European Medicines Agency

May 2000
CPMP/ICH/367/96

ICH Topic Q 6 A
Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and
New Drug Products: Chemical Substances

Step 5

NOTE FOR GUIDANCE SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND

ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG
PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES
(CPMP/ICH/367/96)

TRANSMISSION TO CPMP September 1997

TRANSMISSION TO INTERESTED PARTIES September 1997

DEADLINE FOR COMMENTS March 1998

FINAL APPROVAL BY CPMP November 1999

DATE FOR COMING INTO OPERATION May 2000

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 85 75 Fax (44-20) 75 23 70 40
E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int
EMEA 2006 Reproduction and/or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
 SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR
NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL
SUBSTANCES

TABLE OF CONTENTS
TRANSMISSION TO INTERESTED PARTIES....................................................................1
1. INTRODUCTION.........................................................................................................3
1.1 OBJECTIVE OF THE GUIDELINE ........................................................................................3
1.2 BACKGROUND ................................................................................................................3
1.3 SCOPE OF THE GUIDELINE ...............................................................................................3
2. GENERAL CONCEPTS...............................................................................................4
2.1. PERIODIC OR SKIP TESTING .............................................................................................4
2.2. RELEASE VS. SHELF-LIFE ACCEPTANCE CRITERIA ...........................................................4
2.3 IN-PROCESS TESTS ..........................................................................................................5
2.4. DESIGN AND DEVELOPMENT CONSIDERATIONS...............................................................5
2.5. LIMITED DATA AVAILABLE AT FILING .............................................................................5
2.6 PARAMETRIC RELEASE ...................................................................................................5
2.7 ALTERNATIVE PROCEDURES ...........................................................................................6
2.8 PHARMACOPOEIAL TESTS AND ACCEPTANCE CRITERIA ..................................................6
2.9 EVOLVING TECHNOLOGIES .............................................................................................6
2.10 IMPACT OF DRUG SUBSTANCE ON DRUG PRODUCT SPECIFICATIONS .............................7
2.11 REFERENCE STANDARD .................................................................................................7
3. GUIDELINES ...............................................................................................................7
3.1 SPECIFICATIONS: DEFINITION AND JUSTIFICATION .........................................................7
3.1.1. DEFINITION OF SPECIFICATIONS ......................................................................................7
3.1.2. JUSTIFICATION OF SPECIFICATIONS .................................................................................7
3.2 UNIVERSAL TESTS/CRITERIA ..........................................................................................8
3.2.1. NEW DRUG SUBSTANCES ................................................................................................8
3.2.2. NEW DRUG PRODUCTS ....................................................................................................9
3.3 SPECIFIC TESTS/CRITERIA .................................................................................................10
3.3.1. NEW DRUG SUBSTANCES ..............................................................................................10
3.3.2. NEW DRUG PRODUCTS ..................................................................................................12
4. GLOSSARY (THE FOLLOWING DEFINITIONS ARE PRESENTED FOR THE
PURPOSE OF THIS GUIDELINE) .....................................................................................19
5. REFERENCES ...............................................................................................................21
6. ATTACHMENTS: DECISION TREES #1 THROUGH #8.......................................21

© EMEA 2006 2
1. INTRODUCCIÓN

1.1 Objetivo de la guía

El objetivo de esta guía es ayudar en la medida de lo posible, en el establecimiento de un
conjunto único de especificaciones globales para nuevas sustancias farmacológicas y nuevos
productos farmacéuticos. Proporciona orientación sobre el establecimiento y la justificación de los
criterios de aceptación y la selección de procedimientos de prueba para nuevas sustancias
farmacológicas de origen químico sintético, y nuevos productos farmacéuticos producidos a partir
de ellas, que no se hayan registrado previamente en los Estados Unidos, la Unión Europea o Japón.

1.2 Antecedentes
Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y
criterios de aceptación apropiados, que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas
descritas. Establece el conjunto de criterios a los que una sustancia farmacéutica o producto
farmacéutico debe ajustarse para considerarse aceptable para su uso previsto. "Conformidad con las
especificaciones" significa que la sustancia y / o producto farmacéutico, cuando se prueba de acuerdo
con los procedimientos analíticos enumerados, cumplirá con los criterios de aceptación enumerados.
Las especificaciones son estándares de calidad críticos propuestos y justificados por el fabricante y
aprobados por las autoridades reguladoras como condiciones de aprobación.
Las especificaciones son una parte de una estrategia de control total para la sustancia farmacológica y
el producto farmacéutico diseñada para garantizar la calidad y consistencia del producto. Otras partes
de esta estrategia incluyen la caracterización exhaustiva del producto durante el desarrollo, en el que se
basan las especificaciones, y el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación; por ejemplo,
instalaciones adecuadas, un proceso de fabricación validado, procedimiento de prueba validado, prueba
de materia prima, prueba en proceso, prueba de estabilidad, etc.
Las especificaciones se eligen para confirmar la calidad de la sustancia farmacéutica y el producto
farmacéutico en lugar de establecer una caracterización completa, y deben centrarse en aquellas
características que se consideran útiles para garantizar la seguridad y la eficacia de la sustancia
farmacéutica y el producto farmacéutico

1.3 Alcance de la guía

La calidad de las sustancias farmacéuticas y los productos farmacéuticos está determinada por su
diseño, desarrollo, controles en proceso, controles GMP y validación de procesos, y por las
especificaciones que se les aplican durante el desarrollo y la fabricación. Esta directriz aborda las
especificaciones, es decir, las pruebas, los procedimientos y los criterios de aceptación que
desempeñan un papel importante para garantizar la calidad de la nueva sustancia farmacológica y el
nuevo producto farmacéutico en el momento del lanzamiento y durante la vida útil. Las
especificaciones son un componente importante del aseguramiento de la calidad, pero no son su único
componente. Todas las consideraciones enumeradas anteriormente son necesarias para garantizar la
producción constante de sustancias farmacológicas y productos farmacéuticos de alta calidad.
Esta guía aborda solo la aprobación de comercialización de nuevos productos farmacéuticos (incluidos
los productos combinados) y, cuando corresponda, de nuevas sustancias farmacéuticas; no aborda
sustancias farmacológicas o productos farmacéuticos durante las etapas de investigación clínica del
desarrollo de fármacos. Esta guía puede ser aplicable a antibióticos sintéticos y semisintéticos y
péptidos sintéticos de bajo peso molecular; sin embargo, no es suficiente describir adecuadamente las
especificaciones de péptidos y polipéptidos de mayor peso molecular y productos biotecnológicos /
biológicos. Las especificaciones de la guía de ICH: procedimientos de prueba y criterios de aceptación
para productos biotecnológicos / biológicos abordan las especificaciones de la guía, las pruebas y los
procedimientos para productos biotecnológicos / biológicos. Los radiofármacos, productos de
fermentación, oligonucleótidos, productos herbales y productos crudos de origen animal o vegetal
tampoco están cubiertos.

© EMEA 2006 3
Se proporciona orientación con respecto a los criterios de aceptación que deben establecerse para
todas las sustancias farmacológicas nuevas y productos farmacéuticos nuevos, es decir, los criterios
de aceptación universal y aquellos que se consideran específicos para sustancias farmacéuticas
individuales y / o formas farmacéuticas. Esta directriz no debe considerarse que abarque todo.
Continuamente se desarrollan nuevas tecnologías analíticas y modificaciones a la
tecnología existente. Dichas tecnologías deben usarse cuando esté justificado.
Las formas de dosificación abordadas en esta guía incluyen formas de dosificación oral sólida, formas
de dosificación oral líquida y parenterales (volumen pequeño y grande). Esto no pretende ser
una lista completa o limitar el número de formas de dosificación a las que se aplica esta directriz.
Las formas de dosificación presentadas sirven como modelos, que pueden ser aplicables a otras
formas de dosificación que no se han discutido. Se recomienda la aplicación extendida de los
conceptos de esta guía a otras formas de dosificación, por ejemplo, a formas de dosificación por
inhalación (polvos, soluciones, etc.), a formulaciones tópicas (cremas, ungüentos, geles) y a
sistemas transdérmicos.

2. CONCEPTOS GENERALES
Los siguientes conceptos son importantes en el desarrollo y establecimiento de especificaciones
armonizadas. No son de aplicación universal, pero cada uno debe considerarse en circunstancias
particulares. Esta guía presenta una breve definición de cada concepto y una indicación de las
circunstancias bajo las cuales puede ser aplicable. En general, las propuestas para implementar estos
conceptos deben estar justificadas por el solicitante y aprobadas por la autoridad reguladora
correspondiente antes de que se apliquen.

2.1. Pruebas periódicas u omitidas

Las pruebas periódicas u omitidas son el desempeño de pruebas específicas en el lanzamiento en lotes
preseleccionados y / o en intervalos predeterminados, en lugar de lotes por lote, entendiendo que esos
lotes que no se están probando aún deben cumplir con todos los criterios de aceptación establecidos
para ese producto Esto representa un cronograma de pruebas inferior al completo y, por lo tanto, debe
estar justificado y presentado y aprobado por la autoridad reguladora antes de la implementación. Este
concepto puede ser aplicable a, por ejemplo, solventes residuales y pruebas microbiológicas, para
formas de dosificación oral sólida. Se reconoce que solo datos limitados pueden estar disponibles en
el momento de la presentación de una solicitud (ver sección 2.5). Por lo tanto, este concepto
generalmente debe implementarse después de la aprobación. Cuando se realiza la prueba, cualquier
incumplimiento de los criterios de aceptación establecidos para la prueba periódica debe manejarse
mediante la notificación adecuada de la (s) autoridad (es) reguladora (s) correspondiente (s). Si estos
datos demuestran la necesidad de restaurar las pruebas de rutina, entonces se deben restablecer las
pruebas de lanzamiento lote por lote.

2.2. Criterios de aceptación de lanzamiento vs. vida útil

El concepto de diferentes criterios de aceptación para la liberación frente a las especificaciones de
vida útil se aplica solo a los productos farmacéuticos; se refiere al establecimiento de criterios más
restrictivos para la liberación de un medicamento que los que se aplican a la vida útil. Los ejemplos
donde esto puede ser aplicable incluyen el ensayo y los niveles de impurezas (producto de
degradación). En Japón y los Estados Unidos, este concepto solo puede ser aplicable a los criterios
internos y no a los criterios de publicación reglamentarios. Por lo tanto, en estas regiones, los criterios
de aceptación reglamentarios son los mismos desde la liberación durante la vida útil; sin embargo, un
solicitante puede optar por tener límites internos más estrictos en el momento del lanzamiento para
proporcionarle una mayor garantía de que el producto permanecerá dentro del criterio de aceptación
reglamentario durante toda su vida útil. En la Unión Europea existe un requisito reglamentario para
especificaciones distintas para la liberación y para la vida útil cuando sea diferente.

© EMEA 2006 4
2.3 Pruebas en proceso
Las pruebas en proceso, tal como se presentan en esta guía, son pruebas que se pueden
realizar durante la fabricación de la sustancia farmacológica o del producto farmacológico, y no
como parte de la batería formal de pruebas que se llevan a cabo antes de su lanzamiento.
Las pruebas en proceso que solo se usan con el propósito de ajustar los parámetros del proceso
dentro de un rango operativo, por ejemplo, la dureza y la friabilidad de los núcleos de tabletas que
serán recubiertos y los pesos individuales de las tabletas, no están incluidos en la especificación.
Ciertas pruebas realizadas durante el proceso de fabricación, donde el criterio de aceptación es
idéntico o más estricto que el requisito de liberación (por ejemplo, el pH de una solución) puede ser
suficiente para satisfacer los requisitos de la especificación cuando la prueba se incluye en
la especificación. Sin embargo, este enfoque debe validarse para mostrar que los resultados de
las pruebas o las características de rendimiento del producto no cambian de la etapa en proceso al
producto terminado.
2.4 Consideraciones de diseño y desarrollo
La experiencia y los datos acumulados durante el desarrollo de una nueva sustancia o producto
farmacológico deben formar la base para el establecimiento de especificaciones. Es posible proponer
excluir o reemplazar ciertas pruebas sobre esta base. Algunos ejemplos son.
• Pruebas microbiológicas para sustancias farmacológicas y formas de dosificación sólidas
que se ha demostrado durante el desarrollo que no son compatibles con la viabilidad o el
crecimiento microbiano (consulte los árboles de decisión #6 y #8).
• extraíbles de los envases del producto donde se ha demostrado de forma reproducible
que no se encuentran extraíbles en el producto farmacológico o que los niveles cumplen
con los estándares de seguridad aceptados.
• las pruebas de tamaño de partículas pueden entrar en esta categoría, pueden realizarse
como una prueba en proceso o como una prueba de liberación, dependiendo de su
relevancia para el rendimiento del producto.
• las pruebas de disolución para productos de drogas orales sólidas de liberación
inmediata hechas de sustancias farmacológicas altamente solubles en agua pueden
reemplazarse por pruebas de desintegración, si durante el desarrollo se ha demostrado
que estos productos tienen características de liberación de drogas consistentemente
rápidas (ver los árboles de decisión # 7 (1) a través de # 7 (2)).
2.5. Datos limitados disponibles en la presentación
Se reconoce que solo una cantidad limitada de datos puede estar disponible al momento de la
presentación, lo que puede influir en el proceso de establecer criterios de aceptación. Como
resultado, puede ser necesario proponer criterios de aceptación revisados y​ a que se adquiere
experiencia adicional con la fabricación de una sustancia o producto farmacéutico en particular
(ejemplo: límites de aceptación para una impureza específica). La base de los criterios de aceptación
en el momento de la presentación debe centrarse necesariamente en la seguridad y la eficacia.
Cuando solo hay datos limitados disponibles, las pruebas aprobadas inicialmente y los criterios de
aceptación deben revisarse a medida que se recopila más información, con miras a una posible
modificación. Esto podría implicar aflojar, así como apretar, los criterios de aceptación según
corresponda.

2.6 Liberación paramétrica

La liberación paramétrica se puede usar como una alternativa operativa a las pruebas de liberación
de rutina para el medicamento en ciertos casos cuando la autoridad reguladora lo apruebe. Las
pruebas de esterilidad para productos farmacológicos esterilizados terminalmente son un ejemplo.
En este caso, la liberación de cada lote se basa en resultados satisfactorios del monitoreo de
parámetros específicos, por ejemplo, temperatura, presión
© EMEA 2006 5
y tiempo durante la (s) fase (s) de esterilización terminal de la fabricación del medicamento.
Estos parámetros generalmente pueden controlarse y medirse con mayor precisión, de modo que
sean más confiables para predecir la garantía de esterilidad que las pruebas de esterilidad del
producto final. Las pruebas de laboratorio apropiadas (p. Ej., Indicador químico o físico) pueden
incluirse en el programa de liberación paramétrica. Es importante tener en cuenta que el proceso de
esterilización debe validarse adecuadamente antes de proponer la liberación paramétrica y el
mantenimiento de un estado validado debe demostrarse mediante revalidación a intervalos
establecidos. Cuando se realiza la liberación paramétrica, el atributo que se controla
indirectamente (por ejemplo, esterilidad), junto con una referencia al procedimiento de
prueba asociado, aún debe incluirse en las especificaciones.

2.7 Procedimientos alternativos

Los procedimientos alternativos son aquellos que se pueden usar para medir un atributo cuando
dichos procedimientos controlan la calidad de la sustancia o producto farmacéutico en un grado
comparable o superior al procedimiento oficial. Ejemplo: para tabletas que se ha demostrado que no
se degradan durante la fabricación, puede estar permitido usar un procedimiento
espectrofotométrico para la liberación en oposición al procedimiento oficial, que es cromatográfico.
Sin embargo, el procedimiento cromatográfico aún debe usarse para demostrar el cumplimiento de
los criterios de aceptación durante la vida útil del producto.

2.8 Pruebas farmacopeicas y criterio de aceptación

Las referencias a ciertos procedimientos se encuentran en farmacopeas en cada región. Donde sea
apropiado, se deben utilizar procedimientos farmacopeicos. Mientras que las diferencias en los
procedimientos farmacopeicos y / o criterios de aceptación han existido entre las regiones, una
especificación armonizada es posible solo si los procedimientos y criterios de aceptación definidos
son aceptables para las autoridades reguladoras en todas las regiones.
La utilidad total de esta Guía depende de la finalización exitosa de la armonización de los
procedimientos farmacopeicos para varios atributos comúnmente considerados en la especificación
para nuevas sustancias farmacológicas o nuevos productos farmacéuticos. El Grupo de Discusión de
la Farmacopea (PDG) de la Farmacopea Europea, la Farmacopea Japonesa y la Farmacopea de los
Estados Unidos ha expresado su compromiso de lograr la armonización de los procedimientos de
manera oportuna.
Cuando se haya logrado la armonización, una referencia apropiada al procedimiento armonizado y
los criterios de aceptación se considera aceptable para una especificación en las tres regiones. Por
ejemplo, después de la armonización, los datos de esterilidad generados mediante el procedimiento
JP, así como el procedimiento JP en sí y sus criterios de aceptación, se consideran aceptables para
el registro en las tres regiones. Para indicar el estado armonizado de estos procedimientos, las
farmacopeas han acordado incluir una declaración en sus respectivos textos que indique que los
procedimientos y los criterios de aceptación de las tres farmacopeas se consideran equivalentes y,
por lo tanto, intercambiables.
Dado que el valor general de esta Guía está relacionado con el grado de armonización de los
procedimientos analíticos y los criterios de aceptación de las farmacopeas, los miembros del grupo
de trabajo de expertos de Q6A acuerdan que ninguna de las tres farmacopeas debería cambiar una
monografía armonizada de manera unilateral. De acuerdo con el procedimiento PDG para la
revisión de monografías y capítulos armonizados, "ninguna farmacopea revisará unilateralmente
ninguna monografía o capítulo después de la firma o después de la publicación".

2.9 Tecnologías en evolución

Continuamente se desarrollan nuevas tecnologías analíticas y modificaciones a la tecnología
existente. Dichas tecnologías deben usarse cuando se considera que ofrecen una garantía adicional
de calidad, o de otra manera están justificadas.
© EMEA 2006 6
2.10 Impacto de la sustancia farmacológica en las especificaciones del medicamento
En general, no debería ser necesario probar el producto farmacológico en busca de atributos de
calidad asociados únicamente con la sustancia farmacológica. Ejemplo: normalmente no se
considera necesario analizar el producto farmacológico en busca de impurezas de síntesis que
están controladas en la sustancia farmacológica y no son productos de degradación. Consulte la
guía ICH Impurezas en nuevos medicamentos para obtener información detallada.

2.11 Estándar de Referencia

Un estándar de referencia, o material de referencia, es una sustancia preparada para su uso como
estándar en un ensayo, identificación o prueba de pureza. Debe tener una calidad apropiada para su
uso. A menudo se caracteriza y evalúa para su propósito previsto mediante procedimientos
adicionales distintos de los utilizados en las pruebas de rutina. Para los nuevos estándares de
referencia de sustancias farmacológicas destinados a ser utilizados en ensayos, las impurezas
deben identificarse y / o controlarse adecuadamente, y la pureza debe medirse mediante un
procedimiento cuantitativo.

3. DIRECTRICES
3.1 Especificaciones: definición y justificación
3.1.1. Definición de especificaciones
Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y
criterios de aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las
pruebas descritas. Establece el conjunto de criterios a los que una nueva sustancia farmacológica o
nuevo producto farmacéutico debe ajustarse para considerarse aceptable para su uso previsto.
"Conformidad con las especificaciones" significa que la sustancia y / o producto farmacéutico,
cuando se prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos enumerados, cumplirá con los
criterios de aceptación enumerados. Las especificaciones son estándares de calidad críticos
propuestos y justificados por el fabricante y aprobados por las autoridades reguladoras como
condiciones de aprobación.
Es posible que, además de las pruebas de lanzamiento, una especificación pueda enumerar las
pruebas en proceso como se define en 2.3, las pruebas periódicas (omisión) y otras pruebas que no
siempre se realizan lote por lote. En tales casos, el solicitante debe especificar qué pruebas se
realizan rutinariamente lote por lote y cuáles no, con una indicación y justificación de la frecuencia
real de la prueba. En esta situación, la sustancia farmacéutica y / o el producto farmacéutico deben
cumplir con los criterios de aceptación si se prueban.
Cabe señalar que los cambios en la especificación después de la aprobación de la aplicación
pueden necesitar la aprobación previa de la autoridad reguladora.

3.1.2. Justificación de especificaciones

Cuando se propone por primera vez una especificación, se debe presentar una justificación para
cada procedimiento y se debe incluir cada criterio de aceptación. La justificación debe referirse a
datos de desarrollo relevantes, estándares farmacopeicos, datos de prueba para sustancias
farmacológicas y productos farmacéuticos utilizados en toxicología y estudios clínicos, y
resultados de estudios de estabilidad acelerados y a largo plazo, según corresponda. Además, se
debe considerar un rango razonable de variabilidad analítica y de fabricación esperada. Es
importante tener en cuenta toda esta información.
Enfoques distintos a los establecidos en esta guía pueden ser aplicables y aceptables. El solicitante
debe justificar enfoques alternativos. Dicha justificación debe basarse en datos derivados de la
nueva síntesis de sustancias farmacológicas y / o el nuevo proceso de fabricación de productos
farmacéuticos. Esta justificación puede considerar tolerancias teóricas para un determinado
procedimiento o criterio de aceptación, pero los resultados reales obtenidos deben formar la base
principal para cualquier enfoque que se adopte.
© EMEA 2006 7
Los resultados de las pruebas de los lotes de estabilidad y escalado / validación, con énfasis en los
lotes de estabilidad primarios, deben considerarse al establecer y justificar las especificaciones. Si
se planean múltiples sitios de fabricación, puede ser valioso considerar los datos de estos sitios al
establecer las pruebas iniciales y los criterios de aceptación. Esto es particularmente cierto cuando
existe una experiencia inicial limitada con la fabricación de la sustancia farmacológica o producto
farmacológico en cualquier sitio en particular. Si los datos de un solo sitio de fabricación
representativo se utilizan para establecer pruebas y criterios de aceptación, el producto fabricado
en todos los sitios aún debe cumplir con estos criterios.
La presentación de los resultados de la prueba en formato gráfico puede ser útil para justificar
los criterios de aceptación individual, particularmente para los valores de ensayo y los niveles de
impurezas. Los datos del trabajo de desarrollo deben incluirse en dicha presentación, junto con
los datos de estabilidad disponibles para la nueva sustancia farmacológica o nuevos lotes de
productos farmacéuticos fabricados por los procesos comerciales propuestos. La justificación
para proponer la exclusión de una prueba de la especificación debe basarse en los datos de
desarrollo y en los datos de validación del proceso (cuando corresponda).

3.2 Pruebas universales/criterio

La implementación de las recomendaciones en la siguiente sección debe tener en cuenta las
Directrices de ICH Texto sobre Validación de Procedimientos Analíticos y Validación de
Procedimientos Analíticos: Metodología.
3.2.1. Nuevas sustancias farmacológicas
Las siguientes pruebas y criterios de aceptación se consideran generalmente aplicables a todas las
sustancias farmacológicas nuevas.
a) Descripción: una declaración cualitativa sobre el estado (por ejemplo, sólido, líquido) y el
color de la nueva sustancia farmacológica. Si alguna de estas características cambia durante el
almacenamiento, este cambio debe investigarse y tomarse las medidas adecuadas.
b) Identificación: las pruebas de identificación deberían ser capaces de discriminar de
manera óptima entre compuestos de estructura estrechamente relacionada que
probablemente estén presentes. Las pruebas de identificación deben ser específicas para
la nueva sustancia farmacológica, por ejemplo, espectroscopía infrarroja. La identificación
únicamente por un solo tiempo de retención cromatográfica, por ejemplo, no se
considera específica. Sin embargo, el uso de dos procedimientos cromatográficos, donde
la separación se basa en diferentes principios o una combinación de pruebas en un solo
procedimiento, como la matriz de diodos HPLC/UV, HPLC/MS o GC/MS es
generalmente aceptable. Si la nueva sustancia farmacológica es una sal, las pruebas de
identificación deben ser específicas para los iones individuales. Una prueba de
identificación que sea específica para la sal en sí misma debería ser suficiente.
Las nuevas sustancias farmacológicas que son ópticamente activas también pueden necesitar
pruebas de identificación específicas o la realización de un ensayo quiral. Consulte 3.3.1.d) en
esta Guía para una discusión más detallada sobre este tema.
c) Ensayo: Se debe incluir un procedimiento específico que indique estabilidad para determinar
el contenido de la nueva sustancia farmacológica. En muchos casos, es posible emplear el mismo
procedimiento (por ejemplo, HPLC) tanto para el análisis de la nueva sustancia farmacológica
como para la cuantificación de impurezas.
En los casos en que se justifique el uso de un ensayo no específico, se deben utilizar otros
procedimientos analíticos de apoyo para lograr la especificidad general. Por ejemplo, cuando se
adopta la titulación para analizar la sustancia farmacológica, se debe utilizar la combinación del
análisis y una prueba adecuada de impurezas.
d) Impurezas: las impurezas orgánicas e inorgánicas y los solventes residuales se incluyen
en esta categoría. Consulte la Guía de ICH sobre Impurezas en Sustancias Farmacéuticas
Nuevas y Solventes Residuales en Productos Farmacéuticos para obtener información detallada.
© EMEA 2006 8
El árbol de decisión #1 aborda la extrapolación de límites significativos sobre las impurezas
del cuerpo de datos generados durante el desarrollo. En el momento de la presentación, es
poco probable que haya suficientes datos disponibles para evaluar la coherencia del proceso.
Por lo tanto, se considera inapropiado establecer criterios de aceptación que abarquen
estrictamente los datos del lote al momento de la presentación. (ver sección 2.5))

3.2.2. Nuevos productos farmacológicos

Las siguientes pruebas y criterios de aceptación se consideran generalmente aplicables a todos
los nuevos medicamentos:
a) Descripción: se debe proporcionar una descripción cualitativa de la forma de dosificación
(por ejemplo, tamaño, forma y color). Si alguna de estas características cambia durante la
fabricación o el almacenamiento, este cambio debe investigarse y tomarse las medidas
apropiadas. Los criterios de aceptación deben incluir la apariencia final aceptable. Si el color
cambia durante el almacenamiento, puede ser apropiado un procedimiento cuantitativo.
b) Identificación: las pruebas de identificación deben establecer la identidad de la (s) nueva (s)
sustancia (s) del fármaco en el nuevo producto farmacológico y deben poder discriminar entre
compuestos de estructura estrechamente relacionada que puedan estar presentes. Las pruebas de
identidad deben ser específicas para la nueva sustancia farmacológica, por ejemplo,
espectroscopía infrarroja. La identificación únicamente por un solo tiempo de retención
cromatográfica, por ejemplo, no se considera específica. Sin embargo, el uso de dos
procedimientos cromatográficos, donde la separación se basa en diferentes principios, o la
combinación de pruebas en un solo procedimiento, como la matriz de diodos HPLC/UV, HPLC/
MS o GC/MS, es generalmente aceptable.
c) Ensayo: Se debe incluir un ensayo específico que indique estabilidad para determinar la
fuerza (contenido) para todos los nuevos medicamentos. En muchos casos, es posible emplear el
mismo procedimiento (por ejemplo, HPLC) tanto para el análisis de la nueva sustancia
farmacológica como para la cuantificación de impurezas. Los resultados de las pruebas de
uniformidad de contenido para nuevos productos farmacéuticos se pueden usar para cuantificar
la concentración del producto farmacéutico, si los métodos utilizados para la uniformidad del
contenido también son apropiados como ensayos.
En los casos en que se justifique el uso de un ensayo no específico, se deben utilizar otros
procedimientos analíticos de apoyo para lograr la especificidad general. Por ejemplo, cuando se
adopta la titulación para analizar la sustancia del fármaco para su liberación, se puede usar la
combinación del análisis y una prueba adecuada de impurezas. Se debe usar un procedimiento
específico cuando hay evidencia de interferencia del excipiente con el ensayo no específico.
d) Impurezas: las impurezas orgánicas e inorgánicas (productos de degradación) y los solventes
residuales se incluyen en esta categoría. Consulte las Directrices de ICH sobre Impurezas en
Nuevos Productos Farmacéuticos y Solventes Residuales fpara obtener información detallada.
Las impurezas orgánicas que surgen de la degradación de la nueva sustancia farmacológica y las
impurezas que surgen durante el proceso de fabricación del medicamento deben controlarse en el
nuevo medicamento. Deben establecerse límites de aceptación para productos de degradación
individuales especificados, que pueden incluir productos de degradación identificados y no
identificados, según corresponda, y productos de degradación total. Las impurezas de proceso de
la nueva síntesis de sustancias farmacológicas se controlan normalmente durante las pruebas de
sustancias farmacológicas y, por lo tanto, no se incluyen en el límite de impurezas totales. Sin
embargo, cuando una impureza de síntesis también es un producto de degradación, su nivel debe
ser monitoreado e incluido en el límite del producto de degradación total. Cuando se ha
demostrado de manera concluyente a través de una metodología analítica apropiada, que la
sustancia del fármaco no se degrada en la formulación específica, y bajo las condiciones de
almacenamiento específicas propuestas en la nueva aplicación del fármaco, las pruebas del
producto de degradación pueden reducirse o eliminarse con la aprobación de las autoridades
reguladoras.
El árbol de decisión #2 aborda la extrapolación de límites significativos en los productos de
degradación del conjunto de datos generados durante el desarrollo.
© EMEA 2006 9
En el momento de la presentación, es poco probable que haya suficientes datos disponibles para
evaluar la coherencia del proceso. Por lo tanto, se considera inapropiado establecer criterios de
aceptación que abarquen estrictamente los datos del lote al momento de la presentación. (ver
sección 2.5)

3.3 Pruebas específicas/criterios

In addition to the universal tests listed above, the following tests may be considered on a case
by case basis for drug substances and/or drug products. Individual tests/criteria should be
included in the specification when the tests have an impact on the quality of the drug
substance and drug product for batch control. Tests other than those listed below may be
needed in particular situations or as new information becomes available.
3.3.1. Nuevas sustancias farmacológicas
a) Propiedades fisicoquímicas: Son propiedades como el pH de una solución acuosa, el
punto / rango de fusión y el índice de refracción. Los procedimientos utilizados para la medición
de estas propiedades suelen ser únicos y no requieren mucha elaboración, por ejemplo, punto de
fusión capilar, refractometría de Abbé. Las pruebas realizadas en esta categoría deben
determinarse por la naturaleza física de la nueva sustancia farmacológica y por su uso previsto.
b) Tamaño de partícula: Para algunas sustancias farmacológicas nuevas destinadas a ser
utilizadas en productos farmacéuticos sólidos o en suspensión, el tamaño de partícula puede
tener un efecto significativo en las tasas de disolución, biodisponibilidad y / o estabilidad. En
tales casos, las pruebas para la distribución del tamaño de partícula deben llevarse a cabo
utilizando un procedimiento apropiado y deben proporcionarse criterios de aceptación.
El árbol de decisión #3 proporciona orientación adicional sobre cuándo se deben considerar
las pruebas de tamaño de partícula.
c) Formas polimórficas: algunas sustancias farmacológicas nuevas existen en diferentes formas
cristalinas que difieren en sus propiedades físicas. El polimorfismo también puede incluir
productos de solvatación o hidratación (también conocidos como pseudopolimorfos) y formas
amorfas. Las diferencias en estas formas podrían, en algunos casos, afectar la calidad o el
rendimiento de los nuevos medicamentos. En los casos en que existan diferencias que hayan
demostrado afectar el rendimiento, la biodisponibilidad o la estabilidad del medicamento, se
debe especificar el estado sólido apropiado.
Las mediciones y técnicas fisicoquímicas se usan comúnmente para determinar si existen
múltiples formas. Ejemplos de estos procedimientos son: punto de fusión (incluida la
microscopía de etapa caliente), IR de estado sólido, difracción de rayos X en polvo,
procedimientos de análisis térmico (como DSC, TGA y DTA), espectroscopía Raman,
microscopía óptica y RMN de estado sólido.
Los árboles de decisión # 4 (1) a 4 (3) brindan orientación adicional sobre cuándo y cómo se
deben monitorear y controlar las formas polimórficas.
Nota: Estos árboles de decisión deben seguirse secuencialmente. Los árboles 1 y 2 consideran si
la sustancia farmacológica exhibe polimorfismo y si las diferentes formas polimórficas pueden
afectar el rendimiento del medicamento. El árbol 3 solo debe aplicarse cuando se ha demostrado
polimorfismo para la sustancia farmacológica y se ha demostrado que afecta estas propiedades.
El árbol 3 considera el potencial de cambio en las formas polimórficas del medicamento y si
dicho cambio tiene algún efecto en el rendimiento del producto.
Generalmente es técnicamente muy difícil medir los cambios polimórficos en los medicamentos.
Una prueba sustituta (p. Ej., Disolución) (consulte el árbol de decisión 4 (3)) generalmente se
puede usar para controlar el rendimiento del producto, y el contenido de polimorfos solo se debe
usar como prueba y criterio de aceptación de último recurso.
d) Pruebas para sustancias farmacológicas quirales nuevas: cuando una sustancia
farmacológica nueva es predominantemente un enantiómero, el enantiómero opuesto se excluye
de los umbrales de calificación e identificación establecidos en las Directrices de ICH sobre
Impurezas en nuevas sustancias farmacológicas e Impurezas en nuevos medicamentos debido

a la práctica dificultades para cuantificarlo en esos niveless. 10

© EMEA 2006
Sin embargo, esa impureza en la nueva sustancia farmacológica quiral y el (los) nuevo (s)
producto (s) farmacológico (s) resultante (s) deben tratarse de acuerdo con los principios
establecidos en esas Guías.
El árbol de decisión n. ° 5 resume cuándo y si las pruebas de identidad quiral, las pruebas de
impureza y los ensayos pueden ser necesarios tanto para sustancias farmacológicas nuevas
como para productos farmacéuticos nuevos, de acuerdo con los siguientes conceptos:
Sustancia farmacológica: Impurezas. Para las sustancias farmacológicas quirales que se
desarrollan como un enantiómero único, el control del otro enantiómero debe considerarse de
la misma manera que para otras impurezas. Sin embargo, las limitaciones técnicas pueden
impedir que se apliquen los mismos límites de cuantificación o calificación. También se
puede garantizar el control mediante la prueba adecuada de un material de partida o
intermedio, con una justificación adecuada.
Ensayo. Una determinación enantioselectiva de la sustancia farmacológica debe ser parte de
la especificación. Se considera aceptable que esto se logre mediante el uso de un
procedimiento de ensayo quiral o mediante la combinación de un ensayo aquiral junto con
métodos apropiados para controlar la impureza enantiomérica.
Identidad. Para una sustancia farmacológica desarrollada como un enantiómero único, las
pruebas de identidad deben ser capaces de distinguir tanto los enantiómeros como la mezcla
racémica. Para una sustancia farmacológica racémica, generalmente hay dos situaciones en
las que una prueba de identidad estereoespecífica es apropiada para la prueba de liberación /
aceptación: 1) donde existe una posibilidad significativa de que el enantiómero pueda ser
sustituido por el racemato, o 2) cuando hay evidencia de que La cristalización preferencial
puede conducir a la producción no intencional de una mezcla no racémica.
Producto farmacológico: Productos de degradación. El control del otro enantiómero en un
medicamento se considera necesario a menos que se haya demostrado que la racemización es
insignificante durante la fabricación de la forma de dosificación y durante el almacenamiento.
Ensayo: Un ensayo achiral puede ser suficiente cuando se ha demostrado que la
racemización es insignificante durante la fabricación de la forma de dosificación y durante el
almacenamiento. De lo contrario, debe usarse un ensayo quiral, o alternativamente, puede
usarse la combinación de un ensayo aquiral más un procedimiento validado para controlar la
presencia del enantiómero opuesto.
Identidad: generalmente no se necesita una prueba de identidad estereoespecífica en la
especificación de liberación del medicamento. Cuando la racemización es insignificante
durante la fabricación de la forma de dosificación y durante el almacenamiento, las pruebas
de identidad estereoespecífica se abordan de manera más apropiada como parte de la
especificación de la sustancia farmacológica. Cuando la racemización en la forma de
dosificación es una preocupación, el ensayo quiral o la prueba de impurezas enantioméricas
del medicamento servirán para verificar la identidad.
e) Contenido de agua: esta prueba es importante en los casos en que se sabe que la nueva
sustancia farmacológica es higroscópica o se degrada por la humedad o cuando se sabe que es
un hidrato estequiométrico. Los criterios de aceptación pueden justificarse con datos sobre los
efectos de la hidratación o la absorción de humedad. En algunos casos, un procedimiento de
pérdida por secado puede considerarse adecuado; sin embargo, se prefiere un procedimiento
de detección que sea específico para el agua (por ejemplo, titulación de Karl Fischer).
f) Impurezas orgánicas: la necesidad de incluir pruebas y criterios de aceptación de
impurezas inorgánicas (p. ej., catalizadores) debe estudiarse durante el desarrollo y basarse en
el conocimiento del proceso de fabricación. Los procedimientos y los criterios de aceptación
para cenizas sulfatadas / residuos de ignición deben seguir los precedentes farmacopeicos;
otras impurezas inorgánicas pueden determinarse mediante otros procedimientos apropiados,
por ejemplo, espectroscopía de absorción atómica.
g) Límites microbianos: puede ser necesario especificar el recuento total de
microorganismos aeróbicos, el recuento total de levaduras y mohos y la ausencia de bacterias
© EMEA 2006 11
objetables específicas (ejemplo., Staphylococcus aureus, Escherichia coli,
Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos deben determinarse adecuadamente utilizando
procedimientos farmacopeicos. El tipo de prueba microbiana (s) y los criterios de aceptación deben
basarse en la naturaleza de la sustancia farmacológica, el método de fabricación y el uso previsto del
medicamento. Por ejemplo, las pruebas de esterilidad pueden ser apropiadas para sustancias
farmacológicas fabricadas como estériles y las pruebas de endotoxinas pueden ser apropiadas para
sustancias farmacológicas utilizadas para formular un medicamento inyectable.
El árbol de decisión # 6 proporciona orientación adicional sobre cuándo deben incluirse los límites
microbianos.
3.3.2. Nuevos productos farmacológicos
Generalmente se deben incluir pruebas adicionales y criterios de aceptación para nuevos productos
farmacéuticos particulares. La siguiente selección presenta una muestra representativa de los productos
farmacéuticos y los tipos de pruebas y criterios de aceptación que pueden ser apropiados. Las formas de
dosificación específicas abordadas incluyen productos farmacéuticos orales sólidos, productos
farmacéuticos orales líquidos y parenterales (volumen pequeño y grande). Se recomienda la aplicación de
los conceptos de esta guía a otras formas de dosificación. Tenga en cuenta que las cuestiones
relacionadas con las sustancias farmacológicas ópticamente activas y las consideraciones de estado
sólido para los medicamentos se discuten en la parte 3.3.1. de esta guía.
3.3.2.1 Las siguientes pruebas son aplicables a tabletas (recubiertas y no recubiertas) y cápsulas duras.
Una o más de estas pruebas también pueden ser aplicables a cápsulas blandas y gránulos.
a) Disolución: la especificación para las formas de dosificación oral sólida normalmente incluye una
prueba para medir la liberación de la sustancia farmacológica del medicamento. Las mediciones de un
solo punto normalmente se consideran adecuadas para las formas de dosificación de liberación
inmediata. Para las formas de dosificación de liberación modificada, se deben establecer condiciones de
prueba y procedimientos de muestreo apropiados. Por ejemplo, se debe realizar un muestreo de múltiples
puntos de tiempo para las formas de dosificación de liberación prolongada, y las pruebas en dos etapas
(usando diferentes medios en sucesión o en paralelo, según corresponda) pueden ser apropiadas para las
formas de dosificación de liberación retardada. En estos casos, es importante tener en cuenta las
poblaciones de personas que tomarán el medicamento (por ejemplo, ancianos aclorhídricos) al diseñar
las pruebas y los criterios de aceptación. En algunos casos (ver 3.3.2.1 b) Desintegración) las pruebas de
disolución pueden ser reemplazadas por pruebas de desintegración (ver el Árbol de Decisión # 7 (1)).
Para los productos farmacéuticos de liberación inmediata donde se ha demostrado que los cambios en la
velocidad de disolución afectan significativamente la biodisponibilidad, es deseable desarrollar
condiciones de prueba que puedan distinguir lotes con biodisponibilidad inaceptable. Si los cambios en
la formulación o las variables del proceso afectan significativamente la disolución y dichos cambios no
están controlados por otro aspecto de la especificación, también puede ser apropiado adoptar condiciones
de prueba de disolución que puedan distinguir estos cambios (ver el Árbol de decisión # 7 (2)).
Cuando la disolución afecta significativamente la biodisponibilidad, los criterios de aceptación deben
establecerse para rechazar lotes con biodisponibilidad inaceptable. De lo contrario, se deben establecer
condiciones de prueba y criterios de aceptación que pasen lotes clínicamente aceptables (ver el Árbol de
decisión # 7 (2)).
Para los productos farmacológicos de liberación prolongada, la correlación in vitro / in vivo puede usarse
para establecer criterios de aceptación cuando los datos de biodisponibilidad humana están disponibles
para formulaciones que exhiben diferentes tasas de liberación. Cuando dichos datos no estén disponibles,
y no se pueda demostrar que la liberación del fármaco sea independiente de las condiciones de prueba in
vitro, entonces los criterios de aceptación deben establecerse sobre la base de los datos de lote
disponibles. Normalmente, la variabilidad permitida en la tasa de liberación media en cualquier momento
dado no debe exceder una diferencia numérica total de +/- 10% del contenido etiquetado de la sustancia
del fármaco (es decir, una variabilidad total del 20%: un requisito de 50 + / - 10% significa, por lo tanto,
un rango aceptable de 40% a 60%), a menos que un estudio de bioequivalencia respalde un rango más
amplio (consulte el Árbol de decisión # 7 (3)).
© EMEA 2006 12
 b) Desintegración: para disolver rápidamente (disolución> 80% en 15 minutos a pH 1.2, 4.0 y 6.8)
productos que contienen fármacos que son altamente solubles en todo el rango fisiológico (dosis /
volumen de solubilidad <250 ml de pH 1.2 a 6.8), desintegración puede ser sustituido por disolución.
Las pruebas de desintegración son más apropiadas cuando se ha establecido una relación con la
disolución o cuando se demuestra que la desintegración es más discriminatoria que la disolución. En
tales casos, las pruebas de disolución pueden no ser necesarias. Se espera que se proporcione
información sobre el desarrollo para respaldar la solidez de la formulación y el proceso de fabricación
con respecto a la selección de las pruebas de disolución frente a las de desintegración (consulte el Árbol
de decisiones n. ° 7 (1)).
c) Dureza/friabilitidad: normalmente es apropiado realizar pruebas de dureza y / o friabilidad como
control en proceso (ver sección 2.3). En estas circunstancias, normalmente no es necesario incluir estos
atributos en la especificación. Si las características de dureza y friabilidad tienen un impacto crítico en la
calidad del medicamento (por ejemplo, tabletas masticables), los criterios de aceptación deben incluirse
en la especificación.
d) Uniformidad de las unidades de dosificación: este término incluye tanto la masa de la forma de
dosificación como el contenido del principio activo en la forma de dosificación; Se debe utilizar un
procedimiento farmacopeico. En general, la especificación debe incluir uno u otro pero no ambos. Si
corresponde, estas pruebas pueden realizarse en proceso; Los criterios de aceptación deben incluirse en
la especificación. Cuando se aplica la variación de peso para nuevos productos farmacéuticos que
exceden el valor umbral para permitir la uniformidad de la prueba por variación de peso, los solicitantes
deben verificar durante el desarrollo del medicamento que la homogeneidad del producto es adecuada.
e) Contenido de agua se debe incluir una prueba de contenido de agua cuando sea apropiado. Los
criterios de aceptación pueden justificarse con datos sobre los efectos de la hidratación o la absorción de
agua sobre el medicamento. En algunos casos, un procedimiento de pérdida por secado puede
considerarse adecuado; sin embargo, se prefiere un procedimiento de detección que sea específico para
el agua (por ejemplo, valoración de Karl Fischer).
f) Límites microbianos: las pruebas de límites microbianos se consideran un atributo de las Buenas
prácticas de fabricación, así como del aseguramiento de la calidad. En general, es aconsejable probar el
medicamento a menos que sus componentes se prueben antes de la fabricación y se sepa que el proceso
de fabricación, a través de estudios de validación, no conlleva un riesgo significativo de contaminación

o proliferación microbiana. Cabe señalar que, si bien esta guía no aborda directamente los excipientes,
los principios discutidos aquí pueden ser aplicables tanto a los excipientes como a los nuevos
medicamentos. La prueba de omisión puede ser un enfoque apropiado en ambos casos cuando sea
permisible. (Consulte el Árbol de decisiones #6 para las pruebas microbianas de excipientes).
Los criterios de aceptación deben establecerse para el recuento total de microorganismos aeróbicos, el
recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por ejemplo,
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos deben
determinarse mediante procedimientos adecuados, utilizando procedimientos farmacopeicos, y en una
frecuencia de muestreo o punto de tiempo en la fabricación que esté justificado por los datos y la
experiencia. El tipo de prueba microbiana (s) y los criterios de aceptación deben basarse en la naturaleza
de la sustancia farmacológica, el método de fabricación y el uso previsto del medicamento. Con una
justificación científica aceptable, debería ser posible proponer ninguna prueba de límite microbiano para
las formas de dosificación oral sólida.
El árbol de decisión # 8 proporciona orientación adicional del uso de las pruebas de límites microbianos.
3.3.2.2 Líquidos orales: una o más de las siguientes pruebas específicas normalmente serán aplicables
a líquidos orales y polvos destinados a la reconstitución como líquidos orales.
a) Uniformidad de las unidades de dosificación: este término incluye tanto la masa de la forma
de dosificación como el contenido del principio activo en la forma de dosificación; Se debe
utilizar un procedimiento farmacopeico. En general, la especificación debe incluir uno u otro pero
no ambos. Cuando se aplica la variación de peso para nuevos productos farmacéuticos que
© EMEA 2006 13
exceden el valor umbral para permitir la uniformidad de la prueba por variación de peso, los solicitantes
deben verificar durante el desarrollo del medicamento que la homogeneidad del producto es adecuada.
Si corresponde, las pruebas pueden realizarse en el proceso; sin embargo, los criterios de aceptación
deben incluirse en la especificación. Este concepto puede aplicarse a paquetes de dosis única y dosis
múltiples.
La unidad de dosificación se considera la dosis típica tomada por el paciente. Si la dosis unitaria real,
según la toma del paciente, se controla, puede medirse directamente o calcularse, en función del peso
total medido o el volumen del medicamento dividido por el número total de dosis esperadas. Si el
equipo de dispensación (como goteros de medicamentos o puntas de gotero para botellas) es una parte
integral del empaque, este equipo debe usarse para medir la dosis. De lo contrario, se debe utilizar una
medida de volumen estándar. El equipo dispensador que se utilizará normalmente se determina durante
el desarrollo.
Para los polvos para reconstitución, la uniformidad de las pruebas de masa generalmente se considera
aceptable.
b) pH: los criterios de aceptación para el pH deben proporcionarse cuando corresponda y el rango
propuesto justificado.
c) Límites microbianos: las pruebas de límites microbianos se consideran un atributo de las Buenas
prácticas de fabricación, así como del aseguramiento de la calidad. En general, es aconsejable probar el
medicamento a menos que sus componentes se prueben antes de la fabricación y se sepa que el proceso
de fabricación, a través de estudios de validación, no conlleva un riesgo significativo de contaminación
o proliferación microbiana. Cabe señalar que, si bien esta Guía no aborda directamente los excipientes,
los principios discutidos aquí pueden ser aplicables tanto a los excipientes como a los nuevos
medicamentos. La prueba de omisión puede ser un enfoque apropiado en ambos casos cuando sea
permisible. Con una justificación científica aceptable, puede ser posible proponer ninguna prueba de
límite microbiano para polvos destinados a la reconstitución como líquidos orales.
Los criterios de aceptación deben establecerse para el recuento total de microorganismos aeróbicos, el
recuento total de levaduras y mohos, y la ausencia de bacterias objetables específicas (por ejemplo,
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Estos deben
determinarse mediante procedimientos adecuados, utilizando procedimientos farmacopeicos, y en una
frecuencia de muestreo o punto de tiempo en la fabricación que esté justificado por los datos y la
experiencia.
El árbol de decisión # 8 brinda orientación adicional sobre el uso de las pruebas de límites microbianos.
d) Contenido de conservane antimicrobiano: Para los líquidos orales que necesitan un conservante
antimicrobiano, deben establecerse criterios de aceptación para el contenido de conservante. Los
criterios de aceptación para el contenido de conservantes deben basarse en los niveles de conservante
antimicrobiano necesarios para mantener la calidad microbiológica del producto en todas las etapas a lo
largo de su uso propuesto y su vida útil. Se debe demostrar que la concentración más baja especificada
de conservante antimicrobiano es efectiva en el control de microorganismos mediante el uso de una
prueba de efectividad del conservante antimicrobiano farmacopeico.
Las pruebas de contenido de conservantes antimicrobianos normalmente se deben realizar en el
momento de la liberación. Las pruebas de contenido de conservantes antimicrobianos normalmente se
deben realizar en el momento de la liberación. Bajo ciertas circunstancias, las pruebas en proceso
pueden ser suficientes en lugar de las pruebas de lanzamiento. Cuando las pruebas de contenido de
conservantes antimicrobianos se realizan como una prueba en proceso, los criterios de aceptación deben
seguir siendo parte de la especificación.
La efectividad del conservante antimicrobiano debe demostrarse durante el desarrollo, durante la
ampliación y durante la vida útil (p. Ej., En las pruebas de estabilidad: consulte la directriz ICH,
"Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos"), aunque las pruebas químicas
para el contenido de conservantes son atributo normalmente incluido en la especificación.
e) Contenido conservante antioxidante: normalmente se deben realizar pruebas de liberación del
contenido antioxidante. En ciertas circunstancias, donde los datos de desarrollo y estabilidad lo
© EMEA 2006 14
justifiquen, las pruebas de vida útil pueden ser innecesarias, y las pruebas en proceso pueden ser
suficientes en lugar de las pruebas de lanzamiento donde se permite. Cuando las pruebas de contenido
antioxidante se realizan como una prueba en proceso, los criterios de aceptación deben seguir siendo
parte de la especificación. Si solo se realizan pruebas de liberación, esta decisión debe reinvestigarse
cada vez que cambie el procedimiento de fabricación o el sistema de contenedor / cierre.
f) Extraíbles: en general, cuando los datos de desarrollo y estabilidad muestran evidencia de que los
extraíbles de los sistemas de contenedor / cierre están consistentemente por debajo de los niveles que
se demuestra que son aceptables y seguros, normalmente se puede aceptar la eliminación de esta
prueba. Esto debe reinvestigarse si cambia el contenedor / sistema de cierre o la formulación.
Cuando los datos demuestran la necesidad, las pruebas y los criterios de aceptación de los extraíbles de
los componentes del sistema de contenedor / cierre (por ejemplo, tapón de goma, revestimiento de la
tapa, botella de plástico, etc.) se consideran apropiados para soluciones orales envasadas en sistemas
sin vidrio o en vidrio. Contenedores con cierres sin vidrio. Los componentes del contenedor / cierre
deben enumerarse, y los datos recopilados para estos componentes lo antes posible en el proceso de
desarrollo.
g) Contenido de alcohol: cuando se declare cuantitativamente en la etiqueta de acuerdo con las
regulaciones pertinentes, se debe especificar el contenido de alcohol. Se puede analizar o calcular.
h) Disolución: además de los atributos recomendados inmediatamente antes, puede ser apropiado
(por ejemplo, sustancia farmacológica insoluble) incluir pruebas de disolución y criterios de
aceptación para suspensiones orales y productos de polvo seco para resuspensión. Las pruebas de
disolución deben realizarse en el momento de la liberación. Esta prueba puede realizarse como una
prueba en proceso cuando esté justificada por los datos de desarrollo del producto. El aparato de
prueba, los medios y las condiciones deben ser farmacopeicos, si es posible, o justificados de otra
manera. Deben validarse los procedimientos de disolución utilizando aparatos y condiciones
farmacopeicos o no farmacopeicos
Las mediciones de un solo punto normalmente se consideran adecuadas para las formas de
dosificación de liberación inmediata. Se deben realizar muestreos de puntos múltiples, a intervalos
apropiados, para las formas de dosificación de liberación modificada. Los criterios de aceptación
deben establecerse en función del rango de variación observado y deben tener en cuenta los perfiles de
disolución de los lotes que mostraron un rendimiento aceptable in vivo. Los datos de desarrollo deben
considerarse al determinar la necesidad de un procedimiento de disolución o un procedimiento de
distribución del tamaño de partícula.
i) Distribución del tamaño de partícula: Los criterios de aceptación cuantitativa y un procedimiento
para determinar la distribución del tamaño de partícula pueden ser apropiados para suspensiones
orales. Los datos de desarrollo deben considerarse al determinar la necesidad de un procedimiento de
disolución o un procedimiento de distribución del tamaño de partícula para estas formulaciones.
La prueba de distribución del tamaño de partícula se debe realizar en la liberación. Se puede realizar
como una prueba en proceso cuando lo justifiquen los datos de desarrollo del producto. Si durante el
desarrollo se ha demostrado que estos productos tienen características de liberación de fármaco
consistentemente rápidas, se puede proponer la exclusión de una prueba de distribución del tamaño de
partícula de la especificación.
La prueba de distribución del tamaño de partícula también se puede proponer en lugar de la prueba de
disolución; Se debe proporcionar una justificación. Los criterios de aceptación deben incluir una
distribución aceptable del tamaño de partícula en términos del porcentaje de partículas totales en
rangos de tamaño dados. Los límites de tamaño de partícula medio, superior y / o inferior deben estar
bien definidos.
Los criterios de aceptación deben establecerse en función del rango de variación observado y deben
tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento aceptable in vivo,
así como el uso previsto del producto. El potencial para el crecimiento de partículas debe investigarse
durante el desarrollo del producto; Los criterios de aceptación deben tener en cuenta los resultados de
estos estudios
© EMEA 2006 15
j) Resuspendibilidad: Para suspensiones orales que se depositan en el almacenamiento (producen
sedimento), los criterios de aceptación para la redispersabilidad pueden ser apropiados. Sacudir
puede ser un procedimiento apropiado.
Se debe indicar el procedimiento (mecánico o manual). El tiempo requerido para lograr la
resuspensión mediante el procedimiento indicado debe estar claramente definido. Los datos
generados durante el desarrollo del producto pueden ser suficientes para justificar las pruebas de
omisión de lotes, o se puede proponer la eliminación de este atributo de la especificación.
k) Propiedades reológicas: para soluciones o suspensiones relativamente viscosas, puede ser
apropiado incluir propiedades reológicas (viscosidad / gravedad específica) en la especificación. Se
deben establecer los criterios de prueba y aceptación. Los datos generados durante el desarrollo del
producto pueden ser suficientes para justificar las pruebas de omisión de lotes, o se puede proponer la
eliminación de este atributo de la especificación.
l) Tiempo de reconstitución: Se deben proporcionar criterios de aceptación para el tiempo de
reconstitución para productos de polvo seco que requieren reconstitución. La elección del diluyente
debe estar justificada. Los datos generados durante el desarrollo del producto pueden ser suficientes
para justificar las pruebas de omisión de lotes o se puede proponer la eliminación de este atributo de
la especificación.
m) Contenido de agua: para productos orales que requieren reconstitución, se debe proponer un
criterio de prueba y aceptación para el contenido de agua cuando sea apropiado. La pérdida por
secado generalmente se considera suficiente si el efecto de la humedad absorbida frente al agua de
hidratación se ha caracterizado adecuadamente durante el desarrollo del producto. En ciertos casos,
puede ser preferible un procedimiento más específico (por ejemplo, titulación de Karl Fischer).
3.3.2.3 Medicamentos parenterales: Las siguientes pruebas pueden ser aplicables a los productos
parenterales.
a) Uniformidad de las unidades de dosificación: este término incluye tanto la masa de la forma de
dosificación como el contenido del principio activo en la forma de dosificación; Se debe utilizar un
procedimiento farmacopeico. En general, la especificación debe ser una u otra, pero no ambas, y es
aplicable a los polvos para reconstitución. Cuando se aplica la variación de peso para nuevos
productos farmacéuticos que exceden el valor umbral para permitir la uniformidad de la prueba por
variación de peso, los solicitantes deben verificar durante el desarrollo del medicamento que la
homogeneidad del producto es adecuada.
Si es apropiado (ver sección 2.3), estas pruebas pueden realizarse en proceso; Los criterios de
aceptación deben incluirse en la especificación. Esta prueba se puede aplicar a paquetes de dosis
única y dosis múltiples.
Para los polvos para reconstitución, la uniformidad de las pruebas de masa generalmente se considera
aceptable.
b) pH: los criterios de aceptación para el pH deben proporcionarse cuando corresponda y el rango
propuesto justificado.
c) Esterilidad: todos los productos parenterales deben tener un procedimiento de prueba y un criterio
de aceptación para la evaluación de la esterilidad. Cuando los datos generados durante el desarrollo y
la validación justifiquen la liberación paramétrica, este enfoque puede proponerse para productos
farmacológicos esterilizados terminalmente (ver sección 2.6)
d) Endotoxinas/Pirógenos: se debe incluir en la especificación un procedimiento de prueba y un
criterio de aceptación para las endotoxinas, utilizando un procedimiento como la prueba de lisado de
lisboebocitos. Las pruebas de pirogénesis pueden proponerse como una alternativa a las pruebas de
endotoxinas cuando esté justificado.
e) Partículas de materia: los productos parenterales deben tener criterios de aceptación apropiados
para las partículas. Esto normalmente incluirá criterios de aceptación para partículas visibles y / o
claridad de solución, así como para partículas sub-visibles según sea apropiado.
f) Contenido de agua: para parenterales no acuosos y para productos parenterales para
reconstitución, se debe proponer un procedimiento de prueba y un criterio de aceptación
© EMEA 2006 16
para el contenido de agua cuando sea apropiado. La pérdida por secado generalmente se considera
suficiente para los productos parenterales, si el efecto de la humedad absorbida frente al agua de
hidratación se ha caracterizado adecuadamente durante el desarrollo. En ciertos casos, puede
preferirse un procedimiento más específico (por ejemplo, titulación de Karl Fischer).
g) Contenido de conservantes antimicrobianos: Para los productos parenterales que necesitan
un conservante antimicrobiano, deben establecerse criterios de aceptación para el contenido de
conservantes. Los criterios de aceptación para el contenido de conservantes deben basarse en los
niveles de conservante antimicrobiano necesarios para mantener la calidad microbiológica del
producto en todas las etapas a lo largo de su uso propuesto y su vida útil. Se debe demostrar que la
concentración más baja especificada de conservante antimicrobiano es efectiva en el control de
microorganismos mediante el uso de una prueba de efectividad del conservante antimicrobiano
farmacopeico
Las pruebas de contenido de conservantes antimicrobianos normalmente se deben realizar en el
momento de la liberación. Bajo ciertas circunstancias, las pruebas en proceso pueden ser suficientes
en lugar de las pruebas de lanzamiento donde esté permitido. Cuando las pruebas de contenido de
conservantes antimicrobianos se realizan como una prueba en proceso, los criterios de aceptación
deben seguir siendo parte de la especificación.
La efectividad del conservante antimicrobiano debe demostrarse durante el desarrollo, durante la
ampliación y durante la vida útil (p. Ej., En las pruebas de estabilidad: consulte la directriz ICH,
"Pruebas de estabilidad de nuevas sustancias y productos farmacéuticos"), aunque las pruebas
químicas para el contenido de conservantes son atributo normalmente incluido en la especificación.
h) Contenido de conservantes antioxidantes: normalmente se deben realizar pruebas de liberación
del contenido de antioxidantes. En ciertas circunstancias, donde los datos de desarrollo y estabilidad
lo justifiquen, las pruebas de vida útil pueden ser innecesarias y las pruebas en proceso pueden ser
suficientes en lugar de las pruebas de lanzamiento. Cuando la prueba del contenido de antioxidantes
se realiza como una prueba en proceso, los criterios de aceptación deben seguir siendo parte de la
especificación. Si solo se realizan pruebas de liberación, esta decisión debe reinvestigarse cada vez
que cambie el procedimiento de fabricación o el sistema de contenedor / cierre.
i) Extraíbles: el control de los extraíbles de los sistemas de contenedor / cierre se considera
significativamente más importante para los productos parenterales que para los líquidos orales. Sin
embargo, donde los datos de desarrollo y estabilidad muestran evidencia de que los extraíbles están
consistentemente por debajo de los niveles que se demuestra que son aceptables y seguros,
normalmente se puede aceptar la eliminación de esta prueba. Esto debe reinvestigarse si cambia el
contenedor / sistema de cierre o la formulación.
Cuando los datos demuestran la necesidad, los criterios de aceptación para los extraíbles de los
componentes del contenedor / cierre se consideran apropiados para productos parenterales
envasados e​ n sistemas sin vidrio o en recipientes de vidrio con cierres elastoméricos. Esta prueba se
puede realizar solo en el lanzamiento, cuando esté justificado por los datos obtenidos durante el
desarrollo. Los componentes del sistema de contenedor / cierre (p. Ej., Tapón de goma, etc.) deben
enumerarse, y los datos recopilados para estos componentes lo antes posible en el proceso de
desarrollo.
j) Pruebas de funcionalidad de los sistemas de administración: las formulaciones parenterales
envasadas en jeringas precargadas, cartuchos de autoinyector o su equivalente deben tener
procedimientos de prueba y criterios de aceptación relacionados con la funcionalidad del sistema de
administración. Estos pueden incluir el control de la jeringabilidad, la presión y la integridad del
sello (fuga), y / o parámetros tales como la fuerza de extracción de la tapa de la punta, la fuerza de
liberación del pistón, la fuerza de desplazamiento del pistón y la fuerza de la función del inyector de
potencia. Bajo ciertas circunstancias, estas pruebas pueden realizarse en proceso. Los datos
generados durante el desarrollo del producto pueden ser suficientes para justificar las pruebas de
omisión de lotes o la eliminación de algunos o todos los atributos de la especificación.
k) Osmolaridad: cuando la tonicidad de un producto se declara en su etiquetado, se debe realizar un
control apropiado de su osmolaridad. Los datos generados durante el desarrollo y la validación
© EMEA 2006 17
pueden ser suficientes para justificar el desempeño de este procedimiento como control en proceso,
prueba de omisión de lotes o cálculo directo de este atributo.
l) Distribución del tamaño de partícula: Los criterios de aceptación cuantitativa y un
procedimiento para la determinación de la distribución del tamaño de partícula pueden ser
apropiados para las suspensiones inyectables. Los datos de desarrollo deben considerarse al
determinar la necesidad de un procedimiento de disolución o un procedimiento de distribución del
tamaño de partícula.
La prueba de distribución del tamaño de partícula se debe realizar en la liberación. Se puede realizar
como una prueba en proceso cuando lo justifiquen los datos de desarrollo del producto. Si durante el
desarrollo se ha demostrado que el producto tiene características de liberación de fármaco
consistentemente rápidas, se puede proponer la exclusión de los controles de tamaño de partícula de
la especificación.
Las pruebas de distribución del tamaño de partícula también se pueden proponer en lugar de las
pruebas de disolución, cuando los estudios de desarrollo demuestran que el tamaño de partícula es
el factor principal que influye en la disolución; Se debe proporcionar una justificación. Los
criterios de aceptación deben incluir una distribución aceptable del tamaño de partícula en términos
del porcentaje de partículas totales en rangos de tamaño dados. Los límites de tamaño de partícula
medio, superior y / o inferior deben estar bien definidos.
Los criterios de aceptación deben establecerse en función del rango de variación observado y deben
tener en cuenta los perfiles de disolución de los lotes que mostraron un rendimiento aceptable in
vivo y el uso previsto del producto. El potencial para el crecimiento de partículas debe investigarse
durante el desarrollo del producto; Los criterios de aceptación deben tener en cuenta los resultados
de estos estudios.
m) Resuspendibilidad: Para suspensiones inyectables que se depositan en el almacenamiento
(producen sedimento), los criterios de aceptación para la redispersabilidad pueden ser apropiados.
Sacudir puede ser un procedimiento apropiado. Se debe indicar el procedimiento (mecánico o
manual). El tiempo requerido para lograr la resuspensión mediante el procedimiento indicado debe
estar claramente definido. Los datos generados durante el desarrollo del producto pueden ser
suficientes para justificar las pruebas de omisión de lotes, o se puede proponer la eliminación de
este atributo de la especificación.
n) Tiempo de reconstitución: Se deben proporcionar criterios de aceptación para el tiempo de
reconstitución para todos los productos parenterales que requieren reconstitución. La elección del
diluyente debe estar justificada. Los datos generados durante el desarrollo del producto y la
validación del proceso pueden ser suficientes para justificar las pruebas de omisión de lotes o la
eliminación de este atributo de la especificación para productos de disolución rápida.

© EMEA 2006 18
4. GLOSARIO (LAS SIGUIENTES DEFINICIONES SE PRESENTAN PARA EL
PROPÓSITO)
Criterios de aceptación: límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación
de los resultados de los procedimientos analíticos.
Quiral: no se puede superponer con su imagen especular, como se aplica a moléculas,
conformaciones y objetos macroscópicos, como los cristales. El término se ha extendido a
muestras de sustancias cuyas moléculas son quirales, incluso si el ensamblaje macroscópico de
dichas moléculas es racémico.
Producto combinado: un medicamento que contiene más de una sustancia farmacológica.
Producto de degradación: una molécula resultante de un cambio químico en la molécula del
fármaco provocada con el tiempo y / o por la acción de, por ejemplo, la luz, la temperatura, el pH,
el agua, o por reacción con un excipiente y / o el contenedor inmediato / sistema de cierre .
También se llama producto de descomposición.
Liberación retardada: liberación de un medicamento (o medicamentos) en un momento que no
sea inmediatamente después de la administración oral.
Enantiómeros: compuestos con la misma fórmula molecular que la sustancia farmacológica, que
difieren en la disposición espacial de los átomos dentro de la molécula y son imágenes especulares
no superponibles.
Liberación extendida: productos que están formulados para hacer que el medicamento esté
disponible durante un período prolongado después de la administración.
Medicamentos altamente solubles en agua: medicamentos con un volumen de dosis/solubilidad
menor o igual a 250 ml en un rango de pH de 1.2 a 6.8. (Ejemplo: el Compuesto A tiene su
solubilidad más baja a 37±0.5°C, 1.0 mg/ml a pH 6.8, y está disponible en concentraciones de 100
mg, 200 mg y 400 mg. Este medicamento se consideraría un medicamento de baja solubilidad
como su volumen de dosis / solubilidad es mayor de 250 ml (400 mg/1.0 mg / ml = 400 ml).
Liberación inmediata: permite que el medicamento se disuelva en el contenido gastrointestinal,
sin intención de retrasar o prolongar la disolución o absorción del medicamento.
Impureza: (1) Cualquier componente de la nueva sustancia farmacológica que no sea la entidad
química definida como la nueva sustancia farmacológica. (2) Cualquier componente del
medicamento que no sea la entidad química definida como la sustancia del medicamento o un
excipiente en el producto del medicamento..
Impureza identificada: una impureza para la cual se ha logrado una caracterización estructural.
Pruebas en proceso: pruebas que se pueden realizar durante la fabricación de la sustancia
farmacológica o del producto farmacológico, en lugar de ser parte de la batería formal de pruebas
que se realizan antes del lanzamiento.
Liberación modificada: formas de dosificación cuyas características de liberación del fármaco en
el transcurso del tiempo y / o ubicación se eligen para lograr objetivos terapéuticos o de
conveniencia no ofrecidos por las formas de dosificación convencionales, como una solución o
una forma de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación oral sólida de
liberación modificada incluyen productos farmacológicos de liberación prolongada y retardada.
Nuevo producto farmacéutico: un tipo de producto farmacéutico, por ejemplo, tableta, cápsula,
solución, crema, etc., que no se ha registrado previamente en una región o Estado miembro, y que
contiene un ingrediente farmacológico en general, pero no necesariamente, en asociación con
excipientes.
Nueva sustancia farmacológica: El resto terapéutico designado, que no se ha registrado
previamente en una región o Estado miembro (también denominado nueva entidad molecular o
nueva entidad química). Puede ser un éster simple o complejo o una sal de una sustancia
farmacológica previamente aprobada.
© EMEA 2006 19
Polimorfismo: la aparición de diferentes formas cristalinas de la misma sustancia
farmacológica. Esto puede incluir productos de solvatación o hidratación (también conocidos
como pseudopolimorfos) y formas amorfas.
Calidad: la idoneidad de una sustancia farmacéutica o producto farmacéutico para su uso
previsto. Este término incluye atributos como la identidad, la fuerza y ​la pureza.
Racemato: Un compuesto (sólido, líquido, gaseoso o en solución) de cantidades equimolares
de dos especies enantioméricas. Carece de actividad óptica.
Productos de disolución rápida: se considera que un medicamento oral sólido de liberación
inmediata se disuelve rápidamente cuando no menos del 80% de la cantidad indicada de la
sustancia del fármaco se disuelve en 15 minutos en cada uno de los siguientes medios: (1) pH
1.2, (2) pH 4.0 y (3) pH 6.8.
Reactivo: una sustancia, que no es un material de partida o disolvente, que se utiliza en la
fabricación de una nueva sustancia farmacológica.
Disolvente: un líquido inorgánico u orgánico utilizado como vehículo para la preparación de
soluciones o suspensiones en la síntesis de una nueva sustancia farmacológica o la fabricación
de un nuevo medicamento.
Especificación: Una lista de pruebas, referencias a procedimientos analíticos y criterios de
aceptación apropiados que son límites numéricos, rangos u otros criterios para las pruebas
descritas. Establece el conjunto de criterios a los que una sustancia farmacéutica o producto
farmacéutico debe ajustarse para considerarse aceptable para su uso previsto. "Conformidad
con las especificaciones" significa que la sustancia y / o producto farmacéutico, cuando se
prueba de acuerdo con los procedimientos analíticos enumerados, cumplirá con los criterios de
aceptación enumerados. Las especificaciones son estándares de calidad críticos propuestos y
justificados por el fabricante y aprobados por las autoridades reguladoras.
Prueba específica: Una prueba que se considera aplicable a sustancias farmacológicas nuevas
particulares o productos farmacéuticos nuevos particulares dependiendo de sus propiedades
específicas y / o uso previsto.
Impureza especificada: Auna impureza identificada o no identificada que se selecciona para
su inclusión en la nueva sustancia farmacológica o en la nueva especificación del producto
farmacológico y se enumera y limita individualmente para garantizar la calidad de la nueva
sustancia farmacológica o nuevo producto farmacéutico.
Impureza no identificada: una impureza que se define únicamente por las propiedades
analíticas cualitativas (por ejemplo, tiempo de retención cromatográfica).
Prueba universal: una prueba que se considera potencialmente aplicable a todas las
sustancias farmacológicas nuevas o a todos los productos farmacéuticos nuevos; por ejemplo,
pruebas de apariencia, identificación, análisis e impurezas.

© EMEA 2006 20
5. REFERENCES
International Conference on Harmonization; "Impurities in New Drug Substances", 1995.
International Conference on Harmonization; "Impurities in New Drug Products", 1996.
International Conference on Harmonization; "Stability Testing of New Drug Substances and
Products", 1994.
International Conference on Harmonization; "Text on Validation of Analytical Procedures",
1994.
International Conference on Harmonization; "Validation of Analytical Procedures:
Methodology", 1996.
International Conference on Harmonization, "Residual Solvents in Pharmaceuticals", 1996.
International Conference on Harmonization, “Specifications: Test Procedures and Acceptance
Criteria for Biotechnological/Biological Products”, 1999

6. ATTACHMENTS: DECISION TREES #1 THROUGH #8

For the decision trees referenced in this guideline, see the following pages.

© EMEA 2006 21
© EMEA 2006 22
© EMEA 2006 23
© EMEA 2006 24
© EMEA 2006 25
© EMEA 2006 26
© EMEA 2006 27
© EMEA 2006 28
© EMEA 2006 29
© EMEA 2006 30
© EMEA 2006 31
© EMEA 2006 32