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  • Inativação Do Cromossomo X Barr

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    Thaís Badini Vieira
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    In: Genética Médica. LB Jorde, JC Carey, MJ Bamshad e RL White. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2" ed., 2000. Pp. 80-95. ( Correspondendo as paginas 76 -99 da edi¢do 2010 ) 5 Heranga Ligada ao X e Mitocondrial inueranconnemersomactaneie Se SeiobNa dogenmaniiea epeeinetuene lois ceva ines oS Mende ote ees Canna porsersteacermosemostoaieeaek Soe Soa Genpantowctorten Noe es INATIVACAO DO X Sabemos hi muito que as mulheres tém dois cromossomos X. enquanto os homens tém apenas um. Também é sabido na mai or parte do século XX que o cromossomo X contém muitos g¢ nes importantes codificantes de proteinas. Portanto. as mulhe- res tém duas cépias de cada gene ligado ao X. enquanto 0s ho- mens tém apenas uma c6pia. Mas. homens e mulheres nao dife- ‘em em termos dos produtos (como os niveis enziméticos) codi- ficados pela maioria destes genes. Como se explica isso? No inicio da década de 60 Mary Lyon levantou a hipétese de que um cromossomo X em cada eéivla somatica da mulher é inativado. Isto resultaria em compensagao de dose, uma equalizagao dos produtos de genes lizados ao X nos homens € mulheres. hipotese de Lyon sustenta que a inativagio do X ‘corre no inicio do desenvolvimento embrionsrio feminino, e que © cromossomo X doado pelo pai ¢ inativadlo em algumas eélu- las, ao passo que nas outras células é inativado o X doado pela mie. Este processo de inativagao € aleatério, de modo que 0s ‘cromossomos X derivados maternamente e patemamente sera0 ada um inativados em cerca de metade das células embriondri- as, Assim. a inativagao, como a transmissao de gametas. é and- loga ao experimento de lancar moedas, Uma vez que um cromos- somo X seja inativado em uma eélula, ele permanecera inativo em todas as descendentes desta célula, Diz-se portanto que a inativagao do X ¢ determinada alestoriamente, mas fivada, Como resultado da inativagao do X. todas as mulheres normais tém duas populagGes distintas de células: uma populagdo tem um cromos. somo X derivado do pai ativo, ¢ a outra tem o cromossomo X Ucrivado da mie ativo (a Fig. 5.1 mostra um resumo deste pro- ceess0). Com duas populagdes de células. as mulheres sio mo- saicos (ver Cap. 4) para 0 cromossomo X. Os homens. tendo apenas uma c6pia do cromossomo X, nao so mosaicos mas sim hemizigotos para o cromossomo X (hemi = metade). A hipotese de Lyon diz que ur cromossomo X em cada céula & aleatoriamente inativado logo no inicio do desenvolvimento embrio- indno das mulheres. sto garante que as mulheres, que tern duas cop. 8s do clomassemo X, iso gerar pradutos dos genes ligados a0 % em {quantidades mais ou menos simlares 35 dos homens (compenseca0 de dose). 4 ‘A hip6tese de Lyon é baseada em varias evidéncias, a maio- ria das quais derivada de estudos em animais. Primeiramente. tomou-se conhecido que as fémeas sio tipicamente mosaicos para algumas caracteristicas ligadas 20 X, ao passo que 0s machos nao. Por exemplo, as fémeas de camundongo heterozigotas para al- ‘guns genes de pelagem ligados ao X exibem uma cor em mos. ‘co de sua pelagem, ao passo que os camundongos machos nao Um exemplo similar € dado pelas “gatas calico”. Estas fémeas, ‘tém manchas pretas ¢ laranjas alternadas na pelagem. as quais, correspondem a duas populagdes de células: uma contém cro- ‘mossomos X nos quais 0 alelo “laranja” esti ativo, e @ outra contém cromossomos X nos quais 0 alelo “preto” esté ativo, Os gatos machos nao exibem cores alternadas. Um exemplo final. visto em seres humanos. ¢ 0 albinismo ocular ligado a0 X. Esta uma condigio recessiva ligada a0 X caracterizada pela falta de produgao de melanina na retina e problemas oculares como nis tagmo (movimentos oculares répidos involuntétios) e acuidade visual diminuida. Os homens que herdam a mutacdo apresentam, falta uniforme de metanina em sua retina, a0 passo que as mu: Iheres heterozigotas exibem manchas alternadas de tecido pig- ‘mentado e no pigmentado (Prancha em Cores 3) ‘A hipétese de Lyon também foi apoiada por evidéncias bio- quimicas. A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) & codificada por um gene no cromossomo X. e esta presente em quantidades iguais nos homens e mulheres (compensacao de dose), Zigoto Primeiras disses coulares Inatvagio do. + ‘comossoma x Nas mulheres heterozigotas para dois alelos comuns de G6PD (chamados de 4 e B), algumas células da pele produzem apenas a variante A da enzima, e outras s6 produzem a variante B, Esta é ‘mais uma prova do mosaicismo de cromossomo X em mulheres. Finalmente. 0s estudos citogenéticos na década de 40 mos- ‘raram que as células interfasicas de gatas em geral contém uma massa de cromatina densamente corada em seus nicleos (Fig. 5.2). Estas massas nunca foram vistas em machos. Elas foram FIG. 5.2 Um corpasculo de Bar, que & 0 cromossomo X inatvo,é visto ‘om uma massa de cromatina densamente corada no nicleo intrtsico ‘de uma cella sorsticafeminina norma. Aserramentas baseaias 9 DNA hoje suplantaram as identificagdes de corpuseulos de Barr, come meio de eeterminacao do sexo. HeraneaLigads 30 X e Macon FIG. 5.1.0 processo de inatvagSo do X. Or cromassomos X ‘materno (me paterna (p)estao ativos no zigoto e nas cel Ins embrionarias inicas. Ocorre entao a inativagao do %, sultarido em um X paterno ativo ouem um X materno ative nas células. As mulheres so portanta mosaices de cromos- somos X, como se vé na amostra de tecido na parte inferior da figura chamadas de corpiseulos de Barr, em homenagem a Murray Barr, um dos cientistas que os descreveram, Barr e seu colabo- rador, Ewart Bertram, presumiram que o corptsculo de Barr, também chamado de eromatina sexual. representava um cro- ‘mossomo X altamente condensado. Hoje sabemos que Barr e Bertram estavam corretos, ¢ que o cromossomo X inativo é ob- servavel como um corpdsculo de Barr nas células somaticas de mulheres normais. Seu estado condensado reflete o fato de que seu DNA se replica mais tardiamente na fase S do que os outros ¥ Ahipstese de Lyon ¢ apoiada por evidéncia citogenética: 0s cor- ppsculos de Barr, que sio cromossomos X inaivos, 0 vstos apenas ‘as células com dois ou mais cromossomos X. Também & apoiada por «estudos bioquimicos e animals, que revelaram 0 mosaicismo de ca- racteristcasligadas a0 X em fémneas heterozigotas. A (Outros estudos comprovaram amplamente a hipotese de Lyon. O mRNA € transcrito de apenas um cromossomo X em cada célula somiética de uma mulher normal. O processo de inativa- ‘elo ocorre em aproximadamente duas semanas ap6s a fertiliza- 0, quando o embrio consiste em aproximadamente vérias

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