Hormoni: sinteza i način djelovanja

Hormon – grč. pokretanje, pobuđivanje aktivnosti

 KEMIJSKI GLASNICI KOJI U CILJNIM TKIVIMA (STANICAMA)

UPRAVLJAJU METABOLIČKIM PROCESIMA I
UTJEČU NA IZRAŽAJ GENA

 REGULIRAJU NORMALNO FUNKCIONIRANJE ORGANIZMA

(krvni tlak, volumen krvi, ravnoteža elektrolita, embriogeneza,
rast, metabolizam, probava, reprodukcija, osjećaji, ponašanje,...)

KEMIJSKI SASTAV HORMONA - većina poznatih hormona su PROTEINI ili LIPIDI (STEROIDI)
 Receptori precizno prepoznaju hormone

 Hormoni se u izvanstaničnoj tekućini nalaze u vrlo niskim koncentracijama,

uglavnom u rasponu od 10-15 do 10-9 mol/L.
 Visoki stupanj razlučivanja osiguravaju stanične molekule prepoznavanja –
RECEPTORI → hormoni pokreću svoje biološke učinke vezanjem za specifične
receptore
 Osnovne endokrine žlijezde
 Sustav žlijezda s unutrašnjim
lučenjem koje
 oslobađaju hormone
 koordiniraju funkcije stanice
 koriste kemijske signale za komunikaciju
među stanicama
 Klasifikacija hormona
I. KEMIJSKI SASTAV
II. IZVOR HORMONA I UDALJENOST CILJNOG TKIVA / STANICA
III. MEHANIZAM DJELOVANJA
 Klasifikacija hormona

I. KEMIJSKI SASTAV
I. PEPTIDNI HORMONI
II. KATEHOLAMINI
III. EIKOZANOIDI
IV. STEROIDNI HORMONI
V. DERIVATI VITAMINA D
VI. DERIVATI VITAMINA (RETINOIDI)
VII. TIROIDNI HORMONI
VIII. DUŠIKOV MONOKSID (NO)
 Klasifikacija hormona

II. IZVOR HORMONA I UDALJENOST CILJNOG TKIVA / STANICA

I. ENDOKRINI HORMONI (npr. inzulin) – djeluju na udaljene
stanice. Endokrini sustav koristi krvne žile.
II. PARAKRINI HORMONI (npr. eikosanoidi) – djeluju na susjedne
stanice unutar istog tkiva
III. AUTOKRINI HORMONI (npr. somatostatin) – djeluju na stanicu
koja ih izlučuje
 Klasifikacija hormona

III. MEHANIZAM DJELOVANJA

I. hormoni koji se vežu za unutarstanične receptore – lipofilni
(pr. androgeni, estrogeni, glukokortiokoidi, tireoidni
hormoni...)
II. hormoni koji se vežu za membranske receptore i aktiviraju
različite intracelularne signalizacijske puteve (topljivi u vodi),
komunikacija pomoću drugih glasnika:
I. cAMP
II. cGMP
III. kalcij
IV. fosfatidilinozitol
V. kinazna ili fosfatazna kaskada
 I. PEPTIDNI HORMONI
 3 do 200 ili više AK
 sintetiziraju se na ribosomima kao preteče aktivnog oblika
hormona (prohormoni)
 prohormoni se pohranjuju u vezikulama
 aktivni oblik hormona oslobađa se proteolizom nakon poticaja
(npr. povišenje razine glukoze u krvi)

 primjeri peptidnih hormona: inzulin, glukagon, somatostatin,

paratiroidni hormon, kalcitonin i svi hormoni hipotalamusa i
hipofize
 Inzulin – slijed aminokiselina u zrelom peptidu
 ima AB heterodimernu strukturu koju povezuju dva disulfidna mosta između dvaju
lanaca (A7-B7 i A20-B19) i jedan disulfidni most unutar A-lanca (A6-A11)
 Inzulin nastaje kao preprohormon i modificira se u β-stanicama
 Izrezivanjem signalnog slijeda od iz preproinzulina nastaje proinzulin, što
osigurava konformaciju potrebnu za pravilno i učinkovito stvaranje disulfidnih
veza.
 Proinzulin kida enzim sličan tripsinu, katalizira početno kidanje peptidne veze,
nakon čega slijedi djelovanje enzima sličnog karboksipeptidazi (izrezivanje spojnog
peptida C); tako nastaje heterodimerna (AB) molekula inzulina, a C-peptid se
uklanja
 II. KATEHOLAMINI
 ADRENALIN (epinefrin) i NORADRENALIN (norepinefrin)
 sintetiziraju se od tirozina
 u mozgu su neurotransmiteri
 u srži nadbubrežne žlijezde kao hormoni (fiziološki
odgovori na stres)

U pojedinim bolestima SŽS (primjerice Parkinsonovoj bolesti)

postoji lokalni nedostatak sinteze dopamina. L-dopa, preteča
dopamina, lako prelazi krvno-moždanu barijeru i zato je važan
agens u liječenju Parkinsonove bolesti.
 Glavni proizvod srži nadbubrežne žlijezde jest ADRENALIN.
Ovaj spoj čini 80% svih kateholamina srži nadbubrežne žlijezde i ne
proizvode ga ekstramedularna tkiva.
 Kateholamini se sintetiziraju kao aktivni spojevi i uskladištuju se u granulama
kromafinih stanica; oslobađanje egzocitozom iz granula kao odgovor na
podražaj.
 Kateholamini ne mogu prijeći krvno-moždanu barijeru pa se sintetiziraju in situ u
živčanim završecima simpatikusa kao neurotransmiteri.
 III. EIKOZANOIDI
 Parakrini hormoni, proizvode se prema potrebi iz arahidonske kiseline
koja se oslobađa iz membranskih fosfolipida djelovanjem fosfolipaze A2
 Strukture nekih eikozanoida
 PROSTAGLANDIN – sadržava peteročlani ugljikov prsten, djelovanjem reduktaza i izomeraza nastaju
različiti prostaglandini.
 PROSTACIKLIN i TROMBOKSANI – nastaju djelovanjem prostaciklin-sintaze i tromboksan-sintaze.
 LEUKOTRIENI – pronađeni u leukocitima, sadržavaju tri konjugirane dvostruke veze

prostaglandin E2

prostaciklin PGI2

tromboksan A2 leukotrien B4
 IV. STEROIDNI HORMONI
 Kolesterol – preteča pet glavnih vrsta steroidnih hormona: progestagena,
glukokortikoida, mineralokortikoida, androgena i estrogena
 serija reakcija u kojima od kolesterola nastaju
steroidni hormoni u sisavaca zbiva se
naizmjence u mitohondrijima ili
endoplazmatskom retikulumu
 većina enzima uključenih u ove reakcije
članovi su velike porodice P450 enzima
(citokromi P450), npr. P450scc (side chain
cleavage enzyme)

 zajednički prekursor svih steroidnih hormona

je PREGNENOLON - prvi korak u sintezi je
odstranjivanje jedinice od 6 C-atoma iz
bočnog lanca kolesterola
 hidroksilacija na položaju C-20 i C-22
 kidanje veze između C-20 i C-22, reakciju katalizira
dezmolaza (P450 scc) koju aktivira ACTH
(adrenokortikotropni hormon)
 Sinteza glukokortikoida i
mineralokortikoida
 Kortikosteron i kortizol su tipični
glukokortikoidi

 Sinteza kortizola odvija se u fascikulatnoj i

retikularnoj zoni kore nadbubrežne žlijezde,
uz pomoć enzima hidroksilaza koje djeluju
točno određenim redoslijedom – na C17,
C21 i C11 poziciji (sinteza
kortizola/glukokortikoida)
 na C21, C11 i C18 poziciji (sinteza
aldosterona/mineralokortikoida)
 na C17 poziciji (uklanjanje bočnog lanca i
oksidacija – sinteza androgena)
Poremećaji sinteze kortizola
1. Kongenitalna adrenalna hiperplazija,
deficijencija 21- hidroksilaze
 manje koncentracije kortizola utjeću na
povećanje lučenja ACTH; povećano stvaranje
androgena
 maskulinizacija ženske novorođenčadi
 rani pubertet u muške djece
Poremećaji sinteze kortizola
1. Cushingov sindrom
 povećano lučenje/veće koncentracije
kortizola nastaju kao posljedica
- adrenalnog ili hipofiznog tumora
- dugotrajnog uzimanja glukokortikoidnih
lijekova
 Sinteza testosterona
 Pretvorba pregnenolona u testosteron zahtijeva
djelovanje pet enzimskih aktivnosti sadržane u tri
proteina: 1. 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza (3β-
OHSD) i Δ5,4-izomeraza; 2. 17α-hidroksilaza i
17,20-liaza i 3. 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza
(17β-OHSD).
 Taj redoslijed reakcija, koji se naziva
progesteronskim (ili Δ4) putem, prikazan je na
desnoj strani slike.
 Pregnenolon se također može pretvoriti u
testosteron u dehidroepiandrosteronskom (ili Δ5)
putu, koji prikazuje lijevi dio slike. Čini se da se
tkivo ljudskoga sjemenika najviše koristi Δ5 putem.
Dihidrotestosteron nastaje od testosterona u perifernim tkivima

 Najznačajniji metabolički proizvod testosterona jest DHT, jer je u mnogim tkivima,

uključujući prostatu, vanjsko spolovilo i neka područja kože, upravo DHT aktivni oblik
hormona.
 Sadržaj DHT-a u plazmi odrasloga muškarca odgovara 1/10 sadržaja testosterona, a na
dan se proizvodi približno 400 μg DHT u usporedbi s oko 5 mg testosterona.
 Oko 50-100 μg DHT-a izlučuju testisi. Ostatak se stvara periferno od testosterona u
reakciji koju katalizira 5α-reduktaza ovisna o NADPH.
 Stoga se testosteron može smatrati prohormonom, jer se pretvara u snažniji spoj
(dihidrotestosteron) i jer se veći dio te pretvorbe zbiva izvan testisa.
 Sinteza estrogena
 Estrogeni su skupina hormona koji se
sintetiziraju u različitim tkivima.
 17β-estradiol je primarni estrogen
ovarijskog porijekla.
 U trudnoći se proizvodi relativno više
estriola, i to u posteljici.

 Estrogeni nastaju aromatizacijom

androgena u složenome procesu
koji uključuje tri hidroksilacijska
koraka, a za svaki je korak
potreban O2 i NADPH.
 ESTRADIOL nastaje ako je
supstrat ovoga enzimskog
kompleksa testosteron, dok
ESTRON nastaje aromatizacijom
androstenediona.
 V. DERIVATI VITAMINA D
 reakcijama hidroksiliranja u jetri i bubrezima vitamin D3 se prevodi u aktivni
hormon kalcitriol
 KALCITRIOL – aktivni oblik vitamina D
 VI. RETINOIDI
 Derivati vitamina A
 Retinoidi imaju mnoge važne funkcije u tijelu, uključujući ulogu u vidu, regulaciju
proliferacije i diferencijacije stanica, rast koštanog tkiva, imunološku funkciju i
aktivaciju gena za supresiju tumora.
 VII. TIROIDNI HORMONI (HORMONI ŠTITNJAČE)
 Uz složeni mehanizam ugradnje joda u štitnjaču, istodobno štitnjača mora
sintetizirati tironin od tirozina, a ova se sinteza zbiva u tireoglobulinu
 Tireoglobulin je prekursor T4 i T3.

Tireoglobulin-Tyr

Tireoglobulin-Tyr-I
proteoliza

Tiroksin (T4)
i
Trijodtironin (T3)
 Sinteza T3 i T4
 Jodid ulazi u štitnjaču isključivo s pomoću transportera
 Sinteza tiroidnih hormona obavlja se u folikularnome prostoru u nizu reakcija, od kojih su
mnoge posredovane peroksidazom.
 Tiroidni hormoni čuvaju se u koloidu folikula, a oslobađaju se iz tireoglobulina hidrolizom
unutar tiroidne stanice
 VIII. DUŠIKOV MONOKSID - NO
 NO se nalazi u mnogim tkivima i stanicama (neuroni, makrofazi, hepatociti, miociti
glatkih mišica, endotelne stanice krvnih žila, epitelne stanice bubrega):
 NO djeluje parakrino i aktivira citosolni enzim gvanilat-ciklazu, dovodi do stvaranja
cGMP, stimulacije cGMP-protein-kinaze i relaksacije mišićne stanice
 Djelovanja hormona rasta (somatotropina)
 potiče izgradnju proteina
 stimulira lipolizu
 “štede” se AK i UH na račun MK
 Nedostatak – patuljasti rast
 Višak - gigantizam
 Angiotenzin II
Primarni hormon uključen u regulaciju krvnog tlaka i
metabolizam elektrolita
 Angiotenzinogen, veliki α2-globulin koji nastaje u jetri
 Renin djeluje na supstrat angiotenzinogen i nastaje dekapeptid angiotenzin I.

 Enzim pretvorbe angiotenzina, -

glikoprotein koji se nalazi u plućima, te
nastaje angiotenzin II

 Različiti nonapeptidni analozi

angiotenzina I, tzv. inhibitori enzima
pretvorbe angiotenzina (ACE inhibitori).
Uskladištenje i izlučivanje hormona
 Nekoliko hormona uključeno je u regulaciju

metaboličkih puteva

HORMONI METABOLIZMA

 inzulin, glukagon, adrenalin

 kortikosteroidi/glukokortikoidi, hormon rasta

 Glavni učinci inzulina u metabolizmu
 glukoza ulazi u stanice i skladišti se u obliku glikogena ili se koristi za sintezu TAG
 stimulacija sinteze proteina (inhibicija razgradnje proteina)
Glavni učinci glukagona u metabolizmu
 Glavni učinci adrenalina u metabolizmu
 učinci slični učincima glukagona, ali s jačim djelovanjem u mišiću