You are on page 1of 12
vr zu Metabolisme saint Eikosanoid sanoid, yang meliput prostaglandin (PQ), tromboksan (TX), dan leukorien ),merupakan salah satu pengatur fungsi s! yong paling kuat di alam dan diha- as oleh hampir setigp sel tubuh. Zat-zat ini berfungsiterutama sebagai hormon i sebagai d "wang mempengaruhi sel yang menghasilkannya atau se lain di rang masuk keg : Seat ree \ ah, garam itosanoid ku serta dalam berbagai proses di dalam tubuh; terutama respons bdangan yang terjadi setelah infeksi atau cedera. Respons ini merupakan pen- lahan dari berbagai upaya tubuh untuk menghancurkan organisme penggangau untuk memperbaiki kerusakan. Respons peradangan mencakup pengontrolan larahan melalui pembentukan bekuan darah. Dalam proses melindungi tubwh berbagai gangeuan, respons peradangan dapat menimbulkan berbagai gejala pipet vert, pembengkakan, dan demam. Ekspresi respons peradangan normal jeg berlebihan atau tidak tepar dapat terjadi pada orang yang memiliki aks rei atau hipersensitivitas Selain berperan dalam respons peradangan, eikosanoid juga mengatur kon- fs oot polos (rerutama di usus dan rahim). Zat ini meninghatkon ekskresi air natrium oleh ginal dan berperan mengatur tekanan darah, Eikosanotd sering ngs! sebagai modulator; sebagian eikasanoid merangsang, sementara yang menghambat proses yang sama. Misalnya, sebagian eikosanoid berfungsi se ai konstriktor dan yang lain sebagai dilator pembuluh darah, Zat ini juga ber ‘mengatur bronkokonstriksi dan bronkodilatat. “Eikosanoid berasal dari asam lemak polyunsaturated yang mengandung 20 karbon. Asam lemak ini ditemukan di membran sel dalam bentuk teresterif- ke fosfolipid membran. Senyawa yang berfungsi sebagai sinyal untuk merang- ;Produkst eikosanvid berikatan dengan reseptor di membran sel dan menzak- fosfolipase yang memutuskan asam lemak polyunsaturated tersebut dari olpid membran sel (Gbr 35.i). Sumber utama prekursor eikosanoid ini dalam nan adalah asam lemak esensial, linoleat dan a-linolenat, yang berasal dari rnabati. Asam arakidonat, yang berasal dari makanan atau disitesis dar i- a, adalah senyawa yang merupakan bahan asal bagi sebagian besar eikosa~ yang dibentuk di dalam tubuh. Asam arakidonat dimetabolisis melalui tiga jalur. Dua jalur yang telah banyak titi adalah jalur siklnoksigenaze (yang menghasilkan prostaglandin dan trom sar) dan jalurlipoksigenase (yang menghasilkan leukotrien). Jur sitokrom 0 menghasilkan eikosanoid yang fungsinya belum diketahui past. anak eikosanoid memilikt waktu paruh amat singkat, dalam bilangan apa menit aiau kurang, Zat-zat tersebut cepat mengalami inaktivasi dan Scjak dirawat di rumah salt akibat infark miokardium akut, Wil man mendapat sekuestran garam empedu kolestramin dan iahit Bl KoA reduktase pravastatin untuk menurunkan kadar kolesterol darahnya Bab 34), Ia juga mendapat 160 mg asam asetilsalisilat (ASA; aspirin) setian fda kunjungannya yang terakhir ke ablijantung, ia bertanya apakah ia harus “Eicoss” adalah kata Yunani unk angka 20, Eikosanoid d- A sintes'~dariasam emak potyun- ‘saturated yang mempunyai 20 atom kar- bon, eee |534 AGIAN VI / METABOLISME LEMAK Defisiensi asam lemak esensial dalam makanan jarang demu: ahanan an, Namun, pemah dlaporkan (Asamlemaxerensi) ‘pebeapa kasi pa pasien yang menda- Unotat pat nil parenteral total. Walaupun ge | Jala yang paling elas adalah dermatitis ko- tmerahan berskuaa, desis! asam le- mak esensial juga menyebabkan ponu- furan Keterecdiaan prokursor untuk Sée- ‘Asam araidonat ss ekosanald i 08-F, io} omposi)makanan_mero of, Bee i 0-0- K gant hadngan sa ak @ esfoipis. merran. Orang oy ‘yang makan makanan dengan Kandungen el {Sem Temak enn yang tng) meni seit, andungan azam lemak jenuh yang toga! S'ckadarnols (alam lemak membrannya. Demian J ‘ga orang yang maken makanan dengan Bendangan asam lomak po)ynsaturated ano tog! memiikiKandungan asam le yet polpansatratedyang tinggi dal e- nek membrannya eee emeered Ron a Aspirin dan NSAIO |20 bes aes oie sor rte rete see 3 tee nein Pa ta po x au ean acon sia ae nase exe I 28 on ‘kecvali timbul penyulits ™ tuk mente ee riteupi fenus mene enggunass 2 perdarahan satura ut eum hat eel uN na y208 BAB 35 / METABOLISME EIKOSANOID. 535 pintravena dan oral selama ia dirawe febut dihentikan. Sekarang ia ki iis derm ringan dan batuk y pectuskan serangan cara at di rumah sakt telah membaik setelah obat cembali' mengunjungi dokterya karena cemas i Limbul sejak 36 jan terakhir dapat ker Peradangan yang engeal a Piartose enc pdoa pe Ec satrannacas bopean por tng maninthan bonkopasre serra rev er end amy C35.) Aum eda ere En Wea ere ttasi ke fosfolipid yang tertetak di lapis-ganda (bilayer) lemak yang ' tanya mary marca atu merolan meal neni psn Rar nam webs wa op dames aa Ma © dalam tubuh, makanan barus mengandung asum arakidonat cau scem lea, Untuk sebagin, ukokorthold bekera eae dapat dibeakk menjadi sum sadonat Prelrvor anane ean a dengan menghamtal rekrutmen leukcat } rn abe (canals sts emak seal lncent, yang tape dd danrnonoal alrotay keer yoo i minyak nabati(ihat Bub 33). HL Glukokorthold juga, membatasi ke. rakidonat yang terdapat di forfolipid membrandilepask is-ganda_Tampuan sel-se ini mengeluarkan berba- “Us peli tp ae Cap eee ease ara sia eran ban 2). Pengaktifan ini terjadi apabilaaneka stig lekosanold tertentu, yang meningkatkan kee po eee ceed een eee ne (ann ats dengan reseptor membran plasma spesifk pads perenaiece a [ete eer semper oe ert yang perch A bral eps untuk posse? pada fate, fm Mananda rot ipokeeth ce apesiah empatperckatan sam araidonat ke gugus glee, aya Yang menghambat aktivtas han enthidolisis isto terfosfras dan inosital gliserofovattid den losfoipase A, Akbatnya, pombentukan Poe nnniasilglisrol yang mengaodung asam arakidonat Asse cea Prostaglandin dan leukotien merurun dan Poin dibebaskan melalui Lens lipase late ‘respons peradangan di janmgan brorks erkurang (that Gbr 25 + dan 35 2) baskan ke dalam sitozol,asam arakidor 3 enzim yang aktivitasn elaskan mengapa sebagian nat diubah menjadi eikosanoid och a berbeda-beda di jaringan yang berbeda. Variast int Sel, misalaya sel endotel vaskular mensintesis prosts, Rangsnoan Felepasan sam arakidonat dari lemak membran,Pengikatan stimulus ke resep- Rengakifhan jalur I atau 2 iemekan pada polonean prostglandi ang ‘emis 29 karbon. dengan sebvah pugs kar tats dkarbon I. Karbon 8 spat 12 mem ten cincin yang teri dar tarbon dengan Sstssten (basanya sebuah gupus hidroki texan) dkarbon 9 (X) dan 11 (¥). Karbon Tsimengandung sebush gupus hidoksil. dan sepa kata ranghap ‘rans menghubunglan tates 1 dan 14 thatanrangkap juga dapat ‘jmpaiantarakarbon $ dan 6 sera antara kae- san 18 (at Gb 35.6). Prostaglandin Tromboksan ee 556 AGIAN VI METABOLISME LEMAR. slandin E; dan f (PGE; dan PGI), sedangkan st lain, misalnya trombosit, Shensntesstromboksan A; (TXA) dan asam 12-hidrokaieikosatetranost (12 i berbagajaringan, terdapa ign alur untuk metabolisme acam arakidonat 435.3) Vang pertama, jalursiklooksigenase, yang n-enghasifh.an persbentakan plandin dan rombokean. Yang kedua, alr lipoksigenase, yang menghasilkan| trien, HETE, dan lipoksin, Sahu ketiga, yang dikatalisis oleh sister sitokrom smenghasilkan epoksida, HETE, dan diM ETE. Jalur Siklooksigenase: Sintesis Prostaglandin. dan Tromboksan ‘STRUKTUR PROSTAGLANDIN Prostaglandin adalah asam frmak yang mengandung 20 atom karbon, ‘bunh cinin S-karbon interal yang jentuh.Selain cincia ini, masing-masing {Slandin memliki sebuah gugus hidroksl di karbon 15, sebuah ikatan rangkap Aemrbon 13 dan 14, dan berbagai substituen pada cincin (Gbr. 354). Tatanama uotuk prostaglandin (PG) terri dari pencantuman sebuah bur (PGE), sebuah angka cumerik Arab subskrp (PGE), dan, untuk faili PGF, hhurof Yunani subskrip (misalnya PGF,.). Huruf besa, dalam hal ini “F~, kepada substituen-substituencincin seperti dipelihatkan dalam Gambar 35:5. ‘uruf subsknp yang mengikuti huruf besar (PGF,) mengacu kepada PG sen atau 3. yang ditestukan olch jumlah alan idsk enh di bagian linear raat arbon (Gir. 35.6), Hal in tidak mencakup karan rangkap di cincin internal elandin eri | memiliki satu katan rangkap (antara karbon 13 dan |4). Sen 2 dua (katan rngkap (antar Karbon {3 dan 14, sera $ dan 6), dan sert 3 meri ikatan rangkap (antarakarbon 13 dan 14, 5 dan 6, serta 17 dan 18). tkatan antara karbon 13 dan 14 bersifatrrans yang lin se ‘Huruf Yunani subskrip, yang hanya ditemukan pada seri F, mengacu pada _Eugus hidroksl di karbon 9. Di alam, gugus hidroFsil ni hanya ditemukan dalam ‘si a; gugus in terletak di bawah bidang cincin seperti gugus hidroksi: di (hat Gor. 35.4 dan 35:5). ae me 'STRUKTUR TROMBOKSAN Struktur tromboksan, yang berasal dari asam arakidonat melalui jalur si nase, sangal mirip dengan prostaglandin kecuali zat ini memiliki cincin 6 karboa} ‘mencakup sebuah atom oksigen (Gbr. 35.7). Tromboksan yang paling banyak kan, TXA,, memiliki sebuah atom olsigen lain yang melekat baik ke karbon 9 pun karbon 11 pada cincin. siioaiagenase Gbr. 35,3, Jalur metabolisme asam arakidonat. 1.14-lhosateenoat {esam dhemeryinelen can (ore) we W oon wo BY ou or, ‘Sam arahdonat coon ona tear) oe on ae ere hip aad wd Fou roe, causa ‘Groh 03 S0SINTESIS PROSTAGLANDIN DAN TROMBOKSAN Haya biosintesis prostaglandin yang berasl dari asam arakidonat(misalnya sen 2 sri PGE, PGI,, TXA) yang akan dibahackarena prostaglandin yang beraal dan Be cikosatrenoat (seri |) atau dai asam ekosapentaenoat (seri 3) hanya terdapat Jummlah saga kecil pada manusia yang makan diet normal (ihat Gr. 35.6) EReaksibiokimia yang mengarah ke pembentukan prostaglandin dan trombokean Srihatkan dalam Gambar 35.8. Reaksiawal, yang dikaalisis oleh sklooksigenate, Rnibentuk cincin S-karbon dan menambahlkan 4 atom oksigen (dua atom oksigen rakarbon 9 dan 11, dan dua atom oksogen di karbon 15) untue membeatuk endo. Potsda yang tidak stabil, PGC. Gugus hidroksiperoksi di karbon 15 dengan cept BAB 35 / METABOLISME EIKOSANOID 537 on Py “Ae Paa co ° 9H ale Ay Yorn Re on on PGE Par, fe Py on P66 auuPcH Por Gor. 35.5. Substiuen-substiuen cincin pada prostaglandin (PG), Hurufseclah PC menan akan konfiguras cincin dan substinennya Re, Ry, dan Ry mewakil bagian non-cincin pada molckul Ri mengandung 4 karbon (te ‘ask Eugus karbOks) Ry dan Ry macing ‘masing mengandung 7 dan 8 Karbon, dan ber orespondensi dengan sent |. 2, dan 3 yang Alipectinatan di Gamtar 15.6 Pethatkan ba a prostasikin (PGI) memilik da cincin Gor. 35.7. Cincin womboksan.Berbeda Je. ‘nga prostaglandin yang memilikicncin tars ‘bon deagan S atom, tromboksan melt in: in dengan 6 atom Karbon (diperibatan ‘dengan wama abv-abs) yang mengandungse- bush atom oksigen Substtuen melekat ke cin- sin di karbon 9 dan 11. Dalam kanus TXAy (gambar i as), sebuah atom oksigen men hubungkan tarbon 9 dan {1 1538 aAOUAN VIM Prostaglandin citemukan pad tahun 1990an sewaxtu calran Vestula seminal hewan dan rmanusia terbultl dapat menurunkan te- anon darah dan menyebabkan kontraks! tot polosrahim dan usus. Karonakeleja prostat danggap (eecara salah) sebagai Sumber lamak asamn i, zat tereebut den ‘nama prostaglandin. Tromboksan citer! nama de- rmikian Karena kerjanya dalam embentukan bekuan darah trombus) JETABOLISME LEMAK 4. TXA sintase (lihat Gb, 35.8). Enzim ini te tereduksi menjadi sebuah gugus hidroksil oleh peroksidase untuk membentuk perotsida lain, POH Reaksi berikutaya bersifatspesifk jringan (Iihat Gbr, 35.8), Bergantung, jenis sl yang berperan, PGris Japa te eduksi menjadi PGEs atau POD: oleh erate spesfk (PGE sintase dan PGD sintase). PGE; dapat tereduksi lebih ay ‘leh PGE 9-ketoreduktase menjadi PGF. Sebagian dari fungsi war prostagl dicantuman dalam Tabel 35.1 PGH, dapat diubah menjadi trombol san TXA,, suatureaksi yang dikataiss o dapat dalam jumlah besa di dalam torit Dalam endotelvaskular, di pibak Iain, PGH: diubah menjadi prostaglen Pl; (prostasikln) oleh PGI sintase (bat Gbr. 35.8). TXAs dan POIs memilk et biologie antagonis yang penting pada onus otot pols dan tonus vasomotor sera penegumpalan trombost, Sebagian fungsi tromboksan yang telah diketabu ‘iit dalarn Tabel 35.2. INAKTIVASI PROSTAGLANDIN DAN TROMBOKSAN Prostaglandin dan tromboksan cepat mengalami inaktivesi. Waktu paruh kedi (tu) berkisar dari beberapa detk sampai beberapa ment. Prostaglandin din a + ~~ coon cc, 28H 20sso “~—~—~ coo “on ‘ ne me wie ae ll ‘on ‘Tromboksan i “on ThA on + Dibeniuk olen tombasit Prostastn + Merangsang penggumpalan tom a, * Menyebabkan vasokonstikst * Dibentuk oleh sel endotal vaskular + Menghabal penggumpalan trombost * Menyebabkan vasodiatasl Gbr. 35.8, Pembentukan prostaglandin (lermasuk prostasklin, PGI) dan trombokssh dari asam arakidonat. Perubahan asm arakidonat menjadi PGH, dkaaisis oleh telekat ke membran, prostaglandin endoperoksida sins, yang meilki atv genase dan pods, Zt perl aah aan (GSD, yg veroksidasi He uproten 3.35.9. Kerja aspirin den obataniradang nonsteroi lainnya. DAD 15 /METAROLISME EIKOSANOID. 539 Siklooksiganase dihambat oleh ‘somua obat antiradang nonsto- told (NSAID) somacam aspirin (asam aseilsalaiat). Aspirin memindah- kan sobuah gugus asetl ke enzim, dan menyebabkan enaim tersobut inakdif so- cara iraversibel. NSAID Iain (misalnya ‘asetaminoton, ibuprofen) bokarja sebagai Inhibitor ravorsibel sikdooksigenase. Aso- taminofen adalah bahan utara dalam Ty- anol, dan ibuprofen adalah bahan utara dalam NSAID lain misalnya Motrin, Huprin, ddan Advil (ihat Gbr. 35.9). Wa [Bkosancid_predominan pada Wrombost adalah TXA,, suatu vasokonstnkior buat dan pe- rangsang agregasi vorbosk. Keri yang {erathir lol mencetushan pembentikan ombus pa coders asa cra sektar flakatorosldsotk yang mongclem ‘uctur dalam men penuh mesinye Arter koronaria.Trombus semacam ini da pal menmbdan mba tal rar lumen vaskolar dan menmbut- an ‘kerusakan iskemic aut Jasingan yang teretak sebelah ctl ‘sumbatan (ya infark miokardum ah). ‘Acpinn, dengan mengaseblat secara ovalen tempat aki! sifooksigenase, ‘i mencegahinfark miokardum alt (that Komentar i). Uruk Thomas Ape man (yang memperinatkan “ 1 Jnting Koon) api Spurn {uk mencegah serangan jantung pertama (Gencegahan prime), Uniuk Willam Hart- ‘man dan Cora Nati (yang peman meng. lami serangan jantung), spin guna an untuk mencegah serangan jantung SME LEMAK. noua V1/ METABOU melalui oksidasi gugus 15-hidroksi, yang penting untuk aktivitasnya, menjadi sy keton, katan rangkap di karbon 1 mengalami reduksi, Kemudian,terjadi dan oksigen-« pada bagian non-cincin, sehingga menghasilkan asam d:karboks yang kersudian dieksacesikan melatui urin. TXA, aktif cepa dime:abolis mex ‘TXB, melalui pemutusan jembatan oksigen antara karbon 9 dan |! untuk ‘dun gugus hidroksil. TXB, tidak memiliki aktivitas biologie Sintesis Leukotrien, HETE, Jalur Lipoksigena dan Lipoksin = maa A, eu W2 P* —Selain berfungsi sebagai substrat untuk jalursiklooksigenase, asam erakidonat berfinei sebagai substrat untuk alu lipoksigenase. Enzim lipoksigenase meng rece ey meee itp toon pa cae bungan sebuah moleku! oksigen satu dari beberapa ik ee isis penggabungan dar bet Soe recta Pato rot nga meni gue okies COOH) m ponts-posisi tersebut. Melalui oksigenasi ini, ikatan rangkapays mengalami Feasi Ke posisi satu kirbon yang dikeluarkan dari gugus hidroksiperoksi dan b Fe nema ans (Ob 38.10 eons i karbon 5, 12, atau 15. Jenis lipoksigenase | Lipoksigenase dapat bekerja pada varia dan sats jaringan ke jaringan lain. Misalny2, leukosit polimorfonukieus Tipoksigenase, trombosit kaya akan 12-lipoksigenase, dan ngandung tervtama kosit eosinofilik terutama mengandung 15-lipoksigenase macinen duebutdemnan na. PEMBENTUKAN LEUKOTRIEN ee aa ang terlihat pada Gambar 35.11, pembentukan leukotrien dimulai 4 So mengancing siti tan oT am hroperolsckocteaenoat (HPETE). Produk in Kemudan sR a oS mead meatal hdroks, HETE (iat Gb. 35.10), atau dimetbolis =r 35.10) i ‘membentuk leukotrien atau lipoksin (lihat Gbr. 35.11 dan 35.12), Leukotrien utani ditasikan oleh -lpoksigenaze Di leukost dan se mas, 5-HPETE disbah menjadi swt epoksa, eukotnen (LTA). Angka 4 subskrip men7a~u kepada keberadaan empat ikatan rangkap p Tesktrcn. Tiga da satan ranglapteeebu (7,9, 11) mengalam Konjusas ‘membentuk suatu tren (triena). Leukotnien fimgsional lainnya dibentuk dari LTAs melalui salah satu dari d jalur. Pada jalur pertama, LTA, diubah menjadi LTB, suatu turunan 5,12-dihidrol Jalur metabolik kedus melibatkan peasmbal.an glutation tereduksi ke ka:bor: 6 ‘membentuk LTC, suatu reaksi yang dikatalisis oleh glutation S-transferase. Gl dikeluarken dari gugus glutation LTC, melalui kerja y-glutamil transpeptidase un ‘membentuk LTD,. Dipeptidase kemudian memutuskan residu glisin dari LTD. Tabel 35.3. Sebaglan dari Fungsi Leukotrien Baca aamew ata us, Menngeamcan Pemeabieas vashular Protleras! sel Penggungatan lewost Ny a Le, dan 70, Meniogkatvan ronkokonstris! Permeabitas vashular ie {42 AGIAN VI METABOLISME LEMAK yametason (sun steroid glukor Bova kerhungkinan efek samping Fk dalam dose far-nakologis and di pihck Inn, mem efek = yerpannya melintasi makosa bt wink sterokd digunakan ) Kerja Epoksida, HETE, dan diHETE oon Jalur Sitokrom P450: Pembentukan dan ‘Alsvias berbagal monooksigenste dalam sistem mikrosor ini menghasilkan sida, bentuk HETE terten (misalay rurusan w-hidroksi), dan bentuk diol (dE tababorainhalasi memungkinkay HO OW (Gbr. 35.13), Aktivtas biologis senyawa-reayaies ini belum dipaskan, tap nS eR @acGa bberpa mungkin mengubah tonus oiot poles vaskular dengan menghambat Nx’ Jc ATPase, 3 KOMENTAR BIOKIMIA feksi aaa cedera yang di rvdrokan dan memperbaik bagian Creamers) darahke daerah yang erkema 9 38.18, Coma el ehingga caren, molehal best i ote waco wat Je sae p dan mazuk ke jaringan Sel da row dengan kemotaksis menuju ke oleh kemerahan, panas, pembet oleh meninglatmya aliran dar ‘airan dan sel dara putih ke oleh pelepasan senyawa kimia da lat siklaseseboga’ respons terhadap rangsangan lain. Dalam keadaan tersebul, ck ‘noid mungkin benkatan dengan subueitpengatur pada protein pengikat GTP (pr G) di dalam memiban plasma se sasaran(ihat Bab 43), Apabila eikosanoid beniaea dengan subunit stimulatonk,efek rangsangannya diperkusi, Di pihak lai, ap sikosanoid berkatan dengan subunit inbibtork, respons sel erhadap rangsn dlitekan. Melalui pengaruh pada pengakifen adenulat siklase inlah eikosanci paskan oleh satujenis sel meng- ™engatur fungs sel. Goan fungsi sel di sektamya __Beberapa efek blologis eikosanoid tertentu timbul akibat keqja parakrin ‘ubeda jenisnya tanpa ma- suk ke otokrin. Salah satu contoh kena parakrn adalah kontraks sel otot polos vaskulr oa Si alan darah. TAA: yang dileraskan dari trombosit dalam darsh. Efek eutokrin cikosaoo\d a4 salnya adalah penggumpalan trombosit yang dlinduksi oleh TXA: yang di ‘leh trombosit its sendin Tic Ks) pred lemensetlompeprcindan Pah sa thats pembelaan dah ( [Spans hstamin dan sel mast dan pe sn fst dan ain fa erangsong pembetulan ed ame al darh pth dam mene fist perdarahan,Sebagian pros, kan menimbstlan deme Suga Se proliferas se yang erbat dla erie parakrin: Zat yang dite Eikosanoid mempengaruhi fungsi sel hampir pada semua jaringan tubuh. Si fl aja auokrn: Zatyang dn EAR tent mena pengarsh yng lebih bear da sister lan, tucoleh satu jenis sel mengubah 7 jenis yan - 5 * aaa Se ore or KOMENTAR KLINIS. Dengan sdanya aspirin, siklooksigenase meagy = ‘lami inaktivasi ireversibel melalui asetilasi, Di dalam trombosit & dibentuk molekul siklooksigenase baru karena se ini idak meme inh hhingga tidak dapat membentuk mRNA baru, Dengan demikian, inhibisi siklooksi nase oleh aspirin menetap selama masa hidup trombosit (7-10 hari). Apabila

You might also like