5 _ FARMACOTOXICOLOGIE GENERALA = mecanism idiosine = mecanism imunologie ~ apar la dozele eficace terapeutic. Factor favoriza fat de medicamente asociate (polimedicatia), eu posi 3 (previzibile sau nu); = doze eficace mari (peste DEsa): tament prelungi iiologice particulare (sarcina, varsta i compliant, frecvent deficitaras = panicularitatile farmacocinetice si farmacodinamice specifice organismului ,adesea ignorate de medic, in vederea optimizarii eficientei farmacoterapiei gi reduceriiriscului de RA la varstni, tebuie dezvoltate cunostintele de gerontofarmacotoxicologie in cadrul serontofarmacologie (farmacologia varstei atria). RA se pot manifesta sub forma unortulburdri cu incident i gravitate va ‘ogene™ (gr. tras = medic; ~» boli produse ce medic prin meé ce consttuie o adevaraté patologie medicamentoasa (patologie ,iatrogend __ Adesea este dificil de diagnosticat si diferemtiat etiologic un sindrom iat” = Sindrom de abstinent fen, de alte sttipatologice cu alte etiologi,inclusiv de boala trata. Cu toate acestea,depistarea precoce a etiologiei medicamentoase a unui sindrom ‘aportat la evolutia previzibila a boli tratate, este obligatorie. Necesittea survine in faptul c& prima masuré de urgenta in tratamentul ‘esi snaps upla) feedtuck neat —Insufcient functional glandular Farmacodinanic secundar ate efector seconde xc snap jind doza — dependente si favorizate ipuri, dupa criteriul mecanismelor de producer anumer Scamsmele Cunoscute de’ producere a RA pot fi grupate in 5 categoris # iv ama une! canta mari mecanism farmacodinamic secundar ace mal —mecanism toxic; dar, 2pedicamentuli fn organism Supradozarea este determinata de stiri anormale ale organi pramaeracene ee.) De ex, cresterea sensi reais + de hipopoasemie (are poate fi de eX. consecutive adm de apariia RA secundare, cardiace ale = fie la doze efcace, ca patologia indus de medicament fie a doze toxie, respective. farmacotoxieologie Se determi agradate dozi-efec, determinate de mecanisme diferite, dar olosiei medi Estero frmacstle a RASidea preciza ia date de atropina (antispastic parasimpat ie gi seAderea tonusult com ~ Sindromul neurologic extrapiramidal (asemanat son) este produs de neuroepticeclasce, prin blocajul predominant pe receptor dopa- fe (tip propranolol), prin blocarea secundaré a |, responsabili de bronhodi ze antiinflamatoare, prin inhibarca secundard a Giclooxigenazei ce catalizea74 biosinteza prostacic! ia de bronhodi wdrenolitice: mice blocante ale canalelor de sodiu (t lelor de calciu (tip verapam ‘ectopice pot fi provocate pr miocardului rele ce au efect secundar batmotrop poziti. ca idind) 5i blocante inflamatoarele AINS si AIS. iposecretoare ice cu spectru larg (ca fenal poate fi agravat de a PGE: , ce are fun: tonine, eliberate de te de efectele farmacodi- lor si organelor. 5.2.1, LA NIVELUL SNC nul neuropsihie predis- jee, favorizate de te nie, in hipercorticism provocat 235= psihoze si dometacin, ibuprofen, = disfun nestervidiene cu an concn rmecanism imunoalergic; i in tare confuzionala produsé de barbiturice, la batrani; lburiri de memarie, dezorientare si halucinatie produse de an ca urmare a reducerii numarului de neuroni colinergici cen emnului nervos periferic apar nevrite; de ex. Je nitrofurantoin. 5.2.2. LA NIVELUL INIMIL Pot s& aparai x. contraceptivele orale; lina (fenac icele (fenitoin). paracetamo)} 5.2.4, LA NIVELUL APARATUI DIGESTIV ile str diaee, colic; ex. iritanele; sau ulcere), 52.5. LA NIVELUL FICATULUI ifampicin. | | Soa ~ steatoza; = hey = colestazl intrahepatica; ex. cor ~ adenom; ex. contraceptivele orale; carcinom hepatocelular; ex. steroi Contraceptivele orale au un poter ‘trombozA suprahepatica, colestaza intrahepat ect oxic heptice e poate aparea chiar dupé intreruperea idicat (20%); dura luni de androgeni toxic hepatic ridicat, putind produce: adenom. Tabet -2 Efecte adverse toicehepatice Calestara inva Stators hepatic Granuiomators Apar = nefropati: de ex. 237fete adverse toxice re Medicamenie Teste oxi eae “exerpls) | 52.7. LA NIVELUL APARATULUI RESPIRATOR Se inregistreaza = astm brongic: ea ey TEiveolits 5 fibroza pulmonar cu tuse, dispnee gi progno enue texice (bleomicin. ciclofosfamida, clorambuc Tinafoadenopatie hilara gi mediastinal 5.2.8. LA NIVELUL URECHIE Factor = dozele mati si tratamentul inde! ‘de medicamente otot ~ insuficiente renala. . Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se fact periodic ‘Ototoxicitatea se e eoeara (ti ta surditate) ~toxicitate cohleara (i a sur ul 4) Je sub control avdionet rote rece adverse ototoxice icoride, neomicina are toxicitatea aud ide aceea este exclusd administrarea siste 5.2.9. LA NIVELULOCI S-au inegisatumitoarleefece adverse: — Unele medicamente ut doo ae (ULUL imp indelungt, se depositeas gi Iben-brune). cu atrofia i ele (lorochina g hdroxelo “imp founeindlungat (ccs 3 ani Waal ireversibila, si china) administrate in doze mari i reumatoide si lupusului i pigmentara fard afectarea vederi ridazina, clorpromazina); ueom cu unghi deschis prin crs voca glucocorticosteroiziiapl sgenetice. apr topic la nivelul ochiului intraeulare pot pros per fondu une bo 5.2.10. LA NIVELUL MUSCHILOR $1 TESUTULUI CONJUNCTIV Un numar consideralul de medicament siale fesutului conjunctiv (tabelul 5-5), te este ineriminat in tulburérile musculare ip: RABDOMIOLIZEconsecsntd somulirt TORICT muss je oryine mecioamentast ese in general mantesany sy) seouncar morelaNant (Meprobamat, quae pokaliemil (Produse de di, tezice, morfinom. IG-COA reduetaasy ~ blows seroast cremate pruiginonst = ehenoids Ent ~polimort = podos Paspurdabel 56 (continue z lfmide, pen zona, slang] a, rifampicina, B-bocan, ina, cloramfenicol, amici 53. EFECTE ADVERSE CANCERIGENE. Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au un foarte lung timp de latenta al fazei tumor 20-30 de ant Substangele incriminate sunt: (din gudronul de carbune, fum de tigara); aminele aromatice; veaminele (aparute de ex. prin transformatea aminofenazo Prezenta ~ substanfealchilante (ex. citostaticele alchilante); ~aflatoxinele produse de mucegaiuri ‘ca constaat statistic implicarea aminofenazonei (amidopirina) in cancerul gas- (rozaminelor apdrute ia stomac, prin biotransformarea aminofenazonei OMS a indicat masuri de precautie, la utilizarea aminofenazonei in terapeutic, 5.4. EFECTE ADVERSE MUTAGENE ‘Constau in alterarea mesajului genetic, {in genotip determin’ afectarea fenotipului. incriminati sunt ~toxicele fusului de di ~ fungicide; epoxizi ‘une celulara (colchicina, podofilotoxina); 242 5.5. INTOLERANTA Ja un medicament, deviat de la Este réspunsul anormal cefectele farmacodinamice al Este de dous tipuri itatv si/sau ct e apare numai la 0 parte din pop 5.5.1. INTOLERANTA CONGENITALA (ELEMENTE DE FARMACOGENETICA) tute. O gen poate fi absenta sau cu roare s4 fie absent sau anormal ‘Aceste wimatice determinate genetic se numese enzimopat smanifeste si por fi latenté poate deveni manifest, atunci cind se administraza zat de enzima respectiva, situatie in care se declanseaza efectele Este in dezvol studiaza aspectele particu Tipuri de idiosincrazie. smedicamentului respec (Ciferite de RA speci : a exacerbata a RA specitice ale fie anormale cantitativ (frecventa si inten: ‘medicamentului respecti, la doze terapeutice mici Idiosineraziile cu manifestiri farmacocinetice sunt respon: ‘multimodala @ vitezei de biotransiormare a unor medicamente intr-o pop functie de tipul de meta api — farmacotoxicologice (efecte de supradozare, ct ccuti a RA specifice medicamentulu, a indiv abs 283‘cu manifestari farmacodinamic, 5.5.1.1 Tipuri de idiosinerazie festa : sopatile mai fe i i din Asia de sud-est. Pro x. in cazul kurzilor, procent mare de ealizitiigenei pe cromozomul Se pare ca reprezinta o apararg Pentru e3 hematozoarul palusteu se de le grave si moarte) iediteranceni. te si trombocitey: det ile norms laane tatiana Be lind extinsa la leucocite gi ta ate test Suprarenale, mucoasa duodenala) este de 5% 244 par la doze mici de medicament si sunt ea fenomene de encefal icter nu- + datorata hemol lor tratate eu inte de travaliu, poate s4 apara o hemoliza la nou-ndscot daca acesta are deficit de G-6PD, in varianta'B, 5.5.1.1.2. Hemoglobinopatit emoglobina (Hb) A, norms Hb anormal are 4 lanturi polipeptidice: 2 alfa si2 beta; = Hb Zurich are lanturile beta © moleculd de histidind inlocuits eu una de i beta, administrate la persoane c amide) sau Hi (ex. medicamente oxi u hemoglobind anormala, Zurich idante), pot produce accidente hemol onittransferaza) Pentru substantele de ex. sulfamide, barbi- ice-antipiretic indivizi cu deficit de icterului nuclear prin adm: eaza sinteza $i activitatea enzimei prin fenomenal 55, 4. Acatalazia Hematite contin catalaza, enzima ce descompune peroxidul de hhidrogen (H202), Exista indiviai norm: lazici si acatalazici La acestia din urma, 202 in comtact cu singele nu produce efervescenta gi apa oxigenata nu are efect. Enzimopatia este rara. Se intlneste la popt 1% din cazurile de mal a fenitoina 6.4%, primidona 3,7, 5,114. EFECTE ADVERSE ASUPRA FETOGENEZEL tesut e urmatoarele efecte adverse: logice (tabelul 5-19). Tabetul 3.19, i Fetotoxie Medicamentecontraindicate la gravide, datoritt pot Riscul Ia Pt sani now-nsseut 7 2 ~ deprimare respiratore,sindrom de abstinent row-niscut 270 continue) nile 4-9) te congenial. ulburin| 5.11.5. EFECTE ADVERSE, IN PERIOADELE PRENATALA SI OBSTET) Sunt posibile: ~suferinte ale fetusului, cu consecinfe grave imediate, dar si tardive: na fe obstetricale. " Medicamentele incriminate apartin urmitoarelor doud srupe (tabelul 5-20) = stimulatoarele m uterine, ca de ex. ocitacice! ibitoarele mot -a de ex toc Tabet 5-20 Medicamente ce pot produce accdenteobstetricale “Tocoltce Beadrenomimetice ~ prelungirea sau oprirea travaliului m5.12, EFECTE ADVERSE ASUPRA SUGARULUI redicamente Iuate de mama sj « expus Ia RA provocate de m siecae Sugarul poate fi expus ; tate in lapte. aban sige indo neni gs, sel lor, cantitateaeliminata prin lage lapte, de ex. uncle laptele matern medicamente bazice (alcaloizi, amine ete) i este mai scazut (pH-ul ~ 7), comparativ cu pH-ul bazic gj risers ce favorizeazh cresterea concentrajiei medicamentelor la mama, det. mminand cresterea unor medicamente in laptele matern, sunt: ~ dozele mi jelungat ~hipoproteinemias ~ insuicienta ctilor de epurare renalé sau hepatica RA manifestate la sugar pot s& fie declangate prin urmatoarele categori de mecanisme ~ mecanism farmacodinamie secundar, ~ mecanism toxic; le generale privind oprirea temporara a alaptatul impul unui nt medicamentos indispensabil pantru mama, se referd la patru grupe de produc RA grave la sugar si sunt contraindicate in timp i lactatia(tabelul 5-2: ecu ise de RA iioinraice, I sugar cu defilenA geetih & ent cu rise redus de RA la sugar. Tabet $21 oma. tulburari neurologice, deprimare medulard mm Tabetul $-21 (continvare) 1 2 imazol) “Antiiroidiene(earbimazol, “Anticoagulante orale ‘scumacetat,fenindiona) “Antinflamatoare samatice Acid cet bude respiratori,colaps, purpurd Indometacina (doze mari) i Struri de aut ~hepaite, nei, purpurd rtice deriva de ~ methemoglobinemie ism, vom. dare, pus slab. vensiune arterial instr somaolenta = sindrom Tobsiuctie nazal.dispnee (erestereasecrefilor traheobronsice) insufiiens conicosuprarenal.inirsierea center Tfenomene de iodism, ipouroidism, gus T deprimare respiratorie. dependent cu sindrom de abst “Antihiperensive neurosimpattitice eserpind) lucoeonticosteroizs = diase somnolen: purpur fenomene de “Medicamente ce pot suprima lactatia ‘Medicamente Mesanisne nhibarc ese de potas ~efest erogeie ~ eat earogenie —hipobidremie ~hiposesretieglandulrd * Medicamentsle uilizate in erapetich peru supesia actaieh 23 1 Farmacologicgenerla~ cl 2Tabetui $9) Medicamente oxidante ce trebuie administrate eu prudentd la sugari cu deficienty de G.6.pp {lucozo-6 fosft dehidronenaz8) Medicamente Rise Dapsona eomvarida hhemoliza cu anemie hemolitica, hiperbilicubinemi cu ieter nuclear si encefalopatie Dupa o interventie chirurgicala, rey minim 24 ore, intrueat ~anestezicele ger gula generala este de intrerupere a alaptatului le pot produce deprimare SNC; ~ curarizantele pot provoca astenie musculara si chiar apnee, la sugar.