无菌药品包装完整性测试 - 当前规范、常见误区、新发展

无菌产品包装完整性测试
---当前规范、常见误区、新发展
PDA 章节
2010年5月17日
当前规范、常见误区、新发展
第1部分市场上无菌产品
与包装完整性有关的产品召回事件
第2部分染色侵入法检漏
“最好的规范”？
第3部分检漏方法最好的规范
验证概念
第4部分检漏方法最好的规范
被证实的无损方法
总结
RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 2011 2

第1部分
市场上的无菌产品
与包装完整性有关的产品召回事件
最近与包装完整性有关的召回事件
 产品
AMO 完全多用途溶液
 召回公司/制造商
召回公司：雅培医疗光学有限公司(AMO)，召回日期：2010年7月28日
制造商：西班牙先进医疗光学制造公司
 原因
在生产这些溶液时，使用了一定数量的不良的顶盖可能导致泄漏，使得
产品的无菌性被破坏，有菌的产品可能会导致眼睛感染，使得视力受损。
 产品售出数量
34,224 个

 产品
咪达唑仑注射液, 美国药典, 2 mg/2 mL (1 mg/mL), 10 x 2 mL 单剂量无菌
单元，每盒带有卢尔接头
召回公司：Hospira公司，召回日期：2010年6月29日
制造商：Hospira公司
 原因
在产品出售前质量流程不完善，
导致有裂纹的西林瓶破坏了产品的无菌性
 产品出售数量
840 箱

 产品
肾上腺素注射，美国药典，自动注射器
召回公司：Shionogi制药公司，召回日期：2010年10月28日
制造商：Hospira公司;飞利浦塑料公司
 原因
可能有一小部分保护针的护套有针眼
34,629 个

 产品
注射用醋酸卡泊芬净，用于静脉注射，50mg
召回公司：Merck公司，召回日期：2010年6月7日
制造商：Merck公司
 原因
缺乏无菌保证(有裂缝的瓶子)
482 个

 产品
芮达注射器，234mg
召回公司：Johnson公司，召回日期：2011年2月15日
 原因
可能有裂缝影响了药品的无菌性，裂缝被标签完全覆盖了，无法被用户检出。
70,000 个

 产品
注射用胰高血糖素(源自rDNA),1毫克
召回公司：诺和诺德公司，召回日期：2010年11月11日
制造商：丹麦诺和诺德公司
 原因
试剂盒里面装有胰高血糖素粉末的瓶子有裂纹
13,698 瓶

 产品
自动注射器，50mg/mL，仅用于皮下注射
Amgen公司，召回日期：2009年9月14日和2010年1月18日
 原因
注射器针筒边缘稍微偏离注射器针筒的中心线，导致注射器破坏或裂纹
2,948,741 注射器

 产品
0.9% 氯化钠注射液，美国药典，无乳胶IV袋
召回公司：Hospira公司，召回日期：2011年3月4日和2011年3月23日
制造商：Hospira公司
 原因
产品被重新召回是由于容器缺陷，袋子装有0.9%氯化钠注射液，美国药典溶液
可能会漏。泄漏的袋子可能会被污染。
518,376 袋

 产品
TPN全注射营养袋
Baxa公司，召回日期：2009年11月12日和2009年11月17日
 原因
TPN袋子由于封口不足可能漏液
5,513 箱 (美国)； 353 箱 (国际)

最近召回事件总结
 企业总是面临与包装完整性有关的召回事件
 多种包装类型受到影响
 注射器，墨盒
 西林瓶
 IV袋
 滴眼液瓶
 当前检漏和包装开发规范不能有效预防大的召回事件

第二部分
染色侵入法检漏
“最好的规范”？
染色侵入法测试
 也许大多数常见的依赖染色侵入测试的制药检漏方法
并不能代表“最好的规范”
 为什么？
 缺少验证
‘ 标准’染色方法---美国药典/欧洲药典,ISO标准
公司特定的方法
 验证研究表明灵敏度和可靠性欠缺例如……

染色侵入法比较
USP 31 <381> ISO 8362-5 Modified ISO
方法参数 Ph.Eur. 3.2.9 Annex C
染色液 0.1% 亚甲基蓝水溶液
真空度 -27 KPa -25 KPa -37 KPa

10 min 30 min 30 min
真空度保持时间
30 min 30 min 30 min
常压保持时间
检测方法目视检测
H. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498

测试样品
BD 玻璃注射器, 1mL, 押针, 填充水

 检测条件研究
 测试样品
 1mL水填充注射器含有和不含有亚甲基蓝
 已知的阴性对照用来比较
 测试安排
 3个测试地点，3个检测站，10个检测人员
 10秒步调，随机，盲样
 检测站差异：光照类型，强度，位置
 背景角度和位置
 结果
 检出限从0.2ppm到0.5ppm

玻璃注射器缺陷由Lenox Laser制造
106 124
名义孔径 10 µm
107 136
名义孔径 5 µm 名义孔径 15 µm

美国/欧盟药典染色试验
测试样品 (-27kPa 10 min, 常压 30 min)
YES (染料可见) or NO (不可见)
1号检测员 2号检测员 3号检测员
No No No
No No No
阴性对照 No No No
No No No
No No No
No No Yes
No Yes Yes
5 µm No Yes Yes
No No No
No No Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes

10 µm Yes Yes Yes
No No Yes
No No No
No No Yes
Yes Yes Yes

15 µm Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes 20
RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 2011

美国/欧盟药典染色侵入测试样品
阴性对照
5 µm 10 µm
15 µm

ISO 染色试验
(-25kPa 30 min, 常压 30 min)
测试样品 YES (染料可见) or NO (不可见)
Inspector 1 Inspector 2 Inspector 3
No No No
No No No
阴性对照 No No No
No No No
No No No
No No No
No No Yes
5 µm
No Yes Yes
No No Yes
No No No
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
10 µm
Yes Yes Yes
No No Yes
No No No
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
15 µm
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes 22
MODIFIED ISO 染色试验
(-37kPa 30 min, 常压 30 min)
测试样品 YES (染料可见) or NO (不可见)
Inspector 7 Inspector 8 Inspector 10
No Yes No
No Yes No
No No Yes
阴性对照
No Yes Yes
Yes No No
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
5 µm
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
10 µm Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
15 µm Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
Yes Yes Yes
23
H. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498 RxPax, LLC, PDA Metro Chapter, May 2011
Modified ISO
染色侵入测试样品
5 µm
阴性对照
10 µm
15 µm
染色侵入测试
 比较研究观察
 检测员能力差异
 ‘标准’检测条件没有定义
 ‘标准’方法缺乏灵敏度、可靠性
 ‘优化’方法导致假阳性
没有报道染色侵入优势

染色侵入测试
 其他缺点
 假阴性风险
蛋白质堵塞泄漏通道，阻止染料侵入
染料在更大的体积中稀释了
染料可能随着时间褪色
 假阳性风险
检测人员失误
样品污染
 破坏性方法

染料侵入测试
 有优势？
 对于大漏检测有用
 作为实验室工具用于目视、漏点定位有用

第3部分
最好的规范—泄漏检测方法
验证理念
最好的规范--泄漏检测方法
满足验证标准
 灵敏的
 使用不同的缺陷类型和尺寸验证
 可靠的
 使用随机混合的阳性(漏的)和阴性(不漏的)对照验证
因此, 需要合适尺寸和类型的漏的阳性对照测试样品

D. Guazzo, ―Package Integrity Testing‖ Chapter 4, Parenteral Quality Control, 2nd Ed.,Marcel Dekker, NYC, 1994

关键泄漏规格
 无菌产品 ―关键泄漏‖率或缺陷尺寸
微生物侵入风险
→ 无菌损失
关键顶空气体损失
→ 不稳定
顶空真空度损失
→ 不稳定
→ 产品进入困难

无菌保证关键规格
出版的研究 Lee Kirsch, et al 1997- 99
通过胶塞玻璃西林瓶壁插入玻璃微型移液器
通过氦质谱确定漏孔大小
0.1 to 10µm 直径
通过浸入+液体示踪元素进行微生物挑战
10^8到 10^10 cfu/mL浓度的假单胞菌和大肠杆菌
吐温80添加物
Mg离子示踪物用于液体通道验证
• 采用原子吸收检测
挑战条件
空气锁排除程序
•60℃水浴浸泡2h，然后25℃浸泡1h
常压浸泡24h

Kirsch 西林瓶测试单元
Kirsch, et al, PDA J Pharm Sci & Technol 51, 5, 1997 p. 188

微生物侵入&微型移液器&氦气泄漏率
侵入风险显著减少
Log -3.8 sccs
< ~1m
不会侵入
Log -5 to -5.8 sccs
~0.3 to 0.2m
Kirsch, et al, PDA J Pharm Sci & Technol 51, 5, 1997 p. 200

液体&微生物侵入&氦气泄漏率
微生物侵入需要液体流动
 > 液体流动=
> 微生物侵入风险
液体流动≠微生物侵入
Kirsch, PDA J Pharm Sci & Technol 54, 2000 p. 309

无菌保证关键泄漏参数
研究作者临界通道
挑战介质挑战微生物挑战通道挑战条件尺寸
Kirsch 假单胞菌空气锁排除步骤

玻璃微型移液器
JPDA ‘97-’99
液体
大肠杆菌 +24h常压浸泡 0.3 m
Burrell 大肠杆菌聚乙烯涂膜 ISO closure reseal:
液体
JPDA 2000
玻璃微型软管 30 min 735mbar + 30 min 常压 10 m
Keller 霉实假单胞菌不同的: -20 kPa 到+20 kPa
气溶胶
J Applied Pkgg 镀镍微型软管 4 to 37ºC 5 m
Res 2006
―关键泄漏‖临界范围从0.3 to 10µm
泄漏通道需要存在液体用来微生物侵入
 > 液体流动=>微生物侵入可能
液体存在不能保证微生物侵入
 液体存在可能比挑战介质更重要

无菌保证关键泄漏参数
 关键泄漏参数对于 ―真实的泄漏‖仍然没定义
真实的泄漏通道是不是孔的、软管或移液器
自然缺陷是长的、复杂的、不规则的通道
缺陷由实际的包装材料组成
空气泡、杂质、甚至包装内容物可能阻止流动

阳性对照泄漏行为
出版的研究 Bradley Morrical, 等 2007
比较了2种泄漏类型的泄漏
玻璃西林瓶包装
•胶塞表面金属板里面的微小的孔 0.5 to 15 µm
•在胶塞和瓶子之间的铜丝 10 to 120 µm
泄漏方法
•氦气示踪测试质谱法
•微生物挑战
 粘质沙雷氏菌 ≥ 10^8 cfu/mL
 真空 - 0.4 bar 1 hr
 加压 + 0.4 bar 1 hr

Morrical 微孔西林瓶测试装置
Morrical, et al, PDA J Pharm Sci & Technol 61, 2007 p. 226 – 236

Morrical 金属丝泄漏西林瓶测试装置

Morrical 氦离子质谱测试装置

阳性对照泄漏行为
缺陷尺寸 He+ 泄漏率
缺陷类型观察到的微生物侵入 • 打孔的西林瓶氦气
(µm) (mbarL/s)
(%)
0
流动和理论预测值
1 4.8 log -4
0
匹配
2 1.4 log -3
孔 4 6.1 log -3 20
8 2.8 log -2 30
15 9.3 log -2 90
15 1.3 log -5 0 • 金属丝模拟泄漏西

20 2.2 log -5 35 林瓶氦气流动遵循
金属丝* 28 1.5 log -4 85 更不可预测的、更
40 1.6 log -3 95 复杂的动力学
60 5.3 log -3 100
* 数据代表 ‗机械封口‘的瓶子，对于 ‗手工封口‘的瓶子数据见参考文献

阳性对照推荐
• 激光钻孔
• 好处
• 密切模拟包装壁裂纹、针眼
• 可以检查出产品和包装对泄漏检测的影响
• 漏孔尺寸
• 对于大多数材料(塑料、玻璃、薄膜)来说≥ 5 m
• 根据材料和壁厚可能有差异
• 更小的孔很难创建、验证和很容易被堵塞
• 定位
• 产品装量水平以上和以下
• 尽可能贴近关键封口区域

自然缺陷
加工设备
引起的裂缝

自然缺陷
供应商引起
的裂缝

阳性对照举例
Lenox Laser制作的玻璃注射器缺陷
名义孔尺寸 5 µm
106
107
BMS拍摄的显微镜照片 Amgen拍摄的电镜照片

阳性对照推荐
• “类型缺陷”
• 举例
• 盖子松动、胶塞损坏
• 封口表面刻痕
• 热封口里面的间隙或通道
• 通过针护套的针突出
• 好处
• 验证密封容器完整性方法查找可能出现缺陷的能力
• 在方法开发研究中的最大的好处
• 漏孔大小
• 准确的大小可能不可行
• ‗类型‘缺陷通常是 ‗大‘漏
相反，更大的缺陷是导致产品召回的原因

阳性对照类型缺陷举例
创建的孔
0.10 – 0.16 mm

阳性对照类型缺陷举例
孔缺陷
通道缺陷
应用在螺纹盖瓶子的插入

阳性对照不是检出限标准
 阳性对照
产品填充到有缺陷的包装
用来验证实际泄漏包装检测能力
 检出限标准
一个已知的、确定的标准
在理想条件下评估仪器检测能力

阳性对照不是检出限标准
测试方法检出限标准
微生物侵入生长促进试验
染料侵入最小可检出的染料浓度
最小可检出的NIST空气流速
真空衰减最小可检出的在线固定的漏孔
高压放电检漏最小可检出的电压
氦气质谱法标准氦气流量计检出限
调频光谱法最小可检出的氧浓度或氧分压

阴性对照推荐
不漏的包装
 代表理想、正常的分布
 装配操作
 成分匹配
 多个来源或批次
 填充产品或未填充的

第4部分
最好的规范---检漏方法
被证实无损的方法
被证实无损的方法
 ―被证实的‖
在同行评审出版物中有验证和适用性的数据支持
 测试方法
1. 真空衰减
2. 高压放电检漏(HVLD)
3. 基于激光的顶空检测(FMS)

1. 真空衰减
 对于干的或液体产品，大多数包装系统检测从
气体或蒸汽逸出的压力增加
 限制
 蛋白质堵塞经常阻止泄漏检测
 液体泄漏可能污染测试腔体
 注意事项
 更快的测试灵敏度
 仪器设计/制造能影响测试结果
传感器和内部系统设计
不漏的基线稳定性
ASTM F2338-09
测试方法事件顺序
1a. 在抽真空时间中抽真空
1333mbar 传感器
1b. 关闭真空源
2. 在保压和测试时间中监测到压力增加
1333mbar 传感器
3. 在测试时间中监测到压力增加
1333 Pa 传感器

ASTM F2338-09 一系列研究
• 包装 BD提供的1mL玻璃注射器
• 阳性对照激光钻孔 5, 10, 15 µm
• 真空衰减测试
• 研究3 NIST校准的空气流量计
• 研究4 空气填充的注射器
• 研究5 水填充的注射器
• 测试安排
• 3个测试地点 Amgen, BMS, PTI
• 3台仪器 PTI VeriPac 325-LV
• 在每个地点每个研究重复3次，每个地点2天
• 在每个研究内样品是随机的
ASTM F2338-09
真空衰减测试参数
泄漏测试参数参数限
抽真空时间 6s
保压时间 0.2 s
测试时间 8s
压力增加参考限 2 mbar (绝压)

1333mbar传感器
压力增加参考限 25 Pa (差压)
1333Pa传感器
由PTI提供测试仪器
型号 PTI VeriPac 325/LV

真空衰减泄漏测试
阴性对照注射器
阴性对照注射器
40
35
30
25
20
0
dP (Pa)
15 0
10
5
0
-5 0 20 40 60 80 100 120 140
测试样品读数
地点1: 0-45 地点 2: 46-90 地点3: 91-140
研究4，水填充注射器用于气漏测试
研究5，水填充注射器用于液漏测试
dP 参考通过/失败限
研究测试的包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%
研究4：水 15 135 0 135 100

研究5：水 15 134 0 134 100
真空衰减
真空衰减液漏测试
空气填充和水填充注射器
200
水填充5.7um漏孔的样品产生了
180 1个终止的结果(没作图)
160
140
120
100
dP (Pa)
80
60
40
名义5 µm 漏孔
20
0
4.6 4.7 4.8 4.9 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8
名义孔尺寸(um)
研究4,空气填充注射器研究5,水填充注射器 dP 参考通过/失败限
注射器内容物测试的包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%

研究4：空气 15 45 45 0 100
研究5：水 15 45 45 0 100
真空衰减
----液漏测试衰减
空气填充和水填充注射器
空气和水填充
600
500
400
dP (Pa)
300
200
名义10-15 µm 漏孔
100 终止指定的599mbar
0
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
名义孔径(um)
研究4，空气填充注射器研究5，水填充注射器 dP 参考通过/失败限
注射器内容物测试包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%
研究4：空气 30 90 90 0 100
研究5：水 30 90 90 0 100

空气填充注射器美国/欧盟药典染料测试
测试样品真空衰减 (-27kPa 10 min, 常压 30 min)
dP (Pa) YES (染料可见) or NO (不可见)
通过 or 失败检测员1 检测员2 检测员 3
阴性对照 11 No No No
10 No No No
12 No No No
9 No No No
9 No No No
5 µm
25 (4.7 µm) No No Yes
71 No Yes Yes
80 No Yes Yes
43 No No No
42 No No Yes
10 µm Yes Yes
217 Yes
177 Yes Yes Yes
264 Yes Yes Yes
231 No No Yes
161 No No No
15 µm 终止 No Yes
No
344 Yes Yes Yes
342 Yes Yes Yes
350 Yes Yes Yes
281 Yes Yes 62
Yes
空气填充注射器 ISO 染料测试
测试样品真空衰减 (-25kPa 30 min, 常压 30 min)
通过或失败检测员1 检测员 2 检测员 3
阴性对照 7 No No No
6 No No No
7 No No No
6 No No No
7 No No No
5 µm 22 (4.7 µm) No No
No
66 No No Yes
79 No Yes Yes
44 No No Yes
42 No No No
10 µm 205 Yes Yes Yes
175 Yes Yes Yes
260 Yes Yes Yes
221 No No Yes
154 No No No
346 Yes Yes Yes
335 Yes Yes Yes
337 Yes Yes Yes
301 Yes Yes Yes 63

空气填充注射器 MODIFIED ISO 染料测试
真空衰减 (-37kPa 30 min, 常压 30 min)
测试样品
通过或失败检测员7 检测员 8 检测员10
9 No Yes No
9 No Yes No
阴性对照
10 No No Yes
9 No Yes Yes
17 Yes No No
57 Yes Yes Yes
43 Yes Yes Yes
41 Yes Yes Yes
51 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
188 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
15 µm 终止 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes
终止 Yes Yes Yes 64
RxPax,
H. Wolf, et al, PDA J Pharm Sci & Technol., 63, 2009, p. 489 - 498 LLC, PDA Metro Chapter, May 2011
2. 高压放电检漏
 对于在电绝缘包装里面的不易燃导电液体填充物
小分子或蛋白质活性的
 在泄漏通道附近检出液体
 快速、清洁测试方法
 注意事项
检查方法和产品的兼容性
检查整个包装和漏点位置
包装旋转以捕捉顶空区域的泄漏
仪器制造/设计会影响测试结果

玻璃西林瓶成品缺陷
泄漏检测和产品风险评估
Stephen T. Orosz, Jr. PhD

ImClone Systems
a wholly-owned subsidiary of Eli Lilly & Co.
Branchburg, NJ
Dana Morton Guazzo, PhD

RxPax, L.L.C. Bridgewater, NJ
WHITEHOUSE ANALYTICAL LABORATORIES, LLC Whitehouse, NJ
PDA Annual Meeting, Packaging Science Interest Group

March 16, 2010 Orlando, FL
玻璃西林瓶成品缺陷研究
 挑战
50mL， 20mm具有成品缺陷的成型玻璃西林瓶
 项目范围
缺陷来源，微生物繁殖风险和泄漏
 一种无损泄漏测试能够在成品包装里发现缺陷
水溶液成分
20mm弹性血清胶塞
20mm铝封口

Vial 4
Vial 6
Vial 5
135X, Magellan V20 显微镜照片
西林瓶 ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

AGR, GPT 大裂在某种处理条件下众多到高风险很像
4, 5, 6

Vial 8 Vial 7
西林瓶ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

8 AGR 更小的裂纹如果没有正确加盖的话可能
不可能
GPT 打开检查或切削
可能，可能导致裂开的成品如果成品裂开的话可能
7 AGR 粗糙表面不可能如果没有正确加盖的话可能

未填充成品缺陷
GPT 粗糙表面不可能如果没有正确加盖的话可能
柱塞标记

Vial 9 Vial 10
Vial 9 Vial 10

9, 10, 11, AGR 颈环裂缝不可能不可能
在边缘里面敲掉
12, 13
GPT 不匹配颈环裂缝治愈的裂开成品可能延伸如果成品裂缝打开可能
柱塞标记
有点治愈的裂开成品

Vial 11 Vial 13

Vial 12

9, 10, 11, AGR 颈环裂缝不可能不可能
在边缘里面敲掉
12, 13
GPT 不匹配的颈环裂缝治愈的裂开成品可能延伸如果成品裂缝打开的话可能
柱塞标记
有点治愈的裂缝成品

Vial 3
西林瓶ID编号分析人员微生物繁殖风险

描述泄漏风险
3 AGR 折叠缺陷不可能
不可能
含有标记缺陷或敲掉缺陷
GPT 颈部重拍打小风险不可能

Vial 1
Vial 2
Vial 1

1, 2 AGR 折叠缺陷不可能不可能
具有标记缺陷或敲掉缺陷
GPT 重叠不可能不可能

不匹配或者重颈环裂缝
绳索、标记

 为泄漏测试创建的人工缺陷
西林瓶颈部漏孔—激光钻孔
Lenox Laser, Glen Arm, MD
尺寸 15, 25, 50 µm 名义孔径
通道缺陷 – Dremel® saw

平表面(水平，顶部)
阀表面(垂直，颈部)
平表面+阀表面
尺寸 0.7-3.1 mm (W) x 0.6-1.5 mm (H)
 无缺陷---阴性对照

平通道阀通道
平+阀通道

 真空衰减泄漏测试
 PTI公司
 高压放电泄漏测试
 Nikka Densok U.S.A.

真空衰减泄漏测试
ASTM F2338-09
PTI VeriPac 325/LV 测试腔体

高压放电泄漏测试
阳性泄漏检测
Nikka Densok 高压放电型号：HDT1

泄漏检测和缺陷尺寸&类型
 测试样品
 阴性对照、无缺陷包装
 阳性对照
自然缺陷西林瓶
通过玻璃西林瓶颈部激光钻孔
沿着封口表面的通道切口
 包装填充物
人工缺陷: 1/2 = 活性产品 1/2 = 空白对照

自然缺陷的所有含有活性产品

孔尺寸包装 #包装编号被认为泄漏
(µ) 填充物 #包装测试数量
真空衰减高压放电检漏
15 空的 10 10 10
活性物质 10 8 10
25 空的 10 10 10
活性物质 10 9 10
50 空的 10 10 10
活性物质 10 10 10

通道位置包装 # 包装 # 包装编号被认为泄漏
填充物测试数量
无空的 50 0 0
活性物质 51 0 2*
阀空的 10 0 0
活性物质 10 0 0
平面+阀空的 10 10 10
活性物质 10 10 10
* 第2个高压放电检漏失败由总共5次高压放电检漏测试确认，
包装表明高压放电检漏标记在西林瓶和胶塞平表面

未完待续 81
沿着塞子平表面的
高压放电检漏标记

自然缺陷
西林瓶ID编号缺陷描述泄漏风险活性产品填充的
泄漏西林瓶包装
5, 6 大裂缝很可能 5 5, 6
8 更小的裂缝如果没有正确加盖的话可能 --- 8
打开检查或切削如果成品裂开可能
7 粗糙表面如果没有正确加盖的话可能 --- ---
未填充的成品缺陷
粗糙表面如果没有正确加盖的话可能 --- ---
柱塞标记

自然缺陷
西林瓶ID编号缺陷描述泄漏风险活性产品填充的
泄漏的西林瓶包装
9, 10, 11, 颈环裂缝不可能 --- ---
12, 13 在边缘里面敲掉
不匹配的颈环裂缝，如果成品裂口打开的话可能 --- ---

柱塞标记
有点治愈的裂开成品
3 折叠缺陷不可能 --- ---

标记缺陷或敲掉缺陷
在颈部重拍不可能 --- ---

1, 2 折叠缺陷不可能 --- ---
标记缺陷或敲掉缺陷
拍打不可能 --- ---

不匹配的和重颈环裂缝
绳索、标记

总结
 高压放电和真空衰减是有效的检漏方法
 通道缺陷
平封口表面
平+阀封口表面
 在西林瓶壁的孔缺陷
 裂开或破裂的成品缺陷
 然而，
 高压放电检漏检出更大百分比的潜在的泄漏包装

泄漏检测和产品成分、储存时间
 目的
为了确定产品成分、储存时间对高压放电检漏和真空衰减
结果的影响
 测试样品
西林瓶—激光钻孔(15, 25, 50 µ)
包装内含或者
蛋白质的活性产品溶液
空白溶液
 试验
样品泄漏随机测试在第1天和29天
在每个测试天里面，先是真空衰减，然后是高压放电检漏
86
西林瓶包装包装编号被认为是泄漏包装编号被认为是泄漏

孔尺寸测试数量第1天第29天
(µ)
真空衰减高压放电检漏真空衰减高压放电检漏
产品填充
15 10 8 10 2 10
25 10 9 10 2 10
50 10 10 10 3 10
空白填充
15 10 10 10 10 10
25 10 10 10 10 10
50 10 10 10 10 10

总结
 真空衰减没有发现包装缺陷
 蛋白质堵塞了潜在的缺陷泄漏通道
 高压放电检漏检测所有的漏
 高压放电检漏不受蛋白质存在的影响
 蛋白质堵塞随着时间风险增加

高压放电检漏对产品P-C特性的影响
 目的
 确定高压放电暴露对蛋白质类产品的影响
 测试样品
 3种不同的蛋白质类活性产品
 实验
 产品暴露到高压放电检漏在25kV 0x, 1x, 10x
 试验方法：单个峰、高和低的分子量种类
高压放电暴露对产品P-C特性的影响
ImClone 系统产品
高压放电产品 A 产品 B 产品 C
暴露
单个峰单个峰高分子量低分子量单个峰高分子量低分子量
高分子量低分子量
种类种类种类种类种类种类
相对分 % % % 相对分 % % % 相对分 % % %

子量纯度纯度纯度子量纯度纯度纯度子量纯度纯度纯度
无 142 97.6 1.5 1.0 138 98.0 0.5 1.1 170 99.1 0 0.9
1 x 25kV 142 97.5 1.5 1.0 138 98.0 0.5 1.1 170 99.1 0 0.9
10 x 25kV 142 97.5 1.5 1.0 138 98.0 0.5 1.1 170 99.1 0 0.9
总结：高压放电暴露表明没有影响

高压放电检漏技术进展
E-Scan 实验室
高压放电检漏仪器
Nikka/PTI 合作

3. 基于激光的顶空检测
 调频光谱法(FMS)
 用于透明包装里面干的或液体产品
 检测顶空含量
氧, CO2, H20
分压
 仪器制造会影响结果
灵敏度、可靠性、测试速度

基于激光的顶空检测
• 方法
• 激光通过容器顶空
• 激光频率调至匹配目标分子的
内部吸收频率
• 吸收和压力成比例
• 振幅和浓度成比例
• 差别的吸收和相位灵敏的检测技术
以增强灵敏度

仪器原理图
Lighthouse 仪器公司

吸收信号举例
压力和峰宽
线性验证
O2浓度和信号振幅
0.4
0.2
线性验证
0.0 20%
-0.2
20
仪器响应(伏))
-0.4
13%
测量的氧浓度 (%)
-0.6 15
-0.8
8% 10
-1.0
4%
5
-1.2 2%
-1.4 1% 0
-1.6 0%
0 5 10 15 20
波长(任意单位)
已知的氧浓度(%)
• 技术参数
• 顶空分析
• O2 惰性气体环境
• H2O 干产品
• 真空度 < ~500 mbar 绝压
• 无损、快速 (<1 s)
• 应用
• 玻璃或透明塑料包装
• 西林瓶、安瓿瓶、注射器
• 在线或离线系统
随着时间惰性气体的损失
10 mL 西林瓶容器
预测的包装氧含量的增加到达预测氧浓度的时间(天)
分压氧浓度 5 µm 孔 2 µm 孔
(大气压) (% 大气压)
0 0 0 0
0.005 0.5 <1 4
0.01 1 1 8
0.02 2 3 17
0.04 4 6 36
0.08 8 13 81
最初氧分压 = 0 Torr
孔通道长度假设是 0.1 mm
(Courtesy of Lighthouse Instruments, Inc., Charlottesville, VA)
随着时间的真空度损失
10 mL 西林瓶容器
包装封口后的时间包装顶空压力(Torr)
5 µm 孔 2 µm 孔
0 分钟 0 0
1 分钟 13 2.4
5 分钟 63 12
10 分钟 126 24
60 分钟 756 144
5 小时 760 720
8 小时 760 760
最初顶空压力 = 0 Torr
假设粘性流动动力学为
• 孔通道长度 1.5 mm
• 空气粘度 1.8 x 10-7 Pa·
s
(Courtesy of Lighthouse Instruments, Inc., Charlottesville, VA)
总结
 企业经常面临与包装完整性有关的召回事件
 当前泄漏测试和包装开发规范不能有效预防
主要的召回事件
 密闭容器完整性测试常用的染料侵入法
不被认为是‘最好的规范’
总结
‘ 最好的规范’检漏方法满足灵敏度和可靠
性的验证标准
 验证研究需要合适的阳性和阴性对照测试样品
 密闭容器完整性测试验证研究必须反映特定的
仪器、方法、包装和产品

总结
‘ 最好的规范’检漏方法由同行评审出版物
的数据支持
 最好的规范方法举例包括
 真空衰减
 高压放电检漏
 基于激光的顶空检测

本文由
上海众林机电设备有限公司
进行英译中翻译，如有差错请指教。
若需原文请联系我们。
www.17tong.com
021-51699314
上海市虹梅南路1566号12幢办公楼一层

上海众林机电设备有限公司
可提供如下设备：
真空衰减高压放电检漏激光法顶空检测
品牌：PTI 品牌：PTI 品牌：Lighthouse

型号：VeriPac 455 型号：E-Scan 625 FMS-760 顶空氧分析
检出限：>1.5 微米检出限：>1微米 FMS-1400 顶空水分/压力分析
FMS-CO2 顶空CO2分析

谢谢！

无菌药品包装完整性测试 - 当前规范、常见误区、新发展

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染色液 0.1% 亚甲基蓝水溶液

真空度 -27 KPa -25 KPa -37 KPa

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Yes Yes Yes

Yes Yes Yes

Yes Yes Yes

Yes Yes Yes

Yes Yes Yes 20

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Kirsch, PDA J Pharm Sci & Technol 54, 2000 p. 309

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Kirsch 假单胞菌 空气锁排除步骤

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15 1.3 log -5 0 • 金属丝模拟泄漏西

* 数据代表 ‗机械封口‘的瓶子，对于 ‗手工封口‘的瓶子数据见参考文献

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压力增加参考限 2 mbar (绝压)

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-5 0 20 40 60 80 100 120 140

Kirsch 假单胞菌空气锁排除步骤

研究测试的包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%

研究4,空气填充注射器研究5,水填充注射器 dP 参考通过/失败限

注射器内容物测试的包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%

注射器内容物测试包装数量测试数量失败数量通过数量准确度%

通过 or 失败检测员1 检测员2 检测员 3

通过或失败检测员1 检测员 2 检测员 3

通过或失败检测员7 检测员 8 检测员10

西林瓶 ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

西林瓶ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

7 AGR 粗糙表面不可能如果没有正确加盖的话可能

西林瓶ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

西林瓶ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

西林瓶ID编号分析人员微生物繁殖风险

西林瓶ID编号分析人员描述微生物繁殖风险泄漏风险

GPT 重叠不可能不可能

Nikka Densok 高压放电型号：HDT1

不匹配的颈环裂缝，如果成品裂口打开的话可能 --- ---

3 折叠缺陷不可能 --- ---

在颈部重拍不可能 --- ---

拍打不可能 --- ---

西林瓶包装包装编号被认为是泄漏包装编号被认为是泄漏