KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

1
4 HEMATOLOGIJA
 SEKCIJA 4 HEMATOLOGIJA
Dijagnostički postupci u
hematologiji
Andrija Bogdanović i Predrag Miljić
• Prvi korak u laboratorijskom ispitivanju bolesnika
kod kojih postoji sumnja na bolest krvi su krvna sli-
ka i osnovne biohemijske analize.
• Osnovni testovi u dijagnozi poremećaja hemosta-
ze su broj trombocita, vreme krvarenja, fibrinogen,
protrombinsko i aktivirano parcijalno protrombin-
sko vreme.
Za dijagnostikovanje hematoloških oboljenja često je neophodno
uraditi dodatna laboratorijska ispitivanja. Osnovna analiza u ispi-
tivanju hematoloških poremećaja je kompletna krvna slika, koja
se dobija analizom uzorka venske krvi na etilen-diamin tetrasi-
rćetnu kiselinu (EDTA), ispitivanjem na automatskom brojaču.
Sadrži podatke o koncentraciji hemoglobina, broju eritrocita, he-
matokritu, eritrocitnim indeksima, broju leukocita i trombocita,
uz često automatski određenu leukocitnu formulu. Ovakva krvna
slika je dovoljna za prvu procenu, kao i za praćenje bolesnika, ali
su za kompletnu dijagnostiku neophodni leukocitna formula pod
mikroskopom (na 100 elemenata ako je normalna, ili na 200 ako
postoje nezreli, atipični elementi i blasti), kao i morfološka analiza
eritrocita i trombocita. Često je potrebno određivanje broja reti-
kulocita primenom supravitalnog bojenja ili čitanjem direktno sa
automatskog brojača. Na osnovu krvne slike i leukocitne formule
može se izračunati apsolutni broj neutrofila, limfocita, eozinofila
ili monocita (to radi većina automatskih brojača), što je od velikog
značaja za dalju hematološku dijagnostiku.
BIOHEMIJSKE ANALIZE
Dijagnostika hematoloških oboljenja podrazumeva određivanje
koncentracije gvožđa; ukupni kapacitet vezivanja gvožđa (TIBC);
saturaciju transferina (Fe/TIBC u %) i feritina; analize koje prika-
zuju funkciju bubrega i jetre; određivanje koncentracije elektrolita;
testove zapaljenjskog sindroma (sedimentacija, fibrinogen, C-re-
aktivni protein); određivanje proteina u serumu sa elektroforezom
(identifikacija paraproteina ili lakih lanaca imunoglobulina); kao i
testove za dokazivanje hemolize (bilirubin - direktan i indirektan,
laktat-dehidrogenaza, haptoglobin, urobilinogen u urinu).
IMUNOLOŠKI TESTOVI
Neka hematološka oboljenja mogu da imaju imunološku podlogu
pa je neophodno ispitati prisustvo autoantitela kao što su antinu-
klearna antitetela (ANA) i anti-DNK, koncentracije imunoglo-
bulina, aktivnost komplementa, prisustvo reuma faktora. Pored
navedenih, potrebno je utvrditi i prisustvo drugih autoantitela,
2 3
KARDIOLOGIJA Akutni
HEMATOLOGIJA
35
Dijagnostički
infarkt miokarda
od kojih neka imaju dijagnostički značaj (antiparijetalna antitela
kod perniciozne anemije, antikardiolipinska i antibeta 2 glikopro-
postupci usaHematologiji
tein I antitela u antifosfolipidnom sindromu). Kod bolesnika sa
hemolizom je neophodno utvrditi prisustvo autoantitela vezanih
za eritrocite koja se određuju direktnim antiglobulinskim testom
(DAT ili direktan Kumbsov test), kao i antitela prisutnih u plazmi
ili serumu, koja se određuju indirektnim Kumbsovim (Coombs)
elevacijom ST segmenta
testom.
SPECIFIČNI HEMATOLOŠKI TESTOVI
Veliki broj hematoloških bolesti je maligne prirode i predstavlja
klonske poremećaje hematopoeze koji nastaju malignom transfor-
macijom matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH). U cilju dijagno-
stikovanja ovih oboljenja neophodno je sprovesti niz specifičnih
ispitivanja radi dokazivanja poremećaja u sazrevanju i nakupljanju
patoloških ćelija, njihove tipizacije i utvrđivanja genetskih ili mo-
lekularno-genetskih poremećaja koji su u osnovi tih bolesti. Da bi
olakšala preciznu dijagnostiku malignih hemopatija, radna grupa
Svetske zdravstvene organizacije (SZO) objavila je 2008. godine
revidiranu klasifikaciju malignih bolesti krvi i hematopoeznih tu-
mora na kojoj se zasniva moderna hematološka dijagnostika. Kla-
sifikacija SZO je obuhvatila morfološke metode ispitivanja krvi i
hematopoeznog tkiva dobijenog biopsijom. Za uzimanje uzoraka
koštane srži koriste se dve metode: aspiraciona punkcija i biopsija
koštane srži.
Aspiracionom punkcijom koštane srži dobija se tečni deo srži, od
koga se prave razmazi ćelija. Mikroskopskom analizom (mijelo-
gram) mogu se ustanoviti poremećaji u morfologiji i sazrevanju
ćelija srži i odnos između pojedinih loza hematopoeze (eritrocitne
i granulocitne loze; njihov izgled, megakariocitna loza, procenat
limfocita, monocita i plazmocita). Aspiracijom srži dobija se uzo-
rak i za visokospecijalizovane analize kao što su imunofenotip,
citogenetika, molekularna genetika, in vitro kultivisanje prethod-
nika hematopoeze, elektronska mikroskopija i drugo. Primena
enzimskih metoda na preparate koštane srži omogućava identi-
fikaciju leukemijskih ćelija (citohemija). Mijeloperoksidazom se
identifikuju ćelije mijeloidne i granulocitne loze u leukemijama.
Aspiracija srži je osnovna metoda u dijagnostici leukemija, mije-
lodisplastičnih poremećaja, limfoma i plazmocitoma, kao i u pro-
ceni različitih citopenija.
Biopsija koštane srži se radi iglenom trepanacijom ilijačne kosti,
pri čemu se uzima cilindrični isečak (2-3 mm debljine, najmanje
20 mm dužine) koji omogućava histopatološku procenu arhitek-
tonike tkiva, identifikaciju svih loza hematopoeze i infiltraciju srži
leukemijom, limfomom, plazmocitomom i malignitetima.
Za oboljenja koja zahvataju limfno tkivo (limfomi), kao i hemato-
loška oboljenja kod kojih dolazi do infiltracije anatomskih struk-
tura različitih organa, neophodno je sprovesti odgovarajuću hirur-
 šku, endoskopsku ili iglenu biopsiju. Ukoliko postoji sumnja na
limfom, neoplastičnu infiltraciju ili, eventualno, atipično zapalje-
HEMATOLOGIJA Dijagnostički postupci u Hematologiji
nje (tuberkuloza, bolest mačijeg ogreba, sarkoidoza i dr.) pravilo
je da se limfni čvor (veći od 1-1,5 cm) u celini hirurški izvadi i
patohistološki ispita.
Sva dobijena tkiva (koštana srž, limfni čvor, operativni materijal)
obavezno se morfološki analiziraju po važećim preporukama SZO.
Na biopsiranim uzorcima tkiva mogu se izvesti brojne imunološ-
ke metode tipizacije, neophodne za identifikaciju poremećaja na
ćelijskom nivou. Metode ispitivanja su zasnovane na primeni mo-
noklonskih antitela u suspenziji ćelija uz očitavanje na protočnom
citometru i koriste se u dijagnostici leukemija, mijelodisplazija,
limfoma u leukemijskoj fazi i proceni u transplantaciji matičnih
ćelija hematopoeze.
Ispitivanja mogu da budu zasnovana i na primeni monoklonskih
antitela na zamrznute ili formalinski fiksirane, parafinske isečke
tkiva limfnih čvorova ili operativnog materijala (imunohistohe-
mija). Ove metode su neophodne za postavljanje dijagnoze većine
leukemija i limfoma, kao i za donošenje odluka o adekvatnom le-
čenju.
Savremena klasifikacija hematoloških bolesti, prema SZO, neka
oboljenja definiše isključivo na osnovu genetskog nalaza, pa su za
dijagnozu nekih tipova leukemije neophodna citogenetska ispiti-
vanja, kao što su translokacije t(8;21), t(16;16)/inv(16), t(15;17),
t(9;22), ili molekularne promene (bcr-abl, PML-RAR, JAK-2)
koje se otkrivaju polimeraznom lančanom reakcijom (engl. poly-
merase chain reaction, PCR) ili fluorescentnom in situ hibridizaci-
jom (engl. fluorescence in situ hybridization, FISH). Njihov nalaz
sam za sebe potvrđuje postojanje entiteta i bez drugih dijagnostič-
kih kriterijuma.
Metode vizuelizacije su od velikog značaja u dijagnostici mnogih
hematoloških oboljenja. Kod bolesnika sa malignim hemopatija-
ma neophodno je radiografsko ispitivanje srca i pluća jer mogu da
se otkriju uvećani limfni čvorovi u medijastinumu i znaci infiltra-
cije pluća ili pleure.
INTRISIC PATHWAY
DAMAGED SURFACE
Xll Xlla
Xl Xla
lX lXa
Vllla
X Xa
Prothrom bin (ll)
FINAL COMMON
PATHWAY
Shema 1. Spoljašnji put koagulacije
4 5
Ultrasonografske metode su praktične kao brzi skrining za utvr-
đivanje prisustva retroperitonealne limfadenopatije ili procenu
organomegalije, ali ne daju dovoljno podataka za hirurške inter-
vencije i zračnu terapiju.
Kontrastna kompjuterizovana tomografija (CT/MSCT) predstav-
lja neophodno dijagnostičko sredstvo u proceni rasprostranjenosti
limfoma (engl. staging) jer daje mnogo više podataka od radio-
grafije i ultrazvučnog pregleda. Ova dijagnostička metoda je vrlo
osetljiva za procenu neuroloških i infektivnih komplikacija hema-
toloških bolesti (krvarenje, apscesi pluća, gljivične infekcije). Nu-
klearna magnetna rezonanca (NMR) visokospecifična je metoda
za procenu diskretnih infiltracija tkiva u slučajevima neurolimfo-
ma ili mijeloma posle završenog lečenja.
Tehnika pozitronske emisione i kompjuterizovane tomografije
(PET-CT) vrlo uspešno omogućava procenu rezidualne tumor-
ske mase u bolesnika sa limfomima i mijelomima i omogućava
promenu terapijskog stava u lečenju u skladu sa nalazom biološke
aktivnosti bolesti.
LABORATORIJSKO ISPITIVANJE
HEMOSTAZNOG SISTEMA
U fiziološkim uslovima hemostazni sistem funkcioniše kao je-
dinstvena celina u procesu zaustavljanja krvarenja. Iz didaktičkih
razloga može se podeliti u tri faze. Primarna hemostaza obuhva-
ta reakciju zida krvnog suda i aktivaciju trombocita. Sekundarna
hemostaza, ili koagulacija, predstavlja aktiviranje koagulacionog
sistema koji dovodi do formiranja fibrinskog ugruška. Završna
faza je proces aktiviranja fibrinolitičkog sistema koji lizira for-
mirani ugrušak i dovodi do ponovnog uspostavljanja protoka u
krvnom sudu. Osnovni testovi koji se koriste za procenu funkci-
je primarne hemostaze su određivanje broja trombocita i vreme
krvarenja. Testovi za procenu funkcije koagulacionog sistema su
koncentracija fibrinogena, protrombinsko vreme (PV) i aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial throm-
EXTRISIC PATHWAY
TRAUMA
Vlla Vll
Tissue Factor TRAUMA
X
Va
Thrombin (lla)
Fibrinogen (l) Fibrin (la)
Xllla
CROSS-LINKED
FIBRIN CLOT
boplastin time, aPTT). Globalni uvid u funkciju fibrinolitičkog si-
stema dobija se određivanjem vremena lize euglobulina (VLE) ili
rotacionom tromboelastometrijom (ROTEM). Sprovođenje ovih
osnovnih testova hemostaze predstavlja prvi korak u laboratorij-
skom ispitivanju bolesnika kod kojih postoji sumnja na sklonosti
ka krvarenju ili koji treba da se podvrgnu invazivnim procedura-
ma (npr. hirurška intervencija).
Vreme krvarenja je test koji ukazuje na globalno stanje primarne
hemostaze. Ovo je jedini in vivo test hemostaze, a izvodi se tako
što se lancetom napravi ubod u kožu ušne resice (metoda po Dju-
ku) ili posebnim aparatom načini standardizovan rez na podlak-
tici (metoda po Ajviju) i meri vreme do zaustavljanja krvarenja.
Zaustavljanje krvarenja u ovom testu zavisi od funkcije zida krv-
nog suda i trombocita, bez uključivanja koagulacionog sistema. Za
metodu po Djuku (Duke) normalno vreme krvarenja je 1-3 minu-
ta, a po Ajviju (Ivy) 4-9 minuta. Produženo vreme krvarenja dobi-
ja se kod trombocitopenije, urođenih ili stečenih trombocitopati-
ja, snižene vrednosti von Vilebrandovog (von Willebrand) faktora
(vWF) i različitih vaskulopatija. S druge strane, vreme krvarenja
kod koagulopatija (hemofilije) je normalno. Treba napomenuti da
je senzitivnost testa, posebno metoda po Djuku, relativno mala i
da se abnormalne vrednosti dobijaju tek pri težim oblicima von
Vilebrandove bolesti, trombocitopenije ili trombocitopatije. Kada
uzrok produženog vremena krvarenja nije jasan (isključiti trom-
bocitopeniju, aspirin i lekove koji izazivaju trombocitopatiju) tre-
ba uraditi dodatne testove za određivanje vWF ili test agregacije
trombocita da bi se precizno definisao uzrok poremećaja.
Koncentracija fibrinogena u plazmi se obično određuje koagulaci-
onim metodama. Uobičajene normalne vrednosti su 2-4 g/l. Sklo-
nost ka krvarenju se javlja kada su vrednosti fibrinogena manje od
1 g/l. Urođena hipofibrinogenemija i afibrinogenemija su veoma
retke nasledne bolesti. Stečena hipofibrinogenemija je mnogo če-
šća i nastaje kod teških bolesti jetre, u diseminovanoj intravasku-
larnoj koagulaciji ili primarnoj fibrinogenolizi.
Protrombinsko vreme je test koji odražava funkciju tzv. spoljaš-
njeg puta koagulacije krvi. To je vreme koje protekne od dodava-
nja tromboplastina (tkivnog faktora) i kalcijuma u plazmu do for-
miranja fibrinskog ugruška. Ovaj test imitira fiziološki proces jer
u in vivo uslovima koagulacija krvi započinje kontaktom tkivnog
faktora sa FVII. Protrombinsko vreme se izražava u sekundama,
kao procenat od normalnih vrednosti ili kao količnik PV bolesni-
ka i PV zdrave osobe. Ako se izražava u procentima, referentne
vrednosti su obično 75-140%. Vrednost zavisi od koncentracije
fibrinogena, FII, FV, FVII i FX. Kada postoji urođeni ili stečeni
nedostatak jednog ili više faktora iz ove grupe, PV je produženo.
Nedostatak vitamina K se održava smanjenjem FII i FVII, a bole-
sti jetre smanjenjem i FV. Potrošna koagulopatija može da bude
uzrok produženja PV. Ovaj test se koristi i za praćenje efekta tera-
pije oralnim antagonistima vitamina K. U tom slučaju rezultat se
izražava kao međunarodni normalizovani odnos (engl. internati-
onal normalized ratio, INR) koji predstavlja količnik PV bolesnika
i PV kontrole, stepenovan sa međunarodnim indeksom senzitiv-
nosti tromboplastina (engl. international sensitivity index, ISI), da
bi se izbegao uticaj različitih vrsta tromboplastina na rezultat. Za
većinu indikacija terapijski opseg INR je 2-3.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme je vreme koje pro-
tekne od momenta kada se ispitivanoj plazmi dodaju aktivator
faktora XII i kalcijum do formiranja fibrinskog ugruška. Normal-
ne vrednosti aPTT-a u većini laboratorija u rasponu su od 25 do
35 s. Koristi se za ispitivanje funkcije tzv. unutrašnjeg puta koagu-
lacije krvi koji obuhvata fibrinogen, FII, FV, FX, FVIII, FIX, FXI
i FXII. Test je produžen kod nedostatka FVIII (hemofilija A i von
Vilebrandova bolest), FIX (hemofilija B), FXI (hemofilija C), FXII,
kod bolesti jetre, potrošne koagulopatije, prisustva lupusnog anti-
koagulansa i u toku terapije nefrakcionisanim heparinom.
HEMATOLOGIJA Dijagnostički postupci u Hematologiji
Vreme lize euglobulina odražava funkciju fibrinolitičkog sistema,
pre svega aktivatora fibrinolize. Skraćeno je u svim slučajevima u
kojima je fibrinoliza ubrzana, što se dešava pri primeni fibrinoli-
tičke terapije ili u diseminovanoj intravaskularnoj koagulaciji. U
novije vreme se umesto ovog testa sve više koristi rotaciona trom-
boelastometrija koja se izvodi brzo, iz pune krvi.
Ukoliko su broj trombocita i osnovni testovi hemostaze normalni
malo je verovatno da postoji teži poremećaj hemostaznog sistema.
Ponekad, međutim, postoji klinički ispoljena sklonost ka krvare-
nju uz normalne rezultate osnovnih testova hemostaze. U tim slu-
čajevima može se raditi o urođenom nedostatku FXIII, različitim
vaskulopatijama i umerenom deficitu faktora koagulacije koji ne
dovodi do produženja odgovarajućih testova. Blaga forma von Vi-
lebrandove bolesti ne utiče na osnovne testove hemostaze ali može
da se dokaže merenjem vWF u plazmi.
Poremećaj hemostaznog sistema može da bude i uzrok sklonosti
ka tromboziranju. Najčešće urođene sklonosti ka tromboziranju
(trombofilije) nastaju zbog mutacija gena za FV koji dovodi do
sinteze FV tipa Leiden i mutacija gena za protrombin (G20210A),
koje se dokazuju metodom PCR. Nedostatak prirodnih inhibitora
koagulacije, antitrombina, proteina C i proteina S, dokazuje se koa-
gulantnim metodama. Prisustvo antifosfolipidnih antitela je stečeni
poremećaj koji dovodi do povećane sklonosti ka tromboziranju i/ili
do spontanih pobačaja. Ova antitela mogu da se ispolje kao lupu-
sni antikoagulans koji se dokazuje koagulacionim metodama, kao
antikardiolipinska i/ili kao antibeta 2 glikoprotein I antitela koja se
dokazuju ELISA metodom.
D-dimer je fragment fibrina koji nastaje delovanjem plazmina na
krvni ugrušak (tromb) i povišen je kada postoji povećano stvara-
nje fibrina (tromba) u cirkulaciji. Indikacije za određivanje D-di-
mera su sumnja na venski tromboembolizam ili diseminovanu
intravaskularnu koagulaciju.
LITERATURA
1. Kaushansky K, Beutler E, Kipps TJ et al (Eds). Williams He-
matology, 8th Ed, McGraw Hill Company 2010.
2. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I i sar (urednici).
Klinička hematologija. Zavod za udžbenike Srbije, Beograd,
2013.
3. Čolović M, Janković G (Ur). Maligne bolesti krvi. Zavod za
udžbenike i nastavna sredstva, Beograd, 1999.
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Anemije
HEMATOLOGIJA Dijagnostički postupci u Hematologiji
Ružica Nedeljkov-Jančić
• Anemije su jedno od najučestalijih bolesti ili stanja u
internoj medicini.
• Simptomi anemije su osećaj zamora i malaksalosti.
• Kliničkom slikom dominira bledilo kože i vidljivih
sluznica.
• Sideropenijska anemija je najčešći tip anemije.
• Uz znake anemije prisutni su i znaci bolesti koja je
dovela do gubitka gvožđa.
• Dijagnoza sideropenijske anemije postavlja se na
osnovu krvne slike, pregleda krvnog razmaza, odre-
đivanja koncentracije gvožđa, siderofilina (ukupni
kapacitet vezivanja gvožđa) i feritina u krvi.
• Lečenje sideropenijske anemije se sprovodi prime-
nom peroralnih preparata gvožđa.
• Nadoknadu gvožđa treba nastaviti i nakon korigo-
vanja anemije, dok se ne popune rezerve gvožđa u
organizmu.
DEFINICIJA
Anemija (lat. anaemia, malokrvnost) označava stanje koje se ka-
rakteriše sniženjem broja eritrocita i/ili sniženjem koncentracije
hemoglobina u krvi (muškaraci manje od 130 g/l, žene manje od
120 g/l). Obično su snižene i vrednosti hematokrita. Anemija do-
vodi do tkivne hipoksije zbog smanjene sposobnosti krvi za pre-
nos kiseonika.
Postoje stanja (npr. treći trimestar trudnoće) u kojima je broj eri-
trocita prividno smanjen zbog povećanja zapremine plazme („re-
lativne“ anemije), kao i stanja hemokoncentracije, u kojima je po-
stojeća anemija maskirana.
EPIDEMIOLOGIJA
Anemije mogu da se jave kao primarni poremećaji krvi, ali su če-
šće propratna manifestacija velikog broja drugih bolesti. Predstav-
ljaju najčešće poremećaje u hematologiji. Smatra se da je više od
četvrtine svetske populacije malokrvno
PATOGENEZA
Prema patogenezi, anemije su rezultat smanjenog stvaranja eri-
trocita, povećane razgradnje eritrocita, povećanog gubitka krvi ili
višestrukog mehanizma nastanka.
6 7
KARDIOLOGIJA
HEMATOLOGIJA Akutni
35
Dijagnostički
infarkt miokarda
KLINIČKA SLIKA
postupci usaHematologiji
Klinička slika zavisi od težine anemije, brzine nastanka i funkcio-
nalnog stanja kardiorespiratornog sistema. Simptomi i znaci ane-
mije su brojni, a nastaju zbog smanjene oksigenacije tkiva i organa
(srca, mišića, centralnog nervnog sistema i dr.). Kliničkom slikom
dominira bolest koja je dovela do anemije. Simptomi anemije
elevacijom ST segmenta
umerenog stepena su osećaj umora i malaksalosti, glavobolja, pos-
panost, razdražljivost, dispneja pri fizičkom naporu, palpitacije i
opadanje koncentracije. U slučaju sporog nastanka anemije pra-
teće tegobe su zbog kompenzatornih mehanizama takođe manje
izražene, sa prisutnom smanjenom tolerancijom na napor.
Fizikalnim pregledom zapažaju se bledilo kože i sluznica (konjun-
ktive, bukalna sluznica), atrofija papila jezika, krtost i lomljivost
noktiju i kose. Čest nalaz predstavlja tahikardija sa funkcionalnim
sistolnim šumom. Pojedini oblici anemije imaju relativno speci-
fične znakove, kao što su koilonihija i plavičaste sklere u siderope-
nijskoj anemiji, Hanterov (Hunter) glositis i simetrične parestezije
u megaloblastnoj anemiji, žutica u hemolitičkoj anemiji. Na me-
hanizam nastanka anemije mogu da ukažu subikterus beonjača,
pothranjenost, infekcije, limfadenopatija i splenomegalija.
DIJAGNOZA
Osnovne laboratorijske analize za dijagnostiku anemije su: vred-
nosti hemoglobina, eritrocita, hematokrita, srednje zapremine
eritrocita (engl. mean corpuscular volume, MCV), broj retikulo-
cita, morfologija eritrocita u razmazu krvi, kao i broj leukocita,
trombocita i leukocitna formula. Kada se postavi dijagnoza treba
odrediti vrstu i težinu anemije.
Postoji više podela anemija. Morfološka klasifikacija anemija
omogućava dobru orijentaciju u kliničkoj praksi i upućuje na etio-
logiju. Na osnovu MCV, anemije se dele na mikrocitne, normocit-
ne i makrocitne (tabela 1).
Analiza koštane srži i merenje koncentracije vitamina B12 i folata
u serumu dopunska su ispitivanja pri sumnji na aplastičnu, mega-
loblastnu anemiju i mijelodisplastične sindrome. Kako bi se side-
ropenijska anemija razlikovala od anemije u hroničnim bolestima,
potrebno je da se odrede koncentracija gvožđa, ukupan kapacitet
za vezivanje gvožđa (engl. total iron binding capacity, TIBC), sa-
turacija transferina i feritin u serumu. U diferencijalnoj dijagnozi
hemolitičke anemije koriste se nivo bilirubina, laktat-dehidro-
genaza (LDH) i haptoglobina u serumu, nalaz fragmentiranih
eritrocita (shizocita) u razmazu krvi, kao i direktni i indirektni
antiglobulinski test. Hemoglobinopatije se utvrđuju promenama
u elektroforezi hemoglobina. Test osmotske rezistencije eritrocita
koristi se pri sumnji na urođenu sferocitozu i eliptocitozu. važan
korak u dijagnostici anemija je utvrđivanje uzroka i mehanizma
nastanka jer je etiološka terapija najefikasniji način lečenja.
 Mikrocitna, hipohromna Normocitna, normohromna Makrocitna Hepatocytes Splenic and other
HEMATOLOGIJA Dijagnostički postupci u Hematologiji

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

MCV < 80 fl MCV 80 - 100 fl MCV > 100 fl macrophages
Sideropenijska anemija Akutne posthemoragijske anemije Megaloblastne anemije zbog

Talasemija Anemije u hroničnim bolestima deficita vitamina B12 ili folata Hepcidin

He

Fpn
Mikrosferocitoza Hemolitičke anemije Aplastična anemija

p
cid
20-25 md/d

in
Sideroblastna anemija Hronična bubrežna slabost Bolesti štitne žlezde

Fp
Trovanje olovom Endokrini poremećaji Bolesti jetre i alkoholizam

n
Anemije u hroničnim bolestima Proteinska pothranjenost Mijelodisplastični sindromi

Tabela 1. Morfološka klasifikacija anemija Erythrocytes

Plasma

Istorijski podaci
Prvi opis anemije javlja se u staro-
egipatskom Ebersovom papirusu.
Starogrčki lekari Hipokrat i Galen
Hepcidin
tokom 24 sata apsorbuje 3 do 6 mg. Ukupnu količinu gvožđa u or- Fe-Tf
ganizmu određuje stepen apsorpcije u crevima. Peptidni hormon
hepcidin, koji sekretuju hepatociti, reguliše apsorpciju i nivo gvo-
žđa u plazmi i njegovu tkivnu distribuciju. Interakcija hepcidina i
njegovog receptora feroportina ključna je za homeostazu gvožđa u

d
su verovali u lekovitu moć gvožđa. organizmu (shema 2).

g/
m

1-2 mg/d
U srednjem veku se govorilo o čudo- Uzroci nedostatka gvožđa u organizmu su hroničan gubitak krvi,

tvornom lekovitom napitku, „rđi ra-
stvorenoj u vinu”. Engleski lekar Tomas Si-
denham (Thomas Sydenham) krajem XVII veka među
prvima za lečenje anemije preporučuje soli gvožđa.
2
1-
povećane potrebe za gvožđem, nedovoljno unošenje gvožđa hra-
nom i poremećaj apsorpcije gvožđa. Erythroid marrow
Najčešći uzroci hiposideremije su menometroragija i krvarenja iz
gastrointestinalnog trakta (hijatus hernija, peptički ulkus, karci-

Fp
nom želuca i debelog creva, kolitis, hemoroidi, upotreba aspiri-

ANEMIJA USLED NEDOSTATKA GVOŽĐA –
SIDEROPENIJSKA ANEMIJA
Definicija
Sideropenijska anemija (lat. anaemia sideropenica) najčešći je
oblik mikrocitne, hipohromne anemije. Nastaje zbog nedostatka
gvožđa u organizmu, što se ispoljava smanjenom koncentracijom
feritina i serumskog gvožđa sa povećanom koncentracijom i sma-
njenim zasićenjem transferina.
Epidemiologija
Najčešći uzrok anemije u svim zemljama sveta, naročito u zemlja-
ma u razvoju, predstavlja nedostatak gvožđa. Od svih vrsta ane-
mija polovina ih nastaje usled nedostatka gvožđa. Javlja se u svim
životnim dobima, a posebno su ugrožena deca u periodu brzog
rasta, žene u generativnom periodu i osobe starije od 65 godina.
Etiologija i patogeneza
Sideropenijska anemija nastaje zbog nedostatka gvožđa u orga-
nizmu, koje je raspoređeno u funkcionalni, rezervni i transportni
odeljak. Ljudski organizam sadrži 4-5 g gvožđa (50 mg/kg). Od
toga 2,5 g ulazi u sastav hema koji je deo hemoglobina, 0,5-1 g
je uskladišteno u feritinu i hemosiderinu, 300 mg se nalazi u mi-
oglobinu i tkivnim enzimima, a samo 4 mg cirkuliše, vezano za
transferin i dostupno za korišćenje. Gvožđe u organizmu stalno
kruži od plazme, gde je vezano za transferin, preko eritroblasta
i eritrocita (u kojima ostaje 120 dana) do makrofaga, u kojima
se oslobađa iz ostarelih eritrocita, ponovo vezuje za transferin i
ponavlja kruženje. Minimalna dnevna potreba za gvožđem iznosi
1-2 mg jer se toliko svakodnevno gubi eksfolijacijom epitela di-
gestivnog trakta. Imajući u vidu da 1 ml krvi sadrži 0,5 mg gvo-
žđa, čak i manja krvarenja, naročito hronična, izazivaju značajan
gubitak ovog metala u organizmu. Kad postoji manjak gvožđa u
organizmu njegova apsorpcija u duodenumu može da se utrostru-
či, tako da se umesto 1 do 2 mg gvožđa u normalnim uslovima,
na, nesteroidnih antireumatika i infestacije parazitima). Povećane
potrebe za gvožđem postoje kod dece, adolescenata (zbog ubrza-
nog rasta), trudnica i dojilja. Vegetarijanci i osobe na jednoličnoj
ishrani ne unose dovoljno gvožđa hranom. Poremećaj apsorpcije
gvožđa postoji kod bolesnika sa atrofičnim gastritisom, posle ga-
strektomije i u sindromu malapsorpcije (celijakija i dr.).
Nedostatak gvožđa u organizmu razvija se postepeno. Prva dva
od ukupno tri stadijuma u razvoju sideropenije obično su supkli-
nička. U početnom nedostaje samo uskladišteno gvožđe. Daljom
progresijom smanjuje se i nivo gvožđa u serumu. Ubrzo nakon
toga ispoljava se hipohromna anemija, kao znak uznapredovalog
nedostatka gvožđa sa poremećenom ugradnjom gvožđa u hem i
smanjenom sintezom hemoglobina, uz pojavu hipohromnih mi-
krocitnih eritrocita u cirkulaciji. Pored sniženog feritina, serum-
skog gvožđa i niske saturacije transferina, snižena je koncentracija
hemoglobina i prisutna je mikrocitoza.
Klinička slika
Bolesnici se žale na zamor, malaksalost, omaglice, glavobolju,
razdražljivost i ređe na otežano gutanje. Fizikalnim pregledom uo-
čavaju se bledilo kože i sluznica, kao i tahikardija. Javljaju se znaci
specifični za ovaj tip anemije: pagofagija (potreba za uzimanjem
leda), koilonihija (tanki, čunasti nokti koji lako pucaju) i plaviča-
ste sklere. Brojne promene epitela (atrofični glositis, stomatitis na
uglovima usana i atrofični gastritis) povezuju se sa disfunkcijom
enzima koji sadrže gvožđe. Uz znake anemije često su prisutni i
znaci bolesti koja je izazvala deficit gvožđa u organizmu.
Laboratorijska ispitivanja
Sideropenijska anemija je hipohromna, sa niskom prosečnom ko-
ličinom hemoglobina u eritrocitu (engl. mean cell hemoglobin,
MCH) i niskom prosečnom koncentracijom hemoglobina u jed-
noj litri eritrocita (eng. mean corpuscular hemoglobin concentra-
tion, MCHC) i mikrocitna (nizak MCV). U razmazu krvi zapažaju
se hipohromija, mikrocitoza, anizocitoza i poikilocitoza (eritrociti
oblika olovke ili mete, prstenasti eritrociti). Broj retikulocita je
blago povećan ili normalan. Sniženi su nivo feritina i koncentra-
cija serumskog gvožđa, a TIBC je povišen. Saturacija transferina
n
Duodenum Losses
Shema 2. Metabolizam gvožđa u organizmu
(serumsko gvožđe/TIBC x 100) obično je niža od 15%. Nivo solu-
bilnih transferinskih receptora je povišen. Broj leukocita i trom-
bocita može biti lako povećan, pogotovo nakon krvarenja.
Dijagnoza
Anamnestički podaci, fizikalni pregled i laboratorijski nalazi do-
voljni su za postavljanje dijagnoze. Ispravan klinički pristup po-
drazumeva temeljno razjašnjenje uzroka deficita gvožđa.
Diferencijalna dijagnoza
Sideropenijsku anemiju je neophodno razdvojiti od anemije u
hroničnim bolestima, naslednih anemija zbog poremećaja u sinte-
zi globinskih lanaca (talasemije), mikrosferocitoze (smanjena re-
zistencija eritrocita na hipotone rastvore) i defekta u sintezi hema
(sideroblastne anemije). Rezerve gvožđa u organizmu su smanje-
ne samo u sideropenijskoj anemiji, dok je kod ostalih vrsta anemi-
je uskladišteno gvožđe normalno ili povećano.
Lečenje
Anemija usled nedostatka gvožđa leči se nadoknadom gvožđa i
sanacijom uzroka. Gvožđe se najčešće nadoknađuje peroralno, a
ređe parenteralno. Za peroralnu upotrebu na raspolaganju su broj-
ni preparati, među kojima je najpouzdaniji ferosulfat u dozi od
200 mg dnevno. Od sedmog do desetog dana nakon uvođenja gvo-
žđa javlja se retikulocitoza. Očekivani porast koncentracije hemo-
globina je 20 g/l za mesec dana. Izostanak odgovora na primenu
peroralnog gvožđa može značiti da je dijagnoza pogrešna, da bo-
lesnik i dalje krvari, da je poremećena resorpcija ili se neredovno
uzima lek. Suplementaciju gvožđem treba nastaviti 3-4 meseca na-
kon normalizacije nivoa hemoglobina, da bi se popunile rezerve.
Parenteralna terapija gvožđem primenjuje se kod bolesnika koji
ne podnose oralno uneto gvožđe ili u slučaju malapsorpcije. Zbog
moguće anafilaktičke reakcije obavezna je primena inicijalne test
doze. Transfuzija eritrocita retko se primenjuje i to samo kod bo-
lesnika kod kojih je teška anemija dovela do kardijalne dekompen-
zacije ili cerebralne hipoksije.
LITERATURA
1. Hoffbrand V, Moss P.: Essential Haematology. 6th Edition,
Wiley-Blackwell Science Ltd, London, 2011.
2. Mihaljević B, Stojimirović B, urednici. Anemije, CIBID, Be-
ograd, 2007.
3. Adamson JW. Anemija usled nedostatka gvožđa i druge hipo-
proliferativne anemije (prevod Marisavljević D.) Harisonova
načela Interne medicine, XV izdanje, Braunvald, Fanci, Kas-
per, Hauser, Longo, Jameson, izdavač Bartfin-Beograd; Roma-
nov-Banja Luka, 2004; 660-664.
4. Popović S. Sideropenijska anemija. U: Klinička hematologija.
Ur: Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I, Popović S, Su-
vajdžić-Vuković N, Vujić D, Janić D, Milenković P, Mostari-
ca-Stojković M, Bogdanović G. Zavod za udžbenike Beograd,
2012; 212-220.

8 9
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Megaloblastna anemija
HEMATOLOGIJA Dijagnostički postupci u Hematologiji
Milica Radojković
• Megaloblastna anemija nastaje zbog nedostatka vita-
mina B12 (kobalamina) ili folne kiseline, što dovodi
do poremećaja u sintezi DNK u matičnim ćelijama
hematopoeze.
• Perniciozna anemija je najčešća megaloblastna ane-
mija koja nastaje zbog autoimunske destrukcije pari-
jetalnih ćelija želudačne sluznice.
• Bolest nastaje postepeno, sa znacima anemije, glosti-
tisa i neuroloških poremećaja.
• Dijagnoza se postavlja pregledom razmaza perifer-
ne krvi, utvrđivanjem sniženog nivoa vitanima B12
i/ili folne kiseline u serumu i citološkim pregledom
koštane srži.
• U lečenju perniciozne anemije koriste se preparati
vitamina B12.
• Za lečenje megaloblastne anemije koristi se folna ki-
selina.
Istorijska zanimljivost
Perniciozna anemija se naziva i Adi-
sonova anemija, po engleskom lekaru
Tomasu Adisonu (Thomas Addison),
koji je 1850. godine opisao smrtni is-
hod u bolesnika sa anemijom udruže-
nom sa nedostatkom želudačne kiseline.
Megaloblastna anemija nastaje usled poremećaja u sintezi DNK u
matičnim ćelijama koštane srži, izazvanog nedostatkom vitamina
B12 (kobalamina) i/ili folne kiseline. Karakterišu je megaloblasti,
veliki, nezreli eritroblasti u koštanoj srži i megalociti u perifernoj
krvi. Učestalost megaloblastne anemije je oko 0,25-0,5/1.000 sta-
novnika, naročito u osoba starije životne dobi. Kod 10% osoba
starijih od 70 godina vrednosti kobalamina u serumu su snižene
ili su na donjoj granici normalnih vrednosti.
Etiologija i patogeneza
Uzroci deficita vitamina B12 i folne kiseline su nedovoljan unos
hranom, poremećaj apsorpcije, povećane potrebe ili potrošnja
ovih vitamina (tabele 1 i 2).
10
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
I Smanjen unos (neadekvatna ishrana - vegetarijanci)
II Smanjena apsorpcija:
1. Bolesti želuca: atrofični gastritis, urođeni poremećaj ili nedo-
statak unutrašnjeg činioca, totalna ili parcijalna gastrektomija,
poremećeno oslobađanje vitamina B12 iz hrane
2. Bolesti creva: resekcija ileuma, M. Kron (M.Crohn), celijakija,
infiltrativne crevne bolesti
3. Paraziti koji koriste kobalamin: Diphyllobotrium latum, bakterije
u slepoj vijugi creva ili divertikulima
4. Hronični pankreatitis: nedostatak pankreasne proteaze
III Lekovi:
1. Purin analozi (6-merkaptopurin, 6-tioguanin)
2. Pirimidinski analozi: 5-fluorouracil, 5-azacitidin
3. Inhibitori ribonukleotid-reduktaze: hidroksiurea, citarabin-arab-
inosid
4. Lekovi koji utiču na metabolizam kobalamina: p-aminosalicilna
kiselina, metformin
5. Anestetik azotni oksid dovodi do oksidativne inaktivacije kobal-
amina
IV Deficit transkobalamina II
V Urođeni poremećaj enzima: orotička acidurija, Leš-Nihanov
(Lesch-Nyhan) sindrom
Tabela 1. Etiologija deficita vitamina B12
I Smanjen unos: neadekvatna ishrana, alkoholizam
II Smanjena apsorpcija: celijakija, resekcija jejunuma
III Povećane potrebe: trudnoća, hemolitičke anemije, maligne
bolesti
IV Povećan gubitak: hemodijaliza, eksfolijativna oboljenja kože
V Uzimanje lekova:
Fenitoin - blokira apsorpciju folne kiseline
Inhibitori DNK (purin i pirimidin analozi)
Antagonisti folata - inhibitori dihidrofolat-reduktaze: metotreksat,
trimetoprim, pirimetamin
Metformin
Tabela 2. Etiologija deficita folne kiseline
11
 Dnevna potreba vitamina B12 je oko 1 μg. Velike količine (oko to) tireoiditis, M. Grejvs (M. Graves), miksedem, M. Adison (M.
3 mg) skladište se u jetri. Potrebno je 3-4 godine da se rezerve Addison), vitiligo i dr. U 90% bolesnika prisutna su antiparijetalna
potroše. Izvor vitamina B12 je hrana životinjskog porekla: jetra, antitela, a u oko 60% antitela protiv unutrašnjeg činioca. Ova au-
riba, meso, mleko i jaja. Vitamin B12 je vezan za proteine hrane. toantitela dovode do oštećenja parijetalnih ćelija, atrofije sluznice
U želucu se oslobađa proteolizom i vezuje za R-protein. Kompleks želuca i ahlorhidrije. Antiparijetalna antitela su nespecifična i jav-
kobalamin- protein R dospeva do distalnog dela duodenuma, gde ljaju se i u drugim autoimunskim bolestima, dok su antitela protiv
ga razlažu pankreasne proteaze, pa se vitamin B12 vezuje za unu- unutrašnjeg činioca specifična za pernicioznu anemiju.
trašnji činilac koji je neophodan za njegovu apsorpciju. Unutraš- Sekreciju unutrašnjeg činioca mogu da inhibiraju i lekovi za leče-
nji činilac, koji stvaraju parijetalne ćelije fundusa i kardije želuca, nje ulkusne bolesti i gastritisa, antagonisti H2 receptora. Bolesti
omogućava prenošenje vitamina B12 do enterocita ileuma, gde se terminalnog ileuma (M. Kron, celijakija, resekcija terminalnog
procesom endocitoze apsorbuje, vezuje za transkobalamin II u se- ileuma) mogu da dovedu do deficita kobalamina zbog poremećene
rumu i prenosi do koštane srži i drugih tkiva. apsorpcije vitamina B12 u distalnom delu ileuma. Deficit vitami-
Dnevne potrebe za folnom kiselinom iznose 50-100 μg/dan. Re- na B12 može da bude prouzrokovan i bakterijskom kolonizacijom
zerve ovog vitamina u organizmu potroše se posle 3-4 nedelje. kod sindroma slepe vijuge, kao i infekcijom ribljom pantljičarom
Folna kiselina je u obliku poliglutamata zastupljena u voću i po- (Diphyllobotrium latum) zbog korišćenja kobalamina iz hrane.
vrću. Termolabilna je, što znači da se razlaže termičkom obradom Najčešći uzrok nedostatka folne kiseline su povećane potrebe to-
hrane. U membrani ćelija tankog creva hidrolizuje se u monoglu- kom trudnoće. Nedovoljan unos hranom, smanjena apsorpcija
tamate i resorbuje u proksimalnom delu jejunuma (shema 3). kod oboljenja tankog creva i upotreba određenih lekova mogu
da dovedu do deficita folata (tabela 2). Ređi uzroci megaloblastne
anemije su nasledni ili stečeni poremećaji enzima koji učestvuju u
Erythropoietic island DNK sintezi, nedostatak transkobalamina II i lekovi koji dovode
do poremećaja metabolizma vitamina B12 i folne kiseline.
Red bone
marrow PATOFIZIOLOGIJA
Low blood
O2 Stem Vitamin B12 i folna kiselina učestvuju u stvaranju purina i pirimi-
Nucleus dina. Kobalamin je glavni kofaktor za enzime metionin-sintetezu
cell
Reticulocyte i L-metilmalonil-koenzim A mutazu, koji su značajni za sintezu
DNK, RNK i proteina. On katalizuje konverziju homocisteina u
metionin, dok je folna kiselina potrebna za sintezu timidilata. De-
ficit vitamina B12 i folne kiseline, koji učestvuju u sintezi DNK,
Erythropoietin dovodi do poremećaja u sazrevanju citoplazme i jedra matičnih
Erythro- ćelija hematopoeze, neefektivne eritrocitopoeze i morfoloških
Nutrients promena u granulocitopoezi i trombocitopoezi. Poremećaj nukle-
Iron cyte
inskih kiselina zahvata i druge ćelije koje se brzo dele, kao što su
Vitamin B12 Red
ćelije gastrointestinalnog i genitalnog trakta. Nedostatak kobala-
Folic acid blood
cells mina dovodi do demijelinizacije i degeneracije aksona, što rezul-
tira degenerativnim promenama u kičmenoj moždini i perifernim
Old and nervima. Najviše su zahvaćeni zadnji i bočni korenovi kičmene
Reutilized damaged moždine.
RBCs
Hemoglobin Tipični simptomi i znaci
Anemijski sindrom (malaksalost, zamaranje,
lupanje srca) i neurološki poremećaji (trnje-
Globin nje, otežan hod, ataksija) usled nedostatka
Hemo
kobalamina
Iron
Bilirubin
Amino
acids
KLINIČKA SLIKA
Bile Bolest počinje postepeno, pojavom simptoma karakterističnih za
anemiju, kao što su zamaranje, malaksalost, lupanje srca. Zbog leu-
Liver kocitopenije se često javljaju infekcije, a zbog trombocitopenije spon-
tana krvarenja u koži. Gastroenterološki simptomi su g l o s i t i s ,
stomatitis, gubitak telesne težine i prolivi. Kod deficita kobalamina
javljaju se neurološki poremećaji, koji se manifestuju parestezijama,
otežanim hodom i ataksijom. Česti su simptomi funikularne mije-
Shema 3. Normalna eritrocitopoeza
loze: periferna neuropatija, utrnulost, osećaj pečenja i mravinjanja
po ekstremitetima, kao i poremećaj dubokog senzibiliteta. Mogu da
Perniciozna anemija je autoimunska bolest, uzrokovana poreme-
budu izraženi i psihijatrijski poremećaji (depresija, psihoze, promene
ćajem resorpcije vitamina B12 zbog autoimunske destrukcije pari-
ličnosti) koji ne koreliraju sa stepenom anemije.
jetalnih ćelija želudačne sluznice i neadekvatne sekrecije unutraš-
U fizikalnom nalazu preovlađuju znaci anemije, koža je bledožu-
njeg činioca. Češća je u osoba starije životne dobi i udružena je sa
ta i ima izgled slame. Pernicioznu anemiju karakteriše glositis, sa
drugim autoimunskim bolestima, kao što su Hašimoto (Hashimo-
12
atrofijom papila na jeziku. Jezik je crven, gladak, zbrisanih papila
(Hanterov glositis). Zbog anemije se može javiti šum na srcu. Ne-
urološkim pregledom se uočavaju sniženje vibracionog i položaj-
nog senzibiliteta, ataksija i slabost.
Glavna dijagnostička metoda
Prisustvo makroovalocita (MCV > 100 fl),
hipersegmentiranih neutrofila u razmazu
periferne krvi i megaloblastno sazrevanje u
koštanoj srži
DIJAGNOZA
Dijagnoza megaloblastne anemije postavlja se na osnovu ana-
mneze, kliničke slike, laboratorijskih analiza i citološkog pregleda
koštane srži. Megaloblastnu anemiju karakteriše pojava makroci-
toze sa srednjim volumenom eritrocita (engl. mean corpuscular
volumen, MCV) većim od 100 fl, anizo- i pojkilocitozom u krvi. U
krvnoj slici se uočavaju leukopenija sa hipersegmentacijom jedara
neutrofila (više od 5 segmenata) i trombocitopenija. U hipercelu-
larnoj koštanoj srži prisutni su megaloblasti sa velikim, nezrelim
jedrom i rastresitim hromatinom, gigantski metamijelociti i veliki,
hipersegmentirani megakariociti. Broj retikulocita je snižen, dok
su zbog skraćenog veka eritrocita povišene vrednosti bilirubina,
laktat dehidrogenaze i gvožđa u serumu. Vrednosti kobalamina
i/ili folata u serumu su snižene (kobalamin manji od 150 pg/ml,
folat manji od 2 ng/ml). Kod nedostatka vitamina B12 povišeni su
metilmalonična kiselina i homocistein u serumu, koji su specifič-
niji i senzitivniji markeri deficita kobalamina, dok su kod nedo-
statka folne kiseline povišene vrednosti homocisteina u serumu.
Povišen nivo metilmalonične kiseline i homocisteina u serumu se
javlja rano, pre pojave klinički manifestne megaloblastne anemi-
je. Dijagnoza perniciozne anemije potvrđuje se Šilingovim (Schi-
lling) testom, koji procenjuje resorpciju radioaktivno obeleženog,
oralno primenjenog vitamina B12 na osnovu ekskrecije u 24-ča-
sovnoj mokraći. Apsorpcija radioaktivno obeleženog vitamina
B12 izostaje zbog nedostatka unutrašnjeg činioca. Kod bolesnika
sa pernicioznom anemijom ekskrecija je manja od 8%. Dijagnoza
se potvrđuje primenom radioaktivno obeleženog kobalamina, ve-
zanog za unutrašnji činilac, čime se normalizuju apsorpcija vita-
mina B12 i njegova ekskrecija urinom. U serumu su često prisutna
antiparijetalna i antitela protiv unutrašnjeg činioca, a vrednosti
gastrina u serumu su povišene. Pernicioznu anemiju karakteriše
nalaz atrofičnog gastritisa sa mononuklearnim ćelijskim infiltra-
tom u submukozi želuca i gubitkom parijetalnih ćelija.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Megaloblastnu anemiju treba razlikovati od drugih makrocit-
nih anemija kao što su: mijelodisplastični sindrom, hemolitičke
i aplastične anemije, kao i makrocitne anemije kod hipotireoze,
oboljenja jetre i alkoholizma.
Najvažniji terapijski pristup
Supstituciona terapija intramuskularnom
primenom vitamina B12 i peroralnim pre-
paratima folne kiseline
LEČENJE
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Lečenje perniciozne anemije se sprovodi parenteralnom nado-
knadom vitamina B12 (cijanokobalamin ili hidroksikobalamin) u
dozi od 1000 μg dnevno. Pet do sedam dana od početka lečenja
dolazi do porasta broja retikulocita, tj. do „retikulocitne krize“,
poboljšanja vrednosti hemoglobina (Hb), broja eritrocita, leukoci-
ta i trombocita. U slučaju teškog stepena anemije (Hb manji od 60
g/l) i izraženih kardioloških simptoma potrebno je lečenje transfu-
zijama koncentrovanih eritrocita. Vitamin B12 se kod perniciozne
anemije, nakon normalizacije krvne slike i neuroloških simptoma,
primenjuje doživotno, jedanput mesečno. Profilaktički ga treba
primenjivati nakon gastrektomije i resekcije ileuma.
Megaloblastna anemija zbog nedostatka folata leči se peroralnim
davanjem folne kiseline u dozi od 5 mg. Folna kiselina se prime-
njuje profilaktički (400 μg/dan) u trudnoći, od začeća do 12. ne-
delje, radi prevencije defekta neuralne cevi fetusa (spina bifida).
Intravenozno se daje kod upotrebe lekova koji su antagonisti folne
kiseline (metotreksat). Primena folne kiseline kod nedostatka ko-
balamina dovodi do korekcije anemije, ali pogoršava neurološke
simptome.
PROGNOZA
Odgovor na lečenje je brz i efikasan, sa dobrom prognozom. Ane-
mija se koriguje za 1-2 meseca, a za poboljšanje neuroloških simp-
toma potrebno je 1,5-3 meseca. Neurološki poremećaji usled ka-
snog otkrivanja bolesti mogu da budu ireverzibilni.
Teška anemija može da dovede do fatalnog ishoda. Kod pernicio-
zne anemije je veća incidencija karcinoma želuca, pa su potrebne
češće kontrole.
LITERATURA
Antony AC. Megaloblastic anemias. In: Hematology: Basic princi-
ples and practice, 5th ed, Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al. (Eds),
Churchill Livingstone, New York 2008; Chapter 39.
Dali-Youcef N, Andries E. An update on cobalamin deficiency in
adults. Q J Med 2009; 102: 17-28
Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood
Rev. 2006; 6: 299-318
Ton B-H., van Driel IR., Gleeson PA. Pernicious anemia. N Eng J
Med. 1997; 337: 1441-1448
Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013; 368: 149-
160
13
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA

Hemolitičke anemije

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Ana Vidović
• Hemolitičke anemije označavaju skraćenje veka eri-
trocita sa normalnih 120 na 10 do 15 dana.
• Uzroci hemolitičkih anemija su nasledni i stečeni.
• Hemolitičke anemije mogu da budu korpuskularne
(nastale usled poremećaja u građi eritrocita) ili ek-
strakorpuskularne (nastale zbog prisustva faktora u
krvi koji oštećuju eritrocite).
• Prema mestu odvijanja hemolize dele se na ekstrava-
skularne i intravaskularne.
• Kliničkom slikom dominiraju simptomi i znaci ane-
mije i hiperbilirubinemije, uz obeležja osnovne bole-
sti koja je dovela do hemolize.
• Terapija zavisi od njenog uzroka: neke urođene he-
molitičke anemije leče se splenektomijom, dok je u
osnovi najvećeg broja stečenih hemolitičkih anemija
imunološki poremećaj, pa se i lečenje sastoji u pri-
meni imunosupresivne terapije.
• Neke hemolitičke anemije, posebno nasledne, leče se
i transplantacijom koštane srži.
35
PATOGENEZA
Hemolitičku anemiju odlikuju patološka hemoliza i povećana eri-
trocitopoeza u koštanoj srži. Patološka hemoliza može da se odvija
ekstra- i intravaskularno. Ekstravaskularna hemoliza je daleko če-
šća i odvija se u makrofaznim ćelijama jetre i slezine. Intravasku-
larna hemoliza se odvija u cirkulaciji. Burnijeg je toka, praćena
hemoglobinemijom i hemoglobinurijom, sa većom opasnošću od
razvoja akutne bubrežne insuficijencije usled začepljenja tubula
bubrega hemoglobinskim cilindrima. Za ovaj oblik anemije je ka-
rakteristična pojava hemosiderina u urinu, koji predstavlja fago-
citovana zrnca gvožđa od strane epitelnih ćelija urotrakta. Ovaj
oblik hemolize se sreće kod paroksizmalne noćne hemoglobinuri-
je (PNH), diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i posle
transfuzije ABO inkompatibilne krvi.
Nasledne hemolitičke
Stečene hemolitičke anemije
anemije
Poremećaji membrane eritroc-
Izoimunske
ita:
Autoimunske - sa toplim
Nasledna sferocitoza
antitelima

- sa hladnim
Nasledna eliptocitoza
antitelima
Robin Kumbs (Robin Coombs) je test
za utvrđivanje hemolitičke anemije Nasledna ovalocitoza Aloimunske
otkrio 1945. godine, u svojoj 24. go-
Neimunske
dini, u raspravi sa dvojicom kolega
tokom putovanja vozom. Deficit eritrocitnih enzima Mehaničke - veštačke valvule

Deficit glikozo-6-fosfat dehi-

- mikroangiopatske
drogenaze

- hemoglobinurija
Deficit piruvat-kinaze
zbog marša
DEFINICIJA
Infekcije - Clostridium
Hemolitičke anemije (lat. Anaemiae hemolyticae, HA) označavaju welchii
skraćenje veka eritrocita, koje nastaje zbog poremećaja u njihovoj Hemoglobinopatije - malarija
građi ili zbog postojanja određenih faktora u plazmi koji dovode
do njihovog oštećenja. Anemija se ispoljava tek kada se vek eritro- Poremećaji sinteze globina Lekovi, hemijska jedinjenja
cita skrati sa normalnih 120 na 10-15 dana. Talesemije Diseritrocitopoeza

Epidemiologija je vrlo različita i zavisi od vrste hemolitičke anemije. Paroksizmalna noćna hemoglo-
Hemoglobin S, C, D
binurija

ETIOLOGIJA
Tabela 1. Podela hemolitičkih anemija
Uzroci hemolitičkih anemija su mnogobrojni i dele se na nasledne
i stečene (tabela 1). Prema drugoj podeli, hemolitičke anemije su
posledica poremećaja u građi eritrocita (korpuskularne) ili prisu-
stva činilaca u krvi koji oštećuju eritrocite (ekstrakorpuskularne).

14 15

KLINIČKA SLIKA
Tipični simptomi i znaci hemolitičkih
anemija
Malaksalost i brzo zamaranje usled malokrv-
nosti, žutica (hiperbilirubinemija), tamna
mokraća (urobilinogenurija) i hiperholične
stolice.
Intravaskularne hemolitičke anemije imaju akutni tok i naj-
češće su posledica vrlo teških poremećaja (npr. diseminovane
intravaskularne koagulacije).
Povećana razgradnja hemoglobina iz hemoliziranih eritrocita do-
vodi do povećanja slobodnog (nekonjugovanog) bilirubina u krvi,
što uslovljava pojavu žutice. Povećano izlučivanje bilirubina preko
žuči dovodi do tamne prebojenosti mokraće (urobilinogenurija),
dok su stolice hiperholične. Kada povećana koncentracija hemo-
globina, koja nastaje hemolizom eritrocita, prevaziđe kapacitet
haptoglobina i hemopeksina sa kojima se vezuje, dolazi do njego-
vog povećanog izlučivanja preko bubrega, pa se javlja hemoglobi-
nurija. Ona može da dovede do opstrukcije bubrežnih tubula i do
pojave oligurije, anurije i akutne bubrežne insuficijencije. Poveća-
no izlučivanje bilirubina preko žuči dovodi do stvaranja bilirubin-
skih kamenaca u žučnoj kesi i žučnim putevima.
NASLEDNE HEMOLITIČKE ANEMIJE
Nasledne hemolitičke anemije (Anaemiae haemolyticae heredita-
riae) dele se u tri grupe, u zavisnosti od vrste poremećaja:
membranopatske hemolitičke anemije, koje nastaju zbog poreme-
ćaja u membrani eritrocita;
enzimopatske hemolitičke anemije, koje nastaju usled poremećaja
u aktivnosti raznih enzima u eritrocitima;
hemoglobinopatske hemolitičke anemije, koje nastaju usled pore-
mećaja u građi hemoglobina.
1. Membranopatske hemolitičke anemije
U ovu grupu anemija spadaju nasledna sferocitoza, nasledna elip-
tocitoza, nasledna piropojkilocitoza i nasledna akantocitoza.
NASLEDNA SFEROCITOZA
Nasledna sferocitoza (Spherocytosis hereditaria) najčešća je na-
sledna hemolitička bolest u Evropi. Javlja se u svim životnim do-
bima. Smatra se da se nasleđuje autozomno dominantno ili re-
cesivno. Osnovni poremećaj je u kvalitativnim i kvantitativnim
promenama spektrina 4.1, što dovodi do povećane propustljivosti
opne eritrocita za jon Na+. Usled toga je povećana energetska po-
treba za aktivnost pumpe za Na+(ATP-ATPaza), koja je zadužena
za vraćanje viška vode i jona Na+ iz eritrocita u plazmu. Ta ener-
gija se postiže povećanjem glikolize u eritrocitaima, koja je ogra-
ničenog kapaciteta. Eritrociti zbog toga poprimaju loptast (sferni)
oblik, manje su savitljivi i oštećuju se prolazeći kroz crvenu pulpu
slezine. To skraćuje njihov vek, pa se razlažu u makrofazima slezi-
ne. Slezina se, usled proliferacije makrofaga, uvećava.
KLINIČKA SLIKA
Karakterističnu kliničku sliku nasledne sferocitoze predstavlja-
ju anemija različitog intenziteta, žutica i pojava kalkuloze žučne
kesice. Nasledna sferocitoza ima tri oblika: tipičan, blag i težak.
16
Težak oblik sferocitoze nastaje u ranom detinjstvu, sa izraženom
hemolizom i teškom anemijom, koja zahteva česte transfuzije eri-
trocita. Česte su sekundarna sideroza parenhimskih organa, in-
fekcije i aplazijske krize, sa utroškom folne kiseline koju treba na-
doknađivati. Rast i razvoj ovih bolesnika može da bude usporen.
Komplikacije nasledne sferocitoze su kalkuloza žučne kesice i
žučnih puteva, uz pojavu holecistitisa, sa epizodama bilijarne op-
strukcije. U najtežim oblicima ove bolesti javljaju se promene na
kostima, naročito na lobanji (lobanja u vidu tornja), koje nastaju
usled zadebljanja frontalnih i parijetalnih kostiju.
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike (anemija, žutica,
holelitijaza) i dopunskih ispitivanja. Anemija može da bude ra-
zličitog stepena, sa vrednostima hemoglobina od 70 do 140 g/l,
koje u vreme hemolitičkih kriza mogu biti i znatno niže (20-30
g/l). Karakteristična je retikulocitoza, sa prosečnim vrednostima
oko 7-8%. Najkarakterističniji je nalaz mikrosferocita (srednja za-
premina eritrocita 60-70 fl) koji su izrazito hiperhromni, bez cen-
tralne svetle zone (slika 1). Stepen smanjenja rezistencije eritro-
cita prema hipoosmolarnim rastvorima natrijum-hlorida (NaCl)
srazmeran je težini kliničke slike. Kumbsov test je uvek negativan.
Ispitivanje veka eritrocita pomoću radioaktivnog hroma pokazu-
je umereno do izraženo skraćenje. Mesto razgradnje eritrocita je
slezina.
Glavne dijagnostičke metode
• Pregled periferne krvi i biohemijski pregled, sa
utvrđivanjem osnovnih parametara hemolize
(anemije, retikulocitoze, hiperbilirubinemije),
na račun nekonjugovanog bilirubina;
• povišena vrednost laktat-dehidrogenaze;
• snižena vrednost haptoglobina kod autoi-
munskih hemolitičkih anemija;
• pozitivan antiglobulinski test (Kumbsov test);
• citološki i histološki pregled koštane srži;
• imunološka i virusološka ispitivanja;
• elektroforeza hemoglobina i genetska ispitivanja kod
sumnje na hereditarne hemolitičke anemije.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Naslednu sferocitozu treba odvojiti od drugih hemolitičkih ane-
mija. Kod autoimunskih hemolitičkih anemija mogu se videti
sferociti. Ove anemije se ne ispoljavaju u detinjstvu, a Kumbsov
test je pozitivan. Kod novorođenčadi sa izoimunskom hemoli-
tičkom bolešću, koja nastaje zbog nepodudarnosti ABO sistema
sa majkom, takođe se uočava veliki broj sferocita, ali je Kumbsov
test negativan. Nalaz anti-A i anti-B IgG antitela na eritrocitima
isključuje naslednu sferocitozu. Sferociti mogu da se uoče i kod
anemije srpastih eritrocita i talasemije. U ovom obliku anemije se,
uz sferocite, nalaze i karakteristični oblici eritrocita (u vidu srpa,
mete, fragmenti eritrocita - shizociti i dr.), koji se ne nalaze u na-
slednoj sferocitozi.
talasemije. U ovom obliku anemije se, uz sferocite, nalaze i karakteristični oblici eritrocita (u vidu srpa, mete,
fragmenti eritrocita - shizociti i dr.), koji se ne nalaze u naslednoj sferocitozi.
Slika 1. Periferni razmaz krvi kod bolesnika sa sferocitozom
preovlađuju mali, okruglasti eritrociti (sferociti)
LEČENJE
Lečenje
Terapija izbora u naslednoj sferocitozi je splenektomija, koja do-
vodi do postepenog iščezavanja simptoma i znakova hemolize.
Sferociti u perifenoj krvi se, međutim, i dalje održavaju, a od-
sustvo anemije je posledica uklanjanja slezine u kojoj se vršila
hemoliza.
ENZIMOPATSKE HEMOLITIČKE ANEMIJE
Enzimopatske hemolitičke anemije nastaju usled poremećaja tri
grupe enzima:
enzima koji učestvuju u metabolizmu glutationa;
enzima koji omogućavaju održavanje hemoglobina u redukova-
nom obliku i
enzima koji učestvuju u glikolizi, što predstavlja najčešći oblik en-
zimopatskih hemolitičkih anemija.
Ova grupa naslednih hemolitičkih anemija nastaje zbog poreme-
ćaja enzimskih sistema eritrocita koji učestvuju u glikolizi koja se
odvija preko Embden-Majerhofovog (Embden-Meyerhof) puta, sa
piruvat kinazom kao glavnim enzimom i preko heksozomonofos-
fatnog puta, sa dehidrogenazom glikozo-6-fosfata.
Glavne karakteristike naslednih enzimopatskih hemolitičkih ane-
mija su odsustvo sferocita, smanjenje otpornosti eritrocita na hi-
poosmotske rastvore i dobar efekat splenektomije. U toku testa
autohemolize dodatak glikoze ne dovodi do povoljnog efekta.
DEFICIT DEHIDROGENAZE GLIKOZO-6-
FOSFATA
Enzim glukozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) katalizuje pre-
tvaranje glikozo-6-fosfata u 6-fosfoglukonolakton. Za vreme ove
reakcije oslobađa se jon-vodonik, koji omogućava redukciju ni-
kotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) u NADPH, a time i
prelazak oksidiranog glutationa u njegov redukovani oblik. Deficit
G-6-PD uslovljava oksidativne promene SH grupa globinskih la-
naca hemoglobina i belančevina opne eritrocita. Zbog toga dolazi
do denaturacije hemoglobina, uz pojavu Hajncovih (Heinz) tela-
šaca. Sve ove promene uslovljavaju smanjenje savitljivosti eritroci-
ta i povećanje razgradnje eritrocita u slezini. Neki lekovi (antima-
larici, analgetici, sulfonamidi, antibakterijski lekovi, askorbinska
kiselina, metilensko plavo, fenilhidrazin i dr.) mogu da dovedu do
pojave hemolitičke anemije u deficitu G-6-PD.
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Grafikon 1. Test osmotske rezistencije sferocita
u odnosu na normalne eritrocite
KLINIČKA SLIKA
Hemolitička anemija se klinički ispoljava kao: kongenitalna nesfe-
rocitna hemolitička anemija, akutna hemolitička anemija prilikom
unošenja oksidativnih lekova i akutna hemolitička anemija u in-
fekciji, dijabetesnoj ketoacidozi i favizmu.
Deficit enzima G-6-PD prilikom unošenja oksidativnih lekova kod
akutnih hemolitičkih anemija ne ispoljava se bez nekog dodatnog
opterećenja. Do pomenutog deficita dolazi unošenjem nekih od
gore navedenih oksidativnih lekova, kada se ispoljavaju hemoli-
tička anemija i žutica. Po prestanku unošenja oksidativnih lekova
deficit enzima se klinički ne ispoljava.
AKUTNA HEMOLITIČKA ANEMIJA U
INFEKCIJI, DIJABETESNOJ KETOACIDOZI I
FAVIZMU
U toku bakterijskih i virusnih infekcija sa povišenom temperatu-
rom povećavaju se aktivnosti peroksidaza, što prevazilazi moguć-
nost heksozomonofosfatnog puta, pa dolazi do oštećenja eritrocita
i hemolize. Deficit opisanog enzima kod osoba koje boluju od še-
ćerne bolesti dovodi do smanjivanja Ph u ketoacidozi i nagomila-
vanja piruvata, što u uslovima hiperglikemije deluje nepovoljno na
heksozomonofosfatni put.
Posebna varijanta deficita G-6-PD javlja se kod stanovnika Grčke,
Sicilije, Kalabrije i kod Jevreja. S obzirom na to da se javlja kao
posledica ishrane jednom vrstom boba (fava pasulj), naziva se fa-
vizam. Ispoljava se teškom anemijom, jezom, drhtavicom, poviše-
nom temperaturom i intravaskularnom hemolizom, koja može da
bude toliko izražena da dovodi do šoka i smrtnog ishoda.
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja na osnovu krvne slike, anemije, hiperbili-
rubinemije nekonjugovanog tipa i retikulocitoze. U teškim oblici-
ma hemolize može doći do hemoglobinurije. Konačna dijagnoza
se postavlja primenom testova za dokazivanje deficita G-6-PD.
LEČENJE
Lečenje uglavnom nije potrebno. Kod bolesnika sa favizmom tre-
balo bi izbegavati unošenje fava pasulja. U oblicima sa hemolitič-
kim krizama neophodno je primeniti transfuzije eritrocita. Kod
osoba sa utvrđenim deficitom G-6-PD zabranjena je primena ok-
sidativnih lekova. Splenektomija je neefikasna.
17

STEČENE HEMOLITIČKE ANEMIJE
Imunohemolitičke anemije
Ova vrsta anemija se deli na izoimunske hemolitičke anemije i au-
toimunske hemolitičke anemije izazvane toplim ili hladnim anti-
telima.
U izoimunske hemolitičke anemije ubrajaju se posttransfuzione
hemolitičke reakcije i izoimunska hemolitička bolest novorođen-
četa. Posttransfuzione hemolitičke reakcije mogu da budu iza-
zvane ABO inkompatibilijom, dok druga podgrupa hemolitičkih
rekacija nastaje prethodnom senzibilizacijom Rh-negativnog pri-
maoca Rh-pozitivnim eritrocitima. Uneti eritrociti davaoca sadrže
antigene koje organizam primaoca nema, pa se stvaraju antitela
koja dovode do razgradnje eritrocita.
KLINIČKA SLIKA
Kod primene ABO inkompatibilne transfuzije klinička slika se is-
poljava brzo i burno, u vidu anafilaktičkog šoka. Usled brze raz-
gradnje velike količine hemoglobina javlja se obilna hemoglobinu-
rija, praćena anurijom i pojavom akutne bubrežne insuficijencije
(ABI). U fizikalnom nalazu bolesnika uočavaju se crvenilo lica,
tahikardija, hiperventilacija, strah od neposredne smrti, urtikarija
Direct Coombs test / Direct antiglobulin test
Positive test result
Blood sample from a patient with The patient`s washed
immune mediated haemolytic anaemia: RBCs are incubated with
antibodies are showe attached to antihuman antibodies
antigens on the RBC surface. (Coombs reagent).
Indirect Coombs tesh / Indirect antiglobulin test
Recipient`s serum Donor`s blood sample is
is obtained, added to the tube with
containing serum.
antibodies (Ig`s)
Šema 4. Coombsov test (poglavlje 4. hemolitičke anemije)
18
i bolovi u krstima. Mogu se javiti i znaci šoka i cijanoza, a nekoliko
sati kasnije i febrilnost (do 40 0C). Posttransfuziona hemolitička
LEČENJE
reakcija posle primene Rh-inkompatibilne krvi nije tako drama- Potrebno je suzbiti šok i primeniti antihistaminike. U slučaju po-
tična kao kod primene ABO inkompatibilne krvi. Obično ostaje jave ABI indikovana je hemodijaliza.
nezapažena ili se ispoljava u vidu febrilnosti posle primene trans-
fuzije, uz blažu anemiju i hiperbilirubinemiju.
AUTOIMUNSKE HEMOLITIČKE ANEMIJE
DIJAGNOZA SA TOPLIM ANTITELIMA
Ova vrsta stečenih hemolitičkih anemija je najčešća i deli se u dve
Dijagnoza se postavlja na osnovu anamnestičkih podataka o pri-
grupe: idiopatske, čiji uzrok nije poznat, i sekundarne autoimun-
meni ABO ili Rh-inkompatibilne transfuzije, nalaza hemolize i
ske hemolitičke anemije (AIHA), koje su posledica drugih bolesti
šoka i laboratorijskih ispitivanja u kojima preovlađuju anemija,
(limfoproliferativne i autoimunske bolesti, virusne infekcije, tu-
retikulocitoza, pozitivan Kumbsov test, hiperbilirubinemija, he-
mori). Karakteristika ovih anemija je da se autoantitela vezuju za
moglobinemija i hemoglobinurija (shema 4).
antigene na opni eritrocita na temperaturi od 37 0C. Zbog toga su
poznate kao AIHA sa „toplim antitelima“.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Etiologija i patogeneza
Kad imunski sistem pod dejstvom različitih činilaca, kao što su in-
Posttransfuzione hemolitičke reakcije trebalo bi razlikovati od fekcije, lekovi ili imunološki poremećaji, ne prepoznaje antigensku
posttransfuzionih nemoliznih reakcija, koje se javljaju usled ne- strukturu sopstvenih eritrocita, on stvara autoantitela. Takođe je
kompatibilnosti HLA sistema granulocita, trombocita ili proteina moguće da je antigenska struktura nekih lekova, infektivnih čini-
plazme. laca ili hemijskih materija slična antigenskoj strukturi membrane
eritrocita, pa dolazi do takozvane ukršene reakcije, tj. stvaraju se
antitela ne samo protiv tih stranih činilaca, već i protiv membrane
eritrocita, što dovodi do njenog oštećenja. Vezivanjem antitela za
eritrocitne antigene dolazi do fragmentacije opne eritrocita, nasta-
ju neelastični poikilociti, koje fagocituju makrofazi u jetri i slezini.
KLINIČKA SLIKA
Legend
Antigens on the Tok bolesti je najčešće hroničan, sa znacima hemolize, anemije
red blood cell`s i hipoksije tkiva. Bolesnici se žale na umor, malaksalost, lupanje
surface
srca, posebno pri naporu, uz povremeno ispoljavanje žutice, koja
Human anti-RBC se pojačava za vreme infekcije ili fizičkog napora.
antibody
Antihuman
antibody
DIJAGNOZA
(Coombs reagent)
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike i laboratorijskih
nalaza, u kojima preovlađuju anemija, hemoliza i retikulocitoza u
krvi. Haptoglobin je snižen, a direktan Kumbsov test je pozitivan.
RBCs agglunate: antihuman LEČENJE
antibodies form links between
RBCs by binding to the human
antibodies on the RBCs. Lečenje ima za cilj da smanji stvaranje antitela. Primenjuju se kor-
tikosteroidi, imunosupresivni lekovi, imunoglobulini, plazmafere-
ze i splenektomija.
Positive test result AUTOIMUNSKE HEMOLITIČKE ANEMIJE
SA HLADNIM ANTITELIMA
Ovaj oblik AIHA deli se na idiopatske i sekundarne. Antitela naj-
češće pripadaju klasi IgM i aktivna su na temperaturi od 4 0C, pa
se zato zovu „hladna“. Najčešće su uperena protiv „i“ antigena eri-
trocita. Na nižim temperaturama dolazi do vezivanja autoantitela
i komplementa za eritrocite, kao i do njihove aglutinacije. Tako
aglutinirani eritrociti izazivaju ishemiju u mikrocirkulaciji i poja-
vu Renoovih (Raynaud) sindroma. Sekundarne AIHA se najčešće
javljaju u limfoproliferativnim bolestima.
Recipient`s Ig`s that target Anti-human Ig`s Agglutination of red blood KLINIČKA SLIKA
the donor`s red blood cells (Coombs antibodies) cells occurs, because
form antibody-antigen are added to the human Ig`s are attached to
complexes. solution. red blood cells. Klinička slika se ispoljava u zavisnosti od toga da li se radi o pri-
marnom ili sekundarnom obliku. Primarni oblik se ispoljava zna-
cima Renoovog sindroma, obično u poznim godinama života, sa
epizodama cijanoze otkrivenih delova tela: ušnih školjki, nosa,
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
obraza. Sekundarni oblik se javlja u toku raznih bolesti, kao što su
influenca, infektivna mononukleoza, parotitis, sifilis i malarija. U
ove oblike spada i atipična pneumonija, izazvana Mycoplasmom
pneumoniae, praćena bolešću „hladnih“ aglutinina u oko 80% bo-
lesnika. Ovaj oblik AIHA se takođe sreće u limfoproliferativnim
bolestima (hronična limfocitna leukemija, limfomi) i sistemskim
bolestima vezivnog tkiva (sistemski eritemski lupus).
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike, laboratorijskih
znakova hemolize i serološkim dokazivanjem hladnih aglutinina
klase IgG i IgM u titru većem od 1:1.000.
LEČENJE
Leči se osnovna bolest. Imunosupresivna terapija ne daje zadovo-
ljavajuće rezultate. Terapija izbora je plazmafereza.
HEMOLITIČKE ANEMIJE IZAZVANE
MIKROORGANIZMIMA
Određeni mikroorganizmi, protozoe (Plasmodium, Leishmania
Donovani), bakterije (Clostridium weilchii, Haemophilus influen-
zae, Diplococcus pneumoniae i dr.) i virusi (koksaki, citomegalo-
virus, Epštajn-Bar i dr.) mogu izazvati hemolitičku anemiju kada
ona predstavlja jedan od znakova osnovne bolesti.
Mehanizam hemolize u infekcijama je različit. Protozoe dovode
do uvećanja slezine i pojave hipersplenizma, koji je uzrok nastan-
ka hemolize. Bakterije svojim toksinima oštećuju opnu eritrocita,
što izaziva hemolizu. Moguće je takođe da je antigenska struktura
nekih lekova, infektivnih ćinilaca ili hemijskih materija slična an-
tigenskoj strukturi membrane eritrocita, pa dolazi do takozvane
ukršene reakcije, tj. stvaraju se antitela ne samo protiv tih stranih
činilaca već i protiv membrane eritrocita, što dovodi do njenog
oštećenja.
HEMOGLOBINOPATIJE
Hemoglobinopatije predstavljaju grupu urođenih hemolitičkih
anemija koje nastaju usled poremećaja u građi hemoglobina. Kod
najvećeg broja mutacija promena je u sastavu aminokiselina glo-
binskog lanca. Većina tih mutacija je klinički nema. Manji deo ih
je uzrok naslednih hemoglobinopatija, npr. hemoglobin S (HbS)
ili anemije srpastih eritrocita. Oko jedna trećina mutacija globin-
skih gena uzrok je nastanka α- i β-talasemija. Ostale globinske
mutacije mogu da prouzrokuju nastanak hemoglobina, sa velikom
sklonošću ka kiseoniku i povećanim stvaranjem oksidiranog he-
moglobina u kome gvožđe hema iz dvovalentnog Fe2+ (fero oblik)
prelazi u trovalentni feri oblik Fe3+ pa nastaju methemoglobin
(MHF) i cijanoza.
TALASEMIJE
Talasemije (Syndroma thalassemicum) predstavljaju najčešće ge-
netske bolesti koje imaju veliku učestalost u tropskim i suptrop-
skim područjima i zaštitni su odgovor organizma na infekciju pa-
razitom malarije. Radi se o heterogenoj grupi naslednih bolesti,
nastalih usled smanjenog stvaranja α- ili β-globinskih lanaca. Bo-
lest se klinički odlikuje nastankom fetalnog hidropsa, β-talasemi-
jom major, talasemijom intermedijom i talasemijom minor.
19
 mikroinfarkta. „Bolne krize” su posledica infarkta i karakteriše ih
ALFA TALASEMIJE PROGNOZA nagla pojava oštrih bolova, najčešće u trbuhu, usled venookluziv-
LITERATURA

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Alfa talasemije nastaju zbog delecije α-gena. Pošto se od svakog ro- Ako se bolesnici ne leče, najčešće umiru u drugoj ili trećoj deceniji nih promena u kapilarima. Hemiplegija, konvulzije, subarahnoi- 1. Popović S. Ekstrakorpuskularne hemolizne anemije. U: Kli-
ditelja nasleđuju po dva gena za α-globin, potrebna je delecija sva života zbog popuštanja srca ili malignih aritmija. Homozigoti koji dalno krvarenje i koma česta su pojava u drepanocitozi. Invaliditet nička hematologija. Ed. Marisavljević D i sar: Zavod za udž-
četiri gena da bi se sinteza α-lanaca potpuno suprimirala. Gubitak dožive zrelo doba imaju β-talasemiju intermediju. ovih bolesnika značajno se smanjuje hipertransfuzijom. benike, Beograd, 2012:277-289.
sva četiri gena dovešće do teškog poremećaja u sintezi fetalnog he- 2. Jäger U, Lechner K. Autoimmune hemolytic anemia. In: He-
moglobina. Izmenjen hemoglobin se naziva hemoglobin Bart (γ4). BETA TALASEMIJA INTERMEDIJA DIJAGNOZA matology: Basic Principles and Practice. Ed: Hoffman R et
Takav poremećaj najčešće dovodi do intrauterine smrti ploda (hy- al. 6th Edition, Churchill Livingstone, Dec 3, 2012: 614-627.
drops fetalis). Delecija tri α-gena pokazuje fenotipski mikrocitnu Beta talasemija intermedija je srednjeteška anemija (Hb između Pripadnost crnoj rasi, hemoliza, nalaz Hauel-Džolijevih
anemiju i splenomegaliju (bolest hemoglobina H-β4). Hemoglobin 70-100 g/l), bez potrebe za lečenjem transfuzijama. Ovaj fenotip- (Howell-Jolly) telašaca u eritrocitima osoba sa splenomegalijom,
H se u eritrocitima tih bolesnika može dokazati elektroforezom. ski klinički oblik nastaje usled različitih promena gena za β-lanac. kao i bolne krize indikacije su za sumnju na drepanocitozu. U cilju
Poremećaj jednog ili dva α-gena nema kliničkih posledica, ali sred- razlikovanja drepanocitoze od sindroma sa kombinacijama hete-
nja zapremina eritrocita (MCV) i prosečna količina hemoglobina u rozigotnosti za druge abnormalne varijante globina (HbCS, HbAs,
eritrocitu (MCH) mogu da budu niži, dok je broj eritrocita obično
BETA TALASEMIJA MINOR (Β-TALASEMIJA S-talasemija i sl.), obavezno se radi elektroforeza hemoglobina.
povećan. Elektroforeza hemoglobina je normalna. „TRAIT“)
Ovo oboljenje se kod većine bolesnika ne dijagnostikuje jer nema- LEČENJE
BETA TALASEMIJE ju tegobe. Oko 20% bolesnika ima laku splenomegaliju, uz uvećan
Indukcija gena za HbF primenom hidroksiuree i rekombinova-
broj
Betaeritrocita
talasemijapri relativno
minornižoj koncentraciji„trait“)
(β-talasemija hemoglobina. Eri-
S obzirom na to da se od roditelja nasleđuje samo po jedan gen za nog eritropoetina daje delimičan efekat. Primena polivalentne
trociti su mikrocitni, ali je prosečna koncentracija hemoglobina u
β-globinski polipeptid, obolele osobe su ili homozigoti ili dvostru- antistreptokokne vakcine i profilaksa penicilinskim antibioticima
Ovo oboljenje
jednoj se (eng.
litri eritrocita kod Mean
većine bolesnika
Corpuscular ne dijagnostikuje
Hemoglobin Con- jer nemaju tegobe. Oko 20% bolesnika ima laku
ki heterozigoti. Ova bolest je veoma česta u Italiji, Africi, Aziji i važne su mere prevencije manifestacije drepanocitoze. Akutne
centration, MCHC) normalna, dok je u hipoferemijskim anemija-
splenomegaliju, uzrazmazima
uvećan broj bolne krize se mogu sprečiti ili ublažiti adekvatnom hidratacijom
delovima Južne Indije. Postoji nekoliko vrsta β-talasemija, koje se ma MCHC snižen. U krvi eritrocita
su relativnopri relativno
česti eritrocitinižoj koncentraciji hemoglobina. Eritrociti su mikrocitni,
razlikuju po stepenu nedostatka β-lanaca i po težini kliničke slike. bolesnika. Kada do krize dođe, od pomoći su primena kiseonika i
„cilja“. Za dijagnozu je važna elektroforeza hemoglobina. Lečenje
Beta talasemija major - prenosioci talasemije su oba roditelja. Bo- ali je prosečna koncentracija hemoglobina u jednoj litri eritrocita (eng. terapija Mean analgeticima.
CorpuscularPrimena
Hemoglobin
transfuzija je indikovana samo kod
nije potrebno. Bolesnici se često pogrešno leče dugotrajnom pri-
lest se naziva i mediteranska ili Kulijeva (Cooly) anemija. Beta lan- bolesnika sa težom formom anemije. Genetsko savetovanje i an-
menom gvožđa, aliMCHC)
Concentration, bez efekta.normalna, dok je u hipoferemijskim anemijama MCHC snižen. U razmazima krvi su
ci nedostaju u potpunosti (β0) ili ih se stvara vrlo malo (β+). Stva- tenatalna dijagnostika, u cilju otkrivanja ploda sa HbSS, vrlo su
ranjem γ-lanaca delimično se kompenzuju višak α-lanaca i bolest. relativno česti eritrociti „cilja“. Za dijagnozu je važna elektroforeza hemoglobina. važni elementi prevencije.
Lečenje nije potrebno.
Na ovome se bazira povoljan efekat primene hidroksiuree, koja ANEMIJA SRPASTIH ERITROCITA Hemoglobin sa patološkim afinitetom prema kiseoniku
dovodi do pomeranja sinteze adultnog prema fetalnom hemoglo- (DREPANOCITOZA)
Bolesnici se često pogrešno leče dugotrajnom primenom gvožđa, ali bez efekta.Visok afinitet hemoglobina prema kiseoniku izaziva eritrocito-
binu. Ovo je najteži oblik kongenitalne hemolitičke anemije. zu. Kod ovih bolesnika je visok nivo eritropoetina. Bolesnici su
Klinička slika Drepanocitoza je posledica zamene aminokiselina valina gluta- najčešće asimptomatski i izgledaju „veoma rumeno”. Neobjašnjive
Simptomi koji se javljaju posledica su hemolize, anemije i preop- minskom kiselinom u položaju 6-β-globinskog lanca. Hemoglo- eritrocitoze, naročito porodične, trebalo bi da probude sumnju na
Anemija
bin srpastih
S u stanjima eritrocita
hipoksije (drepanocitoza)
postaje nerastvorljiv i stvara kristaloide.
terećenja gvožđem. Poremećeni su rast i razvoj organizma. Boja ovo oboljenje.
kože je specifična zbog anemije, ikterusa i akumulacije melanina Varijante hemoglobina sa smanjenom sklonošću ka kiseoniku
u koži. Ekspanzija koštane srži usled hiperplazije eritrocitne loze izazivaju familijarnu cijanozu. Uzrok cijanoze u ovom slučaju je
dovodi do deformacije skeleta lica (izbočene kosti lobanje, po- povećana koncentracija deoksihemoglobina u krvi. Tegobe su koz-
sebno frontalnih i parijetalnih kostiju) i trupa. Kardiomegalija je metičke prirode. Lečenje je nepotrebno, a krvna slika je normalna.
veoma česta i dovodi do zastojne srčane insuficijencije. Hepatos-
plenomegalija je redovna pojava. METHEMOGLOBINEMIJE
DIJAGNOZA Prenošenje kiseonika krvlju zavisi od održavanja hemoglobina u
redukovanom stanju (Fe++). Oksidiranje hemoglobina u methe-
Dijagnoza se relativno lako postavlja na osnovu kliničkih znako- moglobin, Fe+++, onemogućava vezivanje kiseonika. Glavni en-
va, hemolitičke anemije i hipohromne mikrocitoze. Poremećaji zim u reakcijama redukovanja MHB u Hb je reduktaza b5-citohro-
se javljaju posle 6. meseca života, kada prestaje fiziološka sinteza ma, pa će se u uslovima deficita ovog enzima javiti methemoglo-
„kompenzatornog“ hemoglobina F (HbF). U razmazu periferne binemija. Ako koncentracija MHB prelazi 15 g/l (10%) totalne
krvi postoji izražena anizocitoza, uz nalaz eritrocita „cilja“, dakri- koncentracije hemoglobina, javlja se klinički manifestna cijanoza.
ocita, eritrocita „cigara“ i normoblasta. Za definitivnu dijagnozu je Prelaz više od 35% hemoglobina u met-oblik izaziva glavobolju,
važna elektroforeza hemoglobina. Većina bolesnika je zavisna od Slika slabost i gušenje. Uzroci nasledne methemoglobinemije su hemo-
Slika2.2.
Periferni razmaz
Periferni krvi - drepanociti
razmaz (srpasti eritrociti)
krvi - drepanociti (srpasti eritrociti)
transfuzija, pa je sekundarna hemosideroza organa (jetre, pankre- globin M i deficit citohroma b5 reduktaze.
asa, srca) neizbežna komplikacija. KLINIČKA SLIKA
LEČENJE
LEČENJE u eritrocitimajepostoji
Drepanocitoza
Dok posledica
HbF, a zamene
to je do 6.aminokiselina valina glutaminskom kiselinom u položaju 6-β-globinskog
meseca života, znaci
drepanocitoze
lanca. Hemoglobinse ne javljaju. Za drepanocitozu
S u stanjima hipoksijesupostaje
karakteristične Primena metilenskog plavog u dozi 100-300 mg/dan ili askorbin-
nerastvorljiv i stvara kristaloide.
Lečenje je potporno. Splenektomija je indikovana u bolesnika sa izra- smetnje u rastu i smanjene vitalnost i otpornost organizma, naro- ske kiseline u dozi 300-500 mg/dan drastično smanjuje methemo-
ženom sekvestracijom u slezini i može da ublaži kliničke simptome i Klinička
čito slika
prema pneumokoknim infekcijama. Homozigoti za HbS pate globinemiju. Cilj terapije je kozmetički. Teške toksične methemo-
znake bolesti. Helacija gvožđa je obavezna, parenteralno ili peroralno od izražene hemolize, sa srednjim vekom eritrocita od 10 do 15 globinemije se leče parenteralnom primenom metilenskog plavog
(desferioksamin). Folnu kiselinu treba davati zbog povećanog troše- Dok u eritrocitima postoji HbF, a to je do 6. meseca
dana. Česte su holelitijaza i ikterus. Anemija se pogoršava u fazi života, znaci drepanocitozeu se
dozineodjavljaju. Za drepanocitozu
2 mg/kg višekratno.
nja. Transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze od HLA-podu- „kriza aplazije koštane srži”, izazvanih infekcijama ili deficitom fo-
su karakteristične smetnje u rastu i smanjene vitalnost i otpornost organizma, naročito prema pneumokoknim
darnog srodnog davaoca u 80% bolesnika se postiže povoljan tera- lata. Infekcije parvovirusom često dovode do infaustne anemije.
pijski efekat. Transplantaciju bi trebalo sprovesti pre jasnih znakova infekcijama.
Polimerizuje Homozigoti za HbS
se deoksihemoglobin S, pa jepate od izražene
hemoglobin hemolize, sa srednjim vekom eritrocita od 10 do 15 dana.
izduženog
oštećenja jetre. Preporučuju se genetsko savetovanje i antenatalna oblika, a eritrociti dobijaju srpast izgled (slika 2). Usled ovakvog
dijagnostika. Genetska terapija talasemija još uvek je u začetku. Česteeritrocita
oblika su holelitijaza
dolazi doi začepljenja
ikterus. Anemija se pogoršava
malih krvih u fazi „kriza aplazije koštane srži”, izazvanih infekcijama ili
sudova i razvoja

20 deficitom folata. Infekcije parvovirusom često dovode do infaustne anemije. Polimerizuje se deoksihemoglobin 21
S, pa je hemoglobin izduženog oblika, a eritrociti dobijaju srpast izgled (slika 2). Usled ovakvog oblika eritrocita
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Definicija i epidemiologija gvožđa iz tkivnih rezervi. Gvožđe je blokirano uglavnom u ma-

Аnemija u hroničnim bolestima Literatura krofazima, a u manjoj meri

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

u enterocitima i hepatociti-

35
1. Marks P, Rosenthal D. Hematologic manifestations ofotežano
ma, iz njih se systemicotpu-
disease: infection, chron

Nada Suvajdžić Vuković U: Hoffman R. et al. Hematology, Basicšta u cirkulaciju

Principles i nedovolj-
and Practice,
no predaje eritrоpоeznim
Churchill Livingstone,
2. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117:4425-33.
prethоdnicimа. Kod osoba
3. Goodnough LT, Schrier SL. Elevation andstarijih od 65 of
management godina
anemiače-in the elderly. Am J H
sto je prisutna anemija čija
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. KDIGO
prevalencija iznosi od 10 do
for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter. Suppl.2012;2:279–335.

• Аnemiја u hrоničnim bоlestima je čest оblik аne-

miјe, posredovan citokinima.
• Najčešći je oblik anemije među hospitalizovanim bo-
lesnicima.
• Najvažniji mehanizam nastanka je smanjena isko-
ristljivost gvožđa iz tkivnih rezervi.
• Glavni faktor nastanka je povećano stvaranje hepci-
dina u jetri, koji mehanizmom negativne povratne
sprege blokira oslobađanje gvožđa iz tkivnih makro-
faga.
• Kod bolesnika sa malignitetom i starijih osoba ova
anemija predstavlja nezavisan prognostički faktor
morbiditeta, mortaliteta i lošeg kvaliteta života.

DEFINICIJA I EPIDEMIOLOGIJA Šema 5. Četiri mehanizma nastanka AHB

25%. Anemija se, osim malnutriciji, smanjenom proliferativnom i
1) Uregenerativnom
АHB je došlo do prekоmerne
kapacitetu prоzvоdnјe
matične peptidnоg hоrmоnа
ćelije hematopoeze hepcidinа pod dejstvo
i gubitku
Аnemiја u hrоničnim bоlestima (AHB) veоmа јe čest оblik аne-(interleukin 6 = IL-6, faktor nekroze tumora alfa = TNF, interleukin 1 = IL-1 i interfe
gvožđa krvarenjem, može pripisati i delovanju istih mehanizama
miјe koji je posredovan citokinima. Druga je anemija po učestalo-aktiviranih monocita (Mo) i T-limfocita (T-Ly). Hepcidin se iz јetre sekretuјe u krv, gde se
kao u AHB (15-30% slučajeva). Kod starijih zdravih osoba je uo-
sti u kliničkој prаksi i najčešći je oblik anemije među hospitalizo-trаnspоrter gvоžđа, prisutаn nа mаkrоfаzimа, hepаtоcitimа i enterоcitimа. Hepcidin meh
čeno da su koncentracije interleukina 6 (IL-6) i faktora nekroze
vanim bolesnicima. sprege reguliše
tumora alfa ćeliјsku kоncentrаciјu
(TNF) značajno svоg ureceptоrа
povišene poređenjuferоpоrtinа.
sa osobamaPrekоmernа prоizvо
rаzgrаdnјu ferоpоrtinа sа pоsledičnim zаrоblјаvаnјem gvоžđа u mоnоcitnо-mаkrоfаznоm
mlađim od 65 godina.
ETIOLOGIJA 2) Drugi mehanizam nastanka AHB je umereno skraćen vek eritrocita (60-90 dana, um
kompenzovati 3) usled inhibicije eritrocitopoeze i 4) kod nekih AHB kod kojih je opisan m
Javlja se u sklopu: hrоničnih zаpаlјenjskih bоlesti (sistemske bоle- Tipični simptomi i znaci
sti vezivnоg tkivа, serоnegаtivne аrtrоpаtiјe, Kronova (Crohn)Tabela 1. HematološkeAnemija može da se javi već dvа mesecа pо
odlike anemije u sklopu hroničnih zapaljenjskih bolesti i malig
bоlest, ulcerоzni kоlitis, celiјаkiја, hrоničnа оpstruktivnа bоlest nаstаnku оsnоvne bоlesti. U kliničkoj slici
plućа, sarkoidoza, Hašimotov (Hashimoto) tireоiditis, hronič- Anemija
često preovlađuju hroničneibolesti
simptomi Sideropenijska anemija
znaci osnovne
ne infekcije mokraćnih puteva i hronične upale u maloj karlici); bolesti.
Fe u serumu   ili 
hrоničnih infektivnih bоlesti (bаkteriјski i glјivični endоkаrditis,
meningitis, empiјem, plućne kаverne, аpscesi rаzličitih lоkаlizа- TIBC* (transferin)  
ciја, оsteomiјelitis, peritоnitis, hrоnični infektivni аrtritis, infek-
Fe/TIBC (%)  
ciја virusom humane imunodeficijencije, malarija); traumatskog KLINIČKA SLIKA
oštećenja tkiva i mаligniteta. S druge strane, anemija nastala Sideroblasti
u u koštanoj srži  
sklopu hronične bubrežne insuficijencije, oboljenja jetre, endo- Anemija u hroničnim bolestima јe nајčešće lakog do umerenоg
Fe u makrofazima koštane srži  
krinih bolesti i infiltracije koštane srži ne ubraja se u AHB zbog stepenа (hemoglobin: 80-100 g/l); nоrmоhrоmnа, sa normalnom
svojih posebnih kliničkih i patogenetskih svojstava. Feritinprosečnom
u serumu koncentracijom hemoglobina
 ili N ili  u jednoj litri eritrocita

Uprkos raznolikosti bolesti u sklopu kojih se javlja, AHB ima uvek (MCHC); nоrmоcitna, sa normalnim srednjim volumenom eri-
MCV N ili  
iste karakteristike, po kojima se izdvaja kao poseban entitet, što trocita (MCV). Ređe je hipоhrоmna (snižen MCHC), sa varira-
upućuje na zajednički patogenetski mehanizam, а tо јe deјstvо njem veličine i oblika eritrocita (anizopoikilocitoza; povišena dis-
MCHC N ili  
proinflamatornih citоkinа kојi se luče kао оdgоvоr nа hrоničnu tribucija volumena eritrocita - RDW) i mоže se registrоvаti već
аntigensku stimulаciјu (shema 5). dvа mesecа pо nаstаnku оsnоvne bоlesti. U kliničkoj slici neretko
preovlađuju simptomi i znaci osnovne bolesti koja je dovela do
AHB.
PATOGENEZA
Mehanizam nastanka AHB je višestruk. Najvažniji je poremećaj
metabolizma gvožđa, koji se ogleda u smanjenoj iskoristljivosti

22 23

Glavna dijagnostička metoda
Nоrmоhrоmnа, nоrmоcitna anemija lakog
do umerenоg stepenа; snižena koncentracija
gvožđa u serumu, sniženо zаsićenјe trаnsfe-
rinа i nоrmаlna/pоvišena kоncentrаciјa feri-
tinа u serumu.
DIJAGNOZA
Laboratorijske odlike AHB su: snižena koncentracija gvožđa u
serumu, sniženо zаsićenјe trаnsferinа i nоrmаlna/pоvišena kоn-
centrаciјa feritinа u serumu. Bojenjem razmaza koštane srži na
gvožđe (prusko plavo; bojenje po Perlsu) uočavaju se mаkrоfаzi
bоgаti gvоžđem, dоk јe brој siderоblаstа (normalni eritroblasti u
kojima se bojenjem pruskim plavilom u citoplazmi vide plave gra-
nule) snižen (tabela 1).
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Posebno je važno razlikovati AHB od sideropenijske anemije jer
kod AHB nije potrebno lečenje preparatima gvožđa već lečenje
osnovne bolesti. Nаstаnku АHB ponekad mоže da dоprinese i
pоvećаn gubitаk krvi. Diјаgnоstikоvаnјe kоmpоnente siderоpe-
niјske аnemiјe u sklоpu hrоnične bоlesti оtežаnо јe iz više rаzlоgа.
Nаime, kоncentrаciја feritinа u serumu, s оbzirоm na to dа јe оn
reаktаnt аkutne fаze zаpаlјenја, mоže da bude pоvišenа ili nоr-
mаlnа u sklоpu hrоničnih bоlesti. U tој situаciјi kоmbinаciја
nekоlikо pаrаmetаrа (MCV, zаsićenјe trаnsferinа, vrednоst feri-
tinа manja od 30 μg/l, kоncentrаciја sоlubilnih trаnsferinskih re-
ceptоrа) оmоgućаvа оtkrivаnјe siderоpeniјske аnemiјe u sklоpu
hrоničnih zаpаlјenjskih bоlesti i mаlignitetа.
Najvažniji terapijski pristup
U sklоpu lečenја АHB neоphоdnо јe lečenјe
оsnоvnоg оbоlјenја.
LEČENJE
Pre početka lečenja neophodna je procena težine AHB, opšteg sta-
nja bolesnika (osnovna bolest, stanje kardiovaskularnog sistema)
i eventualnog pridruženog gubitka gvožđa. U sklоpu lečenја АHB
neоphоdnо јe lečenјe оsnоvnоg оbоlјenја. Ukоlikо bi se primenili
sаmо prepаrаti gvоžđа, fоlne kiseline i vitаminа B12 izоstао bi
terаpiјski efekat. Smatra se čak da je primena gvožđa kod bole-
snika sa hroničnom infekcijom i malignitetom kontraindikovana
jer može da pospeši rast tumora i održavanje infekcije. Ukoliko
je potrebna nadoknada gvožđa preporučuje se primena intraven-
skim putem, a ne oralno (poremećana asporpcija gvožđa u crevi-
ma; gvožđe ostaje zarobljeno u enterocitima). Trаnsfuziјe kоncen-
trоvаnih eritrоcitа primenјuјu se sаmо u slučајu teške аnemiјe.
PROGNOZA
Anemija je kod bolesnika sa malignitetom i kod starijih osoba ne-
zavisan prognostički faktor povećanog morbiditeta, mortaliteta i
lošeg kvaliteta života.
24
Anemija u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji LEČENJE I PROGNOZA
Definicija, epidemiologija, etiologija i
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
patogeneza Anemija u endokrinim bolestima po pravilu je lakog stepena i ko-
Anemija u hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji (HBI) posledica riguje se nadoknadom nedostajućeg hormona.
je poremećaja ekskretorne i endokrine bubrežne funkcije. Teži-
na anemije, pri tome, odgovara težini HBI. Najvažniji etiološki i
patofiziološki mehanizmi ove anemije su: 1) smanjenje ili presta-
LITERATURA
nak proizvodnje eritropoetina (EPO) zbog bubrežne bolesti i 2) 1. Marks P, Rosenthal D. Hematologic manifestations of syste-
inhibicija koštane srži toksičnim metabolitima koji se nagomila- mic disease: infection, chronic inflammation, and cancer. U:
vaju u krvi usled oštećene ekskretorne funkcije bubrega. Dodatni Hoffman R. et al. Hematology, Basic Principles and Practice,
uzroci nastanka anemije u HBI su: sekundarni hiperparatireoidi- Churchill Livingstone, 5th ed. 2008; 2309-19.
zam, skraćen vek eritrocita (uremijski toksini oštećuju eritrocite), 2. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood.
gubitak gvožđa (krvarenje iz digestivnog trakta) i folata (gubitak 2011;117:4425-33.
tokom dijalize), mehanizam nastanka AHB i hiperhidracija. 3. Goodnough LT, Schrier SL. Elevation and management of
anemia in the elderly. Am J Hematol 2013.
ANEMIJE U HRONIČNOJ BUBREŽNOJ 4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
INSUFICIJENCIJI Anemia Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney inter. Su-
Anemija u sklopu hronične bubrežne insuficijencije, oboljenja je- ppl.2012;2: 279–335.
tre, endokrinih bolesti i infiltracije koštane srži ne spada u anemi-
ju u hroničnim bolestima zbog svojih posebnih kliničko-patoge-
netskih svojstava.
KLINIČKA SLIKA
Anemija u HBI je normohromna i normocitna. Ukoliko su prisut-
ni dodatni uzročni faktori, mogu postojati blaga makrocitoza (gu-
bitak folata) ili sideropenijska anemija (gubitak gvožđa). Pregle-
dom razmaza krvi uočavaju se raznovrsne abnormalnosti veličine
i oblika eritrocita. Broj retikulocita je u granici normale ili je lako
snižen. Kod nekih bolesnika može da postoji prava sideropenija,
a kod bolesnika koji su primili brojne transfuzije eritrocita može
da se javi hemosideroza. Pregled koštane srži je u granici normale.
LEČENJE, PROGNOZA
Primena rekombinantnog EPO u vidu potkožnih injekcija, uz do-
datak gvožđa intravenskim putem i folata, kod većine bolesnika
popravlja i anemiju i kvalitet života.
ANEMIJA U ENDOKRINIM BOLESTIMA
Definicija, epidemiologija, etiologija i patogeneza
Osim EPO, u regulaciji eritrocitopoeze učestvuju hormoni hipo-
fize, štitnjače, kore nadbubrega i gonada. Dejstvo ovih hormona
se ostvaruje delovanjem na: 1) metabolizam i potrošnju kiseoni-
ka u tkivima, 2) sintezu hemoglobina i 3) proliferaciju matičnih
ćelija eritrocitopoeze. Kod bolesnika sa hipopituitarizmom, nor-
mohromna, normocitna anemija je posledica umerene hipoplazije
i insuficijencije koštane srži usled nedostatka tireotropnog hor-
mona i gonadotropina. U hipotireozi, eritrocitopoeza je inhibira-
na usled usporenog metabolizma. Anemija je umerenog stepena,
normohromna, normocitna. S obzirom na to da su kod žena sa
hipotireozom česte metroragije može se registrovati i mikrocitna
hipohromna anemija. Ukoliko je hipotireoza autoimune priro-
de, ponekad joj se pridružuje perniciozna anemija. Insuficijenci-
ja kore nadbubrega sa posledičnim nedostakom glukokortikoda
uzrokuje lak stepen normocitne normohromne anemije. Andro-
geni stimulativno deluju na eritrocitopoezu, delujući direktno, u
zajednici sa EPO (sinergistički efekat) i indirektno, stimulišući
proizvodnju EPO.
25
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA

Aplastična anemija

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Ana Vidović
35
je na Dalekom istoku, gde godišnje oboleva 10/1.000.000 stanov-
• Aplastična anemija je bolest matične ćelije hemato- nika. U odnosu na uzrast, AA se najčešće javlja između 15. i 25. i
poeze, koju karakteriše zamena aktivnog hematopo- između 65. i 69. godine.
eznog tkiva koštane srži masnim ćelijama, uz odsu-
stvo patoloških, posebno malignih ćelija u koštanoj ETIOLOGIJA
srži.
• Aplastična anemija može da bude stečena i kongeni- Kao što je već rečeno, AA se, prema mogućim uzrocima nastanka,
talna. Patogeneza stečenog oblika najčešće je nepo- dele na stečene i nasledne (tabela 1).
znata ili je uzrok autoimunski poremećaj. Mogu da
je izazovu i lekovi, jonizujuće zračenje, virusne in- Stečene hemolitičke
Stečene
fekcije i toksini. anemije
• Kliničkom slikom preovlađuju znaci pancitopenije - Idiopatske 1. Fankonijeva
(anemija, krvarenje usled trombocitopenije i infek- - Stečene (Fanconi)
cije uzrokovane neutropenijom). Lekovi - hloramfenikol, soli zlata, anemija
nesteroidni analgetici (fenilbutazon, 2. Kongenitalna
• Terapija se sastoji u primeni supstitucione terapije diskeratoza
indometacin, aspirin), antiepileptici
krvnim derivatima, imunosupresivnoj terapiji, leče- 3. Švahman-
(mazantion, trimetadion), sulfonamidi,
nju infekcije i transplantaciji koštane srži bolesnici- Dajmondov
antitireoidni lekovi, citostatici
ma mlađim od 40 godina. (Shwachman-
Radijacija
Hemijske materije - jedinjenja arsena, Diamond)
organska jedinjenja benzena, insekticidi sindrom
(DDT, paration, pentahlorfenol) 4. Amegakariocit-
Pol Elrih (Paul Erlich, 1888) prvi je dao Virusi - parvovirus B19, HIV, EBV, non-A, na trombocito-
opis aplastične anemije kod mlade non-B, non-C hepatitis penija
trudnice, koja je umrla usled teške Imunološki poremećaji - eozinofilni
anemije i neutropenije. Autopsija je fasciitis, sistemski eritemski lupus,
pokazala masnu koštanu srž, bez ak- reakcija kalema protiv domaćina (engl.
tivnog hematopoeznog tkiva. graft versus host disease, GVHD)
Naziv joj je dao francuski hematolog Ostalo - tumori timusa, paroksizmalna
Šafar (Chauffard, 1904). Termin se učvrstio u medicin- noćna hemoglobinurija (PNH),
skom rečniku i kliničkoj praksi, mada ne opisuje i ostale, trudnoća
često prisutne citopenije, kao što su neutropenija i trom-
bocitopenija. Tabela 1. Podela aplastičnih anemija prema etiopatogenezi

Aplastična anemija (lat. Anaemia aplastica, AA) bolest je matične PATOGENEZA

ćelije hematopoeze, sa posledičnim smanjenjem stvaranja zrelih
elemenata eritrocitne, granulocitne i trombocitne loze. To je kli-
nički sindrom koji se karakteriše pancitopenijom, sa histološkim
nalazom hipocelularne koštane srži, zamenom aktivne koštane
srži masnim ćelijama, a u odsustvu fibroze i patološkim, poseb-
no malignim ćelijama. Aplastična anemija može da bude stečena
i kongenitalna.
STEČENA APLASTIČNA ANEMIJA
Smatra se da od stečene aplastične anemije (lat. Anaemia aplastica
acquisita) oboleva približno 2-10/1.000.000 stanovnika godišnje.
Približno su podjednako zastupljena oba pola. Najveća incidencija
Uzrok AA je najčešće nepoznat. Najčešći poznati izazivači su
lekovi i virusi (hepatitis, parvovirus B19, virus humane imuno-
deficijencije). Mehanizmi nastanka su većim delom razjašnjeni.
Pored direktnog citotoksičnog efekta nekih lekova (citostatika) i
jonizujućeg zračenja, vrlo je važan i imunološki mehanizam ošte-
ćenja koštane srži. Smatra se da važnu ulogu imaju citotoksični
T-limfociti, čime se objašnjava povoljan terapijski efekat primene
antitimocitnog globulina (ATG) u lečenju ove bolesti.

26 27
 KLINIČKE KARAKTERISTIKE
Kliničke manifestacije AA su posledice prisutne pancitopenije i
obično se postepeno ispoljavaju. Javljaju se umor, malaksalost,
gubitak apetita i telesne težine. Česte su pojave stomatitisa, eg-
zacerbacije paradentoze, a kasnije nekrotične angine, uz visoku
febrilnost. Uz subikterus se javlja bledilo kože, zbog toksičnog
oštećenja jetre u infekciji, izazvanoj granulocitopenijom. Usled
trombocitopenije se javlja hemoragijski sindrom u vidu gingivo-
ragija, epistakse i petehijalne purpure. Metroragija se ređe javlja.
Organomegalija i limfadenopatija se najčešće ne javljaju.
Tipični simptomi i znaci su posledica pan-
citopenije:
- anemije (umor, malaksalost, bledilo kože)
- neutropenije (infekcije kože i sluznica, posebno
usne duplje, angina, visoka febrilnost)
- trom- bocitopenije (krvarenja u koži, iz gingiva i nosa).
LABORATORIJSKI NALAZI
U krvnoj slici se javlja normohromna i normocitna anemija, sa
malim brojem retikulocita (manje od 1%). Ukupni leukociti su
najčešće manji od 2,5 x 109/l, uz dominaciju limfocita u leukocit- TOK I PROGNOZA
noj formuli, sa manje od 0,5 x 109/l neutrofilnih granulocita u ap-
solutnom broju (ABN). Trombocitopenija je obično težeg stepena,
Šema 5. Mehanizam anemija u hroničnim bolestima (poglavlje
sa brojem trombocita ispod 30 x 109/l. Serumsko gvožđe je naj-
češće povišeno, oko 30 μmol/l, sa zasićenjem transferina na oko
OSTALA JE kultura
100%. In vitro NJIHOVA hematopoeznog tkiva pokazuje odsustvo
stvaranja kolonija svih loza, što ukazuje na primaran poremećaj
Slika 3. Aplastična
pluripotentne matične anemija (poglavlje 6.)
ćelije hematopoeze.
Slika 3. Histopatološki nalaz koštane srži u AA sa znacima teške
aplazije kosti
Šema 6. Hematopoeza (poglavlje 9.)
Punkcija koštane srži pokazuje prazan razmaz, uz nalaz retkih
limfocita, a ponekad i retkih elemenata normalne hematopoeze
(pre terapije). Histopatološki pregled bioptata koštane srži najče-
šće pokazuje postojanje teške hipoplazije hematopoeznog tkiva ili
kompletnu aplaziju koštane srži. Celularnost koštane srži je naj-
češće ispod 25%, uz dominaciju masnih ćelija i retkih elemenata
hematopoeznog tkiva. Normalizacija nalaza (posle terapije).
28
DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA Najvažniji terapijski pristup
DIJAGNOZA
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Supstitucija krvnim derivatima (eritrocitima
i trombocitima), primena imunosupresivne
Klinička slika, krvna slika i nalaz iz koštane srži čine osnov za po-
terapije, lečenje infekcije i tranplantacija ko-
stavljanje dijagnoze. Dragoceni su anamnestički podaci o skorom
štane srži.
uzimanju lekova, za koje se zna da mogu da izazovu aplaziju ko-
štane srži. Histopatološki nalaz, karakterističan za AA, jeste važ-
na potvrda dijagnoze. Diferencijalno-dijagnostički treba isklju-
čiti akutne leukemije, hipoplastični mijelodisplastični sindrom DAJMOND-BLEKFAN SINDROM
(MDS), pernicioznu anemiju, sistemske bolesti vezivnog tkiva sa
Dajmond-Blekfan (Diamond-Blackfan) sindrom je redak oblik
zahvatanjem koštane srži i metastaze solidnih tumora u koštanoj
AA. Nastaje usled mutacije gena na hromozomu 7q11, što dovodi
srži. Virusološke analize su značajne radi isključivanja virusnih
do skraćenja telomera hromozoma. Ispoljava se u prvim meseci-
uzročnika AA (tabela 1). Treba odrediti nivo fetalnog hemoglobi-
ma života. Često je udružen sa somatskim anomalijama ekstremi-
na i uraditi test DNK stabilnosti kao marker Fankonijeve anemije.
teta i insuficijencijom egzokrinog pankreasa. Najčešća je aplazija
Imunofenotipskim ispitivanjem eritrocita i granulocita na CD55
eritrona, što zahteva primenu transfuzija eritrocita, androgena i
i CD59 treba isključiti PNH. Kumbsovim (Coombs) testom se is-
glikokortikoida. Ako je citopenija blaga, preživljavanje je moguće
ključuje autoimunska hemolitička anemija (AIHA), a kompletnim
i do pete decenije.
imunološkim analizama sistemske bolesti vezivnog tkiva.
KONGENITALNA PANCITOPENIJA
Glavna dijagnostička metoda Fankonijeva anemija (Anaemia Fanconi) najčešća je nasledna
Pregled periferne krvi, citološki i histološki anemija. Nasleđuje se autozomno recesivno, sa deficitom gena
pregled koštane srži
koji regulišu stabilnost DNK. Prvi znaci AA se javljaju između 5.
i 10. godine. Klinička slika se odlikuje zastojem u skeletnom rastu
(displazija radijusa, defekti kičme i grudnog koša). Mogu da se
jave i anomalije na srcu, očima, bubrezima, kao i zastoj u intelek-
tualnom razvoju, sa mikrocefalijom, hipogonadizmom i hiperpi-
gmentacijom kože. Neki bolesnici mogu da imaju normalan fizič-
ki izgled. Precizna dijagnoza se postavlja određivanjem specifične
Do primene imunosupresivne terapije i transplantacije koštane
5 anemije hronične bolesti) genske mutacije. Mnogi bolesnici sa ovom anemijom povoljno
srži (TKS) oko 25% bolesnika umiralo je u roku od 4 meseca, a
reaguju na lečenje kortikosteroidima i androgenima. Ukoliko je
50% u roku od godinu dana od postavljanja dijagnoze. Stepen
pancitopenije i aplazije koštane srži u direktnoj je vezi sa lošom
izražena pancitopenija, indikovana je i TKS. U kasnijem periodu
života, oko 5. decenije, mogu se javiti i akutna mijeloidna leuke-
prognozom. Bolesnici koji prežive više od godinu dana postižu
mija, mijelodisplastični sindrom, kao i karcinomi urogenitalnog
klinički plato i stabilizuju se sa niskim vrednostima hemoglobina
trakta i jetre.
(oko 60-80 g/l), leukocita (oko 1,5 x 109/l) i ABN (0,2-0,5 x 109/l).
LEČENJE LITERATURA
1. Janković G. Aplastična anemija. U: Interna medicina, Zavod
Novodijagnostikovani bolesnici zahtevaju potpornu terapiju krv-
za udžbenike i nastavna sredstva, Beograd, I izdanje, 1998,
nim derivatima i antibioticima. Primena oksimetolona, andro-
981- 983.
stenolona i testosterona pokazala je efekte kod oko 20% obole-
2. Young NS, Calado RT, Scheinberg P: Current concepts in the
lih. Alogene transplantacije koštane srži od srodnog podudarnog
pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood
davaoca pružaju mogućnost izlečenja u više od 60% bolesnika
2006;108:2509.
mlađih od 50 godina. Starost bolesnika je bitan prognostički fak-
3. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, et al: Outcome of
tor u preživljavanju posle transplantacije, tako da je stopa izle-
patients with acquired aplastic anemia given first line bone
čenja bolesnika sa AA do 20 godina starosti do 80-90%, dok je
marrow transplantation or immunosuppressive treatment in
kod bolesnika iznad 40 godina starosti stopa izlečenja oko 50%.
the last decade: A report from the European Group for Blo-
Ukoliko ne može da se primeni alogena TKS, indikovana je pri-
od and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica
mena imunosupresivne terapije, pre svega ATG-a, u dozi 15-40
2007;92:11.
mg/kg tokom 4-10 dana. Od neželjenih reakcija mogu da se jave
4. Teramura M, Kimura A, Iwase S, et al: Treatment of severe
jeza, drhtavica, serumska bolest. Takođe se primenjuje i ciklos-
aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin
porin, koji inhibicijom proliferacije citotoksičnih T-ćelija deluje
A with or without G-CSF in adults: A multicenter randomi-
imunosupresivno. Preporučena doza je 10-12 µg/kg/dan, sa mi-
zed study in Japan. Blood 2007;110:1756.
nimumom trajanja terapije od 4 meseca. Najčešće se preporučuje
kombinovana imunosupresivna terapija ATG-om, ciklosporinom
i metilpredisolonom. Petogodišnje preživljavanje posle kombino-
vane imunosupresivne terapije slično je preživljavanju posle tran-
splantacije matićnih ćelija hematopoeze.
Oko 20% bolesnika sa AA u kasnijem periodu razvije MDS ili
akutnu mijeloidnu leukemiju, a u manjem procentu i PNH.
29
 Literatura:
SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA 1. Marks P., Rosenthal D. Hematologic manifestation of systemic dis
inflammation, and cancer. In: Hofman et al. Hematology, Basic Pr

Reaktivne promene

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Livingstone, 5th ed 2008, 2309-19.

35
2. Cline MJ. Laboratory Evaluation of Benign Quantitative Granu
leukocita Hematology Clinical and Laboratory Practice, ed. Bick RL, St Lou

Slobodan Ristić 3. Holland SM., Gallin JI. Disorders of granulocytes and monoc
Oncology, McGrow Hill, ed Longo D. 2010, 42-73.
4. Labar B, Hauptman E i sar. Hematologija, Zagreb, Školska knjiga

• Reaktivne promene leukocita najčešće su uzrokova-

ne infekcijom, malignim i autoimunskim bolestima.
• Promene se manifestuju u izmeni broja i morfologije
leukocita.
• U bakterijskim infekcijama nastaju promene u bro-
ju i morfologiji neutrofila, u virusnim infekcijama u
broju i morfologiji limfocita, a u parazitskim infek-
cijama je izmenjen broj eozinofila.
• Reaktivne promene leukocita se mogu povući spon-
tano ili nakon lečenja osnovne bolesti.

Istorijska zanimljivost
Slika
Slika4.4.Neutrofilni
Neutrofilnigranulociti u razmazu
granulociti periferneperiferne
u razmazu krvi (1:1000)
krvi (1:1000)
Povećan broj leukocita u krvi prvi put
su opisali Virhof (Virchow) i Andrijal
(Andrial) sredinom XIX veka, a leuke-
moidnu reakciju Krumbhar (Krumb-
Tipični simptomi i znaci
haar) 1926. godine.
Simptomi infekcije ili oboljenja koje je uzro-
kovalo reaktivne promene leukocita.

Normalan broj leukocita u krvi zdravih osoba kreće se od 4 do

10 x 109/l. Leukocitna formula predstavlja procentualni odnos
pojedinih vrsta leukocita. Oko 40-75% leukocita čine neutrofilni ETIOPATOGENEZA
granulociti, 20-35% limfociti, 2-10% monociti, 2-4% eozinofilni
Neutrofilija je najčešće posledica akutne ili subakutne bakterijske
i 0-1% bazofilni granilociti. Povećanje broja leukocita preko 10 x
infekcije, ali može da se javi i kod infekcije gljivicama, virusima,
109/l naziva se leukocitoza (leukocytosis), a povećanje broja leu-
rikecijama, spirohetom i parazitima. Reaktivna neutrofilija može
kocita preko 50 x 109/l, uz pojavu nezrelih ćelija u perifernoj krvi,
da se javi i u bolestima vezivnog tkiva (vaskulitis, reumatoidni ar-
ukoliko se ne radi o leukemiji, naziva se leukemoidna reakcija
tritis), u toku normalne trudnoće, preeklampsije i eklampsije, kod
(reactio leukaemoides). Smanjenje broja leukocita ispod 4 x 109/l
opekotina, velikih povreda („Crush” sindrom), električnog šoka,
naziva se leukocitopenija (leucocytopenia). Reaktivne promene
trovanja teškim metalima i drugim toksinima, u raznim metabo-
u broju leukocita su benigne, najčešće uzrokovane infekcijom,
ličkim stanjima, krvarenju i kod nekroze tkiva (infarkt miokarda,
malignim, autoimunskim i drugim bolestima. Promene u broju i
infarkt pluća, gangrene, akutna nekroza jetre). Neutrofiliju mogu
morfologiji leukocita često odražavaju bolest kojom su izazvane.
da izazovu brojni lekovi, najčešće kortikosteroidi, transretinoična
U bakterijskim infekcijama nastaju promene u broju i morfologiji
kiselina, adrenalin, litijum, faktori rasta (G-CSF i GM-CSF), dez-
neutrofila, u virusnim infekcijama u broju i morfologiji limfocita,
mopresin i dr. Reaktivna neutrofilija se javlja i u malignim bole-
a u parazitskim infekcijama najčešće promene su u broju eozino-
stima, kao što su neoplazme želuca, pluća, dojke, uterusa, mozga
filnih granulocita.
i melanom. Broj leukocita po pravilu retko prelazi 30 x 109/l. U
nekim slučajevima je, međutim, opisan broj leukocita i blizu 100
NEUTROFILIJA x 109/l. Uz zrele neutrofile i štapićaste forme, u perifernoj krvi se
mogu naći mlađe ćelije (skretanje ulevo), kao što su mijelociti i
Definicija metamijelociti. Kada rast tumora nadmaši svoju vaskularizaciju
Neutrofilija (neutrophilia) se definiše kao povećanje apsolutnog dolazi do nekroze tumora i povećanog stvaranja faktora rasta od
broja neutrofila i štapićastih granulocita preko 7,5 x 109/l. To je strane tumora, što doprinosi nastanku reaktivne neutrofilije.
najčešća vrsta leukocitoze sa višestrukim uzrocima (slika 4).

30 31

DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA
DIJAGNOZA
Važno je razlikovati reaktivnu od neoplastične neutrofilije. Izraz
„reaktivna neutrofilija” se koristi za neutrofiliju koja predstavlja
odgovor zdrave koštane srži na infektivne i neinfektivne podra-
žaje. Za razliku od neoplastične neutrofilije (hronična mijeloidna
leukemija), cirkulišući neutrofili u bolesnika sa leukemoidnom
reakcijom nisu monoklonskog porekla. Pažljivo uzeta anamneza,
fizikalni nalaz, uz pregled razmaza krvi pod mikroskopom, pove-
ćana alkalna fosfataza u leukocitima (APL) i toksične granulaci-
je u leukocitima mogu da ukažu na uzrok reaktivne neutrofilije.
Morfološke promene neutrofilnih granulocita se najčešće javljaju
kod bolesnika sa infekcijom. „Toksične granulacije“ (povećanje
neutrofilnih granula), vakuolizacija citoplazme i Deleova (Döhle)
telašca (bledoplave, cistolike inkluzije, prisutne na periferiji cito-
plazme) javljaju se u bakterijskim, a ponekad i u virusnim infek-
cijama, opekotinama, ozbiljnim povredama i malignim bolestima.
Kod teške bakterijske infekcije ili sepse ponekad je moguće videti
sve tri promene. U nekim stanjima mogu se naći i druge prome-
ne u granulocitima, kao što su hiposegmentacija jedra neutrofila
i eozinofila (Pelger-Huetova anomalija) kod tuberkuloze ili hiper-
segmentacija jedra (više od 5 segmenata - skretanje udesno) u in-
fekcijama i intoksikacijama
Glavne dijagnostičke metode
Kompletna krvna slika sa leukocitnom for-
mulom, pregled razmaza periferne krvi i
određivanje alkalne fosfataze u leukocitima.
LEČENJE I PROGNOZA
Po postavljanju dijagnoze potrebno je lečenje osnovne bolesti, što
će dovesti do smanjenja broja leukocita. Kod bolesnika sa bakte-
rijskom infekcijom loši prognostički znaci su izostanak leukoci-
toze, značajno povišen broj neutrofila, veliki broj nezrelih ćelija u
leukocitnoj formuli i izrazito snižen broj limfocita. Prilikom opo-
ravka od infekcije mogu se zapaziti prolazan porast broja monoci-
ta i limfocita, povećan broj eozinofila, smanjen broj nezrelih ćelija
u perifernoj krvi i smanjen broj neutrofila.
U oko 25% bolesnika sa akutnom bakterijskom infekcijom, naro-
čito kod osoba starije životne dobi, alkoholičara i kod teških in-
fekcija, leukocitoza može da izostane, ali se u leukocitnoj formuli
može naći skretanje ulevo.
NEUTROPENIJA
Definicija
Neutropenija predstavlja stanje u kom je apsolutni broj neutrofila
manji od 1,5 x 109/l. Amerikanci afričkog porekla, Jevreji i oko
25% zdravih crnaca imaju smanjen broj neutrofila (1-1,5 x 109/l).
Neutropenija je najčešća leukopenija. Blaga neutropenija ima
1-1,5 x 109/l neutrofila u perifernoj krvi, umerena 0,5-1 x 109/l,
a teška manje od 0,5 x 109/l neutrofila u krvi. Blaga neutropenija
nosi mali rizik od infekcije, ali kad broj neutrofila padne ispod 1 x
109/l opasnost od infekcije se povećava.
ETIOPATOGENEZA
Uzroci reaktivne neutropenije su virusne, bakterijske, gljivične,
rikecijske i protozoalne infekcije, zatim lekovi, hipersplenizam i
32
autoimunske bolesti (sistemski lupus, reumatoidni artritis i Felti-
jev sindrom). Neutropenija je očekivana posle primene citostatika
i radioterapije, ali zbog idiosinkrazije može nastati posle primene
antibiotika (hloramfenikol, penicilini, cefalosporini, sulfonami-
di), fenotiazina, metildopa, antikonvulziva, nesteroidnih antireu-
matika, propiltiouracila, cimetidina i dr. Virusne infekcije su čest
uzrok neutropenije, koja varira od blage do teške. Kako je prome-
na prolazna, retka je pojava bakterijske infekcije. Neki virusi iza-
zivaju težu i trajniju neutropeniju (Epštajn-Bar virus, hepatitis B,
parvovirus B19, virus humane imunodeficijencije). Neutropenija
predstavlja loš prognostički znak u septikemiji.
Najvažniji terapijski pristup
Lečenje uzroka koji je doveo do reaktivnih
promena u broju leukocita.
LEČENJE I PROGNOZA
Nakon ukidanja leka koji je izazvao neutropeniju postepeno do-
lazi do oporavka broja neutrofila, čemu prethodi povećanje broja
monocita, što ukazuje na oporavak koštane srži i povoljan pro-
gnostički znak. U teškim neutropenijama potrebna je antibiotska
zaštita.
LIMFOCITOZA
Definicija
Limfocitoza predstavlja povećanje apsolutnog broja limfocita pre-
ko 4 x 109/l. Relativna limfocitoza predstavlja procenat limfocita
veći od 50%, uz normalan apsolutni broj limfocita. Sreće se češće
od apsolutne limfocitoze. Relativna limfocitoza je česta u bolesni-
ka sa neutropenijom, gde je broj leukocita manji 3 x 109/l. Izraz
„relativna limfocitoza“ ne bi trebalo koristiti u slučajevima sma-
njenog broja leukocita i granulocitopenije, s obzirom na to da ovi
bolesnici imaju apsolutnu neutropeniju, čiji uzrok treba utvrditi.
ETIOPATOGENEZA
Reaktivna limfocitoza se javlja u virusnim (Epštajn-Bar virus,
citomegalovirus, adenovirus, hepatitis A, B ili C, virus humane
imunodeficijencije, humani herpes virus 6), bakterijskim i para-
zitskim infekcijama (pertusis, tifus, bruceloza, rikecijske infekcije,
kuga, tuberkuloza, sekundarni sifilis, toksoplazmoza). Može da
bude i reakcija na lekove, serumsku bolest i primenu adrenalina.
Javlja se i kod bolesnika sa hipopituitarizmom, hipertireozom,
insuficijencijom nadbubrežnih žlezda, statusom epileptikusom,
zatim kod fizičkog opterećenja i kod pušača. Izražena reaktivna
limfocitoza sa brojem limfocita preko 15 x 109/l sreće se u infek-
tivnoj mononukleozi, akutnoj infektivnoj limfocitozi i pertusisu.
Morfološke promene limfocita mogu da budu posledica infektiv-
nih i neinfektivnih nadražaja. Reaktivne promene se manifestuju
povećanjem veličine limfocita, nezrelošću jedra, izostankom zgu-
snuća hromatina, odsutnošću ili nejasnim jedarcetom, bazofilijom
citoplazme i nepravilnim obrisom ili lobulacijom jedra. Ove ćelije
se još nazivaju i atipični limfociti i virociti. Morfološke promene
u reaktivnoj limfocitozi najčešće se sreću u infektivnoj mononu-
kleozi, sindromu nalik na infektivnu mononukleozu (citomegalo-
virus) i drugim virusnim infekcijama. Za postavljanje dijagnoze
potrebno je uraditi serološke testove na viruse.
LEČENJE
Reaktivne promene limfocita su prolazna pojava i ne zahtevaju le-
čenje. Lečenje osnovne bolesti najčešće dovodi do normalizovanja
broja limfocita i morfoloških promena u njima.
EOZINOFILIJA
Definicija
Eozinofilija predstavlja porast apsolutnog broja eozinofilnih gra-
nulocita više od 0,5 x 109/l. Broj eozinofila je tokom dana pro-
menljiv: najveći je između ponoći i 4h, dok u jutarnjim časovima
postoji pad za više od 20%. Bolesnicima sa eozinofilijom uzorak
krvi za pregled treba uzimati uvek u isto vreme (slika 5).
Slika
Slika5.5.Eozinofilija
Eozinofilija u razmazu
u razmazu periferne
periferne krvi
krvi (1:1000) (1:1000)
ETIOPATOGENEZA
Uzroci reaktivne eozinofilije su parazitske i gljivične infekcije, tu-
berkuloza, šarlah, aspergiloza, kokcidiomikoza i poliautoimunske
bolesti (reumatoidni artritis, poliarteritis nodosa, Vegenerova gra-
nulomatoza), eozinofilni gastroenteritis, Leflerov (Löffler) endo-
karditis, astma, atopija, hronična urtikarija i dr.
BAZOFILIJA
Definicija
Bazofilija (basophilia) predstavlja povećanje apsolutnog broja ba-
zofilnih granulocita preko 0,2 x 109/l i najčešće se javlja u mijelo-
proliferativnim bolestima (hronična mijeloidna leukemija, polici-
temija rubra vera). Reaktivna bazofilija je retka pojava i karakteri- 2. Cline MJ. Laboratory Evaluation of Benign Quantitative Gra-
še se umerenim porastom broja bazofila u krvi, koji su normalnog
izgleda.
ETIOPATOGENEZA
Slika 6. Virociti u razmazu periferne krvi u bolesnika za infektivnom
Bazofilija se javlja kod miksedema, dijabetesa melitusa, ulcero-
znog kolitisa, alergije, virusnih infekcija (rubeola, varičela, grip), 4. Labar B, Hauptman E i sar. Hematologija, Zagreb, Školska
tuberkuloze i hronične bubrežne insuficijencije. Često je praćena
anemijom usled hronične bolesti.
MONOCITOZA
Definicija
Monocitoza (monocytosis) je povećanje apsolutnog broja mono-
cita više od 0,75 x 109/l. Reaktivni monociti u razmazu periferne
krvi obično imaju nazubljen i bizaran oblik jedra, zgusnut jedarni
hromatin i vakuolizovanu citoplazmu.
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
ETIOPATOGENEZA
Reaktivna monocitoza se javlja u hroničnim bolestima vezivnog
tkiva (sistemski lupus, reumatoidni artritis, poliarteritis nodosa,
polimiozitis), u sarkoidozi, nakon splenektomije, u alkoholnoj
cirozi jetre, tropskom i netropskom spruu, zapaljenjskim bolesti-
ma creva, depresiji, infarktu miokarda, trovanju tetrahloretanom,
kod primene glukokortikoida i dugotrajne hemodijalize. Često se
Slikai 5.
sreće u Eozinofilija u razmazu periferne
subakutnom bakterijskom krvi (1:
endokarditisu, 1000) i
tuberkulozi
u virusnim infekcijama. Reaktivna monocitoza se može videti i u
stadijumu povlačenja akutne infekcije (slika 6).
Slika 6. Virociti u razmazu periferne krvi u bolesnika za infektivnom
Slika 6. Virociti
mononukleozom u razmazu periferne krvi u bolesnika za infektivnom
(1:1000) mono
LEČENJE
Reaktivne promene monocita su prolazna pojava i ne zahtevaju
lečenje. Lečenje osnovne bolesti dovodi do normalizovanja broja
leukocita i morfoloških promena u njima.
LITERATURA:
1. Marks P., Rosenthal D. Hematologic manifestation of syste-
mic disease: infection, chronic inflammation, and cancer.
In: Hofman et al. Hematology, Basic Principles and Practice,
Churchil Livingstone, 5th ed 2008, 2309-19.
nulocyte and Monocyte Disorders. In: Hematology Clinical
and Laboratory Practice, ed. Bick RL, St Louis, Mo: Mosby,
1993, 1155-60.
3. Holland SM., Gallin JI. Disorders of granulocytes and mono-
mononukleozom (1:1000)
cytes. In: Harrison’s Hematology and Oncology, McGrow Hill,
ed Longo D. 2010, 42-73.
knjiga, 2007: 159-169.
33
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Neutropenija i
agranulocitoza
Ana Vidović
• Neutropenija je smanjenje broja neutrofilnih granu-
locita u perifernoj krvi (ispod 1,5 x 109/l). Agranu-
locitoza je odsustvo neutrofilnih granulocita u krvi.
• Uzroci neutropenije su: aplazija koštane srži, margi-
nalni raspored neutrofilnih granulocita uz zid krv-
nog suda, kao i delovanje nekih lekova, toksina i in-
fektivnih činilaca. Neutropenijom su praćene i neke
nasledne bolesti.
• Kliničkom slikom preovlađuju znaci i simptomi in-
fekcije.
• Najvažniji elementi dijagnoze su pregled periferne
krvi, kao i citološke i histološke analize koštane srži.
• Terapija ovih poremećaja zavisi od uzroka, uz inten-
zivno lečenje infekcija.
Verner Šulc (Werner Schultz) je 1922.
godine prvi ukazao na oboljenje čiji
su glavni simptomi bili bolovi u usnoj
duplji, prostracija, visoka temperatu-
ra, česta pojave sepse i brz fatalni is-
hod. U krvnoj slici je postojalo smanje-
nje ili odsustvo granulocita. Oboljenje se
najčešće javljalo kod žena srednjih godina koje su nekon-
trolisano uzimale analgetike i antipiretike. Ovaj klinički
sindrom je nazvan agranulocitoza.
DEFINICIJA
Neutropenija označava smanjenje apsolutnog broja neutrofilnih
granulocita u krvi ispod 1,5 x 109/l. Agranulocitoza je najteži
oblik neutropenije, sa skoro potpunim odsustvom neutrofilnih
granulocita u krvi, (manje od 0,2 x 109/l). Normalne vrednosti
neutrofilnih granulocita zavise od godina, pola, aktivnosti, rase,
genetskih faktora i uticaja faktora iz spoljašnje sredine. Prema ap-
solutnom broju cirkulišućih neutrofilnih granulocita, neutropeni-
je se dele na: blage (1-1,5 x 109/l), srednjeteške (0,5-1 x 109/l) i
teške (manje od 0,5 x 109/l).
PATOFIZIOLOGIJA NEUTROPENIJE
Neutropenije mogu da nastanu usled hipoplazije ili aplazije ko-
štane srži, neefektivne proizvodnje, pomeranja neutrofilnih gra-
nulocita iz cirkulišućeg odeljka ka marginalnom delu zida krvnih
34
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
Tipični simptomi i znaci
Infekcije usne duplje, kože, perianalne i ge-
nitalne regije. Kod produžene neutropeni-
je mogu da se jave i sistemske infekcije, od
bronhopneumonije do septičnih stanja.
sudova, povećane potrošnje ili migracije neutrofilnih granulocita
iz cirkulacije i kombinacije više mehanizama.
KLINIČKA SLIKA
Agranulocitoza se klinički najčešće manifestuje infekcijom. Infek-
cije mogu da budu lokalizovane u usnoj duplji (ulceracije sluznice,
upala ždrela, periodontitis), na koži (ospa, ulceracije, apscesi, us-
poreno zarastanje rana), u perianalnim i urogenitalnim regijama.
Kod produžene neutropenije mogu da se jave sistemske infekcije
pluća, gastrointestinalnog trakta, centralnog nervnog sistema, ge-
nitourinarnog trakta i sepsa. Infekcije su najčešće izazvane bak-
terijama koje pripadaju endogenoj flori ili su uslovno patogene
(Staphylococcus aureus sa kože, gram-negativne i anaerobne bak-
terije iz gastrointestinalnog i urogenitalnog trakta).
DIJAGNOZA
Neophodno je uraditi detaljnu anamnezu, koja podrazumeva
dobijanje podataka o infekcijama (tip, stepen učestalosti, dužina
trajanja, uzrast kada se infekcija prvi put javila, porodična ana-
mneza o sličnim infekcijama), lekovima koje je bolesnik uzimao,
hemikalijama sa kojima je dolazio u dodir. U fizikalnom pregledu
treba obratiti pažnju na simptome i znake nedavnih ili prisutnih
infekcija na koži, sluzokoži usne duplje, perianalne i urogenitalne
regije. Kod sumnje na urođene neutropenije kod dece treba obra-
titi pažnju na fenotipske abnormalnosti (defekti koštanog sistema,
neurološki ili psihološki poremećaji i slično).
LABORATORIJSKA ISPITIVANJA
Pored kompletne krvne slike obavezno treba uraditi diferencijal-
nu leukocitnu formulu, ne samo na automatskom brojaču, već i
pod optičkim mikroskopom. Neophodno je isključiti pseudoneu-
tropeniju, koja se javlja u uzorcima krvi koji dugo stoje, kod para-
proteinemija ili pri korišćenju nekih antikoagulansa. Ako se radi o
teškoj neutropeniji sa infekcijama, neophodno je uraditi citološki
pregled koštane srži (mijelogram), citogenetsko ispitivanje košta-
ne srži; kulturu hematopoeznih prethodnika koštane srži, a često i
patohistološki pregled bioptata koštane srži.
Treba uraditi i imunološke testove radi isključenja sistemskih
bolesti vezivnog tkiva, evaluacije imunskog statusa bolesnika i
35
 određivanja antineutrofilnih antiteta. Neophodno je uraditi i bio-
hemijske analize, kojima se ispituju funkcija jetre i bubrega, elek-
trolitni status, kao i endokrinološke testove, uz određivanje nivoa
bakra, vitamina B12 i folata u krvi.
Od mikrobioloških testova treba uraditi kulture i serologiju uzor-
ka krvi, urina, kao i briseve ždrela, urogenitalne regije na bakteri-
je, gljivice, protozoe i eventualno druge parazite.
Dijagnostički značaj imaju i testovi mobilizacije neutrofila, hi-
drokortizonski (za procenu mijeloidne rezerve u koštanoj srži) i
epinefrinski test (za procenu marginalnog pula granulocita u cir-
kulaciji).
Glavne dijagnostičke metode
Pregled perifernog razmaza krvi, uz ručno
određivanje leukocitne formule, citološki i
histološki pregled uzorka koštane srži.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Stečene neutropenije kod odraslih bolesnika najčešće su izazvane
infekcijma ili lekovima. U tabeli 1 data je diferencijalna dijagnoza
neutropenija prema etiologiji.
NEUTROPENIJE U INFEKCIJAMA
Mnogobrojne infekcije (tabela 1) praćene su neutropenijom ra-
zličitog stepena, koja se najčešće javlja u virusnim infekcijama
tokom prvih par dana bolesti i obično ima blaži tok. Bakterijske
superinfekcije su retke, pa je i klinički značaj ovih neutropenija
mali. Neke virusne infekcije dovode do ozbiljnijih i dugotrajnijih
neutropenija, kao što su hepatitis B, infektivna mononukleoza i
infekcija virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1).
NEUTROPENIJE IZAZVANE LEKOVIMA
Prve opise povezanosti agranulocitoze i neutropenije sa uzima-
njem lekova dao je Krake 1931. godine, ispitujući bolesnike posle
primene aminopirina (pirimidon).
Kao što je prikazano u tabeli 1, do neutropenije mogu da dove-
du mnogobrojni lekovi i hemikalije. Citostatici posle određenog
vremena i odgovarajuće doze kod svih bolesnika dovode do neu-
tropenije. Većina drugih lekova dovodi do neutropenije samo kod
pojedinih osoba, koje imaju neki od urođenih deficita enzima koji
učestvuju u metabolizmu datog leka. Incidencija ovih neutrope-
nija je oko 3-4/1.000.000 stanovnika i veća je kod žena i starijih
osoba.
Kod neutropenije izazvane lekovima opisano je nekoliko patoge-
netskih mehanizama: direktni citotoksični efekat na mijeloidne
prethodnike i mikrookolinu u koštanoj srži (citostatici); dozno
zavisna inhibicija granulocitopoeze (beta laktamski antibiotici,
fenotiazini); imunološka destrukcija granulocita i njihovih pret-
hodnika u koštanoj srži.
LEČENJE
Lečenje bolesnika sa neutropenijom, posebno sa agranulocito-
zom, vrlo je kompleksno i zahteva hospitalizaciju i izolaciju u je-
dinici intenzivne nege sa filtriranjem vazduha.
Kod bolesnika sa teškom neutropenijom neophodna je prevencija
infekcija, koja podrazumeva:
36
I Pseudoneutropenije
II Stečene neutropenije
Infekcije:
• bakterijske (bruceloza, gram-negativna septikemija, paratifus,
tifus, tuberkuloza, tuleremija)
• virusne (hepatitis B, Epštajn-Bar virus - infektivna
mononukleoza, virus humane imunodeficijencije 1)
• protozoe (lajšmanioza, malarija)
• rikecioze
• gljivice (histoplazmoza)
Lekovi i hemikalije: teški metali, analgetici i antiinflamatorni
lekovi, antipsihotici, antidepresivi, antikonvulzivi, antitireoidni
lekovi, antihistaminici, antimikrobni lekovi (hloramfenikol,
trimetoprim-sulfametoksazol i dr.), citostatici i drugi lekovi
Nutritivni nedostaci: kaheksija, deficit vitamina B12 i folata,
poremećaj metabolizma bakra
Imunološki uzroci: hronična autoimunska, izoimunska
neonatalna neutropenija, T-gama limfocitoza
Feltijev sindrom (reumatoidni artritis, splenomegalija,
neutropenija)
Neutropenija sa aktivacijom komplementa: bolesnici na dijalizi,
na ekstrakorporalnoj oksigenaciji, u anafilaktičkom šoku, pri
citaferezama
Splenomegalija: splenična sekvestracija neutrofila
(hipersplenizam) kod portne hipertenzije, sistemskih bolesti i
hroničnih limfoproliferativnih bolesti
Poremećaj stvaranja neutrofila u koštanoj srži: infiltracije
koštane srži malignim nehematopoeznim ili hematopoeznim
ćelijama, kao i u aplastičnoj anemiji
III Urođene neutropenije
Teška kongenitalna neutropenija (Kostmanov sindrom);
Ciklična neutropenija; hronična benigna neutropenija;
Neutropenija udružena sa kongenitalnim imunskim i fenotipskim
abnormalnostima
Neutropenije udružene sa urođenim metaboličkim bolestima
Slika 5. Eozinofilija u razmazu periferne krvi (1:1000)
1) serijsko uzimanje briseva usne duplje, kao i urinokulture, he-
mokulture i koprokulture, uz serološke analize na viruse i gljivice;
2) higijenu kože, usta, perianalnog i genitourinarnog predela (pra-
nje sapunima, lokalna primena antibakterijskih sredstava);
3) svakodnevnu kontrolu i previjanje centralnih venskih katetera i
što kraću aplikaciju urinarnih katetera;
4) profilaktičku primenu lekova za dekontaminaciju digestivnog
trakta;
5) primenu antimikotika i antivirusnih lekova (kod izraženog mu-
kozitisa);
6) primenu samo termički obrađene hrane.
Higijena ruku, ne samo bolesnika već i zdravstvenog i pomoćnog
osoblja i posetilaca izuzetno je važna, kao i nošenje zaštitnih ruka-
vica, maski za lice i kaljača.
Terapijski pristup
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Lečenje infekcije antibioticima širokog spek-
tra, ukidanje potencijalno toksičnog leka,
isključivanje hematoloških i drugih maligni-
teta, sistemskih bolesti vezivnog tkiva i nekih
virusnih infekcija (npr. HIV).
LEČENJE INFEKCIJA
Kod febrilnih bolesnika sa neutropenijom, sa rezultatima pozitiv-
nih kultura na određene uzročnike (bakterije, gljivice ili viruse),
treba započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju, prema anti-
biogramu. Ukoliko je bolesnik sa neutropenijom visokofebrilan
mora se primeniti empirijska antibiotska terapija, pri čemu se
prednost daje monoterapiji antibioticima širokog spektra. Kod
sumnje na virusnu infekciju, vezikularnu ospu po koži i herpesne
promene na koži i sluznicama, potrebno je primeniti virocidne
lekove (aciklovir i.v.). Ako se febrilnost održava i nakon 72-96 sati
od primene antibiotika širokog spektra treba sprovesti dijagnosti-
ku u pravcu gljivičnih infekcija i uvesti empirijsku antigljivičnu
terapiju.
Specifični terapijski postupci kod bolesnika sa neutropenijom pri-
menjuju se u zavisnosti od specifične etiologije: kod neutropenije
izazvane lekovima treba obustaviti lek; terapija BAL ili penicilami-
nom primenjuje se kod neutropenija izazvanih trovanjem zlatom
ili arsenikom; primena faktora rasta G-CSF (granulocitni kolono-
stimulišući faktor) naročito je neophodna kod bolesnika sa agra-
nulocitozom izazvanom imunološkim mahanizmima i citostati-
cima. Kod bolesnika sa neutropenijom ne primenjuju se transfu-
zije granulocita, osim izuzetno u neonatologiji. Kod imunoloških
neutropenija primenjuju se kortikosteroidi, i.v. imunoglobulini i
plazmafereze.
PROGNOZA
Smrtnost u neutropeniji zavisi od njene težine, postojanja drugih
pridruženih bolesti (dijabetes, kardiovaskularna oboljenja, mali-
gniteti), starosti, pravovremene dijagnostike i sprovedenih tera-
pijskih mera. Smrtnost u agranulocitozi još uvek je visoka i iznosi
do 30%.
LITERATURA:
1. Naurois JD, Novitzky-Basso I, Gille MJ, Marti FM, Cullen
MH & Roila F. Management of febrile neutropenia: ESMO
Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2010;21:232-236.
2. Hughes WT, Amstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Ca-
landra T et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents
in neutropenic patients. Clin Infect Dis 2002;34(6):730-51.
3. Wood A: Adverse reactions to dtug: In: Harrison s Principles
of Internal Medicine, 13th Ed, McGrawHIll, 1994, 405-412.
4. Tomin D. Neutropenija i agranulocitoza, U: Urgentna medici-
na, 2. Izdanje, Jedro, Beograd; 2002, 947-52.
37
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Akutne leukemije
Dragica Tomin
• Akutne leukemije su maligne bolesti hematopoe-
znog sistema koje nastaju klonskom proliferacijom
matičnih ćelija hematopoeze.
• Postoje akutna mijeloidna i akutna limfoblastna le-
ukemija.
• Klinička slika je posledica poremećaja funkcije ko-
štane srži (infiltracija blastima i potiskivanje nor-
malne hematopoeze), ali i infiltracije drugih tkiva i
organa.
• Dijagnoza se postavlja analizom aspirata koštane
srži i ponekad njenom biopsijom.
• Dijagnoza akutne leukemije se postavlja na osnovu
morfološke, imunofenotipske i klasične citogenet-
ske analize, kao i na osnovu molekularnih genetskih
analiza.
• Za dijagnozu akutne leukemije neophodan je broj
blasta preko 20%, izuzev za akutne leukemije sa re-
kurentnim citogenetskim poremećajima.
• Lečenje akutne leukemije sprovodi se primenom
hemioterapije u fazi indukcije i fazi postremisione
terapije.
• Dužina lečenja i primena transplantacije matičnih
ćelija hematopoeze posle postizanja kompletne re-
misije zavise od prognostičkih faktora i tipa akutne
leukemije.
DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA
Akutne leukemije (AL) su maligne bolesti hematopoeznog siste-
ma, koje nastaju klonskom proliferacijom matičnih ćelija hema-
topoeze ili ćelija ranih prethodnika (prekursor ćelija), već oprede-
ljenih za neku ćelijsku liniju. Normalna hematopoeza prikazana je
na šemi 6.
Dijagnoza se postavlja ukoliko postoji infiltracija koštane srži bla-
stima preko 20%, osim u slučajevima nekih posebnih tipova akut-
nih leukemija sa specifičnim citogenetskim ili molekularnim ge-
netskim poremećajima, kada se dijagnoza postavlja i pri manjem
stepenu infiltracije srži.
Po svojim morfološkim i genetskim karakteristikama AL su vrlo
heterogena grupa bolesti. Postoje dve velike grupe AL: akutne mi-
jeloidne (AML) i akutne limfoblastne (ALL) leukemije. Najčešće
ih je moguće razlikovati morfološkim i citohemijskim pregledom
razmaza koštane srži. Naime, u AML su često prisutni znaci dife-
rencijacije ćelija u granulocitnoj i monocitnoj lozi, mijeloblasti su
38
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
citohemijski pozitivni na bojenje na mijeloperoksidazu (MPO) i
Sudan crno (SBB, uključujući i Auerove štapiće), monoblasti su
pozitivni na nespecifične esteraze (NSE), eritroblasti i limfoblasti
na PAS, a T-limfoblasti na kiselu fosfatazu.
Na ovim morfološkim karakteristikama blasta počivala je ranije
opšteprihvaćena i korišćena klasifikacija Francusko-američko-bri-
tanske grupe (FAB), prikazana u tabeli 1. Akutna mijeloidna leu-
kemija ima osam FAB tipova, od M0 do M7, dok ALL ima tri FAB
tipa, od L1 do L3. Kod manjeg broja AL linijsku pripadnost blasta
nije moguće odrediti samo na osnovu morfološkog i citohemij-
skog pregleda, pa je apsolutni dijagnostički imperativ određivanje
imunofenotipa blasta.
Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je 2008. godine usvojila
novu klasifikaciju akutnih leukemija, imajući u vidu savremene
metode dijagnostike, uključujući morfološke, imunofenotipske,
citogenetske i molekularno-genetske karakteristike blasta, kao i
njihov prognostički značaj na rezultate lečenja.
Prema ovoj klasifikaciji, datoj u tabeli 2, AL se dele na dve osnovne
velike grupe:
1. AML i ostale prekursor mijeloidne neoplazme, i
2. prekursor limfoidne neoplazme, tj. akutne limfoblastne leuke-
mije/limfoblastne limfome (ALL/LBL), B- ili T-imunofenotipa.
U manjem broju slučajeva, blastne ćelije u akutnim leukemijama
ne moraju da imaju jasne znake ćelijske diferencijacije u pravcu
bilo koje ćelijske linije (akutne nediferencirane leukemije), ili bla-
sti eksprimiraju antigene više ćelijskih linija (akutne leukemije sa
mešanim fenotipom: B-mijeloidna, T-mijeloidna, B/T, NK akutna
leukemija, nekad i uz određene citogenetske abnormalnosti kao
što su t(9;22)BCR-ABL1, tj. Filadelfija hromozom ili translokacije
MLL gena). Po klasifikaciji SZO, sve ove AL spadaju u posebnu
grupu leukemija sa višelinijskim karakteristikama. One su rani-
je bile klasifikovane kao hibridne, bilinijske i bifenotipske akutne
leukemije, u zavisnosti od toga da li su linijski specifični antigeni
bili eksprimirani na odvojenim ćelijskim populacijama ili na istoj
ćeliji.
Epidemiologija
Epidemiološki podaci zavise od tipa AL i starosti bolesnika. Akut-
ne leukemije čine 35% svih maligniteta kod dece. Najčešći tip AL u
dece su ALL, dok se AML dijagnostikuje u svega 15-20% obolelih.
Ukupna godišnja incidencija AL kod odraslih osoba iznosi
2,25/100.000 stanovnika. Incidencija značajno raste sa godinama
bolesnika (manje od 1 kod mlađih od 30 godina i do 17/100.000
kod starijih od 75 godina). Češća je kod osoba muškog pola. Akut-
ne mijeloidne leukemije najčešće su dijagnostikovane AL odraslih
osoba (do 75%). U okviru ALL (do 25% svih AL) 75% su prekursor
B-ALL, a svega 25% prekursor T-oblici. Akutne leukemije mešovi-
tih linija kod odraslih osoba znatno se ređe dijagnostikuju.
39
 Šema 6. Hematopoeza (poglavlje 9.)

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA KLINIČKA SLIKA

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Savremeni koncept kancerogeneze zasniva se na prisustvu tzv. ma-
tične ćelije kancera. U slučaju AL, normalna matična ćelija hema-
topoeze pod uticajem brojnih genetskih promena biva transfor-
misana u leukemijsku matičnu ćeliju, koja ima sposobnost klon-
ske proliferacije. Leukemijske ćelije imaju zastoj u diferencijaciji,
povećanu proliferaciju, samoobnavljanje i smanjenu apoptozu. U
etiologiji AL značajni su mnogobrojni faktori: određeni polimor-
fizam gena, HLA tip, urođene bolesti sa genetskim poremećajima
(Daunov, Blumov sindrom, Fankonijeva anemija i sl.), faktori spo-
ljašnje sredine (jonizujuće zračenje), hemikalije (posebno organ-
ski rastvarači), prethodna primena citostatika (naročito alkilišući
lekovi i inhibitori topoizomeraze), virusi (sigurno dokazano za
HTLV i T-ALL u Japanu, i Epštajn-Bar i Burkit ALL/LBL). Poseb-
no veliki značaj imaju prethodno primenjivane terapije citostatici-
ma i zračenjem, kao i prisutnost Daunovog sindroma, što je uslo-
vilo definisanje dva posebna entiteta AML u okviru klasifikacije
SZO (tabela 2).
Svi navedeni etiološki faktori, često udruženi, dovode do brojnih
genetskih aberacija (rekurentnih strukturnih i numeričkih cito-
genetskih aberacija), ali i drugih genetskih mutacija i promena u
ekspresiji pojedinih gena, koji su uzrok prethodno navedenih po-
remećaja matičnih ćelija. Ove genetske aberacije se kod oko 50%
bolesnika dijagnostikuju klasičnom citogenetskom analizom, dok
se drugim molekularnim tehnikama registruju poremećaji u grupi
bolesnika sa normalnim kariotipom.
Šema 6. Hematopoeza
Klinička slika u bolesnika sa AL prvenstveno je posledica pore-
mećaja funkcije koštane srži usled infiltracije blastima i potiskiva-
nja normalne hematopoeze. Prisutni su simptomi i znaci anemije
(bledilo kože, malaksalost, pospanost, dispneja, osećaj lupanja
srca), neutropenije (povišena temperatura, znaci infekcije) i trom-
bocitopenije (spontana krvarenja). Osim toga, usled infiltracije
svih ostalih tkiva i organa javljaju se bolovi u kostima, hipertrofija
desni, uvećanje limfnih žlezda (periferno, u medijastinumu i/ili
abdomenu), organomegalija (hepatosplenomegalija), znaci me-
ningealnog sindroma kod infiltracije centralnog nervnog sistema
(CNS), infiltrati po koži, testisima, znaci lezije i popuštanja sin-
tetičke funkcije jetre (žutica, krvarenja, otoci), kao i poremećaj
funkcije bubrega (usled infiltracije ili kod hiperleukocitnih oblika
akutnih leukemija zbog hiperurikemije). Hemoragijski sindrom
može da bude uzrokovan i razvojem diseminovane intravaskular-
ne koagulacije (DIK). Neki od ovih simptoma i znakova se češće
nalaze u pojedinim oblicima akutnih leukemija: DIK u AML M3,
infiltracija desni, kože i CNS-a u AML M4 i M5, uvećanje limfnih
žlezda, infiltracija CNS-a i testisa u ALL. Fizikalnim pregledom se,
osim navedenih simptoma i znakova, mogu naći znaci infekcija na
koži, sluznici usne duplje, plućima, prisustvo slobodne tečnosti u
pleuralnom i perikardnom prostoru i abdomenu (shema 7).
Kod bolesnika se u različitim tkivima i organima izuzetno retko
može naći tumorska infiltracija mijeloidnim blastima, ali bez infil-
tracije na nivou koštane srži. U pitanju je mijeloidni sarkom, AML
posebnog entiteta po klasifikaciji SZO, veoma agresivnog toka, sa
brzim zahvatanjem koštane srži.

I AKUTNE MIJELOIDNE LEUKEMIJE II AKUTNE LIMFOBLASTNE LEUKEMIJE Common symptoms of

M0 = minimalno diferencirana AML
M1 = AML bez sazrevanja
L1 = mali blasti sa visokim odnosom jedro/citoplazma
L2 = veći blasti, heterogeni
Leukemia
M2 = AML sa granulocitnim sazrevanjem L3 = vakuolizovani blasti, bazofilne citoplazme
M3 = akutna promijelocitna leukemija Systemic Psychological
M4 = akutna mijelomonocitna leukemija
- Weight loss - Fatigue
M5 = akutna monoblastna/monocitna leukemija
M6 = eritroleukemija - Fever - Loss of appetite
M7 = akutna megakarioblastna leukemija
- Frequant infections
Tabela 1. Klasifikacija akutnih leukemija prema FAB-u
Lymph nodes
- Swelling
I AKUTNE MIJELOIDNE LEUKEMIJE I SLIČNE PREKURSOR NEOPLAZME Lungs
1. AML sa rekurentnim genetskim poremećajima: t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(1;22), NPM1 ili CEBPA mutacijom - Easy shorness
2. AML sa znacima displazije Spleen and/or liver
3. AML nastale posle prethodnog lečenja (t-AML) of breath
- Enlargement
4. Neklasifikovane AML: AML M0-M7, akutna bazofilna leukemija, akutna panmijeloza sa mijelofibrozom
5. Mijeloidni sarkom
6. Mijeloidne proliferacije u Daunovom (Down) sindromu Muscular
7. Neoplazme blastnih plazmocitoidnih linija
Skin
- Weakness
- Nigth sweats
II AKUTNE LIMFOBLASTNE LEUKEMIJE/LIMFOBLASTNI LIMFOMI (LBL) - PREKURSOR LIMFOIDNE NEOPLAZME
- Easy bleeding
1.ALL/LBL sa rekurentnim genetskim poremećajima: t(9;22)BCR-ABL1, t(v;11q23)MLL, t(12;21), t(5;14), t(1;19), hiperdiploidija, hipodiploidija Bones or joints
2.B-ALL/LBL koje nisu klasifikovane na prethodni način and bruising
3.T-ALL/LBL - Pain or
- Purplish
III AKUTNE LEUKEMIJE NEUTVRĐENE LINIJE tenderness
patches
1.Akutne nediferencirane leukemije
or spots
2.Akutne leukemije mešovitog fenotipa:
B-mijeloidni, T-mijeloidni, B/T, NK akutna leukemija, sa t(9;22)BCR-ABL1, ili t(v;11q23)
Shema 7. Zajednički simptomi leukemija
Tabela 2. Klasifikacija akutnih leukemija Svetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2008. godine

40 41

Tipični simptomi i znaci
Infekcije usne duplje, kože, perianalne i ge-
nitalne regije. Kod produžene neutropeni-
je mogu da se jave i sistemske infekcije, od
bronhopneumonije do septičnih stanja.
DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA
DIJAGNOZA
Dijagnozom se utvđuje da većina bolesnika sa AL u perifernoj
krvnoj slici ima leukocitozu (preko 10 x 109/l), sa prisutnim bla-
stima (mladim ćelijama) u diferencijalnoj formuli i leukemijskim
zjapom u odnosu na normalne zrele elemente granulocitne loze.
Uz to su prisutne i anemija i trombocitopenija različitog stepena.
Oko 30% bolesnika sa AL (posebno određeni tipovi AML – M0,
M3 i M7, ALL) pri dijagnozi ima normalan ili broj leukocita manji
od 4 x 109/l, sa malim brojem ili retko bez prisutnih blasta u dife-
rencijalnoj formuli u razmazu periferne krvi.
Dijagnoza AL se definitivno postavlja analizom aspirata koštane
srži. U izuzetnim situacijama dijagnoza se postavlja na osnovu
analize materijala uzetog biopsijom koštane srži (ukoliko postoji
tzv. suva punkcija). Materijal se uzima iz grudne ili karlične kosti
(u slučaju biopsije jedino mesto uzorka). Preporuka pri dijagnozi
svake AL jeste da se uzimaju uzorci za morfološku, imunofeno-
tipsku i klasičnu citogenetsku analizu, kao i uzorci za molekular-
ne genetske analize i banku uzoraka (engl. biobanking). Razmazi
periferne krvi i koštane srži morfološki se analiziraju korišćenjem
standardnih bojenja sa Mej-Grimvald Gimzom (May-Grunwald
Giemsa, MGG) i specifičnim citohemijskim bojenjima na MPO,
SBB, PAS i NSE. Osim toga, koriste se i bojenja na rezerve gvož-
đa, sideroblaste i ring sideroblaste, da bi se pocenile promene tipa
mijelodisplazije. Preporučeno je da se procenat blasta u koštanoj
srži procenjuje brojanjem na najmanje 500 nukleiranih ćelija. Za
dijagnozu AL neophodan je broj blasta preko 20%, izuzev za AL
sa rekurentnim citogenetskim poremećajima, kao što su AML sa
t(15;17), t(8;21), inv(16), t(16;16) i ALL/LBL sa t(9;22). Ukoliko je
broj blasta u koštanoj srži manji od 20% verovatnija dijagnoza je
LBL. U slučajevima eritroleukemije (M6), za dijagnozu je neop-
hodno da u koštanoj srži bude više od 50% eritroidnih prekursora,
a da blasti čine 20% i više od neeritroidnih ćelija.
U akutnoj, a posebno u akutnoj mijeloidnoj leukemiji, mogući su
i znaci displazije jedne ili više ćelijskih linija.
Morfološki znaci displazije su:
1. diseritropoeza: megaloblasti, fragmentacija jedra i multijedar-
nost, ring sideroblasti, citoplazmatičke vakuole, PAS pozitivnost;
2. disgranulopoeza: neutrofilni granulociti sa hipogranuliranom
citoplazmom, hiposegmentacija i neobično segmentirana jedra;
3. dismegakariocitopoeza: mikromegakariociti ili megakariociti
normalne veličine ili veliki, sa nelobuliranim ili brojnijim jedrima.
Imunofenotipske karakteristike blasta u AL određuju se metoda-
ma protočne citometrije ili imunohistohemijskim metodama na
histološkim preparatima, uz korišćenje panela imunoloških mar-
kera specifičnih za pojedine ćelijske linije.
Najčešće primenjivani linijski markeri su:
1. mijeloidni - CD13, CD33, CD117, glikoforin (M6), CD41 (M7),
MPO;
2. B-linija CD19, cCD22, cCD79a, CD10, cIg, sIg, TdT;
3. T-linija CD7, cCD3, CD2,TdT.
Osim toga, panel markera podrazumeva i određivanje CD34,
HLA-DR, kao markera nediferenciranih ćelija.
Pri dijagnostikovanju AL obavezno se rade i citogenetske analize,
42
klasičnom metodom hromozomskih traka. U slučaju normalnog
kariotipa koriste se i druge molekularne tehnike, poput polime-
razne lančane reakcije (PCR) i fluorescentne in situ hibridizacije
(FISH), da bi se definisali rekurentni genetski poremećaji i mole-
kularni poremećaji tipa genskih mutacija ili povećane ekspresije
gena (u AML najčešće FLT3-ITD, NPM1, CEBPA, MLL-PTD; u
ALL rearanžmani gena BCR-ABL1, MLL, TEL-AMLl, E2A-PBX1
kao i gena imunoglobulina i gena za T-ćelijski receptor - TCR
geni).
Pored analiza koštane srži neohodno je uraditi i osnovne testove
hemostaze i koagulacije (protrombinsko vreme, aktivirano parci-
jalno tromboplastinsko vreme, nivo fibrinogena i d-dimer), bio-
hemijske analize funkcije jetre i bubrega (mogući znaci lezije jetre,
popuštanja bubrega – u serumu povišeni bilirubin, transaminaze,
laktat-dehridrogenaza, niski serumski albumini, produženo PV,
visoki serumski urati, urea i kreatinin, poremećaji elektrolita), vi-
rusološke analize (virus humane imunodeficijencije - HIV, hepa-
titis C - HCV i površinski antigen hepatitisa B - HBsAg), određi-
vanje krvne grupe i Rh-faktora. Tipizacija humanog leukocitnog
antigena (HLA) radi se samo kod bolesnika sa visokim rizikom
od obolevanja, ukoliko su mlađi od 60 godina i to u kasnijem toku
bolesti, najkasnije do 1,5 mesec od dijagnostikovanja.
Od ostalih dijagnostičkih metoda kod bolesnika sa akutnom leu-
kemijom obavezno se rade rendgenski (RTG) snimci pluća i srca,
ređe koštanog sistema, elektrokardiogram (EKG) i ultrazvuk (UZ)
srca, spirometrija, UZ pregled trbuha, po potrebi i kompjuterizo-
vana tomografija (CT) i nuklearna magnetna rezonanca (NMR)
grudnog koša, abdomena i glave. Bolesnicima kojima se planira
lumbalna punkcija prethodno se obavezno radi pregled očnog dna
(FOU). Kada se postavi dijagnoza AL kod svih bolesnika mora da
se definiše ocena opšteg funkcionalnog stanja (ECOG) i odredi
komorbiditetni indeks (HCT-CI), prema postojećim prihvaćenim
skalama. Ocena opšteg funkcionalnog stanja definiše aktivnost
bolesnika, samostalnost u ličnoj nezi i vezanost za krevet. Komor-
biditetni indeks se određuje na osnovu prisutnih drugih oboljenja,
kao što su bolesti srca (aritmije, koronarna bolest, bolest zalista-
ka), inflamatorne bolesti creva, peptični ulkus, dijabetes, bolesti
jetre, bubrega, pluća, infekcije, gojaznost, cerebrovaskularne bo-
lesti, psihijatrijski poremećaji, prethodno lečeni solidni tumori.
U bolesnika sa ECOG preko 2 i HCT-CI preko 3 boda mogu se
očekivati brojne komplikacije tokom lečenja, uključujući i smrt,
pa se stoga primenjuju manje intenzivni protokoli lečenja.
Na osnovu ovako sprovedenih dijagnostičkih procedura postavlja
se dijagnoza tipa AL prema klasifikaciji SZO, čime je omogućena i
diferencijalna dijagnoza u odnosu na druge tipove AL, ali i ostale
maligne hemopatije (hronične leukemije, limfomi, mijelom itd.) i
metastaze solidnih tumora koje infiltriraju koštanu srž.
Glavne dijagnostičke metode
Morfološka, citohemijska, imunofenotipska
i citogenetska analiza koštane srži.
LEČENJE AKUTNIH LEUKEMIJA
Suportivna terapija
Ovaj vid terapije je zajednički za sve AL i odnosi se na general-
nu suportivnu terapiju poremećaja funkcije koštane srži (primena
derivata krvi u vidu transfuzija eritrocita i trombocita radi kori-
govanja anemije i trombocitopenije, zamrznute sveže plazme u
DIK-u), primenu antibiotika i antimikotika, prevenciju sindroma
tumorske lize (uvodna terapija: u AML purinetol, u ALL korti-
kosteroidi; uz rehidrataciju i inhibitore ksantin-oksidaze). Svi bo-
lesnici sa akutnim leukemijama, ukoliko je to moguće, treba da
imaju plasiran centralni venski kateter. Neophodno je da i bole-
snik i osoblje vode računa o prevenciji infekcija.
SPECIFIČNA TERAPIJA I PROGNOZA
Specifična terapija bolesnika sa AL sprovodi se primenom hemi-
oterapije u nekoliko faza lečenja. Prva faza je faza indukcije. Posle
indukcione faze primenjuju se lekovi u okviru faze konsolidacije
ili terapije održavanja, što zavisi od tipa leukemije. Nakon 7-10
dana od primene visokodozne hemioterapije nastaje aplazija ko-
štane srži (tokom koje bolesnik ima težak stepen pancitopenije u
perifernoj krvi). Ona traje najmanje 14 dana, s tim da se 28. dana
od početka terapije (ukoliko je bolesnik u remisiji bolesti) postiže
normalizacija nalaza u perifernoj krvnoj slici, uz normalan mor-
fološki nalaz sa manje od 5% blasta u koštanoj srži.
Najvažniji terapijski pristup
Hemioterapija prema tipu akutne leukemije,
suportivna terapija (derivati krvi, antibiotici
i antimikotici), prevencija sindroma tumor-
ske lize.
Akutne mijeloidne leukemije i ostale
prekursorne mijeloidne neoplazme
Prema savremenim preporukama Evropskog udruženja za leu-
kemije (ELN), odrasli bolesnici sa AML (izuzev AML M3) mla-
đi od 60 godina u fazi indukcije se najčešće leče kombinacijom
daunorubicina i citozin-arabinozida (ARA-C), čime se postiže
kompletna remisija (KR) u oko 65% bolesnika. U postremisionoj
fazi postoje različite strategije lečenja, koje zavise od grupe rizika
AML. U grupi AML sa povoljnim rizikom nalaze se AML sa reku-
rentnim genetskim poremećajima tipa t(8;21), inv(16), t(15;17),
mutacijom NPM bez FLT-3 i sl. U grupi sa nepovoljnim rizikom
su svi bolesnici koji imaju kompleksne kariotipske aberacije,
inv(3), del 5, t(6;9) i sl. Ostali bolesnici sa normalnim kariotipom
nalaze se u grupama srednjeg rizika I ili II u odnosu na prisutnost
mutacija na NPM i FLT-3.
Bolesnici sa povoljnim rizikom obično primaju 3-4 ciklusa viso-
kih doza ARA-C (HiDAC), uz očekivano petogodišnje ukupno
preživljavanje (OS) od 55%. Bolesnici iz ove grupe, sa velikim bro-
jem leukocita i blastima +cKIT, kao i bolesnici iz grupe srednjeg
I (posebno + FLT3-ITD) rizika, leče se i autolognom transplanta-
cijom matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH). Bolesnici iz grupe
srednjeg II i visokog rizika u postremisionoj fazi najuspešnije se
leče alogenom TMĆH (OS posle 5 godina 44% v.s. 15% u grupi
bez TMĆH). Bolesnici starosti od 60 do 74 godine bez komor-
biditeta leče se kao i mlađi bolesnici u fazi indukcije, dok ostali
bolesnici (uključujući i one sa nepovoljnom citogenetikom blasta)
primaju manje agresivnu, palijativnu hemioterapiju i studijske le-
kove. Posebno lošu prognozu imaju bolesnici sa t-AML, sa mo-
gućnostima postizanja KR u oko 28% i izlečenja alogenom TMĆH
u 25-35% slučajeva.
Akutna promijelocitna leukemija, M3 po FAB-u, sa karakteristič-
nom t (15;17), gen za promijelocitnu leukemiju/receptor alfa re-
tinoične kiseline (PML/RARA), izdvaja se iz grupe ostalih AML,
kako po kliničkoj slici (najčešće prisutni DIK), tako i po moguć-
nostima izlečenja u oko 75-85% bolesnika. Ovi bolesnici se u fazi
indukcije leče primenom derivata vitamina A - ATRA (diferenci-
jalni agens) i antraciklina (idarubicina), a u postremisionoj fazi
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
ATRA sa 2-3 ciklusa antraciklinskih lekova (idarubicin, mitoxan-
tron), uz HiDAC u bolesnika sa velikim rizikom (mlađi od 60 go-
dina sa inicijalnim brojem leukocita preko 10x109/l) i terapijom
održavanja do 3 godine od dijagnoze. U AML-M3 obavezno se
radi molekularno praćenje minimalne rezidualne bolesti (MRD)
na PML/RARA. U odnosu na pozitivnost primenjuje se dalje le-
čenje alogenom TMĆH, arsen-trioksidom i sl. Novi terapijski
modaliteti u AML podrazumevaju primenu terapije usmerene na
molekularne promene u blastima, u kombinaciji sa konvencional-
nom terapijom (anti-CD33, FLT3 inhibitori, demetilacioni agensi
azacitidin i decitabin i sl.).
Prekursorne limfoidne neoplazme - akutna
limfoblastna leukemija/limfoblastni limfom
Standardna indukciona terapija u ALL/LBL odraslih bolesnika
bazira se na kombinaciji više citostatika (antraciklini, ciklofosfa-
mid, vinkristin), uz kortikosteroide (deksazon). Tokom ove faze,
a i kasnije, tokom posleindukcione faze lečenja, obavezno se kao
prevencija ili terapija lokalizacije bolesti u CNS-u primenjuje i in-
tratekalna terapija (ARA-C, MTX). U bolesnika sa povoljnim rizi-
kom bolesti u posleindukcionoj fazi se najčešće naizmenično sme-
njuju kombinacije lekova iz prvog ciklusa lečenja i ciklusi kombi-
nacija visokih doza ARA-C i MTX (do 8 ciklusa ukupno) kasnije
se nastavlja sa terapijama održavanja (purinetol, MTX, vinkristin,
prednison) do 3 godine od dijagnoze bolesti. U bolesnika mlađih
od 60 godina sa visokim rizikom ALL, u posleindukcionoj fazi le-
čenja radi se alogena TMĆH od srodnog ili nesrodnog HLA po-
dudarnog davaoca.
Primenom indukcione terapije u ALL odraslih postiže se veliki
broj KR (do 86%). Medijana ovih KR je do 23 meseca, tako da
je preživljavanje odraslih bez znakova bolesti (engl. disease-free
survival, DFS) samo 20-35% preko 5 godina..
Najvažniji nepovoljni prognostički faktori u ALL su starost bo-
lesnika (petogodišnje preživljavanje kod mlađih od 30 godina je
34-57%, a kod starijih od 50-60 godina samo 15-17%), inicijalni
broj leukocita (za B-ALL preko 30, a za T-ALL preko 100 x 109/l)
i imunofenotipski tipovi pre-B, zreli B, rani i zreli T-ALL. Izuzetan
je značaj i citogenetskih i molekularno genetskih karakteristika
blasta. U odraslih bolesnika najčešći rekurentni genetski poreme-
ćaj je t(9;22), tj. BCR-ABL1 (Filadelfija hromozom), koji je pri-
sutan u 20-30% svih ALL, a u preko 50% starijih od 50 godina.
Nepovoljan značaj imaju i sve ostale aberacije tipa t(4;11), t(8;14),
t(1;19), kompleksne aberacije, niska hipodiploidija/blizu tetraplo-
idija. Osim navedenih, u ALL odraslih osoba nepovoljni faktori
prognoze su i postizanje KR posle više od 4 nedelje, prisutni znaci
infiltracije CNS-a pri dijagnozi i znaci minimalne rezidualne bole-
sti (MRD) posle 3-6 meseci od početka lečenja.
U bolesnika sa t(9;22)/BCR-ABL najbolji rezultati lečenja (KR
preko 90%,OS posle 3 godine 60-78%, DFS 51-78%) postižu se do-
davanjem inhibitora tirozin-kinaze (TKI), enzima koji je proizvod
pomenutog fuzionog gena i važan u patogenezi leukemogeneze.
Najčešće je u primeni TKI prve generacije (imatinib), ređe na-
rednih generacija (dastinib ili nilotinib), uz standardnu terapiju,
a obavezno uz TMĆH, u zavisnosti od stanja minimalne rezidu-
alne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD). U bolesnika
starijih od 60 godina TKI monoterapijom KR se postiže u 96,3%,
za razliku od 50% KR standardnim protokolima indukcije. Kao
„ciljana” terapija u ALL, osim inhibitora tirozin-kinaze mogu da
se primene i monoklonska antitela (anti-CD20, ređe anti-CD22).
43

Akutne leukemije mešanih linija
Ove leukemije uz akutne nediferencirane leukemije i NK ALL
izuzetno su retke. Najčešće se karakterišu genetskim lezijama koje
imaju nepovoljnu prognozu (p-glikoprotein, BCR-ABL/1, MLL).
Bolesnici sa ovim tipovima AL imaju značajno manji broj posti-
gnutih KR i kraći DFS i OS. U indukciji se mogu koristiti i AML i
ALL protokoli, s tim što postoje podaci o boljim rezultatima ALL
indukcionih protokola, posebno u bolesnika sa prethodno nave-
denim genetskim poremećajima. U posleindukcionoj fazi treba
primeniti intenzivnu konsolidaciju uz alogenu TMĆH.
Komplikacije lečenja
U bolesnika sa AL komplikacije mogu da se jave na samom počet-
ku lečenja, u svim fazama lečenja i, naravno, kao kasne komplika-
cije primenjivane terapije. Pojedine komplikacije tokom lečenja su
urgentna stanja, koja kompromituju tok bolesti i mogu da budu
uzrok nepovoljnog ishoda i smrti bolesnika, posebno tokom pe-
rioda aplazije koštane srži, kada se najčešće javljaju životno ugro-
žavajuća krvarenja i infekcije (bakterijske i gljivične). Mogući su i
metabolički poremećaji, toksični efekti lekova i infekcija na funk-
ciju jetre i bubrega, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS),
posttransfuzione reakcije. Pojedini citostatici imaju posebno
izraženije neželjene efekte (hemoragijski cistitis u toku primene
ciklofosfamida, osip kože po primeni ARA-C, ATRA sindrom to-
kom lečenja AML M3, praćen efuzijama, edemima, ARDS-om i
sl.). Kao kasne komplikacije najčešće se javljaju polineuropatija,
hronična oštećenja srčane funkcije (zbog kumulativnog efekta an-
traciklina) i znaci hronične lezije jetre. Zbog velikog broja prime-
njivanih transfuzija derivata krvi moguće su i komplikacije kao što
su infekcije transmisionim virusima, najčešće virusima hepatitisa
B i C. Posebno treba napomenuti da se u bolesnika koji su imali
TMĆH mogu očekivati brojna multiorganska oštećenja vezana za
samu proceduru i imunosupresivnu terapiju koju primaju u po-
sttransplantacionom periodu, uključujući i mogućnost razvoja
solidnih tumora.
Prognoza
Prognoza bolesnika sa akutnim leukemijama zavisi od tipa akutne
leukemije i prisutnih nepovoljnih faktora pri dijagnozi bolesti koji
se tiču samog bolesnika (starost, komorbiditeti), ali i bioloških ka-
rakteristika blasta (inicijalni broj, imunofenotip, molekularno-ge-
netske aberacije). U tom smislu su definisane grupe rizika bolesni-
ka sa AML i ALL. Definisanje novih važnih prognostičkih faktora
je svakako važno za dalju bolju stratifikaciju bolesnika i primenu
adekvatno intenzivne terapije, posebno u posleindukcionoj fazi
lečenja, kako bi se izbegli nepotrebni toksični efekti terapije, a do-
prinelo dužoj kompletnoj remisiji bolesti i ukupnom preživljava-
nju, tj. kako bi se izbegli relapsi bolesti. Boljim rezultatima lečenja
takođe doprinose i adekvatna prevencija komplikacija i suportiv-
na i simptomatska terapija (derivatima krvi, antibioticima, antimi-
koticima), čime se smanjuje mortalitet bolesnika tokom primene
hemioterapije.
44
LITERATURA
1. Tomin D. Akutne leukemije. U: Klinička hematologija, Zavod
za udžbenike Beograd, 2012:368-374
2. Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal
JT. Acute myelogenous leukemia.In: Williams hematology.
The McGraw Hill Comp, 8th ed 2010:1559-1632
3. Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Acute leukaemias.In Es-
sential Haematology.Wiley-Blackwell,5th ed 2008:157-1734.
4. Bullinger L,DohnerH. Genetic guided therapeutic approaches
in acute myeloid leukemia.In: Educational Book of 18th EHA
Conress, Stockholm,Sweeden 2013:30-40.
SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Hronična limfocitna
leukemija
Biljana Mihaljević
• Hronična limfocitna leukemija je najčešći hemato-
loški malignitet koji se karakteriše nakupljanjem ne-
funkcionalnih limfocita izmenjene imunofenotipske
strukture.
• Dijagnoza se postavlja imunofenotipizacijom limfo-
cita periferne krvi.
• Bolest je često praćena uvećanim, bezbolnim lim-
fnim žlezdama, hepatosplenomegalijom, bledilom i
hemoragijskim sindromom.
• Lečenje se sprovodi primenom imunohemioterapije.
Istorijska zanimljivost
Prvi opisani slučajevi hronične limfo-
citne leukemije datiraju iz 1845. go-
dine. Obdukcijski nalazi tih bolesnika
opisuju njihovu krv kao „svetlu, skoro
belu, koja podseća na gnoj“, a da posto-
janje infekcije nije dokazano. Stoga je ova
bolest prvo nazvana leukocitemija.
DEFINICIJA (KLASIFIKACIJA)
Hronična limfocitna leukemija (HLL) predstavlja hronično lim-
foproliferativno oboljenje koje se karakteriše patološkom prolife-
racijom monoklonskih B-limfocita, koji se morfološki diskretno
razlikuju od normalnih i odlikuju se specifičnim imunofenotipom
koji podrazumeva koekspresiju CD5 i CD23. Monoklonski limfo-
citi se uočavaju u perifernoj krvi, a sa prolimfocitima i paraimu-
noblastima formiraju infiltrate u koštanoj srži, slezini i limfnim
žlezdama.
EPIDEMIOLOGIJA
Hronična limfocitna leukemija je najčešća leukemija odraslih, s
incidencijom 2-6/100.000 odraslih stanovnika godišnje. Retko
se javlja kod osoba mlađih od 50 godina, dok incidencija raste
na 12,8/100.000 kod starijih od 65 godina. Rođaci prvog stepena
obolelih od HLL imaju tri puta veću verovatnoću da obole od HLL
ili druge limfoproliferativne bolesti u odnosu na opštu populaci-
ju (5% bolesnika sa HLL ima pozitivnu porodičnu anamnezu za
HLL). Postojanje dve osobe sa HLL u jednoj familiji definiše „fa-
milijarnu“ HLL. Imunofenotipska ispitivanja su pokazala da 3-5%
zdravih osoba starijih od 40 godina ima monoklonsku limfocitozu
(broj limfocita ispod 5 x 109/l). Kod rođaka prvog stepena obo-
lelih od HLL ta učestalost je 13,5-18%. Nije utvrđena specifična
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
mutacija koja dovodi do „familijarne“ HLL, što ukazuje na to da u
razvoju ovog entiteta verovatno učestvuje veći broj gena. Klinički
značaj u smislu drugačijeg toka ili lošije prognoze kod bolesnika
sa „familijarnom“ HLL nije dokazan.
FAKTORI RIZIKA
Multicentričnim studijama je dokazan značaj starosne dobi (veći-
na osoba sa HLL starija je od 60 godina), pola (muškarci obolevaju
češće), nasleđa (rođaci prvog stepena oboleli od HLL ili drugih
oboljenja koštane srži, 5% bolesnika sa HLL imaju pozitivnu po-
rodičnu anamnezu za HLL) i izlaganja određenim hemijskim sup-
stancama (herbicidi i insekticidi).
Patofiziologija
Patofiziološki mehanizmi u HLL nisu u potpunosti definisani.
Smatra se da se HLL karakteriše promenama u B-ćelijskom re-
ceptoru, specifičnim genetskim abnormalnostima i poremećajem
apoptoze. Karakteristika HLL je nakupljanje zrelih B-ćelija koje ne
podležu apoptozi već ostaju u G0/G1 fazi ćelijskog ciklusa. Tako-
đe je dokazan i poremećaj regulacije gena koji kontrolišu ćelijski
ciklus.
KLINIČKA SLIKA
U ranoj fazi bolesti većina bolesnika sa HLL nema značajnu simp-
tomatologiju. Tokom napredovanja bolesti može doći do razvoja
sledećih simptoma i znakova: zamora, povišene temperature, po-
jačanog noćnog znojenja, gubitka telesne težine i učestalih infek-
cija, naročito herpes simpleks i herpes zoster virusa.
Fizikalni nalaz pokazuje uvećane, bezbolne limfne žlezde, hepa-
tosplenomegaliju, bledilo zbog anemije i hemoragijski sindrom
kod bolesnika sa trombocitopenijom.
Tipični simptomi i znaci
Uvećane limfne žlezde, hepatosplenomegali-
ja, bledilo i hemoragijski sindrom.
DIJAGNOZA
Osnovni test u postavljanju dijagnoze HLL je krvna slika i broj
limfocita iznad 5 x 109/l u trajanju od najmanje 3 meseca (slika
7). Imunofenotipizacijom ćelija periferne krvi određuje se tip lim-
focita, čiji je broj povišen. Na osnovu markera koje eksprimiraju
maligni limfociti (tabela 1) postavlja se dijagnoza tipa limfoproli-
ferativnog oboljenja, pri čemu vrednost skora 4, odnosno 5 ide u
prilog dijagnozi HLL. Punkcija i biopsija koštane srži imaju zna-
čajnu ulogu u proceni rasprostranjenosti HLL. Otkrivanje citoge-
45
 imaju značajnu ulogu u proceni rasprostranjenosti HLL. Otkrivanje citogenetskih poremećaja, posebno del17p i
del11q, ima važnu ulogu u prognozi. Za procenu zahvaćenosti drugih organa koriste se rendgen (RTG) pluća,
netskih poremećaja, posebno del17p i del11q, ima važnu ulogu u B-limfocita i sniženja vrednosti serumskih imunoglobulina; viru-
Stadijum Komorbiditeti Del 17p13 Terapija
ultrazvuk
prognozi. Za (UZ) stomaka
procenu i kompjuterizovana
zahvaćenosti drugih organa koristetomografija (CT). zbog poremećaja „memorijskih“ ćelija), agresivnog
se ren- sne infekcije

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

dgen (RTG) pluća, ultrazvuk (UZ) stomaka i kompjuterizovana limfoma – Rihterov sindrom (Hočkinov limfom, difuzni B-kru- Binet A, B Nebitno ne
tomografija (CT). pnoćelijski limfom) ili B-prolimfocitne leukemije i razvoja sekun- Rai O-II
darnih maligniteta.
+ - Chlorambucil, Bendamustin

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA Aktivna bolest + + Alemtuzumab, Rituximab

Rai III-IV
U diferencijalnoj dijagnozi HLL treba razmotriti leukemijske faze - - FCR (Fludarabin + Cyclophosphamide + Rituximab)
Binet C
drugih B-nehočkinskih limfoma, kao i triholeukemiju (engl. „ha-
iry“ cell leukemia). U tom smislu je potrebno uraditi adekvatan - + FCR, Alemtuzumab (loš odogovor)
panel antigena kako bi se diferencijalno-dijagnostički isključili Alogena transplantacija (studije)
„hairy cell“ leukemija, „mantle cell“ limfom, folikularni limfom i
limfom marginalne zone. Tabela 3. Principi lečenja novodijagnostikovanih bolesnika sa HLL

LEČENJE Trajanje remisije Komorbiditeti Del 17p Terapija

Indikacija za lečenje HLL je postojanje aktivne bolesti, što podra- > 2 godine Nebitno Ponoviti prvu liniju
zumeva: kompromitovanu funkciju koštane srži (razvoj ili pogor-
+ - Studije
šanje anemije i/ili trombocitopenije - Binet C, Rai III-IV); simpto-
matsku, progresivnu splenomegaliju (slezina veličine 6 i više cen-
≤ 2 godine + + Alemtuzumab, Rituximab, Lenalidomid, studije
timetara ispod levog rebarnog luka); simptomatsku, progresivnu
Slika 7. Razmaz krvi kod bolesnika sa HLL ili veoma izraženu limfadenopatiju (veća od 10 cm u prečniku); -
Slika 7. Razmaz krvi kod bolesnika sa HLL progresivnu limfocitozu (povećanje broja limfocita za 50% tokom
nebitno Alogena transplantacija matičnih ćelija (studije)
Određivanje Binet ili Rai stadijuma bolesti na osnovu kliničkog 2 meseca ili udvostručenje broja limfocita tokom 6 meseci); razvoj
nalaza i laboratorijskih parametara prikazano je u tabelama 1 i 2. Tabela 4. Principi lečenja bolesnika sa relapsom HLL
autoimunske anemije i/ili trombocitopenije rezistentne na prime-
nu kortikosteroida ili drugih standardnih metoda lečenja; posto-
Stadijum Kliničke karakteristike janje B-simptomatologije (gubitak najmanje 10% telesne težine LITERATURA
0 Limfocitoza u perifenoj krvi > 5 x 109/l unutar 6 meseci; zamor - performans status iznad 2); febrilnost
preko 38 oC u trajanju od 2 i više nedelja bez potvrđene infekcije; 1. Muller-Hermelink H, Montserrat E, Catovsky D, Campo E,
I Stadijum 0 + limfadenopatija
noćno znojenje koje traje duže od mesec dana bez potvrđene in- Harris N, Stein H. Chronic lymphocytic leukaemia/small
II Stadijum 0 + uvećanje jetre i/ili slezine ±
fekcije. Preporuke za lečenje prikazane su u tabelama 3 i 4. lymphocytic lymphoma. In: WHO classification of tumours
limfadenopatija
of haematopoetic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008.
III Stadijum 0 + anemija Hb < 100 g/l ±
str. 180-2.
organomegalija ± limfadenopatija
2. Zenz T, Dohner H, Stilgenbauer H. Differential Diagnosis,
IV Stadijum 0 + trombocitopenija Tr < 100 x 109/l ±
Najvažniji terapijski pristup Staging, and Prognostic Factors. In O Brien S and Griben J
organomegalija ± limfadenopatija
Hemioterapija i monoklonska antitela. eds Chronic Lymphocytic Leukemia. New York: Informa He-
Tabela 1. Rai klasifikacija HLL atlhcare; 2008:103-120.
3. Bosch F, Montserrat E. Prognostic indicators of CLL. In: Fa-
guet G, eds: Chronic lymphocytic leukemia Molecular Gene-
tics, Biology, Diagnosis, and Management. New Jersey: Hu-
Stadijum Kliničke karakteristike PROGNOZA mana Press; 2004: 201-18.
A Manje od tri područja uvećanja limfnih žlezda, bez 4. Oscier D, Fegan C, Hillmen P. Guidelines on the diagnosis
anemije i trombocitopenije Klinički tok HLL varira, tako da postoji grupa bolesnika koja and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Ha-
Tri ili više područja uvećanja limfnih žlezda, bez nema simptome ili komplikacije bolesti i nikad ne zahteva leče- ematol 2004; 125:294–317.
B
anemije i trombocitopenije nje, dok sa druge strane postoje bolesnici sa agresivnom formom
Anemija Hb < 100 g/l ili trombocitopenija Tr < 100 bolesti koja se karakteriše brzom progresijom i lošim terapijskim
C
x 109/l bez obzira na limfadenopatiju odgovorom. U cilju procene toka bolesti analiziran je veliki broj
prognostičkih faktora koji se mogu podeliti na kliničke i mole-
Tabela 2. Binet klasifikacija HLL kularno-biološke. Dokazano je da najveću prediktivnu vrednost
imaju mutacioni status varijabilnog regiona teškog lanca imu-
noglobulina - IgVH (tehnički zahtevno i skupo), kao i prisustvo
hromozomskih abnormalnosti. Obrazac hromozomskih aberacija
Glavna dijagnostička metoda u HLL dosta je različit u odnosu na druge leukemije i limfome
Imunofenotipizacija ćelija periferne krvi i ci- (balansirane hromozomske abnormalnosti). U HLL su najčešće
togenetsko ispitivanje. aberacije nebalansirane delecije sa varijabilnim tačkama prekida
na hromozomima 13q, 11q, 17p i 6q, kao i trizomija hromozoma
12. Među navedenim abnormalnostima del 17p ima najlošiju pro-
gnozu.
KOMPLIKACIJE
Kod bolesnika sa HLL može doći do razvoja autoimunskih fe-
nomena (hemolitička anemija, imunološka trombocitopenija),
infekcije (bakterijske infekcije zbog kompromitovane funkcije

46 47
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Hronična mijeloidna
leukemija
Andrija Bogdanović
• Hronična mijeloidna leukemija je maligna bolest
krvi koja nastaje transformacijom matične ćelije he-
matopoeze. Odlikuje se specifičnim hromozomskim
poremećajem, Filadelfija hromozomom i/ili prisu-
stvom bcr-abl genetskog transkripta.
• Klinički tok bolesti ima dve faze: prvu, hroničnu
fazu, sa simptomima hipermetabolizma i drugu, bla-
stnu transformaciju, sa kliničkom slikom akutne le-
ukemije, praćenom progresivnom splenomegalijom,
anemijom i krvarenjem.
• Dijagnoza se postavlja na osnovu leukocitoze, često
udružene sa trombocitozom. Leukocitna formula
pokazuje dominaciju mijelocita i neutrofila, bazofi-
la, eozinofila i/ili pojavu manjeg broja blasta i pro-
mijelocita.
• Definitivna dijagnoza se postavlja na osnovu nalaza
Filadelfija hromozoma i/ili bcr-abl transkripta.
• Cilj lečenja je postizanje normalizacije krvne slike i
slezine i gubitak Filadelfija hromozoma ili bcr-abl/
abl gena.
• Za lečenje bolesti u hroničnoj fazi i fazi rane akcele-
racije koriste se inhibitori tirozin-kinaze. Hidroksiu-
rea je idealan lek u slučaju leukocitoze, trombocitoze
ili splenomegalije.
• Alogena transplantacija matičnih ćelija je komplek-
sna metoda lečenja sa visokim morbiditetom.
Istorijska zanimljivost
Prve opise leukemije dali su Benet
(Bennet) 1845. godine i Virhof (Vir-
chow) 1847. godine. Filadelfija hro-
mozom su otkrili Novel i Hangerford
(Hungerford) 1960. godine. Hronična
mijeloidna leukemija je prva maligna bo-
lest sa definisanim citogenetskim poremećajem u vidu tran-
slokacije t(9;22) (Rouli). „Ciljana“ terapija kod hronične
mijeloidne leukemije prvi put je sprovedena 1998. godine.
DEFINICIJA
Hronična mijeloidna leukemija (HML) ili hronična granulocitna
leukemija (HGL) maligna je bolest krvi koja nastaje transformaci-
jom matične ćelije hematopoeze. Оdlikuje se specifičnim hromo-
zomskim poremećajem, Filadelfija hromozomom i/ili prisustvom
48
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
bcr-abl genetskog transkripta. Ovu malignu bolest krvi prvi su
opisali Benet (Bennet) 1845. godine i Virhof (Virchow) 1847. go-
dine. To je prva maligna bolest sa jasno definisanim hromozom-
skim poremećajem (1960. god.).
EPIDEMIOLOGIJA
Hronična mijeloidna leukemija je retka bolest. U našoj zemlji se
javlja sa incidencijom od 1/100.000 odraslih osoba. Bolest je vrlo
retka kod dece. Prosečna starost pri dijagnozi je 58 godina i češće
pogađa muškarce (55%).
Etiologija i patogeneza
U nastanku HML dokazana je uloga egzogenih činilaca (jonizuju-
će zračenje) i, u manjoj meri, hemijskih mutagena (derivati nafte,
anilinska jedinjenja). Uloga endogenih, genetskih faktora u na-
stanku HML verovatno je mala.
Smatra se da je u osnovi bolesti rekombinacija hromatina u DNK,
koja se vidi kao translokacija t(9;22)(q34;q11), Filadelfija hromo-
zom ili njegov molekularni ekvivalent, fuzioni gen bcr-abl. Tran-
skripcijom sa bcr-abl fuzionog gena nastaje izmenjen onkoprotein
koji ima svojstva tirozin-kinaze, faktora prenosa signala prolife-
racije ćelije. Pored direktne stimulacije proliferacije ćelije, bcr-abl
onkoprotein menja i druge molekularne regulatorne puteve unu-
tar ćelije, suprimira apoptozu i dovodi do genetske nestabilnosti
delovanjem na brojne nuklearne faktore transkripcije. Stalno de-
lovanje bcr-abl onkoproteina destabilizuje ćeliju, čime postepeno
pogoršava bolest i dovodi do nastanka terminalne blastne faze. U
zavisnosti od tipa genske rekombinacije, postoji više različitih ve-
ličina bcr-abl onkogena i onkoproteina. U patogenezi HML najbit-
niji je p210 onkoprotein, dok se p190 češće javlja u Filadelfija pozi-
tivnoj akutnoj limfoblastnoj leukemiji (shema 8). Njegova pojava
kod tipične HML dovodi do znatno brže evolucije bolesti.
KLINIČKE ODLIKE HRONIČNE MIJELOIDNE
LEUKEMIJE
Klinički tok HML ima dve ili tri faze. Prva, hronična faza odlikuje
se nespecifičnim simptomima hipermetabolizma (preznojavanje,
gubitak težine, supfebrilnost), hiperurikemijom (giht) i splenome-
galijom (tup bol pod rebarnim lukom, osećaj sitosti, meteorizam).
Bolesnici ređe mogu da imaju otoke, kardiovaskularne probleme,
tegobe sa disanjem, probleme sa vidom i trombozne komplikacije
kao posledice anemije, izrazite leukocitoze i/ili trombocitoze. Ve-
ćina bolesnika (70%) ima tegobe pri dijagnozi bolesti.
Druga faza je terminalna faza blastne transformacije ili rezisten-
tne akutne leukemije, koja traje nekoliko meseci i često je praćena
izraženom splenomegalijom, anemijom i krvarenjem. Najčešće se
javlja 3-4 godine od dijagnoze, mada se bolest nekada može otkriti
i u ovoj fazi (7% bolesnika). Stopa progresije bolesti je oko 15%
godišnje u prvoj i oko 20% u kasnijim godinama.
49
 Između ove dve faze, u oko 1/4 bolesnika javlja se faza akcele- takođe retko praćena bazofilijom i eozinofilijom. Definitivna dija-
racije, u kojoj su, i pored redovne terapije, prisutne progresivna gnoza zahteva pregled koštane srži i dokaz genetskih poremećaja. Najvažniji terapijski pristup

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

splenomegalija i oscilacije broja leukocita i trombocita.
U fizikalnom nalazu najčešće je prisutna splenomegalija (1/2 bo-
lesnika ima splenomegaliju pri dijagnozi, a kod 1/4 bolesnika sle-
zina je veća od 5 cm pod rebarnim lukom), dok je hepatomegalija
retka. Anemija nije česta, mada oko 15% bolesnika, posebno stari-
je životne dobi, ima simptomatsku anemiju.
Tipični simptomi i znaci
Preznojavanje, gubitak telesne težine, supfe-
brilnost, hiperurikemija (giht), splenomega-
lija i meteorizam.
LABORATORIJSKE ODLIKE HRONIČNE
MIJELOIDNE LEUKEMIJE
U trenutku dijagnoze HML skoro 50% bolesnika ima značajnu le-
ukocitozu (veću od 100 x 109/l), a nije retka ni trombocitoza (Tr
veća od 500 x 109/l kod 40% bolesnika). Leukocitna diferencijalna
formula je specifično izmenjena, sa dominacijom mijelocita i ne-
utrofila, kao i čestom pojavom manjeg procenta blasta i promije-
locita. Nalaz apsolutne bazofilije i eozinofilije, uz monocitopeniju,
takođe govori u prilog HML. Procenat blasta veći od 10% u for-
muli, kao i značajne bazofilija i eozinofilija (veće od 20%) neki su
od znakova akceleracije.
U HML su povišeni laktat-dehidrogenaza (LDH), urati, vitamin
B12 i transkobalamin u serumu. Indeks alkalne fosfataze u leu-
Glavna dijagnostička metoda
Leukocitoza sa skretanjem diferencijalne
formule ulevo, bazofilija i/ili eozinofilija,
splenomegalija, nizak indeks alkalne fosfa-
taze u leukocitima, Filadelfija hromozom,
tj. t(9;22)(q34;q11) i bcr-abl genetski rearan-
žman.
LEČENJE
Ciljevi lečenja su postizanje kompletnog hematološkog odgovora
(CHR), tj. normalizacija krvne slike i leukocitne formule uz nor-
malizaciju slezine; postizanje kompletnog citogenetskog odgovora
(CCgR) koji podrazumeva odsustvo Filadelfija hromozoma u ka-
riotipu, kao i postizanje molekularnog odgovora, tj. kvantitativno
smanjenje odnosa bcr-abl/abl gena za više od 1000 puta (do 0,1%,
primenom „real time“ PCR metode).
Imatinib mesilat je danas osnovni lek za lečenje većine bolesnika
sa HML u hroničnoj fazi i fazi rane akceleracije. On blokira pre-
nošenje signala u nivou bcr-abl tirozin-kinaze. Primena imatiniba
u hroničnoj fazi bolesti postiže kompletan hematološki odgovor
kod skoro svih bolesnika, a oko 70% postiže kompletan citoge-
netski odgovor do kraja prve godine lečenja. Skoro 1/2 bolesni-
ka do kraja druge godine terapije postiže i stabilan molekularni
Lek imatinib mesilat blokira prenošenje si-
gnala na nivou bcr-abl tirozin-kinaze i danas
predstavlja osnovu lečenja u hroničnoj fazi i
u fazi rane akceleracije.
LITERATURA
1. Bogdanović A. Hronična mijeloidna leukemija. U Klinička
hematologija. D. Marisavljević, B. Mihaljević, I. Elezović i sar
(urednici), Zavod za udžbenike Srbije, Beograd, 2013. 432-
448.
2. Bhatia R, Radich JP. Chronic myeloid leukemia. In Hoffman:
Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed. Ronald
Hoffman, Edward J. Benz , Sanford J. Shattil (Eds), 2008
Churchill Livingstone.
3. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et.al. European Leukemia Net
recommendations for the management of chronic myeloid le-
ukemia: 2013. Blood. 2013; 122: 872-84.
4. Srpska grupa za hroničnu mijeloidnu leukemiju. Smernice
za lečenje bolesnika sa hroničnom mijeloidnom leukemijom,
Beograd, 2013.
Shema 8. Nastanak Filadelfija hromozoma (prema Bogdanović A.)
bcr
bcr abl

kocitima u krvi (APL ili LAF skor) pokazuje da je aktivnost ovog
enzima niska ili odsutna.
Kriterijum za dijagnozu HML su nalazi koštane srži i citogene-
tike/molekularne genetike. U mijelogramu postoje izražena hi-
perplazija granulocitne loze, sa prisustvom bazofila i eozinofila,
odgovor. Klinička primena imatiniba pokazala je da je ukupno
petogodišnje preživljavanje oko 70-80%. Imatinib se vrlo dobro Filadelfija
hromozom
podnosi, hematološka toksičnost (pad krvne slike) očekivana je i
prolazna, dok su drugi neželjeni efekti česti, ali niskog intenzite-
ta (otoci, promene na koži, grčevi u mišićima, izmenjeni testovi abl

pojava mikromegakariocita i normalan procenat blasta i promije- jetre) i ne zahtevaju prekid terapije (do 5%). Kod bolesnika koji abl bcr

locita (manji od 20%). U kasnijim fazama bolesti procenat blasta ne podnose imatinib ili imaju neadekvatan odgovor primenjuju hromozom 22
p190 p210
se povećava, posebno u fazi blastne transformacije (veći od 20 ili se lekovi iz druge generacije inhibitora tirozin-kinaze (nilotinib, hromozom 9 hromozom 9+ bcr-abl

30%), što odgovara kriterijumu za akutnu leukemiju.
Definitivna potvrda dijagnoze HML postavlja se nalazom Filadel-
fija hromozoma i/ili bcr-abl transkripta metodom polimerazne
lančane reakcije (PCR). Učestalost Filadelfija hromozoma je oko
90%, dok 10% bolesnika ima samo molekularni rearanžman (kla-
dasatinib, bosutinib). Za mlađe bolesnike sa rezistencijom ili sa
znacima progresije bolesti (akceleracija) u obzir dolazi i alogena
transplantacija matičnih ćelija.
Hidroksiurea je idealan lek za brzu stabilizaciju bolesnika u ini-
Shema 8. Nastanak Filadelfija hromozoma (prema Bogdanović A.)
Literatura
1. Bogdanović A. Hronična mijeloidna leukemija. U Klinička hematologija. D. Marisavljević, B. Mihaljević, I.
Elezović i sar (urednici), Zavod za udžbenike Srbije, Beograd, 2013. 432-448.

sifikacija Svetske zdravstvene organizacije). Nema razlika u biolo- cijalnoj fazi, kada su prisutne leukocitoza, trombocitoza ili sple- 2. Bhatia R, Radich JP. Chronic myeloid leukemia. In Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice,

giji bolesti između bolesnika sa i bez hromozomskih poremećaja. nomegalija. Deluje posle nekoliko dana primene, sa niskom tok- 5th ed. Ronald Hoffman, Edward J. Benz , Sanford J. Shattil (Eds), 2008 Churchill Livingstone.

Dodatni citogenetski poremećaji uočavaju se u fazi pogoršanja sičnošću. Započinje se sa 2 do 3 grama dnevno, a posle postiza- 3. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et.al. European Leukemia Net recommendations for the management of

bolesti i u blastnoj transformaciji. nja odgovora doza se smanjuje na dozu održavanja od 1-2 grama chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122:872-84.

Druge dijagnostičke hematološke procedure, kao što su imunofe- dnevno i titraciju prema nalazima krvne slike. Hidroksiurea ne 4. Srpska grupa za hroničnu mijeloidnu leukemiju. Smernice za lečenje bolesnika sa hroničnom mijeloidnom

notipizacija i trepanobiopsija srži, od malog su dodatnog značaja menja značajno biologiju bolesti, pa je preživljavanje bolesnika leukemijom, Beograd, 2013.
i uglavnom se koriste u fazi pogoršanja bolesti, u cilju definitivne oko 5-6 godina. Primenjuje se kod bolesnika kod kojih prateće
potvrde transformacije bolesti. bolesti onemogućavaju primenu imatiniba.

Alogena transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je kom-

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Diferencijalna dijagnoza HML obuhvata brojna infektivna stanja
u kojima je povećan broj leukocita (piogene i bakterijske infek-
cije, septične reakcije), kao i stanja u kojima se javlja neutrofilija
(nekroza, trauma, vaskulitisi, neoplazme pluća i jajnika, Kušin-
gov (Cushing) sindrom, feohromocitom, akutno krvarenje). U
diferencijalnoj dijagnozi od značaja je određivanje skora alkalne
fosfataze u leukocitima (APL), koji je u svim ovim stanjima povi-
šen, za razliku od HML, gde je snižen ili negativan. Ova stanja su
50
pleksna metoda lečenja HML i sastoji se od primene visokodo-
zne hemioterapije sa ili bez zračenja, radi eradikacije leukemije
i kontrole imuniteta primaoca koštane srži. Posle transplantacije
kod 1/2 bolesnika nastaje izvestan stepen bolesti, „kalem protiv
domaćina“ (engl. graft versus host disease), koja se kontroliše pri-
menom moćnih imunosupresivnih lekova koji povećavaju mor-
biditet, mortalitet, rizik od nastanka oportunističkih infekcija,
sekundarnih tumora, problema vezanih za infekcije i imunološki
deficit. Sama transplantacija nosi rizik, pa vrlo pažljivo mora da se
proceni ukupna korist za bolesnika. Zbog toga se najčešće prime-
njuje do 55 godina starosti.
51
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Filadelfija negativne mijeloproliferativne
neoplazme policitemija vera, esencijalna
trombocitemija i primarna mijelofibroza
Mirjana Gotić
• Policitemija vera, esencijalna trombocitemija i pri-
marna mijelofibroza su potkategorije mijeloproli-
ferativnih neoplazmi (Filadelfija ili bcr-abl negativ-
nih).
• Najčešća genska abnormalnost u ovim bolestima je
JAK2 V617F mutacija, koja je prisutna kod оkо 95%
bolesnika sa policitemijom verom i kod oko 50%
bolesnika sa primarnom mijelofibrozom i esencijal-
nom trombocitopenijom.
• Blaga do izražena trombocitoza u perifernoj krvi do-
vodi do mikrovaskularnih poremećaja i sklonosti ka
trombozi i krvarenju.
Policitemija vera (PV), esencijalna trombocitemija (ET) i primar-
na mijelofibroza (PMF) potkategorije su mijeloproliferativnih ne-
oplazmi (Filadelfija ili bcr-abl negativnih). Sve tri bolesti karakte-
rišu klonska mijeloproliferacija koja potiče od matičnih ćelija he-
matopoeze, kao i prisustvo somatskih mutacija koje primarno za-
hvataju JAK2 gensku sekvencu, a u manjem stepenu i druge gene.
U mijeloproliferativnoj neoplazmi (MPN) prisutna je proliferacija
jedne ili više hematopoeznih loza u koštanoj srži, ali i ekstrame-
dularna hematopoeza u jetri i slezini, koja dovodi do hepato- i/ili
splenomegalije. Blaga do izražena trombocitoza u perifernoj krvi
dovodi do mikrovaskularnih poremećaja, sklonosti ka trombozi i
krvarenju.
Najčešća genska abnormalnost u Filadelfija negativnim MPN je
Janus-kinaza 2 (JAK2) V617F mutacija. Otkrivena je 2005. godine,
u genskom regionu 24 na kratkom kraku hromozoma 9, koji je
odgovoran za kodiranje proteina Janus-kinaze 2, koja ima glavnu
ulogu u normalnoj hematopoezi, u prenosu signala od različitih
citokina i faktora rasta (eritropoetin, trombopoetin, interleukin
3, GM-CSF i G-CSF) do aktivacije transkripcionih faktora STAT
puta. Ova mutacija je prisutna kod oko 95% bolesnika sa PV i kod
oko 50% bolesnika sa PMF i ET. To ukazuje na zajedničku etio-
logiju ove tri bolesti koje su međusobno blisko povezane. Prela-
zni oblici mogu da predstavljaju evoluciju jednog entiteta u drugi
(shema 9).
POLICITEMIJA VERA
Definicija i etiopatogeneza
Policitemija (eritrocitoza) je definisana kao povećanje koncen-
tracije hemoglobina iznad normalnih vrednosti. Apsolutna po-
licitemija je prisutna u slučaju kada je volumen eritrocitne mase
veći od 25% od očekivanih vrednosti u odnosu na telesnu težinu
i pol, a relativna (pseudopolicitemija) u slučaju kada je volumen
eritrocita normalan, a volumen plazme smanjen (npr. dehidrata-
cija, opekotine). Povećanje volumena eritrocita postoji uvek kada
52
je hematokrit veći od 0,60. Kriterijum za polici-
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
Istorijska zanimljivost
Vilijam Damešek (William Dameshek)
je 1951. godine uspostavio hipotezu o
zajedničkom poreklu mijeloprolifera-
tivnih neoplazmi (policitemija vera,
esencijalna trombocitemija, primarna
mijelofibroza i hronična mijeloidna leuke-
mija), koje imaju sličnu kliničku manifestaciju i proliferaci-
ju jedne ili više mijeloidnih loza u koštanoj srži. Za razliku
od ostalih mijeloproliferativnih neoplazmi, hronična mi-
jeloidna leukemija se dijagnostikuje prisustvom Filadelfija
hromozoma, otkrivenim 1960. godine.
temiju je hemoglobin veći od 185 g/l ili hematokrit veći od 0,52
kod muškaraca i hemoglobin veći od 165 g/l ili hematokrit veći od
0,48 kod žena. Apsolutna policitemija može da bude primarna ili
sekundarna (drugi faktori izvan koštane srži uzrokuju eritrocitozu
- tabela 1).
Policitemija vera nastaje usled somatske mutacije JAK2 V617F u
multipotentnoj matičnoj ćeliji hematopoeze i posledične autono-
mne proliferacije, nezavisno od fizioloških stimulusa, što dovodi
do hiperproizvodnje mijeloidnih ćelija. Pored povećanja broja eri-
trocita, kod većine bolesnika je prisutna i prekomerna proizvod-
nja leukocita i trombocita. Glavne kliničke manifestacije nastaju
usled povećanog broja eritrocita u cirkulaciji, što dovodi do hiper-
viskoznosti i usporavanja toka krvi, povećavajući rizik od mikro-
vaskularnih i tromboznih komplikacija.
Epidemiologija
Incidencija PV u zemljama Evropske unije je 0,4-2,8/100.000 sta-
novnika godišnje, a prevalencija je različita, u zavisnosti od ze-
mlje, i kreće se 4,96-30/100.000 stanovnika godišnje. Bolest se
uobičajeno javlja od 65. do 74. godine života, sa podjednakom
zastupljenošću oba pola.
Klinička slika
Kliničke manifestacije su prevashodno rezultat hiperviskoznosti
krvi, hipervolemije ili hipermetabolizma. Bolesnici najčešće pri-
javljuju tegobe poput glavobolje, vrtoglavice, usporenosti, gubitka
koncentracije, zatim dispneje i zamora, kao i pojačanog znojenja.
Karakterističan je svrab po koži, koji se javlja nakon kupanja u to-
ploj kupki (usled degranulacije bazofila i mastocita oslobađaju se
histamin i drugi citokini) i može da predstavlja ozbiljan problem.
Pri fizikalnom pregledu uočavaju se rumenilo, pletoričan izgled
lica, konjunktivne sufuzije, crvenilo dlanova, prstiju i stopala,
akrocijanoza vrhova prstiju i nosa. Splenomegalija je prisutna u
75% bolesnika. Arterijska hipertenzija se otkriva kod jedne treći-
53
 ne bolesnika. Bolesnici sa PV imaju česte vaskularne komplikacije,
arterijske tromboze: cerebralne (tranzitorni ishemijski atak, tran-
zitorno slepilo, afazija, moždani udar), kardijalne (akutni infarkt
miokarda, nestabilna angina) ili periferne, kao i venske tromboze
(dubokih ili površnih vena nogu, vene porte, hepatičnih ili cere-
bralnih vena). Epizode krvarenja su značajno ređe od tromboza.
Može se javiti i giht, kao rezultat povećane proizvodnje urata.
U laboratorijskim analizama povišene su vrednosti hemoglobina i
hematokrita, broj i ukupan volumen eritrocita. Kod polovine bo-
lesnika zapažaju se i leukocitoza i trombocitoza. U histopatološ-
kom nalazu biopsije koštane srži prisutna je hipercelularnost sa
hiperplazijom sve tri loze (panmijeloza). Eritropoetin u serumu
je nizak. Prisutna je hiperurikemija, dok je laktat-dehidrogena-
za (LDH) u serumu normalan. U koštanoj srži i u perifernoj krvi
povišeni su eritroidni prethodnici CFU-E i BFU-E, a njihov rast
in vitro nezavisan je od prisustva eritropoetina (tzv. endogene eri-
troidne kolonije).
Tipični simptomi i/ili znaci:
• Glavobolja, vrtoglavica, usporenost,
gubitak koncentracije, dispneja i lako zama-
ranje;
• pri fizikalnom pregledu uočavaju se rume-
nilo, pletoričan izgled lica, konjuktivne sufuzije,
crvenilo dlanova, prstiju i stopala, splenomegalija;
• arterijska hipertenzija je prisutna kod jedne trećine bole-
snika;
• arterijske tromboze – cerebralne i kardijalne;
• venske tromboze.
Dijagnoza PV zasnovana je na kriterijumima koje je preporučila
Svetska zdravstvena organizacija (SZO, 2008). Neophodno je da
budu ispunjena oba major i jedan minor kriterijum, ili prvi major
i dva minor kriterijuma (tabela 2).
1. Hemoglobin  185 g/l kod
muškaraca,  165 g/l kod žena, ili
povišen volumen eritrocita  25%
Major kriterijumi iznad normalnih vrednosti
2. Prisustvo JAK2 V617F mutacije ili
druge funkcionalno slične mutacije,
kao što je egzon 12 mutacija
1. Biopsija koštane srži:
hipercelularnost sa panmijelozom,
upadljivom proliferacijom
eritrocitne, granulocitne i
Minor kriterijumi megakariocitne loze
2. Eritropoetin u serumu ispod donje
granice normale
3. Prisustvo endogenih eritroidnih
kolonija in vitro
Tabela 2. Kriterijumi za dijagnozu policitemije vere (SZO, 2008)
Glavne dijagnostičke metode
Kompletna krvna slika, biopsija koštane srži
i molekularno-genetska analiza JAK2 V617F
mutacija.
54
LEČENJE
Lečenje PV je usmereno ka smanjivanju rizika od vaskularnih
komplikacija. Kod novodijagnostikovanih bolesnika normalizaci-
ja hematokrita postiže se pomoću flebotomija (venepunkcije). U
inicijalnoj fazi, kada je potrebna relativno brza redukcija volume-
na eritrocita, flebotomija i ispuštanje 350-450 ml krvi primenjuju
se jednom do dva puta nedeljno, u zavisnosti od početnih vred-
nosti hematokrita, sa ciljem da se hematokrit održava u normal-
nom opsegu (0,45 kod muškaraca, 0,42 kod žena). Flebotomija je
terapija izbora kod mlađih bolesnika i bolesnika sa malim rizikom
od vaskularnih komplikacija. Ovaj vid lečenja dovodi do deficita
gvožđa, čime se ograničava eritropoeza, ali ne utiče na smanjenje
broja leukocita i trombocita.
Kod bolesnika sa visokim rizikom od vaskularnih komplikacija,
simptomatskom ili progresivnom splenomegalijom, izraženom
trombocitozom, gubitkom težine ili noćnim znojenjem, indiko-
vana je primena mijelosupresivne hemioterapije hidroksiureom.
Hidroksiurea se primenjuje svakodnevno, godinama, sa ciljem da
se održe normalan hematokrit i broj trombocita manji od 400 x
109/l, kao i broj leukocita manji od 10 x 109/l. Aspirin u dozi od
100 mg dnevno preporučuje se u cilju smanjenja rizika od trom-
boznih komplikacija, bez dodatnog rizika od ozbiljnijeg krvarenja.
Najvažniji terapijski pristup:
• Flebotomija (venepunkcija) 350-450 ml
krvi,
• mijelosupresivna terapija – hidroksiurea,
• antiagregaciona terapija – aspirin,
• JAK2 inhibitor – ruksolitinib.
ESENCIJALNA TROMBOCITEMIJA
Definicija i etiopatogeneza
Esencijalna trombocitemija je mijeloproliferativna neoplazma koju
karakterišu proliferacija megakariocita u koštanoj srži i posledično
povećanje broja trombocita u perifernoj krvi (slika 8). Pored stal-
nog porasta broja trombocita preko 450 x 109/l, ovo oboljenje se
karakteriše splenomegalijom i kliničkim komplikacijama u vidu
epizoda tromboza i/ili krvarenja. Kod bolesnika sa ET hematokrit
je normalan, odsutni su Filadelfija hromozom ili bcr-abl transloka-
cija, a u biopsiji koštane srži nema kolagene fibroze. Kod polovine
bolesnika sa ET otkriva se se JAK2 V617F mutacija, dok se mutacija
gena MPL, koji kodira receptor za trombopoetin, pronalazi kod 4%
bolesnika. Imajući u vidu da do porasta broja trombocita u perifer-
noj krvi mogu dovesti i druga oboljenja, neophodno je isključiti ih
pre postavljanja dijagnoze ET. Uzroci reaktivne trombocitoze mogu
da budu krvarenja, traume, postoperativni period, hronične infek-
cije, hronični deficit gvožđa u organizmu, solidni maligni tumori,
sistemske bolesti vezivnog tkiva kao što je reumatoidni artritis, sta-
nje nakon splenektomije. Trombocitozom mogu da se manifestuju
i druge maligne hemopatije, kao što su mijelodisplastični sindromi
(5q-sindrom ili refraktarna anemija sa „ring“ sideroblastima).
EPIDEMIOLOGIJA
Incidencija ET u zemljama Evropske unije je 0,38-1,7/100.000
stanovnika godišnje, dok je prevalencija različita, u zavisnosti od
zemlje, i kreće se 4-24/100.000 stanovnika godišnje. Bolest se uo-
bičajeno javlja od 64. do 73. godine, sa većom učestalošću kod
ženskog pola.
KLINIČKA SLIKA PROGNOZA
Kliničke manifestacije kod bolesnika sa ET su pojava tromboza ili
krvarenja. Dve trećine bolesnika u vreme dijagnoze nema simpto-
me, a bolest se otkriva slučajno, nakon rutinskog pregleda krvne
slike i nalaza trombocitoze. Karakterističan simptom kod bolesni-
ka sa ET je eritromelalgija, osećaj peckanja u prstima ruku i nogu
koji brzo prolazi nakon upotrebe aspirina. Tromboze se uglavnom
javljaju kod starijih bolesnika koji imaju aterosklerotične promene
na krvnim sudovima ili prethodnu istoriju tromboza, a mogu se
pojaviti i u arterijskom i venskom sistemu. Tromboze retko mogu
da se jave i kod mlađih bolesnika, ponekad i sa neuobičajenim
lokalizacijama, kao sto su vena porte, tzv. Bad-Kjarijev (Budd-C-
hiari) sindrom, ili vene gornjeg sagitalnog sinusa u centralnom
nervnom sistemu. Krvarenja se javljaju kod bolesnika sa ekstre-
mno visokim brojem trombocita (preko 1500 x 109/l), a klinički
se manifestuju u vidu stečenog von Vilebrandovog (von-Wille-
brand, vWF) sindroma. Visok broj trombocita dovodi do poveća-
ne adsorpcije multimera vWF na membrani trombocita, dovodeći
dalje do njihove eliminacije iz cirkulacije i degradacije. Reduk-
cijom broja trombocita koriguje se vWF sindrom, uključujući i
prestanak pojava epizoda krvarenja. Testovi agregacije trombocita
su konstantno poremećeni. Posebno je karakteristično odsustvo
agregacije na adrenalin.
Tipični simptomi i/ili znaci:
• Eritromelalgija - osećaj peckanja u
prstima ruku i nogu koji brzo prolazi nakon
upotrebe aspirina;
• tromboze se javljaju kod starijih bolesnika sa
esencijalnom trombocitopenijom koji imaju ate-
rosklerotične promene na krvnim sudovima ili prethodnu
trombozu;
• krvarenja se javljaju kod bolesnika sa ekstremno visokim
brojem trombocita (preko 1500 x 109/l).
Dijagnoza ET zasnovana je na kriterijumima koje je preporuči-
la SZO 2008. godine. Neophodno je da budu ispunjena sva četiri
kriterijuma (tabela 3).
1. Neprekidno održavanje broja trombocita ≥ 450 x 109/l
Patohistološki nalaz biopsije koštane srži sa nalazom
proliferacije uglavnom megakariocitne loze sa povećanim
2.
brojem velikih, zrelih megakariocita, a bez porasta ili
skretanja ulevo u granulocitopoezi ili eritrocitopoezi
Odsustvo SZO kriterijuma za PV, PMF, hroničnu mijeloidnu
leukemiju (HML), mijelodisplastični sindrom (MDS) ili druge
3,
mijeloidne neoplazme
Prisustvo JAK2 V617F mutacije ili drugog klonskog markera,
4. ili u odsustvu klonskih markera, nedostatak dokaza o
prisustvu reaktivnih trombocitoza
Tabela 3. Kriterijumi za dijagnozu esencijalne trombocitemije (SZO,
2008)
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Životni vek bolesnika sa ET je približan životnom veku u opštoj
populaciji, a rizik od progresije u akutnu leukemiju ili mijelofi-
brozu u prvih 10 godina nakon dijagnoze manji je od 1%. Ovaj
podatak se posebno odnosi na mlađe bolesnike, bez prethodne
istorije o trombozi i sa odsustvom leukocitoze. Međunarodni pro-
gnostički skor za ET (IPSET) koristi tri faktora rizika: uzrast preko
60 i godina (2 boda), leukocitozu iznad 11 x 109/l (1 bod) i istoriju
prethodne tromboze (1 bod), na osnovu čega klasifikuje bolesnike
u tri grupe rizika. Medijana dužine života u grupi niskog rizika
(bez bodova) „nedostignuta” je, u grupi srednjeg rizika (1 ili 2
boda) iznosi 25 godina, a u grupi visokog rizika (3 ili više bodova)
14 godina. Rizik od tromboze je nemoguće u potpunosti otkloniti,
čak i nakon primene adekvatnog lečenja, posebno kod bolesnika
sa prethodnom istorijom tromboze, kao i kod bolesnika sa kardio-
vaskularnim faktorima rizika (dijabetes, arterijska hipertenzija,
pušenje cigareta, gojaznost i hiperlipidemija) ili prisutnom JAK2
V617F mutacijom.
LEČENJE
Glavni princip u lečenju bolesnika sa ET usmeren je ka redukciji
rizika od tromboze ili krvarenja. Bolesnici koji pripadaju visoko-
rizičnoj grupi (uzrasta iznad 60 godina ili sa istorijom prethod-
ne tromboze ili broja trombocita većeg od 1500 x 109/l) treba da
budu lečeni tromboreduktivnom terapijom. Najšire rasprostra-
njen tromboreduktivni lek je hidroksiurea, koji se uglavnom do-
bro toleriše. Anagrelid je indikovan kao druga linija terapije kod
bolesnika koji ispolje rezistenciju na hidroksiureu. Alfa interferon
se primenjuje kod bolesnica koje žele potomstvo, neposredno pre
i tokom trudnoće.
Kod bolesnika koji pripadaju niskorizičnoj grupi, u potpunosti
je dovoljna antiagregaciona terapija primenom aspirina 100 mg
dnevno. Kod bolesnika sa srednjim rizikom, posebno kod mladih
bolesnika sa istorijom tromboze, neophodno je primeniti trom-
boreduktivnu terapiju hidroksiureom, u cilju adekvatne kontrole
broja trombocita i leukocita u okvirima normalnih vrednosti. Kod
svakog bolesnika sa ET neophodno je identifikovati i lečiti stan-
dardne kardiovaskularne faktore rizika.
Najvažniji terapijski pristup
Antiagregaciona (aspirin) i tromboreduk-
tivna terapija (hidroksiurea, anagrelid, alfa
interferon)
PRIMARNA MIJELOFIBROZA
Definicija i etiopatogeneza
Primarna mijelofibroza (PMF) klonska je bolest matičnih ćelija
hematopoeze koja se karakteriše proliferacijom megakariocitne i
granulocitne loze u koštanoj srži, progresivnim reaktivnim depo-
novanjem fibroznog vezivnog tkiva u koštanoj srži, inefektivnom
hematopoezom, kao i ekstramedularnom hematopoezom izvan
koštane srži u slezini i jetri. Mijelofibroza nastaje kao posledica
hiperplazije abnormalnih megakariocita. Fibroblasti nisu deo ne-
oplastičnog klona već su stimulisani od strane trombocitnog fak-
tora rasta (PDGF) i drugih citokina, koje sekretuju megakariociti
i trombociti (bFGF i TGF-). Mijelofibroza može nastati i u kli-
ničkom toku PV i ET.
55

EPIDEMIOLOGIJA
Incidencija PMF u zemljama Evropske unije iznosi 0,1-1,0/100.000
stanovnika godišnje, a prevalencija je 2,7/100.000 stanovnika go-
dišnje. Ova bolest se najčešće dijagnostikuje u šestoj i sedmoj de-
ceniji života (medijana 65 godina), sa većom zastupljenošću kod
muškog pola. U dečijem uzrastu je izuzetno retka. Kad je u pitanju
etiologija PMF, postoje podaci da od značaja za nastanak bole-
sti mogu da budu izloženost agensima koji u svojoj biohemijskoj
strukturi sadrže benzenov prsten, kao i jonizujuće zračenje. Opi-
sani su i slučajevi pojave primarne mijelofibroze u široj porodici,
što ukazuje na familijarnu predispoziciju za njenu pojavu.
KLINIČKA SLIKA 2. Odsustvo SZO kriterijuma za druge
Kliničke manifestacije PMF su simptomi anemije težeg stepena
koja nastaje postepeno, slabost, noćno znojenje, povišena tempe-
ratura, gubitak apetita, gubitak telesne težine, svrab po koži i bolo-
vi u kostima. Navedene tegobe su uzrokovane udruženim efektom
ekstramedularne hematopoeze sa izraženom splenomegalijom,
neefektivnom eritropoezom i povišenim vrednostima proinfla-
matornih citokina, proizvedenih od strane aberantnog ćelijskog
klona (interleukina 8, 12, 15 i interleukin-2 receptora). Kliničke
komplikacije obuhvataju infarkte slezine, tromboze, sklonost ka
krvarenju, portnu hipertenziju sa krvarenjem iz variksa jednjaka i
ascitesom, pleuralne izlive i plućnu hipertenziju. Kod 10-20% bo-
lesnika sa PMF dolazi do progresije u akutnu mijeloblastnu leu-
kemiju. Komorbiditeti poput kardiovaskularnih bolesti, infekcije i
krvarenja, kao neposredne posledice citopenija, mogu da dovedu
do letalnog ishoda. Kod 20% bolesnika sa PMF bolest je u počet-
ku asimptomatska, a najčešće se dijagnostikuje nakon otkrivanja
splenomegalije tokom rutinskog pregleda ili ukoliko se pregle-
dom krvne slike otkriju anemija, leukocitoza i/ili trombocitoza.
U inicijalnoj prefibrotičnoj fazi PMF jedini nalaz može da bude
izražena trombocitoza. U toj fazi je diferencijalno-dijagnostički
teško razdvojiti prefibrotičnu fazu PMF od ET. Splenomegalija
može da bude različitog stepena, nalazi se kod 90% bolesnika sa
PMF i može da bude veoma izražena. Oko 50% bolesnika ima i
hepatomegaliju.
Tipični simptomi i/ili znaci:
• Anemija koja se razvija postepeno,
praćena slabošću i lakim zamaranjem
• Simptomi usled izražene splenome-
galije – nelagodnost, bolovi i nadutost trbuha,
loše varenje
• Simptomi hipermetabolizma - noćno znojenje, povišena
temperatura, gubitak apetita, gubitak telesne težine
U laboratorijskim analizama se, pored anemije, zapažaju i leukoci-
toza i trombocitoza. Kasnije tokom bolesti pojavljuju se leukope-
nija i trombocitopenija. Na razmazu periferne krvi kod bolesnika
sa PMF zapažaju se leukoeritroblastoza i karakteristični morfološ-
ki izgled eritrocita u obliku suze (tzv. dakriociti). Aspiracija košta-
ne srži uglavnom nije moguća, prisutna je tzv. „suva punkcija“. U
bioptatu koštane srži zapažaju se hipercelularna koštana srž, fibro-
za i umnoženi atipični megakariociti. U biohemijskim analizama
uočavaju se povišene vrednosti urata i LDH, s obzirom na poveća-
ni ali uglavnom neefektivni „turnover“ hematopoeznih ćelija. U
oko 50% bolesnika prisutna je JAK2 mutacija.
Dijagnoza PMF je zasnovana na kriterijumima koje je preporučila
56
SZO i uključuje kombinaciju kliničkih i laboratorijskih pretraga tikosteroidi, androgeni i transfuzije eritrocita imaju samo palija-
koje omogućavaju razlikovanje PMF od drugih srodnih mijelo- tivni efekat. Kod bolesnika sa PMF je prihvaćen stav o primeni
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
idnih neoplazmi, uključujući HML, PV, ET, MDS, hroničnu mi- terapije koja je prilagođena definisanom riziku. Za lečenje anemije
jelomonocitnu leukemiju i „akutnu mijelofibrozu“. Za dijagnozu se preporučuje primena androgena, prevashodno danazola, koji
PMF je neophodno da budu ispunjena sva tri major kriterijuma i je najbolji izbor za ovu bolest. Anemija se može lečiti i prime-
najmanje dva minor kriterijuma (tabela 4). nom transfuzija eritrocita. U lečenju splenomegalije u PMF pre-
poručuje se primena leka hidroksiuree. Ovim lekom se kod 40%
1. Megakariocitna hiperplazija i atipija* bolesnika postiže smanjenje splenomegalije za polovinu. Dužina
sa pridruženom retikulinskom i/ili ko- terapijskog odgovora je oko godinu dana. Terapija hidroksiureom
lagenom fibrozom, ili, u odsustvu reti- se primenjuje i ukoliko su leukociti i trombociti izrazito povišeni.
kulinske fibroze, hipercelularna košta- Otkriće JAK2 mutacije otvorilo je put novim potencijalnim me-
na srž sa hiperplazijom granulocitne rama u lečenju ove bolesti, tako da su lekovi tipa JAK2 inhibitora
loze i smanjenom eritropoezom počeli da se primenjuju u kliničkoj praksi. Ruksolitinib je prvi i
Major kriterijumi
trenutno jedini JAK2 inhibitor registrovan za bolesnike koji ima-
ju značajnu splenomegaliju i izražene konstitucionalne simptome.
MPN, kao što su HML, PV, MDS ili dru-
ge mijeloidne neoplazme Ovaj lek potencijalno može da izmeni prirodni tok PMF.
3. Prisustvo JAK2V617F mutacije ili dru-
gog klonskog markera ili odsustvo re-
aktivne fibroze koštane srži Najvažniji terapijski pristup
1. Leukoeritroblastoza u perifernoj krvi Hidroksiurea, androgeni (danazol, transfu-
2. Povišena vrednost LDH** u serumu zije eritrocita, JAK2 inhibitor-ruksolitinib).
Minor kriterijumi 3. Anemija
4. Palpabilna splenomegalija
Tabela 4. Kriterijumi za dijagnozu primarne mijelofibroze (SZO, 2008) LITERATURA
*Mali do veliki megakariociti sa aberantnim nukleo-/citoplazmatskim
odnosom, hiperhromatičnim, loptastim ili nepravilno savijenim jedri- 1. Koopmans SM, Van Marion AMW, Schouten HC. Myelopro-
ma i gustim grupisanjem; liferative neoplasia: a review of clinical criteria and treatment.
** LDH, laktat-dehidrogenaza Neth J Med 2012; 70(4):159-167.
2. The non-leukaemic myeloproliferative neoplasms, in
Hoffbrand AV and Moss PAH Essential Haematology, 6th
PROGNOZA edition 2011: 200-211.
3. Reilly JT, McMullin MF, Beer PA et al. Guideline for the dia-
Primarna mijelofibroza ima relativno lošu prognozu, kao i najveći gnosis and management of myelofibrosis. Br J Haematol 2012;
rizik od leukemijske transformacije među Filadelfija negativnim
158:453-471.
MPN. Dužina preživljavanja bolesnika varira od nekoliko meseci
do više decenija. Prognoza zavisi od stadijuma u kome je bolest di-
jagnostikovana. Analiza prognostičkih parametara i detaljna stra-
tifikacija rizika bolesnika sa PMF definisane su Međunarodnim
prognostičkim skorom (engl. International Prognostic Scoring
System, IPSS), koji koristi pet nezavisnih prediktora lošeg preživ-
ljavanja: uzrast iznad 65 godina, vrednost hemoglobina manju 100
g/l, broj leukocita veći od 25 x 109/l, blaste u krvi preko 1% i prisu-
stvo simptoma. Bolesnici sa PMF su na taj način klasifikovani u 4
kategorije: kategoriju niskog rizika (bez faktora rizika), intermedi-
jarnu 1 (1 faktor rizika), intermedijarnu 2 (2 faktora rizika) i kate-
goriju visokog rizika (3 ili više faktora rizika). Dužina preživljava-
nja po navedenim grupama je 11,3 godine (nizak rizik), 7,9 godina
(intermedijarni 1), 4 godine (intermedijarni 2) i 2,3 godine (visoki
rizik). Bolesnici umiru zbog insfucijencije normalne hematopoe-
ze, koja dovodi do sistemskih infekcija i fatalnih krvarenja.
LEČENJE
Nijedna vrsta lečenja nije pokazala da može da izmeni prirodni
tok PMF i produži preživljanje. Alogena transplantacija matičnih
ćelija hematopoeze (TMĆH) jedino je potencijalno kurativno le-
čenje i može se primeniti kod relativno male podgrupe mladih
bolesnika u dobrom opštem stanju i bez ozbiljnih komorbiditeta.
Međutim, alogena TMĆH je rizična jer se smrtni ishod i ozbilj-
ne komplikacije zbog hronične bolesti tipa graft protiv domaćina
(engl. graft-versus-host) javljaju kod polovine transplantiranih
bolesnika. Hidroksiurea, splenektomija, radioterapija slezine, kor-
57
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Mijelodisplastični
sindromi
Dragomir Marisavljević
• Mijelodisplastični sindromi su heterogena grupa
oboljenja koju odlikuju poremećaji proliferacije, di-
ferencijacije, morfološke abnormalnosti ćelija hema-
topoeze i neefektivna hematopoeza.
• Učestalost ovog oboljenja je veća nego učestalost
akutne mijeloidne leukemije, posebno u populaciji
starijoj od 70 godina.
• Mijelodisplastični sindrom nastaje usled višestrukih
genetskih oštećenja matične ćelije hematopoeze, pod
dejstvom egzogenih leukemogenih agensa.
• Osnovne dijagnostičke metode su citomorfološka
analiza ćelija krvi i koštane srži, patohistološka ana-
liza tkiva koštane srži i citogenetska analiza.
• Bolest se leči simptomatski, derivatima krvi, dok je
specifična onkološka terapija individualna i zasno-
vana na starosti bolesnika, proceni opšteg funkcio-
nalnog stanja, prisustvu pridruženih bolesti i među-
narodnom prognostičkom skor sistemu.
Istorijska zanimljivost
Prvu modernu klasifikaciju mijelo-
displastičnog sindroma postavila je
Francusko-američko-britanska koope-
rativna grupa 1982. godine.
DEFINICIJA
Mijelodisplastični sindromi (MDS) heterogena su grupa oboljenja
u kojima se klonska abnormalnost matične ćelije ispoljava pore-
mećajima proliferacije i diferencijacije različitog stepena, morfo-
loškim abnormalnostima svih ćelija hematopoeze i različitim ste-
penom neefektivne hematopoeze.
EPIDEMIOLOGIJA
Incidencija MDS je 3-5/100.000 stanovnika godišnje. Učesta-
lost bolesti progresivno raste sa starenjem, dostižući stopu od
15/100.000 godišnje u populaciji starijoj od 70 godina. Češće obo-
levaju muškarci (4,5 : 2,7/100.000).
58
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
ETIOLOGIJA
Neka nasledna oboljenja predisponiraju nastanku MDS (Fankoni-
jeva anemija, sindromi ataksija-teleangiektazija, Daunov sindrom,
familijarna monozomija 7), ali se veći značaj pridaje uticaju spo-
ljašnje sredine, tj. egzogenim agensima. Hronično trovanje ben-
zenom nosi visok rizik za nastanak akutne mijeloidne leukemije
(AML), kojoj prethodi višemesečna ili višegodišnja mijelodisplas-
tična faza. Malobrojne epidemiološke studije povezuju MDS sa
dugotrajnom izloženošću pesticidima, prečišćenim derivatima
nafte, policikličnim aromatičnim ugljenim hidratima, metalima
i organskim rastvaračima. Nastanku MDS predisponiraju i neke
stečene bolesti (aplastična anemija) i primena određenih vidova
lečenja (autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze,
β-emiter P32). Uticaj radijacije je takođe značajan za nastanak
MDS. Bolest izazvana (indukovana) prethodnom hemio- ili radio-
terapijom naziva se jatrogeni ili MDS izazvan terapijom (t-MDS).
Tipični simptomi i/ili znaci:
Simptomi i znaci anemije (malaksalost, sla-
bost, bledilo kože i vidljivih sluzokoža).
PATOGENEZA
Mijelodisplastični sindrom je posledica višestrukih genetskih
oštećenja. Za nastanak bolesti su potrebna najmanje dva „kora-
ka“: inicijacija i promocija. Inicijalno genetsko oštećenje transfor-
misanu ćeliju čini osetljivom na naknadna genetska oštećenja.
Promocija tumora je potencijalno reverzibilan proces. Produžena
i/ili ponavljana izloženost ili dejstvo jakih agensa promotora, me-
đutim, dovode do nastanka morfološki prepoznatljive bolesti. Ire-
verzibilne promene u strukturi DNK matične ćelije hematopoeze,
kao ciljne ćelije u MDS, omogućavaju joj sposobnost autonomnog
rasta. Zahvaljujući „besmrtnosti“ i autonomnosti, kao osnovnim
karakteristikama maligne ćelije, abnormalni klon stiče prednost
rasta u odnosu na normalnu, poliklonsku hematopoezu. Inicijalna
genetska oštećenja najverovatnije dovode do mutacije gena koji
normalno učestvuju u regulaciji ćelijske proliferacije i diferencija-
cije. Mutirani geni postaju potencijalni onkogeni, a njihovi abnor-
malni proteinski proizvodi mogu da deluju kao faktori rasta ili re-
ceptori, unutarćelijski signalni proteini ili proteini vezani za jedro.
Preleukemijska transformacija objašnjava se i neutralizacijom,
delecijom ili defektom gena koji kodiraju supresiju neprekidnog
ćelijskog ciklusa i dozvoljavaju ćeliji potpunu ekspresiju diferen-
ciranog fenotipa (endogeni geni koji suprimiraju tumor), epige-
netskim promenama (najčešća je metilacija DNK) i povećanom
59
 intramedularnom apoptozom hematopoeznih ćelija. Endogena
(autokrina ili parakrina) proizvodnja hematopoeznih faktora ra-
sta najverovatnije se aktivira u kasnijim razvojnim fazama MDS,
doprinoseći leukemijskoj transformaciji. Sindrom „5q-minus” je jedinstven morfološko-citogenetski enti-
DIJAGNOZA
Dijagnoza bolesti zasnovana je na kliničkim i laboratorijskim na-
lazima, citomorfološkoj analizi ćelija krvi i koštane srži, patohisto-
loškoj analizi tkiva koštane srži i citogenetskoj analizi. Molekular-
ni markeri bolesti do danas nisu otkriveni.
Anemija je prisutna kod više od 80% bolesnika, a ubrzo po po-
stavljanju dijagnoze većina bolesnika postaje zavisna od transfu-
zija. Najčešće je makrocitnog tipa, sa umerenom do značajnom
retikulocitopenijom. Nivoi eritropoetina u serumu su normalni
ili povišeni i uglavnom proporcionalni težini anemije. Poreme-
ćaj metabolizma gvožđa prouzrokuje sekundarnu hemosiderozu.
Hronična anemija narušava kvalitet života, a intervali za transfu-
zije koncentrovanih eritrocita variraju od 2 do 16 nedelja. Kod 50–
70% bolesnika se prilikom dijagnostikovanja uočava prisutna gra-
nulocitopenija, dok 30% bolesnika ima klinički značajnu trombo-
citopeniju sa krvarenjem. Zbog kvalitativnih defekata trombocita
bolesnici sa MDS imaju sklonost ka krvarenju, disproporcionalnu
težini trombocitopenije (posle traume ili hirurške intervencije).
Fizikalni nalaz nije karakterističan. Najčešće su prisutni bledilo
kože i vidljivih sluzokoža, a kod manjeg broja bolesnika znaci in-
fekcije ili petehijalna krvarenja. Spleno-/hepatomegalija ili limfa-
denopatija su retke.
CITOMORFOLOŠKA ISPITIVANJA
Nalaz morfoloških anomalija ćelija periferne krvi i koštane srži
kamen su temeljac dijagnoze MDS (tabela 1). Krvna loza je
displastična ako je displazija prisutna u više od 10% ćelija linije (za
postavljanje morfološke dijagnoze MDS neophodno je prisustvo
zahvaćenosti najmanje 1 ćelijske linije). Procenat blasta određuje
se na 500 ćelija sa jedrom, a bojenjem razmaza na gvožđe utvđuju
se prisustvo i procenat ring-sideroblasta. Na osnovu broja zahva-
ćenih krvnih loza, procenta blasta i ring-sideroblasta, kao i pri-
sustva/odsustva Auerovih štapića, MDS se klasifikuje u određene
morfološke podtipove.
PATOHISTOLOŠKA ISPITIVANJA
Patohistološki (PH) pregled koštane srži je morfološka metoda,
komplementarna citološkoj analizi, koja pruža precizne infor-
macije o celularnosti koštane srži, arhitektonskoj dezorganizaciji
tkiva, prisustvu dismegakariocitopoeze (mikrooblika), odnosno
mijelofibroze i drugih promena u stromi. Entiteti koji se mogu
dijagnostikovati isključivo primenom trepanobiopsije su hiperfi-
brozni i hipocelularni oblik MDS (kada se dobije „suva“ punkcija).
CITOGENETSKA ISPITIVANJA
Analiza kariotipa je jedna od osnovnih dijagnostičkih metoda u
MDS, imajući u vidu da je nalaz ponavljanih hromozomskih abe-
racija objektivni pokazatelj prisustva klona. Hromozomske abera-
cije mogu se dokazati kod polovine bolesnika sa MDS. Najčešće
se nalaze numeričke aberacije hromozoma 5, 7, 8 i Y i struktur-
ne aberacije (intersticijalne delecije) hromozoma 5, 7, 11, 12 i 20,
ali nijedan od ovih rearanžmana nije karakterističan za određeni
podtip MDS. Hromozomske aberacije najverovatnije predstavlja-
ju „kasni“ događaj u patogenezi MDS. Odraz su unutarklonske
60
evolucije bolesti, čemu u prilog govori znatno manja učestalost
hromozomskih aberacija u MDS niskog rizika u odnosu na uzna-
predovali MDS, a posebno t-MDS.
tet. Odlikuje se izolovanim prisustvom delecije dugog kraka hro-
mozoma 5 [del(5q)(q31-q35)], dugim preživljavanjem, češćom
pojavom kod žena, anemijom kao dominantnom hematološkom
manifestacijom, normalnim/povišenim brojem trombocita i pri-
sustvom mononuklearnih (mikro-)megakariocita u koštanoj srži.
Kariotip pri dijagnozi ima značaj za prognozu toka i ishoda bo-
lesti.
Glavna dijagnostička metoda
Morfološka analiza ćelija krvi i koštane srži.
KLASIFIKACIJA
Prvu modernu klasifikaciju MDS uradila je Francusko-američ-
ko-britanska (FAB) kooperativna grupa 1982. godine, izdvojivši
kao najznačajnije morfološke anomalije procenat blasta u perifer-
noj krvi i koštanoj srži, broj monocita u perifernoj krvi, procenat
ring-sideroblasta i prisustvo/odsustvo Auerovih štapića u koštanoj
srži. Mijelodisplastični sindrom je klasifikovan u pet morfoloških
podtipova: refraktarnu anemiju (RA), RA sa ring-sideroblastima
(RARS), RA sa viškom blasta (RAEB), RAEB u transformaciji
(RAEB-t) i hroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML).
Svetska zdravstvena organizacija (SZO) je 2002. i 2008. godine
predložila novu klasifikaciju bolesti. Osnovna razlika između FAB
i SZO klasifikacije MDS je što su RAEB-t i CMML isključeni iz
MDS, „5q minus sindrom“ je prepoznat kao jedinstven morfo-
loško-citogenetski entitet, a uvedeni su i novi podtipovi bolesti –
refraktarna citopenija sa multilinijskom displazijom, refraktarna
citopenija sa unilinijskom displazijom, neklasifikovani i MDS kod
dece. Zadržani su, od ranije definisani, podtipovi RARS i RAEB,
pri čemu je RAEB supklasifikovan u RAEB-1, odnosno RAEB-2
(prisustvo 5-9%, odnosno 10-19% blasta u koštanoj srži).
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Morfološke abnormalnosti, karakteristične za MDS (tabela 1),
mogu se javiti i u drugim bolestima i stanjima (nedostatak vita-
mina B12 i folne kiseline, minerala, bakra kod bolesnika posle
gastrektomije ili dugotrajne totalne parenteralne ishrane), kao i
u hroničnim bolestima jetre i bubrega. Dijagnostičke poteškoće
mogu da nastanu i u slučaju istovremenog nalaza displastičnih
promena i infiltrativnih bolesti koštane srži, kao što su mijelom,
limfom ili karcinom, posebno kod starijih osoba. U koštanoj srži
2/3 bolesnika pozitivnih na virus humane imunodeficijencije
(HIV) uočene su displastične promene u najmanje jednoj ćelijskoj
liniji, sa najvećom učestalošću diseritropoeze (56% bolesnika). Do
eritroidne displazije može da dovede upotreba većeg broja lekova
(izonijazid, valproična kiselina, mikofenolat-mafetil, hloramfe-
nikol, ganciklovir, alemtuzumab, nukleoizidni analozi, antimeta-
boliti). Dobro je poznata i toksičnost alkohola i teških metala na
koštanu srž.
najčešće je bazirana na prognostičkim skorovima, od kojih je naj-
LEČENJE poznatiji IPSS.
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Supstituciona terapija derivatima krvi je najčešća simptomatska
terapija: transfuzije eritrocita se primenjuju kod bolesnika sa TOK I ISHOD BOLESTI
simptomatskom anemijom (hemoglobin manji od 80-90 g/l), a
transfuzije trombocita kod manifestnih krvarenja. Neodložno i Mijelodisplastični sindrom se transformiše u akutnu leukemiju
agresivno lečenje infekcija posebno je značajno, imajući u vidu da (AL) u 10-40% slučajeva, u zavisnosti od podtipa. Lečenje sekun-
su infekcije najčešći uzrok morbiditeta i mortaliteta u MDS. darnih akutnih leukemija, nastalih transformacijom MDS, uglav-
Odluka o specifičnoj terapiji je individualna i bazirana je na sta- nom je bezuspešno. „Neleukemijski“ uzroci smrti kod preostale
rosti bolesnika, proceni opšteg funkcionalnog stanja (engl. per- 2/3 bolesnika sa MDS posledice su citopenija i/ili popuštanja vi-
formance status), prisustvu pridruženih bolesti i na međunarod- talnih organa, uglavnom srca.
nom prognostičkom skoru (engl. international prognostic scoring
system, IPSS). LITERATURA
Za bolesnike sa MDS niskog rizika, koji u kariotipu imaju 5q- ili
„sindrom 5q-“ indikovano je lečenje lenalidomidom, ukoliko su 1. Bennett J, Catovsky D, Flandrin G. et al. FAB cooperative
transfuziono zavisni. Mlađe bolesnike sa hipoplastičnim MDS Group. Proposals for the classification of the myelodysplastic
koji imaju niži stepen transfuzione zavisnosti treba lečiti antiti- syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-99.
mocitnim globulinom i inhibitorom kalcineurina. Kod svih osta- 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Heal-
lih bolesnika sa MDS niskog rizika treba razmotriti primenu eri- th Organization Classification of Tumours of Haematopoietic
tropoetina, pri čemu endogeni nivo eritropoetina u serumu mora and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008.
da bude manji od 500 mU/ml. U slučaju izostanka povoljnog 3. Marisavljević D. Mijelodisplazni sindromi. U: Klinička hema-
odgovora na eritropoetin treba razmotriti dodavanje stimulišući tologija, Zavod za izdavanje udžbenika Beograd, str. 415-432,
faktor kolonije granulocita (G-CSF). Helatori gvožđa se mogu pri- 2012.
meniti kod politransfundiranih bolesnika sa niskim rizikom po
IPSS i feritinom većim od 1000 ng/ml.
Kod svih pogodnih bolesnika sa visokorizičnim MDS (Int-2 ili
viši IPSS skor sa više od 10% blasta) i sa progresijom niskorizičnog
MDS treba razmotriti transplantaciju matičnih ćelija hematopoe-
ze (TMĆH). Ukoliko bolesnik nije pogodan za TMĆH, primenju-
ju se hipometilacioni agensi (5-azacitidin, decitabin). Kod mlađih
od 50 godina, sa niskim ili Int-1 rizikom po IPSS, TMĆH treba
odložiti do progresije bolesti.
Najvažniji terapijski pristup
Optimalna suportivna terapija.
PROGNOZA
Faktori loše prognoze su prisustvo određenih aberacija kariotipa,
agresivniji podtip bolesti, potrebe za transfuzijama, starija života
dob, loše opšte funkcionalno stanje, prisustvo komorbiditeta i teži
stepen trombocitopenije. Individualna procena prognoze bolesti
Ćelijska linija Periferna krv Koštana srž
Eritrocitna Makroovalocitoza, anizopojkilocitoza, Abnormalnosti jedra (višejedarnost, karioreksa,
bazofilna punktacija, normoblasti, internuklearno premošćenje, Hauel-Džoli (Howell-
retikulocitopenija Jolly), Abnormalnosti citoplazme (vakuolizacija, ring-
sideroblasti)
Granulocitna Hipo-(a)granulirani neutrofili, pseudo- Pe- Hipo-(a)granuliranost, hipolobulacija jedra (pseu-
lger-Huet neutrofili sa okruglim ili bilobu- do-Pelger), iregularna hipersegmentacija, neuobičaje-
liranim jedrom, hipogranulirani eozinofili, no velike ili male ćelije, Auer štapići
hipersegmentirani neutrofili
Megakariocitna (MK) agranulirani ili gigantski trombociti; fra- mikromegakariociti; hipolobulirani MK;
gmenti MK MK sa razdvojenim jedrima
Tabela 1. Kvalitativne abnormalnosti hematopoeze u MDS
61
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Hočkinov limfom
Milena Todorović-Balint
• Hočkinov limfom je neoplazma porekla B-limfocita
germinalnog centra limfnih folikula.
• Patognomonične maligne ćelije su Hočkinove i
Rid-Sternbergove, sa tipičnim imunofenotipom:
CD30+, CD15+, CD 20-, Ig–.
• Patohistološki podtipovi su klasični i nodularni
Hočkinov limfom bogat limfocitima.
• Opšti ili „B“ simptomi bolesti su povišena tempera-
tura, pojačano znojenje, gubitak telesne mase više od
10%, svrab po koži.
• Dijagnoza se postavlja patohistološkom analizom
biopsiranog limfnog tumorskog tkiva.
• Određivanje kliničkog stadijuma vrši se korišćenjem
An Arbor klasifikacije (I-IV) i prisustva/odsustva
opštih simptoma.
• Inicijalno lečenje je polihemioterapija (ABVD, BE-
ACOPP), a recidiv bolesti se leči primenom visoko-
dozne hemioterapije uz autolognu transplantaciju
matičnih ćelija hematopoeze.
Istorijska zanimljivost
Engleski lekar i humanista Tomas Hoč-
kin (Thomas Hodgkin) prvi je opisao
kliničku sliku obolelih 1832. godine.
Početkom XX veka Doroti Rid (Do-
rothy Reed) i Karl Sternberg (Carl Ster-
nberg) opisali su patognomoničnu ćeliju
Hočkinovog limfoma (Rid-Sternbergova ćelija).
DEFINICIJA
Hočkinov limfom (HL) je neoplazma limfnog tkiva. U 95% sluča-
jeva radi se o klasičnom HL (cHL), dok se u 5% ispoljava kao no-
dularni HL bogat limfocitima. Nastaje iz B-ćelija germinativnog
centra i karakteriše se prisutnošću patognomoničnih malignih
Hočkinovih i Rid-Sternbergovih ćelija, s karakterističnim imuno-
fenotipom i odgovarajućim ćelijskim okruženjem.
Epidemiologija
Hočkinov limfom je relativno redak malignitet sa incidencijom
2-3,3/100.000 stanovnika. Češći je kod muškaraca u svim uzrasti-
ma (oko 1,2:1), naročito kod dece (85%). Medijana početka bolesti
je 38. godina, s dva vrha incidencije, u uzrastu između 15. i 34.
62
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
godine i kod starijih od 60 godina. Epidemiološka istraživanja su
našla povećan rizik od HL kod mlade odrasle populacije s visokim
socioekonomskim statusom.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Pojedina istraživanja upućuju na udruženost HL s profesionalnom
izloženošću pesticidima, egzogenim hemikalijama, toksinima ili
životnim navikama, kao što je pušenje cigareta. Lična ili porodič-
na istorija autoimunskih poremećaja povezana je s povećanim ri-
zikom od HL.
Rid-Sternbergove i Hočkinove ćelije ispoljavaju linijski specifičnu
antigensku ekspresiju, kao rezultat gubitka transkripcionih fakto-
ra (OCT2, BOB1, PU.1) i epigenetskog prigušivanja, uz nishodnu
regulaciju PAX-5 ciljnih gena. Nedostatak funkcionalnih B-ćelij-
skih površinskih receptora, uz „izbegavanje“ apoptoze, verovatno
je važan mehanizam njihovog preživljavanja. Poznato je da su u
patogenezu HL uključena i dva signalna puta: Janus-kinaza (JAK)-
STAT i nuklearni faktor-κB (NF-κB). Najnovija istraživanja uka-
zuju da mikrosredina tumora igra značajnu ulogu u preživljavanju
malignih ćelija. Kod obolelih od HL nađen je povišeni serumski
titar Epštajn-Barovog (Epstein-Barr) virusa (EBV), kao etiološki
agens infektivne mononukleoze. Ulogu u nastanku bolesti, osim
uočene povezanosti sa EBV, ima i genetska osetljivost.
PATOLOGIJA
Histološka dijagnoza HL temelji se na prepoznavanju Rid-Ster-
nbergovih ćelija u odgovarajućoj ćelijskoj okolini. Maligne ćelije
su retke (1%), okružene reaktivnom mešovitom neklonskom će-
lijskom populacijom limfocita, eozinofila, histiocita, plazma ćeli-
ja i neutrofila. Klasična Rid-Sternbergova ćelija ima bilobulirano
jedro s istaknutim eozinofilnim jedarcima, odvojenim od zade-
bljane nuklearne membrane (slika 8). Mononuklearne Hočkinove
ćelije imaju slična jedarna obeležja. Rid-Sternbergove ćelije nisu
patognomonične za HL jer, kao reaktivne, mogu da budu prisutne
u drugim malignim bolestima. Histološki podtipovi cHL razlikuju
se na temelju mikroskopskog izgleda i odnosa Rid-Sternbergovih
i nemalignih ćelija mikrosredine tumora. Postoje četiri podtipa
cHL: forma bogata limfocitima, nodularna skleroza, mešovita ce-
lularnost i limfocitna deplecija. Najčešći podtip je nodularna skle-
roza. U starijih bolesnika znatno se povećava učestalost podtipa
mešovite celularnosti.
Tipičan imonofenotip Rid-Sternbergovih i Hočkinovih ćelija je
CD30+, CD15+, CD20-, Ig-. Za razliku od cHL, kod nodular-
ne limfocitne predominacije maligne ćelije su karakteristično
CD20+, CD30-, CD15- , Ig+.
63
 KLINIČKA SLIKA Hočkinov
niji limfomi postao
profil toksičnosti je prvihemioterapija
izlečiv malignitet zahvaljujući
izbora u prvoj liniji, savremenim principima hemio- i radioterapije. Prva
sam ili u kombinaciji s radioterapijom. Za lečenje uznapredovalog

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Glavna dijagnostička metoda moderna
HL odlične kombinacija hemioterapije
rezultate je pokazao bio je protokol
protokol BEACOPP (bleomicin,MOPP (mustargen, onkovin, prokarbazin, prednizon), kojim
Dijagnozu HL u nešto manje od polovine bolesnika prate opšti
simptomi. Temperatura iznad 38 °C, obilno noćno znojenje, gubitak Biopsija uvećane limfne žlezde, odnosno etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prednizon, pro-
limfatičnog ili ekstralimfatičnog tumorskog
je smrtnost od HL smanjena za više od 60%. Alternativni režim za lečenje HL, protokol ABVD (adriablastin,
telesne težine više od 10% osnovne telesne težine (u toku 6 meseci) i karbazin). Bolesnici sa recidivom (oko 30%) ili sa rezistentnim HL
svrab po koži označavaju se kao simptomatska, „B“ bolest. Bol u za- tkiva. (10%) kandidati
bleomicin, su za lečenje
vinblastin, visokodoznom
dakarbazin) hemioterapijom
primenjivan je ui au-
lečenju bolesnika koji nisu reagovali na MOPP, a ponudio je
hvaćenim limfnim čvorovima odmah nakon konzumacije alkohola tolognom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Ovakav
interesantan je simptom i gotovo da je specifičan za HL. To se doga- povoljniji
terapijski profil
pristup toksičnosti
znatno i postao
je poboljšao hemioterapija
rezultate lečenja i danasizbora
se u prvoj liniji, sam ili u kombinaciji s radioterapijom.
sa oticanjem lica, nabreklošću vena vrata i gornjeg dela grudnog rutinski koristi kod bolesnika mlađih od 65 godina. Stopa izleče-
đa u manje od 10% bolesnika, a nema prognostički značaj.
koša (shema 10). Zanakon
nja lečenje uznapredovalog
transplantacije je 40-60%, HL odlične
a smrtnost rezultate
vezana za proce-je pokazao protokol BEACOPP (bleomicin, etopozid,
duru manja je od 5%.
FIZIKALNI NALAZ LEČENJE
doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prednizon, prokarbazin). Bolesnici sa recidivom (oko 30%) ili sa

Karakterističan nalaz za bolesnike sa HL je uvećanje limfnih žlez- rezistentnim HL (10%) kandidati su za lečenje visokodoznom hemioterapijom i autolognom transplantacijom
Hočkinov limfom je prvi izlečiv malignitet zahvaljujući savreme- Najvažniji terapijski pristup
da. Oko 60-70% bolesnika ima uvećanje limfnih žlezda vrata i su-
nim principima hemio- i radioterapije. Prva moderna kombinaci- matičnih ćelija Polihemioterapija,
hematopoeze. Ovakavnajčešćeterapijski
po protokolu
pristup znatno je poboljšao rezultate lečenja i danas se rutinski
praklavikularne regije, nešto ređe aksilarnih limfnih žlezda, dok ABVD, ili u slučaju uznapredovale bolesti,
ja hemioterapije bio je protokol MOPP (mustargen, onkovin, pro-
svega 15-20% ima uvećanje limfnih žlezda subdijafragmalne regije koristi kod bolesnika mlađih
po protokolu od 65 godina.
BEACOPP. U lečenjuStopa izlečenja nakon transplantacije je 40-60%, a smrtnost vezana
recidiva
karbazin, prednizon), kojim je smrtnost od HL smanjena za više
ili slezine. Bolesnici s velikom medijastinalnom tumorskom ma- i rezistentnog Hočkinovog limfoma prime-
od 60%. Alternativni režim za lečenje HL, protokol ABVD (adria- za procedurunjuju
manja je od 5%. hemioterapija i autologna
som mogu imati kašalj, bol u grudima, dispneju, retko hemop- se visokodozna
blastin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin) primenjivan je u leče-
tizije, a može da se javi i sindrom kompresije gornje šuplje vene transplantacija matičnih ćelija hematopoeze.
nju bolesnika koji nisu reagovali na MOPP, a ponudio je povolj-
Najvažniji terapijski pristup
Lymph Nodes
of the Boddy Reed-Sternberg Cell Polihemioterapija, najčešće po protokolu ABVD, ili u slučaju uznapredovale bolesti, po protokolu
LITERATURA
BEACOPP. U lečenju recidiva i rezistentnog Hočkinovog limfoma primenjuju se visokodozna
1. hemioterapija
Swerdlow SH, Campo E, Harris
i autologna NL, et al. In: WHO
transplantacija classifi-
matičnih ćelija hematopoeze.
cation of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.
Cervical Lyon, France: IARC Press; 2008.
Normal
2. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced
Lymphocytes Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on
Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998;339:1547-9.
Axillary
Literatura
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventi-
onal chemotherapy compared with high-dose chemotherapy
with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for
1. relapsed
Swerdlow SH, Campo
chemosensitive E, Harris
Hodgkin’s NL,
disease: et al. In: WHO classification
A randomised of tumours of haematopoietic and
trial. Lancet 2002;359:2065-71.
lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press;2008.
2. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic
Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 1998;339:1547-9.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose
Pelvic
chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive
Inguinal
Lymph Node Hodgkin's disease: A randomised trial. Lancet 2002;359:2065-71.

Follicie

Germinal
Center

Shema 10. Limfadenopatija kod Hočkinovog limfoma Slika

Slika8. 8.
/A i/A
B/. Hočkinov limfom tipa
i B/. Hočkinov nodularne
limfom skleroze,
tipa svetlosna
nodularne mikroskopija:
skleroze, A) HE x 100;
svetlosna B/HE x 400
mikroskopija: A) HE x 100;B/HE x 400

64 65
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Nehočinski
limflomi
Biljana Mihaljević
• Limfom je maligna bolest limfocita koje karakte-
riše nekontrolisana deoba ili poremećaj u procesu
odumiranja ćelija (apoptoza).
• Limfom može da se pojavi u jednom ili u grupi lim-
fnih čvorova ili u nekom drugom organu koji ne pri-
pada limfnom sistemu (ekstranodalna lokalizacija).
• Dijagnoza se postavlja biopsijom limfnog čvora, od-
nosno zahvaćenog organa. Slede patohistološka ana-
liza i dopunska imunohistohemijska ispitivanja koja
omogućavaju procenu morfologije i imunofenotipa
tumorskih ćelija.
• Kod većine bolesnika može da se javi limfadenopa-
tija uz prisustvo „B“ simptomatologije, dok se kod
bolesnika sa ekstranodalnom lokalizacijom javlja
oštećenje funkcije zahvaćenog organa.
• Bolest se leči hemioterapijom, terapijom monoklon-
skim antitelima, zračnom terapijom (radioterapi-
jom) i transplantacijom koštane srži.
Istorijska zanimljivost
Doktori Sezar Milstejn (César Milstein)
i Georg Keler (Georges Köhler) 1975.
godine napravili su antitela na specifič-
ne proteine, koja su klinički testirana
1980. godine. Za to otkriće su 1984. go-
dine dobili Nobelovu nagradu.
DEFINICIJA
Limfom je maligna bolest limfocita koje karakteriše nekontroli-
sana deoba ili poremećaj u procesu odumiranja ćelija (apoptoza).
S obzirom na to da limfociti kruže po celom organizmu, limfom
može da se pojavi u jednom limfnom čvoru, grupi limfnih čvoro-
va ili u nekom drugom organu koji ne pripada limfnom sistemu
(ekstranodalna lokalizacija).
EPIDEMIOLOGIJA
Danas se zna za preko 35 vrsta limfoma, koji se dele na Hočkino-
ve (Hodgkin, HL) i nehočkinske (non-Hodgkin) limfome (NHL).
Smatra se da je broj obolelih od limfoma preko 1.000.000. Svake
godine se dijagnostikuje oko 360.000 novih slučajeva, dok više od
66
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
200.000 ljudi godišnje umire. U proteklih 20 godina incidencija
NHL je udvostručena, a razlozi su bolja i preciznija dijagnostika,
kao i uticaj novootkrivenih faktora rizika. Difuzni B-krupnoćelij-
ski limfom predstavlja 30-58% NHL i ima najveću učestalost jav-
ljanja. Incidencija u Evropi je 3-4/100.000 osoba godišnje. Zapaže-
no je da sa povećanjem starosne dobi dolazi do porasta učestalosti,
koja iznosi 0,3/100.000 kod mlađih (35-39 godina) i 26,6/100.000
kod starijih osoba (80-84 godine).
ETIOLOGIJA (FAKTORI RIZIKA) I
PATOGENEZA
Pojava NHL je učestalija kod osoba starije životne dobi, muškara-
ca, osoba sa urođenim ili stečenim poremećajima imunskog siste-
ma, autoimunskim bolestima, virusom humane imunodeficijen-
cije/sidom (HIV/AIDS), osobama koje koriste imunosupresivne
lekove nakon presađivanja organa ili su prethodno lečene radio- i
hemioterapijom.
Nehočkinski limfomi su heterogena oboljenja sa višestrukim kom-
pleksnim hromozomskim i genetskim abnormalnostima koje do-
vode do poremećaja funkcije gena uključenih u proces kontrole
ćelijskog ciklusa, apoptoze, rasta ćelija, obnove DNK, degradacije
ubikvitina i drugih procesa. Za patogenezu su od posebnog znača-
ja višestruke promene u putevima uključenim u kontrolu ćelijskog
ciklusa i apoptoze.
KLINIČKA SLIKA
Imajući u vidu da je NHL bolest limfnih čvorova, u kliničkoj sli-
ci se kod većine bolesnika javlja limfadenopatija. Zbog toga treba
utvrditi da li se radi o lokalizovanoj ili generalizovanoj limfade-
nopatiji, odrediti veličinu limfne žlezde (u 2 dimenzije) i utvrditi
njenu konzistenciju (elastična, tvrda). Ukoliko postoji infiltracija
može doći i do razvoja hepatomegalije, splenomegalije ili uvećanja
tonzila.
Kod limfadenopatije je bitno utvrditi da li su prisutni simptomi i
znaci kao što su povišena telesna temperatura (posebno u večer-
njim satima) bez znakova infekcije, izraženo noćno znojenje, kon-
stantan umor, neobjašnjivi gubitak težine veći od 10% za posled-
njih šest meseci, svrab (češći kod HL), crvenilo (češće kod NHL),
kašalj i nedostatak vazduha (češći u HL zbog tumora u sredogru-
đu). Nekad se radi o supfebrilnim temperaturama (37,2 do 37,5
°C), a nekad o tzv. povratnoj pireksiji, kada se smenjuju periodi
povišene sa periodima bez temperature. Ukoliko se limfom nalazi
van limfnog čvora, npr. u stomaku, mogu da se jave stomačni bol,
dijareja ili zatvor. U slučaju zahvaćenosti centralnog nervnog si-
stema (CNS) može da se razvije neurološki deficit.
67

Tipični simptomi i/ili znaci
Uvećane limfne žlezde i prisustvo „B“ simp-
tomatologije.
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja biopsijom limfnog čvora, odnosno zahva-
ćenog organa. Nakon toga se sprovodi patohistološka analiza, uz
dopunska imunohistohemijska ispitivanja koja omogućavaju pro-
cenu morfologije i imunofenotipa tumorskih ćelija. Imajući u vidu
da jedan antigen nije specifičan samo za jedan tip limfoma potreb-
no je uraditi panel antigena karakterističnih za B- ili T-limfocite.
Nehočkinski limfomi se razvrstavaju prema klasifikaciji Svetske
zdravstvene organizacije (SZO) iz 2008. godine. Osnovna pode-
la NHL podrazumeva NHL B-ćelijskog porekla (najzastupljeniji),
NHL T-ćelijskog porekla i NK (engl. natural killer, prirodni ubica)
NHL. Najčešći B-ćelijski NHL su difuzni B-krupnoćelijski limfom
(DBKL) i folikularni limfom (FL). Prema svom kliničkom toku,
NHL se dele na agresivne (DBKL) i indolentne (folikularni lim-
fom, „mantle“ ćelijski limfom, limfom marginalne zone).
Inicijalna dijagnostička obrada bolesnika sa NHL osim anamneze,
detaljnog fizikalnog pregleda i biopsije tumorom zahvaćenog tki-
va, uključuje i laboratorijska ispitivanja (krvna slika sa diferenci-
jalnom leukocitnom formulom, laktat-dehidrogenaza, β2 mikro-
globulin, mokraćna kiselina u serumu i dru¬ge biohemijske ana-
lize), biopsiju koštane srži i kompjuterizovanu tomografiju (CT)
grudnog koša, trbuha i male karlice. Sprovođenje svih prethodno
navedenih pregleda omogućava razvrstavanje limfoma prema An
Arbor (Ann Arbor) klasifikaciji (tabela 1), koja je bitna za određi-
vanje tipa i dužine terapije.
Zahvaćenost jednog limfnog regiona ili jedne
Stadijum I
ekstranodalne lokalizacije
Zahvaćenost dve ili više limfnih regija sa iste
Stadijum II
strane dijafragme
Zahvaćenost dve ili više limfnih regija sa obe
Stadijum III strane dijafragme
Stadijum IV Diseminovana ekstranodalna bolest
S Zahvaćenost slezine
E Ekstranodalna lokalizacija
A Bez opštih simptoma bolesti
B Prisutni opšti simptomi
Tabela 1. An Arbor klasifikacija limfoma
PATOHISTOLOŠKE, IMUNOFENOTIPSKE
I CITOGENETSKE KARAKTERISTIKE
NAJČEŠĆIH TIPOVA NEHOČKINSKOG
LIMFOMA
Ćelije DBKL su krupne, 4-5 puta veće od dijametra malog limfo-
cita, sa čestim varijacijama u veličini i obliku. Njihova citoplazma
68
je bazofilna i umereno obilna. Ćelije DBKL eksprimiraju B-ćelij-
ske markere: CD19, CD20, CD22 i CD79a, mada ponekad neki
od njih može da nedostaje. Takođe eksprimiraju CD45 i, u manjoj
meri, CD10 ili CD5.
Limfni čvorovi FL pretežno su nodularnog tipa infiltracije. Ma-
ligni folikuli sa napretkom bolesti gube nodalnu arhitekturu, što
obično rezultira razvojem difuzne zahvaćenosti tkiva. Ćelije FL
svih histoloških gradusa obično ekspri¬miraju površinske mo-
noklonske imunoglobuline, BCL-2, BCL6, CD10 i pan-B-ćelijske
površinske antigene CD19, CD20, CD22, CD79a, a ne ekspri¬mi-
raju CD5, CD23, CD11c i CD43. Klasični citogenetski nalaz u
FL je translokacija (14;18)(q32,q21), gde dolazi do jukstapozicije
BCL-2 gena na q21 hromozoma 18 sa genom teških lanaca imuno-
globulina (Ig) na hromozomu 14.
Limfomi marginalne zone (MZL) podrazumevaju 3 entiteta: ek-
stranodalni limfom marginalne zone, odnosno limfom udružen
sa mukoznim limfoidnim tkivom (poznatiji kao MALT), nodal-
ni limfom marginalne zone i splenični limfom marginalne zone.
B-ćelije MZL pokazuju imunofenotip sličan normalnim B-ćeli-
jama marginalne zone, prisutnim u slezini, Pajerovim pločama i
limfnim čvorovima. Tumorske B-ćelije eksprimiraju površinske
imunoglobuline, pan-B-antigene (CD19, CD20 CD79a), kao i an-
tigene CD35 i CD21, što je specifično za ovu vrstu limfoma, dok
ne eksprimiraju CD5, CD10, CD23 i ciklin D1. Kod MZL je opi-
sano nekoliko rekurentnih hromozomskih translokacija: t(11;18)
(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) i t(14;18)(q32;q21).
Kod „mantle“ ćelijskog limfoma (engl. mantle cell lymphoma,
MCL) tip rasta tumorskog tkiva je najčešće difuzan, a ređe no-
dularan. Imunofenotipske odlike neoplastičnih limfo¬cita su po-
zitivna ekspresija CD5 i pan-B-antigena CD19, CD20 i negativna
ekspresija CD23. Skoro svi bolesnici sa MCL imaju pojačanu ek-
spresiju mRNK za ciklin D1 (mali broj eksprimi¬ra ciklin D2 ili
ciklin D3). Ćelije MCL izraženo eksprimiraju antiapoptozni mo-
lekul BCL2 i negativne su na ekspresiju CD10 i BCL6. Kod prak-
tično svih bolesnika nalazi se recipročna translokacija t(11;14)
(q13;q32) koja obuhvata gen za ciklin D1 (CCND1, PRAD1, bcl-
1) na hromozomu 11 i genski lokus za teški lanac imunoglobulina
na hromozomu 14.
Glavna dijagnostička metoda
Biopsija limfnog čvora, biopsija koštane srži
i patohistološka analiza dopunjena imuno-
histohemijom, kao i pregled vrata, toraksa,
abdomena i karlice multislajsnom kompjute-
rizovanom tomografijom.
KOMPLIKACIJE
Komplikacije mogu da budu posledica velike tumorske mase
(prečnik veći od 7 cm), što najčešće dovodi do sindroma gornje
šuplje vene (limfomi lokalizovani u medijastinumu), perforacije
(limfomi gastrointestinalnog trakta) ili pojave neurološkog defici-
ta (limfomi CNS). Ukoliko dođe do zahvatanja koštane srži mogu
se javiti poremećaji u krvnoj slici (izolovane bicitopenija ili pan-
citopenija).
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
U diferencijalnoj dijagnozi NHL treba razmotriti infekcije, au-
toimunske poremećaje, hipersenzitivnost, razna benigna stanja i
malignitete. Limfadenopatija u infekcijama javlja se kao akutni ili
hronični limfadenitis. Do akutnog nespecifičnog limfadenitisa do- za terapiju NHL je anti-CD20 monoklonsko antitelo (rituksimab).
vode akutne bakterijske infekcije, strani materijal koji se unese po- Radioterapija podrazumeva primenu zraka visoke energije koji
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
vredom ili intravenskim putem (narkomani) u cirkulaciju (regio- ubijaju maligne ćelije. Može se primeniti samostalno ili u kombi-
nalni akutni adenitis). Hronični nespecifični limfadenitis može da naciji sa hemioterapijom.
bude izazvan različitim antigenima (pojedini lekovi). Od virusnih Opcija u lečenju, naročito kod relapsa limfoma, može da bude
infekcija, do uvećanja limfnih nodusa mogu da dovedu oboljenja transplantacija koštane srži, odnosno transplantacija matičnih će-
kao što su infektivna mononukleoza (Epštajn-Bar virus), HIV lija. Poreklo zdrave koštane srži ili matičnih ćelija može biti ili od
infekcija, postvakcinalni limfadenitis, citomegalovirus (CMV), davaoca ili od samog bolesnika kome je srž/matične ćelije uzeta,
hepatitis, adenovirus, herpes zoster. Od bakterijskih infekcija sačuvana, a zatim ponovo data nakon visokodoznog lečenja ci-
najčešći je limfadenitis izazvan stafilokokom i sreptokokom, a to tostaticima.
mogu biti i mycobacterium tuberculosis, atipične mikobakterijske
infekcije, sifilis i bolest ogrebotine mačke (engl. cat scratch dise-
Najvažniji terapijski pristup
ase). Uzroci ređe mogu da budu i hlamidije (lymphogranuloma
• Hemioterapija
venerum), protozoe (toksoplazmoza), gljivice (histoplazmoza i
• Monoklonska antitela
kokcidiomikoza), rikecije (tifus) i helminti (filariasis).
• Radioterapija
Kao uzroci uvećanih limfnih nodusa navode se i autoimunski
• Transplantacija koštane srži
poremećaji poput reumatoidnog artritisa, sistemskog eritemskog
lupusa, dermatomiozitisa, mešovita bolest vezivnog tkiva i Sje-
grenov (Sjögren) sindrom. Primećeno je da čak 75% bolesnika sa
reumatoidnim artritisom ima uvećane limfne noduse, najčešće re-
gionalne, koji su blizu zapaljenjskih zglobova, mada limfadenopa- PROGNOZA
tija može da se javi i generalizovano. Kod polovine bolesnika sa
Sa lošim ishodom kod bolesnika sa NHL povezano je više klinič-
sistemskim lupusom postoji limfadenopatija, uglavnom kod mla-
kih i laboratorijskih parametara: starije životno doba, odmakli
đih, a pojava bolno osetljivih uvećanih žlezda može da bude i po-
klinički stadijum, ekstranodalna zahvaćenost, velika tumorska
četna tegoba ove bolesti. Nije retka povezanost autoimunskih bo-
masa, povišena laktat-dehidrogenaza (LDH), povišen β2 mikro-
lesti i limfoma. Kao mogući razlozi se navode hronična imunska
globulin itd. Međunarodni prognostički indeks (engl. internati-
stimulacija, genetske promene, defektan mehanizam imunološke
onal prognostic index, IPI) kod bolesnika sa NHL bazira se na 5
odbrane i uticaj ekspanzije B-limfocita inficiranih Epštajn-Bar vi-
lako dostupnih kliničkih karakteristika: životnom dobu (mlađi od
rusom.
60/stariji od 60 godina), kliničkom stadijumu (I, II/III, IV stadi-
Do limfadenopatija mogu da dovedu različiti oblici hipersenzitiv-
jum), LDH (normalna/povišena), proceni opšteg funkcionalnog
nosti, poput serumske bolesti, reakcije na pojedine lekove, kori-
stanja (0,1/2, više od 2) i broju ekstranodalnih lokalizacija (0,1/
šćenja silikona u plastičnoj hirurgiji i bolesti „kalem protiv do-
više od 1). Prema broju prisutnih nepovoljnih prognostičkih para-
maćina“.
metara bolesnici se klasifikuju u 4 grupe: (visok, intermedijaran/
Od benignih uzroka limfadenopatija navode se hipertireoza, sar-
visok, intermedijaran/nizak i nizak rizik). Kod bolesnika mlađih
koidoza, dermatopatska limfadenopatija, Kavasakijeva (Kawasaki)
od 60 godina primenjuje se Međunarodni prognostički indeks
bolest (mukokutani limfadenopatski sindrom), tezaurizmoze, Vi-
prilagođen uzrastu (engl. age adjusted international prognostic
pleova (Whipple) bolest, hipertrigliceridemija i amiloidoza.
index, aa-IPI). Njegov maksimalni skor je 3 jer ne uključuje broj
Uvećane žlezde se u malignim bolestima, pored limfoma u onko-
ekstranodalnih lokalizacija i životnu dob. Međunarodni progno-
hematologiji, javljaju u metastaznim, solidnim tumorima. Češće
stički indeks je postao univerzalan i svuda prihvaćen prognostički
su metastaze karcinoma, a ređe sarkoma (rabdomiosarkom, Evin-
činilac jer se zasniva na lako dostupnim kliničkim podacima. Nje-
gov sarkom, maligni fibrozni histiocitom, Kapošijev sarkom).
gov prediktivni kapacitet je dokazan u većem broju studija.
LEČENJE
Lečenje zavisi od tipa NHL, kliničkog stadijuma, prirode bolesti LITERATURA
(indolentan ili agresivan limfom), da li se terapija primenjuje po
1. Swerdlow SH, World Health Organization, International
prvi put ili je došlo do relapsa (povratka bolesti), starosti bolesnika
Agency for Research on Cancer: WHO Classification of Tu-
i njegovog ukupnog zdravstvenog stanja. Vrste terapije kod limfo-
mours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World He-
ma su: hemioterapija, terapija monoklonskim antitelima, zračna
alth Organization International Agency for Research on Can-
terapija (radioterapija) i transplantacija.
cer, Lyon, France 2008.
Hemioterapija je godinama bila osnovna terapija NHL. Danas se
2. Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: impli-
često kombinuje sa monoklonskim antitelima (imunoterapija),
cations for clinical practice and translational resear¬ch. He-
koja se u određenim slučajevima koriste i kao monoterapija. He-
matology Am Soc Hematology Educ Program 2009: 523-31.
mioterapija (imunohemioterapija) se primenjuje svake 3-4 nede-
3. Cemerikic V. Patologija limfoma. U: Maligne bolesti krvi. Ed
lje, u više ciklusa, čiji broj zavisi od stadijuma bolesti.
Čolović M, Janković G. Zavod za udzbenike i nastavna sred-
Monoklonsko antitelo je supstanca proizvedena u laboratoriji, koja
stva Beograd 1999; 223-302.
prepoznaje i vezuje se za specifične antigene na površini maligne
ćelije. Svako monoklonsko antitelo prepoznaje samo jedan cilj-
ni antigen. Pošto se veže za ciljano mesto, monoklonsko antitelo
može da uništi malignu ćeliju i/ili da stimuliše imunski sistem or-
ganizma da je uništi, a takođe može i da malignu ćeliju učini oset-
ljivijom na hemioterapiju. Monoklonska antitela su relativno nova
klasa lekova, čiji je razvoj doveo do jednog od najvećih napredaka
u lečenju limfoma. Monoklonsko antitelo koje se najčešće koristi
69
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA

Imunoproliferativne

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

bolesti
Jelena Bila 35
• Imunoproliferativne bolesti su neoplazije plazmoci- DIJAGNOZA I DIFERENCIJALNA
ta (najzrelijih B-limfocita). DIJAGNOZA
• Odlikuje ih stvaranje velikih količina monoklonskog
proteina. Kriterijumi za postavljanje dijagnoze MGUS-a su:
1) M-protein u serumu ispod 30 g/l;
• U imunoproliferativne bolesti spadaju monoklonska 2) odsustvo infiltracije koštane srži monoklonskim plazmocitima
gamapatija, multipli mijelom, amiloidoza, (ispod 10%);
• Valdenstromova makroglobulinemija i bolest teških 3) odsustvo drugih kriterijuma za postojanje simptomatske plaz-
lanaca. mocitne neoplazije.

TOK, PROGNOZA I LEČENJE

Imunoproliferativne bolesti su monoklonske neoplazije plazmo- Kod četvrtine bolesnika MGUS tokom vremena ne progredira,
cita (najzrelijih B-limfocita) i njihovih prekursora. Karakteriše ih dok kod oko 30% bolesnika tokom decenijskog praćenja progredi-
postojanje genskog rearanžmana za imunoglobuline (Ig), uz po- ra u neku od imuno-/limfoproliferativnih bolesti, kada je indiko-
sledično stvaranje velikih količina monoklonskog (M) proteina, vano lečenje u skladu sa preporukama za lečenje određene bolesti.
po strukturi imunoglobulina ili njihovih lakih lanaca. Istorijski
test urina na Bens-Džons (Bence-Jones) belančevine zapravo uka- MULTIPLI MIJELOM
zuje na prisustvo M-proteina u urinu. Imunoproliferativne bolesti
čine različiti poremećaji plazmocitne loze, kao što su: monoklon- Definicija
ska gamapatija (engl. Monoclonal Gammopathy of Unknown Si- Multipli mijelom ili Kalerova (Kahler) bolest je neoplazija dobro
gnificance, MGUS), multipli mijelom (MM), amiloidoza (A), Val- diferenciranih i sporo proliferišućih B-limfocita, tzv. plazmocita.
denstromova (Morbus Waldenström, WM) makroglobulinemija i Definiše je klinička pentada:
bolest teških lanaca. 1. anemija;
2. M-protein u serumu i/ili urinu;
MONOKLONSKA GAMAPATIJA 3. promene na skeletu tipa osteolize, difuzne osteoporoze i/ili
osteopenije (slika 9);
Definicija 4. hiperkalcemija;
Monoklonsku gamapatiju definišu: 5. bubrežna insuficijencija.
1) M-protein u serumu i/ili urinu i
2) odsustvo kriterijuma za postojanje malignog imuno-/limfopro-
Istorijska zanimljivost
liferativnog oboljenja.
Prvi prikaz bolesnika sa multiplim mi-
jelomom dao je dr Oto Kaler (Otto
EPIDEMIOLOGIJA Kahler) 1845. godine, po kome je
oboljenje dobilo ime. Dr Henri Bens
Učestalost MGUS-a raste sa starošću i kreće se od 1% kod osoba Džons (Henry Bence Jones) otkrio je
starijih od 25 godina, do 10% u populaciji iznad 80 godina. dijagnostički test za utvrđivanje prisustva
Etiologija i patogeneza M-proteina u urinu (tzv. Bens-Džonsove be-
Monoklonska gamapatija se odlikuje stalnim stanjem sekrecije lančevine). Trideset godina kasnije opisani su plazmociti.
M-proteina bez infiltracije koštane srži. Prosečna učestalost evo-
lucije MGUS-a u simptomatsko imunoproliferativno oboljenje je
1% godišnje. Monoklonska gamapatija je često udružena sa nehe-
matološkim malignitetima starije populacije.
EPIDEMIOLOGIJA
KLINIČKA SLIKA
Multipli mijelom čini 1% svih malignih bolesti i 10% hematološ-
Asimptomatski tok MGUS-a karakterističan je za najveći broj kih maligniteta. Godišnja incidencija mijeloma je 5-6/100.000 sta-
obolelih. novnika. Prosečna starost bolesnika sa MM je 69 godina, a samo
5% bolesnika je mlađe od 40 godina.

70 71
 vaskularnim amiloidom ili stečenim deficitom von Vilebrandovog
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA MULTIPLOG faktora (von-Willebrand, vWF) ili FX. Hiperviskoznost se javlja Multiple Myeloma
MIJELOMA

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

kod 10% bolesnika i manifestuje se moždanim, plućnim, bubrež-
Shema 10. Limfadenopatija
Osnovni etiološki faktori kod Hodgkin
su genetska limfoma
predispozicija (poglavlje
i toksični uti- 14.)
nim i drugim organskim poremećajima.
caji sredine. Kao etiološki faktor se, uz opisane porodične klastere, Red marrow
Normal plasma cells
izdvaja jonizujuće zračenje. Rani patogenetski događaj čine pri- where plasma
marne translokacije u predelu gena za teški lanac imunoglobulina Tipični simptomi i/ili znaci cells are made
na hromozomu 14q32. Tokom bolesti se javljaju dodatne genetske Bol u kostima, malaksalost, sklonost ka infek-
aberacije. Delecija 13q14 je karakteristična za MM. Uznapredova- cijama. Antibodies
lu bolest karakteriše delecija 17p.
Mijelomske ćelije nastaju tokom kasnog B-ćelijskog razvoja, prili-
kom prolaska kroz germinalni centar, dok u koštanoj srži primaju
signale za rast i preživljavanje. Stromalne ćelije proizvode inter-
leukin 6 (IL-6), kao glavni faktor mijelomskog rasta. Proizvodeći DIJAGNOZA Multiple myeloma cells (abnormal plasma cells)
faktore aktiviranja osteoklasta, mijelomske ćelije iniciraju osteo-
klastogenezu. U mijelomu je značajno intenzivirana angiogeneza Dijagnoza multiplog mijeloma postavlja se na osnovu nalaza Bone
ili formiranje novih krvnih sudova uzrokovano neoplazijom. M-proteina u serumu i/ili urinu i infiltracije koštane srži veće od
10% plazmocita (shema 11). Kriterijumi za simptomatsku bolest
KLINIČKA SLIKA I LABORATORIJSKI su hiperkalcemija, bubrežno oštećenje, anemija, koštane promene
(engl. akronim “CRAB”). Solitarni plazmocitom kostiju karakteri-
NALAZI še se izolovanim plazmocitomom određene kosti, u odsustvu dru-
U kliničkoj slici dominiraju anemija, bolni sindrom u okviru ko- gih koštanih lezija i infiltracije srži.
štane bolesti, sklonost ka infekcijama, paraproteinemija, visoka se-
dimentacija, poremećaj bubrežne funkcije i znaci hiperviskoznog DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
sindroma.
Prisustvo M-proteina utvrđuje se elektroforezom i imunofiksaci- U slučaju M-proteina u serumu i/ili urinu sprovodi se diferen-
jom proteina seruma (slika 10). Imunoglobulin G (IgG) mijelom cijalna dijagnostika između različitih imunoproliferativnih bole-
javlja se kod dve trećine bolesnika. Bolesnici sa IgA mijelomom i sti. Dokazana plazmocitna infiltracija koštane srži, uz M-protein,
mijelomom lakih lanaca značajno su ređi. Nesekretorni mijelom je osnovni je kriterijum za dijagnozu MM.
veoma redak. Anemija se javlja kod dve trećine obolelih. Jedan od
uzroka anemije je infiltracija koštane srži. Mnogi bolesnici zbog
oštećenja bubrežne funkcije imaju nizak nivo eritropoetina. Ošte- Glavna dijagnostička metoda Shema 11. Proizvodnja paraproteina od strane ćelija multiplog mijeloma
ćenje bubrežne funkcije se javlja kod 30-50% novodijagnostikova- • Imunoelektroforeza proteina iz lečenju MM s obzirom na visoku stopu komplikacija i smrtnosti.
nih bolesnika. Mijelomski bubreg je uzrokovan taloženjem lakih uzorka seruma i 24h urina (paraproteinemija) Terapijski izbor zavisi od godina starosti, bubrežnog oštećenja i
KLASIFIKACIJA I EPIDEMIOLOGIJA
lanaca na nivou distalnog nefrona. Drugi najčešći uzrok nefropa- • Radiografska potvrda koštane bo- komorbiditeta. Lečenje obuhvata različite vidove suportivne tera- Klasifikacija je zasnovana na hemijskoj strukturi amiloidnih de-
tije je intersticijalni nefritis uzrokovan hiperkalcemijom, koja se lesti pije: bisfosfonate u lečenju hiperkalcemije i koštane bolesti, hemo- pozita. Sekundarna amiloidoza (engl. Amiloid A, AA) javlja se u
javlja kod 30% bolesnika. Bol je prateći simptom koštane bolesti,
dijalizu, zračnu terapiju i terapiju bola. manje od 1% osoba sa hroničnim zapaljenjskim bolestima. Ami-
uzrokovan frakturama, vertebralnom kompresijom, osteopenijom
ili osteoliznim promenama. Koštane lezije se javljaju u 90% bole- loidozu Aß2 (Aß2M) karakterišu depoziti u sinoviji zglobova kod
snika sa MM. Vodeći uzrok morbiditeta i mortaliteta obolelih od KLINIČKI STADIJUMI Najvažniji terapijski pristup bolesnika na hemodijalizi. Kliničke manifestacije veoma retke fa-
mijeloma su infekcije, koje su izazvane imunološkom kompromi- Visokodozna hemioterapija i autologna tran- milijarne amiloidoze (AF) prepoznaju se tokom detinjstva. Ami-
tovanošću u okviru oštećenja humoralnog i celularnog imuniteta. Kriterijumi za određivanje I, II, ili III kliničkog stadijuma po Du- splantacija matične ćelije hematopoeze osnov loidoza lakih lanaca (AL amiloidoza) karakteristična je za imu-
Hemoragijski sindrom se javlja kod 15-30% bolesnika, a uzroko- ri-Salmon (Durie-Salmon) sistemu zasnovani su na koncentra- su lečenja bolesnika sa multiplim mijelomom noproliferativne bolesti. Prosečna incidencija AL amiloidoze je
Slika 10. van
Elektroforeza seruma (imunoproliferativne
je vezivanjem M-proteina bolesti
za fibrin, trombocitopenijom, peri- poglavlje 16)
cijama hemoglobina, kalcijuma, M-proteina, nalazu koštane bo- mlađih od 65 godina. Kod bolesnika koji nisu 4-5/100.000 stanovnika, najčešće nakon 40. godine života.
lesti i oštećenju bubrežne funkcije. Međunarodnim sistemom za podobni za ovu terapiju primenjuje se kombina- Etiologija i patogeneza
određivanje stadijuma bolesti (engl. International Staging System, cija alkilirajućih lekova i kortikosteroida. Amiloidoza lakih lanaca može da se javi kao posebno oboljenje ili,
ISS), na osnovu koncentracija ß2-mikroglobulina i albumina, de- što je češće, udružena sa MM. Retko se javlja u drugim limfopro-
finisane su tri prognostičke grupe bolesnika: sa niskim, umerenim liferativnim poremećajima (Valdenstromova makroglobulinemija,
limfomi).
i visokim stepenom rizika. PROGNOSTIČKI FAKTORI
LEČENJE Za visokorizične bolesnike je karakteristično prisustvo jedne od PATOFIZIOLOGIJA
sledećih citogenetskih aberacija: del17p, t(14;16) ili t(14;20). Na
Multipli mijelom je još uvek neizlečiva bolest, uz ostvareno pro- agresivan tok bolesti ukazuju i visok ISS skor, III klinički stadijum Amiloidne fibrile u AL amiloidozi se karakterišu monoklonskim
sečno preživljavanje preko 5 godina kod dve trećine bolesnika. sa bubrežnim oštećenjem, starost bolesnika iznad 60 godina, trom- kappa (κ), ili češće lambda (λ) lakim lancima. Taloženje nesolubil-
Karakteristični kaskadni tok bolesti sastoji se iz perioda višestru- bocitopenija i povišena vrednost laktat-dehidrogenaze (LDH). nih prekursornih proteina u tkivima uzrokuje različite organske
kih zamaha i zaustavljene/kontrolisane bolesti tokom perioda re- disfunkcije. Mesto i stepen taloženja određuju kliničku sliku.
misija, postignutih lečenjem. Osnov lečenja MM čine alkilirajući AMILOIDOZA
lekovi. Visokodozna hemioterapija i autologna transplantacija KLINIČKA SLIKA
matične ćelije hematopoeze (auto-TMĆH) primenjuju se zbog Definicija
ograničene efikasnosti standardne hemioterapije. Visokodozna Amiloidoze (A) su uzrokovane organskim taloženjem M-proteina Amiloidoza lakih lanaca najčešće se manifestuje slabošću, gubit-
hemioterapija i primena novih terapijskih modaliteta, kao što su koji se u rastvorljivoj formi sekretuje u serum ili ekstracelularni kom telesne težine, pojavom purpure (sluzokoža usne duplje, tzv.
imunomodulatorni lekovi ili inhibitori proteazoma, izmenili su prostor, gde dolazi do njegove agregacije u nerastvorljive, fibrilar- “oči rakuna”), srčanim popuštanjem, bubrežnim poremećajima,
Slika 10. Elektroforeza seruma gastrointestinalnom disfunkcijom i neuropatijom. Najčešće zahva-
tok i prognozu ove bolesti. Alogena TMĆH nije terapija izbora u ne organske depozite.
Shema 11. Produkcija paraproteina od strane ćelija multiplog mijeloma
72 73
 ćeni organi su bubrezi i srce. Zahvaćenost bubrega se manifestuje
nefrotskim sindromom. Taloženje amiloida u srcu rezultira srča-
nim popuštanjem zbog restriktivne miokardiopatije. Amiloidozu
jetre karakteriše klinički nalaz jetre “tvrde kao kamen”, bezbolne
na palpaciju, uz izrazito povišenu alkalnu fosfatazu. Zahvaćenost
mekih tkiva se tipično ispoljava makroglosijom, sindromom kar-
palnog tunela i periorbitalnom purpurom.
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja na osnovu nalaza Kongo crvenih (Con-
go-red) perivaskularnih depozita u biopsiji zahvaćenog organa.
Amiloidoza lakih lanaca može da se utvrdi u biopsiji koštane srži
kod 40-60% bolesnika i u biopsiji potkožnog abdominalnog ma-
snog tkiva kod 80-90% bolesnika. U dijagnostici AL amiloidoze
može da se koristi i tioflavin T.
Diferencijalna dijagnoza
U većini imunoproliferativnih oboljenja M-protein ostaje rastvo-
ren u telesnim tečnostima, dok se u AL amiloidozi stvaraju amilo-
idni depoziti. Oko 10-20% bolesnika sa MM razvije kliničke znake
AL amiloidoze.
LEČENJE I PROGNOZA
Lečenje AL amiloidoze podrazumeva redukovano/zaustavljeno
stvaranje M proteina hemioterapijom. Podjednako je važna i su-
portivna terapija organskih disfunkcija. Visokodozna hemiotera-
pija auto-TMĆH najefikasniji je vid lečenja. Terapijski pristup za-
visi od podobnosti bolesnika za auto-TMĆH, pogotovo kod srča-
ne slabosti i multiorganske zahvaćenosti. Prosečno preživljavanje
transplantiranih bolesnika je veće od 6 godina.
PROGNOZA
Koncentracije N-terminalnog „proBrain“ natriuretičnog peptida
(NT-proBNP), u korelaciji sa srčanim troponinom, predstavljaju
osetljive markere srčane disfunkcije i snažne prognostičke faktore
u AL amiloidozi. Visok nivo cirkulišućih slobodnih lakih lanaca
indikator je loše prognoze, dok njihova redukcija korelira sa nor-
malizacijom NT-proBNP i produženim preživljavanjem.
VALDENSTROMOVA
MAKROGLOBULINEMIJA
Definicija
Valdenstromovu makroglobulinemiju karakterišu nalaz lim-
foplazmocitne infiltracije koštane srži i sekrecija monoklonskog
imunoglobulina M (IgM). Prema klasifikaciji SZO, WM odgovara
karakteristikama limfoplazmocitnog limfoma.
EPIDEMIOLOGIJA
Waldenstromova makroglobulinemija čini 2% svih hematoloških
maligniteta, uz zapažen porast kod starijih. Prosečna starost bole-
snika je 71 godina.
ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Kod 20% bolesnika postoji porodična predispozicija u vidu višege-
neracijskih klastera WM i drugih limfoproliferativnih bolesti. Na
pojavu WM može da utiče hronična antigenska stimulacija. Kod
polovine bolesnika postoji delecija 6q.
Limfoplazmociti u WM poreklom su iz postgerminalnog centra,
74
naseljavaju koštanu srž i sazrevaju u IgM sekretujuće plazmocite.
U krvi se mogu uočiti klonski B-limfociti i njihov broj raste sa
progresijom bolesti.
KLINIČKE KARAKTERISTIKE
Klinička manifestacija WM je veoma raznolika. Značajan broj bo-
lesnika je bez simptoma. Simptomi anemije, sistemske tegobe i or-
ganomegalija mogu da budu uzrokovani infiltracijom tkiva jetre,
slezine, limfnih žlezda, kože i centralnog nervnog sistema (CNS).
Depoziti u predelu crevne submukoze mogu da budu udruženi
sa dijarejom, malapsorpcijom i gastrointestinalnim krvarenjem.
Visoka koncentracija IgM paraproteina u serumu uzrokuje hi-
perviskoznost. Najčešći simptomi hiperviskoznosti su oronazalna
krvarenja, poremećaji vida zbog retinalnih krvarenja, nesvestice
ili različiti poremećaji svesti. Kod starijih bolesnika može da se
javi srčano popuštanje, uzrokovano hiperviskoznošću, hipervole-
mijom i anemijom. Monoklonski IgM može da ima karakteristike
krioglobulina, manifestujući se Renoovim (Raynaud) fenomenom,
akrocijanozom i nekrozom tkiva izloženih hladnoći (vrh nosa, uši,
prsti). Znaci periferne neuropatije, uzrokovane vezivanjem IgM
paraproteina, javljaju se kod četvrtine bolesnika. Literatura:
DIJAGNOZA
Anemija je najčešći nalaz kod bolesnika sa simptomatskom WM, 1.
uz visoku sedimentaciju, IgM paraprotein i splenomegaliju. Pre-
gled očnog dna je odličan pokazatelj hiperviskoznosti, gde su prvi
znaci retinalna tačkasta krvarenja. Osnovu dijagnostike WM čini
2.
monoklonska limfoplazmocitna infiltracija, dokazana biopsijom
koštane srži. Patohistološki nalaz biopsije uvećane limfne žlezde
može da ukaže na limfoplazmocitnu infiltraciju.
3.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Kod svih bolesnika sa IgM paraproteinom sprovodi se ispitivanje
pod sumnjom na limfoproliferativno oboljenje. U diferencijalnoj
dijagnozi WM određuje se imunološki fenotip limfoplazmocita.
LEČENJE
Indikacija za lečenje je postojanje simptomatske bolesti. Lečenje
obuhvata alkilirajuće lekove, nukleozidne analoge i monoklonsko
anti-CD20 antitelo. Terapijski izbor zavisi od starosti bolesnika,
podobnosti za lečenje sa auto-TMĆH i neophodnosti brzog po-
stizanja kontrole nad bolešću. Plazmafereze su korisne u slučaju
hiperviskoznog sindroma. Kod recidiva se primenjuju inhibitori
proteazoma ili auto-TMĆH.
PROGNOZA
Valdenstromova makroglobulinemija ima indolentni tok. Proseč-
no preživljavanje bolesnika je 5-10 godina, mada se u izvesnim
Slika 9. Osteolizne promene kalvarije i humerusa
studijama navodi podatak o ukupnom preživljavanju preko 10
godina. Međunarodni prognostički sistem za WM zasnovan je
na 5 nepovoljnih prognostičkih faktora (starost preko 65 godina,
hemoglobin manji od 115 g/l, trombociti manji od 100 x 109/l,
ß2-mikroglobulin veći 3 mg/l i koncentracija M-proteina veća od
70 g/l), kojima su definisane grupe niskog, umerenog i visokog
rizika.
BOLEST TEŠKIH LANACA
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Bolest teških lanaca (Morbus Franklin) karakteriše se sekrecijom
M-proteina, koji je deo teškog lanca imunoglobulina u okviru
određene limfoproliferativne bolesti. Opisana su tri osnovna tipa
teških lanaca: α – najčešći tip, koji se javlja kod mlađih bolesni-
ka (do 30 godina) u okviru ekstranodalnog limfoma marginalne
zone; γ - u okviru limfoplazmocitnog limfoma starijih bolesnika
i μ - kod bolesnika starosti 50-60 godina sa hroničnom limfocit-
nom leukemijom/limfomom malih limfocita. Bolest γ-lanaca je
često udružena sa autoimunskom hemoliznom anemijom, IgG pa-
raproteinom i limfoplazmocitnom infiltracijom koštane srži. Kod
bolesnika sa bolešću α-lanaca IgA paraprotein se javlja u okviru
limfoma marginalne zone u tankom crevu ili mezenteričnim lim-
fnim žlezdama. Hronična limfocitna leukemija i limfom malih
limfocita mogu da budu udruženi sa stvaranjem μ-teškog lanca.
Kriterijum za dijagnozu bolesti teških lanaca je utvrđivanje teškog
lanca M-proteina u okviru patohistološki dokazane osnovne lim-
foproliferativne bolesti. Lečenje se sprovodi u skladu sa dijagno-
zom osnovne limfoproliferativne bolesti.
LITERATURA:
1. Bila J, Mihaljević B. Multipli mijelom. U Marisavljević D, et
Bila J,ed.Mihaljević B. Multipli mijelom.
Klinička Hematologija, U Marisavljević
Beograd, Zavod D, et ed. Klinička Hematologija, Beograd, Zavod za
za udžbenike,
2012, 564-76.
udžbenike,
2. Bila J, 2012, 564-76.
Mihaljević B. Amiloidoza. U Marisavljević D, et ed,
Klinička Hematologija, Beograd, Zavod za udžbenike, 2012,
Bila J, Mihaljević B. Amiloidoza. U Marisavljević D, et ed, Klinička Hematologija, Beograd, Zavod za
600-13.
udžbenike, 2012, MA,
3. Dimopoulos 600-13.
Gertz MA, Kastritis E, et al. Update on
treatment recommendations from the Fourth International
Dimopoulos
WorkshopMA, Gertz MA, Macroglobulinemia.
Kastritis E, et al.J Clin
Update
On- on treatment recommendations from the Fourth
on Waldenstrom’s
col, 2009.
International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. J Clin Oncol, 2009.
Slika 9. Osteolizne promene kalvarije i humerusa
75
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Vaskulotaptije
Predrag Miljić
• Vaskulopatija je sklonost ka krvarenju koja nastaje
zbog urođenih ili stečenih oboljenja krvnih sudova.
• Dele se na makro- i mikrovaskulopatije.
• Lečenje zavisi od uzroka koji dovodi do vaskulopa-
tije.
Istorijska zanimljivost
Prva prepoznata vaskulopatija je bio
skorbut koji se javljao kod mornara na
dugim putovanjima koji nisu uzimali
sveže namirnice bogate vitaminom C.
Skorbut se klinički ispoljava krvarenji-
ma u koži i iz gingiva.
DEFINICIJA
Vaskulopatije su urođeni i stečeni poremećaji zida krvnog suda
koji dovode do sklonosti ka krvarenju.
DIJAGNOZA I KLASIFIKACIJA
Rezultati laboratorijskih testova za ispitivanje hemostaze kod va-
skulopatija uglavnom su normalni. Dijagnoza se najčešće postavlja
na osnovu anamnestičkih podataka i kliničkog pregleda. Osnovna
podela vaskulopatija je na makro- i mikrovaskulopatije. Vasku-
lopatije koje zahvataju velike krvne sudove (makrovaskulopatije)
mogu da budu uzrok profuznih krvarenja, dok se poremećaji zida
malih krvnih sudova (mikrovaskulopatije) uglavnom ispoljavaju
u vidu purpure na koži.
A. Vaskulopatije velikih krvnih sudova - makrovaskulopatije
DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA
Pored traume i ateroskleroze, koje su verovatno najčešći uzroci
krvarenja iz velikih krvnih sudova, makrovaskulopatije se mogu
javiti i u okviru:
1. urođenih bolesti vezivnog tkiva, kao što su Elers-Danlos
(Ehlers-Danlos) sindrom, Osteogenesis imperfecta i Pseu-
doxanthoma elasticum;
2. arteriovenskih malformacija, poput nasledne hemoragijske tele-
angiektazije (Osler-Veber-Renduova bolest) i hemangioma;
3. inflamatornih vaskulitisa i
4. infiltracija zida krvnog suda (amiloidoza).
76
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
MAKROVASKULOPATIJE ZBOG UROĐENIH
BOLESTI VEZIVNOG TKIVA
Definicija, epidemiologija i etiopatogeneza
Elers-Danlos sindrom (EDS), Osteogenesis imperfecta i Pseu-
doxanthoma elasticum urođeni su poremećaji u razvoju vezivnog
tkiva koji mogu da budu udruženi sa povećanom sklonošću ka kr-
varenju usled slabosti zida krvnog suda. Elers-Danlosov sindrom
je heterogeno oboljenje koje nastaje usled naslednih poremećaja u
sintezi različitih tipova kolagena i ima učestalost u populaciji od
1:5.000 do 1:100.000. Nasleđuje se autozomno dominantno. Testo-
vi hemostaze su normalni.
KLINIČKA SLIKA
Elers-Danlos sindrom se najčešće klinički ispoljava povećanom
pokretljivošću zglobova, hiperelastičnom kožom i blagom sklono-
šću ka krvarenju. Od najvećeg značaja je tzv. tip IV ili vaskularni
tip EDS, koji nastaje zbog poremećaja u sintezi tipa III kolagena.
Kod ovog tipa EDS nisu izraženi hipermobilitet zglobova i hipe-
relastičnost kože, ali postoji izrazita sklonost ka rupturi arterija
srednje veličine. Osteogenesis imperfecta i Pseudoxanthoma ela-
sticum su retke bolesti kod kojih je sklonost ka krvarenju veoma
blago izražena.
LEČENJE I PROGNOZA
Ne postoji specifično lečenje. Izvestan uspeh se može postići pri-
menom beta blokatora koji smanjuju krvni pritisak. Prosečna
dužina života bolesnika sa tipom IV EDS je 48 godina. Najčešći
uzrok mortaliteta su rupture intraabdominalnih arterija ili spon-
tana ruptura zida kolona.
Nasledna hemoragijska teleangiektazija (Osler-Veber-Renduova
bolest)
DEFINICIJA, EPIDEMIOLOGIJA I
ETIOPATOGENEZA
U pitanju je autozomno dominantno nasledna bolest, uzrokovana
poremećajem gena za endoglin koji se nalazi na hromozomu 9 ili
poremećajem na genu koji determiniše receptor za aktivin A i na-
lazi se na hromozomu 12. Ispoljava se teleangiektazijama na koži i
sluznicama koje mogu obilno da krvare pri manjim povredama ili
spontano. U zavisnosti od geografskog regiona, prevalencija obo-
ljenja je 1:2.500 do 1:40.000. U krvi bolesnika sa naslednom he-
moragijskom teleangiektazijom (HHT) povećana je koncentracija
faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija (VEGF) koji dovodi do
proliferacije abnormalnih kapilara i stvaranja arteriovenskih fistu-
la na koži, sluznicama i unutrašnjim organima. U zidu ovih kapi-
77
 lara nema mišićnih vlakana, tako da oni ne mogu da se kontrahuju
radi zaustavljanja krvarenja. Tokom vremena dolazi do uvećanja
abnormalnih kapilara i stvaranja vidljivih teleangiektazija koje su
najčešće lokalizovane na koži lica, na usnama, jeziku ili podu usne
šupljine. Teleangiektazije mogu da budu prisutne i na sluznicama
duž čitavog digestivnog sistema.
KLINIČKA SLIKA
Najčešća klinička manifestacija HHT su ponavljana krvarenja iz
nosa. Kod bolesnika sa teleangiektazijama u digestivnom sistemu
jedina manifestacija može da bude teška sideropenijska anemija
zbog ponavljanih krvarenja. Oko 30% bolesnika ima i visceralne
teleangiektazije koje su najčešće lokalizovane u plućima, jetri i
mozgu. Teleangiektazije u plućima i jetri ponašaju se kao arterio-
venske fistule i mogu da budu uzrok srčane slabosti zbog optere-
ćenja volumenom koji se šantira, portne hipertenzije ili insufici-
jencije jetre. Arteriovenske fistule u centralnom nervnom sistemu
(CNS) mogu da budu uzrok intrakranijalnog krvarenja ili apscesa
mozga.
Dijagnoza bolesti je klinička i postavlja se na osnovu nalaza tipič-
nih teleangiektazija na koži ili sluznicama (slika 1). Svi laboratorij-
ski rezultati su obično normalni, osim sideropenijske anemije koja
je rezultat krvarenja iz teleangiektazija.
LEČENJE
Osim intenzivne nadoknade gvožđa kod bolesnika sa anemijom i
lokalnog zaustavljanja krvarenja za sada ne postoji specifično le-
čenje.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Oštećenje zida većih krvnih sudova može da se javi u čitavom nizu
zapaljenjskih bolesti. Najčešći uzroci inflamatornih makrovasku-
lopatija su infekcije (sifilis, tuberkuloza, mikotične aneurizme) i
autoimunske bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritemski
lupus i periarteritis nodosa). U retkim slučajevima, spontana rup-
tura slezine ili krvarenja u centralnom nervnom sistemu mogu da
budu posledica makrovaskulopatije usled infiltracije amiloidom
kod bolesnika sa amiloidozom.
B. Vaskulopatije malih krvnih sudova
DEFINICIJA
Mikrovaskulopatije su oboljenja malih krvnih sudova, na nivou
kapilara. Obično se ispoljavaju kao kožna purpura. Najvažniji
uzroci mikrovaskulopatija su vaskulitisi kože i infiltracija krvnih
sudova amiloidom.
ETIOPATOGENEZA
Pri različitim imunološkim reakcijama može doći do deponovanja
imunskih kompleksa između endotela i bazalne membrane malih
krvnih sudova i infiltracije sa polimorfonuklearima koji luče ra-
zličite enzime koji izazivaju zapaljenje i oštećenje mikrovaskula-
ture. Usled ovakvog sleda događaja u koži nastaje tzv. „palpabilna
purpura“, tj. petehije ili slivene petehije koje se mogu palpirati kao
sitne induracije. Najčešći uzroci vaskulitisa kože su hipersenzitiv-
ne reakcije na lekove (penicilin, aspirin, antibiotici, analgetici) i
reakcija na virusne infekcije gornjeg respiratornog trakta.
Kod bolesnika sa amiloidozom infiltracija amiloidom se može
naći i u velikim i u malim krvnim sudovima. Hemoragijski sin-
78
drom je najčešće posledica zahvatanja malih krvnih sudova (mi-
krovaskulopatije).
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
KLINIČKA SLIKA
Osnovna klinička manifestacija vaskulitisa koji zahvata male krv-
ne sudove kože je pojava palpabilne purpure, dok purpura koja
nastaje zbog drugih razloga (npr. trombocitopenije) nije palpabil-
na. Posebna forma vaskultisa je purpura Henok-Šenlajn (Heno-
ch-Schönlein), koja se odlikuje palpabilnom purpurom po koži,
gastrointestinalnim simptomima, uključujući i gastrointestinal-
no krvarenje, artralgijama ili otocima velikih zglobova i znaci-
ma nefritisa sa hematurijom. Promene na koži kod purpure He-
nok-Šenlajn najviše su izražene na nogama (slika 14).
Slika 14. Henok-Šenlajn purpura
Hemoragijski sindrom zbog infiltracije zidova malih krvnih su-
dova amiloidom javlja se približno kod trećine bolesnika sa ami-
loidozom. Za razliku od purpure kod trombocitopenije, koja je
najviše izražena na delovima tela sa najvećim hidrostatičkim priti-
skom (potkolenice), kod mikrovaskulopatije u amiloidozi purpura Slika 1. Tipične teleangiektazije na licu i usnama kod hereditarne
je najčešće lokalizovana na licu i gornjim delovima tela. Karakteri- hemoragijske teleangiektazije
stične su periorbitalna pojava purpure koja daje specifičan izgled
(tzv. oči rakuna), kao i pojava purpure pri najmanjim povredama.
Tipični simptomi i/ili znaci
Hemoragijski sindrom na koži ili sluznicama,
uz normalne laboratorijske testove hemostaze.
Krvarenja iz većih krvnih sudova mogu da se
jave bez prethodne traume
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Vaskulitis sitnih krvnih sudova kože, sa više ili manje izraženom
purpurom, može da prati čitav niz drugih oboljenja, kao što su
sistemski eritemski lupus, hronični hepatitis C, krioglobulinemi-
ja, reumatoidni artritis, Sjegrenov (Sjögren) sindrom, poliarteritis
nodosa, subakutni bakterijski endokarditis i maligniteti.
LITERATURA:
1. Bruhn HD. Hämorrhagische Diathesen. In: Thomas L (Hrsg).
Labor und Diagnose. 6. Aufl. Frankfurt a. M.:TH-Books-
Verl.-Ges. 2005:805-19.
2. Forella ML, Ross DA, White RI, Sabbà C, Fiorella R. Heretdi-
tary haemorrhagic telangiectasia: State of the art. Acta Otor-
hinolaringolo Ital 2004; 24(6):330-6.
3. Zumberg M, Kitchens SK. Primary vascular disorders. In:
Colman WR, et al. Hemostasis and thrombosis: basic prin-
ciples and clinical practice. Philadelphia: Lippincot Williams
and Wilkins 2006:1011-1023.
79
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Trombocitopenije i
trombocitopatije
Nada Suvajdžić Vuković
• Trombocitopenije se klinički ispoljavaju krvarenjem
po koži i sluznicama.
• Dele se na nasledne i stečene. Prema mehanizmu na-
stanka dele se na trombocitopenije usled smanjenog
stvaranja, povećane razgradnje i poremećene raspo-
dele.
• Bolesnike sa brojem trombocita manjim od 100 x
109/l treba detaljno ispitati, nezavisno od toga da li
krvare.
• Trombocitopenije usled povećane razgradnje odli-
kuju se povećanim ili normalnim brojem megakari-
ocita u koštanoj srži i skraćenim vekom trombocita.
Ova grupa se prema uzroku deli na imunološke i ne-
imunološke trombocitopenije.
• Primarna imunološka trombocitopenija je najčešća
kod odraslih osoba.
• Trombocitopatije su poremećaji funkcije tromboci-
ta. Mogu da budu urođene i stečene, a ispoljavaju se
krvarenjem po koži i sluzokožama.
Istorijska zanimljivost
Tek je devedesetih godina 20. veka do-
kazano da je primarna imunološka
trombocitopenija prouzrokovana poja-
čanom razgradnjom trombocita i sma-
njenom proizvodnjom trombocita.
TROMBOCITOPENIJE
Definicija i klasifikacija
Trombocitopenije predstavljaju smanjen broj trombocita (norma-
lan broj 150-400 x 109/l). Klinički se ispoljavaju krvarenjem po
koži i sluznicama. Dele se na nasledne i stečene, dok se prema me-
hanizmu svog nastanka mogu podeliti na trombocitopenije usled
1) smanjenog stvaranja,
2) povećane razgradnje i
3) poremećene raspodele (tabela 1).
Trombocitopenije se prema težini dele na vrlo teške (manje od 10
x 109/l); teške (10-30 x 109/l), srednjeteške (30-50 x 109/l) i lake
(veće od 50 x 109/l). Bolesnike sa brojem trombocita manjim od
100 x 109/l treba detaljno ispitati, nezavisno od toga da li krvare.
Trombocitopeniju treba razlikovati od pseudotrombocitopenije
koja predstavlja lažno snižen broj trombocita (meren automat-
80
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
skim brojačem) zbog prisustva trombocitnih aglutinina koji izazi-
vaju agregaciju trombocita prilikom uzimanja krvi na antikoagu-
lansu EDTA (etilen-diamin tetrasirćetna kiselina). Do agregacije
trombocita neće doći ukoliko se krv uzima na drugim antikoagu-
lansima (citrat, amonijum-oksalat).
Trombocitopenije usled smanjenog ili defektnog stvaranja
trombocita
Urođene: Fankonijev (Fanconi) sindrom, sindrom
trombocitopenije sa nedostatkom radijusa (engl.
Thrombocytopenia absent radius, TAR)
Stečene: Stečena amegakariocitna trombocitopenija
• lekovi, virusi
Deo opšteg poremećaja koštane srži
• aplastična anemija
• infiltracija koštane srži malignim ćelijama (solidni tumori,
limfomi) granulomatoznim procesom
• oštećenje koštane srži zračenjem, citostaticima
Nedostatak vitamina B12 i folne kiseline
Trombocitopenije usled ubrzane razgradnje i potrošnje
trombocita
Imunološki posredovane:
• primarna imunološka trombocitopenija (ITP)
• sekundarne imunološke trombocitopenije (sistemske
autoimunske bolesti, limfoproliferativne bolesti,
trombocitopenije izazvane lekom i infekcijom, solidni
tumori)
• posttransfuziona purpura
• izoimunska neonatalna purpura
• aloimunske trombocitopenije
Neimunološke:
• diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK)
• trombozna trombocitopenijska purpura (TTP)
• hemolitičko-uremijski sindrom (HUS)
Trombocitopenije nastale usled poremećaja raspodele
trombocita u cirkulaciji
• hipersplenizam
• obilne transfuzije krvi
Tabela 1. Podela trombocitopenija prema mehanizmu nastanka
EPIDEMIOLOGIJA, ETIOPATOGENEZA
Trombocitopenije usled nedovoljnog stvaranja trombocita odli-
kuju se sniženim brojem megakariocita u koštanoj srži, uz oču-
van normalan vek trombocita. Faktori koji oštećuju pluripotentnu
matičnu ćeliju hematopoeze, pored trombocitopenije, mogu da
81
 izazovu i oštećenja eritrocitne i granulocitne loze. Snižen broj me- janja ITP, definisani su sledeći stadijumi: novodijagnostikovana podrazumeva lečenje osnovne bolesti u kombinaciji sa konvenci-
gakariocita može da bude deo celokupnog oštećenja koštane srži, (3-6 meseci), perzistentna (4-12 meseci) i hronična (duža od 12
DIJAGNOZA onalnom terapijom za ITP. Trombocitopeniju mogu da izazovu

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

kao što je slučaj u akutnim leukemijama, aplastičnoj anemiji, mije-
lodisplastičnom sindromu, infiltraciji koštane srži ili posle prime-
ne hemio- i radioterapije. Neefikasna trombocitopoeza je prisutna
kod perniciozne anemije (deficit vitamina B12) i kod infekcije ne-
kim virusima (virus humane imunodeficijencije, hepatitis B i C).
Trombocitopenije nastale usled ubrzane razgradnje i potrošnje
trombocita odlikuju se povećanim ili normalnim brojem megaka-
riocita u koštanoj srži i skraćenim vekom trombocita. Ova grupa
se prema uzroku deli na imunološke i neimunološke trombocito-
penije.
Trombocitopenije nastale usled poremećene raspodele trombo-
cita u cirkulaciji obuhvataju trombocitopenije nastale u sklopu
hipersplenizma i dilucije. Kod zdravih osoba se jedna trećina
mase trombocita nalazi u slezini, a dve trećine u cirkulaciji. Kod
splenomegalije se, međutim, može zadržati i do 90% trombocita
u slezini, što izaziva sekvestracionu trombocitopeniju (hipersple-
nizam) koja može da bude praćena umerenim krvarenjem. Obilne
transfuzije (1 cirkulatorni volumen za 24h ili 1/2 cirkulatornog vo-
lumena u toku 3-6h, ili 4 četiri jedinice koncentrovanih eritrocita
u toku jednog časa) mogu da izazovu nastanak trombocitopenije
usled dilucije.
IMUNOLOŠKE TROMBOCITOPENIJE
Definicija, epidemiologija, klasifikacija
U ovoj grupi trombocitopenija najčešća je primarna imunološka
trombocitopenija (ITP), čija se incidencija kreće oko 2-6,6/100.000
odraslih stanovnika godišnje. Primarna imunološka trombocito-
penija kod dece najčešće ima akutni tok i spontano prolazi posle
2-6 nedelja, dok kod odraslih ima hroničan tok, sa često nepri-
metnim početkom. Dijagnoza primarne ITP se u odsustvu drugih
uzroka trombocitopenije postavlja kod bolesnika sa izolovanom
trombocitopenijom (manjom od 100 x 109/l). Prema dužini tra-
meseci). „Težak oblik ITP“ definisan je kao teška trombocitopenija
sa izraženim krvarenjem, dok „refraktarna ITP“ predstavlja težak
oblik trombocitopenije uprkos splenektomiji.
Etiopatogeneza, patofiziologija
Uzrok ITP je stvaranje antitrombocitnih autoantitela, uperenih
protiv glikoproteinskih receptora na trombocitima i megakario-
citima. Trombocite, obložene antitelima, vezuju i fagocituju ma-
krofazi, i to pretežno u slezini. Osim toga, antitrombocitna an-
titela oštećuju megakariocite u koštanoj srži, usled čega izostaje
kompenzatorno povećanje trombocitopoeze. Uzrok stvaranja an-
titrombocitnih antitela je oštećenje regulatornih T-limfocita (she-
ma 12).
KLINIČKA SLIKA
Primarna imunološka trombocitopenija se najčešće ispoljava pe-
tehijalnim krvarenjem, purpurom i modricama po koži (slike 13-
15), kao i krvarenjima iz sluzokože (bukalna krvarenja, epistaksa,
hematurija, melena ili rektoragija). Krvarenja mogu da nastanu
spontano, posle manjih povreda ili intervencija. Primarna imuno-
loška trombocitopenija ponekad može da se dokaže i bez znakova
krvarenja, prilikom kontrolnog pregleda.
Tipični simptomi i znaci
Spontana krvarenja po koži (petehije, purpura
i modrice) i sluzokožama (bukalna krvarenja,
epistaksa, hematurija, melena ili rektoragija).
Dijagnostičke pretrage u ITP su: anamneza, fizikalni pregled,
kompletna krvna slika sa retikulocitima, pregled razmaza krvi,
direktni Kumbsov (Coombs) test i testiranje na virus humane
imunodeficijencije (HIV) i hepatitis B. Sternalna punkcija je oba-
vezna kod bolesnika starijih od 60 godina, kod onih sa sistemskim
simptomima i pre splenektomije. Određivanje koncentracije imu-
noglobulina u serumu sprovodi se pre primene visokih doza intra-
venskih imunoglobulina (IVIg), radi isključenja urođenog deficita
imunoglobulina A (IgA).
Glavne dijagnostičke metode
Kompletna krvna slika sa retikulocitima i pre-
gled razmaza krvi.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Sekundarne imunološke trombocitopenije javljaju se u sklopu
autoimunskih bolesti (sistemski eritemski lupus i antifosfolipidni
sindrom), limfoproliferativnih bolesti i infekcija. Terapijski pristup
Corticosteroids,
1
intraverious immuna globulin,
Rh0(D) immuna globulin
denazol, virica alkaloids
Platelet
i lekovi i to supresijom megakariocitopoeze (citostatici, alkohol,
estrogeni, tiazidi, hloramfenikol) ili ubrzanom razgradnjom koja
je posredovana imunološkim mehanizmom (aloantitela, autoan-
titela i imunski kompleksi). Lečenje zahteva obustavu leka. Po-
sttransfuziona purpura nastaje usled interreakcije transfundiranih
trombocita i antitrombocitnih antitela u serumu primaoca, najče-
šće oko dve nedelje posle transfuzije. Autoantitela su specifična za
PlA trombocitni antigen i nastaju kod žena koje su imunizovane
ranijim trudnoćama i kod osoba koje su primale transfuzije krvi.
Lečenje se sprovodi kortikosteroidima i plazmaferezama.
LEČENJE I PROGNOZA
Terapijski pristup je individualan i zavisi od težine krvarenja, broja
trombocita, pridruženih bolesti, uzrasta bolesnika i tipa interven-
cije za koju se bolesnik priprema. Prva terapijska linija u ITP su
kortikosteroidi ili IVIg (kod krvarenja koje ugrožava život, kod
trudnica i pre operacije). U drugu terapijsku liniju spadaju sple-
nektomija i niz medikamentoznih modaliteta. Odgovor na lečenje
i prirodni tok bolesti su nepredvidljivi (shema 13).
Spienectomy
Marcrophage
Autoantibody

6
Fcy
Damages of platelets and Plasmapheresis Glycoprotein
receptor
Treg Tc cell megakaryocytes caused by
cytotoxic T cells

Megakaryocyte 7
Platelet
HSC transfusion

platelets 5 Bone marrow

Bone Marrow
Antibody
against CD20,
Impaired megakaryocytopolesis
by autoAbs intreverious
Phagocytosis of immune
opsonized gloulin (?)
platelets
Spleen
Production of autoAbs
Syk Fc-receptor B cell
CD40 CD154
MHCII TCR Th cell CD154 CD40 B cell 4
Marcophage CD80 CD28 3 2
(APC cell) Antibody
IL-2
Azathioprine, Thrombopoitin,
IFNy IFNy against CD154
cyclophosphamide, thrombopoietic agents,
TNFa
T cell cyclosporine, corticosteroids, coricosteroids
Treg danazol, mycophenolate
mofetil

Shema 12. Mehanizam autoimunske trombocitopenije Shema 13. Lečenje idiopatske trombocitopenijske purpure

82 83
 Bolesti kod kojih se javlja disfunkcija trombocita su brojne (tabela
2). Disfunkcija trombocita u uremiji nastaje usled akumulacije

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Najvažniji terapijski pristup
Prva terapijska linija su kortikosteroidi ili
intravenski imunoglobulin. Druga terapijska
linija je splenektomija.
toksičnih metabolita ili smanjene sinteze prostaciklina u endote-
lu, dok je u hematološkim neoplazmama posledica smanjene sin-
teze tromboksana i brojnih strukturnih poremećaja trombocita.
Urođene trombocitopatije se klasifikuju prema funkciji (adhezija,
agregacija, sekrecija) koja je oštećena (tabela 2).

Stečene trombocitopatije Urođene trombocitopatije

TROMBOCITOPENIJE USLED UBRZANE Uremija, oboljenja jetre Poremećaj adhezije: Bernar-Suli-
RAZGRADNJE, NEIMUNSKE PRIRODE Hronične mijeloproliferativne jeov (Bernard-Soulier) sindrom
neoplazme, Poremećaj agregacije: Glancma-
Definicija, klasifikacija, klinička slika,
Akutne leukemije i mijelo- nova (Glanzman) trombastenija
etiopatogeneza
displastični sindromi Poremećaj signalnih puteva
Trombocitopenije zbog ubrzane razgradnje nastaju u disemino-
Disproteinemije: multipli mije- Poremećaj trombocitnih granu-
vanoj intravaskularnoj koagulaciji (DIK), hemolitičko-uremij-
lom, Valdenstremova (Walden- la i sekrecije
skom sindromu (HUS) i tromboznoj trombocitopenijskoj purpuri
ström) bolest Poremećaj regulacije citoskeleta
(TTP). Trombozna trombocitopenijska purpura je akutni sindrom
Ekstrakorporalna perfuzija,
koji se odlikuje trombocitopenijom i hemolitičkom mikroangio-
lekovi
patskom anemijom (Kumbsov test negativan, prisutni shizociti).
Mogu da budu prisutni neurološki ispadi, febrilnost i oštećenje
bubrežne funkcije. Trombozna trombocitopenijska purpura je Tabela 2. Klasifikacija trombocitopatija
uzrokovana stvaranjem trombocitnih aglutinata u mikrocirkula- Slika 2. Hemoragijski enantem: “vlažna purpura” bukalne sluznice kod
ciji celog organizma, sa posledičnom ishemijom različitih organa. Slika 2. Hemoragijski enantem: “vlažna purpura” bukalne sluznice kod bolesnika sa akutnom ITP
bolesnika sa akutnom ITP
Smatra se da je kod 80% bolesnika sa TTP uzrok bolesti stvaranje LEČENJE I PROGNOZA
autoantitela na enzim (metalkaptaza) koji hidrolizuje džinovske
multimere fon Vilebrandovog faktora (von-Willebrand, vWF). U slučaju krvarenja ili pripreme za hiruršku intervenciju kod uro-
Multimeri izazivaju prekomernu adheziju i agregaciju tromboci- đene ili stečene trombocitopatije primenjuju se transfuzije trom-
ta sa formiranjem trombocitnih aglutinata u mikrocirkulaciji. U bocita i antifibrinolitici. Kod trombocitopatije izazvane lekom
20% slučajeva TTP se javlja kao posledica maligniteta, primene Literatura:
preporučuje se obustava leka.
hemioterapije, uzimanja leka, autoimunske bolesti i infekcije, po-
1) Elezović I. Autoimuna trombocitopenija. U: Marisavljević D i dr.: Klinička hematologija, Beograd, Zavod za
sebno infekcije uzrokovane HIV-om. LITERATURA:
Osnovne odlike HUS-a su trombocitopenija, mikroangiopatska udžbenike; 2012. str. 881-3.
hemolitička anemija, akutna bubrežna insuficijencija i febrilnost. 1. Elezović I. Autoimuna trombocitopenija. U: Marisavljević D
Hemolitičko-uremijski sindrom se često javlja u dečjoj dobi, posle 2) Suvajdžić N.hematologija,
i dr.: Klinička Trombotična trombocitopenična
Beograd, purpura i hemolizno-uremijski
Zavod za udžbenike; sindrom. U: Marisavljević D i
akutne infekcije (neki serotipovi E. coli). 2012. str. 881-3.
6
2. dr: Klinička
Suvajdžić hematologija,
N. Trombotična Beogradm Zavod
trombocitopenična purpuraza iudžbenike;
he- 2012:893-900.
LEČENJE I PROGNOZA molizno-uremijski sindrom. U: Marisavljević D i dr: Klinička
hematologija, Beogradm Zavod za udžbenike; 2012: 893-900.
Lečenje se sprovodi zamenom bolesnikove plazme smrznutom
svežom plazmom (odstranjuju se džinovski multimeri vWF, a na-
doknađuje nedostajući enzim) uz kortikoterapiju. Lečenje HUS-a Slika 3. Ekhimoza kod bolesnika sa hroničnom ITP
je suportivno.
Slika 3. Ekhimoza kod bolesnika sa hroničnom ITP
TROMBOCITOPATIJE
Definicija i klasifikacija
Poremećaji funkcije trombocita nazivaju se trombocitopatije.
Mogu da budu urođene i stečene (tabela 2), a odlikuju se krvare-
njem po koži i sluzokožama.

EPIDEMIOLOGIJA, ETIOLOGIJA,
PATOGENEZA
Stečeni poremećaji funkcije trombocita mnogo su češći od uro-
đenih. Nastaju kao posledica delovanja nekih lekova ili u sklopu Slika
Slika sliveneslivene
1. Purpura:
1. Purpura: petehije
petehije na koži kodna koži kod
bolesnika sa ITPbolesnika sa ITP
nekih bolesti. Od lekova koji mogu da izazovu trombocitopati-
je najčešći su aspirin i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi
(NSAIL). Aspirin blokira trombocitnu ciklooksigenazu, sa po-
sledičnom ireverzibilnom supresijom sinteze prostaglandina koji
učestvuju u agregaciji i sekreciji aktiviranih trombocita. Iz tog ra-
zloga se aspirin koristi u lečenju i prevenciji arterijskih tromboza.

84 85
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Von Vilebrandova
bolest
Predrag Miljić
• Nastaje zbog naslednog nedostatka von Vilebrando-
vog faktora u krvi.
• Ispoljava se sklonošću ka krvarenju (koža i sluznice).
• Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze i nala-
za sniženih vrednosti von Vilebrandovog faktora u
krvi.
• Zaustavljanje krvarenja se postiže primenom kon-
centrata von Vilebrandovog faktora/faktora VIII ili
dezmopresina
Istorijska zanimljivost
Finski lekar Erih von Vilebrand (Erich
von Willebrand) 1926. godine opisao
je izrazitu sklonost ka krvarenju kod
jedne porodice koja je živela na Oland-
skim ostrvima u Baltičkom moru, u ko-
joj je nekoliko članova umrlo od krvarenja
v e ć u dečjoj dobi. Za razliku od hemofilije, od koje
obolevaju samo muškarci, u ovoj porodici sklonost ka krva-
renju postoji i kod žena. Zaključio je da se radi o posebnoj
bolesti, koju je nazvao parahemofilija. Ova bolest je kasnije
po njemu dobila ime.
DEFINICIJA
Von Vilebrandova bolest (vWB) najčešća je urođena sklonost ka
krvarenju koja nastaje usled kvantitativnog ili kvalitativnog ne-
dostatka von Vilebrandovog faktora (vWF). Klinički se ispoljava
urođenom sklonošću ka krvarenju, naročito u koži i sluznicama, a
osnovne laboratorijske karakteristike bolesti su snižena vrednost
vWF i faktora VIII (FVIII) u krvi.
EPIDEMIOLOGIJA
Normalne vrednosti vWF u krvi iznose 50-150%. Umereno sni-
žene vWF od 30-50% relativno su česte i mogu se naći kod 1%
osoba u opštoj populaciji. Najveći broj osoba sa ovakvim vredno-
stima vWF ne pokazuje značajnije povećanu sklonost ka krvare-
nju. Prevalencija simptomatskih formi vWB u opštoj populaciji
iznosi 0,3-0,01%. Simptomatske osobe najčešće imaju vrednosti
vWF niže od 30%. Sklonost ka krvarenju je uvek prisutna u slu-
čajevima veoma niskih vrednosti vWF, ali su ove najteže forme
bolesti veoma retke.
86
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
PATOGENEZA
Von Vilebrandov faktor je protein koji se sintetiše kao pre-pro-
vWF monomer (360 kD) u endotelnim ćelijama i megakario-
citima. Nakon sinteze u Goldžijevom (Golgi) aparatu nastaje
polimerizacija monomera u velike multimere vWF (40.000 kD).
Polimerizacijom molekula vWF povećava se biološka aktivnost.
Neke kvalitativne forme vWB uzrokovane su upravo nedostatkom
multimera velike molekulske mase. Nakon sinteze vWF dospeva u
krv ili u subendotelno tkivo, a jedan deo se skladišti u Vajbel-Pa-
ladovim (Weibel-Palade) telašcima u endotelnim ćelijama. Prili-
kom povrede krvnog suda vWF iz subendotelnih struktura dolazi
u kontakt sa krvlju i vezuje se za specifičan receptor, glikoprotein
Ib/IX/V kompleks, na površini trombocita. Na taj način vWF služi
kao most između trombocita iz cirkulacije i subendotelnih struk-
tura na mestu povrede, što omogućava adheziju trombocita. Dru-
ga važna uloga vWF je da u cirkulaciji štiti FVIII od razgradnje.
Sklonost ka krvarenju kod vWB nastaje kao posledica nemoguć-
nosti trombocita da se vežu za subendotelne strukture na mestu
povrede krvnog suda (poremećena adhezija) i snižene vrednosti
FVIII zbog njegovog ubrzanog klirensa. Poluživot vWF u cirkula-
ciji je oko 12 sati, a razgrađuje se proteolizom pod dejstvom meta-
loproteinaze (ADAMTS13) (shema 14).
Slika 14. Uloga vWF u hemostazi
Shema 16. Ćelijski model koagulacije i inhibicija rane fibrinolize Poglavlje 20
KLASIFIKACIJA
Razlikuju se tri osnovna tipa vWB, u zavisnosti od toga da li se
radi o kvantitativnom (tip 1 i tip 3) ili kvalitativnom (tip 2) nedo-
statku vWF. Tip 1 je najčešći i javlja se kod 70% bolesnika sa vWB.
Odlikuje se umereno sniženim vrednostima vWF (5-40%). Nasle-
đuje se autozomno dominantno. Tip 3 je najređa (manje od 5%)
87
 i ujedno najteža forma vWB, kod koje su vrednosti vWF u krvi
nemerljive ili veoma niske (manje od 5%). Ovaj tip se nasleđuje
autozomno recesivno, pa su heterozigoti najčešće asimptomatski.
Tip 2 je prisutan kod 7-30% bolesnika sa vWB i označava prisu-
stvo disfunkcionalnog molekula vWF. U okviru tipa 2 razlikuju se
4 podtipa (2A, 2B, 2M i 2N). Tip 2 vWB se nasleđuje uglavnom
autozomno dominantno. Za razliku od hemofilije, vWB se javlja
kod oba pola. Svaki tip bolesti uzrokovan je većim brojem razli-
čitih mutacija u genu za vWF koje su specifične za tip oboljenja.
KLINIČKA SLIKA
Svi oblici vWB odlikuju se urođenom sklonošću ka krvarenju, na-
ročito u koži i sluznicama. Blaže forme bolesti mogu se odliko-
vati vrlo diskretnom sklonošću ka krvarenju, dok se teške forme
bolesti ispoljavaju kliničkom slikom koja jako podseća na tešku
hemofiliju. Kod teških formi vWB produžena krvarenja se javljaju
od ranog detinjstva, ali nije retkost da se blaži oblici bolesti ispo-
lje znatno kasnije i prvi put manifestuju obilnim menstruacijama,
produženim krvarenjem nakon hirurške intervencije ili posle va-
đenja zuba u odrasloj dobi. Iako može da postoji značajno prekla-
panje, kliničko ispoljavanje bolesti u znatnoj meri zavisi od tipa
oboljenja.
Tip 1 vWB se karakteriše umereno sniženim vrednostima vWF i
ispoljava se krvarenjem u koži i sluznicama. Najčešća krvarenja
su u vidu epistakse, ekhimoza (modrica) na koži, produženih kr-
varenja nakon manjih povreda, vađenja zuba ili drugih povreda u
usnoj šupljini. Epistakse su česta manifestacija vWB kod dece, ali
sa odrastanjem postaju ređe. Na postojanje vWB mogu da uka-
žu modrice koje se javljaju pri blagim povredama ili produžena
krvarenja pri manjim posekotinama (brijanje). Karakteristična,
mada ne i specifična za vWB, jesu produžena krvarenja nakon
tonzilektomije. Krvarenja nakon većih hirurških intervencija su
obilnija i mogu da se jave i nekoliko nedelja nakon intervencije.
Obilnija menstrualna krvarenja su najčešća manifestacija vWB
kod žena i obično su prisutna od menarhe. Često se dešava da se
žene u reproduktivnoj dobi jave lekaru zbog sideropenijske ane-
mije koja nastaje kao rezultat obilnijih menstrualnih ciklusa, a
da se tek laboratorijskim ispitivanjem ustanovi postojanje tipa 1
vWB. Tokom trudnoće kod žena sa tipom 1 vWB pod dejstvom
hormona dolazi do porasta vrednosti vWF, pa porođaj obično nije
praćen obilnijim krvarenjem, ali se krvarenja mogu javiti nekoli-
ko dana nakon porođaja, kada vrednost vWF padne na nivo pre
trudnoće. Iako nema direktne korelacije između vrednosti vWF u
plazmi i sklonosti ka krvarenju, osobe sa vrednostima vWF ispod
20% obično imaju jasno klinički ispoljenu sklonost ka krvarenju.
Najveći broj bolesnika sa tipom 1 vWB ima vWF između 25 i 50%
i mnogo manje uverljivu kliničku sliku u pogledu krvarenja. Pre-
poznavanje ovakvih oligosimptomatskih osoba je važno zbog mo-
guće prevencije obilnijih krvarenja pri hirurškim operacijama ili
invazivnim procedurama. Na ispoljavanje vWB značajno mogu da
utiču konkomitantne bolesti ili lekovi. Primena aspirina može da
dovede do pojave krvarenja čak i kod osoba sa blagom vWB. Rizik
od krvarenja se povećava kod istovremene bolesti jetre, uremije ili
hipotireoidizma. Krvarenje iz gastričnog ili duodenalnog ulkusa,
kao i iz gastrointestinalne displazije, može da bude znatno obilnije
ako istovremeno postoji i vWB.
Tip 2 vWB se odlikuje izraženijom sklonošću ka krvarenju nego
što bi se pretpostavilo na osnovu vrednosti vWF jer je molekul
vWF disfunkcionalan. Kod tipa 2B postoji povećana sklonost vWF
ka trombocitnim receptorima zbog čega u cirkulaciji dolazi do ve-
zivanja multimera velike mase za trombocite. Kompleksi vWF i
trombocita se odstranjuju iz cirkulacije pa se javljaju selektivni
nedostatak multimera vWF velike mase i blaga trombocitopeni-
88
ja. Tip 2N nastaje zbog poremećaja u molekulu vWF koji onemo-
gućava njegovo vezivanje za FVIII. Zbog toga je poluživot FVIII
LEČENJE
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
značajno skraćen, pa je dominantna karakteristika bolesti snižen Bolesnici sa vWB, posebno sa težim formama ove bolesti, moraju
FVIII (manji od 10%), što može da navede na zaključak da se radi da se redovno prate i leče u specijalizovanim centrima za lečenje
o hemofiliji. Za razliku od hemofilije, bolest se nasleđuje autozo- poremećaja hemostaze. S obzirom na to da je bolest uzrokovana
mno recesivno. genskim mutacijama, kauzalno lečenje za sada nije moguće. Leče-
Tip 3 vWB je najteža forma oboljenja koja se odlikuje potpunim nje ili profilaksa krvarenja sprovodi se transfuzijom koncentrata
odsustvom vWF i smanjenim FVIII. Sklonost ka krvarenju kod vWF i FVIII ili stimulisanjem oslobađanja vWF iz depoa u en-
ovog tipa veoma je izražena od ranog detinjstva. Sem krvarenja dotelnim ćelijama. Kod bolesnika sa tipom 1 vWB intravenska,
u koži i sluznicama, kod ovih bolesnika se često javljaju krvare- supkutana ili intranazalna primena dezmopresina (DDAVP) do-
nja u zglobove, zbog čega podseća na hemofiliju. Od hemofilije se, vodi do normalizacije vrednosti vWF i FVIII. Nakon nekoliko
između ostalog, razlikuje po tipu nasleđivanja (autozomno domi- aplikacija leka depoi se isprazne pa lek nema efekta (tahifilaksa).
nantno) i po tome što obolevaju oba pola. Krvarenja u zglobove se Zbog toga se ovaj lek primenjuje pred manje invazivne procedure
ispoljavaju bolom, otokom i ograničenom pokretljivošću zahva- (vađenje zuba) ili za zaustavljanje manjih krvarenja. Kod osoba sa
ćenog zgloba. Zbog ponavljanih krvarenja može doći do trajnog vWF ispod 10% primena DDAVP nema efekat, pa se za profilak-
oštećenja zglobova i razvoja ankiloze. Pri povredama i hirurškim su ili zaustavljanje krvarenja primenjuje koncentrat vWF/FVIII.
operacijama redovno dolazi do obilnog krvarenja, ukoliko bole- U slučaju većih hirurških intervencija ili težih krvarenja vrednost
snik nije dobio supstitucionu terapiju. Kod žena sa ovim tipom vWF se održava u opsegu 50-100% u toku nekoliko dana. Kod
bolesti u toku trudnoće ne dolazi do porasta vrednosti vWF, pa bolesnika sa tipom 2 vWB primena DDAVP nema povoljan efekat
su moguća veoma obilna krvarenja na samom porođaju i post- jer dovodi do oslobađanja disfunkcionalnog vWF iz depoa, pa se
partalno. lečenje sprovodi koncentratom vWF/FVIII.
Kada nema krvarenja fizikalni nalaz kod osoba sa blažom forma-
ma vWB (tip 1 i tip 2) obično je normalan. Kod žena sa obilnijim
menstruacijama ili kod bolesnika sa krvarenjem iz gastrointesti- Najvažniji terapijski pristup
nalnog trakta moguće je naći simptome i znake anemije. Kod bo- Izlečenje za sada nije moguće. Krvarenje se
lesnika sa tipom 3 vWB često se nalaze znaci ponavljanih krvare- zaustavlja intravenskom primenom kon-
nja u zglobove, sa slikom hronične hemoragijske artropatije. centrata von Vilebrandovog faktora/faktora
VIII ili primenom dezmopresina.
Tipični simptomi i znaci
Povećana sklonost ka krvarenju, iz nosa i gi-
nekološka krvarenja. LITERATURA:
1. Lillicrap D. Von Willebrand disease: advances in pat-
hogenic understanding, diagnosis and therapy. Blood
2013;122(23):3735-40.
DIJAGNOZA
Dijagnoza vWB se postavlja na osnovu anamnestičkih podataka,
objektivnog pregleda bolesnika i laboratorijskih nalaza. Na bolest
treba uvek posumnjati kada postoje podaci o povećanoj sklono-
sti ka krvarenju, naročito ako je prisutna od detinjstva i ako je
porodična anamneza pozitivna. Definitivna dijagnoza se postavlja
na osnovu laboratorijskih analiza. Kod tipa 1 vWB u podjednakoj
meri su snižene aktivnost vWF i koncentracija antigena vWF. Sni-
žene su i vrednosti FVIII, ali obično u manjoj meri nego vrednosti
vWF. Vreme krvarenja je često blago produženo, a zbog sniženih
vrednosti FVIII može da bude produženo i aktivirano parcijalno
tromboplastinsko vreme (aPTT).
Kod tipa 3 vWB odsutni su i aktivnost i antigen vWF, produženi
su vreme krvarenja i aPTT, a vrednost FVIII je manja od 10%.
Tip 2 vWB se odlikuje kvalitativnim poremećajem vWF i labora-
torijski se obično ispoljava normalnim vrednostima antigena vWF
i sniženim vrednostima aktivnosti vWF.
Glavne dijagnostičke metode
Snižene vrednosti von Vilebrandovog faktora
u plazmi.
89
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA

Koalugopatski

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

hemoragijski sindromi
35
KOAGULOPATSKI HEMORAGIJSKI SINDROMI
Ivo Elezović
Ivo Elezović
 Koagulopatski hemoragijski sindromi nastaju zbog poremećaja jednog ili više faktora koagulacije.
 Hemofilija A nastaje zbog smanjene aktivnosti faktora VIII, hemofilija B zbog nedostatka faktora IX, a
hemofilija C zbog nedostatka faktora XI (retko).
 Klinička slika hemofilije se ispoljava spontanim krvarenjem u zglobove, mišiće, druga tkiva i organe, kao i
• Koagulopatski hemoragijski sindromi nastaju zbog
obilnim krvarenjem posle povrede. DIJAGNOZA
poremećaja jednog ili više faktora koagulacije.
Hemofilija
DijagnozaA nastaje
se postavlja na osnovu normalnog Za rutinsku dijagnostiku
protrombinskog poremećaja
vremena, koagulacije
produženog koriste se dva os-
aktiviranog
• zbog smanjene aktivnosti fak-
novna koagulaciona testa: protrombinsko vreme (PV) i aktivirano
tora VIII, hemofilija B zbog nedostatka faktora IX, a
(retko). i na osnovu određivanja koagulantne aktivnosti faktora VIII,
parcijalnog tromboplastinskog parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT). Protrombinsko vreme
hemofilija C zbog nedostatka faktora XIvremena
meri spoljašnji i zajednički put koagulacije faktora II, V, VII, I i
IX ili XI.
• Klinička slika hemofilije se ispoljava spontanim kr- X (FII, FV, FVII, kao i FI i FX), dok aPTT meri sve koagulacione
varenjem u zglobove, mišiće, druga tkiva i organe, faktore osim FVII i FXIII (shema 15).
kao
Krvarenje kod hemofilije
i obilnim krvarenjem A zaustavlja se primenom koncentrata faktora VIII, a kod hemofilije B
posle povrede.
koncentratom
• Dijagnoza faktora IX.
se postavlja na osnovu normalnog Normalno PV i aPTT ukazuju na normalnu koagulaciju, pod
protrombinskog vremena, produženog aktiviranog uslovom da je i FXIII u granici normale. Navedenim testovima ne
parcijalnog tromboplastinskog vremena i na osnovu može da se dokaže nedostatak FXIII. Normalno aPTT i produženo
Definicija
određivanja koagulantne aktivnosti faktora VIII, IX PV ukazuju na nedostatak FVII. Produženo aPTT sa normalnim
ili XI. PV u bolesnika sa krvarenjem ukazuje na nedostatak FVIII (he-
Koagulopatski hemoragijski sindromi nastaju zbog urođenog mofilija ili
A),stečenog nedostatka,
FIX (hemofilija poremećaja
B) ili FXI (hemofilijastrukture ili
C). Produženo
• Krvarenje kod hemofilije A zaustavlja se primenom aPTT sa normalnim PV u bolesnika bez krvarenja ukazuje na ne-
inhibicije jednog
koncentrata ili više
faktora VIII, faktora koagulacije.
a kod hemofilije Najčešće nasledne koagulopatije su hemofilija A i hemofilija B, a
B koncen- dostatak FXII, kininogena velike molekularne mase, prekalikreina
tratom faktora IX.
najčešća stečena koagulopatija nastaje zbog nedostatka vitamina ili lupusaK. antikoagulanta. Produženo PV ukazuje na nedostatak
FII, FV, FVII, FX ili fibrinogena (shema 15). Sniženje FII, FVII,
FIX i FX, pri čemu je FV normalan, ukazuje na nedostatak vitami-
Dijagnoza na K, dok snižen FV ukazuje na leziju jetre (shema 16).
DEFINICIJA
Za rutinsku dijagnostiku poremećaja koagulacije koriste se dva osnovna koagulaciona testa: protrombinsko
HEMOFILIJA A
vreme (PV)
Koagulopatski i aktivirano
hemoragijski parcijalno
sindromi tromboplastinsko
nastaju zbog urođenog ili vreme (aPTT). Protrombinsko vreme meri spoljašnji i
stečenog nedostatka, poremećaja strukture ili inhibicije jednog ili Definicija
zajednički
više faktora put koagulacije
koagulacije. faktorakoagulopatije
Najčešće nasledne II, V, VII,suI he-
i X (FII, FV, FVII, kao i FI i FX), dok aPTT meri sve
Hemofilija A (Haemophilia A) najčešći je nasledni poremećaj ko-
mofilija A i hemofilijafaktore
koagulacione B, a najčešća stečena
osim FVII koagulopatija
i FXIII (shemanastaje
15). agulacije koji nastaje zbog kvantitativnog ili kvalitativnog nedo-
zbog nedostatka vitamina K. statka koagulacionog FVIII. Ispoljava se uglavnom kod muškaraca
Shema 15. Rutinski testovi koagulacije
aPTT

NORMALNO PRODUŽENO
 
PROTROMBINSKO VREME PROTROMBINSKO VREME

NORMALNO PRODUŽENO NORMALNO PRODUŽENO

F XIII ? FVII NE KRVARI KRVARI F II
F XIII = N F XII F VIII F V
Normalna HMWK F IX F VII
Koagulacija Prekalikrein F XI F X
Fibrinogen
Shema15.
- smanjena koncentracija
Rutinski testovi koagulacije faktora (F), N – normalna koncentracija F

90 91
Normalno PV i aPTT ukazuju na normalnu koagulaciju, pod uslovom da je i FXIII u granici normale.
 Shema 16. Ćelijski model koagulacije i inhibicija rane fibrinolize
2. Longo
Shema 16. Ćelijski model koagulacije i inhibicija rane fibrinolize
Istorijska zanimljivost
Hemofilija je prvi put prepoznata u
Talmudu, drevnom jevrejskom spisu
(II vek). U njemu se navodi da trećem
sinu ne treba raditi cirkumciziju ako
su prethodna dva sina umrla posle
intervencije. Ne treba je raditi ni sino-
vima majčine sestre, dok sinovima majčinog brata
intervencija može da se radi. Hemofilija se često nazi-
va “kraljevska bolest” jer je osmo dete engleske kraljice
Viktorije (1837-1901), sin Leopold, imalo hemofiliju i
umrlo od cerebrovaskularnog krvarenja u 31. godini.
Leopoldova ćerka je imala sina koji je takođe umro od
krvarenja. Dve ćerke kraljice Viktorije, Beatris i Alis,
prenele su hemofiliju na španski i pruski dvor. Alisina
ćerka Aleksandra se udala za ruskog cara Nikolaja, a nji-
hov sin, carević Aleksej, bolovao je od hemofilije. Lečio
ga je sveštenik Raspućin na do sada nerazjašnjen način.
Carska porodica je tragično završila 1918. godine. Go-
dine 2010. dokazano je da je carević Aleksej bolovao od
hemofilije B.
i karakteriše se doživotnom sklonošću ka krvarenju, u zavisnosti
od težine hemofilije. Incidencija hemofilije A je 1:10.000 muške
novorođenčadi. Broj bolesnika je u porastu jer bolje lečenje po-
boljšava dužinu i kvalitet života.
ETIOLOGIJA
Kvantitativni ili kvalitativni poremećaj FVIII nastaje zbog mu-
tacije gena za FVIII na dugom kraku hromozoma X i nasleđuje
se recesivno. Od hemofilije najčešće boluju muškarci, dok žene
92
LD, Fauci
Poglavlje 20.
Companies, Inc. 2012.
3. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I i sar: Klinička hematologija,DIJAGNOZA
5. Elezović I: Antikoagulantni lekovi. Klinička kardiovaskularna farmakologija.
V izdanje, Integra, 2009, 377-408.
prenose bolest i izuzetno retko same obole (neaktiviran normalan
X-hromozom, homozigot, Tarnerov sindrom X0, mozaicizam).
Velike delecije gena i inverzija introna 22 dovode do nedostat-
ka sinteze FVIII, što češće dovodi do pojave inhibitora. Količnik
FVIII i von Vilebrandovog (von Willebrand) faktora (vWF) kod
zdravih osoba iznosi 1. Ovaj količnik je kod žena koje prenose gen
za hemofiliju manji od 1. Primenom genskih proba moguće je po-
uzdano odrediti prenosioce hemofilije.
PATOGENEZA
Poremećaj koagulacije u hemofiliji A nastaje zbog smanjene ko-
agulantne aktivnosti FVIII. Imunološka ispitivanja su pokazala
Slika 16. Target zgob
da je kod 95% bolesnika sa hemofilijom A prisutan antigen FVIII
(FVIII:Ag), što znači da se FVIII sintetiše kao protein koji je neak-
tivan u koagulaciji. Nedostatak FVIII:Ag češće dovodi do pojave
inhibitora. Sinteza FVIII se najvećim delom odvija u endotelnim
ćelijama sinusoida jetre. U cirkulaciji se FVIII nalazi u kompleksu
sa vWF. Poluživot FVIII je 8-12 sati, a kod bolesnika sa nedostat-
kom vWF, zbog ubrzanog klirensa, svega 2,4 sata.
Uloga FVIII u koagulaciji je da u prisustvu aktiviranog FIX, jona
Ca++ i fosfolipida ubrza aktivaciju FX oko 10.000 puta. Katalitička
aktivnost FVIII se povećava njegovom aktivacijom pod dejstvom
trombina. Aktiviran PC vrši proteolizu i inaktivaciju aktiviranog
FVIII.
KLINIČKA SLIKA
Težina i sklonost ka krvarenju u hemofiliji A u direktnoj su sraz-
meri sa težinom nedostatka FVIII. Ako je FVIII manji od 1% reč je
o teškoj hemofiliji, sa čestim spontanim krvarenjem od ranog de-
tinjstva. Osobe sa FVIII od 1% do 5% boluju od umerene hemofi-
lije i krvare posle fizičkog opterećenja ili povrede, a ređe spontano.
Ako je FVIII od 5% do 25% radi se o blagoj hemofiliji, a krvarenja
A, Casper D, et al: Harrisons Principles of Internal Medicine. 18th ed. The McGraw-Hill
nastaju posle povrede ili hirurške intervencije. Za normalnu ko-
agulaciju potrebna je aktivnost FVIII veća od 25%. Krvarenju su
takođe često skloni rođaci po majci.
Krvarenja kod teške hemofilije nastaju spontano ili pri manjim
Zavod za udžbenike, Beograd, 2012.
povredama, mogu da zahvate sve organe i ako se ne leče, traju
danima i nedeljama. Najčešće nastaju u velikim zglobovima kao
što su kolena, laktovi, skočni zglob, ramena i kukovi. Krvarenje u
sindromom odUrednici:
detinjstva. TipičanT.
nalazKažić,
zglobu počinje aurom, čudnom neopisivom senzacijom, zatim se M.
za hemofiliju
je produ-
javljaju bol, otok i ograničenost pokreta do stanja nepokretnosti.
ženo aPTT. Broj trombocita, vreme krvarenja i PV u granici su
Prisustvo krvi u zglobu (haemarthrosis) izaziva inflamaciju i hi-
normale. Dijagnoza hemofilije A se postavlja na osnovu merenja
pertrofiju sinovije. Oštećen zglob (target) najčešće postaje mesto
ponavljanih krvarenja (slika 16). Ponavljana krvarenja izazivaju
hronični sinovitis, oštećenje zglobne hrskavice, osteoartritis, arti-
kularnu fibrozu, ankilozu zgloba i atrofiju mišića (slika 17).
Slika 17. Hemofilna artropatija
Slika 17. Hemofilna artropatija
Tipični simptomi i znaci
Spontana krvarenja u zglobove i mišiće. Kr-
varenje u zglobu započinje aurom, čudnom
neopisivom senzacijom, zatim se javljaju bol,
otok i ograničenena pokretljivost zgoba.
Krvarenja u meka tkiva dovode do stvaranja velikih kolekcija deli-
mično zgrušane krvi, koja pritiska okolno zdravo tkivo, što može
da izazove nekrozu mišića, vensku kongestiju ili ishemijsko ošte-
ćenje nerava. Femoralna neuropatija može da nastane zbog priti-
ska koji vrši retroperitonealni hematom. Hematom u vidu cistične
formacije pobuđuje sumnju na postojanje tumora i često se naziva
hemofilni pseudotumor (slika 18).
Teška hemofilija se najčešće dijagnostikuje već pri rođenju, zbog
pojave hematoma na glavi ili kod cirkumcizije. Krvarenja počinju
puzanjem i hodanjem. Blaga hemofilija se obično kasno dijagno-
stikuje. Čest uzrok smrti kod hemofilije su intrakranijalna krva-
renja jer mogu da nastanu bez prethodne traume. Orofaringealna
krvarenja su takođe opasna i nekada zahtevaju hitnu intubaciju.
Hematurija u hemofiliji može da nastane i bez postojanja urogeni-
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
talnog oboljenja, najčešće je ograničena i ne zahteva lečenje.
Na hemofiliju treba posumnjati kod muškaraca sa hemoragijskim
Ostojić,
koagulantne aktivnosti FVIII.
Glavne dijagnostičke metode
Produženo aktivirano parcijalno trombopla-
stinsko vreme koje se koriguje normalnom
plazmom i nedostatak ili smanjena koagulan-
tna aktivnost FVIII.
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
Hemofiliju A treba razlikovati od von Vilebrandove bolesti, u kojoj
su sniženi FVIII i vWF, a vreme krvarenja produženo. U stečenoj
hemofiliji dolazi do sniženja FVIII zbog pojave autoantitela (inhi-
bitora) protiv FVIII kod prethodno hemostatično zdrave osobe.
LEČENJE
U lečenju bolesnika sa hemofilijom treba poštovati nekoliko
osnovnih načela: simptomi često prethode objektivnim znacima
krvarenja; znaci krvarenja se mogu pojaviti nekoliko dana posle
povrede; treba se oslanjati na rane simptome (najčešće bol) i već
tada započeti lečenje. Lečenje treba započeti ako postoji sumnja
na krvarenje jer je rano započeto lečenje efikasnije, bezbednije i
jeftinije. U hemofiliji je kontraindikovana primena aspirina, ne-
steroidnih antireumatika, antikoagulantnih lekova i intramusku-
larnih injekcija.
Za zaustavljanje krvarenja u hemofiliji A koriste se koncentrati
humanog FVIII ili rekombinantni FVIII. Ranije su se koristili kri-
oprecipitat (sadrži 3-5 j/ml FVIII) i plazma (0,6 j/ml FVIII), ali ih
treba izbegavati jer nisu bezbedni od virusa.
Slika 18. Hemofilni pseudotumor
Najvažniji terapijski pristup
Krvarenja mogu da se zaustave i spreče intra-
venskom primenom humanog ili rekombi-
nantnog koncentrata FVIII.
Nekomplikovana krvarenja u meka tkiva ili zglobove mogu se za-
ustaviti jednom infuzijom koncentrata FVIII u dozi od 15 j/kg,
tako da se postigne terapijski nivo FVIII oko 30%. Teške hemar-
troze, retroperitonealna krvarenja, hematom u iliopsoasu ili he-
maturiju treba lečiti sa 25 j/kg koncentrata FVIII do postizanja
terapijskog nivoa FVIII oko 50%. Infuzija se ponavlja na 8-12 sati
do prestanka krvarenja, a zatim dozu treba smanjiti za 50%, do
potpunog povlačenja simptoma. Krvarenje u gastrointestinalnom
traktu ili instrumentalna intervencija u urinarnom traktu leče se
sa 35 j/kg koncentrata FVIII, čime se postiže nivo FVIII oko 70%.
Kod povrede glave, krvarenja ili sumnje na krvarenje u central-
nom nervnom sistemu (CNS) hitno treba dati koncentrat FVIII u
93
 dozi od 50 j/kg, da bi se postigao nivo FVIII oko 100%.
Pre hirurške intervencije u hemofiliji A treba odrediti FVIII i ispi-
tati da li postoji inhibitor (antitela) protiv FVIII. Ako neposredno
pred hiruršku intervenciju inhibitor nije dokazan bolesnik treba
da primi infuziju koncentrata FVIII u dozi od 50 j/kg, kako bi se
postigao terapijski nivo FIIII od 100%. Nivo FVIII postoperativ-
notreba održavati iznad 50-70% ponavljanim dozama koncentra-
ta FVIII na 8-12 sati narednih 10-14 dana, u zavisnosti od težine
operacije i rizika od krvarenja. Kad je u pitanju transplantacija
zgloba, pomenuti nivo FVIII treba održavati najmanje 3 nedelje.
Priprema za vađenje zuba sprovodi se neposrednom jednokrat-
nom primenom 25 j/kg koncentrata FVIII, uz primenu antifibri-
nolitika (traneksamična kiselina 4 x 0,5 g). Antifibrinolitici su
kontraindikovani kod hematurije.
Kod bolesnika sa blagom hemofilijom A za zaustavljanje manjih
krvarenja i u pripremi za ekstrakciju zuba koristi se dezmopresin
(DDAVP) u dozi od 0,3 mcg/kg koji prolazno povećava nivo FVIII
za 2-3 puta.
Profilaksa je najbolji način sprečavanja spontanog krvarenja, mu-
skuloskeletnih oštećenja i ranog invaliditeta kod teške hemofilije.
Cilj profilakse je da se primenom koncentrata održava nivo FVIII
iznad 1% jer je zapaženo da osobe sa FVIII iznad 1% retko spon-
tano krvare. Primarna profilaksa označava primenu koncentrata
nakon prvog ili drugog krvarenja u ranom detinjstvu. Sekundarna
profilaksa podrazumeva primenu koncentrata ukoliko bolesnici
nisu bili na primarnoj profilaksi, a imali su najmanje tri krvarenja
u zglobove ili target zglob. Za profilaksu se koristi 20-40 j/kg kon-
centrata FVIII tri puta nedeljno. Nedostaci profilakse su visoka
cena lečenja i potreba za čestim intravenskim punkcijama naročito
kod dece.
KOMPLIKACIJE LEČENJA
Neadekvatno lečenje dovodi do nastanka kontraktura, deformite-
ta zglobova i teškog invaliditeta koji se nekad rešava transplanta-
cijom zgloba. Bolesnici koji su lečeni derivatima krvi pre 1985.
godine, kada se nisu primenjivale metode za inaktivaciju virusa,
često su bili izloženi transmisivnim virusima hepatitisa B, C i HIV.
Od 1985. godine svi koncentrati za lečenje hemofilije podvrgnuti
su metodama za inaktivaciju virusa (toplota, deterdženti, nanofil-
tracija) i bezbedni su od poznatih transmisivnih virusa.
Kod 10-20% bolesnika sa hemofilijom A u toku lečenja koncen-
tratom FVIII mogu da nastanu inhibitori (antitela) protiv FVIII.
Prisustvo inhibitora smanjuje efikasnost i otežava lečenje. Titar in-
hibitora se meri Betezda metodom. Jedna Betezda jedinica (Bj) in-
hibitora neutrališe 50% FVIII. Za zaustavljanja krvarenja kod bo-
lesnika sa više od 5 Bj inhibitora ili sa pozitivnim anamnestičkim
odgovorom primenjuje se rekombinantni FVIIa (Novo Seven), u
dozi 90-120 mcg/kg na svaka 2 sata do prestanka krvarenja. In-
terval davanja se zatim produžava do povlačenja simptoma. Lek
je potpuno bezbedan od transmisivnih virusa i ne dovodi do ana-
mnestičkog odgovora. Za lečenje hemofilije sa inhibitorom preko
5 Bj takođe se može koristiti koncentrat aktiviranog protrombin-
skog kompleksa proizveden iz humane plazme (engl. factor eight
inhibitor bypassing activity, FEIBA), u dozi 50-100 j/kg na 8-12
sati do zaustavljanja krvarenja i povlačenja simptoma. Maksimal-
na dnevna doza je 200 j/kg, zbog rizika od tromboembolijskih
komplikacija. U toku primene FEIBA moguć je anamnestički od-
govor, tj. porast titra inhibitora.
U cilju uklanjanja inhibitora koriste se razni terapijski postupci,
kao što su imunosupresija (prednison 1-2 mg/kg ± ciklofosfamid
750 mg/m2 ili azatioprinom), imunomodulacija (velike doze i.v.
IgG), imunoadsorpcija (na protein A), imunodeplecija (plazmafe-
reza), imunotolerancija i kombinacija terapijskih modaliteta (Mal-
94
me protokol uključuje imunoadsorpciju na protein A, velike doze
koncentrata FVIII, i.v. IgG 0,4 g/kg x 5 dana i ciklofosfamid 12-15
mg/kg). Poslednjih godina se sve više primenjuje indukcija imun-
ske tolerancije (ITI), prema raznim protokolima (Bonov protokol:
FVIII 100 j/kg + FEIBA 40-60 j/kg na 12h, + FVIII 150 j/kg na 12h;
Kasperov protokol: FVIII 50 j/kg 4 x dnevno  prednison i drugi).
Indukcija imunske tolerancije popravlja kvalitet života, smanjuje
morbiditet i mortalitet i efikasna je kod 60-80% hemofilije A i 36%
hemofilije B posle 1-3 godine lečenja. Indukciju imunske toleran-
cije treba započeti što pre nakon pojave inhibitora (za manje od 5
godina).
PROGNOZA
Primenom adekvatne profilakse i terapijske nadoknade FVIII oso-
bama sa hemofilijom A omogućava se normalan životni vek.
HEMOFILIJA B
Definicija
Hemofilija B je urođeni poremećaj koagulacije koji se ispoljava
produženim ili spontanim krvarenjem, najčešće u velike zglobove
i mišiće, zbog nedostatka FIX.
ETIOLOGIJA
Nasleđuje se recesivno, genom na X-hromozomu, slično kao he-
mofilija A. Javlja se kod 1:100.000 muške novorođenčadi. Velike
delecije ili „point“ mutacije gena dovode do odsustva sinteze FIX,
što češće dovodi do pojave inhibitora.
PATOGENEZA
Sinteza FIX se odvija u hepatocitima i zavisi od vitamina K. Faktor
IX se u koagulaciji aktivira pod dejstvom kompleksa tkivni fak-
tor/aktivirani FVII i od strane aktiviranog FXI. Aktivirani FIX u
prisustvu aktiviranog FVIII, jona Ca++ i fosfolipida aktivira FX.
Hemofilija B je heterogena bolest. Kvantitativni poremećaj FIX je
sličan kao kod hemofilije A. Aktivnost FIX manja od 1% dovodi
do teške, 1-5% do umerene i veća od 5% do blage hemofilije B.
Kvalitativni poremećaj aktivacije ili interreakcije dovodi do blage
hemofilije.
KLINIČKA SLIKA
Težina kliničke slike je u direktnoj srazmeri sa nedostatkom FIX.
Česta krvarenja u zglobove i mišiće, spontana pojava hematurije
i modrica ne razlikuju se od hemofilije A. Teška i ponavljana kr-
varenja u zglobove dovode do istih simptoma i komplikacija kao
u hemofiliji A. Pseudotumori i ciste svojom ekspanzijom ošteću-
ju okolna tkiva i organe. Ako nastupi ruptura hematoma česte su
infekcije i sepsa. Retroperitonealna krvarenja praćena su velikim
gubitkom krvi. Krvarenja u zatvoren prostor su opasna jer kom-
promituju vitalne funkcije. Intrakranijalna krvarenja su najčešći
uzrok smrti.
DIJAGNOZA
Krvarenje kod muškarca sa produženim aPTT i normalnim PV
ukazuje na hemofiliju. Dijagnoza hemofilije B postavlja se na
osnovu nivoa FIX. Ostali testovi hemostaze su u granici normale.
Glavne dijagnostičke metode
Produženo aktivirano parcijalno trombopla-
stinsko vreme koje se koriguje normalnom
plazmom i nedostatak ili smanjena koagulan-
tna aktivnost FIX.
LEČENJE
Za zaustavljanje krvarenja u hemofiliji B koristi se humani ili re-
kombinantni koncentrat FIX. Ne preporučuje se plazma (1 j/ml
FIX) jer nije bezbedna od transmisivnih virusa. Krioprecipitat ne
sadrži FIX. Ne preporučuje se ni koncentrat protrombinskog kom-
pleksa (sadrži FII, FVII, FIX i FX) zbog tromboembolijskih kom-
plikacija. Za manja krvarenja se preporučuje 40 j/kg koncentrata
FIX (za teža krvarenja 80 j/kg) jednom dnevno do zaustavljanja
krvarenja, a zatim se doza redukuje za 50% do povlačenja simpto-
ma. Za profilaksu se kod teške hemofilije B primenjuje koncentrat
FIX u dozi od 20 do 40 j/kg, dva puta nedeljno.
Najvažniji terapijski pristup
Krvarenja se zaustavljaju i sprečavaju nado-
knadom FIX, tj. intravenskom primenom hu-
manog ili rekombinantnog koncentrata FIX.
KOMPLIKACIJE LEČENJA
Kao i u hemofiliji A, i ovde se javljaju kontrakture, artropatije i
transmisivne infekcije. Pojava inhibitora je znatno ređa i nastaje
kod 3% bolesnika sa teškom hemofilijom B. Za zaustavljanje kr-
varenja se koriste koncentrati rFVIIa ili FEIBA, u dozi kao kod
hemofilije A sa inhibitorom.
HEMOFILIJA C
Definicija
Hemofilija C (Haemophilia C) ili Rozentalov sindrom (Syndroma
Rosenthal) je autozomno recesivno nasledno oboljenje koje nasta-
je zbog nedostatka FXI. Ispoljava se blagim krvarenjem, najčešće
posle povrede, kod oba pola.
ETIOPATOGENEZA
Trombin aktivira FXI, što doprinosi dodatnom povećanju stvara-
nja trombina. Višak trombina aktivira fibrinolizni inhibitor aktivi-
ran trombinom (engl. thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor,
TAFI), koji zaustavlja ranu fibrinolizu. Aktiviran FXII u nekim si-
tuacijama (strana površina, bakterijska infekcija) može da aktivira
FXI.
KLINIČKA SLIKA
Nedostatak FXI se ispoljava blagim krvarenjem. Za razliku od he-
mofilije A i B, ne postoji korelacija sa nedostatkom FXI. Spontana
krvarenja i hemartroze su retki, pa se hemofilija C kod većine bo-
lesnika dijagnostikuje zbog krvarenja posle povrede, u toku hirur-
ške intervencije ili menoragije.
DIJAGNOZA
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Dijagnoza se postavlja na osnovu produženog aPTT, normalnog
PV i direktnim merenjem nivoa FXI.
Lečenje
Krvarenje se može zaustaviti dnevnom dozom plazme od 15 ml/kg
jer je poluživot FXI oko 24 časa.
VRLO RETKI UROĐENI NEDOSTACI
KOAGULACIONIH FAKTORA
Urođeni nedostatak faktora II, V, VII ili X
U pitanju su vrlo retka oboljenja koja se nasleđuju autozomno re-
cesivno.
KLINIČKA SLIKA
Nedostatak nekog od nevedenih faktora se, u zavisnosti od težine
deficita, ispoljava spontanim krvarenjima, menoragijom, izuzet-
no retko hemartrozama. Preovlađuju posttraumatska ili hirurška
krvarenja.
DIJAGNOZA
Dijagnoza se postavlja na osnovu produženog PV i dokazivanjem
nedostatka FII, FV, FVII ili FX.
Lečenje
Za zaustavljanje krvarenja kod nedostatka FII ili FX koristi se kon-
centrat protrombinskog kompleksa koji sadrži FII, FVII, FIX i FX.
Kod nedostatka FVII treba primeniti rFVIIa (10-20 j/kg). Za leče-
nje krvarenja zbog nedostatka FV koristi se plazma u dozi 10-15
ml/kg.
AFIBRINOGENEMIJA I
HIPOFIBRINOGENEMIJA
Radi se o potpunom ili delimičnom urođenom nedostatku fibri-
nogena. Ova oboljenja nastaju izuzetno retko i ne dovode do teš-
kih krvarenja, osim u toku menstruacije, posle povrede ili hirur-
ške intervencije. Nasleđivanje je autozomno recesivno. Trombin
pretvara fibrinogen u fibrin koji pod dejstvom aktiviranog FXIII
prelazi u nerastvorljivi koagulum. Fibrinogen je neophodan i za
agregaciju trombocita.
DIJAGNOZA
Kod afibrinogenemije i teške hipofibrinogenemije produženi su
vreme krvarenja, PV, aPTT i trombinsko vreme. Definitivna dija-
gnoza se postavlja određivanjem koncentracije fibrinogena.
Lečenje
Krvarenje u afibrinogenemiji ili teškoj hipofibrinogenemiji zau-
stavlja se koncentratom fibrinogena (Haemocomplettan P). Pri-
menu plazme i krioprecipitata treba izbegavati zbog moguće tran-
smisije virusa.
UROĐENI NEDOSTATAK FXIII
Urođeni nedostatak FXIII je vrlo retka, autozomno recesivna na-
sledna bolest, a karakterišu je krvarenje iz pupčanika 3-4 dana po
rođenju u CNS i meka tkiva, kao i krvarenje iz rane 3-4 dana posle
povrede, praćeno otežanim zarastanjem i stvaranjem nepravilnog
ožiljka (keloida).
95

DIJAGNOZA
Ako su kod bolesnika sa krvarenjem broj trombocita, vreme krva-
renja, PV i aPTT u granici normale, treba posumnjati na nedosta-
tak FXIII, koji se dokazuje rastvaranjem koaguluma u rastvoru 5
mol uree, u 2% sirćetnoj kiselini ili direktnim određivanjem nivoa
FXIII u plazmi.
LEČENJE
Za zaustavljanje krvarenja potrebne su vrlo male koncentracije
FXIII, čiji je poluživot 9-12 dana. Primena 500 j koncentrata FXIII
(fibrogamin P) štiti bolesnika od krvarenja 2-4 nedelje. Profilak-
tičko lečenje koncentratom FXIII zbog učestalog intrakranijalnog
krvarenja preporučuje se jednom mesečno. Kod žena u genera-
tivnom periodu preporučuje se profilaktičko lečenje pred men-
struaciju i pred ovulaciju. Plazma i krioprecipitat sadrže FXIII, ali
se ne preporučuju zbog nemogućnosti inaktivacije transmisivnih
virusa.
UROĐENI NEDOSTATAK FXII
Urođeni nedostatak FXII ispoljava se značajnim produženjem
aPTT i sniženom koncentracijom FXII, bez znakova krvarenja.
Ove osobe imaju normalnu koagulaciju pa mogu da budu podvrg-
nute hirurškoj intervenciji bez prethodne nadoknade FXII.
STEČENA HEMOFILIJA
Definicija
Stečena hemofilija je autoimunska bolest koja najčešće nastaje
zbog pojave autoantitela (inhibitora) protiv FVIII kod prethodno
hemostatično zdravih osoba. Inhibitori protiv FVIII nepotpuno
neutrališu prokoagulantnu aktivnost, tako da su istovremeno pri-
sutni snižen FVIII (1-15%) i inhibitor FVIII.
EPIDEMIOLOGIJA
Incidencija stečene hemofilije je 1/1.000.000 stanovnika godišnje.
Najčešće nastaje posle porođaja, u toku autoimunskih bolesti, ma-
ligniteta, infekcije, primene lekova ili bez jasnog razloga.
KLINIČKA SLIKA
U preko 90% bolesnika bolest se ispoljava obilnim spontanim kr-
varenjem po koži, u mišićima, mekim tkivima, sluzokoži, zatim
na mestu povrede, centralnog venskog katetera (slika 19), intra-
muskularne injekcije ili posle operacije. Mortalitet je vrlo visok
(8-22%).
Dijagnoza se postavlja na osnovu produženog aPTT, koje se ne
koriguje dodavanjem normalne plazme, kao i na osnovu snižog
FVIII, uz dokazivanje postojanja inhibitora FVIII pomoću Betez-
da metode.
LEČENJE KRVARENJA
Za lečenje krvarenja kod bolesnika sa titrom inhibitora preko 5 Bj
koriste se koncentrati rFVIIa (90 mcg/kg na 2 sata) ili FEIBA (50-
100 j/kg na 8-12 sati) do zaustavljanja krvarenja. Ako je inhibitor
manji od 5 Bj mogu se primeniti velike doze koncentrata FVIII (40
j/kg + 20 j/kg za svaku Bj) ili DDAVP 0,3 mcg/kg.
Eradikacija inhibitora
96
Imunosupresivno lečenje prednisonom 1 mg/kg, sa ili bez ciklofo-
sfamida (2 mg/kg), efikasno je kod 70% bolesnika. Kod rezisten-
tnih slučajeva treba primeniti drugu terapijsku liniju: azatioprin,
vinkristin, mikofenolat, ciklosporin i rituksimab. Za fizičko ukla-
njanje autoantitela koriste se plazmafereza ili imunoadsorpcija u
kombinaciji sa imunosupresivima.
STEČENI NEDOSTATAK KOAGULACIONIH
FAKTORA ZAVISNIH OD VITAMINA K
Definicija
Najčešći stečeni poremećaj koagulacije nastaje zbog nedostatka
vitamina K, koji je neophodan za sintezu faktora II, VII, IX, i X i
antikoagulansa proteina C (PC) i proteina S (PS).
Etiopatogeneza
Vitamin K je liposolubilan, nalazi se u povrću i voću, resorbuje se
u tankom crevu i deponuje u jetri. Sintetiše ga i endogena bak-
terijska flora. Nedostatak vitamina K nastaje zbog nedovoljnog
unosa, malapsorpcije, dugotrajne primene antibiotika koji uništa-
vaju crevnu floru, predoziranja kumarinskim antikoagulansima ili
usled trovanja rodendocidima.
KLINIČKA SLIKA
Zbog nedostatka vitamina K javlja se smanjena sinteza FII, FVII,
FIX i FX, što može da se ispolji spontanim i/ili izazvanim krvare-
njem u toku povrede ili hirurške intervencije.
Dijagnoza
Produženo PV i snižena aktivnost FII, FVII, FIX i FX, pri čemu je
nivo FV normalan, ukazuju na nedostatak vitamina K. Ako je nivo
FV snižen, to je znak oštećenja sintetičke funkcije jetre.
LEČENJE
Krvarenje se zaustavlja infuzijom koncentrata protrombinskog
kompleksa koji sadrži FII, FVII, FIX i FX ili transfuzijom plazme
(15 ml/kg). Intravenska primena vitamina K (10 mg) dovodi do
normalizacije faktora koagulacije zavisnih od vitamina K za 12-24
sata.
STEČENI KOAGULOPATSKI HEMORAGIJSKI
SINDROMI IZAZVANI LEKOVIMA
Krvarenje usled oštećenja koagulacije može da bude izazvano le-
kovima kao što su heparin, oralni antikoagulansi ili trombolitici
(streptokinaza, urokinaza ili tkivni aktivator plazminogena).
Heparin deluje na trombin i FXa preko antitrombina (AT) i na taj
način ostvaruje antikoagulantno dejstvo. Kada je predoziran (pro-
duženo aPTT) može da izazove krvarenje. Poluživot heparina je
oko 1,5 čas, tako da se krvarenje u većini slučajeva može zaustaviti
obustavljanjem leka ili davanjem protamin-sulfata kao antidota
(koriguje aPTT). Za zaustavljanje krvarenja koristi se plazma.
Heparini male molekularne mase preko antitrombina vrše snažnu
inhibiciju aktiviranog FXa, ne deluju na trombin i zato ne produ-
žavaju aPTT. Akutna krvarenja su ređa, a težina krvarenja zavisi
od predoziranosti.
Oralna antikoagulantna terapija (OAKT) odnosi se na derivate
4-hidroksikumarina, snažne antagoniste metabolizma vitamina K
koji sprečavaju sintezu koagulacionih faktora II, VII, IX i X zavi-
snih od vitamnina K u jetri. Sniženje ovih faktora može da izazove
Tabela 1. Dijagnostički algoritam kada postoji oboljenje za koje se zna da može da izazove DIK
Parametri
Ispitivanja 0 1
Broj trombocita > 100 < 100
PV produženo za <3s >3s
Fibrinogen > 1 g/l < 1 g/l
D-dimer ili FDP Normalan
Jasan DIK ako je zbir bodova  5. Nesiguran DIK ako je zbir bodova < 5, ponoviti ispitivanje sledećeg dana.
teška spontana ili provocirana krvarenja. Za zaustavljanje krva-
renja koristi se koncentrat protrombinskog kompleksa ili plazma
15 ml/kg. Ako nije neophodno nastaviti terapiju OAKT treba dati
vitamin K 10 mg i.v. Međutim, ako je neophodno nastaviti OAKT
(veštačka mitralna valvula), posle primene plazme je potrebna
kontrola INR (međunarodni normalizovani odnos). Ako je INR
manji od 2, radi prevencije tromboze zaliska treba započeti terapi-
ju heparinom, uz preklapanje sa oralnim antikoagulansom, dok se
ne postigne INR 2-3.
Streptokinaza, urokinaza i tkivni aktivator plazminogena su leko-
vi koji ispoljavaju ne samo fibrinolizu (trombolizu) već i fibrino-
genolizu, što može da izazove smanjenje fibrinogena i nastanak
krvarenja. Kod pojave krvarenja treba obustaviti lek i primeniti
koncentrat fibrinogena, krioprecipitat ili plazmu (15 ml/kg).
DISEMINOVANA INTRAVASKULARNA
KOAGULACIJA
Definicija
Diseminovana intravaskularna koagulacija (coagulatio intravas-
cularis diseminata, DIK) stečeni je poremećaj hemostaze koji se
ispoljava diseminovanim trombozama u malim krvnim sudovima,
sa ireverzibilnim oštećenjem organa i krvarenjem.
Etiologija i patogeneza
Diseminovana intravaskularna koagulacija nije poseban entitet
već nastaje kao komplikacija dobro definisanih kliničkih stanja
kao što su komplikacije u trudnoći, maligniteti, teške povrede i
sepsa izazvana bakterijama, virusima ili parazitima. U navedenim
stanjima stvaranju diseminovanih tromboza u mikrocirkulaci-
ji doprinose brojni trombogeni faktori. Nakon ranotrombozne
faze sledi sekundarna fibrinoliza koja doprinosi nastanku krvare-
nja, zajedno sa potrošnjom i smanjenjem koagulacionih faktora i
trombocita u toku kontinuiranog stvaranja fibrina.
KLINIČKA SLIKA
U zavisnosti od težine DIK-a, većina bolesnika ima krvarenja po
koži (slika 20) i sluzokoži, na mestima venepunkcija, oko katete-
ra i hirurških incizija. Znatno su ređe akrocijanoza, tromboza i
gangrena prstiju (slika 21), genitalija i nosa, tj. tamo gde je protok
krvi smanjen. Hronični DIK u malignitetima često ima izražene
laboratorijske poremećaje, bez jasnih kliničkih znakova krvarenja
ili tromboze.
DIJAGNOZA
Ne postoji jednostavan test na osnovu koga se DIK može da se
dijagnostikuje. Dijagnoza se postavlja na osnovu trombocitope-
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Broj bodova
2 3
< 50
<6s
Umereno povećan Jako povećan
nija, megatrombocita, shizocita, produženog PV, trombinskog
vremena, sniženog fibrinogena i faktora koagulacije uz povećanje
fibrinogen/fibrin degradacionih proizvoda (FDP) i D-dimera. U
oboljenjima za koja se zna da mogu da budu udružena sa DIK-om
koristi se algoritam (ISTH) po kome se na osnovu jednostavnih
testova (tabela 1) i zbira bodova 5 ili više može postaviti dijagno-
za. Ako postoji sumnja, a zbir bodova je manji 5, ispitivanje treba
ponoviti za 1-2 dana.
LEČENJE
Krvarenja u DIK mogu da budu smrtonosna, pa je zato neophod-
no hitno lečenje osnovnog oboljenja uz nadoknadu plazme (15
ml/kg, ako je PV manji od 30%), krioprecipitata (10 doza, ako je
fibrinogen manji od 1 g/l), trombocita (ako je broj trombocita ma-
nji od 50 x 109/l), koncentrata AT (ako je AT manji od 70%), anti-
fibrinolitika (ako je 2-antiplazmin niži od 70%) i eritrocita (ako
je hemoglobin niži od 80 g/l).
Ako je DIK nastao kao komplikacija u trudnoći (abrupcija placen-
te, mrtav plod, sepsa) neophodno je završiti trudnoću. Kod mali-
gniteta treba primeniti antitumorsku, a kod infekcija antimikrob-
nu terapiju. Kod trauma.je potrebno hitno hirurško zbrinjavanje.
Kod akrocijanoze, početne gangrene, tromboze, smanjenja fibri-
nogena i porasta D-dimera, uprkos intenzivnoj terapijskoj nado-
knadi, indikovana je primena heparina u dozi od 5 j/kg na čas u
kontinuiranoj infuziji uz neophodnu nadoknadu plazme, fibrino-
gena, trombocita i antitrombina. Smanjenje D-dimera i porast fi-
brinogena ukazuju na efikasnost terapije. Prognoza je dobra ako je
moguće ukloniti etiološke uzroke DIK-a.
LITERATURA:
1. Hoffman R, Benz E, Silberstein L, et al: Hematology: Basic
Principles and Practice. 6th ed. Curchill Livingstone, 2012.
2. Longo LD, Fauci A, Casper D, et al: Harrisons Principles of
Internal Medicine. 18th ed. The McGraw-Hill Companies,
Inc. 2012.
3. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I i sar: Klinička hema-
tologija, Zavod za udžbenike, Beograd, 2012.
4. Elezović I: Antikoagulantni lekovi. Klinička kardiovaskularna
farmakologija. Urednici: T. Kažić, M. Ostojić, V izdanje, Inte-
gra, 2009, 377-408.
97
 SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA

Trombofilija i

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

trombofiza
Ivo Elezović 35
• Trombofilija je poremećaj hemostaze koji se ispolja- ETIOPATOGENEZA
va nastankom tromboza.
Antitrombin je najvažniji fiziološki inhibitor koagulacije koji
• Najčešće okolnosti koje ukazuju na trombofiliju su inaktivira trombin i ostale aktivirane faktore koagulacije (IXa, Xa,
tromboze kod mlađih osoba, na neobičnim mestima, XIa, XIIa i kalikrein). Heparin ima značajnu katalizatorsku ulo-
posle minimalne ili nejasne provokacije, kod žena u gu jer 1000 puta ubrzava vezivanje AT za trombin. Zbog toga se
toku primene oralne kontracepcije ili u trudnoći i kod bolesnika koji ne reaguje na heparin (ne produžava aktivirano
preeklampsiji. parcijalno tromboplastinsko vreme) najčešće dijagnostikuje nedo-
• Trombofilija se dokazuje koagulacionim testovima, statak AT. Homozigoti kod kojih ne postoji AT ne mogu da pre-
metodom polimerazne lančane reakcije i ELISA te- žive. Heterozigoti imaju smanjenu aktivnost AT za oko 50% zbog
stovima. kvantitativnog (tip I) ili kvalitativnog (tip II) poremećaja (shema
Shema 17. Prirodni inhibitori koagulacije i fibrinolize (poglavlje 21.)
17).
• Trombofilija ne utiče na način lečenja tromboze ali
može da utiče na intenzitet i dužinu lečenja.
• Tromboza arterijskog ili venskog krvnog suda nasta-
je zbog tromba u lumenu krvnog suda. Tromboem-
bolije izazivaju delovi tromba (embolusi).
• Arterijske i venske tromboze su dve različite bolesti,
sa različitom kliničkom slikom, lečenjem i progno-
zom.

DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA
Trombofilija je stečeni ili urođeni poremećaj hemostaze koji do-
prinosi nastanku tromboze i ponovne tromboze. Nasledne trom-
bofilije zbog urođenog nedostatka prirodnih atikoagulansa, kao
što su antitrombin (AT), protein C (PC) i protein S (PS) retke su
i mogu se dokazati kod 5-15% tromboza. Znatno je češća urođe-
na trombofilija, koja nastaje zbog nemogućnosti brze proteolize
aktiviranog mutiranog faktora V (FV) tipa Lajden (Leiden) zbog Shema 17. Prirodni inhibitori koagulacije i fibrinolize
rezistencije na aktivirani PC (APCR), zatim mutacija protrombina
20210, polimorfizam promotor gena za inhibitor aktivatora plaz-
minogena 1 (engl. plasminogen activator inhibor 1, PAI-1) i dr. KLINIČKA SLIKA
(tabela 1).
Klinička slika se najčešće ispoljava VTE i ponovnim trombozama
koje nastaju u mlađem uzrastu, spontano ili posle povrede, imo-
EPIDEMIOLOGIJA bilizacije ili hirurške intervencije, kao i u trudnoći i postpartalno.
Tromboza u bolesnika sa trombofilijom najčešće nastaje u mlađem
uzrastu, pre 45. godine, ponavlja se i komplikuje tromboembolija- DIJAGNOZA
ma. Sličan poremećaj se može dokazati kod 50% članova porodice.
Dijagnoza se postavlja na osnovu nedostatka AT.
Diferencijalna dijaznoza
UROĐENI NEDOSTATAK ANTITROMBINA Treba isključiti stečeni nedostatak AT koji nastaje zbog smanje-
ne sinteze u bolestima jetre i zbog povećane potrošnje u akutnoj
Definicija trombozi i diseminovanoj intravaskularnoj koagulaciji (DIK).
Urođeni nedostatak AT povećava rizik za nastanak venskog trom-
boembolizma (VTE) 8-10 puta i nasleđuje se autozomno domi-
nantno.

98 99
 pod manjim su rizikom od tromboze, dok su homozigoti u slič-
LEČENJE Tabela 1. UROĐENE I STEČENE TROMBOFILIJE I nom riziku od tromboze kao heterozigoti sa nedostatkom AT, PC
DIJAGNOZA

KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta

Akutni VTE treba lečiti heparinom. U slučaju izostanka terapij- ili PS. Poremećaj se nasleđuje autozomno dominantno i može se Disfibrinogenemija se dokazuje na osnovu snižene koncentracije
BOLESTI I STANJA UDRUŽENA
skog odgovora, u nekim slučajevima je neophodna nadoknada AT UROĐENE TROMBOFILIJE dokazati kod 50% članova porodice. fibrinogena određene koagulantnom metodom i normalne kon-
SA TROMBOZOM
infuzijom koncentrata AT (ili plazme). Doza AT se izračunava na centracije određene imunološkom metodom.
osnovu formule: Th doza AT = (100 - ATbolesnika) x TT/kg, jed- Nedostatak antitrombina (AT) Hronična srčana insuficijencija EPIDEMIOLOGIJA
nom dnevno. Posle primene koncentrata AT potrebno je korigova- POREMEĆAJ FIBRINOLIZE
ti dozu heparina, tako da se aktivirano parcijalno tromboplastin- Veštački srčani zalisci i strane Prevalencija FV tipa Lajden u opštoj populaciji bele rase je 2-15%.
Nedostatak proteina C (PC)
sko vreme (aPTT) održava 1,5-2 puta duže od normale. U nastav- površine U drugim rasama je retka. Može se dokazati kod 20-50% bolesnika Povećana koncentracija inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1
ku lečenja VTE oralnim antikoagulansima, kada se međunarodni Nedostatak proteina S (PS) Ateroskleroza sa VTE. Do 50. godine života 50-70% osoba sa mutacijom FV tipa (PAI-1) u krvi nastaje zbog polimorfizma promotor gena za PAI-1
normalizovani odnos (engl. international normalized ratio, INR) Lajden dobije trombozu. (4G4G i 4G5G), što se može dovesti u vezu sa povećanim rizikom
održava na 2-3, nadoknada AT nije neophodna. Rezistencija na aktivirani Obimne traume Klinička slika od tromboze. Mlade osobe sa akutnim infarktom miokarda imaju
Asimptomatske osobe sa nedostatkom AT treba da prime profi- protein C (APCR)-FV Lajden Polovina bolesnika trombozu dobija spontano, dok je kod ostalih smanjenu fibrinolizu zbog povećanja PAI-1.
laktičku antikoagulantnu terapiju ili nadoknadu AT u stanjima pojava tromboze udružena sa imobilizacijom, traumom, opera-
Hirurški zahvati i cijom, trudnoćom, porođajem ili oralnim kontraceptivima. Kod
povećanog rizika od tromboze (trauma, imobilizacija, operacija, Mutacija protrombina 20210
trudnoća, postpartalno). postoperativna stanja 60% trudnica sa trombozom dokazan je FV tipa Lajden. HOMOCISTEINURIJA I
Povišen nivo faktora VIII* Gojaznost, imobilizacija, starost
HIPERHOMOCISTEINEMIJA
UROĐENI NEDOSTATAK PROTEINA C I (FVIII) DIJAGNOZA Definicija, etiopatogeneza i epidemiologija
PROTEINA S Povišen nivo faktora IX* (FIX) Nefrotski sindrom
Metoda polimerazne lančane reakcije (PCR) najpouzdanija je i
Povišene vrednosti homocisteina u krvi, uzrokovane naslednim ili
stečenim faktorima, nose povećan rizik od venskih i arterijskih
Definicija Povišen nivo faktora XI* (FXI) Maligniteti i metastaze najpreciznija metoda za postavljanje dijagnoze mutacije FV tipa
tromboza. Ako je homocistein preko 18,5 μmol/l, rizik od trom-
Kvantitativni (tip I) ili kvalitativni nedostatak (tip II) PC ili PS Lajden. Koagulantna metoda određivanja rezistencije na APC nije
Mijeloproliferativne boze je povećan 1,5-2,5 puta. Homocistinurija sa homocisteinom
klinički se ispoljava rekurentnim VTE, a kod retkih homozigotnih Disfibrinogenemija potpuno pouzdana.
neoplazme u krvi veća od 100 μmol/l veoma je retka. Te osobe boluju od rane
osoba može da nastane fulminantna neonatalna intravaskularna ateroskleroze, arterijskih i venskih tromboza i ektopije očnog so-
koagulacija, koja zahteva hitnu dijagnostiku i lečenje. Oba pore- Povišen inhibitor aktivatora Paroksizmalna noćna LEČENJE čiva.
mećaja se nasleđuju autozomno dominantno. plazminogena (PAI-1) hemoglobinurija Blaga hiperhomocisteinemija može da nastane zbog mutacije
Osobe sa FV tipa Lajden, kod kojih postoji povećan rizik od VTE gena za metiltetrahidrofolat-reduktazu (MTHFR), koja dovodi
Homocistinurija/ Trombozna
(trauma, imobilizacija, operacija, trudnoća, porođaj), profilaktič-
ETIOPATOGENEZA hiperhomocisteinemija trombocitopenijska purpura
ki treba da primaju antikoagulantnu terapiju (AKT). Bolesnici sa
do zamene citozina 677 sa timinom. Kao posledica toga sintetiše
(t-MTHFR) se termolabilan enzim (t-MTHFR), čija je aktivnost smanjena za
Protein C i protein S su inhibitori koagulacije zavisni od vitamina trombozom i FV tipa Lajden leče se kao i ostale osobe sa trombo- oko 50%. U opštoj populaciji 5-15% su homozigoti i više od 40%
K koji se sintetišu u jetri. Protein C se vezuje za trombomodulin na Nedostatak plazminogena ili Hiperviskozni sindrom zom. Homozigoti, bolesnici sa dve ili više trombofilija i sa dve i heterozigoti. Hiperhomocisteinemija se ispoljava kod nedostatka
površini endotelne ćelije i pod dejstvom trombina prelazi u aktivi- displazminogenemija više tromboza treba da primaju dugotrajnu AKT. folata. Dalja ispitivanja će dokazati značaj t-MTHFR za nastanak
rani PC (APC), koji u prisustvu kofaktora PS inaktivira aktivirane Nedostatak heparinskog Antifosfolipidni sindrom tromboze.
faktore V (FV) i VIII (FVIII). kofaktora II MUTACIJA G20210A GENA ZA
Klinička slika
Behčetova (Behcet) i
PROTROMBIN POVIŠENE VREDNOSTI FAKTORA
Nedostatak PC i PS se u mlađem uzrastu ispoljava VTE. Relativan
rizik za nastanak VTE kod nedostatka PC ili PS je 7-10 puta veći.
STEČENE TROMBOFILIJE
Kavasakijeva (Kawasaki) bolest Mutacija gena za protrombin u kome je baza guanin na poziciji
KOAGULACIJE
Korelacija između težine nedostatka i rizika od tromboze nije, me- Lupus antikoagulans (LA) Kontraceptivi i estrogen 20210 zamenjena adeninom uzrokuje povećanu sintezu protrom- Povišene koncentracije FVIII, FIX, FXI i fibrinogena (FI) poveća-
đutim, tako precizna kao kod nedostatka AT. Pored toga, PS se ve- bina (FII) za oko 30%, što povećava rizik od VTE za oko 2,8 puta. vaju rizik od VTE. Između povećanja FVIII i rizika od tromboze
zuje za komponentu komplementa C4bp i tako vezan ne učestvuje Antikardiolipinska antitela L-asparaginaza Nasleđuje se autozomno dominantno i javlja se kod 2-4% zdrave postoji linearna povezanost, ali za sada nije dokazana genska mu-
u hemostazi. Zapaljenjska stanja su praćena povećanjem C4bp i (AKA) populacije i do 6% bolesnika sa VTE. Javlja se u heterozigotnoj i, tacija koja tome doprinosi. Visoke koncentracije FIX i FXI udru-
smanjenjem slobodnog PS, što povećava rizik od VTE. vrlo retko, u homozigotnoj formi. Dijagnostikuje se PCR meto- žene su sa 2-2.5 puta većim rizikom od VTE. Fibrinogen veći 5 g/l
stimulišući faktor
Antibeta2-glikoprotein I dom. Lečenje je kao u ostalim akutnim VTE. nosi 4 puta veći rizik od VTE.
granulocitne-makrofazne
DIJAGNOZA antitela (b2GPI)
kolonije (GM-CSF) Snižen nivo FXII se dovodi u vezu sa povećanjem rizika od VTE.
DISFIBRINOGENEMIJA
Dijagnoza se postavlja na osnovu smanjenja PC ili PS. * nije sigurno da se radi o urođenom poremećaju
STEČENE TROMBOFILIJE
jave tromboza ili nekroza kože pre nego što se postigne antikoa- Definicija
DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA gulantni efekat. U disfibrinogenemijama je poremećena funkcija fibrinogena. Ve- Stečena trombofilija može se javiti zbog stečenog nedostatka AT,
ćina disfibrinogenemija izaziva krvarenje. Oko 10% ih doprinosi PC ili PS ili, znatno češće, zbog stvaranja antifosfolipidnih antileta
Treba isključiti nedostatak vitamina K, upotrebu oralnih antikoa- ponavljanim tromboembolijama zbog brzog oslobađanja fibri-
gulansa, oboljenje jetre i DIK. Kod nedostatka PS treba isključiti
REZISTENCIJA NA AKTIVIRANI PROTEIN C (AFA), koja nastaju izolovano ili udruženo sa drugim bolestima.
nopeptida. Kod 60% bolesnika AFA izazivaju ponavljane tromboze.
trudnoću, infekcije i zapaljenjska stanja jer povećavaju C4bp. - MUTACIJA FAKTORA V TIPA LAJDEN
DEFINICIJA I ETIOPATOGENEZA EPIDEMIOLOGIJA ANTIFOSFOLIPIDNA ANTITELA I
LEČENJE ANTIFOSFOLIPIDNI SIN
Učestalost disfibrinogenemija kod bolesnika sa VTE manja je od
Akutni VTE kod heterozigota sa nedostatkom PC ili PS treba lečiti
Rezistencija aktiviranog FV na aktivirani protein C (APCR) nasta-
1%, ali je nešto veća kod žena sa postpartalnom trombozom ili kod DROM
je zbog mutacije gena za FV na poziciji 1691, gde je guanin zame-
heparinom. Paralelno je potrebno uvesti oralnu antikoagulantnu gubitka ploda.
njen adeninom (G1691A). To dovodi do zamene arginina na pozi- Definicija i klasifikacija
terapiju (OAKT) do uspostavljanja INR u terapijskom opsegu 2-3, Klinička slika
ciji 506 sa glutaminom, pa se sintetiše FV tipa Lajden (FV Leiden), Antifosfolipidni sindrom (AFS) definiše prisustvo jednog ili više
nakon čega se obustavlja davanje heparina. Poremećaj se najčešće ispoljava sklonošću ka krvarenju, a vrlo ret-
koji je koagulantno aktivan ali ne podleže inaktivaciji u prisustvu AFA, kao što su lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela
Komplikacije ko trombozom.
APC. Zbog toga normalna koagulacija izmiče kontroli i odvija se (AKA) i antibeta2-glikoprotein I (2GPI) antitela i jednog klinič-
Ako se antitrombozno lečenje započne oralnim antikoagulansima
u pravcu tromboze. Relativan rizik za VTE je 3-8 puta veći kod kog nalaza tromboze i/ili opstetričke komplikacije (3 ili više spon-
bez heparina, paradoksalno zbog smanjenja PC i PS mogu da se
heterozigota i 80 puta veći kod homozigota. Heterozigoti sa APCR tanih pobačaja pre 10. nedelje trudnoće; neobjašnjena smrt fetusa

100 101
 posle više od 10 nedelja, prevremeni porođaj pre 34. nedelje). Ako
nema drugih bolesti radi se o primarnom AFS. Kada je udružen sa
drugim bolestima, u pitanju je sekundarni AFS.
ETIOPATOGENEZA
Vaserman (Wassermann) je 1906. godine otkrio VDRL test za si-
filis i dokazao da postoji lažna pozitivnost. Tek 80 godina kasnije
je objašnjeno da su za lažnu pozitivnost odgovorna AFA. Brojni
plazmatski proteini pomažu vezivanje AFA za fosfolipide (PC, PS,
aneksin V, komplement faktor H i drugi) i doprinose nastanku
tromboze, a kod žena izazivaju i komplikacije u trudnoći.
KLINIČKA SLIKA
Antifosfolipidna antitela su najčešće udružena sa arterijskim ili
venskim trombozama i komplikacijama u trudnoći.
DIJAGNOZA
Lupus antikoagulans (LA) dokazuje se koagulacionim testovima
zavisnim od fosfolipida tako što se produženo aPTT koriguje do-
davanjem fosfolipida. Antikardiolipinska i 2GPI antitela se doka-
zuju imunološkim testovima (ELISA).
Diferencijalna dijagnoza
Antifosfolipidna antitela mogu da nastanu u sistemskom eritem-
skom lupusu (SLE), infekcijama, malignitetu, tokom primene le-
kova, hemodijalize i kod 3-5% zdravih. Nekada nestaju spontano.
LEČENJE
Tromboze u AFS leče se kao i ostale tromboze. Dužina antitrom-
bozne terapije kod prve tromboze nije jasno definisana. Profilak-
tička antitrombozna terapija preporučuje se u stanjima povećanog
rizika od VTE.
Istorijska zanimljivost
Rudolf Virhof (Rudolf Virchow) je
1856. godine smatrao da je tromboza
multifaktorska bolest čijem nastanku
doprinose lezija endotela, hiperkoagu-
labilnost i cirkulatorna staza. To se da-
nas naziva Virhofova trijada.
DEFINICIJA I KLASIFIKACIJA
Prekomerna aktivacija hemostaznog sistema, na pogrešnom me-
stu u krvnom sudu, može da dovede do stvaranja koaguluma, tj.
tromba. Nastanak tromboze ili embolije otežava cirkulaciju krvi
i izaziva disfunkciju zahvaćenog organa. Razlikuju se arterijske i
venske tromboze. U arterijskim trombozama smanjeno je snab-
devanje tkiva i organa krvlju i kiseonikom. Život bolesnika može
da bude ugrožen ako su zahvaćeni vitalni organi kao što su srce,
mozak ili bubrezi. Venske tromboze su učestalije od arterijskih i
često se komplikuju tromboembolijama.
ETIOLOGIJA
Tromboza nastaje zbog poremećaja zida krvnog suda, protoka i
sastava krvi. Oštećenje intime zida krvnog suda predstavlja naj-
102
značajniji činilac u započinjanju tromboze. Usporeni tok, vrtložno
kretanje i povećana viskoznost krvi od manjeg su značaja. Pove-
ćana aktivacija i broj trombocita u cirkulaciji, kao i oslobađanje
tkivnog faktora ili drugih aktivatora koagulacije pomažu da pre-
trombozno stanje dovede do nastanka tromboze.
Nedostatak prirodnih inhibitora koagulacije (AT, PC, PS) ili re-
zistencije FV tipa Lajden na APCR onemogućavaju adekvatnu
kontrolu koagulacije, što dovodi do nastanka tromboze. Nastanku
tromboze takođe doprinosi smanjenje fibrinolitičke aktivnosti krvi
zbog kvalitativnog ili kvantitativnog poremećaja plazminogena,
nedostatka ili smanjenog oslobađanja aktivatora plazminogena ili
povećanog oslobađanja PAI-1 (4G4G). Stečena antitela LA, AKA i/
ili anti-b2GPI antitela takođe doprinose nastanku tromboze. Kod
žena u generativnom periodu AFA mogu da izazovu tromboze i/
ili spontane pobačaje ili intrauterini zastoj rasta ploda (IUZRP).
Većina bolesnika sa trombozom nema prepoznatljiv hemostazni
poremećaj, pa se tromboza najčešće javlja u okviru drugih bole-
sti ili stanja. Hemostazni poremećaj koji uzrokuje pretrombozno
stanje i nastanak rekurentnih tromboza naziva se trombofilija. Na
trombofiliju treba posumnjati ako postoji anamnestički podatak o
ponavljanim VTE bez jasno predisponirajućih uslova, zatim kod
pozitivne porodične anamneze o trombozama i dobro dokumen-
tovanom tromboembolizmu kod mladih osoba. Kada stimulantni
činioci dostignu kritičan nivo, koji nije lako definisati jednostav-
nim testovima za otkrivanje pretromboznog stanja, nastaje akti-
vacija koagulacionog sistema (pretrombozno stanje). Kada akti-
vacioni činioci nadvladaju zaštitne biološke mehanizme, stvara se
tromb i nastaje tromboza.
PATOGENEZA
Mehanizam nastanka tromboze najčešće započinje oštećenjem
endotela zida krvnog suda i poremećajem protoka krvi, što do-
prinosi zadržavanju trombocita i aktiviranih koagulacionih čini-
laca. Oštećenje endotela izazvano traumom, infekcijama, toksini-
ma i dr. dovodi do izlaganja subendotelnih struktura cirkulišućim
trombocitima. Trombociti adheriraju na subendotelne strukture,
zatim sekretuju adenozin-difosfat (ADP), koji dovodi do agregaci-
je trombocita i nastaje trombocitni tromb. Istovremeno se iz ošte-
ćenih endotelnih ćelija ili pod dejstvom faktora nekroze tumora
(TNF) i/ili interleukina 1 (IL-1) oslobađa tkivni faktor (TF), koji
u kompleksu sa aktiviranim FVII aktivira FX I FIX. Aktivirani FX
u prisustvu FV, jona Ca++ i fosfolipida pretvara protrombin (FII)
u trombin. Trombin deluje na fibrinogen (FI), kida fibrinopeptide
A (FPA) i fibrinopeptide B (FPB) i pretvara ih u fibrin-monomere
koji međusobno polimerizuju i stvaraju solubilni fibrin. Pod dej-
stvom aktiviranog FXIII solubilni fibrin prelazi u nerastvorljiv ko-
agulum, tj. tromb.
KLINIČKA SLIKA
Tromboza se ispoljava određenim simptomima i znacima, u za-
visnosti od vrste i lokalizacije. Klinička slika arterijske tromboze
razlikuje se od kliničke slike venskih tromboza.
Arterijske tromboze uzrokuju smanjen ili potpuni prestanak pro-
toka krvi u tkivo ili organ koji arterija vaskularizuje. Tromboza
koronarnih arterija ispoljava se simptomima i znacima pektoralne
angine ili infarkta miokarda. Tromboza cerebralnih arterija dovo-
di do ishemijskog šloga i manifestuje se raznim oblicima pareze i
paralize. Tromboza ili embolija centralne retinalne arterije dovodi
do gubitka vida. Tromboza bubrežnih arterija ispoljava se bolom u
slabinskom predelu, hematurijom, proteinurijom i hipertenzijom.
Tromboza mezenteričnih arterija ispoljava se bolovima u trbuhu,
mukom, gađenjem, povraćanjem, prolivima, gubitkom apetita i
pojavom krvi u stolici. Tromboza račve aorte i arterija ekstremite-
ta ispoljava se okluzivnim pojavama u vidu naglog nastanka jakog
bola, parestezijom, anestezijom i paralizom ekstremiteta. Koža
postaje hladna, bleda, mestimično cijanotična, sa gubitkom pulsa.
Ako se ne sprovede odgovarajuće lečenje nastaje gangrena.
Venske tromboze uzrokuju poremećaj oticanja krvi iz određenog
područja. Ispoljavaju se bolom, cijanozom i edemom zahvaćenog
regiona. Ako ne nastupi tromboliza, tromb se organizuje i nastaje
posttrombozni sindrom. Ispoljava se trajnim otokom i cijanozom,
najčešće na nogama. Zastoj oticanja krvi izaziva trofične promene
koje dovode do hiperpigmentacije, fibroze i pojave grizlica (ulku-
sa) na koži ekstremiteta.
Tromboza hepatičnih vena ispoljava se bolom u desnom hipohon-
drijumu, uvećanjem jetre i pojavom ascitesa. Kod trećine bolesni-
ka nastaju žutica i splenomegalija. Tromboza portne vene praćena
je pojavom ascitesa, hematemezom i melenom, zbog krvarenja iz
proširenih vena jednjaka ili želuca i uvećanjem slezine.
Tromboembolije se javljaju kao komplikacija tromboze dubokih
vena. Najčešće nastaju embolije pluća koje mogu da ugroze život
bolesnika. Tromboembolije moždanih arterija ispoljavaju se pare-
zom ili paralizom, zavisno od lokalizacije embolusa.
Tipični simptomi i znaci
Arterijska tromboza smanjuje ili obustavlja
protok krvi u tkivo ili organ. Koronarna trom-
boza dovodi do infarkta miokarda, a trombo-
za cerebralnih arterija do cerebrovaskularnog
insulta. Tromboza perifernih arterija dovodi do
intermitentne klaudikacije i gangrene. Venske tromboze oteža-
vaju protok krvi i dovode do cijanoze i edema.
DIJAGNOZA
Dijagnoza arterijskih i venskih tromboza postavlja se na osnovu
simptoma i znakova, u zavisnosti od vrste tromboze i njene loka-
lizacije. Za definitivnu dijagnozu tromboze koriste se ultrazvuč-
ne, scintigrafske i angiografske metode, kao i kompjuterizovana
tomografija (CT) i multislajsna kompjuterizovana tomografija
(MSCT).
Laboratorijska dijagnostika se zasniva na merenju molekularnih
markera aktivirane hemostaze. To su delovi ili kompleksi mole-
kula koji nastaju kao proizvodi aktivacije trombocita (TF4, bTG),
koagulacije (F1+2, FPA, FPB, FM, TAT) i fibrinolize (D-dimer).
Ako je rezultat normalan, značajnu ulogu u isključivanju trombo-
ze ima određivanje D-dimera.
Glavna dijagnostička metoda
Kod bolesnika sa venskom trombozom povi-
šen je D-dimer.
LEČENJE
Osnovni princip lečenja tromboze i tromboembolije zasniva se na br-
zoj dijagnostici i ranoj primeni antitrombozne terapije, koja obuhvata
trombolitičnu, antikoagulantnu i antiagregacionu terapiju. Indikacije
za primenu ovih terapijskih modaliteta prikazani su u tabeli 2.
TROMBOLITIČNA TERAPIJA je jedina antitrombozna terapi-
ja koja može da rastvori (lizira) tromb i omogući rekanalizaci-
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
ju krvnog suda. Njena efikasnost zavisi od zahvaćenog organa i
proteklog vremena od nastanka tromboze. Primenjuje se u leče-
nju akutnog infarkta miokarda (AIM), akutnog ishemijskog šlo-
ga (samo rekombinantni tkivni aktivator plazminogena, rt-PA),
akutne okluzije perifernih arterija, tromboze dubokih vena i velike
plućne embolije.
Od lekova sa trombolitičnim dejstvom koriste se streptokinaza,
urokinaza, tkivni aktivator plazminogena (t-PA) i kompleks strep-
tokinaze sa plazminogenom. Hitna primena trombolitične terapije
u AIM smanjuje mortalitet više od 40% ako se primeni u toku 1-2
sata, a 20-25% ako se primeni u toku 4-6 sati. Kod ishemijskog
šloga rekombinantni t-PA predstavlja prvu terapijsku liniju u toku
prva 3 sata od nastanka šloga. Trombolitična terapija je efikasna
kod masivnih plućnih embolija. Kod tromboze dubokih vena zna-
čajno smanjuje postflebotični sindrom. Trombolitična terapija je,
međutim, slabije prihvaćena u lečenju plućne embolije i venske
tromboze zbog povećanog rizika od krvarenja. Tombolitična te-
rapija se koristi za rekanalizaciju tromboziranih veštačkih srčanih
zalistaka, arteriovenskih šantova i arterijskih i venskih kanila (ta-
bela 2). Posle primene trombolitične terapije neophodno je dalje
lečenje heparinom.
ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA sprečava stvaranje i smanjuje
rast tromba, kao i mogućnost embolizacije. Antikoagulantni leko-
vi su heparin i njegovi derivati (heparin male molekularne mase)
i oralni antikoagulansi.
Heparin je prirodni mukopolisaharid koji se vezuje za antitrombin
i višestruko pojačava njegovo dejstvo. Na taj način značajno sma-
njuje stvaranje trombina i fibrina. Primenjuje se u lečenju akutne
venske i arterijske tromboze, plućne embolije, kao i u prevenciji
venskog tromboembolizma (tabela 2). Heparin je adekvatno do-
ziran ako se aPTT produži za 1,5-2,5 puta u odnosu na normalnu
vrednost. To se postiže dozom od 1.000 jedinica heparina na čas
(15 j/kg/h) u kontinuiranoj infuziji ili frakcionirano. Heparin se
primenjuje sve dok se uvođenjem peroralne antikoagulantne te-
rapije ne postigne željeni terapijski opseg (INR 2-3) i tada se obu-
stavlja.
Heparini male molekularne mase (HMMM) primenjuju se supku-
tano u jednoj ili dve dnevne doze, kontinuirano, sa podjednakom
efikasnošću kao heparin. U lečenju VTE primenjuju se u dozi 2 x
100 j/kg, a u profilaksi VTE u dozi 75-100 j/kg jednom dnevno.
Glavna komplikacija heparinske terapije su krvarenja po koži,
na mestima hirurških intervencija i intramuskularnih injekcija.
Istovremena primena aspirina povećava rizik od krvarenja. Sna-
žan antidot heparina je protamin-sulfat, koji se retko koristi jer
se smanjenjem doze zaustavlja krvarenje. Ozbiljna komplikacija
heparinske terapije je trombocitopenija (engl. heparin induced
thrombocytopenia, HIT), koja se javlja kod 10% bolesnika u toku
primene heparina i može da pogorša krvarenje ili doprinese na-
stanku tromboze (HITT). Primena heparina duže od dva meseca
povećava rizik od osteoporoze.
Oralni antikoagulansi, derivati kumarina, sprečavaju redukciju
vitamin K epoksida u mikrozomima jetre i na taj način onemogu-
ćavaju karboksilaciju FII, FVII, FIX I FX, PC i PS. Nekarboksilira-
ni faktori protrombinskog kompleksa, slično kao kod nedostatka
vitamina K, veoma usporeno stvaraju trombin, čime se smanju-
je mogućnost stvaranja tromba, njegovog širenja i embolizacije.
Oralna antikoagulantna terapija koristi se u prevenciji i lečenju
VTE, plućnih embolija, ventrikularnih ili atrijalnih tromboza u
srcu, kod atrijalne fibrilacije i veštačkih srčanih zalistaka.
Primeni OAKT treba da prethodi primena heparina ili HMMM,
uz preklapanje oba leka sve dok se ne postigne terapijski nivo INR
103

Tabela 2. INDIKACIJE ZA PRIMENU ANTITROMBOZNE TERAPIJE
Indikacije za primenu fibrinolitične terapije Indikacije za primenu antikoagulantne
terapije
Ishemijski šlog Prevencija tromboembolizma
Akutni infarkt miokarda Akutni infarkt miokarda
Masivna plućna embolija
Tromboembolije pluća
Masivna tromboza vena Tromboza dubokih vena
Akutna okluzija periferne arterije Akutna arterijska tromboza
Tromb. mehaničkih srčanih valvula Veštački srčani zalisci
Okluzija A-V šanta, arterijskih i venskih Profilaksa u kongestivnoj srčanoj
kanila insuficijenciji i apsolutnoj aritmiji
Povišen nivo faktora XI* (FXI) Maligniteti i metastaze
2-3. Heparin se zatim obustavlja i nastavlja se OAKT. Međunarod-
ni normalizovani odnos (INR) predstavlja količnik PV bolesnika i
PV grupe zdravih osoba, stepenovan sa međunarodnim indeksom
senzitivnosti tromboplastina (ISI).
Kod prvog nekomplikovanog VTE antikoagulantno lečenje traje
3-6 meseci, a doživotno posle dve ili više tromboza. Uprkos rizi-
ku od krvarenja, bolesnici sa veštačkim srčanim zaliscima, teškom
mitralnom stenozom, fibrilacijom pretkomora i hroničnom kon-
gestivnom srčanom insuficijencijom zahtevaju doživotnu OAKT.
Oko 10% bolesnika na OAKT ima ozbiljne komplikacije koje za-
htevaju medicinsko zbrinjavanje, a 0,5-1% umire zbog krvarenja.
Krvarenje zbog predoziranja kumarinom zaustavlja se koncentra-
tom protrombinskog kompleksa ili plazmom, kao i smanjenjem
doze leka, tako da se INR vrati u terapijski opseg. Hrana bogata
povrćem smanjuje efikasnost kumarinskih antikoagulansa, što
može da izazove ponovnu trombozu. Dejstvo kumarina potenci-
raju brojni lekovi, što može da izazove krvarenje.
Pored kumarinskih preparata, odnedavno su dostupni oralni anti-
koagulansi tipa sintetičkog inhibitora FXa (rivaroxaban) i direktni
inhibitor trombina (dabigatran).
Antiagregaciona ili antitrombocitna terapija smanjuje hemosta-
znu funkciju trombocita. Koristi se u prevenciji i lečenju arterij-
skih tromboza i kao dodatna terapija, uz OAKT, kod bolesnika sa
mehaničkim srčanim zaliscima. Najstariji lek iz ove grupe je aspi-
rin, koji inhibira ciklooksigenazu (COX-1) i na taj način inhibira
sintezu tromboksana A2 koji snažno stimuliše agregaciju trombo-
cita. Aspirin istovremeno inhibira COX-1 u tkivima i endotelnim
ćelijama, koje su, za razliku od trombocita, u stanju da sintetišu
enzim. Doza aspirina od 100 mg dnevno dovoljna je da inhibira
funkciju trombocita.
U kliničkoj praksi se, pored aspirina, koriste i tiklopidin, zatim
snažniji klopidogrel, kao i najnoviji i najbrži prasugrel. Ovi lekovi
inhibiraju ADP receptore na trombocitima i koriste se uz aspirin.
Pored navedenih lekova, dipiridamol, metil-ksantini, nesteroidni
antireumatici, antagonisti kalcijuma i beta blokatori reverzibilno
inhibiraju funkciju trombocita. Među novijim lekovima su mo-
noklonska antitela i sintetisani peptidi, koji blokiraju receptore
glikoproteina IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) na trombocitima i na taj način
onemogućavaju adheziju ili agregaciju trombocita.
104
Indikacije za primenu antiagregacione
terapije
Sekundarna prevencija cerebrovaskularnog
insulta (CVI) i tranzitornog ishemijskog
ataka (TIA)
Primarna i sek. prevencija AIM
Koronarni bajpas, stent
Ugradnja arterijskog stenta
Nestabilna angina
Veštački srčani zalisci
Održavanje A-V kanile
Najvažniji terapijski pristup
Trombolitična, antikoagulantna i/ili antia-
gregaciona terapiju. Antiagregaciona terapija
nema značaj u prevenciji i lečenju venskog
tromboembolizma.
LITERATURA:
1. Hoffman R, Benz E, Silberstein L, et al: Hematology: Basic
Principles and Practice. 6th ed. Curchill Livingstone, 2012.
2. Longo LD, Fauci A, Casper D, et al: Harrisons Principles of
Internal Medicine. 18th ed. The McGraw-Hill Companies,
Inc. 2012.
3. Elezović I: Antitrombozni lekovi. Klinička kardiovaskularna
farmakologija. Urednici: T. Kažić, M. Ostojić, V izdanje, Inte-
gra, 2009, 341-376.
SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Osnovni principi
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
transfuzije krvnih
derivata
Jelena Bila
• Transfuzija krvnih derivata je supstitucija deficita TRANSFUZIJA ERITROCITA
krvnih elemenata ili faktora koagulacije.
U okviru testiranja podudarnosti (kompatibilnosti) krvi davaoca i
• Osnovni vidovi transfuzije krvnih derivata su: primaoca sprovodi se interreakcija uzoraka njihove krvi. Pre svake
transfuzija eritrocita, transfuzija trombocita, tran- transfuzije određuju se ABO i Rh tip. Iako na membrani eritrocita
sfuzija granulocita, transfuzija plazme i njenih ima mnogo antigena, najvažniji su A- i B-antigeni. U slučaju ne-
komponenti. dostatka jednog ili oba antigena, u zavisnosti od ABO tipa, u krvi
• Neophodne su podudarnost ABO i rezus tipa krvne postoje imunoglobulin M (IgM) antitela, tzv. izoaglutinini na ne-
grupe, kao i stroga selekcija potencijalnih davalaca. dostajuće antigene, koji aktiviraju sistem komplementa i uzrokuju
obilnu intravaskularnu hemolizu u slučaju transfuzije inkompati-
bilne krvne grupe. U slučajevima životne ugroženosti i nedostat-
ka krvi odgovarajuće krvne grupe mogu se primeniti transfuzije
koncentrovanih eritrocita O-negativne krvne grupe (shema 18).
Transfuziona medicina zasnovana je na principima supstitucije
Osnovni vidovi transfuzija eritrocita su:
deficita/utroška krvnih elemenata i/ili faktora koagulacije u okvi-
1. koncentrovani eritrociti prosečnog volumena 300 ml/jedini-
ru različitih hematoloških/hemostaznih poremećaja, primenom
ca, kojima se ostvaruje porast hematokrita za 4%;
transfuzija krvnih derivata kao što su eritrociti, trombociti, gra-
2. koncentrovani eritrociti osiromašeni leukocitima, pripremlje-
nulociti, plazma i njene komponente.
ni centrifugiranjem ili ispiranjem, koji se primenjuju kod bo-
Transfuzija pune krvi je indikovana u slučaju obilnog krvarenja
koje zahteva primenu više od 10 jedinica krvi za 24h, ili u slučaju
lesnika sa registrovanim transfuzionim reakcijama;
3. autologna transfuzija koncentrovanih eritrocita samog bole-
kardiohirurške intervencije.
snika u slučaju planiranih hirurških intervencija; i
Primena transfuzije krvih derivata, uz prethodno određivanje
4. značajno ređe, smrznuti koncentrovani eritrociti koji se mogu
ABO i rezus (Rhesus, Rh) tipa krvne grupe, zahteva i strogu selek-
sačuvati tokom perioda do 3 godine.
ciju potencijalnih davalaca, u skladu sa zahtevima mikrobiološke i
virusološke ispravnosti.
Reakcije primaoca uzrokovane transfuzijama najčešće mogu da
Shema 18. Kompatibilnost krvnih grupa (poglavlje
budu22.)
leukoaglutininskog tipa (reakcija na leukocite davaoca);
hipersenzitivne reakcije na proteine plazme i akutna hemolitič-
Shema 18. Kompatibilnost krvnih grupa
105

Istorijska zanimljivost
Prvi pokušaji transfuzije krvi opisani su
tokom 17. veka. Dr Karl Landštajner
(Karl Landsteiner) je 1901. godine de-
finisao ABO tipove krvnih grupa, a 40
godina kasnije i rezus tip. Tokom tride-
setih godina 20. veka započeta je primena
sveže smrznute plazme.
ka reakcija u okviru ABO inkompatibilnosti, koja se manifestu-
je febrilnošću, drhtavicom, bolovima u leđima i glavoboljom. U
teškim slučajevima mogu da se razviju dispneja, hipotenzija, kar-
diovaskularni kolaps, oligurija i akutna bubrežna insuficijencija u
okviru tubularne nekroze, kao i znaci diseminovane intravasku-
larne koagulacije (DIK). Retko može da se javi bolest „kalem pro-
tiv domaćina“ (engl. graft versus host disease, GVHD), sa fatalnim
tokom. Bolest je izazvana reakcijom alogenih limfocita davaoca na
HLA tkivne antigene primaoca kod imunološki kompromitovanih
bolesnika. Jedan od uzroka je i akutno oštećenje pluća (engl. tran-
sfusion related acute lung injury, TRALI) u vidu nekardiogenog
edema pluća, izazvano reakcijom alogenih antitela iz plazme da-
vaoca, češće žena, na tkivne antigene primaoca.
U slučaju transfuzione reakcije neophodno je odmah prekinuti
transfuziju i primeniti kortikosteroide, antihistaminike (adrena-
lin u slučaju anafilakse) i odgovarajuću prateću terapiju (intenziv-
Tipični simptomi i znaci reakcija uzrokova-
nih transfuzijama:
Febrilnost, drhtavica, bolovi u leđima, glavo-
bolja, urtikarijalna ospa. U teškim slučajevi-
ma javljaju se dispneja, hipotenzija, kardiova-
skularni kolaps, oligurija, bubrežna insuficijencija
i diseminovana intravaskularna koagulacija. Fatalni tok imaju i
bolest kalema protiv domaćina i nekardiogeni edem pluća.
na hidratacija u slučaju bubrežnog oštećenja, diuretici u slučaju
plućnog edema). Kod 4% bolesnika sa akutnom hemolitičkom
reakcijom u okviru ABO inkompatibilnosti može doći do smrt-
nog ishoda. Kod bolesnika sa registrovanim leukoaglutininskim
i hipersenzitivnim reakcijama primenjuju se transfuzije osiroma-
šene leukocitima, dok se posttransfuzioni GVHD može sprečiti
profilaktičkim ozračivanjem transfuzija sa TD 25Gy.
TRANSFUZIJA TROMBOCITA
Transfuzija trombocita je indikovana u slučaju trombocitopeni-
je uzrokovane smanjenom proizvodnjom trombocita. U slučaju
imunološke trombocitopenije transfuzija trombocita je indikova-
na kod vitalno ugrožavajućih krvarenja. Rizik od spontanog krva-
renja je povećan pri trombocitima manjim od 10 x 10e9/l, dok se
životno ugrožavajuća krvarenja mogu očekivati pri broju trombo-
cita manjim od 5.000 x 10e9/l, zbog čega se transfuzije tromboci-
ta profilaktički primenjuju u prevenciji hemoragijskih događaja.
Transfuzije trombocita se primenjuju i u okviru pripreme za hi-
rurške intervencije kod bolesnika sa trombocitopenijom manjom
od 50.000 x 10e9/l.
Transfuzija trombocita može da bude dobijena izdvajanjem i ko-
lekcijom, tzv. aferezom trombocita, pomoću ćelijskog separatora
iz krvi jednog davaoca, što približno odgovara prinosu trombocita
izdvojenih iz donirane krvi 6 davalaca (tzv. koncentrovani trom-
106
bociti). Kod bolesnika koji nisu prethodno primali transfuzije, koji
su bez znakova hipersplenizma ili povećanog utroška trombocita
(infekcije, septična stanja, potrošna koagulopatija) jedna transfu-
zija trombocita trebalo bi da dovede do porasta broja trombocita
iznad 50-60x10e9/l, uz održavanje ovog nivoa tokom 2-3 dana.
Dugotrajna primena transfuzija trombocita može da dovede do
HLA senzibilizacije primaoca, što rezultira povećanom destrukci-
jom transfundiranih trombocita. Zbog toga se, u cilju prevencije,
primenjuju transfuzije osiromašene leukocitima.
TRANSFUZIJA GRANULOCITA
Transfuzije granulocita su danas retke, s obzirom na to da su za-
menjene primenom rekombinantnog granulocitnog faktora rasta
(G-CSF) koji ubrzava oporavak broja neutrofila nakon mijelosu-
presivne terapije. Transfuzije granulocita mogu da se primene kod
bolesnika sa teškom neutropenijom (manjom od 1 x 10e9/l) i zna-
cima sepse uzrokovane gram-negativnim bakterijama, infekcijom
mekih tkiva ili invazivnom gljivičnom infekcijom uprkos optimal-
noj antibiotskoj i antigljivičnoj terapiji. Transfuzija granulocita
kod HLA inkompatibilnog primaoca može da pokrene GVHD,
zbog čega se sprovodi preventivno ozračivanje ovih transfuzija.
Glavne dijagnostičke metode u primeni tran-
sfuzija krvnih derivata
Određivanje ABO i rezus tipa krvne grupe,
antiglobulinski Kumbsov test.
TRANSFUZIJA PLAZME I NJENIH
KOMPONENTI
Sveže smrznuta plazma je dostupna u jedinicama od približno 200
ml, koje sadrže sve faktore koagulacije u približnoj koncentraciji 1
j/ml. Zbog toga se primenjuje u korekciji različitih koagulopatija,
uključujući trombozno-trombocitopenijsku purpuru i hemolitič-
Najvažniji terapijski principi:
Koncentrovanim eritrocitima prosečnog vo-
lumena 300 ml/jedinica ostvaruje se porast
hematokrita za 4%. Jedna transfuzija trom-
bocita dovodi do porasta njihovog broja iznad
50-60 x 10e9/l. Transfuzije granulocita mogu da
se primene kod bolesnika sa teškom neutropenijom (manjom
od 1 x 10e9/l) i znacima sepse ili teških infekcija.
ko-uremijski sindrom.
Krioprecipitat se priprema hlađenjem sveže plazme na 4 °C i pri-
kupljanjem precipitata. Jedna jedinica krioprecipitata od 20 ml sa-
drži približno 250 mg fibrinogena i 80-100 jedinica FVIII i vWF,
zbog čega može da se primeni kod bolesnika sa urođenim koagu-
lopatijama ili, češće, u akutnom DIK-u.
LITERATURA
1. Linker Ch, Damon L. Blood disorders. U: Current Medical
Diagnosis & Treatment, Fiftieth Edition, The McGraw-Hill
Companies, Inc, SAD, 2011, 510-514.
SEKCIJA 2 HEMATOLOGIJA
Transplatacija
matičnih ćelija
hematopoeze
Milena Todorović-Balint
• Transplantacija matičnih ćelija hematopoeze je le-
čenje tokom koga se bolesnoj osobi daje infuzija
sopstvenih ili matičnih ćelija hematopoeze zdravog
donora.
• Transplantacija matičnih ćelija može da bude auto-
logna i alogena.
• Kod autologne transplantacije koriste se sopstvene
matične ćelije hematopoeze, dok je kod alogene tran-
splantacije izvor zdrav donor.
• Kod alogene transplantacije donor može da bude
srodnik: jednojajčani blizanac (singena transplan-
tacija), HLA potpuno (rođeni brat ili sestra) ili deli-
mično podudaran davalac (član porodice) ili nesrod-
na osoba (iz registra dobrovoljnih davalaca).
• Izvor matičnih ćelija hematopoeze može da bude i
krv iz pupčane vrpce.
DEFINICIJA
Transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH) predstavlja
vid lečenja tokom koga se oboleloj osobi daje transfuzija sopstve-
nih ili matičnih ćelija hematopoeze dobijenih od zdravog donora,
koje dovode do rekonstitucije hematopoeze osobe koja je primila
transplantat.
Istorijat transplantacija
Edvard Donal Tomas (Edward Donnall
Thomas), lekar iz Sijetla, dobitnik No-
belove nagrade, 1957. godine uradio je
prvu alogenu transplantaciju matičnih
ćelija hematopoeze, nažalost bez uspe-
ha. Godine 1969. uradio je prvu uspeš-
n u transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze od
srodnog donora. Francuski onkolog i imunolog Žorž Mate
(Georges Mathé) u novembru 1958. godine uradio je tran-
splantaciju matičnih ćelija hematopoeze kod šest jugoslo-
venskih nuklearnih fizičara, ozračenih u nuklearnoj nesreći
u Vinči.
Osnovne temelje izučavanja transplantacije postavio je danski
istraživač Fabricijus Meler (Fabricius-Møller) 1922. godine, pio-
nirskim eksperimentalnim studijama na zamorcima, zapazivši da
se hematopoeza zamorca koji je ozračen letalnom dozom zračenja
oporavlja ukoliko su mu zaštićeni zadnji ekstremiteti. Jakobson
(Jacobson) je 1949. godine pokazao da do oporavka hematopoeze
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
35
dolazi ukoliko se pri zračenju celog tela letalnom dozom radiota-
lasa zaštiti slezina miša.
Već prvih godina izučavanja transplantacije uočeno je postojanje
tzv. „sekundarne bolesti” nakon primene nesingenih transplanta-
ta. Ova bolest je kasnije nazvana „bolest kalema protiv domaći-
na” (engl. graft versus host disease, GVHD). Značajan napredak
u transplantacionoj medicini predstavljaju otkriće sistema huma-
nog leukocitnog antigena (engl. human leukocyte antigen system,
HLA) i nova saznanja u oblasti transfuziologije o načinima preva-
zilaženja inkompatibilnosti ABO krvnih grupa.
Edvard Donal Tomas iz Sijetla je 1957. godine prvi ukazao na mo-
gućnost primene koštane srži u humanoj medicini, uradivši prvu
alogenu TMĆH. Dve godine kasnije, Mate i saradnici su primenili
ovaj metod lečenja kod šest bolesnika koji su ozračeni u nuklear-
noj nesreći u Vinči.
Vrste transplantacije matičnih ćelija
hematopoeze
Prema izvoru dobijenih matičnih ćelija hematopoeze (MĆH),
transplantacija može da bude autologna i alogena. Kod autologne
TMĆH bolesniku se daju sopstvene MĆH, dobijene iz koštane srži
ili periferne krvi u toku procesa mobilizacije primenom granulo-
citnog faktora rasta (rG-CSF). U slučaju alogene transplantacije,
MĆH se dobijaju iz koštane srži ili periferne krvi druge osobe,
ili iz krvi pupčane vrpce. Davalac može da bude jednojajčani bli-
zanac (singena transplantacija), srodan HLA podudaran davalac
(rođeni brat ili sestra), srodan HLA deli¬mično podudaran (član
porodice) i nesrodan HLA podu¬daran ili delimično podudaran
davalac. U slučaju da bolesnik nema HLA identičnog srodnog da-
vaoca, potrebno je razmotriti mogućnost nalaženja alternativnog
davaoca, u koje se ubrajaju: srodni HLA delimično podudarni da-
valac (često haploidentičan), ili nesrodni HLA podudarni davalac,
kao i krv iz pupčanika za koje se podaci o dostupnosti dobijaju
preko Međunarodnog registra donora MĆH (engl. Bone Marrow
Donor Worldwide).
Značaj sistema humanog leukocitnog antigena u
transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze
Sistem HLA predstavlja najpolimorfniji genetski sistem kod ljudi,
koji ima centralnu ulogu u imunološkim procesima i poseban kli-
nički značaj u transplantaciji. Kompleks gena koji kodira sistem
HLA nalazi se na kratkom kraku hromozoma 6, gde je smešten
veliki broj imunološki značajnih lokusa, koji uključuju visokopo-
limorfne gene. Oni kodiraju antigene klase I i antige¬ne klase II
HLA. Antigeni klase I prezentuju endogene peptide CD8+ limfo-
citima, dok antigeni klase II vezuju procesovane peptide dobije-
ne prvenstveno iz ekstraćelijskih proteina i prezentuju ih CD4+
limfocitima. Kompleks glavnih gena tkivne podudarnosti (MHC),
koji kodira HLA, obuhvata segment huma¬ne DNK, veličine oko
4.000 Kb, gde se nalaze geni regiona klase I (1800 kb) i regiona
107
 klase II (800 kb). Između ova dva regiona nalazi se segment DNK
(1.100 Kb), gde su smešteni tzv. „non-HLA“ geni koji kodiraju sin-
tezu proteina sistema komplementa i citokine koji su uključeni u
odvijanje inflamatornih procesa. Humani MHC sadrži više od 200
gena. Region klase I sadrži klasične, neklasične i pseu¬dogene.
Klasični geni su visokopolimorfni i nalaze se u okviru tri genska
lokusa, HLA-A, HLA-B i HLA-C. Region klase II je složeniji i sa-
drži tri subregiona - DR, DP i DQ. Klasični antigeni klase I su
HLA-A, HLA-B i HLA-C i prisutni su na skoro svim ćelijama u
organizmu. Antigeni klase II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP), za
razliku od klase I, eksprimiraju se na površini antigen prezentu-
jućih ćelija (APĆ) kao što su B-limfociti, makrofazi i dendritič-
ne ćelije. Zbog bliske povezanosti, geni sistema HLA se nasleđuju
kao haplotip. Svaka osoba ima dva HLA haplotipa, jedan nasle-
đen od oca i drugi od majke. Roditelji svojim potomcima prenose
četiri moguće kombinacije haplotipova, što znači da postoji 25%
verovatnoće da deca od istih roditelja budu haplotipski identična
ili potpuno različita, a 50% da imaju jedan isti haplotip. Razvo-
jem tehnika molekularne tipizacije otkriveno je oko 6.400 alela
u sistemu HLA (4.946 za klasu I i 1.457 za klasu II). Ispitivanje
tehnikom visoke rezolucije klase I (HLA-A, HLA-B i HLA-C) i
klase II (HLA-DRBA-DQB1) određuje da je nesrodni davalac sa
zadovoljavajućim stepenom podudarnosti osoba koja je u 10/10 ili
9/10 lokusa HLA sistema podudarna sa potencijalnim primaocem
MĆH, u čemu je i značaj molekularne tipizacije.
INDIKACIJE ZA TRANSPLANTACIJU
MATIČNIH ĆELIJA HEMATOPOEZE
Indikacije za transplantaciju matičnih ćelija
hematopoeze su maligna hematološka obo-
ljenja, teška aplastična anemija, određeni
solidni tumori, urođene imunodeficijencije,
urođeni poremećaji metabolizma i autoimun-
ske bolesti.
Transplantacija MĆH se danas primenjuje u lečenju velikog bro-
ja urođenih i stečenih hematoloških i nehematoloških, benignih i
malignih bolesti, kao što su teška aplastična anemija, hronične i
akutne leukemije, limfomi, multipli mijelom, solidni tumori, teška
kombinovana urođena imunodeficijencija, urođene bolesti meta-
bolizma i autoimunske bolesti. Indikacije, kao i broj transplanta-
cija na godišnjem nivou, objavljuju se u publikacijama Evropske
grupe za transplantaciju krvi i koštane srži (engl. European Group
for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) od 1996. godine,
uz izvesne promene po pitanju indikacija. Prikazan je jasan trend
porasta godišnje incidencije transplantacija, koji u poslednjih ne-
koliko godina iznosi više od 25.000 na godišnjem nivou, 15.000
autolognih i 10.000 alogenih.
108
KOMPLIKACIJE TRANSPLANTACIJE
MATIČNIH ĆELIJA HEMATOPOEZE
KARDIOLOGIJA Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta
Prema vremenu nastanka, komplikacije nakon
transplantacije matičnih ćelija hematopoeze
su akutne (nastale u prva tri meseca) i hro-
nične. Najčešće su komplikacije posredovane
imunskim mehanizmima: odbacivanje kale-
ma, neprihvatanje kalema, kao i reakcije kale-
ma protiv domaćina.
Komplikacije nastale nakon transplantacije MĆH se, najkraće
rečeno, dele na vaskularne, nastale zbog primarne lezije endote-
la krvnih sudova, infektivne i imunološki posredovane. Prema
vremenu nastanka, komplikacije mogu da se jave neposredno
po transplantaciji, u prva tri meseca, kada se definišu kao akut-
ne. Hronične komplikacije se javljaju nakon tri meseca od tran-
splatacije. Najčešće su komplikacije posredovane imunološkim
mehanizmima, kao što su odbacivanje ili neprihvatanje kalema i
reakcije kalema protiv domaćina. U etiopatogenezi GVHD najbit-
niju ulogu imaju davaočevi funkcionalno očuvani T-limfociti, u
sadejstvu sa drugim imunokompetentnim efektorskim ćelijama,
kao i kombinovani deficit funkcije imunološkog sistema prima-
oca, prvenstveno B-limfocita. Na ovaj način dolazi do neefika-
snosti u eliminisanju određenih stranih antigena, specifičnih za
transplantirane ćelije i imunološki posredovane reakcije organiz-
ma, što dovodi do oštećenja tkiva i organa. S druge strane, GVHD
može da ima i povoljan odgovor, u smislu imunološki posredo-
vanog uništenja rezidualnih tumorskih ćelija donora (engl. graft
versus tumor).
Transplantacija MĆH je veoma efikasan modalitet lečenja za mno-
ge bolesti i brojne poremećaje. Pre konačnog donošenja odluke
o njenom sprovođenju od posebnog je značaja rešavanje etičkih
pitanja. U njih spadaju izbor bolesnika i određivanje optimalnog
termina transplantacije, kao i informisanje bolesnika (ali i najbliže
rodbine) o verovatnoći uspeha i mogućim nepovoljnim efektima
ovog vida lečenja.
LITERATURA
1. Horowitz M. Data collection and management for hemato-
poietic stem cell transplant centers. In: Wingard JR, Gasti-
neau D, Leather H, Szczepirkowski ZM, Snyder EL, editors.
Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Handbook for
Clinicians. Bethesda: AABB; 2009: 617–628.
2. Balint B, Todorović M. Matične ćelije - hemobiologija i tera-
pijska primena. U Balint B, Trkuljić M, Todorović M. Osno-
vini principi hemoterapije. Beograd: Čigoja štampa; 2010:
257–335.
109