Cefalosporinele Sunt antibiotice de semisintezd, bactericide, al cdror spectru de actiune difera de la o generatie la alta, Clasificare: { Cefalosporine de generatiaT Cefatosporine de generatia a I-a Cefalosporine de generatia a IIl-a | Cefalosporine de generatia a IV-a Principii de administrare: 1. Cefalosporinele sunt bactericide scumpe, dar foarte eficace, indicate in infeefii severe, cu spectru mai larg decit penicilinele. Cefalosporinele de generatia a Ill-a gi a [V-a patrund bine prin meningele inflamat, find utile in tratamentul meningitelor. 2.. Reacfile alergice pot apare, dar sunt mai rare si mai putin severe decdt pentru penicilin, 3. Cefalosporinele de uz parenteral, sub forma de flacoane cu pulbere se dizolva de obicei in apa distilata (pentru administrarea i.v.) sau solujie Xilind (pentru administrarea im.) sau in solutia pregatita de firma producatoai nsoteste flaconul cu pulbere, in ambalajul ’4 renal, motiv pentru care, in caz de insuficienfi renala, dozele trebuie ajustate. Reprezentanti: Generatia I: au spectru “ coli, klebsiella, proteus) Orale: Cefalexin - Cefalexin, Oracef, Ospexin, cpt. Se administreazi 0.5 - 1 gla 8 ore. Cefaclor - Ceclor. cps 250mg, 500mg; suspensie 125mg/Sml, 250mg/Sml Se administreazi 250 mg la 8 ore > max. 4 g/zi Parenterale: Cefalotina - Cefalotina sodica, Keflin, flac. cu pulbere | g + 1 fiol& 10 ml apa Se administreaza i.v. sau i.m. profund] gla 4 - 6 ore interval, pana la 12 g/2i Cefazolina - Cefazolin, Kefzol, flac. cu pulbere | g, 2 8. Se administreaza i.v. sau ism, 3-4 g/zi in 2-3 prize (diluata cu apa distilata) git” de actiune — coci Gram pozitivi si unii bacili Gram negativi (E. 50mg, 500mg: susp. 125mg/ml, 250mg/mi istilata Generatia a H-a: au spectru “larg” de actiune, cuprinzand si bacili G Cefamandol - Mandol, flac. 1g, 2g: se dizolva in apa distilata, ser fiziologi Se administreaza i.m., i.v. 1g la 8 -12 ore, max. 12g/zi Cefuroxima - Zinnat, cpr. 250mg, 500mg; suspensie 125mg/Sml Se administreaza oral 2 x 250 - 500mg/zi Zinacef, flac. cu pulbere 750mg, 1, Se administreaza im., i.v. 3 x 750mg/2i, pnd la 3-6p/2iGeneratia a I1l-a: spectru “ultralarg” de actiune, incluznd si coci Gram negativi si bacili Gram negativi aerobi (enterobacter, piocianic, bacteroides fragilis). Ceftriaxona - Cefiriaxon, Rocephin, flac. cu pulbere 500mg, 1g, 2g Se administreaza 1-2g/7i, doza unica, iv. Cefoperazona - Cefobid, Cefozon, flac. cu pulbere 0,58, 1g, 22 Se administreazi | flac. la 12 ore (2-4 w/zi) Cefotaxima - Claforan, Cefotax. flac. cu pulbere 0,5g, 1g. Se administreaza i.v. sau i.m. 2—3 g/zi in 3 doze zilnice. Ceftazidima - Kefadim, Fortum, flac. cu pulbere 0,5g, 1g, 2g Se administreaza iv. 3 x 1 g/zi Generatia a IV-a: spectru de actiune “foarte larg”, incluzand si enterococul. Ceftibuten - Cedax, flac. cu pulbere pt. suspensie oral; eps. 200mg, 400mg Se administreaza oral 400mg/zi, 5 zile Cefpiroma - Cefrom, flac. cu pulbere 0,5¢, lz, 28 Se administreaza i.v. | flac. la 12 ore. Cefepima - Mavipime. flac. cu pulbere 0,5g, 1. ‘Se administreaza iv sau im. 2 x | flac./zi Aminoglicozidele erobi. Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide, active mai ales pe bacili Gram negativi Principii de administrare: 1, Aminoglicozidele nu se absorb dupa administrare oral, de aceea se administreaza obignuit parenteral. 2. Efectele adverse cele mai frecvente sunt ototoxicitatea si nefrotoxicitatea, motiv pentru care la bolnavii cu insuficienti renal este necesari sciderea dozelor/zi sau cresterea intervalului dintre doze. 3. Se pot asocia cu penicilinele sau cu cefalosporinele, aceasta asociere avand efect sinergic. 4. Nu se asociazd niciodaté 2 aminoglicozide => oto si nefro-toxicitate erescute! Reprezentanti: Gentamicina : Gentamycin, Gentamicin, fiole 80mg/2ml, 40mg/2m1 Se administreaz4 i.m. sau i.v. lent sau in perfuzie, cu ritmul de 3-Smg/kge/zi; obisnuit 80 mg la 12 ore, in cazuri severe la interval de 8 ore, timp de 7-10 zile. in insuficienta renal’ se creste intervalul dintre doze astfel Interval intre doze (ore) = 8 x valoarea creatininemiei (mg%) Ex.: creatinina sericd = 3 mg%; intervalul intre doze = 24 ore > 1 doza/zi Gentosept, solutie oftalmica cu Gentamicin’ 0.52% Administrare: instilafii in sacul conjunctival 1-2 picdturi la 4 ore Kanamicina - Kanamycin, Kanamicin, flac. cu pulbere 1g, se administreazi im., 15 mg/kge/zi, la 12 sau 8 ore; unguent oftalmie 1% in insuficienta renala intervalul dintre doze se mareste dupa formula: intervalul dintre doze = 9 x valoarea creatininemiei (mg) Streptomicina - Sirepromicina, flac. cu pulbere 1;in TBC se adm. i.m., Ig de 2 ori/saptimana; este folositd mai ales ca tuberculostatic, asociat cu alte medicamente tuberculostatice. Amikacina 2 doze. Obignuit se administreazi 500 mg de 2 ori/zi la adult Netilmicina - Netromicyn, sol. inj. 200 mg/2 ml, se administreaza la fel ca Gentamicina Amikozit, Amikacin - flac. 500 mg/2ml, administrate im. sau i.v., 15 mg/kge/zi, in ‘Tobramicina - Nebcin, fiole 20 mg/2ml, 40 mg/ml; - Tobrex, sol. oftalmi Profilaxia antibiotic’ a endocarditei infectioase Endocardita infectioasa consti in prezenfa si devoltarea unor microorganisme (bacterii, fungi) la nivelul endocardului. Etiologie: Streptococcus viridans - 50% Streptococcus fecalis - 10% ” in formele subacute Staphilococcus aureus Enterobacterii gram negativ Candida + in mod normal aparatul valvular al inimii este rezistent la infectie, chiar si in conditiile unei bacteriemii importante. Leziunile preexistente valvulare constituie insé un mediu favorabil fixarii si dezvoltarii microorganismelor. Afectiuni cardiace cu rise pentru dezvoltarea endocarditei infectioase: Valvulopatii Malformajii congenitale cardiovasculare . Proteze valvulare (mecanice, biologice) Cardiomiopatii hipertrofice obstructive Antecedente de endocardita infectioasa Prolaps de vali mitrala (cu insuficiengé mitral’) Rise redus: defect septal atrial; canal arterial persistent operat; bolnavii cu by-pass aorto- coronarian (postoperator). Pentru a impiedica fixarea agenjilor patogeni pe endocardul anterior lezat, orice manevri stomatologica singerdnda (extractii dentare, tratamente stomatologice) trebuie si fie precedata de profilaxia cu antibiotice. ! Antibioterapia utilizaté in profilaxia secundard a R.A.A. nu este eficace in profilaxia eridocarditei infectioase. Scheme de profilaxie a endocarditei infectioase utilizate in cazul manevrelor stomatologice: 1, Amoxicilina 3 g cu 1 ord inaintea procedurii si 1,5 g la 6 h dupé prima administrare; 2. Penicijina G 2 mil UI im. cu 1 ora inaintea procedurii si 1 mil Ul i.m. la 6 h de la prima istrare: 3. Penicilina V oral 2 mil Ul cu | h inaintea procedurii si 1 mil UI la 6 h dupa. Pentru copii dozele de ATB sunt: Penieilina G, V: $0,000 Ukge/dozi Eritromicina 20 mg/kgc pentru prima doza si 10 mg/kge pentru a 2-a doza Ampicilina 50 mg/kge/dozi formele acute aveepe admGentamicina 2 mg/kge/doz Vancomicina 20 mg/kge/doz8 ! Nu se administreaza antibiotice i,m. daca se administreazé concomitent si anticoagulante. La gravide se administreaza cefalosporine i.v. Prescrieti medicatia antibiotica unui pacient cu diagnosticul: 1. Erizipel, Rp/ Penicilina G, flac. 1.000.000 UI Flac, Nr. XL 1 flac. la 6 ore, 10 zile DS. i.m., solvent pentru Penicilina 1. Angini acuta streptococica, alergie la Penici Rp! Eritromicina ep. 200 mg AO Nr. II DS. oral, 2 ep. la 6 ore, 7 zile 2. Stafilococie cutanata. Rp/ Oxacilina, eps. 500 mg caps. Nr. XXVIII DSS. oral. | eps. la 6 ore, 7 zile Antibiotice bacteriostatice A. Antibiotice cu speetru larg - Tetracicline - Cloramfenicol L. Tetraciclinele Antibiotice bacteriostatice rareori folosite ca prima alegere din cauza frecvenfei relativ mari a rezistentei bacteriene si a fenomenelor nedorite legate de spectrul foarte larg de actiune. Clasificare: © Generatia I: ~ Tetraciclina Generatia I:- Doxiciclina = Minociclina = Tigeciclina Utilizari terapeutice: = sunt eficiente in tratamentul infectiilor cu rickettsia (febra Q. tifos exantematic), Chlamydia, Mycoplasma, infectiilor bacilare (bruceloza, tularemia, holera), infectiilor genitale (gonoree. sifilis, uretrite sau cervicite cu Chlamydia);- in infectiile urinare utilizarea tetraciclinelor este limitaté din cauza eresterii numdirului de microorganisme patogene; = pot fi utile in tratamentul acneei. Efecte adverse: ~ pot produce intolerant digestiva (greturi, epigastralgia, diaree), disbacterioza intestinald si suprainfecfii cu Candida albicans; - pot produce colorarea in brun a dinfilor cu hipoplazia smaljului dentar, fenomene care afecteazi dentijia de lapte cnd tetraciclinele se administreaza in primele 6 luni de viata ale copilului si dentitia permanent& cnd se administreaza la copii sub 7 anis = depunerea in oase poate provoca inhibarea cresterii, ireversibila pentru tratamentul indelungat cu doze mari. Principii de administrare 1. Se administreaz& obignuit pe cale oral’, mai rar parenteral; aplicarea local trebuie evitata (cu exceptia formelor oftalmice) din cauza potentialului mare de sensibilizare. 2. Absorbtia digestiva este diminuata in prezenta alimentelor, mai ales a produselor lactate. ca si a medicamentelor ce contin Ca, Mg, Fe, cu care formeazi chelati neabsorbabili; scade de asemenea in condifii de hipoaciditate gastrica. 3. Tetraciclinele sunt contraindicate la femeile gravide si copii mai mici de 8 ani, Reprezentanti: Tetraciclina - Tetraciclind eps. 250 mg: se administreaz’ oral, 250-500mg la 6 ore; ~ Unguent cu tetraciclind 3%" ; wilizat in aplicatii locale de 3 oti/2i Generatia all-a Utilizari terapeutic = Aceleasi cu ale primei generat rezistente la tetraciclinele clasice: = Doxiciclina este tetraciclina de ales in episoadele acute ale bronsitelor eronice si in pneumonii atipice. Efecte adverse: - Doxiciclina provoacd relativ frecvent neplacere epigastrica disbacterioza si suprainfectile intestinale sunt rare; - Minociclina prezint dezavantajul toxicititii vestibulare, mani ceea ce ji limiteaza utilizarea, Principii de administrare: Typ este de 12-18 h pentru o doz unica si de 18-22 h pentru doze multiple; aceasta permite administrarea a 1-2 doze/ dar in plus sunt active si fafa de unele tulpini bateriene grejuri. iv prin grefuri [ Observagit = au poten{a mai mare, penetrabilitate tisulard superioard si mentin céncentratii active timp indelungat = absorbjia din intestin este aproape completa, _nepretentioas disponibilitatea find putin influentatd de alimente, cationi bivalent si | wivalenyi, putdndu-se administra concomitent cu acested ; (sunt preferate yi datorité compliantei terapeutice bune.Reprezentanti: Doxiciclina - Doxycycline, Vibramycin eps. 100mg; se administreaz’ oral, 200 mg in prima zi, dozi unica, apoi 100 mg/zi, 7 zile; Tigeciclina - Tygacyl pulb. pl. sol. perf.50 mg ; se administreaza i.v. tn infectii complicate ale pielii si tesuturilor moi, infectii complicate intraabdominale, initial 100 mg, apoi 50 mg/12 ore, 5 pind la 14 zile. IL. Cloramfenicotul Este un derivat de nitrobenzen cu acfiune obisnuit bacteriostatic’, dar poate fi gi bactericid faa de anumiti germeni (H. influenzae). Utiliziri terapeutice: Potentialul toxic sever limiteaz’ utilizarea Cloramfenicolului la acele infecfii care nu pot fi tratate cu alte antibiotice: ~ este antibioticul de prima alegere in abcesele cerebrale si in febra tifoi - tratamentul meningitei bacteriene produs& de H. influenzae, datoriti faptului cd realizeazi concentratii importante in LCR: - infectii cu anaerobi Efecte adverse : = poate produce deprimarea hematopoiezei (pancitopenie), manifestata clinie prin hemoragii i infectiis = dozele excesive pot provoca (mai ales la nou-niscuti) fenomene toxice acute - “sindromul cenusiu”: cianozi cu colorafia cenusie a tegumentelor, letargie, tahipnee. distensie abdominal’, diaree cu scaune verzi. Reprezentanti - Cloramfenicol cps.125 mg.250 mg; se administreaz’ oral, 500 mg la 6 ore: - Cloramfenicol hemisuccinat - flac. inj. 1g; iv. 30mg/kg. la 8 ore: Sificetina - sol. oft. 0.4%; in sacul conjunctival, 2 pic. de 3 ori/zi. B. Antibiotice macrolide Sunt un grup de antibiotice care contin in molecula un inel lactonic de dimensiuni mari, de unde le provine si numele. Au de obicei acjiune bacteriostatic’ dar pot fi si bactericide in anumite situa Clasificare : * Generatia T: - Eritromicina * Generatia I: - Claritromicina - Azitromicina | - Roxitromicina Generatia 1 Utiliziri terapeutice : = spectrul antibacterian, relativ ingust, este asemandtor cu al Penicilinei G; este medicatia de alternativa la pacienii cu alergie la Peniciling, = constituie medicajia de prima alegere in: difterie, use convulsiva, peumonia cu Mycoplasma pneumoniae, boala legionarilor; = preparatele topice sunt utile in tratamentul acneei, Efecte adverse: = provoaci frecvent fenomene de iritatie digestiva, neplicere epigastrica, great, voma. diaree:Principii de administrare: 1. Instabili in mediu acid, de aceea se administreaza oral in forme enterosolubile; 2. Disponibilitatea poate fi redusi prin prezenja alimentelor, de aceea se administreaza cu 0 jumatate de ora inainte de ma: Reprezentanti: Eritromicina - Eritromicina epr. 200 mg: oral 0,25-0.50 g la 6 ore: Generatia all-a Utiliziri terapeutice: = Claritromicina si Azitromicina sunt alternative mai scumpe ale Eritromicinei, utilizate cu rezultate bune in tratamentul infectiilor cu Micobacterium avium la pacientii cu SIDA: - Claritromicina are actiune antibacteriana si pe Helicobacter pylori intrand in schema triplei si quadruplei terapii de eradicare a infectiei cu acest germen la pacientii cu ulcer duodenal Efecte adverse - Claritromicina gi Azitromicina sunt mai bine tolerate, producdnd doar ugoara great si diaree, Principii de administrare: Ti erescut permite o administrare mai comod’, in 1-2 prize/zi (complianti terapeuticd crescuta), iar efectul persistd timp de 72 de ore dupd incetarea administrarii (efect postaniibiotic) Reprezentanti: Claritromicina - Klacid epr. 250; $00 mg; flac. inj. (i.v.) 500 mg: se administreaza oral, 250 sau 500 mg la 12 ore. - Klabacx epr. 250 mg ; $00 mg ; susp. oral 125 mg/Sml ; 250 mg/Sml Roxitromicina - Roxamed cpr. 150;300 mg: se administreaza oral, 300 mg/zi in 2 prize, la 12 ore, inainte de masa. Azitromicina - Sumamed cpr. 125: 500 mg; susp. oral’ 100 mg/Sml ; 200 mg/Sml ; sol. perf. 500 mg ; prima doz administratd este de 500 mg, urmata apoi de 250 mg/zi. Prescrieti medicatia necesara unui pa 1. Pneumonie postgripala Rp./Vibramycin cps. 100 mg AO. Nr. I DSS. oral, 2 eps. in prima zi, apoi | eps./zi, 7 zile 2., Angina acuta streptocociea. Alergie la penicilin& RpJ/Eritromicina epr. 250 mg AO. Nr. I DSS. oral, | cpr. la 6 ore ‘ent cu diagnosticul :Chimioterapice: Chinolonele, Sulfamidele si Metronidazolul Chinolonele Sunt chimioterapice de sintez4 cu proprietiti antibacteriene bactericide. Clasificare: i ‘© Chinolone de prima generatie ; Acidul nalidixic Acidul oxolinic Cinoxacina © Chinolone de a doua generatie : Rosoxacina Acidul pipemidic * Chinolone de a treia generatie: Ciprofloxacina | (fluorochinolonele) Ofloxacina Pefloxacina Norfloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Utiliziri terapeutice (Fluorochinolone) - infectii urinare (cistite, pielonefrite) si prostatice acute gi cronice (Norfloxacina, Enoxacina); ~ _infecfii transmise pe cale sexual’ (uretrite acute, cervicite acute, rectite acute); ~ infectii gastro-intestinale : boala diareic& acuta: infectiiosteo-articulare: osteomielite acute si cronice (Ofloxacina, Pefloxacina, Ciprofloxacina); infectii respiratorii: bronsite cronice (Ciprofloxacina), incipii de administrare (Fluorochinolone): Tuorochinolonele se administreaza oral si i.v. in functie de indicatie gi gravitatea infecti Ritmul de administrare este in functie de preparat, la 12 sau 24 ore. 3, Durata tratamentului: 3 - 7 -10 zile (In functie de indicate, severitatea infectiei); Ex: diareic& acuti durata tratamentului cu fluorochinolone este de 3 zile. Caracteristici ale fluorchinolonelor: au spectrul de actiune “ultralarg” comparativ cu Acidul nalidixic: ‘* antibacteriene de prima alegere in sancrul moale. ‘¢ sunt total inactive in infectit: streptococice, pneumococice, listeriene sau eu anaerobi au absorbtia intestinala diminuataé de antiacidele cu aluminiu, magnezin, caleiu, preparate de fier, sucralfat; ating concentrajii_ mari in LCR (Pefloxacina, Ofloxacina), plamdni, oase, prostatd (Ciprofloxacina), bila (Pefloxacina). ‘*in general sunt bine suportate; pot produce: greturi, varsdturi, convulsii, fotosensibilizare; * trebuie evitate sau utilizate cu prudenja la copii: # sunt contraindicate la nou-ndscut, in timpul sarcinii, la bolnavi cu antecedente convulsive. Reprezentanti Acidul nalidixic - Nalixid, eps. 0,5 g: se administreaza in - infectii urinare cu germeni sensibili (cistite, pielocistite, piclonefftite): 1g la 6 ore, 7 zile: ~ infeojii euterice: dizenterie bacilara acuta (2.5g = 5 epr., doz unic’/zi, timp de 2-3 zile) Lpeg in boalaCiprofloxacina ~ Ciprobay, cpr. 250 mg, 500 mg, sol. perf., sol. inj. = Ciprinol, cpr. film. 250 mg, 500 mg, 750 mg sol. perf. sol. inj. -Ciloxan, sol. oft. 0,3% Pefloxacina - Abaktal, cpr. film. 400 mg fiole 80 mg/ml Administrare: oral, iv. : 400 mg la 12-24 h Norfloxacina - Nolicin, cpr. film. 400 mg Administrare : 200-400 mg la 12 h (3-7-10 zile) -Norflox, sol. oft. 0,3% Ofloxacina - Tarivid, cpr. film. 200 mg sol. perf. 200 mg/100 ml Administrare : 200-400 mg la 12 h -Zanocin, cpt. film, 200 mg, epr. film. elib. prelung. 400 mg Lomefloxacina - Lomaday cpr. film. 400 mg Levofloxacina - Tavanic, epr. film., 250 mg, sol. perf. 5 mg/ml-50 ml Moxifloxaeina - Avelox, cpr. film, 400 mg, sol. perf. Sulfamidele Sunt chimioterapice de sintezi cu actiune bacteriostatic’ in concentratii obisnuite. Clasificare : ‘* Sulfamide cu actiune sistemicd (dupa viteza de epurare): ] © cu actiune rapida: Sulfafurazol © cu actiune intermediara: Sulfametoxazol * cu actiune prelungita: Sulfametoxidiazina | © Sulfamide cu actiune intestinalé: Ftalilsulfatiazol * Sulfamide de uz local: Sulfadiazina argentic’, Sulfacetamida (colir). jid (crema) Utiliziri terapeutic - au indicatii limitate in infectii urinare necomplicate cu germeni sensibili (E.Coli, Proteus), infec{ii biliare, respiratorii, dizenterie bacilara; Efecte adverse : intolerant digest ~__ teactii alergice ; ~ cristalurie ; - hematurie Contraindicatii: = sarcind ; nou-nascuti (in prima siptaménd) ; ~ _insuficient& hepatica i renala ; - _intoleranji/alergie la sulfamide Principii de administrare: 1. Sulfamidefe se administreaza obignuit, oral comprimate: initial do: de intretinere. ay de atae urmata de 0 dozaEx: Sulfafurazol epr. 0,5 g: doz de atac = 2g (4epr.) + doz de intretinere = 1g/2cpr la 6 ore ; este una dintre sulfamidele cele mai utilizate. 2. Se recomanda administrarea lor cu o cantitate mare de lichide (mai ales alcaline) pentru a preveni cristaluria (precipitarea sulfamidelor in tubii renali); 3. Rareori, se alege calea parenterald, i.v., din cauza actiunii iritante a solutiei de sulfamide. 4. Unele sulfamide (Sulfacetamida) sunt utilizate in preparate de uz local (colir) in conjunctivite si infectii oculare cu germeni sensibili 5. Rezistenta la sulfamide se previne prin asocieri (sulfamid + Trimetoprim). De exemplu Sulfametoxazol + Trimetoprim = Biseptol. 6. Se va evita asocierea sulfamidelor cu : Procaina, Acid folic, (efect antagonic) acidifiante urinare (favorizeaz’ cristaluria). Reprezentanti Sulfafurazol - Neoxazol epr. 500 mg Sulfadiazina argentiek - Dermazin, crema 1% Sulfametoxazol-trimetoprim — Bactrim cpr. 400 mg/80 mg ; epr. 800 mg/160 mg ; susp. oral ; Biseptol, cpr. 400 mg/80 mg, sol. inj. 400 mg/80 mg : Biseptrim, Sumetrolim, Septrin, Tagremin. Se administreazi uzual 2 x 2 epr./zi, dimineata si seara Avantajele asocierii - actiune bactericida; ~ spectrul de actiune mai larg; indicatia principal: infecjii urinare - _asociere activa si pe unii germeni rezistenti la sulfamide ; - _instalarea rezistenfei se face mai lent. Biseptolul: ‘este medicatia de prima alegere in pneumonia cu Preumocistis carini * este contraindicat in timpul sarcinii si la now-ndscut Metronidazol Chimioterapic activ fafi de unele protozoare si unele bacterii in special anaerobe (efect bactericid) Utiliziri terapeutice: = profilaxia si tratamentul infectiilor cu anaerobi; = colita pseudomembranoasa cu Clostridium difficile (3 x 250-500 mg/z ~ _infectii in chirurgia colorectala, gineco-obstetricald. Efecte adverse + anorexie, great, gust metalic; = poate colora urina in rosu. Metronidazol - Flagyl, cpr. film. susp. buv., ovule Efloran, sol. perf. Se evité asocierea sa cu: Fenobarbital, anticoagulante orale (rise crescu de hemoragie), alcool, disulfiram, litiu. 74 le);