Professional Documents
Culture Documents
Test Z Argininą 56480927834967
Test Z Argininą 56480927834967
Klinika Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Adres do korespondencji:
Słowa kluczowe: somatotropinowa niedoczynność przysadki; testy stymulacyjne; test z argininą; test z klinidyną; test z L-Dopa
Key words: growth hormone deficiency; GH provocative test; arginine; clonidine; L-Dopa
Streszczenie/Abstracts
Leczenie hormonem wzrostu jest stosowane u dzieci i młodzieży od wielu lat. Coraz częściej zdarza się, że
terapię hormonem wzrostu prowadzi się nie tylko u chorych z całkowitą niedoczynnością przysadki, ale
także u osób z częściowym niedoborem hormonu wzrostu. Diagnostyka niezbędna przed rozpoczęciem
terapii jest wielokierunkowa, opiera się m.in. na wykonaniu dynamicznych testów hormonalnych. W pracy
omówiono trzy rodzaje testów stymulacyjnych rezerwy przysadkowej w zakresie hormonu wzrostu, stoso-
wanych w diagnostyce niskorosłości u dzieci i młodzieży.
Growth hormone replacement therapy has been offered to children and adolescents for many years. Nowa-
days short children not only with severe growth hormone deficiency but also with mild forms of GH insuf-
ficiency may be considered for growth hormone replacement. Several investigations are required during
diagnostic procedure with growth hormone provocation tests included. In the paper we present three out
of several pharmacological stimulation tests for GH assessment.
Diagnostyka niedoboru hormonu wzrostu (ang. GHD, Growth Hormone Deficiency) u dzieci
jest złożonym procesem, wymagającym wnikliwej oceny klinicznej i auksologicznej w połączeniu
z badaniami biochemicznymi osi GH – IGF-1 oraz z badaniami obrazowymi [1]. Ocena wydzie-
lania hormonu wzrostu przez przysadkę jest trudna z uwagi na jego pulsacyjny charakter. Pulsa-
cyjne wydzielanie GH odbywa się zarówno w dzień, jak i w nocy. Fizjologicznie nocne wyrzuty
(pulsy) hormonu wzrostu są znacznie wyższe i w tym właśnie okresie, czyli w nocy, gdy obniża
się fizjologiczne stężenie kortyzolu, zachodzi najistotniejsze dla procesu wzrastania działanie GH
na chrząstkę wzrostową. W ciągu dnia stężenie GH we krwi jest niskie, stąd badanie stężenia
hormonu wzrostu w dzień w jednorazowej próbce nie jest zalecane w diagnostyce GHD [2,3]. W
praktyce do oceny rezerwy przysadkowej w zakresie hormonu wzrostu stosuje się testy dynamicz-
ne, w których ocenia się maksymalne stężenie GH w odpowiedzi na stymulację środkiem farma-
kologicznym. Do często stosowanych substancji farmakologicznych należy zaliczyć klonidynę,
argininę oraz L-Dopa. Niekiedy dla wzmocnienia wyrzutu hormonu wzrostu używa się dwóch
stymulatorów jednocześnie, np. argininy i L-Dopa lub GHRH i argininy [4].
Mechanizmy wydzielania hormonu wzrostu są złożone. W regulacji sekrecji GH bierze udział
wiele peptydów i neurotransmiterów. Nadrzędną rolę pełnią czynniki podwzgórzowe, tj. soma-
23
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
Test z argininą
L-Arginina jest aminokwasem, który stosuje się głównie w leczeniu hiperamonemii. Od lat
sześćdziesiątych ubiegłego wieku znalazła również zastosowanie jako bodziec do wydzielania
GH w testach stymulacyjnych (podawana dożylnie) [16].
Mechanizm działania: arginina powoduje wyrzut GH z przysadki poprzez zahamowanie wy-
dzielania somatostatyny oraz prawdopodobnie stymuluje wydzielanie GHRH na drodze pobudze-
nia receptorów α-adrenergicznych.
Przeciwwskazania: ciężkie choroby wątroby, niewydolność nerek, kwasica metaboliczna i od-
dechowa.
Dawka: 0,5 g/kg m.c, maksymalna dawka 30 g. Lek w postaci 10% chlorowodorku argininy
(np. preparat L-Arginin-hydrochlorid 21% f-my Braun, amp. a’20 ml) podaje się w 30-minuto-
wym wlewie dożylnym w roztworze 0,9% NaCl.
Test trwa łącznie 150 minut. Krew na oznaczenie hormonu wzrostu pobiera się w odstępach
półgodzinnych, z czego pierwsze pobranie wykonuje się w czasie „–30 min.”, czyli przed roz-
poczęciem wlewu argininy, następne w czasie „0 min.”, czyli po zakończeniu wlewu. Kolejne
pobrania następują po 30, 60, 90 i 120 minutach. U dzieci z podejrzeniem wielohormonalnej
niedoczynności przysadki w trakcie testu należy również pobierać krew celem kontroli glikemii.
Interpretacja: maksymalne stężenie GH zwykle następuje w 30–60 minucie testu.
Działania niepożądane występują rzadko: nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry w miej-
scu podawania wlewu, bóle głowy. Istotnym działaniem niepożądanym jest późna hipoglikemia
(arginina stymuluje wyrzut insuliny [15]), ujawniająca się nieraz dopiero po zakończeniu bada-
nia.
Według Ranke (6) dokładność pojedynczego testu z argininą w predykcji SNP została ocenio-
na pomiędzy 86% (punkt odcięcia dla wartości GH 3 ng/ml) a 75% (dla wartości GH 10 ng/ml).
Według Zadika średnie maksymalne wartości GH uzyskane w teście z argininą u dzieci zdrowych
w różnych stadiach pokwitania wynoszą 13,1 ± 6,1 ng/ml [3].
Test z klonidyną
Klonidyna (N-[2,6-Dichlorofenylo]-4,5-dihydro-1H-imidazolo-2-amina) jest lekiem stosowa-
nym w nadciśnieniu tętniczym. Jako preparat stymulujący wydzielanie GH stosowana jest od lat
70. ub. wieku, a test z klonidyną według niektórych autorów zalecany jest nadal jako test skrinin-
gowy w diagnostyce niedoczynności przysadki u dzieci [17].
Mechanizm działania: klonidyna stymuluje wydzielanie GH na drodze pobudzenia presynap-
tycznego receptora adrenergicznego α2 i w efekcie powoduje zwiększenie wydzielania GHRH.
Przeciwwskazania: zaburzenia rytmu serca – zespół chorego węzła zatokowego, blok przed-
sionkowo-komorowy II lub III stopnia, umiarkowana bradyarytmia, hipotensja (przed wykona-
25
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
niem testu konieczny pomiar ciśnienia tętniczego!), zespół Raynauda, niewydolność wątroby i
nerek, zaburzenia krążenia mózgowego.
Preparaty: Iporel (Jelfa) (tabl. a 0,075 mg); Haemiton (Asta Medica) (tabl. a 0,075 mg, 0,15
mg, 0,3 mg); Catapresan (Boehringer Ingelheim) tabl. 0,075 mg.
Dawka: najczęściej stosowana wynosi 0,15 mg/m2 pow. ciała. Zdaniem niektórych autorów
odpowiednie pobudzenie wydzielania GH uzyskuje się także po zastosowaniu mniejszej dawki
klonidyny: 0,05 lub 0,10 mg/m2 pow. ciała [5, 18, 19, 20].
Test trwa 120 minut. Krew pobiera się w czasie: 0, 30, 60, 90, 120 minut (według niektórych
autorów również po 150 i 180 min. [21] U dzieci z podejrzeniem wielohormonalnej niedoczynno-
ści przysadki w trakcie testu należy również pobierać krew celem kontroli glikemii.
Interpretacja: maksymalne stężenie GH zwykle jest widoczne w 30–60 minucie testu.
Działania niepożądane: senność, osłabienie, obniżenie ciśnienia tętniczego (z tego względu
niezbędna jest kontrola ciśnienia tętniczego co 30 min. w trakcie testu oraz dodatkowo przez ok.
godzinę po zakończeniu badania). Długotrwała senność i związane z nią przedłużone głodzenie
może spowodować hipoglikemię, dlatego jak najszybciej po zakończeniu testu dziecko powinno
spożyć posiłek.
Wyrzut GH w odpowiedzi na stymulację klonidyną jest wprost proporcjonalny do zastoso-
wanej dawki leku [22]. Obecnie zalecana jest dawka 0,15 mg/ m2 pow. ciała, choć w niektórych
publikacjach [5, 18, 20] opisuje się również jako skuteczne dawki 0,05 lub 0,1 mg/m2 pow. ciała.
Zdaniem Ranke [6] dokładność pojedynczego testu z klonidyną w predykcji niedoboru hormo-
nu wzrostu oceniana jest na ok. 80% przy wartości granicznej GH 10 ng/ml. Średni maksymalny
wyrzut GH w teście z klonidyną u zdrowych dzieci niezależnie od stadium pokwitania wynosi 23
– 37 ng/ml [6]. Według Obary i wsp. [19] dokładność testu z klonidyną (zastosowaną w dawce 0,1
mg/ m2 pow. ciała) wynosi 72%, z czułością na poziomie 50% i swoistością na poziomie 86,7%.
Test z L-Dopa
Lewodopa (3-Hydroksy-L-tyrozyna) jest naturalnym aminokwasem – prekursorem dopaminy.
Jest lekiem stosowanym najczęściej w chorobie Parkinsona lub zespołach parkinsonowskich na
różnym tle.
Mechanizm działania: L-Dopa stymuluje wyrzut GH z przysadki poprzez pobudzenie GHRH
za pośrednictwem receptorów α-adrenergicznych i dopaminergicznych. Ponieważ lewodopa ha-
muje również sekrecję GH poprzez pobudzenie receptorów β-adrenergicznych, dlatego niekiedy
stosowana jest w testach stymulacyjnych oceniających rezerwę przysadkową w zakresie GH łącz-
nie z β-blokerem (propranolol) [23].
Przeciwwskazania: zaburzenia psychiczne, ostrożnie w przypadku jaskry, w niewydolności
wątroby i nerek, zmianach skórnych o charakterze czerniaka.
Dawka: 300 mg/m2 pow. ciała [5] lub w zależności od masy ciała: <15 kg: 125 mg; 15-35 kg:
250 mg; >35 kg: 500 mg doustnie (np. preparat Larodopa, tabl. 500 mg)
Test trwa 2 godziny. Krew pobiera się co pół godziny w czasie: 0, 30, 60, 90 i 120 minut, a we-
dług niektórych autorów również po 150 i 180 min. U dzieci z podejrzeniem wielohormonalnej
niedoczynności przysadki należy również pobierać krew celem kontroli glikemii.
Interpretacja: maksymalne stężenie GH zwykle w 60–120 minucie testu.
Działania niepożądane (u ok. 1/3 pacjentów): najczęściej mdłości, rzadziej wymioty, zawroty
i/lub ból głowy, zmęczenie. Według naszych doświadczeń objawy uboczne (nudności, wymioty)
występowały w znacznym procencie u dzieci poddawanych badaniu (obecnie testu z L-Dopa w
IPCZD nie stosuje się).
Według Ranke [6] dokładność pojedynczego testu z L-Dopa w predykcji SNP została oceniona
pomiędzy 81% (punkt odcięcia dla wartości GH 6 ng/ml) a 56% (dla wartości GH 7 ng/ml). Średni
maksymalny wyrzut GH u zdrowych dzieci w teście z L-Dopa wynosi od 11 do 21 ng/ml. Zda-
niem Obary i wsp. [19] dokładność testu z L-Dopa wynosi 75%, z czułością 77,8% i swoistością
72,7%.
26
Streszczenia / Abstracts
Piśmiennictwo/references
[1] Growth Hormone Research Society: Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in
childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85, 3990-3993.
[2] Richmond E.J., Rogol A.D.: Growth hormone deficiency in children. Pituitary, 2008:11, 115-120.
[3] Zadik Z., Chalew S., Kowarski A.: Assessment of growth hormone secretion in normal stature children using 24-hour integrated
concentration of GH and pharmacological stimulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1990,71(4), 932-936.
[4] Tenenbaum-Rakover Y.: The need to revise the cut-off level for the diagnosis of GH deficiency in children. �����������������������
Ped. Endocrinol. Rev.,
2008:5(4), 880-888.
[5] Romer T.E.: Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Omnitech Press, Warszawa 1993.
[6] Ranke M.B.: Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Johann����������������������������������������������������
Ambrosius Barth Verlag (Edition J&J), Heidel-
berg-Leipzig 1996.
[7] Shalet S.M., Toogood A., Rahim A. et al.: The diagnosis of growth hormone deficiency in children and adults. Endocr. Rev.,
1998:19(2), 203-223.
[8] Mazzola A., Meazza C., Travaglino P. et al.: Unreliability of classic provocative tests for the diagnosis of growth hormone deficiency.
J. Endocrinol. Invest., 2008:31, 159-162.
27
Endokrynol. Ped., vol. 9/2009, Suplement nr 1
[9] Rosenfeld R.G., Albertsson-Wikland K., Cassorla F. et al.: Diagnostic controversy: the diagnosis of childhood growth hormone defi-
ciency revisited. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 1532-1540.
[10] Loche S., Foschini M.L.: The diagnosis of growth hormone deficiency in obese children and adolescents. Daily Issues in Paediatric
Endocrinology – Series 1; www.eurospe.org/clinical/clinical_daily1.html; 18.08.2009.
[11] Molina S., Paoli M., Camacho N. et al.: Is testosterone and estrogen priming prior to clonidine useful in the evaluation of the growth
hormone status of short peripubertal children? J. ����������������������������������������������������
Pediatr. Endocrinol. Metab., 2008:21(3), 257-266.
[12] Lazar L.: Steroid priming of GH stimulation in the peripubertal age. Daily Issues in Paediatric Endocrinology - Series 1; www.eurospe.
org/clinical/ clinical_daily1.html; 18.08.2009.
[13] Walczak M., Romer T., Korman E. i wsp.: Zasady postępowania w przypadku niskorosłości uwarunkowanej somatotropinową niedo-
czynnością przysadki. �����������������������������������
Klinika Pediatr., 2005:13, 212-221.
[14] Drake A., Kelnar C.: The evaluation of growth and the identification of growth hormone deficiency. Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed.,
2006:91, 61-67.
[15] Hindmarsh P.C., Swift P.G.: An assessment of growth hormone provocation tests.
[16] Root A.W., Saenz-Rodriguez C., Bongiovanni A.M. et al.: The effect of arginine infusion on plasma growth hormone and insulin in
children. J. Pediatr., 1969:74, 187-197.
[17] Gil-Ad I., Topper E., Laron Z.: Oral clonidine as growth hormone stimulation test. Lancet, 1979:314, 278-280.
[18] Rymkiewicz-Kluczyńska B., Szarras-Czapnik M., Romer T.: Comparison of growth hormone responses to classical stimulation tests
and to intravenous administration of growth hormone releasing factor (GRF1-44) in children with growth hormone deficiency. En-
dokrynol. Pol., 1987:38, 9-13.
[19] Obara-Moszyńska M., Kędzia A., Korman E. et al.: Usefulness of growth hormone (GH) stimulation tests and IGF-I concentration
measurement in GH deficiency diagnosis. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2008:21, 569-579.
[20] Lanes R., Recker B., Fort P. et al.: Low-dose oral clonidine. A simple and reliable growth hormone screening test for children. Am. J.
Dis. Child., 1985:139, 87-88.
[21] Galluzzi F., Stagi S., Parpagnoli M. et al.: Oral clonidine provocative test in the diagnosis of growth hormone deficiency in childhood:
should we make the timing uniform? Horm. Res., 2006:66, 285-288.
[22] Menon P.S., Gupta P., Karmarkar M.G.: High and low dose clonidine tests for the diagnosis of growth hormone deficiency. Indian
Pediatr., 1994:31(2): 145-151.
[23] Collu R., Leboeuf G., Letarte J. et al.: Stimulation of growth hormone secretion by Levodopa-Propranolol in children and adolescents.
Pediatrics, 1975:56, 262-266.
[24] Juul A, Bernasconi S, Clayton P. et al.: European audit of current practice in diagnosis and treatment of childhood growth hormone
deficiency. Horm. Res., 2002:58, 233-241.
[25] Hilczer M., Smyczyńska J., Lewiński A.: Limitations of clinical utility of growth hormone stimulating tests in diagnosing children with
short stature. Endocrine
���������������������������������
Regul., 2006:40, 69-75.
[26] Petriczko E., Szmit-Domagalska J., Horodnicka-Józwa A. et al.: Wartość prognostyczna testu z L-Dopą i klonidyną u pacjentów z
endogennym niedoborem hormonu wzrostu oceniana retrospektywnie po zakończeniu leczenia – obserwacje własne. Endokrynol.
Diabetol. Chor. Przem. Materii Wieku Rozw., 2009:15, 13-19.
[27] Tillmann V., Buckler J.M.H., Kibirige M.S. et al.: Biochemical tests in the diagnosis of childhood growth hormone deficiency. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1997:82, 531-535.
[28] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R. et al.: Stability of IGF-I concentration despite divergent results of repeated growth hormone
stimulating tests indicates poor reproducibility of test results. Endocrine Regul., 2006:40, 39-47.
28