Konsentrasi_ kalsium (Ca*) ekstrasel_ adalah 5 mmol/L dan diatur secara ketat. Meskipun eukup, banyak kalsium yang berikatan dengan organel intrasel, Seperti mitokondria dan retikulum endoplasma, kon- sentrasi kalsium bebas atau bentuk terionisasi (Ca®*) di dalam sel sangat rendah: 0,05-10 pmol/L, Meskipun terdapat gradien konsentrasi yang sangat besar dan gradien transmembran yang baik, Ca® tertahan se- hingga tidak dapat masuk ke dalam sel. Sejumlah besar energi dikeluarkan untuk memastikan bahwa Ca*-intraselterkontrol karena peningkatan Ca’ yang berkepanjangan di sel_bersifat sangat toksik. Suatu mekanisme penukaran Na*/Ca?* yang memiliki kapasitas tinggi namun dengan afinitas rendah memompa Ca® keluar sel. Terdapat juga pompa Ca*/ proton bergantung-ATPase yang mengeluarkan Ca?’ untuk ditukar dengan H’. Pompa ini memiliki afi- nitas tinggi terhadap Ca*, tetapi Kapasitasnya ren- dah dan mungkin berperan mengatur penyesuaian kadar Ca*’ sitosol. Selain itu, terdapat Ca*-ATPasemia Komuni ysol ke lumen reuikulm anh stant mengubah kadar C3" memompa C2 Endoplam, Toda cent (hefompok WG, Te! re kat reseptor yang merupakan tana ¢ nstan, perms, mesa fia ‘ gga meningkatkan fhaks: (2 tera Ca sein nung mendorang sflaks aa tidak embran_plasina waka kanal Ga” vollage (3) Ca®* dapat dan mungki Hormon juga se - Cae dengan memodulasi pote mbran Mm ngkinkan retikult dria Depolarisasi gated dan 1% dimobilisasi cada penuing sang menghubungkan Cx a ome rmon berkatan dengan. pengertian coms di dalam sel. Pe yang. berg oes pemahaman yang lebih Iuas tentang “iengan cAMP di dalam sel meru P cara interaksi Ca Kalmodulin jatorik bergantung-kalsium adalah 1 protein 17 kDa yang strukt in otot troponin ©. Protein regul: dulin, yakni su: homolog ¢ fungs Kalmodulin memiliki en gikatan Ca®, dan ka keempat situs ini mengikat Ca* timbul perubahan kalmo- lok, yang memungkinks nal ion. Interaksi Ca® konformasi yang me ulin mengakafkan enzim d dengan kalmodulin (yang menyebabkan perubahan aktivitas kalmodulin) secara konseptual serupa deng: pengikatan cAMP dengan PKA yang menyebabkan pengaktifan PKA. Kalmodulin mungkin’ merupakan 1 dari banyak subunit protein kompleks can 1a berperan dalam mengatur berbagai kinase im dalam pembentukan dan penguraian nukleotida siklik. Daftar sebagian enzim yang diatur ngsung atau tak-langsung oleh Ca”, mungkin kalmodulin, disajikan pada Tabel 424 Selain efeknya pada enzim dan pengangkutan in juga mengatur aktivitas banyak clemen struktural sel, Elemen-elemen ini mencakup Kompleks aktin-miosin di otot polos yang berada di hawah kendali Badrenergik, dan berbagai proses yang diperantarai_mikrofilamen dalam sel_nonkontraktil, k motilitas sel, perubahan bentuk sel, mitosis, salah sa dan ion, Ca®/kalmod pembebasan granula, dan endositosis Kalsium Adalah Mediator Kerja Hormon Peran Ca® dalam kerja hormon diperkirakan melalui pengamatan bahwa efek banyak hormon adalah (1) berkurang pada medium bebay-Ca’ atau jika Kalsium intrasel berkurang; (2) dapat ditiru oleh agen-agen yang meningkatkan Ca® sitosol, misalnya ionofor kalsium ‘423187; dan (3) memengaruhi fluks kalsium sel. Re- gulasi metabolisme glikogen di hati oleh vasopresin dan katekolamin P-adrenergik adalah contoh yang baik (Gambar 18-6 dan 18-7) kasi Ekstrasel dan intrase! ‘TABEL 42-4 Beberapa Enzim dan oleh Kalsium atau Kalmodulin ‘Singkotan NOMA reseplorN--O-sparat ss Sejumlah enzim metabolik “eae jumlah end pelle grey Ca, fosforilasi, atau keduanya, penting, tro Gales piruvat kinase, piruvat Marketa age ete fanat dehidrogenase. dan piuvatdehirogensae i> Gambar 19-1) Metabolisme Fosfatidilinositida Memengaruhj Hormon Bergantung-Ca* nig Beberapa sinyal harus membentuk Komunikast any reseptor hormon di membran plasma dan cae entrasel Hal ini dilaksanakan oleh produkgpradgt metabolisme fostatidilinositol, Reseptor permukaan, seperti reseptor untuk asetilkolin, a dan katekolamin tipe-<,, jika ditempati oteh ligans ing-masing, merupakan aktivator fost poten. Pengikatan reseptor dan pengaktifan C digandengkan oleh isoform Gq (Tabel 428 Gambar 42-6). Fosfolipase © mengatalisis hidro fosfatidilinositol 4.5-bisfosfat menjadi inositol trifostax (1P,) dan 1,2-diasilghiserol (Gambar 42-7). Di (DAG) itu sendiri mampu mengaktifkan ana C (PKG) yang akuivitasnya juga bergantung pada Ga® Gibat Bab 21 dan Gambar 241, 242, dan 551), yang berinteraksi dengan reseptor intrasel mnerupakan pembebas Ca® yang efektif dari penyimpanan intrasel di retikulum endoplasma. sebab itu, hidrolisisfosfatidilinositol 4, menyebabkan pengaktifan PKG dan ningkatan Ca® sitoplasma. Seperti dij da Gambar 424, pengaktifan protein G ji menimbulkan efek langsung pada kanal Ca®. peningkatan Ca® sitosol yang terjadi, meng Kinase bergantung-Ca®"—kalmodulin dan banyal tergantung-Ca"*—kalmodulin Zat_ steroidogenik—termasuk ACTH dalam korteks adrenal; angiotensin I, K ACTH, dan cAMP di zona. glomerulosa dalam ovarium; dan LH dan cAMP dalam testis—dilaporkan_ menyebabkan _penii fosfatidat, fosfatidilinositol, dan polife-reseptor lertontu menyebabkan pengaktifan fosfolipase C (PLC). Pe yyang juga mungkin mengakitk }.4{S-bilostat, hat Gamba: 42-7), IG(PKO) Pada skema in, PKC aki memtostonla (Ca"-kalmodulin dapat mengakil ‘dan hal ni menyebabkan (Ca! vollage-gatodaiau igand gated Ca” intrase jasma. (Dicolak Kembali dengan tain dari JH Ex iNng-masing, Juga terdapat kan oleh Ca” dan produk dalam kerja hormon Pada skema ini, protein forilasi substrat spesifik fs fisiologis, Demikian fin dapat_mengaktifkan Kemudian memodifikasi PKA, PKC, dan ‘menyebabkan fosfor'l fein target, berperan 1on. Penemuan bala epidermal (epidermal BAB 42 Koya Hormon dan Tran fang membebaskan sim kan kinase spesitk yang dua parubahan respons tsiologis. Gam Fostatiitinositol 4 5-bifostat R, biasanya berupa arakidonat (menjadi |-1,4-P, inakti) atau fosto berpotenst aki) dapat mengal 547 GAMBAR 42-7 Fosfolipase C membelah PIP, menjadi dias 4gliserol dan inositol tristostat. RumS48 BAGIAN Vit BoKima Wi exons teritadtay hiperglinentia Ponsbentukan sinval { oven ——| {+ \ + poxt 4 ae el i j oo { T 1 Efek biologls: _-Tranalahaslprotsn Aves ontin—_—_‘Tranaieal gon Pertumbunan el srapovier guksaa | Resepiorineuin ] | PEPCK Hevsoknasel] | Sines DNA Proton fostatase || Ghagon Glukokinase GFE! >100 molekul iam eek Resepior GF:l |) Fosfoesterase® L GE | Lavsiekstmetet nsuin adalah contoh yang sangat bak untuk paradigma ‘pengenalan -» pembebaaan “oie” yang gnngkaskan pada Gamba’ 42-1 Insulin dbebaskan ke dalam aliran darah dar safe Sespinema, Pengatan insulin pada reseptor nsuin (IR) heterotetramerk membran plasma Serangkaian poses dalam se! Pertama. aktivilas rosin Kinase ntinaik pada reseptor insulin proses Pangan reseplor Menyebabsan peringkata fostorisitrosin (konversi resid V spesith > ¥-P) ‘Sov algu leben moedu! substat resepter insulin (IRS. 1-4) Kemudian Derkatan dengan reseptor trosin-tenstonas: cove’ e-sebul Seva’ sesh mengalam losforlas! pada tresinnya. Protein IRS berinteraksi dengan IR aktt enon) dav comain PTB (phosphanrasine birding) a terminabN. Protein IRS yang terambal pada ‘va cia” ross PY yang texbentud meniad: situs penambatan untuk beberapa protein sinyal ain (yall ‘O8) GAB? can PISK Derkalan dengan residu P-Y IRS melalul domain SH (Src Homology). Pengikalan exinvas: DerDaga: moieku! sya’ nase! Sener GTPase, roten kinase, dan tind kinase; semua moleku! nim jaboun nsuie Pads gambar in’ diperihatkan dua lintasan yang paling banyak dipelaja. Untuk ° {0 IRS “manga IRS-2) menyedabsan tertambat dan dakikannya kinase iid, PLS kinase; PI-SK “coi bau yang dapat Bertungs! sebagai moleku! perantara kedua. Molekul ini akhimya mengaktikan POK1 dan Kemudian sows sya nc eee hw, femasus proten kinase B (PKBVAKT), SGK, dan aPKC. Linlasan alteratf melibalkan aktva mero" berbaga knase lain yang Deum erdentifkas. Kemudian, fostorias! IRS (mungkin IRS+1) 3S can peneasttan GTPase Keci. p21Ras, yang memicu kaskade protein kinase yang mengaktikan solo NER. sian 2944 MAP kinase. Borbaga’ proton kinase ini penting pada regulas proMferasi dan diferensiasi banyak jenis TOS merusaka fntasan alfernat unisk mengaktifan p7OS6K dan tampaknya teribat dalam pengiiman sinyal svn Masing-nasing oan kaskade ii dapat memengaruhi berbagai proses biclogis yang berbeda, seperti yovewdas pute” axtvlas proten/enzin transkripsi gen, pertumbunan sal}. Masing-masing dan proses fost “eins Seva foslatase spe Contonya, fostaiase line PTEN mendelostonlasi produk reaksi PI-S kinase sehingga revrasa sntasa dan menghentaan sinyal Pada masing-masing boks (bawah) diperinatkan contoh efek utama sovoigh Yostogiesterase menunwudkan bahwa insulin secara tidak langsung memengaruhi aktvtas banyak enim Jocresiorase dan Mengurang) kadar CAMP intrasel. (aPKC, protein kinase C alipkal: GRB2, growth factor FBP. msuih-ike grows factor bang protein, IRS 1-4, isoform substral reseptor insulin 1-4; MAP kinase, protein eh mamiages MEK MAP Ainase dan ERK kinase, mSOS, mammalian son of seveniess; mTOR, mammalian rote S8 knase reson p70: POK'. kinase fergantung fostomositiva; P-3 kinase, Yosfatilinositl 3-kinase; P TEN. ohasivialase and fens homolog deleted on chromosome 10; SGK, kinase yang dlatur oleh serum danval tant inal Baha lash resiMombran plasma —— prawasom 0 99 UnKutn 9°O OO 00 9 Siopiasma GAMBAR 42-10 Flegulas! lntasan NF-xj. NF-xf ted dari dua subunit, pO dan p65, yang ka berada @ hulleus transkrpsi banyak gen yang pening unuk respons peradangan. NF-xB dhambat untuk mastk ke Nukaus cl I, suate gn eneat xB. [kB berikatan dengan—dan menutupl—sinyal yang mengarahkan NF-xB ke nukleus. Protein sitoplasma ini mengalamy ree ‘leh kompleks IKK yang diaklian olchsliokin, spesis oksigen reat, dan mitogen, IxB yang mengalam osforlas! gapary ooo Uikutinasi dan terural sehingga ikatannya terhadap NF-xB terlepas, dan membuattranslokasi ke nukleus dapat lorad, Suge ee se oa a es ee memulai kerjanya dengan mengaktifkan suatu tirosin Kinase, tetapi aktivitas ini bukan merupakan bagian integral dari reseptor hormon. Interaksi hormon- Faktor transkripsi NF-kB adalah suatu reseptor_mendorong pengikatan dan pengaktifan rodimer yang biasanya terdiri dari dua protein sitoplasma tirosin kinase, seperti JAKI atau dinamai p50 dan p65 (Gambar 42-10), Secara JAK2 atau TYK. NE-kf disekuestrasi di dalam sitoplasma Berbagai kinase ini memfosforilasi satu atau lebih yang secara transkripsional inakuif oleh ang protein sitoplasma yang kemudian berikatan dengan pok protein IkB (inhibitor NF-k). Stimulus sel, misalnya suatu sitokin proinflamasi, protein-protein penambat lain melalui pengikatan ke domain SH2. Salah satu dari berbagai interaksi ini reaktif, dan mitogen menyebabkan aktiva menyebabkan aktivasi satu famili protein sitosol yang IKK (IxB kinase), yaitu struktur hete disebut signal transducers and activators of transcription terdiri dari subunit a, B, dan y. IKK. (STAT). Protein STAT yang mengalami fosforil di dua residu serin, Fosforilasi ini n kemudian mengalami dimerisasi dan berpindah ke menjadi sasaran_poliubikuitilasi dan nukleus, mengikat elemen DNA spesifik, seperti clemen __proteasom., Setelah IkB terurai, NE-«B be respons interferon (IRE), dan mengaktifkan transkripsi. to Hal ini diperlihatkan pada Gambar 42-9. Proses-proses penambatan SH lain dapat menyebabkan pengaktifan PI-3 kinase, lintasan MAP kinase (melalui SHC atau GRB2), atau fosfolipase C yang diperantarai oleh perantarai oleh berbagai koaktiy protein G (PLCy) disertai pembentukan diasilgliserol pengikat CREB (CBP) seperti dan pengaktifan protein kinase C. Jelaslah bahwa (Gambar 42-13), pi terdapat_kemungkinan "komunikasi-silang” jika hor- Hormon glukokortikoid mon-hormon yang berbeda mengaktifkan berbagai manfaat untuk mengobati Jintasan transduksi sinyal ini. ain berpindah ke nukleus, tempat