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  • Sinalização Celular Parte 2

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    14. Sinalização Celular Parte 2

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    Sinalização Celular Parte 2

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    FARMACOLOGIA - AULA 12 - FARMACODINAMICA - SINALIZAGAO CELULAR - PARTE 2 ‘A: RECEPTOR CATALITICO OU ENZIMATICO Ha vivios tipos de receptores cataltioos ou enaimiticos: 1. receptertirosina-cinase (RTK: Cs receptors tiesina-cinase incluem receptores para ineulina, fatores de orescimento « efinas, e sBo fatares respons vets para sobrevida, probferagio, dferenciagZe celular © angiogénese, Ae macromoléculas consistem em cadelas polieptidicas simples, fextacelulares grandes ricos em esteina, dominios tansmembranas curtes uma regido intacelular que contém dois dominios ‘com dominio tiosina-quinase proteces, sendo uma excego o receptor de insulina (que tem cadeias alfa e beta Em seu estado inatvo, apresentamse como monémero, que quando acoplado 20 ligante, $30 estiulades 2 dimerizagio « fostorlagio cruzada dos dominios quinase em diversas moléculas de trosina. A fosfotiagio de outvos teriduos trosina serve como local para atracago pata dominios SH, existentes em grandes quantidades de roteinas sinaleadoras. Posteriormente, forma-se o complexe de inalzagSo do receptor que resuta em prolferagio celula, por exemple Fator de crescimento epidérmico cr) Anstina Receptor de insulina Fatores de cescimento semelhantes ReceptorIGF-1 ‘insulina 0GFT €1GF2) Fetor de crescimentoneuronal (NGF) KA Fotorde crescimentoderivedode —_Receptores de PDGF (ae 8) ‘laquetas (PDGF AA, BB, AB) Fatorestimulador de oléniade Receptor de MCSF ‘macrofagos (MCSF) Fatores de cescimento de Receptores de FGF (FGFRI ‘broblastos (FGF1 a FGF24) ‘aFGFR4, mais tips Isoformas) Fator de crescimento endotelal Receptor de VEGE ‘vascular (VEGF) fina tos AeB) Receptores Eph tipos Ae 8) ‘As protinas que contém tiosina também podem interagit com rmoléculas adaptadoras intivas que contém dominio SH;, conhecidas ‘como Grid, que attaem proteinas EGF, por exemple ASOS, capazes de ativar pequena proteina de ligagdo de GTP, a Ras. A Ras © Rho fazem parte de uma familia de GTPase pequenas que so ativadas pelas GEFs reguladas por virios mecanismos © inbidas pela GAP. A, Stvago da Ras resuta na atvagdo da cascata confecids coma Fas-MAP-quinase A atvagio da MAP-quinase por fatores de crescimento sinalza 20 riicleo © estimula 2 prolerapo celular, por exemplo. MutapSes loncogénicas, que resutem em receptores para fatores de crescimento fu Rae. quando consttutivamente atvadas, também podem ativat a [MAP-quinare © promover a prlferapie tumoral. Na clinica, © EGFR & um ao no tratamento do einoes. A porgia fetracelular do receptor pata EGF contém dominios de igagSo para fatores de crescimento que incluem EGF. TGF-aifa e anfiegulina. A ligagdo do Egante aos dominios extraceluares |e ll induz aterapo na conformagSo, dimerizagdo dos receptores pot meio des dominios Ile IV, e atwaglo da sinalzagSo intacelular por fosfrlagio cruzada. Os Aantcorpes monoclonais cetuximabe e panitumumabe reconhecem © dominio de ligago dos fatores de crescimento e impedem a ligago noligante. ‘As mutagées no receptor de EGF aumentam a sinakzapio dita, propercionande uma vantagem de crescimento © sobrevida para blues cancerosas © conferindo sensibifdade ao tatamento por imibidores de trosina quinase, os geftinibe e erloinbe. Quando hi mutagdes como ae TTO0M, &indicado uticzar o osimertnibe. Assim, & necessiriotiagem do genitipe para escolha do melhor tratament, Isso mostia que este receptor € um ao farmacolégice bastante tzado na ena, 2. receptor de tirosina-cinasey citocinas (receptor associado a ‘As células expressam uma familia de receptores de ctovinas, como interferona @ horménios (p. ex. horménios de ctescimento © Drolacina), © que enviam seus sinais 20 nicleo por uma via mae dlveta que a das tiosina-quinase. Estes receptores no possuem atvidade enzimites intinseca, Ao invis deco, em seu dominio intracelulay, ligase uma trosina-quinase no receptor e intraceular, conhecida come JAK (enzimas Janus quinase). Com a dimeriagSo inducida pelo acoplamente do ligante, as JAKs {osfoiam proteinas STAT, quem se transferem 20 nicleoe regulam 2 ‘tanscrgfo. Avia completa & conhecida como JAKISTAT, Um exemplo de utizagio na clinica & o mecanisme de apo do horménio de crescimento. A ligagle do GH 2 um homodimero de receptor GHR induz autofestorlagio da JAIC2, que depois fostorla Proteinas ctoplasmiticas, que ativam vias de sinalzagio dstais, incluindo a STAT-5 e mediadores proximais de MAP-quinase que madulam 2 expressio génica, 0 GHR também atva IRS-1. que dem mediar a expresso aumentaga de transportadores de givose na membrana plasmitica Na imagem abaixo, em B, obsewase que 0 pegvsomanto & uma vatiante peguilada recombinante do GH humano utiizada como antagonists de GH, porsuindo ata afnidade por GHR (considerivel interferdncia na sinaleago de GH), Este faimaco € utizado quando hi aumento da atvidade de GH 3. receptor serinatreonina-cinase: © TGF-beta se liga 2 um receptor que contém um dominio Serinateonina na tegido ctoplasmitica. Ha duas isoformas. de proteinas receptoras, apo | a tipo, que sie monémeros no estado basal, dmerzandose quando ha acoplamente do ligante agonst, resultando na fosfolagde do dominio quinase do mendmero tipo | ‘ue atva o receptor. © receptor fosfrta uma proteina reguladora génica, conhecida como ‘Smad, que quando forforiads dssooia-se do receptor © migra para 0 hielo, eombinando-se com fatores de transcrigia regulando os génese que resutam em morfogénese e tansformapso. Também ha Smads iibttias, 25 6 e7, que competem com as Smads fosforiladas para interromper a sinalzago. T BRI TARI aa ax) o =P RAPRDRIVIVIW [A sinalzagio relacionadas com o sistema imune inato & realzada por uma famila de mais de 10 receptores transmembranares simples conhecides come receptores semelhantes 20 Toll (Toll-Like ou TLR), abundantemente expressos nas eélulas hematopodticas. Esses receptores contim uma cadela polipeptidica simples com longo dominio edracelular de ligapio ao ligante, um dominio tansmembrana curto e uma regifo etoplazmtica conhecida come dominio TIR, que nfo tem stivdade enzimitica intineeea. Os ligantes do TLR inckvem Inimeres produtos tberades por patigenes. incusive lpideos, Peptideoglcanos e vtus. A ativagio do TLR desencadsia uma resposta inflamatria 205 crganismes patogénicos. Apés a interapio do igante a TLR, hi dimerzagio do receptor, que estinula a fgagio de proteinas 30 receptor para formagie do complexo sinalzador. A dimerzapio induzida pelo igante recruta uma série de proteinas adaptadoras, incuindo a Mal (preteina adaptadora semelhante a MyDS) © 2 My, que se ligam a0 dominio TIR intracellar Exsae proteinas recutam proteinas IRAK as quals se autofesforiam no complexe €, fem seguida, formam um complexe estivel com 2 MyD3. Além disso, teagia de fesforiagSo também recruta TRAF-6 a0 complexo, o que facita a interagSo com uma ubiqutina ligase, que acopla uma rmoléeula de polubiquina a TRAF-6, Este complexe pode interagic com TAK-1 @ a proteina adaptadora TAB. A TAK} & membro da familia da MAP-quinase, que atva NF-kappa-B cinase, de modo que 2 fesforiagdo dos fatores de transeripio de NF-kappa resutta a0 nicleo @ na atvagio ‘tanseriional dos varios genes pré-intamatrios. err ues aa ‘A sinalzagio por mTOR ou TLR tem suigida como uma eonsideragio importante na imunossupressio e no tiatamento farmacolégice do cancer, de modo que os inbidores destas vias de sinalzaplo estio incluidas como adjavantes.Osirlimo e saus congéneres tensirolimo © tverolimo #¥0 iibdores da setinatreonina proteina quinase chamada mTOR e sio firmacos de primeira escolha na supressio és-transplante,além de seu uso para pacientes com cdncer renal ov {de mama avanpados.O idelalisibe & um iibidor da PI3-quinase-deta aprovado para tatamento de neoplasias malignas de células Brterattiae ov que softeram recivas em pacientes que receberam pelo menos duas terapas sistémicas anteriores. no sendo indicada para otratamento de primeira escolha, os > on betaine 4 Gas a“** vibe te le 4 Metaboteme 4. receptor guanil-ciclase: (Os peptideos nattéticos ANP 2 GNP kberados pelas cflulas cardiacas © sistema vascular so ligantes pata uma familia de receptores de membrana com atvidade encimtica intinseca. Sua stividade e sectepo aumentam por apio de fatores de crescimento ov estesse por ceahamento no endotsio vascular, Os principals efetos ‘0 reduzir a pressio arterial tanto por ANP quanto BNP) eatenuat 2 hipertofae fbrose cardiacas (por BNP), A produgio de CMPe & regulada por receptores de superficie celular com atvidade intinseca de guanit-ciciase e pelas formas sokvels de quanil-ciclase. Os receptoves guanilkciclase interagem com os ligantes, come © ANP, aumentando 0 nivel de GMPe, que iva protainas quinase ov fesfodisterace, as quais induzem respostas bellaes. © axido nitice (NO) exbe papel importante no relaxamento do misculo feo na pared vascular Na figua A vése corte transversal do var sanguineo e que mostra as céllas endatelni revestindo © limen © que so responsiveis pela produgio de NO, que se liga a guanit-cictase solivel Acetilcaina estimula a vasodilatapfo de forma indieta a0 atvat um receptor acoplado a proteina G, receptor muscarnice pata acetlcoina, que esti locaizado na superficie das células endotelais. Esse receptor atva uma protsina Go, estimulando a sintese de IP3 ea Iberapio de calc (visto na aula anterior), O efleio atva a enzima No-sintase endtalal eNOS), induzindo a produgio de NO a parti da atginin. 0 NO se dfunde para fora das células endotelis e chega is células musculates subjacentes, onde atva 2 guanidbcclase para rodugSo de CMe, 9 qual ata a PKG, desencadeando uma resposta ‘Que causa 0 relaxamento das edlulas musculares (var odlsta¢50), aumentando © fuxo sanguineo pelo vaso. Ha uma familia de enzimas, denominadas fostodiesteraces, que

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