engellenmesi ya da mesane işlev bozukluğu ile bir­
likte mesanenin doğal savunma mekanizmaları yenik d u ru­
ma düşerek İYE için uygun b ir o rta m hazırlamış olur. Staz
varlığında b a kte rile r mesaneye gelerek (kateterizasyon so­
nucu olabileceği gibi) dışarı atılmadan ve mesane duvarı ta­
rafından yo k edilmeden sessiz b ir şekilde çoğalabilirler.
Bakteriler, kontam ine olmuş mesane idrarından böbrek
pelvisi ve parankim i enfekte etm ek üzere ü re te rle r boyun­
ca yukarı çıkarlar. Bununla ilişkili olarak İYE, benign prostat
h ipe rtro fisi ve uterus prolapsusu gibi özellikle id ra r akışı
engellenmiş hastalarda sık olm aktadır. İYE’ nun sıklığı, aynı
zamanda diyabetli hastalarda da artm ıştır. Bunun nedeni
enfeksiyonlara eğilimin artması ve staza zemin hazırlayan Resim 13-14 Akut pyelonefrit. Böbreğin ortası ve üst kutbunda
n ö rojenik mesane disfonksiyonudur. daha fazla sayıda olmak üzere korteks yüzeyine fokal soluk abseler
V ezik o ü re te ral reflü (V Ü R ) ile sonuçlanan veziko­ serpiştirilmiştir, alt kutbu göreceli olarak daha az tutulmuştur.
üreteral orifisin yetersizliği asandan enfeksiyonun en önem - Böbrek yüzeyinde abseler arasında koyu renkli konjesyon alanları
vardır.

ikinci (neyse ki sık olmayan) özel b ir pyelonefrit tipi, pa­
pilla n ek ro zu olara k bilinen b ö bre k papillalarının ne kro­
zudur. Bu durum a zemin hazırlayan üç durum vardır: diya­
bet, id ra r yollarının obstrüksüyonu ve analjezik bağımlılığı.
Bu lezyon bö bre k piram id (renal papilla) uçlarının iskemik
ve süpüratif nekrozu kombinasyonundan oluşmaktadır.
N e krotiza n papillitin m akroskobik olarak tip ik özelliği; pi-
ram idlerin apikal üçte iki kısmının gri-beyaz-sarı renkte
nekrozudur. Tek ya da çok sayıda papilla veya tüm papilla-
lar tutulm uş olabilir. M ikro skobik olarak; papiller uçlar nöt-
rofil infiltrasyonu ile çevrili kara kte ristik koagulasyon nek­
rozu gösterirler.
Bir İYE’ unda mesane tutulduğu zaman, sıklıkla a k u t ya
da k ro n ik sistit gelişir. Tıkanma ile ilişkili uzun süreli olgu­
larda m akro skob ik olara k mesane duvarı trabekülasyonla
beraber h ip e rtro fik olab ilir ya da biriken id ra r nedeni ile
belirgin olarak genişlemiş ve incelmiş olabilir.*•
K lin ik G idiş
Akut pyelonefrit sıklıkla zemin hazırlayan durumlarla
birliktedir. Bunlardan patogenetik mekanizmalar tartışı­
lırken bahsedilmişti:
• Üriner obstrüksiyon, konjenital ya da edinsel
• İdrar yolunun enstrümantasyonu, en sık kateterizasyon
• Vezikoüreteral reflü
• Gebelik. Gebe kadınların %4-6'smda gebelik sırasında
herhangi bir zamanda bakteriüri gelişir ve tedavi edil­
mezlerse bunların %20-40'mda semptomatik üriner
enfeksiyon ortaya çıkar.
• Kadın cinsiyet ve hasta yaşı. Hayatın ilk yılından son­
ra (erkeklerde konjenital anomalilerin genelde ortaya
çıktığı yaş) ve yaklaşık 40 yaşa kadar enfeksiyonlar
kadınlarda erkeklerden daha sıktır. Artan yaş ile er­
keklerde insidans, idrar akım obstrüksüyonuna yol
açan prostat hiperplazisinin gelişmesine bağlı olarak
yükselir.
• Evvelce var olan böbrek lezyonları; intrarenal nedbeleş-
meye ve obstrüksiyona neden olur.
• Diabetes mellitus, ki bu hastalıkta enfeksiyon ve mesa­
ne fonksiyon bozukluğu sık olarak zemin hazırlayıcı
faktörlerdir.
• İmmün süpresyon ve immün yetmezlik
Komplikasyonsuz akut pyelonefritte başlangıç genellik­
le ani olup; kostovertebral açıda ağrı ile ateş, titreme ve
kırgınlık gibi enfeksiyonun sistemik bulgularını, dizüri,
sık ve acil idrar yapma gibi lokalize idrar yolu bulguları­
nı içerir. İdrar pü içermesine (pyüri) bağlı olarak hafif
bulanık görünür. Antibiyotik tedavisi olmadan bile has­
talık iyi seyirli ve kendi kendine iyileşme eğilimindedir.
Bakteriürinin daha uzun sürmesine rağmen hastalığın
semptomlu evresi bir haftadan daha uzun sürmez. Has­
talık genellikle tek taraflıdır ve bu nedenle etkilenen ki­
şilerde böbrek yetmezliği gelişmez, çünkü halen etkilen­
memiş bir böbrek vardır. Zemin hazırlayan faktörler bu­
lunan olgularda, özellikle bilateral olduğu zaman hasta­
lık yineleyici ve kronik olabilir. Nekrotizan papillit geli­
şimi prognozu büyük ölçüde kötüleştirir.
Tubulusları ve İnterstisyumu Etkileyen Hastalıklar 535
Kronik Pyelonefrit ve Reflü Nefropatisi
Kronik pyelonefrit; böbrek parankiminde interstisyel
nedbeleşmenin ön planda olduğu, buna pelvikalisiyel
sistemin makroskobik olarak izlenebilen nedbeleşme ve
deformitesinin eşlik ettiği morfolojik bir antite olarak ta­
nımlanmaktadır. Kronik pyelonefrit önemli bir kronik
böbrek yetmezliği sebebidir. İki tipe ayrılabilir: kronik
obstrüktif pyelonefrit ve kronik reflü-ilişkili pyelonefrit.
K ro n ik O b s tr ü k tif P y e lo n e frit
Belirtildiği gibi, tıkanma böbreği enfeksiyona hazırlar.
Yaygın veya yerel tıkanma oluşturan lezyonlar üzerine
eklenen tekrarlayan enfeksiyonlar, yineleyici böbrek ilti­
habı ve nedbeleşme ataklarına yol açarak kronik pyelo-
nefite neden olurlar. Hastalık üretranm doğumsal yapı­
sal bozukluklarında (ör. posterior üretral valvler) görül­
düğü gibi iki taraflı olabilir, anomali düzeltilmezse
ölümcül böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir. Yine, taş­
larla ya da üreterin tek taraflı tıkayıcı anomalileri ile
oluştuğunda tek taraflı gelişebilir.
K ro n ik R e flü-ilişkili P y e lo n e frit (R e flü N e fro p a tis i)
Bu tablo, kronik pyelonefrite bağlı nedbeleşmenin daha
sık görülen bir şeklidir. Doğumsal vezikoüreteral reflü
ve intrarenal reflü üzerine idrar yolu enfeksiyonunun
eklenmesi sonucu gelişir. Reflü tek ya da iki taraflı ola­
bilir; böylece sonuçta gelişen böbrek harabiyeti bir böb­
reğin nedbeleşmesi ya da atrofisine neden olabilir veya
her iki böbreği tutarak potansiyel olarak kronik böbrek
yetmezliğine yol açabilir.
M ORFOLOJİ
Tek ya da he r iki böbrek diffüz ya da yama şeklinde tu tu l­
muş olabilir. İki taraflı tutulum olduğunda bile bö b re kle r
eşit olarak zedelenmediğinden nedbeleşme de eşit ve ho­
mojen değildir. Bu eşit olm ayan nedbeleşm e kro n ik
PN ’ in, daha sim etrik olarak büzülmüş böbreklere neden
olan vasküler skleroz (sıklıkla “ benign nefroskleroz” olarak
isim lendirilir) ve kro n ik G N ’den ayırt edilmesinde yararlı­
dır. K ro n ik pyelonefritin belirleyici bulgusu; papillalarda si­
linme ve belirgin kaliks şekil b o zu k lu k la rın a yol açan
pelvis ya da k a lik sleri veya h e r ikisin i de tu ta n ned-
beleşm edir (Resim 13-15).
M ikro skobik değişiklikler büyük oranda özgün değildir
ve benzer değişiklikler diğer k ro n ik tubulointerstisyel bo­
zukluklarda, örneğin analjezik nefropatisinde de gö rülebi­
lir. Parenkim şu bulgulan sergiler:
• Lenfosit, plazma hücreleri ve az sayıda nö tro fillerde n
oluşan inflam atuar infiltrasyon ile düzensiz interstisyel
fibrozis
• Döşeyici epitelde atrofi ile tubullerin dilatasyonu ya da
kontraksiyonu. Birçok genişlemiş tubul, pembe mavi
renkte, şeffaf görünüm de, PAS p o zitif “ kolloid silendir­
le r” olarak bilinen silendirler içerir. Bu görünüm ü ile tiro -
id dokusunu anımsattığı için tanımlayıcı “ tiroidizasyon”
te rim i kullanılır. Sıklıkla tub uller içinde nö tro fille r g ö rü lü r
• Kaliksiyel m ukoza ve duvarını tutan kro n ik inflam atuar
infiltrasyon ve fibrozis vardır.
• Sıklıkla beraberindeki hipertansiyona bağlı arteriolo skle -
roz
• G lom erüloskleroz genellikle sekonder b ir olay olarak
gelişir ve nefron kaybı sonucudur (önceden söz edilen
b ir maladaptasyon).
536 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
Küntleşm iş kaliks
Resim 13-15 Vezikoüreteral reflü ile ilişkili kronik pyelonefritte
tipik kaba nedbeler. Bu nedbeler sıklıkla alttaki küntleşmiş kaliks-
lerle ilgilidir ve böbreğin üst ya da alt kutuplarında yerleşirler.
K linik Gidiş
Kronik pyelonefritli birçok hasta tıbbi olarak hastalıkla­
rının çok geç döneminde saptanabilmektedirler. Bunun
nedenleri; böbrek yetmezliğinin yavaş yavaş başlaması
ve böbrek hastalığı bulgularının ancak rutin laboratuar
testleri ile fark edilmesidir. Diğer olgularda böbrek has­
talığı sıklıkla hipertansiyonun gelişimi ile fark edilmek­
tedir. Radyolojik görüntü karakteristiktir: etkilenen
böbrek asimetrik olarak kontraktedir ve kaliks sistemin­
de bir dereceye kadar şekil bozuklukları ve küntleşme
bulunur (kaliektazi). Tanısal olarak, belirgin bakteriüri-
nin bulunuşu ya da yokluğu özellikle yardımcı değildir.
Bakteriürinin olmaması şüphesiz kronik pyelonefriti ta­
nı dışı bıraktırmamalıdır. Hastalık iki taraflı ve ilerleyici
olduğu zaman poliüri ve noktüri ile bulgu veren, idrarı
konsantre etme yeteneğinde kayıp ile tubuler fonksiyon
bozukluğu ortaya çıkar.
Daha önce belirtildiği gibi, kronik pyelonefrit veya
reflü nefropatisi olan bazı hastalarda sonuçta sekonder
glomerüloskleroz gelişir. Bunlar proteinüri ile birliktedir
ve sonunda tüm bu zedelenmeler ilerleyici kronik böb­
rek hastalığına katkıda bulunurlar.
İlaca Bağlı Gelişen İnterstisyel Nefrit
Bu yaygın antibiyotik ve analjezik kullanım çağında,
ilaçlar böbrek hasarının önemli bir nedeni olarak ortaya
çıkmaktadırlar. Akut ilaca bağlı tubulointerstisyel nefrit
(TIN), giderek artan sayıda ilaca karşı oluşan ters reak­
siyondur. Akut ilaca bağlı TİN en sık olarak sentetik pe­
nisilinler (metisilin, ampisilin), diğer sentetik antibiyo­
tikler (rifampin), diyüretikler (tiyazid), nonsteroidal an-
ti-inflamatuar ajanlar ve diğer çok sayıda ilaçlar (fenin-
dion, simetidin) ile ilişkilidir.
PATO G EN EZ
Hastalığın birçok özelliği im m ün mekanizmayı düşündürür.
Hipersensitivitenin klin ik kanıtları; latent b ir periyodu olma­
sı, eozinofili ve deri dökün tü le ri, ilaç reaksiyonunun kendi­
ne idiosinkratik doğası (ö r: doza bağımlı olmaması), aynı ya
da yapı olarak benzer diğer ilaç ahırımdan sonra hipersen-
sitivitenin tekrarlaması olarak sıralanabilir. Bazı hastalarda
tip I hipersensitivite reaksiyonunu düşündürecek şekilde se­
rum IgE seviyeleri artm ıştır. D iğer olgularda inflam atuar in-
fîltrasyonun yapısı (aşağıda anlatılmıştır) ve ilaçlara karşı po­
z itif deri testleri; T hücre aracılı (tip IV) hipersensitivite re­
aksiyonunu düşündürür.
Patogenetik olayların en akla yatkın sıralaması şunları ta­
kip eder: ilaçların tubullerden sekresyonu sırasında hapten-
ler gibi davranmaları, ilaçların tu b u le r hücrelerin bazı sitop-
lazm ik ya da ekstrasellüler kom ponentlerine bağlanmaları
ve im m ünojenik hale gelm eleridir. Sonuçta oluşan zedelen­
me; tub ule r hücrelere ya da onların bazal m em branlarına
karşı IgE ve hücre aracılı im m ün reaksiyonlar tarafından
oluşturulur.
M ORFOLOJİ
A k u t ilaca bağlı gelişen ne fritte anorm allikler interstisyum-
dadır; ki burada özellikle lenfosit ve m akrofajlardan oluşan
m ononükleer hücrelerle infiltrasyon ve belirgin ödem gö­
rü lü r (Resim 1 3 -1 6 ). Eozinofiller ve n ö tro fille r sıklıkla çok
sayıda bulunabilir. Bazı ilaçlar (ör. metisilin, tiyazid, rifam ­
pin) ile dev hücre içeren non-nekrotizan granülom lar görü­
lebilir. N on-steroid anti inflam atuar ajanlar tarafından oluş­
turulan bazı olgular dışında g lom e rü ller norm aldir, bu du­
rum da gelişen hipersensitivite reaksiyonu podositlerde
ayaksı çıkıntılarda düzleşmeye ve n e fro tik sendroma yol
açar.
K linik Gidiş
Hastalık ilaç alındıktan yaklaşık 15 gün sonra (2-40 gün)
başlar ve ateş, eozinofili (geçici olabilir), deri döküntüleri
(hastaların yaklaşık %25'inde) ve böbrek bozuklukları ile
karakterizedir. İdrar bulguları; hematüri, hafif proteinü­
ri ve lökositüri (bazen eozinofilleri içeren) şeklindedir.
Yaklaşık hastaların %50'sinde, özellikle yaşlı hastalarda
serum kreatininde yükselme ya da oligüri ile birlikte
akut böbrek zedelenmesi gelişir. İlaca bağlı böbrek zede­
lenmesinin klinik tanınması zorunluluktur, çünkü se­
bep olan ilacın kesilmesi ile birlikte iyileşme görülür.
Resim 13-16 Belirgin eozinofilik ve mononükleer infiltrasyonun
izlendiği ilaca bağlı intertisyel nefrit.
(D r. H . R ennke'nin izniyle, Patoloji D epartm an ı, Bringham and W o m en 's H ospital,
Boston, M a ssa ch u se tts.)

Ancak böbrek fonksiyonlarının normale dönmesi birkaç
ayı alabilir.
O Ö ZET ___________________
Tubulointerstisyel Nefrit
• T İN ’ler, primer olarak renal tubul ve interstisyumu tutan
inflamatuar hastalıklardır.
• Akut pyelonefrit; ya reflü, obstrüksiyon, ya da idrar yolla­
rının diğer anormallikleri sonucu asandan enfeksiyon ile
ya da bakterilerin hematojen yayılımı sonucu oluşan bir
bakteriyel enfeksiyondur. Böbreklerde abse oluşumu ve
bazen papiller nekroz ile karakterizedir.
• Kronik pyelonefrit; genellikle reflü ya da üriner obstrüksi­
yon ile ilişkili olup; tutulan böbreklerde nedbeleşme ve
belirgin böbrek yetmezliği ile sonuçlanır.
• İlaca bağlı interstisyel nefrit; bir ilaca karşı IgE ve T hücre
aracılı immün reaksiyondur. Sıklıkla bol eozinofil içeren
interstisyel inflamasyon ve ödem ile karakterizedir.
A kut Tubuler Hasar
Akut tubuler hasar (ATH); morfolojik olarak hasarlan-
mış tubuler epitelyal hücreler ile klinik olarak idrarda
granüler ve tubuler hücrelerin görülmesi, renal fonksi­
yonun akut azalması ile karakterize bir klinikopatolojik
antitedir. Değişikliklerin bu birlikteliği akut böbrek haşan
olarak adlandınlır ve klinik olarak azalmış GFH şeklinde
bulgu verir. Akut tubuler hasara akut böbrek hasarı se­
bep olduğunda, oligüri (idrar atılımı 400mL/ gün'den az
olunca olarak tanımlanır) olabilir. Akut böbrek hasarı­
nın diğer sebepleri şunlardır: (1) Klinik olarak RPGN
şeklinde bulgu veren şiddetli glomerül hastalıkları; (2 )
mikroskobik polianjiitis ve trombotik mikroanjiopatiler
gibi diffüz renal vasküler hastalıkların sebep olduğu
akut tubuler hasar; (3) sıklıkla tubuler hasar ile ilişkili ol­
Resim 13-17 A kut böbrek hasarında patofizyolojik mekanizmalar. Çeşitli olaylar, doğrudan tubullere hasar verir, böylece birçok mekaniz­
ma ile GFH’ nı azaltır ve vazkonstriksiyona da yol açar. Tubuler hasara neden olan bazı olaylar da doğrudan renal kan akımını azaltarak
GFH’nı azaltır. NO , nitrik oksit; PGI2, prostaglandin l 2 (prostasiklin).
(La m e ire N . ve a rk.'d a n m odifiye edilm iştir: J A S N 12:S20-S32, 2 0 0 1 .)
Tubuluslan ve İnterstisyumu Etkileyen Hastalıklar 537
mayan akut ilaca bağlı allerjik interstisyel nefrit. Akut
böbrek hasarı oluşturan diğer sebepler bu bölümün de­
ğişik yerlerinde tartışılmıştır.
ATH, çeşitli klinik durumlarda oluşur, bu nedenle
____________ nispeten sıktır. Şiddetli travmadan akut pankreatit ve
septisemiye kadar değişebilen bu klinik durumlarda ge­
nellikle belirgin hipotansiyon ve şokla birlikte böbrek gi­
bi periferik organların tamamına ya da bir bölümüne
kan akımı yetersizdir. Kan akımının yaygın ya da lokal
olarak azalması ile ilişkili ATH iskemik ATH olarak ad­
landırılmaktadır. Uygun olmayan kan transfüzyonları
ve myoglobulinüri gibi diğer hemolitik krizler de iske­
mik ATH'ye benzer bir klinik tablo oluşturur. Nefrotok-
sik ATH denilen diğer şekli, ağır metaller (ör. karbon tet-
ra klorid) ve gentamisin ile diğer antibiyotikler gibi kala­
balık bir ilaç grubu ve radyografik kontrast maddeleri
içeren değişik toksinler tarafından oluşturulmaktadır.
ATH sıklıkla geri dönüşlüdür, zamanında tanınması ve
yönetilmesi tam iyileşme ile ölüm arasındaki fark anla­
mına gelebilir.
PATO G EN EZ
Hem iskemik hem de ne fro toksik A T H ’de esas olayların
şunlar olduğuna inanılmaktadır;
• T ubuler hasar. Tubulus epitel hücreleri, özellikle anoksi-
ye duyarlı ve toksinlere hassatır (Resim 13-17). Tubulus-
ların to ksik zedelenmesine zemin hazırlayan çeşitli fak­
tö rle r vardır. Bunlar, glom erül filtra tta n suyun geri emi-
limi ile konsantre edilen luminal çözünen maddelere
yüksek konsantrasyonlarda m aruz kalma kadar proksi-
mal tubul boyunca sekrete edilen ve reabsorbe edilen
çeşitli m oleküllerin yükselmiş intrasellüler konsantras­
yonlarını içerir.
• Kan akımında sebat eden ve şiddetli dengesizlikler, tub u­
ler hücrelere azalmış oksijen ve madde iletim i ile sonuç-
538 BÖLÜM 1 3 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
lanır. İskemi epitel hücrelerinde çok sayıda yapısal deği­
şiklikler oluşturur. H ü c re p o la r it e s in in k a y b ı erken
ve geriye dönüşü olan b ir olaydır. Bu tu b u le r hücrelerin,
bazolateralden luminal yüzeylerine m em bran proteinle­
rinin (Ö r. N a+, l<+, -ATPaz) yeniden düzenlenmesine yol
açar. Böylece proksim al tub uller tarafından azalmış sod­
yum reabsorbsiyonu ve distal tubullere artmış sodyum
gelişine sebep olur. Böylece glom e rü le r feedback sistemi
ile pre glom erü ler a rte rio le r vazokonstrüksiyon oluşur.
Tubulus hücrelerinin bazal m em brana tutunmasını sağla­
yan integrinlerin değişimi ve yeniden düzenlenmesi; tu ­
buler hücrelerin bazal m em brandan ayrılmaları ve bun­
ların idrara dökülmesi ile sonuçlanır. Eğer yeterince tu ­
buler debri birikirse id ra r akımını bloke edebilir (silen­
d irle r ile obstrüksiyon) ve tubulus içi basıncı a rttıra ra k
G FH’ nı azaltır. Ayrıca zedelenmiş tubuluslardan inters-
tisyum a sıvı sızabilir (geri akım), sonuçta interstisyel ba­
sınç artışı ve tubuluslarda kollaps gelişir, iskem ik tub ule r
hücreler; kem okinler, sitokinle r ve P-selektin gibi adez-
yon m olekülleri eksprese e d erler ki bunlar doku hasarı­
na iştirak eden lökositleri to p la r ve doku zedelenmesine
katkıda bulunur (interstisyel inflamasyon).
iskem ik b ö b re k hasarı, aynı zamanda G FH ’da azalmaya
neden olan şiddetli hem odinam ik değişiklikler ile karakteri-
zedir. Esas olanlardan biri intrarenal vaz© k@ n strü ksiy@ n -
dur. Bu, medullanın dış kısmında kalan tubullere (proksim al
tubulusun kalın çıkan kolu ile düz segmenti) hem azalmış
glom erüler plazma akımına ve azalmış oksijen gelişine yol
açar (Resim 13-17). V a zo ko n strü ktö r yolların b ir kısmı bu
fenom enle açıklanabilmesine rağmen (ör. renin-anjiyoten-
sin, trom boksan A 2, sem patik sinir aktivitesi) güncel görüş
vazokonstrüksiyona, endotelyal va zo ko n strü ktö r olan en-
dotelin salınımında artım ve vazodilatatör n itrik ©ksit ve
prostoglandin üretim inde azalmaya yol açan sublethal
endotelyal zedelenm enin aracılık ettiğidir. Son olarak;
glom erül üzerine iskemi ve toksin le rin d ire k t etkisine dair
bazı kanıtlar vard ır ve bu etki azalmış etkili glom erül filtras-
yon yüzeyine sebep olur.
Vazokonstrüksiyona ilaveten A T H patogenezi tub ule r
hücre nekrozu ve apoptozu ile ilişkilidir. Ö lü hücreler; inf-
lamatuar reaksiyona yol açabilir (Bölüm 2), ki bu da tub u­
ler zedelenme ve fonksiyonel bozulmayı alevlendirir.
M ORFOLOJİ
İsk em ik A T H , proksim al tubulusların düz kısmında ve çı­
kan kalın kolunda lezyonlar ile karakterizedir, fakat proksi­
mal ya da distal tubulusun hiçbir segmenti lezyonsuz değil­
dir. Sıklıkla, çeşitli tu b u ler b asarlar görülür. Bunlar; p ro k ­
simal tu b u le r fırçamsı kenarların incelmesi, fırçamsı kenar­
larda kabarcıklar oluşması ve fırçamsı kenarın dökülmesi,
hücrelerin vakuolizasyonu, tu b u le r hücrelerin alttaki bazal
m em brandan ayrılması ve bu hücrelerin idrara dökülmesi
olarak sıralanabilir. Göze çarpan ilave b ir bulgu, distal tubu­
lus ve toplayıcı duktuslarda p ro te in ö z silendirlerin bulun­
masıdır ki bunlar; hem oglobin ve diğer plazma proteinleri
ile b irlikte Tam m -Horsfall proteininden (norm al olarak tu ­
buler epitelden sekrete e d ilir) oluşurlar. Ezilme hasarı ATH
oluşturduğu zaman silendirler m yoglobulin de içerirler, in-
terstisyum da genellikle p o lim o rfo n ü kle e r lökosit, lenfosit
ve plazma hücrelerinden oluşan hafif inflam atuar infiltras-
yon ile b irlik te yaygın ödem görülür. T o k sik A T H ’ nin his­
to lo jik tablosu, bazı fa rk la r ile b irlikte esas olarak benzer.
Belirgin nekroz proksim al tubullerde çok belirgindir, tub u­
ler bazal m em branlar genellikle korunm uştur.
Eğer hasta bir hafta yaşar ise epitelyal rejenerasyon al­
çak küboidal epitelyal ö rtü şeklinde ve canlı kalabilen tubu­
ler epitelyal hücrelerin m ito tik aktivitesi olarak gö rün ür
hale gelir. A ltta yatan akut tu b u le r hasar ve onun sonucu
oluşan akut bö bre k hasarı, zedelenmenin ardından p ro k ­
simal tu b u le r hücreler, hücre siklusunun G 2/ M evresinde
durdurulduğunda, tam irden çok, fibrozis ile sonuçlanabilir.
Z ira bu durm a (arre st) p ro fib ro tik aracıları arttırır.
Klinik Gidiş
İskemik ATH'nin klinik seyrinde, başlangıçta, olayı baş­
latan tıbbi, cerrahi veya obstetrik durum ön plandadır.
Etkilenen hastalar sıklıkla oligüri ve GFH'da azalmayı içe­
ren akut böbrek zedelenme bulguları gösterirler. Tüm
hastalarda oligüri yoktur; bazılarında anüri olacaktır, di­
ğerleri özellikle zedelenme daha hafif ise ATH nonoligü-
rik olabilir. Akut böbrek zedelenmesi sırasında klinik
tabloda elektrolit bozukluklukları, asidoz, üremi ve aşırı
sıvı yüklenmesinin belirti ve bulguları ön plandadır. Alt­
taki zedelenmenin doğasına, şiddetine ve bu hastalıktan
bağımsız olarak aynı anda bulunan diğer durumlara
bağlı olarak prognoz değişir. Dikkatli destekleyici tedavi
ve diyalizin olmadığı durumda hastalar ölebilir. Akut
böbrek harabiyetinin sebebi ATH olduğu zaman, tubu­
ler rejenerasyon ve tamir belirgin klinik düzelmeye yol
açar. Destekleyici bakım yöntemleriyle, akut hasar sıra­
sında böbrek hastalığı bulunmayan ve zeminde bulunan
hızlandırıcı sorunlara yenilmeyen hastalarda renal fonk­
siyonların düzelme şansı oldukça yüksektir. Önceden
böbrek hastalığı olanlarda tam iyileşme daha az müm­
kün olup; zamanla son evre böbrek hastalığına ilerleme
maalesef daha sıktır.
O Ö Z E T ____________________ _______________
Akut Tubuler Hasar
• ATH, akut böbrek zedelenmesinin en sık görülen sebebi­
dir; klinik belirtileri, sıklıkla oligüri ile birlikte elektrolit
anormallikleri, asidoz, üremi ve sıvı yüklenme bulguları­
dır.
• ATH, renal tubullerin iskemik ya da toksik zedelenmesi
sonucu oluşur ve tubuler epitelyal hücrelere besin ve ok­
sijen ulaşımında ve GFH’da azalmaya yol açan intrarenal
vazokonstrüksiyon ile de ilişkilidir.
• ATH, m orfolojik olarak, tubul segmentlerinin nekrozu ya
da hasarı (tipik olarak proksimal tubuller), distal tubuller­
de proteinöz silendirler ve interstisyel ödem ile karakte­
rizedir.
K A N D AM AR LAR IN I ETKİLEYEN
HASTALIKLARI
Böbreğin hemen her hastalığı kan damarlarını sekonder
olarak tutar. Sistemik damar hastalıkları, örneğin çeşitli
tipte vaskülitler de böbrek kan damarlarında görülürler

ve böbrekteki etkileri sıklıkla, klinik olarak önemlidir
(Bölüm 9). Böbrek, hem esansiyel hem de sekonder hi­
pertansiyon patogenezi ile yakından ilişkilidir. Bu bö­
lüm; benign ve malign hipertansiyonla ilişkili böbrek
lezyonlarmı kapsamaktadır.
Arterionefroskleroz
Arterionefroskleroz, benign hipertansiyondaki böbrek deği­
şiklikleri ve arteriol duvarlarında skleroz ve kalınlaşma için
kullanılan bir terimdir. Karakteristik morfolojik değişik­
likler küçük arteriollede görülür ve hyalin arterioloskle-
roz olarak isimlendirilir. Arterionefroskleroz, 60 yaşın
üzerindeki birçok kişinin otopsisinde, hafif şiddette de
olsa bir dereceye kadar saptanır. Hipertansiyon bulun­
duğu zaman, hasta herhangi bir yaşta da olsa lezyonla-
rın şiddeti ve sıklığı artar.
PATO G EN EZ
B irçok b ö bre k hastalığının hipertansiyona sebep olduğu ve
bunun sonucunda arterion efroskle rozla ilişkili olacağı bilin­
melidir. Böylece, bu b ö b re k lezyonu, sıklıkla diğer p rim er
b ö b re k hastalıklarının üzerine eklenm iştir. A r te r ve a rte ri-
ollerde benzer değişiklikler, k ro n ik tro m b o tik m ikroanji-
opatisi olan bireylerde de görülür. H ipertansiyonun mu ar-
terio ne fro sklero za neden olduğu, yoksa gizli p rim e r bir
m ikrovasküler renal hasarın mı hipertansiyona sebep olup,
onun da sklerozu mu hızlandırdığı sorularının yanıtı bilin­
mez. Son çalışmalar, A frik a kökenli Am erikalılarda gözle­
nen arterion efroskle rozu n yüksek insidansı ile sıkı sıkıya
bağlantılı olan ap olipoprotein L1 geninde mutasyonu işaret
eder (aynı gen FSGS’ nin artmış riskine de yol açar). Böbrek
hastalığının artm ış riskinin mekanizması bilinm ez, fakat bu
mutasyon tripanazom al hastalığa karşı korum aya katkıda
bulunur, bu yüzden prevalansı doğal seleksiyon ile etkilen­
miş olabilir.
( i M ORFOLOJİ
M akroskopik o lara k b ö b re kle r sim e trik o la ra k atrofik-
tir, her birinin ağırlığı 110-130 g r’dır. T ip ik olarak böbrek
yüzeyi p ü rtü klü , d iffü z ince granüler, pürüzlü deri g ö rü­
nüm dedir. M ikro sko b ik olarak tem el anatom ik değişiklik
hyalin a rte rio lo sk le ro z olarak bilinen küçük a rte r ve ar-
te rio lle rin duvarlarının hyalini kalınlaşmasıdır. Bu homojen
pembe hyalini kalınlaşma nedeniyle dam ar lümenleri hasa­
ra uğrar ve altta yatan hücresel detay kaybolur (Resim 13-
18). Lümenin daralması sonunda, tutulan dam ar boyunca
kan akımı belirgin derecede azalır, sonuçta beslenen organ­
da iskemi meydana gelir. Böbreğin tüm yapıları iskemik at-
rofî gösterir. A rte rio lo n e fro skle ro zu n ileri evre olgularında
glom erül yumağı skleroze olur. D iffüz tub ule r atrofi ve in-
terstisyel fibrozis bulunur. Sıklıkla az m iktarda interstisyel
lenfositik infîltrasyon vardır. Daha büyük kan damarları (in-
te rlo b e r ve arku a t a rte rle r) internal elastik laminada re-
duplikasyon ile b irlik te media ve subintimada fib rö z kalın­
laşma (fib ro elastik h ip erp lazi) gösterir.
K linik Gidiş
Bu renal lezyon üremi ve ölüme neden olduğu Afrika
kökenli Amerikalılar gibi genetik olarak hassas bireyler
Kan Damarlarını Etkileyen Hastalıkları 539
X#
>? \
M
v
y - ~ 7 i fi
^ ' f v N ' A \
' %Vvür \
-
Resim 13-18 Benign nefroskleroz. Hyalinize birikimli, belirgin du­
var kalınlığı ve daralmış lümene sahip iki arteriolün büyük büyütme­
deki görünümü.
(Dr. M . A. Venkatachalam'ın izniyle, Patoloji Departmanı, University o f Texas
Health Sciences Center, San Antonia, Texas.)
dışında, nadiren tek başına böbrekte ciddi hasar oluştu­
rur. Bununla beraber, bu lezyona sahip tüm hastalar,
konsantrasyon yeteneğinde kayıp ya da değişen derece­
lerde GFH'da azalma gibi bir miktar fonksiyon bozuklu­
ğu gösterirler. Hafif derecede proteinim sık görülen bir
bulgudur.
Malign Hipertansiyon
Kan basıncının genellikle 120/200mm Hg'dan yüksek
olarak tanımlandığı malign hipertansiyon, Amerika'da
"benign" olarak tanımlanan hipertansiyona göre daha az
görülür ve kan basıncı yüksek bireylerin ancak %5'inde
ortaya çıkar. Doğrudan gelişebilir (hastaların önceden hi­
pertansiyonu yoktur) ya da hafif bir hipertansiyonu olan
bir bireyde aniden ortaya çıkabilir. Malign hipertansiyo­
nun prevalansı az gelişmiş ülkelerde daha yüksektir.
PATO G EN EZ
Şiddetli hipertansif olaya dönüşün nedeni belli değildir, fa­
kat aşağıdaki olaylar dizisi sorum lu olabilir. Başlangıçtaki
olay, böbreklerde olan bir t ü r vasküler hasardır. Bu durum ,
en sık olarak uzun süreli hipertansiyon sonucu o lu r ki bu­
rada sonuçta oluşan hasar a rte rio l duyarlarındadır. Sonuç
olarak; fîbrinojen ve diğer plazma proteinlerine karşı, kü­
çük damarların permeabilitesinde artış, endotelyal hasar ve
tro m b o s it birikim i görülür. Bu; küçük a rte r ve a rte rio lle r-
de fibrinoid n ek ro za ve intravasküler tro m b o za neden
olur. Plateletlerden gelen m ito je n ik fa k tö rle r (ör. tro m b o s it
kaynaklı büyüme fa ktö rü ) ve plazma, dam arlarda intim a hi-
pertrofisine yol açar. Sonuçta malign hipertansiyonun orga­
nize hasarı için tip ik olan h ip e rp la stik a rte rio lo sk le ro z
gelişir ki bu durum m o rfo lo jik olara k tro m b o tik m ikroanji-
yopatidekine benzer (daha sonra anlatılacak) ve lümen da­
ha da daralır. B öbrekler belirgin olara k iskem iktir. Renal af­
fe re n t arte rio lle rin şiddetli tu tulum u ile renin-anjiyotensin
540 BÖLÜM 1 3 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

sistemi güçlü b ir uyarı alır. Bu du rum daha sonra kendi ken­

dine sürüp giden b ir kısır döngü o lu ştu ru r; anjiotensin II
b ö b re k içi vazokonstrüksiyon o lu ştu ru r ve b ö b re k iskemisi
renin salınımını devam e ttirir. A ld ostero n düzeyi de yüksel­
m iştir ve sonuçta oluşan tu z tutulum u da kan basıncında ar­
tışı alevlendirir.
M ORFOLOJİ
B öbrek hipertansif hastalığın süresine ve şiddetine bağlı ola­
rak norm al büyüklükte veya büzülmüş olabilir. K ortikal yü­
zeyde a rte rio lle r ya da glom erül kapillerlerin yırtılması ile
orta ya çıkabilen, küçük, to p lu iğne başı şeklin d e pete-
şiyal ka nam alar böbreğe tip ik pire ısırığı görünüm ünü
verir.
M ikro skobik değişiklikler daha önce tanımlanan patoge-
netik olayları yansıtır. Küçük damarların hasarı a rteriollerin
fibrinoid n e k ro zu olarak bulgu v e rir (Resim 13-19, A ).
Dam ar duvarları alttaki detayları maskeleyecek şekilde ho­
m ojen, granüler, eozinofilik b ir görünüm gösterir. A k u t ze­
delenmeden sonra in te rlo b ü le r a rte rle rd e ve daha büyük
arte rio lle rd e intimal hücrelerin proliferasyonu soğan kabu­
ğu ( “ onion-skin” ) görünüm ü v e rir (Resim 13-19 B). Bu
olay; tüm üyle yerleşmemiş olm akla b irlikte , kökeni intimal
düz kas olduğuna inanılan hücrelerin konsantrik dizilim in­
den kaynaklanmaktadır. H ip e rp la stik a rte rio lo sk le ro z
olarak tanımlanan bu lezyon a rte rio lle rin ve küçük a rterle­
rin tam tıkanm a noktasına kadar ileri derecede daralması­
na sebep olur. N e kro z glom e rü lleri de tutabilir, glom erül-
lerde, n e kro tik a rte rio lle rd e ki gibi m ikro tro m b ü sle r gelişe­
bilir. Benzer lezyonlar aku t tro m b o tik m ikroanjiyopatili
(sonra tanımlanacak) bireylerde ve renal krizdeki sklero-
dermalı hastalarda görülür.
K linik Gidiş
Malign hipertansiyonun tam gelişmiş sendromu papilla
ödemi, ensefalopati, kardiyovasküler bozukluklar ve
böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Sıklıkla erken
semptomlar kafa içi basınç artışı ile ilişkili baş ağrısı, bu­
lantı, kusma ve özellikle gözlerde skotom veya "benek­
lerin" gelişimi ile kendini gösteren görme bozuklukları­
dır. Hızla tırmanan kan basıncı başlangıcında belirgin
proteinüri, mikroskobik ve bazen makroskobik hematü-
ri vardır, fakat böbrek fonksiyonlarmda önemli bozuk­
luklar yoktur. Ancak kısa sürede akut böbrek hasarı geli­
şir. Bu sendrom geri dönüşümsüz böbrek lezyonları ge­
lişmeden önce yoğun antihipertansif tedavi gerektiren
gerçek bir tıbbi acili yansıtır. Hastaların yaklaşık %50'si
en az beş yıl yaşar; sağkalım oranında halen artış kayde­
dilmektedir. Ölümlerin %90'ı üremi, kalan %10'u ise se-
rebral hemoraji veya kalp yetmezliği ile olmaktadır.
Trom botik Mikroanjiyopatiler
Bölüm ll'd e tanımlandığı gibi, trombotik mikroanjiyopati
terimi, çeşitli klinik sendromlarda görülen lezyonları be­
lirtir. Bu lezyonlar; klinik olarak mikro anjiyop atik hemoli-
tik anemi, trombositopeni ve bazı örneklerde böbrek yet­
mezliği ile morfolojik olarak da mikrosirkiilasyonda yaygın
tromboz ile karakterizedirler. Trombotik mikroanjiyopa-
tinin ortak nedenleri şunları içerir;
• Çocukluk çağı hemolitik üremik sendromu (HUS)
• Erişkin HÜS'un çeşitli formları
• Trombotik trombositopenik purpura (TTP)
• Çeşitli ilaçlar
• Malign hipertansiyon veya skleroderma
PA TO G EN EZ
T ro m b o tik m ikroanjiyopatilerde m ajor patogenetik fa k tö r­
ler, endotel aktivasyonu (H Ü S ’daki baskın a n orm a lliktir) ile
tro m b o sit aktivasyon ve agregasyonudur (T T P ’de baskın­
dır). H e r iki hastalık da, bir grup dışarıdan gelen e tkile r ve
kalıtsal m utasyonlar sonucu olabilir. H e r iki neden birlikte
bu hastalığın belirleyicisi olan yaygın küçük damar tro m b o -
zuna yol açabilir.
• Ç o cu k lu k çağı H Ü S, en iyi tro m b o tik m ikroanjiyopati
ile ilişkili renal sendrom larla karakterizedir. Olguların
%75 kadar büyük çoğunluğu; Shiga toksini üreten £. co­
lt ile intestinal enfeksiyonu takip eder. Bu enfeksiyonlar,

Resim 13-19 Malign hipertansiyon. A , Afferent arteriolün fibrinoid nekrozu (periyodik asit-Schiff boyası) B, Hiperplastik arterioloskleroz
(soğan zarı lezyonu).
(Dr. Helmet Rennke'nin izniyle, Patoloji Departmanı, Brigham and Women's Hospital, Boston, M assachusetts.)

enfekte et (ör. ha m burgerler) yenmesi ve Shigella dysen-
teriae tip I ile enfeksiyonlar sonucu oluşan epidem ilerde
orta ya çıkar. Bu sendrom un patogenezi Shiga toksininin
e tkile ri ile ilişkilidir. Bu toksin dolaşımda n ö tro fille r ile ta­
şınır. Rönat glom e rü le r endotelyal hücreler hedeftir, çün­
kü bu h ü cre le r toksin için m embran reseptörü eksprese
ederler. Toksin endotel üzerinde çeşitli etkilere sahiptir.
Bunlar, lökositlerin adezyonunu arttırm a, endotelin üre­
tim in i arttırm a , endotelyal n itrik oksit kaybına yol açma
(h e r ikisi de vazokonstriksiyonu sağlar) ve tü m ö r ne kro­
zu faktörü gibi sitokinlerin varlığında endotelyal hasara
yol açma gibi etkilerdir. Toksin aynı zamanda hücre içine
g ire r ve doğrudan hücre ölüm üne sebep olur. Oluşan
endotel hasarı tro m b o za yol açar. T rom boz, vazokonst-
riksiyon gibi glom erül kapillerlerinde, afferent a rte rio l-
lerde ve in te rlo b ü le r a rte rle rd e en belirgindir ve sonun­
da kara kte ristik tro m b o tik m ikroanjiyopati ile sonuçla­
nır.
Çocuklarda H Ü S’ lu olguların yaklaşık % 10’ una Shiga
toksini üreten bakterinin oluşturduğu diyare öncülük et­
mez. Bu hastaların b ir alt grubunda kom pleman düzen­
leyici proteinlerin (ör. fa k tö r H ) mutasyonel inaktivasyo-
nu, küçük vasküler hasarlardan sonra kontrolsüz kom p­
leman aktivasyonuna izin verir. Bu durum , trom bü s olu­
şumunu sağlar.
• Erişk in H Ü S. T ip ik (epidem ik, klasik, diyare po zitif)
H Ü S’ da endotelyal zedelenme ve aktivasyonun tetikçisi
Shiga-benzeri toksin dir; bunun yanı sıra atipik H Ü S ’un
kalıtsal form la rın da endotel zedelenme sebebi, kom ple-
manın aşırı ve uygunsuz aktivasyonu olarak görülür. İlaç
toksisitelerini içeren b irço k ilaca m aruz kalma ve diğer
durum lar, muhtem elen endotel zedelenmesi ile ara sıra
H Ü S’ a benzer b ir tabloya zemin hazırlayabilir.
• T T P sıklıkla şim dilerde von W illebra nd fa k tö r (vW F )
m ultim erlerinin o to a n tiko rla ra bağlı p ro te o litik yıkımın­
da kazanılmış b ir de fekt ya da daha nadir olara k familyal
T T P ’de görülen kalıtsal b ir de fekt tarafından oluşturula­
b ilir (Bölüm 11). Patojenik o to a n tiko rla r ya ilaçla indük-
lenerek ya da otoim m üniteye bağlı oluşabilirse de tip ik
olarak d ire k t olarak A D A M T S 13’e (trom bo spo ndin
benzeri m otifle re sahip bir disintegrin ve m etaloprote-
inaz) karşıdır. Bu bir plazma proteazı olup, dolaşımdaki
bü yü k v W F m u ltim e rle rin i küçük parçalara ayırır.
A D A M T S 13’e bağlanan otoantikor, fonksiyon kaybına
ve dolaşımda büyük v W F m ultim erlerinin artm ış seviye­
lerine yol açar; böylece spontan olarak tro m b o s it agre-
gasyon ve tro m b o zu n a sebep olacak şekilde tro m b o sit-
leri aktive edebilir. A D A M T S 13’de genetik d e fektler
benzer paternde hastalığa yol açarlar.
M ORFOLOJİ
Ç o cuklu k çağı H Ü S ’da, belirgin olarak glom erülleri tutan,
şiddetli olgularda a rte rio l ve büyük a rte rle re ilerleyen fib­
rin trom bü sle ri ile klasik tro m b o tik m ikroanjiyopatinin
lezyonları vardır. K ortikal ne kroz bulunabilir. Endotel hasa­
rı ile oluşan glom erüllerdeki m o rfo lo jik değişiklikler; glo­
m erül kapillerlerinde subendotelyal boşlukta genişleme,
G BM ’ da ayrılma ve duplikasyon, mezangiyal disintegrasyon
ile mezangiyal hücrelerin lizisidir. Kronikleştikçe, glom erül-
lerde skarlaşma gelişebilir.
Kronik Böbrek Hastalığı 541
K lin ik G idiş
Tipik olarak çocukluk çağı HÜS, genellikle gastrointesti­
nal veya grip benzeri bir prodromal dönemi takiben ya
da kanama bulguları (özellikle hematemez ve melena),
şiddetli oligüri, hematüri, mikroanjiyopatik hemolitik
anemi ve bazı olgularda şiddetli nörolojik değişikliklerle
giden ani bir başlangıç ile karakterizedir. Bu hastalık ço­
cuklarda akut böbrek hasarının ana nedenlerinden birisidir.
Eğer böbrek hasarı diyaliz ile uygun bir şekilde yöneti­
lirse, hastaların çoğu haftalar içinde iyileşir. Uzun süreli
prognoz (15'in üzeri-25 yıla kadar) her zaman iyi değil­
dir, çünkü bu çocukların yaklaşık %25'inde sekonder
skarlaşmanm bir sonucu olarak sonunda renal yetmez­
lik gelişir. HÜS ve TTP; mikroanjiyopatik hemolitik ane­
mi ve trombositopeni gibi bazı birbiri ile örtüşen klinik
özelliklere sahip olmalarına rağmen, TTP HÜS ile kıyas­
landığında santral sinir sisteminin baskın tutulumu sık­
tır, böbreklerin tutulumu ise daha azdır.
O Ö Z E T ___ ____ ______
Böbreğin Vasküler Hastalıkları
• Arterionefroskleroz: Progresif, kronik renal hasar hipertan­
siyon ile ilişkilidir. Karakteristik özellikler; hyalin arteri-
oloskleroz ile vasküler lümenlerin daralması sonunda kor­
tikal atrofi gelişimidir.
• Malign hipertansiyon: A ku t böbrek hasarı kan basıncının
aşırı yükselmesi ile ilişkilidir. A rte r ve arteriollerde fibrino­
id nekroz, düz kas hücrelerinde hiperplazi, kortikal yüzey­
de peteşiyal hemorajiler görülür.
• Trombotik mikroanjiopatiler: Glomerüllerde ve küçük da­
marlarda, akut böbrek hasarı ile sonuçlanan fibrin trom ­
büsleri ile karakterize bozukluklardır. Çocukluk çağı
HÜS, E. Coli toksini tarafından endotelyal hasar ile oluşur;
TTP sıklıkla trombosit tüketimi ile yaygın tromboza yol
açan von Willebrand faktörde oluşan defektler ile ortaya
çıkar.
KRONİK BÖBREK HASTALIĞI
Kronik böbrek hastalığı, herhangi bir böbrek hastalığı ti­
pinin ilerleyici skarlaşması sonucu oluşur. Başlangıçta,
arta kalan intakt nefronlarm fonksiyonunda değişiklikler
tamamen bozuk adaptasyondur ve daha ileri skarlaşma-
ya yol açar. Bu durum nihayetinde; zedelenmenin primer
yerinden bağımsız olarak glomerüller, tubuller, interstis-
yum ve damarların sklerozu, son evre böbrek hastalığı ile
sonuçlanır. Bu bozukluk, diyaliz ya da transplantasyonla
tedavi edilmedikçe üremi nedeniyle ölümle sonuçlanır.
M ORFOLOJİ
A ltta yatan bo zukluk kan damarlarını ve glom erülleri etki-
lediyse, klasik olarak b ö bre kler ik i tara flı o la ra k b üzül­
m üş, yüzeyleri kırmızı kahverenkte ve diffüz granüler gö­
rünüm dedir. K ro n ik pyelonefrit ile hasarlanmış bö b re kle r
tip ik olarak düzensiz b ir biçimde tu tu lm u ştu r ve yoğun
skarlar içerir. M ikroskobik olarak, tüm olgularda o rta k
özellik glom erüllerin ilerlemiş nedbeleşmesidir, bu bazen
tamamen skleroz şeklindedir (13-20). G lom erüllerde
obliterasyona kadar giden hyalinizasyon tüm olguların
542 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
Resim 13-20 Kronik glomerülonefrit. Masson trichrome boyası ile
hemen tüm glomerülleri kaplayan mavi boyanan bağ dokusunun
gösterilmesi.
(D r. M . A. Venkatachalam'ın izniyle, Patoloji Departmanı, University o f Texas
Health Sciences Center, San Antonio, Texas.)
son dönem ini tem sil e tm e kte d ir ve bu böbre klerd e başlan­
gıç lezyonun niteliğini belirlem ek olanaksızdır. Peritubuler
kapiller ağ bölüm lerinin azalması ve kaybı, kortekste ki bir­
çok tubulusta düzensizlik ve atrofi ile b irlikte belirgin im»
te rstisy e l fib re zis görülür. Küçük ve o rta çaplı a rte rle r
genellikle hipertansiyona sekonder kalın duvarlıdır ve lü-
m enleri daralmıştır. F ibro tik interstisyel dokuda lenfositik
(ve nadiren plazma hücre) infiltrasyon bulunur. Tüm yapı­
larda zedelenme ilerledikçe birincil lezyonun glom erüler,
vasküler ya da interstisyel olup olmadığını anlamak zorlaşır.
Bundan dolayı, böyle belirgin zedelenmiş b ö b re kle r son
evr® b ö b rek le r olara k adlandırılır.
K linik Gidiş
Kronik böbrek hastalığı bazen sinsi gelişir ve ancak geç
dönemde böbrek yetmezliği geliştikten sonra hastalık
saptanır. Böbrek hastalığı, sıklıkla, ilk olarak rutin tıbbi
incelemelerde proteinüri, hipertansiyon ya da azotemi-
nin bulunması ile saptanmaktadır. Hastalığa özgü bul­
gular kronik böbrek hastalığı gelişimine öncülük edebi­
lir. Nefrotik sendrom ile sonlanan glomerül hastalığı
olan hastalarda glomerüller sklerotik değişiklikler gös­
terdiğinde protein kaybı için yol ilerleyici olarak kapanır
ve böylece daha ilerlemiş hastalığı olanlarda nefrotik
sendrom daha az şiddetli hale gelir. Yine de tüm olgular­
da bir miktar proteinüri mevcuttur. Hipertansiyon ol­
dukça sıktır ve etkileri klinik tabloda ön plana geçebilir.
Mikroskobik hematüri çoğunlukla mevcut olup, mak-
roskobik hematüri sık değildir.
Tedavi edilmezse hastalığın prognozu kötüdür; kesin­
tisiz iiremiye gidiş ve ölüm kuraldır. Bu ilerlemenin hızı
oldukça değişkendir.
BÖBREĞİN KİSTİK HASTALIKLARI
Böbreğin kistik hastalıkları herediter, gelişimsel ve edin-
sel bozuklukları kapsayan heterojen bir gruptur. Bu has­
talıklar aşağıdaki çeşitli nedenlerden dolayı önemlidirler:
• Bunlar oldukça yaygın olup; klinisyen, radyolog ve
patolog için tanısal problemler içerirler.
® Erişkin polikistik böbrek hastalığı gibi bazı formlar
kronik böbrek yetmezliğinin ana sebeplerini oluştu­
rurlar.
• Basit kistler ara sıra malign tümörler ile karıştırılabi-
lirler.
Herediter kistik hastalığın patofizyolojisinde açığa çıkan te­
ma, tubııler epitelyal hücrelerin silya-sentrozom kompleksin­
de altta yatan defekttir. Bazı defektler kist oluşumu ile so­
nuçlanan sıvı absorbsiyonu ve hücresel matürasyon ile
ortaya çıkabilir. Önce, en sık görülen form olan basit
kistten kısace bahsedilecek, ardından polikistik böbrek
hastalığının daha detaylı bir açıklamaları bunu takip
edecektir.
Basit Kistler
Basit kistler genellikle masum lezyonlar olup, çapları de­
ğişken tek ya da multipl kistik boşluklar olarak görülür­
ler. Yaygın olarak 1-5 cm çapındadır, yarı-saydam, gri,
parlak, düz bir membran ile döşelidir ve berrak bir sıvı
ile doludur. Mikroskobik incelemede, bu membranlar,
tek sıralı, kübik ya da yassılaşmış kübik epitel ile döşeli
olarak görülür ki bu epitel birçok durumda tamamen at-
rofilctir. Kistler genellikle kortekse sınırlıdır. Nadiren 10
cm. çapa ulaşan büyük kistlere rastlanabilir.
Basit kistler, klinik önemi olmayan yaygın bir postmor­
tem bulguyu oluşturur. Kistler; hemoraji ya da ağrı nede­
niyle araştırıldıklarında ya da insidental olarak saptandık­
larında, böbrek tümörlerinden ayırdedilmeleri nedeni ile
önemlidir. Radyolojik çalışmalar renal tümörlerin aksine
renal kistlerin düz kontürlü olduklarını, hemen daima
avasküler olduklarını ve ultrasonografide solid doku sin­
yallerinden ziyade sıvı sinyali oluşturduklarını gösterir.
Diyaliz ilişkili edinsel kistler uzun süreli diyalize giren
son evre böbrek hastalığı olan hastaların böbreklerinde
ortaya çıkar. Hem korteks hem medullada bulunurlar ve
hematüriye yol açacak şekilde kanayabilirler. Ara sıra bu
kist duvarlarında renal adenom veya papiller adenokar-
sinom dahi gelişebilir.
Otozomal Dominant (Erişkin) Polikistik
Böbrek Hastalığı
Erişkin polikistik böbrek hastalığı her iki böbreği etkile­
yen multipl, genişleyen kistlerle karakterize olup, kistler
sonunda aradaki parankimi tamamen harab ederler.
Yaklaşık 500-1000 kişide 1 görülür ve kronik böbrek
hastalığı olgularının %10'unun nedenidir. Bu hastalık
genetik olarak heterojendir. Oldukça yüksek geçişli en
az iki otozomal dominant genden birinin kalıtımı ile
oluşabilir. Ailelerin % 85-90'mda 16. kromozomun kısa
kolunda bulunan PKDlgeni defektli gendir. Bu gen po-
lisistin- 1 olarak isimlendirilen, hücre membranı ile iliş­
kili büyük (460-kDa) ve kompleks bir proteini kodlar.
PATO G EN EZ
Polisistin molekülü esas olarak ekstrasellülerdir ve hücre-
hücre ya da hücre-m atriks adezyonları (ör. kollajen, laminin

ve fibro ne ktine bağlanan bölgeler) ile ilişkili pro te in ler ile
hom oloji gösteren bölgelere sahiptir. Bu m olekül, aynı za­
manda reseptör tiro zin fosfatazları da bağlayabilen başka
farklı bölgelere de sahiptir. Polisistinler daha sonra anlatıla­
cak olan m edüller kistik hastalıkla bağlantılı nefrosistinlere
benzer şekilde tu b u le r hücrelerin p rim er silyumunda yer­
leşmişlerdir. Bu durum , böbrek kistik hastalıklarının siliyo-
p a tin in bir tipi olduğu kavramını doğurm uştur. Silyalar saç
benzeri organeller olup, tub ule r hücrelerin apikal yüzeyle­
rinden lümene doğru uzantılar o luşturu rlar ve sıvı akımının
m ekanik sensörleri olarak görev yaparlar. Güncel kanıtlar,
polisistin mutasyonlarının m ekanik uyarıya hassasiyette de-
fe k t oluşturduğunu ortaya koyar. Bu, sırasıyla hücre-hücre
ve hücre-m atriks adezyonuna, proliferasyonuna, hücre po-
laritesinin disregülasyonuna yol açan hücreye kalsiyum giri­
şi ile ilişkili uyarı yolaklarını değiştirir. Etkilenen bireylerin
tüm renal tu b u le r hücrelerinde PKD1 geninin germline mu-
tasyonları bulunmasına rağmen kistlerin sadece bazı tubul-
lerde gelişmesi ilginçtir. Bu durum büyük olasılıkla PKD Vin
her iki allelinin kaybı ile ilişkilidir. Böylece tü m ö r süpressor
genlerde olduğu gibi bir ikinci “ somatik vuruş” hastalığın
o rta ya çıkması için gereklidir. Olguların % 10-15’ i ile ilişkili
PKD2 geni krom o zom 4 ’te yerleşir ve daha küçük, 110-
k D ’ luk, b ir proteini kodlar. Polisistin 2 ’ nin b ir kalsiyum
geçirgen m em bran kanalı olarak fonksiyon gördüğü ve silya-
da da eksprese edildiği bilinir. Yapısal olarak farklı olmaları­
na rağmen, polisistin 1 ve 2 ’ nin heterodim erler oluşturarak
b irlikte hareket ettiklerine inanılır. Böylece herhangi bir gen­
de mutasyon esas olarak aynı fenotipe sebep olur, ancak
PKD2 mutasyonlu hastalar P K D V li hastalarla kıyaslandığın­
da hastalıklarının daha yavaş progresyon gösterirler.
( ) M O R FO LO Jİ
O tozom al dom in ant erişkin po likistik b ö b re k hastalığında
b ö b re k anorm al büyüklüklere ulaşabilir ve her b ir bö bre­
ğin 4 kg’ a kadar ölçüldüğü kaydedilmiştir. Bu çok büyük
Resim 13-21 O tom ozal dom inant erişkin tip p olikistik böbrek, dış yüzün görünüm ü ( A ) ve kesit yüzü (B ). B öbrek çok sayıda dilate
kistlerle genişlemiştir (santim etreli cetvelde gösterilm iştir).
Böbreğin Kistik Hastalıkları 543
bö b rekler, abdominal olara k pelvise doğru inen kitle ler
şeklinde kolaylıkla palpe edilirler. M akroskopik incelemede,
bö b re kle r arada hiç parenkim olmaksızın 3-4 cm ’ye ulaşan
değişik çaplarda kistik kitlelerden oluşmuştur. Kistler, şef­
faf, bulanık ya da hem orajik olabilen sıvı ile do lu d u r (Resim
13-21).
Kistler, tubullerden toplayıcı duktuslara kadar nefronun
herhangi b ir seviyesinden doğabilir. Bu yüzden döşeyici epi-
tel değişkendir ancak sıklıkla a tro fiktir. A ra sıra Bowman
kapsülü kist oluşumuna katılır ve bu olgularda glom erül yu­
mağı kistik boşluklar içerisinde görülebilir. Genişleyen kis­
tin aradaki bö bre k dokusuna yaptığı basınç iskem ik atrofi-
ye neden olur. Bir m ikta r norm al parenkim kistler arasında
dağılmış olabilir. Bunun üzerinde gelişen hipertansiyon ve
enfeksiyon bulgulan sıktır. A sem ptom atik karaciğer kistleri
hastaların üçte birinde o rta ya çıkar.
K linik Gidiş
Erişkinde polikistik böbrek hastalığı sıklıkla hayatın dör­
düncü dekadma kadar semptom oluşturmaz. Küçük kistler
adolesan dönemde gelişmeye başlamakla birlikte bu za­
mana kadar böbrekler oldukça büyümüştür. Hastaların
en önemli yakınması yan ağrısı veya ağır yorgunluk duy­
gusudur. Kist içerisine kanama ya da tıkanma ile kistin
akut genişlemesi şiddetli ağrı oluşturabilir. Kimi zaman
lezyonun palpasyonda abdominal bir kitle olarak sap­
tanması ilk belirtidir. Aralıklı makroskobik hematiiri sık­
lıkla görülür. Zaten sınırda olan böbrek fonksiyonlarım
azalttıkları için, en önemli komplikasyonlar hipertansi­
yon ve üriner enfeksiyondur. Hastaların yaklaşık %75'in-
de çeşitli şiddette hipertansiyon gelişir. Willis poligo­
nunda sakküler anevrizma (Bölüm 22) hastaların %10-
30'unda bulunur ve yüksek subaraknoid hemoraji insi-
dansı ile birliktedir.
Her ne kadar hastalık sonunda ölümle sonuçlansa da,
birçok kronik böbrek hastalığına göre prognozu iyidir.
Oldukça stabil seyreder ve oldukça yavaş ilerler. Son ev-
544 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
re böbrek hastalığı 50 yaş civarında görülür; ancak has­
talığın seyrinde büyük farklılıklar vardır ve normale ya­
kın hayat yaşayanlar bildirilmiştir. Böbrek yetmezliğine
ilerleyen hastalara, böbrek transplantasyonu yapılabilir.
Ölüm genellikle üremi ya da hipertansif komplikasyon­
lar sonucudur.
Otozomal Resesif (Çocukluk Çağı) Polikistik
Böbrek Hastalığı
Polikistik böbrek hastalığının bu çocukluk çağı formu
nadir, otozomal resesif bir bozukluk olup, erişkin poli­
kistik böbrek hastalığından, genetik olarak farklıdır.
Yaklaşık 20.000 canlı doğumda bir görülür. Birlikte he-
patik lezyonlarm bulunuşuna ve ortaya çıkış yaşma gö­
re; perinatal, neonatal, infantil ve jüvenil alt gruplar ta­
nımlanmıştır. Tüm tipler 6 . Kromozomun kısa kolunda
lokalize, fibrosistin olarak adlandırılan bir membran re­
septör proteinini kodlayan PKHD-1 geninde mutasyon-
lar sonucudur. Fibrosistin tubuler epitelyal hücrelerin
silyasmda bulunur, fakat fonksiyonu bilinmez.
M O R FO LO Jİ
O tozom al resesif p o likistik b ö b re k hastalığında; korteks ve
medullada ço k sayıda k ü çü k k istle r böbreğe sünger gö­
rünüm ü verir. K ortikal yüzeye d ik açılarla gelen genişlemiş,
kıvrımlı kanallar tüm üyle medulla ve korteksin yerini alır.
Kistler toplayıcı duktuslardan köken aldığını yansıtır şekilde
te k tip küboidal epitel ile döşelidir. Hastalık her zaman çift
taraflıdır. Hem en tüm olgularda bulgular; karaciğerde
ço k sayıda epitel ile döşeli k istle r ve po rta l safra duk-
tuslarında proliferasyonu içerir.
K lin ik G idiş
Perinatal ve neonatal formlar en sık görülenlerdir; ciddi
bulgular genellikle doğumda bulunur ve genç infantlar
hepatik ya da renal yetmezlikten ölürler. Yaşayan be­
beklerde de karaciğer sirozu gelişir (konjenital hepatik Q
fibrozis).
Kist İçeren Medüller Hastalıklar
Medullayı tutan kistik hastalığın iki temel tipi vardır:
nispeten daha sık ve genellikle masum bir durum olan,
bazen nefrolitiyazis ile birlikte görülen medüller sünger
böbrekten daha ayrıntılı bahsedilmeyecektir. Nefronofiti-
zis-medüller kistik hastalık kompleksi; hemen daima renal
fonksiyon bozukluğu ile birliktedir.
Nefronofitizis-medüller kistik hastalık kompleksi; ge­
nellikle çocukluk çağında başlayan kronik böbrek hasta­
lığının tanı konmadan kalan sebebidir. Bu hastalık
kompleksinin, başlangıç zamanı esas alındığında dört ti­
pi tanımlanmıştır: infantil, juvenil, adolesan, erişkin ha­
yatta sonra gelişen nefronofitizis-medüller kistik hasta­
lık kompleksi. Juvenil form en yaygın olanıdır. Juvenil
nefronofitizisli çocukların yaklaşık %15-20'sinde sıklıkla
ekstrarenal bulgular olarak retinitis pigmentoza gibi re­
tinal anormallikler ve hatta çok şiddetli formlarda erken
başlayan körlük bile görülür. Bazı bireylerde görülen di­
ğer anormallikler; okülomotor apraksi, mental retardas-
yon, serebellar belirtiler ve karaciğer fibrozisidir. Toplu­
ca değerlendirilirse, nefronofitizisin çeşitli formları, ço­
cuklarda ve genç erişkinlerde son-evre böbrek hastalığı­
nın en sık genetik sebebi olarak bilinir.
Nefronofitizi kompleksinin otozomal resesif formları
için en az dokuz gen lokusu (NPHP1-NPHP9) tanımlan­
mıştır. Bu genlerin çoğu, polikistik hastalığın diğer tip­
lerine sahip olgudaki gibi epitelyal silyanm bileşenleri­
nin proteinlerini kodlar, iki otozomal form erişkinlerde
hastalığa yol açar; bunlar çok nadirdir.
M ORFOLOJİ
M edüller kistik hastalıkta patolojik olarak k ü çü k kont-
ra k te b ö b rek le r vardır. T ip ik olarak k o rtiko m e d ü lle r bi­
leşkede, düzleşmiş ya da kübik epitel ile döşeli çok sayıda
küçük kistler bulunur. D iğer patolojik değişiklikler nonspe-
sifiktir fakat çoğu tu b u le r atrofi, kalınlaşmış tubulus bazal
m em branları ve progresif interstisyel fibro zis görülen k ro ­
nik tubulointerstisyel n e frit şeklindedir.
K lin ik G idiş
Başlangıç bulguları, azalmış tubuler fonksiyon sonucu
görülen poliüri ve polidipsidir. Son evre böbrek hastalı­
ğına ilerleme 5-10 yıllık periyodun üzerindedir. Hastalı­
ğa tanı koymak güçtür. Çünkü serolojik belirleyiciler
yoktur ve kistler radyolojik görüntülemede görülmeye­
cek kadar küçük olabilir. Bu güçlüklere ilaveten; eğer
kortikomedüller bileşke iyi örneklenmemişse böbrek bi­
yopsisinde de görülmeyebilir. Genç bir hastada açıkla­
namayan kronik böbrek yetmezliği ve pozitif aile hika­
yesi nefronofitizisden şüphelenmeye neden olmalıdır.
ÖZET
Kistik Hastalıklar
• Erişkin polikistik böbrek hastalığı, polisistin 1 ya da 2’yi
kodlayan genlerde mutasyonlar sonucu oluşan otozomal
dominant kalıtsal bir hastalıktır; kronik böbrek yetmezli­
ği olgularının %10’una sebep olur; böbrekler büyük olabi­
lir ve birçok kist içerebilir.
• Otozomal resesif (çocukluk çağı) polikistik böbrek hastalığı,
fibrosistini kodlayan gende mutasyonlar sonucu oluşur.
Erişkin formdan daha az görülür ve karaciğer anormallik­
leri ile güçlü bir birlikteliği vardır; böbrekler çok sayıda
küçük kistler içerir.
• Nefronofitizis-medüller kistik hastalık kompleksi, çocuk ve
genç erişkin kronik böbrek hastalığının sebebi olarak gi­
derek daha fazla tanınmaktadır. Otozomal resesif bir ge­
çiş gösterir; siliyer fonksiyon ile ilişkili olabilen nefrosis-
tinler olarak adlandırılan epitelyal hücre proteinlerini
kodlayan çeşitli genlerde mutasyonlar ile ilişkilidir; böb­
rekler kontraktedir ve multipl küçük kistler içerir.

ÜRİNER A KIM OBSTRÜKSİYONU
Böbrek Taşlan
Ürolitiyazis, üriner toplayıcı sistem içerisinde herhangi
bir düzeyde taş oluşumudur. Ancak taş en fazla böbrek
içinde gelişir. Taşlar sık görülür, Amerika Birleşik Devlet­
lerinde 70 yaşma kadar, erkeklerin %11'inde, kadınların
%5,6'smda semptomatik bir böbrek taşı deneyimi geçire­
cekleri tahmin edilmektedir. Semptom veren ürolitiyazis
erkeklerde kadınlardan daha yaygındır. Uzun süreden
beri taş oluşumunda ailesel yatkınlık bilinmektedir.
(3 PATO G EN EZ
Böbrek taşlarının üç tip i vardır.
• B öbrek taşlarının yaklaşık % 80’ i kalsiyum oksalat ya da
kalsiyum oksalat ile kalsiyum fosfat karışımından oluş­
maktadır.
• Yüzde 10’ u magnezyum amonyum fosfat,
• Yüzde 6-9’ u ya ü rik asit ya da sistin taşlarıdır.
• Tüm olgularda taş ağırlığının yaklaşık % 2,5’ ini organik
b ir m ukoprotein m atriks olu ştu ru r (Tablo 13-3).
Taş oluşumunun nedeni, özellikle kalsiyum içeren taşlar­
da, bilinm em ektedir. Büyük olasılıkla çözünen maddelerin
konsantrasyonu, id ra r PH’ sındaki değişiklikler ve bakteri-
yel enfeksiyonlar gibi hazırlayıcı koşulların etkisi söz konu­
sudur. En önem li ve hem en hem en kesin olanı, taşı
olu ştu ran m addelerin id ra r yoğunluklarının, çö zü ­
n ü rlü kle rin i aşacak biçim de a rtm asıd ır (sü persatü -
rasyo n ). Tablo 13-3’ te gösterildiği gibi kalsiyum taşları
oluşan hastaların % 5 0 ’sinde hiperkalsemi ile ilişkisiz hiper-
kalsiüri vardır. Bu gruptakilerden çoğunluğu barsaktan kal­
siyumu fazla m iktard a absorbe eder (abso rbtif hiperkal-
siü ri) ve hemen idrarla atar. Bazı hastalarda ise kalsiyum
reabsorbsiyonunda birincil b ö b re k bozukluğu (ren al hi-
p e rk a lsiü ri) vardır.
B öbrek taşlarının diğer tiplerin in nedenleri daha iyi anla­
şılmıştır. Magnezyum am onyum fosfat (stru v ite ) taş­
Tablo 13-3 Çeşitli Tipte Böbrek Taşlarının Görülme Sıklığı
Taş Dağılımı
(%)
Kalsiyum oksalat ve/veya Kalsiyum Fosfat 80
İdiopatik hiperkalsiüri(%50)
Hiperkalsemi ve hiperkalsüri (%10)
Hiperoksalüri (%5)
Enterik (%4.5)
Primer (%0.5)
Hiperürikosüri (%20)
Bilinen metabolik bozukluğu olmayan (%15-%20)
Magnezyumamonyum fosfat (üçlü taş) 10
Renal enfeksiyon
Ü rik asit 6-7
Hiperürisemi ile ilişkili
Hiperürikosüri ile ilişkili
İdiopatik (ürik asit taşlarının %50’si)
Sistin 1-2
Diğerleri ya dabilinmeyenler ±1-2
Ü rin e r Akım Obstrüksiyonu 545
la n hemen her zaman id ra r yolları enfeksiyonu nedeniyle
sürekli alkali idrarı olan hastalarda oluşur. Ö zellikle üreyi
parçalayan bakterilerle oluşan enfeksiyonlar örneğin Prote­
us vulgaris ve stafilokoklar, bireylerde ürolitiyazise zemin
hazırlarlar. Ayrıca bakteriler herhangi bir tip te taş oluşumu
için küçük çekirdekler oluştururlar. A avitaminozunda, to p ­
layıcı sistemin metaplastik epitelinden dökülen skuamöz
hücreler çekirdek görevi yapar.
G ut ve hızlı hücre döngüsü bulunan lösemi gibi hastalık­
lar, idrarda yüksek ü rik asit düzeyine yol açtıkları için ü rik
a sit taşı gelişme olasılığı vardır. Ü rik asit taşı olan kişilerin
yaklaşık yarısında ne hiperürisem i ne de idrarda üra t atılımı
görülür, ancak bu hastalarda taş oluşum unu kolaylaştıran
açıklanamayan sürekli asidik id rar (5 ,5 altında p H ’ lı) çıkar­
ma eğilimi gösterilmiştir. Sistin ta şla rı, her zaman sistini
de içeren bazı aminoasitierin bö bre kte n taşınmasında ge­
netik olarak belirlenen b ir bo zukluk ile birliktedir. Ü rik asit
taşları gibi sistin taşları da id ra r göreceli asidik olduğu za­
man oluşurlar.
Ü rolitiyazis ayrıca norm alde m ineral çökmesini inhibe
eden etkenlerin yetersizliği sonucu da oluşabilir, idrarda
kristal oluşmasını inhibe edenler arasında Tamm-Horsfall
protein, osteopontin, pirofosfat, m ukopolisakkaridler, di-
fosfonatlar ve nefrokalsin adı verilen bir glikoprotein sayıla­
bilir. Fakat ürolitiyazisli bireylerde bu maddelerin herhangi
birinin eksikliği gösterilememiştir.
( ) M ORFOLOJİ
Hastaların yaklaşık % 80’ inde taşlar te k taraflıdır. En sık gö­
rüldüğü yerler; böbrek pelvisi, kaliksler ve mesanedir. Sık­
lıkla b ir bö bre kte çok sayıda taş bulunur. Taşlar küçük (o r­
talama çap 2-3 m m), düz veya çentikli olabilirler. Bazen tu z­
ların ilerleyici birikim i renal pelvis ve kalisiyel sistemde, bir
silendir şeklinde geyik boynuzu “ staghorn” ta şla rı ola­
ra k bilinen dallanan yapıların gelişimine yol açar. Bu kitlesel
taşlar genellikle magnezyum am onyum fosfattan oluşur.
K lin ik G idiş
Taşlar herhangi bir semptom veya belirgin bir böbrek
zedelenmesi oluşturmadan bulunabilir. Bu özellikle böb­
rek pelvisine yerleşmiş büyük taşlar için doğrudur. Kü­
çük taşlar üretere geçebilir, nerede takılırsa böbrek ya da
üreter koliği olarak bilinen ve karakteristik olarak kasığa
doğru yayılan tipik, nöbet şeklinde şiddetli yan ağrısı
oluştururlar. Sıklıkla aynı zamanda makroskobik hematii-
ri vardır. Taşların klinik önemi idrar akımında tıkanma
veya iilserasyon ile kanamaya neden olacak kadar yeter­
li travma oluşturma kapasitelerinden kaynaklanmakta­
dır. Her durumda da bakteriyel enfeksiyona eğilim vardır.
Neyse ki, olguların çoğunda radyolojik yöntemlerle ko­
layca tanı konmaktadır.
Hidronefroz
Hidronefroz, idrar akış yolunun tıkanması ile oluşan
böbrek parenkim atrofisi ile birlikte pelvis ve kalikslerin
dilatasyonunu tanımlar. Tıkanıklık üretradan böbrek
546 BÖLÜM 13 Böbrek ve Toplayıcı Sistem

pelvisine kadar üriner yolların herhangi bir düzeyinde,

ani ve sessiz olabilir. En sık nedenleri aşağıda sınıflandı­
rılmıştır:
• Konjenital: üretra atrezisi, üreter veya iiretrada valv
oluşumu, üreteri sıkıştıran aberan renal arter, torsi-
yon gösteren renal pitozis ve üreter kıvrılması
• Edinsel
o Yabancı cisimler: taşlar, dökülmüş nekrotik papilla
o Proliferatif lezyonlar: benign prostat hiperplazisi,
prostat karsinomu, mesane tümörleri (papillom
ve karsinom), malign hastalığa komşuluk (retrope­
ritoneal lenfoma, serviks veya uterus karsinomu)
o İrıflamasyon: prostatit, üreterit, üretrit, retroperito­
neal fibrozis
o Nörojenik: spinal kord zedelenmesi ile birlikte me­
sane paralizisi
o Normal gebelik: hafif ve geriye dönüşümlü fibrozis
İki taraflı hidronefroz, tıkanma yalnız üreterler düzeyi­
nin altında olduğu zaman ortaya çıkar. Eğer tıkanma Resim 1 3 -2 2 Renal parankim de incelme ile pelvis ve kalikslerde
üreterler düzeyinde ya da yukarda ise lezyon tek taraflı­ belirgin genişleme gösteren h id ro n e fro tik böbrek.
dır. Tıkanma bazen tamdır ve idrarın geçişine tümüyle
engel olur; ancak genellikle parsiyeldir.

da) ve bütünüyle genişlemiş pelvikalisiyel sistemden oluşa­

PA TO G EN EZ
Tam tıkanm ada bile glom e rü le r filtrasyon b ir süre etkilen­
mez ve daha sonra filtra t böbreğin interstisyum una ve pe­
rirenal boşluklara geri difüzyon göstererek buradan lenfa­
tik ve venöz sistemlere geri döner. Sürüp giden filtrasyon
nedeniyle etkilenen k a lik sle r ve pelvis, sıklıkla belirgin
şekilde, genişler. B öb rek pelvisinde oluşan ve ve toplayıcı
kanallara iletilen bu alışılmamış yüksek basınç, b ö b re k da­
marlarını basıya uğratır. Hem arteriyel yetm ezlik hem de
venöz staz oluşur, muhtem elen venöz staz daha önem lidir.
Papillalar daha yüksek basınca m aruz kaldıklarından en ağır
şekilde za ra r gö rürle r. Buna bağlı olarak başlangıç fonk­
siyon b o zu k lu k la rı b ü yü k ölçüde tu b u le r olup, bi­
rincil o la ra k konsantrasyon yeteneğinde bozulm a
o rtay a çık a r. Daha sonraları glom e rü le r filtrasyon azal­
maya başlar. Deneysel çalışmalar, geri dönüşümsüz zede­
lenmenin tam tıkanm ada 3 haftada, tam olmayan tıkanm a­
da ise 3 ayda ortaya çıktığını gösterm iştir. Fonksiyonel de­
ğişikliklere ilaveten obstrüksiyon aynı zamanda, sonunda
interstisyel fibrozise yol açan interstisyel inflam atuar reaksi­
yonu da tetikler.
Q > M OR FO LO Jİ
B ilateral h idro nefroz (ve te k böbreği daha önceden her­
hangi b ir nedenle za ra r görm üş veya bulunmayan kişilerde­
ki te k taraflı hid ro n e fro z) b ö b re k yetm ezliğine sebep o lu r
ve o rta ya çıkan ürem i, lezyonun doğal gelişimini bozar. Bu­
na karşılık, ü n ilateral tutulum lar, engellemenin derecesi
ve hızına göre değişecek şekilde tüm m o rfo lo jik değişiklik
dizisi ile bağlantılıdır. Tam olmayan veya aralıklı tıkanmada
b ö b re k ileri derecede büyümüş ( 2 0 cm ’ye ulaşan boyutlar­
bilir. B öb rek parankim i basıya ve atrofiye uğramıştır. Papil-
lalarda silinme ve piram idlerde basıklaşma gözlenir (Resim
13-22). D iğer yandan, engellenme ani ve tam ise, glom erül
fîltrasyonu daha erken bozulur ve bunun sonucu genişleme
henüz hafif derecede iken b ö b re k fonksiyon kaybı gözlenir.
Engellenmenin düzeyine bağlı olarak b ir veya her iki üreter-
de genişleme (h id ro ü re te r) görülebilir.
M ikro skobik incelemede; erken lezyonlarda tubuluslar-
da genişleme ve bunu izleyen atrofi ile tu b u le r epitelin ye ri­
ni fîb rö z dokunun aldığı görülür, g lom e rü ller göreceli ola­
rak korunm uştur. Sonuçta ağır olgularda glom erüller de at­
rofiye uğrar ve kaybolurlar, böbreğin tüm ü ince fib rö z do­
ku bandına dönüşür. Ani ve tam tıkanm ada papillalarda
nekrotizan papillitteki değişikliklere benzer şekilde koagü-
lasyon nekrozu görülebilir. Komplikasyonsuz olgularda eş­
lik eden sekonder iltihabi reaksiyon çok azdır. Ancak üzeri­
ne p ye lo nefrit gelişimi sık görülür.
K lin ik G idiş
Bilateral tam tıkanıklık, kısa sürede göze çarpan anüriye
neden olur. Eğer tıkanma mesaneden aşağıda ise başlı­
ca semptomlar mesanenin gerilmesine bağlıdır. Para­
doks olarak, tam olmayan bilateral tıkanmada ise tubu­
ler konsantrasyon mekanizmasındaki bozukluğa bağlı
olarak oligüriden çok poliüri görülür, ki bu da rahatsız­
lığın gerçek görünümünü gizleyebilir. Ne yazık ki, Unila­
teral hidronefroz, diğer böbrekte herhangi bir nedenle
fonksiyon kaybı olmamış ise uzun süre sessiz kalabilir.
Böbrekteki büyüme sıklıkla rutin fizik muayene sırasın­
da saptanır. Kimi zaman böbrek taşları ya da tıkanmaya
neden olan tümör gibi hidronefrozun temel nedenine
bağlı semptomlar, dolaylı olarak hidronefrozun tanın­
masını sağlarlar. Tıkanmanın birkaç hafta içinde orta­
dan kaldırılması genellikle fonksiyonun tam olarak geri

dönmesine yol açar. Ancak zamanla değişiklikler geri
dönüşümsüz bir hal alır.
TÜMÖRLER
Üriner sistemde çok çeşitli benign ve malign tümörler
vardır. Genellikle erişkinlerin %40'mda bulunan küçük
kortikal adenomlar (0.5cm'den daha küçük çapta) gibi
benign tümörlerin klinik önemi yoktur. Böbreğin en sık
görülen malign tümörü renal hücreli karsinomdur. Bu­
nu, nefroblastom (Wilms tümörü) ile kaliks ve pelvisin
primer tümörleri izlemektedir. Diğer böbrek kanser tip­
leri nadirdir ve burada tartışmaya gerek yoktur. Aşağı
üriner yolların tümörleri renal hücreli karsinomdan iki kat
daha sıktır. Bu bölümün sonunda tanımlanmışlardır.
Böbrek Tümörleri
Onkositoma
Onkositoma, toplayıcı duktusların interkaler hücrelerin­
den köken alan, renal tümörlerin %1 0 'unu oluşturan be­
nign bir tümördür. Bu tümörler; onları diğer renal neop-
lazmlardan ayırt eden, kromozom 1,14 ve Y kromozom­
larında kayıp görülen genetik değişiklikler ile ilişkilidir.
Onkositomlar histolojik olarak, mitokondri bolluğu ile
karakterizedir, bu esmer renkli olmasını ve histolojik
olarak ince granüler, eozinofilik sitoplazmalı hücresel
görünümünü sağlar. Onkositomamn diğer bir özelliği
olan santral yıldızvari bir skar, görüntüleme çalışmala­
rında bu tümöre karakteristik bir görünüm sağlar. Bü­
yük ölçüleri, klinik ve radyolojik olarak bazı renal hücre­
li karsinoma benzerlikleri nedeniyle kesin tanı koymak
için ve spontan hemoraji gibi komplikasyonları önlemek
için nefrektomi ile çıkarılabilirler.
Renal Hücreli Karsinom
Renal hücreli karsinomlar renal tubuler epitelden köken
alırlar ve böylece özellikle kortekste yerleşmişlerdir. Bu
tümörler, böbreğin tüm primer malign tümörlerinin
%80-85'ini ve tüm erişkin kanserlerinin %2-3'ünü oluş­
tururlar. Bu veriler; Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda
58.000 olgu ve hastaların %40'ınm bu hastalıktan ölümü
olarak anlaşılabilir. Böbrek karsinomları 6 . ve 7. dekat-
larda görülmektedir ve erkekler kadınlara göre iki kat
daha fazla etkilenmektedirler. Bu tümörlerin gelişim ris­
ki; sigara içenler, obez ve hipertansiyonu olanlar ile kad­
miyuma mesleki olarak maruz kalanlarda daha yüksek­
tir. Kronik diyalizin bir komplikasyonu olarak edinsel
polikistik hastalığı olan bireylerde renal hücreli karsi­
nom gelişim riski 30 kez artmıştır. Bu kanserlerin gelişi­
minde genetik faktörlerin rolü daha sonra anlatılmıştır.
Renal hücreli kanserler morfoloji ve büyüme şekilleri
esas alınarak sınıflandırılıyordu. Ancak, böbrek karsi-
nomlarımn genetik esasını anlamamızı sağlayan son
ilerlemeler, bu tümörlerin moleküler kökenleri dikkate
alınarak yapılan yeni bir sınıflamaya yönlendirmiştir. En
sık görülen üç formu olan berrak hücreli karsinom, pa-
piller tip renal hücreli karsinom ve kromofob tip renal
karsinom, konunun devamında tartışılmıştır.
B e rra k (Ş e ffa f) H ü c re li K a rsin o m
Berrak hücreli karsinom, en yaygın görülen tiptir ve
böbrek kanserlerinin %65'ini oluşturur. Histolojik ola­
Tümörler 547
rak berrak sitoplazmalı hücrelerden oluşmuştur. Büyük
çoğunluğu sporadik olmasına rağmen, Von Hippel Lin-
dau (VHL) hastalığı ile birlikte ya da ailevi formlarda or­
taya çıkabilir. VHL hastalığı çalışmaları; berrak hücreli
karsinomun oluşumuna ilişkin moleküler bir anlayış ge­
tirmiştir. VHL hastalığı otozomal dominant bir kalıtsal
geçiş gösterir; özellikle retina ve serebellumun hemanji-
yoblastomu gibi çeşitli neoplazilere eğilim ile karakteri­
zedir. Etkilenen bireylerin %40-60'mda, yüzlerce, bilate­
ral renal kistler ve beraberinde bilateral, sıklıkla multipl,
berrak hücreli karsinom gelişir. VHL sendromlu hasta­
larda kalıtım kromozomal band 3p25 üzerindeki VHL
geninin germline mutasyonunun geçişi ile olur ve soma­
tik mutasyon ile ikinci alleli kaybedilir. Böylece bu tü­
mör baskılayıcı genin her iki kopyasının kaybı berrak
hücreli karsinom gelişiminde anahtar basamaktır. VHL
geni, sporadik berrak hücreli karsinomlarm büyük ço­
ğunluğu ile de ilişkilidir. 3pl4 ile 3p26 kromozomal seg-
mentin kaybına yol açan sitogenetik anormallikler spo­
radik berrak hücreli karsinomlarda sıklıkla görülür. Bu
bölge VHL genini barındırır (3p25.3). Sporadik olguların
%60'mda hipermetilasyon ya da somatik mutasyon ile
kaybolmamış olan ikinci allel inaktive edilir. Böylece
VHL geninin homozigot kaybı berrak hücreli karsinom-
larm hem sporadik hem de ailevi formlarının altında ya­
tan en sık moleküler anormallik olarak görülür. VHL
protein, hipoksiyi indükleyen faktörlerin (HIF) yıkımına
sebep olur ve VHL'nin yokluğunda HİF'ler sabit kalırlar.
HIF'ler, önemli bir anjiogenik faktör olan VEGF'ün ve
tümör hücre büyümesini yönlendiren diğer genlerin
ekspresyonunu uyararak karsinogeneze katkıda bulu­
nan transkripsiyon faktörleridir (Bölüm 5). VHL hastalı­
ğı ile ilişkili olmayan berrak hücreli karsinomun nadir
ailesel formu da kromozom 3'ün kısa kolunu (3p) tutan
sitogenetik anormalliklerle ilişkilidir. Ek olarak, berrak
hücreli karsinom genomunun son derin dizilemesi
SETD2, JARIDIC ve UTX'de sık fonksiyon kaybı mutas-
yonu ortaya koymuştur ki, bu genlerin tamamı histon
metilasyönunu düzenleyen proteinleri kodlar. Tüm bun­
lar böbrek karsinomunun bu alt tipinin oluşumunda
"epigenom" değişikliklerini düşündürmektedir.
P ap iller T ip te Renal H ü c re li K arsino m
Papiller renal hücreli karsinomlar; tüm renal kanserlerin
%10-15'ini oluşturur. İsminden anlaşılacağı gibi papiller
bir büyüme paterni gösterir. Bu tümörler sıklıkla bilate­
ral ve multifokaldir; erken evre tümörler olarak ortaya
çıkarlar. Berrak hücreli karsinomlara benzer şekilde, ai­
lesel ve sporadik formları vardır fakat onlardan farklı
olarak papiller tipte renal hücreli karsinomlar kromo­
zom 3'teki anormalliklerle ilişkili değildir. Herediter pa­
piller renal hücreli karsinom olgularının çoğunda suçlu
kromozomal sub-band 7q31'de yerleşmiş, MET protoon-
kogenidir. MET geni, hepatosit büyüme faktörü olarak
isimlendirilen büyüme faktörü için bir tirozin kinaz re­
septörüdür. Kromozom 7'deki duplikasyonlar nedeniyle
meydana gelen MET genindeki doz *p£ışjnın, papiller
karsinomdaki proksımal tubuler epitelyafhücre öncülle­
rindeki aşırı büyümeyi hızlandırdığı düşünülmektedir.
Ailesel olgularda, genetik incelemeler MET geninde ak-
tive edici germline mutasyonlar ve kanserlerde artmış
gen dozajı saptanmıştır. MET geninin aktive edici mu-
548 BÖLÜM 1 3 Böbrek ve Toplayıcı Sistem
tasyonları, sporadik papiller tipte renal hücreli karsi-
nomları bir kısmında da saptanmıştır.
K ro m o fo b Renal H ü c re li K a rsin o m
Kromofob renal hücreli karsinomlar, en az görülür ve
tüm böbrek karsinomlarmm %5'ini oluşturur. Bu tümör­
ler top] ayıcı duktuslarm interkalat hücrelerinden kay­
naklanır. İsimleri, berrak hücreli karsinom hücrelerin­
den daha koyu boyanan (yani daha az berrak olan) tü­
mör hücrelerinden kaynaklanır. Bu tümörler, kromozom
1, 2, 6 , 10, 13, 17 ve 21'i kapsayan ve kromozomun tü­
münü içeren, multipl kayıplar göstermesi nedeniyle
farklıdır. Sonuçta, bunlar alışılmamış bir hipodiploidi
gösterir. Multipl kayıplardan dolayı "kritik darbe" sapta­
namamıştır. Genelde kromofob hücreli karsinomlar iyi
prognoza sahiptir.
M OR FO LO Jİ
B e rra k hücreli k a n serle r (renal hücreli karsinomların
en yaygın fo rm ) genellikle soliter ve sem ptom atik oldukla­
rında b ü yü ktü r (3 -1 5cm çapında sferik kitle ler). Fakat ilişki­
siz lezyonların araştırılması için kullanılan yüksek rezolüs-
yonlu radyolojik teknikler, bazen çok küçük lezyonları insi-
dental olarak saptar. Korteksde herhangi b ir yerden doğa­
bilir. B errak hücreli karsinomların kesit yüzeyi ta z e ya da
eski hem o raji, belirgin k is tik yum uşam a alanları ile
sarı tu ru ncu d an gri beyaz renge değişir (Resim 13-23).
T üm örün kenarları iyi sınırlıdır. Ancak zamanla küçük uzan­
tılar çevre parankim e doğru ile rle r ve küçük uydu nodüller
bulunur. Bunlar bu tü m ö rü n saldırgan davranışının açık ka­
nıtlarıdır. T ü m ö r büyüdükçe toplayıcı sistem duvarları bo­
yunca hızla yayılarak kalikslere ve pelvis boyunca üretere
kadar uzanabilir. Daha sık olarak renal vene invazyon ya-
Resim 1 3 -2 3 Renal hücreli karsinom : böbreğin b ir kutbunda gö­
rülen sarımsı küresel neoplazinin tip ik kesit yüzeyi. Genişlemiş,
trom b o ze renal vendeki tü m ö re dikka t ediniz.
Resim 1 3 -2 4 Renal hücreli karsinom un be rra k hücreli tipinin
büyük büyütm edeki görünüm ü.
par; dam ar içinde solid b ir kitle şeklinde gelişir ve ara sıra
kıvrıntılı bir şekilde in fe rio r vena kavaya ve hatta sağ kalp
içine kadar uzanabilir. Bazen p e rin e fritik yağ dokusu ve ad­
renal gland içerisine doğrudan invazyon görülebilir.
Tü m ö r hü creleri içerdikleri lipid ve glikojen m iktarına
bağlı olarak tüm ü ile vaku o llü g örüleb ilir ya da solid
olabilir. Klasik vakuollü (lipidle yüklü) ya da şeffaf hücreler
yalnızca hücre m em branları ile ayrılmışlardır. Nukleuslar
genellikle küçük ve yuvarlaktır (Resim 13-24). D iğer taraf­
ta; tubulus epiteline benzer, küçük yuvarlak, düzenli çekir­
deklere sahip, granüler pembe sitoplazmalı granüler hücre­
le r vardır. Bazı tü m ö rle r; çok sayıda m ito tik figürler, belir­
gin, büyük, hip e rkro m a tik, p le o m o rfik nukleuslar ile belir­
gin derecede anaplastiktirler. B errak hücreler ile solid gra­
nüler hücreler arasında her dereceden hücreler bulunabilir.
Hücre dizilim i de oldukça değişkendir. H ücreler a b o rtif tu-
buller yapabilir, ko rd o n la r şeklinde ya da dizorganize kitle­
ler şeklinde küm elenebilirler. T ü m ö r genellikle stromadan
fa kir olup, strom a oldukça vaskülarizedir.
P ap iller renal hücreli ka rsin o m lar, değişen derece­
lerde fibrovasküler b ir ekseni saran papilla form asyonu
gösterir. Bilateral ve m ultipl olmaya eğilimlidir. Bunlar ge­
nellikle nekroz, hem oraji ve kistik dejenerasyon gibi mak-
roskopik bulgular gösterir; fakat daha az lipid içeriğinden
dolayı daha az canlı turuncu sarı renklidir. Krom ofob re­
nal hücreli ka rsin o m la r m akroskopik olarak kahve (es­
m er) renktedir. Hücreler, belirgin hücre sınırları ile berrak,
topaklanmış sitoplazmaya sahiptir. Nukleuslar, b e rrak si-
toplazm a halosu ile çevrilidir. Elektron m ikro skopik incele­
mesinde, çok sayıda ka ra kte ristik m akroveziküller görülür.
K lin ik G idiş
Renal hücreli karsinomlar genellikle güç ve çelişkili tanı
problemleri yaratan çeşitli özel klinik bulgular gösterir.
Bu semptom ve bulgular çeşitlidir, fakat en sık ortaya çı­
kan belirti olguların %50'den fazlasında görülen hematüri-
dir. Makroskobik hematüri, aralıklı ve hızla kaybolma
eğiliminde olup, var olan bir mikroskobik hematüri üze­
rinde gelişir. Daha az olarak, tümör yeterince büyüdüğü
zaman ya ağrı oluşturarak ya da palpe edilebilir kitle
oluşturduğunda bulgu verebilir. İlişkisiz durumlar nede­
ni ile görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımından
dolayı, küçük tümörler dahi saptanabilir. Böbrek dışı et-

Hiperkoagülabilite
Hiperkoagülabilite arteryel veya intrakardiyak tromboz-
da seyrek olarak rol oynar, ancak venöz tromboz için
önemli bir risk faktörüdür. Koagülasyon yolağındaki ba­
zı değişiklikler etkilenmiş kişilerde tromboza eğilim
oluşturur ve primer (genetik) ve sekonder (edinsel) bo­
zukluklar olarak ikiye ayrılır (Tablo 3-2).
Primer (kalıtsal) hiperkoagülabilite en sık faktör V ve
protrombin genlerindeki mutasyonlara bağlı olarak gö­
rülür.
• Beyazların %2-15'i spesifik faktör V mutasyonu (ilk ta­
nımlandığı Hollanda kentinden dolayı Leiden mutas­
yonu olarak adlandırılır) taşıyıcısıdırİar. Bu mutasyon
faktör V'te aminoasid rezidülerini değiştirir ve prote­
in C'ye rezistans oluşturur, böylece önemli bir antit-
rombotik zıt-düzenleyici mekanizma yitirilmiş olur.
Heterozigot taşıyıcılar 5 kat artmış venöz tromboz ris­
ki taşırken, homozigotlarda risk 50 kat artmıştır.
• Protrombin geninin translasyona uğramamış 3 ' böl­
gesindeki tek nükleotid değişimi (G'den A'ya) olduk­
ça sık izlenen bir alel oluşumuna yol açar (genel po-
plilasyonun %1-2'sinde bulunur). Bu varyantta prot­
rombin transkripsiyonu artışıyla birlikte venöz trom­
boz riski yaklaşık 3 kat artar.
Tablo 3 -2 Hiperkoagülabilite Durumları
Prim er (Genetik)
Sık ( > Toplumun %1)
Faktör V geninde mutasyon (G1691A mutasyonu; faktör V Leiden)
Protrombin geninde mutasyon (G20210A varyant)
5,10-Metilen tetrahidrofolat redüktaz (homozigot C677T
mutasyonu)
Faktör VIII, IX, veya XI veya fibrinojen düzeyinde artış
N adir
Antitrom bin III eksikliği
Protein C eksikliği
Protein S eksikliği
Ç ok N adir
Fibrinoliz defektleri
Homozigot homosistinüri (sistatyonin (3-sentetaz eksikliği)
Sekonder (Edinsel)
Trom boz İçin Yüksek Risk
Uzamış yatak istirahati veya hareketsiz kalma
Myokard infarktüsü
A triyal fibrilasyon
Doku hasarı (cerrahi, kırık, yanıklar)
Kanser
Protez kalp kapakları
Yaygın damar içi pıhtılaşma
Heparine bağlı trom bositopeni
Antifosfolipid antikor sendromu
T rom boz için Daha Düşük Risk
Kardiyomyopati
N efrotik sendrom
Hiperöstrojenik durumlar (gebelik ve postpartum)
Oral kontraseptif kullanımı
O rak hücreli anemi
Sigara
Hemostaz ve Tromboz 87
• Daha az görülen primer hiperkoagülabilite durumları
antitrombin III, protein C veya protein S gibi antiko-
agulanlarm kalıtsal eksiklikleridir. Etkilenen hastalar­
da tipik olarak adolesan veya erken erişkinlik döne­
minde venöz tromboz ve tekrarlayan tromboembo-
lizm görülür. Homosisteinin konjenital olarak yüksek
olduğu durumlar arteriyel ve venöz tromboza (ve hat­
ta ateroskleroz gelişimine) katkıda bulunur (Bölüm 9).
Faktör V Leiden ve protrombin gen varyantlarının hete­
rozigot taşıyıcılarında tromboz riski hafifçe artmış olma­
sına rağmen, bu genetik faktörler, ek olarak, iki neden­
le önemlidirler. Birincisi, her iki anormal allel homozi­
gotlarda oldukça sıktır ve kompound heterozigot kişiler
de seyrek değildir ve bu kişiler tromboz için daha fazla
risk taşırlar. Daha da önemlisi, heterozigot kişilerde ba­
zı risk faktörü durumlarında (gebelik, uzun süren yata­
laklık, uzun süren uçak yolculukları gibi) venöz tromboz
riski daha yüksektir. Bundan dolayı, diğer edinsel risk fa k ­
törleri olduğu zaman bile/faktörlerinin varlığında bile, genç
hastalarda (50 yaştan gençlerde) hiperkoagulabilitenin kalıt­
sal nedenleri göz önüne alınmalıdır.
Sekonder (edinsel) hiperkoagülabilite birçok durumda
görülür (Tablo 3-2). Bazı durumlarda (örneğin kalp yet­
mezliği veya travma) staz veya vasküler hasar en önem­
li faktör olabilir. Oral kontraseptif kullanımı ve gebeliğin
hiperöstrojenik durumu ile ilişkili hiperkoagülabilite,
koagülasyon faktörlerinin hepatik sentezinde artma ve
antitrombin III sentezinde azalma ile ilişkili olabilir.
Yaygın kanserlerde, prokoagülan tümör ürünlerinin (ör­
neğin adenokarsinomdan müsin salımmı) tromboza eği­
lim oluşturur. İleri yaşta görülen hiperkoagülabilite
trombosit agregasyonunda artış ve endotelden PGI2 şa­
hmında azalmaya bağlıdır. Sigara ve şişmanlık bilinme­
yen mekanizmalarla hiperkoagülabiliteyi uyarır.
Edinsel trombofilik durumlar arasında ikisi, özellikle
önemli klinik sorunlara yol açar ve özel olarak anlatıla­
caktır.
® Heparine bağlı trombositopenik (heparin-induced throm­
bocytopenic) (HIT) sendrom. Bu sendrom, teröpatik an-
tikoagülasyon için anfraksiyone heparin kullanan has­
taların % 5 kadarında görülür. Heparin kompleksi ve
trombosit membran proteinine (trombosit faktör 4)
karşı otoantikorlar ile karakter izedir (Bölüm 11). Me­
kanizma tam açık olmamakla birlikte, bu antikorlar
trombosit ve endotel yüzeylerinde görülen benzer
komplekslere bağlanırlar ve trombosit aktivasyonu,
agregasyonu ve tüketimi (sonucunda trombositopeni)
ve endotel hasarına yol açar. Sonunda, heparin teda­
visine ve düşük trombosit sayısına rağmen protrombo-
tik durum oluşturur. Düşük moleküler ağırlıklı olan
daha yeni fraksiyone heparin preparatları otoantikor
oluşumuna daha seyrek olarak neden olur, fakat oluş­
muş antikorlar varsa tromboz riski devam eder.
® Antifosfolipid antikor sendromu. Bu sendrom tekrarla­
yan tromboz, tekrarlayan düşükler, kalp kapağı veje­
tasyonları ve trombositopeni gibi değişken etkiler
gösterir. Bu sendrom anyonik fosfolipidlere (örneğin
kardiyolipin) karşı veya-daha doğrusu-bu fosfolipid­
lere (örneğin protrombin) bağlanarak aktive olan
plazma protein antijenlerine karşı gelişmiş otoanti-
korlarla ilişkilidir. İn vivo ortamda, bu antikorlar doğ­
88 BÖLÜM 3 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok

rudan trombosit veya komplemam aktive ederek ve­

ya bazı koagulasyon faktörlerinin katalitik kısımları
ile etkileşime girerek endotel hasarı oluşturur ve
muhtemelen bu yolla bir hiperkoagulabl durum meyda­
na getirir. Bununla birlikte, in vitro (trombosit veya
endotel yokluğunda), antikorlar fosfolipid kompleks
grubu ile ilişkidedir ve böylece koagülasyonu inhibe
eder (bundan dolayı lupus antikoagülanı olarak bili­
nir). Antikardiyolipin antikorlu hastalarda, standart
testlerde kullanılan antijenler kardiolipin içinde çök­
tüğü için sifiliz testlerinde yanlış pozitif serolojiye yol
açarlar.
Antifososfolipid antikor sendromlu hastalar iki ka­
tegoriye ayrılır. Hastaların çoğunda sistemik lupus eri-
tematosus gibi iyi tanımlanmış bir otoimmün hastalı­
ğa bağlı gelişen sekonder antifosfolipid sendromu vardır
(Bölüm 4). Kalan hastalarda, başka bir otoimmün bo­
zukluk bulgusu olmadan, sadece hiperkoagülabilite
belirtilerini gösterirler (primer antifosfolipid sendromu).
Antifosfolipid antikorları trombotik diyatezlerle birlik­
te olmalarına rağmen, normal bireylerin %5-15'inde
de saptanabilir, bu durum antifosfolipid antikorların
trombotik diyatez gelişimi için gerekli olduğunu an­
cak tam bir antifosfolipid antikor sendromu tablosu
geliştirmek için yeterli olmadığını gösterir.

M ORFOLOJİ Resim 3 -1 3 M ural trom büsler. A , Sağ ve sol ventriküllerin apek-

Trom büsler kardiyovasküler sistemde herhengi b ir yerde
gelişebilir. A rte riy e l veya kardiyak trom bü sle r tip ik olarak
endotelyal hasar veya türbülans yerlerinden kaynaklanır;
venöz trom bü sle r ise tip ik olarak staz alanlarında gelişir.
Trom büsler alttaki vasküler yüzeye fokal olarak yapışıktır
ve kalbe doğru büyüm eye eğilimlidir. A rte ry e l trom bü sle r
yapıştıkları noktadan geriye doğru büyümeye eğilimli iken,
venöz trom bü sle r kan akımı yönünde büyür. Trom büsün
büyüyen kısmı daha gevşek yapışmıştır bundan dolayı par­
çalanmaya, kopmaya ve kan ile dolaşarak b ir em boli oluş­
turm aya eğilimlidir.
Trom büs m akro skop ik (ve m ikro skopik) olarak belirgin
olan Zahn çizgileri denen tabakalanmalar gösterebilir. So­
luk alanlar tro m b o s it ve fib rin tabakalarını, koyu renkli
alanlar eritro sitte n zengin tabakaları yansıtır. Böyle çizgiler
sadece kan akımının olduğu durum larda oluşan trom büsü
gösterdiği için önem lidir, bunların varlığı antem ortem pıhtı­
yı postm ortem dönem de oluşan, tabakalanma gösterm e­
yen pıhtıdan ayırmada genellikle faydalıdır. Venöz sistemde­
ki “ yavaş akım ” nedeniyle oluşan trom büsler, yüzeyel ola­
rak po stm o rtem pıhtıya benzemekle birlikte, dikkatli ince­
leme genellikle düzensiz tabakalanmaları açığa çıkarır.
Trom büs kalp odacıklarında veya a o rt lümeninde oluştu­
ğunda mural trom bü s olara k adlandırılır. A no rm al m yokar-
diyal kasılmalar (artim iler, dilate kardiyom yopati veya myo-
kard infarktüsü) veya endom yokardiyal hasar (m yoka rdit,
kateter travması) kardiyak m ural tro m b üs oluşumunu
sağlarken (Resim 3-13 A ), ülsere a te ro skle rotik plaklar ve
anevrizmal genişleme a o rtik tro m b o za neden o lu r (Resim
3-13 6 ).
A rte ry e l tro m b ü sle r, altta yatan proçes (örneğin en­
dotel hasarı) tro m b o s it aktivasyonuna neden olduğu için, ti­
pik olarak trom bo sitten zengindirler. Sıklıkla rü p tü re ate-
sinde beyaz, fib rö z skar üzerine oturm uş trom büs. B, Dilate abdo­
minal a o rt anevrizması içinde tabakalı trom büs. A o rtu n daha p ro k-
simal kısmında ilerlemiş ate ro skle ro tik lezyonlar üzerinde yerleşmiş
çok sayıda frajil m ural trom b ü sle r ( f o t o ğ r a f ın s o l k ıs m ın d a ) .
ro skle ro tik plağın üzerinde oluşmasına rağmen, diğer vas­
küler hasarlar (vaskülit, travm a) da neden olabilir. V enöz
tro m b o z (fleb otro m b o z) sıklıkla kalbe doğru b ir m ikta r
bü yür ve em boliye eğilimli dam ar lüm eninde uzun b ir kitle
oluşturur. Koagulasyon fa ktö rle rin in aktivitesinde artış ço­
ğu venöz trom büsün oluşumunda bulunur, tro m b o sit akti-
vasyonu sekonder b ir ro l oynar. Bu tro m b ü sle r hareketsiz
venöz dolaşımda oluştuğundan çok daha fazla sayıda e rit­
rosit içermeye eğilimlidir, bundan dolayı k ırm ızı trom büs
veya sta z trom b üsüne yol açar. En sık alt ekstrem itelerin
venleri e tkile n ir (venöz trom büslerin % 90'ı), bununla b ir­
likte venöz trom bü s üst ekstrem iteler, pe rip ro statik plek-
sus veya over ve uterus venlerinde ve bazı özel d u rum la r­
da ise dural sinüsler, p o rta l ven veya hepatik vende de olu­
şabilir.
O topside postm ortem p ıh tıla r bazen venöz tro m -
büsle karışabilir. Halbuki po stm o rtem “ tro m b ü s” ler jelati-
nöz olup, b ir bölüm ü koyu kırmızı renkte olup, üstteki ta­
baka ise sarı “ tavuk yağı” görünüm ündedir, genellikle altta­
ki dam ar duvarına yapışmazlar. Tersine, kırmızı trom büs ti­
pik olarak serttir, fokal olarak dam ar duvarına yapışıktır ve
gri fib rin lifleri görülür.
Kalp kapaklarındaki trom bü sle re vejetasyon denir.
Bakteriyel veya fungal hem atojen infeksiyonlar kapak hasa­
rına neden olabilir, bunlar büyük tro m b o tik kitlelere yol
açabilirler (e n fek tif e n d o k a rd it) (Bölüm 10). H iperko -
agulabilite durum larında, noninfekte kapaklarda steril veje-

kileri ateş ve polistemidir, ancak bunlar özgün olmayan
belirtiler oldukları için renal tümörle ilişkisi anlaşılma­
dan önce bir süre yanlış değerlendirilebilirler. Polistemi
bu hastaların %5-10'unu etkiler. Kanser hücreleri tara­
fından eritropoetin salmımı sonucudur. Nadir olarak bu
tümörler, diğer hormon benzeri maddeler oluşturarak,
hipertansiyon, hiperkalsemi, Cushing sendromu, mas-
külizan ya da feminizan tablolara yol açar. Bunlar, Bö­
lüm 5'te isimlendirildiği gibi paraneoplastik sendromlar-
dır. Birçok hastada birincil tümör sessiz kalabilir ve yal­
nızca metastazlara bağlı semptomlar oluştuktan sonra
saptanabilir. Metastazlar için öncelikli yerler akciğerler
ve kemiklerdir. Renal hücreli karsinomun çeşitli şekil­
lerde belirti vereceği açıktır, bazısı oldukça değişken ol­
makla birlikte ağrısız hematüri, palpabl bir abdominal kitle
ve künt böğür ağrısından oluşan triad karakteristiktir.
O ÖZET______
Renal Hücreli Karsinom
Renal hücreli karsinom erişkinlerd e tüm kanserlerin %2-
3 ’ üne sebep o lu r ve üç tip o lara k sınıflandırılır:
• Berrak hücreli karsinomlar en yaygın olandır ve VHL tü­
m ör supressor proteinin homozigos kaybı ile ilişkilidir;
tüm ör sıklıkla renal veni invaze eder.
• Papiller renal hücreli karsinomlar MET onkogeninin aktive
edici mutasyonu ve artmış ekspresyonu ile ilişkilidir; bila­
teral ve multipl olmaya eğilimlidir, değişen derecede pa­
pilla oluşumu gösterirler.
• Kromofob renal hücreli karsinom sıklığı daha azdır; tüm ör
hücreleri diğer renal hücreli karsinomlardaki gibi berrak
değildir.
W ilm s Tümörü
Wilms tümörü erişkinlerde nadir görülmekle birlikte 10
yaşın altındaki çocuklarda üçüncü sıklıktaki organ kan­
seridir. Bu tümörler, tümü mezodermden köken alan çe­
şitli hücre tipleri ve doku bileşenleri içerir. Wilms tümö­
rü, retinoblastom gibi sporadik olarak gelişebilir ya da
otozomal dominant geçiş gösteren tümör gelişimine du­
yarlılık ile birlikte ailevi olabilir. Bu tümör, çocukluk ça­
ğının diğer tümörleri ile birlikte Bölüm 6 'da daha ayrın­
tılı anlatılmıştır.
Alt idrar yollarının (üreterler, mesane ve üretra) tü­
mörleri ve diğer lezyonları Bölüm 17'de tanımlanmıştır.
KAYN AKLAR
Barratt J, Feehally J: IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 16: 2088,
2005. [Bu hastalığın patogenzei, klin ik belirtileri v e tedavisi ile ilgili kap­
sam lı bir güncelelm e]
Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al: M-type phospholipase A2
receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy.
Tümörler
N Engl J Med 361: 11, 2009 [İdiopatik m em bran öz n efropatide antije­
nin keşfin i tanım layan, dönüm noktası niteliğinde bir çalışm a.]
D'Agati VD: the spectrum of focal segmental glomerulosclerosis: new
insights. Curr Opin Nephrol Hypertens 17;271, 2008 [FSGS'un çeşit­
li şekillerin e katkıda bulunan m ekanizm aların kapsam lı bir derlem esi]
Genovese G, Freidman DJ, Ross MD, et al: Association of trypanolytic
ApoLİ variants with kidney disease in African Americans. Science
329:841, 2010. [A frika k ö ken li A m erik a lıla rd a bulunan apoprotein
A'nın g en etik varyantı ile uyku hastalığından koru nm a ve böbrek hasta­
lığı riski arasında bağlantı kuran dönüm noktası niteliğinde bir doğal se-
leksiyon çalışm ası.]
Guay-Woodford LM: Renal cystic diseases: diverse phenotypes con­
verge on the cilium/centrome complex. Pediatr Nephrol 21: 1369,
2006. [R enal lâstik hastalığın p atofizyolojisi üzerine, tubuler epitelyal
hücrelerde silyer disfon ksiyon u n rolünü vurgulayan m ükem m el bir der­
lem e.]
Gubler MC: Inherited diseases of the glomerular basement membrane.
Nat Clin Pract Nephrol 4: 24, 2008. [A lport sendrom u, ince bazal
m em bran hastalığı ve diğer herediter n efrit türlerinin konusunda patofiz­
yolojisi, klinik prezan tasyon u v e tanısal test stratejileri konusunda m uh­
teşem bir derlem e.]
Harris PC: 2008 Homer W. Smith Award: Insights into the pathogene­
sis of poycystic kidney disease from gene discovery. J Am Soc
Nephrol 20:1188, 2009. [Polikistik böbrek hastalığına y ol açan ana gen­
lerin keşfi ve bunların fen otipilc belirtileri kon u su n da bir derlem e.]
Knowles MA: Molecular subtypes of bladder cancer: Jekyll and Hyde
or chalk and cheese. Carcinogenesis 27: 371, 2006. [M esane kan seri­
nin fa rk lı tiplerindeki m oleküler değişikliklerin kapsam lı derlem esi.]
Lionaki S, Jennette JC, Falk RJ: Anti-neutrophil cytoplasmic (ANCA)
and anti-glomerular basement membrane (GBM) autoantibodies in
necrotizing and crescentic glomerulonephritis. Semin Immunopat-
hol 29: 459, 2007. [AN CA ve anti-G BM antikor-aracılı hastalıkta hasar
m ekanizm aları ve klin ik belirtilerin iyi bir özeti.]
Mathieson PW: Minimal change nephropathy and focal segmental glo­
merulosclerosis. Semin Immunopathol 29: 415, 2007. [M CD ile
FSG S ayırım ının tanı ve patogen ezin deki yen i anlayışların m ükem m el
bir gen el özeti.]
Miller O, Hemphill RR: urinary tract infection and pyelonephritis.
Em ergM ed Clin North Am 19: 655, 2001. [Akut m in er traktus en fek­
siyonlarının m ükem m el bir özeti.]
Murray PT, Devarajan P, Levey AS, et al: A framework and key rese­
arch questions in AKI diagnosis and staging in different environ­
ments. Clin J Am Soc Nephrol 3: 864, 2008. [A kut böbrek hasarının
erken tanı v e sonu çlan kon u su n daki güncel gelişm elerin m ükem m el bir
özeti.]
Nsar SH, Markowitz GS, Stokes MB, et al: Acute postinfectious glo­
merulonephritis in modern era: experience with 86 adults and revi­
ew of the literature. Medicine 87: 21, 2008. [P osten feksiyöz glom erii-
lonefritin, klinikopatolojik korelasy on lan ve ep idem iyolojik ilişkilerinin
vurgulandığı çağdaş bir derlem e.]
Ronco P, Debiec H: Membranous glomerulopathy: the evolving story.
Curr Opin Nephrol Hypertens 19: 254, 2010. [M em branöz nefropati-
nin etiyolojisindeki yeni an layış kon u su n da m ü kem m el bir derlem e.]
Schrier RW, Wang W, Poole B, et al: Acute renal failure: definitions,
diagnosis, pathogenesis, and therapy. ] Clin Invest 114:5, 2004.
[A kut renal yetm ezliğin tüm yön lerin i içeren bir derlem e.]
Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaava ]: Hereditary proteinuria
syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med 354:1387,
2006. [G lom erülgeçirgenliğindeki defektlerin patofizyolojisi üzerine mü­
kem m el bir derlem e.]
Tsai HM: The molecular biology of thrombotic microangiopathy. Kid­
ney Int 70: 16, 2006. [H US ve TTP'nin patogen ezi konusunda m ükem ­
m el bir derlem e.]
Wilson PD, Goilav B: Cystic disease of the kidney. Annu Rev Pathol 2:
341, 2007. [Böbreği en sık etkileyen bir durum un patobiyolojisi.]
Worcester EM, Coe FL: Calcium kidney stones. N Engl J Med 363:954,
2010. [Böbrek taşlarının en sık görülen tiplerinin patofizyolojisi ve
tedavisi üzerine kapsam lı bir derlem e.]
 t

Hedefe yönelik tedavi için

■--------- "-TT—

studen tco n su lt.co m adresine bakınız.

------- -------------------------------•

Ağız Boşluğu ve
Gastrointestinal Kanal
------- ■------------ ”

BÖLÜM İÇERİĞİ
A Ğ I Z B O Ş L U Ğ U 551 Kimyasal ve Enfeksiyöz Ö zofajitler 560 Hirschsprung Hastalığı 573
--------- ~ n .. t-»-

Ağzın İnflamatuar Lezyonları 552 Reflü Özofajit 560 Abdominal Herni 574
A ftö z Ülserler 552 Eozinofilik Özofajit 561 Bağırsağın Damarsal Hastalıkları 574
Herpes Simpleks Virüsü Barrett Özofagusu 561 İskemik Bağırsak Hastalığı 574
Enfeksiyonları 552 Özofagus T ü m ö rle ri 562 Hem oroidler 576
--------------------

Oral Kandidiazis (Pamukçuk) 552 Adenokarsinom 562 İshalli Hastalıklar 576

Ağız Boşluğunun P roliferatif ve Skuamöz Hücreli Karsinom 563 Malabzorpsiyon ishali 576
N eoplastik Lezyonları 552 M İD E 5 6 4 Enfeksiyöz Enterokolit 580
Fibröz Proliferatif Lezyonlar 552 Midenin İnflamatuar Hastalıkları 564 Bağırsağın İnflamatuar
Lökoplaki ve Eritroplaki 553 A ku t Gastrit 564 Hastalıkları 586
Skuamöz Hücreli Karsinom 554 A ku t Peptik Ülserasyon 565 Sigmoid Divertikülit 586
T ükürük Bezi Hastalıkları 555 Kronik Gastrit 566 İnflamatuar Bağırsak Hastalığı 587
Kserostomi 555 Peptik Ülser Hastalığı 568 Kolon Polipleri and N eoplastik
Sialadenit 555 Midenin N eoplastik Hastalıkları 592
Neoplaziler 555 Hastalıkları 569 İnflamatuar Polipler 592
O don to je n ik K istle r ve T ü m ö rle r 557 Mide Polipleri 569 Hamartomatöz Polipler 592
Ö ZO FA G U S 558 Mide Adenokarsinomu 570 Hiperplastik Polipler 593
Lenfoma 571 Adenomlar 593
Tıkayıcı ve Vasküler Hastalıklar 558
Karsinoid Tüm ör 571 Ailesel Sendromlar 595
Mekanik Tıkanmalar 558
Gastrointestinal Stromal Tüm ör 572 Adenokarsinom 596
Fonksiyonel Tıkanmalar 558
Ektopi 558 İN C E V E SCALIN ÂPENOİKS 600
Özofagus Varisleri 559 B A Ğ IR S A K L A R 573 A k u t Apandisit 600
Ö zofajit 559 Bağırsak Tıkanmaları (intestinal Apendiksin T ü m ö rle ri 601
Laserasyonlar 559 O bstrüksiyon) 573

Gastrointestinal kanal özofagus, mide, ince bağırsak,
kolon, rektum ve anüsü kapsayan boş bir tüp şeklinde­
dir. Her bölge, bir araya geldiklerinde besinlerin alınma­
sı, işlemden geçirilmesi, emilimi ve artık maddelerin dı­
şarı atılmasını düzenleyen, birbirleri ile ileri derecede
ilişkili ve birbirlerini tamamlayan özgün fonksiyonlara
sahiptir. Ayrıca, bağışıklık sisteminin yiyeceklerde ve
bağırsak mikroplarında bulunan çeşitli antijenler ile
karşılaştığı başlıca bölge bağırsaklardır. Bu nedenle, en­
feksiyöz ve inflamatuar olayların ince bağırsaklar ve ko­
londa sıkça meydana gelmesi pek şaşırtıcı değildir. Son
olarak, Batı toplumlarmda gastrointestinal neoplazilerin
geliştiği en sık bölge kolondur. Bu bölümde, gastrointes­
tinal kanalın herbir bölgesini etkileyen hastalıklar üze­
rinde durulacaktır. Crohn hastalığı gibi tipik olarak bir­
den fazla bölgeyi etkileyen hastalıklar en sık olarak etki­
ledikleri bölgeye göre değerlendirilecektir.

AĞIZ BOŞLUĞU
Ağız boşluğunu etkileyen patolojik durumlar genel ola­
rak, ağız mukozasını, tükürük bezlerini ve çene kemik­
lerini etkileyenler olarak gruplandırılırlar. Bu bölümde,
bu bölgelerin daha sık olarak görülen hastalıklarından
söz edilmekte ve sık görülmekle birlikte, dişlere ve des­
tekleyici dokularına ait hastalıklardan bahsedilmemek-
tedir. Bu konular için daha özelleşmiş kaynaklara başvu­
rulması önerilir. Diş gelişimi ile ilgili epitelyal ve/veya
552 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
mezenkimal dokulardan kaynaklanan odontojenik kist­
ler ve tümörler de (benign ve malign) burada kısaca ko­
nu edilmektedir.
A Ğ Z IN İNFLAM ATU AR LEZYONLARI
Aftöz Ülserler
Bu sık görülen yüzeyel mukozal ülserasyonlar popülasyo-
nun %40'mda görülmektedir. Hayatın ilk iki dekadmda
daha sık olup, son derece ağrılı ve tekrarlayıcı lezyonlar-
dır. Aftöz ülserlerin nedeni bilinmemekle birlikte, bazı ai­
lelerde daha sık görülme eğilimi vardır ve çölyak hastalı­
ğı, inflamatuar bağırsak hastalıkları ve Behçet hastalığı ile
ilişkili olduğu düşünülmektedir. Lezyonlar tek ya da bir­
den fazla olabüir. Bunlar sığ, hiperemik ülserlerdir ve in­
ce bir eksüda tabakası ile örtülüdürler. Çevrelerinde ince
bir eritendi bölge vardır (Resim 14-1). Çoğu kez 7-10 gün
içerisinde kendiliğinden iyileşirler, ancak yineleyebilirler.
Herpes Simpleks Virüsü Enfeksiyonları
Orofasyal herpes enfeksiyonlarının büyük bir kısmı Her­
pes simpleks virüsü tip Tin (HSV-1) neden olduğu enfek­
siyonlardır. Geri kalanı ise HSV-2 enfeksiyonudur (geni­
tal herpes). Cinsel ilişki çeşitlilikleri nedeniyle oral HSV-
2 enfeksiyonları da sıkça görülmeye başlanmıştır. Primer
enfeksiyonlar tipik olarak 2 ile 4 yaş arasındaki çocuklar­
da görülür, bunlar genellikle asemptomatiktir. Bununla
birlikte, primer enfeksiyon olgularının %1 0 -2 0 'si akut
herpetik jinjivostomatit şeklindedir. Bu tip enfeksiyonda
ağız boşluğunda yaygın olarak ani gelişen vesiküller ve
ülserasyonlar vardır. Yetişkinlerin büyük bir çoğunlu­
ğunda HSV-1 latent olarak bulunur ve reaktive olabilir.
Reaktive olması reküran herpetik stomatit ile sonuçlanır.
HSV reaktivasyonu ile ilişkili faktörler travma, alerjiler,
ultraviyole ışınlara maruz kalma, üst solunum yolu en­
feksiyonları, gebelik mensturasyon, immunsupresyon ve
çok yüksek ve çok düşük sıcaklıklara maruz kalma ola­
rak sıralanabilir. Primer enfeksiyonun meydana geldiği
bölgede ya da bu bölge ile aynı sinir gangliyonunu payla­
şan çevre mukozada oluşan bu reküran lezyonlar tipik
olarak küçük boyutlu (1-3 mm) vezikül grupları şeklin-
Resim 14-1 A ftöz ülser. Sarımsı fibrinopürülan bir membranı
çevreleyen eritemli bir halo içeren tek ülserasyon.
dedir. Dudaklar (herpes labialis), burun delikleri, bukkal
mukoza, jinjiva ve sert damak en sık lezyon bölgeleridir.
Lezyonlar 7-10 gün içerisinde iyileşmekle birlikte, bağı­
şıklığı baskılanmış kişilerde kalıcı olabilirler. Bu kişilerde
sistemik antiviral tedavi gereklidir. Morfolojik olarak,
lezyonlar özofagusta (Resim 14-8) ve genital bölgelerde
(Bölüm 17) görülen herpes lezyonları ile benzer yapıda­
dır. Enfekte hücreler balonlaşır ve geniş eozinofilik intra-
nükleer inklüzyonlar içerirler. Yanyana yerleşimli hücre­
ler birleşerek multinükleer polikaryonları oluştururlar.
Oral Kandidiazis (Pamukçuk)
Kandidiazis ağız boşluğunun en sık görülen fungal en­
feksiyonudur. Candida albicans normalde ağız florasında
bulunur ve ancak normal dışı durumlarda hastalık ya­
par. Bu durumlar:
• İmmünsüpresyon
• C. albicans suşu
• Ağız içindeki mikrobik floranın (microbiota) yapısı
Normal mikrobiata yapısını bozan geniş spektrumlu an­
tibiyotikler de oral kandidiazis için zemin hazırlar. Oral
kandidiazisin üç ana klinik şekli vardır: psödomembra-
nöz, eritematöz ve hiperplastik. Psödomembranöz kandi­
diazis en sık görüleni olup, pamukçuk olarak bilinir. Bu
tip kandidiazis yüzeyel, kesilmiş süt benzeri gri-beyaz
inflamatuar bir membran ile karakterizedir. Fibrinosup-
puratif eksüda ile mikroorganizma kümelerinden oluşan
bu membran eritemli zeminden kolayca kaldırılabilir. Ba­
ğışıklık sistemi hafif derecede baskılanmış ya da diyabet­
liler gibi direnci düşük kişilerde enfeksiyon genellikle yü­
zeyel kalırken, organ ya da hematopoietik kök hücre na-
killilerinde, nötropeni ve kemoterapi ya da AİDS nedenli
immusüpresyon durumlarında olduğu gibi daha ağır im-
münsüprese kişilerde derin dokulara yayılım gösterebilir.
© Ö Z E T _______________ ___________________
Ağzın inflamatuar Lezyonları
• Aftöz ülserler, nedeni tam olarak bilinmeyen yüzeyel ağrılı
ülserlerdir ve sistemik hastalıklar ile ilişkili olabilirler.
• Herpes simpleks virüsü vesiküller ile karakterize kendiliğin­
den geçen bir enfeksiyona neden olur. Vesiküller parçala­
nır ve iz bırakmadan iyileşir. Genellikle virüs sinir gangli-
yonlarında latent kalır. Reaktivasyon meydana gelebilir.
• Oral kandidiazis, oral mikrobiata dengesi bozulduğunda
(örn; antibiyotik tedavisinden sonra) meydana gelir. İm-
münsuprese kişilerde invaziv hastalık görülebilir.
A Ğ IZ B O Ş LU Ğ U N U N PROLİFERATİF
VE NEOPLASTİK LEZYONLARI
Fibröz Proliferatif Lezyonlar
Fibromlar (Resim 14-2, A), kronik iritasyon nedenli reak-
tif bağ dokusu gelişimi sonucu meydana gelen submuko-
zal nodüler fibröz doku kitleleridir. Genellikle, bukkal
 Ağız Boşluğunun Proliferatif ve Neoplastik Lezyonları 553

Resim 1 4 -2 Fibröz proliferasyonlar. A , Fibrom. Bukkal mukozada düzgün yüzeyli pembe renkte ekzofitik nodul. B, Pyojenik granülom.
Jinjival mukozadan köken alan eritematöz hemorajik ekzofitik kitle.

mukozada ısırma çizgisi boyunca yerleşim gösterirler ve

kronik iritasyona karşı reaksiyon oldukları düşünülmek­
tedir. Tedavisi lezyonun cerrahi olarak çıkarılması ve iri-
tasyon kaynağının yok edilmesidir.
Pyojenik granulomlar (Resim 14-2, B), çocuklarda, genç
erişkinlerde ve gebelerde jinjivada görülen saplı kitleler­
dir. Bu lezyonlar ileri derecede vasküler yapıda olup, ül-
serasyon gösterirler. Bazı durumlarda daha hızlı büyürler
ve malignite kuşkusu doğururlar. Ancak, histolojik ince­
lemede, granülasyon dokusundakine benzer şekilde im-
matür damarların yoğun proliferasyonu saptanır. Pyoje­
nik granülomlar regrese olabilirler, yoğun fibröz dokuya
matürleşirler, ya da periferik kemikleşen (ossifying) fib­
roma dönüşürler. Cerrahi olarak tamamen çıkarılmaları
kesin tedavi sağlar.

Lökoplaki ve Eritroplaki

Lökoplaki, Dünya Sağlık Örgütü tarafından "yüzeyden

kazmamayan, klinik ve patolojik olarak başka bir hasta­
lık ile karakterize olmayan beyaz leke ya da plak" olarak
tanımlanmıştır. Bu klinik terim ağız boşluğunda bilinen
herhangi bir etiyolojik faktör olmadan ortaya çıkan lez­
yonlar için kullanılır (Resim 14-3, A). Buna göre, bilinen
kronik iritasyona bağlı olarak ya da liken planus, kandi-
diazis gibi nedenlerle oluşan beyaz lekeler lökoplaki ola­
rak adlandırılmazlar. Dünya nüfusunun yaklaşık %3'ün-
de lökoplaki bulunur. Bunların %5-25'i premaligndir ve
skuamöz hücreli karsinoma progrese olur. Sonuç olarak,
histolojik inceleme ile aksi kanıtlanmadıkça, tüm lökoplaki
lezyonları prekanseröz kabul edilmelidir. Bununla ilişkili,
ancak daha az görülen bir lezyon olan eritroplaki ise kır­
mızı renkte, kadifemsi görünümde düz ya da çevre mu­
kozadan hafif kabarık bir alan şeklindedir. Eritroplaki-
nin malign transformasyon riski lökoplakininkinden da­
ha yüksektir. Lökoplaki ve eritroplaki yetişkinlerde her­
hangi bir yaşta görülmekle birlikte, tipik olarak 40-70
Resim 14-3 Lökoplaki. A , Lökoplakinin klinik görünümü oldukça
yaş arası kişilerde daha sıktır ve 2 / 1 oranında erkekler­
çeşitlidir. Bu örnekte, lezyon belirgin düzgün sınırlara sahip ve
de daha fazla görülür. Etiyoloji multifaktöriyel olsa da, tü­ yüzeyden hafif kabarık. B, Displazi içeren lökoplakinin histolojik
tün kullanımı (sigara, pipo, sigar, tütün çiğneme) lökoplaki görünümü. Nükleer ve hücresel pleomorfizm ve normal matüras-
ve eritroplaki oluşumunda en sık risk faktörleridir. yonun kaybı.
554 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
M ORFOLOJİ
Lökoplakide görülen h isto lo jik ö z e llik le r kalınlaşmış,
akantotik, ancak düzenli m ukoza üzerinde h ip erk erato z-
dan belirgin displaziye ve in situ karsinom a kadar çeşitli­
lik gö sterir (Resim 1 4 -3 , B). En ağır displazik değişiklikler
e ritro p la ki ile ilişkilidir. Bu olguların % 5 0’sinden fazlasında
malign transform asyon görülür. Displazi ve anaplazi a rttık ­
ça, beraberinde sıklıkla lenfositler ve m akrofajlardan oluşan
inflamatuar, in filtra t m evcuttur.
Skuamöz Hücreli Karsinom
Ağız boşluğu kanserlerinin yaklaşık %95'i skuamöz hüc­
reli karsinomdur. Geri kalanını ise, daha sonra konu edi­
lecek olan, tükürük bezlerinin adenokarsinomları oluş­
turur. Bu agresif epitelyal malignite günümüzde dünya­
da en sık görülen kanserler arasında altıncı sırada yeral-
maktadır. Tedavide birçok ilerleme kaydedilmiş olmakla
birlikte, hayatta kalma oranı geçtiğimiz 50 yıl boyunca
%50'den daha düşük olmuştur. Bu olumsuz gidişte bir­
kaç faktörün rolü vardır. Bunlardan en önemlisi ağız
kanserlerinin ileri evrelerde tanısının konabilmesidir.
Multipl primer tümörler, ilk tanı sırasında saptanabi­
lir, fakat bunlar daha sıklıkla sonradan fark edilirler. Tah­
mini rastlanma oranı yılda %3-7'dir. İlk tanı konduktan
sonra 5 yıl hayatta kalan hastalarda bu süre içerisinde
yeni bir primer tümör gelişme riski %35'e kadar çıkmak­
tadır. Bu tümörlerin gelişmesi, ilk lezyonları küçük olan
hastalarda özellikle yıkıcı sonuçlar doğurabilir. Küçük
tümörü olan hastaların 5 yıllık sağ kalım oranı her ne ka­
dar %50'den yüksek olsa da, bu hastalar genellikle ikin­
ci primer tümör nedeniyle kaybedilirler. Sonuç olarak,
yeni premalign lezyonlarm izlemi ve erken saptanması,
ağız skuamöz hücreli kanser hastalarının uzun süreli sağ
kalımı için kritik öneme sahiptir.
Oral skuamöz hücreli karsinomlar klasik olarak tütün
ve alkol kullanımı ile ilişkilidir, ancak HPV ilişkili lez­
yonlarm insidansı artış göstermektedir.
o PATO G EN EZ
O rofarenksin skuam öz hücreli kanserlerinin gelişiminde iki
farklı patojenik yolak m evcuttur. Ağız boşluğu tü m ö rle rin in
b ir kısmı k ro n ik alkol ve tü tü n (içimi ya da çiğnenmesi) kul­
lanan kişilerde daha yoğun olarak görülür. Bu kanserlerin
sekanslaması yapıldığında, tü tü n içindeki karsinojenlere ma­
ruz kalındığında görülen m utasyonların aynıları görülm üş­
tür. Bu m utasyonlar sıklıkla, TP53’te ve p63 ve NOTCH1 gi­
bi skuamöz hücrelerin diferansiasyonunu regüle eden gen­
lerdedir. İkinci tü m ö r grubu ise daha çok tonsil kıvrım ların­
da ve dil kökünde yeralır ve human papilloma viru s’ ün
(H P V ) on kojenik varyantlarını, özellikle de HPV-16 içerir.
Bu tü m ö rle r tütün kullanımı ile ilişkili tü m ö rle rd e n çok da­
ha az sayıda mutasyon içe rirle r ve sıklıkla b ir siklin bağımlı
kinaz in hib itörü olan p16 fazla ekspresyonu (overekspres-
yon) gösterirler. Gelecek on yılda HPV ilişkili orofarengeal
skuamöz hücreli karsinom insidansının serviks kanserininki-
ni geçeceği tahmin edilm ektedir. Bunun nedeni kısmen, tü ­
m örün kaynaklandığı anatom ik bölgelerin -to n s il kıvrımla­
rı, dil kökü ve orofarenks- (serviksten farklı olarak) sitolo-
jik taramaya elverişli olmamasıdır. H PV pozitif tü m örle­
rin prognozu, H PV negatif tü m örlerin prognozun-
dan daha iyidir. Serviks kanserine karşı korum a sağlayan
HPV aşısı, artm akta olan HPV ilişkili orofarengeal skuamöz
hücreli karsinom sıklığını sınırlamada um ut vaad etm ekte­
dir.
Hindistan ve G üneydoğu A sya’da, “ cadı içkisi” olarak
bilinen ve araca cevizi, sönmüş kireç ve tütünü karabiber
ağacı yaprağına sararak yapılan betel önemli risk fa k tö rü ­
dür. Bu bölgedeki tü m ö rle rin Batı’da tütün kullanımı ile iliş­
kili olarak gelişen tü m ö rle r ile benzer bir yolak izleyerek
geliştiği düşünülm ektedir.
) M ORFOLOJİ
Skuamöz hücreli karsinom ağız boşluğunda herhangi b ir
yerde gelişebilir. Yine de, en sık tü m ö r gelişim bölgele­
ri dilin ventral y ü z ü , ağız tab an ı, alt d u d ak, yum u­
şak d am ak ve jin jivad ır (Resim 1 4 -4 , A ). Bu kanserler
erken evrelerde yüzeyden kabarık, sert, parlak beyaz plak­
lar ya da düzensiz yüzeyli ya da v e rrü kö z mukozal kalınlaş­
malar şeklinde izlenir. H e r iki lezyon tipi de lökoplaki ya da
e ritro p la ki zemininde olabilir. Bu lezyonlar genişlerken tip ik
olarak düzensiz, sert ya da kıvrımlı kenarlara sahip, ülsere
ve yüzeyden çıkıntı oluşturan kitle ler meydana getirirler.
H isto pa to lojik inceleme, sku am ö z hücreli karsinom un
d isp lastik öncül lezyondan kaynaklandığını göste­
rir . H isto lojik patternler, k e ra tin ize iyi diferansiye ne-
oplaziden (Resim 1 4 -4 , B) a n ap lastik bazen de sar-
kom atoid tü m öre k a d a r değişen b ir çeşitliliğe sahip­
tir. Ancak, keratinizasyon derecesine göre karar verilen
histolojik diferansiasyon derecesi, tü m ö rü n biyolojik davra­
nışı ile her zaman bağlantılı değildir. T ip ik olarak, oral sku­
am öz hücreli karsinom metastaz yapmadan önce lokal in-
vasyon gösterir. Servikal le nf bezleri en sık bölgesel metas­
taz ye rid ir; uzak metastazların sık görüldüğü yerler ise me­
diastinal lenf bezleri, akciğerler ve karaciğerdir.
• ö z e t
Ağız Boşluğu Lezyonları
• Fibromlar ve pyojenik garanülomlar ağız mukozasının sık
görülen reaktif lezyonlarıdır.
• Lökoplaki malign transformasyon gösterme olasılığına sa­
hip mukozal plaklardır.
• Eritroplaki de malign transformasyon riski lökoplakidekin-
den daha yüksektir.
• Ağız boşluğu kanserlerinin büyük bir çoğunluğu skuamöz
hücreli karsinom dur.
• Oral skuamöz hücreli karsinomlar klasik olarak tütün ve
alkol kullanımı ile ilişkilidir, ancak HPV ilişkili lezyonlarm
insidansı artış göstermektedir.

Resim 14-4 Oral skuamöz hücreli karsinom. A , Oral mukozada
ülseras/on ve indüras/on içeren klinik görünümü. B, Alttaki bağ
dokusu stroma/a invazyon gösteren malign keratinosit adaları ve
yuvalanmaları izlenen histolojik görünüm.
T Ü K Ü R Ü K BEZİ HASTALIKLARI
Üç adet majör tükürük bezi—parotis, submandibular ve
sublingual bezler—ve ağız mukozasında yaygın olarak
sayısız minör tükürük bezi vardır.
Kserostomi
Kserostomi, tükürük salgısının azalmasından kaynakla­
nan kuru ağız olarak tanımlanır. İnsidansı toplumdan
topluma değişmekle birlikte, 70 yaş üzeri kişilerin %20'-
sinde görüldüğü bildirilmektedir. Kuru ağız, otoimmun
bir hastalık olan ve genellikle kuru göz özelliğinin de eş­
lik ettiği Sjögren sendromunun başlıca özelliğidir (Bölüm
4). Tükürük salgısının eksikliği radyasyon tedavisinin de
başlıca komplikasyonudur. Bununla birlikte, kserostomi,
genellikle antikolinerjikler, antidepresan/antipsikotilcler,
diüretikler, antihipertansifler, sedatifler kas gevşeticiler,
analjezikler ve antihistaminikler gibi sıkça reçete edilen
birçok ilacın kullanımı sonucu görülür. Ağız boşluğunda,
Tükürük Bezi Hastalıkları 555
çatlakların ve ülserasyonları eşlik ettiği mukoza kurulu­
ğu ve/veya dilde papilla atrofisi, ya da Sjögren sendro-
munda olduğu gibi tükürük bezlerinde inflamatuar ne­
denli büyüme vardır. Kserostomi komplikasyonları ara­
sında diş çürüğü gelişimi ve kandidiazis insidansmda ar­
tış, yutma ve konuşma zorlukları sayılabilir.
Sialadenit
Sialadenit, ya da tükürük bezlerinin inflamasyonu trav­
ma, viral ya da bakteriyel enfeksiyon ya da otoimmun
nedenli olabilir. En sık görülen viral sialadenit kabakulak­
tır. Bu hastalık tüm tükürük bezlerinde büyümeye sebep
olmakla birlikte, özellikle parotisleri etkiler. Kabakulak
virüsü influenza ve parainfluenza virüsleri ile ilişkili bir
paramiksovirüstür. Kabakulakta, mononükleer inflama­
tuar infiltrat ile karakterize interstisyel bir inflamasyon
mevcuttur. Çocuklarda görülen kabakulak çoğunlukla
kendiliğinden iyileşen benign bir durum iken, yetişkin­
lerde pankreatite ya da kısırlık ile sonuçlanan orşite ne­
den olabilir.
Mukosel tükürük bezlerinin en sık görülen inflamatu­
ar lezyonudur. Tükürük bezi duktusunda parçalanma ya
da tıkanmaya bağlı olarak tükürüğün çevre bağ dokusu­
na yayılımı sonucu gelişir. Sıklıkla küçük çocuklarda,
genç erişkinlerde ve yaşlılarda gelişen kabakulakta tipik
bulgu, alt dudakta yiyecekler ile ilişkili olarak değişken­
lik gösteren şişmedir (Resim 14-5, A). Histolojik incele­
mede, inflamatuar granülasyon dokusu ya da fibröz bağ
dokusu ile çevrili, müsin ve başta makrofajlar olmak üze­
re inflamatuar hücreler ile dolu kist benzeri boşluk ola­
rak izlenir (Resim 14-5, B). Kistin ve minör tükürük be­
zi lobülünün tamamının çıkarılması tam tedavi sağlar.
Bakteriyel sialadenit, majör tükürük bezlerini, özellik­
le de submandibuler bezleri tutan bir enfeksiyondur. En
sık olarak görülen patojenler Staphylococcus aureus ve
Streptococcus viridans'dır. Duktuslarm taş (sialolitiazis)
ile tıkanması enfeksiyonun en sık görülen öncülüdür.
Yiyecek artıkları ya da hasara sekonder ödem de duktus
tıkanması ve enfeksiyona zemin hazırlayabilir. Dehid-
rasyon ve salgı fonksiyonlarının azalması da bakteri in-
vazyonuna neden olabilir. Bunlar bazen uzun süreli fe-
notiazin tedavisi ile ilişkilidir. Bu tedavinin tükürük sal­
gısını azaltıcı etkisi vardır. Sistemik dehidrasyonda tü­
kürük salgısının azalması, özellikle büyük torasik ya da
abdominal cerrahi geçiren yaşlı kişilerde suppuratif bak-
teriyal parotidite zemin hazırlar. Bu tıkanma süreci ve
bakteri invazyonu etkilenen glandlarda nonspesifik bir
inflamasyona yol açar. Bu inflamasyon genelde interstis-
yeldir, stafilokokal ya da diğer pyojenler nedeniyle mey­
dana geldiğinde ise suppuratif nekroz ve abseleşme olur.
Otoimmün sialadenit, diğer adıyla Sjögren sendromu
Bölüm 4'te konu edilmektedir.
Neoplaziler
Tükürük bezleri, her ne kadar basit bir histolojiye sahip
olsalar da en az 30 çeşit histolojik olarak farklı tümöre
kaynak olurlar. Tablo 14 -1 'de gösterildiği gibi, bu neop-
lazilerden sadece bir kaçı tüm tümörlerin %90'mı oluş-
556 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
tutmaktadır. Aslında tükürük bezi tümörleri nadir görü­
lürler, tüm insan tümörleinin %2 'sinden azını oluşturur­
lar. Yaklaşık %65-80'i parotisten, %10'u submandibuler
bezden, geri kalam da minör tükürük bezlerinden ve
sublingual bezden kaynaklanır. Parotis tümörlerinin
yaklaşık %15-30'u maligndir. Buna karşın, submandibu-
lerdekilerin %40'ı, minör tükürük bezlerindekilerin
%50'si, sublingual bezdekilerin de %70-90'ı lcanseröz-
dür. Yani, bir tükürük bezindeki tümörün malign olma ola­
sılığı, kabaca bezin boyutu ile ters orantılıdır.
Tükürük bezi tümörleri genellikle, kadınlarda biraz
daha sık olmak üzere, yetişkinlerde görülür. Bu tümör­
lerin yaklaşık %5'i 16 yaşından küçük çocuklardadır.
Histolojik pattern ne olursa olsun, parotis bezi tümörle­
ri kulağın önünde ve altında şişliğe sebep olur. Genelde,
ilk tanı konduğunda benign lezyonlar da malignler de
genellikle 4-6 cm çaplı olup, ihmal edilmiş malign kitle­
ler dışındakiler palpasyonda hareketlidirler. Benign tü­
mörler, klinik olarak dikkati çekene kadar aylar hatta
yıllar boyunca kalabilirler. Kanserler ise hızlı büyüme
gösterdikleri için sıklıkla daha ani olarak farkedilirler.
Bununla birlikte, benign ile malign lezyonlar arasında
(J
Resim 14-5 Mukosel. A , Travmaya açık bir bölge olan alt dudak­
ta sıvı dolu lezyon. B, Müsinöz materyal ile dolu, organize granülas-
yon dokusu ile çevrelenmiş kist benzeri kavite (sağda).
Tablo 14-1 En Sık Görülen Benign ve Malign Tükürük Bezi
Tümörlerinin Histopatolojik Sınıflaması ve Rastlanma Sıklıkları
îenign Malign
Pleomorfik adenom (%50) Mukoepidermoid karsinom (%15)
W arthin tüm örü (%5) Asinik hücreli karsinom (%6)
Onkositom (%2) Adenokarsinom BŞT (%6)
Kistadenom (%2) Adenoid kistik karsinom (%4)
Bazal hücreli adenom (%2) Malign mikst tü m ö r (%3)
BŞT, B a şka ş e k ild e ta n ım la n m a m ış . Ellis G L , A u c la ir PL, G n e p p D R : S u rg ic a l
P a th o lo g y o f t h e S a liv a ry G la n d s , V o l 2 5 : M a jo r P r o b le m s in P a th o lo g y , Phi­
la d e lp h ia ,W B S a u n d e rs , 1 9 9 1 .
ayrım için kesin olarak güvenilir klinik kriterler yoktur
ve histolojik inceleme zorunludur.
Pleomorfik Adenom
Pleomorfik adenomlar ağrısız, yavaş büyüyen hareketli
ve keskin sınırlı kitlelerdir. Parotis tümörlerinin %60'ını
oluştururlar. Submandibuler bezlerde ise daha az görü­
lürler. Minör tükürük bezlerinde ise oldukça nadirdirler.
Bu tümörler duktal (epitelyal) ve myoepitelyal hücrele­
rin karışımından oluşurlar, ve epitelyal ve mezenkimal
diferansiasyon gösterirler. Epitelyal elemanlar matriks
içerisinde dağınık halde bulunurlar. Matriks, miksoid,
hyalin, kondroid (kıkırdak) ve hatta kemik dokusu içe­
rebilir. Bazı pleomorfik adenomlarda epitelyal eleman
baskın iken diğerlerinde epitelyal kısım seyrek dağılım­
lı odaklar halindedir. Bu histolojik çeşitlilik nedeniyle bu
tümörlere mikst tümör adı da verilmiştir. Bu tümörler
transkripsiyon faktörü PLAĞI overekspresyonu göste­
rirler, çünkü PLAĞI geninde kromozom yeniden düzen­
lenmesi gerçekleşmiştir. Ancak PLAĞI'in tümör oluşu­
munda nasıl bir rol oynadığı bilinmemektedir.
Pleomorfik adenomlar tam olarak çıkarılmadıkların­
da nüks ederler. Tümörün basit enükleasyonu yapıldı­
ğında nüks oranı %251ere ulaşmaktadır. Geniş rezeksi-
yon yapıldığında ise sadece %4'tür. Her iki durumda da
nüks, çevre yumuşak dokudaki küçük tümör uzantıları­
nın fark edilmemesinden kaynaklanır.
Pleomorfik adenomdan kaynaklanan karsinoma karsi­
nom eks pleomorfik adenom ya da malign mikst tümör adı
verilir. Malign transformasyon olasılığı zaman geçtikçe
artar, 5 yıldan az duran tümörlerde %2 iken, 15 yıldan
uzun süreli tümörlerde yaklaşık %10'dur. Bu kanser ade­
nokarsinom ya da indiferansiye karsinom yapısındadır.
Ne yazık ki, bu tümörler tükürük bezinin en agresif ma­
lign tümörlerindendir ve 5 yıl içinde ölüm oranı %30-
50'dir.
) M ORFOLOJİ
P le om o rfik adenom lar tip ik olarak yuvarlak, iyi sınırlı, çap­
ları 6 cm ’yi nadiren geçen tü m ö rle rd ir. H e r ne kadar kap-
süllü olsalar da, bazı bölgelerde (özellikle dam akta) kapsül
tam olarak gelişm em iştir ve çevre dokuyu ite re k ancak çı­
kıntılar oluştura rak büyür. Kesit yüzeyi gri-beyaz olup, tip ik
olarak m iksoid ve mavi renkte kon dro id (kıkırdak benzeri)
alanlar içerir. En d ik k a t çekici histo lo jik özelliği hete-
rojenliğidir. D uktal ya da m yoepitelyal hücrelere benze-
...................... .. as
Resim 14-6 Pleomorfik adenom. A , Küçük büyütmede, normal
tükürük bezi parenkimine komşu iyi sınırlı tüm ör izlenmekte. B,
Büyük büyütmede kondroid matriks materyali içerisinde epitelyal
ve myoepitelyal hücreler.
yen epitelyal elemanlar d u k tu sla r, asinüsler, d ü zen siz
tu b u ller, d izilim le r ve h a tta tabakalanmalaa* oluştu­
rurlar. Bunlar, gevşek aniksoid dokudan oluşan ve
kondroid m adde içeren m ezenkim ben zeri alanlar
içerisinde dağılmışlardır (Resim 1 4 -6 ). Epitelyal hücreler
bazen, küboidal-kolum nar hücreler ve altında küçük m yo­
epitelyal hücreler ile döşeli iyi gelişmiş duktuslar meydana
getirirler. Bazen de m yoepitelyal hücreler dizilim ler ve ta­
bakalar oluştururlar, iyi diferansiye skuamöz epitel adaları
da görülebilir. Çoğu olguda epitelde displazi ve m ito tik ak-
tivite izlenmez. Ağırlıklı olara k epitelyal elemanlardan olu­
şan tü m ö rle r ile m ezenkimal elemanlardan oluşan tü m ö r­
ler arasında biyolo jik davranış farkı yoktur.
M ukoepiderm oid Karsinom
Mukoepidermoid karsinomlar skuamöz hücreler, mu-
kus salgılayan hücreler ve intermedier hücrelerin karışı­
mından meydana gelir. Bu neoplaziler tüm tükürük be­
zi tümörlerinin %15'ini oluştururlar. Çoğunlukla (%60-
70) parotis bezlerinde yeralırlar ve özellikle minör tükü­
rük bezleri olmak üzere diğer tükürük bezlerindeki ne-
oplazilerin de büyük bir kısmını oluştururlar. Mukoepi­
dermoid karsinom tüm tükürük bezlerinin en sık görü­
len malign tümörüdür. Bu tümörler genellikle, Notch yo­
lağında bir sinyal proteinini kodlayan MAML2 geninde
kromozom yeniden düzenlenmesi ile ilişkilidir.
M ORFOLOJİ
M ukoepiderm oid karsinom ların çapı 8 cm ’ye kadar artabi­
lir. Sınırlı olm akla b irlikte , kapsül içerm ezler ve sıklıkla infilt-
ratiftirle r. Kesit yüzeyi soluk gri-beyazdır ve küçük müsinöz
kistler izlenir. H isto lo jik incelemede, sk u am ö z, m uköz
ve in term ed ier hü crelerin oluşturduğu d izilim ler
tab akalar ve k istle r izlenir, in te rm ed ier hücre, hem sku­
am öz özellikler taşıyan, hem de mukus dolu vakuoller içe­
ren hibrid b ir hücre tipi olup, en kolay musin boyaları ile
saptanır. T ü m ö r hücreleri sitolojik olarak benign görün üm ­
lü ya da ileri derecede anaplastik yapıda ve maligndir. Mu­
koepiderm oid karsinom lar düşük, interm edier ve yüksek
dereceli olara k alt tip len dirilirler.
. w ssasiK m m i^gsm m is.
O dontojenik K istler ve T üm örler 557
Klinik gidiş ve prognoz histolojik dereceye bağlıdır.
Düşük dereceli tümörler lokal invazyon yapabilirler ve
yaklaşık %15 oranında nüks ederler. Nadiren metastaz
yaparlar, 5 yıllık sağ kalım oranı %90'm üzerindedir. Bu­
nun tam tersi, yüksek dereceli neoplaziler, ve daha az
oranda orta dereceli tümörler invaziv olurlar ve cerrahi
çıkarılmaları zordur. Sonuç olarak, olguların %25-30'u
nüks eder ve yaklaşık %30'u uzak metastaz yapar. Beş
yıllık sağ kalım oranı sadece %50'dir.
Q Ö ZET
Tükürük Bezi Lezyonları
• Sialadenit (tükürük bezlerinin inflamasyonu) travma, en­
feksiyon (kabakulak gibi) ya da otoimmun reaksiyon ne­
denli olabilir.
• Pleomorfik adenom epitelyal ve mezenkimal hücrelerin
heterojen karışımından oluşan, yavaş büyüyen bir neop-
lazidir.
• Mukoepidermoid karsinom skuamöz ve muköz hücrelerin
karışımından oluşan ve biyolojik saldırganlığı değişken
olan malign bir neoplazidir.
O D O N T O JE N İK KİSTLER VE
TÜMÖRLER
İskelet sisteminin diğer bölgelerinden farklı olarak, çene
kemiklerinde epitel ile döşeli kistler sık görülür. Bu kist­
lerin büyük bir çoğunluğu odontojenik epitel artıkların­
dan gelişir. Genelde bu kistler inflamatuar ve gelişimsel
olarak ikiye ayrılırlar. Burada bu kistlerden sadece en sık
görülenleri konu edilmektedir.
Dentijeröz kist henüz çıkmamış olan bir dişin taç kısmı
çevresinden gelişir. Bunun, dental follikülün (diş yüzeyin­
deki enamel tabakasını oluşturan ilkel doku) dejenerasyo­
nu sonucu geliştiği düşünülmektedir. Radyolojik incele­
mede, bu uniloküler lezyonlar sıklıkla, çıkmamış olan
üçüncü molar diş (yirmi yaş dişi) ile ilişkilidirler. Tipik ola­
rak, altındaki bağ dokusunda yoğun bir kronik inflamatu­
ar infiltrasyon gösteren, ince, çok katlı skuamöz epitel ile
döşelidirler. Tedavi, lezyonun tam olarak çıkarılmasıdır.
Odontojenik keratokistler, 10 ile 40 yaş arasındaki ki­
şilerde daha sık olmak üzere herhangi bir yaşta görüle­
bilirler. Erkeklerde daha sıktırlar ve tipik olarak posteri­
or mandibulada yeralırlar. Odontojenik keratokistin diğer
odontojenik kistlerden diferansiye olması önemlidir,
çünkü lokal agresifdir ve nüks riski yüksektir. Odonto­
jenik keratokistler radyolojik incelemede, iyi sınırlı uni­
loküler ya da multiloküler radyolusent alanlar şeklinde
görülürler. Histolojik incelemede, kistin kenarında, be­
lirgin bazal tabakaya ve dalgalı luminal yüzeye sahip pa-
rakeratinize ya da ortokeratinize çok katlı skuamöz epi­
tel izlenir. Tedavisi agresif ve tam bir cerrahi çıkarım ge­
rektirir; nüks oranı tam olmayan çıkarım durumunda
%60'lara kadar çıkar. Multipl odontojenik keratokistler,
özellikle nevoid bazal hücreli karsinom sendromunda
(Gorlin sendromu) görülebilir.
Yukarıda tanımlanan gelişimsel kistlerin tam tersine,
periapikal kistin etiyolojisi inflamatuardır. Bu son derece
558 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
sık görülen lezyonlar diş apeksinde uzun süreli pulpit
(ileri diş çürükleri ya da travma nedenli) durumunda
meydana gelir. Pulpa dokusundaki nekrozun tüm diş kö­
kü boyunca ilerleyip diş apeksinden çevre alveoler kemik
dokusuna çıkması periapikal abse ile sonuçlanır. Zaman
içerisinde granülasyon dokusu (döşeyici epitelli ya da
epitelsiz) oluşur. Bunlara sıklıkla periapikal granülom adı enamel ve dentin depolanması gösterirler. Odontomlar
verilir. Her ne kadar lezyon gerçek bir granülomatöz re­
aksiyon göstermese de, eski terminolojiden, tıpkı kötü
alışkanlıklar gibi, vazgeçmek zordur. Bölgedeki bakteri­
ler ve diğer ajanlar nedeniyle periapikal inflamatuar lez­
yonlar devamlılık gösterirler. Bu nedenle, başarılı bir te­
Q Ö ZET^__________________________
davi için soruna yol açan materyalin tam olarak çıkarıl­
ması ve dişin kurtarılması ya da çekilmesini gerektirir.
Odontojenik tümörler birbirlerinden çok farklı histolo­
jik görünüme ve klinik davranışa sahip, oldukça karışık
bir tümör grubudur. Bunlardan bazıları benign ya da
malign gerçek neoplazidir. Bazılarının ise hamartoma-
töz olduğu düşünülmektedir. Odontojenik tümörler
odontojenik epitelden, ektomezenkimden ya da ikisin­
den birden kaynaklanırlar. En sık görülen ve klinik öne­
mi olan iki tümör ameloblastom ve odontomdur.
ÖZOFAGUS
Ozofagus, ön bağırsağın kranial kısmından köken alır.
Epiglottan gastroözofageal bileşkeye uzanan ve diyafrag-
ma üzerinde yerleşen, boş, ileri derecede genişleme ka­
pasitesine sahip musktiler bir tüptür. Ozofagusun edin-
sel hastalıkları, ölümcül kanserlerden sternumda yanma
hissine kadar, kronik güçten düşüren ağır hastalıklardan
hafif rahatsızlıklara kadar değişen geniş bir çeşitliliğe sa­
hiptir.
Tl KAYIĞI VE VASKÜLER HASTALIKLAR
M ekan ik T ık an m a la r
Atreziler, fistüller ve duplikasyonlar gastrointestinal ka­
nalın herhangi bir bölgesinde görülebilir. Ozofagusta ge­
liştiklerinde, beslenme sırasında reflüye neden oldukla­
rından doğumdan sonra kısa süre içerisinde fark edilir­
ler ve hemen düzeltilmeleri gerekir. Ozofagusun olma­
ması ya da agenezisi son derece nadirdir. Ozofagusun bir
segmenti yerinde kanalize olmayan ince bir bağ bulun­
ması ile karakterize olan atrezi ise daha sık görülür. En
sık olarak tralcea bifurkasyonunda ya da hemen yanında
yer alır ve üst ya da alt özofagus poşlarmı bronşa ya da
trakeaya bağlayan bir fistiil ile ilişkilidir. Bu anormal
bağlantı, aspirasyon, boğulma, pnömoni ya da ağır sıvı
ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilir.
Ozofagus stenozu varlığında gıdaların geçişi engelle­
nebilir. Daralma genellikle, submukozanm fibröz kalın­
laşması, musküler tabakanın atrofisi ve sekonder epitel
hasarı nedeniyle gerçekleşir. Sterıoz en sık olarak, kronik
gastroözofageal reflü, radyasyona maruz kalma ya da koro-
ziv hasar nedeniyle meydana gelen inflamasyon ve skar ge­
lişimi sonucu oluşur. Stenoz ilişkili disfaji genellikle prog-
resiftir. Katı gıdaları yutma güçlüğü, sıvı gıdalar ile olan
yutma probleminden çok daha önce meydana gelir.
Ameloblastomlea odontojenik epitelden köken alırlar
ve kondroid ve osseöz diferansiasyon göstermezler.
Bunlar tipik olarak yavaş büyüyen kistik lezyonlardır.
Lokal invaziv olsalar da yavaş klinik gidişlidirler.
Odontomlar en sık görülen odontojenik tümörlerdir.
Bunlar epitelden kaynaklanırlar, fakat önemli ölçüde
lokal eksizyon ile tedavi edilirler.
Odontojenik Kistler ve Tümörler
• Çene kemikleri, odontojenik kalıntılardan köken alan
epitel ile döşeli kistlerin sık görüldüğü bölgelerdir.
• Odontojenik keratokist lokal agresiftir ve nüks riski olduk­
ça yüksektir.
• Periapikal kist, diş çürükleri ve diş travmaları ile İlişkili re-
aktif, inflamatuar bir lezyondur.
• En sık görülen odontojenik tümörler, ameloblastom ve
odontomdur.
F o n k siy o n el T ık a n m a la r
Yiyeceklerin ve sıvı gıdaların mideye sorunsuz şekilde
aktarılması için peristaltik kasılmaların koordinasyonu
gereklidir. Ozofagus dismotilitesinde bu işlev bozulmuş­
tur. Farklı tipleri olmakla birlikte, bunların hepsi muskü­
ler tabakanın koordine olmayan kontraksiyonları ya da
spazmı ile karakterizedir. Spazmlar, özofagus duvarın­
daki gerilmeyi artırdığından küçük divertiküllerin oluş­
masına neden olur.
Alt özofageal sfinkter (AOS) tonusunda artış düz kasın
gevşeyememesine ve sonuç olarak fonksiyonel özofagus
tıkanmasına yol açar. Akalazya, AOS'iin tam olarak gevşe-
yememesi, AOS tonusunda artış ve ozofagusta aperistalsis
ile karakterizedir. Primer akalazya distal özofagustaki in­
hibitor nöronların etkisizliği nedeniyle ortaya çıkar ve
aslında idiopatiktir. Sinir uyarılarında, özofagustan ya
da elcstraözofageal vagus sinirinden ya da vagusun dor­
sal motor nöronundan kaynaklanan dejeneratif değişik­
likler de olabilir. Sekonder akalazya Chaga hastalığın­
dan kaynaklanır. Bu hastalıkta Trypanosoma cruzi enfek­
siyonu myenterik pleksusta harabiyet yaratır, AOS gev­
şemesi gerçekleşemez ve özofagus dilate olur. Duode­
num, kolon ve üreterdeki myenterik pleksuslar da tutu­
labilirler. Diyabetik otonomik nöropati, malignite, ami-
loidoz, sarkoidoz gibi infiltratif hastalıklar ve polio ya da
cerrahi çıkarım sebepli dorsal motor nukleuslarmdaki
lezyonlar da akalazya benzeri hastalığa sebep olabilir.
Ektopi
Ektopik dokular (gelişimsel kalıntılar) gastrointestinal ka­
nalda sıktır. En sik görüleni, girinti parçası (inlet patch)
adı da verilen, ozofagusun üst l/31iik kısmındaki ektopik
gastrik mukozadır. Bu dokunun varlığı genellikle asemp-
tomatik olsa da, özofagus içerisinde gastrik mukozanın
 Ozofajit 559

salgıladığı asit disfaji, özofajit, Barrett özofagusu ya da

nadiren adenokarsinom ile sonuçlanabilir. Gastrik hete-
rotopi, ince bağırsak ya da kolonda küçük gastrik muko­
za parçaları varlığıdır. Çevre mukozada peptik ülsere
neden olarak gizli kan kaybı sebebi olabilir.

Özofagus Varisleri
Gastrointestinal kanaldan gelen venöz kan direkt olarak
kalbe gitmek yerine, inferior vena kavadan önce portal
ven yoluyla karaciğere gelir. Bu dolaşım şekli, ilk geçiş et­
kisinden sorumludur. Bağısaklardan emilen ilaçlar ve di­
ğer materyal sistemik dolaşıma girmeden önce karaci­
ğerde işlem görürler. Bu dolaşımın aksaması portal hi­
pertansiyon ile sonuçlanır. Portal hipertansiyon da özo­
fagus kanamalarının önemli bir sebebi olan özofagus va­
rislerine yol açar.

o PATO G EN EZ
Splanknik ve sistemik venöz dolaşımların bağlantı halinde
olduğu az sayıdaki bölgeden biri özofagustur. Portal hiper­
tansiyon, kanın kaval sisteme akmasına yol açan kollateral
kanal gelişimine neden olur. Kollateral dam arlar distal özo-
fagustaki subepitelyal ve submukozal venöz pleksusları ge­
nişletirler. Bu dam arlar varis adını alırlar ve bunların % 9 0’ı
siro tik hastalarda, en sık da alkolik karaciğer hastalığı ile iliş­
kili olarak orta ya çıkar. Tüm dünyada, hepatik şistosomi-
azis (schistosomiasis) varis nedenleri arasında ikinci sırada­
dır. Portal hipertansiyon konusunda daha ayrıntılı bilgi Bö­
lüm 15’te verilm ektedir.
M O R FO LO Jİ
Varisler, anjiografide (Resim 14 -7, A ) distal özofagus ve
proksim al m idede submukozada to rtu ö z ve dilate venler
şeklinde g ö rülürle r. C errahi ve p o rtm o rte m spesimenlerde
m akroskopik incelemede belirgin olarak görülem eyebilir-
ler, çünkü kan akımı olmadığında bu dam arlar kollabe o lu r­
lar (Resim 1 4 -7 , B). Ü zerlerindeki m ukoza özelliksiz olabi­
lir (Resim 1 4 -7 , C), fakat ru p tü r meydana gelmişse ülsere
ve n e kro tiktir.
K lin ik Ö z e llik le r
Varisler genellikle asemptomatiktir, ancak rupture ol­
maları masif hematemez ve ölüm ile sonuçlanabilir. Bu
yüzden varis ruptürü bir tıbbi acil durumdur. Hastaların
yaklaşık yarısı, müdaheleye rağmen ilk kanama seferin­
de, kanamanın direkt bir sonucu olarak ya da intralumi­
nal kanama ve hipovolemik şok nedenli protein yüklen­
mesi yüzünden gelişen hepatik koma sonucu kaybedilir.
Hayatta kalanların %50'sinden fazlasında ise potansiyel
olarak ölümcül giden yeni kanamalar meydana gelir. So­
nuç olarak, ileri siroz nedenli ölümlerin yarısından faz­
lasında ölüm sebebi varis kanamalarıdır.
Resim 14-7 Özofagus varisleri. A , Anjiografide to rtü ö z yapıda bir­
kaç özofagus varisi gözlenmekte. Ancak varisleri saptamak için en-
doskopi daha sık olarak kullanılır. B, A ’da gösterilen anjiografideki
varislerin postmortem görünümü. Varisler kollabe olmuş görünü­
yor. Polipoid alanlar band ligasyonu uygulanan varis kanaması böl­
geleri. C, intakt skuamöz mukozanın altında dilate varisler.
ÖZOFAJİT
Laserasyonlar
En sık görülen özofagus laserasyonları, Mallory-Weiss
yırtıklarıdır. Bunlar genellikle, akut alkol zehirlenmesi
gibi sebeplerle meydaha gelen şiddetli öğürme ya da
kusma ile ilişkilidir. Normalde, kusma sırasında antipe-
ristaltik kasılma dalgasının hemen öncesinde gastroözo-
fageal kasta refleks gevşeme olur. Uzun süreli kusmalar­
da bu gevşeme meydana gelemez. Mide içeriği mide gi­
rişini aşar ve özofagus duvarında gerilme ve yırtılma ile
sonuçlanır. Hastalar çoğunlukla hemetemez ile başvu­
rurlar.
Mallory-Weiss sendromu'nun kabaca lineer olan lase-
rasyonları uzunlamasına yırtıklardır. Boyutları birkaç
milimetreden birkaç santimetreye kadar değişebilir ve
genellikle gastroözofageal bileşke bölgesini geçerler. Bu
yırtıklar yüzeyeldir ve genellikle cerrahi miidahele ge­
rektirmezler. iyileşme hızlı ve tamdır. Bunun tam tersi,
Boerhaave sendromu, transmural özofegııs yırtıkları ve
mediastenit ile karakterizedir. Bu katastrofik olay ender
560 B Ö L Ü M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

görülür. Bu sendroma neden olan faktörler Mallory-We-

iss yırtıklarınmki ile benzer, ancak daha şiddetlidir.

Kimyasal ve Enfeksiyöz Özofajit

Özofagusun skuamöz mukozası, alkol, koroziv asitler ve
alkaliler, çok sıcak sıvılar ve yoğun sigara içimi gibi çe­
şitli nedenlerle hasar görebilir, ilaçlar (haplar) direkt ola­
rak mideye geçmek yerine özofagusta takılıp, burada çö­
zünebilir. Bu durum hap nedenli özofajite neden olur.
Kimyasal hasara bağlı özofajit genellikle kendiliğinden
geçen ağrıya, özellikle de odinofajiye neden olur. Iatroje-
nik özofagus hasarı ise sitotoksik kemoterapi, radyasyon
tedavisi ya da graft-versus-host hastalığı nedenli olabilir.
Morfolojik değişiklikler ülserasyon ve nötrofil topluluk­
ları olup, bunlar nonspesifiktir. Radyasyona maruz kal­
ma kan damarı kalınlaşmalarına neden olduğundan bu
durumda iskemik hasar da mevcuttur.
Enfeksiyöz özofajit tamamen sağlıklı olan kişilerde gö­
rülebilir, ancak en sık olarak ağır hasta, güçten düşmüş
ya da immünsuprese kişilerde görülür. Bu hastalarda,
herpes simpleks virüsleri, sitomegalovirüs (CMV) ve mantar Resim 14-8 Viral özofajit. A , Distal özofagusta çok sayıda herpetik
(fungal) enfeksiyonları sıktır. Mantarlar arasında Candida ülser içeren postmortem piyes. B, Herpes virüs inklüzyonları
en sık görüleni olup, mukormikozis ve aspergillozise de içeren multinükleer skuamöz hücreler. C, Nükleer ve sitoplazmik
inklüzyonlar içeren sitomegalovirüs ile enfekte endotel hücreleri.
rastlanabilir. Büllöz pemfigoid ve epidermolizis bulloza gibi
bazı deskuamatif deri hastalıklarında ve nadiren Crohn
hastalığında da özofagus tutulumu olabilir.
nunla ilişkili klinik tablo gastroözofajeal reflü hastalığı
Mantar ve bakteri enfeksiyonları primer olabilecekleri
(GÖRH) olarak adlandırılır.
gibi daha önceden var olan bir ülserin üzerinde de gelişe­
bilir. Ülser tabanında patojenik olmayan ağız bakterileri
genellikle bulunur. Enfeksiyöz özofajit olgularının yakla­
şık %10'undan sorumlu olan patojenik organizmalar ise
lamina propriayı invaze ederek yüzeydeki mukozanın
o PATO G EN EZ
Mide sıvılarının reflüsü, G Ö R H ’deki m ukoza hasarının asıl
nekrozuna neden olurlar. Kandidiazis, en ileri olgularda, kaynağıdır. A ğır olgularda, duodenal safra reflüsü daha şid­
özofagus mukozasına yapışık, yoğun mantar hiflerinden detli hasara neden olur. AÖS tonusunu azaltarak ya da ab­
ve inflamatuar hücrelerden oluşan gri-beyaz psödo- dom inal basıncı a rtıra ra k G Ö R H ’e zemin hazırlayan du­
membranlar ile karakterizedir. ru m lar arasında alkol ve tü tü n kullanımı, obezite, santral si­
Viral özofajitte endoskopik inceleme, enfeksiyöz aja­ n ir sistemi depresanları, gebelik, hiatal herni (daha sonra
nın türü hakkında genellikle bir fikir verir. Herpes vi­ bahsedilecek), gecikmiş mide boşalımı ve artm ış mide hac­
rüsleri tipik olarak zımba-deliği benzeri ülserlere (Resim mi sayılabilir. Çoğu olguda tanımlanabilen kesin b ir neden
bulunamaz.
14-8, A) neden olur. Histolojik incelemede, ülser kena­
rındaki dejenerasyon halindeki epitel hücrelerinde nük­
leer viral inklüzyonlar (Resim 14-8, B) gözlenir. CMV
ise bunun tam tersi olarak daha sığ ülserasyonlara ne­ M ORFOLOJİ
den olur ve karakteristik nükleer ve sitoplazmik inklüz­
yonlar (Resim 14-8, C) kapiller endotelinde ve stroma Endoskopistin kırmızı bölge olarak gözlemlediği basit hipe-
hücrelerindedir. Viral antijenlere yönelik immuhisto- 1*61111 te k bulgu olabilir. H a fif G Ö R H ’de mukozal histoloji
genellikle özelliksizdir. Daha belirgin hastalıkta, eozinofil-
kimya destekleyici tanı yöntemi olarak kullanılabilir.
ler, daha ağır hasar olduğunda da n ö tro fille r skuamöz mu­
kozada toplanm ıştır (Resim 1 4 -9 , A ). Tüm epitel kalınlığı­
nın % 20’sini geçen bazal bölge h iperplazisi ve lamina
Reflü Özofajit
p ro p ria papillalarında epitelin üst üçte bir bölgesini geçecek
Özofagunun skuamöz epiteli yiyeceklerin neden olabile­ şekilde uzama saptanabilir.
ceği aşınmalara dirençlidir ancak, aside duyarlıdır.
Proksimal ve distal özofagustaki submukozal bezler mü-
sin ve bikarbonat salgılayarak mukozanın korunmasına K linik Bulgular
destek olur. Daha önemlisi, AOS (alt özofageal sfinkter) GÖRH, en sık 40 yaş üstü erişkinlerde olmakla birlikte,
tonusu, pozitif basınç altındaki asidik mide içeriğinin infant ve çocuklarda da görülebilir. En sık olarak bildiri­
reflüsünü engeller. Mide içeriğinin alt özofagusa reflüsü len semptomlar, sternumda yanma hissi (kalp yanması),
özofajitin en sık sebebidir ve Birleşik Devletler'de polik­ disfaji ve daha az sıklıkta ekşi mide içeriğinin ağza gel­
liniklerde en sık konulan gastrointestinal tanıdır. Bu- mesidir. Nadiren kronik GÖRH, kalp hastalığı ile karıştı-
 Ozofajit 561

ile karakterizedir. Barrett özofagusunun rastlanma sıklı­

Resim 14-9 Özofajit. A , Dağınık intraepitelyal eozinofiller içeren
reflü özofajit. B, Çok sayıda intraepitelyal eozinofiller içeren eozi-
nofilik özofajit.
ğı giderek artmaktadır. Semptomatik GÖRH hastaları­
nın %10'unda var olduğu tahmin edilmektedir. En sık
olarak beyaz erkeklerde görülür ve tipik olarak başvuru
yaşı 40-60 yaşlar arasıdır. Barrett özofagusunun önemi
özofagus adenokarsinomu riskini artırmasından kaynaklan­
maktadır. Moleküler çalışmalarda Barrett epitelinin nor­
mal özofagus epitelinden çok adenokarsinoma benzediği
saptanmıştır. Bu bulgu Barrett özofagusunun premalign
bir durum olduğunu gösterir bir bulgudur. Buna göre,
preinvaziv bir lezyon kabul edilen epitelyal displazi her yıl
Barrett özofaguslu hastaların %0.2-1.0'mda gelişmekte­
dir. Bu insidans semptomların süresi ve hasta yaşı ile bir­
likte artmaktadır. Özofagus adenokarsinomlarmm bü­
yük bir bölümü Barrett özofagusu ile ilişkili olsa da, Bar­
rett özofaguslu hastaların çoğunda özofagus kanseri ge­
lişmediği unutulmamalıdır.

M ORFOLOJİ
rılabilecek kadar şiddetli göğüs ağrısı atakları ile dikkat
çekebilir. Proton pompa inhibitörleri ile tedavi gastrik B a rre tt ösofagusu endoskopide gastroözofajeal bileşke böl­
asiditeyi azaltır ve semptomatik rahatlama sağlar. Semp­ gesinden yukarı doğru dil şeklinde kırmızı kadifemsi uzan­
tomların şiddeti, histolojik hasarın şiddeti ile yakın ilişki­ tıla r ya da yamalar şeklinde gözlenir. Bu m etaplastik m uko­
li değildir. Histolojik hasar hastalığın süresi uzadıkça ar­ za proksim alde düzgün soluk skuam öz (özofajeal) mukoza
ile distaldeki açık kahverengi kolum nar (gastrik) mukoza
tar. Reflü özofajitin komplikasyonları arasında özofagus
arasında yeralır (Resim 1 4 -1 0 , A and B). Yüksek çözünür­
ülserasyonları, hematemez, melena, striktür gelişimi ve
lüklü endoskoplar endoskopinin B a rre tt özofagusu tanısın­
Barrett özofagusu sayılabilir.
daki sensitivitesini artırmıştır.
Hiatus hernisi, diyafram kruslarmm ayrılması ve orta­
ya çıkan aralıktan midenin toraks içine çıkıntı yapması
ile karakterizedir. Doğumsal hiatus hernileri infantlarda
ve çocuklarda görülür ancak çoğu herni hayatın daha
sonraki dönemlerinde ortaya çıkar. Olguların %90'dan
fazlasında hiatus hernisi asemptomatiktir. Bununla bir­
likte, GÖRH ile benzer olan semptomlar sıklıkla AÖS
yetersizliğinin diğer sebepleri ile ilişkilidir.

Eozinofilik Özofajit
Eozinofilik özofajitin rastlanma sıklığı giderek artmak­
tadır. Semptomları, yetişkinlerde yiyecek takılması ve
disfaji, çocuklarda yeme sorunları ve GÖRH benzeri
semptomlardır. Başlıca histolojik özellik gastroözofajeal
bileşke bölgesinden uzak bölgelerde, epitelde, özellikle
yüzeyel kısımlarda şiddetli eozinofil infiltrasyonudur
(Resim 14-9, B). Eozinofillerin çok olması, eozinofilik
özofajitin, GÖRH, Crohn hastalığı ve diğer özofajit ne­
denlerinden ayrımında yardımcı bir özelliktir. Özellikle
proton pompa inhibitörü tedavisine cevapsızlık ve asit
reflüsü olmaması gibi bazı klinik özellikler tipiktir. Eozi­
nofilik özofajit hastalarının büyük bir kısmı atopik olup,
bunların çoğunda atopik dermatit, alerjik rinit, astım ya
da hafif priferik eozinofili görülür. Tedavisi, inek sütü ve
soya ürünleri gibi alerjik yiyeceklerden sakınma ve topi-
kal ya da sistemik kortikosteroid kullanımıdır.
Resim 14-10 Barrett özofagusu. A , Normal gastroözofageal bileş­
ke. B, Barrett özofagusu. Barrett mukozası içerisinde daha açık
Barrett Özofagusu renkteki küçük skuamöz mukoza adalarına dikkat edin. C, Barrett
özofagusunda gastroözofageal bileşkenin histolojik görünümü.
Kronik GÖRH'mn bir komplikasyonu olan Barrett özofa­ Özofagusun skuamöz mukozası ile (solda) goblet hücreleri içeren
gusu, özofagusun skuamöz mukozasında intestinal metaplazi metaplastik mukoza (sağda) arasındaki geçişe dikkat edin.
562 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

Çoğu uzman B a rre tt özofagusu tanısı için, hem gastro-

özofajeal bileşkenin proksim alinde anormal mukozanın en-
doskopik bulgusunu, hem de bu bölgede gastrik / a da in­
testinal mukozanın histo lo jik doküm entasyonunu gerekli
görür. H&E boyasında soluk mavi boyanan belirgin m uköz
vakuollere sahip olan ve geri kalan sitoplazmanın şekli ne­
deniyle şarap kadehi şeklini alan Goblet hü creleri, intesti­
nal metaplaziyi ve B a rre tt özofagusunu tanımlayan özellik­
t ir (Resim 1 4 -1 0 , C). Displazi, tem el m o rfo lo jik krite rle re
göre düşük dereceli ve yüksek dereceli olarak sınıflandırılır.
Intram ukozal karsinom ise neoplastik epitel hücrelerinin la­
mina propriaya invazyonu ile karakterizedir.
Klinik Özellikler
Barrett özofagusu tanısı için endoskopi ve biyopsi gerek­
lidir. Bunlar genellikle GÖRH semptomları nedeniyle
yapılır. En iyi tedavi şeklinin ne olduğu tartışma konu­
sudur. Birçok araştırmacı, displazinin belirlenebilmesi
için endoskopik inceleme ve biyopsinin gerekli olduğu
konusunda hemfikir olmakla birlikte, displazinin hangi
sıklıkta meydana geldiği ve spontan olarak regrese olup
olmadığı konusundaki belirsizlik klinik yaklaşımda ka­
rarsızlık yaratmaktadır. İntramukozal karsinom ise te­
davi amaçlı girişim gerektirir. Tedavi seçenekleri arasın­
da cerrahi olarak çıkarılmasının (özofajektomi) yanı sıra
fotodinamik terapi, lazer ablasyon tedavisi ve mukozek-
tomi gibi yeni tedavi yaklaşımları yeralır. İntramukozal
ya da invaziv karsinoma ilerleme riski yüksek olan mul-
tifokal yüksek dereceli displazi intramukozal karsinom-
dakine benzer şekilde tedavi edilebilir.
ÖZOFAGUS TÜMÖRLERİ
Özofagus kanserlerinin büyük bir çoğunluğunu iki morfo­
lojik varyant oluşturur: adenokarsinom ve skuamöz hüc­
reli karsinom. Tüm dünyada, skuamöz hücreli karsinom
daha sıktır, ancak Birleşik Devletler ve diğer Batı ülkele­
rinde adenokarsinom sıklığı artmaktadır. Oldukça nadir
görülen diğer tümörler burada konu edilmeyeceklerdir.
mu, günümüzde Birleşik Devletler'de tüm özofagus kan­
serlerinin yarısını oluşturmaktadır.
Q PATO G EN EZ
M oleküler çalışmalar, B a rre tt özofagusundan adenokarsi­
nom gelişiminin uzun zaman içerisinde aşamalı olarak mey­
dana gelen genetik ve epigenetik değişiklikler sonucu oldu­
ğunu gösterm iştir. Bu m odel, displastik olmayan B arre tt
metaplazisindeki epitel hücre klonlarında, displaziden inva­
ziv adenokarsinom a doğru progresyon sırasında mutas-
yonların biriktiğini savunmaktadır. K rom ozom anomalileri
ve TP53 mutasyonu özofagus adenokarsinom unun erken
evrelerinde sıklıkla m evcuttur. Ek olara k gerçekleşen gene­
tik değişiklikler ve inflamasyon neoplazinin progresyonun-
da ro l oynarlar.
M ORFOLOJİ
Özofagus adenokarsinom u genellikle özofagusun distal üç­
te b irlik kısmında meydana gelir ve hemen bitişiğindeki m i­
de kardiyasını invaze edebilir (Resim 14-11, A ). Erken lez-
yon la r düz ya da norm al yapıdaki çevre mukozadan hafif
kabarık yamalar şeklindedir. T ü m ö rle r büyük e kzo fitik k it­
leler oluşturabilir, diffüz infiltrasyon gösterebilir ya da ülse­
re ve derin dokulara invaze olabilir. M ikro sko p ik inceleme­
de, tü m ö r çevresinde sıklıkla B a rre tt özofagusu mevcuttur.
Bu tü m ö rle r tip ik olarak müsin ü re tirle r ve gland yapıları
o lu ştu ru rla r (Resim 14 -11 , B).
Klinik Özellikler
Özofagus adenokarsinomları, bazen GÖRH değerlendir­
mesi ya da Barrett özofagusu izlemi sırasında fark edilse-
ler de, hastalar genellikle yutma sırasında ağrı ve yutma

Adenokarsinom
Özofagus adenokarsinomu tipik olarak Barrett özofagusu
ve uzun süreli GÖRH zemininden kaynaklanır. Dokü-
mente edilmiş displazisi olan hastalarda adenokarsinom
riski daha yüksektir ve bu risk tütün kullanımı, obezite ve
daha önceden yapılmış olan radyasyon tedavisi durumla­
rında daha da yükselir. Diğer taraftan, taze meyve ve seb­
zeden zengin diyetler adenokarsinom riskini azaltır.
Özofagus adenokarsinomu en sık olarak beyaz ırkta
görülür ve belirgin cinsiyet farkı gözetir. Erkeklerde ka-
dmlardakinden sekiz kat daha sıktır. Bununla birlikte,
insidans tüm dünyada bölgeler arası 60 kat farklılık gös­
terir: Birleşik Devletler, Birleşik Krallık, Kanada, Avust­
ralya, Hollanda gibi gelişmiş Batı ülkelerinde en yüksek
insidans gözlenirken, Kore, Tayland, Japonya ve Ekva­
tor'da en düşük seviyededir. Özofagus adenokarsino-
munun daha sık görüldüğü ülkelerde insidans 1970'ten Resim 14-11 Özofagus adenokarsinomu. A , Bu olgudaki gibi, ade­
itibaren diğer kanser türlerinden çok daha fazla artış nokarsinom genellikle distal yerleşimlidir ve sıklıkla mide kardiya-
göstermiştir. Sonuç olarak, 1970'ten önce tüm özofagus sında tutulum vardır. B, Sırt sırta vermiş glandlar şeklinde büyüme
kanserlerinin %5'ini oluşturan özofagus adenokarsino­ gösteren özofagus adenokarsinomu.
 Ö zofagus T ü m ö rle ri 563

güçlüğü, kilo kaybı, göğüs ağrısı ya da kusma ile başvu­

rurlar. Semptomlar ve bulgular ortaya çıktığında genel­
likle tümör çoktan submukozal lenfatiklere yayılmıştır.
Tanı sırasında evre ileri olduğundan 5 yıllık sağ kalım
oranı %25'ten azdır. Adenokarsinomun mukozada ya da
submukozada sınırlı olduğu az sayıdaki hastada ise 5 yıl­
lık sağ kalım %80'e ulaşmaktadır.

Skuamöz Hücreli Karsinom

Birleşik Devletler'de, özofagusun skuamöz hücreli karsi-

nomu tipik olarak 45 yaş üstü erişkinlerde görülür ve er­
keklerde kadmlardakinden dört kat daha sıktır. Alkol ve
sigara kullanımı, fakirlik, koroziv madde ile özofagus
yaralanmaları, akalazya, Plummer-Vinson sendromu,
çok sıcak içeceklere sık maruz kalma ve mediastene da­
ha önceden yapılan radyasyon tedavisi risk faktörleridir.
Afrika kökenli Amerikalılarda beyazlardakinden 6 kat
daha sık görülür, bu fark sadece alkol ve tütün kullanı­
mı farkı ile açıklanamayacak kadar büyüktür. Özofagu-
sun skuamöz hücreli karsinomunun rastlanma sıklığın­
da ülkelerarası ve ülke içi 1 0 0 kattan daha fazla değiş­
Resim 14-12 Özofagusun skuamöz hücreli karsinomu. A , Sku­
kenlik vardır; kırsal ve az gelişmiş bölgelerde daha sık amöz hücreli karsinom en sık olarak orta özofagusta yerleşim gös­
görülür. En yüksek rastlanma sıklığı olan ülkeler İran, te rir ve burada striktüre neden olur. B, Malign hücre yuvalanmala­
Çin'in orta kısımları, Hong Kong, Arjantin, Brezilya ve rından oluşan ve organizasyonu bozuk bir skuamöz epiteli kısmen
Güney Afrika'dır. taklit eden skuamöz hücreli karsinom

Çoğu skuamöz hücreli karsinom iyi ya da o rta derecede

PATO G EN EZ diferansiyedir Resim 1 4 -1 2 , B). Daha az görülen histolojik
varyantlar, ve rru kö z skuam öz hücreli karsinom, iğsi hücre­
A vru p a ve Birleşik D e vletle r’de görülen özofajeal skuamöz
li karsinom ve bazaloid skuamöz hücreli karsinom dur. His­
hücreli karsinomların çoğu kısmen de olsa alkol ve tütün
to lo jik tip ne olursa olsun, sem ptom atik tü m ö rle r tanı kon­
kullanımına bağlıdır. Bunların e tkile ri sinerjistik olarak riski
duğu sırada genellikle çok büyük boyutlardadır ve özofagus
artırırlar. D iğer taraftan, özofagus skuamöz hücreli karsi-
duvarını çoktan invaze etm işlerdir. Zengin submukozal len­
nom ları alkol ve tütün kullanımının fazla olmadığı bazı böl­
fa tik ağ hem çevresel hem de longitüdinal yayılımı sağlar.
gelerde de sık görülür. Beslenme yetersizlikleri, polisiklik
A n a kitlenin birkaç santim etre çevresinde intram ural tü ­
hidrokarbonlar, n itro zam in le r ve m antar üremiş yiyecekler
m ö r nodülleri izlenebilir. Lenf nodu metastazı bölgeleri tü ­
gibi diğer m utajenik m addeler de diğer olası risk fa k tö rle ri­
m örü n bulunduğu bölgeye göre değişir: Özofagusun üst üç­
dir. HPV enfeksiyonu da yüksek riskli bölgelerde (düşük
te birinde bulunan kanserler servikal lenf nodlarını tercih
riskli bölgelerde değil) özofagus skuamöz hücreli karsi-
eder; o rta üçte b ir tü m ö rle ri mediastinal, paratrakeal ve
nom larından sorum lu tutulm aktadır. M oleküler patogenez
trakeobronşiyal nodlara, alt üçte b ir tü m ö rle ri de gastrik
ise henüz tam olarak tanımlanamamıştır.
ve çölyak lenf nodlarına yayılır.

M ORFOLOJİ
Çoğu adenokarsinom lar distal bölgede yerleşim gösterir­
ken, skuamöz hücreli karsinom ların yarısı özofagusun o rta
üçte b ir kısmında ye r alır (Resim 1 4 -1 2 , A). Skuamöz hüc­
reli karsinom sk u am ö z d isplazi şeklinde in situ lezyon
olarak başlar. Erken lezyonlar küçük gri-beyaz plak benze­
ri kalınlaşmalar şeklinde gözlem lenirler. A ylar-yıllar içerisin­
de, polipoid yapıda lumene çıkıntı yapan ve lumeni tıkayan
tü m ö r kitlesi halini alırlar. D iğer tü m ö rle r ise ülsere ya da
özofagus duvarında yayılım gösteren diffüz in filtra tif yapı­
dadırlar. Bu kanserler, solunum yolları (pnöm oniye neden
o lu r), a o rt (ka ta stro fik kan kaybı ile sonuçlanır), mediasten
ve perikard gibi çevre yapılara invaze olurlar.
K lin ik Ö z e llik le r
Özofagusun skuamöz hücreli karsinomunun klinik be­
lirtileri sinsi başlar. Bunlar arasında disfaji, odinofaji
(ağrılı yutma) ve tıkanma yer almaktadır. Diğer özofa­
gus tıkanması tiplerinde olduğu gibi, hastalar giderek
artan tıkanmaya diyetlerini katidan sıvıya doğru değiş­
tirerek farkında olmadan uyum sağlarlar. İleri derecede
kilo kaybı ve güçten düşme, hem beslenmenin bozulma­
sından hem de tümörün kendi etkilerinden kaynakla­
nır. Kanama ve sepsis tümör ülserasyonuna eşlik edebi­
lir. Bazen, ilk semptomlar trakeoözofajeal fistül yoluyla
gelişen aspirasyon nedeniyle meydana gelir.
Endoskopik tarama yönteminin daha sık kullanılması
sayesinde özofagus skuamöz hücreli kanserlerinin daha
564 B Ö L Ü M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
erken tanınması mümkün olmuştur. Zamanlanın büyük
önemi vardır, çünkü 5 yıllık sağ kalım oram yüzeyel özo-
fagus kanserlerinde %75 iken, daha ileri evrelerde bun­
dan çok daha düşüktür. Lenf nodu metastazı sıktır ve kö­
tü prognoz işaretidir. Beş yıllık sağ kalım oram %9'da
kalmaktadır.
O özet
Özofagus Hastalıkları
• Özofagus tıkanması mekanik ya da fonksiyonel anomali­
ler sonucu gerçekleşir. Mekanik sebepler gelişimsel de-
fektler, fib ro tik striktü rle r ve tüm örlerdir.
MİDE
Mide hastalıkları, başta inflamatuar ve neoplastik hasta­
lıkları olmak üzere klinikte görülen sık hastalıklardan­
dır. Birleşik Devletler'de mide asidi nedenli semptomlar,
gastrointestinal hastalıklar için yapılan sağlık harcama­
larının üçte birini oluşturmaktadır. Buna ek olarak, Bir­
leşik Devletler de dahil olmak üzere belli bölgelerde rast­
lanma oranı düşse de, mide kanseri hala tüm dünyada
kanser nedenli ölümlerin başta gelenidir.
Mide dört ana anatomik bölgeye ayrılır: kardiya, fun­
dus, korpus ve antrum. Kardiya müsin salgılayan ve sığ
glandlar meydana getiren foveolar hücreler ile döşelidir.
Antral glandlar da kardiya glandlarma benzer fakat ek
olarak G hücreleri gibi endokrin hücreler de içerirler. G
hücreleri, mide fundusu ve korpusundaki parietal hücre­
leri lumene asit salgılamaları için uyaran gastrin madde­
sini salgılarlar. Korpus ve fundusun iyi gelişmiş glandla-
rı pepsin gibi sindirim enzimleri üreten ve salgılayan
esas hücreler de içerirler.
MİDENİN İNFLAMATUAR
HASTALIKLARI
A kut Gastrit
Akut gastrit, mukozadaki geçici bir inflamatuar olaydır.
Asemptomatik olabilir ya da epidastrik ağrı, bulantı ve
kusmaya yol açabilir. Daha şiddetli olgularda mukozada
erozyon, ülserasyon, kanama, hematemez, melena ya da
nadiren ciddi kan kaybı olabilir.
PA TO G EN EZ
M ide lumeni ileri derecede asidiktir. Lumende pH 1’e ya­
kındır, yani kandan b ir m ilyon kez daha asidiktir. Bu o rta ­
mın sindirim de büyük rolü vardır, ancak aynı zamanda mu­
kozaya hasar verm e potansiyeline de sahiptir. Mide m uko­
zasını korum a amaçlı m ekanizm alar m evcu ttu r (Resim
1 4 -1 3 ). Yüzeydeki foveolar h ü creler tarafından salgıla­
nan mukusun oluşturduğu ince tabaka büyük besin parçala­
• AÖS’in tam gevşeyememesi, AÖS tonusunun artmış ol­
ması ve özofagusta aperistalsis ile karakterize olan aka-
lazya, fonksiyonel özofagus tıkanmalarının sık sebebidir.
• Özofajit kimyasal ya da enfeksiyöz mukozal hasardan kay­
naklanır. Enfeksiyonlar en sık olarak bağışıklığı baskılan­
mış kişilerde meydana gelir.
• Özofajitin en sık sebebi gastroözofajeal reflü hastalığıdır
(GÖR.H). Bunun eozinofilik özofajitten ayrımının yapılma­
sı gereklidir.
• Barrett özofagusu, kronik GORH zemininde gelişir ve
artmış özofagus adenokarsinomu riski ile ilişkilidir.
• Özofagus skuamöz hücreli karsinomu alkol ve tütün kulla­
nımı, fakirlik, özofagustaki koroziv madde yaralanmaları,
akalazya, tilozis ve Plummer-Vinson sendromu ile ilişkili­
dir.
rının epitele d ire k t olarak temas etmesini engeller. Bu mu-
kus tabakası ayrıca epitel üzerinde mukozayı koruyan b ir sı­
vı tabaka varlığını sağlar. Bu tabaka yüzey epitel hücreleri
tarafından salgılanan bikarbonat iyionları sayesinde nötral
p H ’a sahiptir. Son olarak, mide mukozasının zengin vaskü-
ler yatağı mukozaya oksijen, bikarbonat ve besin maddele­
rini taşırken lamina propriaya geri dönen asidi de tem izler.
Bu korum a mekanizmalarının herhangi birinin bozulması
akut ya da k ro n ik gastrit ile sonuçlanabilir. Ö rneğin yaşlı ki­
şilerin gastrite eğilimli olması bu kişilerdeki azalmış müsin
sentezi ile açıklanmaktadır. N onsteroidal anti-inflamatuar
ilaçlar (N S A İİ), norm alde prostaglandinler tarafından sağla­
nan hücresel korunm ayı bozar ya da bikarbonat salgısını
azaltır. H e r iki etki de mide mukozasının hasar eğilimini ar­
tırır. Hasar verici kimyasalların, özellikle asitlerin ve bazla­
rın, kazayla ya da intihar amaçlı içilmesi de şiddetli mide ha­
sarına yol açar. Bu, özellikle mukozanın epitel ve strom al
hücrelerine d ire k t hasar sonucu meydana gelir. Yoğun alkol
kullanımı, NSAİİ, radyasyon tedavisi ve kem oterapi neden­
li meydana gelen gastritlerde de d ire k t hücresel hasarın ro ­
lü vardır.
M OR FO LO Jİ
H isto lojik incelemede hafif dereceli akut gastriti tanımak
kolay olmayabilir. Çünkü lamina propriada sadece o rta de­
recede b ir ödem ve hafif vasküler konjesyon vardır. Seyrek
n ö tro fille r olsa da y ü zey epiteli sağlam dır. Lamina p ro p­
riada lenfositler ve plazma hücreleri belirgin değildir. Bazal
mem branın üzerinde n ö tro fille rin varlığı, özellikle de epitel
hücreleri ile d ire k t temas halindeyseler, gastrointestinal ka­
nalın her yerinde anorm al b ir bulgudur ve a k tif inflam as-
yon anlamına gelir. Daha şiddetli m ukoza hasarı olduğun­
da, erozyon ya da yüzeyel mukozanın kaybı söz konusu ola­
bilir. Bu du rum m ukozada n ö tro fil infiltrasyonuna ve püru-
lan eksüdaya yol açar. Kanama da meydana gelebilir. Kana­
ma hiperem ik m ukoza üzereinde siyah noktacıklar şeklinde
gözlem lenir. Erozyon ve kanamanın b ir arada olması ak u t
e ro ziv h e m o rajik g astrit olarak adlandırılır.
 Midenin İnflmamatuar Hastalıkları 565

NORMAL HASAR ÜLSER

Harabiyet Yaratan H. pylori enfeksiyonu
Etkenler NSAİİ
Gastrik asidite Aspirin
Sigara
Alkol
Gastrik hiperasidite
Duodenal-gastrik

Mukus

Mukoza

Yüzeydeki mukus
ZARARLI ETKENLER
VEYA
BOZULMUŞ SAVUNMA m
i V Necrotik
debri (N)
Muskularis sekresyonu
mukoza Mukus içerisine
Akut
bikarbonat sekresyonu inflamasyon ( 1)
Mukozal kan akımı „ ® ■ ® ____ hücreleri
Apikal yüzey membran
transportu Granülasyon
Submukoza Iskemi
Epitelin rejenerasyon Şok dokusu (G)
kapasitesi Mide boşalmasının
Prostoglandinlerin gecikmesi Fibrozis (S)
salınımı Konak faktörleri
J 1 ------- — '

Resim 14-13 Gastrik hasar ve korunma mekanizmaları. Bu şema, akut ve kronik gastritte hafif hasar formlarının ülserasyona ilerlemesi­
ni göstermektedir. Ülserler, nekrotik debri (N), inflamasyon (I), ve granülasyon dokusu (G) tabakalarında oluşmaktadır. Zamanla gelişen
fibrotik skar (S) sadece kronik lezyonlarda görülür.

A kut Peptik Ülserasyon M ORFOLOJİ

Fokal, akut peptik hasar NSAİİ tedavisinin ve ağır fizyo­
lojik stresin iyi bilinen komplikasyonlarmdandır. Bu lez-
yonlar:
• Stres ülserleri, en sık olarak şok, sepsis ve ağır travma­
lar gibi kritik hastalarda meydana gelir.
• Curling ülserleri, proksimal duodenumda görülür ve
ağır yanıklar ve travmalar ile ilişkilidir.
• Cushing ülserleri, intrakanial hastalığı olan kişilerde,
mide, duodenum ya da özofagusta meydana gelir ve
perforasyon riski yüksektir.
A k u t gastrik ülser olarak tanımlanan lezyonlar yüzeyel epi-
tel hasarının söz konusu olduğu sığ erozyonlardan mukoza­
yı delen daha derin lezyonlara kadar değişkenlik gösterir.
A k u t ülserler yuvarlak ve tip ik olarak 1 cm ’den küçük çap­
lıdır. Ü lser tabanı, asit ile sindirim e uğramış ekstravaze e rit­
rositler nedeniyle kahverengi-siyah renktedir. Bazı olgular­
da transm ural inflamasyonve lokal serozit de vardır. H e r ne
kadar bu lezyonlar te k te k görülseler de, daha sıklıkla mi­
de ve duodenum da m ultipl ülserler şeklindedir. A k u t stres
ülserleri keskin sınırlı olup, çevre m ukoza norm aldir. Ancak
bazen, çevre mukoza ve submukozaya kan sızabilir, infla-
m atuar reaksiyon eşlik edebilir. Skar dokusu oluşumu ve
kan damarlarının kalınlaşması gibi kro n ik peptik ülseri ka-

o PA TO G EN EZ
A k u t ülserasyonun patogenezi kom p le kstir ve henüz tam
rakterize eden özellikler yoktur, iyileşme, hasara yol açan
fa ktö rle rin ortadan kaldırılmasından sonra günler ya da
haftalar içerisinde tam epitelizasyon ile gerçekleşir.

olarak anlaşılamamıştır. NSAİİ nedenli ülserler d ire k t kim ­

yasal hasar ve prostaglandin sentezinin engellenmesine yol
açan siklooksijenaz inhibisyonu sonucu meydana gelirler.
Bikarbonat salgılanmasını sağlayan ve vasküler perfüzyonu
artıran prostaglandinlerin bu koruyucu etkileri y o k olur,
intrakranial yaralanm alar ile ilişkili olan lezyonların, gastrik
asit salgılanmasını artıran vagal nükleusun d ire k t uyarılması
sonucu meydana geldiği düşünülm ektedir. A ğır hasta kişi­
lerde sık bir bulgu olan sistemik asidoz da m ukoza hücrele­
rinde intrasellüler pH derecesini düşürerek mukozal hasar­
da rol oynar. Stres nedenli splanknik vazokonstriksiyon so­
nucu gelişen hipoksi ve kan akımı azalmasının da akut ülser
patogenezinde rolü vardır.
Klinik Özellikler
Gastrik ülser semptomları bulantı, kusma ve kahve tel­
vesi şeklinde hematemezdir. Yüzeyel mide erozyonların­
dan kaynaklanan kanama nedeniyle hastaların %1-4'ün-
de transfüzyon gereği ortaya çıkar. Perforasyon gibi baş­
ka komplikasyonlar da görülebilir. Proton pompa inhibi-
törleri ya da daha az sıklıkla kullanılan histamin H 2 re­
septör antagonistleri stres ülserasyonunun etkisini azal­
tabilir, fakat altta yatan nedenin şiddeti gidişi etkileyen
en önemli faktördür.
566 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

Kronik Gastrit • A d h ezin ler, bakterinin yüzey foveolar epitel hücreleri­

Kronik gastrit ile ilişkili semptomlar ve bulgular tipik
olarak akut gastrittekilerden daha az şiddetli fakat daha
süreklidir. Bulantı ve üst abdominal hassasiyet olabilir,
bazen kusma da eşlik edebilir, fakat hematemez sık gö­
rülmez. Kronik gastritin en sık sebebi Helicobacter pylori
basili enfeksiyonudur. Atrofik gastritin en sık sebebi olan
otoimmun gastrit ise kronik gastrit olgularının %1 0 'dan
azından sorumludur ve H. Pylori enfeksiyonu olmayan
kişilerde görülen en sık kronik gastrit formudur. Daha
az rastlanan sebepler radyasyon hasarı ve kronik safra
reflüsüdür.
Helicobacter pylori Gastriti
ne yapışmasını sağlar.
• T o ksin le r, örneğin, sitoksin ilişkili gen A ([CagA) tarafın­
dan kodlanan toksin, tam olarak bilinmeyen mekaniz­
malar yolu ile, ülser ya da kanser gelişiminde rol oynar.
Bu fa ktö rle r, H. pylori’ nin, gastroduodenal mukozal savun­
ma ile bu savunmaya karşı olan hasar verici e tkile r arasın­
daki dengeyi bozmasını sağlarlar. Zaman içinde kro n ik ant­
ral gastrit ilerleyerek pangastHte dönüşür. Sonra da, azal­
mış asit salgısı, intestinal metaplazi ve artm ış mide adeno-
karsinomu riski ile karakterize m ultifokal atro fik gast­
rit gelişir. Bu progresyonun hangi m ekanizmalar ile gelişti­
ği tam olara k bilinm em ektedir, ancak konağın bağışıklık sis­
tem i ile bakteri arasındaki etkileşim lerin k ritik rolü olduğu
düşünülm ektedir.

Peptilc ülser hastalığı ile H. pylori arasındaki ilişkinin keş­

fi kronik gastrit anlayışında devrim yaratmıştır. Bu spiral
şekilli ya da kıvrık basiller duodenal ülserli hastaların he­
M ORFOLOJİ
men hemen hepsinde, gastrik ülserli ya da kronik gastrit-
li hastaların da büyük bir kısmında mide biyopsi spesi- Enfekte kişilerde, mide biyopsi örneklerin de genellikle H.
menlerinde mevcuttur. Akut H. pylori enfeksiyonu, olgu­ pylori g ö rü le b ilir (Resim 1 4 -1 4 , A ). M ikroorganizm a, yü­
ların büyük bir çoğunluğunda klinik açıdan dikkati çeke­ zey ve boyun bölgesindeki epitel hücrelerinin üzerini kapla-
cek kadar semptoma yol açmaz. Kronik gastritte ise etki­
lenen kişi tedavi ihtiyacı duyar. H. pylori organizmaları
antrumu etkileyen kronik gastriti olan hastaların %90'm-
da mevcuttur. Buna ek olarak, H. pylori gastritinde mey­
dana gelen artmış asit salgısı midede ya da duodenumda
peptik ülser ile sonuçlanabilir. Ayrıca, H. pylori enfeksi­
yonu mide kanseri riskinde artışa da sebep olur.

E p id e m iy o lo ji
Birleşik Devletler'de, H. pylori enfeksiyonu fakirlik, kala­
balık ev yaşamı, eğitim azlığı, Afrikalı-Amerikalı ya da
Meksikalı-Amerikalı köken, sağlık koşullarının iyi olma­
dığı bölgelerde yaşama ve Birleşik Devletler dışında doğ­
muş olma ile ilişkili bulunmuştur. Kolonizasyon oram ba­
zı toplumlarda %70'i geçer, tüm dünyada %10 ile %80
arasında değişir. Prevalansm yüksek olduğu bölgelerde
enfeksiyon genellikle çocukluk döneminde başlar ve on
yıllar boyunca devam eder. Sonuç olarak, H. pylori enfek­
siyonu insidansı kişinin çocukluğunu geçirdiği ortamda­
ki sağlık ve temizlik koşulları ile yakından ilişkilidir.

PA TO G EN EZ
H. pylori enfeksiyonunun en sık sonucu, faipogastrinemi-
ye rağmess fazla a sit ü retim i ile b irlik te giden ve ön
planda a n tral ©lan gastrittir. Duodenal ülser riski bu
hastalarda daha yü k s e k tir ve çoğu olguda gastrit antrum da
sınırlıdır.
H. pylori organizm aları gastrik mukusun oluşturduğu
eko lo jik o rta m a adapte olmuşlardır. H. pylori her ne kadar
gastrik mukozayı invaze etse de, bu invazyonun hastalığın
Resim 14-14 Kronik gastrit. Â , Spiral şekilli Helicobacter pylori
patogenezindeki rolü bilinm em ektedir. H. pylori’ rim virulan-
basili W arthin-Starry gümüş boyası ile gösterilmekte. Yüzey müsini
sı ile ilişkili olan d ö rt özellik vardır. içerisinde çok sayıda organizma mevcut. B, intraepiteiyal ve lamina
• HagelBa, bakterinin viskoz mukus içerisinde hareketli propria nötrofîlleri belirgin. C, Germinal merkezli lenfoid agregat-
olmasını sağlar. lar ve süperfisyel lamina propriada çok sayıda subepitelyal plazma
• Ü re a z , endojen üreden am onyak üre te rek m ikro o rg a ­ hücreleri H. pylori gastritinin karakteristik özellikleridir. D, intestinal
nizm a çevresinde lokal gastrik p H ’ ı yükseltir ve ba kteri­ metaplazi, gastrik foveolar epitel içerisinde goblet hücrelerinin
yi midenin asidik p H ’ ından korur. varlığı ile tanınır ve gastrik adenokarsinom gelişimi için risk fak­
törüdür.

/a n yüzey mukusu içerisinde toplanmıştır. İnflamatuar re­
aksiyon, lamina propriada değişken m iktardaki n ö tro fille r-
den oluşur. Bunların b ir kısmı bazal m embranı geçerek int-
raepitelyal lokalizasyonda bulunur (Resim 1 4 -1 4 , B) ve m i­
de m ukoza çukurlarında b irikere k abse oluşturur. Yüzeyel
lamina p ro p ria to p lu lu kla r halinde bol m iktarda plazma
hücresi, lenfosit ve m akrofaj içerir, inflam atuar in filtra t çok
yoğun olduğunda m ukoza kıvrımlarını kalınlaştırır ve infilt-
ra tif lezyonları ta k lit eder. Çoğunlukla germinal m erkezler
içeren lenfoid agregatlar m evcu ttu r (Resim 1 4 -1 4 , C). Bun­
lar, lenfomaya dönüşm e potansiyeli taşıyan mukoza ilişki­
li lenfoid dokunun (M ALT) uyarılmış halidir. G oblet hüc­
relerinin ve kolum nar tip te em ilim (ab sorb tif) hücrelerinin
varlığı ile karakterize olan in testin al m etap lazi (Resim
1 4 -1 4 , D) de gelişebilir ve bu artmış gastrik adenokarsi-
nom riski ile ilişkilidir. H. pylori gastrik foveolar epitele tr o ­
pizm gö sterir ve genellikle intestinal metaplazi bölgelerin­
de, asit üreten mukozanın bulunduğu midenin korpus kıs­
mında ve duodenum epitelinde bulunmaz. Bu nedenle, H.
pylori gastriti değerlendirmesi için antral bölgeden alınan bi­
yopsi tercih edilir.
Klinik Özellikler
Organizmanın histolojik olarak gözlemlenmesinin hari­
cinde çeşitli diagnostik testler geliştirilmiştir. Bunlar ara­
sında anti-H. pylori antikorlarının araştırıldığı noninva-
ziv serolojik test, fekal bakteri araştırılması ve bakteriyal
üreazm ürettiği amonyağın değerlendirildiği üre nefes
testi sayılabilir. Mide biyopsisi üzerinde de hızlı üre testi,
bakteri kültürü ya da bakteriyal DNA'nm araştırıldığı po-
limeraz zincir reaksiyonu (PCR) testleri yapılabilir. Anti­
biyotik be proton pompa inhibitörü kombinasyonu etkin
tedavi yöntemidir. H. pylori gastritli hastalar genellikle te­
daviden yarar görürler. Ancak bakteri tamamen yok edi­
lemediğinde ya da reenfeksiyon durumunda nüks olur.
O t o im m u n G a s t r it
Otoimmun gastrit kronik gastrit olgularının %10'dan azı­
nı oluşturur. H. pylori, nedenli gastritin tam tersi, otoim­
mun gastrit tipik olarak antrumu sağlam bırakır ve hi-
pergastrinemiye sebep olur (Tablo 14-2). Bu tip gastrit şu
özellikler ile karakterizedir:
• Parietal hücrelere ve intrinsik faktöre karşı serumda
ve gastrik salgılarda bulunan antikorlar
Table 14-2 Helicobacter pylori ilişkili Gastrit ve Otoimmun Gastritin Karakteristik Özellikleri
Ö zellik Bölge
H. pylori İlişkili: A ntrum
inflamatuar infiltrasyon Nötrofiller, subepitelyal plazma hücreleri
Asit üretimi Artmış ya da hafif azalmış
Gastrin Normal ya da azalmış
Diğer lezyonlar Hiperplastik/inflamatuar polipler
Seroloji H. pylori’ye karşı antikorlar
Sekel Peptik ülser, adenokarsinom, lenfoma
ilişkiler Düşük sosyoekonomik koşullar, fakirlik,
kırsal kesimde yerleşim
Midenin inflmamatuar Hastalıkları 567
• Düşük serum pepsinojen I seviyeleri
• Antral endokrin hücre hiperplazisi
• Vitamin B1 2 eksikliği
• Yetersiz gastrik asit salgısı (achlorhydria)
PATO G ENEZ
O to im m un gastrit, asit ve intrinsik fa k tö r salgılayan parietal
hücrelerin kaybı ile karakterizedir. Yetersiz asit üretim i
gastrin salınımını uyarır, ve bu durum hipergastrinem i ve
antrum daki gastrin üreten G hücrelerinin hiperplazisi ile
sonuçlanır. İntrinsik fa k tö r eksikliği ileum daki vitam in B 12
em ilim ini bozar ve B12 eksikliği ve m egaloblastik anemiye
(p ernisyö z anem i) neden olur. Düşük serum pepsinojen
I konsantrasyonu esas hücre kaybını yansıtır. H. pylori hi-
p o klo rh id riye yol açsa da, a klo rh id ri ve pernisyöz anemiye
neden olmaz. Çünkü parietal ve esas hücre hasarı oto im ­
mun gastritteki kadar ağır değildir.
M ORFOLOJİ
O to im m un gastrit, korpus ve fundustaki o k sin tik (asit
üreten) m ukozanm h aşan ile karakterizedir. T ip ik ola­
rak, antrum ve kardiya hasarı y o k tu r ya da çok azdır. K ü ­
fü z atrofide, korpus ve kardiyadaki oksintik m ukoza be­
lirgin şekilde incedir ve mukoza kıvrım ları kaybolmuştur.
N ö tro fille r bulunabilir, ancak inflam atuar in filtra t daha çok
lenfositler, m akrofajlar ve plazma hücrelerinden oluşmuş­
tur. H. p y lo r i gastritinden farklı olarak, inflam atuar reak­
siyon de rin d ir ve gastrik glandlar çevresindedir. Parietal
ve esas hücre kaybı ileri derecede olab ilir ve intestinal
metaplazi gelişebilir.
Klinik Özellikler
Parietal hücrelere ve intrinsik faktöre karşı antikorlar
hastalığın erken dönemlerinden itibaren mevcuttur. An­
cak pernisyöz anemi hastaların küçük bir bölümünde
gelişir. Tanı sırasındaki medyan yaş 60'tır ve kadınlarda
hafif derecede baskındır. Otoimmun gastrit sıklıkla diğer
otoimmun hastalıklar ile ilişkilidir, ancak spesifik bir hu­
man lökosit antijeni (HLA) aleli ile bağlantılı değildir.
O toim m ün: Korpus
Lenfositler, makrofajlar
Azalmış
Artmış
Nöroendokrin hiperplazi
Parietal hücrelere karşı antikorlar (H+,K+-ATPaz, intrinsik faktör)
Atrofi, pernisyöz anemi, adenokarsinom, karsinoid tümör
Otoimmun hastalıklar; tiroidit, diabetes mellitus, Graves hastalığı
568 B O L U M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

Peptik Ülser Hastalığı
Peptik ülser hastalığı (PÜH) en sık olarak H. pylori enfeksi­
yonu ya da NSAİI kullanımı ile ilişkilidir. ABD'de NSAİİ
kullanımı, mide ülserinin en sık sebebi haline gelmekte­
dir. Bunu nedeni, H. pylori enfeksiyonu oranının düşme­
si ve yaşlanan popülasyonda düşük doz aspirin kullanı­
mının artmış olması olarak gösterilmektedir. PÜH gastro­
intestinal kanalın asidik mide sıvılarına maruz kalan her­
hangi bir bölgesinde meydana gelebilir, ancak en sık etki­
lenen bölgeler mide antrumu ve duodenumun birinci bö­
lümüdür. Bunun dışında PÜH, GÖRH'nm ya da ektopik
gastrik mukozanın ürettiği asit salgısının bir sonucu ola­
rak özofagusta ve Meckel divertikülü içindeki gastrik he-
terotopiye sekonder olarak ince bağırsakta da görülebilir.
E p id e m iyo lo ji
PÜH sık görülür ve tüm dünyada oldukça sık bir dokto­
ra başvuru sebebidir. Birleşik Devletler'de her yıl PÜH
nedenli 3 milyondan fazla tedavi, 190,000 hastane yatışı
ve 5000 ölüm söz konusudur. Yaşam boyu ülser sahibi ol­
ma riski erkeklerde yaklaşık %10, kadınlarda %4'tür.
Peptik ülserler hastaların % 80’ inde tektir. Çapı 0.3 cm ’-
den küçük olan lezyonlar daha sığdır. Buna karşılık, çapı 0.6
cm ’ den büyük olanlar daha derindir. Klasik b ir peptik ülser
oval-yuvarlak ©loop, CtesEsüra sın ırlı Esne* d e fe k ttir (Re­
sim 1 4 -15 , A ). Peptik ülserlerin tabanı, eksüdanın peptik
sindirim i sonucu düzgün ve tem izdir. H isto lojik incelemede
dam ardan zengin granülasyon dokusu izle n ir (Resim
1 4 -1 5 , B). Ülser tabanında devam eden kanama ölümcül
olabilir. Perforasyon acil cerrahi müdahele gerektiren bir
komplikasyondur.
K linik Ö ze llikle r
Peptik ülserler kronik ve tekrarlayıcı lezyonlar olup, sık­
lıkla orta yaş ya da daha yaşlı kişilerde görülür. Kronik
gastrit dışında belirgin bir tetikleyici durum yoktur. Pep-
rik ülserlerin büyük bir bölümünde hasta epigastrik yan­
ma ya da ağrı olduğunda kliniğe başvurur. Diğer taraftan,
azımsanmayacak miktarda hastada demir eksildiği anemi­
si, kanama ya da perforasyon gelişir. Ağrı gün içerisinde
yemeklerden sonra 1-3 saat içinde ortaya çıkar, geceleri
şiddetlenir ve alkaliler ya da yiyecek ile düzelir. Bulantı,

PA TO G EN EZ y 'M M H H H H İ
H. pylori enfeksiyonu ve NSAİİ kullanımı P Ü H ’ nın başlıca ne­
denleridir. M ukoza savunm aları ile k ro n ik gastrite yol
açan hasar verici fa k tö rle r arasındaki dengesizlik
(R esim 14—1 3 ) PÜ H ile sonuçlanır. Yani, PÜH genellik­
le kro n ik gastrit zemininde oluşur. H er ne kadar PÜH olgu­
larının % 70’ i H. pylori enfeksiyonu ile ilişkili olsa da, H. Pylo­
ri ile enfekte kişilerin sadece % 5-10’ unda ülser gelişir. Klinik
gidişte, konak fa ktö rle ri kadar H. pylori suşları arasındaki çe­
şitlilik de etkindir.
G astrik hiperasidite PÜH patogenezinde en önemli fak­
tö rd ü r. P Ü H ’e eğilime neden olan asidite, H. pylori enfeksi­
yonu, parietal hücre hiperplazisi, gereğinden fazla salgı ce­
vabı ya da gastrin salınımı gibi uyarıcı mekanizmaların inhi-
bisyonunun aksaması sonucu gelişebilir. Ö rneğin, midede,
duodenum da, hatta jejunum da m ultipl peptik ülserasyonlar
ile karakterize olan Zollinger-Ellison sendrom u, bir tü ­
m ö r tarafından kontrolsüz şekilde gastrin salınımına bağlı
olarak çok aşırı m iktarda asit üretim i olmasından kaynakla­
nır. Peptik ülser oluşumundaki yardımcı fa k tö rle r kro n ik
NSAİİ kullanımı, mukozal kan akımını aksatarak iyileşmeyi
bozan sigara ve prostaglandin sentezini baskılayarak iyileş­
meyi aksatan yüksek doz kortiko ste roidle rdir. Peptik ülser­
le r alkolik siroz, kro n ik o b s trü k tif akciğer hastalığı, kro n ik
bö bre k yetmezliği ve hiperparatiroidizm i olan hastalarda
daha sık olarak görülür. Son iki durum da, hiperkalsemi gast­
rin üretim ini uyarır ve asit salgısı artar. Son olarak psikolo­
jik stres de gastrik asit salgısını a rtırarak P Ü H ’e yol açabilir.

M ORFOLOJİ
Peptik ülserler duodenum da m idedekinden d ö rt kat daha
sık görülür. D uodenum ülserleri genellikle p ilo rik çıkıştan
birkaç santim etre ileride yerleşim gö sterir ve ön duode­ Resim 14-15 Diyafram altında serbest hava varlığı ile prezante
num duvarını tutarlar. G astrik pe ptik ülserler ise ön planda olan bir hastada akut mide perforasyonu. A , Temiz kenarlan olan
mukozal defekt B, N ekrotik ülserin tabanı (ok) granülasyon doku­
korpus ile antrum bileşkesinde yerleşirler.
sundan oluşuyor.

kusma, şişkinlik ve geğirme görülebilir. İyileşme tedaviy­
le ya da tedavisiz gerçekleşebilir, ancak daha sonra yeni­
den ülser oluşumuna eğilim mevcuttur.
Eskiden PUH için çeşitli cerrahi yaklaşımlar vardı, fa­
kat günümüzde tedavi, antibiyotikler ile H. Pylori'nin te­
mizlenmesi ve mide asidinin proton pompa inhibitörle-
ri ile nötralizasyonu şeklindedir. Bu yöntem sayesinde
cerrahi tedaviye ihtiyaç duyulan olgu sayısı önemli ölçü­
de azalmıştır. Cerrahi tedavi artık sadece kanama ya da
perfore ülser varlığında başvurulan bir yöntemdir. PUH
mortaliteden çok morbidite sebebidir.
D Ö ZET
Akut ve Kronik Gastrit
• Akut gastrit, asemptomatik hastalıktan hafif epigastrik
ağrı, bulantı ve kusmayla giden hastalığa kadar bir çeşitli­
liğe sahiptir. Neden olan faktörler, gastrik mukozal ko­
runmayı aksatan tüm ajanlar ve hastalıklar olarak özetle­
nebilir. Akut gastrit akut gastrit ülserasyona doğru ilerle­
yebilir.
• Kronik gastritlerin en sık sebebi H. pylori enfeksiyonu­
dur. Geri kalanının büyük bir bölümünde sebep otoim-
mun gastrittir.
• H. pylori gastriti tipik olarak antrumu tu ta r ve artmış
gastrik asit salgısı ile ilişkilidir. Uyarılmış mukoza ilişkili
lenfoid doku (MALT) lenfomaya transforme olabilir.
• Otoimmun gastrit mide korpusundaki oksintik glandlarda
atrofiye neden olması, gastrik asit salgısının azalması,
antral G hücre hiperplazisi, aklorhidri ve vitamin B12 ek­
sikliği ile sonuçlanır. Tipik olarak, anti-parietal hücre ya
da anti-intrinsik faktör antikorları mevcuttur.
• Intestinal metaplazi kronik gastritin her iki tipinde de ge­
lişebilir ve gastrik adenokarsinom gelişiminde bir risk
faktörüdür.
• Peptik ülser hastalığı H. pylori nedenli kronik gastritin,
hiperklorhidrinin ya da NSAİİ kullanımının bir sonucu
olabilir. Ülserler midede ya da duodenumdadır ve genel­
likle mide asit üretiminin baskılanmasından sonra ve
eğer varsa H. Pylori’ nin temizlenmesinden sonra iyileşir.
M İD EN İN NEOPLASTİK
HASTALIKLARI
Mide Polipleri
Çevre mukoza yüzeyinden çıkıntı oluşturan nodüller ya
da kitleler olan poliplere, üst gastrointestinal kanal en-
doskopilerinin %5'inde rastlanır. Bunlar, epitelyal ya da
stromal hücre hiperplazileri, inflamasyon, ektopi ya da
neoplazi sonucu meydana gelirler. Her ne kadar midede
birçok polip türü görülse de, sadece hiperplastik ve inf-
lamatuar polipler, fundik gland polipleri ve adenomlar
burada konu edilecektir.
İnflamatuar ve Hiperplastik Polipler
Tüm mide poliplerinin yaklaşık %75'i inflamatuar ya da
hiperplastik poliplerdir. En sık olarak 50-60 yaşlar arası
kişilerde, kronik gastrit zemininde gelişirler. Kronik
Midenin Neoplastik Hastalıkları 569
gastrit, polip büyümesine yol açan hasarı ve reaktif hi-
perplaziyi başlatır. H. pylori gastriti ile ilişkili ise, bakte­
rinin temizlenmesi sonrası polip regrese olabilir.
M ORFOLOJİ
Midedeki inflam atuar ve hiperplastik polipler hemen he­
men aynı antiteyi temsil ederler. A ralarındaki te k fa rk infla-
masyonun derecesidir. Polipler sıklıkla m ultipl olup, karak­
te ris tik olarak ovoid şekilli, 1 cm ’den küçük çaplı ve düzgün
yüzeylidir. M ikroskopik incelemede, düzensiz, kistik geniş­
lemiş ve uzamış foveolar glandlar içerirler. Farklı dereceler­
de akut ve kro n ik inflamasyon içeren lamina p ro pria ödem -
lid ir ve yüzey erozyonları m evcuttur.
Prekanseröz b ir in situ lezyon olan disp la zin in inflama­
tu a r ya da hiperplasplastik poliplerde görülm e sıklığı bo yut
ile ilişkilidir. Çapı 1.5 cm ’den bü yük olan poliplerde belirgin
risk artışı vardır.
Fundik Gland Polipleri
Fundik gland polipleri sporadik olarak ve ailesel adenoma-
töz polipozisli (FAP) kişilerde görülür, ancak neoplastik
potansiyeli yoktur. Bununla birlikte, proton pompa inhi-
bitörlerinin kullanımı nedeniyle görülme sıklığı belirgin
şekilde artmıştır. Azalmış asiditeye cevap olarak gastrin
salgısının artması ve gastrin nedeniyle gelişen glandular
hiperplazi poliplerin olası nedenidir. Fundik gland po­
lipleri asemptomatik olabilir ya da bulantı, kusma ya da
epigastrik ağrıya yol açabilir. Bu iyi sınırlı polipler mide
korpusunda ve fundusunda görülürler ve sıklıkla mul-
tipldirler. Basıklaşmış parietal ve esas hücreler ile döşeli
kistik dilate ve düzensiz glandlardan oluşurlar.
Mide Adenomu
Mide adenomları tüm mide poliplerinin %10'unu oluştu­
rur. Görülme sıklığı yaşla artar ve mide adenokarsinom-
larma paralel olarak toplumdan topluma çeşitlilik göste­
rir. Hastalar genellikle 50-60 yaş arası olup, erkekler ka­
dınlardan 3 kat daha sık etkilenirler. Diğer gastrik disp-
lazi tiplerine benzer olarak adenomlar hemen hemen
her zaman atrofi ve intestinal displazi gösteren kronik
gastrit zemininde meydana gelirler. Mide adenomlarm-
da adenokarsinom gelişme riski lezyonun boyutu ile iliş­
kilidir ve özellikle çapı 2 cm'den büyük olan lezyonlar-
da bu risk önemli ölçüde artmıştır. Tüm mide adenom-
larınm yaklaşık %30'unda karsinom görülebilir.
MORFOLOJİ
M ide adenomları en sık olarak antrum da yerleşim gösterir
ve tip ik olarak intestinal tip kolum n ar epitel içerir. Aslında,
tü m gastrointestinal adenom larda epitel displazisi vardır.
Displazi düşük dereceli ve yüksek dereceli olara k sınıflanır.
H e r iki displazi derecesinde de epitel hücre nukleuslarında
büyüm e, uzama ve hiperkrom azi, epitelde kalabalıklaşma
ve psödostratifîkasyon m evcuttur. Yüksek dereceli displazi
daha şiddetli sitolojik atipi ve glandlarda tom urcuklanm a ve
gland içi gland ya da k rib rifo rm yapılanma gibi düzensizlik­
le r içerir.
570 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
Mide Adenokarsinomu
Adenokarsinomlar midenin en sık görülen malignitesi
olup, tüm mide kanserlerinin %90'ını oluştururlar. Kro­
nik gastrit semptomlarına benzeyen erken semptomlar
dispepsi, disfaji ve bulantıdır. Bunun sonucu olarak, Bir­
leşik Devletler gibi düşük insidans bölgelerinde, ancak
kilo kaybı, anoreksi, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik
ve kanama gibi klinik semptomlar nedeniyle diagnostik
incelemelere başlandığında kanser ileri evrededir.
E p id e m iy o lo ji
Mide kanseri oranları coğrafyaya göre belirgin değişken­
lik gösterir. Japonya, Şili, Kosta Rica ve Doğu Avrupa'da
rastlanma oranları Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa, Afrika
ve Güneydoğu Asya'dakinin 20 katıdır. Geniş endoslco-
pik tarama programları, Japonya gibi yüksek insidans böl­
gelerinde başarılı olmaktadır. Japonya'da yeni tanı konan
olguların %35'i erken mide kanseri, yani mukoza ve submu-
kozada sınırlı tümörlerdir. Ne yazık ki, geniş tarama prog­
ramları insidansm düşük olduğu bölgelerde maliyet etkin
değildir. Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa'da olguların
%2 0 'den daha azı erken evrede yakalanmaktadır.
Mide kanseri düşük sosyoekonomik düzeye sahip
topluluklarda ve nıultifokal mukozal atrofi ve intestinal me-
taplazûi kişilerde daha sıktır. PÜH, mide kanseri riskin­
de artışa sebep olmaz. Ancak PÜH nedenli parsiyel gast-
rektomi yapılmış olan hastalarda kalan mide dokusunda
hipoklorhidri, safra reflüsü ve kronik gastrit nedeniyle
kanser gelişme riski hafif yükselmiştir.
Birleşik Devletler'de 20. yüzyıl boyunca mide kanseri
oranları %85'lik bir düşüş göstermiştir. Benzer düşüşlere
diğer Batı ülkelerinin çoğunda rastlanmıştır. Bu durum
çevresel ve beslenmeyle ilgili faktörlerin önemini yansıt­
maktadır. Mide adenokarsinomu genelinde insidansta
görülen bu düşüşe rağmen mide kardiya kanserleri art­
maktadır. Kronik GÖRH ve obesite yaygınlığını da yan­
sıtan bu durumun Barrett özofagusu oranlarındaki artı­
şa bağlı olduğu düşünülmektedir.
PATO G EN EZ
Mide kanserleri genetik olarak heterojendir, ancak belli ba­
zı m olekü ler alterasyonlar o rta ktır. Ö nce bunlar üzerinde
duracağız, daha sonra H. pylori nedenli k ro n ik inflamasyon
ve EBV enfeksiyonlu mide kanseri tü rle rind en bahsedece­
ğiz-
8 M wta$y@ n!ars Mide kanserlerinin büyük b ir çoğunluğu
h e red iter değildir. Ailesel mide kanserlerinde saptanan
mutasyonlar, sporadik olgulardaki karsinogenez meka­
nizmalarının anlaşılmasında önemli rol oynamıştır. Epitel-
yal hücrelerde hücrelerarası adhezyonda rol oynayan
bir protein olan E-cadherini kodlayan C D H P deki germ -
line m utasyonlar ailesel m ide kanseri ile ilişkilidir. Bunlar
özellikle diffüz tip kanserlerdir. CDH1 mutasyonları dif-
füz tip m ide kanserlerinin yaklaşık % 50’sinde m evcut­
tur, geri kalanında ise E-cadherin ekspresyonu düşük
olup, bunların çoğunda CDH1 p ro m o te r bölgesinde me-
tilasyon vardır. S on uç o la r a k , E -c a d h e rin fo n k s iy o ­
n u k a y b ı d if f ü z m id e k a n s e r i g e liş im in d e a n a h ta r
r o l o y n a m a k ta d ır .
C D H V den farklı olarak, a d e n o m a tö z p o lip o z is
k o li (A R C ) g e n le rin d e germ line m utasyon olan ailesel
adenom atöz polipozisli (FAP) hastalarda intestinal tip
m ide kanseri riskinde artış m evcuttur. Sporadik intesti­
nal tip mide kanseri, edinsel |3-catenin mutasyonu, mik-
rosatellit instabilitesi, TGF/3RII, BA X, IG FRII vep16/IN K 4a
genlerinde hipermetilasyon da dahil olm ak üzere çeşitli
genetik anom aliler vardır. [3-catenin, hem E-cadherine-
hem de APC proteinine bağlanan b ir proteindir. TP53
mutasyonları her iki tip sporadik m ide kanserlerinin bü­
yü k b ir bölüm ünde mevcuttur.
• H , p y lo ri: Çoğunlukla H. pylori enfeksiyonuna bağlı olan
k ro n ik gastrit çeşitli genetik alterasyonlar yaratarak (Bö­
lüm 5) kanser gelişimine ve ilerlemesine neden olur.
K ro n ik inflamasyonun b irço k tipinde olduğu gibi H. pylo­
ri nedenli k ro n ik gastrit de interlökin-1 (3 (IL-1|3) ve tü ­
m ö r nekrozu fa ktö rü (TN F) gibi proinflam atuar prote­
inlerin üretim ini arttırır. Buna bağlı olarak, bu smokinle­
rin hızlanmış üretim i ile ilişkili p o lim o rfizm le rin , H. pylo­
ri enfeksiyonu olanlarda kro n ik ga strit ilişkili intestinal tip
m ide kanseri riskini arttırm ası şaşırtıcı değildir.
• E B V : Mide kanseri ile en ilişkili enfeksiyon H. pylori olsa
da adenokarsinom ların yaklaşık % 1 0’ u Epstein-Barr vi­
rus (EBV) enfeksiyonu ile ilişkilidir. Mide kanseri gelişi­
minde EBV’ nin rolü tam olarak açıklanamamış olmakla
b irlikte , bu tü m ö rle rd e ki EBV epizom larının sıklıkla klo-
nal olması neoplastik transform asyondan önce enfeksi­
yonun varlığını gösterm ektedir. Dahası, TP53 mutasyon-
larının EBV p o z itif mide tü m ö rle rin d e nadiren görülm e­
si de bu tü m ö rle rin m oleküler patogenezinin diğer ade-
nokarsinom larınkinden farklı olduğunu gösterm ektedir.
EBV p o z itif tü m ö rle r proksimal m idede yerleşim göster­
meye eğilim lidir ve sıklıkla belirgin lenfoid in filtrat içeren
diffü z b ir m o rfo lo jiye sahiptir.
M ORFOLOJİ
G astrik adenokarsinom lar m idedeki lokalizasyonlarına,
m akroskopik görünüm lerine ve h isto lo jik m orfolojile rine
göre sınıflandırılırlar. Mide kanserlerini in te s t in a l ve d if ­
f ü z olarak iki tipe ayıran L a u re n snrnsflaması, yukarıda
bahsedilen m oleküler değişim pa tte rnle ri ile korelasyon
gösterm ektedir, intestinal tip kanserler büyük kitle (Resim
14-16, A ) oluşturm aya eğilimli olup, özofagus ve kolon ade-
nokarsinom ları gibi gland yapılarından meydana gelir, intes­
tinal tip adenokarsinom lar tip ik olarak geniş kunt çıkıntılar
yaparak bü yür ve e kzo fltik kitle ya da ülsere tü m ö r oluştu­
rur. N eoplastik hücreler genelde apikal müsin vakuolleri
içerirler. Bazen gland lum enlerinde de müsin görülebilir.
D iffüz mide kanserleri in filtra tif büyüm e patterni göste­
rirle r (Resim 1 4 -1 6 , B) ve büyük müsin vakuolleri içeren
diskohesif hücrelerden oluşurlar. Müsin vakuolleri sitoplaz-
mayı genişletip nukleusu perifere ite r ve ta ş i! y ü z ü k h ü c ­
re s i m orfolojisi (Resim 1 4 -1 6 , C) yaratır. Bu hücreler mu­
kozayı ve mide duvarını te k te k ya da küçük gruplar halin­
de geçerler. D iffüz mide kanserinde kitle gözlenm eyebilir
fakat bu in filtra tif tü m ö rle r sıklıkla d e z m o p ia s t ik reaksi­
yon yaratarak mide duvarını s e rtle ştirirle r ve mukoza kıv­
rım larında düzleşmeye neden olurlar. Kalınlaşmış ve sert
olan duvarı nedeniyle “ m atara” ya benzetilen mide lin it is
p la s tik ® olarak adlandırılır.

Resim 14-16 G astrik adenokarsinom . A , Kabarık kenarlar ve sant­
ral ulserasyon içeren intestinal tip adenokarsinom. Resim 14-15,
A ’daki peptik ülser ile karşılaştırın. B, Linitis plastika. Mide duvarı
belirgin şekilde kalınlaşmış ve rugal kıvrım lar kısmen yo k olmuş. C,
Geniş sitoplazm ik müsin vakuolleri içeren ve perifere itilmiş yarım
ay şekilli nukleuslara sahip taşlı yü zü k hücreleri.
K lin ik Ö z e llik le r
Intestinal tip mide kanseri yüksek riskli bölgelerde, düz
displazi ve adenom gibi öncül lezyonlardan gelişir. Orta­
lama rastlanma yaşı 55 olup, kadm/erkek oranı 2/1'dir.
Diffüz mide kanserinin insidansı ülkelerarası değişken­
lik göstermez, tanımlanmış öncül lezyonu yoktur ve ka­
dınlar ve erkeklerde eşit sıklıkta görülür. Mide kanseri in-
sidansındaki belirgin düşüş, atrofik gastrit ve intestinal me-
taplazi ile yakından ilişkili olan intestinal tip kanserlere bağ­
lıdır. Sonuç olarak, intestinal ve diffüz tip mide kanserle­
rinin insidansları günümüzde bazı bölgelerde eşittir.
Tanı sırasındaki iııvazyon derinliği, lenf nodu ve uzak
metastaz derecesi, mide kanserinde hala en önemli prognos-
tik belirleyicilerdir. Duodenuma, pankreasa ve retroperi-
tona lokal invazyon karakteristik özelliklerdendir.
Mümkün olduğunda cerrahi rezeksiyon mide adenokar-
sinomları için tercih edilen tedavi yöntemidir. Erken mi­
de kanserinde cerrahi rezeksiyondan sonra 5 yıllık sağ
kalım oranı, lenf nodu metastazı olsa da, %90'm üzerin­
dedir. İleri evre mide kanserinde ise bu oran hala
%20'nin altındadır. Bunun kısmen nedeni kemoterapi
rejimenlerinin minimal etkin olmasıdır. Birleşik Devlet-
ler'de mide kanserlerinin çoğu tanı konduğu sırada ileri
evrede olduğundan 5 yıllık sağ kalım oranı %30'un altın­
dadır.
Midenin Neoplastik Hastalıkları 571
Lenfoma
Ekstranodal lenfomalar herhangi bir dokuda görülebilir,
ancak en sık olarak gastrointestinal kanaldan, özellikle
de mideden kaynaklanırlar. Allojenik hematopoietik kök
hücre ya da organ transplant hastalarında, bağırsak Eps-
tein-Barr virus pozitif B hücreli lenfoproliferasyonlarm
en sık görüldüğü bölgedir. Mide malignitelerinin yakla­
şık %5'i primer lenfomalardır. Bunların en sık görüleni
ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfomasıdır. Bu tü­
mörler gastrointestinal kanalda mukoza ilişkili lenfoid do­
ku (MALT) lenfoması ya da MALToma olarak adlandırılır­
lar. Bu antite ve gastrointestinal kanalın ikinci en sıklık­
la görülen primer lenfoması olan diffüz büyük B hücreli
lenfoma Bölüm 11'de konu edilmektedir.
Karsinoid Tümör
Karsinoid tümörler nöroendokrin organlardan (örn, nö-
roendokrin pankreas) ve nöroendokrin diferansiasyon
gösteren gastrointestinal epitelden (örn, G hücreleri) kö­
ken alır. Büyük bir bölümü gastrointestinal kanalda, bu­
nun %40'tan fazlası da ince bağırsakta görülür. Trakeo-
bronşiyal ağaç ve akciğerler ikinci en sık tutulan bölgeler­
dir. Mide karsinoidleri, endokrin hücre hiperplazisi, kro­
nik atrofik gastrit ve Zollinger-Ellison sendromu ile ilişki­
lidir. Bu tümörler "karsinoid" olarak adlandırılırlar, çün­
kü karsinomlardan daha yavaş büyürler. Son DSO sınıf­
laması bu tümörleri düşük ya da orta dereceli nöroen­
dokrin tümörler olarak tanımlamaktadır. Derece (grad)
mitotik aktivite ve bir mitotik belirleyici olan Ki67 ile im-
munreaksiyon gösteren hücrelerin oranına bağlıdır. Bu­
nunla birlikte, tümörün gastrointestinal kanalda bulun­
duğu bölge ve lokal invazyon derecesi de önemli prog-
nostik belirleyicilerdir (daha sonra bahsedilecek). Nöro­
endokrin karsinom olarak adlandırılan yüksek dereceli nö­
roendokrin tümörler sıklıkla nekroz içerirler ve gastroin­
testinal kanalda en sık olarak jejunumda bulunurlar.
M ORFOLOJİ
Karsinoid tü m ö rle r intram ural ya da submukozal kitle ler
olup, küçük polipoid lezyonlar şeklinde g ö rü lü rle r (Resim
14-17, A). Kahverengi-sarı renktedirler. yoğun dezmoplas-
tik reaksiyon gösterdiklerinden bağırsakta bükülm e ya da
tıkanm a sebebi olabilirler. H isto lojik incelemede, karsinoid
tü m ö rle r adalar, trabeküller, dizilim ler, glandlar ya da taba­
kalar meydana getiren, pembe granüler d a r sitoplazmalı ve
benekli oval nükleuslu Uniform hücrelerden oluşur (Resim
14-17, B).
K lin ik Ö z e llik le r
İnsidansm en yüksek olduğu yaşlar 6 . dekaddır, ancak
herhangi bir yaşta görülebilirler. Semptomlar üretilen
hormonlara bağlıdır. Örneğin, karsinoid sendrom, tümör
tarafından salgılanan vazoaktif maddeler nedeniyle mey­
dana gelir ve ciltte allanma, terleme, bronkospazm, kolik
tarzda karın ağrısı, ishal ve sağ kalpte kapaklarda fibro-
zis nedeni olur. Tümör bağırsakta sınırlı ise salgılanan va-
572 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

sık görülen mezenkimal tümördür. Bu tümörlerin yarı­

dan fazlası mideden köken alır.

Epidemiyoloji
GİSTler erkeklerde kadınlardan biraz daha sık görülür.
Mide GİSTlerinin en sık rastlandığı yaşlar 60 civarı olup,
bu tümörlerin ancak %10 kadarı 40 yaş civarında görülür.

Resim 14-17 Gastrointestinal karsinoid tü m ö r (n ö ro e n d o krin tü ­
m ör). A , Karsinoid tü m ö rle r sıklıkla yoğun fib rö z doku içerisinde
yerleşen tü m ö r hücrelerinden oluşan submukozal nodül o lu ştu ru r­
lar. B, Büyük büyütm ede, karsinoid tü m ö rle rin tip ik özelliği olan,
belirgin atipi gösterm eyen hücreler izlenm ekte, ince ve kaba topak-
laşmalar gösteren krom atin yapısı sıklıkla “ tu z-b ib e r g ö rü n ü m ü ”
olarak adlandırılır. Karsinoid tü m ö rle r benign g ö rünüm lerine rağ­
men agresif davranabilirler.
PATO G EN EZ J IIH H H H
Tüm GİSTlerln y a k la şık % 7 5 - 8 0 ’ inde b ir kö k hücre
fa k tö rü resep tö rü olan tiro zin k in az c-K IT proteini­
ni kodlayan gende o n ko jen ik fonksiyon kazanım
m utasyonları vard ır. GİSTlerin % 8 ’inde ise, benzeri bir
tiro zin kinaz olan platelet derived g ro w th fa cto r receptor
A ’yı (PDGFA) aktive eden m utasyonlar m evcuttur. H e r iki
mutasyon da tüm örügenezin gerçekleşmesi için yeterlidir.
c-KIT ve PDGFRA m utasyonyonları hemen hemen hiçbir za­
man aynı tü m ö rd e bulunmaz. GİSTler interstisyel Cajal
hücrelerinden ya da bu hücre ile o rta k kö k hücreden kö­
ken alırlar, interstisyel Cajal hücreleri c-KIT eksprese eder­
ler ve bağırsak peristalsizmi için pacemaker görevi g ö rd ü k­
leri muskülaris propriada bulunurlar.

zoalctif maddeler karaciğerde metabolize edilerek inakti-
ve olurlar. Bu, oral yolla alman ilaçlardakine benzer bir
"ilk geçiş" etkisidir. Bu sayede karsinoid sendrom hasta­
ların sadece %1 0 'dan azında meydana gelir ve metastatik
hastalıkla yakından ilişkilidir.
Gastrointestinal karsinoid tümörlerde en önemli prognos-
tik faktör tümörün yerleşim gösterdiği bölgedir:
• Ön bağırsak karsinoid tümörleri, mide, duodenumun
Treitz ligamanı proksimalinde kalan bölümü ve özo-
fagusta bulunurlar. Nadiren metastaz yaparlar ve cer­
rahi yöntemle çıkarılarak tedavi edilirler. Nadir görü­
len duodenal gastrin üreten karsinoid tümörler, yani
gastrinomalar, proton pompa inhibitörü tedavisi ile
ilişkili bulunmuştur.
• Orta bağırsak karsinoid tümörleri jejunum ve ileum-
dam köken alırlar. Sıklıkla multipl olup, agresif bir gi­
diş sergilerler. Bu tümörlerde lokal invazyon derinliği­
nin fazla olması, boyutun büyük olması ve nekroz ve
mitoz varlığı kötü prognoz işaretleridir.
• Arka bağırsak karsinoidleri, apendiks ve kolorektum kö­
kenli olup, genelde insidental olarak tanı alırlar. Apen-
dikstekiler herhangi bir yaşta görülebilir ve hemen he­
men her zaman benigndir. Rektal karsinoid tümörler
polipeptid hormon üretmeye eğilimlidir. Karın ağrısı
ve kilo kaybı sebebi olup, nadiren metastaz yaparlar.
Gastrointestinal Stromal Tümör
Mideden çok çeşitli mezenkimal tümörler köken alabi­
lirler. Bunların çoğu en çok benzedikleri hücre tipine gö­
re isimlendirilir. Örneğin, düz kas tümörleri leiomyom f f ) Ö Z E T ________ _____________
ya da leiomyosarkom, sinir kılıfı tümörleri schwannom,
tırnak yatağındaki ve diğer bölgelerdeki glomus cisim­
ciklerine benzeyenler glomus tümörü adını alırlar. Ol­
dukça nadir görülen bu tümörler burada konu edilmeye­
cekler. Gastrointestinal stromal tümör (GIST) batında en
M ORFOLOJİ
P rim er mide GİSTleri genellikle tek, iyi sınırlı, etsi submu­
kozal kitle le r oluştururlar. Metastazlar ise m ultipl küçük
seroza nodülleri ya da karaciğerde daha az sayıda nodüller
meydana getirebilirler. Batın dışına yayılım nadirdir. GİSTler
ince uzun iğsi hücrelerden ya da daha dolgun epitelioid
hücrelerden meydana gelirler. En yararlı diagnostik belir­
leyici c-KIT’tir. GİSTler ile interstisyel Cajal hücreleri arasın­
daki ilişkiyi yansıtan c-KIT bu tü m ö rle rin % 95’ inde saptana­
bilir.
Klinik Özellikler
GİST semptomları en başta kitle etkileri ya da mukozal
ülserasyon nedeniyle meydana gelir. Lokalize mide
GİSTleri için primer tedavi kitlenin cerrahi olarak tam çı­
karılmasıdır. Prognozu belirleyen faktörler, tümör boyut­
ları, mitotik indeks ve tümörün yerleşim bölgesidir. Mide
GİSTleri ince bağırsak kaynaklı GİSTlerden daha az agresif-
tir. Çapı 5 cm'den küçük olan mide GİSTlerinde nüks ya
da metastaz nadirdir. Ancak 10 cm'den büyük ve mitotik
olarak aktif GİSTlerde nüks ve metastaza sık rastlanır.
Cerrahisi mümkün olmayan kitlesi, nüksü ya da metasta­
tik hastalığı olan hastalar c-KIT'in ve PDGFRA'nm tiro­
zin kinaz aktivitesinin inhibitörü olan imatinibe cevap ve­
rir. Bu ajan aynı zamanda kronik myelojenik lösemilerde
BCR-ABL kinaz aktivitesini baskılamada etkindir (Bölüm
11). Ne yazık ki, GİSTler en sonunda imatinibe dirençli
hale gelir. Diğer kinaz inhibitörlerinin imatinibe dirençli
hastalıkta kullanımı hala değerlendirilmektedir.
__
Mide Polipleri ve Tümörleri
• İnflamatuar ve hiperplastik mide polipleri kronik gastrit ile
ilişkili reaktif lezyonlardır. Displazi riski polip boyutları
ile artar.
 Bağırsak Tıkanmaları 573

Mide adenomları kro n ik ga strit zemininde gelişirler ve
özellikle intestinal metaplazi ve mukoza (gland) atrofisi
ile ilişkilidriler. Adenokarsinom sıklıkla mide adenomla-
rından kaynaklanır. Bu nedenle adenomların tam olarak
çıkarılması ve nüks açısından izlem gereklidir.
Mide adenokarsinomu insidansı coğrafyaya göre belirgin
çeşitlilik g ö s te rir ve düşük sosyoekonom ik gruplarda da­
ha sıktır.
Mide adenokarsinomları bulundukları bölgeye, makros-
kopik ve h is to lo jik m o rfo lo jile rin e göre sınıflandırılırlar.
intestinal h is to lo jik patterne sahip olanlar büyük kitle
oluşturm aya eğilim lidirler ve ülsere olabilirler. Taşlı yüzük
hücrelerinden oluşanlar ise tip ik olarak diffüz in filtra tif
büyüme p a tte rni sergilerler, belirgin b ir kitle oluşturm a­
dan mide duvarını kalınlaştırabilirler (linitis plastika).
H. pylori enfeksiyonu, mide adenokarsinomlarının en sık
e tiyo lo jik ajanıdır. K ron ik a tro fik ga strit ve EBV enfeksi­
yonu gibi başka fa ktö rle rin de ilişkili olması neoplastik
transformasyonda birden fazla yolak varlığını düşündür­
m ektedir.
• Primer mide lenfomaları en sık olarak kro n ik ga strit tara­
fından gelişimi uyarılmış olan mukoza ilişkili lenfoid doku­
dan kaynaklanırlar.
• Karsinoid tümörler endokrin sistemin diffüz kom ponent-
lerinden kaynaklanırlar ve en sık bulundukları organ baş­
ta ince bağırsak olm ak üzere gastrointestinal kanaldır. En
önem li prognostik fa k tö r bulundukları bölgedir. İnce ba­
ğırsak tü m ö rle ri daha agresif b ir gidiş sergilerken apen-
diks tü m ö rle ri hemen hemen her zaman benigndir.
• Gastrointestinal stromal tümör (GİST) batında en sık gö­
rülen mezenkimal tüm örd ür. En sık midede bulunur ve
interstisyel Cajal hücresi adı verilen benign pacemaker
hücrelerinden köken alır. Bu tü m ö rle rin büyük b ir bölü­
münde c-KIT ya da PDGFRA tiro z in kinazlarında aktive
edici mutasyonlar vardır. Bu tü m ö rle r kinaz in h ib itö rle ri
ile yapılan tedaviye cevap verirler.

İNCE VE KALSN BAĞIRSAKLAR

İnce bağırsak ve kolon gastrointestinal kanal uzunluğu­ kardeşleri daha yüksek Hirschsprung hastalığı riski ta­
nun büyük bir bölümünü oluştururlar. Bu organlar, be­ şırlar.
sin ve sıvı transportunu etkileyen çok çeşitli hastalıkla­ Hastalarda tipik olarak erken postnatal dönemde me-
rın görüldüğü bölgelerdir. Bu hastalıkların yarattığı ak­ konyum çıkarmada aksaklık ve obstrüktif konstipasyon
saklıklar malabsorbsiyon ve diyareye neden olur. Bağır­ vardır. Hayatı tehdit eden başlıca sorunlar, enterokolit,
saklar ayrıca immün sistemin gıdalar ve bağırsak mik­
roplarında bulunan çok çeşitli antijenler ile karşılaştığı
başlıca bölgedir. Gerçekten de intestinal bakteriler insan
vücudunda bulunan ökaryotik hücrelerin 1 0 katı daha
fazladır. Bu nedenle ince bağırsağın ve kolonun sıklıkla
enfeksiyöz ve inflamatuar olaylarda etkilenmesi şaşırtıcı
değildir. Son olarak, kolon Batı toplumlarmdaki gastro­
intestinal neoplazilerin en sık görüldüğü bölgedir.

BAĞIRSAK T IK A N M A LA R I
Gastrointestinal kanal tıkanması herhangi bir seviyede
olabilir. Ancak en sık olarak etkilenen bölge lümeni nis­
peten daha dar olduğu için ince bağırsaktır. Herniler, ba­
ğırsak yapışıklıkları, intıısusepsiyon ve volvulus mekanik
tıkanmaların %80'ini oluşturur (Resim 14-18). Geri kala­
nı ise, tümörler ve enfarktüs nedeniyle meydana gelir.
Bağırsak tıkanmasının klinik sonuçları; karın ağrısı, ka­
rın şişkinliği, kusma ve konstipasyondur. Mekanik tı­
kanma ya da şiddetli enfarktüs durumlarında genellikle
cerrahi girişim gerekir.

Hirschsprung Hastalığı
Hirschsprung hastalığı yaklaşık 5000 canlı doğumda 1
görülür ve kolondaki sinir uyarı sistemindeki bir sorun­
Resim 14-18 intestinal obstrüksiyon. Bağırsak tıkanmasının d ö rt
dan kaynaklanır. İzole ya da başka gelişimsel anomaliler ana m ekanik nedeni (1 ) umblikal ya da inguinal bölgelerde b ir seg­
ile birlikte görülür. Erkeklerde daha sık rastlanırken, m e n ts herniasyonu, (2) bağırsak kıvrım ları arasında yapışıklık, (3)
kızlarda daha ağır seyretmeye eğilimlidir. Hastaların volvulus ve (4) intussussepsiyon.
574 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
sıvı ve elektrolit dengesizlikleri, perforasyon ve peritonit­
tir. Agangliyonik segmentin cerrahi yöntemle çıkarılması
ve normal kolon ile rektum arasında anastomoz yapılma­
sı etkin tedavi yöntemi olmakla birlikte, hastaların nor­
mal bağırsak fonksiyonlarını ve kontinansı sağlaması yıl­
lar alabilir.
PATOGENEZ
Enterik nöronal pleksus, embriyogenez sırasında bağırsak
duvarına göç eden nöral krest hücrelerinden gelişirler. I€®m=
jenital agasıgiiyoniîc m e g a k o lo n adı da verilen Hirschsp­
rung hastalığı, nöral krest hücrelerinin çekumdan rektum a
doğru ilerleyişindeki bir sorundan kaynaklanır. Bu durum ,
submukozal Meissner ve m yenterik Auerbach pleksuslarını
içermeyen ( “ agangliyonozis” ) b ir distal intestinal segment ile
sonuçlanır. Koordine peristaltik kasılmalar yo k tu r ve bunun
sonucu olarak ortaya çıkan fonksiyonel tıkanma nedeniyle
etkilenen segmentin proksimali dilate olur. Hatalı nöral krest
hücre göçünün altında yatan mekanizma bilinmemekle bir­
likte, aiBesel o lg u la rın b ü y ü k b i r ç o ğ u n lu ğ u n d a , s p o ra -
csOöEs ©ilgpJarau da %1 Swindle t ir o z i n k in a z r e s e p tö r ü
RET'te h e t e r o z ig o t ik fo n k s iy o n k a y b ı m u ta s y o n la rı
»ardır. Bununla birlikte, sadece birkaçının tanımlanabildiği
başka genlerde de mutasyonlar olabilir. Modifiye edici gen­
ler ve çevresel fa k tö rle r de rol oynayabilir.
M O R F O L O Jİ
Hirschsprung hastalığı m utlaka rektum u etkiler. Bunun dı­
şında etkilenen segmentlerin uzunluğu değişkendir. Çoğu
olguda hastalık rektum ve sigmoid kolonda sınırlıdır. Ancak,
ağır olgularda tüm kolon tutulm uş olabilir. Agangliyonuk
bölge m akroskopik olarak norm al ya da kontraktedir. N o r­
mal sinir uyarılarını alan proksim al kolon ise distaldeki tıkan­
ma nedeniyle progresif b ir şekilde dilatasyona gidebilir (Re­
sim 14—19). Hirschsprung hastalığı tanısı için etkilenmiş
olan segmentte gangliyon hücrelerinin yokluğu gösterilm eli­
dir.
Resim 14-19 Hirschsprung hastalığı. Â , Daralmış rektum u
a lt k ıs m ı )
ve dilate sigmoid kolonu gösteren p re o p e ra tif baryum
enema incelemesi. Gangliyon hücreleri rektum da yoktur, ancak sig­
m oid kolonda vardır. B, Dilate sigmoid kolonun in tra o p e ratif g ö rü ­
nümü.
(D r. Aliya Husain'in izniyle, Chicago Üniversitesi, Chicago, Illinois.)
Abdominal Herni
Periton boşluğunun duvarındaki herhangi bir zayıflık ya
da defekt seroza ile kaplı peritonun fıtıklaşmasına ne­
den olur. Buna herni kesesi (fıtık kesesi) adı verilir. Edin-
sel herniler en sık olarak anteriorda, inguinal ve femoral
kanallarda, göbek deliğinde ya da iyileşmiş cerrahi yara
yerlerinde meydana gelir. Bu bölgeler visseral organların
fıtıklaşması (eksternal herniasyon) açısından önemlidir.
En sık olarak bağırsak kıvrımları fıtıklaşır ancak, omen­
tum bölümleri ya da kaim bağırsak da fıtıklaşabilir ve fı­
tık kesesinin içinde sıkışabilir. Kesenin boynundaki ba­
sınç venöz drenajı bozarak staza ve ödeme yol açar. Bu
değişiklikler fıtıklaşan segmentin hacmini artırır ve sı­
kışmanın devamlılık kazanmasına, yani inkarserasyona
neden olur. Zaman içinde arteryal ve venöz dolaşım bo­
zulduğu, başka deyişle strangülasyon meydana gelir ve
bu durum enfarktüs ile sonuçlanır.
Ö Z E T ............................. ...........................................
Bağırsak Tıkanmaları
• Hirschsprung hastalığı nöral krest hücrelerinin çekumdan
rektuma göçünde aksaklık olmasından kaynaklanır ve
fonksiyonel tıkanmaya sebep olur.
• Abdominal herniasyon periton boşluğu duvarından zayıflık
ya da defekt nedeniyle olur. Inguinal ve femoral kanallar
boyunca, göbek deliğinde ve eski cerrahi yara bölgelerin­
de meydana gelebilir.
BAĞIRSAĞIN DAMARSAL
HASTALIKLARI
Gastrointestinal kanalın büyük bir bölümünün kanlan­
ması çölyak, superior mezenterik ve inferior mezenterik
arterler tarafından sağlanır. Bu damarlar bağırsak duvarı­
na yaklaştıklarında superior ve inferior mezenterik arter­
ler mezenterik arkadları meydana getirirler. Arkadlar
arasındaki bağlantılar ile birlikte proksimal çölyak, distal
pudental ve iliak dolaşımlar arasındaki kollateraller saye­
sinde ince bağırsak ve kolon bir arterden gelen beslenme­
nin yavaş ve progresif kaybını tolere edebilir. Herhangi
bir ana damarın ani yetmezliği ise birkaç metrelik bağır­
sak segmentinin enfarktüsü ile sonuçlanır.
İskemik Bağırsak Hastalığı
Bağırsak duvarındaki iskemik hasar, muskülaris muko­
zadan daha derine inmeyen mukozal enfarktüsten, muko­
za ve submukozanm mural enfarktüsüne ve bütün taba­
kaların etkilendiği transmural enfarktüse kadar dağişen
bir çeşitliliğe sahiptir. Mukozal ve mural enfarktüsler
sıklıkla akut ya da kronik hipöperfüzyona sekonder geli­
şirken, transmural enfarktüs genellikle akut vasküler tı­
kanma sonucu meydana gelir. Akut arteriyel tıkanmala­
rın başta gelen sebepleri ağır ateroskleroz (mezenterik
damarların kökünde daha sıktır), aort anevrizması, hiper-
koagülasyon durumları, oral kontraseptif kullanımı ve kardi-
( r e s m in
yak vejetasyonlardan ya da aortadaki ateromlardan kaynak­
lanan embolilerdir. intestinal hipoperfüzyon kalp yetmez­
liği, şok, dehidrasyon ya da vazokonstriktif ilaçlardan kay­
naklanabilir. Poliarteritis nodoza, Henoch-Schönlein
purpurası ya da Wegener granülomatozisi gibi sistemik
 Bağırsağın Damarsal Hastalıkları 575

vaskülitler de intestinal arterlerde hasar oluşturabilir.
Mezenterik venöz tromboz da iskemik hastalığa yol aça­
bilir, ancak sık değildir. Diğer nedenler arasında invaziv
neoplaziler, siroz, portal hipertansiyon, travma ve portal
drenajı bozan batın kitleleri sayılabilir.
PATO G EN EZ
Bağırsağın iskemiye verdiği cevap iki dönem den oluşur.
Vasküler sorun çıktığında en başta hipoksik hasar meydana
gelir. Bu dönem de b ir m ikta r hasar oluşsa da, bağırsak epi-
tel hücreleri geçici hipoksiye nispeten dirençlidir. İkinci dö­
nemde meydana gelen reperfüzyon hasarı kan akımı yeni­
den sağlandığında başlar ve daha şiddetli hasar anlamına ge­
lir. A ğ ır olgularda m ultiorgan yetm ezliği söz konusudur. Re­
perfüzyon hasarının oluşma mekanizmaları henüz tam ola­
ra k anlaşılamamış olsa da, bunda serbest radikal üretim i,
n ö tro fil infiltrasyonu ve kompleman prote in leri ve sitokin-
le r gibi inflam atuar m edyatörlerin rolü olduğu bilinm ekte­
d ir (Bölüm 10). V a sk ü ler sorunun şid d eti, geliştiği za­
man süreci, etkilen en d a m arla r iskem ik bağırsak
hastalığının şiddetini belirleyen başlıca fak tö rle rd ir,
intestinal vasküler anatominin iki özelliğinin de iskem ik ha­
sarın dağılımında rolü vardır:
• A rte ry a l besleyici sistemin sonunda bulunan bağırsak
segmentleri iskemiye daha duyarlıdır. Bu sın ır (w a te rs­
hed) bölgeleri, superior ve in fe rio r m ezenterik a rte r­
yal dolaşımın sonlandığı splenik fleksura ve daha az
oranda, in fe rio r m ezenterik, pudental ve iliak arteryal
dolaşımların sonlandığı sigmoid kolon ve rektum dur. Je-
neralize hipotansiyon ya da hipoksemi lokalize hasara
yol açabilir. Bu nedenle, splenik fleksura ya da rektosig-
m oid bölgenin fokal kolitinde ayırıcı tanıda iskemik has­
ta lık da değerlendirilm elidir.
• intestinal kapillerler, krip tte n yüzeye doğru glandlar bo­
yunca seyrederler ve yüzeyde b ir U dönüşü yaparak
postkapiller venüllere boşalırlar. Bu düzen oksijen içeren
kanın krip tle ri beslemesini sağlar, ancak yüzey epitelini
iskemik hasara duyarlı bırakır. Yüzeydeki epitelin yeni­
lenmesi için gerekli olan epitelyal kök hücreleri barındı­
ran k rip tle r bu anatomi sayesinde korunur. Yüzey epite-
linin atrofisi ya da nekroz ve parçalanması yanında n o r­
mal ya da h ip e rp ro life ra tif k rip tie rin varlığı iskem ik ba­
ğırsak hastalığının m o rfo lo jik özellikleridir.
M ezen terik venöz tro m b ozis durum unda arteryal
kan b ir süre akmaya devam eder. Bu nedenle, etkilenen ba­
ğırsak segmenti ile norm al segment arasında daha az belir­
gin bir geçiş m evcuttur. Bununla b irlikte , trom büsün yayıl­
ması splanknik yatağın sekonder tutulum u ile sonuçlanır.
Sonuç, akut arteryal tıkanmada görülen ile aynıdır, çünkü
bozulmuş venöz drenaj oksijenli arteryal kanın o rtam a giri­
şini engeller.
iskem ik bağırsağın m ikro sko p ik incelemesinde yü zey
epitelinin atrofiye uğradığı ya d a parçalamış dökül­
düğü izle n ir (Resim 1 4 -2 0 , A). Bunun yanında, k rip tle r
ise h ip e rp ro life ra tif olabilir. A k u t iskemide en başlarda inf­
lamatuar infiltrasyon yo ktu r, ancak reperfüzyondan sonra
saatler içerisinde n ö tro fille r toplanırlar. K ro n ik iskemide la­
mina propriada fibrozis (Resim 1 4 -2 0 , B) ve nadiren strik-
tü r oluşumu görülür. İskemik hasarın akut dönem lerinde,
bakteriyal superenfeksiyon ve enterotoksin salınımı sonucu
meydana gelen psödom em bran oluşumu, Clostridium diffici­
le ilişkili psödom em branöz kolite (daha sonra bahsedile­
cek) benzer.
K lin ik Ö z e llik le r
İskemik bağırsak hastalığı, kalp ya da damarsal hastalığı
olan yaşlı kişilerde meydana gelmeye eğilimlidir. Akut
transmural enfarktüste tipik olarak ani ve şiddetli karın
ağrısı ve hassasiyeti söz konusudur. Bazen bunlara bu­
lantı, kusma, kanlı ishal ve melena eşlik eder. Bu klinik
tablo, kan kaybı nedeniyle saatler içerisinde şoka ve vas­
küler kollapsa kadar ilerleyebilir. Peristaltik sesler azal­
mış ya da tamaman yok olmuştur. Musküler spazm batın
duvarının tahta sertliğinde olmasına yol açar. Bu fiziksel
belirtiler, akut apandisit, perfore ülser, akut kolesistit gi­
bi diğer abdominal acil durumlarmkiler ile ortak oldu­
ğundan, bağırsak enfarktüsünün tanısı gecikebilir ya da
atlanabilir. Bu durumun çok ciddi sonuçları olabilir. Mu­
kozal bariyer zarar gördüğünde bakteriler dolaşıma gi­
rerler ve sepsis gelişebilir. Mortalite oranı %50'yi geçer.
İskemik enteritin progresyonu altta yatan nedene ve
hasarın şiddetine bağlıdır:
® Mukozal ve mural enfarktüsler kendi başlarına ölümcül
olmayabilirler. Ancak, vasküler akım yeniden sağlan-

M ORFOLOJİ
W atershed bölgelerinin daha duyarlı olmasına rağmen,
m ukozal ve m ural e n fa rk tü s gastrointestinal kanalda
mideden anüse kadar herhangi b ir segmentte meydana ge­
lebilir. Hastalığın dağılımı genelde segm enter ve yamasaldır.
M ukoza kanamalı ve sıklıkla ülseredir. Mukoza, submukoza
ve muskülaris proprianın ödem i nedeniyle bağırsak duvarı
kalınlaşmıştır. Şiddetli olduğunda, yaygın mukozal ve sub-
mukozal kanama ve nekroz görülür, ancak serozal kanama
ve serozit genelde yoktu r. A k u t arteryal trom bo zis ve
tran sm u ral e n fark tü s durum unda hasar çok daha ağır­ Resim 14-20 iskemi. A , A kut jejunal iskemide karakteristik azal­
dır. Lümende kanamalı mukus ya da kan birikir. Muskülaris mış ve kısmen ayrışmış villus epiteli. Proliferasyon gösteren kript
propriada 1-4 gün içinde koagülatif nekroz oluşur. Bunu epitel hücrelerinin hiperkromatik nükleuslarına dikkat edin. B, At-
pürülan serozit ve perforasyon izleyebilir. rofik yüzey epiteli ve fibrotik lamina propria gösteren kronik
kolonik iskemi.
576 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
mazsa ya da kronik hastalıkta olduğu gibi yeterli kol-
lateral damar gelişimi olmazsa, mukozal ve mural en­
farktüsler daha yaygın ve şiddetli olan transmural en­
farktüse ilerleyebilir.
• Kronik iskemi aralarda iyileşme dönemleri gösteren
kanlı ishal ataklarına neden olarak inflamatuar bağır­
sak hastalıklarını taklit eder.
• CMV enfeksiyonunda endotel hücrelerine viral tro­
pizm olduğundan virüsün endotel hücrelerini enfekte
etmesi nedeniyle iskemik gastrointestinal hastalık gö­
rülür. CMV enfeksiyonu immunsupresif tedavinin bir
komplikasyonu olarak ortaya çıkabilir (Bölüm 8 ).
• Radyasyon enterokoliti gastrointestinal kanala radyas­
yon uygulandığında ortaya çıkar. Epitelyal hasarın ya­
nı sıra ortaya çıkan radyasyon nedenli vasküler hasar
önemlidir ve bu nedenle iskemik hastalık benzeri de­
ğişiklikler ortaya çıkar. Klinik hikayenin yanında,
stromada garip şekilli "radyasyon fibroblastları"nm
bulunması etiyolojiyi belirleme açısından önemli ipuç­
larıdır. Akut radyasyon enteritinde anoreksi, abdomi­
nal kramplar ve malabsorptif ishal görülürken, kronik O
radyasyon enteriti ya da koliti daha hafif belirtiler ve­
rir ve inflamatuar kolit şeklinde prezante olabilir.
• Nekrotizan enterokolit ince ve kaim bağırsağın akut bir
hastalığıdır ve transmural nekroz sebebi olabilir. Ne-
onatallerin en sık rastlanan gastrointestinal acilidir.
Özellikle prematüre ya da düşük doğum ağırlıklı be­
beklerde görülen bu durum sıklıkla oral beslenme
başladığında meydana gelir (Bölüm 6 ). Patogenezde
iskemik hasarın da katkısı vardır.
® Anjiodisplazi, malforme mukozal ve submukozal kan
damarlarının varlığı ile karakterizedir. En sık olarak çe-
kum ve sağ kolonda görülür ve genellikle altıncı deka­
dan sonra prezante olur. Yetişkin popülasyonda anji­
odisplazi prevalansı %1 'den az olmakla birlikte, şiddet­
li alt intestinal kanama ataklannm%20'sini oluşturur. In­
testinal kanama kronik ve aralıklı ya da akut ve şiddetli
olur. Patogenezi bilinmemektedir.
Hemoroidler
Hemoroidler genel popülasyonun %5'inde görülür. En ba­
sit tanımıyla, bunlar hemoroid pleksustaki yükselmiş ve-
nöz basıncı dengelemek için portal ve kaval sistemleri
birbirine bağlayan dilate anal ve perianal kollateral da­
marlardır. Her ne kadar özofagus varislerinden daha sık
ve daha az ciddi olsalar da bu lezyonlarm patogenezleri
benzerdir. Hemoroid oluşumuna zemin hazırlayan fak­
törler konstipasyon ve intraabdominal ve venöz basıncı
artıran ıkınma, gebelikteki venöz staz ve portal hipertan­
siyondur.
M OR FO LO Jİ
in fe rio r hem oroidal pleksustaki kollateral dam arlar ano-
rektal çizginin altında ye r alırlar ve e k ste rn a l hem oroid­
le r olarak adlandırılırlar. Distal rektum d aki superior hem o­
roidal pleksusun dilatasyonu sonucu oluşan hem oro idler
ise in tern al hem oroidler adını alırlar. H isto lo jik inceleme­
de, he m o ro id le r anal ya da rektal mukozanın altından çıkın­
tı yapan ince duvarlı dilate dam arlar olarak izlenir. Pozis­
yonları nedeniyle travm aya açıktırlar ve inflamasyona,
tro m b o ze olmaya ve zamanla rekanalize olmaya eğilim lidir­
ler. Yüzeysel ülserasyon da meydana gelebilir.
K lin ik Ö z e llik le r
Hemoroidler ağrıya ve özellikle tuvalet kağıdında taze
kan şeklinde görülen rektal kanamaya neden olurlar. Ge­
be kadınlar dışında 30 yaş öncesi nadiren görülürler. He­
moroidler portal hipertansiyon nedeniyle de ortaya çıka­
bilirler. Bu durumun çok ciddi sonuçları olabilir. Hemoro­
id kanamaları genellikle bir tıbbi aciliyet oluşturmazlar.
Tedavi seçenekleri arasında, skleroterapi, lastik bant bağ­
laması, kızılötesi koagülasyon yer alır. Ağır olgularda he­
moroidler hemoroidektomi operasyonu ile cerrahi olarak
çıkarılırlar.
Ö ZET
Bağırsağın Damarsal Hastalıkları
• intestinal iskemi arteryal ya da venöz tıkanmalar sonucu
meydana gelir.
• Hipoperfüzyon sonucu oluşan iskemik bağırsak hastalığı
en sık splenik fleksurada, sigmoid kolonda ve rektumda
görülür. Bu bölgeler iki arteryal dolaşımın sonlandığı sınır
(watershed) bölgelerdir.
• Sistemik vaskülitler ve enfeksiyöz hastalıklar ın (örn: CMV)
neden olduğu vasküler hastalıklar sadece gastrointestinal
kanalda sınırlı değildir.
• Anjiodisplazi yaşlılarda majör alt gastrointestinal kanama­
nın sık görülen sebeplerindendir.
• Hemoroidler venöz hipertansiyonu düşürmek için meyda­
na gelen kollateral damarlardır.
İSHALLİ HASTALIKLAR
Malabsorpsiyon İshali
Diyare (ishal), enfeksiyon, inflamasyon, iskemi, malab-
zorpsiyon ve beslenme yetersizlikleri gibi birçok bağır­
sak hastalığının ortak semptomudur. Bu bölümde, sıklık­
la kronik diyare ile prezante olan malabsorpsiyon üzerinde
durulmaktadır. Malabsorpsiyon, yağların, yağ ve suda
eriyen vitaminlerin, proteinlerin, karbonhidratların,
elektrolitlerin, minerallerin ve suyun emiliminin bozul­
ması ile karakterizedir. Sekretuar (örn, kolera) ve eksüda-
tif (örn, inflamatuar bağırsak hastalığı) tip diyare ile gi­
den diğer hastalıklar ayrı bölümlerde konu edilmektedir.
Kronik malabsorpsiyon kilo kaybı, iştahsızlık (anorek­
si), batında şişkinlik, karın gurultusu ve kas kaybına ne­
den olur. Malabsorpsiyonun karakteristik özelliği steato-
redir. Dışkıda fazla miktarda yağ bulunması anlamına
gelen steatorede, dışkı büyük miktarda, köpüklü, yapış­
kan, sarı ya da kil rengidir. Birleşik Devletler'de en sık ola­
rak karşılaşılan kronik malabsorpsiyon hastalıkları, pankreas
yetmezliği, çölyak hastalığı ve Crohn hastalığıdır, intestinal
graft versus host hastalığı, allojenik hematopoietik kök
 İshalli Hastalıklar 577

hücre nakillerinden sonra karşılaşılan önemli bir malab- rak, malabsorpsiyon sendromları birbirlerine benzerler.
sorpsiyon ve diyare sebebidir. Çevresel enteropati (daha Belirtileri ve bulguları diyare (besin malabsorpsiyonu ve
önceden tropikal şupru olarak biliniyordu.) gelişmekte fazla intestinal sekresyon nedeniyle), gaz çıkarma, karın
olan ülkelerdeki bazı toplulukda yaygındır. ağrısı ve kilo kaybıdır. Vitaminlerin ve minerallerin yeter­
Diyare, dışkı miktarında, sıklığında ya da sıvısallığm- siz emilimi piridoksin, folat ya da B1 2 vitamini eksikliği
da artış olarak tanımlanır. Tipik olarak, günde 200 mL'- nedeniyle anemi ve mukozit, K vitamini eksikliği nede­
den daha büyük hacimlerdedir. Daha şiddetli olgularda niyle kanama, kalsiyum, magnezyum ya da D vitamini
dışkı hacmi günde 14 L'yi geçebilir. Sıvı desteği olmazsa eksikliği nedeniyle osteopeni, A ya da B1 2 vitamini ek­
bu durum ölümle sonuçlanır. Ağrılı, kanlı ve daha kü­ sikliği nedeniyle nöropati ile sonuçlanır. Çeşitli endokrin
çük miktarda diyare dizanteri olarak adlandırılır. Diyare ve deri hastalıkları da görülebilir.
başlıca dört kategoriye ayrılır:
Kistik Fibrozis
• Sekretuar diyare, izotonik dışkı ile karakterizedir. Aç­
lık sırasında da devam eder. Kistik fibrozisden ayrıntılı bir şekilde başka bir bölümde
bahsedilmektedir (Bölüm 6 ). Sadece kistik fibrozis ne­
» Ozmotik diyare, laktaz eksikliğinde görülür. Emilimi
denli malabsorpsiyon burada konu edilmektedir. Epitel-
yapılamamış olan lumen içi maddelerin neden oldu­
yal kistik fibrozis transmembran ileti düzenleyicinin
ğu ozmotik basınca bağlıdır. Diyare sıvısı plazmadan
(CFTR-cystic fibrosis transmembrane conductance regu­
50 mOsm daha konsantredir. Bu tip diyare açlık sıra­
lator) yokluğu nedeniyle, kistik fibrozisli hastalarda intes­
sında hafifler.
tinal ve pankreatik duktal klor iyonu salgılaması hatalı­
» Malabsorptif diyare, yetersiz besin emilimi nedeniyle dır. Bu hatadan dolayı, bikarbonat, sodyum ve su sekres-
meydana gelir ve steatore ile ilişkilidir. Açlık sırasın­ yonunda sorun vardır. Bu sorun lumen içi hidrasyon ek­
da diyare düzelir. sikliği ile sonuçlanır. Hidrasyon sorunu mekonyum ile-
• Eksiıdatif diyare, inflamatuar hastalıklar nedeniyle usa neden olur. Kistik fibrozisli yeni doğanların %10'un-
meydana gelir. Açlık sırasında da devam eden pürü- da mekonyum ileus görülür. İn utero dönemde pankreas­
lan kanlı dışkılama ile karakterizedir. ta intraduktal tıkaçlar oluşmaya başlar. Bu durum, tıkan­
Malabsorpsiyon, besin emiliminin dört döneminden en malar ve hafif dereceli pankreasın kendi kendini sindir­
az birinde meydana gelen aksaklıktan kaynaklanır: (1 ) mesi ile sonuçlanır. Sonuçta ortaya çıkan ekzokrin pankre­
protein, karbonhidrat ve yağların emilebilir formlarına as yetmezliği hastaların %80'inden fazlasında görülür. Bu
parçalandığı intraluminal sindirim, (2 ) ince bağırsak mu­ hastalarda besin emiliminin intraluminal dönemi yeter­
kozasının fırçamsı kenarında karbonhidratların disak- sizdir ve çoğu hasta oral enzim desteği ile etkin şekilde
karidazlar tarafından, peptidlerin de peptidazlar tarafın­ tedavi edilebilmektedir.
dan hidrolizinin gerçekleştiği terminal sindirim, (3) besin
maddelerinin, sıvı ve elektrolitlerin ince bağırsak epite- Çölyak Hastalığı
linden geçtiği ve işlem gördüğü transepitelyal sindirim ve Çölyak hastalığı, diğer adlarıyla çölyak şupru ya da glütene
(4) emilimi yapılmış olan lipidlerin lenfatik transportu. duyarlı enteropati, buğday, çavdar, arpa gibi gluten içeren
Birçok malabsorpsiyon hastalığında bu aşamalardan tahılların alınması ile tetiklenen immün aracılı bir ente-
herhangi birindeki aksaklık daha baskındır, ancak sorun ropatidir. Popülasyonları ağırlıklı olarak Avrupa kökenli
genelde birden fazla aşamadadır (Tablo 14-3). Sonuç ola­ beyazlardan oluşan ülkelerde çölyak hastalığı sık rastla-

Tablo 1 4 -3 Malabsorptif ve İshalli Hastalıklardaki Defektler

intraluminal Terminal Transepitelyal Lenfatik

Hastalık Sindirim Sindirim Transport Transport
Çölyak hastalığı + +
Tropikal şupru + +
Kronik pankreatit +
Kistik fibrozis +
Primer safra asidi malabsorpsiyonu + +
Karsinoid sendrom +
O toim m un enteropati + +
Disakkaridaz eksikliği +
Whipple hastalığı +
Abetalipoproteinemi +
Viral gastroenterit + +
Bakteriyel gastroenterit + +
Parazitik gastroenterit + +
İnflamatuar bağırsak hastalığı + + +
+ h a s ta lık ta p ro ç e s irı a n o rm a l o ld u ğ u n u g ö s t e r m e k te d ir . D iğ e r p r o ç e s le r e t k ile n m e m iş tir .
578 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
nan bir hastalıktır. Tahmini prevalansi %0.5-1'dir. Çölyak
hastalığının primer tedavisi, glutensiz diyettir. Çok zor bir
diyet olmasına rağmen, çoğu hastada semptomatik iyileş­
me sağlar.
PA TO G EN EZ
Ç ölyak hastalığı, buğday ve benzeri tahıllarda bulunan baş­
lıca protein olan glütene karşı bağırsakta gelişen immün re­
aksiyondur. G luten, lum endeki ve fırçamsı kenardaki en­
zim ler sayesinde am inoasitlere ve peptidlere ayrışır. O rta ­
ya çıkan 33 am inoasitlik giiadin peptidi; mide, pankreas ve
ince bağırsak proteazlarına dayanıklıdır (Resim 14-21). D o­
ku transglutaminazı tarafından deamide edilen giiadin, anti­
jen sunan hücrelerdeki H L A -D Q 2 ya da H L A -D Q 8 ile etki­
leşime gire re k C D 4 + T hücrelerine sunulur. Bu T hücrele­
rinin ürettiği sitokinlerin doku hasarında ve kara kte ristik
mukozal histolojinin ortaya çıkmasında rolü vardır. Bunu
ka ra kte ristik b ir B hücre cevabı izler. A nti-d oku transgluta-
minazı, anti-deamide giiadin ve belki de çapraz reaksiyon
gösteren e p itop lar nedeniyle antiendomisyum antikorla­
rının üretim i. Bunlar diagnostik açıdan yararlıdır. Bununla
b irlikte , bu antikorların çölyak hastalığının patogenezinde
rolü olup olmadığı konusu tartışmalıdır. C D 4+ hücrelere ek
olarak gliadine spesifik olmayan C D 8 + hücreler de o rta m ­
da toplanırlar. Bu C D 8 + hücreler doku hasarının meydana
gelmesinde yardımcı b ir ro l üstlenirler. Deamide olan gii­
adin peptidlerinin epitelyal hücreleri uyararak bu hücrele­
rin sitokin IL-15 üretim i yapmaları sağladığı düşünülm ekte­
dir. Sitokin IL-15, M IC-A reseptörü N K G 2D içeren C D 8 +
intraepitelyal lenfositlerin aktivasyonunu ve proliferasyonu-
nu tetikler. Bu lenfositler sitotoksik hale gelip, yüzeylerinde
b ir H L A sınıf-l benzeri protein olan ve N K G 2D ve diğer epi­
telyal p ro te in le r tarafından tanınan M IC-A eksprese eden
Resim 14-21 Sol taraf, Çölyak hastalığında görülen m orfolojik özellikler; villus atrofisi, intraepitelyal lenfosit (İEL) artışı ve kriptlerde uza­
ma ve epitel proliferasyonu. Sağ taraf, Çölyak hastalığı patogenezi modeli. Gliadine karşı doku cevabında hem doğal hem de adaptif im­
mun mekanizmaların etkin olduğuna dikkat edin.
enterositleri ö ldü rürle r. Bu immun mekanizmayla meydana
gelen hasar giiadin peptidlerinin epitelde hareketini artırır.
Tüm insanlar tahıl yediklerinde gluten ve gliadine m aruz
kalırlar, ancak çoğunda çölyak hastalığı gelişmez. Yani has­
talığın gelişip gelişmemesi konak fa ktö rle rin e bağlıdır. Bun­
lar arasında, H L A proteinlerinin k ritik öneme sahip olduğu
düşünülm ektedir. Çünkü çölyak hastalığı olan .herkeste
H L A -D Q 2 o r H L A -D Q 8 alelleri m evcuttur. D iğer taraftan,
H LA lokusu çölyak hastalığının genetik kom ponentinin ya­
rısından azını oluşturm aktadır. D iğer genetik fa k tö rle r tam
olarak tanımlanmamıştır. Çölyak hastalığının tip I diyabet,
tiro id it, Sjögren hastalığı gibi diğer bağışıklık hastalıkları ile
ilişkisi vardır.
M ORFOLOJİ
D iyetteki glütene en yüksek konsantrasyonlarda m aruz ka­
lan bölgeler olan duodenum un ikinci kısmından ya da p ro k-
simal jejunum dan alınan biyosilerin çölyak hastalığı tanısı
için diagnostik önem i vardır. H isto pa to lojik tablo, intraepi­
telyal C D 8 + T hücrelerinin sayıca arttığı in tr a e p it e ly a l
le n fo s ito z , k r i p t a h ip e r p la z is i ve v illu s a t r o f is i ile ka-
ra kte rize d ir (Resim 1 4 -2 2 ). Malabsorpsiyonun nedeni m u­
kozal ve fırçamsı kenarda yüzey kaybı olmasıdır. Buna ek
olarak, krip tle rd e m ito tik aktivite artışının yansıttığı epitel­
yal hücre döngüsünün hızlı olması nedeniyle a b sorp tif ente-
rositler tam olara k diferansiye olamazlar. Bu durum un te r­
minal sindirim ve transepitelyal tra n sp o rtta ki aksaklıkta ro ­
lü vardır. Tam olara k gelişmiş olan çölyak hastalığının diğer
özellikleri arasında, özellikle lamina proprianın üst kısımla­
rında plazma hücresi, mast hücresi ve eozinofillerin sayısın­
da artış da sayılabilir. Günümüzde, sero lo jik taramaların
yaygınlaşması ve hastalıkla ilişkili antikorların erkenden sap­
tanmasıyla, özellikle villuslardaki intraepitelyal lenfositlerin

Resim 14 -22 Çölyak hastalığı. A , ilerlemiş çölyak hastalığında vil­
lus kaybı ya da total villus atrofisi görülür. Lamina propriadaki yo­
ğun plazma hücre infiltrasyonuna dikkat edin. B, Yüzey epitelinde
T hücre infiltrasyonu. T hücreleri (T olarak işaretli) koyu boyanmış
nükleusları sayesinde tanınıyor. Soluk boyanan uzun epitel hücresi
nükleusları (£ olarak işaretli) ile karşılaştırın.
artışı hafif dereceli çölyak hastalığının bir belirleyicisi kabul
edilm ektedir. İntraepitelyal lenfositoz ve villus atrofisi çöl­
yak hastalığına spesifik değildir. Viral e n te ritle r de dahil ol­
m ak üzere başka hastalıklarda da bu özelliklere rastlanabi­
lir. Ç ölyak hastalığı tanısı için en spesifik olan, histolojik ve
serolojik bulguların kombinasyonudur.
K lin ik Ö z e llik le r
Çölyak hastalığı yetişkinlerde en sık olarak 30-60 yaşlar
arasında görülür. Ancak birçok olguda atipik prezantas-
yon nedeniyle oldukça uzun süreler klinik olarak dikka­
ti çekmez. Bazı hastalarda sessiz çölyak hastalığı vardır.
Bu hastalarda seroloji pozitif olup, villus atrofisi vardır,
ancak semptomlar yoktur. Bazı hastalarda ise latent çöl­
yak hastalığı söz konusudur. Seroloji pozitiftir, ancak
villus atrofisi yoktur. Semptomatik yetişkin çölyak has­
talığında anemi (demir eksikliği ya da daha nadiren B 1 2
vitamini ve folik asit eksikliği nedeniyle), ishal, karın
şişkinliği ve halsizlik görülür.
Pediatrik çölyak hastalığı kız ve erkek çocuklarda eşit
sıklıkla görülür ve 6-24 aylık çocuklarda (glütenin diye­
te girmesinden sonra) klasik semptomlarla prezante
olur. Klasik semptomlar, huzursuzluk, karın şişkinliği, iş­
tahsızlık (anoreksi), ishal, büyüme geriliği, kilo kaybı ve
kas kaybıdır. Klasik olmayan semptomlar, hastalık daha
büyük çocuklarda prezante olduğunda görülür. Bunlar
karın ağrısı, bulantı, kusma, karın şişliği ve kabızlıktır.
Karakteristik kaşıntılı büllü deri lezyonu olan dermatitis
herpetiformis hastaların %1 0 'unda rastlanan bir lezyon-
dur. Lenfositik gastrit ve lenfositik kolit insidansı da daha
yüksektir.
Noninvaziv serolojik testler genellikle biyopsiden ön­
ce yapılır. En duyarlı testler, doku transglutaminazma
karşı gelişen IgA antikorlarının ya da deamide gliadine
karşı gelişen IgA ya da IgG antikorlarının varlığıdır. An-
tiendomisyum antikorları ise özgündür, ancak diğer an­
tikorlardan daha az duyarlıdır. HLA-DQ2 ya da HLA-
DQ 8 'in yokluğu yüksek negatif prediktif değeri nede­
İshalli Hastalıklar 579
niyle değerlidir, ancak sık rastlanan bu alellerin varlığı
tanıyı doğrulama açısından yararlı değildir.
Çölyak hastalığı olan kişilerde malignite oranı nor­
malden daha yüksektir. Çölyak hastalığı ile ilişkili en sık
kanser intraepitelyal T lenfositlerinin agresif bir tümörü
olan enteropati ilişkili T hücreli lenfomaâvc. İnce bağırsak
adenokarsinomu da daha sık görülür. Glutensiz diyete
rağmen karın ağrısı, ishal ve kilo kaybı gibi semptomlar
varsa, kanser ya da glutensiz diyete yanıtsızlık gelişimi
olan refrakter şuprıı olasılıkları değerlendirilmelidir. Di­
ğer taraftan, yineleyen semptomların en sık sebebi olan
glutensiz diyete uyumsuzluk da akılda bulundurulması
gereken bir konudur. Çölyak hastası olan birçok kişi di­
yet sınırlamalarına uyarak sağlıklı bir yaşam sürdürüyor
ve bu hastalıkla ilişkisiz nedenlerden ölüyor.
Çevresel (Tropikal) Enteropati
Çevresel enteropati terimi, büyüme gelişme geriliği ve ba­
ğırsak fonksiyonlarında aksaklıklar ile giden bir sendro-
mu tanımlamaktadır. Bu hastalık gelişmekte olan ülke­
lerde, örneğin Gambia gibi Sahra-altı Afrika ülkelerinde,
Kuzey Avustralya'daki aborjin nüfusta, Güney Amerika
ve Asya'da bazı toplumlarda, Brezilya , Guatemala, Hin­
distan, Pakistan'daki bazı fakir bölgelerde sıktır. Eskiden
tropikal enteropati ya da tropikal şupru adı verilen çevresel
enteropati tüm dünyada tahminen 150 milyondan fazla
çocuğu etkileyen önemli bir hastalıktır. Her ne kadar
malnütrisyon hastalığın patogenezinde rol oynasa da,
tropikal enteropati de denilen bu hastalıkta destek gıdalar
ya da vitamin ve mineral destekleri tam olarak düzelme
sağlamak için yeterli değildir. Hayatın ilk 2-3 yılında
meydana gelen tekrarlayan ishal atakları önemli ölçüde
çevresel enteropati ile ilişkilidir. Bu ülkelerde endemik
olan birçok patojen ishal ataklarıyla ilişkili olsa da tek bir
enfeksiyöz ajan belirlenememiştir. İnce bağırsak biyopsi
örnekleri olguların oldukça küçük bir bölümünde incele-
nebilmektedir. Histolojik özellikler enfeksiyöz enteritten
çok ağır çölyak hastalığının özellikleriyle benzerlik gös­
terir. Hipotezlerden bir tanesi tekrarlayan ishallerle, mu­
koza hasarı, malnütrisyon, enfeksiyon ve inflamasyon
döngüsünün yerleştiğini öne sürmektedir. Çevresel ente­
ropati için kabul gören diagnostik kriterler eksik oldu­
ğundan, bu hipotez kabul görmemektedir. Bu antite pri­
mer olarak fiziksel ve zihinsel büyüme gelişme değerlen­
dirmesiyle epidemiyolojik olarak tanınmaktadır.
Laktaz (Disakkaridaz) Eksiklikliği
Laktaz da dahil olmak üzere disakkaridazlar, villuslarda-
ki absorptif epitel hücrelerinin fırçamsı kenar membra-
nmda yerleşim gösterirler. Defekt biyokimyasal olduğun­
dan biyopsiler özelliksizdir. İki tip laktaz eksikliği vardır:
® Konjenital laktaz eksikliği otozomal resesif bir hastalık
olup, laktazı kodlayan gendeki bir mutasyondan kay­
naklanır. Nadir görülen bu hastalıkta süt içildikten
sonra patlayıcı ishal şeklinde sulu köpüklü dışkılama
ve karın şişkinliği olur. Süt ve süt ürünlerine maruz
kalma sonlandırıldığmda semptomlar yok olur.
• Edinsel laktaz eksikliği laktaz gen ekspresyonunun
down regülasyonu sonucu ortaya çıkar ve özellikle
Amerikan yerlilerinde, Afrikalı Amerikalılarda ve Çin­
 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
lilerde sıktır. Gastrointestinal kanalda laktaz down re-
gülasyonu çocukluk çağı sonrası meydana gelir. Bu
durum bir bakıma, tarihte mandıra hayvancılığına baş­
lanmadan önceki çağlarda, çocuklar anne sütünü bı­
raktıktan sonra artık laktaza gereksinim duymayacak­
ları gerçeğinin bir yansıması olabilir. Edinsel laktaz ek­
sikliği bazen viral ya da bakteriyal enterik enfeksiyon­
lar ile ilişkili olarak kendini gösterebilir.
Abetalipoproteinemi
Abetalipoproteinemi trigliseridden zengin lipoproteinlerin
salgılanamaması ile karakterize otozomal resesif bir has­
talıktır. Nadir olmasına rağmen, malabsorpsiyona yol
açan transepitelyal transport defekti örneği olarak bura­
da konu edilmektedir. Mikrozomal trigliserid transfer pro­
teini mutasyonu nedeniyle enterositler lipoproteinleri ve
serbest yağ asitlerini hücre dışına atamazlar. Sonuç ola­
rak, monogliseridler ve trigliseridler epitel hücresi içinde
birikir. Özellikle yağlı bir yemekten sonra, ince bağırsak O
hücrelerinde lipid vakuolleri görülür ve bunlar oil red O
Malabsorptif İshal
gibi özel boyalar ile boyanabilir. Abetalipoproteinemi
kendini infantil dönemde gösterir ve klinik tablo büyüme • ishal sekretuar, ozmotik, m alabsorptif ya da eksüdatif ola­
gelişme geriliği, ishal ve steatoreyi içerir. Esansiyel yağ
asitlerinin emiliminin de yapılamaması yağda eriyen vi­ • K istik fibrozis ile ilişkili olan malabsorpsiyon pankreas
taminlerin eksikliğine yol açar. Plazma membranlarmda-
ki lipid defektleri nedeniyle periferik kan yaymalarında
akantositik eritrositler (mahmuz hücreleri) görülür.
İritabl Bağırsak Sendromu
İritabl bağırsak sendromu (IBS) kronik ve tekrarlayan karın
ağrısı, şişkinlik ve dışkılama alışkanlıklarında ishal ve ka­
bızlık şeklinde değişkenlik ile karakterizedir. Patogenezi
tam olarak açıklanamamış olsa da, psikolojik stres, diyet
ve anormal gastrointestinal motilite ile ilişkili olduğu bi­
linmektedir. Semptomlar gerçektir, ancak çoğu IBS has­
tasında makroskopik ve mikroskopik hiçbir anomali yok­
tur. Bu nedenle, tanı klinik semptomlara dayanılarak ko­
nulur. İBS tipik olarak 20-40 yaş arasında kendini göste­
rir ve kadınlarda belirgin şekilde daha sıktır. Tanısal kri­
terlerdeki çeşitlilik nedeniyle insidansm belirlenmesi zor­
dur, fakat gelişmiş ülkelerde bildirilen prevalans oranlan ti­
pik olarak %5-10 arasındadır. İshalli hastalarda mikrosko­
pik kolit, çölyak hastalığı, giardiazis, laktoz intoleransı,
ince bağırsakta bakteriyel overgrowth, safra tuzu malab-
sorpsiyonu, kolon kanseri ve inflamatuar bağırsak hasta­
lığı dışlanmalıdır (Her ne kadar inflamatuar bağırsak has­
talığı olan hastalarda İBS sık görülse de). İBS'nin progno-
zu semptomların süresi ile yakından ilişkilidir. Semptom
süresi uzadıkça hastalığın düzelme olasılığı azalır.
Mikroskopik Kolit
Mikroskopik kolit terimi iki antiteyi kapsamaktadır: Kolla-
jenöz kolit ve lenfositik kolit. Her iki idiyopatik hastalık da
kilo kaybına yol açmayan kronik, kanamasız, sulu ishal
ile kendini gösterir. Primer olarak, orta yaşlı ya da yaşlı
kadınlarda görülen kollajenöz kolit subepitelyal alanda
yoğun bir kollajen tabakası, intraepitelyal lenfosit artışı ve
lamina propriada mikst inflamatuar hücre infiltrasyonu
ile karakterizedir. Lenfositik kolit histolojik olarak benzer
özelliktedir, fakat subepitelyal kollajen tabakası normal
kalınlıktadır ve intraepitelyal lenfosit miktarı çok daha
fazla, beş kolon epitel hücresine bir T lenfositi oranının
çok üstündedir. Lenfositik kolit, çölyak hastalığının yanı
sıra, tiroidit, artrit ve otoimmun ya da lenfositik gastrit gi­
bi otoimmun hastalıklar ile ilişkilidir.
Graft Versus Host Hastalığı
Graft versus host hastalığı allojenik hematopoietik kök
hücre naklinden sonra meydana gelir. Çoğu olguda ince
bağırsak ve kolon tutulumu olur. Her ne kadar graft ver­
sus host hastalığı donör T hücrelerinin alıcını epitel hüc­
relerindeki antijenleri hedef alması nedeniyle meydana
gelse de, tipik özellik olarak lamina propriayı infiltre
eden lenfositler seyrektir. Epitelyal, özellikle kript epitel
hücrelerindeki apoptoz en sık görülen histolojik bulgu­
dur. Intestinal graft versus host hastalığı sıklıkla sulu is­
hal şeklinde kendini gösterir.
Ö Z E T ____________ _
bilir.
yetmezliğine (pankreas kaynaklı sindirim enzim lerinin ye­
tersizliği) ve besinlerin lumende yeterli miktarda parçala-
namamasına bağlıdır.
• Çölyak hastalığı gluten içeren tahılların alınması ile te tik ­
lenen immun-aracılı b ir enteropatidir. Çölyak hastalığın­
daki m alabsorptif ishal immun-aracılı epitel hasarı nede­
niyle fırçamsı kenar yüzey alanı kaybı ve muhtemelen ye­
tersiz en terosit maturasyonundan kaynaklanmaktadır.
• Laktaz eksikliği, laktozun parçalanamaması ve emiliminin
yapılamaması sonucu o z m o tik ishale neden olur.
• irritabl bağırsak sendromu (İBS) tekrarlayan kro n ik karın
ağrısı, şişkinlik ve bağırsak alışkanlıklarında değişkenlik ile
karakterizedir. Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır.
• M ikro skopik k o lit tip le ri olan kollajenöz kolit ve lenfositik
kolit sulu ishale neden olur. Bağırsaklar m akroskopik ola­
rak norm al olduğundan bu hastalıklar kara kte ristik histo­
lo jik özellikleri ile tanınırlar.
Enfeksiyöz Enterokolit
Enterokolit, ishal, karın ağrısı, acil dışkılama ihtiyacı, pe­
rianal rahatsızlık, inkontinans ve kanama gibi çok çeşitli
belirtiler ve bulgular ile kendini gösterir. Bu küresel so­
run, gelişmekte olan ülkelerde günde 1 2 .0 0 0 'den fazla
çocuk ölümünden, tüm dünyada ise 5 yaş altındaki ço­
cuk ölümlerinin yarısından sorumludur. Enterotoksije-
nik Escherichia coli gibi bakteriyel enfeksiyonlar sık olsa
da en sık görülen patojenler yaşa, beslenmeye, konağın
bağışıklık durumuna ve çevresel etkilere göre değişken­
lik gösterir (Tablo 14-4). Örneğin, kolera salgınları, halk
sağlığı gereklerinin yetersiz olması sonucu ya da doğal
afetler (örn, 2010 yılındaki Haiti depremi) ya da savaşlar
nedeniyle sağlık koşullarının kötü olduğu bölgelerde çı­
kar. Sıklıkla enterik virüslerin neden olduğu pediatrik
enfeksiyöz ishal, ağır dehidrasyon ve metabolik asidoza
neden olabilir. Bazı bakteriyel enterokolit etkenlerinin
epidemiyolojisi ve klinik özellikleri Tablo 14-4'te gösteril-
Tablo 1 4 -4 Bakteriyel Enterokolitin Özellikleri

Enfeksiyon Tipi Coğrafya Rezervuar Geçiş

Kolera Hindistan, Afrika Kabuklu deniz Fekal-oral, su
hayvanları
Campylobacter spp. Gelişmiş ülkeler Tavuk, koyun, Kümes hayvanları,
domuz, sığır süt, diğer gıdalar
Shigellozis Gelişmekte olan İnsanlar Fekal-oral,
ülkeler yiyecekler, su

Salmonellozis Tüm dünya Kümes hayvanlan, Kırmızı et,

çiftlik hayvanları, tavuk eti,
sürüngenler yumurta, süt
Enterik ateş (tifo) Hindistan, Meksika, İnsanlar Fekal-oral, su
Filipinler

Yersinia spp. Kuzey ve Domuz Domuz eti, süt, su

O rta Avrupa
Escherichia coli
Enterotoksijenik Gelişmekte olan Bilinmiyor Yiyecekler,
(ETEC) ülkeler fekal-oral
Enterohemorajik Tüm dünya Yaygın, sığırlar Kırmızı et, süt,
(EHEC) dahil
Enteroinvaziv Gelişmekte olan Bilinmiyor Peynir, diğer
(EIEC) ülkeler yiyecekler, su
Enteroagregatif Tüm dünya Bilinmiyor Bilinmiyor
(EAEC)
Psödomembranöz Tüm dünya İnsanlar, hastaneler Antibiyotikler ortaya
kolit (C. difficile) çıkmasına sebep olur

Whipple hastalığı Kırsal > şehir Bilinmiyor Bilinmiyor

Mikobakteriyal Tüm dünya Bilinmiyor Bilinmiyor
enfeksiyon
M SS, m e r k e z i s in ir s is te m i; G İ, g a s t r o in te s tin a l.
Epidemiyoloji Etkilenen Gİ Bölgeler Semptomlar Komplikasyonlar
Sporadik, endemik, İnce bağırsak Şiddetli sulu ishal Dehidrasyon, elektrolit
epidemik dengesizlikleri
Sporadik; çocuklar, Kolon Sulu ya da A rtrit, Guillain-Barre
turistler kanlı ishal sendromu
Çocuklar Sol kolon, ileum Kanlı ishal Reaktif artrit,
hemolitik-üremik
sendrom
Çocuklar, yaşlılar Kolon ve ince bağırsak Sulu ya da kanlı Sepsis
ishal

Çocuklar, adolesanlar, ince bağırsak Kanlı ishal, ateş Kronik enfeksiyon,

turistler taşıyıcılık, ensefalopati,
miyokardit
Küçük hasta gruplan ileum, apendiks, Karın ağrısı, ateş, Otoimmun, örn, reaktif
sağ kolon ishal artrit

İnfantlar, adolesanlar, ince bağırsak Şiddetli sulu ishal Dehidrasyon, elektrolit

turistler dengesizlikleri
Sporadik ve epidemik Kolon Kanlı ishal Hemolitik üremik
sendrom
Küçük çocuklar Kolon Kanlı ishal Bilinmiyor

Çocuklar, erişkinler, Kolon Kanamasız ishal, Tam tanımlanmamış

turistler afebril
Immunosuprese kişiler, Kolon Sulu İshal, ateş Nüks, toksik megakolon
antibiyotik tedavisi
alanlar
Nadir İnce bağırsak Malabsorpsiyon A rtrit, MSS hastalığı
İmmünosuprese kişiler İnce bağırsak Malabsorpsiyon, Pnömoni, diğer
ishal, ateş bölgelerde enfeksiyon
İshalli H astalıklar
581
582 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
mektedir. Bakteriyel, viral ve parazitik enterokolitlerden
örnekler aşağıda konu edilmektedir.
K o lera
Koleraya neden olan Vibrio cholerae organizmaları, virgül
şeklinde gram negatif bakterilerdir. Kolera, Hindistan ve
Bangladeş'te Ganj Vadisi'nde tarih boyunca endemiktir.
V cholerae kirli içme suyu ile bulaşır. Ancak yiyecekler ile
de geçebilir. Hatta deniz ürünleri ile ilişkili nadir olgular
da vardır. Vibrio bakterisi sıcak havada hızla ürediği için
hastalık çoğu iklimlerde belirgin mevsimsel bir varyas­
yon gösterir. Rezervuar olan hayvanlar sadece kabuklu
deniz hayvanları ve planktondur. Nispeten, çok az V.
cholerae serotipi patojeniktir, fakat diğer Vibrio türleri de
hastalık sebebi olabilir.
PATO G EN EZ
Ç o k şiddetli ishale karşın, Vibrio organizm aları noninvaziv-
d ir ve intestinal lumen içinde kalırlar. M ikroorganizm anın
m otilitesi ve yapışmasında etkin olan flajella prote in leri bak-
teriyal kolonizasyon için gereklidir. Salgılanan b ir m etallop-
roteinaz hemaglutinin aktivitesine sahiptir ve bakterinin
epitelden kopup dışkıyla atılmasında etkindir. Ancak, asıl
hastalığa neden olan, ö n c e d e n ü r e t ilm iş ( p r e fo r m e d )
b i r e n t e r o t o k s in olan kolera toksinidir. Endositozu sağla­
yan beş B alt ünitesi ve b ir a k tif A alt ünitesi içeren toksin,
endoplazm ik retikulum a r e t r o g r a d t r a n s p o r t ile girer. A
alt ünitesinin b ir fragmanı endoplazm ik retikulum dan sitop-
lazma içine aktarılır ve burada sitoplazm ik A D P ribozilas-
yon fa k tö rle ri ile etkileşime geçerek G proteinini ribozlayıp
a k tif hale g e tirir (G sa). Bu adenilat siklazı uyarır. Sonuçta
intrasellüler siklik adenozin m onofosfat (cAM P) kistik fib-
rozis transm em bran ileti düzenleyiciyi (cystic fibrosis trans­
m em brane conductance regulator-CTFR) açar. K lo r iyonla­
rı lumen içerisine bırakılır. Sodyum ve bikarbonat emilimi
de bozulur. Bu iyonların birikim i suyu lumen içine çeken bir
o z m o tik fa rk yara tır ve s e k r e tu a r is h a l meydana gelir.
M ukoza biyopsisinde sadece minimal b ir m o rfo lo jik değişim
gözlenir.
K lin ik Ö z e llik le r
Çoğu enfekte kişi asemptomatiktir ya da hafif bir diyare
vardır. Ağır hastalığı olanlarda ise 1-5 günlük bir inkü-
basyon döneminden sonra ani başlayan sulu diyare ve
kusma söz konusudur. Dışkılama hızı saatte 1 L'ye ula­
şabilir. Bu durum dehidrasyon, hipotansiyon, elektrolit
dengesizlikleri, kas krampları, şok, bilinç kaybı ve ölüme
yol açabilir. Ölümlerin büyük bir çoğunluğu hastalığın
başlamasından sonra ilk 24 saat içerisinde gerçekleşir.
Ağır kolera olgularında ölüm oram tedavisiz %50-70 ol­
makla birlikte, sıvı replasmanı sayesinde hastaların
%99'undan daha fazlası kurtarılabilir.
Campylobacter Enterokoliti
Campylobacter jejuni, gelişmiş ülkelerde en sık rastlanan
enterik patojen bakteridir ve seyahat ishalinin önemli bir
etkenidir. Çoğu enfeksiyon yeterince pişirilmemiş tavuk
yenmesi ile ilişkilidir. Ancak pastörize edilmemiş süt ve
kirli sular nedeniyle salgınlar çıkabilir.
PATO G EN EZ
Campylobacter enfeksiyonunun patogenezi hala tam olarak
tanımlanamamış olsa da, başlıca d ö rt virulans özelliğinin et­
kin olduğu bilinm ektedir. M otilite (hareketlilik), adherans
(tutunm a), toksin üretim i, invazyon. Flajella Campylobac-
ter’ in hareketli olmasını sağlar. Bu, m ukoza invazyonu için
gerekli olan tutunm a ve kolonizasyonu kolaylaştırır. Epitel
hasarına yol açan sitotoksinler ve b ir kolera benzeri toksin
olan enterotoksin de bazı C. jejuni izolatları tarafından salın­
maktadır. D iz a n t e r i genel olarak invazyon ile ilişkilidir ve
Campylobacter suşlarının çok küçük b ir bölüm ü ile görülür.
E n t e r ik a te ş , bakteri lamina propriada ve m ezenterik lenf
nodlarında ürem eye başlayınca meydana gelir.
Campylobacter enfeksiyonu özellikle H LA-B27 olan has­
talarda re a k tif a rtrite neden olur. Eritema nodozum ve pe-
rife rik sinirlerin otoim m un nedenli gevşek paralizisi olan
G uillain-Barre sendrom u H L A ile ilişkili değildir. Neyse ki
G uillain-Barre sendrom u Campylobacter ile enfekte kişilerin
sadece % 0 .1 ’ inde ya da daha azında gerçekleşir.
M ORFOLOJİ
C a m pylobacter, Shigella, Salm onella ile b irlikte Yersinia
ve E . co li de dahil olm ak üzere b irço k bakteriyel enfeksi­
yon a k u t k e n d i k e n d in i ssngriayan ( s e lf- lim it e d ) k o l i t
adı verilen b ir histopatoloji sergiler. Bu patojenler doku bi­
yopsisi ile birbirlerin de n ayırt edilemezler. Bu nedenle, spe­
sifik tanı dışkı kültü rü ile konur. A k u t kendi kendini sınırla­
yan ko lit histolojisinde belirgin lamina p ro pria ve intraepi-
telyal n ö tro fil infiltrasyonu (Resim 1 4 -2 3 , A) vardır; k r ip -
t i t (k rip tle r içerisinde n ö tro fil infiltrasyonu) ve k r i p t a b -
s e le r i (lum ende n ö tro fil b irikim i gösteren k rip tle r) de gö­
rülebilir. A k u t kendi kendini sınırlayan kolitte k rip t yapısının
korunması, bu enfeksiyonların inflam atuar bağırsak hastalı­
ğı ile ayırıcı tanısının yapılmasında yara r sağlar (Resim
1 4 -2 3 , B).
Resim 14-23 Bakteriyal enterokolit. A , Campylobacter jejuni en­
feksiyonu, kendiliğinden iyileşen akut kolite neden olur. Yüzey ve
kript epiteli içerisinde nötrofiller ve sağ altta kript absesi görülüyor.
B, Enteroinvaziv Escherichia coli enfeksiyonu diğer kendiliğinden iyi­
leşen akut kolitlere benzer. Yoğun intraepitelyal nötrofil varlığına
rağmen normal kript yapısının ve kript aralıklarının korunduğuna
dikkat edin.

K lin ik Ö z e llik le r
Sadece 500 adet C. jejuni organizmasının bile alınması
hastalığa yol açabilir. Sekiz günlük bir inkübasyon süre­
sinden sonra, akut ya da influenza benzeri bir prodro-
mun ardından gelişen sulu ishal başlıca özelliğidir. Di­
zanteri hastaların %15-50'sinde gelişir. Hastalar klinik
olarak iyileştikten sonra 1 ay ya da daha uzun süre bo­
yunca bakteri yaymaya devam ederler. Hastalık kendili­
ğinden geçtiğinden genellikle tedavi gerekmez. Campylo­
bacter kolitinin histolojik özellikleri spesifik olmadığın­
dan tanı gayta kültürü ile konur.
Shigellosis
Shigella organizmaları, kapsül içermeyen, hareketli olma­
yan, gram negatif fakültatif anaeroblardır. Bilinen tek re­
zervuarı insan olan Shigella en sık kanlı ishal nedenlerin­
den biridir. Tüm dünyada her yıl 165 milyon olgu olduğu
tahmin edilmektedir. Bakteri fekal-oral yol ile ya da kon-
tamine su ve yiyeceklerin alınması ile kolaylıkla geçer.
Enfektif doz 100 mikroorganizmadan daha azdır ve hastalı­
ğın akut fazında gayta her gramında 1 0 9 organizma içer­
mektedir.
Birleşik Devletler ve Avrupa'da, kreşlerdeki çocuklar,
göçmen işçiler, gelişmekte olan ülkelere yolculuk edenler
ve bakımevlerinde yaşayanlar en sık etkilenen kişilerdir.
Shigella ilişkili enfeksiyonların ve ölümlerin çoğu 5 yaş al­
tı çocuklarda olur. Shigella, endemik olduğu ülkelerde
tüm pediatrik ishallerin yaklaşık %1 0 'undan, ishal ne­
denli ölümlerin ise %75'inden sorumludur.
PATO G EN EZ
Shigella organizm aları midenin asidik ortam ına dayanıklıdır­
lar. Bu, e n fe ktif dozun neden çok düşük olduğunu kısmen
açıklamaktadır. O rganizm alar bağırsağa gelince, luminal an­
tijenlerin örneklenm esi ve alınmasında özelleşmiş M (m ik-
rokıvrım ) tipi epitel hücreleri tarafından alınırlar. Bakteri,
intrasellüler proliferasyondan sonra lamina propriaya ka­
çar. Sonra da ince bağırsak ve kolonun epitel hücrelerini
bakteri reseptörleri içeren bazolateral m em branları yoluy­
la enfekte eder. Ya da lumendaki b a kteriler epitelin sıkı
bağlantılarını (tig h t ju nctio n) değişime uğratarak bazolate-
raldeki bakteri rese ptörlerin i açığa çıkarır. Bu kısmen viru-
lans prote in leri tarafından sağlanır. Virulans proteinlerin­
den bazıları konak hücre sitoplazmasına b ir tip III sekres-
yon sistemi tarafından d ire k t olarak enjekte edilir. Bazı Shi­
gella dysenteriae serotipleri Shiga toksini Stx salarlar. Bu
toksin ö ka ryo tik hücre sentezini inhibe eder ve konak hüc­
renin ölüm üne yol açar.
M ORFOLOJİ
Shigella enfeksiyonları sol kolonda daha belirgindir, ancak
ileum tutulum u da olabilir. Bu, Peyer plaklarının üzerindeki
epitelde bulunan M hücrelerinin yoğunluğunu yansıtır. Er­
ken olgularda h isto lo jik görünüm diğer akut kendiliğinden
iyileşen ko litle r ile aynıdır. A ğ ır olgularda m ukozada hemo-
raji ve ülserler vardır, psödom em branlar da görülebilir. M
hücrelerine olan tro p iz m nedeniyle, Crohn hastalığında gö­
İshalli Hastalıklar 583
rülenlere benzer aftöz ülserler de olabilir. Ö zellikle k rip t
yapısında distorsiyon varlığında, kro n ik inflam atuar bağır­
sak hastalığı ile karıştırılma potansiyeli önem taşır. Shigella
enfeksiyonunun kesin tanısı için dışkı kültü rü gereklidir.
K lin ik Ö z e llik le r
inkübasyon süresi olan 1-7 günlük bir süreden sonra, Shi­
gella yaklaşık 6 günlük ateş, ishal ve karın ağrısı ile karak-
terize kendiliğinden iyileşen bir hastalığa yol açar. En
baştaki sulu ishal hastaların yaklaşık %50'sinde ilerleyip
dizanterik döneme girer. Yapısal semptomlar 1 aya kadar
uzayabilir. Yetişkinlerin küçük bir bölümünde subakut
prezantasyon görülebilir. Antibiyotik tedavisi klinik seyri
ve organizmanın dışkıyla atıldığı süreyi kısaltır. Ancak,
antidiyare ilaçları kontraendikedir, çünkü bu ilaçlar
semptom süresini uzatarak bakterinin temizlenmesini
geciktirirler.
Shigella enfeksiyonunun komplikasyonları ender görü­
lür. Bunlar arasında, steril artrit, üretrit ve konjunktivit-
ten oluşan bir triad olan reaktif artrit sayılabilir. Bu daha
çok 20-40 yaş arası HLA-B27 pozitif erkekleri etkiler. Ti­
pik olarak enterohemorajik Escherichia coli (EHEC) ile iliş­
kili olan hemolitik üremik sendrom, Shiga toksini salgıla­
yan shigella enfeksiyonundan sonra da görülebilir.
E s c h e ric h ia co li
Sağlıklı gastrointestinal kanalda kolonize olan gram ne­
gatif basil Escherichia coli'nin çoğu patojenik değildir. Fa­
kat bir alt grup insanda hastalık yapar. Bu grup morfolo­
ji, patogenez mekanizması ve in vitro davranışına göre
sınıflandırılır (Tablo 14-4). Burada patojenik mekaniz­
maları özetleyeceğiz:
• Enterotoksijenik E. coli (ETEC) organizmaları seya-
hatçi ishalinin başlıca nedenidir ve fekal-oral yolla bu­
laşır. Kolera toksinine benzer ısıya duyarlı bir toksin
(LT) ve ısıya dayanıklı bir toksin (ST) eksprese eder.
LT'nin cAMP yükselmelerine yol açmasına benzer şe­
kilde ST de intrasellüler cGMP'yi yükseltir.
• Enterohemorajik E. coli (EHEC) organizmaları 0157:
H7 ve non-0157:H7 olarak iki serotipe ayrılır. Geliş­
miş ülkelerdeki E. coli 0157:H 7 salgınları yeterince
pişirilmemiş sığır kıyması, süt ve sebzeler ile ilişkili­
dir. Her iki 0157:H 7 ve non-0157:H 7 serotipi de Shi­
ga benzeri toksin üretir ve dizanteri sebebi olabilirler.
Ayrıca hemolitik üremik sendroma da yol açabilirler.
(Bölüm 13).
• Enteroinvasiv E. coli (EIEC) organizmaları bakteriyo­
lojik olarak Shigella'ya benzerler ancak toksin üret­
mezler. Gastrointestinal kanal hücrelerini invaze
ederler ve kanlı ishale sebep olurlar.
• Enteroagregatif E. coli (EAEC) organizmaları yapış­
ma fimbriaları ile enterositlere yapışırlar. LT ve Shiga
benzeri toksin salgılasalar da verdikleri histolojik ha­
sar minimaldir.
Salmonellozis
Gram negatif basillerden Enterobacteriaceae ailesinin bir
üyesi olan Salmonella türü ikiye ayrılır. Tifonun (bir son-
584 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

raki kısımda bahsedilecek) etken ajanı olan Salmonella
typhi ve gastroenterite yol açan non-tifoid Salmonella suş-
ları. Tifo dışı Salmonella enfeksiyonu genellikle Salmonel­
la enteritidis nedenli olup, Birleşik Devletler'de her yıl 1
milyondan fazla olgudan ve 2 0 0 0 ölümden sorumludur.
Prevalansı başka birçok ülkede daha yüksektir. Enfeksi­
yon en sık olarak küçük çocuklarda ve yaşlılarda görülür.
İnsidansm en yüksek olduğu dönem yaz ve sonbahar ay­
larıdır. Geçiş genellikle kontamine yiyecekler, özellikle
de çiğ ya da az pişmiş kırmızı et, beyaz et, yumurta ve
süt ile olur.
PATO G EN EZ
Enfeksiyon sebebi olabilmesi için çok az m iktard a canlı Sal­
monella organizması yeterlidir. A tro fîk gastrit ya da asit sek-
resyonu baskılayıcı tedavi gibi gastrik asit yokluğunda en­
feksiyon için gerekli olan m ik ta r çok daha azdır. Salmonel­
la, bakteriyel proteinlerin M hücrelerine ya da enterositle-
re transferini sağlayan tip III sekresyon sistem ini kod­
layan viru lan s genlerine sahiptir. Transfer olan protein­
le r konak hücrede Rho GTPazları aktive ederek aktin yeni­
den yapılanmasını ve bakterilerin fagozomlara girişini te tik ­
ler. B akteriler fagozom lar içinde ürer. Salmonella ayrıca,
kem oatraktan eikosanoidin epitelden salınmasını sağlayan
b ir m olekül salgılar. Bu madde n ö tro fille ri lumene çeker ve
m ukoza hasarını artırır. Tanı için dışkı kültü rü şarttır.
şumuna neden olur. Ancak, S. Enteritidis'ten farklı ola­
rak, S. typhi ve S. paratyphi lenfatik ve kan damarları ile
yayılabilir. Bu, bölgeyi drene eden ve bakteri içeren fago­
sitlerin toplandığı lenf nodlarınm reaktif hiperplazisine
yol açar. Buna ek olarak, dalak büyür ve yumuşar. Soluk
kırmızı pulpa, oblitere folliküler bölgeler ve belirgin fa­
gosit hiperplazisi vardır. Karaciğerde, kemik iliğinde ve
lenf nodlarmda makrofaj agregatları içeren tifoid nodül
adı verilen küçük parenkimal nekroz odakları vardır.
Psödomembranöz Kolit
Genellikle Clostridium difficile'nin neden olduğu psödo­
membranöz kolit, antibiyotik ilişkili kolit ya da antibiyo­
tik ilişkili ishal olarak da bilinir. Bu isimler, ishalin anti­
biyotik tedavisi sonrası gelişmesi nedeniyle verilmiştir
ve ishal C. difficile nedeniyle değil, Salmonella, C. perfrin-
gens type A, ya da S. aureus nedeniyle de meydana gele­
bilir. Ancak, enterotoksin üreten son iki organizma gıda
zehirlenmesine neden olan organizmalardır. Bunlar psö-
domembran yapmazlar. Normal kolonik mikrobial flora­
nın antibiyotikler nedeniyle zarar görmesi C. difficile'nin
fazla üremesine fırsat tanır. C. difficile tarafından salınan
toksin, Rho gibi küçük GTPazlarm ribozlanmasma ne­
den olarak, epitel hücre iskeletinin hasar görmesine, sı­
kı bağlantı bariyerinin kaybına, sitokin salınımına ve
apoptoza yol açar.

( ) M ORFOLOJİ
Tifo
Bağırsak ateşi (enterik ateş) olarak da adlandırılan tifo, Tam gelişmiş C. difficile ilişkili kolitte psödom em bran olu­
Salmonella typhi ve Salmonella paratyphi'nin etken olduğu şumları g ö rü lü r (Resim 1 4 -2 4 , A ). Psödom em bran, m uko­
bir hastalıktır. Tüm dünyada her yıl 30 milyon kişiyi etki­ za hasarı bölgelerinde yapışık durum da inflam atuar hücre­
ler ve hücre artıklarından oluşan b ir tabakadır. Yüzey epi-
ler. Endemik bölgelerde S. typhi enfeksiyonu daha sıktır.
teli dö kü lm ü ştü r ve süperfîsyel lamina p ro p ria yoğun nöt-
Çocuklar ve adolesan yaştakiler daha sık olarak etkilenir­
rofil infiltrasyonu ve kapillerlerde ye r y e r fib rin trom büsle-
ler. S. paratyphi ise daha çok turistlerde ve gelişmiş ülke­
ri içerm ektedir. Hasar görm üş krip tle r, yüzeyde volkana
lerde yaşayanlarda görülür. Salmonella typhi ve Salmonel­
benzer yapıda “ püsküren” m ukopürülan eksüda ile genişle­
la paratyphi'nin tek rezervuarı insandır. Geçiş kontamine m iştir (Resim 1 4 -2 4 , B).
yiyecek ve sular ile ya da kişiden kişiye olur. Safra kesesi
kolonizasyonu, safra taşları ve kronik taşıyıcılık ile ilişki­
li olabilir. Akut enfeksiyonda, kısa bir asemptomatik dö­
nemden sonra bakteremi ve ateşli grip semptomlarının
ardından, iştahsızlık, karın ağrısı, karın şişkinliği, bulan­
tı, kusma ve kanlı ishal görülür. Organizmaların kan kül­
türünde saptandığı ve antibiyotik tedavisinin hastalığın
daha da ilerlemesine engel olabildiği dönem bu dönem­
dir. Bu tedavi yapılmazsa, 2 haftaya kadar uzayan yüksek
ateş ve apandisiti taklit eden batm hassasiyetinin görül­
düğü febril dönem başlar. Gül lekeleri olarak adlandırılan
eritemli makülopapüler lezyonlar göğüs ve karında görü­
lür. Sistemik yayılım, ensefalopati, meninjit, nöbetler, en-
dokardit, pnömoni ve kolesistit gibi ekstraintestinal komp­
likasyonlara yol açar. Özellikle orak hücreli anemi hasta­
ları Salmonella osteomyelitine duyarlıdır.
S. enteritidis gibi S. typhi ve S. paratyphi de M hücrele­
ri tarafından alınır ve sonra alttaki lenfoid dokuda bulu­
nan mononükleer hücreler tarafından fagosite edilirler.
Enfeksiyon, terminal ileumdaki Peyer plaklarının büyü­
Resim 14-24 Clostridium difficile koliti. A , Kolon, nötrofillerden, ölü
yüp 8 cm'ye kadar çapa sahip plato benzeri yükseltiler epitel hücrelerinden ve inflamatuar debriden oluşan psodomem-
haline gelmesine yol açar. Mukozanın dökülmesi ile- branlar ile kaplı (endoskopik görünüm). B, Kriptten dağılan nötro-
umun uzun ekseni boyunca uzanan oval ülserlerin olu­ fillerin oluşturduğu ve volkan patlamasına benzetilen tipik görünüm.

K lin ik Ö z e llik le r
C. difficile ilişkili kolitin antibiyotik kullanımı dışındaki
risk faktörleri, ileri yaş, hastane yatışı ve immunsupres-
yondur. Organizma özellikle hastanelerde daha sık gö­
rülür. Hastanede yatan erişkin hastaların %20'sinde C.
difficile kolonizasyonu (genel popülasyondakinden 1 0
kat fazla) vardır. Ancak kolonizasyon olan çoğu hastada
hastalık görülmemektedir. C. difficile ilişkili koliti olan
kişiler, ateş, lökositoz, karın ağrısı, kramplar, hipoalbü-
minemi, sulu ishal ve dehidrasyon ile prezante olurlar.
Dışkıda lökositoz ve gizli kan olabilir, ancak kanlı ishal
nadir görülür. Tanı genellikle, kültürden çok C. difficile
toksininin saptanması ile konur ve karakteristik histo-
patolojik bulgular ile desteklenir. Metronidazol ya da
vankomisin tedavileri genellikle etkindir. Ancak antibi­
yotiğe dirençli ve hipervirulan C. difficile suşları her ge­
çen gün daha sık görülmektedir. Enfeksiyon risk altın­
daki hastalarda nüks edebilir.
Norovirus
Eskiden Norwalk benzeri virus olarak bilinen Norovi­
rus, nonbakteriyal gastroenteritin en sık nedenidir. No­
rovirus tüm dünyadaki tüm gastroenterit salgınlarının
yaklaşık yarısından sorumludur ve gelişmiş ülkelerdeki
sporadik gastroenteritlerin sık rastlanan bir nedenidir.
Bölgesel salgınlar genellikle kontamine su ve yiyecekler­
den kaynaklanır. Ancak çoğu sporadik olguda kişiden
kişiye geçiş söz konusudur. Enfeksiyon, okullarda, has­
tanelerde, bakımevlerinde ve son zamanlarda yolcu ge­
milerinde kolayca yayılır. Kısa bir inkübasyon dönemin­
den sonra, bulantı, kusma, sulu ishal ve karın ağrısı baş­
lar. Biyopsideki morfoloji nonspesifiktir. Hastalık kendi­
liğinden iyileşir.
Rotavirus
Enkapsüle rotavirüs, her jul 140 milyon insanı enfekte
eder ve 1 milyon ölümden sorumludur. Bu nedenle rota­
virüs, tüm dünyada ağır çocukluk dönemi ishalinin ve ishal
nedenli ölümlerin en sık nedenidir. 6-24 ay arası yaştaki ço­
cuklar en duyarlı gruptur. Hayatın ilk 6 ayında korun­
ma, büyük olasılıkla anne sütünde rotavirüse karşı anti­
korların bulunması sayesinde sağlanır. İlk iki yıldan son­
raki korunma ise, ilk enfeksiyondan sonra gelişen bağı­
şıklık sayesindedir. Hastanelerde ve kreşlerde salgınlar
sıktır ve enfeksiyon kolayca yayılır. Enfeksiyonun mey­
dana gelebilmesi için gereken en az enfektif inokulum,
sadece 10 viral partiküldür. Rotavirüs, seçici olarak matür
(absorptif) enterositleri enfekte eder ve hasarlar. Villus yüze­
yi immatür sekretııar hücrelerle yenilenir. Fonksiyonel ka­
pasitedeki bu değişim, absorptif fonksiyonların kaybı ve
su ve elektrolit sekresyonu ile sonuçlanır. Bu duruma,
tam olarak absorbe edilememiş besinlerin neden olduğu
ozmotik ishal de eşlik eder. Norovirüs gibi, rotavirüs de
kısa bir inkübasyon döneminden sonra birkaç günlük
kusma ve sulu ishal ile kendini gösteren enfeksiyona ne­
den olur. Artık aşısı olduğundan, rotavirüs enfeksiyo­
nun epidemiyolojisi değişmeye başlamıştır. Bilinmeyen
nedenlerle, oral rotavirüs aşıları, en çok ihtiyacın duyul­
duğu gelişmekte olan ülkelerde daha az etkindir.
İshalli Hastalıklar
Parazitik Hastalık
Virüsler ve bakteriler, Birleşik Devletler'de en baskın
enterik patojenler olsa da, parazitik hastalıklar ve proto­
zoa enfeksiyonları dünya nüfusunun yarıdan fazlasını
kronik ya da reküran olarak etkilemektedir. İnce bağır­
sak 2 0 'ye yakın sayıda parazit tipine ortam oluşturabilir.
Bunlar arasında, yuvarlak kurtlar Ascaris ve Strongylo-
ides; kancalı kurtlar ve kılkurdu; yassı kurtlar ve şerit
kurtlar dahil olmak üzere cestodlar, trematodlar ya da
kan kurtları ve protozoa sayılabilir.
• Ascaris lumbricoides. Bu nematod insandan insana fe-
kal-oral kontaminasyon nedeniyle tüm dünyada 1 mil­
yardan fazla insanı enfekte etmektedir. Sindirilen yu­
murtaları bağırsaklarda açılır ve larvalar intestinal mu­
kozayı geçer. Buradan splanknik dolaşım ile karaciğe­
re giderler ve karaciğer abseleri oluştururlar. Sonra sis-
temik dolaşım yoluyla akciğere giderek Ascaris pnö-
monitine yolaçarlar. Bu durumda larvalar trakeadan
yukarıya ilerleyerek yutulurlar ve matüre olup yetişkin
kurt halini alacakları bağırsaklara yeniden gelirler.
® Strongyloides. Strongyloides larvaları fekal materyal ile
kontamine olmuş toprakta yaşarlar ve yaralanmamış
sağlam deriyi penetre edebilirler. Akciğerler yoluyla
trakeaya giderler ve yutulup bağırsaklarda matüre ola­
rak yetişkin kurda dönüşürler. Yumurta ya da larva
dönemlerini insan vücudu dışında geçiren diğer bağır­
sak kurtlarından farklı olarak, Strongyloides yumurta­
ları bağırsaklarda açılabilir ve larvaları açığa çıkarak
mukozayı penetre eder. Bu şekilde bir otoenfeksiyon
kısır döngüsü oluştururlar. Sonuçta Strongyloides en­
feksiyonu, hayat boyu devam eder. İmmunsuprese ki­
şilerde ağır enfeksiyonlar gelişebilir.
• Necator americanus ve Ancylostoma duodenale. Bu kan­
calı kurtlar tüm dünyada 1 milyardan fazla kişiyi en­
fekte ederler ve ciddi morbidite nedenidirler. Enfeksi­
yon, larvanın deriyi penetre etmesiyle başlar. Akciğer­
lerde bir miktar gelişim gösterdikten sonra larvalar
trakea boyunca yukarı ilerleyip yutulurlar. Duodenu-
ma geldiklerinde larva matüre olur ve yetişkin kurt
mukozaya tutunur, kan emip üremeye başlar. Kan
kurtları, gelişmekte olan ülkelerde demir eksikliği
anemisinin başta gelen nedenlerindendir.
• Giardia lamblia. Giardia duodenalis ya da Giardia intesti-
ııalis de denilen bu flagellalı protozoa, insanda en sık gö­
rülen parazitik enfeksiyondan sorumludur. Fekal mater­
yalle kontamine olmuş su ve yiyeceklerle yayılır. En­
feksiyon, 1 0 adet gibi oldukça az sayıda kistin yutulma­
sıyla meydana gelebilir. Kistler klora dayanıklı oldukla­
rından Giardia organizmaları filtre edilmeyen su kay­
naklarının kullanıldığı bölgelerde endemiktir. Midenin
asidik ortamında kist açılır ve trofozoitler serbest kalır­
lar. Sekretuar IgA ve mukozal IL- 6 cevabı Giardia en­
feksiyonlarının temizlenmesinde önemlidir, immun­
suprese, agammaglobulinemik ya da beslenme bozuk­
luğu olan kişiler sıklıkla etkilenirler. Giardia başlıca yü­
zey antijeni olan değişken yüzey proteinini sürekli de­
ğiştirerek immün sistem tarafından temizlenmekten
kurtulur ve aralıklı olarak semptom vererek aylarca ya
da yıllarca kalır. Giardia enfeksiyonu, laktaz gibi fır-
çamsı kenar enzimlerinin ekspresyonunu azaltır, mik-
rovillus hasarına ve ince bağırsak epitel hücrelerinde
apoptoza neden olur. Giardia trofozoidleri invaziv de­
ğildir, duodenum biyopsilerinde karakteristik armut
586 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

şekilleri sayesinde tanınırlar. Giardiazis klinik olarak

akut ya da kronik ishal ile karakterize olup, malab-
M ORFOLOJİ
sorpsiyona yol açar. A n a to m ik olarak, kolon d ive rtikü lle ri şişe şeklinde küçük
çıkıntılardır. Çapları genellikle 0,5-1 cm olup, tenya koliler
arasında ye r alırlar (Resim 14-25, A ). En sık olarak sigmoid
O Ö ZET ___ kolonda bulunurlar, ancak ağır olgularda kolonun diğer böl­
Enfeksiyöz Enterokolit gelerinde de tutulum vardır. D ive rtikü lle r sıkıştırılabilir ol­
duklarından fekal içeriklerini kolaylıkla boşaltabilirler. Sık­
• Vibrio cholorae, yoğun k lo r sekresyonuna yol açan önce­ lıkla kolon yüzeyindeki yağ içeren epiplo ik apen diksler
den üretilm iş olan bir enzim salgılar. Sonuçta ortaya çıkan
tarafından çevrelendiklerinden gözden kaçabilirler. Kolon
o zm o tik fark nedeniyle suyu çeker ve sekretuar ishal mey­
divertikü lle ri, düzleşmiş ya da a tro fik mukoza, basıya uğra­
dana gelir.
mış submukoza ve incelmiş muskülaris propriadan oluşan
• Campylobacter jejuni gelişmiş ülkelerde en sık görülen bak- ince b ir duvara sahiptir. H atta sıklıkla muskülaris p ro p ria ta­
teriyel enterik patojendir ve tu ris t ishaline yol açar. İzole mamen yo k olabilir (Resim 14-30, B ve C). Etkilenmiş olan
edilen çoğu organizma invaziv değildir. Salmonella ve Shigel­
kolon segmentinde muskülaris proprianın sirküler kas taba­
la tü rle ri invaziv olup, eksüdatif kanlı ishale (dizanteri) ne­
kasında h ip e rtro fi sık görülen b ir özelliktir. D ivertikül obst-
den olurlar. Salmonella enfeksiyonu gıda zehirlenmesinin
rüksiyonu inflam atuar değişikliklere yol açarak, d ive rtik ü ­
en sık nedenidir. S.typhi sistemik hastalığa (tifo) yol açar.
lit ve pe rid ivertikü lite neden olur. D ivertikül duvarı muskü­
• Psödomembranöz kolit, çoğunlukla antibiyotik tedavisi ile
laris m ukoza ve ince b ir subserozal yağ dokusu tarafından
tetiklenir. A ntib iyo tik tedavisi, normal mikrobial floraya ha­
desteklendiğinden, inflamasyon ve ob strü kte divertikü l için­
sar vererek C. difficile’nin kolonize olup üremesine zemin
deki basınç artışı perforasyona yol açar. Perforasyon ol­
oluşturur. Organizma epitelyal fonksiyonları bozan bir to k ­
sun ya da olmasın, tekrarlayan d iv e rtik ü litle r segmental ko­
sin salgılar. O rtaya çıkan inflamatuar cevap, nötrofillerin ko-
lite, kolon duvarında ve çevresinde fib ro tik kalınlaşmalara
lonik kriptlerden volkan benzeri fışkırması ile karakterize
ya da s trik tü r oluşumuna neden olabilir. Perforasyon nede­
mukopürulan psödomembranların oluşumuna yol açar.
niyle abseleşmeler, sinüs tra ktı gelişimleri ve bazen p e rito ­
• Rotavirüs, ağır çocukluk çağı ishalinin ve ishal nedenli
nit meydana gelebilir.
ölüm lerin en sık nedenidir. İshal m atür enterositlerin kay­
bına sekonder olarak gelişir ve sonuçta sekresyona ek ola­
rak malabsorpsiyon da meydana gelir.
• Parazitik ve protozoal enfeksiyonlar, dünya nüfusunun yarı­
sından fazlasını kron ik ya da nükslü bir şekilde etkilem ek­ K lin ik Ö ze llikle r
tedir. Divertiküler hastalığı olan çoğu kişide hastalık hayat bo­
yu asemptomatik kalır. Bu kişilerin yaklaşık %20'sinde ise
tekrarlayan kramp şeklinde ağrılar, devamlı alt batın ra­
BAĞIRSAĞIN İNFLAMATUAR hatsızlığı, kabızlık ve ishal görülür. Uzun süreli çalışma-
HASTALIKLARI
Sigmoid Divertikülit
Genelde divertiküler hastalık, kolon mukoza ve submu-
kozasınm edinsel psödodivertiküler keseleşmeleri anla­
mına gelmektedir. Bu tür kolonik divertiküller, 30 yaşın­
dan genç kişilerde nadir olarak görülür. Ancak 60 yaşı
geçmiş yetişkin Batı popülasyonlarmda prevalansı
%50'ye ulaşmaktadır. Divertiküller genellikle multipldir
ve bu durum divertikiilozis olarak adlandırılır. Bu hastalık
Japonya'da ve endüstriyelleşmemiş ülkelerde muhteme­
len diyete bağlı faktörler nedeniyle çok daha az görülür.

PATO G EN EZ
Kolon d ive rtikü lle ri sigmoid kolondaki artmış intraluminal
basınç varlığında gelişme gösterm eye eğilimlidir. Bunda ko­
londaki muskularis proprianın kendine has yapısının da et­
kisi vardır. Kolon muskularis propriasında, sinirler, arteryal
vazarekta ve bunların bağ dokusundan oluşan kılıfları iç sir­
küler kas tabakasını delerek geçer ve kas dokusu duvarda
kesintiler oluşturur. Bağırsağın diğer bölgelerinde bu boş­
luklar muskularis proprianın eksternal longitüdinal kas ta­
bakası tarafından desteklenir. Ancak kolonda bu kas taba­
kası kesintilidir ve ten ya ko li adı verilen üç bandı oluştura­
cak şekilde b ir araya gelmiştir. A bartılı peristaltik kasılmalar Resim 14-25 Sigmoid divertiküler hastalık. A , Düzenli dağılım
ve gayta m iktarının azalmasına yol açan düşük lifli diyetler gösteren, gayta ile dolu divertiküller. B, Muskülaris propria altında
mukoza çıkıntısı izlenen kesiti. C, Sigmoid divertikülünün küçük
sonucu barsak segm entlerinin spazm odik sekestrasyonu
büyütmedeki mikroskopik görünümü. Muskülaris propria içerisin­
nedeniyle lümen içi basınç yükselebilir.
den mukoza ve submukozanın çıktığı izlenmekte.
 Bağırsağın İnflamatuar Hastalıkları 587

lar, divertiküllerin erken dönemde regrese olabileceği gi­ Tablo 14-5 Crohn Hastalığı ile Ülseratif Kolit Arasındaki Farklar
bi, zaman içinde sayıca arttığım ve boyutlarının büyüdü­ Ö zellik Crohn Hastalığı Ülseratif K olit
ğünü göstermiştir. Yüksek lif içerikli diyetin bu progres-
yonu önleyip önlemediği ya da divertikülitten koruyup Makroskopik
korumadığı kesin olarak bilinmemektedir. Divertikülit Etkilenen bağırsak ileum ± kolon Sadece kolon
gelişse bile, sıklıkla spontan olarak ya da antibiyotik teda­ bölgesi
visinden sonra iyileşir ve az sayıdaki hastada cerrahi giri­ Rektal tutulum Bazen Her zaman
şim gerekir. Dağılım Atlayan lezyonlar Diffüz
Striktür Evet Nadir
Bağırsak duvarı Kalın ince
Q ÖZET
gorunumu
Sigmoid Divertikülit İnflamasyon Transmural Mukoza ve submukozada
sınırlı
• Sigmoid kolonun divertiküler hastalığı, Batı toplum larında
Psödopolipler Orta derecede Belirgin
60 yaş üzerinde oldukça sıktır. E tiyolojik fa k tö rle r arasın­
da düşük lif içerikli diyetler, kolon spazmı ve kolonun Ülserler Derin, bıçak Yüzeyel, geniş tabanlı
kendine has anatom ik yapısı sayılabilir. D ive rtikü l infla- benzeri
masyonu, divertikülit, divertikülozis hastalarının küçük bir Lenfoid reaksiyon Belirgin O rta derecede
bölüm ünde görülür, fakat en ağır form unda perforasyo- Fibrozis Belirgin Hafif ya da yok
na neden olabilir. Serozit Belirgin Yok
Granülomlar Evet (-35%) Hayır
İnflamatuar Bağırsak Hastalığı Fistüller/sinüsler Evet Hayır
Klinik
İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBH) immün sistemin mu­
Perianal fistüller Evet(kolon Hayır
kozada uygunsuz aktivasyonundan kaynaklanan kronik
hastalığında)
bir durumdur. IBH başlıca iki antiteyi içerir: Crohn has­
Yağ/vitamin Evet Hayır
talığı ve iilseratif kolit. Ülseratif kolit ile Crohn hastalığı malabsorpsiyonu
arasındaki ayrım, büyük oranda etkilenen bölgelerin da­
Malignite Kolon Evet
ğılımına ve hastalığın bu bölgelerdeki morfolojik sonuç­ potansiyeli tutulumunda
larına bağlıdır (Resim 14-26; Tablo 14-5). Ülseratif kolit,
Cerrahiden Sık Yok
kolon ve rektumda sınırlıdır ve sadece mukoza ve submuko- sonra nüks
zayı etkiler. Diğer taraftan, bölgesel enterit olarak da adlan­ Toksik megakolon Hayır Evet
dırılan (ileum tutulumunun sık olması nedeniyle) Crohn
N O T : T e k b ir olg u d a bu ö z e llik le rin hepsi b ird e n olm ayabilir.
hastalığı gastrointestinal kanal boyunca herhangi bir bölgeyi
tutabilir ve sıklıkla transmuraldır.

CROHN HASTALIĞI ÜLSERATİF KOLİT E p id e m iyo lo ji

Hem Crohn hastalığı, hem de ülseratif kolit, kadınlarda
daha sık olup, genellikle adolesan ya da genç erişkin dö­
nemde prezante olur. Batının endüstriyelleşmiş toplumla-
rmda, IBH en sık beyazlarda görülür ve Birleşik Devlet-
ler'de Avrupa kökenli Yahudilerde (Aşkenazi) 3-5 katı da­
ha sıktır. Bu eğilim, en azından kısmen "Patogenez" baş­
lığı altında değinilecek olan genetik faktörlere bağlıdır.
Coğrafi dağılımı oldukça değişkendir, ancak en sık olarak
Kuzey Amerika, Kuzey Avrupa ve Avustralya'da görülür.
Tüm dünyada IBH insidansı artarken, tarihsel olarak dü­
şük insidanslı olduğu bilinen bölgelerde bile daha sık gö­
rülür hale gelmektedir. Hijyen hipotezi, bu insidans deği­
şikliklerinin gıda saklama yöntemlerinin gelişmesi ve yi­
yecek kontaminasyonunu azaltması ile ilişkili olduğunu
savunmaktadır. Bu teori, özellikle hijyenik koşulların dü­
zelmesine bağlı olarak enterik enfeksiyonların azalan sık­
lığının, mukozal immün cevabın sınırlanmasını sağlayan
düzenleyici mekanizmaların yaşantın erken dönemlerin­
Transm ural inflamasyon de yetersiz gelişmesine neden olduğunu savunmaktadır.
Ülserasyonlar Sonuç olarak, hayatın ilerleyen dönemlerinde, duyarlı ki­
Fissürler şilerin normalde zararsız olan mikroplara maruz kalması
Resim 14-26 inflamatuar bağırsak hastalığında lezyonların dağılı­ uygunsuz immün cevabı tetiklemekte, intestinal epitelyal
mı. Crohn hastalığı ile ülseratif kolit arasındaki ayrım başta m or­ bariyer fonksiyonu kaybına bağlı olarak da bu immün ce­
foloji temel alınarak yapılır. vap kalıcı olmaktadır. Bu konuda birçok ayrıntı eksik ol­
588 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
sa da, hayvan modellerinden ve insanlar üzerindeki göz­
lemlerden elde edilen bazı veriler, akut enfeksiyöz gastro-
enteritin İBH gelişimi riskini artırmasının hijyen hipotezi
ile uyumlu olduğunu göstermektedir.
O PATO G EN EZ
İB H ’ nin nedeni ya da nedenleri hala kesin olara k bilinme­
m ektedir. Ancak, çoğu araştırm a cı İB H ’nin ko n a k ile
intestinal flo ra arasın d aki hatalı e tkileşim in , intes­
tinal epitelyel disfonksiyonun ve a b e rra n t m ukozal
im m ün cevabın kom binasyonunun bir sonucu oldu­
ğuna inan m aktad ır. Bu görüş epidem iyolojik, genetik ve
klinik çalışmalar ve laboratuvar m odellerinde elde edilen
ve rile r tarafından desteklenm ektedir (Resim 14-27).
• G en etik . Hastalığa yakalanmış bir aile ferdi varsa, has­
talık riski artar. C rohn hastalığında m onozigotik ikizler­
de uyum luluk oranı yaklaşık % 5 0’dir. Bunun tam tersi,
ülseratif kolitte m on ozigotik ikizler arasındaki uyum lu­
luk ise sadece % 16’dır. Bu, İB H ’nin bu form un da gene­
tik fa ktö rle rin etkinliğinin daha az olduğunu gösterm ek­
tedir.
Etkilenen ailelerde yapılan m oleküler bağlantı analiz­
leri, C rohn hastalığında N 0 D 2 ’ nin (dom ain 2 ’yi bağla­
yan nükleotid oligom erizasyonu) b ir duyarlılık geni oldu­
ğunu gösterm iştir. N 0 D 2 , intrasellüler bakteriyal b ir
peptidoglikana bağlanan ve NF-ıcB’yi aktive eden b ir
proteini kodlar. Hastalıkla ilişkili olan N 0 D 2 varyantları­
nın luminal m ikropları tanımada ve onlarla savaşmada
daha az etkin olduğu savunulmaktadır. M ikro p la r bu şe­
kilde lamina propriaya girm ekte ve inflam atuar reaksi­
yonları başlatmaktadırlar. D iğer ve rile r de N 0 D 2 ’ nin lu­
minal m ikropların fazla aktive olmasını önlem eyi amaçla­
yan im m ün cevabı düzenlediğini gösterm ektedir. NOD2
Resim 14-27 İnflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) patogenezi mo­
deli. Hem Crohn hastalığı hem de ülseratif kolit açısından gösteril­
miştir.
po lim o rfizm in in Crohn hastalığı patogenezine katkıda
bulunma mekanizması her ne olursa olsun, N 0 D 2 mu-
tasyonu taşıyan kişilerin % 1 0 ’ undan azında hastalığın ge­
liştiği bilinm elidir. Ayrıca C rohn hastalığı olan A frikalı ve
Asyalı hastalarda N 0 D 2 mutasyonu yoktu r.
Son yıllarda, te k nükleotid po lim o rfizm le rin i incele­
yen Tüm -G enom İlişkilendirme Çalışmaları (G enome-
W id e Association Studies-G W A S ) çalışma alanını İBH
bağlantılı genleri de kapsayacak şekilde genişletmiştir.
G W AS tarafından tanımlanan genlerin sayısı hızla a rt­
m aktadır (şimdiden 3 0 ’dan fazla). N O D 2’ yle birlikte,
Crohn hastalığı ile ilişkili diğer iki önem li gen, otofago-
zom yolağının b ir parçası olan ve intrasellüler bakterile­
re karşı konak hücre yanıtında k ritik önem e sahip
ATG16L1 (otofaji ilişkili 16 benzeri-1) ile yine otofajide ve
intrasellüler ba kterilerin yokedilm esinde etkin IRGM
(im m ünite ilişkili GTPaz M) genidir. N 0 D 2 , ATG16L1 ve
IRG M birden fazla hücre tipinde eksprese edilir. Bu gen­
lerin Crohn hastalığı patogenezindeki kesin rolü henüz
tam olarak tanımlanmamıştır. intrasellüler patojenlerin
tanınmasında ve bunlara verilen cevapta rolü olan
ATG16L1 ve IR G M , tıpkı N 0 D 2 gibi, luminal bakterilere
verilen uygunsuz immün cevabın İBH patogenezinde
önemli oiduğu teorisini desteklem ektedir. Bu genlerin
hiçbiri ülseratif ko lit ile ilişkili değildir.
• M ukozal im m ün cevap. H e r ne kadar mukozal immü-
nitenin hangi mekanizmalarla ülseratif k o lit ve Crohn
hastalığı patogenezinde etkin olduğu tam olarak açıkla­
namamış olsa da, im m ünsupresif (bağışıklık baskılayıcı)
ve im m ün regülatuar (bağışıklık düzenleyici) ajanlar İBH
tedavisinde başlıca yere sahiptir. T helper hücrelerinin
T h 1 tipi yönünde polarizasyonu C rohn hastalığında iyi
bilinen b ir özelliktir. Yeni ve rile r T H17 T hücrelerinin de
hastalık patogenezinde yeri olduğunu gösterm iştir. Bu­
nunla uyum lu b ir bilgi de, IL-23 reseptöründeki belli po-
lim orfîzm lerin Crohn hastalığından ve ülseratif kolitten
(IL-23 reseptörü T H17 hücrelerinin gelişiminden ve de­
vamından soru m lud ur) korunm a sağlamasıdır. IL-23 re­
septör p o lim o rfizm le rinin sağladığı koru m a ve anti-TNF
tedavisinin ülseratif kolitli bazı hastalardaki kabul gören
etkinliği, T H1 v e T H17 hücrelerinin rolünü desteklem ek­
tedir.
Bazı veriler, ülseratif ko litte ki patojenik immün ce­
vapta belirgin b ir T H2 kom ponenti olduğunu göster­
m ektedir. Ö rneğin, m ukozadaki IL-23 üre tim i ülseratif
kolitte ve daha az oranda C rohn hastalığında artar. Bu­
nunla birlikte, T H2 hücrelerinin İBH patogenezindeki pa­
toje nik rolü hala tartışmalıdır. IL-10 geni ve IL-10 resep­
tö r geni olan IL-10R genindeki p o lim o rfiz m le r ülseratif
kolitle (C ro hn hastalığı ile değil) bağlantılı bulunmuştur.
Bu bulgu İBH patogenezindeki im m ün düzenleyici sinyal­
lerin önem ini vurgulam aktadır.
Genel olarak, mukozal im m üniteyi aktive eden ve
im münregulasyonu baskılayan düzensizliklerin ülseratif
ko lit ve C ro hn hastalığı gelişiminde rolü vardır. Bağışıklı­
ğın doğal ve adaptif kollarının rö la tif rolü konusunda yo­
ğun çalışmalar devam etm ektedir.
• Epitelyal d e fe ktler. Ü lseratif ko litte ve C rohn hastalı­
ğında çeşitli epitelyel defektlerin varlığı tanımlanmıştır.
Ö rneğin, C rohn hastalığı olan kişilerde ve onların sağlık­
lı birinci derece akrabalarında intestinal epitelyal sıkı
bağlantı bariyer fonksiyonunda de fektler vardır. Bariyer
fonksiyon bozukluğu, hastalık ilişkili spesifik N 0 D 2 poli-
m o rfizm le rin e eşlik etm ektedir. Deneysel modeller, ba­

riye r disfonksiyonunun doğal ve adaptif mukozal im m ü-
niteyi aktive ettiğini ve kişiyi hastalığa duyarlı kıldığını
gösterm iştir, ilginç olarak, luminal m ikrobial flo ra içeriği­
nin yapısını etkileyen antim ikrobial peptidler içeren Pa-
neth hücre gra nü lle ri, ATG16L1 mutasyonu taşıyan
Crohn hastalarında anorm aldir. Sonuç olarak, bu bulgu,
epitel ile m ikrobial flo ra arasındaki kusurlu feedback
mekanizmasının hastalık patogenezisinde potansiyel bir
rolü olduğunu gösterm ektedir.
• M ikrobial flo ra. Gastrointestinal lumendeki m ikrobial
organizm alarin m iktarı çok büyüktür; kolonda 1 0 12 o r-
ganizm a/m L fekal materyal (fekal materyalin % 5 0 ’si)
seviyesine kadar ulaşır. Bu büyük m iktarı hücre başına
değerlendirecek olursak, vücudum uzun sadece % 10’ u
insan hücresidir. Bu m ikrobial popülasyonun içeriği kişi­
den kişiye, ayrıca diyete ve hastalıklara göre fa rk la r gös­
terir. intestinal m ikrobial floranın İBH patogenezinde ye­
ri olduğuna dair ve rile r her geçen gün artsa da, bunların
kesin rolü hala tam olarak açıklanamamıştır. M etronida-
zol gibi bazı antibiyotikler, Crohn hastalığında rem isyo-
nun devamlılığını sağlamada yararlıdır. Devam eden ça­
lışmalar, p ro b iy o tik ya da yararlı ba kteriler içeren karı­
şımların da deneysel m odellerde ve bazı İBH hastaların­
da hastalığa karşı etkin olduğunu savunmaktadır. Ancak
bu durum dan sorum lu olan mekanizma henüz anlaşıla­
mamıştır.
intestinal m ikrobial floranın, epitelyal fonksiyonun ve mu­
kozal im m unitenin oynadığı rolleri ortaya koyan b ir m odel,
luminal bakteriyal kom ponentlerin transepitelyal geçişinin
doğal ve adaptif immun cevapları aktive ettiğini gösterm iş­
tir. G enetik olara k duyarlı bir konakta, T N F ve diğer im­
mun aracılı sinyaller epiteli sıkı bağlantı geçirgenliğini a rtır­
ması için uyarır. Bu, luminal materyalin içeri geçişinin daha
da artmasına neden olur. Bütün bu olaylar, herhangi bir
bölgedeki b ir uyaranın İB H ’yi başlatması için kendi kendine
işleyen bir döngü meydana getirir. H e r ne kadar bu m odel,
İBH patogenezinin anlaşılmasında yararlı olsa da, bazı fak­
tö rle rin neden hastalıkla ilişkili olduğu bilinm em ektedir.
Ö rneğin, apandisit ülseratif ko lit gelişimi riskinin daha dü­
şük olmasını sağlamaktadır. Tütün kullanımının da İBH riski
üzerinde etkisi vardır. Şaşırtıcı şekilde, Crohn hastalığı riski
sigara içimiyle artm akta , ülseratif kolit riskiyse azalmakta­
dır.
Resim 14-28 Crohn hastalığının makroskopik patolojisi. A , ince bağırsakta striktür. B, Lineer mukoza ülserleri ve kalınlaşmış bağırsak
duvarı. C, İlerleyen yağ (“ creeping fat” ).
Bağırsağın İnflamatuar Hastalıkları 589
Crohn Hastalığı
Bölgesel enterit olarak da bilinen Crohn hastalığı, gastro­
intestinal kanalın herhangi bir bölgesini tutabilir.
MORFOLOJİ
C rohn hastalığı, prezantasyon sırasında en sık olarak te r ­
m inal ileum u, ileoçekal valv bölgesini ve çekumu tu­
tar. Olguların yaklaşık % 4 0’ ında hastalık ince bağırsakta sı­
nırlıdır. İnce bağırsak ve kolonun ikisinin birden tutulum u
ise hastaların % 3 0 ’unda görülür. Olguların geri kalanı sa­
dece kolon tutulum u gösterir. C rohn hastalığının karakteri-
ze özelliği olan atlayan (sk ip ) lezyo nlar, birbirlerin de n
ayrı, keskin sınırlı m ultipl tutulum bölgeleridir ve bunlar
hastalığın ülseratif kolitten ayrımında yardımcı özellikler­
dendir. S triktü rle r sık g ö rü lü r (Resim 1 4 -2 8 , A).
En erken lezyon olan aftö z ülser, ilerleyebilir ve lez­
yonlar birleşerek bağırsak ekseni yönünde uzanan yılansı
ülserler oluşturur. Ödem ve norm al mukozal kıvrım ların
kaybı sıktır. Arada kalan mukozanın korunması, hastalıklı
bölgelerin norm al mukoza seviyesinden daha derin olması
nedeniyle kaba yapılı kald ırım taşı görünüm ü meydana
gelir (Resim 14-28, B). M ukoza kıvrım ları arasında fissür-
Ber sık g ö rü lü r ve derine doğru ilerleyip perforasyon ya da
fistül yolları oluştururlar. Transmural ödem , inflamasyon,
submukozal fibrozis ve muskülaris p ro p ria h ipe rtro fisi ne­
deniyle, bağırsak duvarı kalınlaşmıştır. Bunların hepsinin
birden s trik tü r oluşumunda yeri vardır. Yaygın transm ural
hastalığı olan olgularda, m ezenterik yağ dokusu sıklıkla se-
rozal yüzeye doğru ilerle r (yayılan yağ-creeping fat)
(Resim 1 4 -2 8 , C).
A k tif Crohn hastalığının m ikro sko p ik özellikleri arasın­
da, k rip t epitelini infiltre eden ve hasarlayan yoğun n ö tro fil
varlığı sayılabilir. K rip t içinde n ö tro fil topluluklarının varlığı
k rip t absesi olarak adlandırılır. Bu özellik sıklıkla k rip t ha-
rabiyeti ile birliktedir. Crohn hastalığında ülserasyon da sık­
tır. Ülserli ve normal mukoza arasında keskin bir geçiş var­
dır. K rip t harabiyeti ve rejenerasyonu döngüsü m ukoza
yapısında düzensizliğe yol açar; norm alde düzgün ve
birbirine paralel uzanan k rip tle r düzensiz dallanmalar gös­
te rir ve b irbirlerin e göre farklı yönlerde uzanırlar (Resim
590 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
Resim 14-29 Crohn hastalığının mikroskopik patolojisi. A , Tekrar­
layan hasar ve rejenerasyon nedeniyle oluşan gelişigüzel kript orga­
nizasyonu. B, Kazeifîkasyon göstermeyen granülom. C, Submukozal
ve serozal granülomlar (oklar) içeren transmural Crohn hastalığı.
1 4 -2 9 , A). K ro n ik tekrarlayan hasarın diğer b ir sonucu
olan epitel metaplazisi de genellikle gastrik antral benzeri
glandların varlığı (p sö d o p ilo rik m etaplazi) şeklindedir. N o r­
malde Paneth hücresi içermeyen sol kolonda Paneth hüc­
re m etap lazisi görülebilir. Bu yapısal ve m etaplastik deği­
şiklikler, a k tif inflamasyon düzelse bile devam edebilir. Yıl­
lar geçtikçe k rip t kaybı m ukoza atrofısi ile sonuçlanır.
Crohn hastalığının başlıca özelliklerinden olan kazeifika s-
yonsuz g ranülo m lar (Resim 1 4 -2 9 , B), olguların yakla­
şık % 3 5’inde g ö rü lü r ve a k tif hastalık alanlarında ya da tu ­
tulum olmayan bölgelerde bağırsak duvarında herhangi bir
tabakada oluşabilir (Resim 1 4 -2 9 , C). Kütane granülom lar
nodüller oluşturabilir, bunlar yanlış b ir isim lendirm e olarak
m e ta sta tik Crohn hastalığı olarak adlandırılırlar. Gra-
nülom ların yokluğu Crohn hastalığı tan ısın ı dışla­
m a*.
K linik Ö z e llik le r
Crohn hastalığının klinik sonuçları son derece değişken­
dir. Çoğu hastada, hastalık nispeten hafif ishal, ateş ve kamı
ağrısı ile giden geçici ataklar şeklinde başlar. Hastaların yak­
laşık %20'sinde ise akut apandisit ya da bağırsak perfo-
rasyonunu taklit eden akut sağ alt kadran ağrısı, ateş ve
kanlı ishal ile prezante olur. Aktif hastalık dönemleri, ti­
pik olarak haftalar ya da aylar süren asemptomatik ara
dönemler ile bölünür. Hastalık reaktivasyonu, fiziksel ya
da emosyonel stres, spesifik diyet ürünleri ve sigara gibi
çeşitli dış tetildeyiciler ile olur.
Kolon tutulumu olan hastalarda demir eksikliği ane­
misi gelişebilir. Yaygın ince bağırsak tutulumu ise serum
protein kaybı ve hipoalbüminemi, genel besin malab-
sorpsiyonu ya da B12 vitamini ve safra tuzları malab-
sorpsiyonu ile sonuçlanabilir. Özellikle terminal ileum-
da striktürler sık görülür ve cerrahi müdahele gerektirir­
ler. Hastalık sıklıkla anastomoz bölgesinde nüks eder;
bu hastaların %40 kadarında ise 10 yıl içinde ek rezeksi-
yonlara gerek duyulur. Bağırsak segmentleri arasında
fistüller gelişir. Ayrıca, mesane, vagina, abdominal ya da
perianal deriye de fistülleşme olabilir. Perforasyonlar ve
perianal abseleşmeler sık görülür.
Ekstraintestinal Crohn hastalığı tutulumu, üveyit, ge­
zici (migratuar) poliartrit, sakroileit, ankilozan spondilit,
eritema nodozum ve parmak uçlarında clubbing şeklinde
kendini gösterir. Bunlardan herhangi biri intestinal has­
talık tanınmadan önce de gelişebilir. Crohn hastalığında
perikolanjit ve primer sklerozan kolanjit de gelişebilir.
Ancak bunlar ülseratif kolitte daha sıktır. Daha sonra da
bahsedileceği gibi, uzun süreli kolonik Crohn hastalığı
olan hastalarda kolon adenokarsinomu riski artmıştır.
Ülseratif Kolit
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı ile benzerlik gösterir. An­
cak ülseratif kolit kolon ve rektumda sınırlı bir hastalık­
tır. Ülseratif kolitin bazı ekstraintestinal sonuçları
Crohn hastalığmmkiler ile örtüşebilir. Bunlar arasında
migratuar poliartrit, sakroileit, ankilozan spondilit, üve­
yit, deri lezyonları, perikolanjit ve primer sklerozan ko­
lanjit sayılabilir.
M ORFOLOJİ
Ü lseratif k o lit her zaman rektum u tu ta r ve kolonun bir bö­
lümünü ya da tüm ünü tutacak şekilde proksim ale doğru
devam eder. Atlayan lezyonlar y o k tu r (h e r ne kadar fokal
apendiks ya da çekum inflamasyonu bazen görülse de).
Tüm kolon tutulum u pankolit olarak adlandırılır (Resim
1 4 -3 0 , A ). Rektum ya da rektosigm oidde sınırlı hastalık ül­
se ra tif p ro k tit ya da ü lseratif proktosigm oidit adını
alır, ince bağırsak norm aldir, ancak distal ileumda hafif bir
mukozal inflamasyon, “ backwash ile it” , ağır pankolitli has­
talarda bazen görülebilir.
M akroskopik incelemede, tutulum lu kolon mukozası ha­
fif kırmızımsı ve granüler gö rü n ü m lü d ü r ya da yaygın ola­
rak geniş tabanlı ü lse rle r içerir. Hastalıklı ve sağlam ko­
lon bölgeleri arasında geçiş keskindir (Resim 1 4 -3 0 , B). Ül­
serler kolon eksenine paralel uzanırlar, ancak tip ik olarak
Crohn hastalığındaki gibi yılansı şekilli değildirler, izole reje-
ne ratif m ukoza adaları genellikle lumene doğru çıkıntı yapa­
rak küçük yükseltiler oluştururlar. Bunlar psödopolip ola­
rak adlandırılırlar. K ro n ik hastalık, m uko zal atrofi ve n o r­
mal kıvrım ları olmayan düz b ir mukozal yüzey ile sonuçla­
nır. C rohn hastalığından farklı olarak, m ural kalınlaşm a
y o k tu r, serozal yü zey n o rm ald ir ve s t rik t ü r gelişimi
o lm az. Bununla b irlikte , inflamasyon ve inflam atuar med-
y a tö rle r muskülaris propriaya zara r verebilir, nörom üskü-
ler fonksiyonları bozabilir. Bu du rum , kolon dilatasyonuna

ve ciddi perforasyon riski taşıyan to k sik megakolona yol
açabilir.
Ü lseratif ko litte ki mukoza hastalığının histolojik özellik­
leri kolonik C ro hn hastalığınınkiler ile benzerdir. Bunlar,
inflam atuar infiltrasyon, k rip t abseleri, k rip t distorsiyonu ve
epitelyal m etaplazidir. Ayrıca, atlayan lezyonlaı* y o k tu r
ve inflam asyon genel o lara k m uko za ve yü zeyel sub-
m uko zada sın ırlıd ır (Resim 1 4 -3 0 , C). A ğır olgularda
m ukoza hasarına submukozadan daha derine uzanan ülser­
le r eşlik eder, ancak muskülaris p ro p ria tutulum u nadiren
görülür. Submukozal fibrozis, mukozal atrofî ve mukoza
yapısında düzensizlik iyileşmiş hastalığın bıraktığı kalıntı bul­
gulardır. A ncak histo lo jik patern, uzun remisyon dönem in­
den sonra norm ale yakın b ir görünüm dedir. G ranü lom lar
görülm ez.
K linik Ö ze llikle r
Ülseratif kolit, ipliğimsi mukoid materyal içeren kanlı is­
hal atakları ve defekasyon ile geçici olarak iyileşen alt
abdominal ağrı ve kramplar ile giden nükslü bir hasta­
lıktır. Bu semptomlar düzelene kadar günler, haftalar ya
da aylar geçebilir ve bazen en baştaki atak medikal ya da
cerrahi acil müdaheleyi gerektirecek kadar ağır olabilir.
Hastaların yarıdan fazlasında hastalık oldukça hafiftir,
hemen hemen hepsinde de 10 yıllık dönem boyunca en
az bir tekrarlama görülür, intestinal hastalık kolektomi
ile tedavi edilebilir, ancak hastalığın ekstraintestinal so­
nuçları devam eder.
Ülseratif koliti tetikleyen faktörler tam olarak bilin­
memektedir. Ancak, daha önce de belirtildiği gibi, bazı
olgularda hastalık enfeksiyöz enteritin ardından gelişir.
Bazı hastalarda da semptomların başlangıcının sigarayı
bıraktıktan hemen sonra geliştiği ve sigaranın semptom­
ları kısmen rahatlattığı bildirilmektedir. Ne yazık ki, ni­
kotinin terapötik ajan olarak denendiği çalışmalar hayal
kırıklığı ile sonuçlanmıştır.
Resim 14-30 Ülseratif kolit patolojisi. A , Pankolitli bir total kolektomi piyesinde çekumda (sol) granüler mukoza ve distalde (sağ)
düzleşmiş atrofik mukoza. B, A k tif ülseratif kolitli (altta) ve normal (üstte) mukoza arasındaki keskin sınır. C, Bu tam kat histolojik kesit
hastalığın mukozada sınırlı olduğunu gösteriyor. Resim 14-28, C ile karşılaştırın.
Bağırsağın İnflamatuar Hastalıkları 591
İndetermine Kolit
Ülseratif kolit ile Crohn hastalığı arasında histolojik ör-
tüşme sık olarak görülür. İBH'li hastaların %10'unda ayı­
rıcı tanı mümkün değüdir. İndetermine kolit olarak ad­
landırılan böyle olgularda ince bağırsak tutulumu yok­
tur ve kolon tutulumunun devamlılık gösteren paterni
ülseratif kolit düşündürür. Ancak, yama tarzı tutulum,
fissürler, Crohn hastalığı aile hikayesi, perianal lezyon-
lar, hastalığın sigaraya başlanmasından sonra ortaya çık­
ması ya da ülseratif kolite tipik olmayan diğer bulgular
bu tanıyı kuşkulu kılar. Ülseratif kolit ile Crohn hastalı­
ğı tedavileri arasındaki geniş örtüşme sayesinde indeter­
mine kolit tamlı hastalar etkin şekilde tedavi edilebilir­
ler. Ancak, hastaları tam olarak kategorize etmek, müm­
kün olduğunda tercih edilen bir şeydir. Çünkü ülseratif
kolit ile Crohn hastalığının yeni medikal ve cerrahi teda­
vileri birbirlerinden farklıdır.
Kolit İlişkili Neoplazi
Ülseratif kolit ve kolonik Crohn hastalığının uzun dönem
komplikasyonlarından en korkulanı neoplazi gelişimidir.
Barrett özofagusu ve kronik gastritte olduğu gibi, bu
proçesin başlangıç noktası olan displazi, tam olarak ge­
lişmiş karsinoma gidişte bir aşamadır. Displazi riski çe­
şitli faktörlere bağlıdır:
• Risk, hastalığın başlamasından 8-10 yıl sonra aniden
artış gösterir.
• Pankolitli hastalarda, sadece sol tarafta hastalığı olan­
lardan daha yüksek bir risk sözkonusudur.
• Aktif inflamasyonun (nötrofillerin varlığı ile karakteri-
zedir) sıklığı ve şiddeti ne kadar fazlaysa risk de o ka­
dar yüksektir. Bu, inflamasyonun karsinogeneze fırsat
tanıyan etkisini gösteren diğer bir örnektir (Bölüm 5).
Neoplazinin erken tanısını sağlayabilemek için, hastalar
İBH tanısından yaklaşık 8 yıl sonra izlem programına alı­
nırlar. Bu yaklaşımın başlıca istisnası, primer sklerozan
kolanjitli hastalardır. Bu hastalar displazi gelişimi açısm-
592 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
dan daha yüksek riske sahiptirler ve genellikle tanı konar
konmaz izlem programına alınırlar. İzlem, düzenli ve faz­
la sayıda mukoza biyosisi gerektirdiği için maliyetlidir.
Çoğu olguda, displazi mukozada makroskopik olarak
anormal yapıda gözlenmeyen düzgün alanlarda gelişir.
Bu nedenle, normal görünümlü dokudaki tanı sensitivite-
sini artırmak için ileri endoskopik görüntüleme teknikle­
ri deneysel olarak kullanılmaya başlamıştır.
İBH ilişkili displazi, histolojik olarak düşük dereceli ve
yüksek dereceli displazi olarak sınıflanır. Yüksek derece­
li displazi varlığı aynı alanda ya da kolonda başka bir
alanda invaziv karsinom varlığı ile ilişkili olabüir. Bu ne­
denle, değişim multifokal ise kolektomiyi gerektirir. Dü­
şük dereceli displazi, çeşitli klinik faktörlere bağlı olarak,
ya kolektomi ile tedavi edilir, ya da yakından izlemi yapı­
lır. İBH'li hastalarda kolon adenomları (daha sonra bah­
sedilecek) da görülebilir. Bazı olgularda bunları İBH ne­
denli polipoid displazi odaklarından ayırmak zor olabilir.
O ÖZET^ __ ___ _
İnflamatuar Bağırsak Hastalığı
• İnflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) terimi, Crohn hasta­
lığı ve ülseratif koliti kapsayan bir şemsiyedir.
• Crohn hastalığı en sık olarak terminal ileum ve çekumu
tutar, ancak gastrointestinal kanalda herhangi bir bölge
tutulabilir. Atlayan lezyonlar ve kazeifikasyonsuz granü-
lomlar sıktır.
• Kolonda sınırlı olan ülseratif kolit, rektumdan itibaren
devamlıdır ve sadece rektum tutulumundan pankolite ka­
dar değişen farklı yaygınlıkta hastalık olabilir. Atlayan lez­
yonlar ve granülomlar y o k tu r
• Crohn hastalığının da, ülseratif kolitin de ekstraintestinal
sonuçları vardır.
• 8-10 yıldan uzun süreli İBH’si olan hastalarda kolonda
epitelyal displazi ve adenokarsinom riski artmıştır.
KOLON POLİPLERİ VE NEOPLASTİK
HASTALIKLARI
En sık olarak kolonda görülen polipler, özofagus, mide ve
ince bağırsakta da bulunabilirler. Sapı olmayanlar sesil
olarak adlandırılırlar. Sesil polipler büyürken, polipe
komşu hücrelerin proliferasyonu ve polibin yaptığı lumi­
nal çıkıntının traksiyon etkisi nedeniyle sap oluşabilir.
Saplı polipler pedünküllü olarak adlandırılırlar, intestinal
polipler genelde non-neoplastik ve neoplastik olarak iki­
ye ayrılır. En sık görülen neoplastik polip, kansere dönüş­
me riski taşıyan adenomdur. Non-neoplastik kolon polip­
leri, inflamatuar, hamartomatöz ve hiperplastik olarak sı­
nıflandırılırlar.
İnflamatuar Polipler
Soliter rektal ülser serıdromunun bir parçasını oluşturan
polip, saf inflamatuar olan lezyonlara bir örnektir. Has­
talar rektal kanama, mukus akıntısı ve anterior rektal
duvarda inflamatuar lezyondan oluşan klinik triad ile
prezante olurlar. Altta yatan neden anorektal sfinkterin
gevşeme sorunudur. Bu durum, anterior rektal çıkıntıda
keskin bir açı yaratarak, yüzeydeki rektal mukozada
tekrarlayan abrasyona ve ülserasyona neden olur. Kro­
nik hasar ve iyileşme döngüsü, inflamasyonlu ve reaktif
mukozal dokudan meydana gelen polipoid kitle
oluşumuna yol açar.
Hamartomatöz Polipler
Hamartomatöz polipler sporadik olarak ya da çeşitli ge­
netik ve edinsel sendromların bir komponenti olarak
meydana gelir. (Tablo 14-6). Daha önce de bahsedildiği
gibi, hamartomlar, polibin geliştiği bölgede normalde bu­
lunan matür hücre tiplerinden meydana gelen tümör
benzeri disorganize büyümelerdir. Hamartomatöz poli-
pozis sendromları nadir görülür, ancak intestinal ve ekst­
raintestinal sonuçları, ve aile bireylerini tarama gereği ne­
deniyle bunları tanımak önemlidir.
Jüvenil Polipler
Jüvenil polip, en sık görülen polip tipidir. Sporadik ya da
sendromik olarak gelişirler. Yetişkinlerde görülen spora­
dik formu bazen, özellikle de yoğun inflamatuar infilt-
rasyon varlığında, inflamatuar polip adım alır. Jüvenil po­
liplerin büyük bir bölümü 5 yaşından küçük çocuklarda
görülür. Jüvenil polipler karakteristik olarak rektumda loka-
lizedirler ve çoğu rektal kanamayla kendini gösterir. Ba­
zı olgularda prolaps olur ve polip anal sfinkterden dışa­
rı doğru uzanır. Sporadik jüvenil polipler genellikle soli-
terdir, ancak otozomal dominant jüvenil polipozis send-
romu olan kişilerde, sayıları 3 ile 100 arasında değişir.
Jüvenil polipoziste polip ülserasyonu nedeniyle meyda­
na gelen kanamayı kontrol altına alabilmek için kolekto­
mi gerekebilir. Bu poliplerin çok az bir kısmında (bunla­
rın çoğu sendrom ile ilişkilidir) displazi gelişir. Jüvenil
polipozis sendromunda kolon adenokarsinomu gelişimi
riski yüksektir.
M OR FO LO Jİ
Tek sporadik p o lip le r ile sendrom ik jüvenil polipler benzer
yapıdadır. T ip ik olara k çapları 3 cm ’yi geçmeyen, pedünkül­
lü, düzgün yüzeyli, kırmızımsı lezyonlardır ve kesit yüzeyle­
rinde kara kte ristik kistik boşluklar içerirler. M ikroskopik
incelemede, boşluklar müsin ve inflam atuar debri ile dolu
glandlar olarak gözlem lenirler (Resim 1 4 -3 1 , A). Bazı veri­
ler, polip gelişimindeki başlangıç olayının mukozal hiperpla-
zi olduğunu gösterm iştir. Transform e edici büyüm e fa ktö rü
|3 (TGF-P) gibi, hücresel büyüm e sinyallerini düzenleyen yo­
laklardaki mutasyonların otozom al dom inant jüvenil polipo­
zis ile ilişkili olduğunun keşfi de bu mekanizma ile uyumlu
bir bulgudur.
Peutz-Jeghers Sendromu
Nadir görülen otozomal dominant bir hastalık olan Pe­
utz-Jeghers sendromu, multipl gastrointestinal hamarto-
 Kolon Polipleri ve Neoplastik Hastalıkları 593

Tablo 14-6 Gastrointestinal (Gl) Polipozis Sendromları

Prezantasyon Bazı
Sırasındaki Ekstragastrointestinal
Sendrom Ortalama Yaş (yıl) Mutant Gen(ler) Gİ Lezyonlar Sonuçları
Peutz-Jeghers sendromu 10-15 LKB1/STK11 Dallanan polipler—ince Mukokütane pigmentasyon;
bağırsak > kolon > mide; artmış tiroid, meme, akciğer,
kolon adenokarsinomu pankreas, gonad ve mesane
kanseri riski
Juvenil polipozis <5 SMAD4, BMPR1A Jüvenil polipler; artmış mide, Pulmoner arteriovenöz
ince bağırsak, kolon ve malformasyonlar, parmaklarda
pankreas adenokarsinomu clubbing
riski
Cowden sendromu, <15 PTEN Hamartomatöz polipler, Benign deri tümörleri, benign ve
Bannayan-Ruvalcaba- lipomlar, gangliyonöromlar, malign tiroid ve meme lezyonları
Riley sendromu inflamatuar polipler; artmış
kolon kanseri riski
Cronkhite-Canada >50 Nonherediter Hamartomatöz kolon polipleri, Tırnak atrofisi, saç dökülmesi,
sendromu nonpolipoid mukozada kript anormal deri pigmentasyonu,
dilatasyonu ve ödemi kaşeksi, anemi
Tüberoz skleroz Bebeklikten TSCÎ, TSC2 Hamartomatöz polipler Fasyal anjiofibrom, kortikal
yetişkinliğe (rektal) tuberler, renal angiomiyolipom
Ailesel adenomatöz
polipozis (FAP)
Klasik FAP 10-15 APC, MUTYH Multipl adenomlar Konjenital RPE hipertrofisi
Atenue FAP 40-50 APC, MUTYH Multipl adenomlar
Gardner sendromu 10-15 APC, MUTYH Multipl adenomlar Osteomlar, dezmoidler, deri kistleri
Turcot sendromu 10-15 APC, MUTYH Multipl adenomlar MSS tümörleri, medulloblastom
M SS, m e rk e z i s in ir s is te m i; R P E, r e tin a l p ig m e n t e p ite li.

matöz polipler ve mukokütanöz hiperpigmentasyon ile

■
( j M ORFOLOJİ
karakterizedir ve kolon, pankreas, meme, akciğer, over,
uterus ve testis gibi çeşitli organların neoplazileri ve az
görülen diğer neoplazileri geliştirme riski taşır. Ailesel
Peutz-Jeghers sendromlu hastaların yaklaşık yarısında
ve bazı sporadik sendromlu hastalarda, LKB1/STK11 ge­
ninde germline heterozigot fonksiyon kaybı mutasyon-
ları mevcuttur. Intestinal polipler en sık ince bağırsakta
görülürler, ancak mide ve kolonda, nadiren de mesane
ve akciğerlerde de gelişebilirler. Makroskopik inceleme­
de, büyük boyutta, pedünküllü ve lobüle yapıda gözle­
nirler. Histolojik incelemede ise karakteristik bağ doku­
su, düz kas, lamina propria ve normal intestinal epitel
ile döşeli glandlardan oluşan organizasyon izlenir (Re­
sim 14-31, B).
Hiperplastik Polipler
Kolonun hiperplastik polipleri, tipik olarak hayatın al­
tıncı ve yedinci dekadlarmda sıkça görülen epitelyal
proliferasyonlardır. Hiperplastik poliplerin patogenezi
tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak bu lezyonlarm olu­
şumunun, epitelyal hücre döngüsünün yavaşlamasın­
dan ve yüzey epitel hücrelerinin dökülmesindeki gecik­
meden, böylece goblet hücrelerinin "birikimi"nden kay­
naklandığı düşünülmektedir.
Her ne kadar bu lezyonlar malignite potansiyeli taşı-
masa da, histolojik olarak benzer lezyonlar olan ve ma­
lignite potansiyeli taşıyan sesil serrated adenomlardan
ayırıcı tanısının yapılması gereklidir.
H yperplastik polipler en sık sol kolonda bulunur ve tip ik
olarak çapları 5 m m ’yi geçmez. Mukozal kıvrım ların tepe­
lerinde düzgün nodüler mukoza çıkıntıları şeklindedirler.
Tek olabilirler, ancak daha sık olarak, özellikle sigmoid ko­
lon ve rektum d a m ultipldirler. H isto lo jik olarak, m atür
goblet hücrelerinden ve ab sorp tif hücrelerden oluşurlar. Bu
hücrelerin dökülm elerinin gecikmesi yüzeyde serrated ya­
pılanmaya neden olan b ir kalabalıklaşmaya yol açar. Bu, hi­
pe rplastik poliplerin başta gelen m o rfo lo jik özelliğidir
(Resim 1 4 -3 2 ).
Adenomlar
Gastrointestinal kanaldaki herhangi bir neoplastik kitle­
sel lezyon mukozal çıkıntı ya da polip oluşturabilir. En
sık görülen ve klinik olarak en önemli neoplastik polip­
ler, kolorektal adenokarsinonılann çoğuna kaynaklık eden be­
nign polipler olan kolon adenomlandvc. Yine de çoğu ade-
nom adenokarsinoma ilerlemez.
Kolorektal adenomlar epitelde displazi varlığı ile karakte-
rizedirler. Bu lezyonlar, sıklıkla pedünküllü küçük polip­
lerden büyük boyutlarda sesil lezyonlara kadar değişken­
lik gösterirler. Cinsiyetler arası fark yoktur. Batı dünya­
sında yaşayan, 50 yaş ve üstü yetişkinlerin yaklaşık
%50'sinde adenom mevcuttur. Bu polipler kolorektal
kanser öncülü olduklarından, Birleşik Devletler'de 50 ya­
şından itibaren tüm yetişkinlere tarama amaçlı kolonos-
kopi yapılması güncel yaklaşımdır. Aile hikayesi olan ki-
594 B Ö L Ü M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
Resim 1 4 -3 2 H iperplastik polipler. A , Polip yüzeyinde epitel hüc­
relerinin düzensiz çıkıntıları. B, Çıkıntılar epitelyal kalabalıklaşma­
nın sonucudur. C, Glandların kesitinde epitelyal kalabalıklaşmanın
neden olduğu serrated yapılanma.
Resim 14-31 H a m arto m a tö z polipler. A , Jüvenil polip. Yüzeyde­
ki erozyona ve mukus, n ö tro fille r ve debri ile dolu kistik dilate krip -
lere dikka t edin. B , Peutz-Jeghers polibi. Kompleks glanduler yapı­
lanma ve düz kas dem etleri Peutz-Jeghers poliplerinin jüvenil polip­
lerden ayrımında yararlıdır.
şilerde daha erken yaşta kolon kanseri gelişme riski ne­
deniyle, bu kişiler akrabalarının tanı aldığı yaştan 1 0 yıl
daha erken yaşta tarama programına alınırlar. Adenom-
lar Asya ülkelerinde daha az sıklıkla görülürken, bu ül­
kelerde Batı tipi beslenme ve hayat tarzı yaygınlaştıkça,
(kolorektal adenokarsinomun artan insidansma paralel
olarak) adenom sıklığı da artmaktadır.
M ORFOLOJİ
T ip ik adenom lar 0.3-10 cm çapında ve pedünküllü (Re­
sim 1 4 -3 3 , A) ya da sessil yapıdadırlar. H e r iki tipte de yü­
zey, epitelyal büyüm e paterni nedeniyle kadifeye (Resim
1 4 -3 3 , B) ya da fram buaza benzer. H isto lojik olarak, epi­
te lyal displazinin (Resim 1 4 -3 4 , C) başlıca sitolojik özel­
likleri nükleer hiperkrom azi, nükleer uzama ve stratifikas-
yondur. Bu değişiklikler en iyi adenomun yüzey kısmında
gözlem lenirler. Çünkü hücrelerin krip tte n göçü sırasında
m aturasyon olmaz. Pedünküllü adenomlar, submukozadan
uzanan, belirgin kan damarları içeren ince fibrovasküler bir
sapa (Resim 1 4 -3 3 , C) sahiptirler, sap genellikle nonneop-
lastik epitel ile kaplıdır, ancak displastik epitel de bulunabi­
lir.
A denom lar, yapısal özelliklerine göre tu b u ler, tubulo-
villö z ve villö z olarak sınıflandırılırlar. Ancak bu kategori­
ler sınırlı klinik öneme sahiptir. Tubuler adenom lar genellik­
le küçük yuvarlak tu b u le r glandlardan meydana gelen kü­
çük saplı p o lip le rd ir (Resim 1 4 -3 4 , A). V illöz adenom lar ise
sıklıkla büyük ve sesil p o lip le rd ir ve ince villüsler ile kaplıdır­
lar (Resim 1 4 -3 4 , B). T ubulovillöz adenom lar tub ule r ve
villöz elemanlardan oluşur, invazyon odağı, villöz adenom-
larda tu b u le r adenomlardan daha sık olarak görülm ekle
b irlikte , polip boyutu açısından düşünüldüğünde villöz yapı­
lanma te k başına kanser riskini artırm az.
Sessil serrated adenom ların histolojik özellikleri hi­
perplastik p o lip le rinkiler ile örtüşür. Displazinin tip ik sitolo­
jik özellikleri y o k tu r (Resim 1 4 -3 4 , D). Ancak, en sık ola­
rak sağ kolonda görülen bu lezyonlar, geleneksel adenom­
lar gibi malignite potansiyeli taşırlar. Sessil serrated ade-
nom ların hiperplastik poliplerden ayrımında en yararlanılan
histo lo jik özellik, serrated adenom larda k rip t bazali de da­
hil olm ak üzere tüm gland uzunluğu boyunca serrated ya­
pılanma, k rip t dilatasyonu ve laterale doğru büyüme olma­
sıdır (Resim 1 4 -3 4 , D). Bunun tam tersi olarak, hiperplas-

Resim 14-33 Kolon adenomları. A , Saplı adenom (endoskopik görünüm). B, Kadifemsi yüzeye sahip adenom. C, Saplı bir tubuler ade-
nomun küçük büyütmede mikroskopik fotoğrafı.
Resim 14-34 Kolon adenomlarının histolojik görünümü. A , Yuvar­
lak glandlar içeren, düzgün yüzeyli tubuler adenom. Bu olguda, ala­
nın alt kısmında reaktif inflamasyon gösteren kript dilatasyonu ve
ruptürü görülmekte. B, İnce bağırsak villüslerine benzer uzun ve
ince uzantılara sahip villöz adenom. C, Artmış nükleus/sitoplazma
oranına sahip, hiperkrpmatik ve uzamış nükleuslu, nükleer psö-
dostratifikasyon gösteren displastik epitel hücreleri (üstte). Alttaki
displastik olmayan epitel ile karşılaştırın. D, Goblet hücreleri ile dö­
şeli, displazinin tipik sitoplazmik özelliklerini taşımayan sesil serra­
ted adenom. Lezyon, kript tutulumu olması ile hiperplastik polipten
ayrılır. Resim 1 4 -3 2 ’deki hiperplastik polip ile karşılaştırın.
Kolon Polipleri ve Neoplastik Hastalıkları 595
tik poliplerde serrated yapılanma polibin sadece yüzeyinde-
dir.
Kolorektal adenomların çoğu benign lezyonlardır. Sade­
ce küçük b ir bölüm ünde tanı sırasında invaziv kanser mev­
cuttur. B o yu t, m alignite ris k i ile korelasyon gösteren
en önem li ö ze llik tir. Ö rneğin, çapı 1 cm ’den daha küçük
olan adenom larda kanser son derece nadir görülür. Bazı
çalışmalarda, çapı 4 cm ’den büyük olan lezyonların yaklaşık
% 4 0 ’ ında kanser odağı olduğu bildirilm ektedir. Boyuta ek
olarak, yüksek dereceli displazi de belli b ir polipteki (aynı
hastadaki diğer poliplerdeki değil) kanser gelişimi açısından
risk faktörüdür.
Ailesel Sendromlar
Kolonda polipler ve yüksek kolon kanseri oranı ile ilişki­
li olan çeşitli sendromlar tanımlanmıştır. Bu hastalıkla­
rın genetik temelinin çözümlenmesi, sporadik kolon
kanserlerinin anlaşılmasında büyük yarar sağlamıştır
(Tablo 14-7).
Ailesel (Familya!) Adenomatöz Polipler
Ailesel (Familyal) adenomatöz polipozis (FAP) onlu yaş­
larda çok sayıda kolorektal adenomların varlığı ile karak-
terize otozomal dominant bir hastalıktır. Adenomatöz po­
lipozis koli (APC) genindeki mutasyonlar nedeniyle orta­
ya çıkar. Klasik FAP tanısı için en az 100 adet polip olması
gereklidir. Birkaç bin adet polip de olabilir (Resim 14-35).
Bu polipler çok sayıda olmalarının yanı sıra, morfolojik
olarak sporadik adenomlardan farksızdırlar. Tedavi görme­
miş FAP'lı hastaların %100'ünde 30 yaşından önce kolo­
rektal adenokarsinom gelişir. Sonuç olarak, APC mutas-
yonları taşıyan kişiler için standart tedavi profilaktik ko-
lektomidir. Ancak, hastalarda diğer organların neoplazi-
leri de dahil olmak üzere ekstraintestinal problemlerin çık­
ma riski her zaman vardır. FAP'ta spesifik APC mutas-
yonlarınm varlığı diğer problemlerin gelişimi ile ilişkili­
dir. Bu durum, Gardner sendromu ve Turcot sendromu gi­
bi varyantları açıklamaktadır. Bir FAP varyantı olan
Gardner sendromunun özellikleri, intestinal poliplere ek
596 B Ö L Ü M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

Tablo 14-7 Sporadik ve Ailesel Kolorektal Neoplazinin Sık Görülen Paternleri

Baskın
Etiyoloji M oleküler Defekt Hedef Gen(ler) Geçiş Bölge(ler) H istoloji
Ailesel adenomatöz APC/W NT yolağı APC Otozomal Yok Tubuler, villöz; tipik
polipozis (FAP’ın %70’i) dominant adenokarsinom
Ailesel adenomatöz DNA mismatch tamiri MUTYH Yok, resesif Yok Sessil serrated adenom;
polipozis (FAP’ın <%10’ı) müsinöz adenokarsinom
Herediter nonpolipöz DNA mismatch tamiri MSH2, MLH1 Otozomal Sağ taraf Sessil serrated adenom;
kolorektal kanser dominant müsinöz adenokarsinom
Sporadik kolon kanseri (%80) APC/W NT yolağı APC Yok Sol taraf Tubuler, villöz; tipik
adenokarsinom
Sporadik kolon kanseri DNA mismatch tamiri MSH2, MLH1 Yok Sağ taraf Sessil serrated adenom;
(%10-15%) müsinöz adenokarsinom

olarak, mandibula, kranium ve uzun kemiklerin oste-
omları, epidermel kistler, dezmoid tümör, tiroid tümör­
leri ve çıkmamış ya da fazla sayıda dişler gibi dental ano­
malilerdir. Daha nadir görülen Turcot sendromu, intesti­
nal adenomlar ve santral sinir sistemi tümörleri ile ka-
rakterizedir. APC geni mutasyonları Turcot sendromlu
kişilerin üçte ikisinde vardır ve bunlarda medulloblas-
tom gelişir. Geri kalan üçte bir hastada ise DNA tamiri
ile ilişkili çeşitli genlerde mutasyonlar mevcuttur ve bun­
larda glioblastom gelişir. APC kaybı olmayan bazı FAP'lı
hastalarda baz eksizyon tamiri geni olan MUTYH genin­
de mutasyonlar vardır. Bu genlerin tümör gelişimindeki
yeri aşağıda konu edilmektedir.
Herediter Nonpolipöz Kolorektal Kanser
Lynch sendromu olarak da bilinen, herediter nonpolipöz
kolorektal kanser (HNPCC), ilk olarak, kolorektum, en­
dom etrium , mide, over, üreterler, beyin, ince bağırsak,
hepatobiliyer kanal ve deri dahil olmak üzere çeşitli böl­
gelerdeki kanserlerin ailesel sıklığı olarak tanımlanmış­
tır. HNPCC'li hastalardaki kolon kanseri, sporadik ko­
lon kanserinden daha genç yaşlarda ortaya çıkar ve sık­
lıkla sağ kolonda lokalizedir (Tablo 14-7).
Tıpkı FAP'taki APC mutasyonlarının tanımlanmasının
sporadik kolon kanserlerinin büyük bir bölümünün pato-
genezinin açıklanmasına moleküler bir yaklaşım sağla­
ması gibi, HNPCC'deki defektlerin belirlenmesi de geri
kalan sporadik kanserlerin çoğundan sorumlu olan me­
kanizmayı aydınlatmıştır. DNA raplikasyonu sırasında
meydana gelen hataların tanınmasından, eksizyonundan
ve tamirinden sorumlu olan proteinleri kodlayan genler­
deki kalıtsal germline mutasyonlar HNPCC'ye yol açar.
Tanımlanan en az beş "mismatch" (uyuşmazlık, eşleş-
mezlik) tamir geni vardır. Ancak, HNPCC olgularının ço­
ğu ya MSH2 ya da MLHİ ile ilişkilidir. HNPCC hastala­
rında doğuştan bir adet mutant DNA tamir geni ve bir
adet normal alel vardır. Mutasyon yoluyla ve epigenetik
susturulmayla (silencing) normal olan kaybedildiğinde
ortaya çıkan mismatch tamir kusuru mutasyonlarm nor­
malden 1000 kat daha hızlı birikmesine yol açar. Biriken
mutasyonlarm çoğu, mikrosatellit DNA adı verilen tek­
rarlanan kısa DNA dizilerini içeren bölgelerdedir. İnsan
genomu yaklaşık 50,000-100,000 adet mikrosatellit içerir.
Bunlar DNA replikasyonu sırasında genişlemeye eğilim­
lidir ve HNPCC'deki en sık mutasyon bölgesini oluştu­
rurlar. Mismatch tamir kusurlarının sonuçları ve ortaya
çıkan mikrosatellit instabilitesi (dengesizliği) kolon adeno-
karsinomu konusu içerinde anlatılmaktadır.

Resim 14-35 Ailesel adenomatöz polipozis. A , Küçük boyutlu
yüzlerce polip ve eşlik eden bir adet dominant polip (sağda). B, Bu
mikroskopik alanda üç adet tubüler adenom mevcut.
Adenokarsinom
Gastrointestinal kanalın en sık görülen malignitesi olan
kolon adenokarsinomu, tüm dünyada başlıca morbidite
ve mortalite nedenlerinden birisidir. Gastrointestinal ka­
nalın toplam uzunluğunun %75'ini oluşturan ince bağır­
sak ise benign ve malign tümörlerin nadir lokalizasyonla-
rmdandır. Malign ince bağırsak tümörleri arasında ade-
nokarsinomlarm ve karsinoid tümörlerin sıklığı kabaca
birbirine yakındır, bunları lenfomalar ve sarkomlar izler.

Epidemiyoloji
Birleşik Devletler'de her yıl 130,000 yeni kolorektal kar-
sinom olgusu tanı almakta, yılda 55,000 kolorektal kar-
sinom nedenli ölüm gerçekleşmektedir. Kanser nedenli
ölümlerin %15'ini oluşturan kolorektal kanser, akciğer
kanserinin arkasından ikinci sırada gelmektedir. İnsi-
dansı 60-70 yaşlar arasında zirve yapar ve olguların
%20'sinden biraz azı 50 yaş öncesi ortaya çıkar. Erkek­
lerde kadınlardan biraz daha sık görülmektedir. Kolo­
rektal kanserin en yaygın görüldüğü ülkeler, Birleşik
Devletler, Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Danimar­
ka, İsveç ve diğer gelişmiş ülkelerdir. Hindistan, Güney
Amerika ve Afrika'da ise bu kanserin insidansı 30 kat
daha düşüktür. İnsidansm daha önceleri düşük olduğu
Japonya'da sıklık günümüzde ortalama seviyelere ulaş­
mıştır (Birleşik Krallık'ta da benzer bir durum söz konu­
sudur). Bunun nedeninin, değişen yaşam stili ve diyet
olduğu düşünülmektedir.
Yüksek kolorektal kanser riski ile en yakından ilişki­
li diyet faktörleri, absorbe edilemeyen sebze liflerinden
fakir, işlenmiş karbonhidrat ve yağdan zengin diyet içe­
riğidir.
Diyet düzenlemesine ek olarak farmakolojik kemop-
revensiyon son zamanlarda önemli bir ilgi alanı haline
gelmiştir. Çeşitli epidemiyolojik çalışmalar aspirinin ya
da diğer NSAİİ'larm önleyici bir etkisi olduğunu göster­
miştir. Kolektomi sonrası rektumun korunduğu FAP'lı
hastalarda bazı NSAİİ'larm polip regresyonu sağladığını
gösteren çalışmalar da bunu desteklemektedir. Bu etki­
nin, siklooksijenaz-2 (COX-2) enziminin aktivitesinin
inhibisyonu ile sağlandığından kuşkulanılmaktadır. Ko­
lorektal karsinomlarm %90'mda ve adenomları %40-
90'mda eksprese edilen COX-2 enziminin, özellikle ha­
sara verilen cevapta epitel proliferasyonunu hızlandırdı­
ğı bilinmektedir.
NORMAL KOLON RİSKLİ MUKOZA
Mukoza
Submukoza
Muskularis
propria
Kanser supresör Metilasyon
genlerde germline anomalileri
(kalıtsal) ya da Normal alellerin
somatik (edinsel) inaktivasyonu
mutasyonlar (“ikinci darbe)
(“ilk darbe)
5q21 de A P C
A P C
p -k a te n in
Resim 1 4 -3 6 A denom -karsinom sekansında m o rfo lo jik ve m oleküler değişiklikler. T ü m ö r supresör gen APC’ nin b ir norm al kopyasının
erken dönem de kaybedildiği öne sürülm ektedir. Kişi b ir m utant alel ile doğmuş olabilir ve bu şekilde kolon kanser gelişimine ileri dere­
cede eğilimli o lu r ya da A P C inaktivasyonu hayatın daha geç b ir dönem inde gerçekleşebilir. Knudson’ un teorisine gore bu olay “ ilk
darbe” dir. Ardından APC’ nin sağlam kopyası da kaybedilir ( “ ikinci darbe” ). K R A S , S M A D 2 v e S/VIAD4 ve tü m ö r supresör gen TP53’ ün de
dahil olduğu diğer mutasyonlar, ek mutasyonlara ve karsinom gelişimine yol açar. Bu değişiliklerin belli b ir sırası olm akla birlikte , önemli
olan mutasyoniarın gerçekleşme sırası değil, toplu etkisidir.
Kolon Polipleri ve Neoplastik Hastalıkları 597
PATO GENEZ
Kolorektal karsinogenez çalışmaları kanser gelişiminin ge­
nel mekanizmalarına temel bir yaklaşım sağlamıştır. Kolon
adenokarsinom larına yol açan m olekü ler olaylar kombinas­
yonu heterojendir ve hem genetik hem de epigenetik ano­
m alileri kapsar. En az iki adet genetik yolak tanımlanmıştır:
A rtm ış W N T sinyaline yol açan sorunların olduğu A PC /|3-
katenin yolağı ve D N A mismatch tam irinde kusurlar ile iliş­
kili olan m ikrosatellit instabilitesi yolağı (Tablo 1 4 - 7 ’ye ba­
kınız). H e r iki yolakta da birden fazla mutasyonun aşamalı
olarak birikim i söz konusudur. A ncak etkilenen genler ve
mutasyoniarın birikm e mekanizmaları farklıdır. En sık görü­
leni metilasyon nedenli gen susturma olan epigenetik olay­
lar her iki yolakta da progresyonu hızlandırır.
• APC/|3-katenin yolağı. Sporadik kolon tü m ö rle rin in
yaklaşık % 8 0’inde söz konusu olan klasik adenoro-
karsinom sekansı (a rd ışık lığ ı), tip ik olarak neoplas­
tik sürecin erken dönem lerinde APC tü m ö r supresörün-
de gerçekleşen mutasyon ile ilişkilidir. (Resim 1 4 -3 6 ).
Adenom un gelişebilmesi için, APC geninin her iki kopya­
sının da mutasyon ya da epigenetik olaylarla inaktive ol­
ması gereklidir. A P C , W N T sinyal yolağının b ir kom-
ponenti olan (3-kateninin negatif bir düzenleyici­
sid ir (Bölüm 5). APC proteini norm alde |3-katenine
bağlanarak onun yıkımını sağlar. A P C ’de fonksiyon kay­
bı olduğunda (3-katenin b irikere k nükieusa geçer ve bu­
rada proliferasyondan sorum lu olan M Y C ve siklin D1 gi­
bi transkripsiyon genlerini aktive eder. Bunu, b ir takım
ek mutasyonlar izler. Bunlar arasında, büyümeyi hızlan­
dıran ve apoptozu engelleyen aktive edici KRAS mutas-
yonları da vardır. KRAS m utasyonunun geç dönem olay­
lardan biri olduğu sonucu, çapı 1 cm ’den küçük ade-
nom ların % 1 0 ’ undan azında, çapı 1 cm ’den büyük ade-
nomların % 5 0’sinde ve invaziv adenokarsinom ların da
% 5 0’ sinde KRAS mutasyonu olduğu bulgusu tarafından
desteklenm ektedir. N eoplastik progresyonda, TGF-(3
ADENOMLAR KARSİNOM
Proto-onkojen Başka kanser Ek mutasyonlar
mutasyonları supresör genlerde Büyük kromozom
homozigotik kayıp değişiklikleri
COX-2
overekspresyonu
17p13’te p 5 3
12p12 de Telomeraz,
K R A S 18q21'de LOH
birçok gen
( S M A D 2 ve 4)
598 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
sinyalizasyonunda e fe k tö r olan SM AD2 ve S M A D 4 ’ ü
kodlayan tü m ö r supresör genlerde de mutasyon vardır.
TGF-P sinyali norm alde hücre siklusunu inhibe ettiğin­
den, bu genlerin kaybı kontrolsüz hücre artışına yol
açar. T ü m ö r supresör TP53 kolon kanserlerinin % 70-
8 0 ’ inde mutasyona uğramıştır. Ancak bu gen adenom-
larda nadiren etkilenm iştir. Bu durum , TP53 m utasyonu-
nun tü m ö r gelişiminin geç aşamalarında gerçekleştiğini
gösterm ektedir. TP53 ve diğer tü m ö r supresör genler­
deki “ fonksiyon kaybı” genellikle krom o zom delesyonla-
rı nedeniyle meydana gelir. Burada A P C /p -ka te n in yola­
ğının başlıca özelliği olan krom o zom instabilitesi d ikka t
çekicidir. D iğer taraftan, tü m ö r supresör genleri, bazı
genlerde p ro m o te r ya da transkripsiyon başlangıç nok­
tasını içeren 5 ' bölgesi olan CpG adalarının metilasyonu
ile de susturulabilir. Lezyonlar ilerledikçe telom eraz
ekspresyonu da artar.
• M ikro satellit in stabilitesi yolağı. D N A mismatch ta­
m ir kusuru (daha önce bahsedilen mismatch ta m ir gen­
lerindeki kayıp nedeniyle) olan hastalarda m ikrosatellit
tekrarlarında m utasyonlar birikir. Bu durum a m ikro sa­
te llit instabilitesi adı verilm ektedir. Bu m utasyonlar
genellikle sessizdir. Çünkü m ikrosatellitler tip ik olarak
kodlamaya katılmayan bölgelerde lokalizedir. A ncak, ba­
zı m ikrosatellit dizile ri, tip II TGF-P reseptörü ya da pro-
a p o p to tik pro te in B A X gibi prote in leri kodlayan genler
gibi hücre büyümesinin regülasyonu ile ilgili genlerin
kodlam a ya da p ro m o te r bölgelerinde lo kalizedir (Resim
1 4 -3 7 ). TGF-P kolon epitel hücre proliferasyonunu inhi­
be ettiğinden, m utant tip il TGF-P reseptörünün k o n tro l­
süz hücre artışında rolü vardır. B A X kaybı ise genetik
olarak anorm al klonların hayatta kalmasını sağlar. BRAF
onkogenindeki m utasyonlar ve CpG adalarındaki hiper-
metilasyon ile belirli gen gruplarının susturulması, D N A
mismatch ta m ir kusuru yoluyla gelişen kanserlerde sık­
tır. Bunun tam tersi, KRA S ve TP53 tip ik olarak mutasyo­
na uğramamıştır. Sonuçta, m ikro satellit instabilitesi,
BRA F mutasyonu ve M LH 1 gibi belli hedeflerin metilas-
yonunun kom binasyonu karsinogenez yolağının işaretle­
ridir.
NORMAL KOLON
MukozaİIIl!l® "k
Submukosa
M uskularis;
propria
Mismatch tamir
genlerinde germline
(kalıtsal) ya da somatik
(edinsel) mutasyonlar alelde değişiklik
M LH 1, M S H 2
(M S H 6 , P M S 1 , P M S 2 )
Resim 14-37 Kolon karsinogenezinin mismatch tam ir yolağındaki m orfolojik ve moleküler değişiklikler. Mismatch tamir genlerindeki de-
fektler mikrosatellit instabilitesine ve birçok gende mutasyonların birikimine yol açar. Eğer bu mutasyonlar hücrenin hayatta kalma ve pro-
liferasyon fonksiyonları ile ilgili olan genlerde olursa, kanser gelişir. LOH, heterozigosite kaybı.
M ORFOLOJİ
Adenokarsinom lar, genel olarak, tüm kolon boyunca he­
men hemen eşit dağılım gösterirler. Proksim al kolonda­
ki tü m ö rler sık lık la polipoid e k z o fitik kitlelerd ir.
Bunlar daha geniş çaplı olan çekumun ve çıkan kolonun du­
varı boyunca uzanırlar ve nadiren tıkanmaya neden olurlar.
Distal kolon karsinom ları ise, anüler lezyonlar olm a­
ya daha eğilimli olup, tıkan m aya k a d ar giden “ peçe­
te halkası” şeklinde lum inal d aralm alara yol açarlar
(Resim 1 4 -3 8 ). H e r iki tip de zamanla bağırsak duvarı içi­
ne bü yürler ve sert kitle ler şeklinde ele gelirler. Sağ ve sol
kolon adenokarsinomları genel olarak benzer histolojik
özellikler sergilerler. Çoğu tüm ör, adenomlarda görülen
displastik epitele benzer yapıda yüksek kolum nar hücreler­
den meydana gelir (Resim 1 4 -3 9 , A ). Bu tü m ö rle rd e ki in-
vaziv kom ponent şiddetli b ir strom al dezm oplastik reaksi­
yona yol açar. Bu özellik tü m ö rü n kara kte ristik sert kıva­
mından sorum ludur. Bazı az diferansiye tü m örlerd e çok az
m iktarda gland oluşumu vardır (Resim 1 4 -3 9 , B). Bir kısmı
ise çok m iktarda müsin ü re tir ve bu müsin bağırsak duvarın­
da birikir. Bu tü m ö rle rin prognozu daha kötüdür. Ayrıca,
mide kanserindekilere benzer taşlı yüzü k hücrelerinden
meydana gelen tü m ö rle r de vard ır (Resim 1 4 -3 9 , C).
K lin ik Ö z e llik le r
Endoskopik tarama yöntemlerinin varlığı ve çoğu karsi-
nomun adenomdan kaynaklandığının bilinmesi sayesin­
de kansere karsı önlem alınabilmesi mümkün olabilmiş­
tir. Ne yazık ki, kolorektal kanserler sinsice gelişirler, bu
nedenle uzun süre farkedilmeyebilirler. Çekum ve diğer
sağ kolon tümörleri sıklıkla demir eksildiği anemisine sekon-
der halsizlik ve yorgunluk nedeniyle klinik dikkati çeker­
ler. Bu nedenle, yaşlı bir erkekte ya da postmenopozal
bir kadındaki demir eksikliği anemisinin altında yatan
neden olarak gastrointestinal kanserin mutlaka dışlan­
ması gereklidir. Sol taraf kolorektal adenokarsinomları giz­
li kanama, bağırsak alışkanlıklarında değişiklik ya da kramp
tipi sol alt kadran ağrısı nedeni olabilirler.
SESSİL SERRATED ADENOIM KARSİNOM
fenotipi" biriken mutasyonlar
T G F p R II, B A X , B R A F ,
TCF-4, IG F 2 R , diğerleri
 Kolon Polipleri ve Neoplastik Hastalıkları 599

Resim 14-38 Kolorektal karsinom. A , Lümeni çevreleyen ülsere

rektum kanseri. Resmin alt kısmındaki anal mukozaya dikkat edin.
B, Muskülaris propriayı invaze etmiş, subserozal yağ dokusunda iz­
lenen (solda) sigmoid kolon kanseri. Kolon duvarında tebeşirimsi
nekroz alanları mevcut, (ok).

Her ne kadar az diferansiye ve müsinöz histolojik pa-

ternler kötü prognozu işaret etseler de, en önemli iki
prognostik faktör tümörün invazyon derinliği ve lenf nodu
metastazı olup olmadığıdır. Muskülaris propria invazyonu
sağ kalım süresini belirgin şekilde kısaltan özellikler­
dendir. Sağ kalım süresi, lenf nodu metastazı varlığı du­
rumunda daha da kısalır (Resim 14-40, A). Önemleri,
ilk başta Dukes ve Kirklin tarafından belirlenen bu fak­
törler AJCC (American Joint Committee on Cancer) ta­
rafından yapılan TNM (tümör, nod, metastaz) sınıflama­
sının (Tablo 14-8) ve evrelemesinin (Tablo 14-9) çekirde­
ğini oluşturmuştur. Diğer taraftan, az sayıda metastazı
olan bazı hastalar, uzak tümör nodüllerinin eksizyonu
sonrası evreden bağımsız olarak, yıllarca yaşamaktadır.
Bu bulgu, kolorektal karsinomlarm klinik ve moleküler
heterojenliğini bir kez daha vurgulamaktadır. Metastaz­
lar, bölgesel lenf nodlarmda, akciğerlerde (Resim 14-40,
Resim 14-40 Metastatik kolorektal karsinom. A , Lenf nodu me­
tastazı. Subkapsüler sinüsteki gland yapılarına dikkat edin. B, Akci­
ğere metastaz yapmış kolorektal adenokarsinomun oluşturduğu
subplevral tek nodül. C, iki adet büyük ve çok sayıda küçük metas­
taz odağı içeren karaciğer. Metastazlardaki santral nekroza dikkat
edin.
B), ve kemiklerde olabilir, ancak portal drenaj nedeniy­
le en sık metastaz bölgesi karaciğerdir (Resim 14-40, C).
Rektum portal dolaşım tarafmdan drene edilmez ve
anal bölge karsinomlarmm sıklıkla karaciğeri atlayarak
metastaz yapar.

Resim 14-39 Kolorektal karsinomun histolojik görünümü. A , iyi diferansiye adenokarsinom. Uzamış, hiperkromatik nükleuslara dikkat
edin. Gland lumenlerindeki nekrotik debri tipiktir. B, Az diferansiye adenokarsinom çok az gland oluşturur ve infiltrasyon gösteren tü­
m ör hücre yuvalanmalarından meydana gelir. C, Taşlı yüzük hücreleri ve ekstrasellüler müsin içeren müsinöz adenokarsinom.
600 BÖLÜM 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

Tablo 14-8 Kolorektal Karsinomun AJCC Tümör-Nod-Metastaz

(TNM) Sınıflaması ÖZET

Kısaltma Tanım
Kolon Polipleri, Adenomları ve Adenokarsinomları
Tümör intestinal polipler non-neoplastik ve neoplastik olarak sı­
nıflandırılır. Non-neoplastik polipler, inflamatuar, hamar-
Tis İn situ displazi ya da intramukozal karsinom
to m a tö z ve hiperplastik olarak üçe ayrılır.
T1 Tümör submukozaya invaze
inflamatuar polipler k ro n ik hasar ve iyileşme döngüsü so­
T2 Tümör muskülaris propriaya invaze ancak onu aşmamış
nucu meydana gelir.
T3 Tümör muskülaris propriayı aşmış
Hamartomatöz polipler sporadik olarak ya da genetik
T4 Tümör çevre organlara ya da viseral peritona invaze hastalıkların bir kom ponenti olarak oluşur. G enetik has­
Bölgesel Lef Nodları talık varlığında genellikle malignite riski artışı söz konu­
NX Lenf nodları değerlendirilemiyor sudur.

NO Bölgesel lenf nodu metastazı yok H iperplastik polipler daha çok sol kolon ve rektum da bu­
lunan benign epitelyal proliferasyonlardır. G astrik hi­
N1 1-3 adet bölgesel lenf nodu metastazı
perplastik poliplerden farklı olarak, rea ktif değillerdir.
N2 4 ya da daha fazla bölgesel lenf nodu metastazı Malignite potansiyelleri y o k tu r ve sesil serrated adenom-
Uzak Metastaz /ordan ayırt edilm eleri gereklidir.
MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor Bağırsağın benign epitelyal neoplastik polipleri adenom
MO Uzak metastaz yok olarak adlandırılır. Kolon adenokarsinomlarının öncülü
olan bu lezyonların başlıca özelliği sito lo jik displazidir.
M1 Uzak metastaz ya da batın organlarında implant
Sesil serrated adenomlar, geleneksel adenomlardan farklı
A J C C , A m e r ic a n J o in t C o m m it t e e o n C a n c e r.
olarak sito lo jik displazi gö sterm ezler ve hiperplastik po­
lipler ile o rta k m o rfo lo jik ö ze llikle r gösterirler.
Tablo 14-9 AJCC Kolorektal Kanser Evrelemesi ve Sağ Kalım
Ailesel adenomatöz polipozis (FAP) ve hered iter nonpoli-
5 Yıllık pöz kolorektal kanser (H N P C C ) ailesel kolon kanserinin
Tüm ör-Nod-M etastaz (TNM ) Sağ Kalım
en sık görülen tipleridir. FAP, APC mutasyonları nedeniy­
Evre* K rite rle ri (%)
le meydana gelir. Hastalarda tip ik olarak 100’den fazla
T N M adenom vardır ve 30 yaş öncesinde kolon kanseri gelişir.
I T1,T2 NO MO 74 HN PC C , D N A mismatch ta m ir genlerindeki mutasyon-
lar nedeniyle meydana gelir. H N P C C ’İİ hastalarda çok az
II
HA T3 NO MO 67 sayıda polip vardır. Kolon kanseri, FAP hastalarından da­
IIB T4 NO MO 59 ha geç, ancak sporadik kolon kanserinden daha genç bir
yaşta gelişir.
III
e FAP ve H N P C C iki farklı neoplastik transform asyon yo­
IHA T1.T2 N1 MO 73
IIIB T3, T4 N1 MO 46 lağının örnekleridir. Bu yolaklardan her ikisininde spora­
IIIC Herhangi bir T N2 MO 28 dik kolon kanseri gelişiminde rolü vardır.
IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 6 Kolon kanserlerinin büyük b ir çoğunluğu adenokarsi-
* K o lo r e k t a l k a n s e r e v re le m e s i T N M sın ıfla m a sı t e m e l a lın a ra k y a p ılm a k ­
nomdur. En önem li iki p ro g n o stik faktör, tümörün invaz-
t a d ı r ( T a b lo 1 4 - 8 ) . Ö r n e ğ in , n o d v e u z a k m e ta s ta z ı o lm a y a n T 3 e v re s in ­ yon derinliği ve lenf nodu metastazı olup olmadığıdır.
d e k i b ir t ü m ö r e v r e HA o la r a k s ın ıfla n ır v e 5 y ıllık sağ k a lım o ra n ı % 6 7 'd ir.
A JC C , A m e ric a n J o in t C o m m itte e o n Cancer.

APENDİKS
Apendiks çekumun normal divertikülüdür. Herhangi tif olarak koymak zor olabilir. Bu olay, mezenterik lenfa-
bir divertikül gibi, apendiks de akut ve kronik inflamas- denit (sıklıkla Yersinia enfeksiyonuna ya da viral entero-
yona eğilimlidir ve akut apandisit nispeten sık görülen kolite sekonder), akut salpenjit, ektopik gebelik, mit-
bir antitedir. Apendikste görülen diğer lezyonlar, örne­ telschmerz (ovulasyona sekonder ağrı) ve Meckel diver-
ğin tümörler, çok daha nadirdir. tiküliti ile karıştırılabilir.

AKUT APANDİSİT
Akut apandisit en sık olarak adolesanlarda ve genç eriş­
o PATOGENEZ
A k u t apandisitin, pro gre sif intralum inal basınç artışı ve bu­
na sekonder venöz dolaşım bozukluğu ile başladığı düşünül­
kinlerde görülür, ancak herhangi bir yaşta da rastlanabi­
m ektedir. O lguların % 5 0 -8 0 ’ inde akut apandisit, genellikle
lir. Tüm hayat boyunca apandisit gerçekleşme riski
küçük taş benzeri dışkı kitlesine, yani fe k alite, daha az sık­
%7'dir. Erkeklerde kadınlardan biraz daha sık rastlanır.
lıkla da safra taşı, tü m ö r ya da bağırsak kurdu kitlesine se-
Akut apandisitin prevalansma rağmen tanıyı preopera-
 L- m k '- s», , _ ı _ : ____
konder olarak gelişen luminal obstrüksiyon ile ilişkili olarak
meydana gelir. Bakteriyal proliferasyona zemin hazırlayan
iskemik hasar ve luminal içeriğin stazı, ödem ve lumende,
m uskuler duvarda ve periapendisyel yumuşak dokuda nöt-
rofîlik infiltrasyon ile karakterize olan inflam atuar cevabı te­
tikler.
M ORFOLOJİ
Erken akut apandisitte, subserozal damarlarda konjesyon
ve tüm duvar tabakalarında n ö tro filik infiltrasyon vardır.
N o rm ald e parlak olan seroza, inflam atuar reaksiyon nede­
niyle mat granüler görünüm lü b ir yüzeye dönüşür. Sıklıkla
mukozada n ö tro fîlle r ve fokal yüzeyel infiltrasyon olsa da,
bu bulgular spesifik değildir. A k u t apandisit tanısı, musküla-
ris propriada n ö tro filik infiltrasyon varlığını ge rektirir. Daha
ağır seyreden olgularda, duvar içerisinde fokal abse olu­
şumları (a k u t sü p ü ratif apandisit) vard ır ve bunlar ge­
nişleyip, büyük he m ora jik ülserasyon ve gangrenöz nekroz
alanlarına dönüşerek a k u t gangrenöz apandisit halini
alır. Bunu sıklıkla ru p tü r ve süp üra tif p e rito n it izler.
K lin ik Ö z e llik le r
Erken akut apandisit tipik olarak periumblikal ağrıya se­
bep olur. Bu ağrı daha sonra sağ alt kadranda lokalize
olur. Bunu bulantı, kusma, hafif derecede ateş ve perife-
rik kanda beyaz hücre sayısında artış izler. Klasik fizik
muayene bulgusu olan McBurney belirtisi, umblikus ile
sağ anterosuperior iliak çıkıntı (McBurney noktası) ara­
sındaki uzaklığın üçte ikisi kadar uzaklıkta derin hassa­
siyet olmasıdır. Bu belirtiler ve bulguların genellikle ol­
maması nedeniyle klinik tanı zordur.
APPENDİKS TÜMÖRLERİ
Apendiksin en sık görülen tümörü karsinoiddir. Genellik­
le cerrahi sırasında ya da çıkarılmış olan apendiksin in­
celenmesi sırasında insidental olarak saptanır. Bu neop-
lazi en sık olarak apendiksin distal ucunda bulunur. Bu­
rada çapı 2-3 cm olan solid bir şişkinliğe yol açar. Her ne
kadar intramural ve transmural invazyon yapsa da, nod
metastazı sık değildir, uzak metastaz ise son derece na­
dirdir. Alışılagelmiş adenomlar ya da müsin üretmeyen ade-
nokarsinomlar da apendikste görülebilir. Bunlar obstrük­
siyon ya da akut apandisitteki değişiklikleri taklit eden
genişlemelere yol açabilirler. Müsin ile dolu dilate apen-
dilcs anlamına gelen mukosel, katılaşmış müsin içeren tı­
kanmış bir apendiksten kaynaklanır, ya da bir müsinöz
kistadenom ya da müsinöz kistadenokarsinomxm sonucu­
dur. Müsinöz kistadenokarsinom durumunda, apendiks
duvarı içerisine invazyon tümör hücrelerinin intraperito-
neal alana ekilmesine ve yayılmasına yol açar. Kadınlar­
da ortaya çıkan peritoneal implantlar överin müsinöz tü­
mörleri ile karışabilir. İleri olgularda batın yarı katılaşmış
yapışkan müsin ile dolar. Bu duruma psödomiksoma peri­
tonei adı verilir. Bu yaygın intraperitoneal hastalığın yıl­
larca izlenmesi ve tekrarlayan debulking operasyonları
gerekebilir. Ancak çoğu kez fatal sonuçlanır.
’ -rs , . . • . .. rinı g a a flessa sg;-:- I - A- .3
Appendiks T üm örleri 601
5 ÖZET
j Apendiks __________________
• Akut apandisit en sık olarak çocuklarda ve adolesanlarda
görülür. Apendiks lumeninde tıkanmaya sekonder intra­
luminal basınç artışı ve bunun sonucu olarak venöz kan
akımının bozulması ile başladığı düşünülmektedir.
• Apendiksin en sık tüm örü karsinoiddir.
• Apendiks adenokarsinomlarının klinik prezantasyonu
akut apandisitinkinden ayırt edilemeyebilir.
K A Y N A K L A R
A Ğ I Z B O Ş L U Ğ U
Hennessey PT, Westra WH, Califano JA: Human papillomavirus and
head and neck squamous cell carcinoma: recent evidence and clini­
cal implications. J Dent Res 88: 300, 2009. [H PV ilişkili baş ve boyun
kan serleri konusunda bir tartışm a.]
Leemans CR, Braakhuis BJ, Brakenhoff RH: The molecular biology of
head and neck cancer. Nat Rev Cancer 11: 9, 2011. [Baş ve boyun kan ­
serleri konusunda güncel bir tartışm a.]
Leivo I: Insights into a complex group of neoplastic disease: advances
in histopathologic classification and molecular pathology of salivary
gland cancer. Acta Oncol 45:662, 2006. [Tükürük bezi tüm örlerinin
histolojik çeşitliliği konusunda iyi bir derlem e.]
Ö Z O F A G U S
Liacouras CA, Furuta GT, Hirano I, et al: Eosinophilic esophagitis: up­
dated consensus recommendations for children and adults. J Allergy
Clin Immunol 128:3, 2011. [Eozinofilik özofajit için en güncel diagnos-
tik tanım lam a ve tedavi yaklaşım ı.]
Sharma P: Clinical practice. Barrett's esophagus. N Engl J Med
361:2548, 2009. [Barrett özofagusıı konusunda kapsam lı bir tartışm a.]
M İ D E N İN İ N F L A M A T U A R H A S T A L I K L A R I
Malfertheiner P, Chan FK, McColl KE: Peptic ulcer disease. Lancet
374:1449, 2009. [Peptik ülser hastalığı ile ilgili güncel bir özet.]
Mills JC, Shivdasani RA: Gastric epithelial stem cells. Gastroenterology
140:412, 2011. [G astrik epitelin hücre dizileri ve diferan siasyon y olakla­
rı ile ilgili iyi bir tartışm a.]
Polk DB, Peek RM, Jr: Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond.
Nat Rev Cancer 10:403, 2010. [H. pylori ve m ide kan seri ile bağlantısı
ile ilgili m ekanizm alar konusunda iyi bir derlem e.]
M İ D E N İN N E O P L A S T İ K H A S T A L I K L A R I
Murphy G, Pfeiffer R, Camargo MC, Rabkin CS: Meta-analysis shows
that prevalence of Epstein-Barr virus-positive gastric cancer differs
based on sex and anatomic location. Gastroenterology 137:824,
2009. [EBV RNA incelem esi yapılan 15,000'den fa z la m ide kan seri olgu­
su ile ilgili bir m eta analiz.]
Polk DB, Peek RM Jr: Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond.
Nat Rev Cancer 10:403, 2010. [H. pylori ve m ide kan seri ile bağlantısı
ile ilgili m ekanizm alar konusunda iyi bir derlem e.]
Sagaert X, Van Cutsem E, De Hertogh G, et al: Gastric MALT lympho­
ma: a model of chronic inflammation-induced tumor development.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7:336, 2010. [M idenin M A L T len fom a-
sim n patogenezi ile ilgili bir tartışm a.]
B A Ğ I R S A K T I K A N M A S I
Kapur RP: Practical pathology and genetics of Hirschsprung's disease.
Semin Pediatr Surg 18:212, 2009. [H irschsprung hastalığının etiyoloji-
si ve tanısı ile ilgili bir derlem e.]
602 B Ö L Ü M 14 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal
Muysoms FE, Miserez M, Berrevoet F, et al: Classification of primary
and incisional abdominal wall hernias. Hernia 13:407, 2009. [A bdo­
m inal hern i sınıflam ası ile ilgili bir açıklam a.]
D A M A R SA L H A STA L IK L A R
Barnert J, Messmann H: Diagnosis and management of lower gastroin­
testinal bleeding. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6:637, 2009. [Alt
gastnrointestinal kan am ay a klin ik yaklaşım konusunda iyi bir tartışm a.]
Colgan SP, Taylor CT: Hypoxia: an alarm signal during intestinal inf­
lammation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7:281, 2010. [Intestinal hi-
p oksi ile aktiv e olan sin yalizasyon olayları konusunda bir derlem e.]
Sneider EB, Maykel JA: Diagnosis and management of symptomatic he­
morrhoids. Surg Clin North Am 90:17, 2010. [H em oroidler konusunu
klin ik açıdan ele alan bir derlem e.]
M A L A B S O K P T İF İSH A L
Khan S, Chang L: Diagnosis and management of IBS. Nat Rev Gastro­
enterol Hepatol 7:565, 2010. [IB H konusunda güncel bir derlem e.]
Moore SR, Lima NL, Soares AM, et al: Prolonged episodes of acute di­
arrhea reduce growth and increase risk of persistent diarrhea in
children. Gastroenterology 139:1156, 2010. [Ç evresel en teropati konu­
sunda ayrıntılı bir çalışm a.]
Pardi DS, Kelly CP: Microscopic colitis. Gastroenterology 140:1155,
2011. [Kollagenöz ve lenfositik kolit ile ilgili bir derleme.]
Schuppan D, Junker Y, Barisani D: Celiac disease: from pathogenesis
to novel therapies. Gastroenterology 137:1912, 2009. [Ç ölyak hastalı­
ğı konusunda güncel bir derlem e.]
Suchy FJ, Brannon PM, Carpenter TO, et al: National Institutes of He­
alth Consensus Development Conference: lactose intolerance and
health. Ann Intern Med 152:792, 2010. [Laktoz intoleransı konusunda
bir konsensüs konferansı.]
E M FEK SİY Ö Z E N T E R O K O L İT
Barton Behravesh C, Mody RK, Jungk J, et al: 2008 outbreak of Salm o­
nella Saintpaul infections associated with raw produce. N Engl J Med
364:918, 2011. [Bir Salm onella salgınının analizi.]
John TJ, Dandona L, Sharma VP, Kakkar M: Continuing challenge of
infectious diseases in India. Lancet 377:252, 2011. [H indistan'daki en-
terik en feksiy on lar konusunda bir derlem e.]
Kirkpatrick BD, Tribble DR: Update on human C am pylobacter jeju n i in­
fections. Curr Opin Gastroenterol 27:1, 2011. [C am pylobacter gastro-
en teriti konusunda güncel bir derlem e.]
Kuehne SA, Cartman ST, Heap JT, et al: The role of toxin A and toxin
B in Clostridium difficile infection. Nature 467:711, 2010. [C. difficile
pathogen ezin de toksinlern fo n siy o n la n konusunda ayrıntılı bir analiz.]
Navaneethan U, Giannella RA: Infectious colitis. Curr Opin Gastroen­
terol 27:66, 2011. [Enfeksiyöz kolit konusunda iyi bir derlem e.]
Prince Christopher RH, David KV, John SM, Sankarapandian V: Anti­
biotic therapy for Shigella dysentery. Cochrane Database Syst Rev
1:CD006784, 2010. [D izanteride an tibiyotiklerin etkinliği konusunda bir
m eta analiz.]
van Lieshout L, Verweij JJ: Newer diagnostic approaches to intestinal
protozoa. Curr Opin Infect Dis 23: 488, 2010. [Yeni çıkan tanısal yön ­
tem ler konusunda güncel bir derlem e.]
SİG M O İD D İV E R TİK Ü L İTİ
Eglinton T, Nguyen T, Raniga S, et al: Patterns of recurrence in patients
with acute diverticulitis. Br J Surg 97: 952, 2010. [A kut divertikülit
ataklarının sonuçlarının incelenm esi.]
Hall J, Hammerich K, Roberts P: New paradigms in the management
of diverticular disease. Curr Probl Surg 47: 680, 2010. [D ivertikiilozis
ve divertilülit tedavi yaklaşım ları konusunda güncel bir derlem e.]
İ N F L A M A T U A R B A Ğ I R S A K H A S T A L IK L A R »
Abraham C, Cho JH: Inflammatory bowel disease. N Engl J Med
361:2066, 2009. [IB H m ekanizm aları ve genetiği konusunda kapsam lı bir
derlem e.]
Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K, et al: Inflammatory bowel disease
and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med
361:2033, 2009. [Bir ü lseratif kolit serisin de IL-10 reseptör mutasyonla-
rının belirlenm esi.]
Goel GA, Kandiel A, Achkar JP, Lashner B: Molecular pathways un­
derlying IBD-associated colorectal neoplasia: therapeutic implicati­
ons. Am J Gastroenterol 106:719, 2011. [Kolit ilişkili kan ser konusun­
da iti bit derlem e.]
Kaser A, Zeissig S, Blumberg RS: Inflammatory bowel disease. Amur
Rev Immunol 28:573, 2010. [İBH’deki im m un m ekanizm alar konusun­
da bir derlem e.]
Marchiando AM, Graham WV, Turner JR: Epithelial barriers in home­
ostasis and disease. Annu Rev Pathol 5:119, 2010. [Intestinal epitelya
bariyer fo n k siy o n u ve IB H v e diğer hastalıklardaki önem i konusunda bir
derlem e.]
Molodecky NA, Panaccione R, Ghosh S, et al: Challenges associated
with identifying the environmental determinants of the inflamma­
tory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 17:1792, 2011. [IBH'nin çev­
resel tetikçileri konusunda iyi bir tartışm a.]
Turner JR: Intestinal mucosal barrier function in health and disease.
Nat Rev Immunol 9:799, 2009. [G astrointestinal hastalıklarda epitel ile
im m unite arasın daki ilişkilerin bir analizi.]
K O L O N P O L İP LE R » V E N E O P L A S T İ K
HASTALBĞD
Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, et al: Peutz-Jeghers syndrome: a
systematic review and recommendations for management. Gut
59:975, 2010. [Peutz-feghers hastalığının etiyolojisi ve tedavisi konusun­
da bir derlem e.]
Boland CR, Goel A: Microsatellite instability in colorectal cancer. Gast­
roenterology 138:2073, 2010. [Kolon kan serin de m ikrosatellit iııstabili-
tesi yolağı konusunda bir tartışm a.]
Hardwick JC, Kodach LL, Offerhaus GJ, van den Brink GR: Bone
morphogenetic protein signalling in colorectal cancer. Nat Rev Can­
cer 8:806, 2008. [K olon kan serin de sinyal yolakları konusunda iyi bir
derlem e.]
Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW: Hereditary and fa­
milial colon cancer. Gastroenterology 138:2044, 2010. [Kolon kan seri
sen drom lan konusunda kapsam lı bir derlem e.]
Jass JR: Colorectal polyposes: from phenotype to diagnosis. Pathol Res
Pract 204:431, 2008. [Polipozis sen drom lan konusunda m orfoloji ağırlık­
lı bir derlem e.]
Noffsinger AE: Serrated polyps and colorectal cancer: new pathway to
malignancy. Annu Rev Pathol 4:343, 2009. [Sesil serrated adenom lar
ve gelişim leri konusunda aynntılı bir derlem e.]
Pino MS, Chung DC: The chromosomal instability pathway in colon
cancer. Gastroenterology 138:2059, 2010. [Kolon kanserinin genetiği
konusunda bir derlem e.]
APENDDBCS
Cartwright SL, Knudson MP: Evaluation of acute abdominal pain in
adults. Am Fam Physician 77:971, 2008. [A kut batın konusuna klinik
yaklaşım .]
Deschamps L, Couvelard A: Endocrine tumors of the appendix: a pat­
hologic review. Arch Pathol Lab Med 134:871, 2010. [A pendiksin kar-
sinoid tüm örleri konusunda patoloji ağırlıklı bir derlem e.]
Tang LH: Epithelial neoplasms of the appendix. Arch Pathol Lab Med
134:1612, 2010. [A pendiks kan serleri konusunda bir derlem e.]
I
Hedefe yönelik tedavi için
studentconsult.com adresine bakınız.
B Ö L Ü M

Karaciğer» Safra Kesesi ve

Safra Yolları

KARACİĞER 603 İlaç/Toksin Aracılı Steatozlu Hasar 625 T üm örler ve Karaciğer

K lin ik S endrom lar 604 Kolestatik Karaciğer N odülleri 635
Karaciğer Yetmezliği 604 Hastalıkları 626 Benign Tümörler 635
Sarılık ve Kolestaz 605 Neonatal Kolestaz 626 Hepatosellüler Karsinomun Öncül
Hepatik Ensefalopati 606 Sepsis Kolestazı 626 (Prekürsör) Lezyonları 636
Siroz 607 Primer Biliyer Siroz 627 Hepatosellüler Karsinomlar 637
Portal Hipertansiyon 608 Primer Sklerozan Kolanjit 628 SAFRA KESESİ ve
Portosistemik Şant 609 İlaç/Toksin Nedenli Kolestaz 629 EKSTRAHEPATİK
İlaç ya da Toksin Nedenli Karaciğer Kalıtsal Metabolizma Hastalıkları 629 SAFRA YOLLARI
Hastalığı 610 Hemokromatoz 629 HASTALIKLARI 6 3 9
A k u t ve K ronik H epatit 611 W ilson Hastalığı 630
Safra Kesesi Hastalıkları 639
Viral Hepatit 614 a-|-Antitripsin Eksikliği 631
Kolelitiazis (Safra Taşları) 639
Karaciğerin Diğer Viral infeksiyonları 620 Dolaşım Bozuklukları 632 Kolesistit 641
O toim m ün Hepatit 620 Karaciğere Gelen Kan Akımının
Ekstrahepatik Safra Yollarının
İlaçlar/Toksinler Aracılığıyla Meydana Azalması 632
Hastalıkları 642
Gelen ve Hcpatiti Taklit Eden Karaciğerden Geçen Kan Akımının
Koledokolitiazis ve Kolanjit 642
Karaciğer Hasarı 621 Azalması 633
Sekonder Biliyer Siroz 642
A lko lik ve N onalkolik Karaciğer Hepatik Ven Çıkış Obstrüksiyonu 634
Biliyer Atrezi 642
Yağlanması 621 Diğer İnflamatuar ve Enfeksiyöz
T üm örler 643
Alkolik Karaciğer Hastalığı 623 Hastalıklar 635
Safra Kesesi Karsinomu 643
Nonalkolik Karaciğer Yağlanması Karaciğer Apseleri 635
Kolanjiyokarsinomlar 643
(NAFLD ) 625 Granülomatöz Hastalıklar 635

KARACİĞER
Karaciğer ve beraberindeki safra yolları ile safra kesesi,
anatom ik yakınlıkları, birbirleriyle ilişkili fonksiyonları ve
bazı hastalıklarının birbirlerivle örtüşen özellikleri nede­
niyle bir bütün olarak ele alınır. Bu bölümde, norm al fiz­
yolojideki rolünün çok daha büyük ve çeşitli hastalıkların
geliştiği yer olması nedeniyle, karaciğer üzerinde durul­
m aktadır.
Sindirim kanalıyla vücudun diğer bölümleri arasındaki
kesişme noktasında yer alan karaciğer, vücudun metabo-
lik homeostazımn devam ettirümesinde çok büyük bir gö­
rev üstlenmiştir. Diyetteki amino asitlerin, karbonhidratla­
rın, lipidlerin ve vitaminlerin işlenmesi; serum proteinleri-
nin sentez edilmesi ve endojen atık ürünlerin ve vücutta
olumsuz etkilerin saldırılarına açık olması, bu nedenle
sürpriz değildir. Karaciğer hastalıkları bazı durumlarda,
bu organda ortaya çıkmıştır, yani karaciğerin primer has­
talıklarıdır. Diğerlerinde ise karaciğer; çoğu insanlarda en
sık karşüaşılan kalp yetmezliği, diyabet ve karaciğer-dışı
enfeksiyonlar gibi bazı hastalıklara sekonder olarak gelişir.
Çok büyük bir fonksiyonel rezerve sahip olan karaci­
ğer, en fulminan olanların dışındaki tüm karaciğer hasta­
lıklarında rejenerasyon özelliğine sahiptir. Normal bir bi­
reydeki karaciğerin %60'ınm ameliyatla alınmasını, mini­
mal düzeyde ve geçici bir karaciğer bozukluğu izler ve alı­
nan kitlenin çok büyük bölümü 4-6 hafta içerisinde reje-
nerasyonla yerine konur. Yoğun karaciğer nekrozu geli­

I üretilmemiş, zararlı olabilecek ürünlerin (ksenobiyotikle-

rin) detoksifikasyonu ve safraya verilmesi; bu görevin kap­
samındadır. Karaciğerin çok çeşitli metabolik, toksik saldı­
rılara; ayrıca mikroplardan ve dolaşımdan kaynaklanan
§j ____________________________________________________
Dr. fim C raw ford v e Dr. N elso n Fau sto'n un bu b ölü m e d a h a ö n c ek i
b a sk ıla rd a y a p tık la rı k a tk ıla ra teş ek k ü r ed eriz.
şen hastalar karaciğer yetmezliğinin sonuçlarını atlatabi­
lirse, neredeyse tam bir karaciğer restorasyonu gerçekle­
şebilir. Karaciğerin sahip olduğu fonksiyonel yedek (re­
zerv) ve rejenerasyon kapasitesi, erken dönem karaciğer
hasarını bir dereceye kadar maskeleyebilir. Ancak hasta­
lık yaygınsa ve organın dolaşımı ya da safra akışı bozul­
muşsa, karaciğer fonksiyon bozukluğu ağırlaşabilir ve
hastanın yaşamını tehlikeye sokabilir.
604 B Ö L Ü M 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

Tablo 15-1 Karaciğer Hastalığının Klinik Sonuçlan Karaciğer Yetmezliği

Şiddetli Karaciğer Disfonksiyonunun K ara kteristik B e lirtileri
Karaciğer hastalığının en ağır sonucu, karaciğer yetmezli­
Sarılık ve kolestaz ğidir. Yetmezlik genellikle karaciğerdeki; hepatositlerin
Hipoalbüminemi sinsi bir şekilde, azar azar güve yeniği şeklinde hasara uğ­
Hiperamonyemi raması ya da semptom veren parenkim hasarının dalgalar
Hipoglisemi şeklinde tekrarlaması üzerinden gerçekleşen ilerleyici ha­
Palmar eritem sarın vardığı son noktadır. Yetmezlik daha seyrek olarak,
Spider angiomalar birdenbire gelişen masif tahribatın sonucudur. Ne şekilde
Hipogonadizm gelişirse gelişsin karaciğer yetmezliği ancak, karaciğer
Jinekomasti
fonksiyonunun %80-90T kaybolduktan sonra gerçekleşir.
Kilo kaybı
Birçok hastada araya giren sağlık sorunları veya olaylar
Kas erimesi
karaciğerin yükünü artırarak mevcut dengeyi dekompan-
Siroza Eşlik Eden Portal Hipertansiyon sasyon lehine değiştirir. Sistemik enfeksiyonlar, elektrolit
Spontan bakteri peritonitiyle birlikte veya yalnız başına asit dengesi bozuklukları, büyük ameliyatlar, kalp yetmezliği
Splenomegali ve gastrointestinal kanama, bu gibi olaylardandır.
Özofagus varisleri Karaciğer yetmezliğine neden olan zedelenme tipleri
Hemoroidler üç kategoriye ayrılır:
Caput medusae—karın derisi • Yoğun karaciğer nekrozuyla birlikte karaciğer yetmezliği.
Karaciğer Yetm ezliğinin Komplikasyonları Çoğu zaman ilaçlar veya viral hepatit nedeniyle meyda­
na gelen akut karaciğer yetmezliği; semptomların baş­
Koagülopati
langıcını izleyen 2-3 hafta içerisinde karaciğer ensefalo­
Karaciğer ensefalopatisi
patisi gelişecek kadar hızla ilerleyen klinik karaciğer
Hepatorenal sendrom
Portopulmoner hipertansiyon
yetersizliğidir. Bu süre 3 aya kadar uzarsa subakut yet­
Hepatopulmoner sendrom
mezlikten söz edilir. Nedeni ne olursa olsun, akut kara­
ciğer yetmezliğinin histolojik tablosu, masif karaciğer nekro­
zu şeklindedir. Ender görülen, ancak yaşamı tehdit eden
bu yetmezlik, çoğu zaman karaciğer nakli gerektirir.
K LİN İK SENDROMLAR • Kronik karaciğer hastalığı. Karaciğer yetmezliğinin en
sık görülen gelişim yolu olup, acımasız kronik karaci­
Karaciğer yetmezliği, siroz, portal hipertansiyon ve ko­
ğer hasarının vardığı son noktadır. Terminal dönem
lestaz; karaciğer hastalığının önde gelen klinik send-
kronik karaciğer hastalığında organın tüm yapısal
romlarıdır. Karakteristik klinik belirtileri olan bu send-
komponentleri zarar görmüşse de karaciğerdeki kronik
romlarm (Tablo 15-1) değerlendirilmesinde, çok çeşitli
hasarı başlatan ve yönlendiren süreçler genelde, önce­
laboratuar testleri kullanılabilir (Tablo 15-2). Karaciğer
likle hepatositik (veya parenkimaî), biliyer ve vasküler
biyopsisi, tanıdaki altın standarttır. olarak sınıflandırılabilir. Başlangıçta rol oynayan faktör
ne olursa olsun kronik karaciğer hasarı çoğu zaman,
Tablo 1 5 -2 Karaciğer Hastalığında Laboratuar Değerlendirilmesi ileride anlatılan sirozla sonuçlanır.
• Belirgin nekroz olmaksızın karaciğer disfonksiyonu. Yuka­
T est K a te g o risi S erum da Ö lç ü le n le r* rıda anlatılanlardan daha seyrek görülen bu tabloda
Hepatosit Sitozol kaynaklı hepatosellüler enzim leri hepatositler ölmemiş olabilir, ama normal fonksiyonla­
bütünlüğü S e r u m a s p a n a t a m in o tr a n s fe r a z (AST) rını yerine getiremez. Bu tip karaciğer disfonksiyonu­
S e r u m a la n ın a m in o tr a n s fe r a z (ALT) nun zemininde çoğu zaman Reye sendromundaki mi-
S e r u m la k t a t d e h id r o je n a z (LDH) tokondri hasarı, gebelik sırasındaki akut karaciğer yağ­
Safrayla Safrayla salgılanan maddeleri lanması ve ilaçlar ya da toksinler aracılığıyla meydana
eliminasyon S e r u m b ilir ü b in i gelen bazı hasarlar yer alır.
fonksiyonu T o ta l:konjuge olmayan+konjuge
yalnızca konjüge
D ir e k t :
K linik Ö ze llikle r
D e lt a : albümine kovalan olarak bağlı Kronik karaciğer hastalığındaki karaciğer yetmezliğinin
İdrarda bilirübin klinik belirtileri, hastalığın nedenine bakmaksızın birbir­
Serum safra asitleri lerinin ileri derecede aynısıdır. Sanlık hemen her zaman
Plazma membran enzim lerif (safra için karşılaşılan bir bulgudur. Karaciğerdeki albümin sen­
kanaliküllerinin hasar görmesinden) tezinin ve salgılanmasının bozulması, periferik ödeme ze­
S e r u m a lk a le n fo s fa t a z min hazırlayan hipoalbiiminemiye yol açar. Hiperamonyemi,
S e r u m y-g lu ta m il t r a n s p e p t id a z üre siklüsü fonksiyonundaki bir kusura bağlanabilir. Lo­
Serum 5-nükleotidaz kal vazodilatasyonu yansıtan palmar eritem (lokal vazodi-
Hepatosit Kana salgılanan proteinler latasyonun yansıması) ve derideki spider angiomlar, kronik
fonksiyonu S e r u m a lb ü m in f hastalığın belirtileri arasındadır. Her angiomun merkezin­
P r o tro m b in z a m a n ı t
(faktör V, VII, X, de, küçük damarların çıktığı, dilate, nabız gibi atan bir ar-
protrom bin, fibrinojen) teriol vardır. Ayrıca östrojen metabolizması da bozulabilir
Hepatosit metabolizması ve erkeklerde hipogonadizme ve jinekomastiye yol açan hi-
Serum amonyağıf peröstrojenemiye neden olabilir. Akut karaciğer yetmezli­
Am inopirin soluk testi (hepatik demetilasyon) ği kendisini sarılıkla veya ensefalopatiyle belli edebilir
Galaktoz eliminasyonu (intravenöz injeksiyon) ama fizik muayenede, kronik karaciğer hastalığına ait di­
*E n sık yapılan te s tle r ita lik h a rfle rle yazılm ıştır. ğer bulgu ve belirtilerin mevcut olmadığı dikkati çeker.
jY ü k s e lm e , ka ra c iğ e r hastalığını iş a re t eder. Karaciğer yetmezliği çeşitli nedenlerle, yaşamı tehdit
İA z a lm a , k a ra c iğ e r hastalığını iş a re t eder.
eder. Toksik metabolitlerin birikmesi, yaygın etkilere ne-
 Klinik Sendromlar

den olabilir ve hastalar, çoklu organ sistemlerinin yetmez­ Mononükleer fagositik hücre
liği gelişmesine ileri derecede yatkındır. Böylece pnömoni Hem
ve sepsisle birlikte solunum yetmezliği, böbrek yetmezli­ oksijenaz
ğine yol açabilir ve karaciğer yetmezliği olan çok sayıda
HEM (T )
hastanın yaşamına mal olabilir. Karaciğerdeki pıhtılaşma
faktörü sentezlerinin bozulmasına bağlanabilen bir koagii- BİLİVERDİN
loıpati gelişir. Bunun sonucu ortaya çıkan kanama eğilimi, Biliverdin
masif gastrointestinal veya vücudun başka yerlerinde ka­ Yaşlı redüktaz
eritrositler
namalara yol açabilir. Kanın bağırsaklardan emilmesi, ka­ 0 oooo
raciğere metabolik yük yükleyerek karaciğer yetmezliği­
BİLİRÜBİN-
nin şiddetini artırabilir.
ALBÜMİN
Tam olarak gelişmiş karaciğer yetmezliğinin sonucu,
özellikle kronik karaciğer hastalığında ağırdır. Hastalığın Hepatosit
hızla kötüye gitmesi, alışıldık bir gelişmedir ve hastaların Bilirübin
glukuronidler
%80'i, birkaç hafta veya ay içerisinde ölür. Akut karaciğer
yetmezliği vakalarının %40 kadarı, kendiliğinden iyileşe­
bilir. Ancak karaciğer nakli, akut veya kronik karaciğer
yetmezliğin iyileşmesini sağlayabilir. Şiddetli karaciğer Karaciğer
hastalığındaki morbidite ve mortalitenin alışılmadık dere­
cede yüksek olmasına katkıda bulunan sağlık sorunları,
bundan sonra anlatılmaktadır.
Safra kanalları
Sarılık ve Kolestaz
Sarılık, safra retansiyonunun sonucudur. Karaciğerdeki
safra üretiminin, başlıca iki fonksiyonu vardır. Bunlardan Safra Duodenum
kanalikülü
birincisi safra; suda çözünmeyen ksenobiyotiklerin, aşırı
kolesterolün ve bilirübinin başlıca eliminasyon yoludur.
İkincisi, safra salgısıyla bağırsağa ulaşan safra tuzları ve
fosfolipid molekülleri, diyetteki yağların emülsifikasyonu-
nu teşvik eder. Böylece, erişkinlerde serum bilirübin dü­
zeyleri 2.0 mg/dL'yi aştığında (normal olarak 1.2 mg/dL'
den azdır) derinin ve skleranm sarı renk alması olarak ta­
nımlanan sanlık (icterus), görülür. Kolestaz, yalnızca bilirü­
binin değil, aynı zamanda safrada eriyik halinde bulunan Ürobilinojen
safra tuzları, kolesterol gibi diğer maddelerin de sistemik
retansiyonu olarak tanımlanır.

Bilirübin ve Safra Asitleri

Bilirübin, hem maddesinin en son parçalanma ürünüdür
(Resim 15-1). Her gün üretilen bilirübin miktarının (0.2-
0. 3 .gram) çok büyük bölümü, yaşlanan eritrositlerin mo-
nonükleer fagositler tarafından parçalanmasından; geriye
kalanı ise öncelikle, karaciğer hemoproteinlerinin döngü­
sünden (turnover) kaynaklanır. Kemik iliğindeki eritroid
seri öncülü hücrelerin intramedüller apoptoz (etkisiz erit-
ropoez) nedeniyle aşırı parçalanması, hematolojik hasta­
lıklarda görülen sarılığın önemli bir nedenidir (Bölüm 11).
Hem maddesi nereden kaynaklanırsa kaynaklansın, hem
oksijenaz tarafından oksitlenerek biliverdine, daha sonra
da biliverdin redüktaz enzimi tarafından indirgenerek bi-
lirübine dönüşür. Karaciğer dışında, dalak dahil mono-
nükleer fagositoz sisteminde oluşan bilirübin kana verile­
rek serum albüminine bağlanır. Bilirübinin karaciğer hüc­
relerindeki işlenmesi, aşağıdaki sırayla gerçekleşir:
1. Sinüzoidal membranda taşıyıcı aracılığıyla içeri alın­
ması
2. Sitozol proteinlerine bağlanması ve endoplazmik reti-
kuluma ulaştırılması
3. Bilirübin üridin difosfat-glukuronosil transferaz tara­
fından bir veya iki glukuronik asit molekülüne bağlan­
ması
4. Suda çözünen ve toksik olmayan bilirübin glukuronid-
lerin safraya verilmesi. Bilirübin glukuronidlerin bü-
Resim 15-1 Bilirübin metabolizması ve eliminasyonu 7, Normal
olarak her gün üretilen 0 .2 -0 .3 mg bilirübin öncelikle, dolaşımdaki,
yaşlı eritrositlerin; küçük bir bölüm ise dokulardaki hem-içeren pro­
teinlerin parçalanmasından kaynaklanır. 2, Ekstrahepatik bilirübin,
serum albüminine bağlanarak karaciğere taşınır. 3 ve 4, Bilirübinin
hepatositler tarafından alınması (3) ve glukuronosiltransferaz tara­
fından glukuronidasyonu (4), suda çözünen ve safraya kolayca veri­
len bilirübin mono- ve diglukuronidlerin, hepatositlerdeki glukuro­
nosiltransferaz etkisiyle meydana gelir. 5, Bağırsak bakterileri bili-
rübini dekonjuge ederek renksiz ürobilinojenlere çevirir. Ürobilino-
jenler ve bozulmadan kalmış az miktarda bilirübin dışkıyla vücuttan
atılır; bunların bir bölümü tekrar emilip karaciğere döndükten son­
ra tekrar safraya verilir.
yük bölümü, bağırsaktaki bakterilerin |3-glukuronidaz-
ları tarafından dekonjuge edilerek renksiz maddeler
olan ürobilinojenlere parçalanır. Bu ürobilinojenler ve
geride bozulmadan kalmış olan pigment büyük ölçüde,
dışkı yoluyla vücuttan atılır. Ürobilinojenlerin yaklaşık
%2 0 'si üeumda ve kaim bağırsakta geri emilerek kara­
ciğere döner ve hızla tekrar safraya salgılanır. Konjüge
ve konjüge olmayan safra asitleri de ileumda geri emi­
lerek enterohepatik dolaşımla karaciğere geri döner.
606 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
PA TO G EN EZ
N o rm a l erişkinlerde sistem ik olarak üretilen bilirübin m ik­
tarı, bu bilirıibinin karaciğer tarafından alınma, konjıige
edilme ve safrayla duodenum a boşaltılma hızına eşittir.
Ü retim le klirens arasındaki bu denge bozulursa, sarılık ge­
lişir; bu dengenin bozulmasına yol açan başlıca nedenlerin
listesi, Tablo 1 5 - 3 ’te y e r almaktadır. Ö zellikle, hem konju-
ge olan ve hem konjuge olmayan bilirübin üretim inin bera­
berce artması olm ak üzere sarılık, çok sayıda mekanizmay­
la meydana gelebilm ektedir. Kandaki bilirübin düzeyi şid­
detli hastalıklarda, 30-40 m g /d L ’ye yükselebilir.
Çeşitli sarılık nedenleri arasında en sık görülenleri, hepa-
tit, safra akışının tıkanıklıkla (ob trü ksiyo n) karşılaşması (bu
bölüm de daha sonra anlatılm aktadır) ve hem olitik anem idir
(Bölüm 11). Karaciğerin bilirübini konjuge edip safraya v e r­
me mekanizmasının yaşamın ikinci haftasına kadar olgunlaş­
mamış olması nedeniyle, neredeyse her yenidoğanda, kon­
juge olmayan bilirübinin kandaki düzeylerinin yükseldiği ge­
çici ve hafif b ir hiperbilirübinem i gelişir. Bu neonatal sa rı­
lı k ya da yenidoğanın fiz y o lo jik sarılığı olarak adlandırılır.
Sarılık, aşağıda verilen örneklerde ki gibi, doğumsal me­
tabolizm a kusurlarının sonucu da olabilir
• G ilb e r t s e B id ra m u , nispeten sık (popülasyonun % 7’-
sinde) görülen, iyi huylu, kendini kandaki konjuge olm a­
mış bilirübin düzeylerinin dalgalanması şeklinde göste­
ren hafif b ir hiperbilirübinem iye yol açan ve b ir bakıma
heterojen olarak soya geçen, kalıtsal b ir sendrom dur.
Nedeni öncelikle, karaciğerdeki glukuronoziltransferaz
düzeylerinin, bu enzim i kodlayan gendeki b ir mutasyon-
la açıklanan azalmadır; söz konusu gendeki p o lim o rfizm
de, sendrom un değişik ekspresyonlarına katkıda bulunu-
Tablo 1 5 -3 Başlıca Sarılık Nedenleri
Ö ncelikle, Konjuge O lm am ış H iperilirübinem i
Aşırı M iktarda Bilirübin Üretilm esi
Hem olitik anemiler
Vücuttaki iç kanamaların (örneğin beslenme kanalındaki kanamalar,
hamartoma) rezorpsiyonu
Etkisiz eritropoez sendromları (örneğin pernisiyöz anemi,
talasemi)
Karaciğer Tarafından Alınan Bilirübin Miktarının Azalması
İlaçların, membranlardaki taşıyıcı sistemleri olumsuz etkilemesi
Yaygın hepatosellüler hastalık (örneğin viral ya da ilaçlara bağlı
hepatit, siroz)
Bilirübin Konjügasyonunun Bozulması
Yenidoğanlardaki fizyolojik sarılık
Ö ncelikle Konjuge H iperbilirübinem i
Karaciğer Hücrelerinden Safraya Bilirübin Verilmesinin
Azalması
Kanaliküllerdeki membran taşıyıcılarının eksikliği
ilaca (örneğin oral kontraseptiflere, siklosporine) bağlı kanaliküler
membran disfonksiyonu
Hepatosellüler hasar veya toksisite (örneğin viral veya ilaçlara bağlı
hepatit. Total parenteral beslenme, sistemik enfeksiyon)
Karaciğer içindeki veya Dışındaki Safra Akışının Bozulması
Karaciğer içindeki safra kanallarının inflamatuvar tahribi (örneğin
primer biliyer siroz, prim er sklerozan kolanjit, graft-versus-host
(konağa karşı greft hastalığı, karaciğer nakli); safra taşları,
pankreas kanseri
y o r olabilir. G ilb e rt sendrom undaki fs ip e rtiB iira fe in e -
m iye, h e rtıa n g i feir m o r b id it e e ş lik etm ez.
* Dubin-JoSınson sendrom u bilirübin glukuronidlerin
kanalikül membranının b ir tarafından diğer tarafına geçi­
rilmesiyle yüküm lü tra n s p o rt proteinindeki, otozom al
resesif b ir kusurdur. Hastalarda, konjüge hiperbilirübi­
nemi vard ır ve bilirübinin değil de polim erize epinefrin
m etabolitlerinin neden olduğu koyu pigmente b ir karaci­
ğer ve hepatomegali dışında, daha başka herhangi bir
fonksiyonel sorun yoktur.
Safra alçısının hepatosellüler disfonksiyon veya ekstra-
hepatik y& da intrahepatik safra yollarındaki tıkanma ne­
deniyle frıeydana gelen kolestaz da kendisini sarılık ola­
rak belli eder. Ancak kolestazdaki başlıca semptom, pato-
genezi tam anlaşılmamış kaşıntı da olabilir. Bazen, hiper-
lipidemi ye kolesterol eliminasyonunun bozulması nede­
niyle kolesterol birikim odakları olarak, deri ksaııtomlan
görülür. Safra kanalı epitelinde ve hepatositlerin kanali­
küler membramnda bulunan bir enzim olan serum alkalen
fosfataz düzeylerinin yükselmesi, karakteristik bir bulgudur.
Normal olarak diğer birçok dokuda, örneğin kemik doku­
sunda farklı bir alkalen fosfataz izozimi mevcut olduğun­
dan, yükselen alkalen fosfataz düzeylerinin karaciğerden
kaynaklandığı doğrulanmalıdır. Safra akışının azalması
ayrıca, yağda eriyen A, D, E ve K vitaminlerinin bağırsak­
lardan yeterli miktarda emilmesi dahil malabsorpsiyona
yol açar.
Karaciğer dışındaki safra yollarının tıkanması sıklıkla,
cerrahi olarak düzeltilebilir. Oysa karaciğer içerisindeki
safra yollarının hastalıklarına veya hepatosellüler fonksi­
yon yetmezliğine bağlı olan ve beraberce intrahepatik ko­
lestaz adı verilen kolestaz, cerrahi olarak tedavi edileme-
yebilir (transplante edilecek karaciğer sayısının yetersiz
olması) ve cerrahi girişim, hastanın durumunu daha da
kötüleştirebilir. Sanlığın ve kolestazın nedenini ortaya çıkar­
mak bu nedenle, bir bakıma acilen gereklidir.
O Ö Z E T _________ _______________________
Sarılık ve Kolestaz
• Sarılık, serumdaki bilirübin düzeyleri, retansiyon nedeniy­
le 2.0 m g/dL’nin üzerinde olduğunda görülür.
• Hepatit ve intra ya da ekstrahepatik safra akışının obtrük-
siyonu en sık görülen sarılık nedenleridir ve buradaki sa­
rılık kanda, konjuge bilirübin birikmesi nedeniyledir.
• Hem olitik anemiler, konjuge olmayan bilirübinin kanda bi­
rikmesine bağlı sarılıkların en sık görülen nedenidir.
• Kolestaz, safra akışının aksaması nedeniyle bilirübin, safra
asitleri ve kolesterol retansiyonunun sonucudur.
• Serum alkalen fosfataz düzeyi, kolestaz gelişen durumlar­
da genellikle yükselir.
Hepatik Ensefalopati
Hepatik ensefalopati; akut karaciğer yetmezliğindeki gibi
akut olarak veya siroz edeniyle yavaş yavaş gelişen kronik
karaciğer yetemezliğindeki gibi sinsi bir şekilde gelişebi­
lir. Her iki durumda da, hepatik ensefalopati gelişen has­
talarda; hafif davranış anormalliklerinden belirgin kon-

füzyona ve stupora, derin komaya ve ölüme kadar değişe­
bilen şiddette beyin disfonksiyonu vardır. Bu değişiklik­
ler, fulminan karaciğer yetmezliğinde olduğu gibi birkaç
saat veya gün içerisinde ya da karaciğer fonksiyonunun,
kronik karaciğer hastalığı nedeniyle sınırda olduğu has­
talardaki gibi yavaş yavaş gelişebilir. Rijidite, hiperreflek-
si, nonspesifik elektroensefalografi değişiklikleri ve sey­
rek olarak konviilsiyonlar, hepatik ensefalopatideki dal­
galanma gösteren nörolojik belirtilerdendir. Başın ve
ekstremitelerin hızlı ekstansiyon-fleksiyon hareketleri
olarak tanımlanan ve en iyi kollar, bilekler dorsifleksiyon-
da olmak üzere ekstansiyona getirildiğinde görülen aste-
rixis (flapping tremor), özellikle karakteristiktir.
Hastalardan çoğunun beyinlerinde yalnızca, ödem ve
bir astrosit reaksiyonu gibi, minör morfolojik değişiklik­
ler vardır. İki faktör, bu ensefalopatinin gelişmesinde
önemli gözükmektedir:
® Ağır derecede hepatosit fonksiyon kaybı
® Kanın portal dolaşımdan, kronik hastalığı olan karaci­
ğerin çevresindeki sistemik dolaşıma geçmesi
Akut karaciğer ensefalopatisinde kandaki amonyak dü­
zeyinin yükselerek nöron fonksiyonlarını bozması ve ge­
neralize beyin ödemini teşvik etmesi, bu nörolojik komp­
likasyondaki kilit değişiklik olarak gözükmektedir. Kro­
nik karaciğer ensefalopatisindeki nöron disfonksiyonuna
ise; özellikle monoaminerjik, opioiderjik, y-aminobutirik
asit (GABA)-erjik ve endokannabinoid sistemler olmak
üzere nörotransmiter üretiminin aksaması yol açar.
Siroz
Siroz, Batı dünyasındaki önde gelen 10 ölüm nedeni ara­
sında yer alır. Viral enfeksiyonlar, alkolik ya da non-alko-
lik steatohepatit (NASH), hepatositleri ve/veya safra ka­
nallarını etkileyen otoimmün hastalıklar ve aşırı demir
yüklenmesi; sirozun başlıca nedenleri arasındadır. Siroz,
fibrozis ve normal karaciğer yapısının, yapısal bakımdan
anormal nodüllere dönüşmesiyle karakterize, yaygın bir süreç
olarak tanımlanır. Hastalığın başlıca özellikleri, fokal de­
ğil, karaciğerin büyük bir bölümünde (tümünde olmasa
bile) mevcuttur.
• Çok sayıda komşu lobülün çevresinde ince bantlar ve­
ya geniş nedbeler şeklinde beliren fibröz septumhr.
Uzun süreden beri mevcut olan fibrozis, hastalık de­
vam ettiğinde veya hastalığa eşlik eden vasküler deği­
şiklikler yaygın olduğunda geri dönüşsüzdür; ancak
karaciğer yetmezliğinin altta yatan nedeni düzelirse,
regresyon mümkündür.
• Bu fibröz bantlar tarafından kuşatılan ve boyutları kü­
çükten (çapı 3 mm'den küçük-mikronodüller) büyüğe
( 1 cm'den büyük-makronodüller) kadar değişen paren-
kim modülleri. Bu nodüllerdeki hepatositlerin iki kayna­
ğı vardır: (1 ) daha önceden var olan, uzun zamandır
yaşayan ve siroz yerleştiğinde, replikatif yaşlanma
özellikleri sergileyen hepatositler ve (2) Hering kanal­
larına ve küçük safra duktullerine komşu hepatobiliyer
kök hücresi alanında bulunan kök/progenitor hücreler­
den kaynaklanan, replikasyon yeteneğine sahip yeni
hepatositler. Bu kök/progenitor hücreler ayrıca, çoğu
sirotik nodüliin periferindeki düktüler reaksiyonlara da
neden olur. Bu bölgede parenkim stromal skar ile kar-
Klinik Sendromlar 607
şılaşır ve düktüler reaksiyona çoğalan endotel hücrele­
ri, miyofibroblastlar ve inflamatuar hücreler eşlik eder.
Sirozun, altta yatan etiyolojinin belirlenmesi dışında tat­
min edici bir sınıflaması yoktur. Bilinen bütün olası ne­
denler dışlandıktan sonra geriye kalan % 1 0 kadar vaka,
kriptojenik siroz olarak adlandırılır, fakat son yıllarda
bunların çoğu "sönmüş" non-alkolik steatohepatit olarak
kabul edilmektedir. Sirozun genel prensipleri burada an­
latılmaktadır, her siroz çeşidinin ayırıcı özelliklerinden
ise ilgili hastalıklar gözden geçirilirken bahsedilecektir.
( PATO G ENEZ
Siroz patogenezinde; hepatositlerin ölm esi, ekstra -
sellü ler m a trik s depolanm ası ve v ask ü ler reorgani-
zasyon o lm ak üzere tem el üç süreç y e r alır.
Bağ dokusu ve ekstrasellüler m atriks (ESM) değişiklikle­
ri, her siroz çeşidinde vardır. N o rm a l karaciğerde, interstis-
yel kollajenlerden (fibril oluşturan kolajen tipleri I, III, V ve
X I) oluşan ESM yalnızca karaciğer kapsülünde, p o rta l yol­
larda ve santral venlerin çevresinde m evcuttur. Hepatosit-
lerde gerçek b ir bazal m em bran yerine, sinüsoidal endotel
hücreleriyle hepatositler arasındaki boşlukta (Disse aralığı)
m evcut olan ve tip IV kollajen ve diğer proteinlerden oluşan
ince bir çatı vardır. Oysa sirozda Disse aralığında, tip I ve III
kollajenle diğer ESM bileşenleri depolanm ıştır (Resim
1 5 -2 ).
Sirozda aşırı m iktardaki kollajen öncelikle, Disse aralığın­
daki perisinusoidal yıldızsı hücrelerde (önceki adıyla Ito
hücreleri) üretilir. N orm alde A vitam ini depolanan bu hüc­
re le r fibrozis gelişmesi sırasında aktive olarak m iyofibrob-
lastlara dönüşür. Reaktif oksijen türevlerinin, zedelenen he-
patositlerde veya uyarılmış Kupffer hücreleri ve sinusoidal
endotel hücrelerinde üretildiği düşünülen T N F ’ nin (tü m ö r
nekroz fa k tö rü ), IL-1’in (in te rlö kin -1 ) ve lenfotoksinler gi­
bi sitokinlerin bu dönüşümde ro l oynadığına inanılmaktadır.
A ktive yıldızsı hücrelerin bizzat kendileri de daha fazla pro-
liferasyonlarına ve kollajen üretilm esine yol açan sitokinler
ve kem okinler—özellikle, transfo rm e edici büyüme faktörü -
|3 (TGF-P) üretir. Portal fibro blastlar da bazı siroz çeşitle­
rinde olasılıkla rol oynar. K ron ik karaciğer hastalığının sey­
ri sırasında fibrozis; ESM bileşenlerinin sentez edildiği, de­
polandığı ve rezorbe edildiği, dinam ik bir süreçtir. Bu süreç­
te, m etalloproteazlarla bunların in h ib itö rle ri arasındaki
denge değişiklikleri rol oynar (Bölüm 2). Böylece hastalığın
geç dönem lerinde bile, hastalık süreci durdurulduğunda ya
da ortadan kaldırıldığında belirgin yeniden biçimlenme ve
hatta karaciğer fonksiyonun geri dönüşü (siro tik regres-
yo n) m üm kündür.
Karaciğerin siroz durum unda yeniden biçimlenmesi ola­
yında, dam ar zedelenmeleri ve değişiklikleri de önem li rol
üstlenir. Portal venlerin, karaciğer arterlerinin ve/veya
santral venlerin inflamasyonu ve tro m b o zu , parenkim bö­
lüm lerinin yer y e r hipoperfüzyonuna ve sonuç olarak pa­
renkim atrofisi ve hiperperfüzyonu üzerinden fazlasıyla re-
jenerasyona yol açabilir. Sinusoidlerin endotel hücrelerin­
deki fenestrasyonların kaybıyla p o rta l ven-karaciğer veni ve
karaciğer a rteri-po rta l ven arasında dam ar şantlarının oluş­
ması, karaciğer fonksiyon kusurlarına katkı yapan başlıca
dam ar değişiklikleridir (Resim 1 5 -2 ). N orm al sinusoidler-
de plazmayla hepatositler arasında serbest madde alışveri­
şine izin veren fenestrasyonlu endotel hücreleri varken; fe-
nestrasyonların kaybı ve bazal m em bran oluşumunun art-
608 B Ö L Ü M 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan

S inuso id Aktive stellat

hücreler Fenestrasyon
Aktive Kupffer
Endotel Fenestrasyonlu İnce “m iyofibroblast"' kaybı
Kupffer hücresi
hücresi sinusoidier koiiajen
hücresi Yoğun Mikrovıllüs
lifler
Disse Inaktif stellat hücre-dışı lerin kaybı
aralığı hücre matriks

FHepatositler Safra kanalikülleri

NORMAL KARACİĞER KARACİĞER FİBROZİSİ
Resim 1 5 -2 Karaciğer fibrozisi. Normal karaciğerde perisinüzoidal aralık (Disse aralığı), ekstrasellüler matriks bileşenlerinden oluşan in­
ce bir çatı içerir. Karaciğer fibrozisinde ise stellat hücreler, perisinüsoidal aralıkta depolanacak yoğun bir matriks tabakası üretmek üzere
aktive olur. Koiiajen birikim ler endoteldeki fenestrasyonları tıkayarak bu hücrelerle kan arasındaki serbest madde alışverişini engeller.
Kuppfer hücreleri de aktive olarak fibroziste rol oynayan sitokinler üretir. Bu çizimdeki ölçüler normal olmayıp Disse aralığı, burada gös­
terilenden çok daha dardır.

ması, ince duvarlı sinusoidleri yüksek basınçlı, kanın içlerin­ Ö ZET

den daha hızlı aktığı, bu gibi erim iş madde alışverişinin ola­
naksız olduğu vasküler kanallara dönüştürür. Ö zellikle al-
büm in, pıhtılaşma fa k tö rle ri, lip o p ro te in le r gibi proteinle­
• (1) Karaciğerin tümünün veya çok büyük bölümünün tu­
rin, hepatositlerle plazma membranı arasındaki trafiği,
tulması, (2) köprüleşen fîbröz septumlar ve (3) yaşlı ve ço­
önem li ölçüde aksar. Hepatosit yüzeylerindeki m ikrovillüs-
ğalabilen (çoğu zaman kök/progenitor hücre kökenli) he-
lerin kaybı, bu hücrelerin tra n s p o rt kapasitesini daha fazla
patositlerin karışımından oluşan parenkim nodülleri; siro­
azaltarak, fonksiyonel değişiklikleri şiddetlendirir. A z önce
zun başlıca üç özelliğidir.
sözü edilen dam ar şantları da karaciğerdeki vasküler basın­
• Siroz genellikle çok sayıda nedene bağlı olabilen, terminal
cı anorm alleştirerek, karaciğer disfonksiyonuna ve daha
bir süreçtir. Kronik hepatit B ve C, ayrıca alkolik ve non-
sonra anlatılan p o rta l hipertansiyona katkıda bulunur.
alkolik steatohepatit, en sık görülen siroz nedenleridir.
Sirozla sonuçlanan hepatosit zedelenmesinin nedenleri,
Daha seyrek siroz nedenleri, otoimmün ve safra yolu has­
sirozun etiyolojisine (viral, alkole bağlı, ilaca bağlı) göre de­
talıklar ve ayrıca hemokromatoz gibi metabolizma bozuk­
ğişir. Daha önce de anlatıldığı gibi norm al karaciğer hücre­
luklarıdır.
lerinin yerini, uzun süredir m evcut hepatositlerden ve kök
hücrelerden oluşan yeni karaciğer hücrelerinden meydana • Başlıca siroz komplikasyonları; karaciğer fonksiyonunun
gelen parenkim nodülleri alır. Küre biçimli nodüllerdeki he­ azalmasıyla, portal hipertansiyonla ve hepatosellüler kar-
patosit rejenerasyonu, fîb rö z septum lar tarafından sınırlan­ sinom riskinin artmasıyla ilişkilidir.
dırılır.

Klinik Özellikler Portal Hipertansiyon

Tüm siroz tipleri klinik bakımdan sessiz seyredebilir.
Portal kan akımı karşısında direnç; prehepatik, intrahe-
Semptomlar ortaya çıktığında, tipik olarak nonspesifiktir
patik ve posthepatik nedenlere (ileride anlatılmaktadır)
ve iştah kaybı, kilo kaybı, dermansızlık ve ilerlemiş has­
bağlı olabilir. Dominant intrahepatik neden, portal hipertan­
talıkta şiddetle güçten düşme şeklindedir. Klinik tabloya,
siyon vakalarının çok büyük bir bölümünden sorumlu olan si­
yeni başlayan veya karaciğerin alkol, sistemik enfeksiyon
rozdur. Schistosomiasis, masif karaciğer yağlanması, yay­
veya gastrointestinal kanama yükü altında kalmasıyla te-
gın granülomatöz hastalıklar (ör. sarkoidoz, miliyer tü­
tiklenerek kendini açıkça gösteren karaciğer yetmezliği
berküloz) ve nodüler rejeneratif hiperplazi gibi, portal mik-
eklenebilir. Sonuçta ölüme yol açan çoğu sirozlarda aşağı­
rodolaşımı etkileyen hastalıklar şeklindeki nedenlere
daki mekanizmalardan biri etkilidir:
bağlı, nonsirotik portal hipertansiyon, daha seyrek görül­
• İlerleyici karaciğer yetmezliği mektedir.
• Portal hipertansiyonla ilişkili bir komplikasyon Sirozdaki portal hipertansiyon, portal kan akışının si­
• Hepatosellüler karsinom gelişmesi nusoidier düzeyinde dirençle karşılaşması ve santral ven-

lerin, perivenüler fibrozis ve genişleyen parenkim nodül-
leri tarafından sıkıştırılması sonucunda meydana gelir.
Fibröz bantlarda yer alan arteriyo-portal anostomozlar
da, normalde düşük basınç altında bulunan portal venöz
sistem üzerinde arteriyel basınç yaratarak portal hiper­
tansiyona katkıda bulunur. Portal venöz sistemden akan
kan miktarının hiperdinamik dolaşım nedeniyle artması
da, portal venöz kanlanmadaki artış nedeni olarak önem­
li bir faktördür. Bunun nedeni, splanknik dolaşımdaki ar­
terlerin; öncelikle, damar yatağındaki nitrik oksit (NO)
üretiminin artmasından kaynaklanan dilatasyonudur. Bu
dilatasyon, bağırsaklardan kana geçen bakteri DNAları-
mn Kupffer hücrelerine uğramadan sistemik dolaşıma
girmesine verilen bir yanıttır. Bakterilerin DNAsı, nitrik
oksit üretimini artırır. Portal hipertansiyonun başlıca kli­
nik sonuçları (Resim 15-3), aşağıda anlatılmaktadır.
Asit
Asit, periton boşluğunda aşırı miktarda sıvı toplanması­
dır. Bu birikmenin klinik olarak fark edilebilmesi için, en
az 500 mililitreye ulaşması gerekir ama bu miktar litreler-
ce de olabilir ve masif bir abdominal distansiyona yol aça­
bilir. Asit genellikle, daha çok albümin olmak üzere 3
Resim 15—3 Siroz hastalarındaki portal hipertansiyonun bazı klinik
sonuçları. Önemi daha fazla olan sonuçlar siyah karakterle yazıl­
mıştır.
Klinik Sendromlar 609
gr/dL'ye varabilen, yüksek miktarda protein içeren seröz
bir sıvıdır. Serumla asit sıvısı arasındaki albümin farkının
1.1 g/dL'den fazla olması daha da önemlidir. Bu sıvıda az
sayıda mezotel hücresi ve mononükleer lökosit bulunabi­
lir. Nötrofillerin sıvıdaki varlığı sekonder bir enfeksiyonu
akla getirirken aynı sıvıda eritrositlere rastlanması, disse-
mine bir intraabdominal kanser olasılığını işaret eder.
Asit uzun süredir mevcutsa periton sıvısının diyaframın
bir tarafından öbür tarafına geçen lenfatikler yoluyla gö­
ğüs boşluğuna sızması, daha çok sağ tarafta olmak üzere
hidrotoraksa neden olabilir.
PATO GENEZ
A sit patogenezi, aşağıdaki mekanizmalardan birinin veya
birkaçının rol aldığı, karmaşık b ir süreçtir:
• Dam ar içerisindeki sıvının, sinusoidlerdeki basıncın yük­
sek olması ve hipoalbüm inem i nedeniyle dam ar dışında­
ki Disse aralığına, artan m iktarlarda geçmesi.
• Karaciğerdeki interstisyel dokudan periton boşluğuna sı­
vı sızması. Duktus torasikusun günlük lenf akışı, günde
800-1 000 mİ dolayındadır ama karaciğer sirozunda, bu
kanalın taşıma kapasitesini aşarak günde 2 0 litreye ka­
dar yükselebilir. Karaciğerden gelen lenfin protein bakı­
mından zengin, trigliseridle r bakımından fa k ir olması,
yüksek m iktarda protein içeren asit sıvısını yansıtır.
• V ücuttaki total sodyum kitlesinin norm alden daha fazla
olmasına rağmen böbreklerde, hiperaldosteronizm (Bö­
lüm 3) nedeniyle sodyum ve su tutulması.
Portosistemik Şant
Portal venöz basıncın yükselmesiyle birlikte, sistemik ve
portal dolaşımlarının ortak kapiller yatakları paylaştıkla­
rı yerlerde şantlar gelişir. Rektumdaki ve çevresindeki
venler (hemoroidlerin belirmesine yol açar), kardiyoözo-
fageal bileşke (özofagus varislerini meydana getirir), ret-
roperitoneum, karaciğerdeki ligamentum falciformis (gö­
bek çevresindeki ve karın duvarındaki kollateraller) baş­
lıca yerlerdir. Hemoroidler kanayabilirse de bu kanama
nadiren şiddetlidir veya yaşamı nadiren tehlikeye sokar.
İlerlemiş karaciğer sirozu olan hastaların %65 kadarında
gelişen özofagogastrik varisler, şiddetli hematemeze ve ba­
zen ölüme neden olabilmeleri nedeniyle, hemoroidlerden
çok daha önemlidir. (Bölüm 14). Seyrek olarak, karın du­
varındaki kollateraller de göbekten dış tarafa doğru uza­
nan, genişlemiş subkutan venler (caput medusae) olarak
gözükür.
Splenomegali
Uzun süre devam eden konjesyon, konjestif splenomega-
liye neden olabilir. Dalağın büyüme derecesi çok değiş­
kendir (genellikle 1 0 0 0 gram veya daha azdır) ve portal
hipertansiyonun diğer özellikleriyle paralellik gösterme­
yebilir. Şiddetli splenomegali sekonder olarak, hipesple-
nizmle açıklanan çeşitli hematolojik anormalliklere ne­
den olabilir (Bölüm 11).
610 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
Hepatorenal Sendrom
Hepatorenal sendrom genellikle yalnızca ağır karaciğer
hastalığında görülür; böbreklerin bizzat kendilerinde her­
hangi bir primer anormallik olmaksızın gelişen böbrek
yetmezliği, bu sendromun başlıca özelliğidir. Hem karaci­
ğerin hem böbreğin birlikte hasar gördüğü karbon tetrak-
lorür ve mantar zehirlenmeleri, Wilson hastalığındaki ba­
kır toksisitesi ve ileri evre karaciğer yetmezliğine bağlı do­
laşım kollapsmm akut tubuler nekroza ve böbrek yetmez­
liğine yol açması; bu tanımın dışındadır. Bunlardan so­
nuncusunun nedeni tam bilinmese de elimizdeki kanıtlar
böbreğin, özellikle de böbrek korteksinin kanlanmasının,
splanknik vazodilatasyon ve sistemik vazokonstriksiyon
nedeniyle büyük ölçüde azaldığını işaret etmektedir.
İdrar çıkışının azalması, kandaki üre azotu ve kreatinin
düzeylerinin yükselmesi, hepatorenal sendromun haberci­
sidir. Böbreğin idrar konsantre etme yeteneğinin devam
etmesi, protein içermeyen hiperosmolar idrara ve sodyum
içeriği, renal tubuler nekrozdakinin aksine düşük olan
anormal bir idrar sedimentine yol açar. Renal diyaliz veya
diğer tedaviler hastayı, bu sendromun iyileşmesini sağla­
yacak tek tedavi olan karaciğer nakline kadar idare edebi­
lir ama karaciğer nakledilen hepatorenal sendrom hastala­
rında ameliyatı izleyen aylardaki mortalite yüksektir.
Portopulmoner Hipertansiyon ve
Hepatopulmoner Sendrom
Pulmoner disfonksiyon, kronik karaciğer hastalığı sırasın­
da sık görülür ve hastanın ölümüne neden olabilir. Kara­
ciğer hasarına yol açan nedenler, akciğerlere de zarar ve­
rebilir ve örneğin a a-antitripsin eksikliği hem siroz, hem
amfizem nedeni olabilir. Diyaframı yukarı yönde bastıran
asit ve portal hipertansiyona eşlik eden plevra efüzyonla-
n, akciğer kapasitesini zorlayabilir. Son olarak; akciğer
kanlanmasında karaciğer yetmezliğine bağlı olarak mey­
dana gelen değişiklikler, portopulmoner hipertansiyona ve­
ya hepatopulmoner sendroma yol açabilir.
Portopulmoner hipertansiyon, pulmoner arter hiper­
tansiyonu olarak tanımlanır. Bu basınç yükselmesinin alt­
ta yatan mekanizmaları günümüzde de tam olarak bilin­
memesine rağmen; herhangi bir nedene bağlı portal hi­
pertansiyonla (sirotik ya da nonsirotik), sonunda sağ kalp
yetmezliğine yol açan aşırı pulmoner vazokonstriksiyon
ve vasküler yeniden biçimlenme, bu yönde etkili meka­
nizmalar olarak gözükmektedir; efor dispnesi ve el par­
maklarında çomaklaşma, portopulmoner hipertansiyo­
nun en sık görülen belirtileridir, bunları palpitasyonlar ve
göğüs ağrısı izler.
Hepatopulmoner sendroma, pulmoner kanlanmada ar­
tışla birlikte anormal intrapulmoner damar dilatasyonu
eşlik eder. Bu dilatasyonlar aracılığıyla gerçekleşen şant-
lar, ventilasyon-perflizyon uyumsuzluğu ve oksijen difüz-
yonunun azalması üzerinden, dispne ve siyanozla birlikte
şiddetli arteriyel hipoksemiye neden olur. Oksijen takviyesi
bu sorunları başlangıçta gidebilir ama şiddetli intrapulmo­
ner damar genişlemesi veya arteriyovenöz malformasyon-
larm oluşması çoğu zaman, yalnızca kısmen düzeltilebile­
cek sağdan sola şantlara neden olur. Platipne (solunumun
yatarken daha kolay, otururken veya ayakta dururken da­
ha zor olması) ve ortodeoksi (kanındaki oksijenin, beden
dik durumdayken azalması), hepatopulmoner sendrom
için patognomoniktir.
Portopulmoner hipertansiyonda akciğer fonksiyonu,
seçili bazı hastalarda karaciğer naklinin ardından bir de­
receye kadar düzelmektedir.
İLAÇLAR VEYA TOKSİNLER
NEDENİYLE MEYDANA GELEN
KARACİĞER HASTALIĞI
İlaç metabolizmasının ve detoksifikasyonunun gerçekleş­
tiği başlıca organ olması nedeniyle karaciğer, tedavi ama­
cıyla kullanılan ve çevredeki çok sayıda kimyasalın yol
açabileceği zararların hedefidir. Bu zarar söz konusu kim­
yasalların doğrudan toksik etkisiyle, karaciğerin bir kse-
nobiyotiği aktif bir toksine dönüştürmesiyle veya bir ilacın
ya da bir metabolitin, bir hücre proteinini bir immünoje-
ne dönüştüren hapten etkisi göstermesiyle gerçekleşebilir.
İlaca veya toksine bağlı karaciğer hastalığında tanı, za­
man bakımından ilaca ya da toksine maruz kalınmasıyla
karaciğerin zarar görmesi arasındaki beraberliği ve diğer
potansiyel nedenlerin bulunma olasılıkları uzaklaştırıl­
dıktan sonra, bir bileşiğin veya bileşiklerin neden olduğu
hasarın iyimser bir düşünceyle, düzelmekte olmasını te­
mel alabilir. Herhangi bir karaciğer hastalığının ayıncı tanı­
sında, hastanın bir toksine veya ilaca maruz kalmış olma ola­
sılığı her zaman göz önünde bulundurulmalıdır. Alkol, toksik
karaciğer hasarına yol açan en önemli nedendir; bu hasar
karakteristik histolojik özelliklerini, alkole bağlı olmayan
karaciğer yağlanmasıyla (NAFLD) paylaştığından, burada
anlatılacaktır; böyle bir benzerliğin, klinik özellikler bakı­
mından mevcut olmadığını vurgulamak gerekir.
İlaç nedeniyle meydana gelen karaciğer hasarı, sık kar­
şılaşılan ve kendisini hafif bir reaksiyon ya da akut kara­
ciğer yetmezliği veya kronik karaciğer hastalığı gibi çok
daha ciddi bir rahatsızlıkla gösterebilen bir sağlık sorunu­
dur. Çok sayıda ilaç ya da kimyasal madde karaciğer ha­
sarına yol açabilir (Tablo 15-4). Normalde ilaç olarak ka­
bul edilenlerin dışındaki diğer bileşiklerin de, bunlara yol
açabileceğini akıldan çıkarmamak önemlidir; dikkatle alı­
nan bir anamnez, bitkisel ilaçlar, diyet takviyeleri, topikal
ürünler (örneğin merhemler, parfümler, şampuan) ve ma­
ruz kalman, çevremizdeki diğer maddeler (örneğin temiz­
leme çözücüleri, böcek ilaçları, gübreler) gibi diğer potan­
siyel toksinleri çoğu zaman ortaya çıkarır.
İlaç hasarı ve toksik hasarın ilkeleri Bölüm 7'de anlatıl­
maktadır. Burada; ilaç reaksiyonlarının tahmin edilebilenler
ve tahmin edilemeyenler (idiyosinkratik) olarak sımflandırı-
labileceğini belirtmek yeterlidir. Tahmin edilebilen ilaç ve­
ya toksin reaksiyonları, doza bağlı olarak her insanda gö­
rülebilir. Tahmin edilemeyen reaksiyonlar ise konağın bi­
reysel çeşitliliklerine, özellikle ilaçla bağlantılı antijene
karşı bağışıklık yanıtı vermeye yatkın olup olmamasına
veya ilacın metabolize edilme hızına göre bağlı olarak ge­
lişir. Her iki sınıf hasar da hemen gelişebilir ya da bunla­
rın gelişmesi haftalarca/aylarca sürebilir.
Asetaminofen, önceden tahmin edilebilenler sınıfındaki
bir karaciğer toksinidir ve bugün ABD'de, karaciğer nakli
gerektiren akut karaciğer yetmezliğinin en sık karşılaşılan
nedenidir. Bu hepatotoksisitede toksik madde asetamino-
fenin bizzat kendisi değil, asinus bölge 3 hepatositlerinde-
ki sitokrom P-450 sisteminin ürettiği toksik metabolitlerdir
(Resim 15-4). Bölge 3 hepatositleri öldükçe bu metabolik
fonksiyonu bölge 2 hepatositleri üstlenir ama bir süre son­
ra bunlar da hasar görür. Şiddetli doz aşımında hasar böl­
gesinin periportal hepatositlere yayılması, fulminan kara­
ciğer yetmezliğiyle sonuçlanır (Resim 15-5, A ve B). Doz
aşımına hem intihar nedeniyle, hem da kaza sonucu sık
rastlanmaktadır. Bunun nedeni sitotoksisitenin, sitokrom
P-450 sisteminin aktivitesine bağlı olmasıdır; bu alctivite,
parasetamolle birlikte alman alkol gibi diğer maddelerin
 St 'mm

A k u t ve K ro n ik H e p a tit

Tablo 15-4 İlaçlar veya Toksinler Nedeniyle Meydana Gelen Farklı Karaciğer Hasarı Çeşitleri

Hasarın Tipi M o rfo lo jik Bulgular İlişkili ilaç veya Toksin

Kolestatik Saf hepatosellüler kolestaz, inflamasyonsuz Kontraseptif ve anabolizan steroidler; östrojen
replasman tedavisi
Kolestatik hepatit Kolestaz; lobüler inflamasyonla ve nekrozla birlikte; Çeşitli antibiyotikler; fenotiyazinler
safra kanallarında hasar görülebilir
Hepatosellüler nekroz Odaksal hepatosit nekrozu Metildopa, fenitoin
Submasif nekroz, bölge 3 Asetaminofen, halotan
Masif nekroz İsoniazid, fenitoin
Steatoz Makroveziküler Etanol, metotreksat, kortikosteroidler, total
parenteral beslenme
Steatohepatit Mikroveziküler, Mallory cisimcikleri Amiodaron, etil alkol
Fibroz ve siroz Periportal ve sellüler fibroz Metotreksat, isoniazid, enalapril
Granülomalar Kazeifikasyon göstermeyen epitelioid granülomalar Sülfonamidler, çeşitli diğer ilaçlar
Damar lezyonları Sinusoidal obstrüksiyon sendromu (venooklüzif Yüksek dozda kemoterapi, çalı çayları
hastalık): santral venlerin obliterasyonu
Budd-Chiari sendromu Oral kontraseptifler
Sinusoidal dilatasyon Oral kontraseptifler, diğer çeşitli ilaçlar
Peliosis hepatis: endotelle döşeli olmayan, kanla dolu kaviteler Anabolizan steroidler, tamoksifen
Neoplaziier Karaciğer adenomu Oral kontraseptifler, anabolizan steroidler
Hepatosellüler karsinom Thorotrast
Kolanjiyokarsinom Thorotrast
Anjiyosarkom Thorotrast, vinil klorür
W a s h in g t o n K : M e t a b o lik v e t o x i c c o n d itio n s o f t h e liv e r. In la c o b u z io -D o n a h u e C A , M o n t g o m e r y E A (e d s ): G a s tr o in te s t in a l a n d L iv e r. P h ila d e lp h ia , C h u rc -
h ill L iv in g s to n e , 2 0 0 5 ’t e n .

('akşamdan kalma' olarak adlandırılan alkol sonrası duru­

mun önlenmesi için parasetamol kullanılmamalıdır) veya A K U T V E K R O N İK H E P A TİT
parasetamol + kodein kombinasyon tabletlerindeki kode­
Akut ve kronik hepatit terminolojisi, hepatit deyiminin
inin etkisiyle artabilir.
çok sayıda farklı hastalıkların ve farklı karaciğer hasarı çe­
Klorpromazin (bu ilacı yavaş metabolize eden bireyler­
şitlerinin tanımlanmasında kullanılmakta olması nede­
de kolestaza neden olur), halotan (bu anestetiği defalarca
niyle akıl karışıklığına neden olabilir. Örneğin hepatit, he­
kullanan bazı bireylerde, bağışıklık sistemi aracılığıyla ge­
patosit zedelenmesinin spesifik histolojik tiplerini tanım­
lişerek öldürücü olabilen bir hepatite yol açabilir) ve slilfo-
lamakta kullanılan bir deyimdir. Akut ve kronik hepatit-
namidler, alfa-metildopa ve allopurinol gibi diğer ilaçlar;
ler birbirinden, kısmen başlangıçtan sonra geçen süreleri­
idiyosenkratik reaksiyonlara neden olabilen ilaçlara örnek
ne, kısmen hücredeki zedelenmenin tipine ayırt edilebilir.
gösterilebilir. İdiyosinkratik ilaç veya toksin reaksiyonla­
Viral hepatitler, inflamasyona neden olan hepatotrop vi­
rında çoğu zaman; doğrudan sitotoksik etki ve bağışıklık
rüsün kimliğine (hepatit tip A. B. C, D ve) göre sınıflandı­
sistemi aracılığıyla gerçekleşen hepatosit veya safra kana­
rılır. Hepatit virüsleri veya otoimmün olarak, ilaçlar veya
lı hasarı şeklindeki, değişken bir kombinasyon söz konu­
toksinler nedeniyle meydana gelen tüm hepatitlerdeki ay­
sudur. Hepatotoksin örnekleri, daha sonra anlatılan her
nı tip zedelenme meydana geldiğinden, önce genel tanım­
hastalığa-özgü kategoride verilmektedir.
lama yapılır, ardından da her nedenin klinikopatolojik
bağlantıları belirtilir.
3 ö z e t _ ________

İlaçlar veya Toksinler Nedeniyle Meydana Gelen

Karaciğer Hastalığı M ORFOLOJİ
• İlaçlar veya to k s in le r nedeniyle meydana gelen karaciğer H a fif akut hepatit hastalarının karaciğeri m akroskopik m u­
hastalığı; önceden tahm in edilebilir (intrensek) ya da ön­ ayenede, norm al veya hafifçe lekeli görünüm e sahiptir.
ceden tahmin edilem ez (idiyosinkratik) b ir hastalıktır. S pektrum un diğer ucundaki m asif karaciğer nekrozunda
• intrensek hepa to to ksin ler doza bağlı olarak, neredeyse ise büzülebilen ve ağırlığı 5 0 0-7 00 grama kadar azalabilen
tüm bireyleri etkileyebilir. karaciğer; kırışık, gevşek bir kapsülle çevrili, yumuşak, kır­
• id iyosinkra tik hepatotoksinler, ender bireyleri ve çoğu mızı bir organa dönüşür. Karaciğerdeki yıkımın dağılımı son
zaman doğrudan toksisiteyle ve bağışıklık sisteminin ara­ derece değişkendir: B y y ık ım organım tüm ünde ger­
cılık ettiğ i hasarla kombinasyon şekilde etkiler. çek leşeb ilir ya da sadece bazı alanlar yam a ta rz ın d a
• Bu şekilde gelişen karaciğer hasarının bütün tip le ri, bir e tkile n eb ilir. Kesitlerde (Resim 1 5 -5 , A), n e k ro tik alanlar
toksin veya ilaç tarafından meydana getirilebildiğinden çam urlu-kırm ızı, peltemsi, safrayla boyanmış lekeler içeren
ayırıcı tanıda bu etkenlerle temas olasılığı m utlaka akılda b ir görünüm e sahiptir.
tutulmalıdır. Bir haftadan daha uzun süre yaşayan hastaların, canlı ka­
• H epatotoksisiteden, reçeteli ve reçetesiz ilaçların yanı sı­ labilen hepatositlerinde rejenerasyon başlar (Bölüm 2). Pa-
ra bitkisel ilaçlar, diyet takviyeleri, topikal uygulamalar ve ren kim çatısı korunmuşsa, rejenerasyon düzgün b ir şekilde
çevredeki etkenlere m aruz kalınması gibi başka nedenler gerçekleşir ve karaciğer yapısı yeniden norm ale döner. Ma­
de sorum lu olabilir. sif yıkım sonrası ise rejenerasyon düzgün b ir şekilde ger-
612 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

Karaciğer lobülü
B irb irle riyle bağlantılı olm alarına rağmen gerek hepato­
sit zedelenmesi, gerekse inflamasyon; etiyolojiye ve konak
fa ktö rle rin e bağlı olarak ileri derecede değişkenlik sergile­
yebilir. H epatosit zedelenmesi, iki şekilde olur. Bunlardan
birincisi şişmedir (balonlaşm a d ejenerasyo n u ); içi boş
gözüken, soluk renkli sitoplazması olan bu hücreler, daha
sonra y ırtılır ve n ek ro za (srto lize) uğrar. N e k ro tik hüc­
reler kaybolm uş g ö zü k ü r ve arkalarında, çöken b ir sinu­
soidal retikülin çatı bırakır; tem izlikçi m akrofajlar, buraları
işaret eder. Hücre ölüm ünün ikinci tipi, a p o p to z d u r; bura­
da hepatositler büzülür, yoğun eozinofil kara kte r kazanır
ve parçalı hücre çekirdeğine sahiptir; a p o p to tik hücrelerin
hemen yakınında, e fe ktö r T hücreleri bulunabilir. Bu özel­
likler p o rta l alanların uzağında, parenkim de görüldüklerin­
de lob üler hepatit olarak adlandırılır (Resim 1 5 -6 ).
A ğır vakalarda, santral venlerin çevresindeki hepatosit
nekrozu alanları birleşir (Resim 1 5 -5 , B). Bu alanlarda hüc­
re debrisi, kollabe retikülin lifler, konjesyon/kanam a ve de­
ğişken olabilen inflamasyon bulunabilir. H e pa tit şiddeti a rt­
tıkça, s a n tra l-p o ırta l köprüleşm e nekrozu gelişebilir ve
bunu da daha olum suz bir gelişme olarak parenkim kol-
lapsa izleyebilir. Zedelenm e çok fazlaysa, ardından masif
karaciğer nekrozu ve fulm inan karaciğer yetmezliği gerçek­
leşir. Bazı vakalardaki zedelenme hücre ölüm üne neden

Resim 1 5 -4 Karaciğer parenkiminin mikroskopik yapısı. Şekilde

hem bir lobül, hem de bir asinus temsil edilmiştir, idealleştirilmiş bu
çizimde klasik lobül ortasında, terminal karaciğer venülü olarak da
bilinen santral venin (CV) yer aldığı bir altıgen olarak gösterilmek­
tedir: altıgenin köşelerinden üçünde yer alan portal alanlar portal
ve (PV), karaciğer arteri (H A ) ve safra kanalı (BD) sistemlerinin
dallarını içermektedir. Lobülün bölgeleri, portal alanlara ve santral
vene olan uzaklıklarına göre genellikler periportal, midzonal ve sant-
rilobuler bölge olarak adlandırılır. Kan damarlarının referans olarak
kullanılması, karaciğer yapısını alt-bölümlere ayırmakta kul­
lanılabilen bir diğer yoldur. Bu yaklaşım kullanıldığında, üçgen
asinuslar tanımlanabilir. Asinusların kaidelerinde, portal damarların
parenkime giren dalları ( “ penetran damarlar” ) yer alır. Asinus, bu
damarlara olan uzaklıklarına göre 1 . bölge (en yakın), 2 . bölge (or­
ta uzaklıkta) ve 3. bölge (en uzak) olarak bölünmüştür.

çekleşmez ve birbirlerin de n granülasyon dokusuyla ayrılan,

nodüler karaciğer hücresi kitleleri ve sonunda, özellikle
uzun süre submasif ne kroz devam eden hastalarda olm ak
üzere nedbeleşme meydana gelir.
Karaciğerin kro n ik hepatitteki görünüm ü norm al olabi­
lir ya da m akroskopik olara k fa rk edilen odaklar şeklinde
nedbeleşme veya siroz gelişen hastalarda, çevresi aşırı ned-
beleşmeyle kuşatılan yaygın nodülarite görülebilir.
Tüm nedenlere bağlı akut ve k ro n ik hepatitlerin genel
m ikro sko p ik özellikleri, Tablo 15-5’te listelenmiştir. A k u t
ve k ro n ik inflamasyon arasındaki farkın, dom inant inflama-
tu a r hücre tipine göre belirlendiği—akut hasarda nötrofiller,
kro n ik dönem lerde m on on ükle er hücreler—neredeyse di­
ğer bütün organların aksine hepatitle seyreden tüm hasta­
lıklarda dom inant hücre tipi, tüm ü T-hücreleri aracılığıyla
gelişen bağışıklıkta rol oynamaları nedeniyle, m ononükleer Resim 15-5 A , Karaciğer kesitinde masif nekroz. Karaciğer küçük­
hücrelerdir. Böylece, a k u t ve k ro n ik hep atit arasınd a­ tü r (700 gram), safrayla boyanmıştır, yumuşaktır ve konjesyon-
k i ayırım d a, hücre hasarının tipi ve isıfSamasyonun ludur. B, Asetaminofen doz aşımına bağlı hepatosellüler nekroz.
şiddeti tem el a lın ır; a k u t h e p a titte , k ro n ik hepatite Perivenüler bölgede (zon 3), bitişmiş nekroz alanları görülmektedir
(ıbüyük ok). Az miktarda inflamasyon vardır. Geriye kalan normal
k ıyasla inflam asyon daha a z , hepatosit ölüm ü daha
doku, yıldız işaretiyle gösterilmiştir.
fazlad ır.
(D r. M a tth e w Yeh'in izniyle, U n iversity o f W ashington, Seattle, W ashington, A B D .)
 A kut ve Kronik Hepatit 613

Tablo 15-5 Akut ve Kronik Viral Hepatitteki Başlıca Morfolojik

Özellikler
A kut Hepatit

M akroskopik Değişiklikler
Büyümüş, kırmızı (kolestaz varsa yeşilimsi) renk almış karaciğer

Parenkim Değişiklikleri (M ikro skopik Değişiklikler)

Hepatosit hasarı: şişme (balonlaşma dejenerasyonu)

Kolestaz: kanaliküllerde safra tıkaçları
HCV: hepatositlerde hafif yağlı değişiklikler
Hepatosit nekrozu: izole hücreler veya kümeler
Sitoliz (rüptür) veya apoptoz (büzülme)
Şiddetliyse', köprüleşme nekrozu (portal-portal, santral-santral,
portal-santral)
Lobüler düzensizlik: normal yapının kaybı
Rejeneratif değişiklikler: hepatosit proliferasyonu
Sinusoidal hücrelerdeki reaktif değişiklikler
Kuppfer hücrelerinde, fagosite edilmiş hücre debrisi birikmesi Resim 15-7 Kronik hepatitte portal alan, yoğun mononükleer hüc­
Sinusoidlere mononükleer hücrelerin gelmesi re infiltrasyonu (ok) nedeniyle genişlemiştir; inflamasyonun paren­
Portal bölgeler kime taşması sonucunda interface hepatiti gelişmiştir (ok başı). Bu
İnflamasyon: Baskın olarak mononükleer biyopsideki belirgin lenfoid infiltrasyon, mevcut hastalık (kronik
İnflamasyonun komşu parenkime taşması; hepatosit hepatit C) için tipiktir.
nekrozuyla birlikte
Kronik Hepatit
Akut hepatittekilerle ortak özellikler olacak (veya karaciğer nakli ge rektirecek) kadar şiddetli
Hepatosit hasarı, nekroz, apoptoz ve rejenerasyon değildir ve karaciğer ölm ez ama bitişik nekroz alanlarının
Sinusoidal hücrelerdeki reaktif değişiklikler
yerini, bol m iktarda nedbeleşme alır. Bu gibi bazı hastalar­
Portal alanlar
da hızla, p o sth ep atitik siro z gelişir.
İnflamasyon
A k u t hepatitte po rta l inflamasyon düşük düzeydedir ve­
Portal alanlarda sınırlı veya
ya hiç y o k tu r; değişebilen derecelerdeki yoğun m ononük­
Komşu parenkime taşan, hepatosit nekrozuyla birlikte
leer po rtal in filtrasyo n lar, k ro n ik hepatiti tanımlayan
(“ interface” hepatiti” ) veya
Köprüleşme inflamasyonu ve nekroz lezyonlardır (Resim 1 5 -7 ). Çoğu zaman; lo bü ler hepatit-
Fibrozis ten, hepatosellüler parenkim ile p o rta l strom a (veya varsa,
Portal birikim veya nedbe) arasındaki bileşkede görülmesi nedeniyle ayrılan
Portal ve periportal birikim veya interface (b ileşk e) hepatiti de vardır. Şiddetli kro n ik
Köprüler oluşturan fibröz bölmelerin oluşması karaciğer hasarının belirleyici özelliği, nedbeleşmedir. Fib­
HBV: buzlu cam görünümünde hepatositler (HBsAg birikmesi) rozis önceleri yalnızca po rta l alanlarda g ö rü lü r ama bazı
HCV: Safra kanalı epitelinde çoğalma, lenfoid kümelenme oluşumu hastalarda zamanla, p o rta l alanlar arasında fib rö z sep-
H B s A g , h e p a tit B y ü z e y a n tije n i; H B V , h e p a tit B v irü s ü ; H C V , h e p a tit C v irü s ü .
tu m la r —yoğun nedbe dokusu bantları—ortaya çıkar. Ç ok
daha ağır vakalarda nedbeleşmenin ve nodül oluşumunun
devam etmesi, siro z gelişmesine yol açar (Resim 1 5 -8 ).
K ron ik hepatitin klinik değerlendirmesinde, klin ik ve se-
ro lo jik verilere ek olarak karaciğer biyopsisine de ihtiyaç
vardır. Karaciğer biyopsisi; klinik tanının doğrulanmasında,
sıklıkla b irlikte görülen olası diğer durum ların (ör. karaci­
ğer yağlanması, he m okrom atoz) dışlanmasında, malignite

Resim 1 5 -6 A k u t viral hepatitte lobül yapısının bozulması, sinuzo- Resim 1 5 -8 Viral hepatit sonucunda gelişen siroz. Karaciğer yüze­
idlerdeki inflamatuar hücreler ve a p o p to tik hücreler (o/<). yinin düzensiz nodüller içerdiğine dikka t edin.
614 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

riskinde artışın eşlik ettiği histo lo jik özelliklerin (ör. daha

raması, rııtin olarak yapılmaz. İnsanların kalabalık, sağlıksız
sonra anlatılan küçük hücreli ve b ü /ü k hücreli değişiklikler)
koşullarda yaşadığı, gelişmekte olan ülkelerde su kaynaklı
değerlendirilm esinde, hepatosit hasarsnsm ve ânîBamas»
bulaşma sonucunda gerçekleşen epidemiler görülebilir.
yortun d erecelen d irilm esin d e, ayrıca nedbeleşmenin Gelişmiş ülkelerde; virüslü lağım sularının bulaştığı sular­
evrelendirilm esinde yardımcıdır. Bu gibi derece ve evre da yaşayan kabuklu deniz ürünlerinin (istiridye, midye,
belirlem eleri, prognozun ve tedavi seçeneklerinin değer­
deniz tarağı) çiğ veya buharda pişirilerek yenmesine bağlı
lendirilmesinde faydalıdır.
sporadik enfeksiyonlar görülebilir.
HAV küçük, zarfsız, tek-şeritli bir RNA pikoma virüsü­
dür. Yendikten sonra bağırsak kanalından karaciğer ulaşır,
hepatositlerde çoğalır, safrayla ve dışkıyla vücuttan atılır.
Viral Hepatit
Kendi başına hepatotoksik etkiye sahip gözükmemesi ne­
Viral hepatitin etkeni öncelikle, hepatit virüsleri A (HAV), deniyle karaciğerdeki zedelenme, enfekte hepatositlerde-
B (HBV), C (HCV), D (HDV) ve E (HEV)'dir. Bu virüslerin ki, T hücresi-aralığıyla gelişen hasar sonucu gerçekleşen
ve yaptıkları enfeksiyonların, Tablo 15-6'da özetlenen be­ bir gelişme olarak gözükmektedir. Resim 15-9'da gösteril­
lirgin özellikleri vardır. diği gibi hepatit A virüsüne karşı gelişen immünoglobulin
M (IgM) antikorları kanda, semptomlar başladığı zaman
Hepatit A Virüsü ortaya çıkar. Bu antikorların gösterilmesi, hepatit A tanı­
sında kullanılabilecek en iyi göstergedir; IgG antikorları
Hepatit A, inkübasyon dönemi 2-6 hafta arasında değişen
nekahat dönemi sonrasına kadar kanda mevcuttur ve en­
(ortalama 28 gün), genellikle iyi huylu, kendiliğinden iyi­ feksiyonun tekrarlamasına (reenfeksiyona) karşı başlıca
leşen bir hastalıktır. Hepatit A virüsü hepatite veya taşıyı­
savunmayı sağlar. ABD'deki HAV seropozitivitesi, ilerle­
cılığa neden olmaz, seyrek olarak fulminan hepatite yol
yen yaşla birlikte yükselerek 50 yaş dolayında %40'u ulaş­
açar ve ölüm oranı yalnızca %0.1'dir. Dünyanın her tara­
maktadır.
fında mevcut olan bu virüs, hijyen ve sanitasyon koşulla­
Hepatit A enfeksiyonunun önlenmesinde ve tedavisin­
rının kötü olduğu ülkelerde endemik olduğundan, söz ko­
de alman önlemler şunlardır: (1 ) İnsan kaynaklı atıkların
nusu ülkelerde doğan insanların neredeyse tümü, 1 0 yaşı­
imha edilmesi ve kişisel hijyene önem verilmesi; (2 ) en­
na geldiklerinde HAV antikoru-pozitiftir. HAV epidemile­
feksiyon riski yüksek kişilerde (çok küçük çocuklar, çok
ri, alışılmışın dışında değildir. Hastalık çocuklarda hafif
yaşlı insanlar veya bağışıklık sorunları olanlar) immün se­
ya da asemptomatik olma eğilimi taşır; şiddetli HAV en­
rum globulinle pasif bağışıklık sağlanması ve (3) virüsle
feksiyonları öncelikle erişkinlerde görülür. temas öncesi (örneğin endemik bölgelere yolculuk yapma­
HAV, kontamine suyun içilmesi ve besinlerin yenmesiy­
dan önce) veya virüse maruz kalınmasından hemen son­
le bulaşır; sarılık başlangıcından 2-3 hafta öncesiyle 1 haf­
ra inaktive virüs aşısının yapılması.
ta sonrası arasında kalan süre boyunca dışkıda mevcuttur.
Hepatit A virüsü tükürükte, idrarda ve menide önemli
Hepatit B Virüsü
miktarlarda bulunmaz. Enfekte bir kişiyle, virüsün dışkı­
sında bulunduğu süre içerisinde yakın temas, fekal-oral HBV çeşitli klinik sendromlara neden olabilir:
yoldan bulaşmayla sonuçlanır; vakaların büyük bölümün­ • Hastanın iyileşmesiyle ve virüsün vücuttan temizlen­
de bu şekilde gerçekleşen kontaminasyon, okullar, bakım mesiyle sonuçlanan akut hepatit
evleri gibi insanların toplu halde bir arada bulundukları • Masif karaciğer nekrozuyla birlikte fulminan hepatit
yerlerdeki lokalize salgınlardan sorumludur. HAV viremişi • İlerleyici olmayan (nonprogresif) kronik hepatit
geçici olduğundan bıı virüs kan yoluyla yalnızca seyrek olarak • Bazen sirozla sona eren, ilerleyici, kronik hastalık
bulaşır ve bu nedenle de donörlerden alınan kanlarda HAV ta­ • Asemptomatik taşıyıcılık

Tablo 15-6 Hepatit Virüsleri

Virüs H epatit A H epatit B H epatit C H epatit D H epatit E

Virüs tipi ssRNA Kısmen dsDNA ssRNA Sirküler kusurlu ssRNA ssRNA
Virüs ailesi Hepatovirüs; Hepadnavirüs Flaviridae Deltaviridae ailesinden Hepevirüs
pikornavirüsle akraba subviral partikül
Bulaşma yolu Fekal-oral (kontamine Parenteral, cinsel Parenteral; intranasal Parenteral Fekal-oral
besin veya su) temas, perinatal kokain kullanımı
risk faktörüdür
İnkübasyon 2 -6 hafta 4-26 hafta 2-26 hafta HBV’deki gibi 2 -8 hafta
dönemi
Kronik karaciğer Hiç bir zaman % 10 Yaklaşık % 80 %5 (koenfeksiyon); Hiç bir zaman
hastalığının sıklığı %S70 superenfeksiyon
Laboratuvar Serumda IgM HBsAg’nin veya PCR ile HCV RNA; IgM ve IgG antikorlarının PCR ile HEV RNA;
tanısı antikorlarının HBcAg antikorunun 3. kuşak ELISA ile gösterilmesi; serumda serumda IgM ve IgG
gösterilmesi gösterilmesi antikor gösterilmesi HDV RNA; antikorlarının
karaciğerde HDAg gösterilmesi
d s B M A f ç i f r ş e r it li D N A ; E L IS A , e n z im e -b a ğ lı im m ü n o s o r b a n a n a lizi; H B c A g , h e p a tit B ç e k ir d e k a n tije n i; H B s A g , h e p a tit B y ü z e y a n tije n i; H B V , h e p a tit B v irü s ü ;
H C V , h e p a tit C v irü s ü ; H D A g , h e p a tit D a n tije n i; H D V , h e p a tit D v irü s ü ; H E V , h e p a tit E v irü s ü ; Ig G , Ig M , im m ü n o g lo b u lin G v e M ; P C R , p o lim e r a z z in c ir re a k ­
s iy o n u ; s s R N A , te k -ş e ritii R N A .
W a s h in g to n K: In fla m m a to r y an d in fe c tio u s d iseases o f t h e liver, in la c o b u z io -D o n a h u e C A , M o n t g o m e r y E A (e d s ): G a s tr o in te s tin a l a n d L iv e r P a th o lo g y . P h ila d e lp ­
h ia , C h u rc h iil L iv in g s to n e , 2 0 0 5 ’te n .
 İS.,.
Resim 15-9 Akut hepatit A enfeksiyonundaki serolojik belirteç
düzeylerinin zaman içerisinde sergiledikleri yükselme ve azalmalar.
HAV, hepatit A virüsü. IgG Anti-HAV için rutin olarak uygulanabi­
len hiçbir test mevcut olmadığından bu antikorun varlığı, total ve
IgM-HAV arasındaki farktan yola çıkılarak yorumlanır.
Hepatit B virüsünün neden olduğu kronik karaciğer has­
talığı, ileride hepatosellüler karsinomu gelişiminde önem­
li bir öncüldür. Bu sonuçların yaklaşık sıklıkları, Resim
15-10'da gösterilmektedir.
Epidem iyoloji ve Bulaşma. HBV nedeniyle meydana ge­
len karaciğer hastalığı, dev bir küresel sağlık sorunudur
ve tüm dünyada 400 milyon insanın, HBV taşıyıcısı oldu­
ğu hesaplanmıştır. Bu virüsün günümüz dünyasında yaşa­
makta olan iki milyardan daha fazla sayıda insanı, yaşa­
Resim 15-10 Erişkinlerdeki hepatit B enfeksiyonunun olası sonuçları ve bunların ABD’deki yıllık sıklıkları. *l<ronik hepatitten iyileşme
oranının yılda %0.5-%1 arasında değiştiği hesaplanmaktadır. **Hepatosellüler karsinom riskinin yıllık oranları kronik hepatit B vakaların­
da %0.02, siroz gelişen vakalarda %2.5’tur .
: - s t- i ?:•
A k u t ve K ro n ik H e p a tit 615
mının şu veya bu noktasında enfekte edeceği hesaplan­
maktadır. Kronik HBV taşıyıcılarının yaklaşık %80'i, kro­
nik hepatit B prevalansınm %10'dan fazla olduğu, As­
ya'da ve Batı Pasifik bölgesinde yaşamaktadır. ABD'de her
yıl yaklaşık 185 000 yeni enfeksiyon görülmektedir. HBV,
uzun süren (4-26 hafta arasında değişen) bir inkübasyon
döneminin son evrelerinde, ayrıca aktif akut ve kronik he­
patit ataklarında kanda mevcuttur. Virüs ayrıca, dışkı ha­
riç tüm fizyolojik ve patolojik vücut sıvılarında vardır.
HBV, aşırı uçlardaki sıcaklık ve nem derecelerine dayana­
bilen, dirençli bir virüstür. Kan ve vücut sıvıları, bulaşma­
da baş rolü oynar ama HBV ayrıca meni, tükürük, ter,
gözyaşı, anne sütü ve patolojik efiizyonlar gibi vücut salgı­
larıyla da bulaşabilmektedir. Endemik bölgelerdeki başlı­
ca bulaşma yolu, doğum sırasında anneden bebeğe verti-
kal geçiştir. Prevalansm düşük olduğu bölgelerde trans-
füzyon, kan ürünleri, diyaliz, sağlık çalışanlarındaki iğne
batması kazaları, intravenöz uyuşturucu kullananların ay­
nı iğneyi paylaşması ve homo- ya da heteroseksüel cinsel
ilişki gibi yatay geçiş yolları, HBV enfeksiyonunun bulaş­
masındaki başlıca mekanizmalardır. Hastaların üçte bi­
rindeki enfeksiyon kaynağı bilinmez. Erişkinlerdeki HBV
enfeksiyonlarının büyük bölümü iyileşir ama bebeklerde­
ki savunma mekanizmaları yeterince gelişmediğinden
vertikal geçiş, yüksek oranda kronik enfeksiyonla sonuç­
lanır. Hepatosellüler karsinom riskinin kronik hastalarda
önemli ölçüde artması, malignite oranının Asya ve Pasifik
kıyılarında yüksek olmasını açıklar.
H epatit B virüsünün Yapısı ve Genomu. HBV birçok hay­
van türünde hepatite yol açan; DNA-içeren virüsler olan
Hepadnaviridae grubunun üyesidir. HBV replikasyonu vi­
rüsün, konak hücre DNA'sıyla entegre olmasını gerektir­
mez ama enfekte hücrelerde bu şekilde entegre olmuş vi­
rüse sık rastlanır. Konak DNA'sma entegre olan virüsler
çoğu zaman delesyonlar ve yeniden düzenlemeler içerdi­
ğinden genellikle aktivitelerini kaybetmişlerdir. HBV ge­
nomu kısmen çift-şeritli bir DNA molekülüdür ve aşağı­
dakileri kodlayan 3200 nükleotid içerir
• Nükleokapsid kor ("core") proteininin prekor/kor böl­
gesi, hepatit B kor antijeni (HBcAg) ve hepatit Be antije-
iyileşme
Fulminan
hepatit Ölüm
iyileşme
Ölüm
616 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
ni (HBeAg) olarak adlandırılan bir prekor proteini.
HBcAg enfekte hepatositte kalırken HBeAg kana salgı­
lanır ve kronik enfeksiyonun yerleşmesi için mutlaka
gereklidir.
• Zarf glikoproteini, hepatit B yüzey antijeni (HBsAg), çok
büyük miktarda üretilerek kana salgılanabilir. Kandaki
HBsAg, immünojendir.
• Hataya-elverişli bir revers (ters) transkriptaz aktivitesi
olan ve çoğalmakta olan virüs genomlarında yüksek
oranlarda mutasyona yol açan bir DNA polimeraz.
• HBV-X proteini. Çeşitli transkripsiyon faktörleriyle et­
kileşime girerek çok sayıda virüs ve konak geninde
transkripsiyonel aktivatör olarak etki eder. Virüs en-
fektivitesi için gerekli olan HBV-X, p53 yıkımını ve
ekspresyonunu düzenleyerek hepatosellüler karsinom
gelişmesinde rol oynuyor olabilir (Bölüm 6 ).
K lin ik G idiş
Virüsün bulaşmasını izleyen, uzun süreli, asemptomatik
bir inkübasyon döneminden sonra ileride anlatılan ve haf-
talarca-aylarca devam eden akut hastalık gelişebilir. Doğal
hastalığın akut seyri, serum göstergeleri kullanılarak izle­
nebilir (Resim 15-11):
• HBsAg kanda semptomlar başlamadan önce belirir;
klinik hastalık sırasında en yüksek düzeylere ulaşır ve
3-6 ay içerisinde, ölçülemeyecek değerlere iner.
• Anti-HBs antikor düzeyi, akut hastalık iyileşinceye ka­
dar yükselmez ve HBsAg'nin kanda kaybolmasından
sonra birkaç haftayla birkaç ay arasında değişebilen bir
süre boyunca gösterilemez. Anti-HBs hayat boyu kala­
bilir ve bağışıklık sağlar; bu durum, enfeksiyöz olma­
yan HBsAg kullanılan günümüzdeki aşılama stratejile­
rinin temelini oluşturur.
• HBsAg'den hemen sonra serumda beliren HBeAg,
HBV-DNA ve DNA polimerazm üçü de, aktif viral rep-
likasyonu işaret eder. HBeAg'nin varlığını sürdürmesi
virüs replikasyonunun, enfektivitesinin devam ettiğini,
hastalığın olasılıkla kronik hepatit yönünde ilerlediğini
Resim 15-11 A kut hepatit B enfeksiyonundaki serolojik belirleyici düzeylerinin zaman içerisinde sergiledikleri yükselme ve azalmalar. A ,
A k tif enfeksiyonun rezolüsyonu. B, Kronik enfeksiyon yönünde ilerleme. Kısaltmalar için metne bkz.
gösteren önemli bir göstergedir. Anti-HBe antikorları­
nın görülmesi, akut enfeksiyonun doruğa ulaştığına ve
gerilemekte olduğuna işarettir.
» IgM anti-HBc semptomların başlangıcından kısa süre
önce, serumdaki aminotransferaz düzeylerinin hepato-
sit yıkımını gösterecek şekilde yükselmesiyle birlikte
ortaya çıkar. IgM anti-HBc antikoru yerini yaklaşık bir
ay içerisinde IgG anti-HBc'ye bırakır. Anti-HAV gibi,
IgG anti-HBc ölçülmesinde kullanılan spesifik bir yön­
tem yoktur ama, total anti-HBc düzeyleri yükselirken
IgM anti-HBc düzeylerinin azalması, bu antikorun var­
lığını gösterir.
Bazen, HBeAg üretmeyen, ancak çoğalabilen ve HBcAg
üreten mutant HBV suşları görülebilir (Akdeniz ülkelerin­
de %30'u aşan ve ABD'de %20'ye varan oranda). Bu gibi
mutant virüslerle enfekte olan hastalarda mevcut HBV yü­
küne rağmen, HBeAg düşük ya da ölçülemeyecek düzey­
lerde olabilir. İkinci bir olumsuz gelişme de, aşıyla sağla­
nan bağışıklığa dirençli virüslerin ortaya çıkmasıdır. Ör­
neğin, HBsAg'deki amino asit 145'te yer alan argininin
glisinle değiştirilmesi, bu antijenin anti-HBsAg antikorlar
tarafından tanınmasını önemli ölçüde engeller.
Doğal bağışıklık konağı, enfeksiyonun başlangıç fazla­
rında korur; bu virüs için spesifik oİan ve interferon-y üre­
ten CD4+ ve CD 8 + hücrelerin verdikleri güçlü yanıtta,
akut enfeksiyonun iyileşmesi eşlik eder. Günümüzdeki
kanıtlar hepatit B virüsünün hepatositlerde doğrudan ze­
delenmeye yol açmadığı ve hepatosit hasarının, virüsle
enfekte hücrelerin CD8 + sitotoksik hücreler tarafından öl­
dürülmesi nedeniyle geliştiği izlenimini vermektedir.
Hepatit B aşılanmayla, ayrıca donör kanlarının, organ­
larının ve dokularının taranmasıyla büyük ölçüde önlene­
bilir. HBV aşısı, maya mantarları tarafından üretilen, saf­
laştırılmış HBsAg kullanılarak hazırlanır. Bu aşıyla ger­
çekleştirilen immünizasyon; bebeklerin, çocukların ve er­
genlerin %95'inde koruyucu anti-HBs antikor yanıtı sağ­
lar. Geniş kapsamlı aşı programları Tayvan ve Gambia gi­
bi ülkelerde dikkate değer başarı sağlamıştır; ancak bu ba­
şarı, dünyanın her tarafında elde edilebilmiş değildir.

Resim 15-12 Kronik hepatit B’de buzlu cam görünümündeki
hepatositler; bu görünüm HBsAg’nin iri, soluk, ince granüler,
hematoksilen-eozinle pembeye boyanan sitoplazmik inklüzyon-
larına bağlıdır; immünohistokimyasal boyama, endoplazmik retiku-
lumun yüzey antijeniyle tıka basa dolu olduğunu (kahverengi)
doğrulamaktadır (küçük kutu).
( ) MORFOLOJİ
H e p a tit B m ikro sko p ik olarak, akut ve k ro n ik hepatitte da­
ha önce anlatılmış olan tüm histolojik özelliklere neden ola­
bilir, ama bazı karaciğer biyopsisi örneklerinde, hemen he­
men kesin tanı sağlayan belirli b ir m o rfo lo jik özellik olan
b u z lu ca m görünüm ündeki h e p a to s it le r g ö rü lü r (Resim
1 5 -1 2 ). K ro n ik HBV enfeksiyonunda bazı hepatositler, ko­
nak genom una entegre viral genom lar içerebilir. Eğer yü­
zey antijeni geni, a k tif bir p ro m o to re komşu konak geno­
m una entegre olursa hücre, yüzey antijeni üreten bir fa b ri­
kaya dönüşür. Bu gibi hücrelerde genellikle tam viral repli-
kasyon, gerçekleşmez. Yüzey antijeni hücreden yalnızca
bozulmamış viral p a rtikü lle r olarak çıkabileceğinden bu an­
tijen, hücreden çıkamayarak hücre içinde b irik ir ve yüzey
antijeniyle iyice dolan; m ikroskopta buzlu camı andıran in­
ce, düzgün granüler b ir görünüm veren büyük bir sitoplaz­
m ik inklüzyon oluşturur.
Resim 15-13 Erişkinlerdeki hepatit C enfeksiyonunun olası sonuçları ve bunların ABD’deki yıllık sıklıkları. Popülasyon rakamları, yeni tanı
konulan enfeksiyona aittir; akut enfeksiyondan siroz gelişmesine kadar aradan onlarca yıl geçtiğinden hepatit C’nin gerçek yıllık ölüm oranı
her yıl için yaklaşık 10 000’dir ve 2008’de, yılda 22 000’i aşmıştır. *Hepatosellüier karsinom sıklığı, yılda %1-%4 arasındadır.
Akut ve Kronik Hepatit 617
H e p a tit C Virüsü
Epidem iyoloji ve Bulaşma. HCV de, karaciğer hastalığı­
nın önde gelen nedenlerinden biridir. Tüm dünyada 175
milyon kişinin HCV taşıyıcısı olduğu hesaplanmıştır (pre-
valans, ülkeye göre %0 . 1 ile % 1 2 arasında değişmek üzere
%3) olduğu hesaplanmıştır. ABD'deki 3-4 milyon kişide
kronik enfeksiyon vardır ve her yıl yeni bulaşan enfeksi­
yon sayısı 1980'li yılların ortalarındaki 180 binden,
2006'da 19 bine düşmüştür. Bu gelişmenin nedeni, trans-
füzyona eşlik eden hepatit C'nin tarama prosedürleri sa­
yesinde azalmış ve intravenöz ilaç bağımlılığındaki enfek­
siyonlarda, öncelikle HIV enfeksiyonu korkusu nedeniyle
azalma kaydedilmiş olmasıdır. Ancak, HCV'den ölüm
oranı 20-25 yıl daha tırmanmaya devam edecektir, bunun
nedeni akut enfeksiyonla karaciğer yetmezliği arasında
onlarca yılla ifade edilen bir sürenin geçmesidir. Enfekte
kan inokülasyonu, HCV bulaşmasının başlıca gerçekleşme yo­
ludur ve ABD'deki vakaların en az %60'ından intravenöz ilaç
kullanımı sorumludur. Neyse ki kan ürünleriyle bulaşma,
günümüzde seyrektir ve tüm akut HCV enfeksiyonlarının
yalnızca %4'ünden sorumludur. Vakaların diğer bir
%4'ylük bölümündeki neden, sağlık çalışanlarının meslek
nedeniyle bu virüsle temas etmesidir. Cinsel ilişkiyle ve
vertikal geçiş oranları düşüktür. Vakaların %9-%27'sinde­
ki enfeksiyonun kaynağı, bilinmemektedir. HCV enfeksi­
yonunun kronik hastalık ve daha sonra da siroz yönünde iler­
leme oranı, HBV enfeksiyonundakinden çok daha yüksektir
(Resim 15-13). Aslında hepatit C ABD'de, karaciğer nak­
line en sık ihtiyaç doğuran endikasyondur.
Viral Yapı ve Genom. HCV, pozitif tek şeritli bir RNA vi­
rüsüdür. Flaviviridae ailesinin bir üyesidir; ileri derecede
korunmuş durumda 5' ve 3' terminal bölgelere sahip, ya­
pısal olan ve olmayan proteinleri kodlayan yaklaşık 9500
nukleotidden oluşan tek bir RNA dizisine sahiptir.
HCV'nin, genetik sekanslarına bağlı olarak altı genotipi
vardır. Ayrıca enfekte kişilerde RNA replikasyonunun
dengeli olamaması nedeniyle, yuasispedes "çeyrek tür"
olarak adlandırılan birçok HCV varyantı mevcut olabilir.
Bu HCV varyantlarıyla hastalığın ilerlemesi arasındaki
bağlantı araştırılmaktadır ama varyantların çeşitliliğinin
artması, kötü prognoz ile ilişkili gözükmektedir. Yine bu
çeşitlüik, HCV aşısı geliştirme çabalarını önemli ölçüde
engellemektedir.
618 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan
K lin ik G idiş
2-26 hafta arasında değişen inkübasyon dönemi, ortalama
6-12 haftadır. Akut hepatit C, hastaların dörtte-ûçünde
asemptomatiktir ve kolayca gözden kaçabilir. Hepatit C'nin
akut dönemi konusunda bildiklerimiz, bu nedenle fazla
değildir. Kanda HCV RNA, inokülum büyüklüğüne bağlı
olarak birkaç gün ile 8 hafta arasında saptanabilir. Serum
aminotransferaz düzeyleri, 2.-12. haftada yükselir. Nötra-
lizan anti-HCV antikorlar birkaç hafta-birkaç ay içerisin­
de gelişir ama bıı antikorlar, etkili bir bağışıklık sağlamaz (Re­
sim 15-14). CD4+ ve CD 8 + hücreleri aracılığıyla gelişen
güçlü bağışıklık yanıtlarına, HCV enfeksiyonunun kendi
kendini sınırlaması eşlik eder ama bu enfeksiyonun ne­
den az sayıda hastada temizlendiği, bilinmemektedir.
Persistan enfeksiyonda, dolaşımdaki HCV-RNA göste­
rilebilir ve aminotransferazlar zaman zaman yükselir ya
da, dalgalanmak biçimde, devamlı yüksektir. Az orandaki
hastadaki aminotransferaz düzeyleri, karaciğerdeki histo­
lojik anormallik devam etmesine rağmen normaldir. En­
zim aktivitesi, klinik semptomlar mevcut olmasa da yük­
selebilir ve bu durum olasılıkla, tekrarlayan hepatosit nek­
rozu ataklarını yansıtır, iyileşmeyen enfeksiyon hepatit C
enfeksiyonunun ayırıcı özelliğidir ve subklinik ya da asempto-
matik akut enfeksiyonu olan hastaların %80-%85'inde mev­
cuttur (Resim 15-13). Enfeksiyonun iyileşmediği hastala­
rın %2 0 'sinde siroz görülür; siroz, tanı sırasında mevcut
olabildiği gibi başlangıçtan 20 yıl sonra da gelişebilir. Bu­
nun yanında onlarca yıl boyunca belgelenmiş kronik
HCV enfeksiyonu olan hastalarda siroz gelişmeyebilir.
Fulminan hepatit, seyrektir. Hepatit C, hepatoselliiler karsi-
nom riskini önemli ölçüde artırır.
M ORFOLOJİ
K ron ik hepatit C m ikroskopide, k ro n ik hepatitin yukarıda
anlatılan özelliklerini taşır ama bunlara ayrıca, sık karşılaşı­
lan bazı ayırıcı bulgular eşlik eder: ( 1 ) enfekte hepatositler-
deki yağ metabolizmasının değişikliğe uğraması veya insülin
direnci ve ileride anlatılan m etabolik sendrom nedeniyle ge­
lişen y a ğ la n m a ; ( 2 ) p o rta l alanlarda, bazen tam gelişmiş
İNKÜBASYON AKUT İYİLEŞME
DÖNEMİ HASTALIK
SARILIK
SEMPTOMLAR
Resim 15-14 A kut hepatit C enfeksiyonundaki serolojik belirleyici düzeylerinin zaman içerisinde sergiledikleri yükselme ve azalmalar. A ,
A k tif enfeksiyonun rezolüsyonu. B, Kronik enfeksiyon yönünde ilerleme. Kısaltmalar için metne bkz.
lenfoid foliküllerle b irlikte le n fo id in filtra § y @ n la i” (Resim
1 5 -7 ) ve (3 ) kolanjiyositlerin virüs tarafından doğrudan
doğruya enfekte olmasıyla bağlantılı olabilen s a fra k a n a lı
hasarı»
H e p a tit D Virüsü
Delta lıepatiti virüsü adı da verilen HDV, replikasyonu ha­
talı olduğundan enfeksiyona yalnızca HBsAg kılıf içerisin­
de bulunduğu zaman yol açabilen, benzersiz bir RNA vi­
rüsüdür. Bu nedenle de, taksonomi bakımından HBV'den
farklı olmasına rağmen çoğalabilmesi için mutlaka HBV ko-en-
feksiyonuna ihtiyaç duyar. Delta hepatit; (1) hem HDV hem
HBV içeren seruma maruz kalınmasından sonra ko-en-
feksiyon meydana geldiğinde ve (2) kronik bir HBV taşıyı­
cısındaki HDV süperenfeksiyonu gerçekleştiğinde mey­
dana gelir. Ko-enfeksiyonlar için önce HBV enfeksiyonu­
nun, HDV virionlarımn üretilmesi için yeterli miktarda
HBsAg meydana getirebilecek şekilde yerleşmiş olması
gerekir. Ko-enfekte hastaların büyük bölümü, bu virüsleri
temizler ve tam olarak iyileşir. Oysa süperenfelcsiyon geli­
şen hastaların çoğunda mevcut hepatit hız kazanarak, 4-7
hafta sonra daha şiddetli kronik hepatit meydana getir­
mek üzere ilerler.
HDV enfeksiyonu tüm dünyada yaygındır; bu enfeksi­
yonun prevalansı, güney İtalya'daki HBsAg taşıyıcılarında
% 8 ile, Afrika'daki ve Orta Doğu'daki HBsAg taşıyıcıların­
da %40 arasında değişir. HDV enfeksiyonunun Güneydo­
ğu Asya ve Çin gibi, HBV enfeksiyonunun endemik oldu­
ğu yerlerde seyrek görülmesi, şaşırtıcıdır. Peru, Kolombiya
ve Venezuela'nm subtropikal bölgelerinde periyodik ola­
rak lokalize HDV salgınları görülmüştür. ABD'deki HDV
enfeksiyonları daha çok, bağımlılarda ve çok sayıda trans-
füzyon uygulananlarda (ör. hemofili hastalarında) sınırlı­
dır; bu bireylerdeki prevalans, %1 - % 1 0 arasında değişir.
HDV RNA ve HDV antijeni (HDV Ag), akut semptoma-
tik hastalıktan hemen önce ve bu hastalığın ilk günlerinde
kanda ve karaciğerde gösterilebilir. IgM aııti-HDV antikoru,
yüksek fitrelerde yalnızca enfeksiyondan hemen somaki
dönemde görüldüğünden, yakın zamandaki HDV nıaruziye-
tinin en güvenilir göstergesidir. Hem HDV Ag, hem HBcAg
İNKÜBASYON AKUT KRONİK
DÖNEMİ HASTALIK HASTALIK
SARILIK
SEMPTOMLAR

antijenlerine (yeni bir HBV enfeksiyonunu belirtir) karşı
IgM gelişmesi, HDV ve HBV ko-enfelcsiyonunun en iyi
göstergesidir. HDV süperenfeksiyonu nedeniyle gelişen
kronik delta hepatitinde serumda HBsAg mevcuttur; anti-
HDV antikorları (IgM ve IgG), aylarca veya daha uzun sü­
reler boyunca düşük türelerde bulunmayı sürdürür.
Hepatit E Virüsü
HEV hepatiti; suyla geçen ve enterik yoldan bulaşan, ön­
celikle bebeklik çağından sonraki yıllarda görülen bir en­
feksiyondur. İçme suyuna dışkı bulaşması nedeniyle geliş­
tiği Hindistan'da, endemiktir ve Hintli popülasyondaki
anti-HEV IgG antikor prevalansı %40'a ulaşır. Epidemiler
Asya'da, Sahra-altı Afrika'da ve Meksika'da da bildiril­
miştir. Sporadik enfeksiyon seyrektir ve daha çok yolcu­
larda görülür; Hindistan'daki sporadik akut viral hepatit
vakalarının %50'sinden fazlasındaki etken, hepatit E virü­
südür. Hastalık, vakaların büyük bölümünde kendiliğinden
iyileşir; hepatit E virüsüne kronik karaciğer hastalığı ya da
inatçı viremi eşlik etmez. Gebe kadınlardaki yüksek (%20'ye
varan) mortalite oranı, bu enfeksiyonun karakteristik bir özel­
liğidir. İnkübasyon dönemi, 2 - 8 hafta arasında değişmek
üzere ortalama 6 haftadır.
HEV zarfsız, tek-şeritli bir RNA hepesvirüsüdür. Bu vi­
rüsün spesifik antijeni olan HEV Ag, aktif enfeksiyon sı­
rasında hepatositlerin sitoplazmasmda görülebilir. Virüs,
dışkıda da gösterilebilir; serumdaki anti-HEV IgG ve IgM
antikorlarının varlığı saptanabilir.
Viral Hepatitin Klinik Özellikleri ve Sonuçları
Hepatit virüslerine maruz kalınmasının ardından, birkaç
klinik enfeksiyon gelişebilmektedir:
• Asemptomatik akut enfeksiyon: yalnızca serolojik kanıt­
lar vardır
• Akut hepatit: sarılık olmaksızın veya sarılıkla birlikte
• Fulminan hepatit: submasif-masif karaciğer nekrozu,
akut karaciğer yetmezliğiyle birlikte
• Kronik hepatit: siroz yönünde ilerler veya ilerlemez
® Kronik taşıyıcılık: hastalık olmaksızın asemptomatik
Tüm hepatotrop virüsler, bu klinik sendromlardan her bi­
rine neden olmaz (Tablo 15-6). Daha önce de anlatıldığı
gibi virüslerin varlığını devam ettirmesi ve kronik hasta­
lık gelişmesi HBV enfeksiyonundan çok, HCV enfeksiyo­
nundan sonra görülür. Enfeksiyöz ya da non-enfeksiyöz di­
ğer nedenler, özellikle de ilaçlar ve toksinler temelde buna ben­
zer sendromlara yol açabildiklerinden serolojik tetkikler, viral
hepatit tanısının konulmasında ve virüs tiplerinin belirlenme­
sinde ileri derecede önemlidir.
Bundan sonra, viral hepatitlerin klinik sonuçları kısaca
özetlenmektedir.
Asemptomatik Enfeksiyon. Asemptomatik enfeksiyonu
olan hastaların yalnızca rastlantı sonucu; serum aminot-
ransferazlarmdaki hafif yükselmeyle veya antiviral anti­
korların gösterilmesiyle anlaşılması, sürpriz değildir.
Akut Viral Hepatit. Hepatotrop virüslerin herhangi biri,
akut viral hepatite neden olabilir. Tanı, akut HBV enfeksi­
yonlarında kolayca, akut HCV enfeksiyonlarında ise nadi­
ren konur. Aşağıdaki tanımlamaların büyük bölümünde
HBV enfeksiyonları temel alınmışsa da, nedeni hangi virüs
olursa olsun akut viral hepatit; (1) inkübasyon dönemi, (2)
semptomatik, preikterik dönem, (3) semptomatik ikterik dö­
nem (sanlık ve skleralann san renk almasıyla birlikte) ve (4)
nekahat dönemi olarak dört döneme ayrılabilir.
Akut ve Kronik Hepatit 619
Enfeksiyöz partiküllerin dolaşımda bulunmasına bağla­
nan en yüksek enfektivite, inkübasyon döneminin asemp­
tomatik son gününde ve akut semptomların görüldüğü ilk
günlerde mevcuttur. Preikterik dönemde, spesifik olma­
yan ve tüm vücudun hastalıktan etkilendiğini gösteren
(konstitüsyonel) semptomlar vardır. Tüm vücutta hissedi­
len kırıklığı; birkaç gün içerisinde genel yorgunluk, bulan­
tı ve iştah kaybı izler. Kilo kaybı, fazla yüksek olmayan
ateş, baş ağrıları, kas ve eklem ağrıları, kusma ve ishal, ba­
zen görülen semptomlardır. Akut hepatit B hastalarının
% 1 0 kadarında ateş, deri döküntüsü ve eklem ağrılarıyla
kendini gösteren ve dolaşımdaki bağışıklık kompleksleri
bulunmasına bağlanan, serum hastalığına benzer bir
sendrom gelişir. Serumdaki aminotransferaz düzeylerinin
yüksek bulunması, tüm bu semptomların hepatit kaynak­
lı olabileceğini akla getirir. Fizik muayenede karaciğerin
hafifçe büyüdüğü ve hassas olduğu görülür. Bazı hastalar­
daki nonspesifik sendromlar daha şiddetli olup yüksek
ateş, şiddetli titremeler ve baş ağrısı, bazen de bunlara eş­
lik eden sağ üst kadran ağrısı ve hassas hepatomegali şek­
lindedir. Sarılık ortaya çıkıp hastalar ikterik döneme girdi­
ğinde diğer semptomların yok olması, şaşırtıcıdır. Sarılık
öncelikle, koyu renk idrar çıkarılmasına yol açan konjüge
hiperbiliriibinemi nedeniyledir. Hepatosellüler zedelenme
ve bunun sonucu olarak bilirübin konjügasyonunda kusur
varsa, konjüge olmayan bilirübinemi de görülebilir. Dışkı­
nın rengi açılır. Safra tuzlarının retansiyonu, kaşıntıya ne­
den olabilir, ikterik dönem, HAV ile enfekte erişkinlerde
(çocuklarda görülmez), HBV ile enfekte hastaların yakla­
şık yarısında vardır ama, HCV ile enfekte hastaların bü­
yük bölümünde görülmez. Birkaç hafta, belki de aylar geç­
tikten sonra nekahat döneminin başlamasıyla birlikte sa­
rılık ve diğer sistemik semptomların çoğu kaybolur.
Fulminan Hepatit. Akut hepatit A, B, D veya E vakaları­
nın çok küçük bir bölümünde, masif karaciğer nekrozuna
bağlı akut karaciğer yetmezliği gelişebilir; yalnızca im-
münsiipresyon altındaki hastalarda HCV, akut karaciğer
yetmezliğine neredeyse hiç yol açmaz. Hepatitin daha
uzun süre, haftalarca veya aylarca devam ettiği hastalarda
bu durum genellikle "subakut karaciğer nekrozu" olarak
adlandırılır; karaciğerde hem masif nekroz, hem de rejene-
ratif hiperplazi vardır. İleride de anlatıldığı gibi ilaçlar ve
kimyasallar da, masif karaciğer nekrozuna neden olabilir.
Kronik Hepatit. Altı aydan daha uzun bir süre semptoma­
tik, biyokimyasal veya serolojik olarak devam eden veya
tekrarlayan, histolojik olarak belgelenmiş inflamasyonun
ve nekrozun eşlik ettiği hepatit, kronik hepatit olarak ta­
nımlanır. Bu vakaların büyük bölümünden hepatit virüs­
leri sorumlu olsa bile, ileride anlatılan kronik hepatitin;
otoimmünite, ilaçlar ve toksinler, Wilson hastalığı ve a r
antitripsin (AAT) eksikliği gibi daha başka birçok nedeni
olabilir.
İlerleyici kronik hepatit gelişip gelişmeyeceğini belirle­
yen faktör etiyolojiden çok, histolojik profildir. Özellikle
HCV, başlangıç değerlendirmesindeki histolojik özellikler
ne olursa olsun, siroz yönünde ilerleyen kronik hepatit ne­
deni olmak gibi, olumsuz bir şöhrete sahiptir (Resim 15-13).
Kronik hepatitin klinik özellikleri ileri derecede değiş­
ken olup sonucun tahmin edilmesinde yardımcı olmaz.
Bazı vakalarda kronik hastalığın tek belirtisi, serum ami­
notransferaz düzeylerinin devamlı yüksek olmasıdır. Yor­
gunluk, daha seyrek olarak da kırıklık, iştah kaybı ve ha­
fif sarılık atakları, en sık karşılaşılan klinik semptomlar­
dır. Fiziksel bulgular az sayıda olup spider anjiyoma, pal­
mar eritem, hafif hepatomegali ve karaciğerde hassasiyet
620 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
şeklindedir. Laboratuvar bulguları protrombin zamanının
uzadığını ve bazı durumlarda hipergammaglobulinemi, Q
hiperbilirübinemi ve allcalen fosfataz düzeylerinde hafif
yükselme gösterebilir. HBV ve HCV enfeksiyonlarında ba­
zen, dolaşımdaki antijen-antikor kompleksleri; sııbkutan
veya viseral vaskülit (Bölüm 9) ve glomerülonefrit (Bölüm
13) şeklinde bağışıklık kompleksi hastalıklarına neden
olabilir. Hepatit C hastalarının %50'sinde kriyoglobuline-
mi vardır.
Kronik hepatitin klinik seyri, ileri derecede değişken­
dir. Hepatit C hastaları kendiliğinden remisyona girebilir
veya yıllarca, ilerleme kaydetmeksizin, yavaşça seyredebi­
lir. Aksine bazı hastalardaki kronik hepatit hızla ilerler ve
birkaç yıl içerisinde sirozla sonuçlanır. Kronik hepatit has­
talarındaki başlıca ölüm nedenleri, sirozla bağlantılı olan
karaciğer yetmezliği, karaciğer ensefalopatisi, özofagus
varislerinden kaynaklanan yoğun kanama ve hepatosellü-
ler karsinomdur.
Taşıyıcılık Durumu. Bir mikroorganizmayı taşımasına
rağmen hiçbir semptomu olmayan ve organizmayı başka­
larına bulaştırabilen kişiler taşıyıcı olarak tanımlanır. Aşa­
ğıda sayılanlar, hepatotrop virüs taşıyıcısı olabilir:
• Bir virüs taşımasına rağmen semptom vermeyen veya
karaciğer biyopsisinde histolojik olarak önemli hepatit
bulunmayanlar
• Biyopside karaciğer hasarım gösteren kanıtlar (ör. er­
ken dönemde, nonsirotik evrede, minimal nekroinfla-
matuar aktivite ve nedbeleşme) bulunan; ancak temel
olarak hiçbir semptomu ya da engelliliği olmayanlar
Her iki tip taşıyıcı da enfeksiyon kaynağıdır. Yaşamın er­
ken dönemlerindeki, özellikle de doğum sırasında verti-
kal olarak bulaşmış HBV enfeksiyonu, %90-%95 oranında
taşıyıcı durumuyla sonuçlanır. Oysa bu oran, erişkin çağ­
daki HBV enfeksiyonlarında %1-%10 kadardır. Bağışıklık
sorunları olanların, taşıyıcı durumuna geçme olasılığı faz­
ladır. HDV enfeksiyonlarındaki durum bu kadar açık de­
ğildir. Ancak transfüzyon sonrası hepatit D riskinin dü­
şük olması, HBV enfeksiyonuyla birlikte taşıyıcı durumu­
nu gösteriyor olabilir. ABD'deki popiilasyon genelinin
%0.2-%0.6'sınm HCV taşıyıcısı olduğu hesaplanmıştır.
Karaciğerin Diğer Viral İnfeksiyonları
• Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu, enfeksiyöz mono-
nükleozun akut döneminde hafif bir hepatite yol açabi­
lir.
• Sitomegalovirüs enfeksiyonu, özellikle yenidoğanlarda
veya bağışıklığı baskılanmış olan bireylerde; karaciğe­
rin hemen hemen her hücresinde, hepatositlerde, ko-
lanjiyositlerde ve endotel hücrelerinde virüse spesifik
tipik sitomegalik değişikliklere neden olabilir.
• Herpes simplex, yenidoğanlardaki veya bağışıklık so­
runları olanlardaki hepatositleri enfekte edebilir ve ka­
rakteristik sitopatik değişikliklere ve karaciğer nekro­
zuna neden olabilir.
• Sarı humma, tropikal ülkelerde önde gelen ve ciddi bir
hepatit nedeni olmuştur; yaygın hepatosit nekrozuna
neden olabilir. Apoptotik hücrelerde yoğun eozinofili
vardır. Bu hücreler, kendilerini ilk tanımlayan patolo­
gun adıyla Councilman cisimcikleri olarak adlandırılır.
Rubella virüsü, adenovirüs veya enterovirüs enfeksi­
yonları da çocuklarda ve bağışıklık sorunları olanlarda
nadiren hepatite yol açabilir.
ÖZET
Viral Hepatit
• Hepatotrop virusların alfabesinde, bazı kolay hatırlatıcı
yöntem ler yararlı olabilir:
° Sesli harflerle (A ve E) simgelenen hepatitler. Hiçbir
zaman kronik hepatite yol açmaz, yalnızca akut (acu­
te) hepatite neden olur.
° Sessiz harflerle (B, C, D) simgelenen hepatitlerde kro­
nik hepatite dönüşme potansiyeli vardır (c harfi con­
sonant ve chronic için)
° Hepatit B kan, doğum ve cinsel ilişki yoluyla bulaşabi­
lir (İngiltere’de söylendiği üzere blood, birthing ve
“ bonking” ).
° Hepatit C akut hepatitten çok daha sık kronik hepa­
tite yol açan tek virüstür (akut hepatit C enfeksiyo­
nunda neredeyse hiç görülmez, ama hepatit C ile en­
fekte hastaların en az %85’inde kronik hepatit, bunla­
rın da %20’sinde siroz (cirrhosis) gelişir.
İ Hepatit D, delta virüsü, defektif (kusurlu) bir virüstür;
çoğalabilmek ve enfekte edebilmek için hepatit B ko-
enfeksiyonuna ihtiyaç duyar.
0 Hepatit E, ekvator bölgelerinde endemik ve sıklıkla
epidemiktir.
• Gerek akut, gerekse kronik hepatitteki inflamatuar hüc­
reler öncelikle T hücresidir; farklı olan zedelenmenin ti­
pi değil, hücre infiltrasyonunun tabiatıdır.
• Kronik hepatitte biyopsiyle yapılan değerlendirme, has­
tada zorlu antiviral tedavilere girişilip girişilmeyeceği ka­
rarını vermek amacıyla hastalığın derecesinin ve evresi­
nin belirlenmesinde önemlidir.
• Uzun zamandan beri HBV veya HCV enfeksiyonu olan
hastalarda hepatosellüler karsinom riski, siroz gelişme­
miş olsa bile yüksektir.
Otoimmün Hepatit
Otoimmün hepatit, kronik viral hepatittekilerden ayırt
edilemeyecek histolojik özelliklerin eşlik ettiği, kronik bir
hastalıktır. Hafif ya da şiddetli seyredebilir ve tipik olarak,
immünsüpresif tedaviye çok iyi yanıt verir. Otoimmün he­
patitin dikkat çeken özellikleri
• Kadınlarda daha fazla (%70) görülür
® Viral enfeksiyona ait serolojik kanıt yoktur
• Serum IgG düzeyleri yükselmiştir (2.5/dL gram üzeri)
• Hastaların %80'inde otoantikor titreleri yüksektir
® Hastaların %60'ma varan bölümünde romatoid artrit,
tiroidit, Sjögren sendromu ve ülseratif kolit gibi başka
otoimmün hastalıklar mevcuttur.
Otoimmün hepatit, üretilen antikorlar temel alınarak
alt-tiplere ayrılabilirse de, böyle bir sınıflandırmanın kli­
nik yaklaşımda ne önem taşıdığı açıkça bilinmemektedir.
Hastaların çoğunda dolaşımda antinükleer antikorlar, an-
ti-düz kas antikorları, mikrozomal karaciğer/böbrek anti­
korları ve/veya anti-çözünmez karaciğer-pankreas antije­
ni antikorları vardır. Bu antikorlar immünfloresanla veya
ELISA yöntemiyle gösterilebilir. CD4+ yardımcı hücrele­
rin, otoimmün hepatitteki hücre zedelenmesine yol açan
asıl efektör hücreler olduklarına inanılmaktadır. Otoim­
mün hepatit kendisini hafif, orta şiddette veya şiddetli
kronik hepatit olarak gösterebilir, immünsüpresif tedavi­
ye genellikle etkileyici yanıt alınır ama hastalığın tam ola­
 Alkolik ve Non-Alkolik Karaciğer Yağlanması 621

rak remisyonu, alışıldık bir yanıt değildir. Başlıca ölüm ne­ ğer yağlanmalarındaki morfolojik değişiklikler birbirlerin­
deni olan siroz riski genelde, %5'tir. den ayırt edilemediğinden burada beraberce anlatılmakta
ve daha sonra da bunlardan her birinin, ayırıcı klinik özel­
liklerine değinilmektedir.
M ORFOLOJİ
O toim m ün hepatit, hasar tipi bakımından akut veya kro n ik Q M ORFOLOJİ
hepatitle aynı ö ze llikle ri taşımaktaysa da, histolojik ilerle­
menin zaman içerisindeki seyri farklıdır. Viral hepatitte fîb- Karaciğer yağlanmasında görülen karaciğer değişiklikleri,
rozis tip ik olarak, yıllar veya dekadlar boyunca yavaş yavaş aralarında herhangi bir kombinasyon oluşturabilen üç kate­
biriken parenkim hasarını izlerken, otoim m ün hepatitte e r­ goride karşımıza çıkabilir: steatoz (yağlanma), hepatit (al­
ken dönem deki ağır hücre hasarını ve inflamasyonu izleyen kolik veya steatohepatit) ve fîbrozis.
hızlı bir nedbeleşme görülür. Erken dönem deki bu hepato- H epatosellüler Steato z. Karaciğer hücrelerinde yağ
sit hasarı dalgasının ve nekrozun genellikle subklinik olması birikm esi tip ik olarak, sentrilobuler hepatositlerde başlar.
ilginçtir ve bunun nedenleri net olarak bilinm em ektedir. Kli­ Yağ damlacıkları, küçüklü büyüklü (sırasıyla m ikro - ve mak-
nik seyir, sınırlı sayıdaki histo lo jik pa tte rnle r ile ilişkilidir: roveziküler) olabilir; bunların en büyük olanları, hücreyi ta­
• Yaygın, konfluen (b irle şe n ) n ek ro z alanlarımın gö­ mamen do ld urara k genişletir ve hücre çekirdeğini yerinden
rüldüğü, çok şiddetli hepatosit hasarı eder. Steatoz yaygınlaştıkça lipid birikim i, santral venlerden
• ilerlemiş nedbeleşmeyle eş zamanlı belirgin inflamasyon lobülün ortalarındaki (m idzondaki) hepatositlere ve daha
son rad a pe rip o rta l alanlara yayılır (Resim 15 -1 5 ). M akros-
• Devam eden hücre hasarının veya inflamasyonun çok az
kop ik olarak, yaygın steatoz gösteren yağlıkaraciğer büyük­
olduğu sönm üş (in a k tif) siro z. Bu son kategori, bir
tü r (ağırlığı 4-6 kg veya daha fazla), yumuşaktır, sarı renk­
zamanlar tanıda en sık karşılaşılan bulguydu, ancak o to ­
te d ir ve yağlı parlak b ir görünüm e sahiptir.
immün hepatit farkındalığının klinik olarak artması, tanı­
nın gittikçe daha erken dönem lerde konulmasına yol aç­
Steato hepatit. Bu değişiklikler alkol kullanımına eşlik
e ttikle ri zaman, non-alkolik karaciğer yağlanmasındakinden
tı. O to im m ün hepatitteki m ononükleer infiltrasyonda
daha belirgindir ama herhangi bir nedenle gelişen karaciğer
bol m ik ta rd a p lazm a hücresi bulunduğunu vurgula­
yağlanmalarında, değişebilen derecelerde görülebilir:
mak gerekir.
• H epatositlerin balonlaşm ası. Tek b ir odak veya da­
ğınık odaklar şeklindeki karaciğer hücreleri, şişer ve
Hepatiti Taklit Eden İlaç/Toksin Aracılı Hasar nekroze olur; bu özellikler steatozda olduğu gibi en çok,
sentrilobuler bölgelerde belirgindir.
Birçok ilaç, akut veya kronik ya da otoimmün hepatitin • M allory-Denls cisim cikleri. Yum ak şeklini alan inter-
özelliklerini taklit edebilen etkilere sahiptir. m ediyer filam entlerden (ubikuitinlenm iş keratin 8 ve 18
dahil) oluşan bu cisimcikler, dejenerasyona uğrayan he­
® Daha önce de anlatıldığı gibi asetaminofen toksisitesi,
patositlerin sitoplazmalarında eozinofilik inklüzyonlar
karaciğer nakline yol açan akut karaciğer yetmezliği­
olarak gö zükü r (Resim 15 -16 ).
nin önde gelen nedenlerindendir. Bu toksisitenin histo­
• N ö t r o f i l in filt r a s y o n u . Ö ncelikle nötrofillerden olu­
lojik özelliklerini, fulminan hepatit A veya hepatit
şan infiltrasyon, lobülü geçerek, özellikle M allory-D enk
B'dekiden ayırt etmek mümkün olmayabilir.
cisimcikleri içerenler olm ak üzere, dejenerasyona uğra­
• İsorıiazid, kronik viral hepatiti çok iyi taklit eden, kro­
yan hepatositlerin çevresinde birikebilir. Portal alanlarda
nik bir hepatite yol açan idiyosinkratik hepatotoksinle-
veya parenkim de lenfositleri ve m akrofajları da görm ek
re örnek olarak gösterilebilir. Buna neden olan ilaç kul­
m üm kündür (Resim 1 5 -1 6 , A ve B).
lanımının durdurulması, bu hepatitin iyileşmesini sağ­
layabilir veya sağlamayabilir.
• Diğer ilaçlar (ör. minosiklin ve nitrofurantoin), hastalı­
ğın tüm klinik ve histolojik özelliklerini (otoantikorlar,
IgG artışı ve plazma hücreleri bakımından zengin kara­
ciğer infiltrasyonu) taşıyan bir otoimmün hepatite ne­
den olabilir. Gerçek otoimmün hepatit gibi bu vakalar
da immünsüpresyona bazen yanıt verebilir, bazen de
yanıt vermeyerek, buna yol açan ilaç kullanımının dur­
durulmuş olmasına rağmen siroz yönünde ilerleyebilir.

A LK O LİK VE N O N -A LK O LİK
KARACİĞER YAĞ LAN M ASI
Erişkinlerdeki karaciğer yağlanmasının iyi bilinen bir ne­
deni olan alkol, histolojik olarak kendisini steatozla, ste-
atohepatitle ve sirozla gösterebilir. Son yıllarda, non-alko-
lik karaciğer yağlanması (nonalcoholic fatty liver disease- Resim 15—15 Karaciğer yağlanması. En çok santral ven çevresinde
görülen makroveziküler steatoz, şiddetini gittikçe artırarak dışa,
NAFLD) adı verilen diğer bir patolojinin, karaciğerdeki al­
portal alanlara doğru uzanmaktadır. Sitoplazma içerisindeki yağ,
kol bağımlılığına bağlı tipik değişiklikleri tümüyle taklit berrak vakuoller olarak gözükmektedir. Karakteristik “ kümes
edebildiği anlaşılmıştır. İleride daha ayrıntılı olarak anlatı­ telinden çit” görünümünde, bir miktar fibrozis (mavi renk) vardır.
lan bu patoloji insülin direncine, obeziteye, diabetes mel- (Masson trikrom boyası)
litusa, hipertansiyona ve dislipidemilere (kısacası, meta- (D r. E lizabeth Brunt'ın izniyle, W ashington U n iversity in S t Louis, St. Louis, M is ­
bolik sendroma) eşlik eder. Alkolik ve non-alkolik karaci­ souri, A B D ).
622 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

Resim 15-16 A , N ekrotik bir hepatositi işaret eden, kümelenmiş inflamatuar hücreler içeren alkole bağlı hepatit. Başka bir hepatositin
içerisinde bir Mallory-Denk cisimciği (ok) vardır. B, Belirgin Mallory-Denk cisimcikleri içeren çok sayıdaki, balonlaşmış hepatositler (ok baş­
ları) içeren steatohepatit; inflamatuar hücre kümeleri de görülmektedir. Küçük kutuda keratin 8 ve 18 ile immünohistokimyasal olarak
(kahverengi) boyanan hepatositlerin büyük bölümünün sitoplazmaları, yağ vakuolleri içerenler de dahil olmak üzere normal olarak boyan­
mıştır ama balonlaşmış hücrede (noktalı çizgi) keratinler, Mallory-Denk cisimciğinde toplanarak sitoplazmayı “ boşaltmıştır” .
(D r. Elizabeth b ru n t'm izniyle, W ashington U niversity in St. Louis, St. Louis, M issou ri, A B D ).

EFâbrozisli stea to h ep a tit. H e r karaciğer yağlanması çeşi­
dinin ayırıcı b ir nedbeleşme tipi vardır. Diğer değişiklikler
gibi fibrozis de önce sentrilo buler bölgede, santra! ven
sk le ro zu şeklinde başlar. Bundan sonra, sentrilobuler böl­
genin Disse aralığında perisinüzoidal nedbeleşme gö zükü r
ve çevreye doğru yayılarak hepatositleri te k te k veya kü­
m eler halinde, küm es te li patternimd® kuşatır (Resim
1 5 -1 5 ). Bu ince fibrozis dalları sonunda p o rta l alanlara
bağlanarak s an tral-p o rtal fiferöz septu m ları oluştur­
m ak üzere yoğunlaşır. Bu değişiklikler belirginlik kazandık­
ça karaciğer nodüler, siro tik görünüm e bürünür. Karaciğer
yağlanmasının altta yatan nedenleri çoğu zaman ortadan
kalmadığı için, oluşan nodüllerin yeni perisinüzoidal nedbe-
leşmeyle alt-bölüm lere ayrılması devam ederek klasik m ik-
ron o d ü ler siroza veya Laennec sirozuna yol açar. Erken
dönem de sarı-esmer renkte, yağlı ve büyümüş olan karaci­
ğer, hasar devam ettikçe kahverengi, büzülmüş, yağ içer­
meyen, çapları genellikle 0.3 m m ’den küçük (k ro n ik viral
hepatitlerde görm eye alışık olduğum uz nodüllerden daha
küçük) olan siro tik nodüllerden oluşan b ir organa dönüşür
(Resim 1 5 -1 7 ). Sirotik karaciğer term inal dönemde, yağ­
lanmanın ve diğer tip ik özelliklerin kaybolduğu “ sönmüş fa­
za” g ire b ilir (Resim 1 5 -1 8 ). Etiyolojileri bilinmeyen krip-
tojesîite $ir@z vakalarının büyük bölüm ü artık, “ sönmüş”
N ASH (non-alkolik steatohepatit) olarak bilinir.

Resim 15-17 Alkolik siroz. Yüzeydeki karakteristik, yaygın nodü- Resim 15-18 Siroza yol açan steatohepatit. Küçük nodüller, mavi
laritenin nedeni, alttaki fibröz nedbeleşmedir. Bu yakınlaştırılmış renge boyanmış olan fibroz doku içerisinde hapsolmuştur; yağ
görüntüdeki nodüllerin ortalama büyüklüğü, 3 milimetredir. birikimi, bu “ sönmüş evrede” artık görülmemektedir (Masson trik-
Yeşilimsi ton, safra stazından kaynaklanmıştır. rom boyası.)

Alkolik Karaciğer Hastalığı
Aşırı etanol tüketimi Batı ülkelerindeki kronik karaciğer
hastalıklarının %60'mdan fazlasının nedeni olup, siroza
bağlı ölümlerin %40-50'sinden sorumludur. Aşağıdaki is­
tatistik bilgileri, sorunun Birleşik Devletler'deki boyutları­
nı ortaya koymaktadır:
• On milyondan fazla Amerikalı alkoliktir.
• Alkol bağımlılığı, ölüm nedenleri arasında beşinci sıra­
dadır ve yılda 80 000-85 000 kişinin ölümüne yol aç­
maktadır. Bu ölümlerden 20 000'i doğrudan doğruya
terminal dönem siroz, 10 000-12 000'i araç kazaları ne­
deniyle gerçekleşmektedir.
® Herhangi bir nedenle hastaneye yatan hastaların %25-
30'unda, alkol bağımlılığı ile ilişkili sorunlar vardır.
Kronik alkol tüketiminin olumsuz birçok etkisi vardır (Bö­
lüm 7). Bunlardan en önemlileri arasında yer alman, al­
kolle bağlantılı karaciğer yağlanmasının birbirleriyle örtü-
şen çeşitlerinden daha önce söz edilmiştir: (1) karaciğerde
steatoz, (2) alkolik hepatit ve (3) fibrozis ve siroz, beraber­
ce alkole bağlı karaciğer hastalığı olarak tanımlanmaktadır
(Resim 15-19).
Aşırı miktarda alkol alanların %90-%100'iinde karaci­
ğer yağlanması (hepatik steatoz) gelişmekte; bunların
%10-%35'inde alkole bağlı hepatit, kronik alkoliklerin ise
%8-%20'sinde siroz görülmektedir. Steatoz, alkolik hepatit
ve fibrozis; birbirlerinden bağımsız olarak gelişebildikle-
rinden, mutlaka birbirlerinin devamı olarak yorumlanma­
malıdır. Alkolik siroz hastalarının %10-20'sinde hepatosel-
lüler karsinom görülür.
Resim 15-19 Alkolik karaciğer hastalığı. Karaciğer sirozu, alkole bağlı hepatit ve alkole bağlı siroz arasındaki karşılıklı ilişkiler, mikros-
kopik düzeydeki başlıca m orfolojik özellikleriyle birlikte gösterilmiştir. Metinde belirtildiği gibi steaozun, alkole bağlı hepatitin ve sirozun
birbirinin devamı olmadığı ve birbirlerinden bağımsız olarak da gelişebileceği vurgulanmalıdır.
Alkolik ve Non-Alkolik Karaciğer Yağlanması
PATO G EN EZ
Günde 80 gram gibi yüksek miktarda alkolün (5-6 bira veya
%40 derecelik içki) kısa sürede içilmesi karaciğerde genellik­
le, yağlanma gibi hafif, geri dönüşümlü değişikliklere neden
olur. Her gün 40-80 gram arasında değişebilen miktarlarda al­
kolün kronik olarak alınması, ağır karaciğer hasarının gelişme­
si için sınırda bir risk faktörü olarak kabul edilir. Kadınlar, mi­
dede etanol metabolizmasının daha az olması ve vücut bileşi­
mindeki farklılıklar nedeniyle, karaciğer hasarı gelişimine er­
keklerden daha yatkındır. Kişinin ne kadar sık ve ne çeşit içki
içtiği, karaciğer hastalığı riskini etkileyebilen faktörle r olarak
görülmektedir. Örneğin, kısa zamanda aşırı miktarda alkol
içilmesine eşlik eden karaciğer hasarı, daha düşük m iktarlarda
alkolün devamlı olarak, uzunca bir süre boyunca içilmesine eş­
lik edenden daha fazladır. Karaciğer hasarına olan yatkınlıkta
bireysel, olasılıkla kalıtsal risk faktörlerinin etkili olması gere­
k ir ama böyle bir yatkınlığı işaret eden, güvenilir göstergeler
bilinmemektedir. Alkol tüketimi için güvemBi bir üst sınır, ka­
raciğer hasarı üzerinde etkili faktörlerin net olarak bilinme­
mesi nedeniyle belirlenemeyebilir.
Etanolün alkol dehidrogenaz ve mikrozomlardaki etanolü
oksitleyen sistem tarafından metabolize edilmesi, Bölüm 7 ’de
anlatılmaktadır. Buradan da anımsanacağı gibi kronik alkol kul­
lanılması nedeniyle gerçekleşen sitokrom P-450 indüksiyonu,
diğer ilaçların toksik metabolitlerine dönüşmesini artırabilir. Bu
etki özellikle parasetamolün (asetaminofen), ileri derecede tok­
sik metabolitlere dönüşmesini hızlandırabilir ve terapötik doz­
larda parasetamol alınmış bile olsa, karaciğerde hasar gelişme
riskini artırır. Bundan sonra alkolün ve yan ürünlerinin karaci­
ğer hücre fonksiyonu üzerindeki zararlı etkileri anlatılacaktır.
E-lepatosellüleı* steatoz, çeşitli mekanizmalar sonucu
meydana gelir: (1) etanolün alkol dehidrogenaz ve asetalde-
624 B Ö L Ü M 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
hid dehidrogenaz tarafından metabolize edilmesinden kay­
naklanan indirgenmiş nikotinamid-adenin dinükleotid fazlalığı
nedeniyle, substratların katabolizmadan kaçarak lipid biyo-
sentezinde kullanılması; ( 2 ) lipoprotein sentezinin ve salgılan­
masının aksaması ve (3 ) periferdeki yağ katabolizmasının art­
ması.
A lko lik hepatitin nedenleri kesin olarak bilinmemekte­
dir, ancak etanolun ve metabolitlerinin toksik yan ürünlerin­
den birinin veya daha fazlasının etkisinden kaynaklanıyor ola­
bileceği düşünülmektedir:
• Asetaldehid, etanolün başlıca metabolitlerinden biridir;
hücre iskeletini ve membran fonksiyonlarını, lipid peroksi-
dasyonu ve asetaldehid-protein komplekslerinin oluşumu
üzerinden olumsuz etkileyebilir.
• Alkol hücre iskeletinin düzenlenmesini olumuz etkileyebi­
lir (örneğin M allory-Denk cisimciklerinin oluşmasına yol
açabilir; m itokondri fonksiyonunu ve membran akışkanlığı­
nı aynı şekilde etkileyebilir.
• Reaktif oksijen türevleri, etanolün mikrozomlardaki
etanol oksitleyici sistem tarafından oksitlenmesi sırasında
meydana gelerek membranlarla ve proteinlerle reaksiyona
girebilir ve bunlara zarar verebilir. Bu oksijen türevleri ay­
rıca, hepatosit nekrozu alanlarında toplanan nötrofiller ta­
rafından da üretilebilir.
• Sitokin—aracılı inflamasyon ve hücre zedelenmesi ge­
nel olarak, alkole bağlı hepatitin ve alkole bağlı karaciğer
hastalığının başlıca özelliklerinden biridir. Tüm ör nekroz
faktörünün (TNF) başlıca efektör olduğunun kabul edildiği
hasarın meydana gelmesinde IL-1, IL-6 ve IL- 8 de katkıda
bulunabilir. Alkole bağlı karaciğer hastalığında sitokin üre­
tim i için başlıca uyarı, daha önce anlatılan serbest oksijen
türevleri ve m ikrobik ürünlerdir (ör. endotoksin).
Asetaldehid ve serbest radikaller en çok sentrilobuler bölge­
de üretildiğinden, bu bölge karaciğerin toksik hasara en yat­
kın bölümüdür. Ayrıca viral hepatit, özellikle hepatit C mev­
cut olması, alkoliklerdeki karaciğer hastalığını hızlandıran baş­
lıca faktörlerden biridir. A lko lik karaciğer hastalığı olan kişiler
arasındaki hepatit C prevalansı yaklaşık % 30’dur (ve tersi).
Bilinmeyen nedenlerden dolayı siroz, kronik alkoliklerin
yalnızca küçük bir bölümünde gelişir. Alkol tamamen bırakılır­
sa, tüm vakalardaki nedbeleşmenin bir m iktar azaldığı ve mik-
ronodüler karaciğerin rejenerasyon sonucu makronodüler
karaciğere dönüştüğü görülebilir; tüm örün tam regresyonu,
seyrek de olsa mümkün olabilir.
Klinik Özellikler
Karaciğer steatozu zararsız olabilir ya da serum bilirübin ve
alkalen fosfataz düzeylerinin hafifçe yükselmesiyle birlik­
te hepatomegaliye yol açabilir. Karaciğer fonksiyonunun
ağır biçimde bozulması, alışılmadık bir gelişmedir. Alko­
lün bırakılması ve yeterli bir diyet uygulanması, steatoz
tedavisinde yeterlidir.
Alkolik siroz gelişmesi için 15-20 yıl boyunca aşırı alkol
alınmasının gerektiği hesaplanmıştır ama alkolik hepatitin
gelişebilmesi için, yalnızca birkaç hafta veya ay boyunca
aşırı alkol alınması yeterli olabilmektedir. Başlangıç, çoğu
zaman akuttur ve sıklıkla da özellikle aşırı miktarda alkol
alınma atağını izler. Semptomlarla laboratuar anormallik­
leri, minimal ile şiddetli arasmda değişebilir. Hastaların
büyük bölümü kırıklıkla, iştahsızlıkla, kilo kaybıyla, kar­
nın yukarı bölümünde hassasiyetle, hassas hepatomegaliy-
le ve ateşle başvurur. Hiperbilirübinemi, alkalen fosfataz
düzeylerinin yükselmesi ve nötrofü lökositoz, mevcut la­
boratuar bulgularmdandır. Serum alanin aminotransferaz
ve aspartat aminotransferaz düzeyleri yükselmiştir, ancak
genellikle 500 U/mL'den az olarak ölçülür. Sonuç, tahmin
edilemez; her hepatit atağına eşlik eden ölüm riski oranı,
yaklaşık %10-%20'dir. Tekrarlayan akut hepatit atakları
hastaların üçte biri kadarında, birkaç yılda sirozla sonuçla­
nır; alkole bağlı hepatit, mevcut siroza ilâve de olabilir.
Alkole bağlı sirozun belirtileri, diğer siroz çeşitlerinin,
daha önce anlatılan belirtilerine benzer. Sirozun ilk belir­
tileri sıklıkla, portal hipertansiyonun komplikasyonlarıyla
ilişkilidir. Asit nedeniyle ileri derecede abdominal distan-
siyon, ekstremitelerde aşırı zayıflama, caput medusae gibi
siroz belirtileri, hastayı hekime getiren değişiklikler olabi­
lir. Bunun yerine hasta hekime önce, özofagus varislerin­
den kaynaklanan yaşamı tehdit edebilecek derecede şid­
detli kanamayla veya karaciğer ensefalopatisiyle de gelebi­
lir. Diğer vakalarda sarılıktan, asitten ve periferik ödem­
den önce sinsi bir şekilde başlayan kırıklık, dermansızlık,
kilo kaybı ve iştah kaybı görülebilir. Serum aminotransfe­
raz düzeylerinin yükselmesi, hiperbilirübinemi, alkalen
fosfataz düzeylerindeki değişik derecelerde olabilen yük­
selme, hipoproteinemi (globülinlerin, albiiminin ve pıhtı­
laşma faktörlerinin azalması) ve anemi şeklindeki, geliş­
mekte olan karaciğer hastalığını yansıtan laboratuvar bul­
guları vardır. Son olarak da siroz, klinik bakımdan sessiz
kalabilir ve yalnızca otopside ya da mevcut dengenin, en­
feksiyon veya travma gibi stresler sonucu karaciğer yet­
mezliği yönünde değişmesiyle tanı konulabilen bir gelişme
olabilir. Kronik alkoliklerde alkol, diyetteki diğer besleyici
maddelerin yerini alarak başlıca kalori kaynağı konumuna
geçebilir ve malnutrisyona, tiamin, B1 2 vitamini gibi vita­
min eksikliklerine yol açabilir. Sindirim fonksiyonunun
öncelikle mide ve bağırsak mukozasındaki hasar ve pank-
reatit nedeniyle bozulması, işi daha da karıştırabilir.
Alkolik karaciğer hastalığının uzun dönemdeki prog-
nozu değişkendir. 5-yıllık sağkalım oranı; alkolü bırakan­
larda ve sarılığı, asiti veya hematemezi olmayanlarda
%90'a ulaşırsa da alkole devam edenlerde %50-%60'a dü­
şer. Alkole bağlı karaciğer hastalığının terminal dönemin­
de hasta, aşağıdaki nedenlerle hemen ölebilir.
• Karaciğer yetmezliği
• Masif gastrointestinal kanama
• Araya giren ve alkolizmin uygun zemin hazırladığı en­
feksiyonlar
• Hepatorenal sendrom
• Vakaların %3-%6'smda hepatosellüler karsinom.
O Ö Z E T ..... _ _ _ _ _ _ _
Alkolik Karaciğer Hastalığı
• A lkolik karaciğer hastalığına; karaciğerde steatoz, alkole
bağlı hepatit ve siroz şeklindeki, tek başlarına veya kom­
binasyon oluşturabilen, başlıca üç belirti eşlik eder.
• Her gün alınan 50-60 gram alkol, alkole bağlı karaciğer
hastalığının gelişmesi için aşılması gereken eşik değer ola­
rak kabul edilir.
• Siroz tipik olarak 10-15 yıl veya daha uzun süre alkol alın­
dıktan sonra, ancak kronik alkoliklerin yalnızca küçük bir
bölümünde gelişir; alkole bağlı sirozun m orfolojik ve kli­
nik özellikleri, viral hepatite bağlı sirozlardakinin aynısıdır.
• Lipid metabolizması değişiklikleri, hücre dışına verilen li­
poprotein miktarının azalması ve reaktif oksijen türevle­
rine ve sitokinlere bağlı hücre hasarı, alkole bağlı çok sa­
yıdaki patolojik etkilerdendir.

Non-alkolik Karaciğer Yağlanması
(Nonalcoholic Fatty Liver Disease-NAFLD)
NAFLD, karaciğer yağlanmasının alkol almayan bireyler­
de geliştiği, sık görülen bir durumdur. Karaciğer burada
da, daha önce anlatılan 3 tip değişikliği (steatoz, steatohe-
patit ve siroz) gösterebilir. Alkole bağlı olmayan steatohe-
patit (NASH) deyimi; karaciğer yetmezliğinin açıkça ken­
dini gösteren klinik belirtilerini (örneğin transaminazla-
rın yükselmesi, hepatite ait histolojik özellikler) tanımla­
mak amacıyla kullanılır. NAFLD her zaman için, insülin
direncine ve aşağıda anlatılan metabolik sendroma eşlik
eder. Karaciğer yağlanmasının genellikle eşlik ettiği diğer
anormallikler:
• Tip 2 diabet (veya hastanın soy geçmişinde bu tip di-
abet anamnezi bulunması)
• Obezite, öncelikle santral obezite (vücut kitle indeksi­
nin beyaz ırkta >30 kg/m2, Asyalı ırklarda >25 kg/m2
olması)
• Dislipidemi (hipertrigliseridemi; HDL-kolesterol düze­
yinin düşük, LDL-kolesterol düzeyinin yüksek olması)
• Hipertansiyon
PATO G EN EZ
O bezite, insülin direnci, dislipidemi ve hipertansiyon şeklin­
deki özelliklerden en az ikisinin mevcut olması, metabolik
sendrom olarak tanımlanmaktadır. M etabolik sendrom has­
talarında tip 2 diyabet ve obezite mevcut olması, şiddetli fib-
rözis ve hastalığın ilerlemesi konusundaki en iyi öngörü fak­
törle ridir. İnsülin direnci trigliseridlerin hepatositlerde, en az
üç mekanizma üzerinden birikmesiyle sonuçlanır:
• Yağ asitleri oksidasyonunun bozulması
• Hepatositlerdeki yağ asitleri sentezinin ve bu hücreler ta­
rafından alınan yağ asitlerinin artması
• Karaciğerde çok düşük dansiteli lipoprotein kolesterol
(VLD L) salgılanmasının azalması
Yağla yüklü hepatositler, oksidatif stres tarafından üretilen ve
m itokondri membranıyla plazma membranına zarar vererek
apoptoza yol açabilen lipid peroksidasyon ürünleri karşısında
ileri derecede duyarlıdır. TNF, IL-6 ve MCP-1 kemokin dü­
zeylerinin ya oksidatif stres sonucu, ya da viseral yağ doku­
sundan serbest kalmaları nedeniyle yükselmesi, karaciğerde­
ki hasara ve inflamasyona katkıda bulunur. Bu sürecin düzen­
lenmesinde adiponektin ve leptinin önemli roller üstlendikle­
ri, her geçen gün daha çok anlaşılmaktadır.
Non-alkolik karaciğer yağlanması, serum transaminaz
düzeylerinin rastlantı sonucu yüksek bulunmasının en sık
karşılaşılan nedenidir. Steatozlu kişilerin hastalarının bü­
yük bölümü asemptomatiktir; semptomlar aktif steatohe-
patit veya fibrozis hastalarında da mevcut olmayabilir
ama bu hastalardan bazılarında yorgunluk, kırıklık, sağ
üst abdominal kadran hassasiyeti ya da kronik karaciğer
hastalığının daha şiddetli semptomları bulunabilir. Tanı
için, karaciğer biyopsisi gerekir. Steatozun aktif steatohe-
patit ve daha sonra da aktif steatohepatitin siroz yönünde
ilerlemesi neyse ki, seyrek karşılaşılan bir durum olarak
gözükmektedir. Alkole bağlı olmayan karaciğer yağlan­
masının yine de, "kriptojenik" siroz patogenezine önemli
katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.
Ortak özellikleri paylaşmaları nedeniyle koroner arter
hastalığı insidansı, NAFLD hastalarında yüksektir. Günü­
müzdeki NAFLD tedavisinde, obezitenin ve insülin diren­
Alkolik ve Non-Alkolik Karaciğer Yağlanı
cinin azaltılması hedef alınır. Diabetik olmayan, biyopsiy­
le kanıtlanmış steatohepatit hastalarında, insüline-duyarlı
genlerde modülasyona neden olan transkripsiyon faktörü
PPAR-yT uyaran bir ilaçla (pioglitazon) yapılan klinik ça­
lışmalar; NAFLD'deki histolojik özelliklerin geri dönü­
şüyle kanıtlanan, anlamlı fayda sağlanmasıyla sonuçlan­
mıştır. Yaşam biçimi değişiklikleri (diyet ve egzersiz), en
etkili NAFLD tedavisi olarak gözükmektedir.
Metabolik sendrom ve NAFLD epidemik boyutlara ulaş­
tıkça, pediatrik NAFLD de gittikçe artan bir sorun olmak­
tadır. Çocuklardaki histolojik hasarın görünümü bir bakıma
farklıdır: İnflamasyon ve nedbeleşme portal ve periportal bölge­
lerde daha yoğun olma eğilimine sahiptir ve nötrofil infiltrasyo-
nundan daha çok, mononükleer hücre infiltrasyonu vardır.
© Ö ZET
Non-alkolik Karaciğer Yağlanması
• Non-alkolik karaciğer yağlanması (NAFLD) metabolik
sendroma, obeziteye tip 2 diyabete ve/veya hipertansiyo­
na eşlik eder.
• NAFLD’de, alkole bağlı karaciğer hastalığındaki tüm deği­
şiklikler (karaciğerde steatoz, statohepatit ve siroz) görü­
lebilirse de steatohepatitteki hepatositlerin balonlaşması,
Mallory-Denk cisimcikleri ve nötrofil infiltrasyonu), alkolle
bağlantılı hasardakinden çoğu zaman daha az belirgindir.
• Obezite epidemisi pediatrik yaş gruplarında da yayıldıkça,
pediatrik NAFLD giderek daha fazla görülmektedir; ancak
buradaki histolojik profil, erişkinlerdekinden bir bakıma
farklıdır.
İlaç/Toksin Aracılı Karaciğer Hasarı
Steatozun; kötü amaçla alkol kullanılması, total parenteral
beslenme, amiodaron ve metotreksat dahil çok çeşitli ne­
denleri vardır. Genellikle şiddetli ve olasılıkla öldürücü
akut karaciğer disfonksiyonunun eşlik ettiği, hepatosellüler
mikroveziküler steatoza yol açan mitokondri zedelenmesi,
özellikle sözü edilmesi gereken, özel bir kategoridir. Bu ka­
tegorinin klasik bir örneği olan Reye sendromu, öncelikle vi­
ral hastalığı olan ve 4 yaşından küçük çocuklarda görülen,
ender bir hastalıktır. Sendromun başlayacağını haber veren
şiddetli kusmalara, irritabilite veya letarji ve hepatomegali
eşlik eder. Serum bilirübin, amonyak ve aminotransferaz
düzeyleri başlangıçta genellikle normaldir. Hastaların
önemli bir bölümü iyileşirse de %25 kadarında; serum bili­
rübin, aminotransferazlar ve özellikle amonyak düzeylerin­
deki yükselme eşliğinde koma gelişir. Hastalar, ilerleyici
nörolojik bozulma veya karaciğer yetmezliği nedeniyle
ölür. Hayatta kalan, ancak hastalığın daha şiddetli olduğu
hastalarda kalıcı nörolojik bozukluklar mevcut olabilir.
Reye sendromu, viral hastalıklar sırasmda çocuklara
aspirin verilmesine eşlik etmiştir ama salisilatlarla bu
sendrom arasında nedensellik ilişkisi bulunduğunu göste­
ren kesin hiçbir kanıt yoktur ama önlem olarak aspirin,
ateşli hastalıkları olan çocuklarda ve gençlerde kontrendi-
kedir. Tetrasiklin ve valproat gibi ilaçlarla, özellikle Jama­
ika'da çok tüketilen, olgunlaşmamış ake (ackee) meyvesi,
mitokondrilerde buna benzer disfonksiyona neden oldu­
ğu bilinen diğer etkenlerdir. HIV hastalığında kullanılan
HAART (highly active antiretroviral therapy-ileri derece­
de aktif antiretroviral tedavi), aynı histolojik zedelenmele­
re yol açar ama bu hastalarda önemli morbidite, bilinme­
yen nedenlerle yoktur.
626 BOLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan
M ORFOLOJİ
© H epato sellü ler m ik ro v ezik ü le r ste a to z, başlıca pato­
lo jik bulgudur. H epatositlerdeki m ito ko n d rile rin elektron
m ikro skobik incelemesinde, m atrikslerde p le o m o rflk ge­
nişleme ve elektron -berra klık, kristalar parçalanma ve yo­
ğun cisim ciklerde kayıp saptanır. Ö zellikle Reye sendro-
m unda olm ak üzere, hastalarda genellikle beyin ödemi
vardır. A stro sitle r şişmiştir ve karaciğerde görülenlere ben­
zeyen m ito ko n d ri değişiklikleri gelişebilir, inflamasyon ve
herhangi b ir viral enfeksiyon kanıtının m evcut olmaması,
d ikka t çeker. M ikro vezikü le r yağlanma ve m ito ko n d ri deği­
şiklikleri iske le t k a sın d a, bö breklerd e ve kalpte de
g ö rü le b ilir ama bu değişiklikler, karaciğerde görülenlerden
daha hafiftir.
KOLESTATİK KARACİĞER
HASTALIKLARI
Kolestatik karaciğer hastalıkları; primer hepatosellüler
disfonksiyona (ör. neonatal kolestaz, ilaçlara bağlı koles-
taz, sepsis) veya bazıları mekanik (ör. geniş safra kanalla­
rının taşlar veya tümör tarafından tıkanması), diğerleri
inflamasyona (ör. otoimmün hastalıklara) bağlı olarak
meydana gelen safra kanalı hasarına yol açabilir. Ancak
safra kanallarındaki sorunlar, karaciğer-içindeki veya ka-
raciğer-dışmdaki segmentlerde görülebildiklerinden; ayrı­
ca tamamen karaciğer-dışı safra kanallarındaki biliyer bo­
zukluklar, yine de karaciğer içinde sekonder değişiklikle­
re neden olabildiklerinden; bu şekilde iki gruba ayrıla­
maz. Burada önce; ayırıcı özellik olarak kolestaza ait kli­
nik belirtilere ve semptomlara yol açan heterojen bir grup
hastalığı, yani kolestatik karaciğer hastalığı anlatılacak;
biliyer obstrüksiyondan ise, karaciğer-dışı safra yollarının
hastalıkları anlatılırken söz edeceğiz.
Neonatal Kolestaz
Normal yenidoğanlarm serumlarındaki konjüge olmayan
bilirübin düzeylerinin geçici olarak, hafifçe yüksek bulun­
ması, daha önce de değinildiği gibi sık görülmektedir. Ya­
Resim 15-20 A , Sepsis kolestazı. Sentrilobüler bölgedeki genişlemiş kanaliküllerde belirgin safra tıkaçları vardır. B, Düktüler kolestaz.
Portal-parenkimal bileşke bölgesinde, belirgin şekilde genişlemiş Hering kanalları ve duktuller içinde büyük, koyu renkte safra tıkaçları
görülmektedir. Mevcut ya da gelişmekte olan sepsisi gösteren bu özellik, endotoksemiyle bağlantılıdır
(B , Dr. J a y Lefkow itch'nin izniyle, Colum bia U niversity, N e w York, A B D ).
şamın on dördüncü gününden sonra da devam eden hi-
perbilirübinemi, neonatal kolestaz olarak adlandırılır. Daha
sonra anlatılan, karaciğer-dışı safra yollarındaki atrezi ve
diğer çeşitli sorunlar; bu kolestazm başlıca nedenleridir ve
hep birlikte neonatal hepatit adıyla bilinir. Neonatal kolestaz
şeklindeki bulgu karşısında; ortaya konulabilecek toksik,
metabolik ve infeksiyöz karaciğer hastalıklarının mevcut
olup olmadığı, titiz bir şekilde araştırılmalıdır. İdiyopatik
neonatal hepatit, etiyolojinin daha fazla bilinmesi ve eli­
mizde daha iyi tanı araçlarının mevcut olması sayesinde
neonatal hepatit vakalarının yalnızca %10-%15'inde konu­
lan bir tanıdır.
Herhangi bir çeşit neonatal kolestazı olan bebeklerin
kliniği tipik olup sarılık, koyu renk idrar, açık renk veya
renksiz dışkı ve hepatomegali şeklindedir. Karaciğerdeki
sentez fonksiyonuna ait, değişebilen derecelerde kusurlar,
örneğin hipoprotrombinemi görülebilir. En sık karşılaşı­
lan iki neonatal kolestaz nedeni—karaciğer-dışı safra yol­
larında atrezi ve idiyopatik hepatit—arasında yapılacak
ayırım; biliyer atrezinin kesin tedavisi cerrahi girişimle ya­
pılabildiğinden, ancak böyle bir girişim, idiyopatik neona­
tal hepatiti olan bir çocuktaki klinik seyri olumsuz etkile­
yebileceğinden, önemlidir. Neyse ki bu ayırım, klinik ve­
riler ve karaciğer biyopsisi sonuçları kullanılarak vakala­
rın yaklaşık %90'mda yapılabilmektedir.
Sepsis Kolestazı
Sepsis, karaciğeri birçok yoldan etkileyebilir; bunlar arasın­
da intrahepatik bir bakteri enfeksiyonunun doğrudan etki­
leri (örneğin apse oluşumu veya bakteri kolanjiti), septik
şok nedeniyle gelişen (özellikle karaciğerde siroz mevcut­
sa) iskemi veya dolaşımdaki mikrobik ürünlere yanıt veril­
mesi yer alır. Bunlardan sonuncusu, sepsis kolestazma en
fazla yol açan nedendir ve özellikle gram-negatif organiz­
maların neden olduğu sistemik enfeksiyonlarda görülür.
En sık görülen değişiklik, safra tıkaçlarının daha çok
sentrilobüler kanalikülleri tıkadığı kanaliküler kolestazâır
(Resim 15-20, A). Burada belirgin şekilde aktive olmuş
Kupffer hücreleri ve hafif portal inflamasyon vardır ama
hepatosit nekrozu ya seyrektir ya da hiç yoktur. Düktüler
kolestaz, portal alanlarla parenkimin temas yüzeyindeki
 Kolestatik Karaciğer Hastalıkları

Tablo 15-7 Primer Biliyer Siroz ve Primer Sklerozan Kolanjitin Başlıca Özellikleri

Parametre Prim er Biliyer Siroz Prim er Sklerozan Kolanjit

Yaş Medyan yaş 50 (30-70) Medyan yaş 30
Cinsiyet %90’ı kadın %70’i erkek
Klinik seyri İlerleyici Tahmin edilemez ama ilerleyici
Eşlik eden sağlık sorunları Sjögren sendromu (%70) İnflamatuvar bağırsak hastalığı (%70)
Skleroderma (%5) Pankreatit (5%25)
Tiroid hastalığı (%20) idiyopatik fibrozan hastalıklar (retroperitoneal fıbrozis)

%20 ANA-pozitif %6 % ANA-pozitif '

%40 ANCA-pozitif 65% ANCA-pozitif
Radyoloji Normal Büyük safra yollarında darlıklar ve boncuklanma; dana küçük
safra yollarında budanma
Kanal lezyonları Florid duktus lezyonları ve yalnız küçük Ekstrahepatik ve büyük intrahepatik kanallarda inflamatuvar
kanalların kaybı yıkım; orta ve küçük intrahepatik kanallarda fibrozise bağlı obliterasyon
A M A , a n t im it o k o n d r i a n t ik o r u ; A N A , a n t in ü k le e r a n t ik o r ; A N C A , a n t in ö t r o f I s it o p ia z m ik a n tik o r.

Hering kanallarının ve safra kanalcıklarının genişlediği,
belirgin safra tıkaçları içerdiği, daha da kaygı verici bir
bulgudur (Resim 15-20, B). Biliyer tıkanıklığın tipik bir
özelliği olmayan bu değişiklik çoğu zaman, septik şokla
birlikte, hatta septik şoktan önce mevcuttur.
Primer Biliyer Siroz
Primer biliyer siroz (PBS) kronik, ilerleyici ve bazen ölüm­
le sonuçlanan kolestatik bir karaciğer hastalığıdır ve kara-
ciğer-içi safra kanallarının tahrip olmasıyla, portal infla-
masyonla, nedbeleşmeyle ve birkaç yılla birkaç 1 0 yıl ara­
sında değişebilen bir süre geçtiğinde karaciğer sirozunun
ve yetmezliğinin gelişmesiyle karakterizedir (Tablo 15-7).
Karaciğerdeki küçük ve orta boy safra kanallarındaki nonsü-
püratif yıkım, PBS'ıın en önemli özelliğidir. Öncelikle, orta Ç J M ORFOLOJİ
yaşlı kadınların bir hastalığı olan primer biliyer siroz en
çok 40-50 yaş diliminde görülür. PBS terimi, bu hastalığın
terminal döneminde her zaman siroz görülmemesi nede­
niyle, biraz hatalıdır. Nitekim bazı hastalar portal hiper­
tansiyon nedeniyle; tam olarak siroz gelişmeden önce öle­
bilir ya da karaciğer nakli geçirebilirse de diğer hastalarda
genellikle tedavisi olanaksız kolestaz ve tam olarak geliş­
miş siroz vardır.
PATO G EN EZ
PBS hastalarının % 9 0’ ından fazlasında, m itoko nd rile rdeki
çeşitli asit dehidrogenazlara karşı gelişmiş, yüksek titre d e
o to a n tiko rla r vardır. Bağışıklık yanıtının niçin bu enzim leri
hedef aldığı ve bağışıklık sisteminin niçin intrahepatik safra
yollarına saldırdığı, günüm üzde de açık olarak bilinm em ek­
tedir. Yakın zamanlarda ele geçen kanıtlar belirli ksenobi-
y o tikle rin , m ito ko n d ri prote in lerinin modifikasyonu üzerin­
den bağışıklık yanıtını uyaran olası bir te tik mekanizmasını
harekete geçirdiği izlenim ini verm ektedir.
patisiyle birlikte portal hipertansiyonun eşlik ettiği karaci­
ğer dekompansasyonu yönünde ilerler. Ancak erkenden
başlanan ursodeoksikolik asit tedavisi, hastalığın seyrini hızla
olumlu yönde etkiler ve ilerlemesini büyük ölçüde yavaşlatır.
Bu tedavinin etki mekanizmaları net olarak bilinmez ama saf­
ra epitelindeki apoptozun inhibisyonu ve bağışıklık yanıtları­
nın inhibe edilmesi; bu açıdan etkili mekanizmalar olarak gö­
rülmektedir. Hiperbilirübinemi geç dönemde ortaya çıkar
ve genellikle, gelişmekte olan karaciğer dekompansasyo-
nunu haber verir. Gözlerde ve deride kurumaya neden
olan Sjögren sendromu, skleroderma, tiroidit, romatoid
artrit, Raynaud fenomeni ve çölyak hastalığı, PBS'a eşlik
edebilen, ekstrahepatik sağlık sorunlarındandır.
PBS’ un m orfolojisi en çok siroz öncesi dönem de karakte­
ristiktir. İn terlo bu ler safra kanalları, lenfositlerin veya plaz-
m ositlerin y e r aldığı inflamasyon nedeniyle a k tif olarak tah­
rip edilir; bu yıkıma granülom alar eşlik edebilir veya etm e­
yeb ilir (florid d u ktu s lezyo nu ) (Resim 1 5 -2 1 ). Ancak
bazı biyopsi örneklerinde bu yıkıcı etki görülm ez ve yalnız­
ca safra kanallarının yer almadığı p o rta l alanlar dikkati çe­
ker. Hasarlı safra kanallarının yukarısındaki p o rta l alanlarda
duktus proliferasyonu, inflamasyonu ve komşu pe rip ortal
parenkim de nekroz görülür. Bunlar, p o rto -p o rta l septal

K lin ik G idiş
PBS sinsi bir şekilde başlar ve hastalık çoğu zaman, her­
hangi bir semptom yokken, serum alkalen fosfataz düze­
yinin rutin laboratuar testleri sırasında yüksek bulunma­
sıyla farkedilir. Tanı genellikle antimitokondrial antikorla­
rın varlığı gösterilerek ve tipik biyopsi bulgularıyla konur.
Çoğu zaman mevcut olan kaşıntı, hastalığın ilerlemiş ol­ Resim 15-21 Primer biliyer siroz. Bir portal alan, lenfosit ve plaz­
duğunu gösterir. ma hücresi infîltrasyonları nedeniyle önemli ölçüde genişlemiştir.
Tedavi edilmeyen primer biliyer siroz, 2 veya daha 10 Yıkım halindeki bir safra kanalına karşı gelişen granülomatöz reak­
yıl içerisinde; varis kanamalarıyla ve karaciğer ensefalo- siyona dikkat edin (florid duktus lezyonu).
628 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
Resim 15 -2 2 Fibrotik septumda düktüler reaksiyon örneği
(D r. M a tth e w Yeh'nin izniyle, U n iversity o f W ashington, Sea ttle, W ashington, A B D ).
fib ro z gelişmesine yol açar (Resim 1 5 -2 2 ). H a fif interface
(bileşke) hepatiti ve lo bu ler hepatit de m evcut olabilir.
PBS’ un bazı m o rfo lo jik özellikleri, oto im m ün hepatitin
m o rfo lo jik özellikleriyle ö rtü şü r; bu örtüşm e sendrom u-
nun tanısı yalnızca, hepatik kom ponent çok belirginse ve
oto im m ün hepatite ait tip ik serolojik bulgular varsa konula­
bilir.
Terminal dönem karaciğer hastalığına çıkan ve her ikisi­
nin de gelişmesi yıllar veya dekadlar gerektiren iki yol ta­
nımlanmıştır. Bu yollardan birinde, bazı hastalarda belirgin
po rta l hipertansiyon gelişir; bu hastalardaki karaciğerin his­
to lo jik incelemesinde organ, yaygın nodülarite gösterebilir
ama bu nodülleri saran, sirozda görm eye alışık olduğum uz
nedbe dokusu y o k tu r (nodüler rejen e ra tif hiperplazi
denen özellik). Bu gibi karaciğerler norm alden daha büyük­
tü r ve sirozdaki açıkça görülen nodüllerin aksine, belli be­
lirsiz b ir nodülarite sergileyebilir. Söz konusu hepatosit de­
ğişikliklerinin p rim e r olarak biliyer kökenli gözüken b ir has­
talıkta niçin geliştiği, anlaşılmış değildir.
D iğer hastalar, giderek artan yaygın kanal kaybı ile siro­
za doğru giden klasik b ir yolu izler. Bu tü r k ro n ik koles-
ta z d a k i safra birikim i, ilaç nedenli ya da sepsis ilişkili koles-
ta tik sendrom lardan olduğu gibi sentrilo büler değil, peri-
p o rta l/p e rise p ta ld ir. Bu tü r b irikim , belirgin M allory-D enk
cisim ciklerinin izlendiği balonlaşmış ve safra pigmenti içeren
(tü ysü d ejenerasyo n ) hepatositler ile karakterizedir.
M o rfo lo jik bakımdan alkole bağlı hepatittekilere benzeyen
bu hücreler; sentrilobüler değil de pe rip o rta l konum larıyla
onlardan ayrılır. Term inal döneme giren böyle b ir karaci­
ğerde siroz ve hastadaki genel ik te rik durum la bağdaşan,
canlı yeşil renk değişikliği vardır (Resim 1 5 -2 3 ). H epatosit
kaybı pek az olduğundan rejen eratif n odüler hiperplazi, er­
kenden hepatomegaliye neden o lu r ve böylece, kro n ik he-
patitteki ya da alkolizm deki büzülmüş karaciğerden ayrılır.
Primer Sklerozan Kolanjit
Primer sklerozan kolanjit (PSK), intrahepatik ve ekstrahe-
patik her çapta safra kanalının ilerleyici fibrozisi ve hara-
biyetiyle karakterize, kronik bir kolestatik hastalıktır
(Tablo 15-7). Bu değişiklikler yer yer gerçekleştiğinden,
endoskopik olarak ya da manyetik rezonans (MR) görün­
tüleme yardımıyla yapılan kolanjiyografide, safra ağacı,
daralmış hastalıklı segmentleri ile normal genişlikteki bö­
Resim 15-23 Primer biliyer siroz, terminal dönem. Bu sagital kesit
karaciğerin büyüdüğünü, sirozu işaret eden nodülariteyi ve koles-
taza bağlı yeşil renk değişikliğini göstermektedir.
lümlerinin ardarda yer alması nedeniyle boncuk dizisi şek­
linde gözlenir. PSK çoğu zaman, özellikle ülseratif kolit ol­
mak üzere inflamatuar bağırsak hastalığıyla (Bölüm 15)
beraberdir; hastaların %70'inde ülseratif kolit vardır. Di­
ğer taraftan, ülseratif kolit hastalarındaki PSK prevalansı
yalnızca %4 kadardır. PSK, yaşamın üçüncü-beşinci deka-
dmda çoğu zaman, inflamatuar bağırsak hastalığı geliştik­
ten sonra görülme eğilimindedir. Erkeklerde 2:1 oranın­
da, kadınlardan daha sık görülür.
PSK'in nedeni bilinmemektedir. Ülseratif kolitle olan
beraberliği, belirli HLA-DR aletleriyle olan bağlantısı ve
hastaların %80'inde, perinükleer bölgede olmak üzere si-
toplazmada antinüldeer antikorlar bulunması (Bölüm 10)
primer sklerozan kolanjitin, bağışıklık sistemi aracılığıyla
gelişen bir hastalık olduğu izlenimini vermektedir.
M ORFOLOJİ
PSK’ in ekstrahepatik ve büyük intrahepatik safra yolların­
daki kara kte ristik özellikleri, küçük safra yollarındaki özel­
liklerinden farklıdır. En büyük safra yollarında; ülseratif ko­
litteki m ukoza lezyonlarına ileri derecede benzer şekilde,
k ro n ik inflamasyon üzerinde gelişmiş akut inflamasyon var­
dır. inflamasyonlu bölgelerde lumen, ödem ve inflamasyon
nedeniyle ya da inflamasyonu izleyen nedbeleşme nedeniy­
le daralır. Daha küçük safra yollarında ise inflamasyon çoğu
zaman fazla değildir ve gittikçe daha fazla atrofîye uğrayan
safra yolu lumeninin çevresinde, çoğu zaman soğan z a n
o lara k adlandırılan, k o n sa n trik -çev releye n fib ro zis
m evcu ttu r (Resim 1 5 -2 4 ). Sonunda lümen tamamen yok
o lu r ve geride nedbe dokusundan yoğun yuvarlak b ir iz bı­
rakır. M ezar taşı nedbe adı verilen bu yapı tanıya götüren
b ir özelliktir. Rastgele alınan iğne biyopsisiyle, bu gibi küçük
lezyonları örneklem e olasılığının çok düşük olması nedeniy­
le tanı, biyopsi bulgularını değil, ekstrahepatik ve en geniş
intrahepatik safra yollarının rad yolojik görüntülem esini te­
mel alır.
Safra duktuslarının kaybına yanıt olarak, PBS’da olduğu
gibi burada da safra duktus proliferasyonu, p o rta l-p ortal
septal fibrozis ve siroz gelişir. Son dönem karaciğeri bu
yüzden, genellikle sirozlu ve yeşil renktedir. B iliy e r intra-
epiteliyal n eo p laziler ortaya çıkabilir ve bunlar, hastala­
rın küçük b ir bölüm ünde görülen ve ölüm cül b ir komplikas­
yon olan ko lanjiyokarsino m gelişiminin habercisidir.

Resim 15-24 Primer sklerozan kolanjit. Dejenerasyona uğrayan
bir safra kanalı; yoğun, “ soğan zarı” şeklindeki konsantrik bir ned-
be içerisinde hapsolmuştur.
Klinik Gidiş
Asemptomatik hastalar, serum alkalen fosfataz düzeyleri­
nin devamlı yüksek bulunmasıyla dikkat çekebilir. Diğer
hastalar hekime, daha önce hiçbir semptom vermemiş
olan safra yolu darlıklarında komplikasyon olarak gelişen
kolanjite bağlı ateş, sağ üst kadranda hassasiyet ve bazen
de akut sarılık şeklindeki akut semptomlar nedeniyle ge­
lir. Hastalığın daha ileriki dönemlerinde klinik olarak git­
tikçe ilerleyen yorgunluk, kaşıntı ve kronik sarılık mevcut
olabilir. PSK'in klinik seyri, genellikle uzun sürerek yıllar­
ca devam eder. PSK hastalarının %10-15'inde kolanjiyo-
karsinom gelişir; tanıdan kolanjiyokarsinom gelişimine
kadar geçen medyan süre 5 yıldır.
İlaç/Toksin Nedenli Kolestaz
İlaç/toksin nedenli karaciğer hasarında sıklıkla görülen
kolestaz, yalnız başına veya hepatitik özelliklerle birlikte
görülür. Hepatositlerdeki hasar çok az ise saf kolestaz ola­
rak adlandırılır ve kanaliküllerdeki safra tıkaçlarıyla
ve/veya midsentrilobüler hepatositlerin şişmesiyle ve si-
toplazmalarmda safra pigmentinin birikmesiyle karakteri-
zedir. Kolestaza ait özelliklerle (serumdaki bilirübin ve
asit fosfataz düzeylerinin yükselmesi, kanaliküler ve he-
patosellüler kolestaz) hepatite ait özelliklerin (serum tran-
saminazlarmda yükselme, lobüler hepatit ve interface he-
patiti) birlikte bulunduğu kolestatik hepatit, hasarın ilaç ve­
ya toksin nedeniyle meydana gelmiş olduğuna özellikle
işaret eder. Bu tür hasarın sık karşılaşılan veya iyi bilinen
nedenleri arasında, 17 numaralı karbonu alkillenmiş ana-
bolizan veya kontraseptif steroidler, total parenteral bes­
lenme ve antibiyotikler sayılabilir. Sadece kolestaz değil,
safra kanalı kaybının da görüldüğü PBC ve PSK taklitçile­
ri arasında ise klorpromazin, amitriptilin ve organik arse­
nik bileşiklerine bağlı karaciğer hasarları vardır.
KALITSAL METABOLİZMA
HASTALIKLARI
Karaciğerdeki kalıtsal metabolizma hastalıklarının sayısı
nispeten fazladır ama burada yalnızca hemokromatoz,
Wilson hastalığı ve a^^-antitripsin eksikliği anlatılmaktadır.
Kalıtsal Metabolizme Hastalıkları Î629İ
Hemokromatoz
Herediter hemokromatoz, büyük bölümü karaciğerde, pank­
reasta ve kalpte olmak üzere vücutta aşırı miktarda demi­
rin biriktiği kalıtsal hastalıklara verilen addır. Herediter he-
mokromatozım en az dört ayn genetik çeşidi bilinmektedir.
Bunlardan en fazla görülen, HFE genindeki mutasyonlar nede­
niyle gelişen, otozomal dominant geçişli, erişkin çağda başla­
yan hemokromatozdıır. Bilinen demir kaynaklarına bağlı,
edinsel aşırı demir birikimi ise sekonder demir yüklenmesi
olarak adlandırılır. Çok sayıda kan transfüzyonu yapılma­
sı, etkisiz eritropoez (|3-talassemide ve miyelodisplastik
sendromlardaki gibi) ve dışarıdan alman demir miktarının
artması; bilinen demir kaynaklarının en önemlileridir.
Bölüm 11'de anlatıldığı gibi vücuttaki total demir havu­
zunun büyüklüğü, normal erişkinlerde 2 - 6 gram arasmda
değişir; bu miktarın 0.5 gramı, %98'i hepatositlerde olmak
üzere karaciğerde depolanır. Herediter hemokromatozda
demir, bağırsaklardan aşırı miktarda emilimi nedeniyle
yaşam boyunca hastanın vücudunda birikir. Bu miktar,
üçte biri karaciğerde bulunmak üzere toplam 50 gramı
aşabilir. Herediter hemokromatozun tam olarak geliştiği has­
talarda (1) siroz (tüm hastalarda), (2) diabetes mellitus (hasta­
ların %75-%80'inde) ve (3) deri pigmentasyonu (hastaların
%75-%80'inde) vardır.
PATO G EN EZ
V ücuttaki total dem ir m iktarı; emilen aşırı m iktarda dem irin
vücuttan uzaklaştırılabileceği herhangi bir yol m evcut olma­
dığından, hergün kaybedilen sınırlı m iktarda dem ir gastroin­
testinal kanaldan aynı m iktarda dem ir emilmesini sağlamak
üzere, sıkı bir şekilde denetlenir. H ered ite r hem okro-
m ato zd a , d iyetteki dem irin bağırsaklardan em il­
m esinin düzenlenm esinde b ir k u su r v a rd ır ve yıld a
net o la ra k 0 .S - 1 .0 gram dem irin vü cu tta b irikm esi­
ne neden olur. Bu hastalığın en sık görülen şeklinden so­
rum lu olan herediter hem okrom atoz geni, H FE olarak ad­
landırılır. Krom ozom 6 ’ nın kısa kolunda yer alan bu gen, ya­
pı bakımından M HC sınıf I proteinlerine benzeyen b ir p ro ­
teini kodlar. HFe’ nin diyetle alınan de m ir m iktarının düzen­
lenmesindeki rolü karmaşıktır ve tam olarak anlaşılmış de­
ğildir. ince bağırsaklardaki enterositlerde mutasyona uğra­
mış HFE proteini ekspresyonu, de m ir emilimini ve emilen
dem irin, kandaki başlıca taşıyıcı molekülü olan tr a n s fe r li­
ne bağlanmasını uygunsuz bir şekilde artırır. Ancak herşey
HFE ile açıklanamamaktadır. HFE’ nin diğer proteinlerle,
özellikle de karaciğerde üretilen hepsidin ile etkileşimi, an­
cak yakın zamanlarda anlaşılan de m ir metabolizması kont­
rol ağı oluşturmaktadır.
HFE ve herediter hem okrom atozun daha az rastlanan
şekillerindeki diğer genlerin tüm ü, karaciğerde üretilen de­
m ir horm onu (hepsidin) düzeyleri üzerinde söz sahibi gö­
zükm ektedir. Hepsidin norm alde bağırsaklardan ve m akro-
fajlardan plazmaya dem ir geçişini azaltır ve dem ir emilimini
inhibe eder. Bu nedenle de hepsidin düzeyleri düştüğünde,
emilen de m ir m iktarı artar. Hepsidin geni çıkarılan fareler­
de, hem okrom atozu taklit edecek şekilde aşırı dem ir yük­
lenmesinin ve aşırı hepsidin ekspresyonu olan farelerde şid­
detli de m ir eksikliğinin görülmesi; bu horm onun dem ir eği­
liminin düzenlenmesindeki m erkezi rolünü gösterir. Hepsi­
din düzeyleri beklendiği gibi, hem okrom atozun bilinen tüm
genetik çeşitlerinde ve bu arada HFE geni mutasyonunun
yol açtığı hem okrom atozda azalmıştır. Bu çeşitli genlerin
fonksiyonlarıyla hepsidin sentezi arasındaki bağlantılar, he­
nüz yeni yeni ortaya çıkarılmaktadır.
630 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
H ered iter hem okro m atoz kendisini tip ik olarak, vücutta
depolanan de m ir m iktarı 20 grama ulaştığında gösterir. Kay­
nağı ne olursa olsun vücutta depolanan aşırı m iktarda dem ir
dokularda, aşağıdaki m ekanizmalar üzerinden doğrudan
toksik etkiye sahip gözükm ektedir:
• D em ir katalizörlüğünde gerçekleşen serbest radikal re­
aksiyonlarıyla lipid peroksidasyonu
• Kollajen oluşumunun uyarılması
• Dem irle D N A arasındaki doğrudan etkileşim ler
( ) M ORFOLOJİ
H ered iter hem okrom atozdaki m o rfo lo jik değişiklikler, git­
tikçe azalan şiddette olm ak üzere karaciğerdeki, pankreas­
taki, kalp kasındaki, hipofîzdeki, adrenallerdeki, tiroidd eki
ve paratiroidlerdeki, eklem lerdeki ve derideki h e m o s id e ­
r in b ir ik im in e verilen yanıtlardır. Karaciğerde de m ir ilk
önce pe rip ortal hepatositlerde, Prusya mavisiyle mavi renge
boyanan, altın sarısı renginde hemosiderin granülleri şeklin­
de be lirir (Resim 1 5 -2 5 ). D e m ir yükü arttıkça birikim , saf­
ra yolu epiteli ve Kuppfer hücreleriyle b irlikte lobülün geri
kalan bölüm lerinde de gerçekleşir. Demir, etkisini doğrudan
gösteren b ir karaciğer zeh irid ir ve dem ir birikim ine infla-
masyon, kara kte ristik olarak eşlik etmez. Bu aşamada kara­
ciğer, norm alden hafifçe daha ağırdır, yoğundur ve çikolata
kahverengisi renktedir. Yavaş yavaş gelişen p o rto -p o rta l fib-
rö z bölm eler (septum lar) sonunda, yoğun pigmentli (çok
koyu kahverengi-siyah) karaciğerde s iro z a yol açar.
N orm al insanlarda, fîkse edilmemiş karaciğer dokusun­
daki dem ir m iktarı 1 0 0 0 p g /g r kuru ağırlık’tan daha azdır.
H e red iter hem okrom atoz nedeniyle kinik olarak kendini
belli eden erişkin hastalarda bu m ikta r 1 0 , 0 0 0 p g /g r kuru
ağırlığın üstündedir. H epatik dem ir konsantrasyonu 2 2 ,0 0 0
p g /g r kuru ağırlığı geçtiğinde fibrozis ve siroz gelişir.
IPatıkreas yoğun biçim de boyanır, yaygın interstisyel fib-
rozise sahne o lu r ve bu organın parenkim inde b ir m ik ta r at-
rofi görülebilir. A siner hücrelerde ve adacık hücrelerinde,
bazen de interstisyel fib rö z strom ada hemosiderin mevcut­
tur. M iyokard lifleri içerisinde hemosiderin granülleri beliren
kalp, çoğu zaman büyür. Pigmentasyon, kalp kasının etkile­
yici bir kahverengine bürünm esiyle sonuçlanabilir, interstis­
yel fibrozis görülebilir. D e ri pigmentasyonu kısmen, deride­
ki m akrofajlarda ve fibroblastlarda hemosiderin birikm esiy­
le açıklanabilirse de derideki renk değişikliği daha çok, epi-
Resim 15-25 Herediter hemokromatoz. Prusya mavisiyle boyanan
bu histolojik kesitte karaciğer hücrelerinin içindeki demir, mavi
renkte gözükmektedir. Parenkimin yapısı normaldir.
dermisdeki melanin üretim inin artması nedeniyledir. Bu iki
pigmentin (hem osiderin ve melanin) beraberce birikmesi
derinin, kurşunî-gri ren k almasına yol açar. Hemosiderinin
e klem lerd eki sinoviyal z a r t a c a birikmesiyle, akut sino-
v it meydana gelebilir. Eklemlerde ayrıca aşırı m iktarda kalsi­
yum pirofosfat da birikere k eklem kıkırdağına zarar v e rir ve
bazen, psödogut olarak bilinen ve eklem fonksiyonlarını
olumsuz etkileyen p o lia rtrite neden olur. T e s tis le r küçük
ve a tro fik tir ama genellikle norm al renklerini korur.
Klinik Özellikler
Hemokromatoz erkeklerde kadınlardan 5-7:1 oranında
daha sık görülür ve hafifçe daha erken yaşlarda klinik be­
lirti verir; bunun nedeni kısmen kadınlardaki fizyolojik
(menstruasyon veya gebelik sırasında gerçekleşen) demir
kaybının, demir birikimini geciktirmesidir. HFE geni mu-
tasyonlarmm yol açtığı, en sık görülen hemokromatoz çe­
şidinde semptomlar genellikle; erkeklerde yaşamın beşin­
ci ve altıncı dekadmda, kadınlarda ise biraz daha geç baş­
lar. Popülasyon taramaları, en sık karşımıza çıkan HFE
mutasyonu (C282Y) penetransmm değişken olduğunu
gösterdiğinden, hastalığın ilerlemesi önceden tahmin edi­
lemez.
Hepatomegali, deri pigmentasyonu (özellikle güneşe
maruz kalan yerlerde), pankreastaki adacıkların tahrip ol­
ması nedeniyle glikoz homeostazmm bozulması veya kli­
nik diabetes mellitus, kardiyak disfonksiyon (aritmiler,
kardiyomiyopati) ve atipik artrit; hemokromatozun başlı­
ca belirtileridir. Bazı hastalar hekime, libido kaybı ve ikti­
darsızlık şikayetiyle başvurur. Hepatomegaliyle birlikte si­
roz, deri pigmentasyonu ve diabetes mellitus şeklindeki klasik
klinik üçlü (triad), hastalığın ileri aşamalarına kadar görül­
meyebilir. Hasta; siroz, hepatosellüler karsinom veya kalp
hastalığı nedeniyle ölür. Aşırı demir yüklenmesinin teda­
vi edilmesi, bu metalin DNA'da yol açtığı geri dönüşsüz,
oksidatif hasar nedeniyle, hepatosellüler karsinom riskini
gidermez. Hemokromatoz hastalarındaki hepatosellüler
karsinom riski, toplum genelinin 2 0 0 katıdır.
Neyse ki herediter hemokromatoz tanısı, geri dönüşsüz
doku hasarı meydana getirmeden çok daha önce konula-
bilmektedir. Hemokromatoz taramasında serumdaki de­
mir ve ferritin düzeylerinin çok yüksek olduğu gösterilir,
aşırı demir yüklenmesine yol açan sekonder nedenler dış­
lanır ve gerektiğinde karaciğer biyopsisi yapılır. Bu meta­
bolizma hastalığı tanısının ilk konulduğu aile bireyinin
(proband) yakınlarının, hemokromatoza yol açmış olabile­
cek mutasyonlar açısından taranması da önemlidir. Hasta­
lığın doğal seyri, öncelikle flebotomi ve demir şelatörleri-
nin kullanılması olmak üzere çeşitli girişimlerle değiştiri­
lebilir. Subklinik, siroz-öncesi aşamada tanı konulan ve
düzenli olarak flebotomi uygulanan hastaların beklenen
ömrü, normaldir. Heterozigotlarda demir emilimi ve birik­
mesi hafifçe artmış olabilir.
W ilson Hastalığı
Otozomal resesif olarak soya geçen bu hastalıkta: öncelikle
karaciğerde, beyinde ve gözlerde olmak üzere birçok doku­
da ve organda toksik düzeylerde bakır birikir. Wilson has­
talığının nedeni, ATP7B genindeki, fonksiyon kaybı mutas-
yonlarıdır. Bunların 300'den fazlası tanımlanmıştır. Kromo­
zom 13'te yer alan bu gen, hepatositlerin Golgi bölgesinde
lokalize olan bir ATPaz metal iyon transporterini kodla-

maktadır. Her 100 kişiden l 'i asemptomatik taşıyıcı olan
Wilson hastalığının insidansı, herediter hemokromatoz in-
sidansmdan daha düşük olup, her 30,000 kişide l'dir.
PATOGENEZ
Normal bakır fizyolojisi aşağıdaki sırayla gerçekleşir:
1. Diyetle alınan bakırın emilmesi (günde 2-5 mg)
2. Albüminle kompleks oluşturarak plazmada taşınması
3. Karaciğer hücreleri tarafından alınarak, seruloplazmin
oluşturmak üzere bir a 2-globuline (aposeruloplazmin)
bağlanması
4. Seruloplazmine bağlı bakırın, plazmadaki bakırın %90-
% 95’ ini oluşturacak şekilde plazmaya salgılanması
5. Desialile, eskimiş seruloplazminin karaciğer tarafından
alınarak lizozomlarda parçalanması ve serbest bakırın
safraya salgılanması
W ilson hastalığında, bakırın emilimi ve karaciğere taşın­
ması şeklindeki başlangıç basamakları normaldir. Ancak,
ATP7B aktivitesi olmazsa bakır, aposeruloplazmine bağla­
namaz ve vü cu ttan başlıca u za k la ştırılm a yolu olan
safraya salgılanamaz. Böylece bakır, hepatositlerde gittik­
çe artan miktarlarda birikir ve üç aşamalı bir mekanizmay­
la, toksik hasara yol açar: (1) serbest radikallerin üretilme­
sini teşvik eder, (2) hücre proteinlerinin sülfidril gruplarına
bağlanır ve (3) karaciğerde bulunan diğer metalloenzimler-
deki diğer metallerin yerine geçer.
Hasta yaklaşık 5 yaşına geldiğinde bakır, aşırı yüklenip
zarar verdiği hepatositlerden dolaşıma kaçmaya başlar. Ser­
best bakır, eritrosit hemolizine yol açabilen oksidanlar oluş­
turur; ayrıca beyin, kornea, böbrekler, kemikler, eklemler
ve paratiroidler gibi diğer dokularda depolanarak, hepato-
sitleri olumsuz etkilediği aynı mekanizmalarla buralarda da
hasar yapar. Aynı zamanda, vücuttan idrarla uzaklaştırılan
bakır miktarı da artar.
MORFOLOJİ
Karaciğer çoğu zaman, Wilson hastalığındaki hasarın bü­
yük bölümüne sahne olur ve bu organda, nispeten önem­
sizden yoğun hasara kadar farklı derecelerde olabilen ve di­
ğer birçok hastalığı taklit eden değişiklikler meydana gelir.
W ilson hastalığı, hafîf-orta şiddette steatoz, steatohepatit
ve hatta benzer nedbeleşme patternleri ile yağlı k a ra c i­
ğer hastalığını taklit edebilir. A k u t hepatit ve k r o n ik
fıep atit patternleri ise viral hepatitinkileri taklit eder. A kut
hepatit-benzeri hasar, en şiddetli şeklinde fulminan karaci­
ğer yetmezliğine kadar gidebilir. Kronik hepatit-benzeri
tablo, yağlı karaciğer hastalığının özellikleriyle birlikte bulu­
nabilir; ilkinin mononükleer infiltrasyonları ve lobuler-inter-
face hepatiti, İkincisinin de steatozu, hepatosit balonlaşma­
sı ve Mallory-Denk cisimcikleri görülebilir. Kronik hepatitin
ilerlemesiyle birlikte siro z gelişir. Aşırı protein depolanma­
sı, özel boyalarla (ör. bakır için rodanin boyası, bakıra bağ­
lı protein için orsein boyası) kullanılarak çoğu zaman göste­
rilebilir. Bakır ayrıca kronik obstrüktif kolestazda da birik­
tiğinden ve histolojik analiz Wilson hastalığının diğer kara­
ciğer hastalığı nedenlerinden güvenilir bir şekilde ayırdedil-
mesini sağlayamadığından, karaciğerdeki bakır içeriğinin
250 pg /g r kuru ağırlıktan daha fazla olduğunun gösteril­
mesi tanıda en yardımcı olan incelemedir.
Bakırın beyindeki toksik hasarı öncelikle bazal gangli-
onlarda, özellikle de atrofiye, hatta kavitasyona sahne ola­
Kalıtsal Metabolizme Hastalıkları 631
bilen putamende gerçekleşir. N örolojik hasar gelişen nere­
deyse tüm hastalarda K ayser-Fleisch er halkaları (kor­
nea limbusundaki Descemet membranında ortaya çıkan ye-
şil-kahverengi bakır depolanması) adlı göz lezyonları gö­
rüldüğünden Wilson hastalığı, hepatolentiküler dejeneras­
yon adıyla da bilinir.
K linik Ö ze llikle r
Wilson hastalığın başlangıç yaşı ve kliniği ileri derecede
değişkendir ama hastalık, 6 yaşından küçüklerde veya
yaşlılarda seyrek görülür. Bu hastalık başlangıçta en çok,
akut veya kronik karaciğer hastalığı olarak karşımıza ge­
lir. Diğer hastaların büyük bölümünde ise başlangıçtaki
bulgular olarak hafif davranış değişiklikleri, klinik psikoz
veya Parkinson-benzeri bir sendrom vardır. Diğer tüm si­
roz çeşitlerinin aksine hepatosellüler karsinom, Wilson
hastalığında oldukça sık görülür. Serum seruloplazmin
düzeyleri düşük bir kişide Kayser-Fleischer halkalarının
veya karaciğerdeki bakır düzeylerinin belirgin şekilde
yükselmiş olduğunun gösterilmesi, bu hastalık lehinedir.
Erken tanı ve bakır şelatörlerinin (örneğin D-penisilla-
min) ve bağırsaklardaki bakır emilimini azaltan maddeler
olan çinko tuzlarının kullanılması bu hastalığın; ilerleyici,
olumsuz seyrini büyük ölçüde değiştirmiştir.
ayAntitripsin Eksikliği
a^-antitripsin (AAT) eksikliği, soya otozomal dominant
olarak geçen ve bu proteaz inhibitörünün serumdaki dü­
zeylerinin anormal derecede düşük olmasıyla karakterize
olan bir hastalıktır. Bu enzimin başlıca fonksiyonu, infla-
masyon yerinde serbest kalan proteazlarm, özellikle de
nötrofil elastazınm inhibisyonudur. AAT eksikliği, doku­
ları tahrip eden proteazlarm başıboş aktivitesine izin ver­
diğinden, akciğer amfizemine neden olur (Bölüm 12). Ka­
raciğer hastalığı, mutant AAT enziminin karaciğerdeki re-
tansiyonu sonucudur.
PATOGENEZ
AAT, öncelikle hepatositlerde sentez edilen, küçük (394
amino asitten yapılı) bir plazma glikoproteinidir. İnsanlarda
kromozom 14 üzerinde yer alan A A T geni, ileri derecede
polim orfik bir gendir ve bunun en az 75 çeşidi tanımlanmış­
tır. Alelik çeşitlerin büyük bölümü, serum düzeyi normal,
ya da hafifçe düşük olan AAT üretir. Buna karşılık Z alelini
homozigot olarak taşıyan (P/ZZ genotipi) bireylerin dolaşı­
mındaki AAT düzeyleri, normaldekinin onda biri kadardır.
A A T alelleri otozomal kodominant geçişli olduğundan PiMZ
heterozigotlarının plazmalarındaki AAT düzeyi ara değer­
lerdedir. PiZ polipeptidi, endoplazmik retikulumdaki yeni
oluşmakta olan polipeptidin hatalı katlanmasına yol açan
tek bir amino asit substitüsyonuna sahiptir. Mutant protein
hepatosit tarafından saklanamadığından, endoplazmik re-
tikulumda birikerek, apoptoz başlatabilen etkiye sahip, kat­
lanmamış protein yanıtını tetikler (Bölüm 1). P/ZZ genotipi
olan tüm bireylerin karaciğerlerinde AAT birikmesine rağ­
men, önemli karaciğer hasarının bunların yalnızca %8-
2 0 ’sinde görülmesi ilginçtir. Bu belirti, yatkın kişilerin hepa­
tositlerde biriken AAT proteinini parçalama yeteneğine da­
ha az sahip olması şeklindeki kalıtsal bir eğilimle bağlantılı
olabilir.
632 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

DOLAŞIM BO ZU KLU KLAR I

Karaciğerden geçen muazzam kan akışı göz önünde tutul­
duğunda, dolaşım bozukluklarının karaciğer üzerinde ha­
tırı sayılır etkilere sahip olması sürpriz değildir. Bu bozuk­
luklar, karaciğere gelen, karaciğerdeki veya karaciğerden
çıkan kan akışında ortaya çıkmalarına göre gruplandırıla-
bilir (Resim 15-27).

Karaciğere Gelen Kan Akımının Azalması

H e p a tik A rte r ile Gelen Kanın Azalm ası
Karaciğer infarktüsleri, organın farklı iki kan dolaşımına sa­
hip olması sayesinde seyrektir. Organa, aksesuar damar­
Resim 1 5 -2 6 a r a n titrip sin eksikliği. Karaciğerin, p e riy o d ik lardan ve portal venöz sistemden gelen retrograd bir kan
asit-S chiff ile boyanan bu histolojik kesiti sitoplazmadaki, kızılımsı- akışının da mevcut olması nedeniyle, ana hepatik arter ile
m o r renge (magenta) boyanmış ka ra kte ristik granüller açıkça gö­
organa gelen kanın kesintiye uğraması her zaman iske-
rülm ektedir.
mik nekrozla sonuçlanmaz. Nakledilmiş bir karaciğerde
(Dr. I. Wanless'nin izniyle, Toronto General Hospital, Toronto, Ontario, Kanada).
meydana gelen bir hepatik arter tılanması buna istisna
oluşturur ve genellikle organ kaybına yol açar. Hepatik ar­
MORFOLOJİ terin intrahepatik dallarından birinin poliarteritis nodoza
(Bölüm 9), embolizm, neoplazi veya sepsis nedeniyle
AAT eksikliğinde hepatositlerin sitoplazmaları; hücre dışına trombozu veya bası altında kalması lokalize parenkim in-
salgılanamayan ve periyodik-asit Schiff boyasıyla güçlü pozi­ farktüsüyle sonuçlanabilir.
tif reaksiyon veren A AT’den oluşan sito p lsz m ik globül-
leı* içerir (Resim 15-26). Elektron mikroskobik inceleme­ Portal Ven Tıkanm ası ve Trom bozu
de, bu globüllerin düz endoplazmik retikulumda, bazen de
Portal venin karaciğer dışında tıkanması, yavaş yavaş ge­
kaba endoplazmik retikulumda bulunduğu görülür. PiZZ
lişip iyi tolere edilebilir ya da potansiyel ölümcül feci bir
homozigositesine eşlik eden karaciğer hasarı; yenidoğanlar-
olay olabilir. Vakaların büyük bölümü bu iki uç arasında­
daki hepatosit nekrozuyla birlikte belirgin kolestazdan,
ki bir yerde konumlanmıştır. Portal venin veya büyük dal­
ço cu k lu k çağı sirozuna ya da yavaş yavaş ilerleyip yalnız­
larının tıkanması tipik olarak karın ağrısına ve hemen her
ca yaşamın ilerideki yıllarında ortaya çıkan kronik hepatite
zaman için asite ve portal hipertansiyonun, yırtılmaya
veya siroza kadar değişik şekillerde olabilir.
yatkın anostomozlar olan özofagus varisleri gibi diğer be­
lirtilerine neden olur. Viseral kan akışının akut olarak bo­
K linik Gidiş zulması, şiddetli konjesyona ve bağırsak infarktüsüne yol
aj-Antitripsin eksikliği olan tüm yenidoğanlarm %10- açar. Portal ven karaciğer dışında, aşağıdaki nedenlerle tı­
%20'sinde kolestaz vardır. Daha büyük çocuklarda, ergen­ kanabilir:
lerde ve erişkinlerde ise mevcut semptomlar; kronik hepa-
title, sirozla veya akciğer hastalığıyla bağlantılı olabilir.
Eksiklik, yaşamın orta-ileri yıllarında siroz ortaya çıkınca­ KLİNİK BELİRTİLER
ya kadar sessiz kalabilir. PiZZ genotipi olan erişkinlerin
%2-%3'ünde hepatosellüler karsinom gelişir ama bunun
her zaman siroz zemininde gelişmesi şart değildir. Ağır
karaciğer hastalığının tedavisi ve iyileşmesi, ortotopik ka­
raciğer nakliyle mümkündür.

Ö ZET
Kalıtsal Metabolizma
• Hemokromatoz; karaciğerde, pankreasta, kalpte hipofiz-
de, eklemlerde ve diğer dokularda demir birikimiyle ka-
rakterizedir. Genellikle, bağırsaklardan demir emilimini
etkileyen bir proteini kodlayan HFE geninin mutasyonları
nedeniyle meydana gelir.
• Wilson hastalığı karaciğerde, beyinde ve gözlerde bakır bi­
rikiminin sonucunda meydana gelir; nedeni, metal iyon ta­
şıyıcısı ATP7B’deki bir mutasyondur,
• PİZZ genotipi olan kişilerde a rantitripsin (AAT) eksikliği,
akciğer amfîzemine (elastaz aktivitesinin artması nedeniy­
le) ve karaciğer hasarına (hatalı katlanmış AAT birikimi ne­
Resim 1 5 -2 7 Karaciğer dolaşım bozuklukları. Kan akışındaki bo­
deniyle) yol açar.
zu klu k çeşitleri ve klinik b elirtileri.
 Dolaşım Bozuklukları 633

• Periton sepsisi (ör. splanknik dolaşımda flebite yol

açan akut divertikülit veya apandisit)
• Daha sonra portal vene uzanan vena lienalis trombo-
zunu başlatan pankreatit
® Tromboza neden olan hastalıklar ve ameliyat sonrası
trombozlar
• Karaciğerdeki primer veya sekonder kanserin damar­
ları invaze ederek karaciğere gelen portal kan akışını
yavaş yavaş tıkaması (hepatosellüler karsinom uzantı­
ları, ana portal veni bile tıkayabilir)
® Portal vende neonatal omfalit veya vena umbilicalis ka-
teterizasyonu nedeniyle gelişen subklinik trombozun;
tıkayıcı olaydan yıllar sonra kendisini splenomegaliyle
veya özofagus varisleriyle gösteren fibrotik, kısmen
kanalize bir vasküler kanal oluşturduğu Banti sendro-
mu
• Ekstrahepatik damar tıkanıklığına neden olmamasına
rağmen portal venlerden geçen kan akışını azaltarak
ekstrahepatik portal ven trombozuna zemin hazırla­
yan siroz.
Bir portal ven dalının karaciğer içinde akut olarak tıkan­
ması iskemik infarktüse neden olmaz ama bunun yerine,
kenarları kesin olarak belirgin, kırmızı-mavi renk deği­
şikliğine (Zahn infarktüsü) yol açar. Zahn infarktüsünde
nekroz yoktur; yalnızca, hepatosellüler atrofi ve genişle­
miş sinuzoidlerde belirgin konjesyon vardır. Hepatoportal
skleroz kronik, genellikle idiyopatik (olasılıkla otoim-
mün), genel olarak portal venin kan taşımasmı aksatan,
ilerleyici bir portal alan sklerozudur. Hiperkoagülabilite-
nin eşlik ettiği miyeloproliferatif hastalıklar, peritonit ve
arsenik türevlerine maruz kalınması, bunun bilinen ne­
denleri arasındadır.
MORFOLOJİ
Karaciğer, sağ kalp yetmezliğinde hafifçe büyümüştür, geril­
miştir ve siyanotiktir ve yuvarlak kenarlara sahiptir. Mikros-
kopik incelemede sentrilob uler sinuzoidlerde konjes­
yon görülür. Sentrilobuler hepatositler zamanla atrofîye
olur ve karaciğer hücre kordonlarının belirgin resimde incel­
mesiyle sonuçlanır. K ard iya k sk le ro z, uzun süredir de­
vam eden, kronik, şiddetli kalp yetmezliğinin seyrek görülen
bir komplikasyonudur. Çoğunlukla sentrilobuler olan kara­
ciğer fibrozisinin bu patterni ayırdettirici özelliğidir. Nadiren
köprüleşen fibrotik septumlar ve siroz gelişimi görülür.
Sol kalp yetmezliği veya şok, karaciğer perfüzyonunun
azalmasına ve bu organda hipoksiye neden olabilir. Bu de­
fa, arterlerle gelen kana en fazla ihtiyaç duyan (portal ven
ile gelen besleyici maddelerden çok düşük miktarda fayda­
lanan) iki bölgede—yani sentrilobuler hepatositlerde ve saf­
ra yollarında—iskemik nekroz gelişir. Sol kalp yetmezliğin­
den kaynaklanan hipoperfüzyon ve sağ kalp yetmezliğin­
den kaynaklanan konjesyon kombinasyonu, sentrilobuler
hemorajik nekroz adı verilen, değişik bir lezyonun oluşma­
sında sinerjik etki gösterir (Resim 15-28). Karaciğer, sent­
rilobuler bölgelerdeki kanama ve nekroz ile soluk midzonal
alanlar nedeniyle alacalı bir görünüm alır. Bu görünüm, hin-
distan cevizinin kesit yüzeyine benzediğinden Hindistan
cevizi karaciğ er olarak adlandırılır.

Karaciğerden Geçen Kan Akımının Azalması

Daha önce anlatıldığı gibi siroz, portal kan akışının obst-
rüksiyonuna en çok neden olan intrahepatik nedendir.
Ayrıca sinuzoidlerde, küçük ama önemli bir grup hasta­
lıkta fiziksel oklüzyon gelişir. Orak hücreli hastalıkta ka­
raciğer sinuzoidleri orak içimini almış eritrositler tarafın­
dan tıkanabilir ve panlobuler parenkim nekrozuna yol
açar. Dissemme irıtravasküler koagülasyon, sinuzoidlerde tı­
kanmaya yol açabilir. Bu blokaj periportal sinuzoid oklüz-
yonunun ve parenkim nekrozunun gelişebildiği eklampsi
dışında önemsizdir. Kanın daha sonra kapsül altına yayıl­
ması, ölümcül bir intraabdominal kanama başlatabilir.

P a sif Konjesyon ve Sentrilobuler N ekro z

Pasif konjesyon ve sentrilobuler nekroz, morfolojik bir
süreklilik gösteren sistemik dolaşım bozukluklarının ka­
raciğerdeki belirtileridir. Sağ kalp dekompansasyonu, ka­
raciğerde pasif konjesyona yol açar ve devam ederse,
sentrilobuler nekroza ve nekroz alanındaki perivenüler Resim 15-28 Sentrilobüler hem orajik nekroz (hindistan cevizi
fibroz alanlarına neden olabilir. Sentrilobuler nekrozun karaciğer). A , Büyük damarların görüldüğü bu karaciğer kesitinde;
parenkim in sentrilobüler bölgelerindeki kanamaları temsil eden,
tek klinik kanıtı hemen her zaman için, serum aminot-
alacalı kırmızı benekler şeklindeki görünüm dikkati çekm ektedir B,
ransferaz düzeylerindeki hafif yükselmedir ama bazı has­ M ikroskopjk incelemede, se ntrilobüler bölge eritro sitle rle dolu ol­
talarda hiperbilirübinemi ve alkalen fosfataz düzeylerin­ duğundan, hepatositler net o la ra k seçilem em ekteciir.'Pbrtal alanlar
de yükselme de görülebilir. ve periportal parenkim norm aldir.
634 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan

Hepatik Ven Çıkış Obstrüksiyonu

H e p a tik Ven Trom bozu (Budd-Chiari Sendrom u)
Büyük hepatik yenlerden birinde veya daha fazlasında oluşan
trornbozâan kaynaklanan Budd-Chiari sendromunda, ka­
rakteristik olarak hepatomegali, asit ve karın ağrısı vardır.
Bu tromboz; özellikle polisitemi vera olmak üzere miye-
loproliferatif hastalıklara, gebeliğe, doğum sonrası döne­
me, oral kontraseptif kullanımına, paroksismal noktürnal
hemoglobinüriye ve abdominal kanserlere, özellikle hepa-
tosellüler karsinoma eşlik eder. Saydığımız bütün bu du­
rumların tromboz eğilimine ya da karaciğer kanserinde
olduğu gibi, kan akışının yavaşlamasına neden oldukları
bilinir. Bazı vakaların nedeni venöz boşalmanın, masif bir
intrahepatik apse ya da parazit kisti nedeniyle veya vena
cava inferiorun karaciğer verileri düzeyinde trombüs ya
da tümör tarafından tıkanmasıdır. Vakaların %10 kadarı Resim 1 5 -3 0 Sinusoidal obstrüksiyon sendrom u (önceki adıyla
idiyopatiktir. ve n o oklüzif hastalık). Hücreler ve yeni oluşan kollajen tarafından
tıkanmış b ir santral ven ( o k ) . Sinusoidal aralıklarda fıbrozis de var­
dır. Fibröz doku, Masson trik ro m boyasıyla maviye boyanmıştır.
(Dr. Matthew Yeh'ın izniyle, University o f Washington, Seattle, Washington, ABD').
MORFOLOJİ
Büyük karaciğer verileri veya vena cava inferior trom bo-
zunda şişen ve kırmızı-mor bir renk alan karaciğerin kapsü­
lü gergindir (Resim 1 5 -29). Mikroskopik incelemede,
taliktir. Bu yeni adlandırma, bu durumun sinüzoidal endo-
trombozdan etkilenen parenkim bölgesinde şiddetli sentri-
telin toksik hasarı nedeniyle meydana geldiğini spesifik
lobuler konjesyon ve nekroz görülür. Büyük venlerin lüme-
olarak işaret etmektedir. Hasar gören endotel hücreleri
ninde tam ya da tam olmayan tıkanıklığa yol açan, taze
dökülerek sinuzoidal akışı engelleyen trombüsler oluştu­
trombüsler, veya kronik vakalarda, organize olmuş yapış­
rur. Endoteldeki hasar, eritrositlerin Disse aralığına gir­
kan trombüsler görülür.
mesine, ayrıca stellat hücre proliferasyonuna ve hepatik
venin terminal dallarında fibrozise neden olur (Resim
15-30). Bu sendrom günümüzde öncelikle, kemik iliği
Tedavi edilmeyen Budd-Chiari sendromunda mortalite nakli yapılan hastaların %20'sinde, nakli izleyen ilk 20-30
yüksektir. Hızla gerçekleştirilen bir ameliyatla portosiste- gün içerisinde görülmektedir. Sinuzoidlerdeki hasarın na­
mik bir venöz şant oluşturulması, portal venden ters yön­ kil öncesi ve sonrası kullanılan siklofosfamid, aktinomisin
de akışa izin vererek prognozu önemli ölçüde düzeltir; ve­ D ve mitramisin gibi kemoterapötiklere ya da total vücut
na kavadaki tıkanıklığın anjiyografi sırasında doğrudan radyasyonuna bağlı olduğuna inanılmaktadır. Sinuzoidal
dilatasyonu da mümkün olabilir. Kronik Budd-Chiari tıkanma sendromunun kliniği, Budd-Chiari sendromun-
sendromunda prognoz bu derece karanlık değildir ve ta­ dakini andırır ve hafif, orta şiddette veya şiddetli olabilir.
nıdan 5 yıl sonra hastaların üçte ikisinden fazlası hayatta­ Üç aylık tedavi sonrasında hala düzelmemiş olan şiddetli
dır. sinüzoidal obstrüksiyon sendromu ölümle sonuçlanabilir.

Sinuzoidal O bstrüksiyon Sendrom u

İlk olarak, pirolizidin adlı alkaloidi içeren bir içecek olan
"kırmızı çalı çayı" içen JamaikalIlarda görülen sinuzoidal
obstrüksiyon sendromunun daha önceki adı venooklüzif has-

• Karaciğer dolaşımındaki bozukluklar karaciğere gelen

kan miktarının azalması, intrahepatik kan akımındaki bo­
zukluklar veya venöz dönüş tıkanıklığı nedeniyle meyda­
na gelebilir.
• İntra ve ekstrahepatik trom boz nedeniyle gerçekleşen
portal ven tıkanması, portal hipertansiyona, özofagus va­
rislerine ve asite neden olabilir.
• Karaciğer içindeki kan akışındaki aksamanın en sık karşı­
laşılan nedeni sirozdur.
• Hepatik ven trombozu (Budd-Chiari sendromu) ve daha
önceki adı venooklüzif hastalık olan sinuzoidal obstrüksi­
Resim 15-29 Budd-Chiari sendrom u. Büyük hepatik venlerin yon sendromu, venöz dönüş tıkanıklığına neden olabilir.
tro m b o zu , karaciğerde ileri derecede konjesyona neden olm uştur.

DİĞER İNFLAMATUAR VE
ENFEKSİYÖZ HASTALIKLAR
Karaciğer Apseleri
Karaciğer apsesi, gelişmekte olan ülkelerde sık görülür;
bu apselerin büyük bölümü amip ve daha seyrek olarak
diğer protozoon (tek hücreli) ve helmint organizmalarının
yol açtığı parazit enfeksiyonları nedeniyle meydana gelir.
Parazitler nedeniyle gelişen karaciğer apseleri, gelişmiş ül­
kelerde daha seyrektir. Batı dünyasında, bakterilere bağlı
karaciğer apseleri daha sık görülür ve başka bir yerdeki
enfeksiyonun bir komplikasyonu kimliğini taşır. Apse ne­
deni olan organizmalar karaciğere, aşağıdaki yollardan bi­
riyle ulaşır:
• Safra yollarındaki asandan enfeksiyon (asandan kolan-
jit)
• Öncelikle gastrointestinal kanaldan gelmek üzere por­
tal veya arteriyel yol ile vasküler ekilme
• Karaciğerin, yakındaki bir enfeksiyon kaynağından ge­
len organizmalarla doğrudan invaze edilmesi
• Delici (penetran) bir yaralanma
Bağışıklık eksikliği eşliğindeki, kişinin yıpranmasına ne­
den olan durumlar ve hastalıklar—örneğin çok ileri yaş,
immünsüpresyon ya da kanser kemoterapisinin neden ol­
duğu kemik iliği yetmezliği, karaciğer apsesi gelişimini
kolaylaştıran bir ortamdır.
Piyojen (bakteriyel) karaciğer apsesi, çapları milimet­
reyle birkaç santimetre arasmda değişen tek veya çok sa­
yıda lezyon şeklinde olabilir. Birçok patojen, piyojen kara­
ciğer apsesine neden olabilir ve etiyolojide çoğu zaman
birkaç bakteri birlikte mevcuttur. Escherichia coli, Klebsiel­
la pneumoniae, Proteus suşları, psödomonaslar ve Strepto­
coccus milleri, bu apselere en çok yol açan bakteriler ara­
sındadır. Karaciğer apselerinden Candida suşları da gittik­
çe daha sık izole edilmektedir. Etken organizmanın belir­
lenmesi, apselerin polimikrobik tabiatı nedeniyle önemli­
dir. Makroskopik ve mikroskopik özellikler, herhangi bir
piyojen apsedekiler gibidir (bol miktarda nötrofille birlik­
te likefaksiyon nekrozu).
Karaciğer apselerine ateş ve çoğu zaman batında sağ üst
kadran ağrısı ve hassas hepatomegali eşlik eder. Biliyer tı­
kanıklık varsa sarılık görülebilir. Çoğu zaman, perkütan
veya cerrahi drenajla birlikte antibiyotik tedavisine ihtiyaç
duyulur. Tedavide geç kalınırsa, özellikle daha başka ciddi
hastalıkları da olanlardaki mortalite yüksek olup %30-%90
arasında değişir. Erken tanı ve uygun tedavi, hastaların
%90 gibi büyük bir bölümünün yaşamını kurtarabilir.
Granülomatöz Hastalıklar
Granülomlar, karaciğerde sık rastlanan lezyonlardır ve ka­
raciğer biyopsisi örneklerinde % 1 0 gibi yüksek bir oranda
mevcuttur. Granülomlar sistemik bir hastalığı yansıtıyor
ya da karaciğer için spesifik olabilir. Granülomatöz hasta­
lıklar dört etiyolojik kategoride sınıflandırılabilir:
• "Nedeni görülenler", enfeksiyon etkenlerinin (örneğin
mantarlar ve aside dirençli organizmalar) özel boyalar­
la gösterilebildiği kategori
• "Nedeni bilinenler", organizmaların görülemediği, an­
cak lezyonlarm, daha önce konulmuş olan bir tanıyla
(ör. bilinen tüberküloz, sistemik sarkoidoz, ve bilinen
primer biliyer sirozun safra kanal harabiyeti) açıklana­
bildiği kategori
Tümörler ve Karaciğer Nodülleri
• "Nedeninden şüphe edilenler", granülomların veya klini-
kopatolojik ilişkilerin, arka plandaki olası bir hastalığı
işaret ettiği kategori; örneğin kazeifikasyon güçlü bir şe­
kilde enfeksiyon akla getirir veya eozinofili, parazitleri ya
da ilaç/toksin nedeniyle gelişen zedelenme düşündürür.
• "Nedeni bilinmeyenler" kategorisi: granülomlardan
%1 0 'un girdiği, rastlantı sonucu bulunanlar, klinik hiç­
bir bilginin eşlik etmediği kategori
Karaciğerin granülomatöz hastalıkları infiltratif karakter
taşımaları nedeniyle, alkalen fosfataz ve y-glutamil trans-
peptidaz yükselmeleriyle birlikte intrahepatik kolestaza
neden olur.
TÜMÖRLER VE KARACİĞER NODÜLLERİ
Karaciğer ve akciğerler, kanser metastazlarının en sık gö­
rüldüğü organlar olmaları nedeniyle, diğer organlardan
ayrılırlar. Aslında, karaciğerde en fazla görülen neoplazilar,
diğer organlardaki primer karsinamlann metastazlarıdır; ko­
lon, akciğer ve meme, bu diğer organlar listesinin en ba­
şında yer alır. Primer karaciğer maligniteleri hepatoselliiler
karsinomlardır. Bunların insidansı, daha sonra da anlatıldı­
ğı üzere, dünyanın farklı coğrafi bölgelerinde farklıdır.
Primer karaciğer kanserlerinin diğer iki tipi olan hepatob-
lastom (çocukluk çağı hepatosellüler tümörü) ve anjiyo-
sarkom (vinil klorüre veya arseniğe maruz kalınmasına
bağlı olarak gelişen bir kan damarı tümörü); burada üze­
rinde durulmasını gerektirmeyecek kadar seyrek görülür.
Karaciğer kitleleri, çeşitli nedenlerle dikkat çeker. Bu
kitleler genellikle epigastrik dolgunluk veya rahatsızlık
hissi yaratabilir ya da rutin fizik muayenede fark edilebi­
lir. Rastlantı sonucu ortaya çıkan karaciğer kitleleri ise,
radyografik tetkikler sırasında fark edilir.
Benign Tümörler
Karaciğerde en sık karşılaşılan benign tümörler, vücudun
diğerler bölgelerinde görülenlerden farksız olan kavernöz
hemanjiyomlardır (Bölüm 9). Düzgün sınırlara sahip olan
bu lezyonlar, endotelle döşeli vasküler kanallar ve endotel
hücrelerinin arasına giren stromadan oluşur. Çoğu zaman
karaciğer kapsülünün hemen altında yer alan ve çapları
genellikle 2 cm'den küçük olan bu lezyonlar kırmızı-mavi
renkte, belirli yumuşak nodüller şeklinde gözükür. Kaver­
nöz hemanjiyomlarm yanlışlıkla tümör metastazlarıyla
karıştırılmaması, klinik bakımdan en önemli noktadır.
Herhangi bir görüntüleme yönteminden yardım almaksı­
zın yapılan perkütan iğne biyopsisi şiddetli intraabdomi-
nal kanamalara neden olabilir.
Von Meyenburg kompleksleri karaciğerin, oldukça sık
karşımıza çıkan, bir diğer benign tümörüdür. Genellikle
tek başlarına veya az sayıda olmak üzere beraberce bulu­
nan bu lezyonlarm, konjenital safra yolu hamartomaları
olduğu düşünülmektedir. Malign tümöre dönüşme potan­
siyelinin söz konusu olmamasına rağmen bu lezyonlar
çok sayıda olduklarında, polikistik böbrek hastalığının be­
lirli çeşitleriyle (Bölüm 13) birlikte görülebilen karaciğerin
fibropolikistik hastalığım işaret ediyor olabilir.
Fokal M odüler H iperp la zi
Fokal nodüler hiperplazi (FNH) hemen her zaman, diğer ba­
kımlardan normal olan karaciğerlerde görülür. Bu hiperp-
lastik karaciğer nodülleri lokalize, sınırları kesin olarak
belirli, ancak iyi gelişmiş bir kapsülü olmayan, ortalarında
stellat (yıldızsı) fibröz nedbe bulunan lezyonlardır. Gerçek
bir neoplazi olmayan ve daha çok, akış anormalliğine ne­
den olan konjenital ya da edinsel damar anormalliğine ve­
636 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
rilen ve yer yer parenkim atrofisinin ve aralarında rejene-
rasyon bölgelerinin yer aldığı bir yanıt kimliğini taşır.
Çapları 1 cm ile çok santimetre arasında değişen fokal no-
düler karaciğer hiperplazisi genellikle, üreme çağındaki
kadınlarda, doğum kontrol haplarmdakiler de dahil ol­
mak üzere östroj enlere yanıt olarak büyüyebilen lezyonlar
olarak, rastlantı sonucu bulunur. Malign tümöre dönüşme
potansiyeli taşımayan bu tümörler, karaciğer kapsülüne
bastırarak semptomlara neden olabilir.
K araciğer Adenom u
Karaciğer adenomu, genellikle üreme çağındaki, doğum
kontrol hapı kullanmış olan kadınlarda karşılaşılan, be­
nign bir hepatosellüler neoplazidir ve hormon kullanımı
durdurulduğunda, küçülebilir. Genellikle sınırları belirgin
ancak kapsülsüz olan bu tümörler, soluk sarı-esmer renk­
te veya safrayla boyalı, çapları 30 santimetreye varabilen
lezyonlardır (Resim 15-31). Histolojik muayene, karaciğer
adenomlarmm normal hepatositleri andırabilen hücre
kordonları veya tabakaları şeklinde; hücre ve çekirdek bü­
yüklükleri pek çeşitlilik sergilemeyen hücrelerden oluştu­
ğunu gösterir. Portal bölgeler yoktur; bunlarına yerine be­
lirgin arteriyel damarlar ve drenaj sağlayan venler, tümö­
rün her tarafına dağılmış durumdadır. Karaciğer adenom-
ları üç nedenden dolayı önemlidir: (1 ) intrahepatilc kitle
olarak kendilerini gösterdiklerinde, hepatosellüler karsi-
nom yanlış tanısı alabilirler; (2 ) subkapsüler adenomlar,
özellikle gebelik (östrojen stimülasyonu) sırasında rüptür
riski taşırlar ve (3) malign transformasyon nadir olsa da,
* kımdan atipik olmalarına rağmen bu hücrelerin malign
B makta ve bunların daha çok, morfolojik bakımdan normal
Resim 15-31 Karaciğer adenomu. A , Karaciğer kapsülünün altın­
daki, hemorajik nekrozla (koyu kırm ızı alanlar) birlikte adenom kit­
lesini gösteren ameliyat piyesi. B, Normal görünümlü hepatosit
kordonlarının görüldüğü, portal alanların bulunmadığı ve belirgin
neovaskülarizasyonu ( yıldızlar ) gösteren adenom fotomikrografı.
Tümörde büyük bir infarktüs bölgesi vardır.
(Paulette Bioulac-Sage'in izniyle, University o f Bordeaux, Bordeaux, Fransa.)
(3-katenin mutasyonu taşıyan adenomlarda hepatosellüler
karsinoma dönüşme riski vardır.
Moleküler çalışmalar karaciğer adenomlarmı, birbirle­
rinden bir bakıma farklı üç tipe ayrılabileceğini göster­
mektedir:
• Adenomlarm %35-40'mda HNF1A geninde (hepatosit
transkripsiyon faktörünün kodlar) ya da CYP1B1 ge­
ninde (sitokrom P-450'yi kodlar) somatik (%90) ya da
germline (%1 0 ) mutasyonlar nedeniyle bialelik inakti-
vasyon vardır. En sık olarak kadınlarda görülen bu ade­
nomlar, bazen oral kontraseptif kullanımı ile ilişkilidir­
ler. Sıklıkla belirgin yağlanma gösterdiklerinden sarı
renktedirler. Malign transformasyon riski düşüktür.
• Adenomlarmm %10-15'inde aktivatör |3-katenin mutas-
yonları vardır. Malign neoplazilere yol açma olasılığı
yüksek olan bu mutasyonlar en çok erkeklerde görülür,
anabolizan steroid kullanımıyla ve olasılıkla alkole bağ­
lı olmayan karaciğer yağlanmasıyla bağlantılı olabilir.
• Adenomlarm %50'sinden fazlası inflamatuardıı. Bunla­
ra, serumdaki serum amiloid A ve tümördeki ve bazen
serumdaki C-reaktif protein şeklindeki akut faz reak-
tan proteinlerinin yükselmesi eşlik eder. En çok kadın­
larda görülen, çoğu zaman obezitenin ve karaciğer yağ­
lanmasının eşlik ettiği bu tip karaciğer adenomlarmm
%10 kadarı da aktivatör (3-katenin mutasyonu taşıdıkla­
rından, malign neoplaziye dönüşebilir. Bu grup morfo­
lojik olarak, fokal nodüler hiperplaziden farksız olabile­
ceğinden aralarındaki ayırım, inflamatuar fenotipin
(örneğin serum amiloid A proteininin) ortaya çıkarıl­
masıyla yapılabilir.
Hepatosellüler Karsinomun Öncü Lezyonları
Hepatosellüler adenomlar bazen premalign olabilmeleri­
ne rağmen, hepatosellüler karsinoma nadiren ilerlerler.
Kronik karaciğer hastalığı, özellikle kronik viral hepatit,
alkole bağlı karaciğer hastalığı, AAT eksikliği ve herediter
hemokromatoz gibi metabolik hastalıklarda görülen hüc­
re değişiklikleri ve nodüler lezyonlar, hepatosellüler karsi­
noma daha sık dönüşebilmektedir. Bunlar daha çok, has­
talığın ileri evrelerinde, özellikle siroz geliştiğinde görü­
lür. Ancak sirozun bizzat kendisinin malignite öncüsü ol­
duğu söylenirse de bu doğru değildir: Sirozla ve bu çeşit
transformasyonla sonuçlanan süreç, onlarca yıl devam
edebilir ve birbirini izlemekten çok, birbirine paralel ola­
rak gelişir.
H ü cre se l D isplazi
Her ikisi de en çok viral hepatit zemininde gerçekleşen,
iki tip hepatosellüler displazi bilinmektedir. Büyük hücreli
değişiklik, genellikle periportal ve periseptal bölgelerde da­
ğınık olarak bulunan, normal boyutlarından daha büyük
ve pleomorfik, çoğu zaman çok sayıda çekirdekleri olan
hepatositler şeklindedir (Resim 15-32, A). Morfolojik ba­
transformasyona giden bir yolda olmadıklarına inanıl­
diğer hepatositleri malign transformasyona elverişli duru­
ma getiren kronik zedelenmeden kaynaklanmış molekü­
ler değişiklikler oldukları kabul edilmektedir. Küçük hücre­
li değişiklik, normal hepatositlerden daha küçük boyutlar­
da, ancak normal boyda, çoğu zaman hiperkromatik, oval
veya köşeli çekirdeklere sahip hepatositlerle karakterize-
dir. Küçük hücreli değişiklik karaciğer lobülünün herhan-
 Tümörler ve Karaciğer Nodülleri 637

%85'inden fazlası, kronik hepatit B enfeksiyonu riskinin

en yüksek olduğu ülkelerde (güneydoğu Çin, Kore, Tay­
van) görülür ve söz konusu virüsün vertikal olarak (do­
ğum sırasında anneden bebeğe) bulaştığı Büyük Sahra gü­
neyinde yer alan Afrika ülkelerindeki taşıyıcı durumu,
bebeklikte başlar. Dahası, bu popülasyonlarm bir çoğu,
HBV enfeksiyonuyla bir araya geldiğinde hepatosellüler
karsinom riskini, bu enfeksiyonun bulunmadığı, aflatok-
sinle temas etmemiş popülasyonlardakinden çok daha
fazla (çalışmalara göre 23-216 kat arasında değişen oran­
da) artıran aflatoksine maraz kalmaktadır. Bu bölgelerde­
ki en yüksek hepatosellüler karsinom insidensi 20-40 yaş
arasında görülür ve vakaların neredeyse % 50'sinde tü­
mör, siroz yokken ortaya çıkar. Hepatosellüler karsino­
mun Batı ülkelerindeki insidensi, daha çok hepatit C epi­
demisi nedeniyle, gittikçe yükselmektedir. ABD'deki insi-

Resim 15-32 A , Büyük hücreli değişiklik. Tipik yuvarlak nükleuslu,

normal boyutlu hepatositler arasında dağınık halde bulunan,
büyük, genellikle atipik nükleuslara sahip büyük hepatositler. B,
Küçük hücreli değişiklik. Sağ alt köşede görünümü normal hepa­
tositler. Kalınlaşmış karaciğer hücre dizilimleri ile birlikte çekirdek:
sitoplazma oranı daha yüksek, normalden küçük hepatositler.
(A ve 8, D r. Young Nyun Park'ın izniyle, Yonsei Medical College, Seoul, Güney Kore).

gi bir yerinde, çoğu zaman belli belirsiz nodüler kümeler

halinde görülebilir. Bu çeşit displazinin, doğrudan doğru­
ya premalign olduğu düşünülmektedir (Resim 15-32, B).

D isp la stik N odüller

Displastik karaciğer nodülleri olasılıkla, kronik karaciğer
hastalığının hepatosellüler karsinomla sonuçlanmasına
neden olan başlıca yoldur. Sirozlu karaciğerlerdeki disp­
lastik nodüller, iri boyutlu olmalarıyla ayırt edilebilir: siro-
tik nodüllerin büyük bölümünün büyüklüğü 0.3-0 . 8 cm
arasında değişirken, displastik nodüllerin büyüklüğü 1 - 2
cm arasında değişir (Resim 15-33, A). Displastik nodüller,
birbirine komşu çok sayıda karaciğer lobülünü, portal böl­
gelerin tümünü yerinden etmeksizin saran neoplastik kit­
lelerdir. malign transformasyon riski yüksek olan bu no­
düller aslında, açıkça malign alt nodüller içerebilir (Resim
15-33, B).

Resim 15-33 A , Büyük bir nodülle (oklar) birlikte, hepatit C

Hepatosellüler Karsinomlar
Epidem iyoloji
Hepatosellüler karsinom (HCC) (hatalı olarak hepatoma
olarak da bilinir) yeryüzündeki tüm kanserlerin %5.4'ünü
oluşturur, ancak bu karsinomun insidansi, dünyanın de­
ğişik bölgelerinde büyük değişkenlik gösterir. Vakaların
nedenli siroz. Bu displastik nodülde, nodül-içerisinde-nodül gelişmiş
olması, yüksek dereceli bir lezyon izlenimini vermektedir B, A ’daki
kutu içerisinde bulunan bölgenin histolojik görünümünde iyi
diferansiye bir hepatosellüler karsinom (sağda) ve bunun içerisin­
deki, orta derecede diferansiye bir hepatosellüler karsinom alt-
nodülü (ortada, solda)
(A ve 8 , D r. Masamichi Kojiro'nun izniyle, Kürüme University, Kürüme, Japonya).
638 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan
dens, geçtiğimiz birkaç on yıllık süre içerisinde üçe kat­
lanmıştır, ama yine de bazı Asya üllcelerindekinin sekizde
- otuzda biri kadardır. Batı ülkelerindeki hepatosellüler
karsinom, 60 yaş öncesinde seyrek görülür ve vakaların
neredeyse %90'mda, siroz zemini üzerinde gelişir. Dünya­
nın her tarafındaki erkeklerde, kadınlardan daha fazla gö­
rülen bu kanserin erkek: kadın oranı, insidensin düşük ol­
duğu bölgelerde yaklaşık 3: l'dir ve insidensin yüksek ol­
duğu bölgelerde ise 8 : l'e kadar yükselebilir.
PATOGENEZ
HCC patogenezinde rolü olan çeşitli faktörler, Bölüm 5’te
anlatılmakta ve burada yalnızca birkaç nokta üzerinde du­
rulmaktadır.
• Üç ana etiyolojik ilişki bilinmektedir: HBV veya HCV en­
feksiyonu, alkolik siroz ve aflatoksine maruz kalınması.
Non-alkolik karaciğer yağlanması (NAFLD) A BD ’de,
önemli bir hepatosellüler karsinom risk faktörü olma yo­
lundadır. Hemokromatoz, a r antitripsin eksikliği ve tiro-
zinemi, bu kanserin eşlik edebildiği diğer sağlık sorunla­
rı arasındadır.
• Yaş, cinsiyet, kimyasallar, virüsler, hormonlar, alkol ve
beslenme gibi çok sayıda fa ktö r arasında, HCC gelişme­
si bakımından etkileşim vardır. Örneğin tirozinemi, bu
kanserin gelişmesinde en büyük paya sahiptir ve seyrek
görülür olmasına rağmen tirozinemi hastalarının nere­
deyse %40’ ında hepatosellüler karsinom gelişir.
• Kronik HCV enfeksiyonu, Japonya ve O rta Avrupa da­
hil, dünyanın birçok bölgesindeki, karaciğer kanseri ge­
lişmesinin eşlik ettiği en önemli risk faktörüdür.
• Dünyanın, HBV enfeksiyonunun endemik olarak görül­
düğü Çin ve güney A frika gibi belirli bölgelerinde, özel­
likle de Mozambik’te, A sp e rg illu s fla v u s adlı mantar türe­
vi olan aflatoksine diyet yoluyla maruz kalına oranı yük­
sektir. Bu karsinojen toksin “ küflü” tahıl tanelerinde ve
yer fıstığında bulunur; hücredeki D N A ile kovalan olarak
bağlanıp TP53 gibi genlerde mutasyona neden olur.
HCC etiyolojisinde rolü olan etkenler hakkında ayrıntılı bil­
gi sahibi olmamıza rağmen bu tüm örün patogenezi, yine de
kesin olarak bilinmemektedir. VakaSaram b ü yü k bölü­
m ünde snrosBu ka raciğ erd eki, küçü k-hü creli, y ü k ­
se k dereceli d is p la s tik medüllerden gelişir. Söz konu­
su nodüller bununla uyumlu olarak, monoklonal karakter­
de olabilir ve hepatosellüler karsinomda görülenlere ben­
zeyen kromozom aberasyonları gösterebilir. Hepatosellü­
ler karsinomun hangi hücreden kaynaklandığı, hatırı sayılır
tartışma konusu olmuştur. Bu tü m ö rle r İtim olgunlaş­
m ış h e p a te s itle rd e n , kem de bunlarsan (d u k tu s hüc­
re le ri veya oval hü creler o la ra k bilinen) öncü hücre­
le rin d e n gelişebilen lezyo nlar o la ra k g ö zü k m e kte ­
d ir. Yüksek evreli displastik nodülleri erken HCC’dan ayırt
etmek; bu evreler için spesifik hiçbir moleküler gösterge
mevcut olmadığından, biyopsilerde bile zordur. Görüntüle­
me tekniklerinde nodülün vasküler gözükmesi, hemen her
zaman için malignite lehine olan bir işarettir.
K ro m o zo m la rd a k i, genom in stabilitesin i göste­
re n yapı ve says a n o rm allik le ri, h epato sellü ler ka rsi­
nom da hem en her zam an için görülen b ir ö ze llik tir.
Tümördeki genom instabilitesinin kesin kaynağı bilinme­
mekle birlikte çeşitli faktörler, bu bakımdan önemli gözük­
mektedir:
• H er çeşit hepatitte görülen inflamasyonun ve rejeneras-
yonun, genom D N A ’smdaki edinsel mutasyonlara katkı­
da bulunan başlıca faktör olduğuna inanılmaktadır.
• Spesifik onkogenlerde (örneğin /3-katenin gibi) ve tüm ör
süpresörlerinde (T P 5 3 gibi) gerçekleşen edinsel mutas-
yonlar; düzensiz hücre çoğalmasına katkı yaparak geno-
mik instabiliteyi daha da artırır.
• D N A onanırımdaki, özellikle çift-şeritli D N A kırılmaları­
nı onaran sistemlerdeki edinsel kusurlar da D N A hasarı­
nı devam e ttirir ve kromozom kusurlarına katkıda bulu­
nabilir.
HBV de, HCV de onkogen içermez. Daha önce sözü edilen
H B V -X geni, bir m iktar onkogenik potansiyel taşıyor olabi­
lir (Bölüm 5). Bu virüslerin tüm ör oluşturma kapasiteleri
olasılıkla daha çok, kronik inflamasyonu ve hücre döngüsü­
nü (turnover) artırma kapasiteleriyle bağlantılıdır.
MORFOLOJİ
Hepatosellüler karsinom makroskopik olarak üç şekilde
gözükebilir; as (1) umifokal, genellikle masif bir tümör;
(2) değişken olabilen boyutlardaki nodüllerden oluşan bir
muStifelcaS tü m ö r veya (3) birçok tarafa yayılarak bazen
tüm karaciğeri tutan, sirozlu zeminle belli belirsiz şekilde
karışan diffüz in filtra tif kanser. Bunlardan son ikisinde,
rejeneratif siroz nodüllerini benzer boyutlardaki neoplazi-
lerden ayırmak zor olabilir. Belirgin tüm ör kitleleri genellik­
le sarı-beyaz renktedir, üzerinde safrayla boyanmış benek­
ler ve kanama ya da nekroz alanları mevcuttur. HCC güç­
lü M r d am ar invazyonu eğilim ine sah ip tir. Yaygın int-
rahepatik metastazlar karakteristiktir ve bazen yılan-ben-
zeri tüm ör kitleleri, portal veni invaze ederek portal dola­
şımı tıkayabilir ya da vena cava inferioru invaze ederek sağ
kalbe kadar uzanabilir.
Histolojik incelemede, HCC kordonlar, trabeküller veya
glanduler oluşumlar şekilde düzenlenen hepatositlerin oluş­
turduğu, iyi diferansiye lezyonlardan (Resim 15-34), çoğu
zaman büyük, çok çekirdekli, anaplastik dev hücrelerden
oluşan, az diferansiye lezyonlara kadar değişebilen şekiller­
de görülür, ©aha iyi diferansiye alan şekillerind e,
hücrelerin sito p lazm ala rın d a v© hücreler arasındaki
kanalikü llerd e safra d am lacıkla rı bulunabilir. Si'cop-
lazmada, Mallory cisimciklerini andıran, asidofil hiyalen ci­
simcikler mevcut olabilir. Hepatosellüler karsinomların bü­
yük bölümünde pek az stroma bulunması, bu tümörlerin
yumuşak kıvamını açıklar.
13 I ■
r * ■* . * e. ümp
»V,
W■ * " c * A
. : i* « . v * ;»
. c 0
* V ç ' • ’a # * ■* * , , . «
/
, X
* • • *■ ... v" m s , * -
m •/
« _* j J.ft t•> « r. «t • A
$*90
« Wo i
fi ™
/
-
i. ■
Resim 1 5 -3 4 iyi diferansiye hepatosellüler karsinom da normal
oluşumlarda bozulm alar vardır: Karaciğer hücre levhaları önemli öl­
çüde genişlemiştir ve “ psödoasiner” oluşum lar ( o k l a r )—anormal
safra kanalları—çoğu zaman safra içerir.

Fibrolam eller ka rsin o m , genç erkeklerde ve kadın­
larda (2 0 -4 0 yaş grubunda) eşit sıklıkta görülen ve siroza
ya da diğer risk fa k tö rle rin e eşlik etmeyen, ayrı bir kliniko-
patolojik hepatosellüler karsinom tipidir. G enellikle, içeri­
sinden boydan boya fib rö z bantlar geçen, yüzeysel olarak
fokal nodüler hiperplaziyi andıran, te k b ir tü m ö rd ü r. Fibro­
lameller karsinom un prognozu, daha sık karşılaşılan diğer
hepatosellüler karsinom tiplerindekinden daha iyidir.
K lin ik Ö z e llik le r
HCC asemptomatik bir hepatomegali olarak görülebilirse
de, daha çok semptomatik siroz hastalarında karşılaşılan
bir neoplazidir. Bu hastalarda karaciğerin hızla büyümesi,
asitin birdenbire ağırlaşması veya asit sıvısında kan belirmesi,
ateş ve ağn, tümör geliştiğini haber verir. HCC için iyi bir se-
rolojik tarama testi yoktur. Serum alfa-fetoprotein düzeyi,
tanı için en sık başvurulan göstergedir ama yalnızca tü­
mör çok ilerlediğinde ve yine yalnızca vakaların yarısında
yükselir. Dahası; yolk sak tümörlerinde ve neoplastik ol­
mayan siroz, kronik hepatit, normal gebelik ve masif ka­
raciğer nekrozu gibi durumlarda yalancı-pozitif sonuçlar
alınabildiğinden alfa-fetoprotein düzeyleri ne spesifik, ne
de duyarlıdır. Siroz hastalanılın her 6 ayda bir radyolojik ola­
rak taranması ve bu sırada displastik nodüllerin veya erken
hepatosellüler karsinomların mevcut olup olmadığına bakılma­
sı, günümüzdeki önemli klinik araştırma konülanndandır.
ilerlemiş HCC'un prognozu karanlıktır. Tek bir tane ve
küçük (çoğu zaman seyrek rastlanan fibrolameller tipteki)
tümörlerde rezeksiyon veya ablasyonla iyileşme sağlayabi­
lir, ama kronik olarak hasta bir karaciğerde yeni hepatosel­
lüler karsinomların ortaya çıkmasını önlemez. Buna karşı­
lık karaciğer nakli ile tam tedavi sağlanabilir. Rezeksiyon
SAFRA KESESİNİN VE EKSTRAHEPATİK SAFRA
YOLLARININ HASTALIKLARI
Safra kesesinin ve safra yollarının hastalıkları, yerkürede
yaşayan insanların büyük bir bölümünü etkilemektedir.
Bu hastalıkların %95'inden fazlasından kolelitiazis (safra
taşları) sorumludur. ABD'deki federal sağlık bütçesinin
yaklaşım %2 'si, kolelitiazis ve komplikasyonları için har­
canmaktadır. Bu bölümde önce safra kesesinin hastalıkla­
rı (kolelitiazis ve kolesistit), ardından ekstrahepatik safra
yollarının bazı hastalıkları anlatılacaktır. Ekstrahepatik
safra yollarındaki lezyonların intrahepatik safra yollarına
yayılabileceği ve safra yollarındaki tümörlerin (ileride an­
latılan kolanjiyokarsinomlar) karaciğer içinde veya dışın­
da yer alabilecekleri, akıldan çıkarılmamalıdır.
SAFRA KESESİ HASTALIKLARI
Kolelitiazis (Safra Taşları)
Safra taşları, Kuzey yarımküredeki Batı ülkelerinde yaşa­
yan erişkinlerin %10-%20'sinde, Latin Amerika ülkelerin­
deki erişkinlerin %20-%40'mda ve Asya ülkelerinde yaşa­
yan erişkinlerin yalnızca %3-%4'ünde vardır. ABD'de her
yıl, 1 milyon kadar yeni safra taşı vakasına tanı konul­
makta ve bunların üçte ikisi ameliyatla tedavi edilmekte,
Safra Kesesi Hastalıkları 639
yapılmazsa medyan sağkalım süresi 7 aydır. Son yıllarda
yapılan klinik çalışmalar, geniş spektrumlu bir tirozin ki-
naz inhibitörü olan sorafenib tedavisinin, ilerlemiş vaka­
larda bir miktar faydalı olabileceğini göstermiştir. Tayvan
gibi bazı ülkelerde hepatit B virüsü immünizasyon prog­
ramlarının HCC insidansmı önemli ölçüde azaltmış olma­
sı, bu hastalığın endemik bölgelerdeki korkunç sonucunun
koruyucu önlemlerle azaltılabileceğini kanıtlamıştır.
A Ö ZET
Karaciğer Tümörleri
• Karaciğerde en sık görülen malign tüm örler metastatik
karsinomlar olup, bunlar sıklıkla kolon, akciğer ve meme­
den kaynaklanır.
• Karaciğerin başlıca primer malign tüm örü hepatosellüler
karsinomdur. Asya ve A frika’da sık görülen bu kanserin
A BD ’deki insidensi artmaktadır.
• Hepatit B ve C, alkolik siroz, hemokromatoz ve daha sey­
rek olarak tirozinemi ve cy-antitripsin (AAT) eksikliği, he­
patosellüler karsinom etiyolojisinde rolü olan başlıca has­
talıklardır.
• Batı ülkelerindeki hepatosellüler karsinomların %90’ı si­
roz zemininde, Asya’daki hepatosellüler karsinomların
ise neredeyse yarısı sirozlu olmayan karaciğerlerde gelişir.
• Viral hepatite eşlik eden kronik inflamasyon ve hücre re-
jenerasyonu, karsinomlara elverişli zemin hazırlayan fak­
tö rle r olabilir.
• Hepatosellüler karsinomlar uni- veya multifokal olabilir,
kan damarlarını invaze etme eğilimi taşır ve normal kara­
ciğer yapısını değişen derecelerde taklit edebilir.
bu hastalardan ameliyatla çıkarılan safra taşlarının top­
lam ağırlığı, 25-50 milyon tona ulaşmaktadır! Safra taşla­
rı, kristal şeklindeki kolesterol monohidrat içeren koleste­
rol taşlan (Batı ülkelerinde taşların %80'i) ve bilirübinin
kalsiyum tuzlarından yapılı olan pigment taşlan olmak
üzere iki tiptir.
PATO G EN EZ
Safra oluşturulması, vücuttaki kolesterol fazlasının serbest
kolesterol ya da safra tuzları şeklinde vücuttan atıldığı te k
önem li yoldur. Kolesterol, safra tuzlarıyla ve lesitinlerle b ir
araya ge tirilerek suda çözü nü rlük kazanır. Kolesterol kon­
santrasyonları safranın eritebilm e kapasitesini aştığında (sü-
persatürasyon) kolesterol, safra içerisinde kalmaya devam
edemez ve safranın dışında kristalleşir. Ç ekirdekleşm eyi
teşvik eden safra kesesi hipom obilitesi (staz) ve daha
sonra kristalleri tu ta ra k taş şeklinde küm elenm elerini ko­
laylaştıran m uku s hipersekresyo n u , kolesterol taşlarının
oluşmasını teşvik eder.
H e m o litik anemilerde ve safra yolları enfeksiyonlarında
görüldüğü gibi safra ağacında konjuge olmayan bilirübin
m evcut olduğunda pigm ent taşlarının oluşması, daha güçlü
640 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları

Tablo 1 5 -8 Safra Taşı Risk Faktörleri

K olesterol Taşları
Demografi: Kuzey AvrupalIlar, Kuzey ve Güney Amerikalılar,
Amerikan Yerlileri, Meksiko-Amerikalılar
ilerleyen yaş
Dişi cinsiyet hormonları
Dişi cinsiyet
Oral kontraseptifler
Gebelik
Obezite ve insülin direnci
Hızla kilo verme
Safra kesesinde staz
Safra asidi metabolizmasının doğuştan kusurları
Dislipidemi sendromları
Pigment Taşları
Demografi: Batıklardan çok Asyalılar, kentlerde yaşayanlardan çok
kırsalda yaşayanlar
Kronik hemoliz (örneğin orak hücreli anemi, herediter sferositoz)
Resim 15-35 Kolesterol taşları. Laparoskopik kolesistektomi sıra­
Biliyer enfeksiyon sındaki mekanik manipülasyon, çok sayıda taşın kırılmasına neden
Gastrointestinal hastalıklar: ileum hastalıkları (örneğin Crohn
olarak; hapsolmuş safra pigmentleri nedeniyle boyanmış olan iç kı­
hastalığı), ileal rezeksiyon veya baypas, pankreas yetmezliğiyle sımlarını ortaya çıkarmıştır. Safra kesesinin mukozası, mevcut akut
birlikte kistik fibroz
ve kronik kolesistit nedeniyle kırmızımsı renkte ve düzensizdir.

gri-beyazdan siyaha kadar olabilen ren k değişikliklerine yol

b ir olasılıktır. Bu taşların yapısında öncelikle, suda çözün­
meyen kalsiyum bilirü binat tuzları ye r alır.
Safra taşı gelişiminin başlıca risk fa k tö rle ri Tablo 15-8’de
verilm ektedir, ancak safra taşı olan insanların % 80’e varan
bölüm ünde, yaş ve cinsiyet dışında, tanımlanabilecek risk
fa k tö rle ri yoktu r. Tanımlanabilen bazı risk fa ktö rle ri:
• Y aş ve cinsiyet. Safra taşlarının prevalansı, yaşam bo­
yunca yükselir. Ö rneğin A B D ’de safra taşları, 40 yaşın­
dan daha gençlerin % 5-6’sından azında, 80 yaşının üze­
rinde olanların ise % 25-30’ unda m evcuttur. Kadınlardaki
prevalans her yaş grubunda, erkeklerdekinin iki katıdır.
• Etn ik ve coğrafi fa k tö rle r. A B D ’de, kolesterol taşı
prevalansı Pima, H opi ve Navajo gibi A m erikan yerlile­
rinde % 5 0 -7 5 ’e ulaşır, ancak pigm ent taşları seyrektir.
Bu prevalans, aşırı kolesterol salgılanmasıyla bağlantılı
gözükm ektedir.
• K a k tım . Safra taşlarının görülm e riski etn ik kökenin ya­
nı sıra, aile öyküsünün varlığıyla da bağlantılıdır. Bunun
gibi, kolesterol sentezinin ve salgılanmasının kusurlu ol­
duğu doğumsal m etabolizm a kusurlarında da risk artar.
• Çevre fa k tö rle ri. Ö strojen etkilerinin söz konusu ol­
duğu ve aralarında doğum kon tro l haplarıyla gebeliğin
de ye r aldığı faktörle r, karaciğerin aldığı ve sentez ettiği
kolesterol m iktarını a rtıra ra k safraya salgılanan koleste­
rol m iktarının da artmasına neden olur. O bezite, hızlı ki­
lo kaybı ve ayrıca kan kolesterolünü düşüren k lo fib ra t gi­
bi ilaçlarla, safraya fazla m iktarda kolesterol salgılanması
arasında güçlü be rab erlikler vardır.
• Edinsel h a sta lık lar. Safra kesesi m otilitesinin azaldığı
gebelik, hızlı kilo kaybı ve om u rilik hasarı gibi herhangi
b ir du rum , safra taşlarına elverişli zemin hazırlar. Ancak
safra kesesinde hipom obilite olan hastaların çok büyük
b ir bölüm ünde bunun açıkça gösterilebilen b ir nedeni
yoktu r.
açar (Resim 1 5 -3 5 ). Safra taşları ovoid şekilli ve s e rttir; tek
başlarına görülebilirlerse de çoğu zaman çok sayıdadır; bir­
birlerine karşı sahip oldukları pozisyona bağlı olarak, çok
sayıda yüzeye sahiptir. K olesterol ta şla rın ın büyük bö­
lüm ü ra d yo lu se n ttir; % ZO ’ye varan b ir bölüm ü ise
radyoopak olmalarıma y e tece k m ik tard a kalsiyum
k a rb o n at içerir.
Pigm ent ta şla rı, safra ağacının herhangi bir yerinde
oluşabilir: bunlar siyah ve kahverengi taşlar olarak iki grup­
tur. Siyah pigm ent taşları genelde, steril safra kesesinde;
kahverengi olanlar ise enfekte intra ve ekstrahepatik safra
yollarında bulunur. Renkli safra taşları konjuge olmamış biii-
rübinin kalsiyum tuzlarını ve daha az m iktarlarda olm ak
üzere diğer kalsiyum tuzlarını, müsin glikoproteinleri ve ko­
lesterol içerir. Siyah taşlar genellikle çok sayıdadır, küçüktür
ve dokunulduğunda parçalanır (Resim 1 5 -3 6 ). Kahverengi
taşlar te k b ir tane veya az sayıda bulunma, ayrıca bakteri
fosfolipazlarının safradaki lesitinler üzerindeki etkileri nede­
niyle serbest kalan yağ asitlerinin varlığı sonucunda yum u­
şak, yağlı, sabunumsu b ir kıvama sahip olma eğilimini taşır.
Siyah safra taşların ın % S 9 - 7 S % içerdikleri kalsiyum
karbonatlar ve fosfatlar nedeniyle, radyoopaktiPo Kalsi­
yum sabunları içeren kahverengi taşlar ise radyolusendir.

M ORFOLOJİ
K o lesterol ta şla rı yalnızca safra kesesinde oluşur ve
% 50-% 100 oranında kolesterolden yapılıdır. Saf ko leste­
rol ta şları soluk sarı re n kte d ir; taşın bileşim indeki kalsi­
yum karbonat, fosfatlar ve bilirübin m iktarlarının artması,
Resim 15 -36 Pigmente safra taşları. Kronik intravasküler hemo-
lize neden olan, mekanik mitral kapak protezi taşıyan bir hastadan
alınan, normal görünümlü bir safra kesesindeki, çok sayıda yüzeye
sahip, siyah renkli safra taşları.

K lin ik Ö z e llik le r
Safra taşı olan hastaların %70-%80'inde yaşam boyunca
hiçbir semptom yoktur; semptomların görülme riski, iler­
leyen yaşla birlikte azalır. Ancak talihsiz bir azınlıkta,
semptomlar oldukça belirgindir. Bu hastalarda, tipik ola­
rak sağ üst kadranda ya da epigastrik bölgede sıklıkla çok
şiddetli ağrı vardır. Bazen ağrı sabit kalır ya da daha az
sıklıkla spazmodik olabilir. Bu gibi "biliyer" ağrının nede­
ni safra kesesinin veya safra ağacının tıkanması ya da saf­
ra kesesinin bizzat kendi inflamasyonu olabilir. Ampi-
yem, perforasyon, fistüller, safra ağacının inflamasyonu
ve tıkanma yapan kolestaz veya pankreatit; daha ciddi
komplikasyonlardır. Taşlar ne kadar büyükse, bunların
safra kesesi kanalına veya koledok kanalın girme olasılığı
o kadar azdır; daha tehlikeli olanlar, çok küçük veya
"kum gibi olan" safra taşlarıdır. Bazen büyük bir taş ne­
den olduğu aşınmayla doğrudan doğruya komşu bir ince
bağırsak segmentine açılarak bağırsak tıkanmasına (safra
taşı ileusu) neden olabilir.
Kolesistit
Safra kesesindeki inflamasyon akut veya kronik olabilir
ya da mevcut kronik inflamasyona akut olay eklenebilir ve
hemen her zaman için safra taşlarına eşlik eder. ABD'de
kolesistit, karın ameliyatlarının en sık karşılaşılan endi-
kasyonlarmdan biridir. Kolesistitin epidemiyolojik dağılı­
mı, safra taşlarmmkine paraleldir.
( M ORFOLOJİ
A k u t S colesistitte safra kesesi genellikle genişlemiştir, ger­
gind ir ve kırmızı ya da seroza altındaki kanamalar nedeniy­
le lekeli m orum su ren kte olabilir. Serozanın üzeri çoğu za­
man fib rin ö z veya ağır vakalarda fibrinopürülan eksudayla
kaplıdır. Vakaların % 9 0’ ında, çoğu zaman safra kesesi boy­
nunu veya safra kesesi kanalını tıkayan taşlar vardır. Kese
lümeni fib rin , kan ve çok m iktard a irin içerebilen, bulanık
b ir sıvıyla doludur. M evcut eksudanın büyük bölüm ü irin ol­
duğunda bu durum safra kesesi am piyem i olarak adlan­
dırılır. Safra kesesinin duvarı ha fif vakalarda kalınlaşmıştır,
h ip e re m iktir ve öd em lidir; daha ağır vakalarda ise kese ye-
şil-siyah renkte, nekroze bir organa (gangrenöz kolesis­
tit) dönüşür. H isto lo jik muayenede, ayırıcı özelliği olm a­
yan ve alışıldık akut inflamasyon profiline (ödem , lökosit in-
filtrasyonu, vasküler konjesyon, apse oluşumu veya gangre­
nöz nekroz) uyan b ir tab lo görülür.
K ro n ik kolesistitteki m o rfo lo jik değişiklikler ileri de­
recede değişken olup bazen gizlidir. Safra kesesinde yalnız­
ca taşların bulunması, beraberinde inflamasyon mevcut o l­
masa bile çoğu zaman tanı için yete rli kabul edilir. Kese bü­
zülmüş, norm al büyüklükte veya genişlemiş olabilir. M uko­
za ülserasyonları seyrektir; subm ukoza ve subseroza çoğu
zaman, fibrozis nedeniyle kalınlaşmıştır. Kese duvarında
lenfositler görülmesi, k ro n ik kolesistitin üzerine akut kole­
sistit eklenmediği sürece inflamasyonun te k belirtisidir.
Akut Taşlı Kolesistit
Taşlar içeren safra kesesindeki akut inflamasyon, akut taş­
lı kolesistit olarak adlandırılır; safra kesesi boynunun veya
kanalının tıkanması, bu çeşit kolesistite elverişli zemin
hazırlar. Akut taşlı kolesistit, safra taşlarının en sık karşımıza
Safra Kesesi Hastalıkları
çıkan büyük komplikasyonu ve acil kolesistektomilerin en sık
karşılaşılan nedenidir. Tıkanma belirtileri, hızla gelişerek
acil cerrahi endikasyon oluşturabilir. Ancak vakaların bü­
yük bölümünde semptomlar hafif olabilir ve ilaç tedavisi
gerekmeden düzelebilir.
Akut taşlı kolesistit başlangıçta kese duvarının, safra
akışının tıkanması zemininde gelişen kimyasal tahriş ve
inflamasyonun sonucudur. Mukoza fosfolipazları safrada­
ki lesitini, mukoza üzerinde toksik etkisi olan lizolesitine
dönüştürür. Normalde mukozayı koruyan glikoprotein
mukus tabakası bozularak mukoza epitelini doğrudan
doğruya, safra tuzlarının deterjan etkisiyle karşı karşıya
bırakır. Gergin durumdaki kese duvarından serbest kalan
prostaglandinler, mukozadaki ve kese duvarındaki infla­
masyona katkıda bulunur. Kesenin gergin ve lümen içi ba­
sıncın yüksek olması, mukozanın kanlanmasını zora so­
kabilir. Tüm bu değişiklikler bakteri enfeksiyonu yokken
gelişir ve bakteri kontaminasyonu, yalnızca daha sonra
gerçekleşebilir.
Akut Taşsız Kolesistit
Akut kolesistit nedeniyle ameliyatla alman safra keseleri­
nin %5-%12'sinde taş yoktur. Bu hastaların büyük bölü­
mü, kritik hastalardır. Taşsız kolesistite en çok zemin ha­
zırlayan bazı faktörler
• Safra sistemi dışındaki büyük ameliyatlar
® Şiddetli travma (ör. motorlu araç kazaları)
® Ağır yanıklar
® Sepsis
Su kaybı, safra kesesinde staz ve safranın çamurlaşması,
damar sorunları ve son olarak da bakteri kontaminasyo­
nu, taşsız kolesistit gelişmesine elverişli zemin hazırlayan
diğer faktörlerdendir.
Kronik Kolesistit
Kronik kolesistit, tekrarlayan akut kolesistit ataklarının
sonucunda gelişebilirse de hastaların çok büyük bir bölü­
münün öyküsünde böyle ataklar yoktur. Akut kolesistit
gibi kronik kolesistit de hemen her zaman safra taşlarına
eşlik eder. Ancak kronik kolesistitteki semptomlar ve
morfolojik değişiklikler taşlı kolesistittekilere benzediğin­
den safra taşları, inflamasyonun başlamasında veya ağrı­
da doğrudan role sahip gözükmemektedir. Hem kronik
inflamasyona hem de vakaların büyük bölümünde taş
oluşmasına zemin hazırlayan faktör daha çok, safradaki
supersatürasyondur. E. coli ve enterokoklar gibi mikroor­
ganizmalar, vakaların yalnızca üçte birinde safradan izole
edilebilir. Akut taşlı kolesistitin aksine kronik kolesistitin
oluşabilmesi için safra kesesi çıkışının taşla tıkanmış ol­
masına mutlaka ihtiyaç yoktur. Safra taşı nedeniyle acil ol­
mayan ameliyatla alman safra keselerinin büyük bölü­
münde kronik kolesistite ait özelliklerin görülmesi biliyer
semptomların, safra taşlarıyla hafif bir inflamasyonun
uzun süre beraber olmalarından kaynaklanma olasılığını
akla getirmektedir.
K lin ik Ö z e llik le r
Akut taşlı kolesistitte hasta, 6 saatten daha uzun süre de­
vam eden ağrıyla hekime gelir. Genellikle sabit şiddette
olan bu ağrı şiddetlidir, karnın yukarı kısmında lokalize-
dir ve çoğu zaman sağ omuza yayılır. Ateş bulantı ve şid­
detli bitkinlik klasiktir; konjuge hiperbilirübineminin var­
 BÖLÜM 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yollan
lığı, koledok kanalının tıkandığı izlenimini verir. Sağ sub-
kostal bölge, karın kaslarındaki spazm nedeniyle önemli
ölçüde hassas ve serttir; palpasyonda bazen hassas, gergin
bir safra kesesi ele gelebilir. Hafif ataklar 1-10 gün içeri­
sinde genellikle kendiliğinden iyileşir, ama bu atakların
daha sonra tekrarlama olasılığı yüksektir. Semptomları
olan hastaların yaklaşık dörtte biri, ameliyat gerektirecek
derecede hastadır.
Akut taşsız kolesistitteki semptomlar genellikle hastadaki
ağır klinik tablo tarafından maskelenebildiğinden tanı, bu ola­
sılığın akılda tutulmasıyla konulabilir.
Kronik kolesistitte akut kolesistitlerdeki etkileyici belir­
tiler yoktur ve bu hastalık genellikle, aynı şiddetteki tek­
rarlayan epigastrik ağrıyla veya sağ yukarı kadran ağrısıy­
la karakterizedir. Bu ağrılara sıklıkla bulantı, kusma ve
yağlı besinlere intolerans eşlik eder.
Akut lcolesistit tanısı genellikle safra taşlarının ve buna
eşlik eden, kese duvarındaki kalınlaşma kanıtlarının ult-
rasonografiyle görüntülenmesine dayanır. Öte yandan
kronik kolesistit, ameliyatla alman safra kesesinin muaye­
nesine dayanan bir patolojik tanıdır. Aşağıdaki ciddi
komplikasyonlarının gelişme potansiyeli nedeniyle kronik
kolesistit, dikkat edilmesi gereken bir tanıdır:
• Bakteri superenfeksiyonuna bağlı kolanjit veya sepsis
® Safra kesesi perforasyonu ve lokal apse oluşumu
® Safra kesesi rüptürü sonucunda yaygın peritonit geliş­
mesi
• Biliyer-enterik fistül (kolesistenterik fistül) ile safranın
komşu organlara boşalması, biliyer ağaca hava ve bak­
terilerin girmesi ve safra taşı nedenli intestinal tıkanma
(ileus) potansiyeli
• Kronik kolesistitin, önceden mevcut kalp, akciğer, böb­
rek veya karaciğer dekompansasyonu nedeniyle şiddet­
lenmesi
EKSTRAHEPATİK SAFRA
Y O LLA R IN IN HASTALIKLAR!
Koledokolitiazis ve Kolanjit
Koledokolitiazis ve kolanjit, birbirlerine çoğu zaman eşlik
etmeleri nedeniyle beraberce ele alınır. Koledokolitiazis, bi­
liyer ağaçta safra taşlarının mevcut olmasıdır. Batı ulusla­
rındaki neredeyse tüm taşlar, safra kesesinde oluşur; As­
ya uluslarında ise primer duktal ve intrahepatik, genellik­
le pigmente taş oluşumunun insidensi daha yüksektir. Ko­
ledokolitiazis büyük safra yollarını hemen tıkamayabilir;
cerrahi kolesistektomi sırasında hastaların % 1 0 kadarında
asemptomatik taşlar bulunur. Koledokolitiazis semptom­
ları (1) safra yollarının tıkanması, (2) kolanjit, (3) karaci­
ğer apsesi, (4) sekonder biliyer sirozla birlikte kronik ka­
raciğer hastalığı veya (5) akut taşlı kolesistit nedeniyle ge­
lişir.
Kolanjit, safra kesesi duvarlarındaki inflamasyondur ve
hemen her zaman için, normalde steril olan kese lüme-
nindeki bakteri enfeksiyonuna bağlıdır. En fazla koledok
taşları olmak üzere safra akışını tıkayan herhangi bir lez-
yon veya biliyer ağaca cerrahi girişimler nedeniyle gelişir.
Tümörler, kalıcı stentler veya lcateterler, akut pankreatit
ve iyi huylu darlıklar diğer kolanjit nedenleri arasında sa­
yılabilir. Bakteriler safra yollarına çoğu zaman kan yoluy­
la değil, Oddi sfinkterinden geçerek girer. Asandan kolan­
jit, biliyer ağaca bir defa giren bakterilerin, intrahepatik
safra yollarını enfekte etmeye eğilimi nedeniyle gelişir.
Sık görülen patojenler, Eschericia coli, Klebsiella, Enterokok-
lar, Clostridium ve Bacteroides'dir. Vakaların yarısında, iki
veya daha fazla etken bakteri bulunur. Parazitler nedeniy­
le gelişen kolanjit, bazı popülasyonlarda önemli bir sorun­
dur; Latin Amerika ve Yakın Doğu ülkelerinde Fasciola he-
patica veya schistosomiasis, Uzak Doğuda Clonorchis si­
nensis veya Opisthorchis viverrini ve edinsel immün yet­
mezlik sendromunda cryptosporidiosis, buna yol açan pa­
razitlerdendir.
Bakteriyel kolanjit genellikle ateş, titremeler, karın ağ­
rısı ve sarılık nedenidir. Safra yollarının irinli safrayla dol­
duğu, karaciğerde apse oluşumu riskini de beraberinde
getiren süpüratif kolanjit, en ağır kolanjit tipidir. Kolanjit
hastalarında kolestazdan çok sepsis önemli olduğundan,
acil tanı ve tedavi son derece önemlidir.
Sekonder Biliyer Siroz
Ekstrahepatik safra yollarının uzun süre tıkanması, kara­
ciğerin bizzat kendisine büyük zarar verir. Ekstrahepatik
kolelitiazis, bu çeşit tıkanmaya en çok yol açan nedendir.
Diğer tıkayıcı durumlar arasında, biliyer atrezi (daha son­
ra anlatılmaktadır) biliyer ağacı ve pankreas başı maligni-
teleri ve daha önceki cerrahi girişimler sonucunda meyda­
na gelen darlıklar sayılabilir. Kolestazm daha önce anlatı­
lan başlangıçtaki morfolojik özellikleri, tıkanma düzeltil­
diğinde tamamen geri dönüşlüdür. Ancak biliyer tıkanma
sonucu gelişen sekonder inflamasyon, periportal fibrozis
oluşumunu başlatır. Söz konusu fibrozis, nedbeleşme ve
nodiil oluşumu üzerinden, sonunda sekonder biliyer siro­
za yol açar.
Biliyer Atrezi
Biliyer atrezi, neonatal kolestazm önde gelen bir nedeni­
dir; bebeklerdeki kolestaz vakalarının üçte birinden so­
rumludur ve yaklaşık her 1 0 bin canlı doğumda bir görü­
lür. Biliyer atrezi safra akışının, ekstrahepatik safra kanalları­
nın tahrip veya kısmen ya da tamamen mevcut olmaması ne­
deniyle tam olarak tıkanmasıdır. Erken çocukluk dönemin­
deki karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin en sık karşılaşı­
lan nedenidir ve karaciğer nakli için sevk edilen çocukla­
rın yarısından fazlasında bu sorun mevcuttur.
Safra atrezisinin dikkat çeken özelliklerinden bazıları:
® Hepatik ya da ana safra kanalında inflamasyon ve fib-
rozan darlık
• Büyük intrahepatik safra kanallarının tıkanması ve int­
rahepatik biliyer ağaçtaki ilerleyici tahrip
• Biliyer tıkanmanın karaciğer biyopsisinde neden oldu­
ğu değişiklikler (ör. düktüler reaksiyon, portal alanda
ödem ve fibrozis, parenkimal kolestaz)
• Doğumu izleyen 3-6 ay içerisinde periportal fibrozis ve
siroz
K linik Gidiş
Biliyer atrezisi olan bebekler hekime, neonatal kolestazla
getirilir; biliyer atrezi, kız bebeklerde erkeklerden hafifçe
daha fazla görülür. Bebeklerin doğum ağırlığı ve doğum
sonrasında kilo alması normaldir. Hastalık geliştikçe dış­
kı akolik karakter kazanır. Laboratuar bulguları, biliyer

atreziyle intrahepatik lcolestazı birbirinden ayıramaz ama
karaciğer biyopsisi, biliyer atrezi vakalarının %90'mda saf­
ra kanalı tıkanmasının kanıtlarını ortaya koyar. Karaciğer
nakli, kesin tedavidir. Cerrahi girişim uygulanmazsa ço­
cuk ilk iki yıl içerisinde ölür.
O Ö ZET
Safra Kesesinin ve Ekstrahepatik Safra
Yollarının Hastalıkları
• Safra kesesi hastalıkları kolelitiazis ile akut ve kro n ik ko-
lesistiti kapsar.
• Safra taşı oluşum u Batı ülkelerinde sık görülür. Bunların
büyük bölüm ü kolesterol taşlarıdır. Bilirübin ve kalsiyum
içeren pigm ente taşlar, en çok Asya ülkelerinde görülür.
• İlerleyen yaş, dişi cinsiyet, östrojen kullanımı, obezite ve
kalıtım, kolesterol taşlarının eşlik ettiği risk faktörle rid ir.
• K olesistit hemen her zaman kolelitiazisle b irlik te d ir ama
vakaların % 1 0 kadarında safra taşı olmaksızın gelişir.
• A k u t taşlı kolesistit acil kolesistektom i gerektiren ne­
denlerin en sık karşımıza çıkanıdır.
• Erişkinlerde ekstrahepatik safra kanallarının tıkanması
asandan enfeksiyona (kolanjite) ve sekonder biliyer siro­
za neden olur.
• Konjenital biliyer atrezisi olan bebekler hekime, neona­
tal kolestazla g e tirilir ve iyileşme ancak karaciğer nakliy­
le müm kündür.
TÜMÖRLER
Safra Kesesi Karsinomu
Seyrek görülmekle birlikte safra kesesi karsinomu, safra
yollarında en sık gelişen malign tümördür. Kadınlarda, er-
keklerdekinden 2-6 kat daha fazladır ve en sık 7. dekadda
ortaya çıkar. Safra kesesi karsinomu dünyada en çok,
Meksika ve Şili'de görülür; bunun olası nedeni, safra ke­
sesi hastalıkları insidensinin bu bölgelerde yüksek olması­
dır. ABD'de İspanyol kökenliler ve Amerikan yerlileri, in­
sidensin en yüksek olduğu gruplardır. Rezeksiyonun
mümkün olduğu evrede nadiren tanı konulabilir ve 5-yıl-
lık sağ kalım oranı çok düşük olup %5'tir. Vakaların %60-
%90'mda safra taşları vardır. Biliyer ağacın paraziter ve pi-
yojenik hastalıklarının daha sık görüldüğü Asya ülkele­
rinde safra taşlarının bu karsinomun etiyolojisindeki öne­
mi daha azdır. Taş içeren veya enfeksiyon etkenlerinin
yerleştiği safra keseleri olasılıkla, tekrarlayan travma ve
kronik inflamasyon üzerinden kansere yol açmaktadır.
Safra asitlerinin karsinojen türevlerinin bu yöndeki etki­
si, açıkça bilinmemektedir.
M O R FO LO Jİ
Safra kesesi kanserleri e k z o fitik veya in filtratif olarak
büyür. İn filtra tif tip daha sıktır ve genellikle safra kesesi du­
varında, sınırları belirgin olmayan ve birkaç santim etrekare-
aSscv rr, i —
'Jlj» HE§£&
T ü m ö rle r 643
Resim 15-37 Safra kesesi adenokarsinomu. Açık durumdaki kese­
deki büyük, lümeni tamamen dolduran, egzofitik bir tümör.
yi ya da tüm safra kesesini kaplayan, diffüz kalınlaşma ve
se rtlik alanı olarak gözlenir. Bu tü m ö rle r skiröz ve çok
serttir. E kzofitik olarak büyüyen safra kesesi kanserleri lü-
men içlerine doğru düzensiz, karnabahara-benzer b ir kitle
olarak uzanır ama aynı zamanda, alttaki kese duvarını da
invaze eder (Resim 1 5 -3 7 ). Tü m ö rlerin bü yü k bölüm ü
ad en okarsin o m lard ır, papiller karakterde veya az dife-
ransiye olabilirler. Yaklaşık % 5’ i skuamöz hücreli karsinom -
d u r veya adenoskuamöz diferansiasyon gösterir; safra ke­
sesinde, ender n ö roe ndo krin tü m ö rle r de görülebilir. Safra
kesesi kanseri tanı konulduğunda hemen her zaman için ka­
raciğeri invaze etmiş veya safra yollarına ya da po rta l kara­
ciğer lenf nodüllerine yayılmış durum dadır.
K lin ik Ö z e llik le r
Safra kesesi kanserinin ameliyattan önce tanısı, istisna sa­
yılır ve hastaların <%20'sinde mümkün olmaktadır. Karın
ağrısı, sarılık, iştahsızlık, bulantı ve kusma şeklinde olan
semptomlar sinsi bir şekilde başlar ve hastadaki belirtiler
tipik olarak, kolelitiazise eşlik edenlerden farksızdır. Has­
ta şanslıysa erkenden tıkanma ve akut kolesistit gelişir ya
da tümör diğer yerlere yayılmadan önce, eşlik eden,
semptomatik safra taşları nedeniyle kolesistektomi geçi­
rir.
Kolanjiyokarsinomlar
Kolanjiyokarsinomlar, intra ve ekstrahepatik safra yolları­
nın içini döşeyen hücreler olan kolanjiyositlerden türeyen
adenokarsinomlardır. Bu tümörlerin üçte-ikisini ekstrahe­
patik kolanjiyokarsinomlar oluşturur ve hilusta (Klatskin
tümörü) ya da safra ağacının daha distalinde gelişebilir.
Kolanjiyokarsinomlar en çok, 50-70 yaş arasında görülür;
gerek intrahepatik, gerekse ekstrahepatik kolanjiyokarsi­
nomlar, ileri aşamalara kadar genellüde semptom vermez;
prognoz kötüdür ve bu hastaların çoğunda, rezeksiyonu
olanaksız tümörler söz konusudur. Primer kolanjit, biliyer
ağacın fibropolikistik hastalıkları ve Clonorchis sinensis ya
da Opisthorchis viverrini infestasyonu, risk faktörleri ola­
rak bilinir,
Kolanjiyokarsinom risk faktörlerinin çoğu kronik ko-
lestaza ve olasılıkla kolanjiyositlerde somatik mutasyonla-
rı teşvik eden inflamasyona neden olur. Bu tümörlerde;
644 B Ö L Ü M 15 Karaciğer, Safra Kesesi ve Safra Yolları
KRAS ve BRAF onkojenlerindeki aktivatör mutasyonlar ve
TP53 tümör supresör genindeki fonksiyon kaybı mutasyo-
nu gibi çok sayıda genetik değişiklik dikkat çekmiştir.
M ORFOLOJİ
K o lan jiyo karsin o m lar, az ya da çok farklılaşmış gland-
lardan oluşan, çoğu zaman tü m ö re sert ve p ü rtü klü b ir kı­
vam veren bol m iktarda fib rö z strom a (desm opiazi) içeren
tip ik adenokarsinom lardır. (Resim 1 5 -3 8 ). T ü m ö r hücrele­
rinde safra pigmenti ve hiyalen inklüzyonlar y o k tu r; buna
karşılık bol m iktarda müsin bulunabilir.
Safra yollarının kısmî veya tam tıkanması hızla sarılığa
neden olduğundan, ekstrahepatik biliyer tü m ö rle r tanı sıra­
sında nispeten küçü ktür; intrahepatik biliyer tü m ö rle r ise
yalnızca, karaciğerin büyük bölüm ünün yerini tü m ö r aldığı
zaman sem ptom lara yol açabilir. Kolanjiyokarsinom lar böl­
gesel lenf nodülleri, akciğerler, kem ikler ve adrenaller gibi
ekstrahepatik yerlere yayılabilir. Peribiliyer sinirler boyunca
gerçekleşen invazyon, tü m ö rü n abdom ene yayıldığı b ir di­
ğer yoldur. Kolanjiyokarsinom un karaciğer dışına yayılma
eğilimi, hepatosellüler karsinom dakinden daha fazladır.
Resim 15-38 Kolanjiyokarsinom. A , Sağ lobdaki masif tüm ör ve
karaciğer içerisindeki yaygın metastazları. B, Çevreleri yoğun skle-
rotik stromayla kuşatılan glandüler oluşumlar oluşturmuş tüm ör
hücreleri.
K lin ik Ö z e llik le r
İntrahepatik kolanjiyokarsinom kendisini; karaciğerde
mevcut bir kitle şeklinde ve kilo kaybı, ağrı, iştahsızlık,
asit gibi nonpesifik bulgu ve belirtilerle belli edebilir. Ekst­
rahepatik kolanjiyokarsinomun belirti ve bulguları (sarılık,
akolik dışkı, bulantı ve kusma, kilo kaybı) biliyer tıkanık­
lık nedeniyledir. Serumdaki alkalen fosfataz ve aminot-
ransferaz düzeyleri yükselir. Cerrahi rezeksiyon, elimiz­
deki tek tedavi seçeneğidir ama hastaların büyük bölü­
münde iyileşme sağlayamaz. Karaciğer nakli kontrendike-
dir. Ortalama sağkalım süresi; ister agresif rezeksiyon, is­
ter palyatif cerrahi girişim uygulansın, 6-18 ay arasında
değişir.
KA YN A KLA R
Beier JI, Arteel GE, McClain CJ: Advances in alcoholic liver disease.
Curr Gastroenterol Rep 13:56, 2011.
Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, et al: Acute liver failure. Lancet
376:190, 2010.
Bioulac-Sage P, Balabaud C, Zucman-Rossi J: Focal nodular hyperpla­
sia, hepatocellular adenomas: past, present, future. Gastroenterol
Clin Biol 34:355, 2010. [Benign karaciğ er tüm örlerinin yeni, m oleküler
tanısının öncülerinden.]
Brunt EM: Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gast­
roenterol Hepatol 7:195, 2010. [Bn kon u daki en yetkin kişi tarafından.]
Chun LJ, Tong MJ, Busuttil RW, et al: Acetaminophen hepatotoxicity
and acute liver failure. J Clin Gastroenterol 43:342, 2009. [Trans­
plan tasyon gerektiren aku t karaciğer yetm ezliğinin en sık nedeni h akkın ­
da.]
Czaja AJ, Manns MP: Advances in the diagnosis, pathogenesis, and
management of autoimmune hepatitis. Gastroenterology 139:58,
2010 .
Friedman SL: Mechanisms of hepatic fibrogenesis. Gastroenterology
134:1655, 2008. [Bu kon u daki en yetkin kişi tarafından.]
Gatto M, Alvaro D: New insights on cholangiocarcinoma. World J
Gastrointest Oncol 2:136, 2010.
Gouw ASW, Clouston AD, Theise ND: Ductular reactions in human li­
vers: diversity at the interface. Hepatology 54:1853, 2011. [Tüm kara­
ciğer hastalıkların da görülen, insan karaciğerinin k ö k hücre cevabı olan
düktüler reaksiyon ve onunla ilişkili rejenerasyon, fib ro g en ez v e neoplazi
m ekanizm aları h akkın da bir derlem e]
Hirschfield GM, Heathcote EJ, Gershwin ME: Pathogenesis of choles­
tatic liver disease and therapeutic approaches. Gastroenterology
139:1481, 2010.
International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia: Patholo­
gic diagnosis of early hepatocellular carcinoma. Hepatology 49:658,
2009. [Tıbbın geçirdiği değişim in güzel bir örneği, y en i bir kon sen sü s için
yıllar boyunca g österilen kişisel çabalar.]
Joyce MA, Tyrrell DL: The cell biology of hepatitis C virus. Microbes
Infect 12:263, 2010.
Lai M, Liaw YF: Chronic hepatitis B: past, present, and future. Clin Li­
ver Dis 14:531, 2010.
Lagana SM, Moreira RK, Lefkowitch JH: Hepatic granulomas: patho­
genesis and differential diagnosis. Clin Liver Dis 14:605, 2010.Pa-
umgartner G: Biliary physiology and disease: reflections of a physi­
cian-scientist. Hepatology 51:1095, 2010. [L aboratu ar çalışm alarının
klin ik tıp ü zerin deki etkisi, bazen dekad lar boyunca y avaşça.]
Perrault M, Pecheur El: The hepatitis C virus and its hepatic environ­
ment: a toxic but finely tuned partnership. Biochem J 423:303,
2009.
Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis,
and treatment. Gastroenterology 139:393, 2010
Poupon R: Primary biliary cirrhosis: a 2010 update. J Hepatol 52:745,
2010.
Schilsky ML: Wilson disease: current status and the future. Biochimie
91:1278, 2009.

Konjenital A nom aliler 646
Agenezi 646
Pankreas Divizum 646
A nüler Pankreas 646
Pankreas kritik endokrin fonksiyonlara sahiptir ve ek-
zokrin kısmı, sindirim için gerekli olan güçlü enzimle­
rin ana kaynağıdır. Bu nedenle, pankreası etkileyen has­
talıklar önemli morbidite ve mortalite kaynağı olabilir­
ler. Ne yazık ki, fizyolojik önemine karşın, pankreasın
retroperitoneal lokalizasyonu ve hasarı ya da disfonksi-
yonu ile üişkili belirti ve bulgularının müphem oluşu,
birçok pankreas hastalığının uzun süre tanı almadan
ilerlemesine neden olur; bu nedenle pankreas bozukluk­
larının farkına varılması ileri derecede şüphelenmeyi ge­
rektirir.
Pankreas, duodenumun "C" halkası denen kısmın­
dan, dalağın hilusuna doğru transvers olarak uzanan
retroperitoneal bir organdır. Her ne kadar pankreasın
iyi tanımlanmış anatomik bölümleri olmasa da, komşu
damar ve ligamentler organı baş, gövde ve kuyruk ola­
rak ayırır.
Pankreas ismini Yunancadaki "tümü et" anlamına ge­
len pankreas kelimesinden alır. Pankreas, farklı ekzokrin
ve endokrin bölgeleri bulunan, karmaşık, lobüle bir or­
gandır. Endokrin kısmı pankreasın sadece %1-2'sini
oluşturur ve 1 milyon hücre kümesinden oluşur: Lan-
gerhans adacıkları. Bu hücreler insülin, glukagon ve so­
matostatin salgılarlar. Endokrin pankreasın en önemli
hastalıkları diabetes mellitus ve neoplazileridir. Bu has­
talıklar 19. bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır, bu bö­
lümde daha fazla tartışılmayacaktır.
Ekzokrin pankreas sindirim enzimlerini salgılayan asi-
ner hücreler ve bu salgıları duodenuma ileten duktul ve
duktuslardan oluşur. Asiner hücreler, çoğu zimogen
granüller içerisinde inaktif proenzimler olarak depola­
nan sindirim enzimlerininin sentezinden sorumludur.
Asiner hücreler salgılama için uyarılınca, granülleri api-
kal plazma membranı ile kaynaşır ve içeriklerini santral
Bu k ita b ın d a h a ö n c ek i b a sk ıla r ın d a bu bölü m ün y a z ılm a s ın d a k a tk ısı
b u lu n an lara t e ş e k k ü r ed eriz.
Hedefe yönelik tedavi için
B Ö L Ü M
studentconsult.com adresine bakınız.
Pankreas
BÖL ÜM İ ÇERİ Ğİ
Ektopik Pankreas 646 Kronik Pankreatitler 649
Konjenital Kistler 646 Pankreas N eoplazileri 651
Pankreatitler 646 Kistik Neoplaziler 651
A ku t Pankreatitler 646 Pankreas Karsinomu 652
asiner lümene boşaltırlar. Bu salgılar, duodenuma bir­
birleri ile anastomozlaşan bir dizi duktus ile taşınırlar.
Duktusları döşeyen epitel hücre tabakası da pankre­
as salgısına aktif olarak katılır. Daha küçük duktulleri
döşeyen kübik hücreler bikarbonattan zengin sıvı salgı­
larken, daha geniş duktusları döşeyen kolumnar hücre­
ler müsin üretirler. Daha geniş pankreas duktuslarmm
epitel hücreleri kistik fibrozis transmembran ileti düzenle­
yiciyi (CFTR) de eksprese ederler. Bu membran proteini­
nin anormal işlevi pankreas sekresyonunun akışkanlığı­
nı etkiler ve kistik fibrozisi olan kişilerde pankreas
hastalığının patofizyolojisinde temel bir role sahiptir
(Bölüm 6 ).
İleride tanımlanacağı üzere, pankreasın kendini sin­
dirmesi (örn; pankreatitteki gibi) çok kötü sonuçları
olan bir olay olabilir. Bu nedenle, bu olayın oluşum ris­
kini en aza indirmek için birkaç koruyucu mekanizma
vardır:
• Pankreas enzimlerinin büyük bir bölümü inaktif pro­
enzimler olarak salınırlar ve yukarıda anlatıldığı gibi
membrana bağlı zimogen grandilerde saklanırlar.
• Proenzimlerin aktivasyonu için duodenal endopepti-
daz (enterokinaz olarak da adlandırılır) ile tripsinoje-
nin tripsine dönüştürülmesi gereklidir.
• Asiner ve duktal hücreler tarafından tripsin inhibitör-
leri (örn; SPINK1, pankreatik sekretuar tripsin inhi-
bitörü olarak da bilinir) de salınırlar.
® Tripsin parçalanır ve kendini inaktive eder, bu aktive
tripsinin lokal düzeylerine sınır koyan bir negatif fe­
edback mekanizmasıdır.
• Asiner hücreler tripsin, kimotripsin ve fosfolipaz A 2
gibi aktive enzimlerin etkisine karşı belirgin olarak
dirençlidir.
Ekzokrin pankreasın hastalıkları kistik fibrozis, konje­
nital anomaliler, akut ve kronik pankreatit ile neoplazi-
lerdir. Kistik fibrozis ayrıntılı olarak Bölüm 6 'da tartışıl­
mıştır; diğer patolojik süreçler bu bölümün geri kalanın­
da tartışılacaktır.
646 BOLUM 16 Pankreas
KONJENİTAL A N O M A LİLER
Pankreas gelişimi dorsal ve ventral primordiumlarm füz­
yonunu kapsayan karmaşık bir süreçtir; bu olaydaki ha­
fif bir sapma sıklıkla pankreas anatomisinde konjenital
farklılıklara neden olur. Bunların çoğu kendi başına has­
talığa neden olmazken, farklılıklar (özellikle duktal ana­
tomideki farklılıklar) endoskopist ve cerrah için sorun
oluşturabüir. Örneğin, anatomik değişikliklerin farkına
varılmaması, cerrahi sırasında pankreatik duktusun fark
edilmeden kesilmesi ile pankreatite neden olabilir.
Agenezi
Çok ender olarak, pankreas tamamen eksik olabilir. Ge­
nellikle (ama daima değil) yaşamla bağdaşmayan diğer
ciddi malformasyonlarla ilişkili bir durumdur. Pancreatic
duodenal homeobox 1 normal pankreas gelişimi için kri­
tik bir homeodomain transkripsiyon faktörüdür ve
13ql2.1 kromozomundaki PDX1 gen mutasyonları
pankreas agenezisi ile ilişkili bulunmuştur.
Pankreas Divizum
Pankreas divizum, otopsi serilerinde insidansı %3 ile %10
arasında olan, klinik açıdan en önemli konjenital pank­
reas anomalisidir. Pankreatik primordiumlarm fetal
duktus sistemlerinin birleşememesi durumunda ortaya
çıkar. Bunun bir sonucu olarak, ana pankreatik kanal
sadece organın baş kısmının küçük bir bölümünün sek-
resyonlarınm boşaltılmasını sağlarken, pankreasın
(dorsal pankreatik premordiumdan gelişen) büyük bir
kısmına ait sekresyonlar ağzı daha dar olan minör
sfinkter yoluyla boşaltılır. Bu boşalma defektinin sonu­
cu olarak, pankreas divizumlu hastalarda pankreas ge­
nelinde intraduktal basınç artışı ve buna bağlı kronik
pankreatit riskinde artış söz konusudur.
A nûler Pankreas
Anüler pankreas, pankreatik füzyonun göreceli olarak
seyrek bir varyantı olup, bu anomalide pankreas doku­
sundan oluşan bir halka duodenumu tamamen sarar.
Gastrik distansiyon ve kusma gibi duodenal obstrüksi-
yona ait belirti ve bulgular ile ortaya çıkabilir.
Ektopik Pankreas
Anormal yerleşimli veya ektopik pankreas nüfusun yak­
laşık %2 'sinde bulunur; en sık bulunduğu bölgeler mide
ve duodenumdur. Bunları jejunum, Meckel divertikülü
ve ileum izler. Bu embriyolojik kalıntılar tipik olarak kü­
çüktür (çapları milimetreler ile santimetreler arasında
değişir) ve submukozada yerleşirler. Bunlar bazen ada­
cıkların da bulunduğu normal pankreatik asinuslardan
oluşurlar. Sıklıkla insidental ve asemptomatik olsalar
da, ektopik pankreas lokalize inflamasyondan dolayı ağ­
rıya veya -ender olarak- mukozal kanamaya neden olur.
Pankreas nöroendokrin tümörlerinin (Bölüm 19) yakla­
şık %2 'si ektopik pankreatik dokudan kaynaklanır.
Konjenital K istler
Konjenital kistler, olasılıkla pankreas duktuslarımn anor­
mal gelişiminden kaynaklanırlar. Polikistik hastalıkta,
böbrekler, karaciğer ve pankreasın tümü kistler içerir
(Bölüm 13). Konjenital kistler genellikle uniloküler olup,
boyutları, mikroskobik boyut ile 5 cm arasında değişebi­
lir. Kübik ya da yassılaşmış epitel ile döşeli olabilirler ve
ince fibröz bir kapsül ile çevrelenirler. Bu benign kistler
berrak, seröz sıvı içerirler. Bu genellikle müsinöz içeriğe
sahip pankreatik İçiştik neoplaziler ile ayrımda çok
önemli bir özelliktir (aşağıya bakınız).
PANKREATİT
Pankreasın iltihabi hastalıklarının şiddeti çok değişken
olup, hafif ve kendini sınırlayan bir hastalıktan, yaşamı
tehdit eden akut yıkıcı bir sürece kadar değişebilir. Bu
nedenle hafif ve geçici ya da ağır ve kalıcı yetmezlik ile
ilişkilidir. Akut pankreatitte eğer inflamasyona yol açan
neden ortadan kaldırılırsa organ fonksiyonları normale
dönebilir. Buna karşın, kronik pankreatit, ekzokrin pa-
renkimin geriye dönüşsüz hasarı ile tanımlanır.
A k u t Pankreatit
Akut pankreatit, şiddeti fokal ödem ve yağ nekrozun­
dan, yaygın hemorajik parenkimal nekroza kadar deği­
şen geri dönüşlü inflamatuar bir hastalıktır. Batı dünya­
sındaki yıllık insidansı 1 0 0 . 0 0 0 kişide 1 0 ile 2 0 olan akut
pankreatit, göreceli olarak sıktır. Olguların yaklaşık ola­
rak %80'i biliyer kanal hastalığı veya alkolizme bağlıdır
(Tablo 16-1). Safra taşı olan olguların kabaca %5'inde
akut pankreatit gelişmektedir ve safra taşları tüm akut
pankreatit olgularının %35 ile %60'mda olaya katılırlar.
Pankreatit nedeni olarak aşırı alkol alımı konusunda ya-
Tablo 16-1 A ku t Pankreatitte Etiyolojik Nedenler
M etabolik
Alkolizm *
Hiperlipoproteinemi
Hiperkalsemi
İlaçlar (örn. azatiopirin)
G enetik
Katyonik tripsinojen (PRSS1) v e tripsin inhibitor (S P IN K 1 ) genlerinde
mutasyonlar
Mekanik
Safra taşları*
Travma
lyatrojenik hasar
Perioperatif yaralanma
Boya enjeksiyonu yapılan endoskopik prosedürler
Damarsal
Şok
Ateroem bolizm
Poliarteritis nodosa
Enfeksiyöz
Kabakulak
Koksakivirus
‘ A m e r ik a B irle ş ik D e v le tle ri’ndeki en sık nedenler.
gglggs l - -w . *- a N e :, ■_-. -.- : wm m

Pankreatitler 647

yınlanan rakamlar değişkendir; Amerika Birleşik Dev­

letlerinde olguların %65'inde, İngiltere'deki olguların ise
%5'inde ya da daha azında olduğu bildirilmiştir.
Akut pankreatitin diğer nedenleri arasında şunlar
vardır:
® Pankreatik kanalın safra taşı ile ilişkili olmayan tıkan­
maları (örn. pankreas kanseri gibi periampuller ne-
oplazilere, pankreas divizuma, safra "çamuru"na ve­
ya parazite-özellikle Askaris lumbrikoid.es ve Clonorc-
his sinensis'e bağlı olarak)
» Antikonvülzanlar, kanser kemoterapisinde kullanılan
ilaçlar, tiazid diüretikleri, östroj enler ve klinik kulla­
nımdaki 85'i aşan diğer ilaçları içeren medikasyonlar
• Kabakulak virüsü, koksakivirüs infelcsiyonları
• Hipertrigliseridemi, hiperparatiroidi ve diğer hiper-
kalsemik durumlar gibi metabolik bozukluklar
• Vasküler trombozis, embolizm, vaskiilit ve şoka bağlı
iskemi.
® Hem künt (kesici olmayan) yaralanmalar, hem de cer­
rahi veya endoskopi sırasındaki travmalar.
® Pankreatik enzim veya inhibitörlerini kodlayan genler­
de kalıtsal mutasyonlar (örn; SPINKT). Örneğin, here-
diter pankreatit, genellikle çocuklukta başlayan tekrar­
layan ciddi pankreatit ataklarıyla karakterli, %80 pe-
netransı olan otozomal dominant bir hastalıktır. Pank­
reatik tripsinin proenzimi olan tripsinojeni kodlayan
PRSS1 genindeki mutasyonlar nedeniyle olur. Patoje- Resim 16-1 A kut pankreatit. A , Mikroskopik alan yağ nekrozu
nik mutasyonlar, tripsinin parçalanıp kendi kendini bölgesini (sağda) ve pankreas parenkimindeki fokal nekrozu (orta­
inaktive ettiği bölgeyi etkileyerek önemli bir feedback da) göstermektedir. B, Pankreas, dokudaki siyah renkli kanama
mekanizmasını ortadan kaldırır. Bu defekt sadece trip­ alanlarının ve peripankreatik dokuda soluk renkteki fokal yağ
sin hiperaktivasyonuna değil, aktivasyonları için trip­ nekrozu alanlarının (sol üstte) gözlenebilmesi için boydan boya kesil­
miştir.
sin parçalanmasına gereksinim duyan birçok enzimin
de hiperaktivasyonuna nende olur. Bu engelleneme-
yen proteaz aktivitesinin sonucunda pankreas kendi
kendini sindirmeye ve hasara yatkın hale gelir. ğırsak m ezenteri ve hatta abdominal boşluğun dışını da
(örn . derialtı yağ dokusu) içerecek biçimde pankreas dışın­
Tüm kanıtlar vakaların çoğunda genetik zeminin var
daki yağ dokusunda da oluşur. Pek çok olguda pe riton yağ
olabileceğini göstermekle birlikte, akut pankreatitli has­
damlacıkları da bulunduran (enzim atik olarak sindirilmiş
taların % 1 0 ile %2 0 'sinde saptanabilen bir neden olma­
adipöz doku kaynaklı) seröz, hafifçe bulanık, açık kahve­
ması (idiopatik pankreatit) dikkat çekicidir. rengi bir sıvı içerir. En ciddi form da, h em o rajik pankre-
a titte , yaygın parenkimal nekroza gland içerisinde diffüz
kanama da eşlik eder.
M ORFOLOJİ
A k u t pa nkre atitte ki tem el değişiklikler şunlardır: ( 1 ) öde­
m e neden olan m ik ro vask ü ler sızın tı, ( 2 ) yağ doku­
sunun lipaz ile n e k ro zu , ( 3 ) ak u t inflam atuar re a k ­ PATO GENEZ
siyon, ( 4 ) pan kreas parenkim inin p ro teo litik hara-
biyeti (d e strü k siy o n u ), ( 5 ) kan d am arların ın hara- A k u t pankreatitte izlenen histolojik değişiklikler, p an kre­
biyeti sonucu gelişen interstisyel kanam a. a tik dokunun uygunsuz o la rak a k tive olm uş pank­
Daha hafif form larında, histolojik değişiklikler pankreas reas enzim leri ile sindirildiğini güçlü b ir biçim de işaret
dokusunda ve peripankreatik yağda fokal yağ nekrozu ve etm ektedir. Evvelce anlatıldığı üzere pankreatik enzim lerin
intertisyel ö d e m d ir (Resim 16-1, A ). Yağ nekrozu yağ hüc­ zimogen form larının aktiflenmesi için enzim atik olara k par­
relerinin enzim atik hasarından kaynaklanır; salınan yağ asit­ çalanması gerekir; tripsin bu olayda en önem li ro lü oynar.
leri kalsiyum ile birleşerek dokuda biriken erim eyen tu zla r Dolayısıyla trip sin aktivasyonu ak u t pan k re a titte k r i­
oluşturur. t ik tetikleyici bir olaydır. Eğer tripsin proenzim form u
A k u t n ek ro tizan p an k re atit gibi daha ciddi fo rm la r­ olan tripsinojenden uygunsuz olarak üretilirse, hem kendi
da pankreatik doku nekrozu, asiner ve duktal do kular ka­ kendinin, hem de pankreas dokusunun sindirilmesi olayın­
dar Langerhans adacıklarını da etkiler; vasküler hasar pank­ da katkısı olan diğer proenzim leri aktive edebilir (ö rn . fos-
reas parenkim inde hem orajiye neden olur. M akroskobik folipaz, elastaz). Tripsin ayrıca prekallikreini a k tif fo rm a çe­
olarak pankreas kırmızı-siyah renkte kanama alanları ile sa- vire rek, kinin sistemini harekete geçirir ve fa k tö r X II (Ha-
rı-beyaz tebeşirim si görünüm ünde yağ nekrozunun karışı­ geman fa k tö r) aktivasyon yolu ile pıhtılaşma ve kompleman
mından oluşur (Resim 16-1 B). Yağ nekrozu, om entum , ba- sistemini hareketlendirir (Bölüm 2). A k u t pankreatite yol
648 BÖLÜM 16 Pankreas

açan, başlangıçtaki enzim aktivasyonuna neden olan üç yol
m evcu ttu r (Resim 16-2)
• Pan kreas kanalı o b strü k siyo n u . Bir safra taşının ve­
ya safra çam urunun sıkışması veya duktal sistemin b ir
kitle ile dışarıdan basıya uğraması duktal akışı bloke
eder, duktal basıncı a rttırır ve enzimden-zengin intersi-
tisyel sıvının birikim ine yol açar. Lipaz a k tif fo rm d a salın-
dığından, lokal yağ nekrozuna neden olabilir. Hasar gö r­
müş olan dokular, periasiner m yofibroblastlar ve lökosit-
le r pro-inflam atuar sitokinle r salarlar. Bunlar lokal infla-
masyonu başlatır ve sızıntı yapan b ir m ikro dam a r ağın­
dan sıvı çıkışı ile ödem e neden olurlar. Ö dem lokal kan
akışını daha da bozarak, vasküler yetmezliğe ve asiner
hücrelerin iskem ik hasarına neden olur.
• P rim e r a sin er hüere h a sa rı. Bu patojenik m ekanizma
iskemi, viral enfeksiyonlar (ö rn . kabakulak), ilaçlar ve
pankreasa d ire k t travm a ile oluşan akut pankreatitte rol
oynar.
• A sin e r hü crelerd e proengim lerin defektif intra-
sellü ler tra n sp o rtu . N o rm a l asiner hücrelerde, sindi­
rim enzim leri zim ogen granüller içerisindedir (ve ekstra-
sellüler olarak salınırlar) ve h id ro litik enzim ler endoplaz-
m ik retikulum da sentezlendikten sonra değişik yollarla
, lizozom lara taşınırlar. Ancak, en azından m etabolik ha­
sarın bazı hayvan m odellerinde, pankreatik proenzim ler
ve lizozomal hidrolazlar b ir araya toplanmış haldedirler.
Bu durum , proenzim aktivasyonuna, lizozomal rüp tü re
(fosfolipazların etkisi) ve aktive enzim lerin lokal olarak
salınışına neden olur. İnsan akut pankreatitinde böyle bir
mekanizmanın rolü açık değildir.
A lko l kullansmiB p a n k re a tit’® birço k m ekanizm a ile
neden olab ilm ekted ir. A lko l e kzo krin pankreas salgısını
ve O ddi sfinkterinin (A m pulla V ate ri’ nin tonusunu düzenle­
yen kas) kontraksiyonunu geçici olarak arttırır. A lkol asiner
hücrelere karşı d ire k t to ksik e tkilid ir ve asiner hücrelerde
oksidatif stresi a rttıra ra k m em bran hasarına yol açar (aşa­
ğıya bakınız). Son olarak, k ro n ik alkol alımı proteinden
zengin pankreas sıvısının artm ış sekresyonuna neden olup,
protein tıkaçların birikim ine ve bunun sonucunda küçük
pankreatik duktusların tıkanmasına yol açar.
K lin ik Ö z e llik le r
Abdominal ağn akut pankreatitin başlıca belirtisidir. Ağ­
rının şiddeti değişkendir; hafif ve rahatsız edici olabile­
ceği gibi kişiyi iş yapamaz duruma getirecek kadar şid­
detli olabilir. Akut pankreatit şüphesi olan olgularda, ta-

NEDENLER: DUKTUS TIKANIKLIĞI ASİNER HÜCRE HASARI KUSURLU İNTRASELLÜLER

TRANSPORT

Kolelitazis İlaçlar
Ampuller tıkanma Travma Metabolik hasar (deneysel)
Kronik alkolizm iskemi Alkol
Duktal tıkaçlar Virüsler Duktus tıkanması

. i Protenzimlerin lizozomal
MEKANİZMALAR: İnterstisyel ödem intrasellüler proenzimlerin ve
lizozomal hidrolazların bölüme geçilmesi
I salınımı
Azalmış kan akımı
I I
Enzim aktivasyonu Enzimlerin intrasellüler
iskemi
(intra- ya da ekstrasellüler) aktivasyonu

1
Asiner hüce hasarı

--------- T---------
AKTİVE OLMUŞ ENZİMLER

İnterstisyel
nr
LEZYONLAR: Proteoliz Yağ nekrozu Kanama
inflamasyon + (proteazlar) (lipaz, fosfolipaz) (elastaz)
ve ödem
l__________ I

AKUT PANKREATİT
_______________ -_:_i
Resim 1 6 -2 A kut pankreatitin önerilen patogenezi.

m ön planda plazmada artmış amilaz ve lipaz düzeyleri
ve abdominal ağrının diğer nedenlerinin dışlanması ile
konulur. Vakaların %80'inde akut pankreatit hafif ve
kendi kendini sınırlayıcı nitelikte olup, kalan %2 0 'sinde
ağır seyreder.
Tam gelişmiş akut pankreatit en önemli tıbbi acillerden­
dir. Bu kişilerde ani ortaya çıkan, sert ağrılı karın ve
bağırsak seslerinin kaygı verici yokluğu ile karakterize
"akut batın" vardır. Karakteristik olarak ağrı sürekli ve
şiddetlidir ve sıklıkla sırta vuran tarzdadır. Bu ağrı, per-
fore peptik ülser, rüptüre akut kolesistit, bağırsak en­
farktüsüne neden olan mezenterik damar oklüzyonu gi­
bi diğer nedenlere bağlı ağrıdan ayrılmalıdır.
Ciddi akut pankreatitin belirtileri sindirim enzimleri­
nin sistemik salmımı ve inflamatuar cevabın şiddetli ak-
tivasyonuna bağlıdır. Başlangıçtaki klinik incelemede lö-
kositoz, yaygın damar içi pıhtılaşma (dissemine intra-
vasküler koagülasyon) (Bölüm 11), akut respiratuar dist-
res sendromu (alveoler kapiller hasarına bağlı olarak)
(Bölüm 12), ve yaygın yağ nekrozu bulunur. Endotokse-
minin (gastrointestinal flora ve kan akımı arasındaki ba­
riyerin bozulması ile) arttırdığı mikrovasküler geçirgen­
lik ve bunun sonucu hipovolemi periferik vasküler kol-
laps (şok), ve akut tubuler nekroza (Bölüm 13) bağlı böb­
rek yetmezliği ortaya çıkabilir.
Laboratuar bulgulan, ilk 24 saat boyunca belirgin ola­
rak artmış amilaz ve bunu takip eden (72-96 saat içinde)
serum lipaz düzeyleri artışıdır. Hipokalsemi yaygın yağ
nekrozu alanlarına kalsiyum çökelmesinden kaynakla­
nabilir ve eğer kalıcı ise kötü prognozu gösteren bir bul­
gudur. İnflamasyonlu ve büyümüş olan pankreas bilgi­
sayarlı tomografi (BT) ile veya manyetik rezonans (MR)
görüntüleme yöntemi ile görülebilir.
Akut pankreatitin kontrol altına alınmasındaki
önemli nokta, destek tedavisi (örn. kan basıncının ko­
runması ve ağrının azaltılması) ile yiyecek ve sıvı kısıtla­
ması yaparak pankreası "dinlendirmek"tir. Akut nekro-
tizan pankreatiti olan olguların %40 ile %60'mda genel­
likle nekrotik artıklar, sindirim sistemindeki gram-nega-
tif organizmalar ile enfekte olarak, hastalığın seyrini çö­
zülmesi daha karmaşık bir hale getirir. Her ne kadar
akut pankreatitli kişilerin pek çoğu sonunda iyileşse de,
%5'i hastalığın ilk haftasında şoktan ölebilir. Akut respi­
ratuar distres sendromu ve akut böbrek yetmezliği kay­
Resim 16-3 Pankreatik psödokist. A , Nekrotik kahverengi duvarlı, sınırları belirsiz kisti gösteren kesit yüzeyi. B, Histolojik olarak kist,
gerçek bir döşeyici epitel içermemekte, bunun yerine kronik inflamasyonun tipik değişikliklerinin eşliğinde, fibrin ve granülasyon dokusu
ile çevrelenmektedir.
Pankreatitler 649
gı verici komplikasyonlardır. Hayatta kalan hastalardaki
sekeller, steril ya da enfekte pankreas "abseler"i ve pank­
reas psödokistlendiı.
Pankreatik Psödokistler
Pankreatik psödokist akut pankreatitin (özellikle de alko­
lik pankreatitin) sık izlenen bir sekelidir. Nekrotik
pankreas dokusunun likefiye alanları döşeyici epiteli ol­
mayan (bu nedenle “psödo” deyimi vardır) fibröz doku­
dan bir duvarla çevrelenerek kistik bir boşluk oluşturur.
Kist içeriği pankreas enzimlerinden zengindir ve kist as-
pirasyonunun laboratuar incelemesi tanı koydurucu ola­
bilir. Pankreas kistlerinin yaklaşık %75'ini psödokistler
oluşturur. Birçok psödokist kendiliğinden ortadan kal­
karken, bir kısmı sekonder olarak enfekte olabilir ve da­
ha geniş kistler ise komşu yapıları basıya uğratabilir ve­
ya bu yapılara perfore olabilir.
M ORFOLOJİ
Psödokistler genellikle soliterdir; sıklıkla pankreas yüzeyine
tu tu n u rla r ve küçük omental kese ya da m ide, transvers ko­
lon veya karaciğer arasındaki re tro p e rito n gibi peripankre-
atik dokuları etkileyebilirler (Resim 16-3, A). Çaplan 2 cm
ile 30 cm arasında değişir. Psödokistler hem orajik yağ nek­
rozu alanlarının duyarlaşmasından oluştuğundan, döşeyici
epitel tabakası içermeyen ve granülasyon dokusundan olu­
şan fib ro tik duvarlar ile çevrelenen n e k ro tik artıklardan
meydana gelirler (Resim 16-3, B).
Kronik Pankreatit
Kronik pankreatit ekzokrin pankreasın uzun süren inf-
lamasyonu ve fibrozisi ile karakterize hasarıdır. İleri ev­
relerinde endokrin parenkim de kaybedilir. Her ne ka­
dar kronik pankreatit tekrarlayan akut pankreatitten
kaynaklansa da, akut ve kronik pankreatit arasındaki ana
farklılık kronik pankreatitte, pankreas fonksiyonunun geriye
dönüşsüz olarak bozulmasıdır. Kronik pankreatitin preva-
lansının saptanması zordur, fakat olasılıkla ABD popü-
lasyonun %0.04'ü ile %5'i arasında değişmektedir. Kro­
nik pankreatitin en sık nedeni uzun süreli alkol kullanımıdır
ve orta yaşlı erkekler bu etiyolojik grubun büyük çoğun-
650 BOLUM 16 Pankreas
luğunu oluşturur. Kronik pankreatitin daha az görülen
nedenleri ise şunlardır:
• Uzun süreli pankreatik kanal tıkanıklığı (örn. psödo-
kist, taşlar, neoplaziler veya pankreas divisum).
• Tropikal pankreatit, Afrika ve Asya'da görülen, bir alt
grubunda genetik zemin olan, tam olarak nitelendiri-
lememiş heterojen bir hastalıktır.
• Herediter pankreatit, pankreatik tripsinojen geni
(PRRS1), (Tablo 16-1'e bakınız) mutasyonlarma veya
bir tripsin inhibitörünü kodlayan SPINK1 geni mutas-
yonlarma bağlıdır.
• CFTR mutasyonları ile ilişkili kronik pankreatit. Bölüm
6 'da detaylı olarak tartışıldığı gibi, kistik fibrozis
CFTR geninde mutasyonlar sebebiyle oluşur. CFTR
proteini de pankreatik duktus epitelinde eksprese
edilir, CFTR mutasyonları bikarbonat sekresyonunu
azaltıp sekresyonun vikozitesini arttırır ve protein tı­
kaçlarının oluşumuna katkıda bulunur.
Kronik pankreatiti olan kişilerin %40'mdan fazlasında
predispozan faktörler bilinmemektedir. Ancak, akut
pankreatitte olduğu gibi, bu "idiopatik" olguların normal
pankreatik ekzokrin fonksiyon için önemli olan genlerde
kalıtsal mutasyonlar ile ilişkili olanlarının sayısı giderek
artmaktadır. Örneğin, genetik testler "idiopatik" pankre­
atit vakalarının %25-30'unda CFTR geninde germline
mutasyonlarm varlığını ortaya koymuştur; ancak bunlar
klasik multisistem kistik fibrözis hastalığına yol açanlar­
dan farklıdır (Bölüm 6 ).
( ’) M ORFOLOJİ
K ron ik pankreatit parenkim al fib ro zis, asinusların bo­
yu t ve sayısında azalm a ve pankreas duktuslarınd a
değişik derecelerde dilatasyon ile karakterlidir. Langer-
hans adacıkları göreceli olarak azalır (Resim 16-4, A). Ge­
nellikle, geride kalan lobüller ve duktuslar çevresinde kro n ik
inflam atuar infiltrasyon ile birlikte, asin er kayıp değişmez
b ir bulgudur. Duktal epitel atro fîk veya hiperplastik olabilir
veya skuamöz metaplazi gösterebilir ve duktal tıkaçlar dik­
kati çekebilir (Resim 16-4, B). G eride kalan Langerhans ada­
cıkları skle rotik doku içine gömülü hale gelir ve birbiriyle
kaynaşarak, genişlemiş görün ürle r; sonunda kaybolurlar.
Resim 1 6 -4 Kronik pankreatit. A , Yaygın fibrozis ve atrofi, residüel adacık (solda) ve duktus (sağda) ile az miktarda kronik inflamatuar
hücre ve asiner doku bırakmıştır. B, Alkolik kronik pankreatiti olan bir hastada yoğunlaşmış eozinofilik birikim ler içeren dilate duktusu
gösteren büyük büyütme alanı.
M akroskobik incelemede, pankreas serttir, bazen ileri dere­
cede genişlemiş duktuslar ve kalsifiye tıkaçlar görülebilir.
O to im m ü n pankreatit, iki m o rfo lo jik paternden biri ile
kara kte rli, farklı bir kro n ik pa nkre atit şeklidir: (1) Pankre­
asın çoğu lgG4 p o zitif olan lenfoplazm asitik hücrelerle be­
lirgin infiltrasyonu ve buna eşlik eden girdapsı yapıda fib ro ­
zis ve venülitis (len fo p lazm asitik sk lero zan pankre­
a tit), ya da ( 2 ) duktus çevresinde yerleşen ve sıklıkla duk­
tal epiteli tıkayan, nötrofîl, lenfosit ve plazma hücreli m ikst
in filtrasyo n (id y o p a tik d u k to s e n tr ik p a n k re a tit).
lgG4 ile ilişkili otoim m ün pankreatit m ultisistem ik bir hasta­
lık olup, lgG4 ile ilişkili fibrozis yapan bozuklukların (Bölüm
4 ) b ir bulgusu olabilir. O to im m ü n pankreatitin hangi form u
olursa olsun, pankreas kanserini ta k lit edebilmesi ve stero­
id tedavisine yanıt vermesi nedeniyle ayırıcı tanısı önemlidir.
PATO G EN EZ
H e r ne kadar kro n ik pankreatitin patogenezi tam olarak
tanımlanamasa da, çeşitli varsayımlar önerilm iştir:
• T aşlar ile d u ktal o b strü k siy o n . K ron ik pankreatitte-
ki hasara yol açan ajanların pek çoğu (örn . alkol) pank­
reas sekresyonlarının protein konsantrasyonunu a rttırır
ve bu p ro te in ler duktal tıkaçlar oluşturur.
• Toksik-m eta b o lik. A lko l ve m etabolitleri de dahil o l­
m ak üzere toksinler, asiner hücrelere d ire k t toksik etki
yaparak lipid birikim ine, asiner hücre kaybına ve sonun­
da parenkim fîbrozisine neden olurlar.
• O ksid atif stre s. A lkolün neden olduğu oksidatif stres
asiner hücrelerde serbest radikallerin orta ya çıkmasına
neden o lu r ve m embran hasarına (Bölüm 1) ve m ono-
nükleer inflam atuar hücrelerin toplanmasını sağlayan in-
te rlö k in - 8 (IL- 8 ) gibi kem okinlerin ekspresyonuna yol
açar. O ksida tif stres ayrıca lizozom ve zimogen grandile­
rin b irb irin e kaynaşmasına neden olarak asiner hücre
nekrozu, inflamasyon ve fîbrozise neden olur.
A k u t pankreatitin aksine, transfo rm ing g ro w th faktör-|3
(TGF-|3), bağ dokusu büyüm e fa ktö rü , tro m b o sit kökenli
(platelet-derived) büyüme fa ktö rü gibi b irço k profîbrojenik
sitokin salgılanır. Bu sitokinler, kollagen depolayan ve fib ro -
zisin patogenezinde etkili olan periasiner m yofibroblastla-
rın ( ‘ pankreatik yıldızsı hü creler’) aktivasyon ve proliferas-
yonunu uyarır.
 Pankreas Neoplazileri 651

K lin ik Ö z e llik le r Kistik Neoplaziler

Kronik pankreatit kendini çok değişik şekillerde göste­
rir. Tekrarlayan sarılık atakları, belirsiz bir hazımsızlık
veya kalıcı ya da tekrarlayan karın ve sırt ağrısı şeklinde
ortaya çıkabilir veya pankreas yetmezliği ve diabetes
mellitus gelişene kadar (sonuncusu adacık hasarının so­
nucudur) sessiz kalabilir. Alkol alışkanlığı, aşırı yeme
(pankreas sekresyonlarma artan ihtiyaç), Oddi sfinkteri-
nin kas tonusunu artıran opiat ve diğer ilaçlar atakların
başlamasına yol açabilir.
Kronik pankreatitin tanısı ileri derecede klinik şüpheyi ge­
rektirir. Abdominal ağrı atağı sırasında hafif ateş ve se­
rum amilazında ılımlı bir artış izlenir. Ancak hastalığın
son döneminde ileri derecede asinüs harabiyeti nede­
niyle enzimlerde yükselme görülmez. Safra taşı nedenli
tıkanıklık, sarılık veya serum alkalen fosfataz düzeyle­
rinde artışlar ile kendini gösterebilir. BT veya ultraso-
nografi ile pankreasta kalsifikasyonlarm görülmesi çok
yardımcı bir bulgudur. Pankreatik ekzokrin yetmezlik
nedeniyle oluşan malabsorbsiyona bağlı kilo kaybı ve hi-
poalbüminemik ödem de hastalığa işaret edebilir.
Her ne kadar kronik pankreatit akut bir biçimde ya­
şamı tehdit etmese de, bu kişilerin uzun süreli yaşam
şansı zayıftır ve 20-25 yıl üzerinde mortalite oranı
%50'dir. Ciddi pankreatik ekzokrin yetmezlik ve kronik
malabsorbsiyon ya da diabetes mellitus gelişebilir. Hasta­
ların bir kısmında klinik tabloya ciddi kronik ağrı hakim
olabilir. Pankreatik psödokistler (daha önce anlatılmıştı)
hastaların %10'unda gelişir. Herediter pankreatiti olan
kişilerde yaşam boyu pankreas kanseri gelişme riski
%40'dır. Kronik pankreatitin diğer formlarının kanser
gelişimine katkısının ne derece olduğu açık değildir.
Tüm pankreatik kistlerin sadece %5 ile %15'i neoplastik-
tir ve bunlar tüm pankreatik neoplazilerin %5'ini oluştu­
rur. Bu neoplazilerin bazısı tamamen benigndir (örn. se-
röz kistadenoma). Bir kısmı da, müsinöz kistik neoplazi­
ler gibi, benign ya da malign olabilirler.
Seröz K istadenom lar
Tüm pankreatik kistik neoplazilerin yaklaşık %25'ini
oluşturan seröz kistadenomlar berrak, saman rengi sıvı
içeren küçük kistleri çevreleyen glikojenden zengin kü-
boidal hücrelerden meydana gelirler (Resim 16-5). Tü­
mörler tipik olarak yaşamın 7. dekadmda, abdominal ağ­
rı gibi özgün olmayan bulgular ile ortaya çıkarlar. Ka-
dm/erkek oranı 2:l'dir. Bu tümörler çoğunlukla benign­
dir ve hastaların büyük bir bölümünde cerrahi rezeksi-
yon tedavi edicidir. Çoğu seröz kistadenom Von-Hippel-
Lindau (VHL) tümör baskılayıcı geninde somatik mutas-
yonlar içerir. Bu genin ürünü hipoksiyle uyarılabilir fak­
tör 1 alfa (hypoxia-inducible factor 1 alpha, HIFlalfa)'ya
bağlanır ve parçalanmasına neden olur (Bölüm 5).

• Akut pankreatit, fokal ödem ve yağ nekrozundan, yaygın

parenkimal nekroz ve hemorajiye dek değişen lezyonlar-
la giden, geriye dönüşlü parenkimal hasar ve inflamasyon
ile karakterlidir; klinik bulguları hafif abdominal ağrıdan
hızlı bir biçimde ölüme neden olan vasküler kollapsa ka­
dar değişir.
• Kronik pankreatit geriye dönüşü olmayan parenkimal ha­
sar ve skar formasyonu ile karakterlidir. Klinik bulgular
kronik malabsorbsiyon (pankreatik ekzokrin yetmezlik­
ten dolayı) ve diabetes mellitusu (adacık hücre kaybından
dolayı) kapsar.
• H er iki hastalık da benzer patojenik mekanizmalara sa­
hiptir ve gerçekten de tekrarlayan akut pankreatit, kro­
nik pankreatit ile sonuçlanabilir. Duktal obstrüksiyon ve
uzun süreli alkol kullanımı her iki formda da en sık neden­
lerdir. Pankreas enzimlerinin uygunsuz aktivasyonu (trip-
sinojen ve tripsin inhibitörlerini kodlayan genlerdeki mu-
tasyonlardan dolayı) ve prim er asiner hasar (toksinler,
enfeksiyonlar, iskemi veya travmadan dolayı) da pankre-
atite neden olur.

PANKREAS NEOPLAZİLERİ
Ekzokrin pankreas neoplazileri kistik veya solid olabilir.
Bazı tümörleri benign iken bir kısmı da tüm maligniteler
içerisinde en öldürücü olanlardır.
Resim 16-5 Seröz kistadenom. A , Seröz kistadenomun kesit yü­
zeyi. Normal pankreas parenkimi sadece ince bir çerçeve halinde­
dir. Kistler göreceli olarak küçüktür ve berrak, saman rengi sıvı
içermektedir. B, Kistler atipi göstermeyen küboidal epitelle dö­
şelidir.
652 BÖLÜM 16 Pankreas

Müsinöz Kistik Neoplaziler

Müsirıöz kistik neoplazilerin % 95'e yakını kadınlarda gö­
rülür ve genellikle pankreasın gövde veya kuyruğundan
kaynaklanır. Bunlar ağrısız, yavaş büyüyen kitleler şek­
linde ortaya çıkar. Kistik boşluklar kalın, yapışkan mü-
sin ile doludur ve kistler, overdekini andıran yoğun hüc­
resel bir stroma ile ilişkili kolumnar müsinöz epitelle dö­
şelidir (Resim 16- 6 ). Noninvaziv müsinöz kistik neopla­
ziler, döşeyici epiteldeki sitolojik ve yapısal atipinin de­
recesine göre düşük dereceli, orta veya ağır dereceli dis-
plazi olarak sınıflandırılır. Bu kistlerin üçte birine kada­
rı invaziv adenokarsinom ile ilişkili olabilir. Noninvaziv
kistler için distal pankreatektomi, ağır displazi olgula­
rında bile, tipik olarak tedavi edicidir.

İrıtraduktal Papiller Müsinöz Neoplaziler

İntraduktal papiller müsinöz neoplaziler (IPMN) müsin
üreten intraduktal neoplazilerdir. Müsinöz kistik neo­
plazilerin aksine, IPMN'ler kadınlardan daha çok olarak
erkeklerde izlenirler ve daha sık olarak pankreasın başı­
nı tutarlar. IPMN'ler ana pankreatik kanallar ya da
onun ana dallarından birinden kaynaklanır ve müsinöz
kistik neoplazilerin hücresel stromasma sahip değildir
(Resim 16-7). Tıpkı müsinöz kistik neoplazilerde olduğu

Resim 1 6 -7 intraduktal papiller müsinöz neoplazi A , Pankreas ba­

şının kesit yüzeyi ana pankreatik kanalı genişleten, belirgin papiller
neoplaziyi göstermektedir. B, Ana pankreatik kanalı tutan (solda)
ve daha küçük duktuslar ve duktuluslara doğru uzanan (sağda)
papiller müsinöz neoplazi.

gibi, IPMNlerin epitelinde de değişik derecelerde displa­

zi bulunur ve bu lezyonlarm bir bölümü invaziv adeno­
karsinom komponenti ile ilişkilidir. IPMNler, olguların
üçte ikisine dek sıklıkta kromozom 20ql3'de yer alan
GNAS geninde onkojenik mutasyonlar içerirler. Bu gen
uyarıcı G-proteini Gs'nin (Bölüm 19) alfa alt ünitesini
kodlar. Mutasyon nedeniyle meydana gelen G-proteini
aktivasyonunun hücre çoğalmasını arttıran hücre içi bir
kaskad ile sonlandığı tahmin edilmektedir.

Pankreas Karsinomu

Pankreasın infiltratif duktal adenokarsinomu (daha çok

Resim 16-6 Müsinöz kistik neoplazi. A , Pankreas kuyruğundaki
müsinöz mültiloküler kistin kesit yüzeyi. Kistler geniştir ve yapışkan
müsin ile doludur. B, Kistler “ over tip i” yoğun hücresel stroma ile
çevrelenen kolumnar müsinöz epitel ile döşelidir.
'pankreas kanseri' denilir) Birleşik Devletler'de kanser
nedenli ölüm sıralamasında akciğer, kolon ve meme
kanserinden sonra dördüncü sırada gelir. Her ne kadar
diğer üç maligniteden daha az sıklıkta İzlense de, en
yüksek mortalite oranı ile ölümcüller listesinin neredey­
se başında yer alır. 2010 yılında yaklaşık 44.000 Ameri­
kalı pankreas kanseri olarak tanı almıştır ve bunların
neredeyse tamamı bu hastalıktan dolayı kaybedilecek­
tir; 5 yıllık sağ kalım oranı düşüktür - %5'in altındadır.
Maalesef, 2011 Nobel fizyoloji ya da tıp ödülü sahiple­
rinden Ralph Steinman, bu ödülü kazandığının açıklan­
masına üç gün kala pankreas kanserinden ölmüştür.
 Pankreas Neoplazileri 653

PATO G EN EZ inaktivasyonu seyrek olarak görülür. Bu gen transfo rm e

Diğer tüm kanserler gibi pankreas kanseri de kanserle iliş­
kili genlerde kalıtımsal veya edinsel m utasyonlar sonucunda
oluşur. Kolon kanserinin çok basamaklı ilerlem e şekline
benzer b ir biçim de (Bölüm 5), nonneoplastik, noninvaziv
öncü lezyonlardan invaziv karsinoma doğru ilerledikçe,
pankreatik epitelde genetik değişikliklerin de ilerleyici bir
birikim i vardır (Resim 16—8). Hem intraduktal papiller mü-
sinöz neoplaziler, hem de müsinöz kistik neoplaziler inva­
ziv adenokarsinom a ilerleyebilirler ve bu nedenle kanserin
gerçek öncüleri olara k kabul ed ilirle r (daha önce be lirtildi­
ği üzere). Pankreas kanserinin en sık görülen öncü lezyon-
ları küçük duktus ve duktuluslardan kaynaklanır ve pank­
reatik intraep itelyal neoplazi (P an IN ) olarak adlandı­
rılır. PanIN’ lerin malignitenin öncü lezyonları oldukları ile
ilişkili kanıt, bu t ü r m ikroskopik lezyonların infiltrasyon ya­
pan karsinomların komşuluğunda bulunmaları ve malignite
ile aynı g e ne tik değişiklikleri paylaşmalarıdır. Dahası,
PanIN’ lerdeki epitelyal hücreler belirgin b ir te lo m e r kısal­
ması gösterirler. T elom er kısalması, bu lezyonları invaziv
karsinoma doğru gelişimleri sırasında ek krom ozom al ano­
malilerin b irikim ine potansiyel olarak yatkın hale getirir.
Güncel pankreas kanseri genom dizilem e (sekanslama)
çalışmaları, bu neoplazide som atik m utasyonların en sık
o la ra k d ö r t geni e tkile d iğ in i g ö s te rm e k te d ir: K-RAS,
CDKNA2A/p16, SM A D 4 ve TP53.
• KRAS pankreas kanserinde en sık değişikliğe uğrayan
gendir; olguların % 8 0-9 0’ında b ir nokta mutasyonu ile
aktiflenir. Bu m utasyonlar Kras proteininin yapısal ola­
rak a k tif olan GTPaz aktivitesini bozar. Bunun ardından,
Kras karsinogenezi uyaran b ir dizi hücre içi sinyal ileti
yolaklarını ( “ Kras e fe k tö rle ri” ) aktive e d er (Bölüm 5).
• p16 (C D N K2A ) pankreas kanserinde en sık inaktive olan
tü m ö r baskılayıcı gendir ve olguların % 9 5’ inde işlevini yi­
tirir. p16 proteini hücre siklus kon tro lü nde k ritik bir ro ­
le sahiptir ve bu proteinin inaktivasyonu hücre siklusun-
da önem li b ir k o n tro l noktasını ortadan kaldırır.
• SM AD 4 tü m ö r baskılayıcı geni pankreas kanserlerinin
% 55’ inde inaktivedir; diğer tü m ö rle rd e ise bu genin
edici büyüm e faktörü-|3 reseptörünün sinyal iletim inde
önem li ro l oynayan b ir proteinini kodlar.
• TP53 tü m ö r baskılayıcı genin inaktivasyonu pankreas
kanserlerinin % 5 0 -7 0 ’ inde görülür. Bu genin ürünü olan
p53 hem hücre siklusu kon tro l noktalarını güçlendirir,
hem de apoptozu ya da yaşlanmayı indükler (Bölüm 5).
• Daha önce bahsedilen pankreas kistlerinde bulunan VHL
ya da GNAS mutasyonları, duktal adenokarsinom larda
tanım lanm am ıştır ve bu lezyonların belirgin olarak farklı
olan histopatolojileri ve doğal gelişimleri için uygun b ir
tem el oluşturur.
M oleküler değişikliklere nelerin neden olduğu bilinm em ek­
tedir. Pankreas kanseri öncelikle yaşlı nüfusun hastalığı
olup, olguların % 8 0’ i 60 ile 80 yaş arasındadır. En güçlü
çevresel etki, riski iki kat arttıra n sigara alışkanlığıdır. Hem
k ro n ik pankreatit, hem de diabetes mellitus pankreas kan­
seri riskinin artışı ile ilişkilidir. K ro n ik pankreatitin pankreas
kanserinin nedeni mi, yoksa küçük pankreas kanserlerinin
pankreas kanalını bloke ederek k ro n ik pankreatit oluştur­
ması nedeniyle pankreas kanserinin b ir sonucu mu olduğu
tam olarak anlaşılamamıştır. Ayrıca Bölüm 5 ’te tartışıldığı
üzere, k ro n ik inflamasyon, günümüzde, maligniteye olanak
veren b ir fa k tö r olarak kabul edilm ektedir. Aynı şekilde di­
abetes mellitusun pankreas kanseri ile ilişkisinin tem eli de
açık değildir. Z ira diabet, pankreas kanserinin sonucu ola­
rak oluşabilir. H atta yaşlı bir hastada yeni ortaya çıkan di­
abet, malignitenin ilk işareti olabilir. Ailesel pankreas kanse­
ri bildirilm iştir. Sayıları gittikçe artan kalıtsal genetik defekt-
lerin pankreas kanseri riskini arttırdığı günümüzde anlaşıl­
mıştır. Ö rneğin, Aşkenaz Y ahudileri’ ndeki olguların yakla­
şık % 10’ unda, ailesel m e m e /o v e r kanseri geni BRCA2’de
germ line m utasyonlar görülm üştür.
M ORFOLOJİ
Pankreas kanserlerinin yaklaşık % 6 0’ ı pankreasın baş kıs­
mından, % 15’i gövde, % 5’ i de k u yru k kısmından kaynakla­
nır; kalan % 2 0’sinde ise neoplazi tüm organı diffü z olarak

NORMAL PanlN-1A PanlN-1 B PanlN-2 PanlN-3 İNVAZİV

KARSİNOM

m ı i

fni7rn'iT , (■> (i
-•
tJ tl™
jtu• ibit) \M\JV
*)lt

Telomer kısalması p16 inaktivasyonu p53, SMAD4,

BRC A 2
K -R A S mutasyonları inaktivasyonu

Resim 16-8 Pankreas kanseri gelişimi için progresyon modeli. Telomer kısalması ve K-RAS onkogen mutasyonlarının erken evrelerde, p16
tüm ör baskılayıcı geninin inaktivasyonunun ara evrelerde, TP53, SMAD4 ve BRCA2 tüm ör baskılayıcı genlerin inaktivasyonunun ise geç
evrelerde oluştuğu varsayılmaktadır. Değişiklikler zaman içerisinde birbirini izlese de, mültipl mutasyonların bir araya toplanmasının, özgün
bir sırada oluşmalarından daha önemli olduğuna dikkat edilmelidir. PanIN, pankreatik intraepitelyal neoplazi. Üstteki kısaltmaları izleyen
rakamlar PanIN gelişimindeki evreleri ifade etmektedir.
(Maitra A, Hruban R H : Pancreatic cancer. Annu Rev Pathol M ech Dis 3:157, 2008'den değiştirilmiştir.)
654 B Ö L Ü M 16 Pankreas
Resim 16-9 Pankreas karsinomu. Â , Hem pankreas içerisinde tam
olarak sınırları seçilemeyen kitleleri (ok başlan), hem de safra akışı­
nın tamamen tıkanması sonucunda duktusun yeşile boyanmasını
gösteren pankreas başı ve ana safra kanalının kesit yüzeyi. B, Pank­
reas içinde yoğun fibrotik stromada (dezmoplastik) az gelişmiş
glandlar bulunmaktadır.
tutar. Pankreas karsinom ları genellikle sert, gri-beyaz, yıl-
dızsı ve sınırları iyi seçilemeyen kitle ler şeklindedir (Resim
16-9, A).
Karsinomların büyük b ir çoğunluğu, glandlar oluştura­
rak ve müsin salgılayarak b ir dereceye kadar norm al d&ık-
tu s epitelins ta k lit eden duktal adenokarsinom lardır.
Pankreas kanserinin iki bulgusu ka ra kte ristiktir: ileri dere­
cede invazivdir (hatta “ erke n” invaziv pankreas kanserleri
yaygın olarak peripankreatik dokuya invazyon yaparlar),
ve fibroblastlar, lenfositler ve ekstrasellüler m atriksden olu­
şan nonneoplastik konak yanıtına neden o lu rla r (öezm op-
la stik ya n ıt).
A n a safra kanalınım distali pankreasın başı boyunca
seyrettiğinden, pankreas başı kanserlerinin büyük çoğunlu­
ğu bu kanalı obstrüksiyona uğratırlar. Bu gibi olguların
% 5 0’sinde biliyer ağacın belirgin distansiyonu vardır ve has­
talar tip ik olarak sarılık gösterirler. Bunun tam tersi, pank­
reasın gövde ve k u y ru k karsin o m ları safra yolunu
e tk ile m e z le r ve bu yü zd en b ir sü re sessiz k a lırla r.
Ç o k bü yü k o la b ilirle r ve sap tan d ık ların d a b ü yü k öl­
çüde yayılm ış o lu rla r. Pankreas kanserleri sıklıkla re tro ­
peritoneal boşluğa yayılırlar ve komşu sinirleri çevrelerler
(bu şekilde ağrıya neden o lu rla r). Bazen dalak, adrenaller,
kolum na vertebralis, transvers kolon ve mideyi invaze
ederler. Peripankreatik, gastrik, m ezenterik, om ental ve
po rta he pa tik le nf nodları sıklıkla tu tu lu r ve metastazlardan
dolayı karaciğer büyür. Başta akciğerler ve kem iklere ol­
m ak üzere uzak metastazlar gelişebilir.
M ikro skobik incelemede pankreas karsinom u, genellikle
tam gelişmemiş tu b u le r yapılar veya hücre küm eleri oluştu­
ran, agresif ve derin in filtra tif büyüm e gösteren, o rta ya da
az diferansiye adenokarsinom şeklinde gözlenir (Resim 16-
9, B). Yoğun strom al fibrozis tü m ö r invazyonuna eşlik eder.
Organın içinde ve organ dışında perinöral invazyona eğilim
vardır. Lenfatik invazyon da sık olarak izlenir.
Pankreas kanserinin daha az izlenen şekilleri: glandüler
diferansiasyona ek olarak skuamöz difaransiasyon gösteren
adenoskuam öz ka rsin o m , ve neoplazi ile iç içe monosi-
tik seri kökenli o ste o klast ben zeri dev hü creler içeren
indiferansiye karsin o m . *•
K lin ik Ö z e llik le r
Pankreas karsinomları tipik olarak, yayılımları başka yapıla­
rı etkileyene kadar sessiz olarak kalırlar. Ağrı genellikle ilk
bulgudur. Fakat bu aşamadaki kanserlerin tedavi edilme
şansı genellikle yoktur. Tıkanma sanlığı pankreas başın­
daki karsinomlar nedeniyle gelişebilir, fakat erken girişi­
me meydan verecek şekilde kansere zamanında dikkat
çekebilmesi enderdir. Kilo kaybı, iştahsızlık,halsizlik ve
genel yorgunluk hali ilerlemiş hastalığın belirtileridir.
Hastaların yaklaşık %10'unda görülen gezici tromboflebit
CTrousseau sendromu), tümör ve tümörün nekrotik ürün­
lerinden salman trombosit aktive edici faktörler ve pro-
koagülanlarm salınmasına bağlanmaktadır (Bölüm 3).
Pankreas karsinomu hızlı ilerleyen ve üzücü kısalıkta
bir klinik seyre sahiptir. Tanı konduğu sırada tüm pank­
reas karsinomlarmm %2 0 'sinden daha azı rezeksiyona
uygundur. Tedavi potansiyeli olan pankreas kanseri ol­
gularını erkenden saptayabilecek biyomarkerlara şiddet­
le gereksinim duyulmaktadır. Pek çok enzimin ve antije­
nin (örn. karsinoembriyojenik antijen ve CA19-9) serum
düzeyleri yükselmekle birlikte, bu antijenler tarama test­
lerinde kullanılacak ölçüde duyarlı (sensitif) ve özgün
(spesifik) değildir. Endoskopik ultrasonografi ve yüksek
çözünürlüklü BT gibi çeşitli görüntüleme teknikleri,
kanserden şüphelenilen olguların incelenmesinde yar­
dımcı olmaktadır, ancak bunlar tarama testi olarak ya­
rarlı değildir.
• Pankreas kanseri muhtemelen noninvaziv öncü lezyonlar-
dan (en sık PanIN) köken alır, onkogenlerdeki (örn. KRAS)
ve tü m ö r baskılayıcı genlerdeki (örn. CD KN 2A/ p16, TP53
ve SMAD4) kara kte ristik mutasyonların artarak birikm e­
siyle gelişim gösterir.
• Bu neoplaziler, tip ik olarak, yoğun dezm oplastik yanıt
oluşturan duktal adenokarsinomlardır.
• Pankreas kanserlerinin çoğunda tanı ileri evrede konur;
bu nedenle m o rta lite oranı yüksektir.
• Tıkanma sarılığı pankreas başı karsinomunun bir bulgusu­
d u r ve b irço k hastada şiddetli ağrı görülür.

KAYN AKLAR
Chen JM , Ferec C: Chronic pancreatitis: genetics and pathogenesis.
Annu Rev Genomics Hum Genet 10:63, 2009. [Kronik pankreatitin,
g en etik neden leri de içeren, tem el bilim ler yönü üzerine ayrıntılı bir der­
lem e.]
DiMagno MJ, DiMagno EP: Chronic pancreatitis. Curr Opin Gastro­
enterol 25:454, 2009. [Kronik pankreatitin doğal gelişim i ve tedavisi k o ­
nusunda kliniğe y ön elik bir derlem e.]
Hidalgo M: Pancreatic cancer. N Engl J Med 362:1605, 2010. [Pankreas
k a n seri konusunda, y en i ortaya çıkan moleküller tedavi h ed eflerin i d e içe­
ren, kliniğe yönelik, h arika bir derlem e.]
Matthaei H, et al: Cystic precursors to invasive pancreatic cancer. Nat
Rev Gastroenterol Hepatol 8:141, 2011. [Pankreas kistleri v e klinik
ön em leri konusunda ayrıntılı bir d erlem e.]
\
Pankreas Neoplazileri 655
Sand J, Nordback I: Acute pancreatitis: risk of recurrence and late con­
sequences of the disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 6:470,
2009. [A kut pankreatitin, p sö d okistler gibi g eç kom plikasyon ları ve kro­
n ik pan kreas yetm ezliğine ilerlem e konularında olağanüstü bir d e r le m e .]
Sugumar A, Chari ST: Autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol He­
patol 26:1368, 2011. [Yeni ortay a çıkan bu kronik pan kreatit şekli kon u ­
sunda, m ajör alt tiplerin irdelenm esini de içeren m ü kem m el bir güncelle­
m e.]
Vincent A, Herman J, Schulick R, et al: Pancreatic cancer. Lancet
378:607, 2011. [Pankreas ka n seri konusunda en y en i gelişm eleri içeren
klinik ve patolojik bir derlem e.]
Yadav D, Whitcomb DC: The role of alcohol and smoking in pancre­
atitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7:131, 2010. [A lkol ve tütün
m aruziyeti ile pankreatit patogen ezi konusunda, g en etik duyarlılığı da
içeren, m ükem m el bir derlem e.]

/
studentconsult.com adresine bakınız.
Erkek Genital Sistemi ve ®e
A lt Uriner Traktus
Penis 657 P rostat 663
Malformasyonlar 657 Prostatit 663
inflamatuar Lezyonlar 657 Benign Prostat Hiperplazisi (N odüler
Neoplazmlar 657 Hiperplazi) 664
Skrotum , Testis ve Epididimis 658 Prostat Karsinomu 665
Kriptorşidizm ve Testiküler Atrofî 658 Ü reter, Mesane ve Ü re tra 668
inflamatuar Lezyonlar 659 Üreter 6 6 8
Vasküler Bozukluklar 659 Mesane 6 6 8
Testiküler Neoplazmlar 659 Cinsel Yolla Geçen Hastalıklar 671
PENİS
Malformasyonlar
Penisin en yaygın görülen malformasyonları, distal üret-
ral orifisin anormal lokalizasyonlarım içine alan hipospa-
dias ve epispadiastır. Bu iki durumdan daha çok görülen
hipospadiasta, üretranm anormal açıklığı penisin vent­
ral yüzeyinde, şaft boyunca herhangi bir lokalizasyonda-
dır. Bu anomalili üretral ağız bazen konstriktedir, üriner
trakt obstrüksiyonu ve artmış üriner trakt enfeksiyon
riskine neden olur. Bu anomali, erkek yenidoğanlarda
1:300 oranında görülür ve inguinal herni ve inmemiş
testis gibi diğer konjenital anomalilerle birlikte olabilir.
Epispadiasta anormal üretral orifis penisin dorsal kıs-
mmdadır.
İnflamatuar Lezyonlar
Bolanit ve balanopostit sırayla glans penis ve onu örten
prepisyumun lokal inflamasyonu olarak tanımlanır.
Kandida albikans, anaerob bakteriler, Gardnerella ve piyo-
jenik bakteriler yaygın görülen ajanlar arasındadır. Ol­
guların çoğu smegma olarak isimlendirilen lokal irritan
etki gösteren dökülen epitel hücreleri, ter ve hücre artık­
larının birikimi ile birlikte sünnetsiz erkeklerdeki kötü
lokal hijyenin sonucu olarak ortaya çıkar. Fimozis pre­
pisyumun glans penisin üzeride kolaylıkla geri çekile-
mediği durumu anlatır. Fimozis bir konjenital anomali
olarak görülebilirse de, çoğu vakada daha önceki bala­
nopostit ataklarına karşı, prepisyumun sonradan ned-
beleşmesiyle sekonder de gelişebilir.
IBBgrgjg _-: L - .Jv-:'V>>. .d-.-A_ ! ' .3
Hedefe yönelik tedavi için
B Ö L Ü M
BÖLÜM İÇERİĞİ
Sifiliz 671
Gonore 674
Nongonokokkal Ü re tritv e Servisit 676
Lenfogranüloma Venerum 676
Şankroid (Yumuşak Şankr) 677
Granüloma inguinale 677
Trikomoniazis 677
Genital Herpes Simpleks 678
Human (insan) Papillomavirus
İnfeksiyonu 678
Neoplaziler
Penis neoplazilerinin %95'den fazlası skuamöz epitel-
den kaynaklanır. Amerika Birleşik Devletlerinde peni­
sin skuamöz hücreli karsinomları nispeten azdır ve er­
keklerdeki tüm kanserlerin yaklaşık %0,4'den sorumlu­
dur. Bununla beraber gelişmekte olan ülkelerde penis
karsinomu daha yüksek oranlarda görülmektedir. Vaka­
ların çoğu 40 yaşın üstündeki sünnetsiz hastalarda orta­
ya çıkmaktadır. Penisin skuamöz hücreli karsinomunun
patogenezinde kötü hijyen (potansiyel karsinojen olan
smegmamn etkisi sonucu), sigara içme ve özellikle tip
16 ve 18 olmak üzere, human papilloma virus (HPV) en­
feksiyonu gibi çeşitli faktörler sorumlu tutulmaktadır.
Penisin in situ skuamöz hücreli karsinomu (Bowen Has­
talığı) yaşlı sünnetsiz erkeklerin penis şaftı üzerinde so-
liter plak lezyon olarak görülür. Histolojik inceleme, epi-
dermisi tam kat tutan, morfolojik olarak malign hücrele­
rin alttaki stromaya invazyon yapmadığını gösterir (Re­
sim 17-1). Yaklaşık hastaların %10'unda invaziv sku­
amöz hücreli karsinoma ilerler.
Penisin invaziv skuamöz hücreli karsinomu en çok
glans penis ya da prepisyum üzerinde, gri renkte, pür-
tüklü, papüler lezyon şeklinde görülür. Olguların çoğun­
da, alttaki bağ dokusuna infiltrasyonla, ortası ülsere, sı­
nırları düzensiz, endüre lezyon oluşur (Resim 17-2). His­
tolojik olarak, tipik keratinize skuamöz hücreli karsi-
nom görünümü vardır. Prognoz tümörün evresine bağ­
lıdır. Lokalize lezyonlarda 5 yıllık yaşam oranı % 6 6 iken,
inguinal lenf nodİarma metastaz varlığında oran % 27'ye
düşer. Verrüköz karsinom skuamöz hücreli karsinomun
papiller yapılanma gösteren, gerçekte sitolojik atipi içer-
658 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
Resim 17-1 Penisin in situ karsinomu (Bowen hastalığı). Bazal
membranın üzerindeki epitel gecikmiş matürasyon ve disorganizas-
yon göstermektedir (sol). Büyük büyütmede (sağ) bazal membran
üstünde çok sayıda m itotik figürler, bir diskeratotik hücre ve nük­
leer pleomorfizm gözlenmektedir.
meyen, derin sınırları yuvarlak, itici tarzda olan bir var­
yantıdır. Verrüköz karsinomlar lokal invazivdir, ancak
metastaz yapmazlar.
• Skuamöz hücreli karsinom ve prekürsör lezyonları en
önemli penil lezyonlardır. Çoğu HPV enfeksiyonu ile iliş­
kilidir.
• Skuamöz hücreli karsinom glans ya da penis şaftında ül­
sere infîltratif lezyon olarak oluşur, inguinal lenf nodları-
na yayılabilir ve nadiren de uzak metastaz gösterir. Olgu­
ların çoğu sünnetsiz erkeklerdir.
• Diğer önemli penil hastalıklar üretranın pozisyonu ile il­
gili konjenital anomaliler (hipospadias, epispadias) ve inf-
lamatuar hastalıklarıdır (balanit, fimozis).
Resim 1 7 -2 Penis karsinomu. Glans penis ülsere ve infiltratif tüm ör
ile deforme görünümdedir.
SKROTUM, TESTİS VE EPİDİDİM
Skrotum derisi, lokal mantar enfeksiyonları ve sistemik
dermatozları da içine alan değişik iltihabi olaylardan et­
kilenebilir. Skrotal kesenin neoplazilerine az rastlanır.
Bunlardan en çok görülen skuamöz hücreli karsinom, Sir
Percival Pott tarafından baca temizleyicilerinde yüksek
bir oranda olduğu gözlenen ve kaydedilen, çevresel etki­
lerle ilgili, tarihi değeri olan ilk insan malignitesini tem­
sil eder. Sonradan Baca Temizleyiciler Derneği tarafın­
dan yapılan bildiride üyelerin kanserden korunmak için
en önemli sağlık ölçütlerinden birinin günlük yıkanma
zorunluluğu olduğu tebliğ edildi. Testisler ve epididimle
ilişkisiz bazı bozukluklar skrotal büyüme olarak ortaya
çıkabilir. Skrotal büyümenin en fazla sebebi olan hidro-
sel tunika vaginalis içinde seröz bir sıvının birikmesidir.
Komşu enfeksiyonlar veya tümörlere karşı yanıt olarak
çıkabilir ya da idiopatik olabilir. Işığı geçiren yapıları ne­
deniyle (translüminens) püy, kan ve lenf sıvı birikimleri
kolaylıkla ayırt edilebilirler. Tunika vaginaliste biriken
kan veya lenfatik sıvı sırasıyla hematosel ve şilosel olarak
isimlendirüir ve bunlar da testiküler büyümeye neden
olabilirler. Örneğin filariazisteki gibi lenfatik obstruksi-
yonun ileri derecede olduğu vakalarda elefantiazis olarak
isimlendirilen skrotum ve alt ekstremitelerin aşırı oran­
da büyüyebileceği bir durum oluşur.
Kriptorşidizm ve Testis Atrofisi
Kriptorşidizm testisin skrotuma inmesindeki yetersizliği
tanımlar. Normalde, testisler gebeliğin üçüncü ayında
solom boşluğundan pelvise ve daha sonra intrauterin ya­
şamın son 2 ayında inguinal kanal boyunca ilerleyerek
skrotuma iner. Kriptorşidizm tanısını 1 yaşından önce
özellikle de erken doğan bebeklerde sağlıklı şekilde koy­
mak zordur. Çünkü testislerin skrotuma tamamen in­
mesi doğumda her zaman (aynı şekilde) olmamaktadır.
Erkek nüfusunun %1'inde 1 yaş civarında kriptorşidizm
mevcuttur. Vakaların yaklaşık %10'u bilateraldir. Olgula­
rın çoğunda kriptorşidizmin nedeni bilinmemektedir.
İnmemiş testisin atrofik hale gelmesi nedeniyle bilateral
kriptorşidizm steriliteye neden olur. Bununla birlikte
tek taraflı kriptorşidizm de kontrlateral inmiş testiste at-
rofi ile birlikte olup steriliteye yol açabilir. İnfertiliteye
ek olarak, inişteki yetmezlik 3-5 kat artmış testiküler
kanser riski ile de birliktelik gösterir. Tek taraflı kriptor-
şidizmi olan kişilerde, normal olarak inmiş karşı taraf
testisinde de bazı intrensek anormalliklerin kanser riski
artışında inişteki önemsiz kusurdan daha fazla sorumlu
olabüeceğini akla getirmektedir. Puberteden önce inme­
miş testisin skrotuma cerrahi yolla yerleştirilmesi (orşi-
opeksi) testiküler atrofi ihtimalini azaltır, kanser ve in-
fertilite riskini ortadan kaldırmaz, düşürür.
Kriptorşid testiste çoğu kere, pubertede bir dereceye
kadar atrofi bulunsa da yaşamın erken döneminde nor­
mal büyüklükte olabilir. Mikroskobik tubuler atrofi bul­
guları 5 ile 6 yaşlarında ortaya çıkar. Pubertede hyalini-
zasyon mevcuttur. İntratubuler germ hücre neoplazi odağı
(ileride tartışılacak) kriptorşid testislerde bulunabilir ve

belki de bu organlarda daha sonra gelişecek tümörlerin
kaynağı olacaktır. Kriptorşid testislerde görülenlere ben­
zer atrofik değişiklikler, kronik iskemi, travma, radyas­
yon, antineoplastik kemoterapi ve sirozda olduğu gibi
östrojen seviyesinin sürekli yükselişi ile bir arada olan
durumları da içine alan birtakım diğer nedenlerle olabi­
lir. Bununla beraber intratubuler germ hücre neoplazisi
bu sonraki durumların bir sonucu değildir.
# ö z e t __________
Kriptorşidizm
• Kriptorşidizm testisin karın boşluğundan skrotuma tam
olarak inmemesidir ve 1 yaşındaki erkek bebeklerin yak­
laşık %1 inde mevcuttur.
• İki taraflı, hatta bazı vakalarda tek taraflı kriptorşidizm
tubuler atrofi ve sterilite ile bir aradadır.
• Kriptorşid testisin atrofik tubullerindeki intratubuler
germ hücre neoplazi odağından testiküler kanser oluşma
riski 3-5 kat daha fazladır. Orşiopeksi sterilite ve kanser
riskini azaltır.
İltihabı Lezyonlar
Testisin iltihabi lezyonları testisin kendisinden çok, epi-
didimde bulunur. Testisin daha önemli iltihabi hastalık­
larından bir kısmı zührevi (venereal) hastalıklarla bir
aradadır ve bu bölümde ilerde tartışılacaktır. Testiküler
iltihabın diğer sebepleri nonspesifik epididimit ve orşit,
kabakulak ve tüberkülozdur. Nonspesifik epididimit ve
orşit çoğunlukla testisin spermatik kordonunun lenfa­
tikleri veya vas deferensle testise yayılan, bir primer id­
rar yolu enfeksiyonu olarak başlar. Tutulan testis tipik
olarak şiş ve ağrılıdır. Başlıca nötrofillerden oluşan ilti­
habi infiltrat içerir. Orşitis kabakulak enfeksiyonu geçiren
erişkin erkeklerin ortalama %20'sinde görülür. Fakat ço­
cuklarda nadiren ortaya çıkar. Etkilenen testis ödemli ve
konjesyonedir. Başlıca lenfoplazmositik bir iltihabı in-
filtrasyon içerir. Ağır vakalar yaygın nekroz, seminifer
epitelin kaybı, tubuler atrofi, fibrozis ve steriliteye ne­
den olabilir. Enfeksiyonlar ve otoimün hastalıkları da
içeren bazı durumlar, testiste granülomatöz iltihabi bir
reaksiyon ortaya çıkartabilir. Bunlardan tüberküloz en
sık görülenidir. Testisin tüberkülozu genellikle epididi­
mit ile başlar. Testis sekonder tutulur. Histolojik olarak
başka yerlerde görülen aktif tüberkülozdaki gibi, granü­
lomatöz iltihap ve kazeöz nekroz mevcuttur.
Vasküler Bozukluklar
Torsiyon ya da spermatik kordun kıvrılması, kalın du­
varlı ve daha esnek yapılı arterleri açık bırakan, tipik
olarak venöz drenajın obstrüksiyonuyla sonuçlanır. Tor­
siyon düzelmezse şiddetli vasküler tıkanıklık ve venöz
infarkt meydana gelir. İki tip testiküler torsiyon vardır.
Neonatal torsiyon, doğumdan önce veya doğumdan kısa
süre sonra meydana gelir. Oluşumunda ilişkili herhangi
Skrotum, Testis ve Epididim 659
bir anatomik defekt yoktur. Yetişkin tip torsiyon tipik ola­
rak adolesaruarda görülür ve ani başlangıçlı testiküler
ağrı ile karakterizedir. Neonatal torsiyonun tersine, ye­
tişkin tip torsiyon, testiste mobilite artışına ve "çan tok­
mağı anomalisi" olarak adlandırılan anomaliye neden
olan bilateral anatomik defekt ile birliktedir. Sıklıkla
tahrip edici bir hasar olmaksızın oluşur ve uykudan
uyandıran ani bir ağrı ile kendini gösterir.
Torsiyon, az sayıdaki ürolojik acil problemlerden biri­
dir. Testis ilk 6 saat içinde cerrahi olarak çıkarılır ve kord
elle düzeltilirse, testisin yaşaması için bir şans olabilir.
Karşı taraf testiste de benzer olayın oluşumunu önlemek
için, etkilenmemiş testis de cerrahi olarak skrotum içine
sabitlenir (orşiopeksi).
Testis Neoplazileri
Testis neoplazileri, yaklaşık 100,000 erkekte 6 oranında
görülür. 15-34 yaşları arasında en sıktır. Testisin tümör­
leri, germ hücreli tümörler ve seks-kord stromal tümör­
leri içeren heterojen yapıda bir tümör grubudur. Postpu-
bertal erkeklerde testiküler tümörlerin %95'i germ hücrele­
rinden kaynaklanır ve hepsi maligndir. Tersine, Sertoli ya
da Leydig hücrelerinden kaynaklanan tümörler (seks
kord-stromal tümörler) az görülür ve genellikle benign-
dir. Bu bölümün geri kalan kısmında testisin germ hüc­
re tümörlerine daha fazla yer ayıracağız.
Testis neoplazilerinin sebebi bilinmemektedir. Testis
tümörleri siyah ırka göre beyazlarda daha yaygındır ve
beyaz popülasyonda son dekadlarda insidensi artmıştır.
Daha önce de belirtildiği gibi, kriptorşidizm inmemiş tes­
tiste kanser riskini üç ile beş kat yükselttiği gibi karşı taraf­
taki inmiş testiste de kanser riskini arttırır. Testis kanserli
vakaların yaklaşık %1 0 'unda bir kriptorşidizm hikayesi
vardır. Androjen duyarsızlığı sendromu ve gonadal dis-
geneziyi içine alan interseks sendromları da testis kan­
serleriyle artan sıklıkla bir aradadır. Aile öyküsü önem­
lidir, kardeşlerinde germ hücreli tümör olan bireylerde
risk, normal popülasyona göre muhtemelen kalıtsal risk
faktörleri nedeniyle 8-10 kat artar. Bir testiste kanser gö­
rüldüğünde karşı testiste de neoplazi görülme riski be­
lirgin olarak yükselir. 1 2 'inci kromozomun kısa kolun­
daki bir izokromozom, 1 2 , i(1 2 p), histolojik tip ayırdet-
meksizin bütün germ hücreli tümörlerde bulunmuştur.
Bu kromozom anomalisiyle ilişkili gen(ler) yanısıra,
germ hücreli tümörlerin patogenezinde katkıda bulunan
diğer mutasyonlar süregiden araştırma konusudur.
Çoğu testis tümörü, postpubertal erkeklerde in situ
lezyon olan intratubuler germ hücre neoplazisinden gelişir.
Bu lezyon kriptorşidizm, disgenetik gonadlar gibi tümör
gelişimi açısından yüksek riskli durumlarla birliktedir.
Bu in situ lezyonlar germ hücreli tümörlerde, bütün ol­
gularda makroskopik olarak "normal" komşu testis do­
kusunda bulunabilir.
Testisin germ hücreli tümörleri seminomlar ve nonse-
minomatöz germ hücreli tümörler olarak sınıflandırılır­
lar (Tablo 17-1). Seminomlar, testiküler germ hücreli ne-
oplazilerin yaklaşık %50'sini oluşturur ve bazen "klasik"
seminom diye adlandırılarak daha az görülen spermato-
sitik seminomdan (ileride anlatılacak) ayrılırlar. Bunlar
660 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus

Tablo 17-1 Testiküler Tümörlerin Özeti

En Sık Görüldüğü
Yaşlar Morfoloji
Seminom 40-50 Berrak sitoplazmalı uniform, poligonal hücrelerin Hastaların %10’unda HCG yüksektir
tabakaları; stromada lenfositler
Embriyonal karsinom 20-30 Az diferansiye pleomorfîk hücrelerin oluşturduğu Negatif (saf embriyonal karsinom)
kordonlar, tabakalar veya papiller yapılanmalar;
çoğu yolk sac ve koryokarsinom hücreleri içerir
Yolk sak tum or 3 Az diferansiye endotel benzeri, kübik veya Hastaların %90’ında AFP yüksektir
kolumnar hücreler
Koryokarsinom 20-30 Villüs yapılanması olmadan sitotrofoblast ve Hastaların %100’ünde hCG yüksektir
sinsityotrofoblast
Teratom Tüm yaşlar Değişik derecelerde diferansiyasyonlu, üç germ Negatif (saf teratom)
yaprağından oluşan dokular
Mikst tum or 15-30 Değişken, karışıma bağlı; sıklıkla teratom ve Hastaların %90’ında hCG ve
embriyonel karsinoma AFP yüksektir
A F P , a lfa f e t o p r o t e in ; h C G , h u m a n k o r y o n ik g o n a d o t r o p in .

histolojik olarak over disgerminomları ve santral sinir
sistemi ile ekstragonadal alanlarda görülen germinom-
larla aynıdır.
MORFOLOJİ
Germ hücreli tüm örlerin histolojik görünümü saf (ör. tek
histolojik tip içeren) ya da m ikst (olguların % 40’ında görü­
len) olabilir. Sem inom lar büyük, yumuşak, iyi sınırlı, ge­
nellikle homojen, etkilenen testisin kesit yüzeyinden dışa
doğru kabarık gri-beyaz tüm örlerdir (Resim 17-3). Büyük
tüm örlerde, çoğu kez kanamasız olan, koagülasyon nekroz
odakları bulunabilir. Mikroskobik olarak seminomlar gli­
kojenden zengin, b e rra k sito p lazm alı ve belirgin
n u kleo lu sları o lan , y u v a rla k ç e k ird e k li, hücre sın ır­
ları belirgin b ü yü k üniform hücrelerden o lu şu r (Re­
sim 17-4). Hücreler sıklıkla fîbröz septumlarla ayrılan kü­
çük lobüller şeklinde dizilir. Lenfositik bir infiltrasyon çok
kere bulunur ve bazen neoplastik hücreleri gölgeleyebilir.
Seminomlar iyi sınırlı olmayan bir granülomatöz iltihabi re­
aksiyon da içerebilir. Olguların %15’ inde sinsityotrofoblast-
lara rastlanır. Bu hücreler saf seminomlu bazı erkeklerde
serum insan koryonik gonotropin (hCG) hormon konsant­
rasyonundaki minimal yükselmeden sorumludurlar. Bunla­
rın varlığı prognozu etkilemez.
İsmen seminom ile ilişkili olmasına rağmen, sperm ato-
sitik sem inom klinik ve histolojik olarak farklı bir antite-
dir. Bu nadir görülen bir tüm ördür. Diğer testis tüm örleri­
ne göre daha yaşlı kişilerde oluşur; hastalar genellikle 65
yaş ve üstündedir. Klasik seminomların tersine lenfositik in­
filtrasyon, granülomlar ve sinsityotrofoblastlar görülmez;
diğer germ hücreli tüm örlerle birlikte görülmez, intratubu-
ler germ hücre neoplazisi içermez ve metastaz yapmaz.
Tüm ör genellikle nodüller ya da tabakalar yapan, değişik
boyutlardaki poligonal hücrelerden meydana gelir.
Em briyonal ka rsin o m la r kötü sınırlı, kanama ve nek­
roz odakları içeren, invaziv kitlelerdir (Resim 17-5). Siste-
mik metastazları olan hastalarda bile primer lezyonlar kü­
çük olabilir. B a zo filik sito p lazm alı, hücre sın ırları be­
lirsiz ve belirgin n ü kleo lu sları olan, bü yü k nukleus-
lu p rim itif g örünüşlü, b ü yü k hücrelerden o lu şu rlar.
Neoplastik hücreler farklılaşmamış, solid tabakalar veya
prim itif glandüler yapılar ve düzensiz papillalar içerebilir
(Resim 17-6). Vakaların çoğunda yolk sak tümör, teratom,
koryokarsinom gibi germ hücre neoplazileri için karakteris­
tik diğer paternler embriyonal alanlarla bir aradadır. Saf
embriyonal karsinomlar tüm testis germ hücre tüm örleri­
nin sadece %2 ile %3’ünü oluşturur.

f • * y i ı •

* *
*. «M ♦ V *
#
i * * •» * ■ { «
* M ™ • %

** * _ d * ^ &

Resim 17-4 Testis seminomu. Mikroskopik incelemede, sınırları

Resim 17-3 Testis seminomu, iyi sınırlı, soluk, etsi karakterli, ho­ belirgin, çekirdekleri soluk, nukleolleri belirgin büyük hücreler ve
mojen kitle şeklinde görülmektedir. dağınık lenfositik infiltrasyon.

Resim 17-5 Embriyonal karsinom. Resim 17-3’te gösterilen semi-
nomun aksine, embriyonal karsinom kanamalı bir kitledir.
Y o lk sa k tü m ö rleri 3 yaşından daha küçük çocukların
en çok görülen prim er testis neoplazisidir, bu yaş grubun­
da prognozu çok iyidir. Yolk sak tüm örleri, erişkinlerde en
sık embriyonel karsinom ile birlikte görülür. Makroskobik
olarak bu tüm ö rle r sıklıkla büyüktür ve iyi sınırlı olabilirler.
Histolojk incelemede, alçak kübikten kolumnar epitelyal
hücrelere varan hücrelerden oluşan mikrokistler, dantel
benzeri (retiküler) patern, tabakalar, glandlar ve papiller
yapılar izlenir (Resim 17-7). Schiller- D u v a l c is im le r i ola­
rak adlandırılan, prim itif glomerüllere benzeyen yapıların
varlığı ayırtedici bir özelliğidir. Tümörlerde sıklıkla immü-
nohistokimyasal tekniklerle gösterilen alfa fetoprotein
(AFP) ve alfa 1-antitripsin içeren eozinofilik hyalen globul-
ler bulunur. Daha sonra bahsedilecek olan AFP serumda
da saptanabilir.
Resim 17-6 Embriyonal karsinom. Primitif gland benzeri yapılan­
malar ve indiferansiye hücrele tabakaları. Çekirdekler iri ve
hiperkromatiktir.
Skrotum, Testis ve Epididim 661
Resim 17-7 Yolk sak tümörü gevşek, mikrokistik doku ve geliş­
mekte olan glomerüle benzeyen papiller yapılanmalar gösterir
(Schiller-Duval cisimleri)
K o ryo k arsin o m lar tro fo h la stik yönde diferansiasyon
gösteren pluripotent neoplastik germ hücrelerinden oluşan
tüm örlerdir. Makroskobik olarak, primer tüm örler sıklıkla
yaygın sistemik metastazları olsa bile, küçük, ele gelmeyen
lezyonlardır. Mikroskobik olarak, koryokarsinomalar s i-
to tro fo b lastik diferansiyasyonu temsil eden, küçük kübik
hücre tabakalarıyla karışık bir şekilde ya da bunları örten,
sinsityotrofoblastik diferansiyasyonu temsil eden, bü­
yük çok sayıda, koyu, pleomorfîk nukleus içeren eozinofi­
lik sinsityal hücrelerden oluşur (Resim 17-8). HCG horm o­
nu serumda yükselir ve özellikle sinsisyotrofoblastik hücre­
lerin sitoplazmasında uygun immünohistokimyasal boyalar­
la gösterilebilir.
T erato m lar somatik yönde diferansiyasyon gösteren
neoplastik germ hücrelerinden meydana gelir. Bu tüm örler
kesit yüzeyleri sıklıkla kistler ve ayıtedilebilir kıkırdak alan­
ları içeren sert kitleler oluşturur. Bunlar, infantil dönemden
yetişkin çağa, herhangi bir yaşta görülebilirler. Teratomla-
rın saf formları infant ve çocuklarda daha yaygındır ve yolk
Resim 17-8 Koryokarsinom. Santral nukleuslu (sağ üstte, ok başı)
sitotrofoblastlar ve multipl koyu nukleuslar içeren, eozinofilik sito-
plazmalı sinsisyotrofoblastik hücreler (ok, orta) mevcuttur. Nekroz
ve hemoraji belirgindir.
662 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Iraktus

sak tüm örü nd en sonra ikinci sıklıkta görülür. Erişkinlerde
saf te ra to m la r nadirdir, germ hücreli tü m ö rle rin % 2-3’ünü
o lu ş tu ru r ve çoğunlukla e m b ri/o n a l karsinom lar gibi diğer
h isto lo jik tiplerle b irlikte görülürler.Teratom lar, fib rö z ya
da m iksoid strom a içine yerleşmiş nöral doku, kas dem et­
leri, kıkırdak ve skuamöz epitel adaları, tiro id bezi benzeri
yapılar, bronşial epitel, barsak duvarı parçaları veya beyin
dokusu gibi diferansiye hücre veya organoid yapıların hete­
rojen ve gelişigüzel biçimde toplanmasından oluşur (Resim
17-9). D o ku la r m atür (erişkindeki çeşitli dokulara benzer
özellikte) ya da im m atür (fötal ya da em briyonel dokularla
o rta k histolojik özellikleri paylaşacak şekilde olabilir. Pre­
pubertal erkeklerde te ra to m la r tip ik olarak benign iken,
postpubertal erkeklerde m atür, im m a tü r elemanları içerip
içerm ediğine bakılmaksızın, metastaz yapabilme kapasitesi­
ne sahip olup malign karakterdedir.
Ö verde yaygın olarak görülen derm oid ve epiderm oid
kistle r (Bölüm 18) testiste nadirdir. Bu tü m ö rle r yaşa bakıl­
maksızın benign seyir gösterdikleri için terato m olarak dü­
şünülm em elidirler.
N adiren, te ra to m içinde germ hücreli olmayan tü m ö rle r
gelişebilir. Bu fenom ene “ terato m da malign transform as­
yo n ” denir. Bu tü m ö rle r skuam öz hücreli karsinom odağı,
müsin salgılayan adenokarsinom ya da sarkom olabilir. Te­
ratom da gelişen germ hücre dışı malignitenin önemi, germ
hücreli olmayan elemanlar testis dışına yayıldığında kem ote-
rapiye yanıt vermemesi ve tedavi için te k um udun metasta­
zın lokal rezektabl olmasıdır.
K linik Ö ze llikle r
Testisin germ hücreli tümörlerinde hastalarda sıklıkla
(hidroseldekine benzemeyen) translusens vermeyen ağ­
rısız kitle vardır. Testis neoplazmmda biyopsi, tümör ya­
yılması riski taşır ve orşiektomiye skrotum derisi eksiz-
yonunun eklenmesini gerektirir. Bu nedenle solid testis
kitlelerinde, malignite varsayımı nedeniyle, standart te­
davi radikal orşiektomidir. Bazı tümörler, özellikle de
nonseminomatöz olanlar ele gelen kitle yokken bile tanı
anında yaygın metastaz yapmış olabilirler.
Seminomlar ve nonseminomatöz tümörler davranış
ve klinik seyir açısından farklıdır. Seminomlar sıklıkla
uzun bir süre testiste sınırlı kalır ve tanı konulmadan önce
oldukça büyüyebilir. Metastazlar özellikle üst lomber
bölgede, en çok iliak ve paraaortik lenf düğümlerinde ta­
nımlanır. Hematojen metastazlar geç evrede görülür.

Resim 1 7 -9 Teratom . Testis te ra to m u endoderm al, m ezoderm al ve ektoderm al kökenli m atü r hücreler içerir. A - D , Aynı tüm örden d ö rt
farklı alan, nöral (ekto d e rm a l) (A ) , glandüler (endoderm al) (B ), kıkırdak (m ezoderm al) (C ) ve skuamöz elemanları (D ) içermektedir.
 Prostat 663

Bunun tersine, nonseminomatöz germ hücre neoplazileri minomatöz tüm örler hem lenfatikler hem de kan damar­
daha erken dönemde hem lenfatik hem de hematojen yol­ larıyla erken yayılıma eğilimlidir.
la metastaza eğilimlidirler. Hematojen metastazlar en çok • hCG sinsisyotrofoblastlarca oluşturulur. Koryokarsino-
karaciğer ve akciğerleredir. Metastatik lezyonlar histolo­ malarda ve sinsisyotrofoblastların bulunduğu seminom-
jik olarak primer testis tümörüyle aynı olabileceği gibi larda daima yükselmiştir. AFP yüksekliği yolk sak tüm ör
diğer germ hücreli tümörleri de içerebilir. komponentini gösterir.
Germ hücreli tümörler tarafından salgılanan tümör
belirteçlerinin değerlendirilmesi iki yönden önemlidir; bu
belirteçler (bazı belirgin klinik ve morfolojik özellikleri
ile birlikte Tablo 17-1 özetlenmiştir) tanısal açıdan yar­
P R O S TA T
dımcıdır, fakat esas önemli rolleri tanı sonrası tümörle­
rin tedaviye cevabını izlemektir. Human koryonik gona­ Prostat biyolojik olarak farklı bölümlere ayrılabilir, bun­
dotropin (hCG), koryokarsinomlu hastalarda serumda lardan en önemlileri periferik ve geçiş (transisyonel)
daima yüksektir. Sito ve sinsityotrofoblastik hücreler zonlarıdır (Şekil 17-10). Herbir alandaki proliferatif lez-
içeren diğer germ hücreli tümörlerde de minimal yük­ yonlarm tipleri de farklıdır. Örneğin, hiperplastik lez­
selme gösterebilir. Alfa fetoprotein (AFP) artışı, testikü- yonlar ençok iç transisyonel zondan kaynaklanırken,
ler neoplazmda yolk sak lcomponentinin olduğunu gös­ karsinomlar (%70-80 oranında) periferik zonlardan geli­
terir. Laktat dehidrojenaz (LDH) düzeyleri tümör yükü şir. Normal prostat, iki hücre tabakalı glandlar içerir. Ba­
ile ilişkilidir. sıklaşmış epitelden oluşan bazal tabakayı kolumnar sek-
Testis germ hücre neoplazilerinin tedavisi kemoterapi retuar epitel hücre tabakası örter. Çevre prostatik stro­
için olağanüstü bir başarı öyküsüdür. Birleşik Devlet- ma düz kas ve fibröz dokunun karışımından meydana
ler'de her yıl kabaca 8000 yeni testis kanseri görülse de, gelir. Prostat, enfeksiyöz, inflamatuar, hiperplastik ve
400 erkekten azının hastalıktan öleceği tahmin edilmek­ neoplastik hastalıklar tarafından tutulur. Klinik olarak
tedir. Şu da bir gerçek ki Lance Amstrong yaygın metas- bunların en önemlisi prostat kanseridir.
tazlı testis kanseri tedavisinden sonra Tour de France bi­
siklet yarışını yedi defa kazanarak rekor kırmıştır. Semi-
Prostatit
nom belirgin şekilde radyoterapiye duyarlıdır ve uzun
süre lokalize kalma eğiliminde olup, en iyi prognoza sa­ Prostatit dört kategoriye ayrılır: (1) akut bakteriyel prosta­
hiptir. Erken evredeki hastaların %95'den fazlasında kür tit (olguların %2-5'i), diğer akut üriner trakt enfeksiyon-
olabilir. Nonseminomatöz germ hücre tümörleri arasın­
da, histolojik alt tip prognozu önemli ölçüde etkilemez,
dolayısıyla bu tümörler bir grup olarak tedavi edilirler.
Yaklaşık %90'ı agresif kemoterapi ile komplet remisyona
girebilir ve çoğu tamamen iyileşir. Saf koryokarsinoma
çok kötü prognozludur. Ancak mikst germ hücreli tü­
mörlerin küçük bir parçası olduğunda prognozu o kadar
kötü etkilemez. Tüm testis tümörlerinde, nüksler, ki ti­
pik olarak uzak metastazlar şeklindedir, genellikle teda­
viden sonraki ilk 2 yıl içerisinde ortaya çıkar.

O ÖZET
Testis Tümörleri
• Testis tüm örleri ağrısız testis büyümelerinin en çok rast­
lanan sebebidir. İnmemiş testis ve gonadal disgenezide
artmış sıklıkta görülürler.
• Germ hücreleri testis tüm örlerinin %95’inin kaynağıdır.
Geri kalanları Sertoli ya da Leydig hücrelerinden kaynak­
lanır. Germ hücreli tüm örler tek bir histolojik yapıdan
oluşabilir (vakaların %60’ı) veya mikst yapıdadırlar (%40).
• Testis tüm örlerinin en çok rastlanan “ saf” histolojik pa-
ternleri seminom, embriyonal karsinom, yolk sak tüm ö­
rü, koryokarsinom ve teratomdur. Mikst tüm örler en sık
Resim 17-10 Erişkin prostatı. N o rm a l prostat birkaç farklı bölge
embriyonal karsinom, teratom ve yolk sak tüm örü baş­
içerir; bunlar santral zon (C Z ), p e rife rik zon (P Z ), geçiş zonu (T Z )
ta olmak üzere birden fazla eleman içerirler. ve p e riüretral zondur. Birçok karsinom , organın p e rife rik gland-
• Klinik olarak testis tüm örleri iki gruba ayrılabilir: semi- larmdan gelişir ve sıklıkla rektum un parm akla muayenesi sırasında
nomlar ve nonseminomatöz tümörler. Seminomlar uzun palpe edilebilir. Bunun aksine nodüler hiperplazi daha m erkezi
bir süre testise sınırlı kalırlar ve başlıca para-aortik lenf olarak yerleşmiş bezlerden kaynaklanm aktadır ve karsinom lara
düğümlerine yayılırlar-uzak metastaz enderdir. Nonse­ göre, erken dönem de idrar yolu obstrüksiyonu oluşturm a olasılığı
daha yüksektir.
664 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
larla ilişkili aynı organizmalar tarafından meydana gelir;
(2) kronik bakteriyel prostatit (olguların %2-5'i) de sık
rastlanan üropatojenler tarafından meydana gelir; (3)
kronik nonbakteriyel prostatit ya da kronik pelvik ağrı send-
romu (olguların %90-95'i), lokal semptomların varlığına
rağmen üropatojen tespit edilmez; (4) asemptomatik inf-
lamatııar prostatit (insidansı bilinmiyor), üropatojen ol­
maksızın prostat sekresyonunda insidental olarak sapta­
nan lökositlerin varlığı ile birliktedir.
Akut ya da kronik prostatit semptomları olan erkek­
lerde genellikle biyopsi yapılmadığı için bulgular nons-
pesifiktir ve tedavide yardımcı değildir. Granülomatöz
prostatitli hastalar haricinde spesifik bir etyoloji saptan­
mayabilir. Birleşik Devletlerde, en yaygın sebep yüzeyel
mesane kanseri tedavisi için mesane içine uygulanan
BCG aşısıdır (bacille Calmette-Guerin). BCG zayıflatıl­
mış tüberküloz suşudur ve prostatta sistemik tüberkü­
lozdan farksız bir histoloik görünüme neden olur. Disse-
mine prostat tüberkülozu batı dünyasında nadir görülür.
Fungal granülomatöz prostatit tipik olarak sadece im-
miinbaskılanmış olgularda izlenir. Nonspesifik granülo­
matöz prostatit nispeten daha sıktır ve parçalanan pros­
tat duktus ve asinüslerinden çıkan sekresyona karşı ge­
lişen bir reaksiyondur. Cerrahi sonrası prostatik granü-
lomlar da gözlenebilir.
K lin ik Ö z e llik le r
Klinik olarak, akut bakteriyel prostatit ateş, titreme ve di-
züri (ağrılı idrar yapma) ile birliktedir ve komplikasyon
olarak sepsis gelişebilir. Rektal incelemede prostat has­
sas ve yumuşaktır. Kronik bakteriyel prostatit genellikle
arada aseptomatik dönemleri olan, tekrarlayan üriner
enfeksiyonlarla birliktedir. Alt sırt ağrısı, dizüri ve peri­
neal ve suprapubik rahatsızlık ile kendini gösterir. Akut
ve kronik bakteriyel prostatitin her ikisi de antibiyotik­
lerle tedavi edilir. Kronik nonbakteriyel prostatitin (kronik
pelvik ağrı sendromu) tanısı zordur. Bu hastalarda Ulu­
sal Sağlık Enstitüsü Kronik Prostatit Semptom İndeksi
(NIH-CPSI) çalışmasının tamamlanması, rektal tuşe ile
muayene, idrar analizi ve prostat masajından önce, ma­
saj sırasında ve sonra idrar ve prostat sıvısının toplanma­
sı gerekir. Bu tür örnek toplama tekniği mesane ve üret-
radan kontaminasyonunu önler ve enfeksiyonun yoklu­
ğunda (lökositlerin varlığı ile) prostatik inflamasyonun
dokümantasyonunda kullanılır. Kronik pelvik ağrı send­
romu için kanıtlanmış bir tedavi yoktur.
Q ÖZET
Prostatit
• Bakteriyel prostatit akut ya da kronik olabilir ve sebebi E.
co li ve idrar yolu enfeksiyonlarına neden olan diğer gram
negatif basillerdir.
• Kronik nonbakteriyel prostatit (kronik pelvik ağrı send­
romu olarak da bilinir), kronik bakteriyel prostatitle ben­
zer semptomlar göstermesine rağmen etyolojisi bilin­
mez ve antibiyotiklere cevap vermez.
• Granülomatöz prostatit, hem enfeksiyöz hem de nonen-
feksiyöz multifaktöryel etyolojiye sahiptir.
Benign Prostat Hiperplazisi
(Nodüler Hiperplazi)
Benign prostat hiperplazisi (BPH) is oldukça yaygın bir du­
rumdur. 40 yaşın üzerindeki çok sayıdaki erkekte görü­
lür. Sıklığı yaşla artar sekizinci dekatta %90'lara ulaşır.
BPH hem epitelyal, hem de stromal elemanların prolife-
rasyonu ile karakterize olup, glandm büyümesi bazı olgu­
larda üriner obstrüksiyonla sonuçlanır. BPH'm sebebi ta­
mamıyla anlaşılamasa da gelişimlerinde, epitelyal ve stro­
mal elemanların aşın androjen-bağımlı çoğalmasının önemli
bir rolünün olduğu açıktır. BPH puberteden önce kastre
edilen erkeklerde ve androjen aktivitesi bloke olan gene­
tik hastalıklı erkeklerde ortaya çıkmaz. 5a-redüktaz tip
2 'nin etkisiyle, prostatta testesterondan sentezlenen di-
hidrotestosteron (DHT) prostat büyümesinin ana medya-
törüdür DHT, prostat epitel ve stroma hücrelerinin büyü­
me ve sağkalımmı destekleyen genlerin ekspresyonunu
düzenleyen nükleer androjen reseptörlerine bağlanır.
Testesteron da androjen reseptörlerine bağlanıp büyüme­
yi stimule etmesine rağmen, DHT 10 kat daha güçlü etki
gösterir. Prostatik büyümenin neden olduğu alt idrar yo­
lu obstrüksiyon semptomları a a-adrenerjik reseptörler
aracılığı ile meydana gelen prostatik düz kas kontraksi-
yonu ile şiddetlenebilir.
M ORFOLOJİ
BPH daima prostatın iç transisyonel zonunda oluşur. Tutu­
lan pro sta t büyümüş, tip ik olarak 60-100 gram arasında
ağırlıkta, kesit yüzeyinden kabaran, iyi sınırlı nodüller içerir.
(Resim 17-11) N o d ü lle r solid g ö rün ebilir ya da dilate glan­
duler yapılar nedeniyle kistik boşluklar içerebilir. Ü re tra hi-
perplastik no dü lle r tarafından basıklaşır ve sıklıkla dar b ir
yarık halini alır. Bazı olgularda proksim al pro sta tik üretra-
da, epitelin hemen altındaki hiperplastik strom al ve glandu-
le r yapılar lümene doğru sarkarak, üretrayı tıkayan, top gi­
bi, saplı polipoid kitle meydana getirirler.
M ikro skopik olarak hiperplastik nodüller değişen oran­
larda glanduler yapılar ve fibro m üskü ler stromadan meyda­
na gelir. H iperplastik glandular, periferinde basıklaşmış ba­
zal hücrelerin izlendiği uzun kolum nar epitelle döşelidirler
(Resim 17-12). G landuler lümen sıklıkla k o r p o r a a m ila -
sea olarak adlandırılan yoğunlaşan p ro te in ö z sekretuar
materyal içerir.
K lin ik Ö z e llik le r
Patolojik olarak BPH'ı olan erkeklerin sadece % 10'unda
klinik bulgular görülür. BPH'm iç tabakada gelişmesi se­
bebiyle en yaygın bulgular alt idrar yolu tıkanıklığı ile iliş­
kilidir Bunlar idrar akışının başlamasındaki zorluk ve
boşalma sırasında idrar akışındaki aralıklı kesilmeler
şeklindedir. Bu semptomlar sıklıkla mesane irritasyonu
belirtisi, idrar sıkışıklığı, sık ve gece işemeleriyle birlik­
tedir. Benzer semptomlar, hem kadın hem de erkekler­
de üretral darlıklar ya da bozulmuş mesane detrüsör kas
 Prostat 665

Q ÖZET
Benign Prostat Hiperplazisi
• BPH stromal ve glandüler elemanların benign proliferas-
yonudur. Testosteron türevi bir androjen olan D H T pro-
liferasyonun en büyük hormonal uyarıcısıdır.
• BPH en çok prostatın iç periüretral bölgesini etkiler ve
nodüller prostatik üretrayı sıkıştırır. Mikroskobik olarak
nodüller değişen oranda stroma ve gland elemanları içe­
rir. Hiperplazik glandlar iki hücre tabakasıyla örtülüdür,
içte kolumnar ve dışta basıklaşmış bazal hücrelerden olu­
şan tabaka.
• İdrar tutukluğu, idrara çıkamama, gece idrara kalkma ve
idrar akımının bozulması şeklindeki klinik belirtiler etki­
lenen hastaların %10’unda görülür. Kronik obstrüksiyon
tekrarlayıcı idrar yolu enfeksiyonlarına öncülük eder.
A ku t üriner obstrüksiyon ortaya çıkabilir.

Resim 17-11 Prostatın nodüler hiperplazisi. Yarık şeklinde lümen-
li ü re tra /ı komprese eden iyi sınırlı nodüller.
kontraktilitesine bağlı olarak da görülür. Kronik tıkanık­
lığa bağlı mesanede idrar kalması, idrar yolu enfeksiyon­
larının riskini artırır. Bazı erkeklerde BPH'a bağlı tam tı­
kanıklık gelişmesi, ağrılı mesane distansiyonuna ve te­
davi edilmezse hidronefroza neden olur (Bölüm 13).
Başlangıç tedavisi farmakolojiktir. Hedefe yönelik ajan­
larla DHT inhibe edilir (Finestride) ya da alfa adrenerjik
blokörlerle (Flomax) düz kas gevşemesi sağlanır. Değişik
cerrahi teknikler medical tedaviye dirençli şiddetli
semptomatik hastalarda uygulanır.
Prostat Karsinomu
Prostatın adenokarsinomu, esas olarak 50 yaş üstü er­
keklerde oluşur. Erkeklerde en sık görülen kanserdir,
2009'da Birleşmiş Devletler'deki erkek kanserleri ara­
sında sıklığı %25 olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte
ölüm oranı akciğer kanserinden daha az, kolorektal
kanserle eşit oranda olup tüm kanser ölümlerinin
%9'undan sorumlu tutulmuştur. Dahası son dekadlarda
prostat kanserinden ölüm oranında belirgin düşüş ol­
muştur.
Bu göreceli iyilik hali tarama nedeniyle (ileride anlatı­
lacak) hastalığa tanı konmasındaki artış ile ilişkilidir, fa­
kat etkili bir taramanın nasıl yapılacağı tartışmalıdır. Bu
paradoks prostat kanserinin doğal seyrinin belirgin
farklılıklar göstermesine bağlıdır, ki hemen ölümle so­
nuçlanan çok agresif olabileceği gibi, klinik olarak çok
önemsiz, ılımlı bir seyir de gösterebilir. Gerçekte, pros­
tat kanseri başka nedenlerle ölen erkek otopsilerinde

Resim 17-12 Prostatın nodüler hiperplazisi. A , Küçük büyütm ede alanın s a ğ tarafında iyi sınırlı bir nodül ile s o l tara fta üretranın b ir kısmı
görülm ektedir. N o d ü le r hiperplazi vakalarının diğer b ir bölüm ünde nodülaritenin nedeni, glandlardan çok strom al proliferasyondur. B,
Büyük büyütm ede papiller çıkıntılar içeren, geniş, hiperplastik glandların m orfolojisi görülm ektedir.
666 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus

yaygın olarak görülür ve çoğu erkek prostat kanserin­ tasyonlar genellikle onkojenik P İ3 K /A K T sinyal yolağı­
den değil prostat kanseri ile ölür. Şu an için "kötü aktör" nın aktivasyonuna yol açarlar; bunların en yaygını, PI3K
olacak tümörleri kesin olarak tespit etmek mümkün de­ aktivitesini frenleyen tu m o r sü presö r gen olan P T E N
ğildir. Bazı erkekler erken tanı ve tedavi sayesinde, hiç genini in aktive eden m utasyonlardsr.
kuşkusuz, prostat kanserinden ölmekten kurtulurken,
bazılarında da klinik olarak önemsiz olan tümörlerde
"kür" sağlanır.

) M ORFOLOJİ
PATO G EN EZ Klinik olarak saptanan karsinomların çoğu m akroskopik
olarak görülm ez, ilerlem iş lezyonlar komşu gland dokusu
Klinik ve deneysel gözlemler, prostat kanserinin patogene-
ile düzensiz sınır oluşturan, gri beyaz se rt lezyonlardır. (Re­
zinde androjenler, heredite, çevresel fa k tö rle r ve edinsel
sim 17-13)
som atik m utasyonların rolü olduğunu gösterm ektedir.
H isto lojik incelemede, lezyonların çoğu belirgin gland
• A n d ro je n le r m erkezi öneme sahiptir. Puberteden ön­ yapılarından oluşan o rta derecede diferansiye adenokarsi-
ce kastre edilen erkeklerde prostat kanserinin gelişme­
nomalardır. G landlar tip ik olarak benign glandlardan daha
mesi, androjenlerin kanserin geliştiği “ top ra ğı” sağladığı­
küçük olup, te k sıralı Uniform yapıda küboidal ya da alçak
nı gösterm ektedir. A nd rojenlerle olan bu bağ, tanı kon­
kolum nar epitel ile döşelidir, benign glandlarda gözlenen
muş kanserli hastalarda kimyasal veya cerrahi kastrasyo-
bazal tabaka izlenmez. Benign glandların tersine, malign
na cevap olarak tü m ö rü n gerilemesi ile de pekişmiştir.
glandlar bir arada kalabalık g ö rü n ü rle r ve kara kte ristik ola­
D ikka t çekici olan, anti androjen tedaviye cevapsız
rak dallanma ve papiller yapılanman yoktu r. T ü m ö r hücre­
olan tü m ö rlerd e, sık lık la horm onların yokluğun­ lerinin sitoplazmaları soluk-berrak (benign hücrelerdeki gi­
da bile androjen resep tö rlerin in , hedef genlerini bi) ile am fofilik (koyu m o r) arasında değişir. Nukleuslar bü­
aktive etm esine o lan ak tanıyan «dinsel m utas- yümüş, b ir ya da daha fazla belirgin nukleol içerir. (Resim
yonBarın varlığıdır. Dolayısıyla, antiandrojen tedaviye 17-14). Genellikle b ir m ikta r nükleer bo yut ve şekil farklılı­
rağmen tekrarlayan tü m ö rle rd e , tü m ö rle rin yaşamaları ğı görülür, ancak pleo m orfizm belirgin değildir. M itoz na­
ve büyümeye devam etm eleri androjen reseptörleri ta­ dirdir. Grade arttıkça, düzensiz ya da karmaşık glandüler
rafından düzenlenen gen ürünlerine bağlıdır. Bununla
yapılar, k rib rifo rm glandüler, hücre tabakaları ve te k hücre
b irlikte pro sta t kanseri, norm al prostat gibi ayakta kala­
infiltrasyonları görülür. O lguların yaklaşık % 8 0’ inde, karsi-
bilm ek için androjenlere bağlı iken, androjenlerin karsi-
nom için çıkarılan dokuda yüksek dereceli pro sta tik intra-
nogenezin başlamasındaki ro lle ri konusunda kanıt yo k­
epitelyal neoplazi (P İN ) olarak adlandırılan p re kü rsö r lez­
tur. yonlar bulunur.
• Hereditenin de katkısı vardır, zira prostat kanserli has­ Prostat kanseri 1967’de o rta ya konmuş, 2 0 0 5 ’te revize
taların birinci derece akrabaları arasında risk artışı söz
edilmiş olan Gleason Sistem ile derecelendirilir. Bu sisteme
konusudur. Prostat kanseri insidansı İskandinav ülkele­
göre, prostat kanserlerinin diferansiasyonu glandüler pa-
rinde yüksek, siyahlarda en yüksek, AsyalIlarda düşük­
te rn le r esas alınarak beş dereceye (grade) ayrılır. G rade 1
tür. Tüm G enom ilişkilendirm e Çalışmaları (G W A S ) risk
tü m ö rle r iyi diferansiye tü m ö rle rd ir, grade 5 tü m ö rle r
artışı ile ilişkili genetik varyantları ortaya çıkarm ıştır ki
glandüler diferansiyasyon gösterm ez. Çoğu tü m ö r birden
bunlardan biri de 8q24 krom ozom daki M Y C onkogeni-
fazla patern içerir, p rim e r grade’ i dom inant patern ve se-
nin yakınındaki b ir varyanttır. Bu varyant A frik a kökenli
konder grade’ i sonra en çok görülen patern belirler. İki nü-
erkeklerde prostat kanser insidansının artışı ile ilgili gö­
rünm ektedir. Benzer şekilde Am erikalı beyaz erke kle r­
de 1q24-q25 nolu krom o zom d a prostat kanseri gelişi­
minde ilişkili b ir duyarlılık loküsü vardır.
• Çevre de prostat kanseri gelişiminde rol almaktadır. Ja­
ponya’dan Birleşik D e vletle r’e göç edenlerde hastalık in-
sidansının A m e rik a ’da doğanlarda görülm e insidansın-
dan düşük olması b ir göstergedir. A sya’da da diyet batı-
lılaştıkça klinik pro sta t kanseri insidansının dünyanın bu
bölgesinde arttığı görülm ektedir. Bununla b irlikte pros­
ta t kanseri ile spesifik diyet kom ponentleri arasındaki
ilişki açık değildir.
• EdinseB so m atik m utasyo n lar, diğer kanserlerdeki
gibi hücre transform asyonlarının esas yöneticileridir. So­
m atik m utasyonların önem li b ir sınıfı genlerin yeniden
düzenlenm eleri ile oluşan, TM PRSS2 geninin androjenler
tarafından düzenlenen p ro m o te r’ ı ve ETS ailesi transk­
ripsiyon fa k tö rle rin in (en yaygın olanı ERG) kodlandığı
sekansları içeren füzyon genleridir. T M P R S S 2 -E T S fü z­
yon genleri prostat kanserlerinin yaklaşık % 4 0-5 0’sin-
de oluşur. ETS transkripsiyon fa k tö rle rin in kontrolsüz Resim 17-13 Prostat adenokarsinomu. Karsinomlu doku arka
şekilde artm ış ekspresyonunun, p ro sta tik epitelyal hüc­ tarafta görülmektedir (sol alt). Kontralateral kısımdaki süngerimsi
re diferansiasyonunu aksatması m üm kündür. D iğer m u­ görünümlü benign periferik alanın aksine kanserli dokunun solid ve
beyaz renkli olduğuna dikkat ediniz.

Resim 17-14 A , Büyük benign glandlar arasına sıkışmış küçük
glandlar şeklinde prostat adenokarsinomu görülmektedir B, Daha
büyük benign gland (yukarıda) ile karşılaştırılan koyu sitoplazmalı,
belirgin nükleollü ve iri nüveli hücrelerle döşeli çok sayıda küçük
malign glandların büyük büyütmedeki görünümleri.
m e rik grade toplanarak Gleason skoru oluşturulur. T ü m ö r­
ler sadece b ir patern içeriyorsa, p rim e r ve sekonder grade-
ler aynıdır ve sayı iki ile çerpılır. En iyi diferansiye tü m ö rle r­
de Gleason’ a göre skor 2 (1 + 1 ) ve en kötü diferansiye tü­
m örlerde skor 10 (5 + 5 )’dur.
K linik Ö ze llikle r
Karsinomlarm küçük bir kısmı BPH için yapılan transü-
retral rezeksiyonla çıkarılan prostat dokularında sapta­
nır. Prostat kanserlerinin %70-80'i dıştaki (periferik)
glandlardan kaynaklanır ve rektal dijital muayenede sert
düzensiz nodüller olarak palpe edilir. Bununla birlikte,
çoğu prostat kanseri küçük, nonpalpabl, asemptomatik
lezyonlar şeklinde olduğundan serum PSA (prostat spe­
sifik antijen) yüksekliğini (ileride anlatılacak) araştırmak
için yapılan iğne biyopsilerinde saptanır. Periferik loka-
lizasyonu nedeniyle başlangıç evrelerinde prostat kanse­
ri BPH'dan daha az üretral obstrüksiyona neden olur.
Lokal ileri evre kanserler sıklıkla veziküla seminalis ve
prostatın periüretral zonlarma infiltrasyon gösterir ve
komşu yumuşak dokulara, mesane duvarına veya (daha
nadir olarak) rektuma yayılabilir. Kemik metastazları,
özellikle aksiyal iskelet tutulumu hastalığın geç evresin­
Prostat 667
de sıktır ve tipik olarak osteoblastik (kemik-üreten) lez­
yonlar şeklinde radyonüklid kemik taramalarında saptana­
bilir. Prostat görüntüleme çalışmaları, kötü spesifite ve
sensitiviteleri nedeniyle erken prostat kanserini sapta­
mada tanısal yaralılıklarını sınırlamaktadır.
PSA ölçümü, prostat kanserinin tanı ve tedavisinde
kullanılan en önemli testtir fakat ileride tartışılacağı gibi
bir dizi sınırlamalar göstermektedir. PSA prostatik epite-
lin bir ürünüdür ve normalde semenle birlikte sekrete
edilir. Ejakülasyondan sonra oluşan seminal koagulu-
mun parçalanıp eritilmesini sağlayan bir serin proteaz-
dır. Bazı rehberlerde 2,5 ng/ml değerin üstü anormal sayıl­
makla birlikte, çoğıı laboratuvarda 4 ng/ml serum PSA düze­
yi normal ile anormali ayıran eşik değer olarak kabul edilir.
PSA taraması prostat kanserlerinin erken tanısını sağla­
yabilir, ancak çoğu prostat kanseri yavaş büyür ve klinik
olarak önemsiz olup, tedavi gerektirmez. Ek olarak, pros­
tat kanser tedavileri sıklıkla erektil disfonksiyon ve in-
kontinans gibi önemli komplikasyonlara neden olabilir.
PSA'nın sınırlamalarından birinin nedeni de PSA'nın or­
gana spesifik olması, ancak kansere spesifik olmamasıdır.
BPH, prostatit, prostatik infarktlar, prostata uygulanan
işlemler ve ejakülasyon bile serum PSA düzeylerini artı­
rabilir. Aksine, prostata sınırlı prostat kanserli olguların
%20-40'ında PSA düzeyleri 4ng/ml ve altındadır. Bu prob­
lemlerin bilinmesi, PSA düzeylerini tahmin ve yorumla­
mada, testin spesifite ve sensitivitesini artırmayı amaçla­
yan çeşitli düzenlemeler getirmiştir. PSA'nın doğru de­
ğerlendirilmesi için bir yaklaşım, prostatı büyüten du­
rumlarda (örneğin BPH) yüksek PSA düzeyini, hesapla­
nan hacime göre düzeltmektir, ikinci olarak yaşa göre
değişen referans aralıkları belirlemektir. Üçüncüsü de
zaman içinde seri ölçümlerle PSA düzeyindeki değişim­
leri değerlendirmektir. Prostat kanseri olan erkekte, ol­
mayana göre PSA artış oranı daha yüksektir. Serum
PSA düzeylerinde belirgin bir artış, PSA "normal" sınır­
lar içerisinde olsa bile, araştırmayı gerektirir. Son ola­
rak, PSA sadece serumda plazma proteinlerine bağlı
olarak bulunmaz, ayrıca küçük bir kısmı da serbest ola­
rak bulunur. Serbest PSA'nın oranı (serbest PSA/total
PSA) prostat kanserli erkeklerde benign prostat hastalığı
olanlara göre daha düşüktür.
Kanser tanısından sonra PSA'nın seri ölçümleri tedavi­
ye cevabı değerlendirmede büyük önem taşır. Örneğin, lo-
kalize hastalık için yapılan radikal prostatektomi ya da
radyoterapiden sonra PSA düzeyinin yükselmesi tekrar­
layan ya da yayılmış hastalığı gösterir.
Klinik olarak lokalize prostat kanserinde kullanılan
en yaygın tedaviler, radikal prostatektomi ve radyoterapi­
dir. Radikal prostatektomi sonrası prognoz, patolojik ev­
re, cerrahi sınırların durumu ve Gleason grade'ine bağlı­
dır. Gleason graded, klinik evre ve serum PSA düzeyleri
radyoterapi sonrası klinik sonucun önemli belirleyicileri
haline gelir. Çoğu prostat kanseri ılımlı ve yavaş seyir
gösterdiği için, yaşlı erkeklerde aktif gözetim "uyanık
bekleme" uygun bir yaklaşımdır. Belirgin komorbiditesi
olan (eşlik eden başka hastalık) hastalar, hatta serum
PSA düzeyi düşük, biyopside düşük dereceli tümörü olan
bazı genç erkeklerde bile aym şekilde davranılabilir. İler­
lemiş metastatik karsinom, orşiektomi ya da farmakolo­
jik orşiektomi etkisi oluşturan sentetik luteinizan hor­
mon releasing hormon (LHRH) agonistleri uygulanmak
668 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
suretiyle androjen yoksunluğu yaratılarak tedavi edilir.
Antiandrojen tedavi remisyonu indüklemesine rağmen,
androjen-bağımsız klonlar er-geç ortaya çıkar ve hızlı
progresyon ve ölüme yol açarlar. Daha önce belirtildiği
gibi, bu mutant klonlar normal prostatta androjene ba­
ğımlı olan çoğu geni eksprese etmeye devam ederler.
Ö ZET
Prostat Karsinomu
• Prostat karsinomu 65-75 yaşlan arasındaki yaşlı erkekle­
rin yaygın bir kanseridir. Klinik olarak önem arzeden, ag-
resif hastalık Amerika’da siyahlarda beyazlardan daha
çok görülürken, klinik olarak önemsiz, okkült (gizli) has­
talığın oranı her iki ırkta eşittir.
• Prostat karsinomları, hastaya zararı olmayan, sessiz gi­
dişten, agresif, ölümcül tüm örlere kadar farklılıklar gös­
terir.
• Prostat karsinomlarında en yaygın edinsel mutasyonlar,
TPRSS2-ETS füzyon genleridir ve PI3K /A K T sinyal yolağı­
nı aktive eden mutasyonlardır.
• Prostat kanserlerinin çoğu, glandın dış, periferik kısmın­
dan gelişir ve rektal muayenede palpabl olabilmelerine
rağmen, günümüzde çoğu nonplpabldır.
• Mikroskopik olarak, değişen derecelerde diferansiasyon
gösteren adenokarsinomlardır. Neoplastik glandlar tek
sıralı hücrelerle döşelidir.
• Prostat kanserinin gradelemesi Gleason sistemiyle yapıl­
maktadır ve hastalığın evresi ve prognozu ile koreledir.
• Lokal kanserlerlerin çoğu klinik olarak sessizdir ve yaşlı
erkeklerde rutin PSA konsantrasyonlarının ölçülmesiyle
saptanır. Kemik metastazları sıklıkla osteoblastik tipte
olup ileri evre prostat kanserinde görülür.
• Serum PSA ölçümü taramada faydalıdır ancak yanlış ne­
gatif ve yanlış pozitif sonuçları nedeniyle kusursuz değil­
dir. Tedavi sonrası ilerleyen ya da tekrarlayan hastalığı iz­
lemek için PSA konsantrasyonlarının değerlendirilmesi
büyük önem taşır.
ÜRETER, MESANE VE ÜRETRA
Renal pelvisler, üreterler, mesane ve üretra ürotelyum
ile döşelidir. Mukozanın hemen altında lamina propria
ve daha derinde muskularis propria (detrüsör kas) var­
dır ve bunlar mesane duvarını oluşturur.
Üreter
Üreteropelvik bileşke (junction) (lİPJ) darlığı, konjenital bir
bozukluktur ve hidronefroza neden olur. Genellikle in-
fantlarda ve çocukluk çağında erkeklerde yaygındır. In­
fant ve çocuklardaki hidronefrozun en sık sebebidir (Bö­
lüm 13).
Ureterin primer malign tümörleri renal pelvis, kaliksler
ve mesanedekine benzer ve çoğu ürotelyal karsinomdur.
Retroperitoneal fibrozis üreteral daralma veya tıkanık­
lığın nadir bir nedenidir. Retroperitoneal yapıları tümüyle
kaplayıp hidronefroza neden olan fibröz proliferatif-inflama-
tuar bir proçestir. Bu hastalık orta ya da ileri yaşlarda olu­
şur. Olguların en azından bir bölümü, IgG4 salgılayan
plazma hücrelerinden zengin fibroinflamatuar lezyonlar
ile ilişkili serum IgG4 yüksekliği ile karakterize, yeni ta­
nımlanmış antite ile ilişkilidir (Bölüm 4). Etkilenen alan­
lar pankreas, retroperiton ve tükürük bezleridir. Diğer
vakalar ilaç maruziyeti (ergot türevleri, adrenerjik bloke
ediciler) ya da malign hastalıklar (lenfomalar, üriner ka­
nal karsinomları) dır. Bununla birlikte, olguların çoğun­
da aşikar bir sebep bulunmaz ve primer ya da idiopatik
olarak kabul edilir (Ormond Hastalığı).
Mesane
Non-neoplastik Hastalıklar
Mesane divertikülü, mesane duvarının cep gibi çıkıntı
oluşturmasıdır. Divertikül konjenital olabileceği gibi,
daha çok benign prostat hiperplazisi gibi ısrarlı üretral
obstrüksiyon yapan edinsel sebeplerle ortaya çıkar. Di-
vertiküllerin çoğu küçük ve asemptomatik olmasına rağ­
men bazen üriner staz ve enfeksiyonlara yol açabilir.
Sistit bir çok formda görülür. Çoğu olgu mesanenin
nonspesifik akut ya da kronik inflamasyonlarından kay­
naklanır. Bakteriyel sistitin en yaygın etyolojik ajanları
koliform bakterilerdir. Siklofosfamid gibi sitotoksik anti-
tümör ilaç tedavisi alan hastalarda bazen hemorajik sis­
tit gelişir. Adenovirüs enfeksiyonu da hemorajik sistit
nedenleri içindedir. Morfolojik görünümlerine ve sebep­
lerine göre çeşitli sistit varyantları tanımlanmıştır.
• İnterstisyel sistit (kronik pelvik ağrı sendromu), kadın­
larda en sık rastlanan, persistan ağrılı kronik sistit formu­
dur. İntermittan, sıklıkla şiddetli, suprapubik ağrı, sık
ve acil idrara çıkma isteği, bakteriyel enfeksiyon bul­
gusu olmaksızın hematüri ve dizüri ile karakterizedir
ve sistoskopik olarak mesane mukozasında noktasal
kanamalar (glomerülasyonlar) ve çatlaklar görülür.
Histolojik bulgulan nonspesifiktir. Geç evrede kont-
rakte mesaneye yol açan transmural fibrozis görülebi­
lir.
• Malakoplaki makrofajlarm fagositik ve degradasyon
fonksiyonlarındaki defektler sonucu ortaya çıkan en
çok da mesane mukozasında görülen bir hastalıktır.
Makrofajlardaki fagozomlar sindirilmemiş bakteri
ürünleri ile aşırı yüklenir. Makrofajlarm parçalı ve
membranöz bakteriyel artıklarla dolu fagozomlar içe­
ren geniş granüler sitoplazmaları vardır. Ayrıca, mak-
rofajlar içindeki genişlemiş lizozomlarda kalsiyum
depolanması ile oluşan tabakalanmış mineralize taş­
ların varlığı tipiktir. Bunlara Michaelis-Gutmann cisim­
leri denir.
• Polipoid sistit mesane mukozasının irritasyonu sonu­
cunda oluşan inflamatuar durumdur. Belirgin submu-
kozal ödem nedeniyle ürotelyum, lümene doğru bul-
böz polipoid uzantılar oluşturur. Polipoid sistit klinik
ve histolojik olarak papiller ürotelyal karsinom ile ka­
rışabilir.
Mesanede değişik metaplastik lezyonlar da oluşabilir.
Ürotelyum lamina propria içine doğru büyümesi kesit­
lerde ada şeklinde görülebilir (Brunn adaları). Bu adala­
rın santral kısmında epitel hücreleri küboidalden ko-
lumnara farklılaşıp boşluklar oluşabilir (sistitis glandula-
 Ureter, Mesane ve Uretra 669

ris), bu boşluklar kistik hal alabilir (sistitis sistika); ya da

intestinal mukozaya benzeyen goblet hücreleri içerebilir
(intestinal ya da kolonik metaplazi). Hasara yanıt olarak
ürotelyum skuamöz metaplaziye gidebilir, ancak bu görü­
nüm kadınlarda trigonda sıklıkla rastlanan normal gli-
kojenize skuamöz epitelden ayrılmalıdır.

Neoplaziler
Papillom- invaziv
Mesane kanseri Birleşik Devletler verilerine göre tüm papiller karsinom papiller karsinom
kanserlerin %7 ve kansere bağlı ölümlerin %3'ünden so­
rumludur. Mesane kanserlerinin büyük çoğunluğu
(%90) ürotelyal karsinomlardır. Mesane kanseri kadınla­
ra göre erkeklerde, gelişmekte olan ülkelere göre en­
düstriyel toplumlarda ve kırsal yerleşime göre şehirde
yaşayanlarda daha sık görülmektedir. Hastaların %80'i Fiat noninvaziv Fiat invaziv
50-80 yaş arasındadır. Squamoz hücreli kanser mesane karsinom karsinom
kanserlerinin %3-7'sini oluşturur ancak şistozomiazisin
Resim 17-15 invaziv ürotelyal karsinomun prekürsör lezyonları.
endemik olduğu ülkelerde daha sıktır. Tipik olarak aşırı
keratinizasyon gösterirler ve neredeyse tüm olgularda
kronik mesane irritasyonu ve enfeksiyon ile birliktedir.
Mesanenin adenokarsinomları nadirdir ve gastrointesti­
bulunmayabilir, bu tip olgularda öncü lezyonun yüksek de­
nal sistem adenokarsinomlarına benzerlik gösterir. Bir
receli invaziv kısım tarafından kaplandığı varsayılır.
kısmı mesanenin kubbesindeki urakal kalıntılardan kö­
Noninvaziv papiller ürotelyal neoplaziler değişken bir
ken alır veya yaygın intestinal metaplazi ile birlikte görü­
atipi gö sterirle r ve biyolojik davranışlarını yansıtacak şekil­
lür.
de derece len dirirle r (Tablo 17-2). Bu tü m ö rle r en yaygın
kullanılan derecelendirm e sistemine göre: ( 1 ) papillom ;

o PATO G EN EZ
Mesane kanseri bazı nadir d u ru m la r dışında ailesel özellik
( 2) d ü şü k m alignite potansiyelli pap iller ürotelyal
neoplazi (P U N LM N P ); (3) d ü şü k dereceli papiller
ü ro telyal karsinom ve (4 ) y ü k se k dereceli papiller
ü ro telyal karsinom olarak sınıflanır (Resim 17-17). Bu
gösterm ez. Ü rotelyal karsinom un meydana gelmesindeki e kzo fitik papiller neoplaziler tamamen benign olan ve kar­
en önem li sebepler sigara tü k e tim i, değişik çevresel sinom gelişme riski olmayan inverted ü ro telyal papil-
karsin o jen lere m aruz kalma ve Mısır gibi Schistosoma lom dan ayırt edilmelidir.
haem atobium enfeksiyonunun endem ik olduğu bölgelerde CIS, düz ürotelyum içinde sitolojik olarak malign hücre­
yaşam sürm ektir. Şistozomia enfeksiyonuna bağlı gelişen ler bulunması olara k tanımlanır (Resim 17-18). Yüksek de­
kanserlerin zem ininde diğer pe kçok farklı kanserde de gö­ receli papiller ürotelyal karsinom lardaki gibi, CIS tü m ö r
rüldüğü gibi k ro n ik inflamasyon vard ır (Bölüm 5). Mesane hücrelerinin b irb iriyle bağlantısı zayıftır. Bu, malign hücrele­
karsinogenesisi için oluşturulan b ir modelde tü m ö r baskı­ rin idrara dökülmesine yol açar, böylece sitoloji ile saptana-
layıcı genler olan 9p ve 9q delesyonu ile tü m ö rü n oluştu­
rulduğu, bunun yüzeyel papiller b ir tüm öre yol açtığı, az bir
kısmında da TP53 mutasyonu ve invazyon gelişebildiği öne
sürülm üştür. İkinci b ir yolak ise muhtemelen TP53 mutas-
yonları ile başlar ve önce in situ karsinoma, daha sonra da
kro m o zo m 9 kaybı ile invazyon gelişir. Yüzeyel tü m ö rle rin
genetik farklılaşmalarında, fib ro b la st büyüme fa ktö rü re­
sep tör 3 (FGFR 3) m utasyonları, Ras yolağının aktivasyonu
(mesane kanseri Ras onkogen mutasyonlarının aktive oldu­
ğu ilk insan neoplazisi olarak gösterilm iştir) ve daha nadir
olarak kasa invaze tü m ö rle rd e sıklıkla TP53 ve RB, retinob-
lastom tü m ö r baskılayıcı gende fonksiyon kaybı mutasyon-
ları rol oynamaktadır.

M ORFOLOJİ
invaziv ürotelyal karsinom lar için iki belirgin öncü lezyon
tanım lanm ıştır (Resim 17-15). En sık görüleni noninvaziv
papiller tü m ö rd ü r (Resim 17-16). D iğer öncü lezyon karsi­
nom a in situdur (CIS) ve aşağıda tanımlanmıştır, invaziv
mesane kanserli olguların yaklaşık yarısında öncü lezyon Resim 17-16 Mesanede papiller ürotelyal karsinomun, mercanı an­
dıran sistoskopik görünümü.
670 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus

mU
I

î"v* <r 'S** * r ^

Resim 17-17 Non invaziv düşük dereceli papiller ürotelyal karsinom. Büyük büyütmede (sağ) dağınık m itotik figürlerle hafif düzensiz nük-
leuslar gösterilmektedir (ok).

bilirler. CIS genellikle çok odaklıdır ve bazen mesane yüze­ zer klonal anormallikleri içerir. Buna göre, bu yineleme­
yinin büyük bölüm ünü kaplayabilir veya ü re te rle re ve üret- ler orijinal tümörün aynı kökten yeni alanlara saçılması
raya yayılabilir. Tedavi edilm ediğinde CIS olgularının %50- ve implantasyonu ile oluşan gerçek yinelemelerdir. Yük­
7 5 ’ i kasa invaze kansere ilerler. sek dereceli papiller ürotelyal karsinomlar eşzamanlı ya
Papiller ürotelyal kanser (genellikle yüksek dereceli) ve­ da sonradan ortaya çıkan invaziv ürotelyal karsinom ile
ya CIS ile ilişkili iiwasiw ürotelyal kanserBer9 lamina sıklıkla ilişkili iken, daha düşük dereceli papiller ürotel­
propriayı yüzeyel olarak invaze edebilir veya daha derine, yal neopalzmlar sık olarak yineler, ancak invazyon sey­
altındaki kasa uzanırlar. Biyopsi örneklem elerinde invazyo- rektir (Tablo 17-2).
nun sınırlarının tam belirlenememesi önem li bir problem ­ Mesane kanseri tedavisi, tümörün derece ve evresine
dir. İıtvazyonun derinliği ve yayılıma (evrelem e) ilk ve lezyonun papiller ya da yassı (düz) oluşuna dayanır.
tam sırasın d ak i en önem li p ro g n ostik fak tö rd ü r. Yüksek dereceli olmayan, küçük, lokalize papiller tü­
Hemen hemen tüm infiltran tü m ö rle r yüksek derecelidir. mörlerde başlangıçta uygulanan transiiretral rezeksiyon
hem tanı koydurucu, hem de terapötik olarak yeterlidir.
Nüks ve progresyon açısından yüksek riskli tümörleri
olan hastalarda, tüberküloz basilinin bacille Calmette-
K lin ik Ö z e llik le r
Guerin (BCG) denen zayıflatılmış suşlarmm mesane içi
Mesane tümörleri genellikle ağrısız hematiiri ile ortaya aşılamasından oluşan immiinoterapi uygulanır. BCG ti­
çıkar. Ürotelyal tümörü olan, derecesi ne olursa olsun pik bir granülomatöz reaksiyon oluşturur ve böylelikle
eksizyon sonrasında yeni tümörler geliştirme eğilimin­ efektif lokal antitümör immün yanıtı da tetikler. Hasta-
dedir ve yinelemeler yüksek dereceli olabilir. Yineleme
riski, tümör boyutu, evre, derece, çok odaklılık, mitotik
indeks ve displazi birlikteliği ve/veya çevresindeki mu­
kozada CIS varlığı gibi farklı faktörlere bağlıdır. Yinele­
yen tümörlerin pek çoğu orijinal lezyondan farklı bir
yerden kaynaklanır, ancak başlangıçtaki tümör ile ben-

Tablo 1 7 -2 invazyon Göstermeyen Papiller Ürotelyal Tüm örler

Eş Zamanlı
T üm ör Tekrarlama İnvazyon İlerleme Ö lüm
Papillom Nadir Yok Nadir* Yok
PUNLMP % 30 Yok %2 Yok
LGUC % 45 <1 0 % % 8 -1 0 % 2-3
HGUC % 45 % 80’e varan % 30 % 20
H G U C , y ü k s e k d e r e c e li p a p ille r ü r o t e ly a l k a r s in o m ; L G U C , d ü ş ü k d e re c e li
p a p ille r ü r o t e ly a l k a r s in o m ; P U N L M P , m a lig n ite p o ta n s iy e li b e lir s iz p a p ille r
ü r o t e ly a l n e o p la z i Resım 17-18 Büyük hiperkromatik nükleusları olan karsinoma in
* im m ü n s is te m i b a s k ıla n m ış h a s ta la rd a n a d ir o la r a k ile r le m e g ö r ü le b ilir .
situ (CIS) ve bir m itotik figür (ok).
 Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşan Hastalıklar 671

lar yaşamlarının geri kalan kısmında sistoskopi ve idrar yonu en çok görülen STD'lerdir, fakat bunların CDC'ye
sitolojilerinin incelenmesiyle takip edilir. Radikal sistek- ihbarı gerekmemektedir. HIV enfeksiyonu, HPV enfek­
tomi tipik olarak 1 ) muskülaris propriayı invaze eden tü­ siyonu, hepatit B ve E. histolitika ile oluşan enfeksiyonlar
mörlerde; 2) BCG'ye dirençli CIS ya da yüksek dereceli gibi, bu antitelerin bir kısmı diğer bölümlerde tartışıla­
papiller kanserlerde; 3) BCG'nin tumor hücreleri ile te­ caktır.
mas edemeyeceği, prostatik üretraya ve prostatik duk-
tuslara uzanan CIS vakalarında uygulanır. İlerlemiş me­ Sifiliz
sane kanseri ise, tedavi edici değil, ancal palyatif olan
Sifiliz ya da lues, sebebi Treponema pallidum spiroketi
kemoterapi ile tedavi edilir.
olan kronik veneryal bir enfeksiyondur. İlk defa 16. yüz­
yılda Avrupa'da Great Pox diye bilinen epidemi şeklinde
CİNSEL İLİŞKİ YO LU YLA BULAŞAN tanınmıştır, sifiliz dünyanın her yerinde endemik bir en­
HASTALIKLAR (SEXUALLY feksiyondur. Birleşik Devletler'de, her sene yaklaşık 6000
TRANSM ITTED DISEASES) (STD’ler) vaka rapor edilmektedir, ancak bu sayı 2 0 0 0 'den beri art­
maktadır. Örneğin, 1 0 yaş ve üzeri kadınlarda primer ve
Cinsel ilişki yoluyla bulaşan hastalıklar (STD'ler) yüzyıl­ sekonder sifiliz 2004 yılında 100.000'de 0.8 iken, 2009 yı­
lardır insanlığı tehdit etmektedir. Global olarak her sene lında 100.000'de 1.5'e yükselmiştir. Irklar arasında bü­
yaklaşık 15 milyon yeni STD vakası ortaya çıkar, bunla­ yük bir oransızlık vardır: Afrika kökenli Amerikalılar be­
rın 4 milyonu 15 ile 19 yaşlar arasını, 6 milyonu 20 ile 24 yazlardan 30 defa daha fazla etkilenmektedir.
yaşlar arasını etkilemektedir. Birleşik Devletler'de, Has­ T. pallidum doğal konakçısı yalnızca insanlar olan bir
talık Kontrol ve Koruma Merkezleri'ne (Centers for Dise­ organizmadır. Erken dönemdeki sifilizde (primer veya
ase Control and Prevention) (CDC) ihbarı zorunlu olan sekonder) genellikle enfeksiyonun kaynağı, seksüel
başlıca 10 enfeksiyöz hastalıktan 5'i klamidyal enfeksi­ partnerdeki bir kütanöz ya da mukozal lezyon ile temas­
yon, gonore, kazanılmış immün yetmezlik sendromu tır. Organizma bu lezyonlardan, seksüel ilişki sırasında,
(AIDS), sifiliz ve hepatit B gibi STD'dir (Tablo 17-3). Bir­ enfekte olmayan partnerin deri veya müköz membran-
leşik Devletler'de, genital herpes ve genital HPV enfeksi­ larmdaki küçük defektten geçer. T. pallidum, özellikle

Table 1 7 -3 Seksüel Geçişli Başlıca Hastalıkların Sınıflaması

Patojen İlişkili H astalıklar—C in siye t dağılımı

E rkek H e r ikisi Kadın

Virüsler

Herpes simplex virus Primer ve tekrarlayan herpes,

neonatal herpes
Hepatitis B virus Hepatitis
Human papillomavirus Penis kanseri (bazı Condyloma acuminatum Servikal displazi ve kanser, vulvar
olgular) kanser
insan immünyetmezlik virüsü Edinsel immün yetmezlik
sendromu

Klamidyalar
C h la m y d ia tr a c h o m a t is Ü re trit, epididimit, Lymphogranuloma venereum Üretral sendrom, servisit, bartolinit,
p ro k tit salpenjit ve sekeli

Mycoplasmalar
U r e a p la s m a u re a ly tic u m Ü re trit Servisit

B akteriler
N e is s e r ia g o n o r rh o e a e Epididimit, prostatit, Ü retrit, p ro ktit, farenjit, yaygın Servisit, endometrit, bartolinitis,
üretral darlık gonokokkal enfeksiyon salpenjit ve sekeli (infertilite, ektopik
gebelik, tekrarlayan salpenjit)
T r e p o n e m a p a llid u m Sifiliz
H a e m o p h ilu s d u c r e y i Şankroid
C a ly m m a t o b a c t e r iu m g r a n u lo m a tis Granuloma inguinale (donovanosis)
S h ig e lla spp. Enterokolitis*
C a m p y lo b a c t e r spp. Enterokolitis*
Protozoa
T ric h o m o n a s v a g in a lis Ü re trit, balanit Vaginitis
E n t a m o e b a h is to ly tic a Amebiasis*
G ia rd ia la m b lia Giardiasis*
* E r k e k le r ile s e k s y a p a n e r k e k p o p ü la s y o n u n d a ç o k ö n e m lid ir.
V e r ile r K r ie g e r J N : B io lo g y o f s e x u a lly t r a n s m it t e d dise a se s. U r o l C lin N o r t h A m 1 1 :1 5 , 1 9 8 4 ’d e n g ü n c e lle n m iş tir.
672 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
EV R E P A TO LO Jİ
Şankr
Palmar döküntü
Lenfadenopati
Condylom a latum
Nörosifiliz: Meningovasküler
Tabes dorsalis
Genel parezi
Aortit: Anevrizmalar
Aort kaçağı
Gomlar: Hepar lobatum
Deri, kemik, diğerleri
G eç dönem düşüğü veya erken doğum
Döküntü
Osteokondrit
Konjenital Infantil: Periostit
___:_:_______ Akciğer ve karaciğerde
fibrozis
interstisyel keratit
- ► Ç ocukluk Hutchinson dişleri
Sekizinci sinir sağırlığı
Resim 1 7 -1 9 Sifilizin çok yönlü belirtileri.
maternal enfeksiyonun erken dönemlerinde plasenta
yoluyla anneden fetüse de geçebilir.
Organizma, vücuda girince, lezyonlar primer inokü-
lasyon alanında görülmeden önce bile, hızla lenfatikler
ve kan yoluyla uzak alanlara yayılır. Bu geniş çaplı yayı­
lım hastalığın belirtilerinin nedeni olup (Resim 17-19),
yetişkinlerde primer, sekonder, tersiyer evrelere ayrılır.
Enfeksiyondan sonraki 9-90 gün (ortalama 21. günlerde)
arasında, spiroket giriş noktasında şankr olarak adlandı­
rılan bir primer lezyon, ortaya çıkar. Organizmaların
sistemik yayılımının olduğu bu dönemde konakta im-
mün bir yanıt oluşmaya başlar. İki tip antikor oluşur: ko­
nağa karşı reaksiyon veren antikorlar (nontreponemal
antikorlar) ve spesifik treponemal antijenlere karşı anti­
korlar. Bununla beraber, bu hümöral tepki organizmala­
rın ortadan kaldırılmasında başarısız kalır.
Primer sifilizin şankrı 4 ila 6 hafta süren bir dönem­
den sonra kendiliğinden iyileşir ve sekonder sifiliz gelişi­
miyle beraber tedavi edilmeyen hastaların %25'inde gö­
rülmeye devam eder. Yaygın lenfadenopati ve değişik
mulcokütanöz lezyonları içeren sekonder sifilizin bulgu­
ları ileride detaylı anlatılacaktır. Primer ve sekonder sifili­
zin mukokütanöz lezyonları çok sayıda spiroket içerir ve ile­
ri derecede bulaşıcıdır. Sekonder sifilizin lezyonları,
şankrda olduğu gibi, herhangi spesifik antimikrobiyal
tedavi olmadan iyileşir, bu durumdaki hastalara erken
latent faz sifilizli denilir. Birleşik Devletler Halk Sağlığı
Servisi, erken latent sifilizin tarifini enfeksiyondan sonra
1 yıllık dönem olarak sınırlandırmıştır. Hastalığın bu fa­
zında mukokutanöz lezyonlar tekrarlayabilir.
Sifilizi tedavi edilmeyen hastalar sonra hastalığın
asemptomatik, geç latent fazına girerler. Vakaların yakla­
şık üçte birinde, 5 ila 20 yıl içinde, yeni semptomlar or­
taya çıkabilir. Bu geç semptomatik faz ya da tersiyer sifi­
liz, kardiyovasküler sistemde, santral sinir sisteminde ya
da daha az sıklıkla diğer organlarda lezyonlarm gelişi­
miyle dikkat çeker. Hastalığın daha sonraki dönemle­
rinde spiroketlerin gösterilebilmesi daha zordur ve has­
talar, hastalığın primer ya da sekonder evresine göre da­
ha az bulaştırıcıdırlar. HIV enfeksiyonlu hastalarda sifi­
liz sık görülür. Diğer tüm ülseratif genital hastalıklarda­
ki gibi sifiliz H lV'm geçişini hızlandırır ve HIV sifilizin
ilerlemesini uyarır.
M O R FO LO Jİ
Sifilizde başlıca m ikro sko b ik lezyon plazm a Sıücrelerin-
den zengin b ir iltihabi infiltrasyonun e şlik ettiği
proliferatif b ir e n d a rte ritisd ir. E nd arterit sifilizin etki­
lediği tüm alanlarda doku hasarında esas rolü oynar, fakar
patogenezi tam anlaşılamamıştır; spiroketlerin d ire k t ola­
ra k konak dokularına zara r verdiğini gösteren hiçbir kanıt
yoktu r. Bunun yerine perivasküler fibrozis ve lümen daral­
masına yol açan, e n da rte ritin başlıca özelliği olan endotelyal
hücre aktivasyonu ve proliferasyonundan konağın immün
yanıtının sorum lu olduğu düşünülm ektedir. Spiroketler
standart gümüş boyaları (W a rth in -S ta rry boyası gibi) kulla­
nıldığında, erken lezyonlarm histolojik kesitlerinde iyi bir
şekilde gösterilebilir. Tersiyer sifilizde geniş parenkim al ha­
sar alanları b ir gom oluşumuyla sonuçlanır. G om elastik
bağ dokusu ile çevrelenen, düzensiz se rt b ir n e k ro tik doku­
dur. M ikro sko b ik incelemede gom, santralinde koagülatif
ne kroz içerir, lenfositler, plazma hücreleri, aktive m akrofaj-
lar (epiteloid hücreler), seyrek dev hücrelerinden oluşan
karışık b ir iltihabi hücre topluluğu ve en dışta ince fîb röz
doku ile çevrelenir.
P r im e r S ifiliz
Sifiliz şankrı karakteristik olarak serttir ve Haemophilus
ducreyi’den kaynaklanan şankr olan "yumuşak şankr"-
dan ayırmak için "sert şankr "olarak isimlendirilmiştir
(ileride anlatılacak). Erkeklerdeki primer şankr genellik­
le penistedir. Kadınlarda çoğunlukla vajinada ya da ser-
viks uteride birden çok şankr bulunabilir. Şankr küçük,
sert bir papül olarak başlar giderek büyür, sınırları sert
ve düzgün, tabanı "temiz" ve ıslak, ağrısız bir ülsere dö­
nüşür, (Resim 17-20). Bölgesel lenf nodları sıklıkla hafif­
çe büyümüş ve sert, fakat ağrısızdır. Ülserin histolojik
incelemesi daha önceden tanımlandığı gibi lenfositik ve
plazmasitik iltihabi infiltrasyon ile proliferatif vasküler
değişiklikler gösterir. Primer şankr tedavi edilmese bile,
belirsiz bir skar oluşturarak birkaç haftalık bir periyod
sonrasında iyileşir.
S e k o n d e r S if iliz
Şanlcrm rezolüsyonundan yaklaşık 2 ay sonra sekonder
sifilizin lezyonları ortaya çıkar. Sekonder sifilizin belirti­
leri değişkendir, fakat yaygın lenfnodu büyümesi ile deği­
şik mukokütanöz lezyonlarm bir araya gelmesi tipiktir. De­
ri lezyonları çoğunlukla simetrik olarak dağılır ve maku-
lopapüler, pul pul ya da püstüler olabilir. El ayalarının ve
ayak tabanlarının tutulumu sıktır. Anogenital bölge, kasık-

lar ve aksilla gibi nemli deri bölgelerinde kondilomata la­
ta olarak adlandırılan, geniş tabanlı, yüzeyden kabarık
lezyonlar görülebilir (HPV'nin neden olduğu kondiloma
aküminatum ile karıştırılmamalıdır, Bölüm 18 ve 23).
Kondiloma lata'ya benzeyen yüzeyel mukozal lezyonlar
herhangi bir yerde oluşabilir, fakat özellikle ağız boşlu­
ğunda, farinkste ve dış genital bölgede sıktır.
Hastalığın sekonder dönemindeki mukokütanöz lez-
yonlarm histolojik incelemesinde bir lenfoplazmasitik ilti-
habi infiltrasyonun eşlik ettiği karakteristik proliferatif en­
darteritis görülür. Mukokütanöz lezyonlarda spiroketler
sıklıkla bol miktarda bulunur, bu nedenle de mukoküta­
nöz lezyonlar bulaşıcıdır. Lenf nodülü büyümesi en çok
boyun ve inguinal bölgelerde bulunur. Büyümüş nodül-
lerin histolojik incelemesinde, plazma hücrelerinin sayı­
sında artışın eşlik ettiği germinal merkezlerin hiperpla-
zisi ya da daha az sıklıkla granülomalar veya nötrofiller
görülür.
Sekonder sifilizin daha az rastlanan bulguları hepatit,
renal hastalık, göz hastalığı (iritis) ve gastrointestinal
anormallikler şeklindedir. Sekonder sifilizin mukoküta­
nöz lezyonları birkaç hafta içinde iyileşir, bu noktada
hastalık yaklaşık 1 yıl süren erken latent faza girer. Lez­
yonlar bu latent dönemin herhangi bir zamanında tek­
rarlayabilir ve bu lezyonlar çok bulaşıcıdır.
Tersiyer Sifiliz
Tersiyer sifiliz, genellikle 5 yıl ya da daha fazla süren la­
tent bir dönemin ardından, tedavi edilmeyen hastaların
yaklaşık 1/3'ünde gelişir. Sifilizin bu döneminin komp­
likasyonları kardiyovasküler sifiliz, nörosifiliz ve benign
tersiyer sifiliz olarak isimlendirilen üç büyük kategoriye
ayrılır. Bunlar tek tek ya da değişik kombinasyonlar şek­
linde görülebilir. Kardiyovasküler sifiliz, sifilitik aortit ve
tersiyer hastalık vakalarının %80'den daha fazlasından
sorumludur; erkeklerde kadınlardan çok daha fazla gö­
rülür. Sifilitik aortitin morfolojik ve klinik özellikleri Bö­
lüm 9'da daha ayrıntılı şekilde anlatılmıştır. Nörosifiliz,
tersiyer sifiliz vakalarının yaklaşık %1 0 'unu oluşturur,
Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşan Hastalıklar 673
Resim 17-20 A , Skrotumda sifiliz şankrı.
Tipik olarak bu lezyon, ülserasyon ol­
masına rağmen ağrısızdır ve kendiliğinden
iyileşir. B, Şankrın histolojik özellikleri
derinin skuamöz epiteli altında diffüz plaz­
ma hücre infiltrasyonu içerir.
ancak HIV enfeksiyonu ile birlikte olduğunda görülme
sıklığı artmaktadır. Bu konu bölüm 22'de detaylı olarak
tartışılmıştır. "Benign" tersiyer sifiliz nadirdir, değişik
alanlarda gomlarm gelişimiyle karakterlidir. Bu lezyon-
larm aciliyeti, gecikmiş tip aşırı duyarlılık gelişimi ile
ilişkili olmasıdır. Gomlar en yaygın kemikte, deride, üst so­
lunum yollarının müköz membraıılannda ve ağızda oluşur,
ancak herhangi bir organı tutabilir. Gomlarda spiroketler
nadiren gösterilebilir. Bir zamanlar yaygın olan gomlar
neyse ki, penisilin gibi etkili antibiyotiklerin gelişimiyle
son derece ender olmaya başlamıştır. Bu lezyonlar günü­
müzde çoğunlukla AIDS'li hastalarda bildirilmektedir.
Konjenital Sifiliz
T. pallidum, gebeliğin herhangi bir döneminde enfeksi-
yonlu bir anneden plasenta yoluyla fetüse geçebilir. Bu­
laşma olasılığı, spiroketlerin en çok olduğu, hastalığn erken
(primer ve sekonder) dönemlerinde en fazladır. Maternal
hastalığın belirtilerini değerlendirmek zor olabileceğin­
den, enfeksiyonlu gebeliklerin tümünde, sifiliz için rutin
serolojik test yapılması zorunludur. Konjenital sifilizin ti­
pik belirtileri gebeliğin dördüncü ayından sonrasına ka­
dar gelişmez. Tedavi uygulanmadığında, dördüncü ayın
sonrasında tipik olarak, enfekte bebeklerin %40 kadarı
uterus içinde ölürler. 2003-2008 yılları arasında Birleşik
Devletler'de konjenital sifiliz insidansı %23 artmıştır.
Konjenital sifilizin ortaya çıkışı ölü doğum, infantil si­
filiz ve geç (tardif) konjenital sifiliz şeklindedir. Ölü do­
ğan bebekler arasında en çok görülen bulgular hepato-
megali, kemik anormallikleri, pankreasta fibrozis ve pnömo-
nitisdir. Karaciğerde sıklıkla ekstramedüller hematopoez
ve portal alan iltihabı görülür. Kemiklerdeki değişiklik­
ler uzun kemiklerde iltihap ve osteokondral eklemde
bozulmalar ve seyrek olarak kafatasının yassı kemikle­
rinde kemik resorbsiyonu ve fibrozis şeklindedir. Akci­
ğer, alveoler septumlarda iltihabi hücreler ve fibrozis ol­
ması nedeniyle sert ve soluk olabilir (pnömonia alba).
Spiroketler doku kesitlerinde kolayca gösterilebilir. Kon­
jenital sifilizli olgularda plasenta büyük, soluk ve ödem-
674 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
lidir. Mikroskopide fetal damarlarda proliferatif endarte­
ritis, mononükleer inflamatuar reaksiyon (villitis) ve vil-
löz immatürite mikroskopide görülür.
İnfantil sifiliz canlı doğan bebeklerin, doğduğunda ya
da yaşamının ilk birkaç ayında, klinik olarak görülen,
konjenital sifilizini tanımlar. Bu bebeklerde erişkinler­
deki sekonder sifilizde görülenlere benzer mukoküta-
nöz lezyonlar ve kronik rinit (burundan konuşma) var­
dır. Ölü doğan bebeklerde görülenlere benzer viseral ve
iskelet değişiklikleri de olabilir.
Geç ya da tardif konjenital sifiliz 2 yıldan daha fazla sü­
redir tedavi edilmemiş konjenital sifilizi tanımlar. Klinik
belirtileri Hutchinson üçlüsünden (triadmdan) oluşur:
ön kesici dişlerdeki çentik, körlükle bir arada olan in-
terstisyel keratit ve sekizinci kraniyal sinir zedelenmesi­
ne bağlı sağırlık. Diğer değişiklikler, tibia periosteumun-
daki kronik iltihap sonucu oluşan bacakta süvari kılıcı
olarak tanımlanan bir şekil bozukluğu, şekilleri bozul­
muş azı dişleri (duta benzer azı dişleri), kronik meninjit,
koryoretinit ve burunda semere benzer bir şekil bozuk­
luğu ile sonuçlanan burun kemiği ve kıkırdağındaki
gomlardır.
Sifılizin Serolojik Testleri
Sifilizde her ne kadar polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)
temel test olarak kabul edilmeye başlansa da, serolojinin
tanıdaki desteği devam etmektedir. Sifiliz için yapılan
serolojik testler nontreponemal antikor testleri ve antit-
reponemal antikor testleridir. Nontreponemal testler
hem konak dokularında hem de treponemal hücre du­
varında bulunan bir antijen olan kardiolipine karşı olu­
şan antikorları ölçer. Bu antikorlar rapid plazma reagin
(RPR) ve veneryal hastalıkları araştırma laboratuarı (Ve­
nereal Disease Research Laboratory) (VDRL) testleriyle
tespit edilir. Nontreponemal antikor testleri çoğunlukla
enfeksiyonun 4 ile 6 haftalarında ve enfeksiyonun se­
konder fazında kuvvetli pozitiftir. Bununla beraber nont­
reponemal antikor test sonuçlan tersiyer fazda negatifleşebi­
lir veya tam tersi bazı hastalarda başarılı tedaviye rağ­
men pozitif olarak devam edebilir.
Nontreponemal antikor testleri için ilave iki noktaya
dikkat çekmek gerekir:
• Nontreponemal antikor testleri, primer bir şankr oldu­
ğunda bile, hastalığın erken dönemlerinde sıklıkla nega­
tiftir. Bu nedenle, bu dönemde tanıyı doğrulamanın
başlıca yolu karanlık alan ya da immünfloresanla spi-
roketlerin doğrudan görüntülenmesi olabilir.
• Pozitif VDRL testlerinin %15 kadarı sifilizle ilişkisiz so­
nuçlardan oluşur. Sıklığı yaşla birlikte artan bu yanlış-
pozitif sonuçlar akut (geçici) ya da kronik (kalıcı) ola­
bilir ve antifosfolipid antikor sendromu gibi pekçok
farklı durumla birlikte olabilir (Bölüm 3).
Treponemal antikor testleri enfeksiyondan sonraki 4 ile
6 hafta içinde pozitifleşir, fakat nontreponemal antikor
testlerinden farklı olarak, başarılı tedaviden sonra bile,
sınırsız süreyle pozitif kalırlar. Bu testler sekonder sifilizin
tüm olgulannda kuvvetli pozitif sonuç verir. Tedaviden
sonra pozitifliği devam ettiği ve genel nüfusun yaklaşık
% 2 kadarında yanlış pozitif test sonuçları vermesi nede­
niyle, tarayıcı testler olarak tavsiye edilmezler.
Serolojik yanıt, sifilize eşlik eden HIV enfeksiyonu
bulunan hastaların bir kısmında gecikebilir, abartılı ola­
bilir (yanlış pozitif sonuçlar), hatta görülmeyebilir. Bu­
nunla beraber, vakaların çoğunda, bu testler AIDS'le
birlikte sifilizi olan hastaların tanı ve yönetiminde fayda­
lı olmaktadır.
Sifiliz
• Sifiliz sebebi T. pallidum’dur ve üç dönemi vardır. Primer
sifilizde dış genital bölgede bölgesel lenf düğümlerinde
büyümeyle birlikte, şankr olarak isimlendirilen ağrısız bir
lezyon gelişir. Sekonder sifiliz yaygın lenfadenopati ve
kondiloma lata olarak isimlendirilen makülopapüler veya
hafif kabarık lezyonlar şeklinde bulgu verir. Tersiyer sifiliz
proksimal aortitis ve aortik yetmezliğin nedeni olabiir,
beyin, meninksler ile omuriliği tutabilir ya da birçok or­
ganda gom diye isimlendirilen fokal granülomatöz lezyon-
lara sebep olabilir.
• Konjenital sifiliz çoğunlukla primer ve sekonder dönem­
lerde spiroketlerin anneden geçişi ile oluşur. Bu olay ölü
doğuma ya da karaciğer, dalak, akciğer, kemikler ve pank­
reasta yaygın doku hasarına neden olabilir.
• Histolojik incelemede sifilitik lezyonların çoğu proliferatif
endarteritis ve plazma hücresinden zengin bir iltihabi in-
filtrasyon gösterir. Gomlarda merkezde nekroz alanını
çevreleyen lenfoplazmositik infiltrasyon ve epiteloid hüc­
reler vardır.
• Tanı başlıca serolojik testlerle konur. Nontreponemal an­
tik o r testleri (VDRL ve RPR) genellikle erken dönemde
pozitiftir ancak ilerleyen dönemlerde negatifleşebilir. Tre-
ponemaya özgü antikor test sonuçları daha sonra pozitif
olur ve süresiz olarak pozitif kalır. Treponamalar mikros-
kopik incelemede primer ve sekonder lezyonlarda göste­
rilebilir.
Gonore
Gonore, sebebi Neisseria gonorrhoeae olan, cinsel ilişki
yoluyla bulaşan, aşağı genitoüriner sistemin bir enfeksi­
yonudur. Gonore, Birleşik Devletler'de raporlanan bula­
şıcı hastalıklar arasında genitoüriner sistemin klamidyal
enfeksiyonundan sonra ikinci sırayı alır (ileride
anlatılmıştır. Birleşik Devletler'de her sene tahminen
650.000 vaka büyük bir halk sağlığı problemini oluştur­
maktadır. Çok sayıda antibiyotiğe dirençli N. gonorrho­
eae türlerinin oluşmasıyla birlikte gonokoksik enfeksi­
yonların önemi artmıştır.
İnsanlar N. gonorrhoeae'ran tek doğal kaynağıdır. Or­
ganizma hayli seçicidir ve enfeksiyonun yayılımı için ço­
ğunlukla cinsel ilişki sırasında, enfekte bir kişinin mu­
kozası ile doğrudan temas gerekir. Bakteri, başlangıçta
özellikle kolumnar ya da değişici tipteki mukozal epite-
le, membranla ilişkili adhezyon molekülleri ve pili diye
isimlendirilen yapıları kullanarak tutunur (Bölüm 8 ). Bu
tutunma, organizmaları idrar ya da endoservikal mukus
gibi aniden salgılanan vücut sıvılarından korur. Orga­
nizma daha sonra epitel hücrelerinden geçer ve konağın
daha derin dokularına yayılır.

Resim 17-21 Neisseria gonorrhoeae. Üretra akıntısının Gram boya­
masında karakteristik intraselüler, gram-negatif diplokoklar (ok).
(D r. R ita G andel'in izn i ile, D e p a rtm e n t o f Pathology, U n iversity o f Texas Southw es­
tern M e d ica l School, Dallas, T exa s.)
[ ) M ORFOLOJİ
N . g o n ore yoğun, süp üra tif bir iltihabi reaksiyon oluşturur.
Erkeklerde çok sıklıkla ödem li, konjesyone b ir üre tra me-
atusuyla b irlikte olan pürülan ü re tral bir a k ın tı olarak
bulgu verir. Çoğu n ö tro fille rin sitoplazmasında ye r alan,
gram negatif diplokoklar, pürülan eksudanın gram boyama­
sıyla kolaylıkla tespit e d ilir (Resim 17-21). Asandan enfeksi­
yon a k u t p ro sta tit, epid id im it (Resim 17- 22 ) veya or-
ş itle sonlanabilir. A ğ ır vakalarda abseler gelişebilir. Kadın­
larda akut inflamasyon Bartholin bezleri gibi çevre yapılar­
da oldukça ço k bulunmasına rağmen, üretral ve endoservi-
Resim 17 -22 Gonokokal enfeksiyonun yol açtığı akut epididimit.
Epididim apse içermektedir. Sağda, normal testis görülmektedir.
Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşan Hastalıklar 675
kal eksuda daha az d ikka t çekicidir olm aktadır. Bazen ute­
rus, tubalar ve överleri tutan asandan enfeksiyon a k u t sal-
penjitle sonlanır ve kim i zaman tubo-ovaryen abselerle bir
aradadır. Tutulan yapılarda kalıcı darlıklarla ve diğer kalıcı
deform itelerle sonlanan granülasyon dokusu ve nedbeleş-
menin takip ettiği akut iltihabi olay, pelvik iltihaba hasta­
lığa sebep o lu r (Bölüm 18).
K inik Ö ze llikle r
Gonore, enfekte olmuş erkeklerin çoğunda, enfeksiyo­
nun başlangıcından itibaren 2 ile 7. günlerde diziiri, sık
idrar ve mukopürülan bir üretral eksııda ile ortaya çıkar.
Uygun antimikrobiyal tedavi organizmaların eradikas-
yonuyla sonuçlanır ve semptomlar çabucak kaybolur. Te­
davi edilmeyen vakalar prostat, veziküla seminalis, epi­
didim ve testislere çıkabilir. İhmal edilen vakalarda kro­
nik üretral darlık ve daha da ilerleyen vakalarda kalıcı
sterilite ile gelişebilir. Tedavi edilmeyen erkekler N. gono-
renin kronik taşıyıcısı olabilirler.
Kadın hastalarda vajinal ilişki ile geçen akut enfeksi­
yonlar asemptomatik olabileceği gibi dizüri, alt pelvis ağ­
rısı ve vajinal akıntıya yol açabilir. Tedavi edilmeyen va­
kalar tubaların (salpenjit) ve överlerin akut iltihabı ile
sonlanan, asandan enfeksiyonla komplike olabilir. İnfer-
tilite ve ektopik gebelik riskinde bir artma ile sonlanan
tubaların nedbeleşmesi görülebilir. Üst genital sistemin
gonokok enfeksiyonu peritoneal boşluğa yayılabilir, bu­
rada eksüdanm sağ parakolik alandan karaciğer kubbe­
sine yayılmasıyla gonokokal perihepatit ortaya çıkar.
Seksüel uygulamalara bağlı olarak hem kadın hem de er­
keklerde akut farenjit ve proktitisle sonuçlanan, orofa-
rinks ve anorektal bölge diğer primer enfeksiyon alanla­
rıdır.
Gonore vakalarının %0.5 ile %3'ünü oluşturan disse­
mble (yaygın) enfeksiyon, lokal enfeksiyondan çok daha
az görülür. Kadınlarda erkeklerden daha sıktır. En sık
görülen bulgular tenosinovit, artrit ve püstüler ya da he-
morajik deri lezyonlarıdır. Endokardit ve menenjit nadir
prezantasyon şekilleridir. Yaygın enfeksiyona neden
olan suşlar çoğunlukla komplemanm litik etkisine di­
rençlidir, ancak ailesel kompleman yetmezliği olan nadir
hastalar enfektif suştan bağımsız olarak, sistemik yayılı­
ma yatkındır.
Gonokokkal enfeksiyon, bebeklere doğum kanalından
çıkış esnasında geçebilir. Etkilenen yenidoğanda, geçmiş­
te körlüğün önemli bir nedeni olan, gözlerde pürülan
enfeksiyon (ophthalmia neonatorum) gelişebilir. Yenido-
ğanlarm gözüne rutin olarak antibiyotikli merhemlerin
uygulanması, bu hastalığı belirgin derecede azaltmıştır.
Gonokokkal enfeksiyonların tanısı için kültür ve or­
ganizmaya spesifik nükleik asidleri saptayan çeşitli test­
ler kullanılabilir. Kültürün avantajı antibiyotik duyarlılı­
ğının saptanmasına izin vermesidir. Nükleik asit bazlı
testler kültürden daha hızlıdır, biraz daha fazla duyarlı-
dır ve giderek daha yaygın kullanılmaktadır.
676 BÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
Ö ZET
Gonore
• Gonore, genitoüriner sistemi etkileyen çok görülen bir
STD’dir. Yayılımının kontrolünde kompleman aracılı im-
mün yanıt gereklidir.
• Erkeklerde prostat, epididim ve testise yayılabilen şid­
detli bir semptomatik ü re trit vardır. Kadınlarda, serviks
ve üretradaki başlangıç lezyonları, erkeklerdeki karşılık­
larına göre daha az belirgindir, fakat tubalar ve överlere
çıkan enfeksiyon sterilite ile sonlanan nedbeleşme ve de-
form ite yapabilir.
• Gebe kadınlar gonoreyi, doğum kanalından geçiş sürecin­
de, yeni doğana nakledebilirler.
• Tanı nükleik asit amplifikasyon teknikleriyle olduğu ka­
dar, eksüdalardan kültür yoluyla yapılabilir.
Nongonokokal Ü re trit ve Servisit
Nongonokokkal üretrit (NGU) ve servisit STD'lerin in
en yaygın şekilleridir. NGU ve servisitin patogenezine
farklı organizmalar katılır, bunlar C. trachomatis, Tricho­
monas vaginalis, U. urealyticum ve Mycoplasma genitali-
um'dur. Vakaların çoğunun nedeni belirgin şekilde C. tracho-
matis'dir. Bu organizmanın Birleşik Devletlerdeki STD'nin
en çok görülen bakteriyel nedeni olduğuna inanılır. U. urealy­ Lenfogranüloma venereum (LGV) kronik ülseratif bir
ticum NGU'in bundan sonra gelen en yaygın nedenidir.
Gonore enfeksiyonu sıklıkla klamidyal enfeksiyona eşlik
eder.
C. trachomatis zorunlu hücre içi patojen olan küçük,
gram negatif bir bakteridir. İki şekli vardır. Elementer ci­
sim denen enfeksiyöz form, hücre dışı ortamda en azın­
dan sınırlı sağkalım kapasitesine sahiptir. Elementer ci­
sim konak hücreleri tarafından, reseptör aracılı endosi-
toz işlemiyle içeri alınır. Hücre içine alındığında, ele­
menter cisim retiküler cisim olarak isimlendirilen, meta-
bolik olarak aktif bir şekle dönüşür. Retiküler cisim ko­
nak hücrenin enerji kaynaklarını kullanarak bölünür ve
sonunda diğer hücreleri de enfekte etme yeteneğinde, (
yeni elementer cisimler oluşur. Bunlar öncelikle prizma-
tik epitelyal hücreleri enfekte eder.
C. trachomatis enfeksiyonları, gerçekte N. gonorrhoeae
nedeniyle oluşanlardan ayırt edilemeyen bir klinik tablo
yelpazesiyle ilişkili olabilir. Bundan dolayı, hastalarda
epididimit, prostatit, pelvik inflamatuar hastalık, faren­
jit, konjonktivit, perihepatik iltihap ve anal seks yapan
kişilerde proktit gelişebilir. C. trachomatis gelecek bö­
lümde anlatılacak lenfogranüloma venereuma (LGV) da
neden olur.
Lenfogranüloma venereuma dışında, klamidiyal en­
feksiyonların morfolojik ve klinik özellikleri gonorede
görülenlerle hemen aynıdır. Primer enfeksiyon nötrofille-
rin baskın olduğu bir mükopürülan akıntı ile karakterlidir.
Organizmalar Gram ile boyanmış kesitlerde görülmez.
Gonokoklarm tersine, C. trachomatis konvansiyonel kül­
tür mediası ile izole edilemezler. Tanı, en iyi idrarda
nükleik asit amplifikasyon testleriyle konulur. Genital
sürüntülerden kültür yapılabilirse de, idrarda bu müm­
kün değildir. Ayrıca moleküler testler de kültürden daha
duyarlıdır. Klamidyal enfeksiyonun diğer önemli bulgu­
su da, başlıca HLA-B27 pozitifliği olan hastalardaki reak-
tif artrittir (Evvelce Reiter Sendromu olarak bilinen). Bu
durum, tipik olarak üretrit, konjuktivit, artrit ve yaygın
mukokutanöz lezyonlarm bir kombinasyonudur.
Ö ZET
Nongonokokkal Üretrit ve Servisit
NGU ve servisit STD’lerin formlarından en yaygın olanı­
dır. Vakaların büyük bir bölümünün sebebi C. trochoma-
tis, geriye kalanların T. vaginalis, U. urealiticum ve M. ge-
nitaliumdur.
C. trochomatis, klinik olarak kadın ve erkeklerdeki gono-
reden ayırt edilemeyen bir hastalığa sebep olan, gram ne­
gatif, hücre içi bir bakteridir. Tanıda moleküler metodlar-
la bakterilerin bulunması gerekir. Genital sürüntülerden
kültür mümkündür, ancak özel metodlar gerekir.
HLA-B27 pozitif hastalarda, C. trochomatis enfeksiyonu
reaktif artritle birlikte konjunktivit ve yaygın mukoküta-
nöz lezyonlar oluşturabilir.
Lenfogranüloma Venereum
hastalıktır. Daha önce anlatılan NGU ya da servisit ne­
deni olan ve yaygın görülen C. trochomatis'in farklı suş-
larıyla oluşur. Lenfogranüloma venereum Birleşik Dev­
letler ve Batı Avrupa'da sporadik bir hastalıktır, fakat
Asya'nın bir bölümünde Afrika'da, Karayipler bölgesin­
de ve Güney Amerika'da endemiktir. Granüloma ingu­
inale vakalarında olduğu gibi (ileride anlatılacak)
LGV'nin sporadik vakaları, en sık çok sayıda seksüel
partnerli kişiler arasında görülür.
) M ORFOLOJİ
LGV nonspesifîk ü re trit, alt genital organları tutan papüler
ya da ülseratif lezyonlar, p ro kto ko litis veya tip ik olarak tek
taraflı ingüinal ve /ve ya fem oral lenfadenopati yapar. Lez­
yon la r m ik st granülom atöz ve n ö tro filik iltihabı b ir
y a n ıt içerir, epitelyal hücrelerin veya iltihabi hücrelerin si-
toplazm alarında özel boyama yön tem le ri ile değişen sayı­
larda klamidyal inklüzyonlar görülebilir. Ç oğunlukla enfek­
siyonun 30 günü içinde g ö rü n ü r hale gelen bölgesel lenfa­
denopati m evcuttur. Lenf nodu tutulum u, düzensiz şekilli
ne kroz odaklan ve n ö tro filik infiltrasyonla b ir arada olan
b ir granülom atöz iltihabi reaksiyonla ka ra kte rize dir (yıl-
d ızsı a b se le r). Zamanla iltihabi reaksiyon yaygın fîbrozis
oluşturur, bu da lenfödem e yol açan lokal lenfatik tıkan­
m alar ve yapışıklıklara neden olabilir. Ö zellikle kadınlarda,
rektal darlıklar da oluşur. A k tif lezyonlarda, LGV tanısı bi­
yopsi kesitlerinde veya eksüda yaymalarında organizmanın
gösterilmesiyle konulabilir. Daha kro n ik vakalarda, tanı has­
tanın serum unda uygun klamidyal serotiplere karşı an tikor­
ların gösterilmesine dayanır. N ü kle ik asit amplifikasyon
testleri de geliştirilm iştir.
 Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşan Hastalıklar 677

Şankroid (Yumuşak Şankr) zordur ve PCR temelli çalışmalar yaygın şekilde mevcut
değildir.
Bazen 'üçüncü' veneryal hastalık (sitiliz ve gonoreden
sonra) diye isimlendirilen şankroid küçük, gram negatif
bir kokobasil olan Haemophilus ducreyi tarafından oluş­ M ORFOLOJİ
turulan akut ülseratif bir enfeksiyondur. Hastalık tropi­
kal ve subtropikal bölgelerde çok bulunur ve sosyoeko­ G ranülom a inguinale genital bölgenin nemli, çok katlı yassı
nomik durumu düşük gruplarda, özellikle fahişelerle de­ epitelini tutan, yüzeyden kalkık bir papüler lezyon olarak
vamlı teması olan erkekler arasında mutaddır. Şankroid başlar. Sonuçta dışa doğru büyüyen, yumuşak, ağrısız b ir
Afrika ve Güneydoğu Asya'daki genital ülserlerin en yaygın kitle olarak gözlenen, aşırı granülasyon doku gelişimiyle
nedenlerinden biridir ve HIV enfeksiyonun geçişinde b irlik te olan lezyon ülserasyona uğrar. Lezyon genişledikçe
önemli bir kofaktör olarak işlev görür. Birleşik Devlet­ kenarları yükselmeye ve sertleşmeye başlar. Tedavi edilm e­
yen vakalarda düzensiz nedbeler gelişebilir ve bazen üret-
ler'de şankroid muhtemelen yeterince tanınmamaktadır
ral, vulvar ya da anal darlıklarla b ir aradadırlar. Bölgesel
çünkü çoğu STD kliniğinde H. ducreyi izolasyonu kolay­
lenf düğüm lerinde şankroidlerin aksine, tip ik olarak, önem ­
ca yapılamamaktadır ve PCR temelli testler yaygın ola­
li b ir şey görülm ez ya da yalnızca nonspesifik re a k tif deği­
rak kullanılmamaktadır. şiklikler gösterir.
A k tif lezyonların m ikro skopik incelemesi, bazen karsi-
nom a benzeyen (p sö d o e p itely eım tö z h ip e rp la zi), ül­
M O R FO LO Jİ ser kenarlarında belirgin epitelyal hiperplazi gösterir. Ülse­
rin tabanında ve çevreleyen epitelin altında n ö tro fille rin ve
inokülasyondan d ö r t ile yedi gün sonra, dış genital bölgede
m on on ükle er iltihabi hücrelerin b ir karışımı m evcuttur. O r­
e rite m a tö z b ir papül gelişir. Erkek hastalarda p rim e r
ganizmalar, eksüdanın Giemsa ile boyanmış yaymalarında
lezyon çoğunlukla penistedir, kadın hastalarda çoğu lezyon
m akrofajlardaki vakuollerin içinde küçük kokobasiller ola­
vagina ya da p e riü re tra l alanda ortaya çıkar. Birkaç günlük
rak gösterilebilir (Donovan cisim leri). W a rth in -S ta rry bo­
seyirden sonra p rim e r lezyonun yüzeyindeki aşınma erkek­
yası gibi gümüş boyalan da organizmayı gösterm ede kulla­
lerde kadınlardan daha ağrılı olabilen, d ü zen siz bir ülse­
nılabilir.
re dönüşür. Sifilizteki p rim er şankrın aksine, şankroid ülse­
ri sert değildir ve çok sayıda lezyon bulunabilir. Ülserin ta­
banı kaba, düzensiz, sarı gri renkte eksuda ile kaplıdır.
Ö zellikle inguinal bölgedeki, bölgesel lenf nodları p rim e r
• ö zet
inokülasyonun 1 ve 2. Haftalarında, vakaların yaklaşık %
50 sinde büyüm eye ve yumuşamaya başlar. Tedavi edilme­ Lenfogranüloma Venereum, Şankroid ve
yen vakalarda iltihaplı ve büyümüş nodüller (bubonlar) Granuloma inguinale
üzerlerini ö rte n deriyi aşındırıp kro n ik, akıntılı ülserler
• LGV, N G U ’un sebebi olanlardan farklı C. trachomatis se-
oluşturabilirler.
rotipleriyle oluşur. LGV üretrit, ülseratif genital lezyon-
M ikro sko p ik incelemede şankroid ülseri, altında nekroz
lar, lenfadenopati ve rektum tutulumu ile birliktedir. Lez-
alanları ve tro m b o ze damarların olduğu b ir granülasyon
yonlar lenfödem ve rektal darlıklarla sonuçlanan fibrozi-
dokusu ile n ö tro filik hücre artıkları ve fibrinden oluşan yü-
se ilerleyen, akut ve kronik iltihabın özelliklerini gösterir.
zeyel tabaka içerir. Granülasyon doku tabakasının altında,
• H. ducreyi enfeksiyonu şankroid diye isimlendirilen akut
yoğun b ir lenfoplazm asitik iltihabi infîltrasyon m evcuttur.
çok ağrılı ülseratif bir genital enfeksiyona neden olur. Va­
Kokobasiller bazen gram ya da gümüş boyalı preparatlarda
gösterilebilir, faka t sıklıkla ülser zem inindeki karışık bakte-
kaların çoğunda inguinal nod tutulumu ortaya çıkar ve
lenf düğümlerinde büyüme ile ülserasyon oluşur. Ülser­
riyel ürem e nedeniyle çok kere gözden kaçar. Şankroidin
ler, zeminde bir granülasyon dokusu ve mononükleer in-
kesin tanısı için H. ducreyi’ nin, ticari olarak çok da yaygın
filtrasyon tabakası ile yüzeyel bir akut iltihap ve nekroz
bulunmayan, özel k ü ltü r ortam ında belirlenmesi gerek­
alanı içerir. Tanı organizmaların kültürü ile mümkündür.
m ektedir. Bunların kullanımında bile sensitivite % 8 0 ’ in al­
tındadır. Bu nedenle tanı sıklıkla hastanın sadece kliniğine • Granuloma inguinale, C. granulomatis’ le oluşan kronik fib-
dayanır. rozan bir STD’dir. Genital bölgedeki başlangıçtaki papü­
ler lezyon büyür, ülserleşir ve üretra, vulva veya anal dar­
lıklara neden olabilir. Mikroskobik incelemede bir sku-
amöz hücreli karsinomun histolojik paternini ta klit ede­
Granüloma Inguinale bilen yoğun epitel hiperplazisi ve granülasyon dokusu
vardır. Organizmalar, vakuollü makrofajlar içinde küçük
Granüloma inguinale, Klebsiella türü ile ilişkili küçük en- hücre içi kokobasiller olarak görülebilir (Donovan cisim­
lcapsüle bir kokobasil olan Calymmatobacterium granulo- leri).
matis nedeniyle oluşan, kronik iltihabi bir hastalıktır. Bu
hastalık Birleşik Devletler ve Batı Avrupa'da nadirdir, fa­
kat bazı tropikal ve subtropikal bölgelerin kırsal alanla­
rında endemiktir. Şehirde yaşayanlarda ortaya çıktığın­ lırikomoniazis
da C. granulomatis'in geçişi tipik olarak çok sayıda sek­
süel partner hikayesi ile ilişkilidir. Tedavi edilmeyen va­ T. vaginalis, vajinitisin sık nedeni olan seksüel yolla ge­
kalar çok kere dış genital organlardaki lenfatik obstrük- çen bir protozoondır. Trofozoid şekli mukozaya tutunur
siyon ve lenfödem (elefantiyazis) ile bir arada olan, yay­ ve yüzeyel lezyonlara neden olur. Kadınlarda T. vaginalis
gın skarlarla karakterizedir. Organizmaların kültürü enfeksiyonu sıklıkla, asit oluşturan Döderlein basilleri­
678 ÖLÜM 17 Erkek Genital Sistem ve A lt Üriner Traktus
nin kaybıyla bir aradadır. Belirti vermeyebilir veya ka­
şıntı ve bol köpüklü, sarı vajinal akıntıyla ilişkili olabilir.
Üretral yerleşimi sık idrar ve dizüriye sebep olabilir. T.
vaginalis enfeksiyonu, erkeklerde çoğunlukla belirti ver­
mez, fakat vakaların bir kısmında NGU belirebilir. Or­
ganizma vaginal kazıntı yaymalarında çoğunlukla göste­
rilebilir.
G e n ital H e r p e s S im p le x
Genital herpes enfeksiyonu ya da herpes genitalis Birle­
şik Devletler'de tahminen 50 milyon insanı etkileyen
yaygın bir STD'dir. Her ne kadar herpes simplex virus 1
(HSV-1) ve HSV-2 anogenital ya da oral enfeksiyonlar
oluşturabilirse de, anogenital herpes vakalarının çoğu
HSV-2 ile meydana gelir. Bununla birlikte, günümüzde
HSV-1 nedeniyle oluşan genital enfeksiyonların sayısındaki
artışın bir kısmında oral seksin artmasının rolü olduğu bilin­
mektedir. Genital HSV enfeksiyonu cinsel olarak aktif
herhangi bir popülasyonda görülebilir. Diğer STD'lerde
olduğu gibi enfeksiyonun riski seksüel temasın sayısıyla
doğrudan ilişkilidir. Erkeklerle seks yapan HIV pozitif
erkeklerin %95'inden fazlası HSV-1 ve/veya HSV-2 için
seropozitifitr. HSV virüsün, hassas bir konağın, muko-
zal bir yüzeyi ya da hasarlı derisiyle temas etmesiyle bu­
laşır. Bu şekilde bulaşma enfekte bir kişiyle doğrudan te­
mas gerektirir, çünkü virus oda ısısında, özellikle de or­
tam kuruysa, kendiliğinden aktivitesini kaybeder.
M O R F O L O Jİ
Genital HSV enfeksiyonunun başlangıç lezyonları alt genital
organların m ukoza veya derisi ile ekstragenital komşu saha­
larda çok a ğ r ılı, e r it e m a t ö z v e z ik ü lle r d ir . A n o re kta l
bölge, erke kle r ile seks yapan e rke kle r arasında, p rim er
enfeksiyonun özellikle bulunduğu b ir yerdir. H isto lo jik de­
ğişiklikler n e k ro tik hücre kalıntıları, n ö tro fille r ve karakte­
ris tik intranükleer viral inklüzyonları içeren hücrelerle b ir­
likte olan irs tr a e p ite ly a l v e z ik ü lle rim bulunması şeklin­
dedir. Klasik C o w d ry t i p A İn8c8üzy®ms şeffaf b ir halo ile
çevrelenen, açık m or, hom ojen intranükleer b ir yapı olarak
görülür. Enfekte hücreler çok kere m ultinükleer sinsitya
oluşturacak şekilde birleşirler. İnklüzyonlar, histo lo jik kesit­
ler veya yaymalarda, spesifik tanısının hızla konmasını sağ­
layan HSV’ nin antikorlarıyla her zaman boyanır, im m üno-
histokimyasal testle r genelde, HSV enfeksiyonunun saptan­
masında daha az sensitif ve yanlış p o z itif sonuçlar veren si-
to lo jik incelemenin yerini almıştır.
Klinik Özellikler
Daha önce de belirtildiği gibi, HSV-1 ve HSV-2 genital
veya oral enfeksiyon, her ikisi de klinik olarak ayırdedi-
lemeyen primer veya rekürran mukokiitanöz lezyonlar
oluşturabilirler. HSV enfeksiyonunun belirtileri enfeksi­
yonun primer ya da rekürran olmasına göre oldukça de­ O ÖZET
ğişir. HSV-2 ile oluşan primer enfeksiyon sıklıkla hafif H e r p e s S i m p l e x V irus v e H u m a n Pap illom av irus
belirtiler verir. İlk atağın gözlendiği kişilerde, lokal ağrı­ Enfeksiyonları_____________________________________
lı veziküler lezyonlar, sıklıkla dizüri, üretral akıntı, lokal
• HSV-2 ve daha az olarak HSV-1 genital enfeksiyonlara se­
lenf nodu büyümesi ve hassasiyeti ile ateş, kas ağrısı, ba-
bep olabilirler. Başlangıç (primer) enfeksiyonu bölgesel
şağrısı gibi sistemik belirtiler ile bir aradadır. HSV bu lenf nodu büyümeleriyle birlikte dış genital organların
dönemde aktif olarak yayılır ve mukozal lezyonlarm ta­ mukoza ve derisinde çok ağrılı, eritematöz, intraepitel-
mamıyla iyileşmesine kadar yayılımına devam edebilir.
Bulgular ve semptomlar, hastalığın primer fazında bir­
kaç hafta sürebilir. HSV-1'in rekürrensi HSV-2'den çok
daha fazladır ve tipik olarak primer olaydan daha hafif
ve kısa sürelidir. Primer enfeksiyonda olduğu gibi, aktif
lezyonlar olduğu sürece HSV yayılır.
Bağışıklığı sağlam erişkinlerde, herpes genitalis genel
olarak yaşamı tehdit etmez. Ancak immünsüprese has­
talarda HSV büyük bir tehdit oluşturur, bunlarda öldü­
rücü, yaygın hastalık gelişebilir. Yaşamı tehdit eden ne­
onatal herpes enfeksiyonu, annelerinde primer ya da re­
kürran genital HSV enfeksiyonu olan vajinal yolla do­
ğan bebeklerin yaklaşık yarısında ortaya çıkar. Viral en­
feksiyon doğum kanalından geçiş sırasında meydana
gelir. Bunların sıklığının artması genital HSV enfeksiyo­
nunun artmasıyla parelellik gösterir. Tipik olarak yaşa­
mın ikinci haftasında gelişen neonatal herpesin belirtileri dö­
küntüler, ensefalit, pnönıoni ve karaciğer nekrozundan olu­
şur. Hastalanan bebeklerin yaklaşık %60'ı hastalıktan
ölür, sağ kalanların yaklaşık yarısında belirgin morbidi-
te oluşur. Genital herpesin laboratuar tanısı viral kültür­
le sağlanır. Bununla birlikte, kültürün duyarlılığı özellik­
le tekrarlayan lezyonlarda düşüktür ve iyileşmeye başla­
yan lezyonlarda hızla azalır. Moleküler tanı testleri de
yapılabilir, fakat bunlar çoğunlukla ekstragenital herpe­
sin tanısında, özellikle de merkezi sinir sistemi enfeksi­
yonlarında kullanılır.
H u m a n (İ n s a n ) P a p i l l o m a v i r u s E n f e k s i y o n u
HPV, condyloma acuminatum ile sıklıkla serviksi tutan,
ancak penis, vulva ve orofarenfeal tonsillerde de görülen
karsinomlara transformasyon gösteren prekanseröz lez-
yonları da kapsayan, genital bölgedeki bir takım sku-
amöz proliferasyonlarm nedenidir (Bölüm 18). Veneryal
siğiller olarak da bilinen, condyloma acuminata HPV tip
6 ve 11 nedeniyle oluşur. Bu lezyonlar kadın genital or­
ganlarında olduğu kadar peniste de görülür. Condyloma-
ta acuminata'laı, sekonder sifilizde görülen condylomata
lata ile karıştırılmamalıdır. Genital HPV enfeksiyonu ye-
nidoğan bebeklere vaginal doğum esnasında geçebilir.
Etkilenmiş infantlarda sonradan üst solunum yolunda
tekrarlayan ve hayatı tehdit etme potansiyeli bulunan
papillomlar gelişebilir.
( ^ ; M O R F O L O Jİ
Erkeklerde küçük sesil lezyonlardan birkaç santimetreye
varan papiller proliferasyonlar şeklinde ye r alan condylo­
mata acuminate genellikle prepisyum un koronal sulkusu ya
da içerdeki yüzeyinde görülür. Kadınlarda genellikle vulva-
da görülür. Bu lezyonlarm m ikro skopik görünüm örnekleri
Bölüm 18’de sunulmuştur.

yal veziküllere neden olur. Rekürran lezyonlar HSV-1 ile
HSV-2’den daha fazla meydana gelir ve genellikle daha az
ağrılıdır ve p rim e r lezyonlardan daha az yaygındırlar.
• H isto lo jik incelemede, HSV ile enfekte veziküller, virus
antikorları ile boyanan intranükleer inklüzyonlar (C ow dry
tip A) içeren birbiriyle kaynaşmış m ultinükleer dev hücre­
le r ve n e kro tik hücreler içerir.
• Neonatal herpes yaşamı te h d it edebilir ve genital her-
pesli annelerin çocuklarında görülür. Etkilenen bebekler­
de yaygın herpes ensefaliti ve bunu izleyen yüksek m o r­
tal ite ile ilişkilidir.
• HPV, genital mukozada condylom a acuminata, prekanse-
rö z lezyonlar ve invaziv kanserleri içeren birçok prolife-
ra tif lezyona sebep olur.
KAYN AKLAR
Bahrami A, Ro JY, Ayala AG: An overview of testicular germ cell tu­
mors. Arch Pathol Lab Med 131: 1267, 2007.
Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, et al: Penile cancer: epidemi­
ology, pathogenesis, and prevention. World J Urol 27:141, 2009. [Pe­
r i l karsinogenez, risk fa k tö rle ri v e m olek ü ler m ekanizm alarının değerlen­
dirildiği sistem atik bir derlem e.]
Bushman W : Etiology, epidemiology, and natural history of benign
prostatic hyperplasia. Urol Clin N Am 36: 403, 2009.
Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman
SM: Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006.
MMWR Recomm Rep 55: 1, 2006. [Tedavi ön erilerini de içeren mü­
kem m el bir güncel derlem e.]
Clark PE: Bladder cancer. Curr Opin Oncol 19: 241, 2007. [Yüzeyel ve
ilerlem iş m esan e kan serlerin in tam v e tedavilerinin derlem esi.]
Cinsel İlişki Yoluyla Bulaşan Hastalıklar 679
Donovan B: Sexually transmitted infections other than HIV. Lancet
363: 545, 2004. [STD'lerin klinik derlem esi.]
Epstein JI: An update of the Gleason grading system. J Urol 183: 433,
2010 .
Gori S, Porrozzi S, Roila F, et al: Germ cell tumours of the testis. Crit
Rev Oncol Hematol 53: 141, 2005. [Testiküler neoplazilerin predispo-
zan fa k tö rleri, klin ik özellikleri ve tedavisi konusunda bilgilendirici bir
derlem e.]
Hsing AW, Chokkalingam AP: Prostate cancer epidemiology. Front
Biosci 11: 1388, 2006.
Loeb SA, Catalona WJ: Prostate-specific antigen in clinical practice.
Cancer Lett 249: 30, 2007. [PSA'mn klin ik kullanım ı ile ilgili m ü kem ­
m el bir özet.]
Le BV, Schaeffer AJ: Genitourinary pain syndromes, prostatitis and lo­
wer urinary tract symptoms. Urol Clin North Am 36: 527, 2009.
[Prostatit ve interstisyel sistit ile birlikte pelvik ağrı sen drom lan m n eti-
yoloji, tanı, sem ptom ları ve tedavisi konusunda güncel bir derlem e.]
Lee PK, Wilkins KB: Condyloma and other infections including hu­
man immunodeficiency virus. Surg Clin North Am 90: 99, 2010.
Makorov DV, Loeb S, Getzenberg RH, Partin AW: Biomarkers for
prostate cancer. Annu Rev Med 6 0 :1 3 9 , 2009. [PSA v e değerlendiril­
m ekte olan, m uhtem el y eni p rostat kan ser biyobelirteçlerin i kapsayan bir
derlem e.]
Mitra AP, Cole RJ: Molecular pathogenesis and diagnostics of bladder
cancer. Annu Rev Pathol 4: 251, 2008.
Nelson WG, De Marzo AM, Yegnasubramanian S: Epigenetic alterati­
ons in human prostate cancers. Endocrinology 150: 3991, 2009.
Patel AK, Chappie CR: Medical management of lower urinary tract
symptoms in men: current treatment and future approaches. Nat
Clin Pract Urol 5: 211, 2008. [Bu yazı alt m in er trakt sem ptom ları olan
erkeklerin değerlendirilm esindeki term inolojiyi de aydınlatm aktadır.]
Rapley EA, Nathanson KL: Predisposition alleles for testicular germ
cell tumour. Curr Opin Genes Dev 20: 225, 2010. [G erm hücreli tü­
m örlerdeki kalıtsal risk fa k tö rleri konulu bir güncellem e.]
Shand RL, Gelmann EP: Molecular biology of prostate-cancer patho­
genesis. Curr Opin Urol 16: 123, 2006.
Sulak PJ: Sexually transmitted diseases. Semin Reprod Med 21: 399,
2003. [STD'ler konusunda kapsam lı bir derlem e.]
 Hedefe yönelik tedavi için
s tu d e n tc o n s u lt.c o m adresine bakınız.

Kadın Genital Sistemi

ve Meme

V U LV A 681 Endometriozis 689 E ktopik Gebelik 701

Vulvitis 681 Anorm al U terin Kanama 690 Gestasyonel (Gebelikle İlgili)
N eoplastik Olmayan Epitelyal Endometrium ve M yom etrium un T rofoblastik Hastalıklar 701
Hastalıklar 682 Proliferatif Lezyonları 691 Mol Hidatiform: Komplet ve Parsiyel 701
Liken Skleroz 682 Endometrial Hiperplazi 691 İnvaziv Mol 702
Liken Simpleks Kronikus 682 Endometrium Karsinomu 692 Gestasyonel Koryokarsinom 703
T üm örler 683 Endometrium Polipleri 693 Plasental Site Trofoblastik
Kondilomlar 683 Leiomyom 693 Tüm ör 703
Leiomyosarkom 694 Preeklampsi/Eklampsi (Gebelik
Vulva Karsinomu 683
Meme Dışı Paget Hastalığı 683 T U B A L A R (FA LLO P Toksemisi) 703
V A G İN A 684 T Ü P LE R İ) 695 M ENE 704
: Vaginit 684 Ö V ER LER 695 Fibrokistik D eğişiklikler 705
Malign N eoplaziler 684 Folliküler ve Luteal K istle r 695 N onproliferatif Değişiklikler 705
Skuamöz Hücreli Karsinom 684 Polikistik O ve r Hastalığı 695 Proliferatif Değişiklikler 705
Berrak Hücreli Adenokarsinom 685 O ver T üm örleri 696 Fibrokistik Değişikliklerin
Sarkoma Botryoides 685 Yüzey Epiteli Tümörleri 696 Meme Karsinomu ile ilişkisi 706
Seröz Tüm örler 697 İnflamatuar Proçesler 707
SERVİKS 685
Müsinöz Tüm örler 697 Meme T üm örleri 707
Servisit 685 Endometrioid Tüm örler 698 Fibroadenom 707
Serviks N eoplazileri 685 Brenner Tümörü 698 Filloides Tüm ör 707
Serviksin Invaziv Karsinomu 687 D iğer O ver Tüm örleri 698 intraduktal Papillom 708
Endoservikal Polip 689 Teratomlar 698 Karsinom 708
KO RPU S U T ER İ 689 G E B E L İK H A ST A LIK LA R I 700 Erkek Meme Lezyonları 714
E ndom etrit 689 Plasentanın İnflamasyon ve Jinekomasti 714
Adenomyozis 689 Enfeksiyonları 701 Karsinom 714

VULVA
Vulva, nemli kıllı deri ve mukozadan oluşan kadın dış
genital organıdır. Vulva hastalıklarının büyük bir ço­
ğunluğu iltihabi olup ciddi sorun yaratmaktan çok, kişi­
de rahatsızlık hissi uyandırmaktadır. Vulvamn malign
tümörleri yaşamı tehdit etmelerine karşın çok ender gö­
rülürler.
VULVİTİS
Eksojen bir tahriş edici maddeye (kontakt irritan derma-
tit) veya alerjene (kontakt alerjik dermatit) karşı oluşan
reaktif inflamasyon vulvitisin en önemli nedenlerinden
K a tk ıla rın d a n d o la y ı Dr. S u san L e s te r (M em e H a sta lık la rı) v e
D r.A n th on y M on tag 'a (K ad ın G e n ita l S istem i H a sta lık la rı)
teş ek k ü r ed eriz.
biridir. Şiddetli kaşıntı (pruritus) sonucu oluşan sekon-
der travmatik sıyrıklar primer lezyonu daha kötü duru­
ma sokar.
Kontakt irritan ekzematöz dermatit, sabun, deterjan,
antiseptik solüsyon, deodorant veya alkolün neden ol­
duğu sızıntı ve kabuklanma ile seyreden iyi sınırlı erite-
matöz papül ve plaklardan oluşur (Bölüm 23). Alerjik
dermatit irritan dermatite benzer klinik görünüme sa­
hip olup, oluşumunda parfüm, losyon ve sabunlarda bu­
lunan katkı maddeleri, giysilerdeki kimyasallar ve diğer
antijenler rol oynar.
Enfeksiyona bağlı gelişen vulvitlerin nedeni sıklıkla
cinsel yolla bulaşan hastalıklardır (Bölüm 17). Kuzey
Amerika'da bu enfeksiyöz etkenlerden en önemlileri,
kondiloma akuminatum’a ve vulvar intraepitelyal neop-
laziye (VIN) neden olan insan papilloma virüsü (human
papillomavirus) (HPV) (ileride anlatılacak); veziküler
682 BÖLÜM 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme

erüpsiyonlar ile seyreden genital herpesin etkeni olan

herpes simpleks virus [HSV 1 ve 2]; vulvovaginal bezler­
de süpüratif enfeksiyona neden olan N. gonorrhoecıe; ino-
kulasyon yerinde şankr oluşturan Treponema pallidum; ve
potansiyel vulvit etkeni Candida'dıı.
Vulvitin önemli bir komplikasyonu Bartholin bezinin
sekretuar duktusunun tıkanmasıdır. Bu blokaj, bezin
ağrılı dilatasyonuna (Bartholin kisti) ve abse oluşumuna
neden olur. S k le r o tik s tro m a

ttm

D e r m a l in f la m a s y o n
NEOPIASTİK OLMAYAN EPİTELYAL
HASTALIKLAR
Vulva mukozasının epiteli, liken skleroz ve liken simp­
leks kronikus şeklinde atrofik incelme ve hiperplastik H ip e r k e r a t o z
kalınlaşma gösterebilir.

Liken Skleroz
E p id e r m is t e
k a lı n l a ş m a ( a k a n t o z )
Liken skleroz, epidermiste incelme, retelerde kaybolma,
bazal hücrelerde hidropik dejenerasyon, perivasküler
alanda hafif düzeyde mononükleer inflamatuar hücre
infiltrasyonu ve dermal fibrozisten oluşmaktadır (Resim
18-1). Zamanla yayılan ve birbiriyle birleşen düz, beyaz
plak (lökoplaki olarak isimlendirilen) veya papüller şek­
linde ortaya çıkar. Tüm vulva tutulduğunda, labiumlar
bir dereceye kadar atrofiye uğrar, sertleşir ve vagina ağ­
zı daralır. Liken skleroz tüm yaş gruplarında görülmek­
D e r m a l in f la m a s y o n
le birlikte, daha çok postmenopozal kadınlarda ortaya
çıkar. Lezyonun patogenezi belirsiz olsa da, diğer otoim-
mun hastalıklarla birlikte izlenmesi ve subepitelyal böl­
Resim 18-1 Üst resim, Liken skleroz. Alt resim, Liken simpleks kro­
gede aktive T hücrelerinin gösterilmesi, otoimmun etyo-
nikus. Lezyonlara ait ana bulgular işaretlenmiştir.
lojiyi düşündürmektedir. Liken skleroz benign bir lez-
yon olmakla birlikte semptomatik liken sklerozlu kadın­
ların küçük bir bölümünde (%l-5) skuamöz hücreli kar-
sinom gelişmektedir.

li karsinom ve invaziv skuamöz hücreli karsinom gibi

Liken Simpleks Kronikus
Liken simpleks kronikus epitel kalınlaşması, (özellikle
stratum granulozum tabakası) ve hiperkeratoz ile karak-
terizedir. Artmış mitotik aktivite bazal ve suprabazal ta­
bakada, görülür, ancak epitelyal atipi izlenmez (Resim
18-1). Bazen dermişte belirgin lökositik infiltrasyon gö­
rülebilir. Bu spesifik olmayan değişiklikler kronik irri- f t Ö Z E T
tasyonun sonucu olup, sıklıkla altta yatan inflamatuar
dermatoza bağlı pruritus nedeniyle gelişir. Liken simp­
leks kronikus lökoplaki gösteren bir alan olarak izlenir.
İzole lezyonlar olarak karsinom gelişimine yatkınlık ya­
ratmamakta, ancak vulva karsinomlarmın yakınında li­
ken simpleks kronikus izlenmesi neoplastik hastalık ile
bağlantı olasılığını doğurmaktadır.
Liken skleroz ve liken simpleks kronikus aynı kişide
vücudun farklı bölgelerinde birlikte bulunabilir. Her iki
lezyon da lökoplazik görünümde olabilir. Benzer beyaz
leke veya plaklar, psoriazis ve liken planus gibi diğer be­
nign dermatozlarda (Bölüm 23), in situ skuamöz hücre-
vulvamn malign lezyonlarmda da görülebilir. Bu neden­
le klinik olarak birbirine benzeyen bu lezyonlarm ayrımı
için biyopsi ve mikroskobik inceleme gereklidir.
Non-neoplastik Epitel Bozuklukları
• Liken skleroz, dermal fîbrozis ile birlikte atrofik epitel-
den oluşmaktadır.
• Liken skleroz olgularında skuamöz hücreli karsinom geli­
şim riski hafif düzeyde artmıştır.
• Liken simpleks kronikus kalınlaşmış epitel (hiperplazi) ve
sıklıkla buna eşlik eden iltihabi infiltrasyon ile karakteri-
zedir.
• Liken skleroz ve liken simpleks kronikus, vulvamn sku­
amöz hücreli karsinomu gibi lökoplaki nedenlerinden ke­
sin ayrım için mutlaka biyopsi ile değerlendirilmelidir.

TÜMÖRLER
Kondilonnlar
Kondilom terimi vulvadaki her siğil benzeri lezyon için
kullanılmaktadır. Bu lezyonlarm çoğu iki ayrı formda iz­
lenmektedir. Kondiloma lata, günümüzde seyrek görülen
ikincil sifilizde ortaya çıkan yassı, nemli, hafif kabarık
lezyonlardır (Bölüm 17). Daha sık görülen kondiloma aku-
minata, papiller ve belirgin kabarık ya da bir dereceye
kadar yassı ve üstü pösteki gibi olabüir. Anogenital böl­
genin herhangi bir yerinde tek ya da çoğu zaman multipl
olabilirler. Vulva yerleşimli olanlar birkaç mm.den bir­
kaç cm.ye kadar ulaşan bir çap gösterebilirler ve kırmı-
zı-pembeden, pembe-kahverengiye kadar uzanan bir
renk değişimi içerirler (Resim 18-2). Histolojik inceleme­
de karakteristik hücresel özellik koilositozdur. Koilosi-
toz, HPV enfeksiyonunun ayırıcı özelliği olan perinükle-
er sitoplazmik vakuolizasyon ve düzensiz nükleer kon-
tur bulgularını içeren sitopatik bir değişikliktir (Resim
18-2, Bölüm 17'ye de bakınız). Aslında kondiloma akku-
minata HPV tip 6 ve 11 ile güçlü bir birliktelik gösterir.
B
Resim 1 8 -2 A , Vulvada çok sayıda kondilom. B, Kondiloma aku-
minatumun histopatolojik özellikleri, akantoz, hiperkeratoz ve si­
toplazmik vakuolizasyon (ortada koilositoz) içerir.
(D r.A le x F e re n czy ’nin izniyle, M cG ill ü n iv e rsitesi, M o n tre a l, Q uebec, K a n a d a ).
...
T ü m ö rle r 683
HPV cinsel yolla (venereal) geçebilir ve benzer lezyonlar
erkekte peniste ve anus çevresinde görülebilir. HPV 6 ve
1 1 enfeksiyonları düşük malign transformasyon riski ta­
şımaktadır. Bundan dolayı vulvar kondilomlar genellikle
kansere dönüşmez.
Vulva Karsinomu
Vulva karsinomu tüm kadın genital sistem kanserleri­
nin %3'ünü oluşturur ve çoğunlukla 60 yaş üstü kadın­
larda izlenir. Karsinomlann yaklaşık %90'ı skuamöz
hücreli karsinom olup, diğer tümörler adenokarsinom-
lar ve bazal hücreli karsinomlardır. Vulvanm skuamöz
hücreli karsinomunun iki farklı şekli vardır. Daha az gö­
rülen şekli, özellikle sigara içen orta yaş grubu kadınlar­
da yüksek riskli HPV tipleri (HPV alttip 16 ve 18) ile
bağlantılı olanıdır. Burada karsinom başlangıcından ön­
ce epitelde vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN) olarak
isimlendirilen prekanseröz değişiklikler sıklıkla izlenir.
Birçok hastada VIN daha ileri derecede atipi ve karsino-
ma in situ'ya ilerler. Ancak karsinoma geçiş kaçınılmaz
değildir ve sıklıkla uzun yıllar sonra gerçekleşir. Sigara
içimi ve immun yetmezlik gibi çevresel faktörler bu ge­
çiş riskini artırır.
Vulvar karsinomlann ikinci şekli daha yaşlı kişilerde
izlenmektedir. HPV ile bağlantısı olmayıp, yıllar boyun­
ca varolan liken skleroz gibi reaktif epitel değişiklikleri
ile ilişkilidir. Sıklıkla epitelde VIN'de izlenen tipik sito-
lojik değişiklikler izlenmeyip, bazal tabakada hafif atipi
ve bazal lceratinizasyon görülür. Bu gruptaki invaziv tü­
mörler iyi diferansiye olup yüksek oranda keratinizas-
yon gösterirler.
Q ) M ORFOLOJİ
V IN ve erken vulva karsinomu, epitelyal kalınlaşmanın ne­
den olduğu, beyazımsı, yama tarzında lökoplaki alanları
şeklinde orta ya çıkar. Olguların d ö rtte biri, melanin varlığı
nedeniyle pigm entlidir. Zamanla bu alanlar e k z o fitik veya
ülseröz end o fitik tü m örlere dönüşürler. HPV p o z itif tü ­
m ö rle r sıklıkla m ultifokal olup, siğilimsi görünüm e sahip az
diferansiye skuamöz hücreli karsinom şeklindedir. HPV ne­
gatif tü m ö rle r ise genellikle unifokal iyi diferansiye keratini­
ze sku am ö z hücreli karsinom şeklindedirler.
Vulvar karsinomun her iki tipi birkaç yıl boyunca bu­
lundukları alanda sınırlı kalma eğiliminde olup, sonun­
da ilk olarak bölgesel lenf nodlarmı tutar ve yayılırlar.
Metastaz riski, tümörün boyutu ve invazyon derinliği ile
ilişkilidir. Çapı 2 cm'den küçük tümörleri olan kadınlar­
da radikal eksizyon sonrası 5 yıllık sağ kalım oranı %90,
ileri evre lezyonlarda 1 0 yıllık sağ kalım oranı %2 0 'dir.
Meme Dışı Paget Hastalığı
Paget hastalığı vulva derisinde veya meme başında epi­
dermis içinde malign hücre proliferasyonudur. Her za­
man altta karsinomun eşlik ettiği memenin Paget hasta-
684 BÖLÜM 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme
^ Ö Z ET
Resim 18-3 Vulvanın Paget hastalığı, geniş berrak sitoplazmalı bü­
yük tüm ör hücreleri epidermis içine dağılmıştır.
lığından farklı olarak vulvadaki (meme dışı) Paget hasta­
lığında olguların büyük bir çoğunluğunda altta yatan
gösterilebilir bir tümör yoktur. Aksine vulvaya ait Paget
hücreleri sıklıkla epidermal progenitor hücrelerden kö­
ken alırlar. Bu bölgedeki Paget hastalığında nadiren,
özellikle ter bezi tümörü gibi deri eki kökenli subepitel-
yal ya da submukozal tümörler eşlik edebilir.
Vulvar Paget hastalığı, kırmızı kabuklu plak halinde
olup, inflamatuar dermatit görünümünü taklit edebilir.
Histolojik incelemede, tek tek veya gruplar halinde yo­
ğun, soluk, ince granüler sitoplazmalı, nadiren sitoplaz-
mik valcuollü büyük epitelioid hücreler epidermisi infilt-
YAĞINA
Yetişkin kadınlarda vagina, seyrek olarak birincil hasta­
lık alanıdır. Daha sıklıkla komşu organlardan (örn. ser-
viks, vulva, mesane, rektum) köken alan kanser ya da
enfeksiyonların yayılımı ile ikincil olarak tutulur.
Vaginanm doğumsal anomalileri, neyse ki çok seyrek
olup vaginanm total yokluğu, septumlu ya da çift vagina
(genellikle septumlu serviks ve nadiren septumlu uterus
birlikteliğinde) ve gelişim sırasında kaybolmayan Wolffi­
an duktus kalıntılarından köken alan doğumsal lateral
Gartner kanalı kistleri gibi olayları kapsar.
VAG İN İT
Vaginit, genellikle geçici, klinik önemi olmayan sık kar­
şılaşılan bir durumdur. Vaginal akıntıya neden olur (lö-
kore). Bakteriler, mantarlar, parazitler gibi birçok mikro­
organizmalar sorumlu tutulmuştur. Bu etkenlerden bir­
çoğu normal vagina florasında bulunmakla birlikte, sade­
ce diyabetiklerde, sistemik antibiyotik tedavisinde (nor­
mal mikrobiyal floranın bozulmasına neden olur), im-
mun sistem yetersizliğinde, gebelik ya da düşük sonra­
sında patojenik şekle dönüşmektedirler. Yetişkinlerde
vaginanm primer gonoreal enfeksiyonu sık değildir. Sık­
lıkla sorumlu olmaları nedeniyle kayda değer iki enfek­
siyon etkeni Candida albicans ve Trichomonas vaginalis'tir.
re ederler (Resim 18-3). Periyodik asit-Schiff (PAS) boya­
sı ile saptanan müsin varlığı, Paget hastalığını müsin
içermeyen melanomdan ayırmada yararlıdır.
Epitelde sınırlı Paget hastalığı, invazyona neden ol­
madan uzun yıllar o bölgede kalabilir. Ancak deri ekle­
rini tutan bir tümör varlığında Paget hücreleri lokal in-
vazyon gösterip metastaz yaparlar. Metastaz geliştikten
sonra prognoz kötüleşir.
Vulvanın Skuamöz Hücreli Karsinomu
• Vulvanın HPV ile ilişkili olan skuamöz hücreli karsinom-
ları sıklıkla az diferansiye lezyonlar olup, bazen multifo-
kaldirler. Sıklıkla vulvar intraepitelyal neoplaziden (VIN)
gelişirler.
• Vulvanın HPV ile ilişkili olmayan skuamöz hücreli karsi­
nomu, ileri yaştaki kadınlarda gelişir ve genellikle iyi dife­
ransiye, unifokal olup, sıklıkla liken skleroz veya diğer inf­
lamatuar lezyonlarla birliktelik gösterir.
Vulvanın Paget Hastalığı
• Vulvanın Paget Hastalığı epidermis içinde malign epitel
hücrelerinin proliferasyonunun neden olduğu kırmızı, ka­
buklu plak ile karakterizedir. Genellikle meme başının Pa­
get hastalığından farklı olarak altta yatan karsinom yoktur.
• PAS ile pozitif boyanma Paget hastalığını melanomdan
ayırır.
Kandida vaginiti (monilia) peynirimsi beyaz akıntı ile ka­
rakterizedir. Bu etken kadınların %5'inde normal vaginal
floranın bir parçası olup yukarıda tanımlanan predizpo-
zan faktörlerden birinin varlığında veya yeni daha agre-
sif bir suş ile süperenfeksiyonda semptomatik enfeksi­
yon görünümü ortaya çıkar. T. vaginalis parazitleri, ne­
den olduğu sulu, kötü kokulu, gri-yeşil renkte akıntı için­
de mikroskobik olarak tanınabilir.
Asemptomatik kadınların %10'unda Trichomonas iz­
lenmekte olup, aktif enfeksiyon yeni bir suşun cinsel yol­
la geçmesi sonucu oluşur.
M ALİG N N E O PLA ZİIE R
Skuamöz Hücreli Karsinom
Vaginanm skuamöz hücreli karsinomu çok nadir izlenen
bir kanser olup, daha çok 60 yaş üzeri kadınlarda görü­
lür ve serviks karsinomuna benzer risk faktörleri eşlik
eder (daha sonra anlatılacak). Hemen hemen her zaman
HPV enfeksiyonun eşlik ettiği vaginal intraepitelyal ne-
oplazi prekürsör lezyondur. Vaginanm skuamöz hücreli
karsinom olgularının yarıdan fazlasında, muhtemelen
HPV pozitif VIN'den köken aldığı için, HPV DNA varlı­
ğı söz konusudur.

Berrak Hücreli Adenokarsinom
1970 yılında, anneleri gebeliği sırasında abortusu engel­
lemek için dietilstilbestrol kullanan, bir grup genç ka­
dında, çok ender izlenen, berrak hücreli adenokarsinom
tanımlanmıştır. Daha sonraki araştırmalarda, in utero
dönemde dietilstilbestrola maruz kalan kişilerde bu tü­
mörün insidansmın düşük olduğu saptanmıştır (1 0 0 0 'de
l'den az, maruz kalmayanlara göre 40 kat fazla olması­
na rağmen). Ancak o dönemde ilaç yaygın olarak kulla­
nıldığından, maruz kalanlarda ısrarlı şekilde yüksek
kanser riskinin eşlik ettiği görülmektedir. Bu kadınların
üçte birinde vaginal mukozada küçük glandiiler veya
mikrokistik inklüzyonlar görülür. Bu benign lezyonlar,
SERVİKS
Serviks lezyonlarının çoğu nispeten sıradan inflamas-
yonlar (servisit) olmakla birlikte, serviks tüm dünyada,
kadınlardaki en sık kanserlerden birinin izlendiği böl­
gedir.
SERVİSİT
Servikste yangısal değişiklikler çok sık olup, pürülan bir
vaginal akıntı ile ortaya çıkarlar. Normal vaginal florada
insidental vaginal aerob ve anaeroblar, streptokoklar,
stafilokoklar, enterokoklar ve Esherichia coli gibi mikro­
organizmaların varlığı nedeniyle ayrım çok güç olmakla
birlikte servisit, enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz olarak alt
gruplara ayrılır.
Çok daha önemli olanlar, sıklıkla cinsel yol ile bula­
şan Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, T. va­
ginalis, Candida türleri, Neisseria gonorrhoeae, HSV-2 (ge­
nital herpes etkeni) ve HPV'nin belli tipleridir. C. tracho­
matis uzak ara en sık izlenen patojen olup, cinsel yolla
bulaşan hastalık kliniklerinde saptanan servisitlerin
%40'mdan sorumludur. Az olmakla birlikte herpetik en­
feksiyonlar, doğum sırasında anneden bebeğe geçişleri
ciddi, bazen ölümle sonuçlanabilen sistemik herpetik
enfeksiyonlara yol açtığından dikkate değerdir.
M ORFOLOJİ
N onspesifik servisit a k u t ya da k r o n i k olabilir. Nispeten
daha az rastlanan a k u t f o r m u yalnızca postpartum dö­
nem deki kadınlarda g ö rü lü r ve genellikle strepto kokla r ve
stafilokoklarla oluşur. K ro n ik servisit inflamasyon ve epitel-
yal rejenerasyondan oluşur ve re p ro d ü k tif dönem deki ka­
dınların tüm ünde bir m ikta r bulunur. Serviks epitelinde hi-
perplazi ve re a k tif değişiklikler izlenir. Serviks epiteli hem
skuam öz hem de kolum nar mukozada hiperplazi ve rea ktif
değişiklikler gösterir. Sonuç olarak kolum nar epitelde sku­
am öz m etaplazi gerçekleşir.
Servisit sıklıkla rutin muayenede ya da lökore nedeniy­
le dikkat çeker. Akıntıdan elde edilen kültür dikkatle de­
ğerlendirilmelidir. Çünkü kommensal mikroorganizma­
Serviks Neopazileri 685
kırmızı granüler odaklar şeklinde izlenir ve histolojik in­
celemede mukus salgılayan ya da silyalı kolumnar epitel
hücreleri ile döşelidir. Bu klinik durum vaginal adenozis
olarak isimlendirilir ve berrak hücreli adenokarsinom
bu prekürsör lezyonlardan gelişir.
Sarkoma Botryoides
Sarcoma botryoides (embryonal rabdomyosarkom), yu­
muşak polipoid kitleler oluşturan, az görülen, birincil
vaginal kanserdir. Çoğunlukla 5 yaşın altındaki çocuk­
larda ve bebeklerde görülür. Mesane ve safra yolları gibi
diğer bölgelerde de izlenebilir. Bu lezyonlar Bölüm 20'de
daha ayrıntılı bir şekilde anlatılmaktadır.
lar zaten ortamda bulunmaktadır (daha önce anlatıldı).
Sadece bilinen patojenlerin saptanması yardımcı olur.
SERVİKS NEOPLAZİLERİ
Serviks tümörlerinin büyük bir bölümü epitelyal kökenli
olup, bunlara human papilloma virüsün (HPV) onkojenik
suşlan neden olur. Gelişim sırasında endoserviksin mu­
kus salgılayan kolumnar epiteli serviks ağzındaki ekzo-
serviksi döşeyen skuamöz epitel ile birleşir. Pubertenin
başlangıcı ile birlikte, ekzoservikste kolumnar epitelin
gözükmesine neden olan skuamokolumnar bileşkenin
dışa dönmesi (eversiyonu) gerçekleşir. Dışa açık olan ko­
lumnar hücreler, skuamöz metaplaziye uğrayarak trans­
formasyon zonu olarak isimlendirilen bölgeyi oluşturur­
lar (Resim 18-4).
PATOGENEZ
Serviks neoplazilerinin e tiyo lo jik etkeni olan HPV'nin trans­
form asyon zonundaki im m a tü r skuamöz hücrelere yöneli­
mi vardır. HPV enfeksiyonlarının çoğu geçici olup, akut ya
da kro n ik iltihabi yanıt ile birkaç ay içinde ortadan kaybo­
lurlar. Bir kısım enfeksiyon devam eder ve bunlardan bazı­
ları da invaziv servikal karsinom ların gelişiminde p re kürsö r
Kolumnar epitel
Skuamokolumnar
bileşke
Skuamöz epitel
iki tip epitelin
birlikte bulunduğu
transformasyon
zonu
Vagina
Resim 18-4 Servikal transformasyon zonunun gelişimi.
686 B Ö L Ü M 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme

Seksüel aktivite
lezyon olan servikal intraepitelyal neoplaziye (cervical int­
raepithelial neoplasia) (C İN ) ilerler.
HPV
HPV, m oleküler yön tem le rle C İN ve servikal karsinom
oigularının tam a yakınında saptanır. C İN ve invaziv serviks
karsinom unun gelişiminde önem li risk fa k tö rle ri doğrudan
HPV'ye m aruz kalma ile bağlantılı olup, şunları içerirler:
• İlk cinsel ilişkinin erken yaşta olması
• Birden çok cinsel p a rtn e r bulunması
• Birden çok cinsel pa rtn e ri olan erkeğin eşi olm ak
• Yüksek risk grubuna ait inatçı papillomavirus enfeksiyo­
nu
HPV enfeksiyonu, bazal tabakadaki im m atür skuamöz hüc­
relerin çoğunu tutsa da, HPV D N A replikasyonu daha dife-
ransiye olan yüzeydeki skuam öz hücrelerde gerçekleşir.
N o rm al koşullarda, matürasyonun bu evresinde skuamöz
hücrelerde D N A replikasyonu gerçekleşmez. Ancak HPV
genomu tarafından kodlanan ve E6, E7 olarak tanımlanan
iki etkili on kop rotein in ekspresyonu sonucu HPV ile enfek-
te olan skuamöz hücrelerde replikasyon oluşur. E6 ve E7
p ro te in leri sırasıyla p53 ve Rb gibi iki önemli tü m ö r baskı­
layıcıyı bağlar ve inaktive e d er (Bölüm 5). Aynı zamanda
çoğalmayı ve ek mutasyonlara duyarlılığı a rtıra ra k sonuçta
karsinogeneze yol açarlar.
Tanımlanmış HPV serotipleri karsinogenez oluşturm a
eğilim lerine göre yüksek veya düşük riske sahip tip le r ola­
ra k sınıflandırılır. Yüksek riskli HPV enfeksiyonu, C İN ve
karsinom gelişiminde en önem li risk faktörü dür. Yüksek
riskli iki HPV suşu, tip 16 ve 18, C İN ve servikal karsinom Resim 18-5 Human papilloma virüs (HPV) enfeksiyonun olası so­
olgularının % 70'inden sorum ludur. Genelde, yüksek riskli nuçları. Metinde anlatıldığı gibi, progresyon, virüsün entegre olma­
HPV suşlarının neden olduğu enfeksiyonlar inatçı olup, sı ve ek mutasyonların oluşması ile ilişkilidir. CİN, servikal int­
raepitelyal neoplazi
bunlar karsinoma progresyon açısından risk fa ktö rü oluştu­
rur. Bu HPV alt tip le ri, progresyon ile bağlantılı bir durum
olan konak hücresindeki genoma entegre olma eğiliminde­
dir. D iğer taraftan düşük riskli HPV suşları (örn . tip 6 ve
11) konak genomuna entegre olmadan serbest epizomal vi­ görüşe uygun olarak C İN insidansı 30, invaziv karsinom in-
ral D N A şeklinde kalırlar ve alt genital traktusta kondilom sidansı ise 45 yaşlarında tepe noktasına ulaşır.
gelişimiyle ilişkilidirler (Resim 18-5). HPV enfeksiyonu ile C İN genellikle düşük dereceli displazi (C İN I) olarak
kanser arasındaki güçlü ilişkiye rağmen HPV neoplastik sü­ başlar, zaman içinde o rta (C İN II) ve ağır dereceli displazi-
rece yol açacak yeterliliğe sahip değildir. Aşağıda anlatıldığı ye (C İN III) dönüşür; ancak istisnalar b ild irilm iştir ve bazı
gibi, HPV ile enfekte olm uş bazı yüksek dereceli öncül lez- hastalarda ilk tanı sırasında C İN III m evcuttur. Genel anlam­
yonlar invaziv kansere dönüşmez. Servikal displazinin ser­ da, C İN derecesi ne kadar yüksek ise progresyon olasılığı
vikal kansere dönüşümü, bağışıklık ve horm onal durum ve­ da o kadar yüksektir. Ancak b irço k olguda yüksek derece­
ya cinsel yolla bulaşan diğer etkenlerin neden olduğu se- li lezyonların bile kansere dönüşmediği ve gerilediği bilin­
konder enfeksiyonlar gibi değişik fa ktö rle rin varlığına da­ m ektedir. Hasta yönetim i ile ilgili kara rlar iki seçenekli (iz­
yandırılm aktadır. Yakın zam anda serviks kanserlerinin lem veya cerrahi tedavi) olduğu için bu üç aşamalı derece­
%20'sinden fazlasında L K B 1 tü m ö r baskılayıcı geninde edin- lendirm e sistemi yakın zamanda iki seçenekli sistem olarak
sel som atik m utasyonlar tanımlanmıştır. LK B1, ilk kez gast­ basitleştirilm iştir. C İN I d ü şü k dereceli sku am ö z in tra­
rointestinal traktusta ha m artom atöz polipler (Bölüm 14) epitelyal lezyon (LSIL), C İN II ve C İN III ise te k b ir kate­
ve serviks de dahil olm ak değişik anatom ik bölgelerde epi- goride y ü k se k dereceli sk u a m ö z in traepitelyal lez­
telyal malignite gelişim riskinin belirgin olarak yüksek oldu­ yon (HSIL) olara k yeniden düzenlenmiştir. Tablo 18-1'de
ğu otozom al dom inant geçişli Peutz-Jeghers sendrom unda görüldüğü gibi HSIL olgularının tedavi edilmesi, LSIL'lerin
mutasyona uğrayan gen olara k tanımlanmıştır. LKB1 aynı ise takip edilmesi bu iki grup lezyonun doğal seyirlerindeki
zamanda akciğer kanserlerinde de inaktive olur. LKB1 p ro ­ farklılıklara dayanmaktadır.
teini, m etabolik algılayıcı olan AM PK'yı fosforile ederek ak-
tive olmasını sağlayan bir serin threo nin kinazdır. AM PK
m TO R kompleksi aracılığıyla hücre proliferasyonunu dü­
Tablo 18-1 Skuamöz intraepitelyal Lezyonların (SİL) Doğal Seyri
zenler.
Lezyon Geriler Devam eder ilerler
Servikal intraepitelyal N eoplazi (C İN ) LSIL (CİN I) %60 %30 %10 (HSIL’e)
HPV ilişkili karsinogenez, genellikle invaziv kanser gelişi­ HSIL (CİN II, III) %30 %60 %10 (karsinoma)**
minden yıllar hatta on yıllar önce ortaya çıkan CİN olarak
LS IL, d ü ş ü k -d e re c e li SİL, H S IL , y ü k s e k - d e r e c e li le z y o n
tanımlanan prekanseröz epitelyal değişiklik ile başlar. Bu * 1 0 y ıl iç in d e p r o g r e s y o n

Serviksin prekanseröz lezyonlarma eşlik eden deği­
şiklikler, gözle görülebilir anormalliğe ulaşmalarından
çok önce sitolojik inceleme (Pap smear) ile saptanabilir­
ler. Transformasyon zonundan kazman hücrelerin mik­
roskobik olarak incelendiği Papanicolaou (Pap) testinin
mantıksal temeli displastik değişikliklerin erken saptan­
masıdır. Pap testi, bugün için kanser tarama amacı için
geliştirilmiş en başarılı testtir. Birleşik Devletler'de Pap
tarama testi, yıllık invaziv servikal kanser görülme sık­
lığını 12.000'e, ölüm sayısını da 4000'e çarpıcı bir şekil­
de düşürmüştür. ABD'de yaşayan kadınlarda, kansere
bağlı ölüm nedenleri arasında serviks karsinomu artık
ilk 10 arasında değildir. Diğer taraftan, CİN insidansı ar­
tarak bugünkü 50.000 olguluk seviyesine ulaşmıştır.
Kuşkusuz lezyonu saptamadaki artışın bunda etkisi ol­
muştur.
Yakın zamanda tanıtılan ve belli HPV serotiplerinin
eşlik ettiği genital siğil ve serviks kanseri sıklığını büyük
oranda düşüreceği beklentisi bulunan tip 6, 1 1 ,1 6 ,18'e
yönelik kuadrivalan HPV aşısı, HPV enfeksiyonlarını
önlemede çok etkilidir. Tüm etkisine karşılık aşı, rutin
serviks kanseri tarama gereksinimini ortadan kaldırma­
makta; birçok risk altındaki kadın halihazırda enfekte
olup, aşı sadece belli HPV serotiplerine karşı koruma
sağlamaktadır.
M OR FO LO Jİ
Resim 18-6'da C IN 'in üç evresi gösterilm ektedir. CİN I sku-
am öz epitelin alt üçte birindeki displastik değişiklikler ve
epitelin yüzeyel tabakalarında koilosito tik değişiklikler ile
karakterizedir. CİN ll'd e displazi epitelin o rta üçte birine
yayılır ve keratinosit maturasyonunda gecikme şeklinde iz­
lenir. Ayrıca epitelin o rta tabakasına kadar uzanan bölgede
nükleus ve hücre boyutunda değişiklik, nükleer krom atin­
de heterojenite ve bazal tabakanın üzerinde m itoz varlığı
eşlik eder. Yüzeyel tabakadaki hücrelerde bir m ik ta r dife-
ransiasyon ve nadiren yukarıda tanımlanan ko ilo sito tik de­
ğişiklikler görülür. Bundan sonraki evre olan CİN lll't e epi­
Normal CİN I
Resim 1 8 -6 Servikal intraepitelyal neoplazi (CİN) spektrumu, karşılaştırma için normal skuamöz epitel: Koilositotik atipi gösteren CİN I;
Epitelin tüm tabakalarında progresif atipi gösteren CİN II; ve diffüz atipi ve maturasyon kaybı izlenen CİN III (karsinoma in situ)
Serviks Neopazileri 687
telin matürasyonunda tam a yakın kayıp, hücre ve çekirdek
boyutlarında daha belirgin farklılıklar, nükleer krom atinde
heterojenite, dizilim i bozulmuş hücreler, tip ik veya atipik
m itozlar izlenir. Bu değişiklikler epitelin hemen tüm kat­
manlarında görülür. Koilositotik değişiklikler genellikle gö­
rülm ez. Bu histolojik değişiklikler ile uyum lu sitolojik görü­
nüm Resim 18-7'de görülm ektedir. Daha önce anlatıldığı gi­
bi, klinik amaçlar doğrultusunda C İN , LSIL (C İN I) ve HSIL
(C İN II ve C İN III) olm ak üzere ikiye ayrılmaktadır.
Asemptomatik olan CİN, anormal Pap smear sonucu
sayesinde kliniğin dikkatini çeker. Bu olgular, biyopsi
yapılacak yerin belirlenmesinde asetik asit kullanılan
kolposkopi ile takip edilirler. Biyopsi sonucu LSIL olan
kadınlara konservatif yaklaşım uygulanarak bunlar dik­
katli bir şekilde izlenir. HSIL olguları ise cerrahi eksiz-
yon (konizasyon) ile tedavi edilir. HSIL'li hastaların ya­
şamında takip smearleri ve klinik muayene belirleyici
olur. Bu kadınlar HPV ile ilişkili serviks, vulva ve vagina
kanserlerinin gelişimi için risk taşırlar.
Serviksin İnvaziv Karsinomu
En sık izlenen servikal karsinomlar sırası ile skuamöz
hücreli karsinom (%75), adenokarsinom ve mikst ade-
noskuamöz karsinom (%20) ve küçük hücreli nöroen-
dokrin karsinomdur (%5'den az). Tüm bu karsinom tip­
lerine HPV neden olmaktadır. İlginç olan konu, invaziv
skuamöz karsinom insidansınm azalması ve Pap smear-
de glandüler lezyonlarm saptanmasının suboptimal olu­
şu nedeniyle, son dekadlarda adenokarsinom oranları
göreceli olarak artmasıdır.
Skuamöz hücreli karsinom insidansı, prekürsör CİN
lezyonunun saptanmasından 10-15 yıl sonra 45 yaş civa­
rında doruk noktasına ulaşmaktadır. Anlatıldığı gibi,
CIN'nin invaziv karsinoma ilerleyişi değişken ve öngö­
rülemez nitelikte olup, HPV enfeksiyonunu ve LKB gibi
genlerde mutasyon varlığını gerektirmektedir. Progres-
yon için risk faktörleri arasında sigara ve immün yet-
CİN II CİN III
688 B Ö L Ü M 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme

Resim 1 8 -7 Papanicolaou smear testinde servikal intraepitelyal neoplazi (CİN) sitolojisi. Süperfisiyel skuamöz hücreler mavi veya kırmızı
boyanabilir. A , Normal süperfisiyel skuamöz epitel hücreleri. B, CİN l-düşük-dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (low grade squa­
mous intraepithelial lesion) (LSIL). C ve D, CİN II ve CIN III, her ikisi de yüksek-dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (high grade squa­
mous intraepithelial lesion) (HSIL). Lezyonun derecesinin artması ile birlikte sitoplama miktarının azalması ve nukleusun sitoplazmaya
oranında artış dikkat çekicidir. Servikal lezyonların yüzeyinden dökülen bu hücreler, progresif hücresel diferansiyasyon kaybını yansıtmak­
tadırlar (Resim 18-6'ya bakınız).
(D r. Ed m u n d S. Cibas'ın izniyle, B righam and W om en H ospita l, Boston, M a ssa ch u setts).

mezlik virüs enfeksiyonu (HIV) bulunmaktadır. Bunlar­
dan İkincisi CIN'in kontrol altında tutulmasında immün
gözetimin rolü olduğunu düşündürür. Her ne kadar risk
faktörleri CIN'den karsinoma ilerlemesi muhtemel has­
taları ayırt etmede yardımcı olabilseler de, hastalığın
seyrini izlemede tek güvenilir yöntem sık fizik muayene
ve kuşkulu lezyonlardan biyopsi alınmasıdır.
vazyon derinliği 3 mm 'den az olan tü m ö rle rd e %1 'den az
olup, 3 m m 'yi geçmesi durum unda ise bu oran %10'un üze­
rine çıkmaktadır. Servikal karsinom lar, skuamöz diferansi-
asyon derecesi baz alınarak derecelendirilirler. N öroen-
d o krin diferansiasyon içeren ender tü m ö rle rin tümü agre-
sif davranışa sahip oldukları için bu tü m ö rle rd e derecelen­
dirm e geçersizdir.

M O R F O L O Jİ
Serviksin invaziv karsinom ları transform asyon z o n u n d a
gelişir ve boyutları strom al invazyon gösteren m ikro skopik
odaktan m akroskopik belirgin, e kzo fitik tü m ö rle re kadar
değişir (Resim 18-8). Tüm serviksi çevreleyen ve stromaya
yayılan tü m ö rle r palpasyonla tanımlanabilen "fıçı serviksi"
oluştururlar. T üm örü n param etrium daki yumuşak dokula­
ra penetre olması sonucu uterus kendini çevreleyen pelvik
yapılara tikse olur. Pelvik lenf nodlarına yayılım olasılığı, tü ­
m ö r invazyon derinliği ve vasküler boşluklardaki tü m ö r
hücrelerinin varlığı ile doğru orantılıdır. Metastaz riski, in-
K lin ik S eyir
İnvaziv servikal kanser olguları çoğu kez ya hiç Pap
smear yaptırmamış ya da uzun yıllar tarama yapılmamış
kadınlarda görülmektedir. Bu olgularda serviks kanseri
semptomatik olup hastalar beklenilmeyen vaginal kana­
ma, lökore, ağrılı cinsel ilişki (disparoni) ve dizüri gibi
bulgularla tıbbi olarak dikkat çekerler. Tedavi, histerek-
tomi ve lenf nodu diseksiyonunu kapsayan cerrahidir.
Küçük mikroinvaziv karsinomlar kon biyopsi ile tedavi
edilebilirler. Mortalite, belirgin olarak tümörün evresi,
nöroendokrin karsinom olgularında ise hücre tipi ile iliş­
kilidir. İleri evre hastalarda ölüm uzak organ metasta­
zından çok lokal invazyon sonucudur. Özellikle üreter
ve mesane obstrüksiyonuna bağlı gelişen böbrek yet­
mezliği sık bir ölüm nedenidir.

O Ö ZET ____ _________________

Servikal Neoplazi
• Servikal kanser oluşumunda rol alan risk faktörleri, ilk
cinsel ilişkinin erken yaşta oluşu, birden çok seksüel
partner gibi HPV'ye maruz kalınan durumlar ile sigara içi­
mi ve immun yetmezlik gibi diğer faktörlerdir.
• Servikal kanser olgularının hemen tümünde sebep HPV
enfeksiyonudur, özellikle yüksek riskli HPV tip 16,18, 31
ve 33. HPV aşısı HPV tip 16 ve 18'e bağlı enfeksiyonların
önlenmesinde etkilidir.
• HPV'nin eksprese ettiği E6 ve E7 proteinleri sırasıyla p53
Resim 1 8 -8 Serviks ağzını çevreleyen invaziv ekzofitik serviks kar- ve Rb tü m ö r süpresörleri inaktive ederek artmış hücre
sinomu.

proliferasyonuna ve D N A hasarının indüklediği apopto-
zun baskılanmasına neden olurlar. LKB1 gen kaybı da iliş­
kilidir.
• Yüksek dereceli servikal displazilerde (CİN II ve III) HPV
hücre genomuna katılmıştır.
• Tüm HPV enfeksiyonları CİN III ya da invaziv kanser aşa­
masına ulaşmaz. Enfeksiyondan invaziv kanser aşamasına
kadar geçen süre 10 yıldan daha uzun olabilir. Genel ola­
rak, progresyon riski displazi derecesi ile orantılıdır.
• Servikal displazi ve invaziv kanserlerin saptanmasında
Pap smear çok yararlı bir yöntem olup, servikal karsi-
nom görülme sıklığını belirgin derecede azaltmıştır.
KORPUS UTERİ
Uterus korpusu, endometrial mukoza ile altındaki myo­
metrium düz kas tabakasından oluşmaktadır. Burada
sık ve önemli olan uterus patolojileri üzerinde durula­
caktır.
ENDOMETRİT
Endometriumun iltihabı, nötrofil ya da lenfoplazmasitik
yanıtın baskın olmasına göre akut ve kronik olarak sı­
nıflandırılır. Normal koşullarda endometriumda lenfo­
sitler bulunduğundan, kronik endometrit tanısı için
plazma hücrelerinin görülmesi gerekmektedir.
Endometrit sıklıkla pelvik inflamatuvar hastalığın so­
nucu olarak N. gonorrhoeae veya C. trachomatis'e bağlı
gelişir. Histolojik olarak yüzeyel endometriumda ve
gland yapılarında nötrofilik, stromada ise lenfoplazma­
sitik infiltrasyon izlenir. Belirgin lenfoid follikül yapıları
klamidiyal enfeksiyonlarda daha çok gözlenir. Tüberkü­
loz, sıklıkla tüberküloz salpenjit ve peritonitin eşlik etti­
ği granülomatöz endometrite neden olur. Birleşik Dev­
letlerde çoğunlukla immun sistemi baskılanmış kişiler­
de görülse de, tüberküloz endometrit, tüberkülozun en-
demik olduğu bölgelerde sıktır ve buradan yakın dö­
nemde göç etmiş kadınlardaki pelvik inflamatuvar has­
talık ayırıcı tanısına dahil edilmelidir.
Endometrit, gebelik veya düşükten arta kalan parça­
lar yanısıra rahim içi araç gibi yabancı cisimlere bağlı da
gelişebilir. Artık dokular ve yabancı cisimler, vagina ve
intestinal kanal florasına ait mikroorganizmalar için bir
enfeksiyon nüvesi oluşturmaktadırlar. Bu dokuların ve­
ya yabancı cismin çıkarılmasından sonra enfeksiyon da
ortadan kalkmaktadır.
Klinik olarak tüm endometrit formları ateş, karın ağ­
rısı ve menstrüel düzensizlikler şeklinde ortaya çıkabi­
lir. Ek olarak, tubalarda oluşan hasara bağlı infertilite ve
ektopik gebelik gelişim riski artmıştır.
Endometrit 689
Endoservikal Polip
Endoservikal polipler, endoservikal mukozadan dışarı
doğru çıkan (bazen ekzoserviksten dışarı sarkarlar) be­
nign polipoid kitlelerdir. Boyutları birkaç cm olup, pal-
pasyonda yumuşak kitleler şeklindedir. Düz, parlak bir
yüzeyin altında mukus sekresyonları ile dolu genişlemiş
kistik boşluklar izlenir. Yüzey epiteli ve kistler, endoser-
viksin mukus sekrete eden kolumnar hücreleri ile döşe­
lidir. Stroma ödemli olup, mononükleer hücreler içerir.
Yüzey epitelinde, eklenen kronik inflamasyon sonucu
skuamöz metaplazi ve ülserasyon gelişir. Bu lezyonlar,
kanamalı oldukları için endişe yaratmalarına karşın ma-
lignite potansiyelleri yoktur.
ADENOMYOZİS
Adenomyozis, endometriumun bazal tabakasının myo­
metrium içerisine doğru büyümesine verilen isimdir.
Myometriumun çok aşağılarında kas demetleri arasında
endometrial stroma veya glandlar ya da her ikisini içe­
ren odaklar bulunur. Aberan endometrial doku myo-
metriumda reaktif hipertrofiye neden olur, bunun sonu­
cunda da geniş ve küre şeklinde ve sıklıkla kalınlaşmış
duvarlı bir uterus oluşur. Bu gland yapıları endometri­
umun bazal tabakasından köken aldığından, bu alanlar­
da menstrüel kanamalar izlenmez. İleri olgularda, me-
noraji, dismenore ve menstrüasyon öncesi pelvik ağrıya
neden olabilir.
ENDOMETRİOZİS
Endometriozis, endometrial gland yapılarının ve stroma-
nm endomyometrium dışındaki bir bölgede izlenmesi
olarak tanımlanır. Reprodüktif dönemdeki kadınların
yaklaşık %1 0 'unda ve infertilite yakınması olanların da
%50'sinde izlenmektedir. Sıklıkla multifokal olup, en sile
olarak pelvik yapıları (over, Douglas poşu, uterin liga-
manlar, tubalar, rektovaginal septum) tutar. Daha az sık­
lıkta peritoneal kavitenin uzak bölgeleri veya periumbli-
kal dokular tutulur. Çok ender olarak lenf nodları, akci­
ğerler, kalp, çizgili kaslar ve kemikler etkilenebilir.
Bu dağınık lezyonlarm kökenini açıklamak için üç hi­
potez ileri sürülmüştür (Resim 18-9). Regürjitasyon teori­
si, son dönemde en çok tercih edilen, menstrüasyonda
tubalardan geriye akış sonucu gerçekleşen implantasyo-
nu savunur. Diğer taraftan metaplastik teori, endometri­
umun kökeni olarak kabul edilen sölomik epitelin endo­
metrium yönünde farklılaştığını ileri sürer. Bu iki kuram
da akciğer ve lenf nodlarındaki lezyonları açıklayamaz.
Vasküler ya da lenfatik yayılım teorisi, pelvis dışı ya da int-
690 BÖLÜM 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme
Solom epitelinin Lenfatik
ranodal yerleşimleri açıklamaya yöneliktir. Bazı durum­
larda bunların üçü de geçerli olabilir.
Son dönemdeki çalışmalar endometrial dokunun sadece
yanlış yerde olmadığını, aynı zamanda anormal olduğunu
da öne sürmektedir. Normal endometrium ile karşılaştı­
rıldığında, endometriotik dokularda yüksek seviyede
özellikle prostaglandin E2 başta olmak üzere inflamatu-
ar medyatörler ve stromal hücrelerdeki yüksek aromataz
aktivitesine bağlı artmış östrojen üretimi izlenir. Bu deği­
şiklikler yabancı bir bölgede endometriotik dokunun
varlığını sürdürmesini ve devamlılığını kolaylaştırır (en-
dometriozis patogenezinde anahtar bir role sahiptir), ay­
nı zamanda endometriozis tedavisinde COX-2 inhibitörü
ve aromataz inhibitörünün yararlı etkilerini açıklar.
MORFOLOJİ
Adenom yozisin aksine, end o m etrio ziste hemen her za­
man siklik kanama gösteren fonksiyonel b ir end o m etri­
um vardır. Bu aberan odaklarda kan toplandığı için, ımak-
roskopik olarak, genellikle kırmızı-kahverengi nodül ya da
im plantlar şeklinde görünürler. M ikro skopik düzeyden 1-2
cm'ye değişen boyutlarda o lab ilirler ve olaya katılan serozal
yüzey üzerinde veya hemen altında izlenirler. Çoğu kez kü­
çük lezyonlar birleşerek daha büyük b ir kitle oluştururlar.
Ö v e rle r tutulduğunda, lezyonlar, kanın "eskimesi" ile b irlik­
te (çik o la ta k istle ri) kahverengiye dönüşen, içi kan ile
dolu büyük kistle r o lu ştu ru rla r (Resim 18-10). Kanın sız­
ması ve organizasyonu ile oluşan yaygın fibrozis pelvik ya­
pılarda yapışıklıklara, tubaların fim brial uçlarının tıkanması­
na ve ovidu ktlarla överlerin distorsiyonuna yol açar. Tüm
yerleşim yerlerin de histo lo jik tanı aşağıda be lirtilen üç özel­
likten ikisinin gösterilmesine dayanır. Endom etrial glandlar,
endom etrial strom a ve hem osiderin pigmenti.
K lin ik B u lg u la r
Endometriozisin klinik belirtileri, lezyonlarm dağılımı­
na bağlıdır. Ovidukt ve överlerin aşırı nedbeleşmesi alt
Resim 18-10 Överin endometriozisi. Kesit yapılan over içinde
dejenere kan içeren büyük endometriotik kist ("çikolata kisti")
kadranlarda rahatsızlıklar oluşturur ve sonuçta sterilite-
ye neden olur. Rektum duvarı tutulması dışkılama sıra­
sında ağrıya, uterus veya mesane serozasınm tutulması
sırasıyla disparoni (ağrılı cinsel ilişki) ve dizüriye neden
olur. Olguların tama yakınında pelvis içi kanama ve ute­
rus çevresi yapışıklıklar nedeniyle şiddetli bir dismeno-
re ve pelvik ağrı vardır.
ANORMAL UTERİN KANAMA
Kadınlar, menoraji (adet kanamasının aşırı ve uzun sür­
mesi), metroraji (adet kanamaları arasındaki düzensiz
kanama), postmenopozal kanama gibi anormal uterin
kanamalar nedeniyle tıbbi yaklaşım ararlar. Sık karşıla­
şılan nedenler endometrial polipler, leiomyomlar, endo­
metrium hiperplazileri, endometrium karsinomları ve
endometritlerdir.
Herhangi bir olguda muhtemel uterin kanama nede­
ni, kısmen hastanın yaşı ile bağlantılıdır (Tablo 18-2).
Uterusta ortaya konmuş organik bir lezyonun yokluğun­
da ortaya çıkan anormal kanamaya disfonksiyonel uterin
kanama denir. Gerek disfonksiyonel ve gerekse organik
nedenlere bağlı anormal uterus kanamalarının nedenle­
ri 4 grup altında incelenebilir:
Tablo 18-2 Yaş Gruplarına Göre Anormal Uterin Kanama
Nedenleri
Yaş grubu Neden(ler)
Prepuberte Erken puberte (hipotalamik, hipofizer veya
over kökenli)
Adolesan Anovulatuvar siklus
Reprodüktif Gebelik komplikasyonları (düşük,
yaşlar trofoblastik hastalık, ektopik gebelik)
Proliferasyonlar (leiomyom, adenomyozis,
polipler, endometrial hiperplazi, karsinom)
Anovulatuvar siklus
Ovulasyona bağlı disfonksiyonel kanama
(luteal faz yetmezliği, vb.)
Perimenopoz Anovulatuvar siklus
Düzensiz dökülme
Proliferasyonlar (karsinom, hiperplazi, polipler)
Postmenopoz Proliferasyonlar (karsinom, hiperplazi, polipler)
Endometrial atrofi
 Endometrium ve Myometriumun Proliferatif Lezyonlan 691

• Ovulasyon yetmezliği. Reprodüktif yaşamın başında

ve sonunda anovulatuar sikluslar çok sık olarak izle­
nir. Bunlar (1) hipotalamik-hipofizer aksta, sürrenal
veya tiroid bezinde işlev bozukluğu, (2 ) aşırı östrojen
üreten fonksiyonel over lezyonlan, (3) malnütrisyon,
obezite, debilizan hastalıklar, (4) şiddetli fiziksel veya
duygusal streslere bağlı gelişir. Nedenden bağımsız
olarak, ovulasyon yetmezliği, progesterona oranla gö­
receli olarak östrojen düzeyinde artışa yol açar. Endo-
metriumda proliferasyon fazını normal bir sekresyon
fazı takip etmemektedir. Endometrial glandlarda ha­
fif derecede kistik değişiklikler veya düzensiz bir gö­
rünüm (Şekil 18-11, A) mevcuttur. Gelişimi için pro-
gesteron desteğine ihtiyaç duyan stroma ise nispeten
azdır. Bu anormallikler endometriumun parçalanma­
ya ve kanamaya eğilimli olmasına yol açar.
• Luteal faz yetmezliği. Korpus luteumun normal bir şe­
kilde olgunlaşmadığı veya erken regrese olduğu du­
rumda progesteron düzeyinde rölatif bir azalma mey­
dana gelir. Bu koşullar altında endometriumda bekle­
nilen sekretuar değişiklikler görülmez.
• Kontraseptif kullanımına bağlı kanama. Eskiden sente­
tik östrojen ve progesteron içeren oral kontraseptif-
ler, bol desidua benzeri stroma ve inaktif nonsekretu-
ar gland yapıları gibi endometrial değişikliklere ne­
den oluyordu. Günümüzde kullanılan ilaçlar bu dü­
zensizliklere neden olmazlar.
• Endomyometrial bozukluklar. Kronik endometrit, endo­
metrial polip ve submukozal leiomyomlar.

ö Ö Z E T ____________________________________
Non-neoplastik Endometrium Bozuklukları
• Endometriozis, endometrial gland ve stromanın uterus
dışında izlenmesi, pelvik veya abdominal peritonu da tu­
tabilmesidir. Nadiren lenf nodu ve akciğerler gibi uzak
bölgelerde tutulum görülebilir.
• Endometrioziste ektopik endometriumda siklik kanama­
lar olur. Bu durum sıklıkla dismenore ve pelvik ağrıya yol
açar.
• Adenomyozis, uterusta büyümeye yol açan, endometri­
umun myometriumun içine doğru gelişmesidir. Endo-
metriozisten farklı olarak siklik kanama izlenmez.
Resim 18-11 Endometrial hiperplazi. A , Gland yapılarında dilatas-
yon içeren anovulatuar veya "düzensiz" endometrium. B, Birbirine
yakın glandların oluşturduğu yuvalanmalar ile karakterize atipisiz
kompleks hiperplazi. C, Atipili kompleks hiperplazi, glandlarda
ENDOMETRİUM VE MYOMETRİUMUN sayıca artma ve hücresel atipi.
PROLİFERATİF LEZYONLARI
Uterusta en sık izlenen proliferatif lezyonlar endometri­ lazi) meydana gelebilir. Potansiyel östrojen fazlalığı ne­
um hiperplazisi, endometrium karsinomu, endometri­ denleri arasında ovulasyon yetmezliği (perimenopozda
um polipleri ve düz kas tümörleridir. Tümü erken bulgu görülen), progestin ile dengelenmeyen östrojenik stero-
olarak anormal uterus kanamasına yol açarlar. idlerin uzun süre kullanımı ve östrojen üreten over lez-
yonları (polikistik over hastalığı, överin granüloza-teka
Endometrial Hiperplazi hücreli tümörleri) bulunmaktadır. Yağ dokusunun, stero­
id prekürsörleri östrojene dönüştürmesine bağlı olarak,
Progesteron seviyesine göre göreceli östrojen fazlalığı, obezite östrojen fazlalığının sık nedenlerinden biridir.
uzun süreli olarak ya da şiddetle endometriumu etkiler­ Hiperplazinin şiddeti östrojen fazlalığının düzeyi ve
se endometrial karsinom gelişiminde önemli bir prekür- süresi ile bağlantılı olup, yapısal değişim (basit veya
sör olan, endometriumda abartılı proliferasyon (hiperp- kompleks) ve sitolojik atipinin varlığına göre sınıflandı-
692 BÖLÜM 18 Kadın Genital Sistemi ve Meme
rılmaktadır (Resim 18-11, B ve C). Karsinom gelişim ris­
ki sellüler atipinin varlığı ile bağlantılıdır. Sellüler atipi
içermeyen kompleks hiperplazide endometrium karsi-
nomuna dönüşüm riski düşüktür (%5'ten az). Sellüler
atipi içeren kompleks hiperplazide ise risk çok daha yük­
sektir (%20-50). Atipili hiperplazi saptanması durumun­
da, olgu kanser varlığı açısında dikkatle değerlendirilme­
li ve yinelenen endometrial biopsiler ile izlenmelidir.
Hiperplazi, zaman içinde östrojene gereksinim duy­
madan otonom olarak prolifere olur ve sonuçta karsi­
nom gelişimine neden olur. Olguların önemli bir kıs­
mında, PI-3-kinaz/AKT sinyal yolağında önemli bir fren
görevi olan tümör baskılayıcı gen PTEN'de mutasyona
bağlı inaktivasyon eşlik etmektedir. Edinilen PTEN mu-
tasyonlarmm, hiperplaziden endometrial karsinoma
transformasyon sırasındaki birkaç anahtar basamaktan
biri olduğuna inanılmaktadır. Endometrial karsinomlar
sıklıkla PTEN mutasyonu gösterirler.
Endometrium Karsinomu
Birleşik Devletler ve birçok Batı ülkesinde, kadın genital
sisteminin en sık izlenen tümörü endometrium karsino-
mudur. Genellikle 55-65 yaş arasında görülür ve 40 ya­
şın altında nadirdir. Endometrium karsinomu iki farklı
tipten oluşmaktadır. Bunlar endometrioid ve endometri-
umun seröz karsinomudm. Bu iki tip histolojik ve patoge-
netik açıdan birbirinden farklıdır. Endometrioid kanser­
ler, perimenopozal dönemdeki kadınlarda östrojen faz­
lalığı ve endometrial hiperplazi eşliğinde, seröz karsi­
nomlar ise postmenopozal dönemdeki kadınlarda endo­
metrial atrofi zemininde gelişirler.
PATO G EN EZ
E ndom etrium karsinomlarının % 80'i en do m etrioid tipten
oluşmaktadır. Bu tü m ö rle r histolojik olarak norm al endo­
m etrium gland yapılarına benzemelerinden dolayı endo­
m etrio id olarak tanım lanm aktadır. Bu karsinom tipi için
risk fa k tö rle ri arasında (1 ) obezite, (2 ) diabet, (3 ) hiper­
tansiyon, (4 ) in fe rtilite ve (5 ) dengelenmemiş östrojen ma-
ruziyeti ye r almaktadır. Bu risk fa k tö rle rin in çoğu endo-
m etrium un artm ış ö stro je n ik uyarılmasına neden o lu r ve
endom etrial hiperplazi ile ilişkilidir. Aslında uzun süreli öst­
rojen replasman tedavisi ve östrojen salgılayan over tü m ö r­
leri en do m etrioid tip en do m etrium karsinomu gelişim riski­
ni artırır. Ek olarak, meme kanseri (o da östrojen-bağımlı-
dır) endom etrium kanserli (veya tam tersi) kadınlarda da­
ha sık gelişir. Endom etrioid karsinom un adım adım
gelişim inde, u yu şm azlık ta m ir (m ism atch rep a ir)
genleri ile tü m ö r baskılayıcı P TE N geninde izlenen
m utasyo n lar e rk en dönem o laylarıd ır. PTEN geninde
germ line m utasyonlar (Covvden sendrom u) içeren kadın­
larda bu kanserin gelişim riski daha yüksektir. Bu tü m ö r ti­
pinin gelişiminde TP53 m utasyonları da olabilir ancak bun­
lar nispeten nadirdir ve patogenezin geç dönem inde izlen­
diği düşünülm ektedir.
Seröz tip en do m etrium karsinom u nadir olup, yaklaşık
%15 oranında görülür. O lguların tama yakınında TP53 tü ­
m ö r baskılayıcı gen m utasyonları saptanır. D N A uyuşmaz­
lık ta m ir genleri ve PTEN gen mutasyonları seyrektir.
M ORFOLOJİ
E n d o m e trio id k a rsin o m la r, norm al en do m etrium a
benzerler ve e kzo fîtik ya da in filtra tif o lab ilirler (Resim 12
A ve B). Farklı histolojik tiplerden oluşur ve bunlar müsi-
nöz, tubal (silyalı) ve skuamöz (bazen adenoskuamöz) di-
feransiasyon gösterirler. Mukozadan köken alan tü m ö r
m yom etrium u ve vasküler boşlukları infîltre eder ve bölge­
sel lenf nodlarına metastaz yapar. Endom etrioid karsinom ­
lar diferansiasyon derecesi temel alınarak l'den lll'e kadar
derecelendirilirler. D iğer taraftan seröz karsinomlarda, en­
d o m e trio id karsinom da izlenen glandlardan farklı olarak
papiller yapılar ve küçük küm elenm eler izlenir, ayrıca sito-
lo jik atipi çok belirgindir. A gresif davranırlar ve yüksek de­
receli olarak değerlendirilirler. Serö z karsino m lard a im-
m unohistokim yasal yöntem ile TP53 mutasyon (m utant
p53 b iriktiği için boyanma ile daha kolay saptanır) varlığı ile
uyumlu b ir bulgu olan yüksek m iktard a p53 saptanır (Şekil
18-12 C ve D).
K lin ik S eyir
Endometrium karsinomları genellikle postmenopozal
kadınlarda lökore ve düzensiz kanama bulguları ile or­
taya çıkar. Olayın ilerlemesi ile birlikte uterus palpas-
yonda büyümüştür ve kanser çevre dokulara yayılımı so­
nucu komşu yapılara fikse olur. Bu tümörler genellikle
uzun dönemde metastaz yaparlar. Ancak tedavi edilme­
den bırakıldıklarında bölgesel lenf nodları ve uzak böl­
gelere yaydırlar. 5 yıllık sağkalım oranı tedavi edilen er­
ken evre olgularda %90 iken, ileri evre tümörlerde sağ-
kalım oranı hızlı bir şekilde düşer. Seröz karsinomlarda
prognoz cerrahi evreleme ve peritoneal yıkama sitolojisi
sonucu ile doğrudan bağlantılıdır. Bu durum çok küçük
ya da yüzeyel seröz tümörlerin tubalar aracılığı ile peri­
tona ulaşabümeleri nedeniyle kaçınılmazdır.
O Ö Z E T _____________
Endometrium Hiperplazisi ve Endometrium
Karsinomu
• Endometriyal hiperplazi, endojen veya eksojen kaynaklı
aşırı östrojen sonucu gelişir.
• Endometriyal hiperplazi gelişiminde, anovulatuar siklus,
polikistik over sendromu, östrojen üreten over tüm örle­
ri, obezite ve progestin ile dengelenmeyen östrojen te­
davisi rol oynar.
• Hiperplazi şiddeti yapısal (basit ya da kompleks) ve sito-
lojik özelliklerine (normal ya da atipik) göre derecelendi­
rilir. Karsinom gelişim riski ağırlıklı olarak sitolojik atipi
ile ilişkilidir.
• Klinik ve moleküler bilgiler ışığında iki önemli karsinom
tipi bilinmektedir:
0 Endometrioid karsinom aşırı östrojen ve endometrial hi­
perplazi ile bağlantılıdır. Erken moleküler değişiklikler
olarak D N A uyuşmazlık tam ir genlerinde ve PTEN ge­
ninde inaktivasyon izlenir.
o Endometriumun seröz karsinomu daha ileri yaş kadın­
larda gelişir ve genellikle endometriyal atrofi eşlik eder.
Erken dönemde TP53 geninde mutasyon görülür.
 Endometrium ve Myometriumun Proliferatif Lezyonları 693

Resim 18-12 Endometrial karsinom, A J, Endometrioid tip, myometriumu infiltre etmekte ve kribriform paternde büyümekte. B, Büyük
büyütmede polarite kaybı ve nükleer atipi mevcut. C, Endometriumun seröz karsinomu, papiller oluşumlar ve belirgin sitolojik atipi. D,
immunhistokimyasal boyamada TP53 mutasyonu ile ilişkili p53 birikimi.

• H e r iki tip te de yaşam süresini belirleyen en önemli fak­ da tanımlanırlar. Leiomyomlar kadınlardaki en sık görü­
t ö r evredir. Seröz tü m ö rle r daha sıklıkla uterus dışı tu tu ­ len benign tümörlerdir, siyah ırkta daha fazla olmak
lum lar ile saptandıkları için endom etrioid karsinomlar