Metoda 1

W pierwszej metodzie syntezy wykorzystuje się stopniowe wprowadzanie grup nitrowych:

najpierw tych połączonych z węglem (czyli tych w pozycji 3), a dopiero na koniec wprowadza się grupę
nitrową przyłączoną do atomu azotu (w pozycji 1). Pierścień azetydyny otrzymuje się już na samym
początku syntezy w reakcji tert-butyloaminy i epichlorohydryny – z punktu widzenia kosztów
zastosowanie właśnie epichorohydryny nie jest pożądane, ponieważ jest ona drogim odczynnikiem.
Innymi wadami tej metody tej metody są:

1. czasochłonność właśnie tego pierwszego etapu cyklizacji – optymalny czas prowadzenia tej
reakcji to od jednego dnia do trzech dni oraz
2. kolejnym jest bardzo niska (bo tylko ośmioprocentowa) wydajność trzeciego etapu syntezy
(substytucji grupy mesylanowej grupą nitrową), który ponadto również jest etapem długi (bo
trwa 16h) i należy prowadzić go w temperaturze ok. 0 stopni Celsjusza

Całkowita wydajność tej reakcji to ok. 28%

Metoda 2.

W metodzie drugiej również jednym z surowców jest epichlorohydryna, a drugim jest

difenylometyloamina – oba te związki są drogimi odczynnikami chemicznymi, co stanowi dużą
wadę tej metody, W tym przypadku reakcja cyklizacji przebiega dużo szybciej (ok. 10-16h), niż we
wcześniejszej metodzie Niestety, mimo tego, że średnie wydajności reakcji są lepsze niż te dla
poprzedniej metody, konieczne są dodatkowe etapy, które nie spowodowały znaczącej poprawy
ogólnej wydajności, która wynosi ok. 35%. Jeszcze od strony kosztów - drogi jest również
katalizator zastosowany w reakcji przekształcenia chlorowodorku zaznaczonego na schemacie jako
(7) w tosylan (8).

Metoda 3.

W tej metodzie nie wykorzystuje się już epichlorohydryna, a 3-aminopropano-1,2-diol.

Kluczowymi etapami są etap 3. – zamknięcie pierścienia zabezpieczonego diolu (zabezpieczonego m.in.
TBDMSCl czyli chlorkiem tert-butylodimetylosililu – drogim odczynnikiem), w którym wykorzystuje się
wodorek litu w celu utworzenia azetydyny oraz ostatni etap czyli oksydacyjna nitroliza, w której
jednocześnie wprowadza się wszystkie grupy nitrowe. Wydajności poszczególnych reakcji są dobre lub
nawet bardzo dobre, dając całkowitą wydajność ok. 40%, ale wadami tego rozwiązania są czasochłonne
reakcje (trwające nawet powyżej jednego dnia) i konieczność przeprowadzenia sporej części reakcji w
temperaturze zbliżonej do 0 stopni celsujsza.

Metoda 4

W tej metodzie jako materiał wyjściowy stosuje się stosunkowo niedrogi

tris(hydroksymetylo)aminometan. Synteza opiera się na stopniowym wprowadzaniu kolejnych grup
nitrowych do pierścienia, ale niestety posiada znaczącą wadę jaką jest wydajność trzeciego z etapów
reakcji (przy wprowadzeniu już pierwszej grupy nitrowej na atom węgla) – wynosi ona zaledwie 10%.
Natomiast wcześniejsza reakcja, reakcja druga musi być prowadzona pod bardzo niskim ciśnieniem
rzędu 60 THORÓW, a w etapie 4 konieczne jest zastosowanie drogiego odczynnika jakim jest kwas
trifluorooctowy. Końcowa wydajność to ok. 37%.

Metoda 5.

W piątej metodzie syntezy surowcami wyjściowymi są nitrometan i paraformaldehyd.

Całkowita wydajność procesu jest równa ok. 52%, czyli więcej niż wcześniejsze metody. Jej bardzo
ważną częścią jest reakcja Mitsunobu prowadząca do powstania pierścienia azetydyny. W tej reakcji
wykorzystuje się trifenylofosfinę oraz DIAD (azodikarboksylan diizopropylu). W przeszłości pomimo
wysokiej wydajności bardzo dużą wadą tej syntezy był koszt tych dwóch odczynników do reakcji
Mitsunobu. Opracowano jednak metodę pozwalającą na regenerację DIADu z powstającego w reakcji
kompleksu DIAD-H2-Ph3PO. Proces obróbki powstałego kompleksu z użyciem gazowego chloru pozwala
na znaczące obniżenie kosztów reakcji, ponieważ odzyskiwane jest nawet 96% wprowadzonego do
reakcji DIADu. Reszta wykorzystywanych surowców jest stosunkowo tania i ogólnodostępna, reakcje
mają wysokie wydajnością. Wadą tej metody jest czas trwania niektórych z reakcji – 15-20h. Jednak
we wcześniejszych syntezach występowały reakcje trwające jeszcze dłużej.

Metoda 6.

W ostatniej, szóstej, metodzie jako surowiec początkowy można m.in. wykorzystać 1,3-
dichloropropan-2-ol. Całkowita wydajność tej metody to ok. 40%, ale jej zasadniczymi wadami są: po
pierwsze konieczność przeprowadzenia pierwszych dwóch reakcji pod atmosferą argonu oraz w
temperaturze zbliżonej do 0 stopni Celsjusza, przy czym druga z reakcji prowadzona jest przez 30 h, a
jej produkt oczyszcza się kolumnie chromatograficznej. Zaletą tej metody, podobnie jak metody
trzeciej, jest to, że wszystkie grupy nitrowe są wprowadzane do cząsteczki jednocześnie na samym
końcu syntezy. Całkowita wydajność metody: 40%

Spośród tych sześciu metod wybrano metodę piątą, ponieważ miała ona najwyższą wydajność z
przedstawionych metod, wykorzystywane w niej surowce są tanie i ogólnodostępne, a te droższe
można zregenerować zmniejszając tym samym koszty przeprowadzenia syntezy. Z punktu widzenia
czasochłonności metoda 5 jest również jedną z krótszych syntez.