PRIMARNI GLOMERULONEFRITISI

Marina S. Savin

Definicija
Primarni glomerulonefritisi (GN) su autoimunska oboljenja koja oštećuju glomerule i karakterišu se patološkim
nalazom u mokraći: hematurijom, proteinurijom i cilindrurijom.

Sažetak

Primarni glomerulonefritisi (GN) obuhvataju različite histološke oblike lezija glomerula, koje se klinički
manifestuju proteinurijom, hematurijom, nefrotskim i nefritičnim sindromom. Klinički tok GN je akutan ili
hroničan. Za kliničara je od najvećeg značaja da se u izboru protokola lečenja rukovodi
imunopatogenetskom prirodom GN i procenom stadijuma bolesti.

Primarni glomerulonefritisi
 Ig A nefropatija je najčešći oblik primarnog GN u odraslih, pretežno dovodi do hematurije i/ili
proteinurije.
 Membranozni glomerulonefritis (MGN) i fokalno-segmentna glomeruloskleroza (FSG) najčešći su
uzroci nefrotskog sindroma u odraslih.
 Membranoproliferativni GN (MPGN) i C3 glomerulopatije najčešće dovode do hronične bolesti
bubrega s hroničnom bubrežnom insuficijencijom.
 Rapidno-progresivni GN (RPGN) i renalni vaskulitis izazivaju ozbiljan nefritični sindrom sa teškom
kliničkom slikom i dubokom akutnom insuficijencijom bubrega (ABI), dok poststreptokokni GN
izaziva nefritični sindrom sa spontanim oporavkom bubrega.

Imunopatogeneza primarnog glomerulonefritisa

1. 1. Poremećaj imunskog odgovora. Glomerulonefritisi nastaju pokretanjem autoimunskog odgovora kada je

poremećena ravnoteža između proinflamatornih pomažućih (Th) i regulatornih (Treg) T-ćelija u sistemskoj
inflamaciji i/ili inflamaciji u bubrezima. Inflamaciju najčešće indukuje infekcija ili pokreću lek (toksin),
neoplazma, kongenitalni imunski poremećaj. Razlog inflamacije može da bude i neprepoznat – primarni
glomerulonefritisi. U prisustvu proinflamatornog citokina IL-6, indukovane Treg (iTreg) ćelije mogu da se
diferenciraju u proinflamatorne Th17 ili Th1 ćelije. Za ekspanziju Th ćelija odgovoran je IL-23. Moguće je da
prirodne Treg (nTreg) ćelije, poreklom iz timusa, u odgovoru na mikrobnu infekciju služe kao prva linija
odbrane tako što se u prisustrvu IL-6 diferenciraju u ćelije koje stvaraju IL-17 (Th17), TGF beta i IL-23, koje
zatim prikupljaju (mobilišu) neutrofile i pokreću zapaljenjski odgovor. Kasnije se uključuju i Th1 ćelije,
delimično hiperplastičnom transformacijom Th17 u Th1 ćelije u prisustvu interferona (IFN) gama.
Ako se ukloni uzročnik koji je pokrenuo imunski odgovor (npr. infekcija), TGF beta indukuje ćelije iTreg
(CCR6+) koje prekidaju antigen specifičan odgovor i nespecifičnu stimulaciju T-ćelija posredovanu citokinima u
okruženju. Prekomeran imunski odgovor i oštećenje sopstvenog tkiva u imunskom odgovoru suzbijaju CD8

1
(CCR7-) i CD4 (CCR7-) efektorne regulatorne memorijske ćelije, koje takođe odreaguju neposredno po
kontaktu sa antigenom. Pokrenut unakrsni autoreaktivni T-odgovor u osoba sa imunološkim poremećajem ne
suzbija se i razvija se autoimunska bolest, nezavisno od eradikacije uzročnika ili drugog stimulatora imunskog
odgovora. Primarni glomerulonefritis se razvija efektornim autoimunskim odgovorom koji se neposredno odvija
u glomerulima. Ponovljeni ciklus neuravnotežene stimulacije (auto)imunskog odgovora (istim ili drugim
stumulatorom - uzročnikom) dovodi do egzacerbacije glomerulonefritisa.

2. Učešće parenhimskih ćelija bubrega. U razvoju glomerulonefritisa učešće ćelija glomerula i tubula gotovo
je podjednako značajno kao i poremećaj imunskog odgovora. Subletalna oštećenja parenhimskih ćelija bubrega
ili njihova stimulacija hemo- i citokinima i posredstvom kostimulatornih molekula neposredno izazivaju
aktivaciju tih ćelija i transformaciju u fenotip sa snažnim proinflamatornim i proliferacionim odgovorom (nekad
sa trans ili dediferencijacijom i stvaranjem brojnih medijatora zapaljenja (citokini TNF, IFN gama, IL6, TGF
beta, adhezioni molekuli, angiotenzin II). Umesto regenerativnih procesa, ovako izmenjene ćelije u hroničnom
GN prouzrokuju odlaganje viška mezangijalnog matriksa u glomerulima, a kolagenih vlakana u intersticijumu
bubrega, dok se apoptozom smanjuje broj parenhimskih ćelija. Ovim dugotrajnim procesom (nekoliko godina ili
decenija) definitivno propadanje bubrega je pod slikom glomeruloskleroze, atrofije tubula i fibroze intersticijuma
sa postepenim smanjivanjem mase bubrega. Progresiju hronične bubrežne insuficijencije ubrzava velika
proteinurija, koja izaziva zapaljenje u intersticijumu bubrega. Najteže oblike oštećenja tkiva bubrega u
(per)akutnom GN prate fibrinoidna nekroza, otok i tačkasta krvarenja u uvećanim bubrezima.

Klasifikacija primarnih glomerulonefritisa

Klasifikacija primarnih GN zasniva se na analizi tkiva dobijenog biopsijom bubrega (tabela 1).

Tip GN Patološka dijagnoza Imunski depoziti (ID) Seumski testovi Klinička

u glomerulima manifestacija
GN sa polumesecima Rapidno-progresivni GN Nefritični sindrom
(GN posredovan Renalni vaskulitis Nema ID p ANCA (ABI, hematurija)
autoreaktivnim Th Anti-GBM bolest IgG (C3) duž GBM Anti-GBM At
ćelijama) linearni dufuzni
Proliferativni GN sa Membranoproliferativni IgG+ duž GBM C3 i C4 nizak Proteunurija
udvajanjem GBM GN imunokompleksni subendotelno Hronična Nefrotski sindrom
IgG+ granulirano antigenemija HBI
(At u višku)
C3 glomerulopatije C3(IgG negativan) Proteiunurija
a. C3GN duž GBM C3 nizak Nefrotski sindrom
b. DDD subendotelno DDD C3NeF HBI
granulirano
Neproliferativni GN Membranozni GN IgG, C3duž GBM PLA2R At Proteinurija
sa udvajanjem GBM posredovan subepitelno Nefrotski sindrom
autoantitelima -usadejni Ag
Sublitičko oštećenje -mali solubilni IK iz
podocita posredovano seruma (Ag u višku)
komplementom
Sistemski imunski IgA nefropatija IgA u IgA povišen Hematurija u
poremećaj s Mezangioproliferativni mezangijumu IgG anti-IgA1 infekcijama
aberantnim IgA1 GN IgG anti-IgA1 (mimikrija s Ag respiratornog i
bakterije) digestivnog sistema
Proliferativni GN bez Difuzni IgM, C3 u IgG Eritrociturija
udvajanja GBM mezangioproliferativni mezangijumu (At znato u Proteinurija
GN slabo solubilni IK višku od Ag)

2
Podocitopatije Bolest s minimalnim nema ID Nekad IgE Proteinurija
Podociti CD80+ promenama (MCD) EM slepljivanje povišen Nefrotski sindrom
OM nalaz normalan stopalastih
produžetaka podocita
FSG IgM u mezangijumu, Nefrotski sindrom,
segmentno (C3 i C1q) HBI
Tabela 1. Tipovi primarnog glomerulonefritisa

Osnovna podela primarnih glomerulonefritisa je prema prirodi imunološkog poremećaja, koji se odslikavaju
tipom imunskih depozita u glomerulima i određenim histološkim lezijama glomerula. Razlikuje se 5 tipova
primarnih GN (tabela 1)

1. Glomerulonefritis posredovan autoreaktivnim pomažućimT-ćelijama (Th ćelijama)

Ovaj glomerulonefritis obuhvata primarni polumesečasti GN, renalni vaskulitis i bolest anti-GBM (glomerulska
bazalna membrana). Ćelije Th17 su ključni nosioci eksperimentalnog GN koji je korelat primarnog renalnog
vaskulitisa sa polumesečastim GN, kao što su ANCA + renalni vaskulitis i anti-GBM bolest. Ovi GN se klinički
manifestuju teškim nefritičnim sindromom (objašnjenje u odeljku: Nefritični sindrom).

2. Glomerulonefritis posredovan autoantitelima ili glomerulonefritis sa zadebljanjem glomerulske

bazalne membrane - primarni membranozni glomerulonefritis
U razvoju primarnog membranoznog GN (MGN) učestvuju autoantitela na antigene podocita. Imunski
kompleksi se deponuju subepitelno i uočavaju se elektronskim mikroskopom. Oni odgovaraju slobodnim
prostorima između bodlji (engl. spike), koje se uočavaju pod svetlosnim mikroskopom duž zadebljale GBM.
Važno je naglasiti da autoimunski odgovor na glomerule ne pokreće proliferativni odgovor u glomerulima, te on
izostaje. Proteinurija je posledica oštećenja GBM (povećana propustljivost) sublitičkim atakom terminalnim
C5b-9 kompleksom sistema komplementa na podocite.
Membranozni GN je najčešći primarni GN koji dovodi do nefrotskog sindroma odraslih. Manifestuje se
hroničnom glomerulopatijom sa proteinurijom. Kod trećine bolesnika razvija se nefrotski sindrom. U
diferencijalnoj dijagnozi primarnog (75% slučajeva) u odnosu na sekundarni MGN (25% slučajeva) treba
isključiti povezanost GN sa neoplazmom, reakcijom na lek, infekcijom ili lupusni nefritis tip V.
Lečenje. Kod bolesnika sa nefrotskim sindromom primenjuju se kortikosteroidi (KS) i ciklofosfamid (CyC).
Kod rezistentnih oblika primenjuju se ciklosporin (Cs) A i anti-CD20 monoklonska antitela (MoAt) usmerena na
B-ćelije.
Prognoza. Kod preko polovine bolesnika funkcija bubrega nije oštećena (tj. GFR nije značajno umanjena).
Uočena je i spontana remisija nefrotskog sindroma. Opadanje titra specifičnih antitela na receptor za fosfolipazu
A2 na podocitima – PLA2R ukazuje na dobru prognozu.

3. Proliferativni glomerulonefritis sa udvajanjem GBM, ranije označen kao membranoproliferativni

(MPGN) ili mezangiokapilarni GN, uzrok je do 10% nefrotskog sindroma u odraslih bolesnika, a česta je pojava
ozbiljnog GN.
Karakteriše se interpozicijom mezangijuma u membranu glomerula i slikom duplikature GBM udružene s
pojavom imunskih depozita u zidovima perifernih kapilara glomerula, koji se OM uočavaju kao subendotelijalni

3
depoziti. Infiltraciju neutrofila (Neu), monocita (Mo) i limfocita (Ly) u glomerulima redovno prati proliferacija
vaskularnih endotelnih (VEĆ) i mezangijalnih ćelija (MesĆ). Utvrđena su dva entiteta MPGN:

3.1. Imunokompleksni membranoproliferativni GN tipa I posredovan je imunoglobulinima (Ig) usled

poremećaja aktivacije komplementa (C) klasičnim putem . U glomerulima su prisutni imunski depoziti Ig i
C3 duž GBM subendotelijalno i u mezangijumu. U imunokompleksnom GN imunski kompleksi se formiraju u
cirkulaciji (hronična antigenemija), zatim se deponuju u bubrezima ili se autoreaktivna antitela (At) iz cirkulacije
odlažu u glomerule i formiraju imunske komplekse in situ.

3.2. C3 glomerulopatije posredovane su komlementom usled poremećaja altrernativnog puta aktivacije

komplementa. Depoziti C3 u glomerulima prisutni su duž GBM subendotelijalno, a Ig su odsutni. Manifestuju se
kao C3 glomerulonefritis ili kao bolest gustih depozita (DDD). Dugotrajna nekontrolisana aktivacija C najčešće
se javlja zbog mutacija pojedinog inhibitornog faktora C (faktor H, B, ili I) ili zbog autoantitela na proteine koji
regulišu C (na primer At na inhibitorni faktor H ili B).

Na razvoj membranoproliferativnog GN u različitim infekcijama (najčešće virusnim) ukazuju hematurija i/ili

proteinurija demaskiranjem poremećaja u sistemu komplementa. Oštećenje bubrega se održava i posle saniranja
infekcije i u polovine bolesnika se razvija nefrotski sindrom. Kod petine bolesnika razvija se i hronična bolest
bubrega (HBB) sa progresivnim postepenim smanjenjem glomerulske filtracije. Kod pojedinih bolesnika razvija
se zadesni akutni nefritični sindrom sa oligurijom i hematurijom.

Dijagnoza. S obzirom na to da je prepoznato specifično autoantitelo na C3 konvertazu (C3Bb), tzv. C3 nefritični

faktor (prisutan u 85% C3 glomerulonefritisa i DDD), danas je razvijen imunoesej za njegovu detekciju iz
uzorka periferne krvi. Mutacija gena za inhibitorni faktor H u sistemu komplementa (CFH gen) sa varijantom
Y402H rizični je faktor za razvoj DDD, a mutacije inhibitornih faktora CFH i CFI rizik su za C3-GN.
Familijarni oblik C3-GN je CFH R5 nefropatija (R5 je jedan od 5 proteina povezanih sa inhibitornim faktorom
CFH).

Diferencijalna dijagnoza. Treba isključiti sekundarni razlog MPGN (infekcije, najčešće hepatitis C, zatim
hepatitis B, endokarditis, infekcije atrioventrikularnog šanta u srcu, sistemske autoimunske bolesti (najčešće
lupusni nefritis) i hematološke bolesti iz grupe monoklonskih gamapatija.

Lečenje. Za imunokompleksni tip MPGN primenjuje se imunosupresivna terapija - KS u kombinaciji sa Cyc ili
mikofenolatom (MMF), a C3 glomerulopatije treba lečiti lekovima koji suprimiraju aktivnost komplementa i
danas se primenjuje terapija humanizovanim MoAt na C5 (inhibira C5).

Prognoza. Hronična bolest bubrega u MPGN često dovodi do otkazivanja bubrega u periodu do 5 godina. Česta
je rekurencija MPGN posle transplantacije bubrega.

4. IgA nefropatija posredovana sistemskim poremećajem imunskog odgovora

Bolest je prvi opisao Berger 1968. godine. nefropatija je najčešći primarni GN koji kod četvrtine obolelih dovodi
do hronične bolesti bubrega (HBB). IgA nefropatija je do tri puta češća kod muškaraca bele rase.

Patogeneza. U koštanu srž se naseljavaju B-limfociti iz mukoze respiratornog i gastrointestinalnog trakta (GIT),
gde dovode do stvaranja aberantno glikoliziranih molekula IgA. Razvijaju se aberantna IgA1 antitela kojima

4
zbog nepotpune glikolizacije nedostaje galaktoza i koja lako formiraju sopstvene agregate ili agregate sa IgG i
fibronektinom. Ovi agregati se zatim deponuju u mezangijumu, gde snažno aktiviraju komplement. Pored toga,
premeštanje plazma ćelija iz mukoze u sistemski imunski odgovor izaziva stvaranje IgG autoantitela na
subglikoliziran IgA1. Ova anti-IgA1-IgG antitela unakrsno reaguju sa antigenima iz mikroba u mukozi, čime se
objašnjava česta udružena pojava i pogoršanje IgA nefropatije tokom respiratornih i gastrointestinalnih infekcija.
Imunska reakcija pokreće aktivaciju mezangijalnih ćelija koje stiču proinflamatorni fenotip, ubrzano proliferišu i
povećavaju odlaganje mezangijalnog matriksa u hroničnom zapaljenju. Krajnji ishod je glomeruloskleroza.
Mezangioproliferativni GN u IgA nefropatiji odlikuje se depozitima IgA u mezangijumu iz cirkulacije, koji su
ključni i za dijagnozu oboljenja. Analizom tkiva boiopsije bubrega uočavaju se i depoziti IgG, C3 i C5-9.

Klinička slika. Gotovo polovina bolesnika sa IgA nefropatijom ima hronični GN s mikrohematurijom, najčešće
od druge ili treće decenije života. Povremeno se javljaju epizode makroskopske hematurije (tamnobraon boja
mokraće), dok je prateći bol u slabini zbog širenja kapsule bubrega. Hematurija se javlja tokom prvih 24 h od
početka simptoma infekcije, najčešće gornjeg respiratornog trakta (tzv. sinfaringitična hematurija) ili infekcije
gastrointestinalnog trakta, kada se uočava i porast IgA u cirkulaciji, ili posle većeg fizičkog (mišićnog) napora.
Jedan broj bolesnika razvija nefrotski sindrom (5%), odnosno HBB (obično posle četvrte decenije života)
udruženu s hipertenzijom. Makroskopska hematurija je ponekad udružena sa akutnom insuficijencijom bubrega.

U diferencijalnoj dijagnozi treba razlikovati IgA nefropatiju pre svega od poststreptokoknog (PS) GN, kada se
hematurija javlja 2-3 nedelje posle streptokokne infekcije grla ili kože, a zatim i od hematurije u urinarnoj
infekciji (E. Colli): cistitisa ili pijelonefritisa.

Lečenje i prognoza. U IgA nefropatiji bolesnici sa nefrotskim sindromom ili sa progresijom IgA nefropatije u
rapidnoprogresivni (RP) GN dobijaju imunosupresivna terapiju, a bolesnici sa umerenom proteinurijom i
hematurijom dobijaju jedino ACE inhibitor i imaju dobru prognazu. Prognoza IgA nefropatije nije uvek benigna.
Rizik za lošu prognozu je povećan kod obolelih trudnica, kao i kod razvoja RPGN u toku IgA nefropatuije.

5. Bolest minimalnih promena i fokalno-segmentna glomeruloskleroza (B7-1 podocitopatije)

Bolest minimalnih promena (engl. Minimal Change Disease, MCD), fokalno-segmentna glomeruloskleroza
(FSG) i membranozni GN su B7-1 pozitivne podocitopatije hroničnog toka. Bolest minimalnih promena je
najčešći uzrok nefrotskog sindroma u dece. Kod odraslih (češće kod muškaraca) uzrok je u oko 10% slučajeva,
dok ostali razvijaju blažu (interkurentnu) proteinuriju. Odrasli imaju česte alergijske reakcije, atopiju, astmu,
ekcem. Fokalno-segmentna glomeruloskleroza je na trećem mestu učestalosti nefrotskog sindroma odraslih.
Molekul B7-1 (CD80) normalno se eksprimira na profesionalnim antigen-prezentujućim ćelijama (APĆ) i B-
ćelijama i interreaguje sa kostimulatornim molekulom CD28 na pomažučim Th limfocitima. U patološkim
uslovima, u MCD i FSG podociti u glomerulima aberantno eksprimiraju kostimulatorne molekule B7-1 (CD80),
najverovatnije pod dejstvom liganda za TLR (engl. tall-like receptor), koji je uključen u urođeni imunski
odgovor, naročito u virusnim infekcijama. Podocitopatije su shvaćene kao oblik neimunskih sistemskih
inflamatornih poremećaja koji mogu da se suprimiraju primenom kortikosteroida (GN senzitivan na
kortikosteroide). Imunociti u podocitopatijama tokom različitih inflamacija oslobađaju tzv. cirkulišućí faktor,
koji izaziva propustljivost podocita i GBM za albumine, u težem poremećaju i za molekule veće mase.
Uočena su četiri oblika (idiopatskih) podocitopatija:

5
1) u minimalnoj bolesti bubrega dijafragma sa procepom ( engl. „slit“) izmedju nastavaka podocita je oštećena,
što se uočava elektronskom mikroskopijom, a broj podocita se ne menja, te je optičko-mikroskopski nalaz
normalan;
2) u primarnoj FSG (naziv opisuje histološku leziju) podociti se odlubljuju i umiru (apoptozom), te se njihov
broj smanjuje. U 25% bolesnika sa MCD, posebno rezistentnih na KS terapiju, posle više godina razvija se FSG;
3) kasna maturacija podocita prati tzv. mezangijalnu segmentnu sklerozu (MSS);
4) u difuznoj mezangijalnoj sklerozi (DMS) uočene su proliferacija podocita i ekspanzija mezangijalnog
matriksa.

Diferencijalna dijagnoza. Kongenitalni MCD (tzv. Finski tip) posledica je poremećaja gena za nefrin, koji je
ključni protein „slit“ dijafragme sa procepom na podocitima. Bolest minimalnih promena i pojavu nefrotskog
sindroma u dečijem dobu mogu da izazovu i brojne druge mutacije proteina podocita. Treba isključiti
sekundarnu FSG u HIV infekciji, hepatitisu B, opstruktivnoj uropatiji, ili FSG preostalog nefrona u HBB.
Reaktivni MCD i FSG mogu da se razviju posle primene nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili
aminoglikozidnih antibiotika.

Lečenje. Moguća specifična terapija primarnih podocitopatija je primena abactacepta (CTLA-4-Ig), inhibitora
kostimulatornog molekula B7-1 (CD80) na T-ćelijama koji učestvuje u specifičnoj aktivaciji T-limfocita.

Prognoza. Fokalno-segmentna glomeruloskleroza u četvtine bolesnika dovodi do trajnog otkazivanja bubrega

progresijom HBB. Rekuretna je posle transplantacije bubrega i tada se uspešno primenjuju plazmafereze.

Shema 1.
Imunski
depoziti
u

glomerulima u primarnom glomerulonefritisu

6
Klinička slika glomerulonefritisa

Primarni glomerulonefritisi se manifestuju patološkim (aktivnim) sedimentom mokraće (eritrociturija,

cilindrurija), asimptomatskom (povremenom) proteinurijom i/ili hematurijom, nefritičnim i nefrotskim
sindromom (tabela 2).

Karakteristike Nefrotski sindrom Nefritični sindrom

glomerulonefritisa
Klinički tok Hronični da /
Akutni (perakutni) / da
Otoci – testasti da /
Glavna klinička Otoci - elastični / da
manifestacija Smanjeno mokrenje / da
Hematurija / da
Hipertenzija da/ne da
Bubrežna Normalna ili snižena – HBI da /
funkcija (JGF) Snižena - ABI / da
Proteinurija Nefrotska ≥ 3,5 g/dan da /
Umerena 1-2 g/dan / da
Sediment urina Cilindri (hijalin, granuliran) da /
Eritrociturija – bledi ne/da da
Arterijski pritisak Normalan, povišen ili snižen da /
Povišen / da
PH promene GN hroničnog toka MGN, FSG, MCD, MPGN
bubrega Akutni ili perakutni tok GN PSGN ili RPGN
Tabela 2. Osnovne karakteristioke i razlike između nefritičkog i nefrotskog sindroma

Prema kliničkom toku razlikuju se akutni i hronični GN (shema 2).

Shema 2. Akutni i hronični GN

Nefritični sindrom

Definicija. Nefritični sindrom je naglo slabljenje bubrežne funkcije (akutna insuficijencija bubrega, ABI) koje je
udruženo sa naglom pojavom hematurije, hipertenzije i otoka. Česta je anamneza infekcije (respiratorne ili
infekcije kože), koja je prethodila dve do 3 nedelje.

7
Hematurija je najizraženiji simptom nefritičnog sindroma. Makroskopska hematurija tamnocrvene boje (koka-
kole) alarmantna je i ukazuje na neophodnost hospitalizacije bolesnika. Blaži oblik nefritičnog sindroma odlikuje
se neoligurijskom ABI, makroskopskom hematurijom, malaksalošću, bledilom, otocima i hipertenzijom. Tipičan
akutni GN sa blažim nefritičnim sindromom je poststreptokokni glomerulonefritis (PSGN) sa histološkom
slikom akutnog endokapilarnog proliferativnog GN. Bolest prolazi spontano. Nasuprot tome, težak nefritični
sindrom ima perakutni tok zbog polumesečastog GN koji dovodi do rapidno-progresivnog GN . Bolest
je zadesna, a prognoza je često loša zbog definitivnog gubitka funkcije bubrega.

Poststreptokokni glomerulonefritis

Definicija i patogeneza. Poststreptokokni glomerulonefritis je akutni endokapilarni proliferativni GN sa blažim

nefritičnim sindromom, prvi je opisao Bright 1927. godine. Patogeneza bolesti ni do danas nije potpuno
razjašnjena. U njenoj osnovi je poremećen imunološki odgovor na streptokok tipa A ili G posle gnojne infekcije
grla ili kože. Dva puta češće obolevaju muškarci, bolest je češća u dečjem uzrastu i kod blizanaca, a na genetsku
predispoziciju ukazuju lokusi HLA-DR4 i -DR1. U serumu bolesnika sa PSGN uočenen je visok titar
specifičnih antitela na nefritogene antigene streptokoka: plazmin receptor udružen sa nefritisom (engl.
nephritis-associated plasmin receptor, NAPLr), koji je gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza (GAPDH)
i njegov zimogen (NAPR). Ovi antigeni su enzimi koji neposredno oštećuju glomerule, uočeni su u tkivu
bubrega, u glomerulima u grbicama (engl. humps), subepitelno duž GBM – u imunskim depozitima, što ukazuje
da su antigeni uneti imunskim kompleksima iz seruma. Imunološki posredovano oštećenje izazivaju imunski
kompleksi koji se smeštaju subendotelno i u mezangijumu sa karakterističnom slikom zvezdanog neba depozita
C3 (redovni), IgG, IgM i C5-9. Pomažuće Th ćelije posreduju u nakupljanju Neu i Mo, sa kojima zajedno
učestvuju u inflamaciji i pratećoj proliferaciji endotelnih ćelija, mezangijuma i podocita. Glomerulonefitis je
samoograničen apoptozom viška proliferisanih ćelija.

Klinička slika i dijagnoza PSGN. Anamnestički, dve nedelje posle akutne infekcije grla ili više (2-6) nedelja
posle infekcije kože pojavljuju se malaksalost, hematurija, smanjeno mokrenje, elastični otoci i hipertenzija.
Akutna insuficijencija bubrega je neoligurijska, sa umerenom azotemijom ili samo sniženim klirensom azotnih
materija (kreatinina). Udružen je sa proteinurijom 1-3 g/d i obilnom eritrociturijom sa eritrocitnim cilindrima u
sedimentu mokraće. Ubrzana je sedimentacija, u serumu je snižen C3, sa visokim titrom
antistreptolizina O Ig (G, M) i pikom u prve 4 nedelje PSGN. Patognomonično je prisustvo zaštitnih
NAPLr antitela u serumu, tako da PSGN može da se razvije samo jednom tokom života. Ultrazvučnim
pregledom uočavaju se uvećani bubrezi.

Supklinički oblik PSGN se manifestuje jedino mikroskopskom hematurijom i padom C3 u serumu. Retko se
razvija nefrotska proteinurija ili RPGN.

Na dijagnozu PSGN upućuju nefritični sindrom sa pozitivnom anamnezom za infekciju grla ili kože 2 do 6
nedelja ranije, nizak C3 u serumu, povišen titar NAPR antitela i ubrzana SE.

Difrencijalna dijagnoza. Poststreptokokni GN treba razlikovati od postinfektivnog GN (MRSA + stafilokok ili

menigokok), često udruženog sa endokarditisom i sepsom posle virusnih infekcija (HBV + hepatitis, varičela,

8
koksaki virus ili virus infektivne mononukleoze). Uzročnik hronične infekcije može da pokrene sekundarni
nefritični sindrom tokom aktivne faze bolesti (infekcije).

Lečenje PSGN je lečenje streptokokne infekcije (prema antibiogramu ako je moguće), uobičajeno penicilinom
(ili cefalosporinom) iv. tokom 10 dana, odnosno eritromicinom u slučaju alergije na penicilin. Propisuje se dijeta
sa smanjenim unosom soli, vode i proteina do oporavka bubrežne funkcije, kao i diuretik Henleove petlje do
povlačenja otoka. Profilaktička primena penicilina smanjuje učestalost PSGN u ugroženoj populaciji.

Prognoza. Ishod PSGN je najčešće povoljan. Akutna bubrežna insuficijencija i hipertenzija se spontano povlače
tokom prva dva meseca. Proteinurija može da se održava 6 meseci, a mikroskopska hematurija do jedne godine
od početka bolesti. Prognoza je odlična kod dece. Veliki procenat odraslih bolesnika ima ABI i kod njih se posle
10 do 40 godina razvijaju hipertenzija, proteinurija i HBB.

Primarni rapidno-progresivni glomerulonefritis (RPGN)

Rapidno-progresivni glomerulonefritis je jedno od najozbiljnijih oboljenja bubrega. Izaziva težak nefritični

sindrom perakutnog toka. U toku 3 do 8 nedelja može zadesno da dovede do definitivnog propadanja
bubrežne funkcije. Rizik od smrtnog ishoda je visok. Razvija se u različitim uzrastima, češće kod
muškaraca. Pravovremena dijagnoza i urgentno upućivanje nefrologu na bolničko lečenje ključni su za
uspešno suzbijanje bolesti.

Definicija i podela. Rapidno-progresivni glomerulonefritis je polumesečasti GN sa perakutnim tokom pod

slikom teškog nefritičnog sindroma. U RPGN se makroskopski uočavaju tačkasta krvarenja bubrega zbog
nekroze parenhima. Histološki se na preko 50% glomerula uočavaju ekstrakapilarne polumesečaste formacije (s
proliferacijom parijetalnih ćelija Bowmannove kaspsule, VEC kapilara, Mes ćelija, infiltracijom Neu, Mo, DC u
daljem toku i Ly), koje su često komplikovane fibrinoidnom nekrozom. U intersticijumu bubrega je prisutno
snažno zapaljenje, često periglomerulsko. Oštećenja tkiva u zapaljenju oslobađaju antigene, te se širi spektar
epitopa i intenzivira imunski odgovor. Razlikuju se pet imunohistoloških tipova RPGN:

1) linearni depoziti IgG (anti-GBM bolest) 5-20% slučajeva (u serumu prisutna anti GBM At). U ovoj bolesti
antigen je α3 lanac kolagena tipa IV u GBM. Identičan antigen je prisutan u bazalnoj membrani alveola i može
da se razvije renopulmonalni sindrom, kao ABI udružena sa ARDS, tzv. Goodpasture sindrom (prema autoru
koji je opisao bolest);

2) granulirani depoziti Ig (GN posredovan imunskim kompleksima) sa sniženim C3 i C4 u serumu javljaju se

do trećine slučajeva RPGN;

3) malo ili bez imunskih depozita (engl “pauci-immune” slabo-imuni renalni vaskulitis). Ovaj tip RPGN
udružen je sa antitelima ANCA u serumu i javlja se u polovine bolesnika. U renalnom vaskulitisu antigeni su
enzimi iz vezikula neutrofila: proteinaza 3 pokreće stvaranje c-ANCA, a mijeloperoksidaza p-ANCA. Uočena su
na endotelnim ćelijama bubrega i antitela LAMP-2 (specifična na protein 2 membrane lizozoma);

4) udružene karakteristike tipa I i III (u serumu anti-GBM At i ANCA);

9
5) ANCA negativan vaskulitis bubrega javlja se u 10% slučajeva.

U nelečenim oblicima oštećenje ubrzano progredira, tako da celularni polumeseci u glomerulima za nekoliko
nedelja postaju fibrocelularni, a zatim acelularni. Glomeruloskleroza je ubrzana i nastaje akutno propadanje
bubrega

Klinička slika RPGN. Bolest počinje nespecifično, nalik sindromu sličnom gripu (engl. flue like syndrome).
Ubrzo se razvija akutna bubrežna insuficijencija (parenhimska) koja se manifestuje tupim bolovima u slabinama,
naglim smanjenjem mokrenja do oligurije, makroskopskom hematurijom tamne crveno-braon boje mokraće
(boja koka-kole), koja može da se završi definitivnim prestankom bubrežne funkcije (anurija) tokom nekoliko
nedelja. Hipertenzija prati otoke, koji su često elastični. Ubrzana sedimentacija krvi prati progresivni porast
azotemije, metaboličku acidozu, hiperkalemiju i anemiju. Hematuriju prati proteinurija obično manja od 3 g/dan.
Ultrazvučni pregled abdomena pokazuje uvećane bubrege. Kod jednog broja bolesnika nastaje akutni uremijski
sindrom zbog teškog otkazivanja bubrega tokom jedne do nekoliko nedelja, sa pojavom slabosti, mučnine,
povraćanja, otoka, konfuzije. Ponekad se razvijaju perikarditis i edem pluća (sa hemoptizijama) i leukoklastični
vaskulitis kože.

Vodič za (diferencijalnu) dijagnozu. Kod bolesnika sa sumnjom na nefritični sindrom (ima gore opisanu
kliničku sliku i laboratorijske promene sastava krvi i mokraće) dijagnoza se postavlja analizom tkiva biopsije
bubrega. Sekundarnu etiologiju bolesti isključuju odsustvo sistemskog autoimunskog oboljenja, infekcije
(endokarditis, hepatitis B), PSGN, GN udruženog s lekom ili s neoplazmom. Na primarni GN hroničnog toka
(MGN, IgA nefropatija, C3 nefropatija i, ređe, MPGN posredovan imunskim kompleksima) može da se
nadoveže idiopatski polumesečasti GN i da se iznenada razvije RPGN.

Renopulmonalni sindrom. Na tzv. renopulmonalni sindrom ukazuje razvijanje teške plućne lezije sa
hemoptizijama i akutnom respiratornom insuficijencijom (ARDS), kao i ozbiljno kompromitovanom
ventilacijom pluća u RPGN.

Goodpasture sindrom je udruženost ARDS sa RPGN koji se razvio u Goodpasture-ovoj bolesti.

Renopulmonalni sindrom diferencijalno-dijagnostički treba razlikovati od razvoja ARDS u
sekundarnom RPGN, npr. u lupusnom nefritisu, sistemskom nekrotizovanom vaskulitisu (uključujući
mikroskopski poliangiitis i Wegenerovu granulomatozu), kao i u Henoch-Schonlein purpuri i
krioglobulinemiji.

Lečenje RPGN. Rapidno-progresivni glomerulonefritis je teško oboljenje u kom je u momentu dijagnoze u

visokom procentu neophodna hemodijaliza. Lečenje smanjuje rizik od smrtnog ishoda, naročito u
renopulmonalnom sindromu. Primenjuju se iv. kortikosteroidi (višemesečni pulsevi), iv. ciklofosfamid
(višemesečni pulsevi), zatim plazmafereze, anti-CD25 MoAt, mikofenolna kiselina i pronizon. Plazmafereza se
savetuje kod teških oblika anti-GBM bolesti i renalnog vaskulitisa (bolesnici kod kojih je neophodna primena
hemodijalize). Prognoza je nepovoljna ako se ne primeni intenzivirana imunosupresivna terapija (50% obolelih
dospe na trajnu hemodijalizu tokom prvih 6 meseci). Komplikacije RPGN su česte, a plućni edem i akutna
uremijamogu da budu zadesne.

10
 Ključni uslov za suzbijanje RPGN je pravovremena dijagnoza. Svaki bolesnik pod sumnjom na RPGN se
HITNO upućuju nefrologu na hospitalnio lečenje.

Faktori loše prognoze su polumeseci u 80% glomerula (fibrocelularni ili acelularni), odmakla azotemija
(početni serumski kreatinin > 500 umol/l), oligurija, anti-GBM At u serumu, starosna dob iznad 60 godina.
Mogući su relapsi bolesti.

Nefrotski sindrom

Definicija
Nefrotski sindrom je skup simptoma i kliničkih znakova koji nastaju kad se održava proteinurija preko 3.5 g/dan,
koja prouzrokuje hipoalbuminemiju, hipoproteinemiju, hiperlipidemiju (i lipiduriju) i pojavu otoka u hroničnoj
glomerulopatiji.

Epidemiologija
Nefrotski sindrom odraslih izazivaju MGN (najčešće), podocitopatija, FSG i MCD, zatim IgA nefropatija, ređe
mezangioproliferativni GN, kao i imunokompleksni membranoproliferativni GN i C3 glomerulopatije - oba
slikom membranoproliferativnog GN.

Patogeneza
Ključni događaj u razvoju nefrotskog sindroma je perzistentna obimna proteinurija zbog povećane
propustljivosti GBM, kada se kritično smanji koeficijent filtracije glomerula.

Nefrotska
Normalno Proteinurija
proteinurija

24h urin (mg/dan) < 150 > 150 > 3000

Jutarnji “spot” urin

protrein:kreatinin < 0.15 > 0.15 >3
(g/g)
Urin - analiza
tračicom za albumine
Negativno > 1+ 3+ do 4+
i sulfosalicilnom
kiselinom

Tabela 3. Biohemijski parametri za procenu težine proteinurije

Dva ključna patofiziološka poremećaja u razvoju nefrotskog sindroma su

(1) povećana propustljivost GBM
(2) značajno smanjen ultrafiltracioni koeficijent glomerula
Otoci, kao ključni simptom i znak u nefrotskom sindromu, nastaju:
(1) pretežno povećanom reapsorpcijom Na i vode u distalnim sabirnim tubulima, i
(2) delimično smanjenim onkotskim pritiskom u hipoalbuminemiji.

11
 Glomerulska bazalna membrana je elektronegativna rešetkasta struktura koja omogućava slobodnu ultrafiltraciju
čestica vode i molekula male mase (< 60.000 Da), pod dejstvom glomerulskog hidrostatičkog pritiska. Povećana
propustljivost GBM u glomerulonefritisu dovodi do filtracije albumina i albuminurije. Kod težeg oštećenja
filtriraju se i veći molekuli od albumina, npr. IgG, IgM, tranferin, fibrinogen, lipoproteini (LP).
Hipoalbuminemija smanjuje onkotski pritisak plazme u kapilarima glomerula. Na početku bolesti se, direktno sa
padom albuminemije, snižavaju JGF i frakcija filtracije (FF), dok se povećava efektivni protok plazme u
bubrezima (hiperperfuzija), pa aktivnost sistema renin-angiotenzin nije povećana. Glavni mehanizam razvoja
otoka u nefrotskom sindromu je retencija natrijuma u distalnim tubulima (kortikalni sabirni tubuli) povećanjem
broja i aktivnosti ATP-aze transportera natrijuma u kanalima koji nisu osetljivi na aldosteron, kao i povećanom
aktivnošću natrijumovih ENaC kanala (osetljivih na aldosteron). Uzrok ovih promena nije u potpunosti
razjašnjen. Smanjen onkotski pritisak i tonicitet plazme u hipoalbuminemiji učestvuju u razvoju otoka (do
četvrtine ukupne hipervolemije), pošto izazivaju skretanje vode i soli iz kapilara ka intersticijumu (tzv. klasično
objašnjenje razvoja otoka u nefrotskom sindromu.
 Nabrojani poremećaji funkcije bubrega i otoci iščezavaju suzbijanjem nefrotske proteinurije ispod 3 g/dan
(tabela 3). Tada nastaje remisija nefrotskog sindroma.

Dijagnoza nefrotskog sindroma

- Rana dijagnoza se oslanja na analizu uzroka prirode (testastih) otoka (slika 1).
- Kasna dijagnoza se postavlja na osnovu analize uzroka vanbubrežnih komplikacija.

-
Slika 1. Nefrotski sindrom: a) testasti otok nogu; b) otok kapaka

Komplikacije nefrotskog sindroma su brojne. Kod dugotrajne bolesti mogu se javiti poremećaji gotovo svih
organskih sistema. Sve komplikacije se povlače posle suzbijanja proteinurije.

Klinička slika
Glavne tegobe u nefrotskom sindromu su pojava testastih otoka koji prate penušavu (i crvenkastu) mokraću, žeđ,
malaksalost i povećanje telesne težine, od nekoliko kilograma do 25-30 kg. Otoci su periorbitalni i peribukalni
ujutru, oko gležnjeva uveče. Obimni otoci nogu se ne povlače noću i šire se na nadlanice i skrotume. Kada se
razvije anasarka redovni su nokturija, pleuralni izlivi, ascites, nekad i perikarditis. Pritisak (koji je pod uticajem
sistemskog nivoa citokina faktora nekroze tumora -TNF) može da bude snižen, normalan ili visok.

12
Proteinurija je selektivna sve dok preovlađuje albuminurija. Ozbiljnije oštećenje GBM dovodi do neselektivne
proteinurije s gubitkom albumina i IgG mokraćom, kada je tzv. indeks selektivnosti proteina (odnos IgG i
albumina u urinu) > 0.2. U teškom oštećenju glomerula može da dođe do gubitka proteina velike mase (IgM, C3,
transferin) u mokraći. Obimna proteinurija oštećuje tubule, što pokreće hronično zapaljenje u intersticijumu
bubrega i dovodi do udružene tubulske proteinurije sa porastom beta 2 mikroglobulina u mokraći (mešana
proteinurija), pored pojave hijalinih i eritrocitnih cilindara u sedimentu mokraće. Stepen proteinurije i obim
otoka nisu linearni pošto se sinteza albumina u jetri pojačava indvidualnim kapacitetom, što dugo sprečava ili
ublažava hipoalbuminemiju.

Komplikacije nefrotskog sindroma

Direktna posledica proteinurije je hipoproteinemija. Hipoalbuminemija < 20 g/l seruma nosi rizik za brojne
komplikacije.

1. Hipervolemiju karakterišu izraženi dugotrajni testasti otoci, anasarka i pojave simptoma srčane
insuficijencije, edema pluća, ascitesa i efuzije pleure, ponekad sa visokom hipertenzijom.
2. Gubitak medijatora zapaljenja (komponenti komplementa, citokina) i imunoglobulina mokraćom izaziva
sklonost ka infekcijama, posebno u egzacerbaciji GN ili jatrogeno zbog imunosupresivne terapije. Česte su
respiratorne, urinarne i infekcije kože.
3. Dugotrajna hipoalbuminemija dovodi do malnutricije.
4. Kod hiperkoagulabilnosti krvi (povećan je gubitak proteina inhibitora C i S i antitrombin III mokraćom do
vrednosti < 75%, a povećana je sinteza fibrinogena, faktora V, VII i vWF kada je proteinurija >10 g/dan) i
hiperagregabilnosti trombocita (sa viškom tromboksana A2) razvijaju se tromboza dubokih vena donjih
ekstremiteta, renalne vene i arterije, CNS i embolija pluća. U slučaju tromboze renalne vene naglo se
javljaju jak slabinski bol, obilna hematurija i smanjeno mokrenje (akutna insuficijencija bubrega).
5. Hiperlipidemija se javlja zbog povećane sinteze lipida u jetri. Hiperholesterolemija je sa aterogenim
profilom (LDL povećan) i predstavlja rizik za pojavu ubrzane ateroskleroze, kardiovaskularnih (KVS)
poremećaja i hipertenzije. Uočavaju se ksantelazmi periorbitalno i kapljice masti u mokraći.
6. Hiperviskoznost krvi u hiperfibrinogenemiji i hiperlipidemiji dodatno ugrožavaju cirkulaciju u centralnom
nervnom sistemu.
7. Zbog kritično smanjenog broja funkcionalnih nefrona kod četvrtine bolesnika razvija se hronična renalna
insuficijencija.
Diferencijalna dijagnoza primarnog GN sa nefrotskim sindromom podrazumeva isključivanje sekundarnog
GN, koji je najčešće posredovan imunskim odgovorom u infekciji (virusnoj ili baketrijskoj), reakcijom na
lekove; zatim isključivanje glomerulopatije u sistemskoj autoimunskoj bolesti (SLE i renalni vaskulitis) ili u
neoplazmi, posebno u sklopu mijeloproliferativnog sindroma (multipli mijelom) ili isključivanje metaboločkog
poremećaja (dijabetesna nefropatija i amiloidoza).
Lečenje
Lečenje nefrotskog sindroma podrazumeva terapiju koja suzbija proteinuriju, kao i terapiju za snižavanje
sistemske hipertenzije i glomerulskog kapilarnog pritiska i za stimulaciju natriureze.
a) Imunosupresivna terapija (delimično) suzbija autoimunski poremećaj. Prva linija lečenja su kortikosteroidi, a
pošto se postavi imunohistopatološke dijagnoze (obavezna je biopsija bubrega) uključuju se i antiproliferativni

13
lekovi (ciklofosfamid, azatioprin), kalcineurinski inhibitori (CsA) ili antimetaboliti (mikofenolna kiselina). U
slučaju bolesti visokorezistentne na lečenje i čestih egzacerbacija primenjuju se humanizovana MoAt na CD20.
U slučaju ključnih poremećaja u aktivaciji u sistemu komplementa alternativnim putem primenjuje se MoAt
usmerena na C5. Plazmafereza se ponekad primenjuje kod teških oblika podocitopatija ili kod rekurentnog GN
posle transplantacije bubrega.
b) Suportivna terapija je obavezna i podrazumeva:
- terapiju za suzbijanje proteinurije - kontrolom glomerulske i sistemske hipertenzije, te hiperfiltracije glomerula
redovnom primenom inhibitora angiotenzin konvertaze ACEi i AT1 blokatora i pojedinim antihipertenzivima iz
grupe antagonista kalcijuma;
- smanjivanje otoka diuretikom Henleove petlje uz ograničen unos soli i vode;
- dijetu sa povećanim unosom proteina, osim u izraženoj HBB sa visokom azotemijom, kada se primenjuje
normo- ili umerena hipoproteinska dijeta;
- obaveznu profilaktičnu antikoagulantnu terapiju niskomolekularnim heparinom ukoliko je proteinurija > 10
g/dan; na ovaj način se smanjuje rizika od tromboza i embolija;
- statine, koji popravljaju lipidni profil i važni su u KVS poremećajima;
- antioksidanse (vitamin E, koenzim Q), koji umanjuju oštećenja medijatorima zapaljenja u bubregu.
U prognozi nefrotskog sindroma, tj. u proceni odgovora na lečenje neophodno je da se prati opadanje
proteinurije. Delimična remisija GN je sa proteinurijom < 2 g/dan i donosi odličnu dugoročnu prognozu. U
membranoznom GN, bolesti s mininalnim promenama, IgA nefropatiji i mezangioproliferativnom GN
proteinurija je bolji faktor prognoze od akutnih i hroničnih lezija bubrega. Obim fibroze intersticijuma je u
relaciji sa lošom prognozom dugoročnog preživljavanja bubrega u imunokompleksnom
membranoproliferativnom GN, C3 glomerulonefritisu ili u fokalnosegmentnoj glomerulosklerozi sa atrofijom
tubula.
LITERATURA

Harrison“s principles of internal medicine. 17th Edition

The Oxford Comprehensive Textbook of Clinical nephrology. 2015, Oxford University Press 5th Eds. Floege J,
Johnson R, Feehally J.

Treatment of primary glomerulonephritis. 2009, Eds. Ponticeli C, Glassock R

Disease of the kidney. 2012, 6th Ed. Schrier R

Masani N, et al. Update on Membranoproliferative GN. Clin J Am Soc Nephro l9;2014

Kurts C, et al. The immune system and kidney disease: basic concepts and clinical implications. Nature Reviews
Immunol 13;2013

Ispitna pitanja

1. Akutni poststreptokokni glomerulonefritis

2. Nefrotski sindrom

3. Nefritični sindrom

4. Imunopatogeneza i klasifikacija glomerulonefritisa

14
5. Klinička i laboratorijska diferencijalna dijagnoza nefrotskog i nefritičnog sindroma

15