แนวทางการตรวจสอบความถูกตอง

ของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว

จัดทําโดย
กองควบคุมยา
สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา
กระทรวงสาธารณสุข 2547
 แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของ
กระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว

รวบรวมและเรียบเรียงโดย
รองศาสตราจารย ดร. กาญจนพิมล ฤทธิเดช
นายปราโมทย ชลยุทธ
พิมพครั้งที่ 1 พ.ศ. 2547
จํานวน 500 เลม
สงวนลิขสิทธิ์ตามพระราชบัญญัติ
ISBN 974 - 244 - 118 - 9

รายนามคณะผูเชี่ยวชาญที่จัดทํา
1. รองศาสตราจารย ดร.กาญจนพิมล ฤทธิเดช
2. นายปราโมทย ชลยุทธ
3. ดร. นฤพร สุตัณฑวิบูลย
4. นายพีระพงษ เฟองฟูวงศรัตน
5. นางอนัญญา เหลืองอรุณ
6. นางสาวโรจนา โกวิทวัฒนพงศ
7. นางสาวเยาวลักษณ วรรธนะพิศิษฏ
8. ดร. จิตติมา ชัชวาลยสายสินธ

บรรณาธิการ นางสาวสุดา ดิลกพัฒนมงคล

จัดพิมพโดย
กองควบคุมยา
สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา
พิมพที่ โรงพิมพชุมนุมสหกรณการเกษตรแหงประเทศไทย จํากัด
 สารบัญ

หนา
1. บทนํา......................................................................................................... 1
2. หลักการทั่ว ๆ ไป...................................................................................... 2
3. ปจจัยพื้นฐานกอนทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต.. 2
4. การวางแผนกอนทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต .... 5
5. การลงมือทํา การเก็บรวบรวมขอมูลและการประเมินผล......................... 6
6. การคงสถานะของการตรวจสอบความถูกตอง ......................................... 6
7. เกณฑการยอมรับ...................................................................................... 6
8. ขอควรระวัง ............................................................................................... 6
9. วิธีการตรวจสอบ ....................................................................................... 7
10. แบบฟอรมและเอกสารขอมูล ................................................................... 13
11. การตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว.... 13
12. ปริมาณสารกันเสียและจุลินทรีย............................................................... 15
13. การควบคุมการเปลี่ยนแปลง .................................................................... 16
14. การรักษาสถานะของการตรวจสอบความถูกตอง..................................... 16
15. เอกสารอางอิง ........................................................................................... 17
16. ภาคผนวก.................................................................................................. 19
 คํานํา

ตามที่กระทรวงสาธารณสุขไดออกกฎกระทรวงกําหนดหลักเกณฑ วิธีการและเงื่อนไขการผลิตยา
แผนปจจุบัน พ.ศ. 2546 เมื่อวันที่ 21 มกราคม 2546 และประกาศในราชกิจจานุเบกษาฉบับกฤษฎีกา เลม 120
ตอนที่ 19 ก วันที่ 7 มีนาคม 2546 แลว ซึ่งมีการบังคับใชหลักเกณฑ GMP ยาแผนปจจุบันเปนกฎหมาย โดยกฎ
กระทรวงดังกลาวจะมีผลบังคับใชหลังจากประกาศในราชกิจจานุเบกษา 90 วัน และผอนผันใหผูผลิตที่ไดรับอนุญาต
กอนกฎกระทรวงนี้ใชบังคับดําเนินการแกไขปรับปรุงใหเปนไปตามประกาศกระทรวงสาธารณสุขเรื่อง การกําหนดราย
ละเอียดเกีย่ วกับหลักเกณฑและวิธีการในการผลิตยาแผนปจจุบันตามกฎหมายวาดวยยา พ.ศ. 2546 ภายใน 1 ป นับ
ตัง้ แตวนั ที่กฎกระทรวงนี้ใชบังคับคือตั้งแตวันที่ 5 มิถุนายน 2547 เปนตนไป ดังนั้นสํานักงานคณะกรรมการอาหารและ
ยาจึงไดจัดทําคูมือทางวิชาการจํานวน 4 เรือ่ ง เพือ่ ใหผูผลิตใชเปนแนวทางในการปฏิบัติตามประกาศกระทรวงสา
ธารณสุขดังกลาวไดอยางถูกตอง โดยที่ผูผลิตอาจใชแนวทางปฏิบัติอื่นที่พิสูจนไดวาบรรลุตามขอกําหนดในประกาศ
กระทรวงสาธารณสุข

รายชือ่ คูม ือทางวิชาการจํานวน 4 เรื่องที่จัดทํามีดังนี้

1. แนวทางการทดสอบความคงสภาพของยาและผลิตภัณฑยา
2. แนวทางการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว
3. แนวทางการพัฒนาเภสัชภัณฑที่มีปญหาการละลาย
4. ระบบนํ้าที่ใชในอุตสาหกรรมยา

ทายนี้ สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาใครขอขอบคุณผูเชี่ยวชาญทุกทานที่สละ
เวลาเรียบเรียงและจัดทําคูมือทางวิชาการทั้ง 4 เลม และหวังวาคูมือฯ ดังกลาวจะมีประโยชนตอภาคอุตสาหกรรมใน
การพัฒนามาตรฐานการผลิตยาภายในประเทศ

สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา
สิงหาคม 2547
I. บทนํา ( Introduction )

รูปแบบยาที่เปนของเหลว จะเปนรูปแบบยาที่มีการผลิตและนิยมใชสูงเนื่องจาก
ความสะดวกในการบริหารยา เปนยาที่ใชทั้งในเด็กแรกเกิด เด็กเล็ก และผูสูงอายุ ที่ไม
สามารถใชยาเม็ดได การผลิตและการควบคุมยานํ้าใส อิมัลชัน และยานํ้าแขวนตะกอน
ประสบปญหาหลายอยางในทางอุตสาหกรรม เชน ปญหาดานชีวสมมูลยที่ตํ่าในยานํ้าแขวน
ตะกอนซึ่งปญหาหลายปญหาที่นําไปสูการเรียกผลิตภัณฑคืน และยังมีปญหาทางดานจุลชีว
วิทยา ความแรง และปญหาความคงสภาพของยา

การตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยาเปนมาตรการสําคัญมาตรการ
หนึ่งในหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยา โดยเปนระบบการตรวจสอบที่มีแผนการดําเนิน
งานที่ไดกําหนดเปนลายลักษณอักษร เพื่อใหไดซึ่งการประกันคุณภาพในระดับสูง โดย
กระบวนการผลิตยานั้น ๆ จะใหผลิตภัณฑที่เขาเกณฑมาตรฐานตามขอกําหนดไวอยาง
สมํ่ าเสมอและมีคุณลักษณะของคุณภาพตามที่ไดกําหนดไว ทําใหไดผลิตภัณฑยาที่
สามารถปองกันบําบัด และรักษาโรคไดอยางมีประสิทธิภาพ และมีความปลอดภัย อยางไรก็
ตาม ดวยวิวัฒนาการของเครื่องมือและเทคโนโลยี กระบวนการผลิตยาในรูปแบบที่เปนของ
เหลวจึงมีกรรมวิธีการผลิตที่หลากหลาย และแตละวิธีจะประกอบดวยหลายขั้นตอน อีกทั้ง
วัตถุดิบ อุปกรณการผลิต ขนาดของรุน ตลอดจนสถานที่ผลิตจะมีความแตกตางกัน แนว
ทางในการตรวจสอบนี้จึงมีลักษณะเปนพื้นฐานทั่ว ๆ ไป ที่สามารถนําไปปฏิบัติไดจริง เพื่อผู
ผลิตแตละรายจะนําไปดัดแปลงและพัฒนาเปนการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการ
ผลิตยารูปแบบของเหลวของตนเอง

นิยามศัพทตางๆ อาทิ เชน เกณฑการยอมรับ (Acceptance criteria), ระดับการกระทํา

(Action level), การควบคุมการเปลี่ยนแปลง (Change Control), ตัวแปรวิกฤตของกระบวน
การผลิต (Critical Process Variables), แผนหลักของการตรวจสอบความถูกตอง
(Validation Master Plan), การตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต (Process
Validation), การตรวจสอบความถูกตองอีกครั้ง (Revalidation), แผนการตรวจสอบความ
ถูกตอง (Validation Protocol) สามารถศึกษาไดจากหนังสือ เอกสารที่เกี่ยวของกับหลัก
เกณฑวิธีการที่ดีในการ
ผลิตยา หรือในแนวทางการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของ
แข็งที่จัดทําโดยกองควบคุมยา กระทรวงสาธารณสุข

2. หลักการทั่ว ๆ ไป
2.1 กระบวนการผลิตทุกขั้นตอนจะเกี่ยวของกับปจจัยหลาย ๆ อยางที่อาจสงผลตอคุณ
ภาพของผลิตภัณฑ ปจจัยเหลานี้ตองไดรับการศึกษาในระหวางการพัฒนา การ
ตรวจสอบความถูกตองจึง เปนการประเมินปจจัยเหลานี้อยางมีระบบถึงผลกระทบ
ของปจจัยตอผลิตภัณฑ

2.2 การตรวจสอบความถูกตอง ควรเสร็จสิ้นกอนการจําหนายผลิตภัณฑสําเร็จรูป หาก

ไมสามารถกระทําได การตรวจสอบความถูกตองอาจกระทําระหวางการผลิตจริง
ตามปกติ นอกจากนี้ กระบวนการผลิตที่ไดดําเนินการไปแลว ก็อาจทําการตรวจสอบ
ความถูกตองได

2.3 โดยทฤษฎี การตรวจสอบความถูกตองควรจะกระทําครั้งเดียว ในแตละกระบวน

การผลิต แตในทางปฏิบัติ กระบวนการผลิตไมไดมีความคงที่ โดยอาจมีการเปลี่ยน
แปลงจากสวนประกอบไมวาจะเปนวัตถุดิบ วัตถุบรรจุหีบหอ หรือการดัดแปลงปรับ
ปรุงเครื่องมือ และการเปลี่ยนแปลงสภาวะสิ่งแวดลอมของกระบวนการผลิต ดังนั้น
โปรแกรมการตรวจสอบความถูกตองอยางสมํ่าเสมอจะมีความจําเปน

2.4 นโยบายและการใหไดมาซึ่งการตรวจสอบความถูกตองของบริษัท จะตองระบุใหชัด

เจน

3. ปจจัยพืน
้ ฐานกอนทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต
3.1 สายงานที่ตองรวมรับผิดชอบในการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการ
ผลิต ไดแก ฝายทําการตรวจสอบความถูกตอง ฝายผลิต ฝายประกันคุณภาพ ฝาย
 ควบคุมคุณภาพ ฝายคลังสินคา และฝายวิศวกรรมและชาง ฝายทําการตรวจสอบ
ความถูกตอง ตองประสานงานกับทุกฝาย และ ใชบริการจากฝายควบคุมคุณภาพซึ่ง
ตองตรวจวิเคราะหตัวอยางเพิ่มอีกหลายเทา ที่สําคัญจะตองไดรับการสนับสนุนจาก
ฝายบริหารในเรื่องของการใหความรวมมือจากทุกๆฝาย

3.2 บุคลากรที่จะทําหนาที่ดําเนินการหรือประสานงาน ตองมีความรูความเขาใจใน

เรื่องการตรวจสอบความถูกตองและหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยาเปนอยางดี
รวมทั้งดานการผลิต ดานการประกันคุณภาพเบื้องตนและเปนผูรักงานดานเอกสาร
สามารถสืบหาความรูจากแหลงตางๆไดดี

จํ านวนบุคลากรผูรวมงานตองมีเพียงพอ สามารถระบุและแกปญหาไดดี
สามารถใหความเห็นและคําแนะนําเมื่อเกิดปญหาในระหวางการตรวจสอบความถูก
ตอง นอกจากนี้ยังสามารถนําเสนอไดดีในกรณีที่ทางสํานักงานคณะกรรมการอาหาร
และยามาตรวจสอบ

3.3 เครื่องจักรที่เกี่ยวของ การออกแบบเครื่องมือควรออกแบบเครื่องมือใหถูกสุข

ลักษณะควรจะสามารถทําความสะอาดไดงาย สายการผลิตและบรรจุควรจะมีการ
แสดงแผนภูมิ เพื่อที่จะใหเกิดความสะดวกในการทําความสะอาดและถูกสุขอนามัย

ตามปกติ วาลวที่จะเปดดานลางของถังผสมจะอยูที่ตําแหนงกนถัง ในสาย

การสง ทอโดยทั่วไปจะเปนทอแข็งที่ทําความสะอาดไดงายและถูกสุขลักษณะ การ
ใชสายยางออนในการสงผลิตภัณฑยานํ้า หากวางพาดอยูบนพื้นจะทําใหเพิ่มโอกาส
การเกิดการปนเปอนได และควรคํานึงการเชื่อมตอทอตางๆ ซึ่งอาจจะเปนแหลง
กําเนิดการปนเปอนได

ตองมีมาตรฐานสําหรับวิธีการปฏิบัติในการทําความสะอาด การบํารุงรักษา
และการสอบเทียบ มีโปรแกรมการบํารุงรักษาเพื่อปองกัน และโปรแกรมการสอบ
เทียบ สรุปวาตองเปนไปตามขอกําหนดของหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยา
 กอนที่จะทําการตรวจสอบความถูกตองของการติดตั้งอุปกรณและเครื่องมือใน
การผลิต และการตรวจสอบความถูกตองของการทํางาน การทําการตรวจสอบความ
ถูกตอง จะตองใหความสําคัญกับการทําความสะอาดเครื่องดวยเพื่อปองกันการปน
เปอน

3.4 ระบบปรับและระบายอากาศที่สอดคลองกับผังของโรงงาน การออกแบบระบบ

ปรับและระบายอากาศ ขึ้นอยูกับชนิดของผลิตภัณฑที่ผลิตและความสามารถในการ
เกิด cross-contamination และการปนเปอนของจุลินทรีย
ตองจัดระบบความดันอากาศในหองตางๆใหทิศทางการไหลของอากาศไมให
เกิดการปนเปอนจากฝุนยาตัวอื่นเขามาปะปนมากับอากาศในยาอีกหองหนึ่ง ตรวจสอบ
ประสิทธิภาพของระบบกําจัดฝุน

3.5 การจัดระเบียบในกระบวนการผลิต ยาที่ยังไมสามารถควบคุมการผลิตไดจะทํา

ใหคุณภาพของผลิตภัณฑยังไมมีความสมํ่าเสมอ กระบวนการผลิต เหลานี้ไมสมควร
จะทําการตรวจสอบความถูกตอง การปรับแกกระบวนการผลิตใหเขาที่จะอยูเปนชวง
ที่เรียกวา Process Optimization ซึ่งเปนสวนหนึ่งของการพัฒนากระบวนการผลิต

เมื่อมีการจัดระเบียบหรือมีการกําหนดปจจัยของกระบวนการผลิต ตางๆใหคง
ที่ มีการใชชนิดของเครื่องใหเหมาะสมกับงาน สามารถควบคุมกระบวนการผลิตได
แลว จึงทําการตรวจสอบความถูกตองได

3.6 ความเขาใจในกระบวนการผลิต ผูที่ทําหนาที่ในฝายผลิตควรทําความเขาใจใน

กระบวนการผลิตเปนอยางดีวาความบกพรองสวนไหนที่จะมีผลกระทบตอคุณภาพ
ยาที่กําลังผลิตอยู ไมวาจะเปนอุปกรณ/ชิ้นสวนของอุปกรณ วิธีการใชอุปกรณ ตลอด
จนขั้นตอนตางๆในกระบวนการผลิต
 3.7 ชนิดของผลิตภัณฑที่ตองทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต
เปนที่ทราบกันดีอยูแลววา ผลิตภัณฑที่เพิ่งเริ่มผลิตออกสูทองตลาดตองทําการตรวจ
สอบความถูกตองชนิดกอนผลิตเพื่อการจําหนาย
ถาเปนผลิตภัณฑเกาก็จะเปน 2 กรณี คือ ถาผลิตไมบอย ใหทําการตรวจสอบ
ความถูกตองชนิดระหวางการผลิตจริง แตถาผลิตถี่ ใหทําการตรวจสอบความถูกตอง
ชนิดหลังการจําหนายผลิตภัณฑแลว ในกรณีผลิตภัณฑเกาทั้ง 2 กรณีนี้ ตองทําการ
ทบทวนปจจัยตางๆใหแนนอนและจัดระเบียบกระบวนการผลิตใหเขาที่ รวมทั้งแกไข
บันทึกรุนการผลิต จากนั้นจึงตรวจสอบความถูกตองชนิดระหวางการผลิตจริง กรณีที่
ผลิตถี่ ควรทําการตรวจสอบความถูกตองชนิดหลังการจําหนายผลิตภัณฑแลว หลัง
ผานทําการตรวจสอบความถูกตองชนิดระหวางการผลิตจริงแลว
ในกรณีผลิตภัณฑตัวหนึ่งมีมากกวาหนึ่งขนาดรุนผลิต ถังผสมใบหนึ่งอาจใช
รวมกันในการผลิตมากกวาหนึ่งขนาดรุนผลิตได การตรวจสอบความถูกตองควรทํา
กับขนาดรุนผลิตที่ใหญที่สุดจํานวน 2 รุน และ ขนาดรุนผลิตที่เล็กที่สุดจํานวน 1 รุน
รายละเอี ย ดการใช ถั ง ผสมรวมกันคือ ถาเปนยานํ้ าแขวนตะกอนความแตกตาง
ระหวางขนาดรุนการผลิตไมควรเกิน 50% เชน รุนผลิตขนาดใหญสุดเปน 750 ลิตร
รุนผลิตขนาดเล็กสุดควรเปน 500 ลิตร
ถาเปนยานํ้ าใสความแตกตางระหวางขนาดรุนการผลิตไมควรเกิน 100%
เชน รุนผลิตขนาดใหญสุดเปน 1000 ลิตร รุนผลิตขนาดเล็กสุดควรเปน 500 ลิตร
แตถาตางขนาดรุนผลิตแลวใชถังผสมตางกันก็ตองตรวจสอบแยกตางหากกัน
(เฉพาะขั้นตอนการผสม)

4. การวางแผนกอนทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต
4.1 ตองมีการเตรียมเอกสารที่เกี่ยวของไดแก แผนการตรวจสอบความถูกตอง แบบฟอรม
รายงานผลการตรวจสอบความถูกตอง แบบฟอรมรายงานรวมและแบบฟอรมฉบับ
รวมการตรวจสอบความถูกตองทั้งหมด

แผนการตรวจสอบความถูกตอง โดยทั่วๆไป จะประกอบดวย

• ชื่อเรื่องที่จะทําการตรวจสอบความถูกตอง
 • ลายเซ็นตผูเตรียม/ตรวจสอบ/อนุมัติเอกสาร
• ขอบเขตและวัตถุประสงค
• รายละเอียดของวิธีการทดลอง
• ผูรับผิดชอบ
• นิยามศัพทและเอกสารอางอิง
• การทดสอบ
• แผนภูมิของกระบวนการผลิต
• แผนภูมิของวัตถุและบุคลากร (อาจมีก็ได)
• เกณฑการยอมรับ

แบบฟอรมรายงานผลการตรวจสอบความถูกตอง โดยทั่วๆไป จะ
ประกอบดวย
• ชื่อเรื่องที่ทําการตรวจสอบความถูกตอง
• รายละเอียดของวิธีการทดลอง
• ขอมูลหรือการบันทึกผลการทดสอบ
• ประเมินผลการทดสอบซึ่งขึ้นกับเกณฑการยอมรับ
• ลายเซ็นตผูอนุมัติ

การทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต ตองมีการประชุม
ทุกฝายที่เกี่ยวของเพื่อใหเขาใจรายละเอียดตางๆในเอกสารที่เกี่ยวของ มีการซักซอมความ
เขาใจในทุกขั้นตอน ฝายที่เก็บตัวอยางตองเขาใจเรื่อง การสุมตัวอยางซึ่งจะตองทราบราย
ละเอียดของตําแหนงและชวงเวลาในการเก็บตัวอยาง การเขียนฉลากตัวอยาง การขนยายตัว
อยางมาสงกับฝายควบคุมคุณภาพ การสื่อความหมายระหวางฉลากบนตัวอยางและใบ
กํากับสงตัวอยาง
5. การลงมือทํา การเก็บรวบรวมขอมูลและการประเมินผล
เภสัชกรผูที่รับผิดชอบฝายผลิต นอกเหนือจากการดําเนินการผลิตแลว จะตองอํานวย
ความสะดวกแกทุกฝายที่เขามาในพื้นที่ ฝายตรวจสอบความถูกตองควรประสานงานใหใกล
ชิดกับฝายเก็บตัวอยาง ตองตรวจความถูกตองของภาชนะเก็บตัวอยางและการเขียนฉลาก

ฝายตรวจสอบความถูกตองตองติดตามผลวิเคราะหและนํามาประเมินผลตามเกณฑ
การยอมรับในแผนการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต แลวทําการออกเอกสาร
รายงานผล เวียนใหอนุมัติตอไป

6. การคงสถานะของการตรวจสอบความถูกตอง
หลังจากทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตแลว กระบวนการผลิต
นั้นๆตองรักษาไวในสภาพเดิม คือหามเปลี่ยนแปลงปจจัยของกระบวนการผลิตตางๆ จะตอง
มีระบบการควบคุมการเปลี่ยนแปลงเปนลายลักษณอักษรวา กรณีใดบางที่จะตองมีการทบ
ทวนการทํ าการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตซํ้ า ทุกๆฝายควรมีความ
ตระหนักวา รุนที่ทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตทําอยางไร รุนตอๆไป
ตองทําเชนนั้น

7. เกณฑการยอมรับ
เกณฑการยอมรับของการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต มักสัมพันธกับ
การสุมตัวอยาง โดยทั่วๆไป เกณฑการยอมรับของเภสัชภัณฑสําเร็จรูปจะอางอิงตามเภสัช
ตํารับ คุณลักษณะที่ไมระบุในเภสัชตํารับ มักอางอิงตําราหรือหนังสืออางอิงอื่นๆทางเภสัช
กรรม อยางไรก็ตาม บริษัทอาจกําหนดเกณฑการยอมรับเพิ่มเติมของตนเองได

สวนเกณฑการยอมรับระหวางกระบวนการผลิต อาจอางอิงตําราหรือหนังสืออางอิงทาง
เภสัชกรรม หรือเปนเกณฑการยอมรับของบริษัทที่กําหนดขึ้นจากการพัฒนาเภสัชภัณฑ ซึ่ง
ตัวอยางเกณฑการยอมรับของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลวจะอยูในภาคผนวก
8. ขอควรระวัง
• พิจารณาเรื่องความปลอดภัยของพนักงานที่ทํางานเกี่ยวของกับการผลิต รวมทั้งการ
สวมเครื่องปองกันอันตรายจากฝุนสารเคมีหรือตัวยาในสูตรตํารับ

• ดํ าเนินการใหสอดคลองกับขอกําหนดของหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยา ใน
ระหวางดําเนินการในขั้นตอนตางๆของการทําการตรวจสอบความถูกตอง เชน การ
เก็บตัวอยาง การทดสอบ การลงบันทึกขอมูล การวิเคราะหขอมูล

9. วิธีการตรวจสอบ
9.1 การตรวจสอบความถูกตองของเครื่องจักร
! กอนดําเนินการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต เครื่องจักรสําคัญๆที่
เกี่ยวของจะตองไดรับการตรวจสอบ/สอบเทียบ เชน เครื่องชั่งตางๆ ถังผสมตางๆ
เครื่องบดผงยา เครื่องบรรจุ

! การตรวจสอบความถูกตองของเครื่องตางๆมีไวเพื่อเปนการควบคุมขั้นพื้นฐานกอนที่
จะดําเนินการทําการตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิต

! การตรวจสอบความถูกตองของเครื่องตางๆมีไวเพื่อเปนหลักฐานเปรียบเทียบกับ
สมรรถนะของเครื่องนั้นๆในอนาคต

! มีการจัดทําเอกสารบันทึกไว และควรประกอบดวยขอมูลตอไปนี้
ก ชนิดเครื่องจักร
ข ความจุและอัตราการผลิต - ระบุทั้งความจุจริงและความจุใชงาน
ค การสอบเทียบอุปกรณ – จัดทํารายชื่ออุปกรณที่ตองทําการสอบเทียบ
พรอมทั้งระบุ operating range และ calibration specifications
ง ตัวแปรในกระบวนการ – ระบุตัวแปรหลัก เชน ความเร็วของใบพัด และ เก็บ
ไวใชในการเปรียบเทียบกับคาที่อาจจะวัดในอนาคต
 จ ลําดับการทํางานของตัวแปร – สังเกตการทํางานพรอมกับลําดับในการ
ทํางานของอุปกรณยอยๆของเครื่อง

9.2 การตรวจสอบวัตถุดิบ
" ตองมีการตรวจสอบวัตถุดิบตามวิธีที่ระบุในเภสัชตํารับ

" วัตถุดิบที่มีปริมาณ 5% ในสูตรตํารับ ควรไดรับการทดสอบความหนาแนน

และการกระจายขนาดอนุภาค ตัวยาสําคัญควรไดรับการตรวจสอบความ
หนาแนน และการกระจายขนาดอนุภาค และตองวิเคราะหปริมาณยา
ขนาดอนุภาคของยามีความสําคัญมากสําหรับยานํ้าแขวนตะกอน สําหรับยา
นํ้าเชื่อม อิลิคเซอรหรือยานํ้าใส ขนาดของอนุภาคอาจสงผลกระทบถึงอัตรา
การละลายของวัตถุดิบในกระบวนการผลิตได

" ไมควรเปลี่ยนแหลงวัตถุดิบ นอกจากทําการศึกษาแลววาวัตถุดิบจากแหลง

ใหมมีคุณลักษณะคงเดิม การดูแลรักษาวัตถุดิบใหคงสภาพเดิมเปนสิ่งที่มี
ความจําเปนอยางมากโดยเฉพาะวัตถุดิบที่เปนตัวยาสําคัญ

" นํ้าที่ใชในการผสมทําผลิตภัณฑ ตองมีคุณสมบัติเปนนํ้าบริสุทธิ์ ปราศจากสิ่ง

ปนเปอน รวมทั้งมีคุณสมบัติตามที่กําหนดในตํารายา นํ้าบริสุทธิ์ที่ไดจาก
เครื่องกรองนํ้าบริสุทธิ์ชนิด dibed หรือ two bed deionization หลังจากผาน
dibed Ion exchange resin อาจนํามาผานเครื่องกรอง monobed หรือ
mixed bed เพื่อทําใหนํ้าบริสุทธิ์ยิ่งขึ้น

" จุลินทรียที่ปนเปอนในนํ้าบริสุทธิ์อาจแขวนลอยอยูหรือเกาะอยูกับผนังทอเปน
biofilm ซึ่งอาจปนเปอนออกมาอยูในระบบนํ้าในปริมาณที่ไมสมํ่าเสมอกัน
โดย USP กําหนด microbial limit ในระดับไมเกิน 100 CFU/ml
" ควรใชนํ้าที่ผานเครื่องกรองมาใหม ๆ โดยใหระบบนํ้ามีการหมุนเวียนอยูเสมอ
ระบบทอควรมีความลาดเอียง เพื่อปองกันมิใหมีนํ้าคางทอ รอยตอ รอยเชื่อม
ตองไมใหเปนจุดทําใหเกิดการสะสมจุลินทรีย วัสดุที่ใชควรเปน Stainless
Steel เพื่อปองกันสนิม

" การเตรียมนํ้าบริสุทธิ์อาจเตรียมดวยระบบรีเวอรสออสโมซิส

" ระบบกักเก็บนํ้าที่ใชในการผลิตยาตองควบคุม total viabial bacterial level

โดยมิใหสูงเกินมาตรฐาน อาจ sanitize storage และ Distribution system
เปนครั้งคราว ดวยนํ้ารอน 95°C 100 นาที หรือผานโอโซน 15 นาที ถึง 2 ชั่ว
โมง ถังเก็บนํ้าควรมีความจุเพียงพอสําหรับการผลิตที่มีการใชนํ้าปริมาณมาก
ถังเก็บนํ้าควรทําดวย Stainless steel 316L และมีการเชื่อมที่ดีพอ

" ตองมีการตรวจสอบระบบนํ้าและคุณภาพนํ้าที่ผลิตได มาตรการควบคุมคุณ

ภาพนํ้าเพื่อการผลิตยา ตองควบคุมในระหวางการผลิตอยางตอเนื่อง เพื่อ
รักษามาตรฐานของนํ้าใหมีคุณภาพดีอยางสมํ่าเสมอ ตรวจสอบ conductivity
ของนํ้าบริสุทธิ์จาก water purification equipment (USP 23 requirement :
1.3 um/cm) ตรวจสอบ Total Organic Carbon (Supplement ฉบับที่ 8 ของ
USP 23 กําหนดคา TOC ตองไมเกิน 500 ppb นํ้าที่ใชปอนเพื่อทํานํ้าบริสุทธิ์
ตองมีคุณสมบัติตามขอกําหนดของนํ้าดื่ม

" การตรวจสอบควรครอบคลุมถึงการควบคุมปริมาณเชื้อของระบบนํ้าที่ใชใน
การผลิตนํ้าบริสุทธิ์ดวย ปจจัยอื่นที่มีผลตอการเจริญเติบโตของเชื้อไดแก
อัตราการไหล อุณหภูมิ พื้นที่ผิวของเม็ดเรซิน, คุณภาพของนํ้า ปจจัยเหลานี้
ควรพิจารณาเพื่อนํามาใชในการออกแบบโปรแกรมการตรวจสอบคุณภาพนํ้า
 ตารางที่ 1 การเก็บตัวอยางนํ้าเพื่อการทดสอบ

! ปริมาณตัวอยางนํ้าตองเพียงพอสําหรับการ Retest
! วัสดุของภาชนะที่เก็บตัวอยางตองทนความรอน, ไมมีสารแยกออกมา
! การเก็บตัวอยางนํ้าตองใช Aseptic technique
! ถาตองการทดสอบในเวลามากกวา 6 ชั่วโมงหลังการเก็บตัวอยาง ตองเก็บใน
ตูเย็น 2-8ºC
! ใหทดสอบดานแบคทีเรียภายใน 24 ชั่วโมง หลังการเก็บตัวอยาง
! เก็บตัวอยางทุกจุดใชงานใหครบใน 1 สัปดาห เพื่อตรวจสอบจุลินทรีย
! เก็บตัวอยางอยางนอยจาก 1 จุดใชงานในแตละสัปดาห เพื่อการทดสอบดาน
เคมี

ตารางที่ 2 ขั้นตอนการทดสอบการกระจายขนาดอนุภาคสําหรับวัตถุดิบ
• จัดเก็บขอมูลของผลการทดลองทั้งหมด และตัวแปรที่ทดสอบโดยใชแบบ
บันทึกที่มีอยู หรือ วิธีจัดเก็บขอมูลที่เหมาะสมอื่น ๆ
• ตองแนใจวาแรงสะอาดและแหง ชั่งแรงแตละอัน
• เตรียมเถาแรงและบรรจุผงยาลงบนชั้นบนสุดของเถาแรง
• หลังจากกระบวนการแรง ชั่งแรงที่มีผงยาทุกอัน คํานวณหาเปอรเซ็นตของ
ตัวอยางที่อยูบนแรงหารดวยนํ้าหนักผงยาทั้งหมดและคูณดวย 100
• โดยทั่ว ๆ ไป ควรใชแรงขนาดตอไปนี้
แรงมาตรฐานสหรัฐอเมริกา ขนาด (ไมครอน)
60 250
80 177
100 149
120 125
200 74
ชั้นเก็บผงละเอียด ผงละเอียด
9.3 สูตรตํารับ/กระบวนการผลิต
 • โดยปกติในแผนการตรวจสอบความถูกตอง ของการตรวจสอบความถูกตอง
สูตรตํารับจะตองมีการกําหนดเพื่อใหสอดคลองเหมาะสมกับเครื่องมือที่ใชผลิต
กําลังการผลิต

• การอธิบายกระบวนการผลิตควรจะกลาวอยางสั้น ๆ ในแผนการตรวจสอบความ
ถูกตอง ของการตรวจสอบความถูกตอง

• ควรมีแผนภูมิการไหลของกระบวนการผลิตในแผนการตรวจสอบความถูกตอง

9.4 การเฝาระวังกระบวนการผลิต
• การจัดเก็บผลการทดลองการตรวจสอบความถูกตองจะขึ้นกับขอมูลที่ตองการใน
แบบบันทึกการควบคุมตรวจสอบกระบวนการผลิตที่มีอยู วิธีการจัดเก็บขอมูล
ดวยวิธีอื่น ๆ เชน แบบบันทึกการผลิตจะไดรับการยอมรับหากสามารถใหราย
ละเอียดในระดับเดียวกัน

• การตรวจสอบความถูกตองจะใชไดเฉพาะกับกระบวนการผลิต เครื่องมือและ
ขนาดของรุนที่กําลังทําการทดสอบ การตรวจสอบความถูกตองนั้นเทานั้น

• รุนที่ใชระหวางการตรวจสอบความถูกตองจะตองไมประกอบดวยสารผสมที่นํา
มาใชผลิตซํา้ (reworked material) นอกจากการศึกษาการตรวจสอบความถูก
ตองจะเจาะจงสําหรับตรวจสอบความถูกตองของการเติมสารผสมที่นํามาผลิต

9.5 การทดสอบสารผสมสุดทาย
• สารผสมสุดทายจะตองทดสอบความสมํ่าเสมอของสารผสมโดยสุมตัวอยางจาก
ถังผสม ซึ่งจํานวนและปริมาตรจะตองเปนไปตามแผนการสุมตัวอยางในภาค
ผนวกและวิเคราะหหาปริมาณยา
 • การทดสอบสารผสมสุดทาย จะเกี่ยวของกับความหนาแนน ความหนืด ความ
เปนกรด-ดาง การละลาย และการทดสอบขนาดของอนุภาค ซึ่งขึ้นกับชนิดของ
ผลิตภัณฑตามตารางที่ 3

• การทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูปจะขึ้นกับแผนการสุมตัวอยางที่เหมาะสม

• การทดสอบสารผสมสุดทายจะกระทําเพื่อใหไดขอมูลสําหรับใชประเมินเพื่อการ
เปลี่ยนแปลงกระบวนการผลิตที่อาจเกิดขึ้นในอนาคต

9.6 การทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูป
• ยานํ้าใส ควรตรวจสอบการละลายของตัวยาและสารกันเสีย การตรวจสอบการ
ละลายของตัวยา (ความใส) จะใชวิธีการมองดวยตาเปลา หรือถาจําเปนอาจใชกลอง
จุลทรรศน ในการตรวจสอบระดับการปนเปอนของจุลินทรีย การวิเคราะหปริมาณ ตัว
ยาสําคัญในระหวางกระบวนการผลิต และหรือหลังจากไดผลิตภัณฑ เปนเกณฑที่
สําคัญของกระบวนการตรวจสอบความถูกตอง สําหรับยานํ้าใสที่ไวตอออกซิเจนและ/
หรือแสงนั้น การตรวจวัดปริมาณออกซิเจนที่ละลายอยูก็มีความสําคัญ ซึ่งขอมูลใน
การพัฒนาสูตรตํารับและ protocol ควรจะกําหนด limitไวดวย

• ยานํ้าแขวนตะกอน ตองคํานึงถึงความสมํ่าเสมอของตัวยาและการทดสอบผลิต
ภัณฑสําเร็จรูป และทําการตรวจสอบความปนเปอนจุลินทรียในผลิตภัณฑโดยเฉพาะ
อยางยิ่งในยาลดกรดชนิดรับประทาน ทําการทดสอบการละลาย การสุมตัวอยางควร
ทําการสุมตัวอยางตั้งแตชวงเริ่มตน ชวงกลาง และชวงสุดทายของการบรรจุผลิต
ภัณฑ ขอกําหนดที่สําคัญเพิ่มเติมสําหรับยานํ้าแขวนตะกอนคือการวัดขนาดอนุภาค
ของตัวยาที่แขวนตะกอน ความหนืด ความเปนกรด-ดาง และการทดสอบการละลาย
ดวยในบางกรณี ความหนืดมีความสําคัญในกระบวนการผลิต ในเรื่องของการเกาะ
กลุมกันของอนุภาค นอกจากนี้ความหนืดยังใชแสดงผลชีวสมมูลยของยาอีกดวย คา
ความเปนกรด-ดางอาจจะบอกถึงประสิทธิภาพของระบบความคงตัวของผลิตภัณฑ
และอาจจะมีผลตอปริมาณตัวยาในสารละลายดวย เมื่อพิจารณาถึงการละลาย
ขนาดของอนุภาคก็มีความสําคัญ ยานํ้าแขวนตะกอนทุกชนิดควรจะมีการกําหนด
ขนาดอนุภาค เชนเดียวกับ dosage form อื่นๆ ควรจะตรวจสอบขอกําหนดอื่น ๆ
ดวย

• อิมัลชัน การประเมินผลควรจะสังเกตจาก ลักษณะที่ปรากฏ (การแยกชั้น) สี

กลิ่น ปริมาณตัวยาสําคัญ สารสลายตัว ความเปนกรด-ดาง ความหนืด ปริมาณ
จุลินทรีย ปริมาณสารกันเสีย และขนาดอนุภาคเฉลี่ยและการกระจายตัวของ
globule การละลายของสารออกฤทธิ์และขนาดอนุภาคเปนสิ่งสําคัญที่ตองมี
การควบคุมเพื่อเปนการรับรองถึงความสมํ่าเสมอของการออกฤทธิ์ในผลิตภัณฑ
ยา

• การทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูปในแตละการทดลองจะเกี่ยวของกับการทดสอบ 3
ชวงในการผลิตแตละรุน คือ ชวงตน ชวงกลาง และชวงปลายของการบรรจุ
(ภาคผนวก รูปที่ 1) แผนการสุมตัวอยางที่เหมาะสมปรากฎตามตารางที่ 6เเละ7

• การทดสอบอาจบันทึกในแบบบันทึกผลการทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูปที่มีอยู
หรือวิธีที่เหมาะสมอื่น ๆ

• การทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูปจะแสดงใน ตารางที่ 4

• การทดสอบผลิตภัณฑสําเร็จรูปตองขึ้นกับมาตรฐานการทดสอบปจจุบันที่ใชกับ
ผลิตภัณฑนั้น ๆ

• ผลิตภัณฑที่ไมมีระบุในเภสัชตํารับหรือกําหนดสําหรับการวิเคราะหหาปริมาณตัว
ยาสําคัญ อาจทดสอบโดยใชวิธี spectrophotometry ได

• รุนการทดสอบความถูกตองตองเขามาตรฐานทั้งการทดสอบความถูกตองและขอ
หนดของการควบคุมคุณภาพ กอนที่จะอนุมัติผลิตภัณฑ
ตารางที่ 3 หัวขอการทดสอบสารผสมสุดทายที่ทําการทดสอบ
หัวขอการทดสอบ ยานํ้าใส อิมัลชัน ยานํ้าแขวนตะกอน

ความสามารถในการละลาย/การ X X X
กระจายขนาดอนุภาค/globule
ความสมํ่าเสมอของสารผสม - X X

ตารางที่ 4 หัวขอการทดสอบผลิตภัณฑรูปแบบของเหลว

หัวขอการทดสอบ ยานํ้าใส อิมัลชัน ยานํ้าแขวน

ตะกอน
ลักษณะภายนอก สี กลิ่น X X X
ความเปนกรด-ดาง และความถวงจําเพาะ X X X
ปริมาตร/หนวย X X X
Settling Rate - X X
ปริมาณตัวยาสําคัญ X X X
ความสมํ่าเสมอของปริมาณตัวยาสําคัญ X X X
ความหนืด - X X
การละลาย - X X
ปริมาณของสารกันเสีย X X X
ปริมาณจุลินทรีย X X X

9.7 การศึกษาความลมเหลวของการทดลอง
 ความลมเหลวทั้งหมดตองศึกษาใหละเอียดเพื่อหาสาเหตุและแกไขสาเหตุของ
ความลมเหลว หากการเปลี่ยนแปลงใดที่มีผลกระทบตอวิธีการปฏิบัติในกระบวนการ
ผลิต ตองทําการทบทวนมาตรฐานสําหรับวิธีการปฏิบัติ และการศึกษาตองจัดเก็บเปน
เอกสาร

9.8 การเตรียมรายงานการตรวจสอบความถูกตองขั้นสุดทาย
ตองมีรายงานการตรวจสอบความถูกตองโดยใชแบบรายงานการตรวจสอบความ
ถูกตอง

10. แบบฟอรมและเอกสารขอมูล
แบบฟอรมและเอกสารขอมูล จะประกอบดวย
• เอกสารขอมูลกําหนดคุณลักษณะ
• แบบขอมูลการควบคุมตรวจสอบกระบวนการผลิต
• แบบขอมูลการทดสอบสารผสม
• แบบขอมูลการทดสอบผลิตภัณฑ
• แบบฟอรมรายงานการตรวจสอบความถูกตอง

11. การตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว
การตรวจสอบความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว ไดมีการปฏิบัติ
เปนประจําอยูแลวในระหวางการผลิต เชน การวิเคราะหหาปริมาณตัวยาสําคัญ ความ
สมํ่าเสมอและการกระจายขนาดอนุภาคของยาแขวนตะกอนในขั้นตอนการผสมกอนที่จะ
นําไปบรรจุ ในกระบวนการผลิตผลิตภัณฑยารูปแบบของเหลวตางๆ จะประกอบดวย
การลดขนาด การผสม และการบรรจุ โดยมีตัวแปรทั่วๆไปที่สําคัญเกี่ยวของดังนี้

o จํานวนรอบของเครื่องผสม ความเร็วรอบหมุนของใบพัดที่ใชผสม ถามากเกิน

ไปจะทําใหเกิดฟองอากาศในผลิตภัณฑ แตถาจํานวนรอบหมุนตํ่าเกินไปทําให
เกิดการผสมที่ไมสมํ่าเสมอ ตองระมัดระวังมิใหใบพัดเกิดการเสียดสีกับผนังดาน
ในของเครื่องผสม มิฉะนั้นอาจกอใหเกิดสารโลหะตกคางที่จะรวมเปนสวนหนึ่ง
 ของผลผลิต ทําใหไดผลิตภัณฑที่ไมสมํ่าเสมอ และตองระวังการเกิดจุดบอดซึ่ง
เปนบริเวณที่สารในสูตรตํารับอยูนิ่ง ไมเกิดการผสม เมื่อเกิดจุดบอดตองหาวิธี
การที่เหมาะสมที่จะใหเกิดการผสมใหทั่วถึง

o ระยะเวลาในการผสม เปนตัวแปรสําคัญที่สงผลตอการกระจายตัวยาใหทั่วถึง
และความสมํ่าเสมอของตัวยาในผลิตภัณฑ การผสมกันนอยเกินไปอาจเกิด
ปญหาในเรื่องความสมํ่าเสมอของปริมาณยา การผสมกันนานเกินไปอาจทําให
ตัวยาไมผสมเขากันได การตรวจสอบความถูกตองของเวลาที่ใชในการผสม
สามารถทําโดยสุมตัวอยางจากเครื่องผสมที่ตําแหนงหลากหลายกัน ในชวงเวลา
ที่แตกตางกัน และวิเคราะหหาปริมาณของตัวยาสําคัญตามวิธีที่กําหนด ในกรณี
ที่เปนการตรวจสอบความถูกตองชนิดกอนการผลิตเพื่อจําหนาย หรือสุมตัวอยาง
เมื่อสิ้นสุดขั้นตอนการผสมตามกระบวนการในอุปกรณหรือเครื่องมือที่กําหนด
ในกรณีที่เปนการตรวจสอบความถูกตองชนิดระหวางการผลิต โดยการใช
sampling thief สุมตัวอยาง ณ ตําแหนงบน กลาง และลางของเครื่องผสมอยาง
นอยจํานวน 6 ตําแหนง ตําแหนงละประมาณ 200 มล ผลของการวิเคราะหหา
ปริมาณตัวยาสําคัญจากแตละตําแหนงจะตองอยูในเกณฑที่ยอมรับ

o อุณหภูมิที่ใชในการผลิต อุณหภูมิและการควบคุมอุณหภูมิมีความสําคัญ ใน
แงความแรงของยาและปริมาณของจุลินทรีย ตัวยาสําคัญและสารอื่นๆในตํารับ
ที่เปนสารที่ละลายไดยากและตองใชความรอน ควรมีการตรวจสอบการควบคุม
และการละลายในขั้น compounding ในแงของความแรง อุณหภูมิที่มากเกินไป
อาจทําใหสวนประกอบอื่นๆในตํารับที่ไมละลายสามารถละลายได เกิดตก
ตะกอนซํ้า หรือมีขนาดอนุภาคหรือรูปผลึกที่เปลี่ยนไป หรือเกิดการแยกชั้นของ
อิมัลชัน การควบคุมอุณหภูมิยังเปนการรับประกันความคงตัวของผลิตภัณฑดวย
ความรอนที่มากเกินไปอาจเปนสาเหตุทํ าใหเกิดการเสื่อมสภาพทางกายภาพ
และ/หรือทางเคมีของผลิตภัณฑยา นํ้ากระสายยา สารสําคัญและ/หรือสารตาน
จุลชีพ
 การควบคุมอุณหภูมิมีความสําคัญตอระดับของจุลินทรีย ในผลิตภัณฑ การ
ผลิตที่อุณหภูมิสูงๆสามารถทําลายจุลินทรียที่ไมตองการได อุณหภูมิที่เพิ่มขึ้น
อาจสงเสริมใหมีการฟกตัวของจุลินทรียได ควรมีการควบคุมอุณหภูมิภายใน
เครื่องผสมใหสมํ่าเสมอ ควรมีการใชเครื่องวัดอุณหภูมิที่บันทึกไดในการตรวจ
สอบอยางตอเนื่องมากกวาการบันทึกดวยมือในกรณีที่การควบคุมอุณหภูมิเปน
ขั้นตอนวิกฤต

! วิธีการและระยะเวลาในการบดยอยขนาด ในกระบวนการผลิตยานํ้าแขวน
ตะกอนอาจมีขั้นตอนที่เกี่ยวของกับการบดยอยขนาดแบบเปยก (wet milling
step) เพื่อใหไดขนาดอนุภาคและการกระจายขนาดของตัวยาสําคัญตามที่
กําหนด ควรทําการตรวจสอบความสมบูรณของขั้นตอนดังกลาวโดยใชวิธีการ
ตรวจสอบดวยตาเปลาหรือใชกลองจุลทรรศน

! การปรับ pH และการปรับปริมาตรสุดทาย การปรับ pH จะมีความสําคัญตอ

การทําละลายและความคงตัวของตัวยาสําคัญ ควรสุมตัวอยางประมาณ 100
มล จากถังผสมตรวจวัด pH โดยเครื่องวัดความเปนกรด-ดาง สําหรับการปรับ
ปริมาตรสุดทาย การยึดผลการวิเคราะห bulk assay เพียงอยางเดียว แลวทําการ
ปรับความแรงตามที่วิเคราะหไดกอนที่จะบรรจุลงจะพบวามีการแปรปรวนมาก
กวาการปรับตามนํ้าหนัก และมีโอกาสที่จะไมเขาตามเกณฑที่กําหนด ควรสุมตัว
อยางตรวจวิเคราะหความแรงของยาอีกครั้งกอนการบรรจุ

! ปริมาณออกซิเจน ยาที่ไวตอออกซิเจนและเกิดการสลายตัว ตองกําจัด

ออกซิเจนโดยการใชกาซไนโตรเจน และตองเก็บในถังที่ปดสนิทมากกวาที่จะเก็บ
ในถังเปด ควรสุมตรวจปริมาณออกซิเจนในผลิตภัณฑ ตามวิธีการในตํารับยา

! ระยะเวลายาวนานที่สุดในจัดเก็บกอนการบรรจุ (Maximum hold time)

โดยปรกติการทําการบรรจุจะเกิดขึ้นหลังการผสมผานพนไปแลวชวงเวลาหนึ่ง
เชน ผสมแลว 3 วัน จึงจะทําการบรรจุ จึงควรมีการกําหนดระยะเวลายาวนานที่
 สุด(เชน 5วันสําหรับกรณีปรกติ 3วัน)ในการจัดเก็บที่ยังคงทําใหผลิตภัณฑยังคงมี
คุณสมบัติตามที่ตองการอยูทั้งทางดานปริมาณจุลินทรียและความแรง หรือความ
สมํ่าเสมอของตัวยา การเก็บตัวอยางจะกระทําในวันที่ครบกําหนดระยะเวลาจัด
เก็บที่นานที่สุดเพื่อทดสอบตามหัวขอดังที่กลาวมาแลว

! การบรรจุ ควรระมัดระวังในเรื่องของความเปนเนื้อเดียวกันของยานํ้าแขวน
ตะกอน ในระหวางการบรรจุ และควรจะระมัดระวังเปนพิเศษในชวงเริ่มตน
กระบวนการบรรจุ ยานํ้าแขวนตะกอนตองมีการคนอยางตอเนื่องหรือคนเปน
ระยะๆในระหวางกระบวนการบรรจุ บริเวณสายสงที่ใชระหวางถังเก็บและ
อุปกรณการบรรจุ อาจเกิดการรวมกลุมกันได โดยเฉพาะถาผลิตภัณฑนั้นมีความ
หนืดตํ่า เมื่อมีการหยุดเครื่อง และจะตองพิจารณาและระบุชวงเวลาในการเก็บที่
นานที่สุด และสภาวะในการเก็บดวย ควรระมัดระวังการสูญเสียความชื้น ซึ่ง
เปนสาเหตุทําใหความแรงเพิ่มขึ้น

ใหสุมเก็บตัวอยางขวดจากจุดเริ่มตน ชวงกลางและชวงปลาย จํานวนอยาง

นอย 10 ตัวอยาง ๆ ละ 30 มล. โดยตัวอยางไมควรจะรวมกัน การทดสอบใน
ระหวางการผลิต (in-process testing ) สําหรับยานํ้าแขวนตะกอนอาจจะรวมถึง
การวิเคราะหปริมาณตัวยาสําคัญจากตัวอยางที่เก็บจากถังบรรจุ และที่สําคัญ
อาจจะตรวจสอบความหนืดดวย

12. ปริมาณสารกันเสีย และจุลินทรีย

• ในการตรวจสอบยาสํ าเร็จรูปตองวิเคราะหหาปริมาณสารกันเสียใหอยูในระดับที่
กําหนด นอกจากนี้การตรวจสอบประสิทธิภาพของสารตานจุลชีพยังถือเปนสวน
หนึ่งของโปรแกรมการตรวจสอบความคงตัวดวย

• การปนเปอนของจุลินทรียจะบงถึงกระบวนการที่บกพรอง และระบบการปองกันการ
ปนเปอนที่ไมเพียงพอ หลักการในการตรวจสอบจุลินทรียสามารถนํามาประยุกตใช
กับการตรวจสอบยาในรูปแบบของเหลวที่มีการปนเปอนของจุลินทรียได โดยทํา
 การตรวจสอบจุลินทรียในผลิตภัณฑสําเร็จรูป ในระหวางการตรวจสอบสิ่งสําคัญที่
ตองตรวจสอบคือ ขอกําหนดในดานจุลชีวะและวิธีการตรวจสอบที่ใชในผลิตภัณฑ
แตละชนิดจะตองแนใจวามีความสอดคลองกับการนําไปใชหรือสอดคลองกับตํารา
ยา ขอกําหนดเหลานี้ขึ้นกับวิธีการสุมและวิธีการวิเคราะห ขอกําหนดที่เหมาะสมควร
บอกถึงระดับการกระทํา (action level) รวมทั้งการสุมเพิ่มเติม ผูผลิตตองแสดงให
เห็นวาวิธีการวิเคราะหและขอกําหนดตางๆมีความเหมาะสมและสอดคลองกับวัตถุ
ประสงค ถาเปนไปไดควรจะใชวิธีวิเคราะหที่เปนประโยชนคือ สามารถแยกและบอก
ชนิดของเชื้อไดดวย

• การตรวจสอบความถู ก ต อ งของเทคนิ ค การกระจายยาบนจานทดสอบเปนสิ่งที่

สําคัญในผลิตภัณฑที่มีสารตานจุลินทรีย การกระจายตัวที่ไมเหมาะสมของสารตัว
อยางบนจานทดสอบเชื้อ จะทําใหการยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อไมเทากันได
ควรทํ าตามวิธีที่กําหนดในตํ ารายาและมีเอกสารวิธีการปฏิบัติงานเพื่อใหผูปฏิบัติ
งานสามารถปฏิบัติไดอยางถูกตอง

13. การควบคุมการเปลี่ยนแปลง (Change Control)

ผูผลิตจะตองควบคุมอยางระมัดระวังวาเกิดการเปลี่ยนแปลงอยางไรในการผลิต
ผลิตภัณฑรูปแบบของเหลว ผูผลิตควรเขียนวิธีการควบคุมการเปลี่ยนแปลงที่ไดมีการทบทวน
และไดรับอนุมัติจากแผนกควบคุมคุณภาพแลว โดยวิธีการควรบอกถึงรายละเอียดของจุด
ประสงคในการเปลี่ยนแปลง ขอเสนอแนะ การควบคุมเพื่อใหมั่นใจไดวาการเปลี่ยนแปลงจะ
ไมทําใหประสิทธิภาพและความปลอดภัยของผลิตภัณฑเปลี่ยนแปลงไป ปจจัยที่ควรนํามา
พิจารณารวมดวยคือ ความแรง และ/หรือ การออกฤทธิ์ทางชีวภาพ, ความสมํ่าเสมอของ
ผลิตภัณฑ
14. การรักษาสถานะของการตรวจสอบความถูกตอง
สถานะของการตรวจสอบความถูกตองแลวจะคงอยูได ขึ้นกับการมีแผนการ
อื่นๆเสริมประกอบอันไดัแก
" โปรแกรมการบํ ารุงรักษาอุปกรณและเครื่องมือตางๆเพื่อปองกันการ
ผิดพลาด
" โปรแกรมการสอบเทียบอุปกรณและเครื่องมือตางๆ
" โปรแกรมการควบคุมการเปลี่ยนแปลง
" การควบคุมสมรรถนะของกระบวนการผลิตและการทบทวนผลิตภัณฑ
อยางสมํ่าเสมอ
" การตรวจสอบความถูกตองซํ้าอีกครั้ง
" การปฏิบัติตามหลักเกณฑวิธีการที่ดีในการผลิตยา
เอกสารอางอิง
1. US FDA Guide on General Principles of process Validation, May 1987.
2. PICS Guide ใน หลักการวิธีการที่ดีในการผลิต (Good Manufacturing
Practice) สําหรับผลิตภัณฑยา (ภาคผนวก 9: การผลิตยานํ้า ยาครีม และยา
ขี้ผึ้ง)
3. Draft Guide for Industry : Stability Testing of Drug Substances and Drug
Products (June 1998) การพิจารณาสําหรับเภสัชภัณฑที่พิเศษ (ผลิตภัณฑที่
เปนของเหลว)
4. Asean Harmonization Guideline เรื่อง การตรวจสอบความถูกตองของกระบวน
การ ตัวแปรควบคุม และลักษณะการทดสอบ ในการผลิตเภสัชภัณฑรูปแบบทั่วๆ
ไป (Process Validation-Control Variables and Test Attributes in the
Manufacture of Commonly Available Pharmaceutical Dosage Forms)
5. Nash, R.A. The essentials of process validation, pharmaceutical dosage
forms : tablets, Volume 3 second edition, revised and expanded, 1990
6. Agalloco, J.P. Qualification and validation of environmental control
systems, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Volume 50, Number 5, 1996
7. Berry, I.R. and Nash, R.A. Pharmaceutical Process Validation, second
edition, revised and expanded
8. Cholayudth, P., Concepts and Practices of Pharmaceutical Process
Validation, 2003
 ภาคผนวก

แผนการสุมตัวอยาง/การทดสอบแบบทั่วไป
ในกระบวนการตรวจสอบความถูกตองของการผลิต

บน กลาง ลาง เริ่มตน กลาง ทาย เริ่มตน กลาง ทาย

ผสม บรรจุ บรรจุหบี หอ

ชวงระยะเวลา

แผนการควบคุม/เฝาระวังระหวางการผลิต

รูปที่ 1 แผนการสุมตัวอยางและทดสอบแบบทั่วไปในการตรวจสอบ
ความถูกตองของกระบวนการผลิตยารูปแบบของเหลว
ตารางที่ 5 แผนการสุมตัวอยางสําหรับสารผสม (ยานํ้าใส / อิมัลชัน / ยานํ้า
แขวนตะกอน) จากถังผสม (Mixing Tank)และถังพัก(ถามี)

หัวขอการทดสอบ รายละเอียด จํานวนตัวอยาง

1. ความสามารถในการ 1 1 x 100 มล.
ละลาย/การกระจายขนาด
อนุภาค/globule
2. ความสมํ่าเสมอของสาร 2 4-6 ตัวอยาง ซึ่งแตละตัว
ผสม อยางมีปริมาณเพียงพอ
สําหรับการวิเคราะหอยาง
นอย 3 ครั้ง

1 ) ความสามารถในการละลาย/การกระจายขนาดอนุภาค/globule : เก็บตัวอยางสารผสม
จํานวน 1 ตัวอยาง ประมาณ 100 มล. จากบริเวณที่สะดวกในถังผสม ตรวจสอบความใส
ดวยสายตา หรือสองดวยกลองจุลทรรศน เพื่อตรวจหาอนุภาคในกรณีของสารผสมสําหรับ
ยานํ้าใส

สําหรับยาอิมัลชัน และยานํ้าแขวนตะกอน สามารถตรวจสอบการกระจายขนาดของ

อนุภาคโดยใชกลองจุลทรรศน วัดขนาดเสนผาศูนยกลางของ globule หรืออนุภาค จํานวน
อยางนอย 300 อนุภาค แลวนํามา plot กราฟการกระจายขนาดของอนุภาค พรอมทั้งหา
ขนาดเฉลี่ยของอนุภาค หรืออาจใชเครื่องวัดขนาดอนุภาค เชน coulter counter ซึ่งจะใหคา
การกระจายขนาดอนุภาคพรอมคาเฉลี่ย

หากวิธีการดูดวยกลองจุลทรรศน ตองใชเวลานาน และไมมีเครื่องวัดขนาดอนุภาค

อาจใชวิธีตกตะกอนโดยนําตัวอยางของผสมไปเขาเครื่อง centrifuge ในเวลาและความเร็ว
รอบที่เหมาะสม เชน 15 นาที ความเร็วรอบ 9000 รอบ/นาที แลวคํานวณหาขนาดของ
อนุภาคจากสมการของ Stoke’s หรือเปรียบเทียบความสูงของชั้นตะกอนหรือวัตภาคที่แยก
กันกับ limit ที่ไดกําหนดไวในระหวางการพัฒนา specification ของผลิตภัณฑ
2) ความสมํ่าเสมอของสารผสม: เก็บตัวอยางสารผสมจํานวน 4-6 ตัวอยาง ซึ่งแตละตัวอยาง
มีปริมาณเพียงพอสําหรับการวิเคราะหอยางนอย 3 ครั้ง จากตําแหนงตาง ๆ ที่กระจายในถัง
ผสมไดแก ดานบน ดานกลาง และดานลาง โดยใช Sampling thief
สําหรับยานํ้าใส อาจเก็บอยางนอย 2 ตัวอยางจากระดับบนและลางของถังผสม สวน
ยานํ้าแขวนตะกอนอาจเก็บอยางนอย 3 ตัวอยางจากระดับบน กลาง และระดับลางของถัง
ผสม และอยางมาก 6 ตัวอยางโดยเก็บ 2 ตัวอยางจากแตละระดับในตําแหนงที่หางกันพอสม
ควร

เกณฑยอมรับมีดังนี้ (สําหรับจํานวนตัวอยางไมเกิน 6 ตัวอยาง)

• คาวิเคราะหแตละคาควรอยูในชวง 90 – 110 % ของคาเฉลี่ย และ คาสูงสุดและ

ตํ่าสุดยังอยูในชวงขอกําหนดผลิตภัณฑ ซึ่งโดยทั่วไปเทากับ 90 - 110% Label
Amount (LA) หากมีชวงขอกําหนดผลิตภัณฑแคบกวา 90 – 110 % LA เชน 93 –
107% LA ก็ใหใชชวงขอกําหนดผลิตภัณฑดังกลาวอยางเดียวแทน

• คาความเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพัทธ (Relative Standard Deviation; RSD) ไม

เกิน 5%

หมายเหตุ:
1. ควรเก็บตัวอยางในถังผสมเปน 2 ชุด เพื่อสํารองไวในกรณีที่ตองมีการวิเคราะหซํ้า เนื่อง
จากปญหาอยางใดอยางหนึ่งซึ่งอาจจะเกิดขึ้นได
2. ในกรณีที่ไมผานเกณฑยอมรับ เชน RSD เกินกําหนด ควรทําการวิเคราะหซํ้าทุกตัวอยาง
และควรสํารวจหาขอผิดพลาดทั้งในการผสมและการตรวจวิเคราะห
ตารางที่ 6 แผนการสุมตัวอยางยานํ้าใส / อิมัลชัน / ยาแขวนตะกอนในขั้น
ตอนการบรรจุ

หัวขอการทดสอบ ราย จํานวนตัวอยาง

ละเอียด
สวนตน สวนกลาง สวนปลาย
รูปลักษณ 1
ความเปนกรด-ดาง 2
ปริมาตร*/หนวย 3
ความหนืด 4 30 หนวย** 30 หนวย** 30 หนวย**
การละลาย/ Settling rate 5
ปริมาณสารกันเสีย 6
ความสมํ่าเสมอของผลิตภัณฑ 7 10 หนวย** 10 หนวย** 10 หนวย**
ปริมาณจุลินทรีย 8 3 หนวย ** 3 หนวย ** 3 หนวย **
เวลานานที่สุดที่เก็บกอนบรรจุ (Maximum hold time) ……………. วัน (คือระยะเวลาจริงใน
อดีตที่เคยเก็บไวและไมเกิดปญหาอยางหนึ่งอยางใด)

* ตามวิธีใน Deliverable Volume (USP 2003) ในกรณีมีหลายหัวบรรจุ ควรแสดงขอมูลคา

วัดปริมาตรบรรจุ (Deliverable Volume) ของแตละหัวบรรจุ
** ขึ้นอยูกับปริมาณที่ใชในการทดสอบ และเพื่อการทดสอบซํ้า

หมายเหตุ: ในกรณีที่มีหลายขนาดบรรจุ อาจสุมตัวอยางจากแตละขนาดบรรจุจากเฉพาะ

สวนตนและสวนปลายของแตละขนาดได

(1)-(6) ทําการตรวจสอบตามขอกําหนดผลิตภัณฑ: เก็บตัวอยางจากสวนตน สวนกลาง และ

สวนปลาย ระหวางการบรรจุเปนผลิตภัณฑยา แลวทําการตรวจสอบแตละหัวขอ 3 ครั้ง จาก
ตัวอยางทั้ง 3 ชุด โดยแบงตัวอยางแตละชุดมาทําการตรวจสอบแตละหัวขอ
(7) ความสมํ่าเสมอของผลิตภัณฑ นํายานํ้า(ใส หรือ แขวนตะกอน) ออกจากขวดโดยแยก
สวนตน กลางและออกจากกัน แลวนํามาทดสอบหาปริมาณตัวยาสําคัญ

เกณฑยอมรับมีดังนี้

• คาวิเคราะหแตละคาของแตละชุดตัวอยาง(ตน กลาง ปลาย)ควรอยูในชวง 90 –

110 % ของคาเฉลี่ย และ คาสูงสุดและตํ่าสุดยังอยูในชวงขอกําหนดผลิตภัณฑ
ซึ่งโดยทั่วไปเทากับ 90 - 110% Label Amount (LA) หากมีชวงขอกําหนดผลิต
ภัณฑแคบกวา 90 – 110 % LA เชน 93 – 107% LA ก็ใหใชชวงขอกําหนดผลิต
ภัณฑดังกลาวอยางเดียวแทน

• คาความเบี่ยงเบนมาตรฐานสัมพัทธ (Relative Standard Deviation; RSD) ของ

10 คาวิเคราะห (ของแตละชุดตัวอยางจาก ตน กลาง ปลาย) ไมเกิน 5%

หมายเหตุ:
1. หากมีขอกําหนดอนุมัติเพื่อจําหนาย(Release Limit) ขอมูลตางๆควรอยูภายใน
ชวงขอกําหนดนี้ดวย แตไมถือเปนเกณฑยอมรับ
2. ในกรณีที่ยานํ้านั้นมีหลายขนาดบรรจุ อาจสุมตัวอยางจากแตละขนาดบรรจุจาก
เฉพาะสวนตนและสวนปลายของแตละขนาดได หรือในกรณีที่เปนยานํ้าใสที่มี
ความแรง 2 % ขึ้นไป ก็สามารถสุมตัวอยางจากเฉพาะสวนตนและสวนปลายได
เชนกัน

(8) ทดสอบหาปริมาณจุลินทรีย ตาม USP General Monograph เชน NMT 100 CFU/g
และไมมี Pathogenic Bacteria (ควรตรวจสอบรายละเอียดของขอกําหนดทั่วไปใน USP เลม
ลาสุด และรายละเอียดที่แตกตางกันไปแลวแตประเภทของสูตรตํารับ)
การสุมตัวอยางยาสําเร็จรูป

หลังจากการบรรจุลงภาชนะบรรจุแลว ยานํ้ าในภาชนะบรรจุก็จะผานขั้นตอนการ

บรรจุหีบหอเปนยาสําเร็จรูป (Finished products) ซึ่งเริ่มจากปดผนึกฝา (Cap seal) เพื่อ
ปองกันการลักเปด(Tamper resistant; ในกรณีที่ฝาปดภาชนะบรรจุไมเปนชนิดแยกขาดออก
จากกันเมื่อเวลาเปดครั้งแรก) แลวตามดวยการติดฉลาก หลังจากนั้นอาจจะบรรจุลงกลอง
เดี่ยว (Unit carton) พรอมกับเอกสารกํากับยา (Leaflet) และชอนรับประทานยา (Spoon)
หรือบรรจุลงกลองโหล (Dispatch carton) โดยติดเอกสารกํากับยากับขางภาชนะบรรจุ
ในขั้นตอนของการบรรจุหีบหอนี้ อาจมีความบกพรอง(Defect)เกิดขึ้น ทําใหยาสําเร็จ
รูปบางสวนที่ได 1) มีคุณลักษณะไมตรงกับขอกําหนดของผลิตภัณฑนั้นๆ เชน วันผลิต/วันสิ้น
อายุ/เลขที่รุนผลิต อาจพิมพไมชัดเจน ยาสําเร็จรูปบางขวดอาจมีสีของฉลากหรือกลองผิด
เพี้ยนไปจากปรกติ หรือ 2) มีคุณลักษณะไมตรงกับขอกําหนดที่ไดขึ้นทะเบียนเอาไว เชน คํา
เตือน พิมพไมชัดเจน หรือ 3) ไมมีคุณลักษณะสรางความพึงพอใจ เชน ฉลากติดเอียงไมสวย
งาม ดังนั้นในยารุนที่ทําการตรวจสอบความถูกตอง จึงมีความจําเปนตองสุมตัวอยางมาตรวจ
สอบเพื่อประเมินประสิทธิภาพของการควบคุมการผลิตในขั้นตอนสุดทายนี้
หลักในการคิดเกณฑยอมรับคือ เรายอมใหอัตราการเกิดความบกพรอง(Defect rate)
หรือความไมพึงประสงค(Undesirability rate)เปนเทาใด แลวคิดหาจํานวนหนวยของยา
สํ าเร็จรูปที่ตองเก็บ (Sample size) และคิดหาจํานวนหนวยที่ยอมรับได(Acceptance
number)ในตัวอยางนั้น ซึ่งจํานวนหนวยที่ยอมรับนี้จะสรางความเชื่อมั่นระดับสูงวายาแตละ
รุนการผลิตจะมีอัตราความบกพรองหรือความไมพึงประสงคไมเกินคาที่กําหนดไว เชน บริษัท
หนึ่งยอมใหเกิดการติดฉลากเอียงไมสวยงามไมเกิน 3 % เมื่อดูจากตารางที่ 7 จะตองเก็บตัว
อยางมา 100 ขวด ตองไมพบขวดที่ติดฉลากเอียงเลย (คือเทากับ 0) จึงจะมีความเชื่อมั่น
95% วายาทั้งรุนการผลิตนั้นจะมีอัตราการติดฉลากเอียงไมเกิน 3 %
หากเปนความบกพรองที่มีผลตอผูใชยา (ผูบริโภค) หรือมีผลตอการอางอิงยอนกลับ
ของขอมูลในเชิง GMP (Traceability) เชน วันผลิต/วันสิ้นอายุ/เลขที่รุนผลิต พิมพไมชัดเจน
ในกรณีเชนนี้การกําหนดอัตราความบกพรองควรกําหนดใหตํ่าลง เชน ไมเกิน 1% แตถาเปน
กรณีฉลากที่ไมมี วันผลิต/วันสิ้นอายุ/เลขที่รุนผลิต เลย ตองกําหนดใหตํ่ากวานี้ เชน 0.5%
หรือทํา 100% Inspection กับฉลากที่พิมพ วันผลิต/วันสิ้นอายุ/เลขที่รุนผลิต แลว กอนนํามา
ใชติดฉลาก
ในกรณีที่ความบกพรองที่เกี่ยวกับกฎหมาย เชน เลขที่ทะเบียนผลิตหรือความแรงของ
ตัวยาที่ปรากฏบนฉลาก หรือยาประเภทที่ตองมีคําเตือนแตไมมี จะตองควบคุมตั้งแตขั้นตอน
การรับวัสดุบรรจุพวกนี้จากผูสง (Supplier) และ ขั้นตอมาคือการรับจากฝายคลังสินคาซึ่งจะ
ตองทํา 100% Inspection กอนนํามาใชในขั้นตอนติดฉลาก

ตารางที่ 7 แผนการสุมตัวอยางยานําสํ
้ าเร็จรูป

อัตรา จํานวนทีย่ อมรับ (หนวย) บนความเชือ่ มัน่ 95%

การจําแนกความบกพรอง
ความบก N = 100 N = 200 N = 300 N = 600
(Classification)
พรอง % หนวย หนวย หนวย หนวย
0.5 - - - 0
บกพรองมาก (Major)
1.0 - - 0 ≤2
2.0 - 0 ≤2 ≤6
บกพรองนอย (Minor)
2.5 0 ≤1 ≤3 ≤8
3.0 0 ≤2 ≤4 ≤ 11
5.0 ≤1 ≤5 ≤8 ≤ 21