HÓA DƯỢC

1/ Nghiên cứu sự liên quan cấu trúc và đặc tính sinh học:
a. Cơ sở lý thuyết:
1. Tác dụng sinh học:
- Tác dụng sinh học của một dạng thuốc là kết quả của sự tương tác giữa phân tử
chất đó và các phân tử lớn của chất thụ cảm sinh học
- Tác dụng dược động: Số phận của thuốc trong cơ thể. Gồm các quá trình: Hấp
thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ.
- Tác dụng dược lực và dược lực học phân tử: Tác dụng của thuốc đối với cơ thể
- Sinh dược học: Quá trình tương tác giữa dạng thuốc và cơ thể để giải phóng ra
dược chất gây tác dụng điều trị gọi là sinh dược học. Gồm các giai đoạn: Giải
phóng, hòa tan, hấp thu
- Các biệt dược giống nhau, tương đương về bào chế chưa chắc đã tương đương
sinh học.
2. Cấu trúc phân tử:
- Một phân tử có tác dụng sinh học có thể mang 2 thành phần cấu tạo chính:
Khung phân tử và nhóm chức ( quyết định kiểu tác dụng sinh học)
- Một phân tử có tác dụng sinh học có thể mang 2 nhóm chức: Nhóm tác dụng
(nhóm hoạt tính) và nhóm ảnh hưởng (có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của
phân tử )
- Các nhóm mang hoạt tính trong phân tử: Các nhóm nguyên tử hoặc các phần
nhất định, không đổi của phân tử được coi là cần thiết cho tác dụng đặc hiệu được
định nghĩa là nhóm mang hoạt tính (nhóm có tác dụng trị liệu)
- Hoạt tính sinh học của một chất còn phụ thuộc vào bản chất của gốc có gắn
nhóm mang hoạt tính.
- Kích thước phân tử tăng làm tăng độ hấp phụ và độ liên kết.
- Độ hòa tan: Các gốc ưa nước: Carboxyl  Hydroxyl  Aldehyd  Ceton 
Amin  Amid  Imid . Các gốc kỵ nước: Methyl  Methylen  Ethyl 
Propyl  Alkyl  Phenyl.
3. Đồng đẳng hóa học (Homologation): Là các nhóm gắn chỉ hơn kém nhau 1 đơn
vị cơ bản methylen.
 CHƯƠNG 2: THUỐC KHÁNG SINH
BÀI 3: ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH
1. GIỚI THIỆU VỀ KHÁNG SINH:
- Kháng sinh là những chất chuyển hóa vi sinh vật hay chất tương đồng bán tổng
hợp, tổng hợp, chất tổng hợp không liên quan đến chất thiên nhiên. Các chất này ở
liều nhỏ gây ức chế sự phát triển và sống sót của vi sinh vật mà không có độc tính
trầm trọng lên kí chủ.
- Độc tính chọn lọc: Phân biệt thuốc kháng sinh (antibiotic) với thuốc sát khuẩn
(antiseptic)
- Kháng khuẩn đầu tiên là sulfamid, kháng sinh đầu tiên là penicillin.
2. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA KHÁNG SINH:
2.1 Thuật ngữ thông dụng:
- Tên các kháng sinh thay đổi theo thị hiếu nhà phát minh
- Một số quy ước: Các penicillin tận cùng là cillin, các cephalosporin tiếp đầu ngữ
cef (hoặc cepha), các fluoroquinolon tận cùng bằng tiếp vĩ ngữ floxacin, các
steptomyces có tiếp vĩ ngữ là mycin, …
- Kháng sinh phổ rộng: Ức chế một phạm vi rộng các thế hệ vi khuẩn gram âm và
gram dương ( tetracyclin).
- Kháng sinh phổ hẹp: Chỉ ức chế một vài họ vi khuẩn ( vd glycopeptid)
2.2. Tầm quan trọng của việc nhận ra tác nhân gây bệnh:
- Điều trị dựa trên thực nghiệm:
+ Cần nhận ra loài vi khuẩn đi kèm với bệnh nhiễm trùng và từ đó lựa chọn kháng
sinh thích hợp để tiêu diệt chúng.
+ Trên thực tế dựa trên kinh nghiệm. Thí dụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu mắc
phải trong cộng đồng chủ yếu do E.coli có nguồn gốc từ phân, nhọt da thường là
Staphylococcus aureus.
- Điều trị dựa trên thực nghiệm : Lấy bệnh phẩm cấy trên môi trường thích hợp để
nhận ra loài vi khuẩn gây bệnh. Sau đó cho vào môi trường có nhiều kháng sinh để
xem kháng sinh nào có hiệu quả nhất. Diễn tả dưới đơn vị nồng độ ức chế tối thiểu
MIC.
2.3 Sự diệt khuẩn và kìm khuẩn:
- Những kháng sinh có thể diệt vi khuẩn ở liều cao có thể dùng ở bệnh nhân gọi là
kháng sinh diệt khuẩn lâm sàng.
- Ở nồng độ thấp của kháng sinh diệt khuẩn có thể gây ức chế sự phát triển của vi
khuẩn gọi là kháng sinh kìm khuẩn. Nồng độ thấp nhất là MIC.
2.4. Tính nhạy cảm của vi khuẩn:
- Vi khuẩn không bị tiêu diệt, không bị ức chế bởi chất kháng khuẩn gọi là sự đề
kháng. Có 2 loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải.
- Trong lâm sàng, kháng sinh bị đề kháng chủ yếu bởi cơ chế yếu tố đề kháng ®
kèm với sản sinh enzyme tấn công và làm bất hoạt kháng sinh.
- Tác dụng hậu kháng sinh: Độc lực đối với vi khuẩn vẫn còn lưu lại một thời gian
sau khi ngừng sử dụng kháng sinh.
2.5. Liều kháng khuẩn:
- Phối hợp kháng sinh:
+ Thường kết hợp hai kháng sinh diệt khuẩn có cơ chế tác động khác nhau (ví dụ
beta-lactam kết hợp aminosid trong giai đoạn đầu nhiễm trùng không rõ nguyên
nhân). Thường có thể kết hợp 2 kháng sinh kìm khuẩn cho mục đích đặc hiệu.
+ Không nên kết hợp chất kìm khuẩn với chất diệt khuẩn vì có thể sinh ra tác
động đối kháng (Ví dụ chất kìm khuẩn tetracyllin và chất diệt khuẩn beta-lactam).
- Kháng sinh có thể kết hợp với protein huyết thanh tuy nhiên đây không phải là
lựa chọn tốt trong nhiễm trùng máu và mô sâu.
2.6. Cách sử dụng kháng sinh:
- Không bỏ liều, sử dụng tất cả các liều được chỉ định ngay cả khi hết các triệu
chứng trước khi hết thuốc. Không tuân thủ điều trị có thể gây đề kháng kháng sinh.
2.7. Kháng sinh dự phòng:
- Kháng sinh cũng được dùng dự phòng ngừa một số bệnh tập thể, ngừa trong phẫu
thuật, hậu phẫu thuật đặc biệt là phẫu thuật dơ.
2.8. Sử dụng kháng sinh cho nông nghiệp:
- Sử dụng kháng sinh quá liều ở thú và thực vật dẫn đến dư lượng kháng sinh còn
nhiều  Gây các dị ứng như penicillin, nhiễm trùng vi khuẩn đề kháng cho người
ăn.

BÀI 4:
CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN
1.ĐẠI CƯƠNG:
1.1. Lịch sử tìm ra sulfamid:
- Năm 1913, tìm những thuốc kháng khuẩn trên cơ sở các thuốc nhuộm  azoic
cryzoidin.
- Gắn thêm nhóm sulfamido vào cryzoidin  Chất chống tụ cầu và liên cầu là
prontosil.
- Prontosil khó tan trong nước  Thêm nhóm COOH để dễ tan  Rubiazol.
….
- Sulfanilamid ( p-aminobenzensulfonamid) là phần kháng khuẩn.
- Từ sulfanilamid tổng hợp ra rất nhiều sulfamid khác.
1.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực:

R1NH SO2NHR2

Công thức sulfamid:

1.2.1. N ở vị trí 4 (N4):
- Nhóm NH2 phải ở vị trí para với nhóm sulfamid thì mới có tác dụng.
- Nhóm NH2 phải tự do, mọi sự thế trên NH2 đều làm mất tác dụng, ngoại trừ
Ftalazol.
- N4 phải gắn trực tiếp lên nhân thơm trừ sulfamilon.
- Thay thế nhóm NH2 bằng các nhóm khác đều không có tác dụng kháng khuẩn.
- Một số dẫn chất không có NH2 vẫn tác dụng là Cloramin T và Cloramin B.
1.2.2. Nhân benzen:
- Mọi thay thế đều làm giảm hoạt tính hoặc mất tác dụng.
1.2.3. Nhóm sulfamid:
- Thay nhóm sulfamid bằng các nhóm khác làm giảm hoạt tính hay mất tác dụng.
- Thay H bằng nhóm thế khác gây giảm tác dụng, nhưng thay bằng dị vòng sẽ tác
dụng tốt.
* Có 14 sulfamid chính: Sulfanilamid, Sulfapyridin, sulfathiazol, sulfadiazin,
sulfamerazin, sulfadimetin, sulfamethoxypyridazin, sulfadoxin, sulfamethoxazol,
sulfacetamid, sulfaguanidin, Ftalylsulfathiazol, succinyl sulfathiazol.
1.3. Điều chế:
- Các sulfamid có cấu trúc tương đối giống nhau, chỉ khác nhau các nhóm thế.

NH2

1.3.1. Đi từ nguyên liệu đầu là anilin:

- Nhóm NH2 quyết định hoạt tính của sulfamid tuy nhiên rất dễ bị hủy nên cần
phải bảo vệ.
- Cách bảo vệ:

NHCOCH3

+ Acetyl hóa: anilin + (CH3CO)2O 

+ Formyl hóa: anilin + HCOOH  -NHOCH
+ Urethan hóa: anilin + ClCOOC2H5  NHCOOC2H5
- Sau khi bảo vệ nhóm NH2 thì tiến hành sulfon hóa:

H3CCOHN SO2Cl
NHCOCH3

+ HO + -SO2Cl 
- Sau đó tạo nhóm sulfamid nhờ NH3 hay RNH2.
- Thủy phân nhóm amid bằng kiềm hay acid để giải phóng sulfamid.
1.3.2. Đi từ nguyên liệu clorobenzen:
- Clorobenzen + HOSO2Cl  sp, sau đó + NH3  sp, sau đó + NH3/80 at 
sulfamid
1.3.3. Đi từ các sulfamid có sẵn: Cách điều chế hiện nay
- sulfanilamid + guanidin  sulfaguanidin, sau đó + acid propagylic  sulfadiazin
1.4. Tính chất:
- Các sulfamid ở dạng tinh thể trắng hay hơi vàng nhạt (trừ prontosil), không mùi,
vị đắng, ít tan trong nước, benzen, chloroform. Tan trong alcol, glycerin, aceton.
- Có tính lưỡng tính:
+ Tính acid: Sulfamid tan trong kiềm loãng
+ Tính base: Có nhóm NH2 tự do  tạo muối với các acid. Các phản ứng đặc
trưng:
. Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa dùng để định tính và định lượng.
. Đốt những sulfamid trong ống nghiệm cho những cặn màu khác nhau.
. Nhân benzen cho các phản ứng thế, có thể áp dụng định tính hay định lượng.
. Nhóm NH2 có thể phản ứng với p-aminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm
có màu dùng định tính hay định lượng.
1.5. Kiểm nghiệm:
- Định tính: Dùng các phản ứng đặc trưng để định tính. Ngoài ra, có thể dùng
phương pháp vật lý như sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại.
- Định lượng:
+ Trên nhóm NH2 có thể dùng phương pháp đo nitrit hoặc phương pháp tạo màu
với PDAB để so màu.
+ Định lượng bằng phương pháp acid base: NaOH, hoặc HclO4 trong acid acetic
khan với chỉ thị tím tinh thể.
1.6. Tác dụng dược lý:
1.6.1. Dược động học:
- Đa số hấp thu nhanh qua đường ruột trừ một số không hấp thu trong điều trị
nhiễm khuẩn đường ruột (ftalazol, sulfaguanidin,..).
- Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của cơ thể. Sulfamid có thể đi vào
màng phổi, dịch mắt, các dịch tương tự, có thể đi vào màng não, qua nhau thai đến
bào thai.
- Trong cơ thể, sulfamimd có thể tham gia các chuyển hóa sau:
+ Gắn protein: Sulfamid vào máu đều gắn với protein nhưng mức độ khác nhau
tùy vào thuộc tính thấm nước, pKa của thuốc (pKa càng cao thì khả năng gắn càng
thấp). Dạng liên hợp với protein sẽ ngăn cản sự tăng đột ngột sulfamid trong huyết
tương và kéo dài tác dụng thuốc.
+ Acetyl hóa: Quá trình xảy ra ở gan, các dẫn chất acetyl hóa thường không có
tác dụng mà còn khó tan và gây kết tinh ở thận.
+ Liên hợp glucuronic: Sulfamid liên hợp với acid glucuronic ở gan, các chất này
vẫn còn tác dụng và dễ tan nên có thể dùng làm chất kháng khuẩn đường tiết niệu.
- Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu ở dạng tự do, acetyl hóa hay liên
hợp glucuronic. Dạng acetyl sulfamid kết tinh ở thận nhưng độ tan aceyl sulfamid
tăng khi pH nước tiểu kiềm  Khi dùng sulfamid nên uống nhiều nước và uống
kèm NaHCO3.
1.6.2. Phổ kháng khuẩn:
- Có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng lên cả gram(-) và gram (+) như: tụ cầu
(Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), màng não
cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực khuẩn lỵ (shigella), thương hàn
(Samonella). E.coli, …
- Xạ khuẩn: Actinomyces
- Virus mắt hột
- Sulfamid không tác dụng trên: M.tubeculosis, M. leprea, Ricketsia, Plasmodium,
nấm,…
1.6.3. Cơ chế tác dụng của sulfamid:
- Vết thương chưa rửa sạch, men bia, men tụy làm mất tác dụng của sulfamid.
- PAB (p-aminobenzoic) là thành phần cấu tạo acid folic cần cho sự phát triển của
vi khuẩn. PAB và sulfamid cạnh tranh với nhau theo quy luật khối lượng vì PAB
và sulfamid có cấu trúc gần giống nhau. ( Theo giả thuyết thì PAB hoạt hóa
enzyme giúp vi khuẩn phát triển)  Ra đời khái niệm về các chất kháng vitamin,
các chất chống chuyển hóa.
- Có tương kỵ về dược lý giữa sulfamid và một số dẫn chất của PAB.
- Tổng hợp các chất kháng folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic.
- Hạn chế của giả thuyết: Không giải thích được sự đối kháng của sulfamid với các
chất có cấu trúc khác sulfamid.
- Sulfamid chỉ tác động lên tế bào tự tổng hợp acid folic (không tác động tế bào
không tự tổng hợp acid folic)  Giải thích vì sao tế bào người không bị ảnh
hưởng.
- Tác dụng của sulfamid tối đa khi pKa gần bằng pH môi trường (khoảng 7):
Sulfathiazol (pKa=6,8) > Sulfadiazin (pKa=6,4) > Sulfanilamid (10,5)
1.6.4. Sự đề kháng sulfamid:
- Sử dụng nhiều có thể dẫn đến đề kháng. Sự đề kháng diễn ra theo nhiều cách:
+ Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn.
+ Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu quả hơn.
+ Vi khuẩn thích ứng với hoàn cảnh mới (khi sulfamid chiếm chỗ PAB)
+ Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid làm mất tác dụng.
1.6.5. Độc tính của sulfamid:
- Tác dụng phụ khoảng 5%, khác nhau ở mỗi cá thể, mỗi loại sulfamid.
- Rối loạn hệ thống tạo máu: Có trường hợp do mẫn cảm hoặc trường hợp do tan
huyết (Liên quan tới hoạt hóa G6PD). Triệu chứng có thể là: buồn nôn, sốt, chóng
mặt, vàng da, xanh xao. Một số trường hợp tím tái do tạo methemoglobin.
- Thận: Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất, sulfamid kết tinh ở thận gây
tổn thương thận, viêm thận, sỏi thận, đái ra máu. Nhược điểm đang dần khắc phục
dần bằng các sulfamid ít acetyl hóa, ít kết tinh.
- Phản ứng tằng nhạy cảm: Triệu chứng có thể là nổi ban đỏ, xuất huyết,… Khi
dùng ngoài có thể gây nám da do kích thích sự nhạy cảm của da với tia tử ngoại.
2.MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH:
Dựa trên tác dụng chia sulfamid thành 2 nhóm:
- Sulfamid tác dụng toàn thân: Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và hấp thu tốt đến
các tổ chức trong cơ thể. Có thể chia thành các nhóm:
+ Sulfamid tác dụng nhanh
+ Sulfamid tác dụng chậm.
+ Sulfamid tác dụng trung gian.
2.1. Sulfamid tác dụng nhanh: Hấp thu nhanh và thải trừ nhanh nên phải uống
nhiều lần trong ngày.

H2N SO2NH2

- SULFANILAMID: C6H8N2O2S
+ Tên khoa học: 4-aminobenzenesulfonamid, p-anilinesulfonamid, p-
sulfamidoanilin.
+ Điều chế: Xem giáo trình.
+ Tính chất:
. Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng. 1g tan trong 37 ml alcol, 5ml
aceton, 2ml nước sôi. Tan trong glycerol, HCl, NaOH và KOH. Thực tế không tan
trong cloroform, ether, benzen.
. Nhiệt độ nóng chảy: 164,5-166,5 độ C
. Trung tính với giấy quỳ, pH (0,5% trong nước): 5,8-6,1.
. UV max: 255,312 nm.
+ Chỉ định: Là sulfamid đầu tiên trong lịch sử và được xem là thần dược do tác
dụng lên màng não cầu, liên cầu. Hiện nay ít dùng vì độc tính cao, bị acetyl hóa
nhiều (80%)  Chỉ được dùng làm nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác.
+ Dạng dùng: Viên 0,5g; Ống tiêm 5ml dung dịch 1/10.
+ Liều dùng: Uống 6-8g/ ngày.
 N

H2N SO2NH

- SULFAPYRIDIN: C11H11N3O2S
+ Tên khoa học: 4-amino-N-2-pyridinylbenzene sulfonamid.
+ Điều chế: Xem giáo trình.
+ Tính chất:
. Tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi, không vị, hơi đắng. Ít tan trong nước.
. 1g tan trong 3500 ml nước, 440ml alcol, 65ml aceton. Tan trong acid vô cơ
loãng, dung dịch NaOH và KOH. Tan nhiều trong dung dịch đường. Dung dịch
nước trung tính với giấy quỳ.
. Nhiệt độ nóng chảy: 190 – 191 độ C
+ Chỉ định: Là sulfamid dị vòng đầu tiên dùng trong điều trị. Tác dụng tốt với phế
cầu, màng não cầu và lậu cầu, điều trị bệnh viêm phổi. Tuy nhiên sulfapyridin cho
nhiều dẫn chất acetyl hóa khó tan kết tinh ở thận nên ngày nay không còn sử dụng
nữa.
+ Dạng dùng: Viên 0,5g ; Muối Na của sulfapyridin tiêm 1-2g
+ Liều dùng: 3-4g/ ngày.
- Sulfasalazin: