studs: J CONT Reports lation Supp ology ion to i508, (an sca -ay igs Enfermedad de Parkinson Dr. Emilio J. Garcia Mayo INTRODUCCION Ep 1817 Sir James Parkinson hizo la primera descripcién con sorprendente clariciad de esta enfermedad, mediante una monografia en la que anot6 lis caracteristicas de seis pacientes.’ Posteriormente fue Jean Marie Charcot, el padire ce la neurologia, quien propuso que este trastorno llevara el nombre de enfermedad de Parkinson (EP), EPIDEMIOLOGIA Ja incidencia de la EP se incrementa de manera importante con la edad, desde 17 per cada 100,000 personas/afio en el grupo de 50 a 59 amos hasta casi 100 por 190,000 personas/aito en el grupo de 70 a 79 afios, in embargo, 10% La edad es el principal factor de riesgo para desarrollar EP, le los afectados son menores dle 45 ahos. La edad media de inicio de la enfermedad es alrededor de los 60 afios, sien- do los hombres los mas afectaclos en una relacion de 1.5 a 1, sin embargo esta diferencia varfa segtin el estudio y pudiera estar restringida a los mayores de aos. Eltiempo medio entre el diagnéstico y la muerte del paciente es de 15 aitos, siendo la neumonia la causa de muerte mds frecuentemente reportada.> FISIOPATOLOGIA Hl hallazgo patolégico fundamental en ka EP es una pérdida de las neuronas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra y del érea tegmentaria ventral. Estas células contienen neuromelanina y sintetizan la dopamina. El exumen microscépico revela que algunas de las neuronas contienen cuerpos. cle inclusi6n eosin6filos con un halo claro Hlamados cuerpos de Lewy. #stos ‘cuerpos de Lewy contienen actimulos de alfa-sinucleitia y ubiquitin La neurodegeneraci6n lleva a una disminuci6n en la actividad dopaminér- gica a nivel de los ganglios basales y a una alteracion en el control del movi miento.Stn I, PINEAL ENFERUEDADES NEUROLOGIAS EN LA VEZ Para entender mejor el mecanismo por el cual esta alteraci6n en la produc- cién de dopamina lleva a las manifestaciones motoras de la EP es importante re- cordar la funci6n normal de las vias directa ¢ indirecta de los ganglios basales. Via DIRECTA 1a idea del movimiento se origina en la corteza motora suplementaria fron- tal, y ésta tiene conexiones activadoras con el caudado y putamen mediante el neurotransmisor excitatorio glutamato (¢l caudado y putamen tienen una tructura parecida, y podrian considerarse funcionalmente como un mismo niicleo dlividido en dos partes por la cipsula interna). El caudado y putamen tienen conexiones inhibidoras con el globo palido interno y con la parte reticu- lar dela sustancia negra mediadas por el neurotransmisor Acido gamme-amino butirico (GABA), de manera que cuando el caudado se activa, el globo palido interno y la parte reticular de la sustancia negra disminuyen su actividad. Fl globo pili interno y la parte reticular de la sustancia negra tienen conexiones on los nticleos tlamicos, y estas conexiones también son inhibidoras. Por tan- to, cuando se activa el cavitacio y putamen, aumenta la actividad de los nticleos takimicos, porque se inhibe la inhibicién del gl6bo pallido y la y dos vias inhibicloras en serie producen activacién. Los nticleos takimicos acti- van ala corteza motora suplementaria, la cual remite la orden del movimiento a la corteza motora primaria, y ésta finalmente envia la orden alas motoneuronas de la médula espinal para que se ejecute €! movimiento. Por esta via la idea de un movimiento se transforma en su ejecuei6n (Figura 13.1), [contra aodaiva | T acivdas Activadora_ [Gaadadoratamen | T pciviad iniidora [Globo paido interno) Actividad sustancia negra (parte reticular)| inibidora a less Activadora Coneramotor splenanan] Tanita Activadora Corteza motora pimaria | “T cvidodduce ere ron inte una mo nen, icu- no: Hdo El nes an. EOS ca, ctie oa ras de _ Gazoi, Mavo Via INDIRECTA, Fsta via tiende a producir el efecto contrario que la via directa, es decir a inhibir los movimientos. Algunas neuronas cle! caudado y putamen tienen conexiones inhibidoras con el globo palido externo, este inhibe al nticleo sub- lamico, y el nticleo subtalimico a su vez activa al globo palido interno y parte lar de la sustancia negra mediante el neurotransmisor glutamato, que es excitaicrio. Cuando se activa esta via, el caudado y putamen inhiben el globo pilico externo, esto desinhibe al nticleo subtakimico, que a su vez activa al globo interno y parte reticular de la sustancia negra. Entonces, el aumento de actividad en el globo palido interno y parte reticular de la sustancia negra inhiben a los mticleos takimicos, lo cual produce inhibicién de la corteza mo- tora, Esta via inhibe los movimientos porque tiene tres sinapsis inhibisioras en serie en lugar de dos como la via directa, y esto invierte el sentido de la estimulacién. Lt via directa tiende a activar los movimientos voluntarios, y la via indirecta sinhibir la aparicién de componentes involuntarios en el movimiento. Un ade- cuado equilibrio entre las dos produce los movimientos normales. Las neuronas dle la parte compacta dle la sustancia negra originan una via dopaminérgica que actia sobre el caudado y putamen. Se han caracterizado cinco distintos receptores de dopamina (D1 a D5); se encuentran distribuides por todos los ganglios basales y el sistema limbico. Sin embargo, los receptores D1 y D2 estan altamente concentraclos en la parte dorsal (motora) del estriado y son los més relevantes en cuanto a la patogéne- sis de la EP. Los receptores D3, D4 y D5 son mas abundantes en el area meso- linubica, y en el hipocampo e hipotilamo es mas abundante el DS. Las neuronas del caudado y putamen que se proyectan al globo palido inter- no y parte reticular de la sustancia negra tienen receptores para la dopamina de tipo D1, que son activadores, por lo que la dopamina activa la via directa estimuladora de los movimientos. Las neuronas del caudado y putamen que proyectan al globo palido externo. tiene receptores para la dopamina de tipo Dé, que son inhibidores, por lo que la dopamina inhibe la via indirecta inhibidora del movimiento Figura 13.2). 1a dopamina, por tanto, estimula el movimiento por las dos vias, porque stimula la via estimuladora e inhibe la via inhibidora, La deficiencia de dopamina en la via nigroestriada, como la que se ve en la EP, causa hipersensibilidad por clenervaci6n de los receptores DI y D2, Cuan- co Se comparan contra controles sanos, los receptores D2 en Ia parte dorsal del putamen estén incrementados en un 15% en la EP, mientras que los recep- tores D3 en el sistema mesolimbico estdin disminuidos en 40%. Estos resulta- clas pueden explicar la hipersensibilidad de los receptores D2 nigroestriados dela EP. En la EP la via inhibidora directa mediada por receptores D2 parece estar sobreactivada, mientras que la via inhibidora directa mediada por receptores—_ S200 Ill. PRNCIALES ENFERMEDADES NEUROLOGICAS EN LA VENEZ _ Via indirecta : a~ Cortera asociativa. —“] Actividad ietied L , Inhibidora [Globo paido extemo] MMO audado/ Patamen] TP actvidad wt | : —— “tivadora) [Globo palido interno] EE a Se Ps [sustancia negra (parte reticular] Tai wit | Nakdeostalamicos || /tvdad Activadora | 4 [cova motors planeta] | Acad soo | Corteza motora primaria [tvidad | D1 disminuye su actividad dando como resultado que e flujo palidotalamico sea inhibidor del talamo, resultando en supresion télamo-cortical mnanifestada clinicamente como bradicinesia. Existen diversos factores que estén implicados en la destruccién de la 5 tancia negra y la genesis cle la EP, que van desc factores genéticos hasta tOxi- cos, y que se revisan brevemente a continuacion, 1, Trauma: No se ha logracko demostrar la relacion entre trauma craneal y de- sarrollo de la EP tardia; al trauma craneal se le ha querido asociar en vista que el dafio cerebral puede causar una enfermedad neurodegenerativa, ya que aumenta la sintesis de ApoE y B-amiloide, y al incrementarse los niveles de estas proteinas pueden ser las protagonistas ce una fase agua de respuesta que al final produce la formacion de células de Lewy o muerte celular, Se- gin Bower y colaboradores en un estudio realizado en 196 individuos que desarrollaron EP en un periodo de 20 afios, encontraron una asociacién causal y ésta se asocia con la gravedad del trauma craneal rec‘bido, con un riesgo dle 5% para la poblacién en general. 2. Viral: La encefalitis tetargica de Von Ecénomo en la primera mitad del siglo pasado produjo un sindrome de parkinsonismo entre los sobrevivientes, pero no se ha podido demostrar asociacidn entre infecciones virales y el desarrollo de EP. 158Gareta Mayo 3, Metales: La acumulaci6n de hierro en la sustancia negra, producida por MPTP, se ha asociado con el desarrollo de EP por induccién de estrés oxida- tivo, que provoca neurodegeneracién de las células dopaminérgicas, lo que ha promovido estudios utilizando quelantes :le hierro como neuroprotec- tor de estas células 4, Toxicos: El uso accidental del analogo de meperidina 1-metil-4-fenil-1,2,3 tetrahidropirina (MPTP), una neurotoxina, en adictosa heroina y en modelos anima es experimentales produce el desarrollo de parkinsonismo severo. La toxiciclad de MPTP se debe a la inhibici6n del complejo I NADH-ubiquinona Gxid-reductasa de la cadena de transporte electrénico mitocondrial, lo cual asu vez produce una falla energética con disminucién de ATP y muerte ce- lular a nivel de la pars compacta de la sustancia negra. La MPTP se oxida a un compuesto t6xico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) a través de la MAO B. Este se puede prevenir con el uso de selegilina. El MPP+ penetra las neu- ronas dopaminérgicas mediante transporte activo. Se liga a neuromelanina, que la libera progresivamente para ser captada en las mitocondrias donde ejerce su efecto tixico sobre el complejo I de la caclena respiratoria 5 Pesticidas: El rotenone es un producto extraido de las plantas, aclemas el paraquat y algunos insecticiclas, tienen estructura similar a MPTP; ejerce un efecto inhibidor sobre el complejo I de la cadena respiratoria. Su adminis- traci6n intravenosa en ratones produce rigidez y alteraciones de coordinacién similares a las vistas en enfermos con EP. demas produce degeneracién de neuronas clopaminérgicas de la via nigro-estriatal, y la presencia de inclusiones citoplasmaticas similares a los cuerpos de Lewy 6. Genéticos: Aproximadamente entre 10 y 25% de los casos de EP son de tipo co familiar. El riesgo relativo de padecer la enfermedad en quienes tienen un fa- da miliar de primer grado afectado aumenta tres a cuatro veces. Hay evidencia que soporta el hecho de que exista una herencia autosémica dominante. La tasa de concordancia de la enfermedad en gemelos mono y dicigotos cs similar en quienes inician con la patologia antes de los 50 afos de edad, indicando la posible existencia de un factor ambiental, mientras que en ma- yores de 50 aiios de edad el riesgo se multiplica seis veces en los gemelos monocigotos en comparacién con los dicigotos, lo cual sugiere la parti e- pacién de factores genéticos. Se ha demostrado la presencia de diversas ta mutaciones en familias con EP. Los resultados genéticos han demostrado le ser importantes para el desarrollo de la EP temprana no asien la tardia, en la le que pareciera que el rol ambiental es el mas importante. El gen parkin en el ta brazo largo del cromosoma 6 se ha documentado en varias familias. Ademas e- hay evidencia del gen en los cromosomas 1, 10, 2, 9, 20 y 21. e n En la enfermedad de Parkinson hay mayor degeneracién de neuronas en la n region ventral. En el envejecimiento normal hay pérdida de neuronas dopami- nérgicas de la pars compacta de fa sustancia negra en la zona dorsal. La lesion primaria en EP es la degeneracisn de las neuronas situsklis en la perrs compac: ° ‘a de la sustancia negra, con lo que el micleo palidece, ademas en los néicleos , cazecolaminérgicos y serotoninérgicos del tallo cerebral, nticleo basal colinér- ‘| gico de Meynert, neuronas hipotakimicas y neuronas pequefas corticales, bul- bo olfatorio, ganglios simpaticos y neuronas parasimpsticas intestinales. 159wavevez ‘$c00i0N Ill. PRINIPILES EAFERNEDADES NEUROLOGICAS E Las neuronas cuando muesen son sustituidas por tejido glidtico, dejando de proilucirse dopamina. Las neuronas sobrevivientes acumulan en su interior nose complejos proteicos, cuerpos de Lewy (1B), los cuales se marcan inmunohis- el pti tuquimicamente con anticuerpos anti-c-sinucleina, El DIAGNOSTICO pose La triada clasica de temblor, rigidez y acinesia debe hacer sespechar EP Sin. (dla embargo esta triada produce un diagnéstico incorrecto en 24% de los pacien- tes de acuerdo al estuttio post mortem del banco de cerebros de Londres, en ne el que Se analizaron 100 cerebros dle pacientes que habian sido diagnosticados samt con EP. Los casos que no correspondieron a EP tenian como patologia parali- indo sis supranuclear progresiva (la més frecuerte), atrofia de sistemas miiltiples cin enfermedad dc Alzheimer (en una alta proporci6n), infartos lacunares, atrofia ile Ia sustancis negra sin cuerpos de Lewy, Parkinson postencefalitico y tem blor esencial. renc E Dentro de fos criterios diagndsticos «lel Reino Unido destaca como primer paso la caracterizacién de un sindrome parkinsdnico en el cual es indispenst re ble la presencia le bradicinesia st Paso 1. Diagnéstico de sindrome parkinsénico it - Bradicinesia. tada Al menos una de les siguientes: Puce = Rigidez muscular. enc - Temblor de 4a 6 Hz. = Inestabilidad postural L ser} a lentitud de movimientos se debe a la exagerada contraccién de los fala misculos antagonistas durante ¢l movimiento y las contracciones en el re: poso; pero otra teoria, que explica la bradicinesia, habla de la incapacidad de teminar el movimiento previo antes de comenzar el siguiente, La facie caracte- ristica es inexpresiva debido a la hipomimia facial, dando el aspecto de “mas- cara”. Sin embargo, a veces es dificil distinguir la disminucién de la velocidad en los movimientos del envejecimiento normal de la patolbgica. 1a bradicinesia se manifiesta como dificultad para iniciar ta marcha (signa del iman”); también se puede presentar al final de la marcha, Los estimulos visuales pueden modificar la bradicinesia, de esta forma el paciente puede | tener mayor dificultad para caminar al tratar de pasar por un pasillo angosto 0 através del arco de una puerta, mientras que mejora al seguir rayas perpendi- culares en el piso, La cinesia paradéjica consiste en una mejoria stbita secundaria a la ex- posicién a un estimulo extemno, particularmente visual. Es mas frecuente en ; Parkinson postencefalitico y muy raro en EP idiopitica; es debida por la defi- ciencia de norepinefrina en pacientes con EP, y se corrige subitanente por el estimulo emotivo que produce liberacin subita ce este neurotransmisor. ee Una vez que se conoce que el paciente sufre bradicinesia, y se Cuenta con uno ‘© mas de los datos carcinales de la enfermedad (temblor en reposo, rigidez, ines- tabilidad postural) se puede determinar que el paciente tiene parkinsonismo. 160jane terior rohis- P. Sin icien imer -nsa los re- ide cte- nds ad no los -de 00 i- no Gaecia Mato EI temblor tipico de EP tiene un ritmo de 4 a 6 Hz, en 25% de los pacientes nose presenta: es menos frecuente conforme avanza la edad del paciente. el primer signo de EP en 70% de los casos, Es El tem lor inicialmente se presenta de forma unilateral, sobre todo en el re- yos0, COn uN aspecto de “cuenta monedas.” En etapas ulteriores puede incluit Ja mandibula, la lengua, la cabeza y el ment6n, pero conservando la asimetria {el lado inicialmente afectado es €l que manifiesta mayor sintomatologia). Aunque el temblor de reposo es caracteristico en la EP, pueden encontrz se también el postural y el de accién o intencidn. El temblor se atribuye a gene- radores a nivel takimico; de hecho las lesiones del nicleo ventrointermediario (Vim) en el télamo lo suprimen (el Vim es el area talamica que recibe las afe- rencias cerebelosas en vez de las de los ganglios basales). El generador talimi- co, se ha propuesto que actiia como consecuencia de una disfuncién del GPi. El temblor parkinsénico se debe distinguir del temblor esencial, el cual por lo general es de presentaci6n bilateral, frecuentemente se asoci lico, esté Jos casos es de caracter familiar. con temblor cefa- ausente la rigidez, mejora con la ingesta de alcohol y en la mayorfs de a tigidez puede evidenciarse por la presencia del signo de la “rueda den- tact” Se atribuye a la hiperactividad del reflejo de estiramiento transcort ical Puede ser exacerbado al pediral paciente que tenga una contraccién sostenida, en el miembro contralateral como al empufiar, La postura tipica del paciente con EP es de flexién global. Las manos pre- sentan flexi6n de articulaciones metacarpofalingicas y extension de las inter- falingicas, y ha sido denominada “mano estriada B iste alteraci6n de los reflejos posturales que condiciona caidas, lo cual © particularmente frecuente en los ancianos. Esta afeccién puede explorarse empujando con cuidado hacia aerés al paciente, estando éste de pie con los brazos en aduccién y los pies juntos. Los sujetos normales tienen cierta osci- lacidn, en cambio quienes padecen EP pueden caer en bloque. Las alteracio- aes posturales son causadas por hiperactividad de reflejos arcaicos de latencia larga distintos 2 fos de estiramiento transcot forma estereotipada los musculos de miembros inferiores y el tronco que piden lac icales, En la EP no se activan de im- Una ver que se determina que el paciente padece parkinsonismo se pasa alc causas de parkinsonismo asi como diagnosticar sindromes Parkinson plus. Paso 2. Criterios de exclusion de EP Parkinsonismo por causa identificable: EVC, 1 exposicion a neurolépticos, hidrocefalia, tumor cerebral criteros de exclusion de EP, que tienen como finalidad identificar otras urna cerebral, encefalitis, Crisis oculdgiras: Este tipo de crisis asociada a parkinsonismo es causada frecuentemente por farmacos, también por el Parkinson juvenil, los infa talimicos y el Parkinson postencefalitico entre otros. FOS 161SSroo)W Il. PRINGPALES ENFERMEDADES NEUROLOGIAS EN LA VEJEZ Mas de un familiar afectaclo: En estos casos la primera posibilidad es Par- kinson juvenil o bien enfermedad ce Huntington, demencia frontotemporal con parkinsonismo y agaxias espinocerbelares entre otras. Remisiones sostenidas: La EP aunque puede presenter fluctuaciones en la intensidad de los sintomas no se relacicna con remisiones sostenidas, Dichas remisiones cleben hacer sospechar de un origen farmacelogico 0 txico Sintomas unilaterates luego de tres atios de evolucion; La EP aunque tnicia de manera caracteristica unilateralmente siempre se generaliza; de persistir unilateral se debe concluir en alguno de los sindromes «listonicos lecalizados, Pardlists supranuclear de la mirada: Fs\a alteraci6n debe hacer pensar en parilisis supranuctear progresiva Signos cerehelosos: Asoctados con disfuncién autondmica y piramidalisma hacen pensar en atrofia de sistemas miltiples Insuficiencia autonémica temprana severa: Su presencia orienta hacia atrofia de sistemas multiples aunque en etapas tardias de la EP se pueden presentar. Demencia temprana severa: Sila demencia ocurre dentro del primer aio de la aparaci6n del parkinsonismo, la primera posibilidad es demencia por cuerpos de Lewy. Otros datos son: pobre respuesta a dosis altas de levodopa, yagitacion con tratamiento neuroléptico (aumenta la agitacién). Signo de Babinski: El piramidalismo asociado con Parkinson y la disfuncion cerebelosa son caracteristicos de la atrofia de sistemas mailtiples. Paso 3. Criterios que apoyan EP Tres o més de las siguientes: * Inicio unilateral: Hay que considerar que aunque el inicio es unilate: €l transcurso del tiempo la sintomatologia se generaliza * Temblor de reposo presente: Es el dle mejor valor predlictivo positivo para el dliagndstico de EP, asimismo es frecuentemence el sintoma inicial Signos y sintomas progresivos. ettia persistente (0 predominio del lado afectado en el que in sspuesta excelente 2 levodopa por mas cinco aitos. Discinesias inducidas por levodopa: Aunque es un efecto secundario de la levodopa su presencia ayuda a confirmar el diagndstico, y en ocasiones se usa como criterio de elegibilidad para el tratamiento quinirgico. * Curso clinico de mas de 10 afos. 6) Existen otras manifestaciones motoras de ia EP que aunque no estan inclui- das en los criterios anteriores ayuchan al diagndstico. Otras manifestaciones son la hipofonia, aprosodia (ausencia de inflexién al hablar), taquifemia (ausencia dle separacién entre las silabas, que condiciona juntar las palabras al hablar), micrografia, sialorrea, dificultades respiratorias, 162Ganain Mayo [T s Par fatiga (la cual es secundaria a lz acinesia), dolor durante las fases dle apagado poral oft’), “congetamiento” de predominiv en miembros inferiores, cle segundos de curaci6n, y que también puede suuceder al hablar o escribir. Los prcientes ‘con EP suelen sentarse en bloque. en la ichas Las caidas y fracturas de cadera secundarias a éstas Son también frecuentes son condicionadas por la marcha a pasos cortos (la cual es propulsiva y Festi ante), las alteraciones de los reflejos posturales y la hipotensién ortostitica nila de la disautonomia o como consecuencia del uso de levodopa y de los agonis- aE tas dopaminérgicns, Ottox trastornos de los movimientos presentes en la FP dos, son la acatisia y el sindrome de piernas inquictas. — Es frecuente que e! paciente con EP observe mejoria de su sintomatologi posterior al reposoo al suefio. Esto se explica mediante la presencia dle ua cor- to circuito de los ganglios basales y por la acumulacin de dopamina durante el descarsa. Esta mejoria sucle perderse conforme progresa la enfermedad debido a que la levodopa y los agonistas clopaminérgicos tienen efectos dele- téreos Sobre el stuefio, aia Jas emacinnes también influyen en la sintomarologia del paciente. Es bien den conoudo que el estrés emocional incrementa el temblor y la rigidez, Las al- teraciones piramidales contrariamente a las extrapiramidales tienen el efec- fo opuesto, las primeras tienen una accidn facilitadora de los actos motores, iho mientras que las segundas una accién inhibitoria. por ya Existen diversos tipos de distonia en la EP, son secundarias a la contraccion, de misculos antagonistas que producen posturas andmalas asf como trastor- nos de los movimientos; se pueden presentar de forma focal, segmentaria, ion hemicorporal o generalizada; son mas comunes en las formas precoces de la EP, entre ellas estin la postr en flexion antes mencionaala, las distonias po- dalicas, la distonia cervical y el blefaroespasmo; son secundarias a un aumento €1 el tono colinérgico, de ahi que respondan a farmacos anticolingrgicas ya ta aplicacién de toxina botulinica MANIFESTACIONES NO MOTORAS DE EP oa Las manifestaciones clinicas de ka EP no se limitan a aspectos motores. lidad mientras mayor sea la edad de comienzo de la EP mayor sera la posibili vel dad de que las manifestaciones no motoras tengan un lugar relevance y sea causa de pérdida importante en la calidad de vida. Entre las mas relevartes estan demencia, depresién, dlisfuncion autonémica y trastornos del sueho la DepresiOn se Recientemente se modificaron los criterios para cl diagnéstico de depresion en la EP. El perfil de sintomas de depresion es diferente en la EP. existen niveles mis lie elevados de ansiedsd_pesimismo, pensamiento irracional, icleaciGn suicida sin comportamiento suicica y menor sentimiento de culpabilidad, La depresidn se asocia con una peor progresién de los sintomas motores al ia Asimismo los pacientes con el subtipoacinético/rigido presentan una mayor fre- 5, ‘cuencia de depresion que los que tiene el subtipo con predominio de temblor. 163‘Seooi04 Il. PRINCIPRLES ENFERMEDADES NEUROLOSICAS EN LA VEZ Los agonistas dopaminérgicos pueden reducir la depresién en la EP. Mien tras que la accién sobre los sintomas motores de fa copamina es medida por receptores D2 en la via nigroestriada, la estimulacin de los receptores D3 en la via mesolimbica pudieran explicar los efectos antidepresivos de algunos agonistas dopaminérgicos. De hecho en un estudio prospectivo aleatorizaclo que compar6 pergolida (agonista D1/D2) contra pramipexol (agonista D2 D3), se encontrs un mejor efecto en el animo con este ultimo, Hay muy pocos estudios que comparen la eficacia de los agonistas dopa ni ‘nérgicos contra los inhibidores de recaptura de serotonina. Sin embargo, en uno de ellos se mostr6 superioridad de pramipexol comparado contra sertralina. Fs importante recordar que no se deben combinar inhibidores de recaptura de serotonina con inhibidores de MAO-B. Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina y norepinefrina na han sido adecuadamente estudiados como para recomendar 0 110 su utiliza cidn El uso del antagonista presindptico alfa 2 mirtazapina pudiera reducir ef temblor de la EP a la vez que también los sintomas depresivos. ANSEEDAD La ansiedad afecta a cerea de 40% de los pacientes, al igual que la depre- sién puede ser un fendmeno relacionado a los periodos “oft”. Sin embargo. también puede preceder al inicio de la EP por varios anos, Si la ansiedad se presenta inicamente en los perfodos “oll” se debe ajus- tar a medicacién dopaminérgica para resolver estas fluctuaciones. Las benzo- diacepinas pueden incrementar los efectos secundarios de otros medicamen tos como la confusi6n o las alteraciones autonbmicas, por lo que su uso debe ser muy Cuidadoso. No se conoce con exactitud si los inhibidores de recaptura de serotonina son titles en el tratamiento de la ansiedad asociad con EP. ALUCINACIONES Las alucinaciones pueden ser el factor negative mas importante en la per- cepcién de la calidad de vida tanto por el paciente como por los familiares; se asocian con un peor prondstico de la EP y a una mayor probabilidad de desa- rrollar demencia y muerte.” Las alucinaciones tradicionalmente se atribuyen a una sobreestimulacién de los receptores D3 ¥ D4 a nivel mesolimbico, esté sustentado por la mayor posibilidad de tener este sintoma con el uso de pramipexol comparado contra ropirinol Los medicamentos que con mayor frecuencia pueden precipitar o agrav las alucinaciones son: selegilina, amantadina, anticolinérgicos e inhibidores de la COMT. 164Mien: fi] tratamiento consiste sobre todo en reducir la dosis © eliminar estos me- a por dicamentos, D3 unos jos antipsicéticos deben ce restringirse por sus efectos secundarias. Sin zal embargo en caso de usar alguno el mejor estudiacdo es la quetiapina. D2 DeMeNcIA am, Se ha demostrado que hasta 83% de Jos pacientes desarrollan clemencia uno después de 20 afos de evolucién; esta ocurre en todos los pacientes, aun =n 7 aquellos con tn inicio temprano de la enfermedad. Se ha visto que kos pacien~ tes cor. inicio tardios, subtipo acinético/ rigido, alucinaciones y alteraciones posturales la desarrollan con mayor frecuencia y en un periodo de aios me nor. Al parecer desde el inicio de la enfermedad surgen datos de deterior cognitivo discretos en casi todos los pacientes sobre todo er funciones ejecu no: divas frontales.” lizz- La demencia asociada a Parkinson reduce la calidad de vida, ka sobrevida, incrementa el estrés del cuidador. rel Fs indudable que la enfermedad de Alzheimer y ka EP pueden coexistir, sin embargo esta titima parece tener una evolucién clinica y hallazgos neuropa- toldgicos distintivos; ambas enfermedades cursan con un deficit cotinérgico acentuado incluso mas importance en EP que en Alzheimer, lo cual es la base anticolinesterisicos del sratamiento a base de agentes go, En la demencia asociada a BP existe una mayor frecuencia del sindrome di sciecutivo con alteraciones prominentes en la atencién y funciones visuoespa- us- 10- en be El tratamiento dopaminérgico desaforunadamente puede acentuar la altera- {on cognitiva, incluso al grado de causar delirium en pacientes susceptibles. na Se ha propuesto que tedricamente los agentes anticolinesterisicos pueden incidir negativamente en las manifestaciones motoras de la enfermedad. Sin ‘embargo, tanto el donepezil como la rivastigmina han demostrado mejorias en pruebas cognitivas con slo un empeoramiento leve del cemblor comparado contra placebo.* Por tiltimo, el uso de memantina en demencia moderaca asociada con EP demos- i mejoria cognitiva, no obstante una mayor incidencia cle alreraciones psicsticas?” ALTERACIONES DEL SUENO a disfunci6n del sueno se presenta en 75 a 98% ce los pacientes. La altera- cion mas frecuente es la fragmentacion del suento. Otras alteraciones impor- antes es el sindrame de piernas inquietas y [a alteraciGr del comportamiento ligada al movimiento ocular répido, esta ultima inclusive puede ser un mar- cador preclinico de la enfermedad." La asociacion ce apnea obstructiva del Suefio con EP atin sigue siendo controversial, pero puede asociarse hasta con lun 20% de los casos. 165 Garcia Mao [_Se00%6n Ill, PRIciPALes ENFERMEDADES NEUROLOGIOAS EN LA VELEZ El tratamiento debe incluir una buena higiene del suefio y, en acasiones, es flu necesar‘a una polisomnografia para dilucidar la causa de la alteracidn y rraterla joe en consecuencia. El sindrome de piemnas inquietas y la alteracion del compor- cid tamiento ligada al movimiento répido ocular pueden responcler con agonistas de dopaminérgicos o bien con clonazepam. No hay que olvidar que la alteracion, en del comportamiento ligada al movimiento répido ocular también puede ser ca secundaria al uso de inhibidores de recaptura de serotonina. uti la Las benzodiacepinas s6lo deben usarse si las medidas no farmacolégicas no bic tiene éxito y no hay un consenso en cuanto a cual es el mejor firmace. or DisauToNomia T La disautonomia probablemente es secundaria al proceso neurodegeners- In tivo en si mismo, tanto a nivel central como en las neuronas periféricas post di ganglionares, La hipotensi6n ortostitica se presenta en 30 a 58% de los casos, casi todos los pacientes con este problema tienen una disminucién marcada de la iner- vaci6n simpatica noradrenérgica del ventriculo izquierdo. Cabe destacar que n Un subgrupo de estos pacientes presentan también hipertensién en decibito a supino."” a Este sintoma puede asimismo ser consecuencia del tratamiento dopaminér- gico, por lo que una reduccidn de los agonistas dopaminérgicos es frecuente mente necesaria. La domperidona puede ser de utilidad puesto que bloquea de manera periférica a la dopamina. Siempre se deben de usar medidas no farmacol6gicas como elevar la cabecera de la cama 10a 30 gridos, aumentar kt ingesta de sal y agua y usar medias de compresi6n. r Esrubi0s DE APOYO | Los estudios de neuroimagen SPECT y PET puede ayudar al diagn los sindromes con cierta dificultad en los estadios tempranos; se ha planteado el estudio ultrasonogrifico de parénquima cerebral que detecta alteraciones en los ganglios basales como en la sustancia negra, los estudios demuestran | que en la EP idiopatica se encuentra hiperecogeniciciad, lo que sugiere acumu- lacién anormal de hierro lo cual no se encuentra en los sindromes atipicos, La resonancia magnética (IRM) raramente es itil en el diagndstico diferen- cial y por lo general es normal en la EP. Esta puede mostrar hipo o hiperin- ! tensidad y atrofia del putamen en pacientes con clegeneraci6n estriado-nigral, | cambios pontinos y cerebelosos en la atrofia olivo-pontino-cerebelosa, atrofia mesencefilica en la parilisis supranuclear progresiva, atrofia cortical asimétri- caen la degeneraci6n ganglionar cortico-basal, infartos en estriado, subcorteza ysustancia blanca periventricular en parkinsonismo vascular, actemias de cam- bios secundarios por enfermedad cle Wilson, caleificacién de ganglios basales, hidrocefelia y neoplasias cerebrales, La tomografia axial computarizada (TAC), electroencefalograma (EEG) y to- mografia computarizada por emisiOn de fot6n tinico (SPECT) son poco titiles. Sin embargo, en afios recientes, se ha demostrado que la recaptura de 18F 166_ Ganeix Mao [—— s.¢5 fluocodupa en estudios de PET o la recaptura de beta-carbometoxi-3-beta-(4- tala jodofenil)-tropano en SPECT a nivel del estriado, particularmente en la por- por cién pesterior del putamen, se encuentran disminuidas en la EP a diferer stas, del sindrome de Parkinson plus en donde se encuentran disminuidas tanto ‘ién en putamen como en el nticleo caudado. Se ha decumentado también en los -asos de Parkinson plus, una disminucién en receptores D2 postsinapticos utilizando ligandos, como raclopride, en estudios «le PET, mientras que en la BP idiopstica se encuentran normales. En jévenes es de utilidad el perfil no bioquimico incluyendo evaluacion de la enfermedad de Wilson. El estandar de oro en el diagnéstico de la EP es el examen neuropatolégico. ser TRATAMIENTO FARMACOLOGICO er Incluye el tratamiento de neuroproteccién, las medidas terapéuticas iniciales, ast cas y de las complicaciones tanto de la enfermedad como de la terapéutica misma. NEUROPROTECCION dos. er inguin farmaco ha demostrado de manera contundente un efecto de neu- que roprotecci6n, sin embargo existen varias alternativas que te6ricamente son 00 aceptables, a) Selegilina: Es un inhibidor selectivo de la MAO B, el cual acta como neuropro- ér- tor por bloquear la formacién de radicales libres del metaholismo de dopa- te- mina, retrasa el requerimiento de levodopa debido a que disminuye los sinto- lea mas, bloquea la apoptosis través de un efecto transcripcional de su metabolito netilo, Mecanismo que es independiente de la inhibicion de la MAO B. no. ‘la Droga Mecanismo de Efectos adversos Farmaco Dosis y accion to Anticolinérgicos Bloquean receptores Boca seca Irihexifericl la6mg es de Aco Retencion urinaria an Deterioro cog- ue ritivo L-dopa Metabolismo de Hipotensién ——Ldopa/carbidopa_— 100 a dopa en células que Alucinaciones —__Ldopa/benserazida_ 2000 mg, contienen dopa~_Néuseas. Simemet CR Tid-2h decarboxilasa Discinesias Psicosis a | Agonistes Estimulacién directa Idem a L-dopa Bromocripina ‘15.30 mg dopaminérgicos de receptores dopa fibrosis pulmonar Pramipexola 15.a5mg Edema perlérico Rergoliée 155mg Ropininola 624mg Y Earbegolina 056mg : "Aco Aeetcolna a 167Section Il. PRPs ENFERMEDADES WEUROLOGIOAS EN LA VEJEZ [A pesar de sus efectos terapéuticos, la selegilina no retrasa el desarrollo : de discinesias o fluctuaciones debidas @ levodopa y posee un efecto antipar- p kinsdnico minimo. En Inglaterra, un estudio mostré que la combinacién ce 1 selegilina con levodopa incrementaba la mortalidad de los pacientes compats: ' do con quienes s6lo utilizaban levodopa, sin embargo, otros estudios no han demostrado dicha asociacién. La dosis recomendada es de 10 mg al dia; las dosis mayores no deben uti- lizarse porque se pierde el efecto selectivo ce la selegilina y, por tanto, existe riesgo de crisis bipertensivas. b) Agonistas dopaminérgicos: Pueden actuar como neuroprotectores por disminuir la dosis necesaria de levodopa y, por ello, la formacién de radica- les libres det metabolisma de dopamina. También tienen un efecto antioni dante directo bloqueando radicales superdxido, hidroxilo y Gxido nitricn, si ©) Amantadina: Tiene un efecto nearoprotector porque bloquea el receptor NMDA para glutamato, )Rasagilina: Ha demostrado recientemente ser titil en pacientes con EP tem- < prano, Su utilidad como neuroprotector se ha demostrado in vitro. Atin no Pp se cuenta con evidencia suficiente para recomendarla con este fin. el n ‘TRATAMIENTO INICIAL Se debe iniciar tratamiento para la EP cuando el paciente presenta altera- c ciones funcionales con su vida laboral, su actividad cotidiana, incluyendo el e empleo de utensilios domésticos. 0 por las producicas por los trastornos de la 5 marcha y la estabilidad. Para ello es util el uso de escalas como las actividades e de la vida diaria tanto instrumentadas como basi A pesar de que la levodopa es el tratamiento mas eficaz para la sintomato- ¥ logia parkinsOnica, la tendencia actual es la de retrasarla en pacientes jovene: debido a la posible neurotoxicidad de sus metabolitos, y para prolongar la vida c Util del medicamento una vez. que se instaure en el tratamiento del paciente. En pacientes mayores dle 70 aitos la levodopa muy probablemente sea la mejor eleccién inicial. Los anticolinérgicos puedien ser (tiles cuanclo la resolucién del temblor se ‘ produce con estos firmacos en los pacientes en que la bradicinesia no es un problema cardinal, pero su uso en pacientes mayores de 65 aftos es muy limitado por sus efectos secundarios. Los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la COMT se utilizan ms frecuentemente durante 0 posterior al tratamiento con levodopa, especial- mente €n aquellos casos en que las fluctuaciones motoras son un problema importante para os enfermos (cuadro 13.1). 1. Levodopa: Fs el medicamento més eficaz en el tratamiento de la EP; su mecanismo de accidn es a través de su conversion en el sistema nervioso central a dopamina, mediante la descarboxilaci6n; su uso disminuye la mor- bilidad y mortalidad de los pacientes con EP. Existe controversia acerca de 168rollo su empleo en etapas iniciales del padecimiento, ya que existe la posibilidad ipar. de incrementar la formacién de radicales libres y peroxinitrito por el meta- n de bolismo de dopamina, sin embargo, no hay estudios clinicos que demues- ata wen de forma categorica tal efecto toxico ‘an uso de levodopa en etapas iniciales se retacioné con el desarrollo de discinesias y fluctuaciones motoras; en ka actualidad se conoce que las compli- uti fas son mas un efecto secundario de la progresién de la enferme- ciste dad y la duraci6n o la dosis del medicamento, que una consecuencia del uso temprano de levodopa. De hecho se ha descrito que el retraso en el uso de levodopa puede predisponer al desarrollo mas temprano de complicaciones po: motoras. lica. Oxi. Un problema existente con el uso de levodopa es el desarrollo de discine- 0. sas (distonia v movimientos coreiformes) y fluctuaciones motoras. Estas tilti- se deben a la pérdida progresiva de las terminales dopaminérgicas en el ator estriaclo, lo cual disminuye la capacidad de dichas terminales dle amortiguar las flictuaciones de levodopa en plasma, produciéndose finalmente estimulacion pulsitil de los receptores de dopamina. Esta estimulacién pulsétil de los re- em- ceptores de dopamina se asocia & retroalimentacion positiva postsinaptica de no preproencefalina. Las fluctuaciones motoras y dliscinesias son. més frecuentes eni{a EP de inicio en jévenes. Las formas de liberacion prolongada del medica- mento pueden ser titiles en los pacientes con fluctuaciones motoras. 1 levodopa, dle forma comercial, es combinada con inhibidores de des- cardoxilasa para logear una mejor concentracién cerebral de ésta y evitar sus efectos colaterales gastrointestinales como ndusea y vomitos. Habitualmente se requieren dosis mayores de 75 mg al dia de los inhibidores para lograr este efecto, Los principales inhibidores de la descarboxilasa utilizados son carbi- dopa y benserazida. Con la finalidad de evitar las fluctuaciones motoras por levodopa han surgido presentaciones de liberaci6n prolongacla que combinan le- t0- vodopa con inhibidores de descarboxilasa, encontrando que las fluctuaciones nes motoras y discinesias se presentan en s6lo 20% de los pacientes después de ida cinco afos de tratamiento. te. jor Fl tratamiento con levodopa debe iniciarse a dosis bajas con incremento gradual hasta alcanzar dosis efectivas (25/100, 25/250, 50/200 tres veces al dia) En los pacientes que no tienen respuesta a dosis mayores a 1000 mg al dia se se debe reconsiderar el diagndstico de EP y posiblemente no tengan respuesta a es otros farmacos dopaminérgicos. uy Otros efectos colaterales del uso de levodopa son nausea, vomitos, hipoten- | sién arterial (habitualmente se relacionan con dosis bajas de inhibidores de dis clescarboxilasa), requiriéndose ya sea el incremento de lt dosis de estos firma- ale cos 0 el uso de domperidona 10 a 20 mg 30 a 45 minutos antes de cada dosis na dle levodopa. La levodopa puede producir manifestaciones neuropsiquiitricas coino confusion y psicosis. Se debe tomar en cuenta que sintomas tales como caidas, inestabilidad postural, disfuncién autonémica, bloqueo mowr y de- su mencia por lo comin no responden al tratamiento con este farmaco, 0 I Para los sintomas que tipicamente no responden a levodopa son de utilidad le ls fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del lenguaje. 169Seewiow IIL. PRINGPALES ENFERMEDADES NEUROLOGICAS EN UA VEJEZ oe 2. Amantadina: Es un antiviral, cuyo mecanismo de accion coino antipeckin- sénico no se conoce por completo, pero incrementa la liberacién de do pamina, bloquea su recaptura, estimula los receptores dle dopamina, post blemente posee un efecto anticolinsrgico periférico, ademas de que es un neuroprotector por ser antagonista cel receptor NMDA para glutamato. Bs mis eficaz en el control de la acinesia y rigidez que los anticolinérgicos, perc Jo es menos en el control del temblor. Existe controversia sobre la existen. cia de tolerancia a sus efectos benéficos que podrian presentarse a los seis meses de iniciar su prescripeion. Debido a su acci6n antagonista el receptor NMDA es titil en las discinesias de pico de dosis de la levodopa La dosis de amantadina se debe iniciar con 100 mg al dia por una semana € incrementarla hasta 100 a 300 mg al dia en desis divididas. Su semivida es de 13 horas, de ahi que se prefiera su administracién ea dos tomas al dia, Los efectos colaterales més importantes son confusi6n, alucinaciones, insomrio y pesadillas, fos cuales son mas comunes a edades avanzacas. De forma perifé- rica puede producir livedo reticularis, edema en tobillos, xerostomia y vision dorrosa 3. Agonistas dopaminérgicos: Los mas utilizados son bromocriptina y per- golide, Otros incluyen lisuride, apomorfina y recientemente cabergolina pramipexol y ropinirol. Dichos farmacos estimulan a los receptores dopa minérgicos en el estriado sin incrementar el metabolismo de dopamina La bromocripiina y el pergolice son agonistas de receptores D2, y la dife- rencia entre ambos es el efecto antagonista D1 de bromoeriptina y agonista D1 de pergolide. Las dosis diarias habituales son: bromocriptina 5 a 40 mg pergolide 0.75 a 5 mg; lisuride 1 a 2 mg; cabergolina 0.5 a 5 mg; pramipexol 1.5 a4.5 mg, y ropinirol 0.75 a 24 mg. Se han utilizado como monvterapia o como, tratamiento adjunto con dosis bajas de levodopa; comparadios con levodopa, te- ‘quieren mayor tiempo para lograr dosis efectivas y, por lo general, con el tiempo, es necesario el uso de levodopa (tres afios en promedio); tienen la ventaja de tna vida media mayor a la levodopa, lo que explica el porqué de su utilidad para el tratamiento de las fhuctuaciones motoras de la enfermedad. La bromocriptina como monoterapia tiene una respuesta adecuada en un tercio de los pacien- tes, y algunos no requieren levodopa por un periodo de dos a cinco afos. Los agonistas dopaminérgicos no producen fluctuaciones moxoras o discinesias. Al igual que la levodopa no son ttiles en el tratamiento de bloqueo motor, inesta- bilidad postural, disfuncidn autondmica y demencia ‘Al fallar la respuesta a un agonista dopaminérgico determinado, de forma cocasional, no significa que necesariamente se fracase con el uso de otro cli tinto. Por ser derivaclos dei “ergot” pueden tenet como efecto colateral el pro- ducir el “fuego de San Antonio” (reaccién inflamatoria cutinea), exacerbar la insuficiencia vascular periférica y coronaria, asi como asociarse con fibrosis pleura-pulmonar, valvular cardiaca y retroperitoneal; otros efectos colaterales son hipotensién arterial, psicosis, somnolencia que puede llegar a producir crisis de suefio y confusion. 4. Anticolinérgicos: Incluyen a la benztropina, trihexifenidilo, orfenadrina, bi- pericieno, prociclidina. Se utilizan tipicamente en pacientes con EP menores de 70 anos de edad en quienes predomina el temblor y en enfermos cuyas 170pos "Sun 0. Es pero, stem. lana aes Los joy rife. én _ Garcia Mayo [— funciones corticales estén preservadas. No hay evidencia que algtin antico- Jinérgico sea superior a otro. La dosis inicial de tihexifenidilo es de 0.5 a1 mg dos veces al dia con incremento gradual hasta 2 mg dos veces al dia, La dosis tle benztropina es dle 0.5 a2 mg dos veces al dia. La dosis promedio de biperirleno es de 4a 8 mgal cia, sin sobrepasar los 16 mg al dfa. Los efectos colaterates de fos anticolinérgicos son frecuentes y limian su uso; los mas importartes son alteraciones en la memoria, coafusin aguda, alucinacio- nes, sedlaci6n, disforia; los colaterales periféricas son xeroscomia, visiGn bo- rosa, COnstipaci6n, nausea, retenci6n urinaria, alteracisn cn fa sudewaeion y taquicardia. Si se emplean en el tratamiento de sialorrea es mejor el uso de los anticolinérgicos periféricos como propantelina o glucopirrolato. Los antidepresivos ticiclicos como la amitriptilina al tener efecto anticolinérg mbién pueden ser de utilidad en la sialorrea, TRATAMIENTO TARDIO 1, Fluctuaciones motoras y discinesias: Con el uso de levorlopa los pacientes con EP presentan en los primeros afios una mejoria importante. Posterior- mente aparecen ‘as fluctuaciones mororas en 50% de los casos despues de utilizar levodopa por mas de cinco aios, y en 70% después de 15 aios; soa vis frecuentes cuando el inicio de la enfermedad es de forma precoz. Las complicaciones motoras incluyen periodos de apagado (off) (en los que se genera inmovilidad o incremento de los sintomas parkinsénicos), periodos ‘de apagacto impredecibles (uctuaciones “on-off’) y varios movimientos in- voluntatios ahormales. Las fluctuaciones son debidas a cambios en la cinética periférica y, prin palmente, a cambios en la cinética cerebral de la levodopa, asi como a modifi- caciones estructurales de 4os complejos postsinapticos. En cuanto a la cinética periférica, ésta se ve afectada por los trastornos de vaciamiento gistrico que retrasan el paso de levodopa al intestino, enlenteciendo su absorcién. En tal caso los pacientes pueden beneficiarse con el uso de domperidona; sin emibar- 0, debe tenerse en cuenta que dosis altas de este firmaco, fo hacen capaz de penetrar la barrera hematoencefilica y agravar el parkinson, Las dietas altas en proteinas también evitan fa absorcin de levodopa, de ahi que se recomiende una dieta con redistribucion del aporte proteico de forma vespertina, la cual consiste en administrar un aporte de proteinas de 7 g en la comida y una so- brecarga proteica en la cena. En cuanto a las alteraciones cinéticas cerebrales ya las de complejos postsinapticos, de manera inicial ao suceden las fluctua- ciones motoras debido a que el remavtente de terminales nigro-estriatales atin conserva su capacidadl de descarboxilar la levodopa y de almacenar clopamina. Con ta progresiOn de la enfermedad se pierde esta capacidad de “amortigua- ntiento”, disminuyendo el tiempo en que el paciente se encuentra en etapa de encendido, aumentando los periodos de apagado, De forma parafelt se pro- duce una desensibilizacién de los receptores dopaminergicos en el estriado. Los episodios de ercendido (01) se caracterizan por la ausencia de signos parkinsOnicos y que pueden o no ser acompafiados le discinesias. Los episo- dios de apagado (off) son percibidos por el paciente como pértida de ka mo- vilidad o de la destreza durante minutos (hasta una hora}, y con una relacién temporal al efecto de los medicamentos. Los episodios de encendido-apagado (on-off) son impredecibles, de inicio subito, con duracién de segundos a mi- 171—_— ‘SeooION Ill. PRINCIPALES ENFERMEOADES NEUROLOGICAS EN LA VEIED _ nutos, caracterizados por fluctuaciones entre encendido y apagado, y sin re- lacion temporal al efecto de los medicamentos. La etapa de apagado puede durar horas y es referida por los pacientes como un episodio de “bloqueo motor” 0 “congekamiento”. El deterioro al fin de la dosis “wearing-off” es ka fluctacién motora mas frecuente de forma inicial en la EP. Puede presentarse dle forma mratinal {antes de tener efecto la primera dosis), mejora con la administracion de la proximna Gosis de levodopa y se relaciona con la baja en los niveles plasmaticos de la misma. Otros fendmenos son el retraso en el encendido o ausencia de respuesta, los cuales estén relacionados a un retraso en el vaciamiento gastrico y, por tanto, en la absorci6n de los medicamentos. Las fluctuaciones también pueden presentarse en el estado de dnimo ¢¢. presion-mania), en la sensibilidad (dolor “quemante”, “pungitivo", leve 0 in tenso, superficial o profundo, en extremidades, torax, abdomen hasta en 46% de los pacientes) y en los fenémenos disautondémicos (hipotensidn ortosti tica, crisis de transpiracién, taquicardia, hipertensién arterial), ademas de in- quietud y sindrome de piernas inquietas, El reconocimiento temprano y tratamiento de las fluctuaciones es impor: tame, ya que la tasa ce respuesta es mayor de hacerse asf; para ello es «til que el paciente describ sus sintomas de un dia habitual de forma horaria, Muchas de las veces es mas importante un interrogatorio detallado de la forma de pre- sentaci6n de estos fendmenos que la exploracién fisica durante la consulta. En ocasiones hospitalizar al paciente para observar la respuesta al tratamiento (prueba de la levodopa: con las dosis habituales a las que utiliza de forma co- tidiana el paciente) puede tener utilidacd. El tratamiento de los episodios de apagaclo incluye la administracién mas fre- cuente de dosis de levodopa, uso de presentaciones de liberacidn prolongada dlc la misma, disolver levodlopa en solueisn con vitamina C y administrar segtin requerimiento; la adicién de agonistas dopaminérgicos —particularmente los de vida media prolongada como pergolide o cabergolina-; y €l uso de irmacos que prolongan la duraci6n de levodopa o disminuyen su metabolismo como son los inhibidores de la MAO B y de la COMT (Catecol-O-metiltransferasa) entre estas tiltimos se encuentran toleapone y entacapone que acttian inhi- biendo la COMT perifética incrementando la biodisponibilidad y transferencia de levodopa al sistema nervioso central, ademas de clisminuir la formacion de 3-O-metildopa que puede competir con levodopa en su transporte en la ci culacién y cerebro a través del aminosicido neutral (LNAA). El tolcapone tiene ademas un efecto central leve; la dosis es de 200 mg tres veces al dia. Estos firmacos pueden incrementar las discinesias o aluucinaciones, requi- Enclose una dismtinucién en la dosis cle levodopa de 30%. FI tolcapone puede producir diarrea severa en $ a 6% de los casos y 1 a 3% de los pacientes ele- van sus transaminasas hepdticas; el uso de levodopa horaria en presentaci6n liquida, apomorfina o lisuride parenterales tambien esta prescrito por mz6n necesaria o en infusién continua. La apomorfina se administra de forma sub- cutanea a dosis de 50 mcg/kg. Habitualmente se utilizan en promedio de dos 172 au mi rac de m D: di in a fin ne ce Pi diGarcia Mao 1 re. a tres aplicaciones al da con Ja ventaja de poseer una acci6n rapida en 10 a 15 rede minutos. Sus efectos secundarios consisten en hipotension ortostitica, alte- eo) raciones gastrointestinales y en el sitio de inyeccién, También es posible que se administre mediante una bomba de infusin continua, la cual la libera de 3 a7 mg por hora. La bomba de infusién puede producir necrosis cutanea y el mis desarrollo de alucinaciones como efectos secundarios indeseables. ates ima En elretraso en la respuesta a levodopa se pueden utilizar agentes que pro- e la mucven la motilidad intestinal como cisaprida o infusiones duoclenales de le- vodopa. st, Las discinesias, por su parte, son secundarias a la estimulacién de receptores por DI dopaminérgicos y a la accién del glutamato sobre sus receptores NMDA; son de presentacién subita y suceden con el inicio de los episodios de encen- dido y ceden con los de apagado; pueden ser muy sutiles 0 verdaderamente incapacitantes para el enfermo. Algunas veces pueden presentarse al inicio o al final de la respuesta al medicamento (discinesia paradéjica y discinesia al final de la dosis) o con una distribucién circadiana (acinesia matinal y acinesia noctusna), Las discinesias mas frecuentes son las que se presentan con el pico de le dosis de levodopa. Las dliscinesias pueden mejorar con la reducci6n en la dosis de levodopa. or Cuando son inhabilitantes, el propranolol, la fluoxetina, la clozapina y la bus- ue pirona pueden ser de utilidad. La amantadina también puede disminuir las als discinesias ya que bloquea los receptores NMDA de glutamato, c a. Los episodios dolorosos de apagado pueden beneficiarse con el uso de ba- to clofeno, el lito 0 la aplicacién de toxina botulinica. Por tltimo, en todas las o- formas de discinesias y de apagado inhabilitante la cirugéa es una opci6n. Otro trastorno motor que se puede presentar en EP, aunque de forma poco. frecuente, son las mioclonias, que consisten en movimientos tipo sacudida de presentacidn brusca e involuntaria; su presencia debe hacer sospechar atrofia de sistemas multiples (especialmente las atrofias olivopontocerebelosas) 0 la degeneraci6n corticobasal ganglionar. El tratamiento de las mioclonias con- since en reducir la dosis de levodopa y el uso de metisergide o de piracetam. En los casos dle sindrome dee piernas inquietas, los farmacos de eleccidn son clonacepam, agonistas dopaminérgicos, uso de levodopa de liberacin pro- longada, propoxifeno 0 codeina. ‘TRATAMIENTO QUIRURGICO La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra produce una hi- peractividad de la via glutamatérgica excitatoria subtalamo-giobo palido interno. La cirugia tiene el objetivo de limitar la actividad de este titimo complejo. e Fl tratamiento quirtirgico incluye las cirugias lesionales como la talamoto- mia, palidotomia (segmento interno), lesion del nicleo subtaldmico, estimula- cidn cerebral eléctrica profunda de estos mismos y el transplante neuronal, En general son preferibles los métodos de estimulaci6n cerebral profunda que las técnicas lesionales. 173‘Seoci Ill, PRINCIPLES ENFERMEDADES NEUROLOGICAS EN LA VEJEZ La cirugts estd reservada para los casos con gran deterioro y refractaries a tratamiento médico. Los criterios para elegir un paciente como candidato « tratamiento quirirgico se listan en el cuadro 13.2 Estimulacién cerebral profunda: iene las ventajas le ser un procedimien. 10 reversible, se puede efectuar de manera bilateral sin aumentar el riesgo de complicaciones. Tiene las desventajas de ser un procedimiento més costcso, pueden disfuncionar los electrodos si estén cerca de imanes, tienen que ser cambiados en promedio cada 5 afos y pueden asociarse con infeccién en el sitio del implante. Los implantes internos de electrodos en el segmento interno del globo pat lido 0 nucleo subtaldmico tienen resultados similares, mejorando todos los sintomas parkinsOnicos, a excepcidn de la acinesia en la que la estimulacion del nucleo subtakimico es superior a la del globo palido interno. La estimula- cidn del nucleo subtalimico permite una rethaccion en promedio del $6% de la dosis cle levodopa. | Cnito 17 |Candidatos a tratamiento quindrgico en la enfermedad de Parkinson ~ Menores de 75 afios de edad o edad bioligica menor de 70 afos. ~ Evolucién de la enfermedad mayor a cinco aftos, ~ Buen estado fisico general ~ Ausencia de tratamiento con anticoagulantes = Ausencia de marcapasos cardiaco, ~ Resonancia magneica cerebral normal ~ Presencia de alteraciones en la funcidn en la vida diara,Fluctuaciones motoras severas, discinesias 0 temblor incapacitantes. ~ Ausencia de demencia, depresién severa, psicosis o mania en el momento de la eleccién, En la actualidad €l mejor tratamiento quiriirgico es la colocaci6n de implan- tes de estimulacion eléctrica en el niicleo subtakimico. Se requieren en. pro- medio 2 semanas después de la cirugia para obtener un estado de equilibrio. Los resultados de la estimulacin eléctrica cerebral profunda permanecen es- tables en promedio durante 3 a 5 afos, con posterior progresién ligera de la enfermedad. Existe también mejoria en las actividades cotidianas en 50% en la fase de apagado y 10% en la fase de encendido, asi como también sucede de una manera discreta en la depresion y en ja hipofonia, Los riesgos del pro- cedimiento quirirgico de estimulacidn eléctrica son de 2% para el desarrollo de hematomas cerebrales, 1% para infeccién del material subcutaneo, 2% de problemas técnicos de los electrodos que requieran una nueva cirugia ‘Transplante neuronal: El trasplante aut6logo de médula suprarrenal al es- triado ha sido abandonado por su pobre eficacia debido a la pobre sobrevida del tejido transplantado con pobre efecto terapéutico y riesgo de complica- Giones iatrogénicas, El transplante alogenico de mesencéfalo fetal se esta es- widiado actualmente y los reportes iniciales son promisorios, sin embargo, existe controversia desde el punto de vista ético ya que se requiere de seis 0 mas fetos por paciente para realizar el procedimiento. Por ello actualmente se investiga el uso de xenotransplante utilizando mesencéfalo de embriones por- cinos. Los riesgos potenciales de los transplantes son hemorragia, infecciones Virales 0 pridnicas y 16s relacionados con el uso de inmunosupresores. 174