Professional Documents
Culture Documents
Lektorisano 1 TIN
Lektorisano 1 TIN
Radomir Naumović
Definicija: Tubulointersticijumski nefritis (TIN) podrazumeva bolest bubrega koja primarno zahvata
strukture bubrega van glomerula, odnosno tubule i intersticijum, a što je praćeno slabljenjem funkcije
bubrega.
Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze, kliničke slike i laboratorijskih analiza krvi i urina.
Lečenje TIN je kauzalno, odnosno tj. zavisi od etiologije.
Istorija. Pojam akutni intersticijumski nefritis prvi je upotrebio Councilman 1898, godine, kada je zapazio
patohistološke promene na bubrezima prilikom obdukcija bolesnika koji su umrli od difterije i šarlahne
groznice.
Primarne tubulointersticijumske bolesti bubrega ili tubulointersticijumski nefritisi (TIN) odlikuju se morfološkim i
funkcionalnim poremećajima koji dominantno prvenstveno zahvataju tubule i intersticijum bubrega, dok su
glomeruli i krvni sudovi zahvaćeni u manjem stepenu. Sekundarne TIN nastaju kao posledica progresivnih
glomerulskih i vaskularnih bolesti bubrega. Na osnovu kliničkog toka, mogu se podeliti na akutne i hronične. Akutni
TIN je akutno inflamatorno oboljenje koje se ispoljava poremećajima tubulskih funkcija, urinarnim
nenormalnostima i akutnim oštećenjem funkcije bubrega. Ukoliko je uzročnik poznat, adekvatnim lečenjem se
postiže izlečenje. Hronični TIN nastaju ili kao posledica dugotrajnog delovanja faktora koji dovode do nastanka
akutnog TIN, ili kao posledica kumulativnih oštećenja sporijeg toka koja nisu uzrokovala manifestnu akutnu bolest
tubulointersticijuma.
Epidemiologija
Učestalost primarnih tubulointersticijumskih nefritisa varira u različitim regionima sveta i zavisi od dijagnostičkih
kriterijuma i dijagnostičkih metoda koji koje se primenjuju. Biopsija bubrega je „zlatni standard“ za preciznu
dijagnozu svih bolesti bubrega, . medjutim, vVećina nefrologa se, međutim, retko odlučuje da uradi biopsiju
bubrega bolesnicima sa simptomima i znacima TIN, za razliku od bolesnika sa simptomima i znacima
glomerulonefritisa. S obzirom na ovu činjenicu, dijagnoza TIN je uglavnom bazirana na anamnestičkim, kliničko-
laboratorijskim podacima ili nalaza nalazima intravenske urografije. Dok je u većini razvijenih zemalja učestalost
tubulointersticijumskih bolesti kao uzročnika terminalne insuficijencije bubrega mala, u manje razvijenim zemljama
učestalost je značajno veća i direktna je posledica hroničnih pijelonefritisa izazvanih infektivnim uzročnicima.
Prema aktuelnim podacima, u Srbiji je su incidencija i prevalencija bolesnika koji su započeli lečenje nekom od
metoda zamene funkcije bubrega zbog hroničnog TIN oko 11%.
Etiologija i patogeneza
Tubulointersticijumske bolesti bubrega su najčešće su uzrokovane lekovima, toksinima i infektivnim agensima.
Lekovi
Antibiotici (penicilini i njihovi derivati, cefalosporini, β-laktami, hinoloni, sulfonamidi, eritromicin,
vankomicin, etambutol, rifampin, gentamicin, aciklovir)
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i analgetici
Diuretici (furosemid, tiazidi, triamteren, hlortalidon)
Antikonvulzivi (fenobarbiton, karbamazepim, fenitoin, valproična kiselina)
Ostali lekovi (alopurinol, kaptopril, cimetidin, klofibrat, mesalazin, omeprazol)
Infekcije
Bakterije (Streptoccocus β-hemoliticus, Staphyloccocus, Brucell species, Yersinia, legionellaLegionella,
Salmonella, Treponema pallidum, Corynebacterium diphtheriae)
Virusi (Epstein-Bar virus, Cytomegalovirus, Hanta virusi, HIV)
Paraziti (Leishmania donovani, Toxoplasma gondi)
Ostalo (Leptospira icterohaemorrhagiae, Rickettsia rickettsii, Mycoplasma, Histoplasmosis)
Idiopatski uzroci
Tubulointersticijumski nefritis-uveitis
Sarkoidoza
Tubulointersticijumski nefritis uzrokovan antitelima na tubulsku bazalnu membranu
Tabela 1. Uzroci akutnog tubulointersticijskog nefritisa
Nakon inicijalnog oštećenja ćelija bubrega navedenim uzročnicima, u patofiziologiji daljeg oštećenja najznačajnu
ulogu imaju imunski mehanizmi imaju najznačajnu ulogu u patofiziologiji daljeg oštećenja. S druge strane, antigeni
koji pokreću imunske reakcije mogu biti da budu antigeni samih intersticijumskih ćelija ili egzogeni antigeni koji
dolaze iz cirkulacije i vezuju se za strukture tubulointersticijuma. Nakon upotrebe nekih lekova poput soli zlata,
penicilina, cefalosporina, ili nakon izlaganja jedinjenjima žive, u tubulointersticijumu mogu da nastati nastanu lek
-hapten nefritogeni antigeni, sa posledičnim stvaranjem imunskih depozita koji uzrokuju inflamaciju koja je početni
korak u oštećenju bubrega. Imunski depoziti sa egzogenim antigenima mogu da se usaditi usade in situ ili se ovi
kompleksi formiraju u cirkulaciji a potom se odlažu u tubulointersticijumu. U patogenezi TIN celularni imunitet ima
značajniju ulogu u odnosu na humoralni imunitet.
Patofiziologija
Akutni TIN izazvan lekovima je najbolji je primer patofizioloških mehanizama koji dovode do oštećenja bubrega.
Smatra se da nastaje kao posledica imunskih poremećaja u kojima učestvuju i humoralni i celularni mehanizmi. U
prilog ovoj teoriji ide činjenica da se kod bolesnika sa akutnim TIN detektuju antitela specifična za bazalnu
membranu tubula, zatim anti-penicilin-hapten antitela, povećanje serumskog IgE, kao i depoziti komplementa duž
bazalne membrane tubula.
Patologija
Akutne forme TIN se morfološki se karakterišu intersticijumskim edemom, kao i kortikalnim i medularnim
ćelijskim infiltratima koje čine mononuklearne ćelije i polimorfonuklearni leukociti. Pored toga, uočavaju se i polja
nekroze tubulskih ćelija (Slika slika 1). U slučaju hroničnih TIN, patohistološkom slikom dominiraju
intersticijusmska fibroza, i atrofija tubula, čiji su lumeni proširenia i bazalne membrane zadebljane. Ako postoje
infiltrati, njih dominantnoprvenstveno ih čine mononuklearne ćelije. Makroskopski, bubrezi su smanjeni i
nepravilnih kontura (sSlika 2)
Simptomi i znaci
Poliurija je čest simptom TIN s obzirom na to da je nesposobnost koncentracije urina direktna posledica oštećenja
tubula. Zbog oštećenja tubula i posledičnog gubitka soli, kod nekih bolesnika može nastati da dođe do smanjenje
smanjenja volumena ekstraćelijske tečnosti.
Laboratorijski rezultati
Hiperkalemija je posledica ili smanjenja jačine glomerulske filtracije ili rezistencije distalnih tubula na dejstvo
aldosterona. Hiperhloremijska renalna tubulska acidoza je posledica direktnog oštećenja tubula sa posledičnim
smanjenjem produkcije amonijum amonijum-jona, nemogućnosti acidifikacije urina u distalnim tubulima I i gubitka
bikarbonata u proksimalnim tubulima. Urinarni nalaz je nespecifičan. Proteinurija je tipično obično < 2 g/dan, u
sedimentu se može videti mali broj ćelija, dok su voštani cilindri česti.
Klinička slika
Kliničke manifestacije tubulointersticijumskih nefritisa zavise od toga da li su oštećenja difuzna ili fokalna, kao i od
tubularnog tubulskog segmenta koji je dominantno zahvaćen (proksimalni ili distalni tubuli). Akutni TIN se najčešće
manifestuje smanjenjem bubrežne funkcije bez upadljivih simptoma i to kod bolesnika koji su imali neku infekciju
ili su uzimali po prvi put neki lek. Kod nekihNeki bolesnici bolesnika mogu imati da se jave hipersenzitivne
reakcije sa groznicom, osipom, eozinofilijom i oligurijom. Zbog otoka intersticijuma i širenja bubrežne kapsule,
bolesnici se mogu da se žaliti žale na slabinske bolove. Ukoliko postoji bakterijska infekcija donjeg urinarnog trakta,
izražene su dizurične tegobe su izražene. Hronični TIN ima sporiju progresiju hronične insuficijencije bubrega u
odnosu na brzinu progresije koja se viđa kod glomerulskih i vaskularnih bolesti bubrega. Edemi se javljaju retko, a
hipertenzija je blaža. S druge strane, anemija se javlja ranije i nije u korelaciji sa stepenom insuficijencije bubrega ,
već je izraženija. Česti su Poremećaji poremećaji mokrenja, poput nikturije i poliurije, su česti, a u urinu se
registruje registruju glikozurija bez hiperglikemije i proteinurija manja od 2 g/24h. Elektrolitni poremećaji su česti i
zavise od dela tubula koji je oštećen. Funkcionalni poremećaji bubrega tokom tubulointersticijumskih nefritisa
prikazani su u tabeli 3.
Poremećaj Uzroci
Smanjenje jačine glomerulske filtracije Mikrovaskularna obliteracija i opstrukcija tubula
Fanconijev sindrom Poremećaj reabsorpcije reapsorpcije glukoze, amino
kiselina, fosfata i bikarbonata u proksimalnim tubulima
Hiperhloremijska acidoza 1. Smanjenje produkcije proizvodnje amonijum
amonijum-jona
2. Nemogućnost acidifikacije urina u sabirnim
kanalićima (distalna renalna tubulska acidoza)
3. Gubitak bikarbonata u proksimalnim tubulima
Tubulska, ili proteinurija male molekulske mase Oštećenje reabsorpcije reapsorpcije proteina u
proksimalnim tubulima
Poliurija, izostenurija Oštećenje tubula i krvnih sudova medule
Hiperkalijemija Poremećaj sekrecije kalijuma, uključujući i reztinciju
rezistenciju na aldosteron
Gubitak soli Oštećenje distalnog tubula sa oštećenjem reabsorpcije
reapsorpcije natrijuma
Tabela 3. Funkcionalni poremećaji tokom TIN
Fizikalni nalaz
Kod bolesnika sa akutnim TIN mogu biti da budu prisutne promene po koži koje se inspekcijom lako uočavaju
inspekcijom. Lumbalna sukusija je pozitivna i posledica je rastezanja bubrežne capsule kapsule usled edema
parenhima. U slučaju razvoja akutne insuficijencije bubrega u fizikalnom nalazu dominiraju preovlađuju edemi,
hipertenzija i manifestacije organa i organskih sistema koji su usled uremije zahvaćeni. Fizikalni nalaz kod
bolesnika sa hroničnim TIN zavisi od stepena bubrežne insuficijenicje. Bledo-žućkasta boja kože je posledica
anemije, a hipertenzija nije prisutna kod svih bolesnika.
Dijagnoza
Klinička dijagnoza tubulointersticijumskih nefritisa se postavlja se metodom isključivanja, odnosno tj. na osnovu
odsustva simptoma i znakova glomerulskih bolesti. Histološka dijagnoza TIN je najpreciznija i podrazumeva
prisustvo infiltrata inflamatornih ćelija, kao i fibrozu intersticijuma. Za postavljanje dijagnoze važni su i
anamnestički podaci u smislupoput dugotrajnog izlaganja materijama za koje se zna da dovode do TIN, podaci
vezani za mesto stanovanja i porodičnu anamnezu, odnosno podaci o čestim bakterijskim infekcijama urinarnog
trakta ili prekomernom uzimanju kombinovanih analgetika. Ehosonografski pregled može da pomoći pomogne u
postavljanju dijagnoze u smislu vizualizacije vizuelizacije smanjenih bubrega, redukovanog parenhima bubrega sa
ožiljcima, hidronefroze ili prisustva kalkuloze urinatnog urinarnog trakta. Nativna radiogradija radiografija urotrakta
je takodje takođe važna dijagnostička metoda. Intravenskom urografijom se mogu vizualizovati vizuelizovati
promene čašično-karličnog sistema, . a zZatupaste čašica čašice ukazuju na hronični TIN.
Osnovni parametri na osnovu kojih se dolazi do dijagmoze dijagnoze hroničnog TIN su:
Smanjena smanjena veličina bubrega,
Smanjena smanjena koncentraciona sposobnost bubrega,
Hiperhloremijska hiperhloremijska metabolička acidoza i
Smanjena smanjena jačina glomerulske filtracije.
Lečenje
Lečenje na prvom mestu zavisi od uzročnika koji je doveo do nastanka TIN. Stepen intersticijumske fibroze i
tubulske atrofije diktiraju način lečenja, a istovremeno su značajni prediktori prognoze bolesti. Ukoliko bolesnik ima
značajno smanjene bubrege ili patohistološka analiza pokaže izražene fibrozne promene, usporavanje progresije ka
terminalnoj insuficijenciji bubrega je malo je verovatno. Poremećaji funkcije tubula mogu da zahtevati zahtevaju
restrikciju unosa kalijuma i fosfora, odnosno substituciju supstituciju bikarbonata, natrijuma i kalcijuma. Ukoliko je
hidronefroza perzistirauporna, uzrok obstrukcije opstrukcije treba što pre rešavati. Ako su infektivni uzročnici
razlog nastanka TIN infektivni uzročnici, primena antibiotike antibiotika na koje su uzročnici osetljivi predstavlja je
osnovnau terapijska terapijsku merameru. Hidratacija izotonim rastvorima u nekim slučajevima je korisna, a
prestanak izlaganja uzročnim faktorima nastanka TINbolesti je osnovna je mera u lečenju pojedinih TIN.
Pregledom urina se nalazi nalaze hematurija, piurija i bakteriurija. Ultrazvučnim pregledom se mogu da se
vizualizovati vizuelizuju hidrpnefrozahidronefroza, hidroureter, kao i solidne formacije koje uzrokuju
obsopstrukciju. Precizniji dijagnostički podaci se dobijaju kompjuterizovanom tomografijom i/ili nuklearnom
magnetnom rezonancijom.
Vezikoureteralni refluks
Vezikoureteralni refluks (VUR) i posledična refluksna nefropatija je po učestalosti su na drugom mestu uzroka
hroničnih TIN. Ovo je primarno prvenstveno bolest dečijeg uzrasta, koja nastaje zbog retrogradnog prolaska
mokraće iz bešike ka bubregu tokom mokrenja, a kao posledica inkompetentnog nekompetentnog vezikoureteralnog
sfinktera (Slika slika 3). U ovakvim okolnostima može doći do ekstravazacije urina u intersticijum, što uzrokuje
inflamatornu reakciju, a potom i fibrozu. Bolest se najčešće dijagnostikuje u dečijem uzrastui, i to kod dece sa
anamnezom rekurentnih urinarnih infekcija. Može se dijagnostikovati i pre rodjenja rođenja, pažljivim
ehosonografskim pregledom fetusa. Redje, rRefluksna nefropatija se ređe dijagnostikuje u adolescentnom periodu,
kada se bolesnici javljaju lekatru zbog hipertenzije i značajne proteinurije. U tom period se oOva bolest se tada
dijagnostikuje ehosonografskim pregledom ili intravenskom urografijom, koji pokazuju jasnu hidronefrozu i ožiljke
bubrega. Patohistološkom analizom se može dijagnostikovati i fokalna glomeruloskleroza.
Intoksikacija kadmijumom takodje takođe može da izazvati izazove akutni ili hronični TIN. Dominantno
Prvenstveno oštećuje ćelije proksimalnih tubula, što je praćeno aminoacidurijom, proteinurijom, glikozurijom,
hiperkalciurijom i nefrolitijazom. Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze i povećane koncentracije kadmijuma
u serumu, urinu, bubrezima i jetri.
Intoksikacija živom najčešće nastaje nakon udisanja živinih para. Oštećenje tkiva izazivaju organske soli žive, a ne
elementarna živa. Soli žive imaju afinitet sklonost za ka proksimalne proksimalnim tubule tubulima, zbog čeka
laboratorijski dominira preovlađuje niskomolekularna proteinurija. Dijagnoza se postavlja detekcijom bilo koje
količine žive u urinu.
Endemska nefropatija je bolest nepoznate etiologije, ali se smatra da nastaje zajedničkim dejstvom genetskih faktora
i činioca činilaca spoljne sredine. Ova bolest, kao i tumori koji je prate, se povezujue se sa aristolohičnom
kiselinom, za koju se zna da je nefrotoksična i da ima karcinogeno dejstvo. Poslednja ispitivanja ukazuju da ova
kiselina izaziva endemsku nefropatiju i/ili tumore gornjeg urotelijuma samo kod genetski predisponiranih osoba.
Makroskopski, bubrezi su smanjeni, uglavnom glatke površine, prosečne težine oko 80 grama. a hHistološki
dominira slika nedestruktivnog, neinflamatornog tubulointersticijumskog nefritisa sa atrofijom tubula i fibrozom
intersticijuma.
Klinička slika se nikada ne ispoljava akutno, simptomatologija je veoma oskudna i većina bolesnika se javlja lekaru
u odmaklim stadijumima bubrežne insuficijencije. Klinički nalaz je nekarakterističan, osim upadljivo blede, odnosno
bledo-sivkaste boje kože i ksantoze dlanova i tabana kod nekih bolesnika. Anemija se javlja u ranoj fazi bolesti, a
veoma je izražena u odmaklim stadijumima bubrežne insuficijencije. Urinarni nalaz nije karakterističan, proteinurija
je uvek < 1 g/dan, povremeno se registruje eritrociturija i/ili leukociturija.
Lečenje je simptomatsko i usmereno je na faktore koji ubrzavaju progresiju hronične bolesti bubrega.
Kontrastna nefropatija
Nefropatija indukovana Kkontrastom indukovana nefropatija (KIN) se definiše se kao oštećenje funkcije bubrega
koje nastaje 48-72 sata nakon intravenske promene primene radio-kontrastnog sredstva. i kojeOvo oštećenje
podrazumeva povećenja koncentracije kreatinina za 25% u odnosu na vrednosti kreatinina pre davanja kontrasta ili
porast kreatinina u serumu za 44 µmol/Ll. KIN Nefropatija indukovana kontrastom je jedan je od vodećih uzroka
akutnog oštećenja bubrega u hospitalnim uslovima.
Kontrastna sredstva različitim mehanizmima deluju na različitim anatomskim mestima u bubregu različitim
mehanizmima. Imaju direktna citotoksična dejstva na nivou proksimalnih tubula, pospešuju oštećenja ćelija
reaktivnim kiseoničnim kiseoničkim radikalima i pogoršavaju renalnu vazokonstrikciju. Ovi efekti su posebno
izraženi kod bolesnika sa hroničnom bolešću bubrega kod kojih već postoji poremećaj bubrežne cirkulacije.
Kontrastna sredstva imaju direktno vazokonstriktorno dejstvo na glatke mišiće krvnih sudova, ali deluju i preko
vazokonstriktrornih medijatora kao što su adenozin adenozin i endotelin. Kontrastna sredstva sSmanjuju
reabsorpciju reapsorpciju vode u tubulima i povećavaju pritisak u intersticijumu. Krajnji rezultat je su medularna
hipoksemija i renalna vazokonstrikcija sa posledičnom lokalnom ishemijom, aktivacijom kiseoničnih kiseoničkih
radikala i oštećenjem ćelija tubula.
Faktori rizika za nastanak KIN prikazani su u tabeli 4. Najznačajniji pojedinačni faktor rizika za nastanak KIN je
već postojeća hronična bolest bubrega, s tim što bolesnici kod kojih se hronična bolest bubrega razvila na terenu na
postojeći dijabetes mellitusa imaju 4 puta više šansi za nastanak KIN u odnosu na bolesnike sa hroničnom
Rizici koji zavise od bolesnika Rizici vezani za proceduru Rizici vezani za contrastkontrast
Starost Urgentna vs. elektivna Volumen kontrasta
Hipovolemija
Srčana insuficijencija
Tabela 4. Faktori rizika za nastanak nefropatije indukovane kontrastom
Hidratacija je osnov prevencije KIN. Kako je bubrežna perfuzija smanjena tokom 20 sati nakon davanja kontrasta,
povećanje intravaskularnog volumena održava protok krvi kroz bubreg, i održava produkcijuproizvodnju azot azot-
oksida, obezbedjuje obezbeđuje prevenciju medularne hipoksemije i pomaže eliminicaju kontrasta. Pored
hidratacije, za prevenciju KIN se koriste i statini, bikarbonati, N-acetilcistein, vitamin C, antagonisti adenozina
poput teofilina i aminofilina, vazodilatatori i dijaliza.
Ispitna pitanja
1. Barbier O, Jacquillet G, Tauc M, Cougnon M, Poujeol P. Effect of Heavy Metals on, and Handling by, the
Kidney. Nephron Physiol 2005; 99:105–110
2. Gooch K et al. NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am J Med. 2007; 120:280–287
3. de Broe ME, Elseviers MM. "Analgesic nephropathy". N Engl J Med. 1998; 338: 446–452.
Robert EC, William LH. Toxic nephropathy. In Brenner BM (ed). The Kidney. WB Saunders Company, USA,
Philadelphia, 1996; 1680-1711
4. Lameier NH. Contrast-induced nephropathy-prevention and risk reduction. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:
11-23
5. Gleeson TG, O’Dwyer J, Bulugahapitiya S, Foley DP. Contrast-induced nephropathy. Br J Cardiol (Acute Interv
Cardiol) 2004; 11: 53– 61
a b
Slika 3. a) Normalni urotrakt, b) Izgled izgled urotrakta i bubrega kada postoji vezikouretralni refluks
Slika 2. Hronicni Hronični pijelonefritis
Slika 1. Primer akutnog intersticijumskog nefritisa. U korteksu se vide difuzni intersticijumski infiltrati
inflamatornih ćelija, dominantno pretežno mononukleara. Glomeruli su intaktni. Tubuli u centralnom delu slike
su separatisani su inflamacijom i edemom (periodic acid-Schiff, uvećanje 40 puta).