№ 4 // 2020 ISSN 1605-7295 (Print)

ISSN 2522-1175 (Online)

DOI: 10.30978/UTJ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ ТЕРАПІЇ ІМЕНІ Л. Т. МАЛОЇ

УкраЇнський
терапевтиЧний
журнал
Заснований у 1998 роцІ

Рецензоване науково-практичне спеціалізоване

видання терапевтів і сімейних лікарів

Жур­нал включено до Переліку наукових фахових

видань України з медичних наук. Категорія «Б»
Додаток 5 до наказу Міністерства освіти і науки України
№ 1188 від 24.09.2020 р.

Журнал зареєстровано в міжнародних наукометричних системах

та спеціалізованих каталогах Index Copernicus, Google Scholar,
Science Index, JIFACTOR, Ulrich’s Periodicals Directory, Scientific Indexing
Services, ResearchBib, ICMJE, Polska Bibliografia Naukowa, CrossRef
Журнал внесено до загальнодержавних баз даних
«Україніка наукова» Національної бібліотеки України
імені В. І. Вернадського, «Наукова періодика України»
Матеріали публікуються в УРЖ «Джерело»

www.utj.com.ua ПП «ІНПОЛ ЛТМ»

www.vitapol.com.ua Київ // 2020

Terapiya 4 2020.indd 1 24.12.2020 13:52:54

 УкраЇнський
терапевтиЧний
журнал
Головний редактор Г. Д. Фадєєнко

Редакційна колегія
Абрагамович О. О. (Львів) Копиця М. П. (Харків)
Бабак О. Я. (Харків) (науковий редактор) Коркушко О. В. (Київ)
Біловол О. М. (Харків) Крахмалова О. О. (Харків)
Гаргін В. В. (Харків) Наркевич Криштоф (Польща)
Гріднєв О. Є. (Харків) Несен А. О. (Харків)
Дикун І. (Dykun I.) (Ессен, Німеччина) Рудик Ю. С. (Харків)
Железнякова Н. М. (Харків) Серік С. А. (Харків)
Ісаєва Г. С. (Харків) Синяченко О. В. (Лиман)
Іщейкін К. Є. (Полтава) Топчій І. І. (Харків)
Коваль С. М. (Харків) Чернишов В. А. (Харків)
Колеснікова О. В. (Харків) Шалімова А. С. (Харків)
(заступник головного редактора)

Засновники Друк
Державна установа ТОВ «Друкарня „Рута“»
«Національний інститут терапії м. Кам’янець-Подільський,
імені Л. Т. Малої НАМН України», вул. Руслана Коношенка, 1
ПП «ІНПОЛ ЛТМ» (ДК № 4060 від 29.04.2011 р.)
Реєстраційне свідоцтво Підписано до друку 18.11.2020 р.
КВ № 166465118ПР від 21.05.2010 р. Ум. друк. арк. 10,46
Рекомендовано Вченою радою Формат 60 × 84/8
Національного інституту терапії Папір офсет., безкислотний
імені Л. Т. Малої НАМН України Друк офсет. Замовлення № 4-20Т
Протокол № 9 від 17.11.2020 р. Тираж 1000 прим.
Видавець
Адреса редакції та видавця
ПП «ІНПОЛ ЛТМ»
Свідоцтво суб’єкта видавничої справи 03179, м. Київ,
ДК № 5460 від 15.08.2017 р. вул. Академіка Єфремова, 19а, оф. 3
Телефон
Комп’ютерна верстка
(44) 298-00-60, (44) 298-00-61
В. С. Мамчич
Email: vitapol3@gmail.com
Періодичність
4 рази на рік Передплатний індекс 21931

Відповідальність за зміст, добір та викладення фактів у статтях несуть автори, за зміст

та оформлення інформації про лікарські засоби — замовники. Передрук опублікованих статей
можливий за згоди редакції та з посиланням на джерело.
Знаком  позначена інформація про лікарські засоби для медичних працівників.
Матеріали зі знаком  друкуються на правах реклами.
За зміст рекламних матеріалів відповідають рекламодавці.
Видання призначене для фахівців галузі охорони здоров’я.
© Український терапевтичний журнал, 2020
© ПП «ІНПОЛ ЛТМ», 2020
www.utj.com.ua, www.vitapol.com.ua

Terapiya 4 2020.indd 2 24.12.2020 13:52:54

 ЗМІСТ
Оригінальні дослідженнЯ
5 Асоціація між біологічним віком,
клініко-біохімічними показниками,
виявами когнітивних порушень
і показниками здоров’я у пацієнтів
з артеріальною гіпертензією
О. В. Колеснікова, О. Є. Запровальна,
А. О. Радченко, А. В. Потапенко
16 Ефективність диференційованого
підходу при виборі подвійної
антитромбоцитарної терапії
залежно від поліморфізму
G634C гена ВЕФР-A
при гострому інфаркті міокарда
з елевацією сегмента ST
М. П. Копиця, І. М. Кутя,
Я. В. Гільова, Ю. В. Родіонова,
Л. Л. Петеньова
25 Основний фактор росту фібробластів
та внутрішньосерцева гемодинаміка
при пролапсі мітрального клапана
у поєднанні з цукровим діабетом 1 типу
О. Є. Ніколенко, І. І. Смірнов
31 Ефективність комбінованої
антигіпертензивної терапії
в поєднанні зі статинотерапією
у хворих на гіпертонічну хворобу
з надмірною масою тіла
Н. І. Петрик, М. М. Сурмило,
А. А. Ковальова
41 Гендерні особливості
впливу комбінованої
антигіпертензивної терапії
на основі телмісартану
на динаміку показників добового
профілю артеріального тиску
Л. В. Распутіна, Д. В. Діденко
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 3
CONTENTS
Original Research
Association between biological age,
clinical and biochemical indicators,
manifestation of cognitive disorders
and health indicators in patients
with arterial hypertension
O. V. Kolesnikova, O. E. Zaprovalna,
A. O. Radchenko, A. V. Potapenko
The effectiveness of the differentiated
approach to the choice of double
antiplatelet therapeutic depending
on the G634C polymorphism
of the VEGF-A gene
in acute myocardial infarction with ST
segment elevation
M. P. Kopytsya, I. N. Kutya,
Ja. V. Hіlova, J. V. Rodionova,
L. L. Petenyeva
The fibroblast growth factor
and intracardiac hemodynamics
in mitral valve prolapse in combination
with type 1 diabetes mellitus
O. Y. Nikolenko, I. I. Smirnov
The efficacy of the combined
antihypertensive and statin therapy
in patients with hypertension
and excessive body mass
N. I. Petrik, N. N. Syrmilo,
A. A. Kovalyova
The gender-related
peculiarities of the effects
of telmisartan-based combined
antihypertensive therapy
on the dynamics of 24-hours
profile of blood pressure
L. V. Rasputina, D. V. Didenko
 2020 3
24.12.2020 13:52:54
 ЗМІСТ
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ
48 Обґрунтування застосування
пентоксифіліну в комплексній
терапії COVID-19
Е. В. Супрун
ОГЛЯДи
55 Akkermansia mucinifila and the part
that it plays in metabolic disturbance
G. D. Fadieienko, O. Y. Gridnyev
63 Підходи до лікування
синдрому Шегрена:
дані рекомендацій
та огляд літератури
Є. Д. Єгудіна, С. А. Трипілка
75 Modern phytotherapeutic approaches
to improve the complex therapy
in patients with irritable bowel syndrome
and dysbiosis in the context
of comorbid processes
(literature review and own research)
O. I. Voloshyn, L. O. Voloshyna,
V. L. Vasiuk, M. V. Patratiy
ТОЧКА ЗОРУ
83 Shared pathways, targets
and biomarkers of sleep apnea
and gout
Chen Jianchun, Zhou Pan, Tan Wei, Zheng
Wuyan, Nataliia Oshmianska
ДО ВІДОМА АВТОРІВ
91 Умови публікації в «Українському
терапевтичному журналі»
4 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ
Terapiya 4 2020.indd 4
Therapy medications
Justification for use of pentoxifylline
in the complex therapy
against COVID-19
E. V. Suprun
Reviews
Akkermansia mucinifila —
роль у порушенні метаболізму
Г. Д. Фадєєнко, О. Є. Гріднєв
Approaches to the treatment
of Sjogren’s syndrome:
recommendations
and review of the literature
Ye. D. Yehudina, S. A. Trypilka
Сучасні фітотерапевтичні підходи
до вдосконалення комплексного
лікування хворих з явищами синдрому
подразненого кишечника та дисбіозу
в контексті коморбідних процесів
(огляд літератури та власні дослідження)
О. І. Волошин, Л. О. Волошина,
В. Л. Васюк, М. В. Патратій
point of view
Спільні шляхи розвитку,
мішені та біомаркери
обструктивного апное сну і подагри
Чень Цзяньчунь, Чжоу Пан, Тан Вей,
Чжен Уян, Наталія Ошмянська
FOR AUTHORS
Terms of publication
in the «Ukrainian Therapeutic Journal»
 №4  2020
24.12.2020 13:52:54
 оригінальні дослідження
Списо
DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-5 ISSN 1605-7295 (Print) 1. Alef
УДК 616.12-008.331.1-092-071:577.23:616.89-008.45/.47-053.9 ISSN 2522-1175 (Online) relat
EQ-

Асоціація між
Vol. 
2. Bara
ciati

біологічним віком, varia

a  p
P. 1

клініко-біохімічними 3. Che
in m

показниками, виявами
midd
Vol. 
4. Dev

когнітивних порушень ent

Vol. 

і показниками здоров’я
О. В. Колеснікова, 5. Di M
О. Є. Запровальна, tion
end

у пацієнтів з артеріальною
А. О. Радченко, // N
А. В. Потапенко doi: 

гіпертензією
6. Elfim
psyc
Національний інститут rial
терапії імені Л. Т. Малої // Am
НАМН України, Харків C39
dise
Мета  — визначити зв’язок між біологічним віком (БВ), клініко-біохімічними 7. Fitri
cog
параметрами, когнітивними функціями і  суб’єктивною оцінкою здоров’я в  осіб
ronm
з артеріальною гіпертензією (АГ) і кардіоваскулярним ризиком низьких градацій. 315
Матеріали та методи. Обстежено 95 пацієнтів (50 чоловіків і 45 жінок) середнім 8. Gulk
віком 43,8 року (від 25,0 до 59,8 років). Пацієнтів розподілили на дві групи: конт­ tive
esse
рольну — 24 пацієнти без АГ та основну — 71 пацієнт з АГ 1 — 2-го ступеня 1 — 2-ї Vol. 
стадії з низьким і помірним кардіоваскулярним ризиком. У кожній групі виділили 9. Iade
дві підгрупи: 25 — 44 і 45 — 60 років. У всіх пацієнтів визначали клініко-біохімічні та cog
антропометричні показники, БВ за методом О.Г. Горєлкіна і Б.Б. Пінхасова, вира- Asso
женість когнітивних дисфункцій за даними опитувальників Montreal Cognitive doi: 
Діденко
Assessment (MoCA) і  Digit Symbol Substitution Test (DSS) і  стан здоров’я за націона
результатами анкетування European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D). gmail.co
Результати. Виявлено статистично значущі відмінності між пацієнтами осно-
вної та контрольної групи за БВ (p = 0,000), масою тіла (p = 0,016), індексом маси Распути
тіла (p = 0,02), обводом талії (p = 0,001) і стегон (p = 0,013). При аналізі розподілу
значень параметрів у пацієнтів віком від 25 до 45 років з АГ і без неї встановлено
статистично значущі відмінності за БВ (p = 0,025), масою тіла (p = 0,009), індексом
маси тіла (p = 0,048), обводом талії (p = 0,007), рівнем тригліцеридів (p = 0,025),
холестерину ліпопротеїнів дуже низької густини (p = 0,025), холестерину ліпо-
протеїнів високої густини (p = 0,000), коефіцієнтом атерогенності (p = 0,001),
вмістом креатиніну (p = 0,007) і  результатами за MoCA (p = 0,000). У  пацієнтів
основної групи віком від 45 до 60 років виявлено статистично значущі відмінності
за рівнем загального холестерину (p = 0,002), тригліцеридів (p = 0,015), холесте-
рину ліпопротеїнів дуже низької густини (p = 0,042), холестерину ліпопротеїнів
низької густини (p = 0,042), коефіцієнтом атерогенності (p = 0,010), результатами
тесту DSS (p = 0,000) і  підвищений рівень аланінамінотрансферази (p = 0,021).
Зниження когнітивних функцій у пацієнтів з АГ порівняно з контрольною групою
(p < 0,05) відзначено за результатами опитувальника MoCA в осіб молодого віку
і  за тестом DSS в  осіб середнього віку. Оцінка БВ продемонструвала наявність
зв’язку з результатами тесту DSS і показниками здоров’я у пацієнтів як молодого
віку, так і середнього.
Висновки. У пацієнтів з АГ і низьким кардіоваскулярним ризиком не лише серед-
Контактна ІнформацІЯ
нього, а й молодого віку можуть формуватися когнітивні порушення. У пацієнтів
молодого віку для їх виявлення ефективним може бути використання опитуваль- Колеснікова Олена Вадимівна
ника MoCA, а  в осіб середнього віку  — DSS. Біологічний вік можна використо- д. мед. н., проф.,
заст. директора з наукової роботи
вувати як індикатор порушень стану здоров’я у  пацієнтів з  АГ як молодого, так
E-mail: kolesnikova1973@gmail.com
і середнього віку.
61039, м. Харків,
просп. Любові Малої, 2а
Ключові слова:
артеріальна гіпертензія, низький кардіоваскулярний ризик, біологічний вік, Стаття надійшла до редакції
оцінка когнітивних порушень, показники здоров’я. 22 вересня 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 5

Terapiya 4 2020.indd 5 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження
С ередній вік населення неухильно збільшу-
ється з  кожним роком, водночас зростає
поширеність хронічних захворювань. Артеріальна
гіпертензія (АГ) є  одним з  таких захворю-
вань. Виявляється численними функціонально-
органічними порушеннями, частота виявлення
яких зазвичай збільшується з  віком населення.
У зв’язку з цим триває пошук ранніх індикаторів
прогресування цього захворювання. Вивчають їх
зв’язок з погіршенням здоров’я та якістю життя
(ЯЖ) пацієнтів. До таких індикаторів відносять
оцінку біологічного віку (БВ), появу проатеро-
генних змін ліпідного профілю, порушення вуг-
леводного профілю, погіршення функції печінки
і  нирок, вияви когнітивних порушень. Ці пара-
метри не лише вносять вклад у розвиток АГ, а й
впливають на загальний стан здоров’я та ЯЖ
пацієнта. Зазначені показники часто вивчають
у пацієнтів з АГ, але даних щодо їх взаємозв’язків
мало. Об’єктом вивчення більшості досліджень
є  пацієнти старшої вікової категорії, що не дає
змоги оцінити зміни цих параметрів у пацієнтів
молодого віку на ранніх стадіях розвитку АГ.
Біологічний вік є маркером багатьох порушень
в організмі людини і на відміну від паспортного
або календарного віку (КВ) тісніше пов’язаний
з функціональним станом організму. Тому його
оцінка у  пацієнтів з  АГ порівняно з  КВ краще
відображує зміни у загальному стані здоров’я та
ЯЖ пацієнта. Зазвичай найточніші методи визна-
чення БВ є найдорожчими, що сильно обмежує
їх застосування і зумовлює необхідність пошуку
інших способів оцінки БВ. Розрахунок БВ на
підставі антропометричних параметрів є одним
із простих і зручних для застосування в амбула-
торних умовах методів. Такий шлях визначення
БВ разом з оцінкою стану здоров’я та змін кліні-
ко-біохімічних параметрів може бути корисним
для виявлення ранніх порушень у пацієнтів з АГ.
Мозок є  одним з  основних органів-мішеней
у пацієнтів з АГ, що зумовлює підвищення ризику
виникнення інсульту і  деменції у  цій категорії
пацієнтів [9]. Помірні когнітивні порушення,
а саме зниження абстрактного мислення (вико-
навча дисфункція), уповільнення швидкості
обробки інформації і дефіцит пам’яті, у пацієнтів
з  АГ передують розвитку вираженої церебро-
васкулярної патології. Пацієнти з такими пору-
шеннями мають підвищений ризик подальшого
зниження когнітивних функцій, виникнення
деменції і тяжких серцево-судинних подій [13].
Часто помірних когнітивних порушень не помі-
чають як пацієнти та їх родичі, так і лікарі, тому
що вони розвиваються поступово і  не мають
суттєвого впливу на повсякденне життя та функ-
ціональну незалежність пацієнта, але виникнення
6 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ
Terapiya 4 2020.indd 6
навіть незначних когнітивних порушень у паці-
єнтів з АГ часто пов’язують із погіршенням ЯЖ
[15]. Пацієнти з низьким і помірним кардіоваску-
лярним ризиком (КВР) зазвичай не приймають
лікарських засобів з метою профілактики цере-
броваскулярних ускладнень. Серед них є особи
зі зниженням когнітивних функцій. Досліджень
зв’язку між АГ, когнітивними функціями і станом
здоров’я у пацієнтів з КВР низьких градацій за
останнє десятиліття проведено небагато.
Доступні дані літератури щодо впливу АГ на
показники здоров’я та ЯЖ пацієнтів суперечливі,
тому потребують додаткового вивчення.
Мета дослідження — встановити зв’язок між
біологічним віком, клініко-біохімічними параме-
трами, когнітивними функціями і суб’єктивною
оцінкою здоров’я в  осіб з  артеріальною гіпер-
тензією і  кардіоваскулярним ризиком низьких
градацій.
Матеріали та методи
У дослідження було залучено 95 пацієнтів
середнім віком 43,8 [25; 59,8] року. Частка жінок
становила 47,4 % (45), чоловіків  — 52,6 % (50).
Пацієнтів розподілили на дві групи: контроль-
ну — 24 пацієнти без АГ та основну — 71 пацієнт
з  АГ 1 — 2-го ступеня 1 — 2-ї стадії з  низьким
і  помірним КВР. У  кожній групі виділили дві
підгрупи: 25 — 44 і 45 — 60 років.
Критерії вилучення з дослідження: наявність
гострих захворювань або загострення хронічних
запальних захворювань на початку дослідження,
цереброваскулярних захворювань, деяких захво-
рювань серця (ішемічна хвороба серця та інфаркт
міокарда в анамнезі, коронарна реваскуляризація,
хронічна серцева недостатність IIБ і III стадії),
вираженої ниркової та печінкової недостатності,
онкологічних, ревматичних, алергічних, вірусних
та автоімунних захворювань, вагітність, небажан-
ня пацієнта брати участь у дослідженні.
Усім хворим проведено комплексне клінічне
обстеження, а також визначення антропометрич-
них показників (зріст, маса тіла, обвід талії (ОТ)
і  стегон (ОС), індекс маси тіла (ІМТ), аналіз
крові на печінкові проби (аланінамінотрансфе-
разу (АЛТ), аспартатамінотрансферазу (АСТ)),
ниркові проби (сечова кислота, креатинін),
визначення рівня глюкози, ліпідного профілю
(загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів
(ТГ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької
густини (ХС ЛПДНГ), холестерину ліпопроте-
їнів високої густини (ХС ЛПВГ), коефіцієнта
атерогенності (КА), холестерину ліпопротеїнів
низької густини (ХС ЛПНГ)). Усім пацієнтам
визначили БВ, вираженість когнітивних дис-
функцій і стан здоров’я.
 №4  2020
24.12.2020 13:52:55
 оригінальні дослідження

Біологічний вік розраховували за методом до самообслуговування, активність у  повсяк-

О. Г.  Горєлкіна і  Б. Б. Пінхасова: визначали денному житті, біль і  депресія/тривожність).
коефіцієнт швидкості старіння за формулами Пацієнтам пропонували оцінити ці компоненти
залежно від статі, на його підставі обчислювали 1 — 3 балами, де 3 — найгірший бал, а також стан
відповідний БВ. здоров’я від 0 до 100 балів, де 100 — найкращий
Оцінку когнітивної функції в  усіх пацієнтів з можливих за уявленням пацієнта стан здоров’я.
проводили за результатами анкетування з вико- За кожним із компонентів та розділів проводили
ристанням опитувальників Montreal Cognitive порівняння груп.
Assessment (MoCA) (Nasreddine et al., 2005) Статистичну обробку результатів виконано за
і Digit Symbol Substitution Test (DSS), який був допомогою пакета даних IBM SPSS Statistics 26.
частиною тестування Wechsler Adult Intelligence Для порівняння груп застосовували непараме-
Scale III (WAIS III) (Wechsler D., 1981). MoCA тричний U-критерій Манна — Уїтні. Результати
є одним з методів скринінгу когнітивних функ- наведено у вигляді медіани, нижнього і верхнього
цій, який дає змогу диференціювати нормальне квартилей (Me (Q1; Q3)). Кореляції між показни-
старіння від помірних когнітивних порушень та ками обчислено з використанням методу Спірмена.
використовується фахівцями в  галузі охорони
здоров’я в усьому світі. Цей опитувальник допо- Результати
магає оцінити когнітивні функції: увагу, концен- Дані щодо пацієнтів контрольної та основної
трацію, виконавчі функції, пам’ять, мову, зорово- груп наведено в  табл. 1. Серед пацієнтів з  АГ
конструктивні навички, абстрактне мислення, порівняно з контрольною групою була поширена
лічбу та орієнтацію. Максимально можливий неалкогольна жирова хвороба печінки, а  також
результат  — 30 балів, сума балів ≤ 25 свідчить було більше осіб, які палять. Майже у половини
про наявність помірних когнітивних порушень.
Висока чутливість оцінки DSS щодо змін, як
гострих, так і  хронічних, є  відмітною ознакою Таблиця 1. Клініко-анамнестичні дані та результати
цього тесту і  дає змогу застосовувати його анкетування пацієнтів
у пацієнтів терапевтичного профілю з широким
Контрольна Основна група
спектром патологій. Результати за тестом DSS, Показник
група (n = 24) (n = 71)
які відповідають нормі, свідчать про наявність
Чоловіки 10 (41,7 %) 40 (56,3 %)
у пацієнта сталої моторної швидкості, уваги, зоро- Жінки 14 (58,3 %) 31 (43,7 %)
во-перцептивних функцій, зокрема сканування,
Неалкогольна жирова
та вміння писати або малювати. На результа- хвороба печінки
— 37 (52,1 %)
тивність також можуть впливати асоціативне
АГ
навчання і  робоча пам’ять. Низька швидкість Контрольована — 38 (51,4 %)
виконання DSS може бути біомаркером розладів Неконтрольована — 36 (48,6 %)
пізнання, рухливості та, можливо, настрою [10]. Тютюнокуріння
Результати DSS-тесту розраховували як кількість Не курять 15 (62,5 %) 37 (52,1 %)
правильних символів. В анамнезі 4 (16,7 %) 15 (21,1 %)
Нині 5 (20,8 %) 19 (26,8 %)
Згідно з рекомендаціями ВООЗ, стан здоров’я
прийнято оцінювати не лише з позицій вираже- EQ-5D
Рухливість
ності патологічного процесу, а й впливу хвороби 1 бал 24 (100 %) 53 (74,6 %)
на самообслуговування, побутову та соціальну 2 бали 0 18 (25,4 %)
активність пацієнта. Тому для оцінки стану 3 бали 0 0
здоров’я та ЯЖ пацієнта використовували опи- Самообслуговування
1 бал 24 (100 %) 71 (100,0 %)
тувальник European Quality of Life Questionnaire 2 бали 0 0
(EQ-5D). Цей опитувальник є поширеним інстру- 3 бали 0 0
ментом оцінки стану здоров’я в більшості країн Повсякденна работа
світу і  відображує як фізичні, так і  психоемо- 1 бал 24 (100 %) 68 (95,8 %)
2 бали 0 3 (4,2 %)
ційні показники здоров’я. EQ-5D розроблено 3 бали 0 0
відповідно до принципів доказової медицини та Біль
вимог Good Clinical Practis (GCP) [4, 17]. Анкета 1 бал 22 (91,7 %) 37 (52,1 %)
2 бали 2 (8,3 %) 31 (43,7 %)
має два розділи, які містять описову систему
3 бали 0 3 (4,2 %)
з  п’яти компонентів ЯЖ та здоров’я і  візуаль- Депресія/тривожність
ну аналогову шкалу здоров’я (visual analogue 1 бал 18 (75,0 %) 38 (53,5 %)
scale, EQ-VAS). Перша частина опитувальника 2 бали 6 (25,0 %) 33 (46,5 %)
3 бали 0 0
містить 5 компонентів (рухливість, здатність

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 7

Terapiya 4 2020.indd 7 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження

пацієнтів з АГ перебіг захворювання був неконтр-
ольованим, що спричинило розвиток судинних
порушень і пов’язаних з ними змін когнітивних
функцій. Показники опитувальника EQ-5D про-
демонстрували статистично значущі зміни в осно-
вній групі порівняно з контрольною. У контроль-
ній групі в усіх пацієнтів було по 1 балу за всіма
компонентами першої частини опитувальника
EQ-5D, що відповідало відсутності порушень
у стані здоров’я, за винятком оцінки болю (8,3 %
пацієнтів мали 2 бали) і  депресії/тривожності
(25 % пацієнтів мали 2 бали). В  основній групі
майже за кожним компонентом, за винятком
самообслуговування, пацієнти мали 1 — 2 бали.
У  3  (4,2 %) пацієнтів цієї групи була оцінка 3
бали в  категорії «біль». Статистично значущі
відмінності виявлено за середніми значеннями
за шкалою EQ-VAS між пацієнтами контрольної
групи ((87,00 ± 16,23) бала) і  основ­ної групи
((79,00 ± 13,98) бала, p = 0,033) і  за результата-
ми визначення когнітивних порушень: за DSS
((65,00 ± 18,12) і (55,0 ± 15,9) бала відповідно,
p = 0,015) і MoCA ((29,00 ± 1,22) та (27,00 ± 3,06)
бала, p = 0,009).
Статистично значущі відмінності між гру-
пами виявлено за медіанами КВ (p = 0,000),
БВ (p = 0,000), масою тіла (p = 0,016), ІМТ
(p = 0,02), ОТ (p = 0,001) і  ОС (p = 0,013)
(табл. 2). Застосування методу О. Г. Горєлкіна
і  Б. Б.  Пінхасова для оцінки БВ у  пацієнтів
з АГ виправдано тим, що переважно оцінювали
антропометричні параметри. Це дало змогу зіста-
вити виявлені порушення антропометричних
параметрів, а  також оцінку БВ з  результатами
анкетування за DSS і  MoCA. Показники ліпід-
ного профілю, за винятком ЗХС, вуглеводного
профілю, печінкові та ниркові проби (вміст
сечової кислоти) були наближені до верхніх
меж нормальних значень у  пацієнтів з  АГ, від-
мінності порівняно з контрольною групою були
статистично незначущі. Це можна пояснити тим,
що пацієнти основної групи не мали тяжких
порушень органів-мішеней або ускладнень АГ,
оскільки на момент дослідження мали переважно
низький КВР.
Погіршення когнітивних функцій у пацієнтів
з  АГ і  КВР низьких градацій за результатами
тестування порівняно з  контрольною групою
спостерігали за відсутності виражених порушень
біохімічних параметрів (див. табл. 1 та 2), що
підтвердило необхідність пошуку чинників, які
могли б  бути використані як ранні індикатори
виявлених порушень у цих пацієнтів.
При аналізі параметрів у пацієнтів з АГ і без неї
віком 25 — 44 роки (табл. 3) виявлено статистично
значущі відмінності (p < 0,05) за КВ, БВ, антро-
пометричними параметрами, за винятком ОС,
рівнем ТГ, ХС ЛПДНГ, ХС ЛПВГ і КА. Цікаво, що

Таблиця 2. Основні клініко-біохімічні та антропометричні характеристики досліджуваних пацієнтів

Показник Контрольна група (n = 24) Основна група (n = 71) p
Вік, роки 35,3 (31,5; 38,2) 46,6 (39,5; 54,6) 0,000
БВ, роки 37,1 (31,5; 45,5) 47,1 (42,8; 52,5) 0,000
Зріст, м 1,72 (1,64; 1,81) 1,74 (1,65; 1,85) 0,390
Маса тіла, кг 76,3 (63,7; 88,8) 83,9 (75,0; 91,0) 0,016
ІМТ, кг/м 2
25,6 (23,3; 27,2) 27,7 (25,7; 29,4) 0,020
ОТ, см 82,7 (76,5; 92,0) 92,5 (82,0; 96,0) 0,001
ОС, см 96,4 (94,3; 106,0) 102,7 (99,0; 108,0) 0,013
АСТ, ОД/л 25 (19; 31) 28 (21; 31) 0,144
АЛТ, ОД/л 22 (18; 25) 26 (15; 40) 0,224
Глюкоза, ммоль/л 5,13 (4,87; 5,37) 5,20 (4,8; 5,6) 0,464
ЗХС, ммоль/л 5,43 (4,64; 5,99) 5,38 (4,51; 5,69) 0,851
ТГ, ммоль/л 1,29 (0,83; 1,68) 1,47 (1,02; 1,98) 0,300
ХС ЛПДНГ, ммоль/л 0,58 (0,375; 0,76) 0,67 (0,46; 0,89) 0,232
ХС ЛПВГ, ммоль/л 1,43 (1,18; 1,61) 1,29 (1,0; 1,45) 0,094
КА 2,90 (2,20; 3,57) 3,36 (2,24; 4,40) 0,123
ХС ЛПНГ, ммоль/л 3,38 (2,75; 3,83) 3,42 (2,42; 3,98) 0,853
Сечова кислота, ммоль/л 343 (231; 431) 306 (264; 343) 0,056
Креатинін, мкмоль/л 87 (79; 96) 90 (76; 102) 0,645
ШКФ, мл/(хв · 1,73 м2) 94 (77; 119) 100 (84; 120) 0,270
Примітка. ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації.

8 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 8 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження

Таблиця 3. Досліджувані показники у пацієнтів віком 25 — 44 роки

Показник Контрольна група (n = 14) Основна група (n = 27) p
Вік, роки 32,0 (29,0; 34,0) 39,4 (33,6; 40,7) 0,001
БВ, роки 34,1 (31,3; 35,8) 40,6 (35,3; 42,9) 0,025
Зріст, м 1,73 (1,67; 1,82) 1,85 (1,79; 1,90) 0,002
Маса тіла, кг 76 (60; 90) 88 (85; 91) 0,009
ІМТ, кг/м 2
26,3 (22,0; 27,2) 27,4 (25,7; 27,8) 0,048
ОТ, см 82 (76; 93) 94 (92,5; 96) 0,007
ОС, см 99 (94; 106) 101 (100; 108,5) 0,070
АСТ, ОД/л 23 (21; 31) 23 (19; 31) 0,892
АЛТ, ОД/л 22 (18; 25) 25 (19; 77) 0,138
Глюкоза, ммоль/л 4,9 (4,87; 5,24) 4,92 (4,61; 5,36) 0,569
ЗХС, ммоль/л 5,31 (4,62; 5,83) 5,31 (4,95; 5,5) 0,663
ТГ, ммоль/л 1,07 (0,79; 1,68) 1,81 (1,15; 2,28) 0,025
ХС ЛПДНГ, ммоль/л 0,48 (0,36; 0,76) 0,82 (0,52; 1,03) 0,025
ХС ЛПВГ, ммоль/л 1,55 (1,14; 1,61) 1,15 (0,98; 1,19) 0,000
КА 2,76 (2,2; 3,05) 4,02 (2,56; 4,5) 0,001
ХС ЛПНГ, ммоль/л 3,49 (2,43; 3,52) 3,3 (2,99; 3,64) 0,920
Сечова кислота, ммоль/л 316 (234; 454) 327 (271; 348) 0,633
Креатинін, мкмоль/л 87 (78; 96) 103 (83; 116) 0,007
ШКФ, мл/(хв · 1,73 м2) 93 (78; 121) 117 (100; 130) 0,008
EQ-VAS, бал 90 (90; 98) 90 (80; 90) 0,115
DSS, бал 65 (44; 70) 66 (47; 74) 0,971
MoCA, бал 29 (28; 30) 27 (27; 28) 0,000

показники фільтраційної здатності нирок, а саме
креатинін (p = 0,007) та швидкість клубочкової
фільтрації (ШКФ), також статистично значущо
(p = 0,008) відрізнялися і  були вище в  основній
групі. Кількість балів за тестом MoCA в  осно-
вній групі була статистично значущо (p = 0,000)
меншою, ніж у  контрольній. Відмінностей за
результатами тесту DSS між групами не виявлено.
Пацієнти основної групи віком 45 — 60 років
мали статистично значущі відмінності за показ-
никами ліпідного профілю: ЗХС (p = 0,002), ТГ
(p = 0,015), ХС ЛПДНГ (p = 0,042), КА (p = 0,010)
і  ХС ЛПНГ (p = 0,042), підвищений рівень АЛТ
(p = 0,021) і знижену ШКФ (p = 0,049) порівняно
з особами контрольної групи (табл. 4). У хворих
основної групи також були знижені когнітивні
функції, але на відміну від пацієнтів молодшої віко-
вої групи відмінність від контрольної групи вияв-
лено за даними опитувальника DSS (p = 0,000).
Кореляційний аналіз у  групі пацієнтів з  АГ
віком 25 — 44 роки виявив наявність зв’язку між
оцінкою когнітивних функцій за тестом DSS
і  жіночою статтю (r = +0,577; p = 0,003), рівнем
ЗХС (r = +0,667; p = 0,000), ХС ЛПВГ (r = +0,833;
p = 0,000), КА (r = –0,405; p = 0,049), креати-
ніном (r = –0,464; p = 0,034). Загальна оцінка
когнітивних функцій за шкалою MoCA коре-
лювала з  масою тіла (r = +0,459; p = 0,016), ІМТ
(r = +0,828; p = 0,000) та оцінкою «болю» за EQ-5D
(r = –0,756; p = 0,000). З віком, ОТ, ОС, рухливістю
за EQ-5D були пов’язані оцінки за обома шкалами
(табл. 5). Біологічний вік статистично значущо
був пов’язаний лише з  оцінкою когнітивних
функцій за шкалою MoCA (r = +0,811; p = 0,000).
За результатами проведеного аналізу, навіть
пацієнти віком 25 — 44 роки з  АГ і  низьким
КВР мали нижчі бали за когнітивними тестами
порівняно з контрольною групою. Такі ранні ког-
нітивні зміни у цій категорії пацієнтів виявлено
за допомогою анкетування з використанням опи-
тувальників DSS і MoCA. Зниження когнітивних
функцій в пацієнтів основної групи супроводжу-
валося тенденцією до збільшення антропоме-
тричних параметрів, проатерогенного ліпідного
профілю і збільшенням рівня креатиніну.
Оцінку наявності зв’язків у  пацієнтів віком
25 — 44 роки з АГ між результатами опитуваль-
ника EQ-5D, зокрема EQ-VAS, та іншими пара-
метрами наведено в  табл. 6. За компонентами
«самообслуговування» і «повсякденна робота»
статистично значущих зв’язків з  іншими пара-
метрами не виявлено. Варта уваги наявність

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 9

Terapiya 4 2020.indd 9 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження

Таблиця 4. Досліджувані показники у пацієнтів віком 45 — 60 років

Показник Контрольна група (n = 11) Основна група (n = 44) p
Вік, роки 49,6 (48,7; 52,3) 53,8 (49,8; 54,9) 0,099
БВ, роки 49,5 (46,3; 50,2) 49,5 (46,0; 59,9) 0,503
Зріст, м 164 (160; 169) 166 (164; 176) 0,151
Маса тіла, кг 72 (67; 82) 77 (71; 88) 0,246
ІМТ, кг/м 2
26,8 (26,1; 28,7) 26,9 (25,3; 29,4) 0,755
ОТ, см 80 (79; 92) 91 (81; 96) 0,107
ОС, см 100 (94; 106,5) 102,5 (98; 105) 0,655
АСТ, ОД/л 31 (14; 32) 29 (24; 32,5) 0,685
АЛТ, ОД/л 23 (22; 52) 17 (14; 35) 0,021
Глюкоза, ммоль/л 5,74 (4,64; 5,81) 5,23 (5,06; 5,61) 0,858
ЗХС, ммоль/л 5,42 (5,18; 6,23) 5,47 (4,51; 6,58) 0,002
ТГ, ммоль/л 1,51 (1,48; 1,61) 1,21 (0,92; 1,49) 0,015
ХС ЛПДНГ, ммоль/л 0,68 (0,64; 0,72) 0,58 (0,42; 0,71) 0,042
ХС ЛПВГ, ммоль/л 1,31 (1,29; 1,34) 1,3 (1,07; 1,75) 0,610
КА 4,66 (4,2; 4,75) 2,86 (2,11; 3,73) 0,010
ХС ЛПНГ, ммоль/л 5,42 (3,22; 5,63) 3,67 (2,42; 4,59) 0,042
Сечова кислота, ммоль/л 386 (213; 402) 280 (242; 318) 0,344
Креатинін, мкмоль/л 95 (79; 100) 84 (74; 93) 0,222
ШКФ, мл/(хв · 1,73 м2) 75 (72; 92) 88 (73; 113) 0,049
EQ-VAS, бал 90 (40; 90) 80 (70; 84) 0,559
DSS, бал 76 (60; 87) 50 (37; 62) 0,000
MoCA, бал 28 (27; 30) 29 (25; 29) 0,538

Таблиця 5. Параметри, які корелювали з оцінкою (r = –0,579; p = 0,000), показниками ліпідного

за DSS і MoCA, в групі пацієнтів віком 25 — 44 роки профілю: ТГ (r = –0,539; p = 0,000), ХС ЛПДНГ
Оцінка за DSS Оцінка за MoCA (r = –0,525; p = 0,000), ХС ЛПВГ (r = +0,509;
Показник p = 0,000), КА (r = –0,590; p = 0,000), ХС ЛПНГ
r p r p
(r = –0,316; p = 0,037), а також з вмістом креати-
Вік –0,452 0,026 +0,552 0,003
ніну (r = –0,479; p = 0,001), оцінкою «рухливос-
ОТ +0,429 0,037 +0,656 0,000
ті» (r = –0,337; p = 0,025) і «болю» (r = –0,491;
ОС +0,455 0,025 +0,676 0,000 p = 0,001) за шкалою EQ-5D. Оцінка когнітивних
EQ-5D, рухливість –0,412 0,045 +0,643 0,000 функцій за DSS у  пацієнтів середньої вікової
категорії на відміну від молодих пацієнтів не
корелювала з  іншими параметрами. Крім того,
БВ не був пов’язаний зі зниженням когнітивних
прямо пропорційного зв’язку між оцінкою функцій за результатами опитувальників DSS
«рухливості» та антропометричними показ- і  MoCA. Вартий уваги зв’язок усіх параметрів
никами (масою тіла, ОТ, ОС і  БВ). Величина EQ-5D з БВ, ІМТ, ОТ і рівнем ТГ.
БВ корелювала з  показниками, пов’язаними
з  когнітивними порушеннями («рухливість» і Обговорення
«біль»). Підвищення рівня креатиніну негатив- У пацієнтів з  АГ молодого і  середнього віку
но впливало на загальний стан здоров’я згідно виявлений сильний зв’язок (r ≥ 0,5) між балами
з оцінкою компонентів «рухливість», «депресія/ за тестами DSS та MoCA і  станом здоров’я за
тривожність» і шкалою здоров’я. результатами опитувальника EQ-5D, жіночою
Кореляційний аналіз у  пацієнтів з  АГ віком статтю, віком та деякими клініко-біохімічними
45 — 60 років виявив статистично значущий показниками залежно від вікової категорії.
зв’язок між оцінкою за MoCA і  масою тіла Автори інших досліджень виявили наявність
(r = –0,495; p = 0,001), ОТ (r = –0,542; p = 0,000), зв’язку між підвищенням артеріального тиску
АЛТ (r = –0,437; p = 0,004), рівнем глюкози (АТ) у  пацієнтів молодого і  середнього віку та

10 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 10 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження

Таблиця 6. Зв’язок між досліджуваними параметрами Таблиця 7. Зв’язок між досліджуваними параметрами
у пацієнтів основної групи віком 25 — 44 роки у пацієнтів основної групи віком 45 — 60 років
і результатами анкетування за EQ-5D і результатами анкетування за EQ-5D
Показник r p Показник r p
Рухливість Рухливість
КВ +0,414 0,032 БВ +0,556 0,000
Маса тіла +0,728 0,000 ІМТ +0,314 0,038
ІМТ +0,414 0,032 ОТ +0,532 0,000
ОТ +0,725 0,000 АЛТ +0,572 0,000
ОС +0,728 0,000 Глюкоза +0,551 0,000
ЗХС –0,518 0,006 ТГ +0,399 0,007
ХС ЛПНГ –0,621 0,001 ХС ЛПДНГ +0,362 0,016
Креатинін +0,504 0,012 Повсякденна робота
БВ +0,414 0,032 БВ +0,438 0,003
Біль Маса тіла +0,438 0,003
КВ –0,548 0,003 ІМТ +0,438 0,003
ІМТ –0,822 0,000 ОТ +0,438 0,003
Глюкоза +0,456 0,017 ОС +0,439 0,003
ТГ –0,456 0,017 Глюкоза +0,438 0,003
ХС ЛПДНГ –0,456 0,017 ЗХС +0,374 0,012
ХС ЛПВГ +0,456 0,017 ТГ +0,438 0,003
КА –0,639 0,000 ХС ЛПДНГ +0,438 0,003
БВ –0,730 0,000 ХС ЛПВГ –0,438 0,003
Депресія/тривожність КА +0,438 0,003
Маса тіла +0,435 0,023 Біль
Сечова кислота +0,655 0,001 БВ +0,515 0,000
Креатинін +0,436 0,033 ІМТ +0,359 0,017
EQ-VAS ОТ +0,769 0,000
ОТ –0,509 0,007 ОС +0,495 0,001
Глюкоза –0,407 0,035 АЛТ +0,525 0,000
ХС ЛПВГ –0,441 0,021 Глюкоза +0,608 0,000
КА +0,492 0,009 ТГ +0,564 0,000
Креатинін –0,659 0,000 ХС ЛПДНГ +0,603 0,000
КА +0,426 0,004
Депресія/тривожність
БВ +0,673 0,000
КВ +0,738 0,000
зниженням когнітивних функцій мозку з віком.
Жіноча стать +0,439 0,003
В  інших дослідженнях навіть з  часом такого ІМТ +0,329 0,029
зв’язку не виявили. Результати дослідження ОТ +0,528 0,000
Coronary Artery Risk Development in Young ОС +0,384 0,010
Adults (CARDIA) за участю пацієнтів із серед- ТГ +0,555 0,000
нім віком 25 років на початку випробування ХС ЛПДНГ +0,609 0,000
засвідчили, що вищий систолічний АТ протягом КА +0,383 0,010
25 років був пов’язаний з гіршими показниками Креатинін –0,367 0,014
за даними когнітивних тестів (оцінка вербальної EQ-VAS
пам’яті, швидкість обробки інформації і  вико- БВ –0,399 0,007
Маса тіла –0,328 0,030
навча функція). CARDIA є одним з небагатьох
ІМТ –0,344 0,022
досліджень, в  яких вивчали вплив АТ у  ран-
ОТ –0,509 0,000
ньому і середньому віці пацієнтів на когнітивні
ОС –0,382 0,010
функції в  середньому віці. Високий нормаль- АСТ –0,369 0,018
ний АТ у  жінок середнього віку в  Women’s АЛТ –0,557 0,000
Health and Aging Project був пов’язаний зі Глюкоза –0,374 0,012
зниженням когнітивної функції через 10 років ЗХС +0,378 0,012
за показниками швидкості обробки інформації ТГ –0,345 0,022
і вербальної пам’яті [3]. Maastricht Aging Study ХС ЛПВГ +0,650 0,000
продемонструвало, що наявність АГ у пацієнтів ХС ЛПНГ +0,389 0,009
середнього віку пов’язана зі зниженням когнітив- Сечова кислота –0,552 0,000
них функцій через 6 і  12 років спостереження, ШКФ –0,507 0,000

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 11

Terapiya 4 2020.indd 11 24.12.2020 13:52:55

 оригінальні дослідження
зокрема вербальної пам’яті, виконавчої функції
і швидкості обробки інформації [14]. В учасни-
ків дослідження віком ≥ 75 років через 1 рік із
систолічним АТ ≥  130  мм рт. ст. порівняно зі
систолічним АТ < 130  мм рт. ст. на тлі антигіпер-
тензивної терапії зниження когнітивних функцій
було менш вираженим і  не супроводжувалося
втратами щоденного функціонування або зни-
женням рівня ЯЖ [16]. У деяких дослідженнях
повідомлено про наявність U-подібної асоціації
або відсутність зв’язку між АТ у пацієнтів серед-
нього віку і  когнітивними функціями в  стар-
шому віці. Наприклад, результати дослідження
когорти французького населення середнього
віку показали, що підвищений АТ у  пацієнтів
середньої вікової категорії не був пов’язаний
зі зміною когнітивної функції при повторному
дослідженні через 10 років [12]. У  досліджен-
ні F. I. Fitri та A. S. Rambe наявність АГ навіть
у  літніх осіб корелювала лише з  порушеннями
зорової та виконавчої функцій і не була пов’язана
із загальним балом за шкалою Montreal Cognitive
Assessment-Indonesian Version (MoCA-INA) [7].
У нашому дослідженні лише у пацієнтів з АГ
молодого віку зниження оцінки за результата-
ми опитувальника DSS було пов’язано з  жіно-
чою статтю. Вплив чоловічої або жіночої статі
у пацієнтів з АГ на когнітивні функції, за дани-
ми доступної літератури, детально не вивчали.
У дослідженні за участю 1034 жінок припустили
наявність зв’язку АГ з менопаузальним статусом:
серед жінок у  постменопаузі когнітивні показ-
ники за результатами тесту Mini-Boston Naming
Test були гіршими за наявності АГ порівняно
з нормальним АТ, тоді як у жінок у пременопаузі
різниці залежно від наявності АГ не виявлено
[19]. У мультиваріантному аналізі J. Baranowski
та спів­авт. осіб з  неускладненою АГ результати
тесту MoCA були обернено пропорційно пов’язані
з варіабельністю АТ після корекції за віком, стат-
тю, освітою і  аномальним ліпідним профілем.
Середні показники за шкалою MoCA були значно
нижче у пацієнтів з АГ порівняно з контрольною
групою та у чоловіків порівняно з жінками [2].
Результати опитування 3509 осіб віком понад
18 років у Китаї показали, що ЯЖ пацієнтів з АГ
була статистично значущо гіршою, ніж в  осіб
з  нормальним АТ, за оцінкою всіх компонентів
опитувальника EQ-5D [18]. За даними іншого
дослідження, кількість антигіпертензивних пре-
паратів, тривалість АГ і наявність будь-яких ате-
росклеротичних серцево-судинних захворювань
були значною мірою пов’язані з результатами тесту
EQ-5D (p < 0,05) [1]. Є дослідження, які підтвер-
джують, що АГ практично не впливає на ЯЖ паці-
єнтів. У великому багатоцентровому дослідженні
12
Terapiya 4 2020.indd 12
(Alonso J. et al., 2004) за участю 24 936 осіб майже
не було різниці за ЯЖ між пацієнтами з  АГ та
особами з нормальним АТ за оцінкою як психіч-
ного, так і фізичного компонента опитувальника
SF-36 (Short-Form Health Survey). В аналогічному
дослідженні за участю 466 осіб з Іспанії F. J. Mena-
Martin та співавт. не виявили відмінностей за
оцінкою ЯЖ пацієнтів. V. Katsi та співавт. уста-
новили, що стадія АГ і обізнаність пацієнтів щодо
наявності АГ не впливали на фізичне та психічне
здоров’я пацієнтів з  АГ [11]. У  дослідженні 300
осіб віком понад 18 років виражені порушення за
результатами опитувальника EQ-5D зафіксовано
лише у 10 % учасників, з найчастішими порушен-
нями (43,3 %) параметра «рух».
Зв’язок різних змін у  ліпідному профілі
з  когнітивними функціями і  станом здоров’я
продемонстровано у  пацієнтів усіх вікових
груп. Однак між двома віковими категоріями
(молодий і середній вік) були певні відмінності:
у пацієнтів віком 25 — 44 роки встановлено зв’язок
між оцінкою за DSS і  ЗХС, ХС ЛПВГ, тоді як
результати тестування за шкалою MoCA не мали
зв’язку середньої або високої сили з будь-якими
ліпідними порушеннями. Результати опитування
EQ-5D були пов’язані з рівнем ЗХС і ХС ЛПНГ.
У пацієнтів з АГ віком 45 — 60 років з результа-
тами за опитувальниками MoCA і  EQ-5D був
пов’язаний більший спектр ліпідних показників
(рівень ТГ, ХС ЛПДНГ, ХС ЛПВГ), а з оцінкою
за шкалою MoCA  — ще й  КА. Отримані нами
дані узгоджуються з результатами дослідження
A. Mehra і співавт., в якому поширеність помір-
них когнітивних порушень серед 186 пацієнтів
з АГ становила 65,6 %, а метаболічного синдро-
му (МС) — 45,7 %. У пацієнтів з МС порівняно
з пацієнтами без нього когнітивні функції були
значно нижчими за всіма параметрами шкали
MoCA навіть після врахування віку, освіти, тяж-
кості депресії і тривалості хвороби. Встановлено,
що рівень ХС ЛПНГ прямо пропорційно коре-
лював з оцінкою за шкалою MoCA. Більший вік,
нижча освіта, більша тривалість хвороби і вико-
ристання більшої кількості лікарських препаратів
були пов’язані зі значно нижчим показником за
шкалою MoCA [2].
Сильний зв’язок між рівнем глюкози у пацієн-
тів з АГ і когнітивними функціями (за MoCA),
а також оцінкою за EQ-5D у нашому дослідженні
виявлено лише у  пацієнтів віком 45 — 60 років.
Імовірно, це може бути пов’язано з  розвитком
інсулінорезистентності та цукрового діабету
2 типу з віком та потребує додаткового вивчення.
Також сильний зв’язок зафіксовано між АЛТ
і результатами EQ-5D у пацієнтів з АГ середнього
віку. Можливо, ці зміни у функції печінки не мали
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:55

значного впливу на стан судин мозку, оскільки
зв’язку АЛТ з когнітивними порушеннями у цієї
категорії пацієнтів не виявлено.
Виражений вплив антропометричних пара-
метрів на когнітивні порушення і  стан здоров’я
спостерігали в  усіх пацієнтів з  АГ. Так, ОТ був
пов’язаний з оцінкою за шкалою MoCA та показ-
никами опитувальника EQ-5D як у  пацієнтів
молодого, так і середнього віку, тоді як ОС, ІМТ
асоціювалися з  результатами опитувань лише
в осіб молодого віку, маса тіла була пов’язана лише
з оцінкою за EQ-5D у пацієнтів молодого віку. Це
можна пояснити тим, що у  пацієнтів молодого
віку основної та контрольної групи виявлено
статистично значущі відмінності за такими пара-
метрами, як маса тіла, ІМТ, ОТ (p < 0,05), і близькі
до значущого рівня відмінності за ОС (p = 0,07),
що дало змогу виявити зв’язок з  порушеннями
здоров’я і когнітивними функціями. У пацієнтів
середнього віку близькими до значущих з антро-
пометричних вимірювань були відмінності лише
за ОТ (p = 0,11). Подібний зв’язок між антропоме-
тричними показниками і когнітивними порушен-
нями виявлено іншими авторами. У невеликому
дослідженні повідомлялося про несприятливий
вплив на когнітивні функції одночасного підви-
щення ІМТ, величини співвідношення ОТ і ОС
та резистентності до інсуліну у пацієнтів з АГ [5].
Наявність когнітивних порушень також установ-
лено у групі осіб з АГ, ожирінням і обстуктивним
апное під час сну (група 3) у 33,3 % пацієнтів за
оцінкою за шкалою MoCA, тоді як у  пацієнтів
лише з  АГ та ожирінням (група 2) за цим опи-
тувальником порушень не виявлено. За Mini
Mental State Examination (MMSE) когнітивні
порушення зафіксовано у  9,0 % пацієнтів з  АГ
(група 1), у 13,3 % у групі 2 та 20 % у групі 3, за
Frontal Assessment Battery (FAB)  — у  9,0, 13,3
і 33,3 % відповідно [6].
Біологічний вік мав значущий зв’язок (r ≥ 0,5)
лише з оцінкою за шкалою MoCA і опитувальни-
ком EQ-5D у пацієнтів молодого віку, за EQ-5D —
у  пацієнтів середнього віку. Тому можна при-
пустити, що метод розрахунку БВ за формулою
О. Г. Горєлкіна і  Б. Б. Пінхасова для виявлення
ранніх когнітивних порушень, за даними нашого
дослідження, можна успішно застосовувати лише
в  осіб з  АГ і  низьким КВР віком 25 — 44 роки,
а для оцінки загального стану здоров’я — в осіб
віком 25 — 60 років. Пов’язано це також з тим, що
розрахунок БВ ґрунтується на антропометричних
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція та дизайн дослідження, редагування статті — О. В. Колеснікова, О. Є. Запровальна;
збір та опрацювання матеріалу — О. Є. Запровальна, А. О. Радченко, А. В. Потапенко;
написання статті — О. В. Колеснікова, О. Є. Запровальна, А. О. Радченко, А. В. Потапенко
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 13
оригінальні дослідження
змінах, які порівняно з конт­рольною групою най-
більш виражені у пацієнтів із АГ молодого віку.
Цікаво, що виражений зв’язок між когнітивними
функціями, а саме результатами оцінки когнітив-
них функцій за шкалою MoCA, і оцінкою стану
здоров’я за EQ-5D (біль і  рухливість) відзна-
чено лише в осіб молодого віку. У зв’язку з цим,
можна припустити наявність вагомого внеску
конституційних особливостей, зумовлених спо-
собом життя і  харчування в  осіб молодого віку
з АГ і без неї, тоді як значущі зміни в клініко-біо-
хімічних параметрах майже відсутні та меншою
мірою впливали на формування загального стану
здоров’я і підтримання когнітивних функцій.
Лише з оцінкою за EQ-5D були пов’язані зміни
ниркових проб у  пацієнтів з  АГ, а  саме рівень
креатиніну і  сечової кислоти в  осіб молодого
віку та ШКФ і вміст сечової кислоти у пацієнтів
середнього віку. O. Gulkevych і співавт. показали,
що когнітивні порушення посилюються при тяж-
ких ураженнях серця і нирок [8]. Слід приділити
увагу вивченню впливу ниркових показників на
когнітивні функції у  пацієнтів з  низьким КВР
і тривалим стажем АГ для своєчасного виявлення
ранніх відхилень.
Висновки
Результати проведеного дослідження засвід-
чили, що у пацієнтів з АГ і низьким КВР навіть
молодше 45 років можуть формуватися когнітивні
порушення порівняно з  контрольною групою.
У таких пацієнтів використання опитувальника
MoCA дає змогу виявити ранні когнітивні зміни,
які також пов’язані з низкою клініко-біохімічних
та антропометричних показників. Біологічний вік,
розрахований за методом О. Г. Горєлкіна і  Б. Б.
Пінхасова на підставі антропометричних пара-
метрів, у цій категорії пацієнтів корелює не лише
з оцінкою когнітивних функцій за результатами
тесту DSS, а й з  компонентами опитувальника
EQ-5D, що дає підставу використовувати його як
індикатор ранніх порушень когнітивних функцій
і загального стану здоров’я у пацієнтів молодого
віку з  АГ і  низьким КВР. У  пацієнтів середньої
вікової категорії з АГ і низьким КВР також може
спостерігатися зниження когнітивних функцій.
Для виявлення цих змін найефективнішим
може бути застосування тесту DSS. Біологічний
вік у цих пацієнтів з визначенням рівня ліпідів,
глюкози в крові, АЛТ і сечової кислоти може бути
раннім індикатором порушень стану здоров’я.
13
24.12.2020 13:52:55
 оригінальні дослідження

Список літератури
1. Alefishat E., Jarab A., Abu Farha R. Factors affecting health-
related quality of life among hypertensive patients using the
EQ-5D Tool // International Journal of Clinical Practice. — 2020. —
Vol. 74 (9). — P. e13532. doi: 10.1111/ijcp.13532.
2. Baranowski J., Klęczar K., Sołtysiak M., Widecka K. The asso-
ciation between cognitive decline and short-term blood pressure
variability in middle-aged patients with primary hypertension  —
a  pilot study // Arterial Hypertension. — 2018. — Vol. 22 (3). —
P. 135 — 142. doi: 10.5603/AH.a2018.0013.
3. Chen K. H., Henderson V. W., Stolwyk R. J. et al. Prehypertension
in midlife is associated with worse cognition a  decade later in
middle-aged and older women // Age and Ageing. — 2015. —
Vol. 44 (3). — P. 439 — 45. doi: 10.1093/ageing/afv026.
4. Devlin N. J., Brooks R. EQ-5D and the EuroQol Group. Past, Pres-
ent and Future // Appl. Health Econ. Health Policy. — 2017. —
Vol. 15 (2). — P. 127 — 137. doi: 10.1007/s40258-017-0310-5.
5. Di Marco L. Y., Venneri A., Farkas E. et al. Vascular dysfunc-
tion in the pathogenesis of Alzheimer’s disease  — a  review of
endothelium-mediated mechanisms and ensuing vicious circles
// Neurobiology of Disease. — 2015. — Vol. 82. — P. 593 — 606.
doi: 10.1016/j.nbd.2015.08.014.
6. Elfimova E., Aksenova A., Galitsin P. et al. Peculiarities of
psychological profile in young male patients with grade 1 arte-
rial hypertension, severe obstructive sleep apnea and obesity
// American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine:
C39. Identifying and treating anxiety and depression in pulmonary
diseases. — 2018. — Vol. 197. — A4894.
7. Fitri F. I., Rambe A. S. Correlation between hypertension and
cognitive function in elderly // IOP Conf. Series: Earth and Envi-
ronmental. — 2018. — Vol. 125. — 012177. doi :10.1088/1755 — 1
315/125/1/012177.
8. Gulkevych O., Kupchynska O., Bezrodna L. et al. A16984 Cogni-
tive impairment and other target organs damage in patients with
essential hypertension // Journal of Hypertension. — 2018. —
Vol. 36. — P. e197. doi: 10.1097/01.hjh.0000548805.95331.2d.
9. Iadecola C., Yaffe K., Biller J. et al. Impact of hypertension on
cognitive function: a scientific statement from the American Heart
Association // Hypertension. — 2016. — Vol. 68 (6). — P. e67 — 94.
doi: 10.1161/hyp.0000000000000053.
10. Jaeger J. Digit symbol substitution test: the case for sensitiv-
ity over specificity in neuropsychological testing // Journal of
Clinical Psychopharmacology. — 2018. — Vol. 38 (5). — P. 513.
doi: 10.1097/JCP.0000000000000941.
11. Katsi V., Kallistratos M. S., Kontoangelos K. et al. Arterial hyper-
tension and health-related quality of life // Frontiers in Psychia-
try. — 2017. — Vol. 8. — P. 270. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00270.
12. Kesse-Guyot E., Julia C., Andreeva V. et al. Evidence of
a  cumulative effect of cardiometabolic disorders at midlife and
subsequent cognitive function // Age and Ageing. — 2015. —
Vol. 44 (4). — P. 648 — 654. doi: 10.1093/ageing/afv053.
13. Knopman D. S., Petersen R. C. Mild cognitive impairment and
mild dementia: a  clinical perspective // Mayo Clinic Proceed-
ings. — 2014. — Vol. 89 (10). — P. 1452 — 1459. doi:  10.1016/j.
mayocp.2014.06.019.
14. Köhler S., Baars M. A., Spauwen P. et al. Temporal evolution
of cognitive changes in incident hypertension: prospective
cohort study across the adult age span // Hypertension. —
2014. — Vol. 63 (2). — P. 245 — 51. doi:  10.1161/HYPERTENSIO-
NAHA.113.02096.
15. Prince M. J., Guerchet M., Gemma-C. A. et al. World Alzheimer
Report 2015. — P. The Global Impact of Dementia; An Analysis
of Prevalence, Incidence, Cost and Trends London: Alzheimer’s
disease International, 2015.
16. Streit S., Poortvliet R. K., den Elzen W. P. et al. Systolic blood
pressure and cognitive decline in older adults with hyperten-
sion // Ann. Fam Med. — 2019. — Vol. 17 (2). — P. 100 — 107.
doi: 10.1370/afm.2367.
17. Szende A., Janssen B., Cabases J., eds. Self-Reported Popula-
tion Health: An International Perspective based on EQ-5D [Inter-
net]. — Dordrecht (NL): Springer, 2014.
18. Zhang L., Guo X., Zhang J. et al. Health-related quality of life
among adults with and without hypertension: A population-based
survey using EQ-5D in Shandong, China // Scientific Reports. —
2017. — Vol. 7 (1). — P. 1 — 7.
19. Zilberman J. M., Cerezo G. H., Del Sueldo M. et al. Association
between hypertension, menopause, and cognition in women //
The Journal of Clinical Hypertension. — 2015. — Vol. 17 (12). —
P. 970 — 976. doi: 10.1111/jch.12643.

Е. В. Колесникова, О. Е. Запровальная, А. О. Радченко, А. В. Потапенко

Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины, Харьков

Ассоциация между биологическим возрастом, клинико-биохимическими

показателями, проявлениями когнитивных нарушений и показателями
здоровья у пациентов с артериальной гипертензией
Цель — определить связь между биологическим возрастом (БВ), клинико-биохимическими параметрами, когнитив-
ными функциями и субъективной оценкой здоровья у лиц с артериальной гипертензией (АГ) и кардиоваскулярным
риском низких градаций.
Материалы и методы. Обследованы 95 пациентов (50 мужчин и 45 женщин). Средний возраст — 43,8 года (от 25,0
до 59,8 года). Пациентов разделили на две группы: контрольную — 24 пациента без АГ и основную — 71 пациент
с АГ 1 — 2-й степени 1 — 2-й стадии с низким и умеренным кардиоваскулярным риском. В каждой группе выделили
две подгруппы: 25 — 44 и 45 — 60 лет. У всех пациентов определяли клинико-биохимические и антропометрические
показатели, БВ по методу А. Г. Горелкина и  Б. Б. Пинхасова, выраженность когнитивных дисфункций по данным
опросников Montreal Cognitive Assessment (MoCA) и Digit Symbol Substitution Test (DSS) и состояние здоровья по
результатам анкетирования European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D).
Результаты. Выявлены статистически значимые различия между пациентами основной и контрольной группы по
БВ (p = 0,000), массе тела (p = 0,016), индексу массы тела (p = 0,02), окружности талии (p = 0,001) и бедер (p = 0,013).
При анализе распределения значений параметров у пациентов в возрасте от 25 до 45 лет с АГ и без нее установлены
статистически значимые различия по БВ (p = 0,025), массе тела (p = 0,009), индексу массы тела (p = 0,048), окруж-
ности талии (p = 0,007), уровню триглицеридов (p = 0,025), холестерина липопротеинов очень низкой плотности
(p = 0,025), холестерина липопротеинов высокой плотности (p = 0,000), коэффициенту атерогенности (p = 0,001),
содержанию креатинина (p = 0,007) и результатам по MoCA (p = 0,000). У пациентов основной группы в возрасте от

14 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 14 24.12.2020 13:52:56

 оригінальні дослідження

45 до 60 лет выявлены статистически значимые различия по уровню общего холестерина (p = 0,002), триглицеридов
(p = 0,015), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (p = 0,042), холестерина липопротеинов низкой
плотности (p = 0,042 ), коэффициенту атерогенности (p = 0,010), результатам теста DSS (p = 0,000) и повышенный
уровень аланинаминотрансферазы (p = 0,021). Снижение когнитивных функций у  пациентов с  АГ по сравнению
с контрольной группой (p < 0,05) отмечено по результатам опросника MoCA у лиц молодого возраста и по тесту DSS
у лиц среднего возраста. Оценка БВ продемонстрировала наличие связи с результатами теста DSS и показателями
здоровья у пациентов как молодого возраста, так и среднего.
Выводы. У пациентов с АГ и низким кардиоваскулярным риском не только среднего, но и молодого возраста могут
формироваться когнитивные нарушения. У пациентов молодого возраста для их выявления эффективным может
быть использование опросника MoCA, а у лиц среднего возраста — DSS. Биологический возраст можно использо-
вать как индикатор нарушений состояния здоровья у пациентов с АГ как молодого, так и среднего возраста.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, низкий кардиоваскулярный риск, биологический возраст, оценка ког-
нитивных нарушений, показатели здоровья.

O. V. Kolesnikova, O. E. Zaprovalna, A. O. Radchenko, A. V. Potapenko

SI «L. T. Mala National Therapy Institute of NAMS of Ukraine», Kharkiv

Association between biological age, clinical and biochemical indicators,

manifestation of cognitive disorders and health indicators
in patients with arterial hypertension
The aim of this work was to determine the association between biological age (BA), clinical and biochemical parameters,
cognitive functions and subjective health assessment in patients with arterial hypertension (AH) and low-grade
cardiovascular risk (CVR).
Materials and methods. The examinations involved 95 patients (50 men and 45 women) with the mean age of 43.8 years —
from 25 to 59.8 years. All patients were divided into 2 groups: control group consisted of patients without hypertension
(n = 24) and the second (main) group included patients with grade 1 — 2 stages 1 — 2 AH with low and moderate CVR
(n = 71). Each group was dived into two subgroups:: 25 — 44 years old and 45 — 60 years old patients. Clinical, biochemical
and anthropometric parameters were determined in patients. BA of patients was determined using the method named after
A. G. Gorelkin and B. B. Pinkhasov, cognitive dysfunction was assessed based on the results of the questionnaires, namely
Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and Digit Symbol Substitution Test (DSS), and health status was estimated using
European Quality of Life Questionnaire (EQ-5D).
Results. Significant differences were found between patients of the main and control groups in terms of BA (p = 0.000),
weight (p = 0.016), body mass index (BMI) (p = 0.02), waist circumference (WC) (p = 0.001) and thigh circumference
(p = 0.013). Analysis of the parameter values distribution in patients aged from 25 to 45 years old with and without AH
showed significant differences in BA (p = 0.025), weight (p = 0.009), BMI (p = 0.048), WC (p = 0.007), levels of triglyceride
(TG) (p = 0.025), very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) (p = 0.025), high-density lipoprotein cholesterol
(HDL-C) (p = 0.000), atherogenic coefficient (AC) (p = 0.001), creatinine (p = 0.007) and MoCA results (p = 0.000).
Patients in the main group aged 45 to 60 years had significant differences in the levels of total cholesterol (p = 0.002), TG
(p = 0.015), VLDL-C (p = 0.042), AC (p = 0.010), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) (p = 0.042), increased
alanine aminotransferase (p = 0.021), DSS (p = 0.000) compared with controls. Decrease in cognitive functions in patients
with AH in comparison with controls (p < 0.05) was observed according to the results of the MoCA in young people and
DSS in middle-aged people. BA assessment demonstrated a link with DSS test results and health indicators in both young
and middle-aged patients.
Conclusions. Not only can middle-aged patients with AH and low CVR have cognitive impairments, but also young
patients. MoCA questionnaires can be effective for the identification of cognitive disorders in young patients, whereas
DSS test can be useful in middle-aged people. BA can be used as an indicator of health disorders in patients with AH, both
young and middle-aged.
Key words: arterial hypertension, low cardiovascular risk, biological age, assessment of cognitive dysfunction, health
indicators.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 15

Terapiya 4 2020.indd 15 24.12.2020 13:52:56

 оригінальні дослідження

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-16 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616.127-005.8-036.11-085:615.273.53:575.174.015.3 ISSN 2522-1175 (Online)

Ефективність
диференційованого підходу
при виборі подвійної
антитромбоцитарної терапії
залежно від поліморфізму
G634C гена ВЕФР-A при М. П. Копиця,
І. М. Кутя,
гострому інфаркті міокарда Я. В. Гільова,
Ю. В. Родіонова,
з елевацією сегмента ST Л. Л. Петеньова

ДУ «Національний
інститут терапії
Мета  — оцінити ефективність диференційованого підходу при виборі подвійної імені Л. Т. Малої
антитромбоцитарної терапії залежно від поліморфізму G634C (rs 2010963) гена НАМН України», Харків
васкулоендотеліального фактора росту А при гострому інфаркті міокарда з  еле-
вацією сегмента ST.
Матеріали та методи. У  дослідження було залучено 135 пацієнтів. Групу конт­
ролю утворили 30 практично здорових осіб. Первинне черезшкірне коронарне
втручання з використанням bare-metal coronary stent проведено 109 пацієнтам, 26
попередньо виконано системний тромболізис. Усім хворим відновлено коронар-
ний кровоток на рівні ТІМІ ІІІ. Вміст васкулоендотеліального фактора росту А
(ВЕФР-А) визначали у першу добу захворювання та через 6 міс імуноферментним
методом. Хворих розподілили на дві групи залежно від призначеної подвійної
антитромбоцитарної терапії: ацетилсаліцилова кислота в дозі 100 мг один раз на
добу та клопідогрель у дозі 75 мг один раз на добу або тикагрелор у дозі 90 мг двічі
на добу. Через 6  міс спостереження оцінювали комбіновану кінцеву точку (сер-
цево-судинна смерть, повторний інфаркт міокарда, виникнення/прогресування
серцевої недостатності, яка потребувала госпіталізації).
Результати. Виділено дві групи залежно від поліморфізму G634C (rs 2010963)
гена ВЕФР-А: 1-ша група (n = 70)  — GG, 2-га група (n = 65)  — GС+СС. Хворі
з поліморфізмом GC+CC частіше досягали комбінованої кінцевої точки, ніж особи
з  генотипом GG,  — відповідно 20  (30 %) і  9  (12,8 %) пацієнтів (р = 0,005). Серед
пацієнтів з  генотипом GG, які отримували тикагрелор, кількість несприятливих
подій становила 4 (10,8 %), а серед тих, котрі приймали клопідогрель, — 5 (15,2 %),
статистично значущої різниці не виявлено (р = 0,588). У групі генотипів GC+CC
серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, зафіксовано статистично значущо
менше кінцевих точок, ніж серед осіб, які приймали клопідогрель, — 6 (15,4 %) та
14 (51,8 %) відповідно (р = 0,005).
Висновки. Проведення подвійної антитромбоцитарної терапії протягом 6 міс з вико-
ристанням тикагрелору в групі з поліморфізмом GC+CC знизило розвиток неспри-
ятливих серцево-судинних подій з 51,8 % до 15,4 % (р = 0,002). Не встановлено від-
мінностей у впливі тикагрелору порівняно з клопідогрелем на виникнення неспри-
ятливих подій у носіїв алеля GG поліморфного G634C (rs 2010963) гена ВЕФР-А.

Ключові слова:
гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, поліморфізм G634C гена Контактна ІнформацІЯ
ВЕФР-A (rs 2010963), васкулоендотеліальний фактор росту А. Кутя Інна Миколаївна
мол. наук. співр. відділу
профілактики та лікування
невідкладних станів
E-mail: kutyainna12@gmail.com

П ротягом останнього десятиріччя досягнуто значного прогресу

в лікуванні гострого інфаркту міокарда (ГІМ), але серцево-судин-
ні захворювання як причина смертності посідають перше місце у  світі
Стаття надійшла до редакції
8 жовтня 2020 p.

16 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 16 24.12.2020 13:52:56


та  Україні зокрема. Важливе значення для під-
вищення ефективності лікування пацієнтів з ГІМ
має сучасна подвійна антитромбоцитарна терапія.
Як відомо, вона є основою консервативного ліку-
вання хворих, особливо протягом першого року
після реваскуляризації міокарда.
Залишається відкритим питання щодо вибору
між антиагрегантом із групи тієнопіридинів  —
клопідогрелем та сучасним представником класу
блокаторів P2Y12  — тикагрелором у  комбі-
нації з  ацетилсаліциловою кислотою (АСК).
Результати багатьох досліджень свідчать, що
призначення подвійної двохкомпонентної тера-
пії з клопідогрелем сприяло зниженню частоти
розвитку тяжких серцево-судинних ускладнень
після ГІМ [4]. Однак ефективність клопідогреля
обмежена повільним та мінливим перетворенням
у печінці. Активний метаболіт може бути вияв-
лений у системному кровотоці лише через 4 год
після прийому проліків [27], адже тикагрелор
є  активним лікарським засобом, застосування
якого призводить до більш швидкого, вираже-
ного та стійкого ефекту. У дослідженні PLATO
показано, що лікування тикагрелором порівняно
з клопідогрелем значно знижувало частоту смер-
ті, інфаркту та інсульту [35].
Нещодавні дослідження показали, що клю-
чову роль у  ранньому відновленні кровотоку
в  пошкодженому міокарді відіграють ефектив-
ний ангіогенез та неоваскуляризація [12, 14, 18].
Установлено, що ключовим регулятором ангіо-
генезу є васкулоендотеліальний фактор росту А
(ВЕФР-А), який сприяє розвитку колатералей
шляхом підвищення судинної проникності,
стимуляції експресії ендотеліальних клітин, їх
проліферації та міграції, пригніченню апоптозу.
Він впливає на продукцію матриксних метало-
протеїназ, активацію фактора Віллебранда, що
пришвидшує репарацію після травми та зменшує
зону пошкодження [2, 32]. Показано, що рівень
ВЕФР-А у  хворих на ГІМ значно підвищений
порівняно зі здоровими особами [5]. Існують
переконливі дані щодо негативної прогностичної
цінності низького рівня ВЕФР-А в кровотоці та
серцево-судинних подій після ГІМ з  елевацією
сегмента ST протягом року спостереження [22].
Установлено, що циркулюючі рівні ВЕФР-А
демонструють виражену варіабельність як у здо-
рових добровольців, так і у пацієнтів з ГІМ з еле-
вацією сегмента ST [13, 36]. Варіабельність вмісту
ВЕФР-А залежить від генетичних особливостей
індивідуума. Показано, що поліморфізм G634C
(rs 2010963) гена ВЕФР-A може впливати на
рівень та швидкість секреції біомаркера: деякі
автори вказують на те, що носії алеля С  мають
нижчу концентрацію досліджуваного цитокіну
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 17
оригінальні дослідження
в сироватці крові [25, 36]. У більшості досліджень
саме алель С асоціюється з вищим ризиком роз-
витку ішемічної хвороби серця [20, 38], серцевої
недостатності (СН) [24], ризиком виникнення
ГІМ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу [28]
та прогресуванням СН [7].
Ми припустили, що функціональний варіант
G634C (rs 2010963) гена ВЕФР-А може впливати
на ефективність антиагрегантної терапії, динаміч-
ні зміни рівня ВЕФР-А, потенціювати активність
ендогенної системи захисту міокарда шляхом
зменшення мікросудинної обструкції при ГІМ
з елевацією сегмента ST.
Мета дослідження  — оцінити ефективність
диференційованого підходу при виборі подвійної
антитромбоцитарної терапії залежно від полімор-
фізму G634C (rs 2010963) гена васкулоендотелі-
ального фактора росту А при гострому інфаркті
міокарда з елевацією сегмента ST.
Матеріали та методи
Для участі у  дослідженні було залучено
190 пацієнтів з ГІМ з елевацією сегмента ST, гос-
піталізованих до відділення інтенсивної терапії
Національного інституту терапії імені Л. Т. Малої
НАМН України в період із січня 2016 до червня
2018 рр., протягом перших трьох діб після стен-
тування інфаркт-залежної коронарної артерії,
проведеного в Інституті загальної та невідкладної
хірургії імені В. Т. Зайцева НАМН України. Лише
135 пацієнтів відповідали критеріям залучення
та не мали критеріїв вилучення з  досліджен-
ня, з  них 109  (80,7 %) чоловіків та 26  (19,3 %)
жінок. Середній вік — (59,21 ± 8,92) року. Групу
контролю утворили 30 практично здорових осіб,
порівнянних за віком та співвідношенням статей,
які не мали скарг і будь-яких клінічно значущих
відхилень з боку серцево-судинної системи.
Діагноз ГІМ з  елевацією сегмента ST
установлювали відповідно до рекоменда-
цій Європейського товариства кардіологів
(2018) [34] та наказу МОЗ України № 455 від
02.07.2014р «Про затвердження та впровадження
медико-технологічних документів зі стандар-
тизації медичної допомоги при гострому коро-
нарному синдромі з елевацією сегмента ST» [1].
Дослідження проводили згідно з положеннями
Гельсінської декларації, протокол дослідження
узгоджено з  комісією з  питань етики та деон-
тології Національного інституту терапії імені
Л. Т. Малої НАМН України (протокол № 6 від
30.05.2017 р). Усі пацієнти підписали інформо-
вану згоду на участь у дослідженні.
Критеріями залучення в  дослідження були:
встановлений ГІМ з  елевацією сегмента ST,
вік > 18 років, відсутність протипоказань до
 2020 17
24.12.2020 13:52:56
 оригінальні дослідження
черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ),
письмова інформована згода на участь в  дослі-
дженні. Критеріями вилучення були: перенесе-
ний в минулому інфаркт міокарда, встановлена
до індексної події хронічна серцева недостатність,
тяжкі супутні хронічні захворювання (анемія,
хронічне обструктивне захворювання легень,
бронхіальна астма, цироз печінки, хронічне захво-
рювання нирок зі швидкістю клубочкової філь-
трації < 35 мл / (хв · 1,73 м2), кровотечі), відоме
онкологічне захворювання, нездатність розуміти
суть дослідження та інформованої згоди.
Первинну ЧКВ з  використанням bare-metal
coronary stent (BMS) проведено 109 пацієнтам,
26 хворим попередньо виконано системний
тромболізис протягом 6 — 12 год з  моменту під-
твердження ГІМ з  елевацією сегмента ST. Для
оцінки відновлення кровотоку в інфаркт-залеж-
ній коронарній артерії використовували шкалу
ТІМІ. Кровоток ТІМІ ІІІ виявлено у  135 хво-
рих, ТІМІ ІІ — у 2, ТІМІ І — у 2, ТІМІ 0 — в 1.
Тромболітичну терапію проводили за допомогою
тенектеплази (до 50 мг внутрішньовенно болюсно
з урахуванням маси тіла пацієнта) або альтеплази
(100 мг внутрішньовенно крапельно протягом
90  хв). У  дослідження залучено 135 пацієнтів,
яким вдалося відновити коронарний кровоток на
рівні ТІМІ ІІІ. Усі обстежені отримували медика-
ментозну терапію відповідно до діючих рекомен-
дацій: еноксапарин у лікувальній дозі 0,1 мг/ кг
маси тіла двічі на добу, АСК у дозі 100 мг один
раз на добу, клопідогрель у  дозі 75 мг один раз
на добу або тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу,
розувастатин у дозі 40 мг або аторвастатин у дозі
40 — 80 мг 1 раз на добу, β-адреноблокатори, інгі-
бітори ангіотензинперетворювального ферменту.
Ультразвукове дослідження проводили на
3 — 5-й день госпіталізації та через 6 міс спостере-
ження на апараті Toshiba Aplio 500, модель TUS-
A500. Оцінювали кінцеводіастолічний (КДО) та
кінцевосистолічний (КСО) об’єм лівого шлуноч-
ка (ЛШ), масу міокарда ЛШ (ММЛШ), фракцію
викиду (ФВ) ЛШ за Сімпсоном, об’єм лівого
передсердя, діастолічну дисфункцію ЛШ  —
максимальну швидкість раннього діастолічного
наповнення Е (м/ с), максимальну швидкість
передсердного діастолічного наповнення А (м/ с),
їх співвідношення (Е/ А).
Спостереження за хворими проводили протя-
гом 6 міс. Оцінювали комбіновану кінцеву точку:
виникнення СН, яка потребувала госпіталізації,
серцево-судинної смерті та повторного інфарк-
ту міокарда. Діагноз СН установлювали згідно
з чинними рекомендаціями [29]. Для визначення
толерантності до фізичного навантаження всім
хворим проводили тест із 6-хвилинною ходьбою.
18
Terapiya 4 2020.indd 18
Артеріальну гіпертензію діагностували,
якщо систолічний артеріальний тиск стано-
вив > 140  мм рт. ст. та/ або діастолічний артері-
альний тиск > 90  мм рт. ст. згідно із рекомен-
даціями Європейського товариства кардіологів
з  діагностики та лікування артеріальної гіпер-
тензії [37].
Визначення рівня тропоніну І, загального
холестерину, холестерину ліпопротеїдів низь-
кої густини, холестерину ліпопротеїдів висо-
кої густини, тригліцеридів, високочутливого
С-реактивного білка (С-РБ) проводили фермен-
тативним методом.
Дослідження алельного поліморфізму G634C
(rs 2010963) гена ВЕФР-A здійснювали методом
полімеразної ланцюгової реакції у режимі реаль-
ного часу з  використанням наборів реактивів
«Синтол» (РФ). Рівень ВЕФР-А визначали іму-
ноферментним методом з використанням набору
реактивів IBL International GmbH (Німеччина),
N­-термінального фрагмента попередника мозко-
вого натрійуретичного пептиду (NT­-proBNP) —
імуноферментним методом з  використанням
набору реактивів «Вектор-Бест» (РФ). Кров для
визначення ВЕФР-А та NT-proBNP у сироватці
забирали на 5-й день ГІМ з елевацією сегмента
ST і  через 6 міс. Генетичні та імуно-біохімічні
дослідження проводили у  лабораторії імуно-
бiохімічних та молекулярно-генетичних дослі-
джень Національного інституту терапії імені Л. Т.
Малої НАМН України.
Статистичне опрацювання даних проведено
за допомогою пакета програм Statistica 8.0 (Stat
Soft Inc, США). Дані наведено у  вигляді меді-
ани (Ме), верхнього (UQ) та нижнього (LQ)
квартилей вибірки, стандартне відхилення для
нормального розподілу — у вигляді моди (Мо) та
міжквартильного інтервалу для розподілу, який
не відповідав нормальному. Для оцінки міжгру-
пових відмінностей застосовували U-критерій
Манна — Уїтні та χ2-тест. Асоціації між полімор-
фізмом ВЕФР-А та іншими показниками дослі-
джували за допомогою уніваріативного лінійного
регресійного аналізу. Використовували уні- та
мультиваріативний лог-регресійний аналіз для
визначення можливих предикторів несприят-
ливого перебігу. Обчислювали β-коефіцієнт,
стандартні похибки, відношення шансів , 95 %
довірчий інтервал для кожного фактора. Для всіх
видів аналізу відмінності вважали статистично
значущими при р < 0,05.
Результати та обговорення
Розподіл генотипів за поліморфним маркером
G634C (rs 2010963) гена ВЕФР-А у  хворих на
ГІМ з елевацією сегмента ST показав таку частоту
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:56

генотипів GG, GC та СС — відповідно 51,9, 47,4
та 0,7 %, що відповідало закону Харді—Вайнберга.
Рівень ВЕФР-А в основній групі становив 420,81
(123,76 — 553,19) пг/ мл. У  контрольній групі
генотип GG виявлено у 53 % осіб, GC — у 43 %,
СС  — у  4 %. Рівень ВЕФР-А становив 80,76
(56,20 — 149,51) пг/ мл і  статистично значущо
(р = 0,001) відрізнявся від показника групи хво-
рих. При дослідженні NT­-proBNP установлено,
що в основній групі його рівень становив 480,26
(116,81 — 1558,31) пмоль/ л, у контрольній — 35,88
(28,24 — 59,22) пмоль/ л, відмінності були статис-
тично значущими (р = 0,0001).
З урахуванням того, що носійство алеля С
(GC, CC) [7, 28, 31] асоціюється з несприятливим
клінічним перебігом ГІМ, хворих розподілили на
дві групи за генотипом: гомозиготи за алелем G
(GG) (n = 70) та носії алеля С (GС + СС) (n = 65).
У носіїв генотипів GC + СС порівняно з  GG
статистично значущо частіше спостерігали ста-
більну стенокардію (p = 0,053) та відзначали
тенденцію до наявності нестабільної стенокардії
(р = 0,078), що передувало розвитку ГІМ з елева-
цією сегмента ST. Статистично значущих відмін-
ностей за іншими чинниками серцево-судинного
ризику (вік, стать, гіпертонічна хвороба в анам-
незі, цукровий діабет) не виявлено.
Аналіз локалізації ГІМ з  елевацією сегмента
ST показав, що в носіїв генотипу GC + СС статис-
тично значущо частіше ушкоджувалася передня
стінка ЛШ (р = 0,022) порівняно з носіями гено-
типу GG. Це підтверджено даними коронароан-
гіографії, а саме статистично значущо частішим
ураженням лівої коронарної артерії (p = 0,041) та
передньої низхідної гілки лівої коронарної артерії
(p = 0,095) (табл. 1).
Таблиця 1. Характеристика коронарного ушкодження
та локалізації ГІМ з елевацією сегмента ST
у пацієнтів залежно від поліморфізму G634C
(rs 2010963) гена ВЕФР-А
GG GC + СС
Показник
(n = 70) (n = 65)
Локалізація інфаркту міокарда
Передня 24 (34,3 %) 35 (53,8 %)
Задня 34 (48,6 %) 19 (29,2 %)
Інша 12 (17,1 %) 11 (16,9 %) 0,001 0,973
Інфарктзалежна коронарна артерія
Стовбур ЛКА 1 (1,4 %) 6 (9,2 %)
Права 10 (14,3 %) 17 (26,2 %)
Огинаюча гілка ЛКА 9 (12,9 %) 8 (12,3 %)
Передня низхідна
12 (17,1 %) 19 (29,2 %)
гілка ЛКА
Примітка. ЛКА — ліва коронарна артерія.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 19
оригінальні дослідження
Також не виявлено статистично значущих від-
мінностей за вмістом кардіоспецифічних фермен-
тів, таких як тропонін І, креатин-фосфокіназа-
МВ (КФК-МВ), маркера системного запалення
С-РБ, NT­-proBNP, швидкістю клубочкової філь-
трації Установлено статистично значущо вищу
концентрацію ВЕФР-А в гострий період захво-
рювання — у носіїв генотипу GG вона становила
314,01 (159,94 — 627,66) пг/ мл, у  носіїв гено-
типу GC + СС  — 221,28 (77,58 — 440,82)  пг/ мл
(р = 0,045).
Пацієнти обох груп отримували 2 варіанти
подвійної антитромбоцитарної терапії (АСК
у  дозі 100 мг один раз на добу та клопідогрель
у  дозі 75 мг один раз на добу або тикагрелор
у дозі 90 мг двічі на добу) на тлі базисного ліку-
вання впродовж 6 міс, після чого були обстежені
повторно (табл. 2). Аналізували ефективність
призначення комплексної терапії, зміни біохіміч-
них та гемодинамічних показників, накопичення
кумулятивної кінцевої точки залежно від геноти-
пу гена ВЕФР-А та призначеної терапії.
Виявлено статистично значуще збільшення
кількості тромбоцитів у носіїв алеля С (GC + CC),
які приймали в схемі терапії клопідогрель порів-
няно з тикагрелором (р = 0,022). У групі генотипу
GG різниці за вмістом тромбоцитів між підгру-
пами, які приймали різні антиагреганти, не було
(див. табл. 2).
Оцінка показників кардіоспецифічних фер-
ментів (тропонін, КФК-МВ і  С-РБ) залежно
від антиагрегантного лікування не виявила
статистично значущих відмінностей в  межах
поліморфних варіантів гена ВЕФР-А. Наші дані
узгоджуються з результатами попередніх дослі-
джень. Так, у досліджені PLATO S. Husted та спі-
вавт. (2010) проаналізували вплив тикагрелору
та клопідогрелю на концентрацію прозапальних
маркерів, зокрема С-РБ, і не виявили різниці за
вмістом досліджуваних цитокінів як на початку
лікування, так і через 4 тиж терапії [15].
Раніше було показано, що пацієнти з  під-
вищеним рівнем тромбоцитів мають високий
χ2 р
рівень незрілих (ювенільних) тромбоцитів [24],
що є чинником ризику розвитку несприятливих
5,24 0,022 подій та асоціюється з гіршим перебігом хворо-
5,29 0,022 би у пацієнтів, які перенесли ГІМ або пройшли
процедуру реваскуляризації [3, 17, 24]. Ці дані
свідчать, що ювенільні тромбоцити є  більш
тромбогенними. Безперервний системний вплив
4,17 0,041
активного метаболіту без зниження терапевтич-
2,97 0,085 ної концентрації в  разі прийому тикагрелору
0,01 0,923 пригнічує ювенільні тромбоцити одразу після
утворення, тоді як тромбоцити, які утворилися
2,78 0,095
після виведення активного метаболіту з  крово-
току зі зниженням терапевтичної концентрації,
 2020 19
24.12.2020 13:52:56
 оригінальні дослідження

Таблиця 2. Дані біохімічних досліджень пацієнтів обох груп поліморфних варіантів гена ВЕФР-A (rs 2010963)
залежно від призначеної терапії
GG (n = 70) GC + CC (n = 65)
Показник Тикагрелор Клопідогрель Тикагрелор Клопідогрель
р р
(n = 37) (n = 33) (n = 38) (n = 27)
Тропонін І (пікове 15,50 20,70 48,90 39,36
0,893 0,917
значення), нг/мл (4,04 — 60,50) (6,77 — 129,00) (6,34 — 151,00) (3,87 — 55,20)
151,30 103,80 103,80
КФК-МВ, ммоль/л 0,254 59,05 (37,50 — 287,95) 0,217
(76,10 — 328,40) (33,10 — 196,90) (81,80 — 300,30)

Тромбоцити, 109/л 236,22 ± 50,22 281,69 ± 109,37 0,174 242,95 ± 55,62 304,50 ± 65,90 0,022

С-РБ, мг/л 12,00 ± 5,29 11,41 ± 5,31 0,530 13,17 ± 4,78 10,54 ± 5,32 0,106

300,17 179,74 241,36 115,02
1 0,588 0,044
(194,10 — 493,99) (102,54 — 680,86) (156,84 — 440,82) (63,84 — 422,72)
ВЕФР-А,
173,52 344,45 556,93 424,49
пг/мл 2 0,082 0,427
(135,79 — 380,72) (201,37 — 540,32) (230,60 — 687,94) (269,92 — 527,68)
0,274 0,232 0,188 0,023
480,26 811,27 423,08 432,87
1 0,530 0,845
(116,81 — 2033,32) (87,39 — 1727,77) (201,07 — 877,81) (74,12 — 962,98)
NT­-proBNP,
69,86 506,79 521,93 540,01
пг/мл 2 0,01 0,396
(137,67 — 292,43) (208,29 — 1351,14) (230,60 — 687,94) (461,99 — 1474,63)
0,020 0,859 0,922 0,620
1 138,86 ± 37,37 139,10 ± 38,60 0,990 145,05 ± 38,60 158,52 ± 61,60 0,511
КДО, мл 2 142,47 ± 39,04 144,84 ± 40,45 0,874 169,55 ± 45,47 155,94 ± 51,99 0,444
0,877 0,494 0,087 0,910
1 64,37 ± 25,89 63,06 ± 21.61 0,948 71,00 ± 29,63 76,48 ± 46,06 0,493
КСО, мл 2 69,41 ± 30,84 69,92 ± 24,70 0,696 88,45 ± 45,20 78,68 ± 36,58 0,662
0,757 0,164 0,376 0,359
1 53,00 ± 9,31 49,05 ± 16,01 0,486 49,66 ± 9,98 51,12 ± 11,58 0,442
ФВ, % 2 52,43 ± 9,24 52,49 ± 7,58 0,845 47,73 ± 12,55 49,64 ± 12,44 0,731
0,859 0,813 0,585 0,533
1 1,07 ± 0,56 0,98 ± 0,32 0,101 1,10 ± 0,45 1,29 ± 0,33 0,490
Е/А 2 1,10 ± 0,36 1,11 ± 0,48 0,784 1,19 ± 0,67 1,16 ± 0,58 0,861
0,428 0,405 0,998 0,578
1 265,52 ± 87,51 262,13 ± 86,09 0,193 258,93 ± 70,63 285,46 ± 85,46 0,279
ММЛШ, г 2 296,21 ± 90,63 253,44 ± 62,78 0,113 248,09 ± 22,81 226,85 ± 82,60 0,326
0,236 0,912 0,464 0,013
Тест із 6-хвилинною
476,38 ± 78,39 396,86 ± 176,12 0,059 412,56 ± 127,77 438,70 ± 111,09 0,636
ходьбою , м
Примітка. 1 — в гострий період захворювання; 2 — через 6 місяців.

не будуть пригнічені до наступного прийому дози концентрацією біомаркера не виявлено (р = 0,588)

проліків у  пацієнтів, котрі приймають клопідо-
грель. Також виявлено, що незрілі тромбоцити
мають нижчу антитромбоцитарну відповідь на
клопідогрель [16].
У носіїв алеля С (GC + CC), котрі приймали
клопідогрель, зафіксовано статистично зна-
чущо нижчу концентрацію ВЕФР-А (115,02
(63,84 — 422,72)) порівняно з  особами, які при-
ймали тикагрелор (241,36 (156,84 — 440,82) нг/ мл
(р = 0,044)). У  пацієнтів групи GG різниці за
як у гострий період, так і через 6 міс спостережен-
ня (див. табл. 2). У  попередніх дослідженнях
вивчали вплив антиагрегантів на синтез ростко-
вих факторів та здатність тканин до репарації при
пошкодженні. Дослідники не виявили жодного
впливу на здатність синтезувати росткові фак-
тори, зокрема ВЕФР-А, та формувати первинні
капілярні трубочки [19]. Проте немає досліджень
антиагрегантних препаратів залежно від полі-
морфізму гена, який кодує росткові фактори.

20 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 20 24.12.2020 13:52:57


В  нашому досліджені встановлено, що у  гомо-
зигот з алелем G не було статистично значущих
відмінностей за вмістом ВЕФР-А в  сироватці
крові. За наявності алеля С  поліморфного гена
ВЕФР-А (rs 2010963) призначення клопідогреля
призводить до нижчої концентрації досліджува-
ного цитокіну. В поєднанні з підвищеним вмістом
тормбоцитів у цій групі це може негативно впли-
нути на перебіг хвороби.
Установлено, що у пацієнтів з генотипом GG,
які приймали тикагрелор, відбулося статистично
значуще зниження NT­-proBNP через 6  міс спо-
стереження, а в тих, хто лікувався клопідогрелем,
статистично значущої різниці за концентрацією
цього маркера не виявили. У  носіїв алеля С
(GC + CC) динаміки NT­-proBNP не спостерігали.
Така зміна NT­-proBNP сприяла поліпшенню толе-
рантності до фізичного навантаження під час про-
ведення тесту з 6-хвилинною ходьбою (р = 0,059).
Статистично значущих гемодинамічних змін
залежно від антиагрегантної терапії у пацієнтів
з різними генотипами не виявлено.
Для оцінки впливу антиагрегантного ліку-
вання хворих із ГІМ залежно від поліморфізму
G634C гена ВЕФР-A (rs 2010963) проаналізували
частоту виникнення несприятливих подій про-
тягом періоду спостереження. В  цілому хворі
з поліморфізмом (GC + CC) характеризувалися
вищою частотою досягнення комбінованої кінце-
вої точки, що було зафіксовано у 20 (30 %) паці-
єнтів порівняно з 9 (12,8 %) у групі з генотипом
GG (р = 0,005) (табл. 3).
У загальній групі пацієнтів серед хворих, які
приймали клопідогрель, кінцевої точки досягли
19 (31,6 %), серед осіб, котрі приймали тикагре-
лор, — 10 (14,2 %) пацієнтів (р = 0,001).
У пацієнтів з генотипом GG, які отримували
тикагрелор, протягом періоду спостережен-
ня, кількість несприятливих подій становила
4 (10,8 %), а у тих, хто приймав клопідогрель, —
5  (15,2 %, р = 0,588). Це група низького ризику
розвитку ускладнень, тому використання агре-
сивнішої тактики лікування не дало статистично
значущої різниці за досягненням кінцевих точок,
Таблиця 3. Клінічні події, які сталися у пацієнтів протягом 6 міс спостереження,
залежно від поліморфізму гена ВЕФР-A (rs 2010963) та антиагрегантної терапії
GG (n = 70)
Клінічна подія Тикагрелор
(n = 37)
Повторна госпіталізація з приводу СН 3 (8,1 %)
Повторний інфаркт міокарда 0 0
Смерть 1 (2,7 %)
Загальна кількість подій 4 (10,8 %)
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 21
оригінальні дослідження
але на тлі прийому тикагрелору відбулося зни-
ження маркера СН НТ-проМНУТ та поліпшення
толерантності до фізичного навантаження під час
проведення тесту з 6-хвилинною ходьбою .
У групі хворих носіїв алеля С (GC + CC), які
отримували тикагрелор, за 6  міс було зафіксо-
вано 6 (15,4 %) кінцевих точок, з них 4 (10,5 %)
випадки повторних госпіталізацій та 2  (5,26 %)
летальних наслідки. В підгрупі хворих, які отри-
мували клопідогрель, кількість несприятливих
подій протягом періоду спостереження вияви-
лася статистично значущо вищою, та становила
14 (51,8 %) (р = 0,005), з них 9 (33,3 %) госпіталі-
зацій з приводу СН, 1 (3,7 %) повторний інфаркт
міокарда та 4 (14,7 %) випадки смерті з приводу
серцево-судинних захворювань.
Таким чином, ми отримали клінічне підтвер-
дження негативного впливу G634С (rs 2010963)
поліморфізму гена ВЕФР-А, пов’язаного зі зни-
женим рівнем ВЕФР-А в гострий період захво-
рювання, на виникнення кінцевої комбінованої
серцевої точки через 6 міс після ГІМ з елевацією
сегмента ST. На початковому етапі захворювання
пацієнти обох груп статистично значущо не від-
різнялися за традиційними чинниками ризику
серцево-судинних захворювань, рівнем біомар-
керів (С-РБ, НТ-проНМП, тропонін) і ступенем
відновлення коронарного кровотоку (TIMI III).
Попередні дослідження свідчили про нега-
тивний вплив низької концентрації ВЕФР-А
на віддалений прогноз після ГІМ з  елевацією
сегмента ST [23, 26, 30]. Підтверджено участь
ВЕФР-А в  репаративних процесах міокарда,
його захисті від реперфузійного ушкоджен-
ня, зменшенні набряку кардіоміоцитів та зони
інфаркту [5, 8, 10]. Результати багатоцентрового
клінічного дослідження PREGICA підтвердили
роль ВЕФР-A в  прогнозуванні мікросудинної
обструкції у пацієнтів з ГІМ з елевацією сегмен-
та ST [10]. У  цьому контексті важлива участь
антитромбоцитарних засобів у захисті від мікро-
емболізації тромботичними масами та зменшен-
ні перипроцедурної ішемії [9, 21], залежність
їх ефектів від рівня ВЕФР-А та генетичного
GC + CC (n = 65)
Клопідогрель Тикагрелор Клопідогрель
р р
(n = 33) (n = 38) (n = 27)
3 (9,1 %) 0,885 4 (10,5 %) 9 (33,3) 0,02
– 0 1 (3,7 %) 0,42
2 (6,1 %) 0,457 2 (5,26 %) 4 (14,7) 0,19
5 (15,2 %) 0,588 6 (15,4 %) 14 (51,8 %) 0,005
21
24.12.2020 13:52:57
 оригінальні дослідження
поліморфізму. Порівняльне дослідження двох
антитромбоцитарних препаратів — тикагрелору
та клопідогрелю — зумовлено потужнішим при-
гніченням функції тромбоцитів тикагрелором
та його впливом на підвищення рівня аденозину
[11]. Останній інгібує агрегацію тромбоцитів,
а також розширює коронарні мікросудини, заді-
яні в  регуляції коронарного кровотоку [33]. Ці
властивості досліджуваного препарату можуть
бути важливими для зменшення мікросудинної
обструкції у хворих із ГІМ. У багатьох досліджен-
нях показано асоціацію поліморфізму G634С
(rs 2010963) гена ВЕФР-А з розвитком несприят-
ливих подій та погіршенням клінічного перебігу
ГІМ [7, 28].
Знижений рівень ВЕФР-А в поєднанні зі ста-
тистично значущо більшим вмістом тромбоцитів
та наявність алеля С в генотипі, ймовірно, впли-
вали на зменшення відновлення дистального
коронарного кровотоку, погіршення перфузії
міокарда та мікроциркуляції, що призвело до
розвитку та прогресування СН. Таким чином,
виявлення комплексу генетичних чинників, які
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція і дизайн дослідження, написання тексту — І. М. Кутя;
збір та обробка матеріалу — Я. В. Гільова, Ю. В. Родіонова, Л. Л. Петеньова; редагування — М. П. Копиця
Список літератури
1. Наказ МОЗ України № 455 від 02.07.2014 «Про затвердження
та впровадження медико-технологічних документів зі стан-
дартизації медичної допомоги при гострому коронарному
синдромі з елевацією сегмента ST.
2. Bao P., Kodra A., Tomic-Canic M. et al. The role of vascular endo-
thelial growth factor in wound healing // J. Surg. Res. — 2009. —
153. — P. 347 — 358. https://doi.org/10.1016/j.jss.2008.04.023.
Epub 2008 May 12.
3. Cesari F., Marcucci R., Gori A. M. et al. Reticulated platelets pre-
dict cardiovascular death in acute coronary syndrome patients.
Insights from the AMI-Florence 2 Study // Thromb. Haemost. —
2013 May;109 (5). — P. 846 — 853. https://doi.org/ 10.1160/TH12-
09-0709. Epub 2013 Mar 14.
4. Chen  Z. M., Jiang  L. X., Chen  Y. P. et al., COMMIT (Clopidogrel
and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group.
Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute
myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lan-
cet. — 2005. — 366. — P. 1607 — 1621. https://doi.org/10.1016/
S0140-6736 (05)67660-X.
5. Cochain  C., Channon  K. M., Silvestre  J. S. Angiogenesis in the
infarcted myocardium // Antioxid Redox Signal. 2013. — 18. —
P. 1100 — 1113. https://doi/org/10.1089/ars.2012.4849.
6. Dong  J., Xu  M., Zhang  W., Che X. Effects of Sevoflurane pre-
treatment on myocardial ischemia-reperfusion injury through the
Akt/Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha (HIF-1α)/Vascular Endo-
thelial Growth Factor (VEGF) signaling pathway // Med. Sci.
Monit. — 2019. — 25. — P. 3100 — 3107. https://doi:org/10.12659/
MSM.914265.
7. Douvaras  P., Antonatos  D. G., Kekou K. et al. Association of
VEGF gene polymorphisms with the development of heart failure
in patients after myocardial infarction // Cardiology. — 2009. —
114 (1). — P. 11 — 18. https://doi/org/10.1159/000209264.
22
Terapiya 4 2020.indd 22
дають змогу прогнозувати ймовірність розви-
тку несприятливих подій, необхідне для вжиття
ефективних заходів, спрямованих на оптимізацію
лікування хворих із ГІМ з елевацією сегмента SТ.
Висновки
Дослідження поліморфізму G634C (rs 2010963)
гена ВЕФР-A у хворих із ГІМ з елевацією сегмен-
та ST виявило групу дуже високого ризику, до
якої потрапили носії алеля С.
Проведення подвійної антитромбоцитарної
терапії протягом 6 міс спостереження з викорис-
танням тикагрелору носіями алеля С поліморф-
ного G634C (rs 2010963) гена ВЕФР-A знизило
частоту несприятливих серцево-судинних подій
з  51,8 до 15,4 % (р = 0,002) порівняно з  групою
пацієнтів, яким проводили подвійну терапію
з клопідогрелем.
Статистично значущих відмінностей ефек-
тивності тикагрелору порівняно з  клопідогре-
лем у  носіїв алеля GG поліморфного G634C
(rs 2010963) гена ВЕФР-A при ГІМ з елевацією
сегмента ST не встановлено.
8. Ferraro B., Leoni G., Hinkel R. et al. Pro-angiogenic macrophage
phenotype to promote myocardial repair // J. Am. Coll. Cardiol. —
2019. — 73 (23). — P. 2990 — 3002. https://doi: org/10.1016/j.
jacc.2019.03.503.
9. Frossard M., Fuchs I., Leitner J. M. et al. Platelet function predicts
myocardial damage in patients with acute myocardial infarc-
tion. Circulation. 2004 Sep 14. — 110 (11). — P. 1392 — 1397.
Epub 2004 Aug 16. PMID:15313953. https://doi: org/10.1161/01.
CIR.0000141575.92958.9C.
10. Garcia  R., Bouleti  C., Sirol M. et al. VEGF-A plasma levels are
associated with microvascular obstruction in patients with ST-seg-
ment elevation myocardial infarction // Int. J. Cardiol. — 2019. —
291. — P. 19 — 24. https://doi: org./10.1016/j.ijcard.2019.02.067.
1. Giezen van JJ, Sidaway J., Glaves P., Kirk I., Björkman JA. Ticagre-
lor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-
mediated hyperemia responses in a canine model // J. Cardiovasc.
Pharmacol. Ther. — 2012 Jun;17 (2). — P. 164 — 172. https://doi:
org./10.1177/1074248411410883. Epub 2011 Jun 22.
12. Grąbczewska  Z., Dębski  R., Góralczyk K. et al. Associations
between selected angiographic parameters and the number of
CD34+ cells and plasma levels of vascular endothelial growth
factor and angiogenin in patients with ST-segment elevation
myocardial infarction. Pol Arch Med Wewn. 2015. — 125 (3). —
P. 132 — 140. https://doi: org./10.20452/pamw.2703.
13. Habboubi Al  H.H., Sater  M. S., Almawi  A. W., Al-Khateeb  G.M.,
Almawi W. Y. Contribution of VEGF polymorphisms to variation
in VEGF serum levels in a  healthy population // Eur. Cytokine
Netw. — 2011. — 22. — P. 154 — 158.
14. Hueso  L., Rios-Navarro  C., Ruiz-Sauri A. et al. Dynamics and
implications of circulating anti-angiogenic VEGF-A165b isoform in
patients with ST-elevation myocardial infarction // Sci. Rep. 2017. —
7 (1). — P. 9962. https://doi: org./10.1038/s41598-017-10505-9.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:57

15. Husted  S., Storey  R. F., Harrington  R. A., Emanuelsson  H.,
Cannon CP. Changes in inflammatory biomarkers in patients
treated with ticagrelor or clopidogrel // Clin. Cardiol. — 2010. —
Apr;33 (4). — P. 206 — 212. https://doi: org./10.1002/clc.20732.
16. Ibrahim  H., Nadipalli  S., DeLao  T., Guthikonda  S., Kleiman NS.
Immature platelet fraction (IPF) determined with an automated
method predicts clopidogrel hyporesponsiveness // J.  Thromb.
Thrombolysis. — 2012. — 33 (2). — P. 137 — 142. https://doi: org./
10.1007/s11239-011-0665-7.
17. Ibrahim H., Schutt R. C., Hannawi B. et al. Association of imma-
ture platelets with adverse cardiovascular outcomes // J. Am. Coll.
Cardiol. — 2014. — Nov 18 — 25. — 64 (20). — P. 2122 — 2129.
https://doi: org./ 10.1016/j.jacc.2014.06.1210. Epub 2014 Nov 10.
18. Kim B. H., Ko Y. G., Her A. Y. et al. Serial plasma levels of angio-
genic factors in patients with ST-segment elevation myocardial
infarction undergoing primary percutaneous coronary interven-
tion // Korean Circ J. — 2012. — 42 (7). — P. 464 — 470. https://
doi: org./ 10.4070/kcj.2012.42.7.464.
19. Korybalska  K., Ruykovski  R., Luczak J. et al. The role of puri-
nergic p2y12 receptor blockers on the angiogenic properties of
endothelial cells: an in vitro study // Journal of Physiology and
Pharmacology. — 2018. — 69. — P. 4.
20. Lei Li, Yongquan Pan, Dongming Zhang. Association of Genetic
Polymorphisms on Vascular Endothelial Growth Factor and its
Receptor Genes with Susceptibility to Coronary Heart Disease //
Med. Sci. Monit. — 2016. — № 22. — р 31 — 40. https://doi: org./
10.12659/MSM.895163.
21. Lemos de JA, Antman  E. M., Gibson  C. M. et al. Abciximab
improves both epicardial flow and myocardial reperfusion in ST-
elevation myocardial infarction. Observations from the TIMI 14
trial // Circulation. — 2000. — Jan 25. — 101 (3). — P. 239 — 243.
PMID: 0645918. https://doi: org./ 10.1161/01.cir.101.3.239.
22. Liu  K. L., Lin  S. M., Chang  C. H., Chen  Y. C., Chu PH. Plasma
angiopoietin-1 level, left ventricular ejection fraction, and mul-
tivessel disease predict development of 1-year major adverse
cardiovascular events in patients with acute ST elevation myocar-
dial infarction — a pilot study // Int. J. Cardiol. — 2015. — 182. —
P. 155 — 160. https://doi: org./ 10.1016/j.ijcard.2014.12.172.
23. Matsudaira  K., Maeda R. et al. Impact of Low Levels of Vas-
cular Endothelial Growth Factor After Myocardial Infarction on
6-Month Clinical Outcome // Circulation Journal.. — 2012. — 7. —
P. 1509 — 1516.
24. Matthias K., Iliev L., Bruno V. et al. Platelet turnover predicts out-
come after coronary intervention // Thromb. Haemost. — 2017. —
May 8. — 117 (5). — P. 923 — 933. https://doi: org./ 10.1160/
TH16-10-0785.
25. Meer Vander Р., De Boer R.A., White H. L. et al. The VEGF + 405
CC promoter polymorphism is associated with an impaired
prognosis in patients with chronic heart failure: a  MERIT-HF
substudy //. J Card Fail. — 2005. — 11 (4). — P. 279 — 284. PMID:
15880336. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2004.11.006.
26. Niu J., Han X., Qi H. et al. Correlation between vascular endothe-
lial growth factor and long-term prognosis in patients with acute
myocardial infarction // Experimental and Therapeutic Medi-
cine. — 2016. — 12 (1). — P. 475 — 479. https://doi.org/10.3892/
etm.2016.3286.
М. П. Копица, И. Н. Кутя, Я. В. Гильова, Ю. В. Родионова, Л. Л. Петенёва
ГУ «Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины», Харьков
Эффективность дифференцированного подхода
при выборе двойной антитромбоцитарной терапии
в зависимости от полиморфизма G634C гена ВЕФР-A
при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST
Цель — оценить эффективность дифференцированного подхода при выборе двойной антитромбоцитарной терапии
в  зависимости от полиморфизма G634C (rs 2010963) гена васкулоэндотелиального фактора роста А при остром
инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST.
Материалы и методы. В исследование было включено 135 пациентов. Группу контроля образовали 30 практически
здоровых лиц. Первичное чрескожное коронарное вмешательство с использованием bare-metal coronary stent прове-
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 23
оригінальні дослідження
27. Nylander  S., Schulz R. Effects of P2Y12 receptor antagonists
beyond platelet inhibition-comparison of ticagrelor with thienopyr-
idines // Br. J. Pharmacol. — 2016 Apr;173 (7). — P. 1163 — 1178.
https://doi.org/10.1111/bph.13429. Epub 2016 Feb 24.
28. Petrovic  D., Verhovec  R., Globocnik Petrovic M. et al. Asso-
ciation of vascular endothelial growth factor gene polymorphism
with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes
// Cardiology. — 2007. — 107 (4). — P. 291 — 295. https://doi.
org/10.1159/000099064.
29. Ponikowski  P., Voors  A. A., Anker  S. D. et al. ESC Scientific
Document Group. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure: the task force for
the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of
the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the
special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the
ESC // Eur. J. Heart Fail. — 2016. — 18. — P. 891 — 975. https://
doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128.
30. Ramos C., Napoleão P., Selas M. et al. Prognostic value of VEGF
in patients submitted to percutaneous coronary intervention/2014
Jul 7. https://doi.org/ 10.1155/2014/135357.
31. Samira Kalayi Nia, Shayan Ziaee, Mohammad Ali Boroumand. et
al. The impact of vascular endothelial growth factor + 405 C/G poly-
morphism on long-term outcome and severity of coronary artery
disease. J Clin Lab Anal/2016. https://doi.org/10.1002/jcla.22066.
32. Sato A., Yoshihisa A., Yokokawa T. et al. The association between
circulating anti-angiogenic isoform of vascular endothelial growth
factor and clinical profiles in patients with peripheral artery dis-
ease // Int. J. Cardiol. — 2016. — 207. — P. 368 — 369. https://doi.
org/10.1016/j.ijcard.2016.01.189.
33. Shryock  J. C., Snowdy  S., Baraldi  P. G. et al. A2A-adenosine
receptor reserve for coronary vasodilation // Circulation. — 1998
Aug 18. — 98 (7). — P. 711 — 718. https://doi.org/10.1161/01.
cir.98.7.711. PMID: 9715864.
34. Thygesen  K., Alpert  J. S., Jaffe  A. S., Chaitman  B. R., Bax  J. J.,
Morrow D. A., White HD; ESC Scientific Document Group. Fourth
universal definition of myocardial infarction (2018) // Eur. Heart
J. — 2019. — Jan 14. — 40 (3). — P. 237 — 269. https://doi.org/
10.1093/eurheartj/ehy462.
35. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al., for the PLATO Investiga-
tors. Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary
syndromes // N. Engl. J. Med. — 2009. — 361. — P. 1045 — 1057.
https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa0904327.
36. Watson C. J., Webb N. J., Bottomley M. J., Brenchley PE. Identi-
fication of polymorphisms within the vascular endothelial growth
factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein
production // Cytokine. — 2000. — 12 (8). — P. 1232 — 1235.
https://doi.org/ 10.1006/cyto.2000.0692.
37. Williams  B., Mancia  G., Spiering W. et al. ESC Scientific Docu-
ment Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management
of arterial hypertension // Eur. Heart J. — 2018. — 39 (33). —
P. 3021 — 3104. https://doi.org/ 10.1093/eurheartj/ehy339.
38. Xia Han, L. Liu, J. Niu, J. Yang, Z. Zhang. Association between
VEGF polymorphisms (936c/t, -460t/c and -634g/c) with hap-
lotypes and coronary heart disease susceptibility // Int. J. Clin.
Exp. Pathol. — 2015. — 8 (1). — P. 922 — 927. www.ijcep.com /
ISSN:1936 — 2625/IJCEP0003870.
23
24.12.2020 13:52:57
 оригінальні дослідження

ли 109 пациентам, 26 предварительно выполнили системный тромболизис. Всем больным восстановлен коронарный
кровоток на уровне ТІМІ ІІІ. Содержание васкулоэндотелиального фактора роста А (ВЭФР-А) определяли в пер-
вые сутки заболевания и через 6 мес иммуноферментным методом. Больных разделили на две группы в зависимости
от назначенной двойной антитромбоцитарной терапии: ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг один раз в сутки
и клопидогрел в дозе 75 мг один раз в сутки или тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки. Через 6 мес наблюдения
оценивали комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, повторный инфаркт миокарда, возник-
новение/прогрессирование сердечной недостаточности, которое требовало госпитализации).
Результаты. Выделены две группы в зависимости от полиморфизма G634C (rs 2010963) гена ВЭФР-А: 1-я группа
(n = 70)  — GG, 2-я группа (n = 65)  — GС + СС. Больные с  полиморфизмом GC + CC чаще достигали комбиниро-
ванной конечной точки, чем лица с генотипом GG — соответственно 20 (30,0 %) и 9 (12,8 %) пациентов (р = 0,005).
Среди пациентов с генотипом GG, которые получали тикагрелор, количество неблагоприятных событий составляло
4 (10,8 %), а среди тех, которые принимали клопидогрел, — 5 (15,2 %), статистически значимой разницы не выявлено
(р = 0,588). В  группе генотипов GC + CC среди пациентов, получавших тикагрелор, зафиксировано статистически
значимо меньше конечных точек, чем среди лиц, принимавших клопидогрел, — 6 (15,4 %) и 14 (51,8 %) соответст-
венно (р = 0,005).
Выводы. Проведение двойной антитромбоцитарной терапии в течение 6 мес с использованием тикагрелора в груп-
пе с  полиморфизмом GC + CC снизило развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с  51,8 до 15,4 %
(р = 0,002). Не установлено различий во влиянии тикагрелора по сравнению с  клопидогрелем на возникновение
неблагоприятных событий у носителей аллеля GG полиморфного G634C (rs 2010963) гена ВЭФР-А.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда с  элевацией сегмента ST, полиморфизм G634C гена ВЭФР-A (rs
2010963), васкулоэндотелиальный фактор роста А. 

M. P. Kopytsya, I. N. Kutya, Ja. V. Hіlova, J. V. Rodionova, L. L. Petenyeva

SI «L. T. Mala National Therapy Institute of NAMS of Ukraine», Kharkiv

The effectiveness of the differentiated approach

to the choice of double antiplatelet therapeutic depending
on the G634C polymorphism of the VEGF-A gene
in acute myocardial infarction with ST segment elevation
Objective  — to evaluate the effectiveness of the differentiated approach to the choice of double antiplatelet therapy
depending on the polymorphism G634C (rs2010963) of the VEGF-A gene in patients with acute MI with ST segment
elevation.
Materials and methods. The investigation involved 135 patients and 30 practically healthy controls. The primary PCI using
bare-metal coronary stent (BMS) was performed in 109 patients, form them 26 patients underwent preliminary systemic
thrombolysis. Coronary blood flow was restored to all patients at the level of TIMI III. The level of vascular endothelial
growth factor-A (VEGF-A) was determined on the first day of the disease and after 6 months by the enzyme immunoassay.
The patients were divided into two groups depending on the administered double antiplatelet therapy: acetylsalicylic acid
in a dose of 100 mg once a day and clopidogrel in a dose of 75 mg once a day or ticagrelor in a dose of 90 mg twice a day.
After 6 months of follow-up, the combined endpoint was assessed (cardiovascular death, repeated myocardial infarction, the
onset/progression of heart failure, which required hospitalization).
Results. To groups have been isolated depending on the G634C allelic polymorphism (rs 2010963) of the VEGF-A gene:
homozygotes for the G (GG) allele (n = 70) and carriers of the C allele (GC + CC) (n = 65). Patients with polymorphism
GC + CC showed a higher frequency of reaching the combined endpoint — 20 (30 %) patients versus 9 (12.8 %) in the group
with the GG genotype (p = 0.005). In patients with the GG genotype receiving ticagrelor, the number of adverse events
was 4 (10.8 %), and in those taking clopidogrel — 5 (15.2 %) (p = 0.588). In the group of GC + CC genotypes that received
ticagrelor — 6 (15.4 %) endpoints were recorded, but in the clopidogrel group — 14 (51.8 %) (p = 0.005).
Conclusions. The conduction of 6-months double antiplatelet therapy with the use of ticagrelor in the group of GC + CC
polymorphism resulted in the reduction of adverse cardiovascular events from 51.8 to 15.4 % (р = 0.002). No difference has
been established in the ticagrelor effects in comparison with clopidogrel as regards the onset of adverse events in the carriers
of GG allele of polymorph G634C (rs 2010963) gene VEGF-A gene.
Key words: acute myocardial infarction with ST segment elevation,, G634C polymorphism of the VEGF-A gene
(rs2010963), vascular endothelial growth factor-A.

24 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 24 24.12.2020 13:52:57

 оригінальні дослідження

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-25 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616.12-008.331.1 616.12-005.4 574.34 ISSN 2522-1175 (Online)

Основний фактор
росту фібробластів
та внутрішньосерцева
гемодинаміка
при пролапсі мітрального
клапана у поєднанні
з цукровим діабетом 1 типу
Мета — провести порівняльний аналіз рівня фактора росту фібробластів (FGF)-2
та основних ехокардіографічних показників у  хворих із пролапсом мітрального
клапана (ПМК), цукровим діабетом (ЦД) 1 типу та при їх поєднанні залежно від
наявності ознак структурно-функціональних змін клапанного апарату серця та
О. Є. Ніколенко 1,
ремоделювання міокарда лівого шлуночка (ЛШ).
І. І. Смірнов 2
Матеріали та методи. Обстежено 86 осіб віком 18 — 33 роки (54 (56,8 %) жінки та
41 (43,2 %) чоловік), з них 24 із ПМК без супутньої патології, 29 із ПМК у поєд-
нанні з ЦД 1 типу, 33 із ЦД 1 типу. До контрольної групи залучено 22 практично
1
Харківський
здорових осіб, порівнянних за віком і  співвідношенням статей. Діагноз ПМК
національний
установлювали за ехокардіографічними критеріями L. Freed та співавт. (2002). університет
Визначення концентрації FGF-2 у  плазмі крові проводили імуноферментним імені В. Н. Каразіна
методом (набір реагентів Quantikine (Human FGF basic Immunoassay)).
2
ХОР КНП «Обласна
Результати. У  хворих на ПМК та ЦД 1  типу виявлено вищі значення індексу клінічна лікарня», Харків
відносної товщини стінки ЛШ порівняно з хворими на мономорбідні ПМК і ЦД
1 типу. Наявність ПМК, як мономорбідного, так і у поєднанні з ЦД 1 типу, супро-
воджувалася підвищенням рівня FGF-2 порівняно з контрольною групою: при ізо-
льованому ПМК він перевищував на 25 % контрольний показник, при коморбідній
патології — у 1,5 разу.
Висновки. Найбільші відмінності за показниками внутрішньосерцевої гемодина-
міки та вмістом FGF-2 щодо контрольної групи спостерігали при поєднанні ПМК
і  ЦД 1  типу, що може свідчити про вплив діабетично зумовлених метаболічних
процесів на структурні зміни сполучної тканини мітрального клапана і  міокарда
ЛШ, маркером яких є FGF-2. Меншу різницю за рівнем FGF-2 виявлено між паці-
єнтами з ізольованим ПМК і контрольною групою.

Ключові слова:
пролапс мітрального клапана, цукровий діабет 1 типу, фактор росту
фібробластів (FGF-2), дегенерація серцевих клапанів, ехокардіографічні
показники ремоделювання лівого шлуночка.

У молодому віці одним з найпоширеніших неінфекційних захворювань

є пролапс мітрального клапана (ПМК) [4, 9, 19], який є окремою нозоло-
гічною одиницею згідно з ICD-10 (2010)  — 134.1 Mitral (valve) prolapse [18],
а також найчастішим кардіальним виявом дисплазії сполучної тканини (СТ). Контактна ІнформацІЯ
Термін «пролапс мітрального клапана» для позначення його дисфунк- Ніколенко Олена Євгенівна
ції з різною виразністю мітральної регургітації запропонували J. B. Barlow асистент кафедри загальної
практики — сімейної медицини
та співавт. [10] при проведенні вентрикулографії лівого шлуночка (ЛШ). E-mail: olena.nikolenko.kh@gmail.com
У подальшому методи ехокардіодіагностики стали загальноприйнятими.
Їм віддають перевагу при дослідженні внутрішньосерцевої кінетики при Стаття надійшла до редакції
ПМК [13, 17]. 16 листопада 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 25

Terapiya 4 2020.indd 25 24.12.2020 13:52:58

 оригінальні дослідження
Морфофункціональні патологічні порушення
при ПМК асоціюються з  дисембріогенетични-
ми особливостями обміну СТ [7, 22]. Пролапс
мітрального клапана відносять до малих аномалій
серця (МАС), які представлені структурно-мета-
болічними порушеннями клапанного апарату та
сполучно-тканинного каркаса серця, у більшості
випадків не супроводжуються вираженими клі-
нічними та гемодинамічними розладами [3, 4].
При поєднанні з іншими дисплазіями МАС, навіть
без системного залучення СТ, не можна запере-
чити розвиток дегенеративного ураження стулок.
Розвиток ПМК може бути клінічно латентним,
у деяких випадках спостерігається регрес вира-
женості пролабування стулок МК з  наступним
повним відновленням їх функції. Сприятливий
перебіг ПМК після завершення пубертатного
періоду може бути зумовлений завершенням
росту та формування геометрії грудної клітини
і статури, збалансуванням регуляторних впливів
на внутрішньосерцеву гемодинаміку та кла-
панну кінетику з  боку вегетативної нервової та
ендокринної систем [2, 9]. Однак іноді має місце
ризик виникнення серйозних ускладнень, які
супроводжують ПМК. Однією з  самих частих
причин проведення кардіохірургічних втручань
і  реконструктивних операцій при мітральній
недостатності є ПМК, що свідчить про його клі-
нічну значущість [20].
За даними дослідників, ПМК може призвести
до тяжких ускладнень, зокрема до аритмії висо-
кого ступеня, дифузного міокардіофіброзу [12,
16, 23], серцевої недостатності, раптової смерті
[21]. Загальновідомо, що ПМК може значною
мірою впливати на психічний стан та погіршу-
вати якість життя [11].
Наявність патологічних обмінних порушень,
характерних для цукрового діабету (ЦД), приско-
рює розвиток структурно-функціональних змін
клапанного апарату серця та міокарда при ПМК.
Подальший розвиток серцево-судинних усклад-
нень є фоновим станом, який забезпечує причин-
но-наслідковий зв’язок між дисметаболічними
процесами та обміном сполучної тканини і таким
чином впливає на розвиток і перебіг ПМК [1, 8].
Однією з  безпосередніх причин несприятли-
вого перебігу ПМК є  міксоматозна дегенерація
стулок МК, імовірність якої значно зростає за
наявності ЦД. Синтез позаклітинного матриксу
(протеогліканів і  колагену) здійснюють фібро-
бласти. Як маркер порушень обміну СТ і ПМК
розглядають фактори росту фібробластів (FGF-
2), але не вирішено питання щодо взаємозв’язку
між регуляторами росту фібробластів і ризиком
несприятливого перебігу ПМК на тлі ЦД 1 типу
[12, 13, 16].
26
Terapiya 4 2020.indd 26
Мета роботи  — провести порівняльний ана-
ліз рівня FGF-2 та основних ЕхоКГ показників
у  хворих із пролапсом мітрального клапана,
цукровим діабетом 1  типу та при їх поєднанні
залежно від наявності ознак структурно-функ-
ціональних змін клапанного апарату серця та
ремоделювання міокарда лівого шлуночка.
Матеріали та методи
Обстежено 86 осіб віком 18 — 33 років, з  них
54 (56,8 %) жінки та 41 (43,2 %) чоловік. Пацієнтів
розподілили на три групи: 1-ша  — 24 студенти
старших курсів Харківського національного
університету імені В. Н. Каразіна віком 18 — 28
років (середній вік — (23,9 ± 1,3) року) із ПМК
без супутньої патології, 2-га — 29 хворих на ПМК
і  ЦД 1  типу (середній вік  — (26,5 ± 1,1) року),
3-тя — 33 хворих на ЦД 1 типу без ПМК(середній
вік — (27,2 ± 1,6) року). Другу і третю групу хво-
рих було розподілено на дві підгрупи залежно
від тривалості діабету: ≤ 10 років — підгрупи 2.1
(n = 15) і 3.1 (n = 17) та > 10 років — підгрупи 2.2
(n = 14) і 3.2 (n = 16) відповідно.
Хворі 2-ї та 3-ї групи перебували на лікуванні
в  ендокринологічному відділенні ХОР КНП
«Обласна клінічна лікарня». До контрольної
групи залучено 22 практично здорових осіб,
порівнянних за віком і статтю.
Діагноз ЦД 1  типу встановлювали згідно
з  наказом МОЗ України № 1021 від 27 червня
2014 року [5], діагноз ПМК — за ехокардіографіч-
ними критеріями L. Freed та співавт. [15].
Концентрацію FGF-2 у  плазмі крові прово-
дили імуноферментним методом з  використан-
ням набору реагентів Quantikine (Human FGF
basic Immunoassay) виробництва R&D Systems,
Inc (США) на напівавтоматичному аналізаторі
ImmunoChem 2100.
Статистичну обробку даних здійснювали
з використанням методів варіаційної статистики
і пакета програм Statistica 6.0. Критичний рівень
значущості для перевірки статистичних гіпотез
при порівнянні груп становив < 0,05.
Результати та обговорення
На функціонування фібробластів, які синтезу-
ють компоненти основної речовини і волокнис-
тих структур СТ, впливають ростові фактори,
зокрема здійснюють регуляторний вплив на
їх проліферацію та диференціацію, а  також на
індукцію синтезу основних сполучнотканин-
них компонентів. Серед найбільш вивчених
FGF щодо кардіоваскулярної активності вар-
тий уваги FGF-2, оскільки при ембріогенезі
MAC він може мати безпосереднє відношення
до дефектів формування СТ серця і  розвитку
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:58
 оригінальні дослідження

внутрішньосерцевих стигм [14, 24]. Роль FGF-2
у розвитку структурних змін клапанного апарату
серця та ремоделюванні СТ міокарда при ПМК
вивчено недостатньо.
Відомо, що рівень FGF-2 у сироватці крові асо-
ціюється з тривалістю перебігу ЦД 1 типу [6], але
відсутня інформація про можливий вплив діабету
на несприятливий розвиток ПМК, зокрема на
структурно-функціональні порушення серцевих
клапанів і внутрішньосерцеву кінетику.
Ми зіставили вплив тривалості перебігу ЦД
1  типу з  моменту маніфестації клінічних виявів
на величину основних ехокардіографічних показ-
ників (ЕХП). У тих хто хворів > 10 років у порів-
нянні з підгрупою 2.1 встановлено вищі значення
ЕХП щодо товщини міжшлуночкової перегородки
(МШП) (8,7 ± 0,13 та 9,2 ± 0,21; р < 0,05) та кінце-
водіастолічного об’єму (КДО) ЛШ — (90,7 ± 2,9)
і (87,00 ± 3,75) мм і  кінцевосистолічного об’єму
(КСО) ЛШ — (34,10 ± 1,22) та (32,70 ± 1,74) мм,
які не носили достовірного характеру (р > 0,1).
Товщина задньої стінки (ЗС) ЛШ порівняно
з  контролем була вищою у  2-й групі (8,7 ± 0,11
і 8,2 ± 0,17 відповідно; р < 0,05) та у  2.2 підгрупі
(8,8 ± 0,20 і 8,2 ± 0,17 р < 0,05) (табл. 1).
Індекс відносної товщини стінки (ІВТС)
ЛШ), який асоціюється з ремоделюванням спо-
лучнотканинного каркаса ЛШ та розраховується
як відношення суми товщини міжшлуночкової
перегородки (МШП) і  товщини задньої стінки
ЛШ (ЗСЛШ) до кінцеводіастолічного розміру
(КДР) ЛШ, у хворих з тривалістю ЦД 1 типу > 10
років незначно перевищував показник осіб з три-
валістю ЦД ≤ 10 років (відповідно 0,40 і 0,38) за
рахунок статистично значущо більшої товщини
МШП ((9,20 ± 0,21) і (8,7 ± 0,13) мм, р < 0,05).
Для 1-ї групи з ізольованим ПМК та групи конт­
ролю ІВТС ЛШ становив 0,38 та 0,36 відповідно.
Другу групу з коморбідною патологією також
поділили на дві підгрупи: 2А  — 17 хворих без
структурних змін стулок МК та ознак ремоде-
лювання ЛШ (ІВТС ЛШ > 0,45), де ПМК не
поєднувався з іншими МАС, 2Б — 12 хворих, які
мали структурні зміни стулок МК, або інші зміни
клапанного апарату серця (зокрема пролапс три-
куспідального клапана) (табл. 2).
У підгрупі 2Б порівняно з підгрупою 2А вияв-
лено більші розбіжності щодо ІВТС ЛШ (відпо-
відно 0,42 і  0,38) та показників, за якими його
розраховують: КДР  — відповідно (42,60 ± 0,65)
і (45,20 ± 0,64) мм (р < 0,05), товщина МШП  —
(9,20 ± 0,24) та (8,60 ± 0,13) мм (р < 0,05). Щодо
1-ї групи у  порівнянні з  підгрупою 2Б різниця
за величиною ЗСЛШ, товщиною МШП та
КДР була статистично значущою  — відпо-
відно (8,1 ± 0,1) і (8,90 ± 0,23) мм (р < 0,05),
(8,30 ± 0,11) та (9,20 ± 0,24) мм, (45,60 ± 0,51) і
(42,60 ± 0,65) мм (р < 0,05).
Наявність ПМК, як мономорбідного захворю-
вання, так і при поєднанні з ЦД 1 типу, супрово-
джувалася підвищенням рівня FGF-2 порівняно
з  контрольною групою. Так, при ізольованому
ПМК вміст FGF-2 становив (18,11 ± 0,21) пг/ мл,
у  контрольній групі  — (14,20 ± 0,22) пг/ мл
(p < 0,01), у 2-й групі цей показник був ще вищим,
ніж у 1-й групі — (23,8 ± 0,27) пг/ мл (p < 0,01).
Серед усіх хворих 3-ї групи різниця за рів-
нем FGF-2 щодо показника контрольної групи
була статистично значущою  — (15,31 ± 0,21) і
(14,2 ± 0,22) пг/ мл (p < 0,05), за рахунок хворих

Таблиця 1. Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки залежно від тривалості цукрового діабету 1 типу
з моменту клінічної маніфестації при пролапсі мітрального клапана (M ± m)

Контрольна група 1-ша група 2-га група Підгрупа 2.1 Підгрупа 2.2
Показник
(n = 22) (n = 24) (n = 29) (n = 15) (n = 14)

Середній вік, роки 23,1 ± 1,1 23,9 ± 1,3 26,5 ± 1,1 25,9 ± 1,3 27,1 ± 1,2

КДР ЛШ, мм 46,0 ± 0,9 45,6 ± 0,6 44,1 ± 0,5 43,7 ± 0,8 44,5 ± 0,6

КСР ЛШ, мм 30,7 ± 0,7 29,8 ± 0,4 29,3 ± 0,4 29,0 ± 0,7 29,6 ± 0,5

КДО ЛШ, мл 93,9 ± 2,2 92,6 ± 2,4 88,8 ± 2,4 87,0 ± 3,8 90,7 ± 2,9

КСО ЛШ, мл 36,5 ± 1,0 34,8 ± 1,1 33,4 ± 1,1 32,7 ± 1,7 34,1 ± 1,2

МШП, мм 8,3 ± 0,2 8,3 ± 0,2 8,8 ± 0,1 8,7 ± 0,1 9,2 ± 0,2K*#

Товщина ЗСЛШ, мм 8,2 ± 0,2 8,1 ± 0,1 8,7 ± 0,1K 8,6 ± 0,1 8,8 ± 0,2K

Ударний об'єм, мл 60,6 ± 1,8 59 ± 1,1 55,3 ± 1,5K 54,3 ± 2,4 56,3 ± 1,9

Ступінь пролабування стулок МК, мм – 4,8 ± 0,1 4,8 ± 0,1 4,9 ± 0,1 4,8 ± 0,1

Примітка. Статистично значуща різниця (p < 0,05) щодо показників: контрольної групи; * 1-ї групи; підгрупи 2.1.
K #

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 27

Terapiya 4 2020.indd 27 24.12.2020 13:52:58

 оригінальні дослідження

Таблиця 2. Показники внутрішньосерцевої гемодинаміки залежно від наявності структурних змін серця
та/або його клапанного апарату при пролапсі мітрального клапана та цукровому діабеті 1 типу (M ± m)
Контрольна група 1-ша група 2-га група Підгрупа 2А Підгрупа 2Б
Показник
(n = 22) (n = 24) (n = 29) (n = 17) (n = 12)

Середній вік, роки 23,1 ± 1,1 23,9 ± 1,3 26,5 ± 1,1 25,9 ± 1,3 27,1 ± 1,2

КДР ЛШ, мм 46,0 ± 0,9 45,6 ± 0,6 44,1 ± 0,5 45,2 ± 0,6 42,6 ± 0,7*#

КСР ЛШ, мм 30,7 ± 0,7 29,8 ± 0,4 29,3 ± 0,4 30,1 ± 0,5 28,2 ± 0,5

КДО ЛШ, мл 93,9 ± 2,2 92,6 ± 2,4 88,8 ± 2,4 93,6 ± 3,0 82,0 ± 3,0*#

КСО ЛШ, мл 36,5 ± 1,0 34,8 ± 1,1 33,4 ± 1,1 35,5 ± 1,4 30,3 ± 1,3*#

МШП, мм 8,3 ± 0,2 8,3 ± 0,2 8,8 ± 0,1 8,6 ± 0,2 9,1 ± 0,2*

Товщина ЗСЛШ, мм 8,2 ± 0,2 8,1 ± 0,1 8,7 ± 0,1K 8,6 ± 0,1* 8,9 ± 0,2*

Ударний об'єм, мл 60,6 ± 1,8 59 ± 1,1 55,3 ± 1,5 K

58,4 ± 1,8 51,7 ± 2,0*#

Ступінь пролабування стулок МК, мм – 4,8 ± 0,1 4,8 ± 0,1 4,6 ± 0,1 5,1 ± 0,1

Примітка. Статистично значуща різниця (p < 0,05) щодо показників: контрольної групи; * 1-ї групи; підгрупи 2А.
K #

Таблиця 3. Вміст FGF-2 залежно від тривалості Між підгрупами 2А і 2Б виявлено статистично
цукрового діабету 1 типу з моменту клінічної значущу різницю (р < 0,01) за концентрацією
маніфестації в залежності від наявності пролапсу FGF-2 (табл. 4). Збільшення рівня FGF 2 чітко
мітрального клапана (M ± m)
корелювало із синтопією ПМК та діабету за
Група Рівень FGF-2, пг/ мл наявності структурно-функціональних дефектів
Контрольна (n = 22) 14,20 ± 0,22 клапанів і  СТ-каркасу серця, що свідчило про
посилення інтенсивності росту і  диференціації
1-ша (n = 24) 18,11 ± 0,52K
фібробластів з подальшим впливом на характер
2.1 (n = 15) 23,34 ± 0,37K* фібрилогенезу та їх індуктивну спроможність
2.2 (n = 14) 24,22 ± 0,49K* щодо синтезу основних компонентів СТ.
3.1 (n = 17) 14,97 ± 0,26*#&
Таким чином, поєднання ПМК, при якому
мають місце вроджені дефекти обміну СТ, і ЦД
3.2 (n = 16) 15,65 ± 0,31K*#&
1  типу, котрий зумовлює вторинні метаболічні
Примітка. Статистично значуща різниця (p < 0,05) щодо порушення обміну протеогліканів та глікопро-
показників: K контрольної групи; * 1-ї групи; # підгрупи 2.1;
&
підгрупи 2.2. теїнів, за ЕКП та рівнем FGF-2, потенційно
спричиняє розвиток процесів морфофункціо-
нальної деградації стулок мітрального клапана
Таблиця 4. Вміст FGF-2 залежно від наявності та СТ-каркасу ЛШ, що негативно впливає на
структурних змін серця та/ або його клапанного клінічний перебіг ПМК.
апарату при пролапсі мітрального клапана
та цукровому діабеті 1 типу Висновки
Група Рівень FGF-2, пг/ мл Найбільші відмінності за досліджуваними
Контрольна (n = 22) 14,20 ± 0,22
показниками щодо контрольної групи спосте-
рігали при поєднанні ПМК та ЦД 1  типу. Так,
2-га (n = 29) 23,77 ± 0,32K
ІВТС ЛШ був вищим у  хворих з  тривалістю
2А (n = 17) 22,8 ± 0,30K* ЦД 1  типу > 10 років (0,40 і  0,38) за рахунок
2Б (n = 12) 25,2 ± 0,33K*# товщини МШП ((9,2 ± 0,21) та (8,7 ± 0,13) мм,
Примітка. Статистично значуща різниця (p < 0,05) щодо р < 0,05). У  пацієнтів із ПМК виявлено вищий
показників: K контрольної групи; * 2-ї групи; # підгрупи 2А.
рівень FGF-2 порівняно з контрольною групою
((18,11 ± 0,21) та (14,2 ± 0,22) пг/ мл, p < 0,01),
у хворих на ЦД 1 типу в поєднанні з ПМК цей
групи 3.2 з тривалістю ЦД > 10 років (15,65 ± 0,31) показник був ще більшим ((23,8 ± 0,27) пг/ мл,
і (14,2 ± 0,22) пг/ мл (p < 0,01) (табл. 3). Поєднання p < 0,01). При ЦД 1  типу без ПМК відмінність
ЦД 1  типу з  ПМК супроводжувалося значним рівня FGF-2 від показника контрольної групи
збільшенням рівня FGF-2 порівняно з показни- була також статистично значущою — (15,31 ± 0,21)
ками при мономорбідному діабеті (p < 0,01). і (14,2 ± 0,22) пг/ мл (p < 0,05). Наявність ознак

28 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 28 24.12.2020 13:52:58


дегенеративних процесів клапанного апарату
серця, ремоделювання ЛШ, поєднання різних
проявів МАС (потенційний маркер системного
залучення СТ) більше впливає на рівень FGF-2,
ніж стаж захворювання. Так, між підгрупами 2А
і  2Б виявлено статистично значущу (р < 0,01)
різницю за концентрацією FGF-2 ((25,2 ± 0,33) і
(22,8 ± 0,30) пг/ мл).
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція і дизайн дослідження, написання тексту — О. Є. Ніколенко;
збір та обробка матеріалу, редагування — О. Є. Ніколенко, І. І. Смірнов.
Список літератури
1. Алимова И. Л., Пашинская Н. Б., Плескачевская Т. А. Осо-
бенности течения сахарного диабета 1  типа у  детей и  под-
ростков на фоне дисплазии соединительной ткани // Меди-
цинский вестник Северного Кавказа. — 2016. — № 2 — 2. —
С. 272 — 275. doi: http://dx.doi.org/10.14300/mnnc.2016.11053.
2. Земцовский Э. В., Тимофеев Е. В., Малев Э. Г. Наследствен-
ные нарушения (дисплазии) соединительной ткани. Какая
из двух действующих национальных рекомендаций пред-
почтительна? // Педиатр. — 2017. — Т. 8. — № 4. — С. 6 — 18.
doi: 10.17816/PED846-18.
3. Кадурина Т. И., Горбунова В. Н. Дисплазия соединительной
ткани / Руководство для врачей. — СПб: Элби, 2009. — 704 с.
4. Клеменов А. В. Пролапс митрального клапана: современные
представления и  нерешенные вопросы (обзор) // Совре-
менные технологии в  медицине. — 2017. — Т. 9. — № 3. —
С. 126 — 137. doi: 10.17691/stm. 2017.9.3.17.
5. Наказ МОЗ України №1021 від 29 грудня 2014 року «Про
затвердження та впровадження медико-технологічних доку-
ментів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому
діабеті 1 типу у молодих людей та дорослих». URL: https://ips.
ligazakon.net/document/view/moz24121?an=7&ed=2014_12_29
(дата звернення: 30.04.2020).
6. Сидоренко Н. К. Фактор роста фибробластов у  больных
сахарным диабетом 1 типа // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. —
2007. — № 1 (53) С. 29 — 34.
7. Хвисюк О. М., Павлов С. Б., Павлова Г. Б. До питання про
роль функціонального стану сполучної тканини в  реалізації
системної відповіді на пошкодження // Проблеми безперерв-
ної медичної освіти та науки. — 2016. — № 3. — С. 55 — 61.
8. Чернышова Т. Е., Курникова И. А., Маслова И. С. Дисплазия
соединительной ткани: прогностическое значение в  диа-
бетологии // Кубанский научный медицинский вестник. —
2009. — № 6. — С. 76 — 79.
9. Althunayyan A., Petersen S. E., Lloyd G., Bhattacharyya S.
Mitral valve prolapse // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. — 2019. —
N 17 (1). — P. 45 — 51. doi: 10.1080/14779072.2019.1553619.
10. Barlow J.B., Bosman C.K., Pocock W.A., Marchand P. Late sys-
tolic murmurs and non-ejection (mid-late) systolic clicks: An anal-
ysis of 90 patients // Br. Heart J. — 1968. — N 30. — P. 203 — 218.
11. Bayer-Topilsky  T., Suri  R.M., Topilsky  Y., Marmor  Y.N., Trener-
ry M.R., Antiel R.M., Mahoney D.W., Schaff H.V., Enriquez-Sarano
M. Mitral Valve Prolapse, Psychoemotional Status, and Quality of
Life: Prospective Investigation in the Current Era // Am. J. Med. —
2016 Oct. — N 129 (10). — P. 1100 — 9.
12. Bui A.H., Roujol S., Foppa M., Kissinger K.V., Goddu B. et al. Dif-
fuse myocardial fibrosis in patients with mitral valve prolapse and
ventricular arrhythmia // Heart. — 2017. — N 103. — P. 204 — 209.
13. Clavel M.A., Mantovani F., Malouf J., Michelena H.I., Vatury O. et
al. Dynamic phenotypes of degenerative myxomatous mitral valve
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 29
оригінальні дослідження
Перспективи подальших досліджень. Роз­
роб­лення прогностичної моделі для оцінки
ризику розвитку структурно-функціональних
змін серця та його клапанного апарату при про-
лапсі мітрального клапана з урахуванням оцінки
внеску біомаркерів обміну сполучної тканини,
дисметаболічних порушень та показників вну-
трішньосерцевої гемодинаміки.
disease: quantitative 3-dimensional echocardiographic study
// Circ Cardiovasc. Imaging. — 2015 May. — N 8 (5):e002989.
doi: 10.1161/circimaging.114.002989.
14. Eguchi  K., Boden-Albala  B., Jin  Z., Rundek  T., Sacco  R.L.,
Homma S. et al. Association between diabetes mellitus and
left ventricular hypertrophy in a  multiethnic population // Am.
J. Cardiol.-  — 2008 Jun 15. — N 101 (12). — P. 1787 — 1791.
doi: 10.1016/j.amjcard.2008.02.082.
15. Keeley  E.C., Mehrad  B., Strieter RM. Fibrocytes: bringing new
insights into mechanisms of inflammation and fibrosis // Int. J.
Biochem. Cell. Biol. — 2010. — N 42 (4). — P. 535 — 542.
16. Kitkungvan D., Nabi F., Kim R.J., Bonow R.O., Khan M.A., Xu J.,
Little S.H., Quinones M.A., Lawrie G.M., Zoghbi W.A., Shah DJ.
Myocardial Fibrosis in Patients With Primary Mitral Regurgitation
With and Without Prolapse // J.  Am. Coll. Cardiol. — 2018 Aug
21. — N 72 (8). — P. 823 — 834.
17. Lee A.P., Jin C.N., Fan Y., Wong RHL, Underwood M.J., Wan S.
Functional implication of mitral annular disjunction in mitral valve
prolapse: a quantitative dynamic 3D echocardiographic study //
JACC Cardiovasc. Imaging. — 2017. — N 10. — P. 1424 — 1433.
18. International classification of diseases 10th revision (ICD-10).
https://icd.who.int/browse10/2019/en.
19. Mecarocci V., Mori F. P210 Long-term outcome of primary mitral
valve prolapse: results from a population of 250 patients referred
to a  tertiary cardiovascular center // Eur. Heart J. Cardiovasc.
Imaging. — 2016. — Vol. 17, suppl. 2. — P. 1129 — 1137.
20. Muehrcke  D.D., Cosgrove DM. Mitral valvuloplasty / Edmunds
Jr  L.H., ed. Cardiac surgery in the adult. — New York: McGraw
Hill, 1997. — P. 991.
21. Nalliah  C.J., Mahajan  R., Elliott  A.D., Haqqani  H., Lau  D.H.,
Vohra J.K., Morton J.B., Semsarian C., Marwick T., Kalman J.M.,
Sanders P. Mitral valve prolapse and sudden cardiac death:
a  systematic review and meta-analysis // Heart. — 2019 Jan. —
N 105 (2). — P. 144 — 151.
22. Pavlov S. B., Pavlova G. B. Study the role of intercellular media-
tors in the metabolism of connected tissue in children with car-
diomyopathy and osteopeny // Journal of Education, Healthand
Sport. — 2016. — Vol. 6 (9). — Р. 902 — 916. doi:  http://dx.doi.
org/10.5281/zenodo.163528.
23. Perazzolo Marra M., Basso C., De Lazzari M., Rizzo S., Cipriani
A. et al. Morphofunctional Abnormalities of Mitral Annulus and
Arrhythmic Mitral Valve Prolapse // Circ Cardiovasc. Imag-
ing. — 2016 Aug. — N 9 (8):e005030. doi:  10.1161/circimag-
ing.116.005030.
24. Zimering M.B., Anderson R.J., Ge L., Moritz T.E., Duckworth WC.
Basic fibroblast growth factor predicts cardiovascular disease
occurrence in participants from the veterans affairs diabetes
trial // Front Endocrinol. (Lausanne). — 2013. — N 4. — P. 183.
doi: 10.3389/fendo.2013.00183.
29
24.12.2020 13:52:58
 оригінальні дослідження

Е. Е. Николенко 1, И. И. Смирнов 2
1
Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина,
2
КНП ХОЗ «Областная клиническая больница», Харьков

Основной фактор роста фибробластов и внутрисердечная гемодинамика

при пролапсе митрального клапана в сочетании с сахарным диабетом 1 типа
Цель — провести сравнительный анализ уровня фактора роста фибробластов 2 (FGF-2) и основных эхокардиогра-
фических показателей у больных с пролапсом митрального клапана (ПМК), сахарным диабетом (СД) 1 типа и при
их сочетании в  зависимости от наличия признаков структурно-функциональных изменений клапанного аппарата
сердца и ремоделирования миокарда левого желудочка (ЛЖ).
Материалы и методы. Обследованы 86 лиц в возрасте 18 — 33 года (54 (56,8 %) женщины и 41 (43,2 %) мужчина),
из них 24 с ПМК без сопутствующей патологии, 29 с ПМК в сочетании с СД 1 типа, 33 с СД 1 типа. В контрольную
группу вошли 22 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и соотношению полов. Диагноз ПМК уста-
навливали по эхокардиографическим критериям L. Freed и соавт. (2002). Определение концентрации FGF-2 в плаз-
ме крови проводили иммуноферментным методом (набор реагентов Quantikine (Human FGF basic Immunoassay)).
Результаты. У больных с ПМК и СД 1 типа выявлены более высокие значения индекса относительной толщины
стенки ЛЖ по сравнению с больными мономорбидными ПМК и СД 1 типа. Наличие ПМК, как мономорбидного,
так и в сочетании с СД 1 типа, сопровождалось повышением уровня FGF-2 по сравнению с контрольной группой:
при изолированном ПМК он превышал на 25 % контрольный показатель, при коморбидной патологии — в 1,5 раза.
Выводы. Наибольшие различия по показателям внутрисердечной гемодинамики и содержанию FGF-2 относитель-
но контрольной группы наблюдали при сочетании ПМК и СД 1 типа, что может свидетельствовать о влиянии диабе-
тически обусловленных метаболических процессов на структурные изменения соединительной ткани митрального
клапана и миокарда ЛЖ, маркером которых является FGF-2. Меньшая разница по уровню FGF-2 выявлена между
пациентами с изолированным ПМК и контрольной группой.
Ключевые слова: пролапс митрального клапана, сахарный диабет 1 типа, фактор роста фибробластов (FGF-2), деге-
нерация сердечных клапанов, эхокардиографические показатели ремоделирования левого желудочка.

O. Y. Nikolenko, I. I. Smirnov
V. N. Karazin Kharkiv National University
Communal Non-Commercial Enterprise of Kharkiv Regional Council «Regional Clinical Hospital», Kharkiv

The fibroblast growth factor and intracardiac hemodynamics

in mitral valve prolapse in combination with type 1 diabetes mellitus
Objective — to perform the comparative analysis of fibroblast growth factor (FGF)- 2 levels and basic echocardiographic
parameters (ECP) in patients with mitral valve prolapse MVP, type 1 diabetes mellitus (DM1) and their combination,
depending on the presence of signs of structural and functional changes in the heart valve apparatus and remodeling of the
left ventricular (LV) myocardium.
Materials and methods. The examinations involved 86 people aged 18 to 33 years (54  (56.8 %) women and 41  (43.2 %)
men), including 24 people with MVP without concomitant pathology; 29 patients with MVP and DM1; 33 patients
with DM1 without MVP. The control group included 22 practically healthy people matched by age and gender. The
establishment of the diagnosis of MVP implemented by echocardiographic criteria L. Freed et al. (2002). Evaluation of the
concentration of FGF2 implemented in blood plasma by the enzyme immunoassay (Quantikine reagent kit (Human FGF
basic Immunoassay).
Results. In patients with MVP and DM1, the higher values of the index of the relative LV wall thickness have been reveled
in comparison with the groups of patients with monomorbid MVP and DM1. The presence of MVP, both monomorbid and
in combination with type 1 diabetes, was accompanied by an increase in the FGF 2 levels compared to the control: with
isolated MVP, it was higher, respectively, by 25 %, with comorbid pathology it was more than 1.5 times higher than the
control values.
Conclusions. The most significant differences in the indices of intracardiac hemodynamics and FGF 2 compared with
control were observed in patients with combination of MVP and type 1 diabetes, which may indicate the influence of
diabetic metabolic processes on further structural changes in the mitral valve CT, LV myocardium, the marker of which
is FGF 2. Less difference in the FGF-2 levels was revealed between the patients with isolated mitral valve prolapse and
control group.
Key words: mitral valve prolapse, type 1 diabetes mellitus, fibroblast growth factor (FGF 2), cardiac valve degeneration,
echocardiographic parameters of left ventricular remodeling.

30 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 30 24.12.2020 13:52:58

 оригінальні дослідження

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-31 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 612.16-008.331.1-008.9-085 ISSN 2522-1175 (Online)

Ефективність комбінованої
антигіпертензивної терапії
в поєднанні зі статинотерапією
у хворих на гіпертонічну
хворобу з надмірною
масою тіла Н. І. Петрик 1,
М. М. Сурмило 1,
А. А. Ковальова 2

Мета  — оцінити вплив терапії фіксованими комбінаціями антигіпертензивних 1

ДЗ «Запорізька медична
препаратів у поєднанні зі статинами на показники системної гемодинаміки, ліпід- академія післядипломної
ний спектр крові, вуглеводний обмін та продукцію адипоцитокінів у  хворих на освіти МОЗ України»
гіпертонічну хворобу II стадії з надлишковою масою тіла. 2
НУ «Запорізька
Матеріали та методи. Обстежено 64 хворих (середній вік  — 59,0 (48,0 — 63,0) політехніка»
років) на гіпертонічну хворобу II стадії з  надлишковою масою тіла (індекс маси
тіла > 25  кг/м2), які перебували на стаціонарному лікуванні в  терапевтичному
відділенні № 1 медико-санітарної частини АТ «Мотор Січ» у  2016 — 2018 рр. та
відповідали критеріям залучення в дослідження. Усім хворим проведено загально-
клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження для верифікації діагнозу,
визначення ускладнень і  супутньої патології. Пацієнтів рандомізовано розпо-
ділили на дві підгрупи, які приймали фіксовані комбінації антигіпертензивних
препаратів упродовж 120 днів. Пацієнтам першої підгрупи (n = 32) призначали
комбінований препарат «Екватор» («Гедеон Ріхтер», Угорщина) в  початковій
дозі 1 таблетка (амлодипін  — 5 мг і  лізиноприл  — 10 мг) на добу, хворим другої
підгрупи (n = 32)  — «Валодіп» (KRKA, Словенія) в  початковій дозі 1 таблетка
(амлодипін — 5 мг і валсартан — 80 мг) на добу. Впродовж 2 тиж за потреби кори-
гували дозу препаратів. Усім пацієнтам було призначено розувастатин («Роксера»,
KRKA, Словенія) у дозі 10 мг/добу.
Результати. Зміни дози препарату не потребували 10  (31,3 %) пацієнтів з  пер-
шої підгрупи та 13  (40,6 %)  — з  другої, решті були збільшені дози препаратів:
«Екватор» (амлодипін  — 5 мг та лізиноприл  — 20 мг) 1 таблетка на добу і
«Валодіп» (амлодипін — 5 мг та валсартан — 160 мг) 1 таблетка на добу. Цільового
рівня артеріального тиску (130/85  мм рт. ст.) досягнуто у  24  (75,0 %) пацієнтів
у першій групі та у 26 (81,3 %) — у другій. Під впливом лікування в обох підгрупах
спостерігали позитивні зміни показників системної гемодинаміки (нормалізація
систолічного та діастолічного артеріального тиску і підвищення насосної функції
серця), ліпідного спектру (зниження рівня загального холестерину, холестерину
ліпопротеїдів низької густини на тлі підвищення вмісту холестерину ліпопротеїдів
високої густини), вуглеводного обміну (зниження глікемії натще) та продукції
адипоцитокінів (зменшення вмісту прозапальних цитокінів  — інтерлейкіну-1β
і фактора некрозу пухлин α та підвищення рівня протизапального цитокіну інтер-
лейкіну-10 і адипонектину).
Висновки. Зниження продукції прозапальних та підвищення продукції протиза-
пальних цитокінів і адипонектину на тлі нормалізації показників системної гемоди-
наміки, зменшення проатерогенних та підвищення антиатерогенних фракцій ліпі-
дів крові, зниження рівня глікемії у хворих на гіпертонічну хворобу з надлишковою Контактна ІнформацІЯ
масою тіла під впливом терапії фіксованими комбінаціями антигіпертензивних
Петрик Наталія Ігорівна
препаратів із застосуванням як інгібіторів ангіотензинперетворювального фермен-
аспірант кафедри терапії, клінічної
ту, так і сартанів, у поєднанні зі статинами свідчить про ефективність терапії та її фармакології та ендокринології
здатність суттєво знижувати серцево-судинний ризик у цієї категорії хворих. 69096, м. Запоріжжя,
бульв. Вінтера, 20
E-mail: natalyapetrik.zp@gmail.com
Ключові слова:
гіпертонічна хвороба, надлишкова маса тіла, адипоцитокіни, фіксовані комбінації
антигіпертензивних препаратів, статини. Стаття надійшла до редакції
3 лютого 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 31

Terapiya 4 2020.indd 31 24.12.2020 13:52:59

 оригінальні дослідження
З а результатами загальнонаціонального дослі-
дження «Індекс здоров’я. Україна-2018»,
в  Україні недостатню масу тіла мало 2,3 %
населення, нормальну  — 43,5 %, надмірну  —
36,5 %, ожиріння (ОЖ) різного ступеня — 17,7 %
[21]. Надлишок вісцеральної жирової тканини
та збільшення величини її співвідношення
з  підшкірно-жировою клітковиною асоційовані
з  розвитком метаболічних порушень і  артері-
альної гіпертензії (АГ), процесами серцево-
судинного ремоделювання, а  також ризиком
серцево-судинної та загальної смертності [23, 25,
46, 63]. Показано, що в амбулаторних пацієнтів
без ознак ішемічної хвороби серця (ІХС) найчас-
тішими зареєстрованими чинниками ризику є АГ
(66,2 %) і  вміст загального холестерину (ЗХС)
у плазмі крові > 5,2 ммоль/л (68 %) [6]. У разі АГ,
пов’язаної з ОЖ, інсулінорезистентність (ІР) та
ОЖ спричиняють зсув ліпідного профілю, який
поряд з гіперглікемією і гіпертензією призводить
до раннього і швидкого розвитку атеросклерозу
[1, 16, 19, 42, 58, 62]. Отже, наявність АГ на тлі
надлишкової маси тіла збільшує потенційний
серцево-судинний ризик та спонукає до пошуку
оптимальних терапевтичних підходів для таких
пацієнтів, зокрема оптимальної статинотерапії.
У патогенезі виникнення АГ, асоційованої
з  надлишковою масою тіла (індекс маси тіла
(ІМТ) > 25 кг/м2), однією з  провідних детермі-
нант вважають порушення регуляції жирового
обміну (встановлено залежність між АГ і  пато-
логічними змінами ліпідів клітинних мембран,
що призводить до порушення функції катіон-
них насосів, погіршує транспорт іонів кальцію,
натрію та інших катіонів і  потенціює розвиток
атеросклерозу, який погіршує перебіг АГ)
[11, 13, 17, 22]. Згідно із сучасними євро-
пейськими (Європейського товариства кардіо­
логії (European Society of Cardiology (ESC))
та Європейського товариства атеросклерозу
(European Atherosclerosis Society (EAS)) реко-
мендаціями з  лікування дисліпідемій [48]
і  американськими (Американського коледжу
кардіології (АСС)/Американської асоціації серця
(АНА)) рекомендаціями з первинної профілакти-
ки серцево-судинних захворювань [24] статини
є  препаратами першої лінії [2, 20]. Зокрема
в американських настановах щодо пацієнтів з клі-
нічними виявами серцево-судинних захворювань,
пов’язаних з  атеросклерозом, рекомендовано
зниження рівня холестерину (ХС) ліпопро-
теїдів низької густини (ЛПНГ) за допомогою
високоінтенсивної або максимально переносної
статинотерапії [24].
Препаратами першої генерації стати-
нів є  ловастатин, симвастатин і  правастатин.
32
Terapiya 4 2020.indd 32
У дослідженнях (4S (the Scandinavian Simvastatin
Survival Study) [51], LIPID (The Long-term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease)
[60], WOSCOPS (West of Scotland Coronary
Prevention Study) [65] тощо) виявлено їх
позитивний вплив на ліпідний профіль і прогноз
серцево-судинних ускладнень. Значущими
виявилися ранні класичні дослідження 4S
і  LIPID, в  яких показано, що призначення ста-
тинів пацієнтам з  гіперхолестеринемією та
ІХС, котрі перенесли загострення хвороби
(інфаркт міокарда або нестабільну стенокар-
дію) і  в яких вміст ХС ЛПНГ зменшився
на 25 — 35 %, супроводжувалося статистично
значущим зниженням ризику інфаркту міокарда
і смерті від ІХС у середньому на 31 % та інсуль-
ту. Дослідження HPS (Heart Protection Study)
[40] продемонструвало можливість статистично
значущо знижувати не лише серцево-судинну,
а й загальну смертність. Одним із нових препа-
ратів цієї групи є  розувастатин  — синтетичний
препарат, який продемонстрував найкращі клі-
нічні та фармакологічні властивості порівняно
з іншими статинами [20].
Основним механізмом дії статинів є зменшення
синтезу ХС у  печінці шляхом конкурентного
інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази
(3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент
А-редуктази). Зниження внутрішньоклітинної
концентрації ХС сприяє підвищенню експре-
сії рецепторів ЛПНГ на поверхні гепатоцитів
і  зниженню концентрації циркулюючих ЛПНГ
та інших ліпопротеїдів, які містять аполіпо-
протеїн B. Ступінь зниження рівня ХС ЛПНГ
дозозалежний і  відрізняється у  різних стати-
нів [9], однак у  дослідженні STELLAR (Statin
Therapies for Elevated Lipid Levels compared
Across doses to Rosuvastatin) продемонстровано
високу гіполіпідемічну ефективність усіх доз
розувастатину порівняно з  аторвастатином,
симвастатином і правастатином [8, 43]. Виявлено
значні індивідуальні варіації зниження рівня
ХС ЛПНГ на тлі прийому однакових доз ста-
тинів [28], що найчастіше пов’язане з  поганою
прихильністю до терапії, а  також може бути
зумовлене варіаціями в генах, які визначають як
метаболізм ХС, так і поглинання та метаболізм
статину в печінці [36, 54].
Результати використання статинів як засобів
профілактики серцево-судинних захворювань
і  атеросклерозу в  багатьох клінічних дослі-
дженнях, зокрема METEOR (Measuring Effects
on Intima-Media Thickness: an Evaluation of
Rosuvastatin) [32], GALAXY [55], ORION [61],
ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of
Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:59

coronary atheroma burden) [26], SATURN (Study
of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound:
Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) [50],
свідчать про значне зниження рівня ХС ЛПНГ,
сповільнення прогресування і  навіть регрес
атеросклерозу сонних та коронарних артерій за
даними методів візуалізації.
Вивчаються також «плейотропні ефекти»
статинів [70], які можуть мати значення в профі-
лактиці серцево-судинних захворювань, зокрема
протизапальні [71] (доведені для аторвастатину
і розувастатину в дослідженнях PROVE IT-TIMI
22 (The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and
Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial
Infarction 22) і JUPITER (Justification for the Use
of Statins in Primary Prevention: an Intervention
Trial Evaluating Rosuvastatin) [52, 53]) і  анти-
оксидантні властивості [9, 57].
У метааналізі 26 рандомізованих клінічних
досліджень з використанням статинів (> 170 тис.
пацієнтів), проведеному групою дослідників CTT
(Cholesterol Treatment Trialists’), установлено, що
зниження рівня ХС ЛПНГ на кожний 1 ммоль/л
(40 мг/дл) супроводжується зменшенням смерт-
ності від усіх причин на 10 %, смертності від
серцево-судинних захворювань — на 20 %, ризику
розвитку коронарних ускладнень  — на 23 %,
інсульту  — на 17 % [29]. Аналогічні результати
отримано в іншому великому метааналізі [30].
У дослідженні оцінки ризику розвитку
фатального інсульту в пацієнтів з низькою при-
хильністю до терапії статинами і/або антигіпер-
тензивної терапії [41] виявлено, що в осіб з гіпер-
холестеринемією і АГ, не прихильних до терапії
статинами і антигіпертензивними препаратами,
порівняно з хворими з гарною прихильністю до
лікування відношення шансів (ВШ) розвитку
фатального інсульту становило 7,43 (95 % довір­
чий інтервал (ДІ)  — 5,22 — 10,59). Якщо паці-
єнти не були прихильні до терапії статинами,
але приймали антигіпертензивні препарати, то
ВШ розвитку фатального інсульту становило
1,82  (95 % ДІ — 1,43 — 2,33), а  якщо пацієнти
були прихильні до терапії статинами, але мали
погану прихильність до терапії антигіпертензив-
ними препаратами, то ВШ становило 1,30 (95 %
ДІ — 0,53 — 3,20).
У пацієнтів із середнім ризиком, наприклад,
з м’якою АГ і додатковим чинником ризику без
ускладнень в анамнезі, профілактична ефектив-
ність статинів перевищувала таку антигіпер-
тензивних препаратів, як показано у  великому
клінічному плацебоконтрольованому дослі-
дженні НОРЕ-3 (Heart Outcomes Prevention
Evaluation-3) за участю осіб із принаймні одним
чинником ризику [47, 68, 69].
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 33
оригінальні дослідження
У нещодавно завершеному досліджен-
ні ASCOT (The Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial) Legacy Study вивчали рівень
смертності впродовж 16 років [39]. Виявлено
позитивні ефекти антигіпертензивної терапії
блокаторами кальцієвих каналів і статинами щодо
смертності: пацієнти, котрі отримували лікуван-
ня амлодипіном, рідше помирали від інсультів,
а  особи, яких лікували аторвастатином,  — від
серцево-судинних причин [38].
Статини добре переносить більшість пацієнтів.
До небажаних ефектів статинів належать статин-
асоційовані м’язові побічні ефекти, нові випадки
розвитку цукрового діабету, нейрокогнітивні
порушення, гепатотоксичність та інші явища
(шлунково-кишкові, ниркові) [64].
Про виникнення небажаних ефектів стати-
нів згадано в  консенсусі експертів EAS щодо
проблем переносності статинів [49], які про-
аналізували дані літератури за 2000 — 2017  рр.
для об’єктивної оцінки ризику можливого
небажаного впливу тривалої статинотерапії на
вуглеводний обмін, когнітивні, ниркову і печін-
кову функції, а  також оцінки ризику розвитку
катаракти та геморагічного інсульту. Згідно
із базою даних GPRD (UK General Practice
Research Database  — База даних досліджень
загальної лікарняної практики Великої Британії)
за 1997 — 2006 рр., ураження печінки виявляли
дуже рідко (найчастіше  — при використанні
аторвастатину і  симвастатину [31]) при засто-
суванні високих доз препаратів. За даними
FDA (U. S. Food and Drug Administration  —
Управління з  контролю якості харчових про-
дуктів і медикаментів США), ураження печінки
при використанні статинів також траплялося
рідко — не більше 2 випадків на 2 млн пацієнто-
років, а згідно із базою даних SADRAC (Swedish
Adverse Drug Reactions Advisory Committee  —
Шведський консультативний комітет з вивчення
небажаних ефектів лікарських препаратів) за
1998 — 2010 рр.  — 1,2 випадку на 100 тис. осіб,
які отримували статини [27, 37]. В  іншому
погоджувальному документі європейських екс-
пертів [59] обговорюються статин-асоційовані
м’язові симптоми  — небажане явище, про яке
повідомляють найчастіше та яке негативно впли-
ває на прихильність до терапії.
При призначенні статинів слід ураховувати їх
взаємодію з  іншими лікарськими препаратами.
Перелік небажаних взаємодій різних препара-
тів зі статинами наведено в  погоджувальному
документі, підготовленому американськими
експертами з клінічної фармакології [66].
Результати дослідження рівня ліпідів
у  207 972  пацієнтів, які отримували статини,
 2020 33
24.12.2020 13:52:59
 оригінальні дослідження
свідчать, що налагодження терапевтичного моні-
торингу сприяє статистично значущому зниженню
рівня ЗХС, тригліцеридів і ХС ЛПНГ [33].
Однією з  проблем при вживанні статинів
є  відмова хворих від їх використання з  різ-
них причин. Дані російської багатоцентрової
програми ЕФФОРТ продемонстрували, що через
1 рік відмовляються від прийому статинів 69,9 %
пацієнтів, а через 5 років — 93,1 % [5]. Основними
причинами відмови були: побоювання розвитку
небажаних ефектів, про які пацієнти прочитали
в  інструкції до препарату (46,0 %), відсутність
віри в те, що препарати подовжують тривалість
життя (29,4 %), одночасний прийом великої
кількості препаратів (27,6 %), забудькуватість
(26,5 %), поганий контроль рівня ХС у  крові
на тлі прийому препаратів (18,8 %), відміна
препарату нелікуючим лікарем (13,5 %). Розвиток
небажаних ефектів від терапії статинами заре-
єстровано лише у  11,7 % пацієнтів, причому їх
вияви були легкого і  помірного ступеня вира-
женості. У великому дослідженні, проведеному
в  13 країнах на 5 континентах, установлено,
що поширення непереносності статинів і  поява
небажаних ефектів, які пацієнти виявляли у себе
після пошуку в  Google, безпосередньо були
пов’язані з  кількістю в  країні web-сайтів про
небажані ефекти статинів [44].
У рекомендаціях ESH/ESC 2018 р. основною
причиною поганого контролю артеріального
тиску (АТ) названо низьку прихильність до
лікування [18, 67]. У зв’язку з цим запропоновано
використання термінів «single pill combination»
(SPC) і «polypill» [15, 35]. SPC являють собою
фіксовану комбінацію двох лікарських препаратів
і більше, які впливають на певний чинник ризику
(наприклад, фіксовані комбінації гіпотензивних
препаратів). SPC є кращими для більшості паці-
єнтів. Спрощений алгоритм медикаментозної
гіпотензивної терапії рекомендує призначення
SPC з  інгібітором ангіотензинперетворюваль-
ного ферменту (АПФ) або антагоністом рецеп-
торів ангіотензину ІІ (сартаном) у  поєднанні
з блокатором кальцієвих каналів або тіазидним/
тіазидоподібним діуретиком як основну страте-
гію лікування для більшості пацієнтів [7, 18, 67].
Рolypill — це комбінація двох лікарських препа-
ратів і  більше, які впливають на різні чинники
ризику. Наприклад, комбінація гіпотензивних
препаратів з  дезагрегантами і  статинами [7, 18,
67]. Існують дані про доцільність використання
фіксованої комбінації лізиноприлу, амлодипіну
і  розувастатину у  хворих на АГ з  дисліпіде-
мією, яка поліпшує прихильність до терапії
статинами [10, 14, 34]. В  іншому дослідженні
показано, що фіксовані комбінації амлодипін/
34
Terapiya 4 2020.indd 34
валсартан/аторвастатин і  амлодипін/валсартан
з  додаванням аторвастатину мають порівнянну
ефективність [45, 56].
Таким чином, за умов поєднання у  пацієн-
тів АГ з  надлишковою масою тіла, для яких
притаманна дисліпідемія, доцільним є обов’язкове
призначення антигіпертензивних препаратів
у комбінації зі статинами, що сприяє зниженню
ризику серцево-судинних ускладнень, поліпшує
якість і тривалість життя пацієнтів [3, 4, 12].
Мета роботи  — оцінити вплив терапії фіксо-
ваними комбінаціями антигіпертензивних пре-
паратів у  поєднанні зі статинами на показники
системної гемодинаміки, ліпідний спектр крові,
вуглеводний обмін та продукцію адипоцитокі-
нів у  хворих на гіпертонічну хворобу II стадії
з надлишковою масою тіла.
Матеріали та методи
Обстежено 64 пацієнти (середній вік  — 59,0
(48,0 — 63,0) років) з  гіпертонічною хворобою
(ГХ) II стадії та надлишковою масою тіла,
які перебували на стаціонарному лікуван-
ні в  терапевтичному відділенні № 1 медико-
санітарної частини АТ «Мотор Січ» у 2016 — 2018
рр. та відповідали критеріям залучення в дослі-
дження. Всі обстежені були порівнянні за соці-
альним статусом.
Критерії залучення в  дослідження: пацієнти
чоловічої і  жіночої статі (45 — 65 років), ГХ II
стадії, діагностована за рекомендаціями ESH/
ESC [33], ризик 2 — 4, порушена толерантність до
вуглеводів, підтверджена біохімічними методами,
надлишкова маса тіла (ІМТ > 25 кг/м2), відома
тривалість захворювання понад 3 роки.
Критерії вилучення з дослідження: порушення
серцевого ритму за типом постійної форми фібри-
ляції передсердя, шлуночкові екстрасистоли
вище 2 класу за B. Lown, ІХС, гострий інфаркт
міокарда, прогресуюча стенокардія, серцева недо-
статність вище II класу за NYHA (New York Heart
Association Functional Classification) (IIа за кла-
сифікацією Стражеска–Василенка), бронхіальна
астма, кардіоміопатії, міокардит, декомпенсовані
вади серця, порушення функції щитоподіб-
ної залози, гострі запальні захворювання або
загострення хронічних запальних захворювань,
алкогольна залежність, наркоманія, наявність
психічних захворювань, хронічна ниркова недо-
статність, порушення функції печінки, відмова
пацієнта продовжувати участь у дослідженні.
Дослідження проводили відповідно до
вимог Гельсінської декларації прав людини
(1964), Конференції з  гармонізації належної
клінічної практики (GSP-ICH), Конвенції
Ради Європи про захист прав і  честі людини
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:52:59

у  зв’язку з  використанням досягнень біології
та медицини. Всі пацієнти підписали інфор-
мовану згоду на участь у  дослідженні згідно
з протоколом, затвердженим комісією з біоетики
ДЗ «Запорізька медична академія післядиплом-
ної освіти МОЗ України».
Усім хворим проведено загальноклінічне,
лабораторне та інструментальне обстеження
для верифікації діагнозу, визначення ускладнень
і супутньої патології.
Забір крові виконували натще вранці (в
період між 7-ю і  9-ю годинами ранку) з  лік-
тьової вени голкою в  пробірку з  50 мг ЕДТА.
Через 15 хв, але не пізніше ніж через 1 год, кров
центрифугували при 3000 об./хв протягом 15
хв за кімнатної температури. Отриману плазму
відокремлювали, потім негайно заморожували
і зберігали за температури не менше ніж –20 °С
до проведення дослідження, не допускаючи
повторного циклу замерзання — танення. За
добу до дослідження всі зразки переносили
в холодильну камеру з температурою від +2 до
+8 °С. Розморожені зразки безпосередньо перед
дослідженням декілька разів перевертали. Вміст
адипонектину в плазмі крові (мкг/мл) визначали
імуноферментним методом за допомогою набору
«Human Adiponectin ELISA E09» (Mediagnost,
Німеччина) згідно з  інструкцією виробника.
Вміст інтерлейкіну‑1β (ІЛ-1β), ІЛ-10 і фактора
некрозу пухлин  α (ФНП-α) в  плазмі крові
визначали імуноферментним методом за
допомогою стандартних наборів «ІЛ-1β-ІФА-
Бест», «ІЛ-10‑ ІФА-Бест» та «ФНП-α-ІФА-
Бест» (Вектор-Бест, Росія) згідно з інструкцією
виробника.
Пацієнти були рандомізовано розподілені на
дві підгрупи, які приймали фіксовані комбінації
антигіпертензивних препаратів упродовж 120 діб.
Пацієнтам першої підгрупи (n = 32) призначали
комбінований препарат «Екватор» («Гедеон
Ріхтер», Угорщина) в початковій дозі 1 таблетка
(амлодипін — 5 мг і лізиноприл — 10 мг) на добу,
хворим другої підгрупи (n = 32)  — «Валодіп»
(KRKA, Словенія) в початковій дозі 1 таблетка
(амлодипін — 5 мг і валсартан — 80 мг) на добу.
Впродовж 2 тижнів за потреби коригували
дозу препаратів. Корекції дози препарату не
потребували 10 (31,3 %) пацієнтів з першої під-
групи та 13 (40,6 %) — з другої, решті були збіль-
шені дози препаратів «Екватор» (амлодипін  —
5 мг та лізиноприл — 20 мг) 1 таблетка на добу
і «Валодіп» (амлодипін  — 5 мг та валсартан  —
160 мг) 1 таблетка на добу.
Цільового рівня АТ (130/85  мм  рт. ст.)
досягнуто у 24 (75,0 %) пацієнтів у першій групі
та у 26 (81,3 %) — у другій. Усім пацієнтам було
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 35
оригінальні дослідження
призначено розувастатин («Роксера», KRKA)
у дозі 10 мг/добу.
Отримані дані наведено у  вигляді медіани
та міжквартильного діапазону Ме [Q25; Q75].
Проведено аналіз розподілу за кожним вивченим
критерієм. Результати дослідження аналізували
за допомогою методів параметричної або непара-
метричної статистики залежно від типу розподілу
з використанням спеціалізованих комп’ютерних
програм Apache Open Office (версія 4.1) і PSPP
(версія 0.10.2). При перевірці статистичних гіпо-
тез нульову гіпотезу відкидали при рівні статис-
тичної значущості р < 0,05. При порівнянні біль-
ше двох незалежних змінних використовували
дисперсійний аналіз (Оne-way ANOVA) з  емпі-
ричними тестами. Однорідність відмінностей
тестували за допомогою тесту Leuven. У  разі
рівності відмінностей у групах використовували
критерій Шеффе, а  за відсутності рівності від-
мінностей  — тест T2-Tamhein. У  разі розподілу
даних, відмінного від нормального, застосовували
аналог дисперсійного аналізу методом Краскела–
Уолліса із post-hoc аналізом з  використанням
критерію Dunn.
Результати та обговорення
Установлений позитивний вплив обох варі-
антів терапії на показники системної гемоди-
наміки у хворих на ГХ ІІ стадії з надлишковою
масою тіла через 120 днів лікування (табл. 1).
До початку лікування показники системної
гемодинаміки статистично значущо не від-
різнялися в  підгрупах (р > 0,05). Рівень систо-
лічного артеріального (САТ) та діастолічного
артеріального (ДАТ) тиску статистично значущо
(р < 0,05) знижувався на тлі терапії в обох під-
групах: САТ — на (16,91 ± 1,30) і (19,93 ± 0,83) %
відповідно в  1-й та 2-й підгрупах, ДАТ  — на
(11,86 ± 0,47) та (15,37 ± 0,65) % (рис. 1). Рівень
середньодинамічного АТ також статистично
значущо (р < 0,05) знижувався на (14,04 ± 0,63)
і (17,52 ± 0,59) % (див. рис. 1). Статистично
значущо (р < 0,05) зростала величина ударного
об’єму на тлі комбінованої терапії на (5,32 ± 0,39)
і (7,90 ± 0,38) %, а  також показники системної
гемодинаміки, які характеризують скоротливу
функцію серця: хвилинний об’єм — на (7,87 ± 1,05)
та (8,69 ± 0,90) % і  систолічний індекс  — на
(3,72 ± 0,88) та (5,61 ± 1,29) %. Після лікування
виявлено статистично значущу (р < 0,05) різ-
ницю між підгрупами за величиною ударного
об’єму серця.
Подальший аналіз результатів досліджен-
ня показав, що терапія хворих на ГХ ІІ стадії
з  надлишковою масою фіксованими комбінаці-
ями антигіпертензивних препаратів у поєднанні
 2020 35
24.12.2020 13:52:59
 оригінальні дослідження

Таблиця 1. Динаміка показників системної гемодинаміки у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії

з надмірною масою тіла на тлі комбінованої терапії (n = 64)
Показник Підгрупа До лікування Через 120 днів Δ, %

1-ша 157,50 (150,00 — 170,00) 135,00 (130,00 — 140,00)* –11,77 (–21,83 ... –11,11)

САТ,  мм рт. ст.
2-га 160,00 (150,00 — 170,00) 130,00 (127,50 — 135,00)* –20,00 (–23,08 ... –16,62)#

1-ша 90,00 (85,00 — 100,00) 80,00 (77,50 — 90,00)* –12,50 (–13,39 ... –11,11)

ДАТ,  мм рт. ст.
2-га 90,00 (90,00 — 100,00) 80,00 (75,00 — 85,00)* –14,29 (–17,65 ... –12,50)

1-ша 112,50 (108,00 — 122,00) 100,00 (95,83 — 103,33)* –13,10 (–17,09 ... –11,79)

АТ середній,  мм рт. ст.
2-га 115,00 (110,00 — 121,00) 97,50 (94,17 — 03,33)* –17,05 (–20,01 ... –15,63)#

1-ша 63,80 (51,20 — 78,50) 67,43 (55,19 — 81,65)* 4,49 (3,61 — 6,94)

Ударний об’єм, мл
2-га 64,95 (54,75 — 78,85) 69,47 (60,27 — 84,09)* 7,86 (6,60 — 9,47)##

1-ша 4,69 (4,03 — 6,11) 4,91 (4,50 — 6,52)* 6,82 (3,25 — 10,01)

Хвилинний об’єм, л
2-га 4,39 (3,79 — 5,67) 4,72 (4,17 — 6,40)* ###
9,77 (5,04 — 11,96)

Систолічний індекс, 1-ша 2,41 (2,15 — 3,31) 2,46 (2,18 — 3,40)** 2,24 (0,92 — 6,06)

л/(хв · м2) 2-га 2,33 (1,94 — 2,92) 2,45 (2,07 — 3,13)** 3,14 (1,65 — 10,38)
Примітка. Статистично значуща різниця щодо показників до лікування: * p = 0,0001; ** p = 0,0032.
Статистично значуща різниця щодо показників 1-ї групи: # р = 0,012; ## p = 0,002; ### p = 0,0001.

зі статинотерапією препаратом розувастатином

у  дозі 10 мг/добу позитивно вплинула на
показники ліпідного спектру і  вуглеводного
обміну (табл. 2). Так, до початку лікування рівень
ЗХС перевищував ціСльові рівні та статистично
значущо не відрізнявся (р > 0,05) в обох підгру-
пах хворих. Після лікування з  використанням
розувастатину виявлено статистично значуще
зменшення вмісту ЗХС у крові (на (5,04 ± 0,20)
і (4,92 ± 0,11) %) і  атерогенного ХС ЛПНГ (на
(4,41 ± 0,16) і (4,75 ± 0,14) %) у 1-й та 2-й підгру-
пах відповідно (рис. 2). Статистично значущих
відмінностей між підгрупами за відсотком
зниження вмісту ЗХС і ХС ЛПНГ не виявлено
(р > 0,05). Рівень антиатерогенних ліпідів (ХС
ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ)) у сиро- Рис. 1. Зміни показників системної гемодинаміки
у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії
ватці крові статистично значущо (р < 0,05) підви-
з надлишковою масою тіла на тлі комбінованої терапії
щився на (7,00 ± 0,15) і (6,90 ± 0,16) % відповідно (n = 64)
(див. рис. 2).
Рівень глікемії натще на тлі терапії фіксовани-
ми комбінаціями антигіпертензивних препаратів Дані щодо динаміки рівня в  крові адипо-
з  додаванням розувастатину також знизився цитокінів, які відображують системну про- та
в  підгрупах на (1,41 ± 0,03) і (1,40 ± 0,03) % від- антизапальну відповідь організму на апробовану
повідно (див. рис. 2). Таким чином, дві стратегії терапію, у хворих на ГХ ІІ стадії з надлишковою
антигіпертензивного лікування з  додаванням масою тіла наведено у табл. 3. До початку лікуван-
розувастатину мали порівнянний позитивний ня в  обох підгрупах виявлено підвищення рівня
вплив на показники ліпідного і  вуглеводного плейотропного прозапального цитокіну ІЛ-1β
обмінів. Така динаміка ліпідного та вуглеводного (див. табл. 3) без статистично значущої різниці між
профілів на тлі проведеної терапії має важливе підгрупами (р > 0,05), що свідчило про наявність
значення для хворих на гіпертонічну хворобу субклінічного запалення у  хворих обох підгруп.
з надлишковою масою тіла, оскільки може значно Після 120 днів комбінованої терапії вміст ІЛ-1β
знизити серцево-судинний ризик. у крові статистично значущо (р < 0,05) зменшився

36 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 36 24.12.2020 13:53:00

 оригінальні дослідження

Таблиця 2. Динаміка показників ліпідного та вуглеводного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії
з надлишковою масою тіла на тлі комбінованої терапії (n = 64), ммоль/л
Показник Підгрупа До лікування Через 120 днів Δ, %
1-ша 5,41 (4,80 — 6,59) 5,16 (4,55 — 6,35)* –5,36 (–5,64 ... –5,02)
ЗХС
2-га 5,36 (4,32 — 6,11) 5,08 (4,11 — 5,84)* –4,96 (–5,37 ... –4,44)
1-ша 1,31 (1,23 — 1,50) 1,37 (1,29 — 1,56)* 4,41 (3,96 — 4,67)*
ХС ЛПВГ
2-га 1,21 (1,09 — 1,41) 1,27 (1,15 — 1,47)* 4,74 (4,08 — 5,24)*
1-ша 3,44 (2,81 — 4,22) 3,21 (2,61 — 3,95)* –6,84 (–7,57 ... –6,38)
ХС ЛПНГ
2-га 3,28 (2,48 — 4,18) 3,07 (2,32 — 3,87)* –7,07 (–7,46 ... –6,36)
1-ша 5,20 (4,83 — 5,50) 5,13 (4,76 — 5,43)* –1,36 (–1,47 ... –1,29)
Глюкоза в крові
2-га 5,16 (4,76 — 5,50) 5,09 (4,69 — 5,43)* –1,38 (–1,49 ... –1,29)
Примітка. Статистично значуща різниця щодо показників до лікування: * p = 0,0001.

в  середньому на (16,39 ± 0,58) і (16,34 ± 1,14) %

у першій та другій підгрупах відповідно (рис. 3),
що підтвердило зменшення запальних процесів.
Знижений до початку лікування в  обох
підгрупах без статистично значущої різниці
(р > 0,05) рівень протизапального цитокіну ІЛ-10
статистично значущо (р < 0,05) збільшився на
(12,67 ± 0,19) і (13,72 ± 0,78) % відповідно на тлі
лікування (див. рис. 3), що свідчило про модуля-
цію імунної відповіді для реалізації його кардіо-
протекторної функції (див. табл. 3). Відповідно
величина співвідношення ІЛ-1β/ІЛ-10, яка
до початку лікування статистично значущо
не відрізнялась у  підгрупах, після лікування
статистично значущо зменшилася (р < 0,05)
на (33,31 ± 0,82) і (35,74 ± 3,3) % (див. рис. 3). Рис. 2. Зміни показників ліпідного та вуглеводного
За рівнем прозапального цитокіну ФНП-α обміну у хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії
до лікування не виявлено статистично значу- з надлишковою масою тіла на тлі комбінованої терапії
щої (р > 0,05) різниці між підгрупами. На тлі (n = 64)
лікування зареєстроване статистично значуще
зменшення (р < 0,05) вмісту в  крові ФНП-α
в  підгрупах на (11,67 ± 0,80) і (18,03 ± 0,99) % з надлишковою масою тіла позитивно впливала
(див. рис. 3). Рівень адипонектину в підгрупах до на баланс прозапальних і протизапальних адипо-
початку лікування статистично значущо не від- цитокінів на тлі значного поліпшення показників
різнявся, але після комбінованої терапії виявлено ліпідного і  вуглеводного метаболізму та нор-
статистично значуще (р < 0,05) збільшення його малізації системної гемодинаміки, що свідчило
концентрації на (2,95 ± 0,21) і (2,56 ± 0,21) % (див. про значне зменшення активності запальних
рис. 3). Зниження активності прозапальних чин- процесів і сприяло зниженню серцево-судинного
ників та підвищення протизапальних під впливом ризику у цих хворих.
терапії підтверджено статистично значущим
(р < 0,05) зменшенням величини співвідношення Висновки
ФНП-α/адипонектин, яка до початку лікування Терапія хворих на гіпертонічну хворобу
статистично значущо (р > 0,05) не відрізнялась з надлишковою масою тіла фіксованими комбіна-
у  підгрупах, на (15,10 ± 0,91) та (21,15 ± 1,05) % ціями антигіпертензивних препаратів: амлодипін
на тлі лікування (див. рис. 3). у поєднанні з лізиноприлом («Екватор») і амло-
Таким чином, антигіпертензивна терапія дипін у  поєднанні з  валсартаном («Валодіп»)
фіксованими комбінаціями блокатора кальці- з  додаванням гіполіпідемічного препарату
євих каналів з  інгібітором АПФ або сартаном розувастатину («Роксера») сприяла порівнян-
з додаванням статинів у хворих на ГХ ІІ стадії ним позитивним змінам показників системної

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 37

Terapiya 4 2020.indd 37 24.12.2020 13:53:00

 оригінальні дослідження

Таблиця 3. Динаміка показників системної запальної відповіді та нейрогуморального статусу у хворих на

гіпертонічну хворобу ІІ стадії з надмірною масою тіла на тлі комбінованої терапії (n = 64)
Показник Підгрупа До лікування Через 120 днів Δ, %
1-ша 4,39 (2,56 — 6,35) 3,79 (2,11 — 5,57)* –16,16 (–13,74 ... –19,53)
ІЛ-1β, пг/мл
2-га 3,81 (2,18 — 7,25) 3,22 (1,93 — 6,43)* –15,97 (–13,21 ... –17,59)
1-ша 3,21 (2,19 — 3,87) 3,60 (2,55 — 4,49)* 12,71 (11,84 — 13,42)
ІЛ-10, пг/мл
2-га 2,37 (1,89 — 3,43) 2,73 (2,18 — 3,94)* 13,06 (12,01 — 13,98)
1-ша 1,47 (1,06 — 1,83) 1,14 (0,77 — 1,40)* –33,29 (–36,53 ... –28,79)
ІЛ-1β/ІЛ-10
2-га 1,74 (1,30 — 2,85) 1,31 (0,96 — 2,07)* –32,41 (–35,62 ... –30,05)
1-ша 2,11 (1,70 — 3,09) 1,90 (1,55 — 2,74)* –10,66 (–14,06 ... –8,31)
ФНП-α, пг/мл
2-га 2,28 (1,61 — 2,99) 1,91 (1,30 — 2,53)* –16,38 (–21,58 ... –14,69)#
1-ша 3,87 (2,65 — 6,35) 3,96 (2,72 — 6,51)* 2,75 (2,11 — 3,58)
Адипонектин, мкг/мл
2-га 3,60 (2,63 — 7,10) 3,69 (2,67 — 7,32)* 2,48 (1,75 — 3,07)
1-ша 0,63 (0,26 — 0,87) 0,54 (0,21 — 0,74)* –20,25 (–24,54 ... –16,43)
ФНП-α/Адипонектин
2-га 0,67 (0,33 — 1,02) 0,60 (0,28 — 0,84)* –13,77 (–17,12 ... –12,14)#
Примітка. Статистично значуща різниця щодо показників до лікування: * p = 0,0001.
Статистично значуща різниця щодо показників 1-ї групи: # р < 0,01.

гемодинаміки в обох підгрупах, зокрема нормалі-

зації систолічного та діастолічного артеріального
тиску та підвищенню насосної функції серця.
Комбінована антигіпертензивна і  гіполіпіде-
мічна терапія також поліпшувала показники ліпід-
ного обміну (статистично значуще знижувала
рівень проатерогенних фракцій ліпідів (ХС
ЛПНГ) та збільшувала вміст антиатерогенних
(ХС ЛПВГ)) і  вуглеводного метаболізму
(статистично значуще знижувала рівень глікемії)
в обох підгрупах хворих.
На тлі зазначених позитивних гемодинамічних
і метаболічних змін терапія сприяла зменшенню
запальних процесів: статистично значущому
зниженню вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-1β,
ФНП-α) та підвищенню рівня протизапальних АДП — адипонектин.
факторів (ІЛ-10) та адипонектину в  обох
Рис. 3. Зміни показників системної запальної відповіді
підгрупах хворих на гіпертонічну хворобу та нейрогуморального статусу у хворих на гіпертонічну
з надлишковою масою тіла. хворобу ІІ стадії з надлишковою масою тіла на тлі
Виявлений нормалізувальний вплив фіксова- комбінованої терапії (n = 64)
них комбінацій антигіпертензивних препаратів із
застосуванням як інгібіторів АПФ, так і сартанів
у поєднанні зі статинами у хворих на гіпертонічну Перспективи подальших досліджень.
хворобу з надлишковою масою тіла на стан гемо- Заплановано вивчення вмісту в крові у хворих на
динаміки, показники ліпідного і  вуглеводного гіпертонічну хворобу з надлишковою масою тіла
обмінів та продукцію про- і антизапальних ади- низки адипокінів (резистин, лептин і вісфатин) та
поцитокінів свідчить про значну ефективність цитокінів (ІЛ-6 і ІЛ-4), які, за останніми даними,
апробованих варіантів терапії та її здатність сут- відіграють важливу роль у  розвитку серцево-
тєво знижувати серцево-судинний ризик у  цієї судинних уражень та метаболічних порушень
категорії хворих. у цієї категорії хворих.
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція і дизайн дослідження, редагування — Н. І. Петрик, М. М. Сурмило;
збір та обробка матеріалу, написання тексту — Н. І. Петрик, А. А. Ковальова

38 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 38 24.12.2020 13:53:00

 оригінальні дослідження

Н. И. Петрик 1, Н. Н. Сурмило 1, А. А. Ковалева 2

1
«Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины»
2
Национальный университет «Запорожская политехника»

Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии

в сочетании со статинотерапией у больных
гипертонической болезнью с избыточной массой тела
Цель — оценить влияние терапии фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов в сочетании со
статинами на показатели системной гемодинамики, липидный спектр крови, углеводный обмен и продукцию ади-
поцитокинов у больных гипертонической болезнью II стадии с избыточной массой тела.
Материалы и методы. Обследовано 64 больных (средний возраст — 59,0 (48,0 — 63,0) лет) гипертонической болезнью
II стадии с избыточной массой тела (индекс массы тела > 25 кг/м2), которые находились на стационарном лечении
в терапевтическом отделении № 1 медико-санитарной части АО «Мотор Сич» в  2016 — 2018 гг. и  соответствовали
критериям включения в исследование. Всем больным проведено общеклиническое, лабораторное и инструменталь-
ное обследование для верификации диагноза, определения осложнений и  сопутствующей патологии. Пациентов
рандомизировано разделили на две подгруппы, которые принимали фиксированные комбинации антигипертензив-
ных препаратов в течение 120 дней. Пациентам первой подгруппы (n = 32) назначали комбинированный препарат
«Экватор» («Гедеон Pихтер», Венгрия) в  начальной дозе 1 таблетка (амлодипин  — 5 мг и  лизиноприл  — 10 мг)
в сутки, больным второй подгруппы (n = 32) — «Валодип» (KRKA, Словения) в начальной дозе 1 таблетка (амлоди-
пин — 5 мг и валсартан — 80 мг) в сутки. В течение 2 нед при необходимости корректировали дозу препаратов. Всем
пациентам был назначен розувастатин («Роксера», KRKA, Словения) в дозе 10 мг/сут.
Результаты. В изменении дозы не нуждались 10 (31,3 %) пациентов из первой подгруппы и 13 (40,6 %) — из второй,
остальным были увеличены дозы препаратов: «Экватор» (амлодипин  — 5 мг и  лизиноприл  — 20 мг) 1 таблетка
в сутки и «Валодип» (амлодипин — 5 мг и валсартан — 160 мг) 1 таблетка в сутки. Целевой уровень артериального
давления (130/85  мм рт. ст.) достигнут у 24 (75,0 %) пациентов в первой группе и у 26 (81,3 %) — во второй. Под
влиянием лечения в  обеих подгруппах наблюдали положительные изменения показателей системной гемодина-
мики (нормализация систолического и диастолического артериального давления и повышение насосной функции
сердца), липидного спектра (снижение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности
на фоне повышения содержания холестерина липопротеидов высокой плотности), углеводного обмена (снижение
гликемии натощак) и  продукции адипоцитокинов (уменьшение содержания провоспалительных цитокинов  —
интерлейкина-1β и фактора некроза опухолей-α и повышение уровня противовоспалительного цитокина интерлей-
кина-10 и адипонектина).
Выводы. Снижение продукции провоспалительных и  повышение продукции противовоспалительных цитокинов
и адипонектина на фоне нормализации показателей системной гемодинамики, уменьшение проатерогенных и повы-
шение антиатерогенных фракций липидов крови, снижение уровня гликемии у больных гипертонической болезнью
с избыточной массой тела под влиянием терапии фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов
с применением как ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и сартанов, в сочетании со статинами
свидетельствует об эффективности терапии и  ее способности существенно снижать сердечно-сосудистый риск
у этой категории больных.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, избыточная масса тела, адипоцитокины, фиксированные комбинации
антигипертензивных препаратов, статины.

N. I. Petrik 1, N. N. Syrmilo 1, A. A. Kovalyova 2

1
SI «Zaporizhzhya Medical Academy of Post-Graduate Education of Health Ministry of Ukraine»
2
National University «Zaporizhzhya Polytechnic»

The efficacy of the combined antihypertensive

and statin therapy in patients
with hypertension and excessive body mass
Objective — to assess the effects of the of the combined therapy with fixed combinations of antihypertensive medications
in combination with statin on the indices of systemic hemodynamics, lipid profile, carbohydrate metabolism and
adipocytokines production in overweight patients with essential hypertension of II stage.
Materials and methods. The investigation involved in-hospital 64 hypertensive (stage II) patients, the mean age
59.0 (48.0 — 63.0) years with excessive body mass (body mass index > 25 kg/m2), who were treated in the therapeutic
department No. 1 of the medical and sanitary unit of JSC “Motor Sich” in the years 2016 — 2018. and met the study
inclusion criteria. All patients underwent general clinical, laboratory and instrumental examination to verify the diagnosis,
determine complications and comorbidities. The patients were randomized into two subgroups who were administered
fixed combinations of antihypertensive drugs for 120 days. Patients of the first subgroup (n = 32) received a combined drug

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 39

Terapiya 4 2020.indd 39 24.12.2020 13:53:01

 оригінальні дослідження

«Equator» («Gedeon Richter», Hungary) in an initial dose of 1 tablet (amlodipine — 5 mg and lisinopril — 10 mg) per day,
patients of the second subgroup (n = 32) received Valodip (KRKA, Slovenia) in an initial dose of 1 tablet (amlodipine —
5 mg and valsartan  — 80 mg) per day. Within 2 weeks, the dose of drugs was adjusted if necessary. All patients were
administered Rosuvastatin (Roxera, KRKA) in a dose of 10 mg/day.
Results. The change in the doses wasn’t required for 10 (31.3 %) patients from the first subgroup and 13 (40.6 %) from
the second subgroup; for the rest of patients, the doses of drugs were increased as follows: Equator (amlodipine  — 5 mg
and lisinopril — 20 mg) 1 tablet per day and «Valodip» (amlodipine — 5 mg and valsartan — 160 mg) 1 tablet per day. The
target blood pressure level (130/85 mm Hg) was achieved in 24 (75.0 %) patients in the first group and in 26 (81.3 %) in
the second. During treatment in both subgroups, the following positive changes were observed: in systemic hemodynamic
parameters there were normalization of systolic and diastolic blood pressure and improved cardiac pumping function; in
lipid spectrum — the decreased levels of total cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol against the background of an
increase in high-density lipoprotein cholesterol. Moreover the carbohydrate metabolism improved (fasting blood glucose
decreased) and adipocytes production normalized — the levels of proinflammatory cytokines (interleukin-1β (IL-1β) and
tumor necrosis factor-α) decreased and anti-inflammatory IL-10, adiponectin increased.
Conclusions. The reduced production of pro-inflammatory and increased production of anti-inflammatory cytokines
and adiponectin against the background of normalization of the indices of systemic hemodynamics, the decrease of pro-
atherogenic and raise in the antiatherogenic fraction of blood lipids, reduction of the glycemia level in the patients with
hypertension and excessive body mass under the influence of the therapy with fixed combinations of antihypertensive drugs
with the use of both angiotensin-converting inhibitors and sartans, with the addition of statins, showed the efficacy of such
therapy and its capability to considerably reduce the cardiovascular risk in this category of patients.
Key words: essential hypertension, excessive body mass, adipocytokines, fixed combinations of antihypertensive drugs,
statins

40 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 40 24.12.2020 13:53:01

 оригінальні дослідження

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-41 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 615.22:577.152.34:612.14 ISSN 2522-1175 (Online)

Гендерні особливості
впливу комбінованої
антигіпертензивної терапії
на основі телмісартану
на динаміку показників
добового профілю
артеріального тиску
Мета  — оцінити особливості впливу телмісартану у  складі комбінованої антигі-
пертензивної терапії на добовий профіль артеріального тиску пацієнтів з гіперто-
нічною хворобою залежно від статі.
Матеріали та методи. В дослідження було залучено 50 пацієнтів з гіпертонічною Л. В. Распутіна,
хворобою, котрі отримували антигіпертензивну терапію і  мали неконтрольова- Д. В. Діденко
ний артеріальний тиск за результатами добового амбулаторного моніторингу
артеріального тиску (ДАМАТ). Серед пацієнтів було 23 чоловіки (середній
вік  — (60,1 ± 2,7) року) та 27 жінок (середній вік — (64,4 ± 2,2) року). Пацієнтам
Вінницький національний
виконано ДАМАТ до лікування та через 12 тиж терапії. Всі пацієнти до залучення
медичний університет
в  дослідження отримували комбіновану гіпотензивну терапію. Після виконання імені М. І. Пирогова
ДАМАТ блокатор ренін-ангіотензинової системи, який використовували до залу-
чення в дослідження, замінено на телмісартан у дозі 40 — 80 мг.
Результати. Встановлено, що середньодобовий рівень систолічного артеріального
тиску (САТ) через 12  тиж терапії статистично значущо знизився у  чоловіків на
4,4  мм рт. ст., у  жінок  — на 6,3  мм рт. ст., середньодобовий рівень діастолічного
артеріального тиску (ДАТ) — відповідно на 7,1 і 6,7  мм рт. ст., максимальний САТ
у  ранковий період  — на 22,8 та 23,4  мм рт. ст., максимальний ДАТ у  ранковий
період — на 14,9 і 19,1  мм рт. ст., ранковий індекс САТ — на 41,5 і 41,8 %, ранковий
індекс ДАТ — на 44,0 та 33,7 %.
Висновки. Через 12 тиж терапії з використанням телмісартану спостерігали ста-
тистично значуще зниження показників середньодобового САТ і ДАТ у чоловіків
та жінок. Статистично значуще зниження САТ і  ДАТ в  активний період відзна-
чено лише у чоловіків, а зниження САТ і ДАТ у пасивний період більш виражене
у  жінок. Виявлено позитивний вплив терапії із застосуванням телмісартану на
показники ранкового профілю АТ у  чоловіків та жінок: статистично значуще
зниження максимальних ранкових САТ і ДАТ, на > 40 % — ранкового індексу САТ
і ДАТ, а також величини ранкового підйому САТ і ДАТ.

Ключові слова:
артеріальна гіпертензія, гіпертонічна хвороба, добовий амбулаторний
моніторинг артеріального тиску, антигіпертензивні препарати, телмісартан,
комбінована терапія, гендерні особливості.

Н езважаючи на розвиток сучасної медичної науки, артеріальна гіпертен- Контактна ІнформацІЯ

зія (АГ) залишається одним із найпоширеніших неінфекційних захво- Распутіна Леся Вікторівна

рювань і важливим чинником ризику серцево-судинних ускладнень, що д. мед. н., проф. кафедри
пропедевтики внутрішньої медицини
часто асоціюється з коморбідною патологією [5, 11]. Досягнення контролю E-mail: l.v.rasputina@gmail.com
артеріального тиску (АТ) і прихильність до гіпотензивної терапії є акту-
альною проблемою. Зазвичай максимальний гіпотензивний ефект препа- Стаття надійшла до редакції
ратів припадає на час, коли відбуваються візити до лікаря та проводиться 13 серпня 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 41

Terapiya 4 2020.indd 41 24.12.2020 13:53:01

 оригінальні дослідження
офісне вимірювання АТ. Нормальний рівень АТ
при такому контролі може створювати враження
досягнення цільових значень, але не свідчить
про утримання АТ на оптимальному рівні про-
тягом доби [5]. У рекомендаціях з лікування АГ
зазначено, що вимірювання АТ слід виконувати
пацієнтами в амбулаторних умовах щоденно, але
в клінічній практиці неконтрольований АТ часто
можна визначити лише за результатами добового
амбулаторного моніторингу АТ (ДАМАТ).
Окрім цифр офісного АТ, важливе значення
в  курації пацієнтів із АГ має добовий профіль
АТ, який характеризується значними циркад-
ними коливаннями із підвищенням у  ранкові
години, що пояснюється циклічною активністю
ренін-ангіотензинової системи (РАС) та орто­
статичним впливом. Саме ранкове підвищення
АТ асоційоване зі збільшенням ризику серцево-
судинних і  цереброваскулярних катастроф та
раптової смерті до 40 % [1, 4, 9]. Установлено, що
зв’язок між ранковим підвищенням АТ і серцево-
судинним ризиком не залежить від віку пацієнта
та значення середньодобового АТ [10].
Для досягнення цільових показників АТ
у  лікуванні пацієнтів з  АГ перевагу віддають
антигіпертензивним препаратам з  можливістю
прийому 1 раз на добу, а також фіксованим комбі-
націям, що підвищує прихильність до терапії [15].
Згідно із сучасними європейськими та вітчиз-
няними рекомендаціями з лікування АГ блокато-
ри РАС (інгібітори ангіотензинперетворювально-
го ферменту (іАПФ) або блокатори рецепторів
ангіотензину ІІ (БРА ІІ)) є  основними складо-
вими будь-якого етапу терапії при монотерапії
та особливо при комбінованій терапії. Одним
із препаратів групи блокаторів РАС, який має
високий профіль безпечності та ефективності,
є телмісартан. Цей препарат забезпечує тривалу
і селективну блокаду рецепторів ангіотензину ІІ,
не впливаючи на інші види рецепторів, та володіє
високою ліпофільністю, що сприяє проникненню
в тканини [1, 2, 5]. Ще однією перевагою телмі-
сартану порівняно з іншими БРА ІІ є тривалий
період напіввиведення, що сприяє зниженню АТ
протягом 24 год, тому препарат можна викорис-
товувати для лікування пацієнтів з  ранковим
підйомом АТ [1, 5].
Дослідження, в  яких порівнювали ефектив-
ність валсартану чи лосартану з телмісартаном,
довели переваги телмісартану щодо цілодобового
контролю АТ, впливу на ранкове підвищення
АТ і  більш вираженого зниження систолічного
АТ (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) через 18 год
після прийому препарату [3, 8, 13, 16].
Установлено, що лікування телмісартаном
сприяло зниженню середньодобового САТ на
42
Terapiya 4 2020.indd 42
14,1  мм рт. ст., ДАТ  — на 11,1  мм рт. ст. і  мало
перевагу щодо досягнення цільового АТ порів-
няно з раміприлом [5, 6, 7, 17].
Отже, результати досліджень демонструють
переваги телмісартану порівняно з  іншими
блокаторами РАС. Є  дані щодо неоднакового
впливу іАПФ та БРА ІІ (раміприлу, периндопри-
лу, валсартану) на показники АТ у чоловіків та
жінок, але існуючих досліджень недостатньо для
клінічних рекомендацій. Тому вивчення гендер-
них особливостей впливу антигіпертензивних
препаратів на добовий профіль АТ і  ранкові
показники АТ є актуальним та потребує подаль-
шого вивчення.
Мета дослідження  — оцінити особливості
впливу телмісартану у  складі комбінованої
антигіпертензивної терапії на добовий профіль
артеріального тиску пацієнтів з  гіпертонічною
хворобою залежно від статі.
Матеріали та методи
У дослідження було залучено 50 пацієнтів
з гіпертонічною хворобою (ГХ), котрі отримували
антигіпертензивну терапію і мали неконтрольова-
ний артеріальний тиск за результатами ДАМАТ.
Критерії залучення у  дослідження: ГХ І — ІІІ
стадії, прийом комбінованої гіпотензивної терапії
з  відсутністю контролю АТ за даними ДАМАТ,
вік понад 30 років, підписана інформована згода
на участь у дослідженні. Критерії вилучення: вто-
ринна АГ, гострий інфаркт міокарда, гостре пору-
шення мозкового кровообігу, реваскуляризація
міокарда (стентування коронарних артерій або
аортокоронарне шунтування) протягом останніх
3 міс, серцева недостатність ІІІ — ІV функціо-
нального класу за NYHA, хронічні захворювання
внутрішніх органів у стадії декомпенсації.
До залучення в  дослідження всі пацієнти
отримували гіпотензивну терапію: будь-який
блокатор РАС (іАПФ або БРА ІІ) у  комбіна-
ції з  діуретиком (26 % пацієнтів), діуретиком
та блокатором кальцієвих каналів (36 %) або
діуретиком, блокатором кальцієвих каналів
і β-адреноблокатором (38 %).
Серед пацієнтів було 23 чоловіки та 27 жінок
(середній вік — відповідно (60,1 ± 2,7) і (64,4 ± 2,2)
року, р = 0,22). Пацієнти мали ГХ різного ступе-
ня: 1-й ступінь діагностували в 3 (6 %) осіб, 2-й
ступінь — у 18 (36 %), 3-й ступінь — у 29 (58 %).
Середня тривалість захворювання становила
(15,5 ± 2,0) року, статистично значущої різниці
за цим показником між чоловіками та жінками
не виявлено (табл. 1).
Більшість пацієнтів мали супутню патологію,
найчастіше  — ішемічну хворобу серця  — 69,6 %
чоловіків та 60,9 % жінок (р = 0,46), зокрема
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:01
 оригінальні дослідження

Таблиця 1. Характеристика пацієнтів

Чоловіки Жінки
Показник
(n = 23) (n = 27)
60,1 ± 2,7 64,4 ± 2,23
Середній вік, роки
57,5 (54; 68) 66 (58; 71)
ГХ, ступінь
1-й 0 3 (6,2 %)
2-й 8 (34,8 %) 10 (37 %)
3-й 15 (65,2 %) 14 (51,8 %)
13,2 ± 2,7 17,5 ± 2,9
Середній стаж ГХ, роки
10 (5; 15) 14,5 (9; 23)
Цукровий діабет 2 типу 9 (39,1 %) 14 (51,8 %)
Ішемічна хвороба серця 16 (69,6 %) 14 (60,9 %) Рис. 1. Розподіл пацієнтів залежно від схеми
гіпотензивної терапії
Інфаркт міокарда 7 (30,4 %) 6 (22,2 %)
Стенозувальний
8 (34,8 %) 14 (51,8 %)
атеросклероз судин шиї
Хронічна хвороба нирок 9 (39,1 %) 18 (66,7 %) Офісний АТ вимірювали за допомогою авто-
Ожиріння 14 (60,8 %) 15 (55,5 %)
матичного приладу Omron 705-IT. ДАМАТ про-
водили на автоматичному приладі DiaCard 03500
32,2 ± 1,4 32,5 ± 1,7
Індекс маси тіла, кг/м2
32 (28; 36) 34 (29; 38)
(Солвейг, АОЗТ м. Київ, Україна) з вимірюван-
ням АТ кожні 15 хв удень та кожні 30 хв уночі (з
Гіперхолестеринемія 17 (73,9 %) 20 (74,1 %)
23:00 до 07:00). Аналізували середні показники
Дисліпідемія 21 (91,3 %) 25 (92,6 %) САТ і  ДАТ за добу, день та ніч, пульсовий АТ,
Примітка. Категорійні змінні наведено як кількість випадків варіабельність САТ і  ДАТ за добу, день та ніч,
та частка, кількісні як середнє арифметичне значення,
стандартна похибка середнього арифметичного (M ± SD), максимальний САТ і ДАТ у ранковий період (з
медіана і міжквартильний розмах (Me (Q25; Q75)). 06:00 до 11:00), величину та швидкість ранкового
Різниця між чоловіками і жінками за усіма показниками підйому САТ і ДАТ, ранковий індекс САТ і ДАТ,
статистично незначуща.
середній АТ.
Статистичний аналіз отриманих результатів
виконано за допомогою пакета програм для
перенесений в анамнезі інфаркт міокарда — 30,4 обробки біологічної та медичної інформації в сис-
і  22,2 % відповідно (р = 0,36). Цукровий діабет темі Statistica 7.0 (Statsoft Inc., США). Показники,
2 типу діагностовано у 39,1 та 51,8 % (р = 0,43), хро- які відображували частоту ознаки у вибірці наве-
нічну хворобу нирок — у 39,1 і 66,7 % (р = 0,054). дено у відсотках, кількісні показники — як серед-
Більшість обстежених мали порушення ліпідного нє арифметичне значення ± стандартна похибка
обміну: у 91,3 % чоловіків та 92,6 % жінок виявле- середньої арифметичної величини (М ± m), меді-
но ознаки дисліпідемії (р = 0,85), після розрахунку ану та міжквартильний інтервал між 25-м та 75-м
індексу маси тіла відповідно у 60,8 і 55,5 % — ожи- процентилями. Статистично значущими вважали
ріння різного ступеня (р = 0,86). результати порівнянь при значенні ймовірності
Пацієнтам виконано ДАМАТ до початку похибки (р) < 0,05. Для статистичного аналізу
лікування та через 12 тиж терапії. Прихильність використовували методи непараметричної ста-
пацієнтів до терапії та її переносність оцінювали тистики (U-тест Манна — Уїтні, критерій знаків).
через (4 ± 1) тиж після заміни терапії під час Порівняння частот ознак між групами проведено
амбулаторного прийому. з використанням критерію χ2.
Усім пацієнтам після виконання ДАМАТ було
змінено схему гіпотензивної терапії: блокатор Результати та обговорення
РАС, який використовували до залучення в дослі- Після завершення 12-тижневої терапії з вико-
дження, замінено на телмісартан у дозі 40 — 80 мг. ристанням телмісартану, у  більшості пацієнтів
Таким чином, під час дослідження 5  (21,7 %) зафіксовано зниження показників АТ за даними
чоловіків і 7 (26 %) жінок отримували телмісар- ДАМАТ (табл. 2). Зниження рівня середньо-
тан та індапамід (2,5 мг), 10  (43,5 %) чоловіків добового САТ відзначено у  78,3 % чоловіків та
і 10 (37,0 %) жінок — телмісартан з індапамідом 70,4 % жінок (р = 0,52), зниження рівня серед-
(2,5 мг) та лерканідипіном (10 мг), 8  (34,8 %) ньодобового ДАТ  — у  91,3 та 85,2 % відповідно
чоловіків і  10  (37,0 %) жінок  — телмісартан (р = 0,51), зменшення індексу варіабельності (ІВ)
з  індапамідом (2,5 мг), лерканідипіном (10 мг) САТ — у 65,2 і 70,4 % (р = 0,69), ІВ ДАТ — у 73,9
та бісопрололом (5 мг) (рис. 1). та 74,1 % (р = 0,71), зниження максимального

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 43

Terapiya 4 2020.indd 43 24.12.2020 13:53:02

 оригінальні дослідження

Таблиця 2. Зниження показників артеріального тиску за результатами добового амбулаторного моніторингу

Показник Усі пацієнти (n = 50) Чоловіки (n = 23) Жінки (n = 27)
Зменшення рівня середньодобового САТ у динаміці 37 (74 %) 18 (78,3 %) 19 (70,4 %)
Зменшення рівня середньодобового ДАТ у динаміці 44 (88 %) 21 (91,3 %) 23 (85,2 %)
Зменшення ІВ САТ у динаміці 34 (68 %) 15 (65,2 %) 19 (70,4 %)
Зменшення ІВ ДАТ у динаміці 37 (74 %) 17 (73,9 %) 20 (74,1 %)
Зменшення максимального ранкового САТ у динаміці 47 (94 %) 21 (91,3 %) 26 (96,3 %)
Зменшення максимального ранкового ДАТ у динаміці 47 (94 %) 22 (95,6 %) 25 (92,6 %)
Зменшення величини ранкового підйому САТ 45 (90 %) 22 (95,6 %) 23 (85,2 %)
Зменшення величини ранкового підйому ДАТ 48 (96 %) 22 (95,6 %) 26 (96,3 %)
Зменшення середнього ранкового індексу в динаміці 43 (86 %) 20 (86,9 %) 23 (85,2 %)
Примітка. Різниця щодо показників до лікування контрольної групи жінок статистично незначуща за усіма показниками.

ранкового САТ — у 91,3 і 96,3 % (р = 0,88), мак-
симального ранкового ДАТ  — у  95,6 та 92,6 %
(р = 0,74). У  понад 80 % пацієнтів установле-
но зменшення ранкового підйому САТ і  ДАТ,
середнього ранкового індексу без статистично
значущої відмінності між чоловіками та жінками.
Проаналізовано рівні АТ і проведено порівняння
динаміки показників чоловіків та жінок (рис. 2).
Установлено, що середньодобовий рівень САТ
через 12 тиж терапії у чоловіків знизився із 134 (124;
153) до 128 (123; 141)  мм рт. ст. (у середньому —
на 4,4  мм рт. ст. (4,5 %, р = 0,037)), у  жінок  — із
132  (125; 148) до 128  (125; 141)  мм рт. ст. (у
середньому — на 6,3  мм рт. ст. (3,1 %, р = 0,005)).
Середньодобовий рівень ДАТ зменшився відповід-
но із 81 (75; 99) до 71 (65; 86)  мм рт. ст. (у серед-
ньому — на 7,1  мм рт. ст. (12,3 %, р < 0,001)) та із
77 (70;98) до 72 (67; 86)  мм рт. ст. (у середньому —
на 6,7  мм рт. ст. (6,9 %, р < 0,001)). Статистично
значущої зміни значень пульсового АТ, частоти
серцевих скорочень, ІВ САТ не виявлено, тоді як
ІВ ДАТ суттєво зменшився: на 33,3 %  — у  чоло-
віків (р = 0,019) і  на 45 %  — у  жінок (р = 0,021).
Відзначено тенденцію до більшого впливу терапії
телмісартаном на показники добового індексу САТ
і ДАТ у чоловіків — зниження на 27,3 % (р = 0,012)
та 9,1 % (р = 0,037) відповідно, тоді як у  жінок
показники добового індексу дещо збільшились —
на 10,0 і 28,6 %.
Включення телмісартану до схем терапії спри-
яло зниженню показників АТ в активний період
у чоловіків, тоді як у жінок за 12 тиж лікування
статистично значущих змін цих показників не
відбулось. Рівень САТ і ДАТ в активний період
у чоловіків статистично значущо зменшився — на
10,0  мм рт. ст. (8,1 %, р = 0,0013) та 6,2  мм рт. ст.
(12,5 %, р < 0,001) відповідно, ІВ САТ знизився на
45,5 % (р = 0,019), ІВ ДАТ — на 44,4 % (р = 0,0013).
Показники АТ у  пасивний період протягом
12  тиж терапії значно змінилися в групі жінок.

* Статистично значуща різниця між показниками до лікування та через 12 тиж терапії в групі (р < 0,05).
#
 Статистично значуща різниця показника щодо чоловіків (р < 0,05).

Рис. 2. Динаміка показників добового профілю артеріального тиску за результатами добового

амбулаторного моніторингу

44 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 44 24.12.2020 13:53:02

 оригінальні дослідження

Рівні САТ і ДАТ статистично значущо знизились
як у  чоловіків, так і  у жінок, але тенденція до
більш вираженого зниження спостерігалась серед
жінок: у  них САТ зменшився на 11,0  мм рт. ст.
(7,0 %, р = 0,002), тоді як у  чоловіків  — на
4,7  мм рт. ст. (4,1 %, р = 0,037), ДАТ — відповідно
на 6,2  мм рт. ст. (7,0 %, р = 0,021) і 3,3  мм рт. ст.
(2,8 %, р = 0,0035). ІВ САТ у  жінок зменшився
статистично значущо  — на 56,1 % (р = 0,045),
у  чоловіків  — незначно (на 20,7 %, р = 0,21), ІВ
ДАТ — на 34,6 % (р = 0,042) та 32,1 % (р < 0,001)
відповідно.
На нашу думку, варта уваги динаміка показ-
ників АТ у  ранковий період, оскільки саме
неконтрольований АТ у цей період асоціюється
із серцево-судинними катастрофами навіть при
достатньому зниженні АТ в  інший час доби.
Позитивний вплив терапії з  використанням
телмісартану на показники, які характеризують
ранкове підвищення АТ, зафіксовано як у чоло-
віків, так і у жінок (табл. 3). Через 12 тиж терапії
відзначено зниження максимального САТ у чоло-
віків у середньому на 22,8  мм рт. ст. (р < 0,001),
у  жінок  — на 23,4  мм рт. ст. (р < 0,001), макси-
мального ДАТ  — відповідно на 14,9  мм рт. ст.
(р < 0,001) та 19,1  мм рт. ст. (р < 0,001).
Схожі результати в  обох групах отримано за
величиною ранкового підйому АТ: у  чоловіків
величина ранкового підйому САТ зменшилася на
43,7 % (р < 0,001), у жінок — на 44,4 % (р < 0,001),
величина ранкового підйому ДАТ — відповідно
на 39,3 % (р < 0,001) і 44,8 % (р < 0,001).
Зареєстровано позитивну динаміку ранково-
го індексу в обох групах. Ранковий індекс САТ
у  чоловіків зменшився на 41,5 % (р < 0,001),
у жінок — на 41,8 % (р < 0,001), ранковий індекс
ДАТ — відповідно на 44,0 % (р < 0,001) та 33,7 %
(р < 0,001).
Гендерні особливості впливу гіпотензивної
терапії з використанням блокаторів РАС вивчено
в клінічних дослідженнях, але їх результати зале-
жать від контингенту пацієнтів, віку, комбінацій
препаратів. Так, дослідження China STATUS II
за участю понад 11 тис. пацієнтів, у якому вивча-
ли ефекти валсартану в комбінації з амлодипіном,
продемонструвало, що більша кількість жінок
порівняно з чоловіками досягла цільових значень
АТ через 8  тиж терапії. Автори зазначили, що
зниження САТ за такої терапії може бути кращим
у жінок, тоді як зниження ДАТ більше пов’язане
з віком пацієнтів [14].
У дослідженні комбінації периндоприлу з інда-
памідом у 2900 пацієнтів установлено, що у жінок
статистично значущо більше знижувалися САТ,
ДАТ і  середній АТ, ніж у  чоловіків [12]. Схожі
результати отримано при порівнянні ефектив-
ності периндоприлу та лозартану залежно від Спи
статі  — більш виражене зниження САТ і  ДАТ 1.
відзначено у жінок [18]. Масштабних досліджень
впливу телмісартану на показники АТ у чоловіків
та жінок не проведено. 2.
Отримані нами результати свідчать про висо-
ку ефективність телмісартану як у чоловіків, так
і у жінок, щодо контролю середньодобового АТ

1.
Таблиця 3. Динаміка показників, які характеризують ранковий підйом артеріального тиску,
за результатами добового амбулаторного моніторингу
Показник До лікування Через 12 тиж Приріст, % 2.
Чоловіки 175 (143; 207) 150 (132; 168) –14,3
Максимальний САТ
Жінки 178 (143; 217) 160 (128; 172) –10,1
Чоловіки 98 (82; 119) 90 (70; 98) –8,2
Максимальний ДАТ
Жінки 101 (73; 125) 83 (67; 104) –17,8
Чоловіки 80 (45; 115) 45 (33; 90) –43,7 3.
Величина підйому САТ
Жінки 90 (31; 126) 50 (27; 82) –44,4
Чоловіки 56 (33; 77) 34 (12; 59) –39,3
Величина підйому ДАТ
Жінки 58 (23; 86) 32 (15; 62) –44,8
4.
Чоловіки 118 (78; 211) 69 (51; 131) –41,5
Ранковий індекс САТ
Жінки 153 (67; 247) 89 (52; 132) –41,8
Чоловіки 109 (53; 369) 61 (32; 102) –44,0 5.
Ранковий індекс ДАТ
Жінки 98 (61; 282) 65 (34; 112) –33,7
Чоловіки 173 (78; 362) 98 (67; 239) –42,1
Ранковий індекс середній 6.
Жінки 114 (59; 433) 90 (56; 208) –21,1
Примітка. Різниця між чоловіками і жінками за усіма показниками через 12 тиж після лікування статистично незначуща.
Різниця за усіма показниками до і після лікування статистично значуща (р < 0,001). 7.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 45

Terapiya 4 2020.indd 45 24.12.2020 13:53:02

 оригінальні дослідження
і показників, які характеризують ранкове підви-
щення АТ (максимальний ранковий АТ, вели-
чина ранкового підйому АТ, ранковий індекс).
Рівень АТ в  активний період під час терапії
телмісартаном статистично значущо зменшився
лише у чоловіків, а рівень АТ у пасивний пері-
од — у чоловіків та жінок.
Висновки
Застосування у  комбінованій антигіпертен-
зивній терапії телмісартану в дозі 40 — 80 мг дає
змогу поліпшити контроль за показниками АТ
як у чоловіків, так і у жінок, з ГХ різного ступе-
ня. Через 12 тиж терапії відзначено статистично
значуще зниження середньодобового САТ і ДАТ
як у  чоловіків, так і  у жінок (р < 0,05), тоді як
статистично значуще зниження САТ і  ДАТ
в  активний період (на 8,1 та 12,5 % відповідно,
р = 0,0013) — лише у чоловіків. Зниження САТ
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція і дизайн дослідження, редагування — Л. В. Распутіна;
збір та обробка матеріалу — Л. В. Распутіна, Д. В. Діденко; написання тексту — Д. В. Діденко
Список літератури
1. Свіщенко Є. П., Міщенко Л. А., Мхітарян Л. С. та ін. Метабо-
лічні та органопротективні властивості телмісартану в  паці-
єнтів з гіпертонічною хворобою // Артеріальна гіпертензія. —
2014. — № 6 (38). — С. 33 — 38.
2. Сіренко Ю. М., Рековець О. Л., Свіщенко Є. П. та ін. Відкри-
те клінічне дослідження антигіпертензивної ефективності
генеричного препарату телмісартан (ХІПотел) або комбінації
з  S-амлодипіном (Семлопін) чи гідрохлортіазидом у  ТЕРапії
пацієнтів з  м’якою та помірною артеріальною гіпертензією
(результати дослідження ХІПСТЕР-АГ) // Артеріальна гіпер-
тензія. — 2017. — № 1 (51). — С. 11 — 23.
3. Ding P. Y., Chu K. M., Chiang H. T. et al. A double-blind ambula-
tory blood pressure monitoring study of the efficacy and toler-
ability of once-daily telmisartan 40 mg in comparison with losartan
50 mg in the treatment of mild-to-moderate hypertension in Tai-
wanese patients // Int J. Clin. Pract. Suppl. — 2004. — Vol. 58. —
P. 16 — 22. doi: 10.1111/j.1742-1241.2004.00405.x..
4. Galzerano D., Capogrosso C., Di Michele S. New standards
in hypertension and cardiovascular risk management: focus
on telmisartan // Vasc Health Risk Manag. — 2010. — Vol. 6. —
P. 113 — 133. doi: 10.2147/vhrm.s7857.
5. Gosse P. A review of telmisartan in the treatment of hypertension:
blood pressure control in the early morning hours // Vasc Health
Risk Manag. — 2006. — Vol. 2 (3). — P. 195 — 201.
6. Gosse P., Schumacher H. Effect of telmisartan vs. ramipril on
‘dipping’ status and blood pressure variability: pooled analysis of
the PRISMA studies // Hypertens Res. — 2014. — Vol. 37 (2). —
P. 151 — 157. doi: 10.1038/hr.2013.121.
7. Lacourcière Y., Neutel J. M., Davidai G., Koval S. A multicenter,
14-week study of telmisartan and ramipril in patients with mild-to-
moderate hypertension using ambulatory blood pressure moni-
toring // Am. J. Hypertens. — 2006. — Vol. 19 (1). — P. 104 — 112.
8. Mallion J. M., Siché J. P., Lacourcière Y. ABPM comparison of the
antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor
antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-mod-
erate hypertension // J. Hum. Hypertens. — 1999. — Vol. 13. —
P. 657 — 664. doi: 10.1038/sj.jhh.1000925.
9. Pierdomenico S. D., Pierdomenico A. M., Di Tommaso R. et al.
Morning blood pressure surge, dipping, and risk of coronary
events in elderly treated hypertensive patients // Am. J. Hyper-
tens. — 2016. — Vol. 29 (1). — P. 39 — 45.
46
Terapiya 4 2020.indd 46
і ДАТ у пасивний період більш виражене у жінок
(7,0 %, р = 0,002), тоді як у чоловіків становить 4,1
та 2,8 % відповідно (р = 0,037). Пояснення цього
факту потребує додаткового вивчення.
Терапія із застосуванням телмісартану про-
демонструвала позитивний вплив на показники
ранкового профілю АТ у  чоловіків та жінок:
статистично значущо знижувалися максимальні
ранкові САТ і ДАТ (р < 0,001), на > 40 % — ранко-
вий індекс САТ і ДАТ (р < 0,001), а також вели-
чина ранкового підйому САТ і ДАТ (р < 0,001).
Перспективи подальших досліджень. Подальші
дослідження телмісартану та порівняння його
з  іншими БРА ІІ дадуть змогу краще оцінити
його вплив на показники добового профілю АТ
для оптимізації терапії пацієнтів залежно від ген-
дерних і  клініко-функціональних особливостей
перебігу ГХ.
10. Polonia J., Amado P., Barbosa L. et al. Morning rise, morning
surge and daytime variability of blood pressure and cardiovascu-
lar target organ damage. A cross-sectional study in 743 subjects
// Rev. Port Cardiol. — 2005. — Vol. 24. — P. 65 — 78.
11. Rasputina L., Didenko D. Prevalence of chronic obstructive
pulmonary disease in patients with coronary heart disease and
arterial hypertension // EUREKA: Health Sciences. — 2017. —
Vol. 2. — P. 38 — 45.
12. Safar E. M., Myers M. G., Leenen F., Asmar R. Gender influence
on the dose-ranging of a low-dose perindopril-indapamide com-
bination in hypertension: effect on systolic and pulse pressure //
J. Hypertens. — 2000. — Vol. 20 (8). — P. 1653 — 1661.
13. Smith D. H., Cramer M. J., Neutel J. M. et al. Comparison of
telmisartan versus losartan: meta-analysis of titration-to-response
studies // Blood Press Monit. — 2003. — Vol. 8. — P. 111 — 117.
14. Wang H., Chen H. Gender difference in the response to valsar-
tan/amlodipine single-pill combination in essential hypertension
(China Status II): An observational study // J. Renin Angiotensin
Aldosterone Syst. — 2016. — Vol. 17 (2).
15. Williams B., Mancia G., Spiering W. et.al. 2018 ESC/ESH
Guidelines for the management of arterial hypertension: The
Task Force for the management of arterial hypertension of the
European Society of Cardiology (ESC) and the European Soci-
ety of Hypertension (ESH) // Eur Heart J. — 2018. — Vol. 39. —
P. 3021 — 3104.
16. White W. B., Lacourcière Y., Davidai G. Effects of the angiotensin
II receptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian
variation of blood pressure: impact on the early morning period //
Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17. — P. 347 — 353.
17. Yusuf S., Teo K., Anderson C. et al. Telmisartan Randomised
AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular
Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angioten-
sin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in
high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme
inhibitors: a  randomised controlled trial // Lancet. — 2008. —
Vol. 372 (9644). — P. 1174 — 1183.
18. Zaslavskaia R. M., Krivchikova L. V. Gender-related differences
in the efficacy of treatment of hypertensive and coronary heart
diseases in aged and elderly patients by angiotensin II receptor
blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors // Klin
Med. — 2013. — Vol. 91 (10). — P. 67 — 68.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:02
 оригінальні дослідження

Л. В. Распутина, Д. В. Диденко
Винницкий национальный медицинский университет имени Н. И. Пирогова

Гендерные особенности влияния комбинированной

антигипертензивной терапии на основе телмисартана
на динамику показателей суточного профиля артериального давления
Цель  — оценить особенности влияния телмисартана в  составе комбинированной антигипертензивной терапии на
суточный профиль артериального давления пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от пола.
Материалы и  методы. В  исследование было включено 50 пациентов с  гипертонической болезнью, которые полу-
чали антигипертензивную терапию и  имели неконтролируемое артериальное давление по результатам суточного
амбулаторного мониторинга артериального давления (САМАД). Среди пациентов было 23 мужчины (средний
возраст — (60,1 ± 2,7) года) и 27 женщин (средний возраст — (64,4 ± 2,2) года). Пациентам выполнено САМАД до
лечения и через 12 нед терапии. Все пациенты до включения в исследование получали комбинированную гипотен-
зивную терапию. После выполнения САМАД блокатор ренин-ангиотензиновой системы, который использовали до
включения в исследование, заменен на телмисартан в дозе 40 — 80 мг.
Результаты. Установлено, что среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) через 12 нед
терапии статистически значимо снизился у мужчин на 4,4  мм рт. ст., у женщин — на 6,3  мм рт. ст., среднесуточный
уровень диастолического артериального давления (ДАД)  — соответственно на 7,1 и  6,7  мм рт. ст., максимальный
САД в утренний период — на 22,8 и 23,4  мм рт. ст., максимальный ДАД в утренний период — на 14,9 и 19,1  мм рт. ст.,
утренний индекс САД — на 41,5 и 41,8 %, утренний индекс ДАД — на 44,0 и 33,7 %.
Выводы. Через 12  нед терапии с  использованием телмисартана наблюдали статистически значимое снижение
показателей среднесуточного САД и  ДАД у  мужчин и  женщин. Статистически значимое снижение САД и  ДАД
в активный период отмечено только у мужчин, а снижение САД и ДАД в пассивный период более выражено у жен-
щин. Выявлено положительное влияние терапии с применением телмисартана на показатели утреннего профиля АД
у мужчин и женщин: статистически значимое снижение максимальных утренних САД и ДАД, на > 40 % — утреннего
индекса САД и ДАД, а также величины утреннего подъема САД и ДАД.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь, суточный амбулаторный мониторинг артери-
ального давления, антигипертензивные препараты, телмисартан, комбинированная терапия, гендерные особенности.

L. V. Rasputina, D. V. Didenko
National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

The gender-related peculiarities of the effects

of telmisartan-based combined antihypertensive therapy
on the dynamics of 24-hours profile of blood pressure
Objective — to evaluate the gender-related peculiarities of the effects of telmisartan-based combined antihypertensive
therapy on the dynamics of 24-hours profile of blood pressure in patients with arterial hypertension depending on gender.
Materials and methods. The study included 50 patients with arterial hypertension (AH), who received antihypertensive
therapy and had uncontrolled arterial pressure as per the results of 24-hours ambulatory BP monitoring (DABPM). Among
them were 23 men, average age (60.1 ± 2.7) years and 27 women, average age (64.4 ± 2.2) years. DABPM was performed
to all patients before treatment and after 12 weeks of therapy. Prior to the study enrolment, all patients received combined
antihypertensive therapy. After DABPM completion, the renin-angiotensin system (RAS) blocker used before enrolment
was replaced by telmisartan in a dose of 40 — 80 mg.
Results. It has been established that the average daily level of systolic blood pressure (SBP) after 12 weeks of therapy
decreased significantly in men by 4.4 mm Hg and in women by 6.3 mm Hg. The average daily level of diastolic blood pressure
(DBP) decreased in men by 7.1 mm Hg, in women — by 6.7 mm Hg. A decrease in the maximum SBP in the morning by
22.8 mm Hg in men and 23.4 mm Hg in women was determined. The maximal DBP in the morning decreased in men by
14.9 mm Hg, in women — by 19.1 mm Hg. The morning SBP index in men decreased by 41.5 %, in women — by 41.8 %, the
morning DBP index — by 44.0 % and 33.7 %, respectively.
Conclusions. After 12 weeks of telmisartan therapy, there was a significant decrease in mean daily SBP and DBP in men and
women. Significant decrease in SBP and DBP in the active period was determined only in men, and decrease in SBP and
DBP in the passive period was more pronounced in women. The positive effects of telmisartan therapy have been revealed
in both men and women in terms of significant reduction of the maximal morning SBP and DBP, more than 40 % decrease
of the morning SBP and DBP indices and the value of the morning SBP and DBP rise.
Key words: arterial hypertension, hypertension, daily ambulatory blood pressure monitoring, antihypertensive drugs,
telmisartan, combined therapy, gender-related peculiarities.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 47

Terapiya 4 2020.indd 47 24.12.2020 13:53:03

 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-48 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616.981.21/.958-085 ISSN 2522-1175 (Online)

Обґрунтування застосування
пентоксифіліну в комплексній
терапії COVID-19
Під час пандемії COVID-19 світове наукове співтовариство шукає ефективні та
якісні засоби боротьби з  вірусом та його ускладненнями. Досі немає вірус-спе-
цифічних методів лікування COVID-19. Основні види лікування  — терапія, яка
Е. В. Супрун
підтримує або контролює перебіг хвороби. Тому профілактика  — кращий метод
боротьби з передачею інфекції. У зв’язку з цим вчені звернули увагу на препарат ТОВ «Фармасел», Київ
пентоксифілін  — похідне метилксантину, яке використовують протягом останніх
трьох десятиліть для лікування переміжної кульгавості. В  клінічних дозах (мак-
симальна добова доза — 1200 мг) поліпшує реологічні властивості крові: зменшує
в’язкість плазми крові переважно за рахунок зниження рівня фібриногену в плазмі,
збільшує розтяжність еритроцитів і  пригнічення агрегації еритроцитів, зменшує
агрегацію тромбоцитів, підвищує фільтрованість крові за рахунок пригнічення
активації нейтрофілів. Вірусні інфекції зазвичай пов’язані з постійним утворенням
окиснених продуктів. COVID-19 не є винятком. Аналіз осіб, які померли від інфек-
цій SARS-CoV, виявив масове утворення окиснених фосфоліпідів (OxPL) у  всіх
тяжких випадках гострого ураження легень (ALI). Пентоксифілін, виявляючи
антиоксидантні та протизапальні властивості, відновлює рівень глутатіону, підтри-
мує життєздатність мітохондрій, пригнічує вироблення фактора некрозу пухлин α,
зберігає функції ендотелію судин, що скорочує тривалість перебування в  лікарні
і зокрема у відділенні реанімації та інтенсивної терапії, зменшує частоту поліорган-
них дисфункцій, час штучної вентиляції легень та рівень смертності. У  наукових
публікаціях зазначено, що пентоксифілін володіє протизапальною, антиоксидант-
ною, імуномодулювальною і  противірусною дією, а  також позитивно впливає на
полегшення респіраторних симптомів, що можна розглядати як ад’ювантне ліку-
вання пацієнтів з  COVID-19. Крім того, пентоксифілін можна застосовувати при
лікуванні тромботичних ускладнень у разі тяжкого перебігу COVID-19.

Ключові слова:
пентоксифілін, «Вазитрен», «цитокіновий шторм», COVID-19, метилксантини.

П ід час пандемії COVID‑19, гострої респіраторної інфекції, яку спричиняє

коронавірус SARS-CoV-2, світове наукове співтовариство шукає ефек-
тивні та якісні засоби боротьби з вірусом та його ускладненнями. Клінічна
картина COVID‑19 часто виявляється безсимптомно або симптомами, котрі
нагадують грип. До системних уражень належать поліорганна недостатність,
септичний шок, дихальна недостатність з розвитком респіраторного дистрес-
синдрому, які потребують госпіталізації хворого у відділення реанімації та
інтенсивної терапії та підключення до апарату штучної вентиляції легень.
Коли кількість інфікованих COVID‑19 почала катастрофічно збільшуватися,
з’явилися повідомлення про різноманітні симптоми захворювання: головний
біль, парестезії, пригнічення свідомості [37], гостру геморагічну енцефало-
патію, міокардит [39], у кількох дослідженнях спостерігали шкірні вияви
(еритематозний висип, кропив’янка або везикули переважно на тулубі) [17]. Контактна ІнформацІЯ

На жаль, для COVID‑19 не запропоновано вірус-специфічних методів Супрун Едуард Володимирович

лікування. Основні види лікування — терапія, яка підтримує або контр- начальник відділу
маркетингу та реклами
олює перебіг хвороби. Тому профілактика  — кращий метод боротьби Е-mail:ehduard.suprun@gmail.com
з передачею інфекції [28].
У частини пацієнтів, котрі страждають на тяжку форму COVID‑19, розви- Стаття надійшла до редакції
вається «цитокіновий шторм», який спричиняє надмірну запальну та імунну 16 листопада 2020 p.

48 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 48 24.12.2020 13:53:03


відповідь, особливо в  легенях, що призводить до
гострої респіраторної недостатності (гострого рес-
піраторного дистрес-синдрому (ГРДС)), набряку
легень та поліорганної недостатності. За таких
умов надактивна, неконт­рольована імунна відпо-
відь може бути смертельною. Це дає підставу при-
пустити, що смертність у разі COVID‑19 пов’язана
з гіперзапаленням, спричиненим вірусом [9].
Можна припустити, що «цитокіновий шторм»,
запалення і  пригнічена імунна функція є  осно-
вними характеристиками в  усіх пацієнтів
з COVID‑19, і пом’якшити прогресування захво-
рювання потенційно можна, якщо зосередити
терапію на зазначених виявах захворювання [11].
Запалення  — це життєво важливий феномен
здорової імунної відповіді. Однак порушення
регуляції запалення може призвести до серйоз-
них пошкоджень, дисфункції органів або навіть
смерті. Неконтрольоване запалення відіграє
провідну роль при таких патологіях, як сепсис,
ревматоїдний артрит, респіраторні захворювання,
рак, а  також при старінні. Нижче коротко роз-
глянуто роль запальних реакцій у деяких із цих
патологій або станів, які виявилися обтяжливими
чинниками COVID‑19.
З віком ефективність вродженої і адаптивної
імунної відповіді зменшується, що призводить
до зниження захисту від зовнішніх патогенів,
здатності до вакцинації і підвищеної сприйнят-
ливості до інфекції, а також обмеженої здатності
до відновлення пошкоджених клітин та тканин.
Цей процес називається «імуносенесценцією»
[4] і, ймовірно, відіграє провідну роль у віковій
тяжкості COVID‑19. Імуносенесценція робить
вроджену імунну відповідь активнішою, збіль-
шуючи кількість природних клітин-кілерів (NK)
і  вивільняючи прозапальні цитокіни, такі як
інтерлейкін-6 (IЛ-6), фактор некрозу пухлини α
(ФНП-α) та C-реактивний білок (C-РБ) [9, 12].
Запалення також відіграє провідну роль у рес-
піраторних захворюваннях, таких як хронічна
обструктивна хвороба легень, астма і  фіброз
легень. При алергічній астмі епітеліальні клітини
реагують на наявність алергену виробництвом
цитокінів, таких як IЛ-25 та IЛ-33 [3].
Також важлива роль запалення в  розвитку
інфекцій, спричинених респіраторними коро-
навірусами. SARS-CoV-2, коронавірус тяжкого
гострого респіраторного захворювання (SARS-
CoV-1) і  коронавірус близькосхідного респіра-
торного синдрому (MERS-CoV) уражають нижні
дихальні шляхи і  можуть спричинити тяжку
пневмонію. Протягом перших 9 днів у пацієнта
з’являються симптоми грипу (кашель і жар), які
часто супроводжуються діареєю [24]. На цьому
етапі вірус дуже швидко реплікується і виробляє
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 49
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ
декілька білків, які, як відомо, блокують від-
повідь інтерферону (ІФН) [35]. Гістологічні
дослідження показують дифузне пошкодження
альвеол у  гострій фазі, яке супроводжується
набряком, запальним інфільтратом і утворенням
гіалінової мембрани [21]. Незабаром після цього
титри вірусів у  носоглотковому аспіраті дося-
гають піку і починають знижуватися. В цей час
у пацієнтів спостерігаються гіпоксемія та висока
температура тіла. До третього тижня приблизно
у 20 % хворих розвинеться ГРДС [24].
У кількох дослідженнях також повідомлялося,
що активація шляхів згортання (тобто збільшен-
ня кількості D-димеру, маркера тромбоемболії)
під час імунної відповіді на COVID‑19 може
спричинити перевиробництво прозапальних
цитокінів, що призводить до пошкодження та
відмови кількох органів [38].
Таким чином, існує кореляція між синдромом
«цитокінового шторму» і тяжкістю стану, що при-
зводить до несприятливого прогнозу у  хворого
при COVID‑19 [9].
При COVID‑19 спостерігається зниження
кількості лімфоцитів, збільшення кількості лей-
коцитів і  величини співвідношення нейтрофі-
лів-лімфоцитів, зменшення частки базофілів,
еозинофілів і  моноцитів, у  тяжких випадках  —
високий рівень запальних цитокінів та біомаркерів,
пов’язаних з інфекцією, і значне зменшення вмісту
Т-лімфоцитів CD3+ і CD4+. Це свідчить про дерегу-
лювання імунної системи та відсутність важливих
змін у  CD8+ і  В-клітинах. Цитокіни та хемокіни
відіграють важливу роль в імунопатології та іму-
нітеті під час вірусних інфекцій [13]. SARS-CoV-2
може мати прямі цитопатичні ефекти та призво-
дити до ухилення від імунних реакцій господаря,
що відіграє важливу роль у тяжкості COVID‑19.
Перша лінія захисту від вірусних інфекцій  — це
швидка і регульована вроджена імунна відповідь.
Однак якщо імунна відповідь не скоординована,
то це спричиняє надмірне запалення, яке може
призвести до летального наслідку [8].
Зменшення кількості еозинофілів може бути
пов’язане зі стресовою реакцією при гострому
ушкодженні легень, спричиненому вірусом, що,
як наслідок, призводить до пригнічення вивіль-
нення еозинофілів кістковим мозком внаслідок
секреції глюкокортикоїдів. Отже, низький рівень
еозинофілів може вказувати на прогресування
COVID‑19, а зростання їх кількості — на одужан-
ня [27]. У  пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2,
рівні D-димеру і  прокальцитоніну значно вищі
у разі тяжких форм захворювання на відміну від
неважких [32, 40].
Жоден з рекомендованих FDA лікарських пре-
паратів або терапія не продемонстрували 100 %
 2020 49
24.12.2020 13:53:03
 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ

Таблиця. Клінічна активність пентоксифіліну при вірусних захворюваннях [19]

Клінічна активність in vivo
Противірусна активність in vitro Активність запальних процесів
при вірусних захворюваннях
Період
Вірус простого Гепатит перебування HTLV-I-асоційована Поліпшення клінічного
Висока
герпесу А або В пацієнтів у лікарні мієлопатія результату
зменшено
Зниження рівня Поліпшення обмеженого
Вірус коров’ячої віспи Висока ВІЛ ВІЛ у плазмі крові Астма потоку повітря
віремія та зменшення ФНП
Ротавірус Висока Легенева інфекція P. carinii Зменшення ФНП
(на тваринній моделі) з альвеолярних макрофагів
Вірус кліщового
Висока Індукований блеоміцином
енцефаліту Гальмування альвеоліту
фіброзувальний альвеоліт
ВІЛ Висока Пентоксифілін in vitro і пошкодження тканин
(на тваринній моделі)
та in vivo активний,
Вірус гепатиту Помірна що є підставою Гострий дихальний
Поліпшення стану хворого
для розгляду його дистрес-синдром
Вірус везикулярного як підтримувальної
Низька Секреція прозапальних
стоматиту терапії при SARS Пригнічення супероксид
цитокінів альвеолярними
Вірус Західного Нілу Низька аніону і ФНП
макрофагами
Цитомегаловірусна Реплікація Успіх при тяжких
Слизовий лейшманіоз
інфекція зростає захворюваннях

ефективності у пацієнтів із COVID‑19 [9]. У зв’язку
з цим вчені звернули увагу на препарат пентокси-
філін, давно відомий у лікувальній практиці.
Ще в  2003 р. у  медичній літературі з’явилася
стаття, в якій зазначено можливість застосування
пентоксифіліну при гострому респіраторному
синдромі, спричиненому коронавірусом. З огляду
на універсальність дії і досвід авторів щодо засто-
сування пентоксифіліну при вірусі імунодефіциту
людини (ВІЛ), вони запропонували цей препарат
як можливий варіант лікування SARS [19]. Дані
клінічної активності пентоксифіліну in vivo та
in vitro наведено в таблиці.
Пентоксифілін  — похідне метилксантину, яке
використовують протягом останніх трьох деся-
тиліть для лікування переміжної кульгавості
[20]. У  клінічних дозах (максимальна добова
доза — 1200 мг) поліпшує реологічні властивості
крові: знижує в’язкість плазми крові переважно
за рахунок зниження рівня фібриногену в плазмі,
приводить до збільшення розтяжності еритроцитів
і пригнічення агрегації еритроцитів, зменшує агре-
гацію тромбоцитів, забезпечує підвищення філь-
трованості крові за рахунок пригнічення активації
нейтрофілів [22, 25, 34]. Активація нейтрофілів
робить їх менш розтяжними через збільшення
внутрішньоклітинного актинового каркаса. Отже,
пенто­ксифілін поліпшує ефективність проходжен-
ня нейтрофілів через мікросудини [2, 6, 7]. Такий
ефект важливий, коли градієнт тиску в мікроцир-
куляторному руслі зменшується через стенозу-
вальні обструкції вище по потоку. Це може бути
основною причиною того, чому пентоксифілін
клінічно корисний при переміжній кульгавості.
Ефект зниження в’язкості плазми, збільшення
гнучкості еритроцитів і  пригнічення активації
нейтрофілів полягає в  поліпшенні капілярного
кровотоку, особливо в судинних руслах нижче за
стеноз артерії [20]. У цих пацієнтів пентоксифілін
поліпшує мікроциркуляцію та оксигенацію тканин.
Препарат використовують також у  комплексній
терапії при лікуванні алкогольного ураження
печінки, неалкогольній жировій дистрофії печінки,
трофічних виразках нижніх кінцівок [10].
Дослідження підтвердили поліпшення серце-
во-судинного статусу, зменшення набряку мозку
і поліпшення мозкового кровотоку при ішемічно-
му інсульті при застосуванні пентоксифіліну [5].
Імуномодулювальний ефект пентоксифілі-
ну виявляється збільшенням клітинного рівня
циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) .
Його ефекти можуть бути результатом посилення
передачі сигналів рецептора, зв’язаного з G-білком
(GPCR), який виконує багато біологічних функ-
цій шляхом зв’язування зі стимулювальними
G-білками (Gs), що призводить до утворення
цАМФ. Відомо, що в імунній системі різні GPCR
опосередковують імуномодулювальні ефекти.
Зокрема рецептор аденозину A2a (A2aR), який
експресується на всіх типах імунних клітин, бере
активну участь у протизапальній активності [18].
Накопичення позаклітинного аденозину, пов’язане
з тканинною гіпоксією, і передача сигналів через
A2aR відомі як важливі механізми, котрі інгібують
надактивні імунні клітини, що обмежує запалення,
і  захищають нормальні тканини від надмірного

50 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 50 24.12.2020 13:53:03


побічного пошкодження. Показано, що активація
A2aR знижує продукцію супероксиду в поліморф-
ноядерних лейкоцитах (нейтрофілах, еозинофілах,
базофілах), продукцію ФНП-α моноцитами і про-
дукцію Т-клітинами IЛ-2, ФНП-α і IФН-γ. При
сепсисі виникає тканинна гіпоксія, що призво-
дить до значного підвищення рівня аденозину.
Експерименти на тваринах переконливо свідчать
про важливу роль передачі сигналів A2aR у моду-
ляції септичних запальних процесів [18, 31]. Тому
припускають, що стимуляція рецепторів A2aR
в імунних клітинах може пояснити імуномодулю-
вальні ефекти пентоксифіліну [18].
Пентоксифілін як протизапальний
і антиоксидантний засіб
Вірусні інфекції зазвичай пов’язані з  постій-
ним утворенням окиснених продуктів. Вірусні
легеневі патогени можуть запускати шляхи
оксидантного стресу, що спричиняє утворення
активних форм кисню (АФК), а також локальне
утворення окисненого фосфоліпіду (OxPL) [16].
Аналіз осіб, які померли від інфекцій SARS-CoV,
показав утворення великої кількості OxPL у всіх
тяжких випадках гострого ураження легень (ALI).
Деякі дослідники припускають, що надмір-
не окиснення може мати місце і  у пацієнтів
з  COVID‑19. Це припущення підтверджено
наявністю тяжкої запальної реакції у  пацієнтів
з COVID‑19 з підвищеним рівнем прозапальних
цитокінів (IЛ-2, IЛ-4, IЛ-7, IЛ-8, IЛ-9), а також
IЛ-1β, IФН-γ, моноцитарного хемоаттрактантно-
го білка MCP-1, інтерферон-гамма-індукованого
білка, що, ймовірно, вказує на відповіді активо-
ваних клітин T-хелперів 1 типу (Th1) [11, 15].
Дослідження показали, що альвеолярні макро-
фаги утворюють запальні цитокіни (зокрема
ФНП-α), які відіграють важливу роль у  про-
гнозуванні запальних захворювань легень [30].
За даними літератури, пентоксифілін спричиняв
значне зниження продукції ФНП-α в  клітинах
[26]. З  огляду на велику кількість даних про
протизапальні й  антиоксидантні властивості
пентоксифіліну, ця молекула може мати пози-
тивні клінічні ефекти у пацієнтів з COVID‑19 із
тяжкою формою запальної реакції (рис. 1) [11].
Пентоксифілін, виявляючи антиоксидантні та
протизапальні властивості, відновлює рівень глу-
татіону, підтримує життєздатність мітохондрій,
пригнічує вироблення ФНП-α, зберігає функції
ендотелію судин. Він також поліпшує швидкість
оксигенації і  спричиняє сильнішу імунну від-
повідь [32, 33]. За даними літератури, пенток-
сифілін у  пацієнтів з  гострим пошкодженням
легень/ ГРДС зменшує тривалість перебування
в  лікарні та зокрема у  відділенні реанімації та
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 51
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ
інтенсивної терапії, а також штучної вентиляції
легень, частоту поліорганних дисфункцій і рівень
смертності. У рандомізованому контрольованому
дослідженні за  участю 120  новонароджених із
середнім гестаційним віком 30 тижнів введення
пентоксифіліну (5 мг/ (кг · год) внутрішньовенно
протягом 6 год, курс — 6 днів) сприяло знижен-
ню рівня C-РБ і ФНП-α, зменшенню тривалості
респіраторної підтримки та лікування анти-
біотиками, потреби у  вазопресорах, тривалості
госпіталізації і  частоти метаболічного ацидозу,
тромбоцитопенії та дисемінованої внутрішньо-
судинної коагулопатії [29]. Схеми ефективності
використання пентоксифіліну, щодо клінічних
проявів COVID-19 наведено на рис. 2.
За даними метааналізу (6 досліджень), при
застосуванні пентоксифіліну у дітей із сепсисом
виявлено його ефективність щодо зменшення
тривалості перебування в  лікарні та частоти
всіх причин смертності. Зареєстроване значне
зниження смертності у недоношених немовлят,
новонароджених і  немовлят з  доведеним сеп-
сисом, а  також у  немовлят з  грамнегативним
сепсисом, що стало підставою для висновку, що
пентоксифілін може бути корисним ад’ювантним
лікуванням при сепсисі [23], а також може засто-
совуватися при COVID‑19 [32].
Запропоновано алгоритм лікування пенто­
ксифіліном з  огляду на його антиоксидантні
властивості: в дозі 400 мг/ добу перорально або
внутрішньовенно [32].
Антифіброзний ефект пентоксифіліну
Декілька клінічних випробувань продемон-
стрували ефективність пентоксифіліну в  ліку-
ванні фіброзу шляхом ослаблення і зворотного
розвитку фіброзних уражень, що робить пре-
парат дуже перспективним і  багатообіцяючим
у пацієнтів з COVID‑19 [1, 36].
Арсенал антифібротичних препаратів, які
могли б  ефективно гальмувати фіброзні ура-
ження, обмежений, тому важливо розглянути
потенційну клінічну значущість пентоксифіліну
в профілактиці фіброзу у хворих, котрі стражда-
ють на COVID‑19 [1].
Висновки
У літературному огляді наведено дані, котрі
свідчать про потенційну можливість застосування
пентоксифіліну як ад’ювантної терапії у  хворих
на COVID‑19. Пентоксифілін  — діюча речовина
з доведеними терапевтичними ефектами (протиза-
пальний, антиоксидантний, імуномодулювальний,
противірусний), також полегшує респіраторні
симптоми, що дає підставу застосовувати препарат
як ад’ювантне лікування у пацієнтів із COVID‑19.
 2020 51
24.12.2020 13:53:04
 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ

Рис. 1. Гіпотетична схема активності пентоксифіліну [19]

ГПЛ — гостре пошкодження легень; ГРДС — гострий респіраторний дистрес-синдром.

Рис. 2. Схема ефективності потенційного ад’ювантного використання пентоксифіліну щодо клінічних виявів
COVID-19 [11]

52 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 52 24.12.2020 13:53:04


Пентоксифілін також можна використовувати при
лікуванні тромботичних ускладнень, які супрово-
джують тяжкий перебіг COVID‑19.
Попри те що необхідно провести додаткові
дослідження для підтвердження ефективності
пентоксифіліну при COVID‑19, а також дослідити
можливі побічні ефекти, дані, наведені в  огляді,
свідчать про його ефективність і  безпечність при
лікуванні COVID‑19, що слід ураховувати при роз-
робці додаткових стратегій для подолання пандемії.
Статтю опубліковано за підтримки Nikopharm.
Список літератури
1. Бицадзе В. О., Хизроева Д. Х., Макацария А. Д. COVID-19, сеп-
тический шок и синдром диссеминированного внутрисосуди-
стого свертывания крови. Часть 2 // Annals of the Russian Acad-
emy of Medical Sciences. — 2020. — Vol. 75 (3). — P. 214 — 225.
2. Armstrong M Jr., Needham D, Hatchell DL. et al. Effect of pent-
oxifylline on the flow of polymorphonuclear leukocytes through
a model capillary // Angiology. — 1990. — Vol. 41. — P. 253 — 262.
3. Atamas S. P., Chapoval S. P., Keegan A. D. Cytokines in chronic
respiratory diseases // F1000Prime Rep. — 2013. — N 5. — P. 1 — 12.
4. Bektas A., Schurman S. H., Gonzalez-Freire M. et al. Age-
associated changes in human CD4 (+) T cells point to mitochon-
drial dysfunction consequent to impaired autophagy // Aging. —
2019. — Vol. 11. — P. 9234 — 9263.
5. Beyreder J. Treatment of acute cerebrovascular insufficiency //
Eur. Neurol. — 1983. — Vol. 22. — P. 116 — 123.
6. Ciuffetti G., Mercuri M., Lombardini R. et al. Stable angina pec-
toris and controlled ischemia: what causes the abnormalities in
whole blood filterability? // Am. Heart J. — 1990. — Vol. 119. —
P. 54 — 58.
7. Ciuffetti G., Mercuri M., Ott C. et al. Use of pentoxifylline as an
inhibitor of free radical generation in peripheral vascular disease.
Results of a  double-blind placebo-controlled study // Eur. //
J. Clin. Pharmacol. — 1991. — Vol. 41. — P. 511 — 515.
8. Conti P., Ronconi G., Caraffa A. Induction of pro-Inflammatory
cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by coronavi-
rus-19 (COVI — 19 or SARS-CoV-2^ Anti-inflammatory strategies
// J. Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2020. — Vol. 34. — P. 1.
9. De la Rica R. COVID-19: In the eye of the cytokine storm // Immu-
nol. — 2020 Sept 24.
10. Du J. Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty liver disease:
A  meta-analysis // World J. Gastroenterol. — 2014 Jan 14. —
Vol. 20 (2). — P. 569 — 577.
11. Faezeh Monji Can pentoxifylline and similar xanthine derivatives
find a niche in COVID-19 therapeutic strategies? A ray of hope in
the midst of the pandemic // // Eur. J. Pharmacol. — . — 2020. —
Nov 15. — Vol. 887. — 173561.
12. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A.
Inflammaging: a  new immune-metabolic viewpoint for age-
related diseases // Nat. Rev. Endocrinol. — 2018. — Vol. 14. —
P. 576 — 590.
13. Guan W. J., Ni Z. Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coro-
navirus disease 2019 in China // N. Engl. J. Med. — 2020. —
Vol. 382. — P. 1708 — 1720.
14. Harris E. S., Schulzke M., Patole S. K. Pentoxifylline in preterm
neonates: A  systematic review // Paediatr. Drugs. — 2010. —
Vol. 12. — P. 301 — 311.
15. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lan-
cet. — 2020. — Vol. 395. — P. 497 — 506.
16. Imai Y., Kuba K., Neely G. G. et al. Identification of oxidative stress
and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung
injury // Cell. — 2008. — Vol. 133. — P. 235 — 249.
17. Joob B., Wiwanitkit V. COVID-19 can present with a  rash and
be mistaken for dengue // J.  Am. Acad. Dermatol. — 2020. —
Vol. 82. — P. 177.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 53
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ
На ринку України представлений препарат
«Вазитрен» (пентоксифілін) («Nikopharm»),
який виробляється в  Європі і  володіє всіма
зазначеними клінічними властивостями: поліп-
шує реологію крові та мікроциркуляцію, володіє
імуномодулювальною, протизапальною, анти-
оксидантною і антифіброзною активністю. При
застосуванні як ад’ювантної терапії препарат
може поліпшити клінічний стан хворого і змен-
шити частоту поліорганних дисфункцій.
18. Kreth S., Ledderose C., Luchting B., Weis F., Thiel M. Immuno-
modulatory properties of pentoxifylline are mediated via adenosine-
dependent pathways // Shock. — 2010. — Vol. 34, N 1. — P. 10 — 16.
19. Martín J. F., Jiménez J. L., Ángeles Muńoz-Fernández M. Pent-
oxifylline and severe acute respiratory syndrome SR (SARS):
a  drug to be considered // Med. Sci. Monit. — 2003. —
Vol. 9 (6). — P. SR41 — 46.
20. McCarty M. F.., O’Keefe JH., DiNicolantonio J. J. Pentoxifylline for
vascular health: a brief review of the literature. https://openheart
// BMJ.-com/content/3/1/e000365#ref-4.
21. Nicholls J., Dong X. P., Jiang G., Peiris M. SARS: Clinical virology
and pathogenesis // Respirology. — 2003. — N 8. — P. 6 — 8.
22. Ott E., Lechner H., Fazekas F. Hemorheological effects of pent-
oxifylline on disturbed flow behavior of blood in patients with
cerebrovascular insufficiency // Eur. Neurol. — 1983. — Vol. 22
(suppl. 1). — P. 105 — 107.
23. Pammi M., Haque K. N. Pentoxifylline for the treatment of sepsis
and necrotizing enterocolitis in neonates // Cochrane Database
Syst. Rev. — 2015. — N 3. — 004205.
24. Peiris J. S., Chu C. M., Cheng V. C. et al. Clinical progression and
viral load in a  community outbreak of coronavirus-associated
SARS pneumonia: a  prospective study // Lancet. — 2003. —
N 361. — P. 1767 — 1772.
25. Perego M. A., Sergio G., Artale F. et al. Haemorrheological
improvement by pentoxifylline in patients with peripheral arterial
occlusive disease // Curr. Med. Res. Opin. — 1986. — Vol. 10. —
P. 135 — 138.
26. Poulakis N., Androutsos G., Kazi D. et al. The differential effect
of pentoxifylline on cytokine production by alveolar macro-
phages and its clinical implications // Respir. Med. — 1999. —
Vol. 93. — P. 52 — 57.
27. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response
in patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China //
Clin. Infect. Dis. — 2020 Jul 28. — Vol. 71 (15). — P. 762 — 768.
28. Seirafianpour F. Treatment of COVID-19 with pentoxifylline: Could
it be a potential adjuvant therapy? 30 May 2020.
29. Shabaan A. E., Nasef N., Shouman B. et al. Pentoxifylline therapy
for late-onset sepsis in preterm infants: A randomized controlled
trial // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2015. — Vol. 34. — P. 143 — 148.
30. Sybille Y., Reynolds H. Y. Macrophages and polymorphonuclear
neutrophils in lung defense and injury // Am. Rev. Respir. Dis. —
1990. — Vol. 141. — P. 471 — 501.
31. Sitkovsky M. V., Lukashev D., Apasov S. et al. Physiological
control of immune response and inflammatory tissue damage by
hypoxia-inducible factors and adenosine A2a receptors // Annu
Rev. Immunol. — 2004. — Vol. 22. — P. 657 — 682.
32. Soto M. E., Guarner-Lans V., Soria-Castro E. et al. Is antioxidant
therapy a  useful complementary measure for Covid-19 treat-
ment? An algorithm for its application // Medicina (Kaunas). —
2020 Aug. — Vol. 56 (8). — P. 386.
33. Speer E. M., Dowling D. J., Ozog L. S. et al. Pentoxifylline
inhibits the production of inflammatory cytokines mediated by
TLR and inflammasome in human blood with greater efficacy
and potency in neonates // Pediatr. Res. — 2017. — Vol. 81. —
P. 806 — 816.
53
24.12.2020 13:53:04
 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ В ТЕРАПІЇ

34. Strano A., Davi G., Avellone G. et al. Double-blind,
crossover study of the clinical efficacy and the hemorheo-
logical effects of pentoxifylline in patients with occlusive arterial
disease of the lower limbs // Angiology. — 1984. — Vol. 35. —
P. 459 — 466.
35. Wathelet M. G., Orr M., Frieman M. B., Baric R. S. Severe acute
respiratory syndrome coronavirus evades antiviral signaling: role
of nsp1 and rational design of an attenuated strain // J. Virol. —
2007. — Vol. 81. — P. 11620 — 11633.
36. Wen W. X., Lee S. Y., Siang R., Ry K. Repurposing pentoxifylline
for the treatment of fibrosis: an overview // Adv. Ther. — 2017. —
Vol. 34 (6). — P. 1245 — 1269.
37. Wu Y., Xu X., Chen Z. et al. Nervous system involvement after
infection with COVID-19 and other coronaviruses // Brain Behav
Immun. — 2020. — Vol. 87. — P. 18 — 22.
38. Xose R. J., Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay
between inflammation and coagulation // Lancet. — Respir
Med. — 2020. — N 8. — P. e46 — 47.
39. Ye M., Ren Y., Lv T. Encephalitis as a  clinical manifestation of
COVID-19 // Brain Behav. Immun. — 2020. — S0889 — 1591. —
P. 30465 — 30467.
40. Zhang C., Shi L., Fu-Sheng W. Liver injury in COVID-19: Man-
agement and challenges // Lancet. — Gastroenterol. Hepatol. —
2020. — Vol. 5. — P. 428 — 430.

Е. В. Супрун
ООО «Фармасел», Киев

Обоснованность применения пентоксифиллина в комплексной терапии COVID-19

Во время пандемии COVID-19 мировое научное сообщество ищет эффективные и  качественные средства борьбы
с вирусом и его осложнениями. До сих пор нет вирус-специфических методов лечения COVID-19. Основные виды
лечения — терапия, которая поддерживает или контролирует ход болезни. Поэтому профилактика — лучший метод
борьбы с передачей инфекции. В связи с этим ученые обратили внимание на препарат пентоксифиллин — произ-
водное метилксантина, которое используют в  течение последних трех десятилетий для лечения перемежающейся
хромоты. В клинических дозах (максимальная суточная доза — 1200 мг) улучшает реологические свойства крови:
уменьшает вязкость плазмы крови преимущественно за счет снижения уровня фибриногена в плазме, увеличивает
растяжимость эритроцитов и угнетение агрегации эритроцитов, уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышает филь-
труемость крови за счет подавления активации нейтрофилов. Вирусные инфекции обычно связаны с постоянным
образованием окисленных продуктов. COVID-19 не является исключением. Анализ лиц, умерших от инфекций
SARS-CoV, выявил массовое образование окисленных фосфолипидов (OxPL) во всех тяжелых случаях острого
поражения легких (ALI). Пентоксифиллин, проявляя антиоксидантные и противовоспалительные свойства, восста-
навливает уровень глутатиона, поддерживает жизнеспособность митохондрий, подавляет выработку фактора некроза
опухолей α, сохраняет функции эндотелия сосудов, сокращает продолжительность пребывания взз больнице и в част-
ности в отделении реанимации и интенсивной терапии, уменьшает частоту полиорганных дисфункций, время искус-
ственной вентиляции легких и уровень смертности. В научных публикациях указано, что пентоксифиллин обладает
противовоспалительным, антиоксидантным, иммуномодулирующим и  противовирусным действием, а  также поло-
жительно влияет на облегчение респираторных симптомов, что можно рассматривать как адъювантное лечение
пациентов с COVID-19. Кроме того, пентоксифиллин можно применять при лечении тромботических осложнений
в случае тяжелого течения COVID-19.
Ключевые слова: пентоксифиллин, «Вазитрен», «цитокиновый шторм», COVID-19, метилксантины.

E. V. Suprun
Pharmasell LLC, Kyiv

Justification for use of pentoxifylline in the complex therapy against COVID-19

During COVID-19 pandemic, the world scientific community is seeking for efficient and high-quality means to battle the
virus itself and its complications. Unfortunately, so far there is no specific methods to treat COVID-19. The main therapeutic
strategies include supporting and controlling approaches. So prevention is the best way to eliminate the viral contagion. In
the view of this, the scientists paid their attention to pentoxofylline which has been well-known in medicinal practice for a
long time. Pentoxifylline is methylxanthine-derived which has been used for the last three decades to treat remittent limp.
When used in clinical doses (max. daily dose — 1200 mg), it improves rheological blood values: it reduces plasma viscosity
mostly due to decrease fibrinogen level; it leads to increase of erythrocyte elasticity and decrease of thrombocyte aggregation;
it provides the increase of blood filtration due to inhibition of neutrophil activation. Viral infections are usually related to the
constant formation of the oxidized products and COVID-19 is not an exception as well. Post-mortem analysis of the people
affected with SARS-CoV showed the massive formation of the oxidized phospholipids (OxPL) during acute lung injury
(ALI). By showing its anti-oxidant and anti-inflammatory properties, pentoxifylline renews glutathione level, supports
mitochondrial viability, inhibits TNF-α production, saves the functions of vascular endothelium which in its turn reduces the
length of stay at the hospital and ICU, frequency of multi-organ dysfunctions, mechanical ventilation time and mortality rate.
Academic works show that pentoxifylline has anti-inflammatory, anti-oxidant, immune-modulating, anti-viral properties; it
also has positive effect on respiratory symptoms alleviation which supports the idea that it can used as the adjuvant therapy
for COVID-19 patients. Moreover, it can be also used to treat thrombotic complications at the severe COVID-19.
Key words: pentoxifylline, Vazitren, cytokine storm, COVID-19, methylxanthine.

54 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 54 24.12.2020 13:53:05

 ОГЛЯДи

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-55 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 579.262:616-008.9 ISSN 2522-1175 (Online)

Akkermansia mucinifila
and the part that it plays
in metabolic disturbance
The article emphasizes the importance of the part that the intestinal microbiome plays
in regulation of the host metabolism. The modern ideas about the role of one of the
representatives of the human intestinal microbiome, the phylum Verrucomicrobia  —
Akkermansia muciniphila, in the pathogenetic mechanisms of chronic non-infectious dis-
eases associated with metabolic disorders are presented. The age and anatomical features
of the level of Akkermansia muciniphila colonization are shown. Its mucine-degrading
properties and their role in production of short-chain fatty acids are described. The abil-
ity of Akkermansia muciniphila to create metabolic cross-interactions in the intestinal
ecosystem, that influences significantly the intestinal microbiome composition, is shown
separately. Abilities of Akkermansia muciniphila to produce extracellular vesicles, their
effect on the immune responses in the host organism and the intestinal barrier function,
as well as the dependence of the level of their production on body weight and glucose
tolerance, are disclosed. The facts of Akkermansia muciniphila outer membrane proteins G. D. Fadieienko,
participation in modulation of immune responses are also presented. Special attention O. Y. Gridnyev
is paid to the influencing ability of these outer membrane proteins even in pasteurized
Akkermansia muciniphila, wherein it is more pronounced than in living bacteria, that SI «L. T. Mala
opens a prospect for development of new medicinal compounds based on them. It is also National Therapy Institute
shown that autoclaving deprives these surface membrane proteins of their effect on the of NAMS of Ukraine»,
human body. The results of defining changes in the level of Akkermansia muciniphila colo- Kharkiv
nization both in animals and in humans with metabolically associated diseases are shown.
The results of studying use of Akkermansia muciniphila in experimental models for treat-
ment of metabolically associated diseases are described and its prospects as a new-level
probiotic product are laid out. The data on safety of its use are given. The part of polyphe-
nols in potentiating enhancement of Akkermansia muciniphila colonization is featured.

Key words:
Akkermansia muciniphila, metabolically associated diseases, polyphenols,
extracellular vesicles.

T he human intestine provides a habitat for a complex and varied micro-

biota that is involved in many metabolic, nutritional, physiological, and
immunological interactions with the host [14, 74]. The species differences in
the members of the intestinal microbiome are enormous; they also have pro-
nounced distribution patterns in various anatomical parts of the intestine, and
can significantly change under the influence of external and internal factors
(including lifestyle, diet and body condition) [21]. Контактна ІнформацІЯ
So far, there is no doubt that the intestinal microbiome plays an impor-
Гріднєв Олексій Євгенійович
tant part in regulation of the host metabolism  — this has been confirmed д. мед. н., ст. наук. співр.,
by numerous studies both in animals and in humans [75]. At the same time, пров. наук. співр. відділу вивчення
захворювань органів травлення
researchers note that the interaction between the intestinal microbiota and та їх коморбідності з неінфекційними
the host metabolism can lead either to development of metabolic disorders, захворюваннями
or to protection of the host against them [46, 55]. http://orcid.org/0000-0003-4716-3520

Several recent studies have shown that the human intestinal microbiota E-mail: alex.gridnyev@gmail.com
61039, м. Харків,
plays a  significant part in the pathogenesis of metabolic syndrome and its просп. Любові Малої, 2а
components [17, 36, 43, 88, 89].
And in this aspect, the attention of researchers in recent years has been Стаття надійшла до редакції
attracted by the representative of the phylum Verrucomicrobia — Akkermansia 28 серпня 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 55

Terapiya 4 2020.indd 55 24.12.2020 13:53:05

 ОГЛЯДИ
muciniphila (A. muciniphila) [11], a  non-spore-
forming gram-negative microorganism, one of the
few dominant bacteria that are intensely involved
in development of overweight and obesity, as well
as other metabolic disorders [59].
It has been established that A. muciniphila is pres-
ent as a saprophyte in various anatomical regions of
the digestive tract, including the oral cavity, breast
milk, pancreas, biliary system, small and large intes-
tines. In addition to the aforementioned regions,
Akkerman-like sequences have also been found in
human blood [77]. But the main ecological niche for
A. muciniphila is the large intestine. [35, 53].
A. muciniphila is widely present in the intestinal
mucosa of humans, accounting for up to 5 % of the
intestinal microbiome in healthy adults, and being
one of the most common solitary species in the
human intestinal microbiota. However, its quantita-
tive presence is not constant and can vary under the
influence of many factors [35, 42].
Thus, the level of A. muciniphila colonization
has strong interrelation with age. Its colonization
begins in early childhood, reaching a  level of 5.0
to 8.8 in adults (log cells per gram of feces), and
decreases in elderly age [23, 85]. It was found that
16 % of children at the age of one month already had
A. muciniphila in their intestinal tract at the con-
centration of 2.05 to 4.36 log cells per gram of feces.
Subsequently, at the age of six months, the percent-
age of infants in whom A. muciniphila was detected
increased to 72 %, and in one-year-old children — up
to 90 %, at the concentrations ranging from 2.50
to 7.30 and 2.80 to 9.50 log cells per gram of feces,
respectively. At the same time, no correlation was
revealed between A. muciniphila and the type of
infant feeding (breast and/ or milk feeding). Young
and middle-aged athletes with a  low body mass
index showed an increase in the number of repre-
sentatives of the genus Akkermansia [8]. The elderly
(80 — 82 years old) showed a significant decrease (by
95.5 %) in A. muciniphila colonization [22], while
the long-livers again had a  high concentration of
A. muciniphila  — in persons aged 105 years and
older, the concentration of A. muciniphila was higher
than in younger age groups [9]. Unlike age, gender
made no effect on the number of A. muciniphila [27].
Herewith, Vandeputte D. et al. point out the stool
frequency and its consistency as the predominant
factors for the abundance of A. muciniphila in the
intestine [80].
Despite the fact that A. muciniphila is a  gram-
negative microorganism and, accordingly, contains
lipopolysaccharide (LPS) (endotoxin), it is not asso-
ciated with the occurrence of endotoxinemia — on the
contrary, these bacteria contribute to the decrease in
endotoxin levels [31]. Apparently, this is due to the
56
Terapiya 4 2020.indd 56
fact that A. muciniphila strains are identified as mucin-
adherent intestinal bacteria [30]. A. muciniphila is an
obligate chemoorganotrope that uses mucus as its
sole source of nutrition. It is capable of producing
mucin-degrading enzymes [35] and using mucins as
a source of nitrogen and carbon in the mucous layer
of the epithelium, decomposing these substances into
acetic and propionic acids [58, 82, 83] and liberated
sulfate through mucin fermentation. That is, it grows
due to degradation of mucin [57]. At the same time,
the short-chain fatty acids (acetate, propionate, and
butyrate) produced by A. muciniphila significantly
influence glucose and lipid homeostasis — they nota-
bly increase production of type 3 and 5 histone dieth-
ylase in intestinal epithelial organelles and enhance
the intestinal barrier function, which contributes to
decrease in the level of endotoxin [50]. Other authors
indicated that the interaction of A. muciniphila with
the epithelium results in enhanced expression of
occludin and tight junction protein (TJP)-1 upon
suppression of LPS production with further increase
in the diversity and volume of intestinal microbes
[87]. In the experiment, A. muciniphila reduced intes-
tinal permeability by improving the thickness of the
inner mucin layer of the ileum in mice, which included
increased expression of occludin and cytoplasmic
lamina protein (ZO)-1 [48].
Another interesting feature of A. muciniphila
as related to the intestinal barrier function may
be production of so-called extracellular vesicles.
Extracellular vesicles are lipid bilayer structures
secreted from the cells of the intestinal microbiota
and composed of proteins, lipids, nucleic acids,
LPS, and other virulence factors. They can directly
interact with immune and epithelial cells, initiating
several signaling pathways, which makes it possible
to consider them as functional units of the intestinal
microbiota that mediate interaction with the host.
It was shown experimentally that A. muciniphila
extracellular vesicles injected into mice are localized
in the colon and directly strengthen the intestinal
barrier function by enhancing the expression of
occludin in LPS-induced Caco-2 cells, and thus
increase of the compound density. Besides, intro-
duction of A. muciniphila extracellular vesicles led
to the decrease in body weight, improvement in
glucose tolerance in mice with diabetes induced by
a high-fat diet (HFD) [19]. In addition, extracel-
lular vesicles have been shown to affect glucose
metabolism and insulin signaling pathways, induc-
ing insulin resistance. These results indicate that
extracellular vesicles are an important link in
regulation of intestinal permeability and metabolic
functions of A. muciniphila [19].
The analysis of the proteins of A. muciniphila cells
showed that the proteins of the outer membrane of
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:05

A. muciniphila play a certain role in modulation of
immune responses [89]. It was revealed that the
outer membrane sawtooth protein Amuc 1100 is
involved in immune regulation and the increase in
transepithelial resistance. On one hand, it activates
the intracellular signals mediated by the type 2
Toll-like receptor (TLR) of intestinal epithelial cells,
helping to strengthen the intestinal barrier by means
of tight junction proteins (occludin, clavdin 3) and
cannabinoid receptor 1 [48]. Despite the fact that
type 2 TLR is known as a receptor for interaction of
lipoteichoic acid from gram-positive bacteria, some
gram-negative bacteria containing non-classical LPS
can also transmit a signal through type 2 TLR [1].
Moreover, Amuc 1100 is involved in the immune
response, in particular, in induction of interleukin
(IL)-10 production, which is an anti-inflammatory
cytokine [63].
As for interaction of A. muciniphila with other
types of Toll-like receptors, it was found that it
does not activate type 5 TLRs, and this reflects
the idea that flagellin is absent in its genome. And
induction of type 9 TLR occurred only at the high
concentration of A. muciniphila (10*7 bacteria per
well), but even then, the slight receptor response
was induced [83].
It is also known that stimulation of peripheral
blood mononuclear cells by A. muciniphila leads to
production of pro-inflammatory interleukin (IL)-8.
However, a recent study showed that A. muciniph-
ila induced IL-8 production in enterocytes only at
100-fold higher cell concentrations compared to
Escherichia coli, that suggests the fairly low inflam-
matory potential in the intestine. On the other hand,
production of IL-8, IL-6, IL-1β, IL-10, and tumor
necrosis factor-α was induced in A. muciniphila in
human derivatives of peripheral blood mononuclear
cells, indicating that its effects cannot be strictly
defined as anti- or pro-inflammatory, it may instead
play a more complex part in maintaining the balance
of the intestinal ecosystem [59, 65].
Another important fact about A. muciniphila is its
ability to tolerate low oxygen concentrations despite
the fact that this microorganism is an anaerobe [13].
A. muciniphila has the ability not only to tolerate, but
even to benefit from nanomolar oxygen concentra-
tions in the liquid medium [60] — in the presence
of oxygen, the levels of propionate and acetate
production change, which leads to the increase in
production of adenosine triphosphoric acid and
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate and,
accordingly, enhances the growth of A. muciniphila.
Apart from that, metabolites produced by
A. muciniphila can create metabolic cross-interac-
tions in the intestinal ecosystem. Thus, by promoting
production of A. muciniphila butyrate, it supports
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 57
ОГЛЯДИ
the growth of the butyrogenic intestinal com-
mensal Anaerostipes caccae [20]. Monosaccharides
supported by A. muciniphila promoted the pro-
liferation of Faecalibacterium prausnitzii, which
converted acetate and lactate to butyrate. It means
that A. muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii
have syntrophic interrelationship between each
other [49]. In addition, colonization of the intes-
tinal mucosa by A. muciniphila contributes to the
microbial genetic richness and abundance of micro-
bial ecosystems, including Firmicutes, Bacteroidetes,
Actinobacteria, and Euryarchaeota — A. muciniphila
may be synergistic with bacteroids, prevotellus,
firmicuts, and lactobacilli, therefore abundance of
A. muciniphila and its «allies» indicates the increase
in protective effects [24].
The experiment also showed the ability of
A. muciniphila to synthesize all essential amino acids
(except for L-threonine), degrade various sugars
(glucose and its analogs), N-acetylglucosamine and
N-acetylgalactosamine.
So, thus far, it has been established that
A. muciniphila is able to influence the level of endo-
toxin [62], production of short-chain fatty acids [57],
the processes of fatty acid oxidation in the intestine
and adipose tissue [50] and energy consumption
associated with glucose and lipid metabolism [93].
All the above-mentioned emphasizes the
undoubted connection between A. muciniphila and
the host's metabolic processes, which are aimed at
regulation of the organism metabolic activity and,
respectively, in development of certain metaboli-
cally associated diseases, which was confirmed by
the results of most studies.
Only a  few researchers reported that in an
experiment with mice, there was the increase
in A. muciniphila levels while having a  high-fat
diet with high sucrose level [3, 18], when the
overwhelming majority of researchers found that
A. muciniphila was less common in the intestinal
microbiota of obese and diabetic mice [47, 56, 73].
These results were confirmed in a study on patients
with metabolically associated diseases — indeed, the
level of A. muciniphila was reduced in this category
of patients. Besides, a  negative correlation was
found in the level of A. muciniphila in patients with
diabetes mellitus, obesity and other metabolic syn-
dromes (waist-to-hip ratio, subcutaneous adipocyte
diameter, insulin resistance) [28, 64, 68].
It should be especially noted that the decrease
in A. muciniphila colonization is observed not only
in pathological conditions associated with meta-
bolic disorders, but also in inflammatory intestine
diseases, hypertension, and liver diseases, which
emphasizes its multifaceted effect on the host organ-
ism [38, 48, 90].
57
24.12.2020 13:53:06
 ОГЛЯДИ
er
nal
48. Therefore, taking into account the fact that the Other authors have shown that A. muciniphila
amount of A. muciniphila in metabolically associ- can improve glucose tolerance by modulating the
ila
ce
ated diseases (obesity, type 2 diabetes mellitus, etc.) interferon (IFN)-γ as a  key immune system cyto-
ar- decreases and there is close negative dependance kine in glucose metabolism. IFN-γ modulated gene
between the level of A. muciniphila and development immunity-related GTPase family M protein 1 was
an
 — of obesity in animals and humans (its increase is identified in the ileum of mice and can regulate the
inversely proportional to body weight), as well as level of A. muciniphila [39].
d-
nic
positive correlation with markers of inflammation A number of studies have shown that use of
 — and homeostasis of adipose tissue, and also with A. muciniphila promotes restoration of the intestinal
levels of insulin and glycemia in the onset of obe- barrier function by reducing the elevated level of
sia
oc. sity [12, 67], the prospect of using A. muciniphila LPS in response to the Western diet, which leads
73/ as a  new-generation probiotic becomes attractive to the decrease in endotoxin-induced arterial and
e-
[15]. These assumptions have been confirmed by systemic inflammation by suppressing transmigra-
// the results of a number of studies — most research- tion of macrophages into the intima and adhesion to
ers noted the beneficial effect of A. muciniphila in the endothelium, which is evidenced by decreased
ed
as- prevention and improvement of metabolic disorders, expression of cell adhesion molecules (ICAM-1),
including obesity, type 2 diabetes, etc. monocytic chemoattractant protein (MCP-1),
sia
m-
According to the data of Belgian authors Everard antibodies F4/ 80, tumor necrosis factor-α and
63. A. et al., oral administration of A. muciniphila as IL-1β [5, 44, 86].
a  prebiotic therapy to mice suffering diet-induced Daily administration of A. muciniphila for five
sia
// obesity increased production of MUC2 protein, weeks significantly reduced body weight gain and
n- which is a favorable factor for restoring mucus layer reduced fat mass, also decreasing expression of
o-
thickness, and caused reduction in endotoxemia, genes associated with the synthesis and transfer of
 — insulin resistance and excess body weight medi- fatty acids in the liver and muscles, and reducing
ated by a high-fat diet — mice showed 50 % lower the intensity of chronic low-grade inflammation
la:
 — increase in body weight without any dietary adjust- (reflected by reduction of plasmic levels of LPS-
ments being made [31]. Such protection ensured binding protein and leptin, as well as by inactivation
ed
 —
by A. muciniphila was reflected by half the visceral of LPS/ LPS-binding protein of downstream signal-
and subcutaneous fat mass, as well as the increased ing by reducing phospho-Jun N  terminal kinases
es markers of fatty acid oxidation in adipose tissue. and increasing the expression of cellular proteins
 —
Besides, animals receiving live A. muciniphila no IKBA in the liver and muscle, which inhibit the
ila longer exhibited insulin resistance and infiltration transcription factor kappa-bi). At the same time,
in
36/
of inflammatory cells in adipose tissue, which is the level of anti-inflammatory factors (α-tocopherol,
a  key characteristic of obesity and its associated β-sitosterol) increased in blood plasma [94].
ns low-grade inflammation. Cani P. et al. also showed A study in overweight and obese adults showed
 —
that oral administration of A. muciniphila at the dose that baseline A. muciniphila was inversely propor-
of of 2 × 108 bacterial cells per day can reverse high-fat tional to fasting glucose, waist-to-hip ratio, and
h-
6/j.
diet-induced obesity in mice by affecting adipocyte subcutaneous adipocyte diameter. Subjects with
metabolism and intestinal barrier function, without higher abundance of A. muciniphila exhibited the
a- any dietary adjustments [15]. healthiest metabolic status, especially with respect
87.
In another study, the group of authors found that to fasting plasma glucose, plasma triglycerides,
rs: A. muciniphila increased production of endogenous- and body fat distribution. Individuals with higher
ric
89/
specific biologically active lipids, which belong to baseline A. muciniphila showed greater improve-
the endocannabinoid family and are known to have ment in markers of insulin sensitivity and other
nd anti-inflammatory activity, regulating endogenous clinical parameters after caloric restriction. That is,
nt.
intestinal glucose production and affecting the level A. muciniphila is associated with healthier metabolic
ets of peptides involved in regulation and the intestinal status and better clinical outcomes after caloric
hip
12.
barrier (glucagon-like peptides 1 and 2) [16]. restrictions applied to overweight/ obese adults [24].
Researchers from Finland have identified a posi- At the same time, it is of interest that Li J. et
ate tive effect of A. muciniphila on innate immune al. revealed no effect of oral administration of
nd
ce signaling along the pathway of myeloid differentia- A. muciniphila on the level of blood plasma lipids in
tion factor 88/ TLR type 2, and also revealed that mice with the normal diet [48]. Indeed, further stud-
cts
ed
A. muciniphila stimulates secretion of the antimi- ies showed that A. muciniphila exerts its modulating
 — crobial peptide regenerating islet-derived protein properties only in the context of lipid metabolism
III-gamma in the colon, which leads to bacterial disorders — in mice with cAMP-sensitive binding
he
a- remodeling in diabetic mice [40]. protein H (CREBH) induced by hyperlipidemia
is-
81.
58 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
sia
b-
 —

la:
Terapiya 4 2020.indd 58 24.12.2020 13:53:06
ed.
5/
 m
e
d
54. M
ro
e
55. N
ОГЛЯДИ
a
V
56. O
deficiency, use of A. muciniphila could affect the patients suffering non-alcoholic fatty liver disease g
level of triglycerides and postprandial chylomicrons with moderate fibrosis (F ≥ 2) had higher abundance b
V
for prevention of acute lipid overload in the blood. of Escherichia, Shigella, and the Enterobacteriaceae 57. O
Increased expression of low-density lipoprotein family than patients with mild fibrosis (F0/ F1) [69]. a
receptors was also noted, which contributed to the In confirmation of the data provided in the study ti
P
increase in regulation of intermediate-density lipo- of Shen F., in Turkish patients with non-alcoholic 58. O
proteins through induction of apolipoprotein in 100 fatty liver disease, Ozkul S. et al. found an increased m
R
and apolipoprotein [7, 70]. number of enteric bacteria and a decreased number b
It should be noted that these results were sub- of A. muciniphila, and reported that individuals with 59. O
sequently extrapolated to other specific metabolic moderate fibrosis F і 2 also had higher abundance m
O
disorders such as atherosclerosis, liver pathology of enteric bacteria than individuals with fibrosis 60. O
and hypercholesterolemia [38, 48, 63, 70]. F0/ F1 [62]. e
ti
Two groups of APOE line (-/ -) mice that were Other researchers have focused on studying the B
initially on the conventional or the Western diet had mechanisms underlying the effects of A. muciniphila 61. O
been daily receiving oral A. muciniphila for 8 weeks, on the course of type 2 diabetes mellitus. Normal and m
M
with further histological assessment of atheroscle- streptozotocin-induced diabetic Sprague-Dawley 62. O
rotic aortic lesions. Analysis of the data obtained rats were orally administered live or pasteurized g
s
showed that the Western diet significantly reduced A. muciniphila. After 4 weeks of treatment, the sig- d
colonization of A. muciniphila, while its oral admin- nificant increase in concentration of high-density 63. P
istration contributed to the significant decrease in lipoproteins in the blood, the decrease in the content A
in
the Western diet-induced atherosclerotic lesion of glycogen in the liver, an inhibitor of serum plas- d
activity, making no effect on hypercholesterolemia. minogen activator-1, tumor necrosis factor-α, LPS, 64. R
b
Thus, A. muciniphila led to the decrease in macro- malondialdehyde and total glucagon-like peptide-1, m
phage infiltration and expression of proinflammatory were revealed. The results obtained showed that M
cytokines and chemokines, against the background A. muciniphila can improve liver function, reduce 1
65. R
of pronounced weakening of metabolic endotoxemia. gluco-/lipotoxicity, reduce oxidative stress, sup- a
At the same time, prolonged infusion of endotoxin press inflammation, thereby improving the course A
A
into these mice neutralized the protective «antiath- of type 2 diabetes mellitus [91]. In a Korean study, 66. R
erosclerotic» effect of A. muciniphila [48]. N. R. Shin et al. also showed that supplementation g
It is known that metabolically associated liver of A. muciniphila in mice on a high-fat diet improves fa
P
damage occurs quite often and usually is closely glucose tolerance and increases the number of goblet 67. S
related to obesity and also associated with changes in cells, attenuates inflammation in visceral adipose m
p
the intestinal microbiota [29, 54]. Many researchers tissue by inducing resident Foxp3+ regulatory R
have noted the protective effect that oral adminis- T cells [72]. The authors believe that Akkermansia 68. S
tration of A. muciniphila makes on the liver in meta- muciniphila may in the future be considered as one fr
2
bolically associated pathology through restoration of the new probiotics prescribed in treatment of type 69. S
of its deficiency. Thus, Grander C. et al. found that 2 diabetes mellitus. n
V
oral supplementation of A. muciniphila in mice can Another interesting fact concerns traditional 70. S
restore its reduced level caused by exposure to etha- treatments for patients with type 2 diabetes mel- m
nol, preventing liver damage by alcohol, neutrophil litus  — primarily metformin, which is one of the g
V
infiltration, and steatosis [36]. In another experi- most commonly prescribed drugs in such clinical 71. S
mental model of concanavalin-induced liver damage, situation. Despite the fact that it has a fairly long w
ri
oral administration of A. muciniphila decreased not history of use, only recently was it revealed to d
only serum levels of alanine aminotransferase and have the ability to influence the composition of the 72. S
aspartate aminotransferase, but also reduced liver intestinal microbiota, particularly by increasing the p
in
damage in mice [87]. pool of A. muciniphila. Intake of metformin causes d
Human studies have shown that, as compared changes in intestinal metabolomics, manifested by 73. S
b
to healthy adults, individuals with non-alcoholic the increase in butyrate and propionate synthesis, m
steatohepatitis have the significant decrease in which in turn have a  significant effect on glucose R
the number of A. muciniphila [33, 79]. The double- homeostasis [78]. The study of J. Cuesta-Zuluaga 74. S
a
blind clinical study NCT02637115 showed that et al. showed that metformin contributed to the d
3-month oral intake of A. muciniphila in obese abundance of A. muciniphila in patients with dia- 75. S
o
patients resulted in weight loss and improved liver betes mellitus [25]. Subsequently, these data were d
disfunction, also reducing inflammation, herewith confirmed in another study  — compared to the 76. S
A. muciniphila intake was safe and well toler- participants without diabetes, the participants m
tr
ated [26]. F. Shen et al. also reported that Chinese with diabetes who took metformin had higher d
77. T
a
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 59 O
78. V
in
V
79. V
fa
Terapiya 4 2020.indd 59 24.12.2020 13:53:06
2
80. V
a
 ОГЛЯДИ
quantitative indicators of A. muciniphila, along with
Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera,
while compared to non-diabetic participants, the
diabetic participants who took no metformin
had more Clostridiaceae and fewer Enterococcus
casseliflavus. It means that the obtained results
also confirm the hypothesis which consists in the
metformin-induced changes in the composition of
the intestinal microbiota through enrichment of the
mucin-degrading A. muciniphila [25].
The fact of the significant increase in the number
of A. muciniphila in the intestinal microbiome after
bariatric surgery is also of interest [25, 32].
The results of these studies represent broad pros-
pects for use of medications developed on the basis of
A. muciniphila for treatment of patients with meta-
bolic syndrome and its components [61], and some
researchers have carried out a number of studies to
research safety of its possible use.
Considering that autoclaving and pasteurization
are known effective ways to make the microorganism
safe, a study was conducted to evaluate the efficacy
and safety of use both pasteurized and autoclaved
A. muciniphila in metabolic disorders. The research-
ers found that pasteurization (30 minutes at 70°C)
(as opposed to autoclaving) not only fails to neutral-
ize the effects of A. muciniphila, but rather enhances
its ability to reduce fat mass and improve lipid pro-
file. Specifically, mice that received the pasteurized
bacterium and were on high-fat diet had gains in
body weight and fat mass similar to those observed
in mice on the control diet. Besides, pasteurized
A. muciniphila improved glucose tolerance, liver
insulin sensitivity, reduced triglyceridemia, and com-
pletely blocked metabolic endotoxemia caused by
a high-fat diet. It was anticipated that these effects
were due to the surface protein Amuc 1100, which
remained stable at the temperature of pasteuriza-
tion, and therefore could provide the effects for
even pasteurized bacteria. In addition, use of a ver-
sion of the genetically modified protein Amuc 1100
also allowed reproducing almost all effects of live
A. muciniphila — it, like a live/ pasteurized bacterium,
lowered high cholesterol levels caused by a high-fat
diet in mice. The results of this study allowed the
authors to make the assumption that pasteurization
of A. muciniphila enhances its protective effects,
possibly owing to exposure of active molecules dur-
ing heat treatment (including Amuc 1100) and/ or
inactivation of inhibitory compounds [4, 63].
It is known that A. muciniphila can stimulate
secretion of IL 8 on enterocytes at the extremely
high concentration of 106 bacteria per ml. This
means that a level lower than 106 bacteria per ml will
not be able to serve as a source of pro-inflammatory
stimulation and trigger a  powerful inflammatory
60
Terapiya 4 2020.indd 60
cascade. On the contrary, such low-level stimula-
tion associated, among other things, with produc-
tion of LPS can maintain the immune system of
the mucous membrane in a state of anxiety at the
appropriate level [65]. Therefore, it is likely that
normally A. muciniphila plays a  protective part in
intestinal immunity, while its part in the ecosys-
tem may change in response to inflammation [34].
Thus, when studying an experimental model of
possible immune-mediated liver damage as a result
of A. muciniphila colonization, it was found that
the increase in the level of LPS associated with
A. muciniphila was insignificant, while the expression
levels of pro-inflammatory markers (IL-2, IFN-γ,
IL-12p40, MCP-1, etc.) significantly decreased, as
did the apoptosis of hepatocytes [87].
The above given data from various studies bring
no proves of undesirable effects of A. muciniphila,
which indicates that its use is safe and cause no
serious risks, while its effectiveness is significant.
Also noteworthy are the data showing the effect
of dietary recommendations implementation on the
level of A. muciniphila colonization in the intestine.
It is known that a diet is one of the most significant
factors affecting the intestinal microbiome, and
its substantial changes can occur in a  fairly short
time (3 to 5 days). On the other hand, the diet is
considered as part of the mandatory recommenda-
tions for «healthy lifestyle» in treatment of patients
with obesity and other metabolically associated
diseases. It has been shown that compliance with
dietary recommendations in obese patients is asso-
ciated with the marked increase in A. muciniphila
quantity in the intestine, and therefore a number of
studies on dietary interventions aimed at increase
of A. muciniphila amount in the host have been car-
ried out [84].
L. K. Stenman et al. showed the significant
increase in the presence of A. muciniphila during
calorie restriction in overweight and obese adults
[76]. It was also found that the diets rich in prebiotic
fiber increased the amount of A. muciniphila [37]. It
is noteworthy that probiotic supplements can cause
more than the hundredfold increase in the level of
A. muciniphila [94]. The data obtained by Henning
S. M. et al. showed the growth of A. muciniphila in
vivo under the influence of pomegranate extract
[41]. Besides, polyphenol-rich extracts (cranberry
extract, curcumin, etc.) have been shown to help
in preventing weight gain and obesity-related
metabolic disorders by increasing the abundance of
A. muciniphila in the gut microbiota. Polyphenols
obtained from cranberries and apples increase the
amount of A. muciniphila and subsequently lead
to the decrease in obesity, insulin resistance and
intestinal inflammation [2, 52, 66]. A butter-based
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:06
 ОГЛЯДИ

diet supplemented with California table grape
powder reduced obesity and hepatic lipogenesis
in mice and was associated with the increase in
the intestinal content of A. muciniphila [6]. Other
researchers also revealed that polyphenols obtained
from grapes promote the increase in colonization
of Akkermansia in the intestine and, as a  result,
enhance the intestinal barrier function and secretion
of incretin from intestinal endocrine cells [66]. Oral
administration of a steroid extract of saponin from
agave salmiana to mice on a high-fat diet led to the
decrease in body weight, decrease in the degree of
hepatic steatosis, and dose-dependently raised the
population of A. muciniphila [47]. Other research-
ers held an experiment with adding the capsaicin
to mice on a high-fat diet. Addition of the capsaicin
led to significant reduction in weight gain, improved
glucose tolerance, and decreased the number of
the representatives of proteobacteria phylum with
higher content of A. muciniphila, compared to mice
that were only on a  high-fat diet. Further studies
showed that the capsaicin directly regulated expres-
sion of mucin 2 of Muc2 gene and the antimicrobial
protein of Reg3g gene (regenerating family member
3 gamma) in the intestine, which indicates that the
effect of the capsaicin is associated with modulation
of the intestinal microbiota [71].
It is worth mentioning that in addition to nutri-
tional resources and modulation of environmental
factors, the germ benefits of A. muciniphila can be
provided by extracellular degradation of mucin [10,
92]. Mucins constitute a key ecological niche that
shapes the composition of the microbiota. Addition
Conflicts of interest: none.
Authorship contributions: conception and design, acquisition of data, analysis and interpretation of data — O. Y. Gridnyev;
drafting the article, critical revision of the article — G. D. Fadieienko, O. Y. Gridnyev
of mucins to the diet had a  positive effect on the
abundance of A. muciniphila and bacteroids [81,
82]. Besides, oral administration of A. muciniphila
to mice inhibited diet-induced thinning of the
mucin layer, decreased LPS concentration in blood,
and also suppressed obesity and impaired glucose
metabolism [31].
Summarizing the above data, it becomes clear that
the results of both preclinical and clinical studies
conducted to date have shown the decrease in the
abundance of A. muciniphila at metabolic syndrome
and its components. However, despite active studies,
the mechanism of the associating A. muciniphila with
development of metabolically associated pathology
has not yet been fully identified. It is worth look-
ing forward to discovery of the systemic regulatory
mechanism of A. muciniphila in rodents to provide
substantial evidence for extrapolating similar stud-
ies to humans. But given that dysbiosis of the gut
microbiota is a known factor contributing to energy
imbalance, intervention with the gut microbiota is
a potential method of metabolic disorders treatment
[45] and A. muciniphila is one option, as a large body
of evidence suggests its effects in promoting protec-
tion against metabolic disorders and cardiometabolic
risk factors related to low-grade inflammation.
Thus, although A. muciniphila plays one of key
roles in maintaining gut health and modulating
the host metabolism [51], only future randomized
studies will open new horizons for its widespread
use in gastrointestinal and extraintestinal diseases,
but already available preliminary data indicate that
oral administration of A. muciniphila is safe.

The list of references can be found on the journal’s website.

Г. Д. Фадєєнко, О. Є. Гріднєв

Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України, Харків

Akkermansia mucinifila — роль у порушенні метаболізму

Наголошено на важливості ролі кишкового мікробіому в регуляції метаболізму хазяїна. Наведено сучасні уявлення
про роль одного з  представників кишкового мікробіому людини –Akkermansia muciniphila (філ Verrucomicrobia)
у патогенетичних механізмах хронічних неінфекційних захворювань, які асоціюються з порушеннями метаболізму.
Показано вікові і анатомічні особливості рівня колонізації Akkermansia muciniphila. Описано її муциндеградирувальні
властивості та їх роль у продукції коротколанцюгових жирних кислот. Показано можливість Akkermansia muciniphila
створювати в  екосистемі кишечника метаболічні перехресні взаємодії, що значно впливає на склад мікробіому
кишечника. Цей мікроорганізм виробляє екстрацелюлярні везикули, які впливають на імунні реакції в  організмі
хазяїна та бар’єрну функцію кишечника. Продемонстровано зв’язок між рівнем їх вироблення і  масою тіла та
толерантністю до глюкози. Наведено факти участі білків зовнішньої мембрани Akkermansia muciniphila в модуляції
імунних реакцій. Звернено увагу на здатність впливу білків зовнішньої мембрани на імунні реакції навіть
у пастеризованих Akkermansia muciniphila, яка більше виражена, ніж у живих бактерій, що відкриває перспективи для

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 61

Terapiya 4 2020.indd 61 24.12.2020 13:53:06

 ОГЛЯДИ

розроблення нових лікарських засобів на їх основі. Показано, що автоклавування усуває вплив на організм білків
поверхневої мембрани. Наведено дані щодо зміни рівня колонізації Akkermansia muciniphila за наявності метаболічно
асоційованих захворювань як у  тварин, так і  у людей. Описано результати досліджень застосування Akkermansia
muciniphila в  експериментальних моделях для лікування метаболічно асоційованих захворювань і  перспективи її
використання як пробіотичного препарату нового рівня. Наведено дані щодо безпечності її застосування. Показано
роль поліфенолів у потенціюванні посилення колонізації Akkermansia muciniphila.
Ключові слова: Akkermansia muciniphila, метаболічно асоційовані захворювання, поліфеноли, позаклітинні везикули

Г. Д. Фадеенко, А. Е. Гриднев
ГУ «Национальный институт терапии имени Л. Т. Малой НАМН Украины», Харьков

Akkermansia mucinifila — роль в нарушении метаболизма

Подчеркнута важность роли кишечного микробиома в  регуляции метаболизма хозяина. Приведены современные
представления о роли одного из представителей кишечного микробиома человека — Akkermansia muciniphila (фил
Verrucomicrobia) в  патогенетических механизмах хронических неинфекционных заболеваний, ассоциированных
с нарушениями метаболизма. Показаны возрастные и анатомические особенности уровня колонизации Akkermansia
muciniphila. Описаны ее муциндеградирующие свойства и их роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот.
Показана возможность Akkermansia muciniphila создавать в  экосистеме кишечника метаболические перекрестные
взаимодействия, что оказывает значительное влияние на состав микробиома кишечника. Этот микроорганизм выра-
батывает экстрацеллюлярные везикулы, которые влияют на иммунные реакции в организме хозяина и барьерную
функцию кишечника. Продемонстрирована связь уровня их выработки с массой тела и толерантностью к глюкозе.
Приведены факты участия белков наружной мембраны Akkermansia muciniphila в  модуляции иммунных реакций.
Обращено внимание на способность влияния белков наружной мембраны на имунные реакции даже у  пастери-
зованных Akkermansia muciniphila, которое более выражено, чем у  живых бактерий, что открывает перспективы
для разработки новых лекарственных средств на их основе. Показано, что автоклавирование устраняет влияние
на организм белков поверхностной мембраны. Приведены данные об изменении уровня колонизации Akkermansia
muciniphila при наличии метаболически ассоциированных заболеваний как у  животных, так и  у людей. Описаны
результаты исследований применения Akkermansia muciniphila в экспериментальных моделях для лечения метаболи-
чески ассоциированных заболеваний и перспективы ее использования в качестве пробиотического препарата нового
уровня. Приведены данные о безопасности ее применения. Показана роль полифенолов в потенцировании усиления
колонизации Akkermansia muciniphila.
Ключевые слова: Akkermansia muciniphila, метаболически ассоциированные заболевания, полифенолы, внеклеточные
везикулы.

62 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 62 24.12.2020 13:53:07

 ОГЛЯДи

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-63 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616-097:611.018.72]-085 ISSN 2522-1175 (Online)

Підходи до лікування
синдрому Шегрена:
дані рекомендацій
та огляд літератури
Первинний синдром Шегрена  — хронічне автоімунне захворювання невідомої
етіології зі специфічною схильністю до виникнення запалення екзокринних
залоз. Для цього захворювання характерна наявність сухого синдрому і  сис-
темних виявів, зокрема запального артриту, ураження шкіри, гематологічних
порушень, невропатій, інтерстиціального захворювання легень. Системні вияви
трапляються у  70 % пацієнтів із первинним синдромом Шегрена. Крім того,
для таких пацієнтів характерний високий ризик розвитку В-клітинної лімфоми
(5 — 10 %). За останнє десятиліття опубліковано настанови з ведення пацієнтів
з первинним синдромом Шегрена, які ґрунтуються на систематичних оглядах, за
участю як експертів, так і пацієнтів.
Є. Д. Єгудіна 1,
Огляд літератури, присвячений лікуванню синдрому Шегрена, ґрунтується на
С. А. Трипілка 2
аналізі сучасних рекомендацій, систематичних оглядів і  клінічних досліджень.
Стратегія лікування спрямована на полегшення симптомів, стимулювання секре-
ції, запобігання пошкодженню і пригнічення активності системного захворюван-
1
Клініка сучасної
ня. Терапією першої лінії для лікування синдрому сухого ока має бути заміна ревматології, Київ
обсягу та лубрикація з  використанням препаратів штучної сльози та очних 2
Комунальне некомерційне
гелів, основними складовими яких мають бути лубриканти з  полімерною осно- підприємство Харківської
вою або агентами. При залученні у патологічний процес внутрішніх органів обласної ради «Обласна
глюкокортикоїди слід використовувати в  мінімальній дозі та протягом періоду, клінічна лікарня», Харків
необхідного для конт­ролю активного системного захворювання. Можна розгля-
нути проведення пульс-терапії метилпреднізолоном з подальшими призначенням
дози 0,5 мг/кг маси тіла на добу або менше як індукційну терапію у разі тяжких
виявів та < 0,5 мг/кг маси тіла на добу у разі помірних або менш тяжких виявах.
Метотрексат вважають препаратом вибору для пацієнтів зі значним запальним
артритом. Системний органоспецифічний терапевтичний підхід у разі первинного
синдрому Шегрена полягає в  послідовному (або комбінованому) застосуванні
глюкокортикоїдів, імунодепресантів і біологічних препаратів.

Ключові слова:
синдром Шегрена, лікування, сухий синдром, системні вияви, рекомендації.

П ервинний синдром Шегрена (ПСШ) є хронічним автоімунним захво-

рюванням невідомої етіології зі специфічною схильністю до виникнен-
ня запалення екзокринних залоз [5]. Для цього захворювання характерна
наявність сухого синдрому і системних виявів, зокрема запального артриту,
ураження шкіри, гематологічних порушень, невропатії, інтерстиціального
захворювання легень. Крім того, для таких пацієнтів характерний високий
ризик розвитку В-клітинної лімфоми, частота якої становить 5 — 10 % [36].
Слід уточнити деякі термінологічні дефініції. У російськомовній літе- Контактна ІнформацІЯ

ратурі можна зустріти термін «хвороба Шегрена» і «синдром Шегрена», Єгудіна Єлизавета Давидівна
які по суті є еквівалентами первинного і вторинного синдромів Шегрена д. мед. н., проф.,
керівник освітнього центру
в англомовній літературі. На нашу думку, слід використовувати уніфіко-
http://orcid.org/0000-0001-8702-5638
вані терміни, прийняті міжнародним медичним співтовариством. Е-mail: elizavetaegudina@gmail.com
За останнє десятиліття опубліковано низку практичних рекомендацій
щодо ведення пацієнтів із ПСШ, які ґрунтуються на систематичних огля- Стаття надійшла до редакції
дах за участю як експертів, так і пацієнтів. У всіх випадках за ретельним 7 липня 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 63

Terapiya 4 2020.indd 63 24.12.2020 13:53:07

 ОГЛЯДИ
систематичним оглядом слідував Дельфійський
метод експертних оцінок для визначення оста-
точних рекомендацій. До складу експертних
груп, які приймають рішення, входили медичні
працівники і пацієнти.
Огляд літератури присвячено лікуванню
ПСШ. Він ґрунтується на аналізі сучасних
рекомендацій, систематичних оглядів і клінічних
досліджень.
Загальні рекомендації
Ведення пацієнтів із ПСШ потребує
обов’язкової консультації ревматолога не лише
для підтвердження діагнозу і заперечення неавто-
іммунної етіології, особливо при симптомах сухо-
го синдрому, а  й для оцінки ступеня ураження
органів та розробки індивідуального плану ліку-
вання відповідно до клінічної ситуації [34]. Крім
того, важливе значення має міждисциплінарний
підхід за участю різних фахівців (офтальмолога,
стоматолога, невролога, гастроентеролога тощо).
Крім призначення специфічної терапії для
пацієнта із ПСШ, наголошено на важливості
загальних заходів, наприклад, зволоження пові-
тря. Це підвищує стабільність слізної плівки,
зменшує випаровування сльози і поліпшує сим-
птоми сухості в цілому [34]. Сухий синдром може
посилюватися деякими лікарськими засобами:
антихолінергічними препаратами (антидепресан-
ти, анксіолітики і антипсихотики), антагоністами
мускаринових рецепторів (тамсулозину гідрохло-
рид та іпратропію гідрохлорид), антигістамінни-
ми препаратами, опіатами, антигіпертензивними
засобами (β-блокатори та інгібітори ангіотен-
зинперетворювального ферменту), інгібіторами
протонної помпи. Уникати їх застосування
повністю пацієнтам із синдромом Шегрена (СШ)
практично неможливо, але їх використання має
бути зведене до мінімуму за можливості.
Є докази того, що харчові добавки з ω3-жир­
ни­ми кислотами поліпшували показники тесту
Ширмера, зменшували вияви запалення очей
у дослідженнях пацієнтів із симптомами сухого
ока [49], але нещодавнє багатоцентрове подвійне
сліпе клінічне дослідження не показало значного
поліпшення очних симптомів у тих, хто отримував
3000 мг ω3-жирних кислот, порівняно з особами,
які отримували плацебо [2]. Проте північноамери-
канські та європейські керівництва рекомендують
ω3-добавки для пацієнтів із СШ [16, 33, 45].
Підкреслено також важливість лікуваль-
ної фізкультури. Дослідження, проведені
K. L.  Hackett і  співавт. (2015) засвідчили, що
у пацієнтів із СШ на тлі вправ середньої і високої
інтенсивності та когнітивно-поведінкової терапії
зменшилася вираженість симптомів [21].
64
Terapiya 4 2020.indd 64
Ведення пацієнтів з офтальмологічними
симптомами при синдромі Шегрена
Усі пацієнти із СШ мають перебувати під
постійним наглядом не лише ревматолога, а  й
окуліста, оскільки оцінка офтальмологічних
ускладнень цього захворювання потребує спе-
ціалізованого тестування. Синдром сухого ока
може бути класифікований як легкий, середньої
тяжкості або тяжкий на підставі оцінки симпто-
мів та ознак [5]. У діагностиці використовують
тест Ширмера. Його результат оцінюють як пози-
тивний при зволоженні смужки фільтрувального
паперу менш ніж на 15 мм за 5 хв і розриві пре-
рогівкової слізної плівки раніше ніж через 10 с
після останнього кліпання.
Терапією першої лінії для лікування синдрому
сухого ока має бути заміна об’єму і  лубрикація
з  використанням препаратів штучної сльози та
очних гелей, основними складовими яких мають
бути лубриканти з полімерною основою або аген-
тами, котрі модифікують в’язкість (метилцелюло-
за, гіалуронат) з  метою додавання об’єму в  шар
сльози, збільшення часу перебування штучної
сльози на поверхні ока та пом’якшення поверхні
ока для зменшення тертя між повікою та очним
яблуком [16]. Альтернативними засобами є карбо-
мерні гелі, які можуть ліпше утримуватися в оці,
краплі, котрі містять полівінілхлорид та можуть
стабілізувати слізну плівку, або комбіновані про-
дукти, які містять фосфоліпіди [16, 33]. Ліпосомні
спреї для очей знижують втрату сльози при випа-
ровуванні, замінюють секрет мейбомієвих залоз
і значно зменшують симптоми сухого ока [22].
Консерванти, які зазвичай додають в  очні
краплі, токсичні для поверхневого епітелію і
«притупляють» поверхневі мікроворсинки, змен-
шуючи ефективну площу поверхні та руйнуючи
келихоподібні клітини, котрі продукують слиз
[16]. Тому слід рекомендувати пацієнту із СШ
уникати застосування очних крапель або гелей,
які містять консерванти, особливо пацієнтам,
котрі використовують очні краплі тривалий
час (понад 3 міс) або більше ніж чотири рази на
добу (ефективно у більшості пацієнтів із ПСШ).
Поверхневий ліпідний шар, який продукується
мейбомієвими залозами у  повіках, запобігає
випаровуванню сльози, його утворення можна
стимулювати за допомогою теплих компресів для
повік протягом 7 — 10 хв на добу [44].
Рефрактерний синдром сухого ока може бути
діагностований у  пацієнтів, у  яких симптоми
не поліпшуються на тлі терапії препаратами
штучної сльози та мазей з лубрикантами, після
заперечення інших не пов’язаних із СШ офталь-
мологічних захворювань (блефарит). У такому
разі можна застосовувати локальні нестероїдні
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:08

протизапальні препарати (НПЗП) або глюкокор-
тикоїди в очних краплях. Однак така терапія має
бути короткостроковою (максимум 2 — 4 тиж),
оскільки при тривалому застосуванні місцевих
НПЗП можуть виникнути такі небажані явища,
як пошкодження склери та рогівки, перфора-
ція, виразка і тяжка кератопатія, а за тривалого
використання глюкокортикоїдів — інфекції, під-
вищений внутрішньоочний тиск і погіршення/
розвиток катаракти [16].
Деяким пацієнтам із постійно рецидивуючим
блефаритом і  ураженням мейбомієвих залоз
можуть знадобитися антибіотики [48], напри-
клад, доксициклін у  дозі 50 мг/добу протягом
3  міс або топічний офтальмологічний розчин
азитроміцину 1 % (двічі на добу протягом 2 днів
і один раз на добу протягом 28 днів) [16].
Вологозахисне скло в окулярах може знизити
поверхневе випаровування сльози до 30 % [46].
Крім того, пацієнтам слід рекомендувати уникати
тривалого перебування перед екраном, оскільки
це знижує частоту миготіння і спричиняє випа-
ровування сліз. Тютюнопаління також пов’язане
з погіршенням виявів сухого синдрому. Пацієнти
мають бути поінформовані про необхідність від-
мови від тютюнопаління [5].
У пацієнтів із ПСШ значення автологічної
або алогенної сироватки для місцевого лікуван-
ня перевірене в  невеликих неконтрольованих
дослідженнях. Отримані результати суперечливі.
Нещодавній Кокранівський огляд щодо застосу-
вання цих препаратів при синдромі сухого ока
підтвердив відсутність їхніх можливих переваг як
за симптомами, так і за об’єктивними показника-
ми, без будь-яких ознак ефекту через 2 тиж ліку-
вання [31]. Однак у низці досліджень показано,
що очні краплі, які містять автологічну сироватку,
можуть бути ефективними для зменшення виявів
сухого синдрому і добре переносяться пацієнтами
[25, 37]. Слід ураховувати труднощі з підготов-
кою, необхідність охолодження крапель і потен-
ційний ризик забруднення [16]. У рекомендаціях
2019 року Європейської антиревматичної ліги
(European League Against Rheumatism, EULAR
з ведення пацієнтів із СШ відзначено, що краплі
автологічної сироватки можуть бути розглянуті
у пацієнтів, які не відповідають або не переносять
локальної терапії іншими препаратами [36].
У грудні 2002  р. Управління із санітарного
нагляду за якістю харчових продуктів і медика-
ментів США схвалило офтальмологічний препа-
рат, який містить 0,05 % циклоспорину А (ЦС-А),
а в 2016 р. — ліфітеграст для лікування синдрому
сухого ока на підставі результатів двох рандомі-
зованих контрольованих досліджень (РКД) за
участю пацієнтів із сухим кератокон’юнктивітом.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 65
ОГЛЯДИ
Препарати засвідчили ефективність при трива-
лому застосуванні [18, 26]. Це препарати вибору
у пацієнтів з рефрактерним або тяжким синдро-
мом сухого ока.
Багатообіцяючі результати нещодавнього неве-
ликого випробування з використанням крапель
такролімусу [30] потребують підтвердження
у великих дослідженнях.
У разі вкрай тяжкого синдрому сухого ока
з  ушкодженням поверхні жорсткі газопроникні
склеральні контактні лінзи, які розташовують на
склері, утворюють на рогівці простір, заповнений
слізною рідиною, можуть захистити поверхню
і створити середовище для загоєння [23].
Системну терапію оральними мускаринови-
ми агоністами можна розглядати на підставі
поліпшення суб’єктивних (не об’єктивних)
ознак [34]. Переконливих даних щодо ефектив-
ності використання гідроксихлорохіну та інших
імунодепресантів (велика кількість негативних
результатів з надмірними побічними ефектами)
або ритуксимабу (немає плацебо-відмінностей
для суб’єктивних і об’єктивних результатів) не
отримано.
Інші терапевтичні втручання можуть бути
розглянуті після невдачі зазначених методів
лікування, зокрема місцеві та системні методи.
Оклюдери слізних точок утримують слізну
рідину і  можуть поліпшити симптоми сухості
очей більше, ніж препарати штучної сльози [34].
Однак у  нещодавньому Кокранівському огляді
відзначено обмежене використання цього мето-
ду лікування і непереконливість даних [14]. Як
терапію порятунку пацієнтам рекомендують
починати лікування зі встановлення тимчасових
оклюдерів. У разі їх достатньої ефективності та
переносності постійної оклюзії можна досягти за
допомогою припікання слізної точки.
Таким чином, хоча пацієнтам з рефрактерною/
сильною сухістю очей може знадобитися інтен-
сивніше офтальмологічне лікування  — місцеве
імуносупресивне (топічні кортикостероїди або
ЦС-А) і краплі на підставі автологічної сироват-
ки, враховуючи низький рівень доказовості цих
методів лікування, у пацієнтів з первинним СШ
досвід офтальмолога та специфічні особливості
пацієнта визначатимуть як ліпшу терапію першої
лінії, так і послідовне використання терапевтич-
них втручань.
Ведення пацієнтів із сухістю порожнини
рота з синдромом Шегрена
Терапевтичний підхід до сухості порожнини
рота має ґрунтуватися на базовому вимірюванні
функції слинних залоз, а не на суб’єктивних від-
чуттях пацієнта, оскільки чинники довкілля та
 2020 65
24.12.2020 13:53:08
 ОГЛЯДИ
особисті стресові чинники можуть впливати на
суб’єктивне відчуття сухості, яке часто не від-
повідає об’єктивному вимірюванню залозистої
функції [41]. Слід проводити базову діагностику
функції слинних залоз, заперечуючи стани, не
пов’язані із СШ (наприклад, кандидоз, синдром
печіння в роті) за допомогою оцінки об’єму сти-
мульованої і нестимульованої секреції слинних
залоз [34].
Синдром Шегрена спричиняє зменшення
слиновиділення і  збільшення в’язкості слини
через відносний дефіцит водного компонента.
У пацієнтів із сухістю порожнини рота можуть
виникнути проблеми з  ковтанням та мовою,
а  також збільшення частоти і  тяжкості каріє-
су, захворювання ясен та втрата зубів [4]. Як
наслідок може виникнути неприємний запах
з  рота і  рецидивні інфекції, зокрема паротит,
кандидоз ротової порожнини і ангулярний хейліт.
Пацієнтам слід рекомендувати дотримуватися
гігієни порожнини рота і уникати вживання під-
солоджених та/або кислих продуктів харчування
[50], регулярне спостереження у  стоматолога
з  акцентом на профілактичну стоматологічну
допомогу. Пацієнтам слід чистити зуби протягом
як мінімум 2 хв принаймні двічі на день, зокрема
перед сном, використовуючи достатню кількість
зубної пасти з  високим вмістом фтору (> 1000
часток на мільйон) [50].
На підставі результатів, отриманих при вимі-
рюванні функції слинних залоз, терапевтичний
підхід до сухості порожнини рота ґрунтується
на двох механізмах: стимуляції слинних залоз
(нефармакологічної або фармакологічної) або
заміщенні слини [33]. У пацієнтів з легкою дис-
функцією залоз (стимульована секреція слинних
залоз 0,1 — 0,7 мл/хв) нефармакологічна стимуля-
ція функції залоз є ліпшим терапевтичним під-
ходом з використанням смакових стимуляторів
(кислі цукерки, пастилки, які не містять цукру,
ксиліт) і/або механічних стимуляторів (жувальна
гумка без цукру) [45].
Настанови з лікування оральних виявів СШ
[50] ґрунтуються на наявності достатніх доказів
для рекомендації щодо застосування топічних
форм фтору в  усіх пацієнтів із СШ; слабких
даних щодо збільшення слиновиділення сма-
ковими, жувальними або фармацевтичними
засобами; слабких доказах для рекомендації
щодо використання хлоргексидину; помірних
даних для розгляду можливості застосування
нефторидних агентів, які ремінералізують, як
додаткової терапії.
Хлоргексидин доступний у  вигляді безалко-
гольного ополіскувача для порожнини рота. Він
пригнічує утворення зубного нальоту і корисний
66
Terapiya 4 2020.indd 66
для контролю захворювань ясен [50]. Його
можна використовувати двічі на день протягом
максимум 2 тиж кожні 3 міс для профілактики
захворювань ясен. Замінники слини забезпечу-
ють симптоматичне та короткочасне полегшення
сухості порожнини рота і широко доступні, хоча
багато пацієнтів вважають за ліпше пити воду або
смоктати кубики льоду.
У пацієнтів з  помірною дисфункцією залоз
можна розглянути фармакологічну стимуля-
цію мускариновими агоністами. Ефективні два
препарати — пілокарпін і цевімелін. Три основ-
них РКД ефективності пілокарпіну за  участю
пацієнтів як з  первинним, так і  з вторинним
СШ, виявили значне поліпшення симптомів
сухості в  роті та збільшення кількості слини
за візуальною аналоговою шкалою, але частота
небажаних явищ була високою [34]. Крім того,
на тлі терапії відзначено зменшення сухості очей
і збільшення часу руйнування слізної плівки та
густини келихоподібних клітин на поверхні ока,
що поліпшувало муциновий шар [45]. Початкова
доза пілокарпіну становить 2,5 або 5,0 мг один
раз на добу з поступовим збільшенням дози (по
5 мг на тиждень) до 15 — 20 мг/добу, що дає змогу
зменшити появу основних побічних ефектів (під-
вищене потовиділення, серцебиття, диспепсія,
діарея, біль у животі, припливи крові та почас-
тішання сечовипускання). Протипоказаннями
є неконтрольована астма, серцево-судинні захво-
рювання, хронічна обструктивна хвороба легень
і гострий ірит. Пацієнтам з нестерпними побіч-
ними ефектами можна рекомендувати меншу
дозу лікарського засобу  — нанесення топічних
очних крапель пілокарпіну в  порожнину рота,
дві-три краплі 4 % очних крапель пілокарпіну
(еквівалентно 4 — 6 мг перорального пілокарпіну)
[44]. З огляду на несприятливий профіль безпеч-
ності цих препаратів, призначення мускаринових
агоністів пацієнтам із СШ слід розглянути при
помірній дисфункції залоз або легких дисфун-
кціях, які є рефрактерними, або у пацієнтів, котрі
не хочуть використовувати нефармакологічну
стимуляцію.
Використання препаратів-замінників слини на
підставі муцину та карбоксиметилцелюлози слід
розглядати як ліпший терапевтичний підхід для
полегшення симптомів у  пацієнтів з  тяжкими
порушеннями залозистої функції, в яких слинні
залози не можуть бути стимульовані ні фарма-
кологічним, ні нефармакологічним втручанням
[45]. Препарати-замісники слини повинні мати
нейтральний рН і містити фториди та інші елек-
троліти, котрі імітують склад натуральної слини.
Замінники слини випускають у вигляді оральних
спреїв, гелів і полоскань [41].
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:08

Ведення пацієнтів із сіалоденітом   [10]. Зазвичай ці симптоми неспецифічні та можуть
та збільшеними слинними залозами
Періодичне або постійне збільшення слин-
них залоз може відбуватися під час загострень
захворювання або відображувати закупорку
проток через стриктури, камені або густий секрет.
Ліпшим методом дослідження слинних залоз
є ультразвукове дослідження (УЗД) з огляду на
його неінвазивність, доступність і  відсутність
протипоказань до проведення. УЗД може вия-
вити активне запалення, інфекцію, камені або
аденоми. Підозрілі вузлики або постійне дифузне
збільшення слинної залози мають викликати
занепокоєння щодо наявності лімфоми та є при-
водом для проведення тонкоголкової біопсії під
контролем УЗД і цитологічного та гістопатоло-
гічного дослідження.
За наявності гострого запалення і відсутності
інфекції та каменів короткий курс перорального
преднізолону/преднізону або парентерального
метилпреднізолону в  дозі 125 мг часто усуває
набряк залози [33]. Деяким пацієнтам з набряком
привушної залози, який рецидивує, може бути
корисна сіалоендоскопія із соляним зрошенням
протоки привушної слинної залози [11]. Масаж
залоз може допомогти зменшити дискомфорт
у хронічно запалених залозах [24].
Системна сухість
Однією з характерних скарг у пацієнтів із СШ
є хронічний сухий кашель, спричинений сухістю
слизових оболонок. Для полегшення цього сим-
птому досить ефективним є зволоження вдиху-
ваного повітря [34]. Додавання муколітичного
агента (карбоцистеїн або ацетилцистеїн) зни-
жує в’язкість мокротиння і полегшує симптоми
кашлю [33]. Однак хронічний сухий постійний
кашель може бути ознакою інтерстиціального
захворювання легень, що потребує проведення
відповідних досліджень.
Найчастішою скаргою у жінок із СШ є сухість
піхви, що спричиняє атрофію шкіри статевих
органів. Є  переконливі докази ефективності
використання рН-збалансованих (кислих) негор-
мональних зволожувальних вагінальних гелів [9].
Пацієнткам у менопаузі рекомендовано поєднан-
ня місцевих кремів або вагінальних супозиторіїв,
які містять естрогени. Незважаючи на їх невелику
системну дію, доказів підвищеного ризику потов-
щення ендометрію немає [9].
Загальні симптоми
Пацієнти із ПСШ часто мають загальні симпто-
ми, переважно незапальний біль у суглобах/м’язах
і втому/слабкість. Ці вияви можуть набагато біль-
ше впливати на якість життя, ніж сухий синдром
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 67
ОГЛЯДИ
бути асоційовані з  широким спектром супутньої
патології (остеоартрит, гіпотиреоз, гіпокорти-
цизм, гіповітаміноз, депресія, неоплазія) і деякими
системними ускладненнями СШ (артрит, анемія,
гіпокаліємія, остеомаляція, лімфома, невропатія
дрібних волокон). Крім того, відзначено сильний
зв’язок між ПСШ і деякими соматичними функ-
ціональними синдромами, такими як синдром
хронічної втоми та фіброміалгія, пік захворюва-
ності яких спостерігається в  тій самій підгрупі
населення, що й ПСШ (жінки середнього віку) [7].
Необхідно до початку терапії провести клінічну
диференціальну діагностику між болем у сугло-
бах (артралгією) і запаленням суглобів (артрит,
теносиновіт) [35]. Індекс ESSDAI  — клінічний
показник активності СШ EULAR, класифікує
артралгію в кистях і стопах, променезап’ясткових
і  гомілковостопних суглобах, які супроводжу-
ються ранковою скутістю (> 30 хв), як низький
рівень активності, націлюючи на заперечення
супутнього остеоартриту [35]. Артрит клінічно
діагностують на підставі об’єктивних ознак запа-
лення одного або більше суглобів (гіпертермія
над суглобом, почервоніння і  припухлість його
при фізикальному огляді), що підтверджується
під час УЗД. Згідно з індексом ESSDAI ступінь
активності артриту класифікують за кількістю
уражених суглобів: помірний — менше 5 суглобів,
високий — 5 та більше [40]. Пацієнтам з гострим
скелетно-м’язовим болем рекомендують прийом
ацетамінофену або НПЗП для полегшення симп-
томів протягом не менше ніж 7 — 10 днів у повній
терапевтичній дозі з урахуванням побічних ефек-
тів і супутніх коморбідних захворювань.
Топічні НПЗП (місцевий диклофенак або кето-
профен) можуть бути ефективні при артралгіях
з меншою кількістю побічних ефектів, але доказо-
ві дані щодо пацієнтів із ПСШ відсутні [27]. Для
пацієнтів із ПСШ і частими епізодами скелетно-
м’язового болю застосування гідроксихлорохіну
було запропоновано на підставі його порівнян-
ного використання при інших системних захво-
рюваннях сполучної тканини (СЗСТ), зокрема
при системному червоному вовчаку (СЧВ).
Хоча неконтрольовані дослідження засвідчили
зменшення болю в суглобах, РКД не продемон-
струвало зменшення болю через 24 тиж лікування
гідроксихлорохіном у пацієнтів із ПСШ порівня-
но з плацебо, хоча повідомлялося про тенденцію
(р = 0,06 — 0,10) через 12, 24 і 48 тиж [20].
Щодо використання біологічних агентів, то
РКД впливу ритуксимабу на біль і  втому не
виявили суттєвих відмінностей порівняно з пла-
цебо [4, 24], а багатообіцяючі результати, отри-
мані в двох невеликих відкритих дослідженнях
 2020 67
24.12.2020 13:53:08
 ОГЛЯДИ
(< 30 пацієнтів) з використанням епратузумабу
[43] або абатацепту [29], мають бути підтвер-
джені у  великих РКД. Таким чином, нецільове
використання біологічних агентів для лікування
лише м’язово-скелетного болю (навіть як терапії
порятунку) нині не виправдано.
Перевагу слід віддати немедикаментозному
лікуванню незапального болю, а  не призначати
препаратів на підставі симптомів. Слід дотри-
муватися рекомендацій, запропонованих для
загального хронічного болю, оскільки фізична
активність і аеробні вправи є втручаннями з неве-
ликою кількістю небажаних явищ, які можуть
зменшити вираженість болю та поліпшити фізич-
ну функцію [17]. Крім того, невелике досліджен-
ня типу «випадок — контроль» показало значне
поліпшення аеробної здатності та оцінки сприй-
няття навантаження, зменшення стомлюваності
та депресії у пацієнтів із ПСШ, котрі займалися
лікувальною фізкультурою [44].
Антидепресанти і  протисудомні препарати
можна розглянути у  разі хронічного скелетно-
м’язового болю, а пацієнтам з хронічним невро-
патичним болем може знадобитися застосування
габапентину, прегабаліну або амітриптиліну
(з урахуванням потенційного загострення симп-
томів сухості), але не опіоїдів [18].
Лікування системних залучень   носупресивного агента [34].
при синдромі Шегрена
Часто ПСШ розглядають як хронічне захво-
рювання, котре не загрожує життю та основними
виявами якого є  сухий синдром, втома і  біль.
Однак системне залучення дедалі частіше визна-
ють як основний компонент хвороби, котрий
визначає прогноз і виживаність пацієнтів у ретро-
спективних дослідженнях [15].
Шкала ESSDAI, розроблена цільовою гру-
пою EULAR-СШ, надає корисну інформацію і є
об’єктивним інструментом для оцінки системного
залучення при ПСШ. Лікування ураження органів
і систем має бути адаптованим з урахуванням залу-
чення конкретного органа, а ступінь тяжкості слід
оцінювати за допомогою ESSDAI [15]. Зазвичай
системну терапію можна розглядати для більшості
пацієнтів, котрі мають як мінімум помірну актив-
ність в  одному клінічному домені або з  оцінкою
активності захворювання > 5 балів [40].
Щодо визначення терапевтичної відповіді при
системному СШ, то рекомендують використо-
вувати зниження загальної оцінки ≥ 3 балів згідно
з індексом ESSDAI [40]. Слід також ураховувати,
що деякі системні вияви не враховані в ESSDAI.
До них належать вроджена блокада серця, феномен
Рейно, первинна легенева гіпертензія, плеврит,
перикардит, дісавтономія, інтерстиціальний цистит
68
Terapiya 4 2020.indd 68
і  нейросенсорна приглухуватість. Ці ураження
потребують індивідуального підходу до пацієнта.
Системні (позазалозисті) ознаки спостеріга-
ють приблизно у 70 % пацієнтів із СШ з тяжкими
виявами майже у 15 % [3]. Найчастіше органами,
які уражуються, є суглоби, легені, шкіра і пери-
ферична нервова система [36]. Хвороба Рейно
і  автоімунний тиреоїдит зазвичай трапляються
у жінок, а ураження легень і периферичні невро-
патії  — у  пацієнтів з  тривалістю захворювання
понад 10 років [36]. До інших системних виявів
належать автоімунне захворювання печінки,
ураження нирок, підгострий шкірний вовчак,
імунна тромбоцитопенія, міозит, моноклональна
гаммопатія та лімфома.
При системному залученні глюкокортикоїди
(ГК) слід використовувати в  мінімальній дозі
та протягом періоду, необхідного для контролю
активного системного захворювання. Можна
розглянути проведення пульс-терапії метил­
преднізолоном з подальшим призначенням дози
0,5 мг/ кг маси тіла на добу або менше як індук-
ційної терапії в разі тяжких виявів і < 0,5 мг/ кг
маси тіла на добу при помірних/менш тяжких
виявах з метою максимально швидкого зниження
дози ГК у  пацієнтів з  неактивним захворюван-
ням або для досягнення підтримувальної дози
≤ 5 мг/ добу за допомогою ГК-зберігального іму-
Показано, що ГК (преднізолон і  преднізон)
зменшують системні вияви, зокрема захворюван-
ня легень [38] і цитопенії, і в поєднанні з цикло-
фосфамідом (ЦФ) рекомендовані при невро-
логічних залученнях [34]. Невеликі досліджен-
ня малих доз преднізолону (5,0 — 7,5   мг/ добу)
засвідчили поліпшення виявів сухого синдрому
і  помірне поліпшення слиновиділення [15].
Північноамериканські та європейські керівни-
цтва рекомендують використовувати ГК корот-
кочасно, якщо це необхідно, а при тривалому їх
застосуванні слід призначати стероїдзберігальні
препарати [8, 33, 45].
З огляду на потенційний розвиток хронічного
пошкодження органів у  пацієнтів з  неконтро­
льо­ваною системною хворобою, деяким хворим
може знадобитися тривала терапія ГК, особливо
у  разі тяжких уражень органів [18]. У  таких
пацієнтів слід розглянути додавання імуноде-
пресантів. Однак усі опубліковані дослідження
були зосереджені переважно на оцінці ефек-
тивності цих препаратів для сухого синдрому
і лабораторних параметрів, але не для системного
захворювання [34]. Відсутність досліджень, які
порівнюють ефективність і профіль безпечності
імунодепресантів (лефлуномід, метотрексат,
азатіоприн, мікофенолат, ЦФ) при ПСШ не дає
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:09

змоги зробити висновків про переваги препаратів
порівняно з іншими, за винятком випадків, коли
характеристики пацієнта або супутні захворю-
вання розглядають щодо профілю безпечності.
Крім того, немає доступної інформації щодо дози,
шляхів введення і тривалості лікування.
Метотрексат уважають препаратом вибору для
пацієнтів зі значним запальним артритом [34].
Незважаючи на відсутність чітких доказів ефек-
тивності та недостатність таких випробувань, усі
європейські та північноамериканські керівництва
рекомендують використовувати метотрексат
у пацієнтів із СШ-асоційованим захворюванням
суглобів [8, 33, 39, 45].
Повідомлялося про ефективність азатіоприну
в клінічних спостереженнях системних усклад-
нень ПСШ, таких як захворювання легень,
мієлопатія та цитопенія, але РКД показало, що
він не відіграє важливої ролі в лікуванні та асо-
ціюється з  високою частотою побічних ефектів
[33]. Японське керівництво [44] не рекомендує
азатіоприну, а  інші рекомендації пропонують
використовувати його лише тоді, коли інші
стратегії лікування виявилися неефективними
або коли потрібен стероїдзберігальний ефект при
ураженні легень, цитопеніях і мієлопатії.
В одноцентровому відкритому дослідженні
виявлено значне зниження гіпергаммаглобу-
лінемії та підвищення рівня комплементу при
незначному впливі на функцію залоз мікофено-
лату мофетилу [47]. Повідомлення про випадки
підтверджують використання мікофенолату при
асоційованому з ПСШ агранулоцитозі та інтер-
стиціальній хворобі легень [32]. Цей препарат
не рекомендують в  японських [44] і  північно­
американських настановах [8, 45], але А. Saraux
і співавт. (2016) [39] пропонують розглядати його
при захворюваннях легень, хоча припускають, що
це ґрунтується лише на емпіричних даних.
Контрольованих випробувань ЦФ при ПСШ
не проведено. Зазвичай його потенційна токсич-
ність перешкоджає рутинному використанню.
Однак опубліковано повідомлення про випадки
і серії випадків успішного лікування ЦФ ПСШ-
асоційованої мієлопатії, рефрактерної тромбоци-
топенії, гломерулонефриту і захворювання легень
[7]. Циклофосфамід є  препаратом вибору при
ураженні органів, яке прогресує, і недоступності
ритуксимабу. В японських керівництвах і EULAR
ЦФ рекомендують призначати при ураженні
легень, нирок, центральної і периферичної нер-
вової системи [34, 44].
Поява біологічної терапії розширила можли-
вості терапії пацієнтів із СЗСТ, зокрема з тяжким
ПСШ. Нові препарати мають найвищий рівень
доказовості серед усіх препаратів, протестованих
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4
Terapiya 4 2020.indd 69
ОГЛЯДИ
у пацієнтів із СШ, з огляду на найбільшу кількість
пацієнтів, які брали участь у  дослідженнях. На
жаль, їх використання в клінічній практиці явно
обмежене. Терапію, спрямовану на В-клітини,
проводять з використанням епратузумабу, белі-
мумабу [12, 28] і найбільше вивченого ритукси-
мабу (РТК) [4, 19]. B-клітинна таргетна терапія
може бути розглянута у  пацієнтів з  тяжкими,
рефрактерними системними залученнями.
Дослідження з  доступними даними про ефек-
тивність РТК при системному ураженні на тлі
ПСШ проведено за участю понад 400 пацієнтів.
Використовували переважно режим двох доз по
1 г кожна, введених з інтервалом 15 днів [4, 19, 42].
Оцінювали чотири основних системних вияви:
загальну терапевтичну відповідь, органоспецифіч-
ну відповідь, зміну загального показника ESSDAI
і зменшення дози ГК на тлі лікування. У  некон-
трольованих дослідженнях виявили високу швид-
кість відповіді 60 — 100 % для системних виявів,
особливо кріоглобулінемії [19]. Повідомляють
про значне зменшення кількості зареєстрованих
позазалозистих виявів, поліпшення стану ура-
женого опорно-рухового апарату, особливо через
12 і  36  тиж (р = 0,029), і  виявів васкуліту через
24 тиж (р = 0,03). У чотирьох дослідженнях (двох
ретроспективних, одному «випадок — контроль»
і одному проспективному) виявлено статистично
значуще зниження загального показника ESSDAI
(з 9,0 — 20,3 до 2,5 — 5,2 після лікування) [4, 19, 42].
Ретроспективне дослідження J.-E. Gottenberg
і співавт. (2013) продемонструвало статистично
значуще зниження добової дози ГК на тлі терапії
РТК [19]. Таким чином, більшість досліджень
засвідчили ефективність щодо принаймні одного
з  проаналізованих системних результатів (гло-
бальна відповідь, органоспецифічна відповідь,
зниження загального показника ESSDAI, змен-
шення дози преднізолону) на тлі лікування РТК.
Результати дослідження «Ефективність та
безпечність белімумабу» у  пацієнтів з  первин-
ним СШ (BELISS) [28] свідчать про зниження
середнього показника ESSDAI з 8,7 до 5,7 через
28 тиж (р < 0,0001), не менше ніж на 4 бали актив-
ності  — в  40 % випадків і  зменшення набряку
привушної залози в 77 % випадків. Із п’яти паці-
єнтів, які раніше не піддавалися лікуванню РТК,
белімумаб був ефективний у 3 (60 %). У розши-
реному дослідженні за участю 19 пацієнтів, які
завершили 1 рік лікування белімумабом, значне
поліпшення зберігалося тривалий час [16]. Щодо
профілю безпечності, то зареєстровано одне
тяжке побічне явище (пневмококовий менінгіт)
після 6 інфузій белімумабу.
Системний органоспецифічний терапевтич-
ний підхід при ПСШ полягає в  послідовному
 2020 69
24.12.2020 13:53:09
 ОГЛЯДИ

(або комбінованому) застосуванні ГК, імуноде- та порівняльних досліджень РТК і  класичних

пресантів і  біологічних препаратів. Послідовне
використання трьох основних груп імунодепре-
сантів при СШ ґрунтується на підході, аналогіч-
ному описаному для інших СЗСТ, таких як СЧВ
або васкуліти, але контрольованих досліджень
з  таким підходом при ПСШ, немає. Зазвичай
для більшості системних уражень ГК (у міні-
мальній дозі та протягом короткого періоду)
можна розглядати як варіант першої лінії для
пацієнтів з активним системним захворюванням,
а імунодепресанти та біопрепарати — як варіанти
другої/третьої лінії для пацієнтів з непереносніс-
тю або несприйнятністю до терапії ГК, тяжкими
захворюваннями або очікуваним тривалим вико-
ристанням ГК. Незважаючи на велику кількість
наукових доказових даних щодо ефективності
РТК при ПСШ, через відсутність ліцензування
імунодепресантів (особливо щодо профілю без-
печності) призначення цього препарату слід
розглядати як терапію порятунку.
У рекомендації EULAR (2019) РТК є препа-
ратом вибору особливо для СШ, асоційованого
з  кріоглобулінемічним васкулітом, оскільки
даних щодо цього вияву найбільше [34].
У таблиці узагальнено дані щодо тактики ліку-
вання пацієнтів із СШ залежно від домінантного
ураження органів.
Оцінка ризику лімфоми
Ризик розвитку лімфоми у пацієнтів із ПСШ
збільшується з  3,0 % в  перші 5 років до 9,8 %
через 15 років, тобто майже в 40 разів перевищує
популяційний ризик [1]. Наявність лімфадено-
патії, постійне збільшення привушної залози,

Таблиця. Підходи до ведення пацієнтів з синдромом Шегрена в залежності від ураження органів [15, 52, 56, 60]
Вияв 1-ша лінія 2-га лінія Терапія порятунку
Залучення залоз
Симптоматичне
Гостре (заперечити інфекцію) (НПЗП не більше Розглянути ГК РТК, БЛМ
3 — 5 днів)
Хронічне Заперечити незапальні стани (пухлина, інші захворювання)
Залучення суглобів
Низька активність за ESSDAI
(заперечити остеоартрит, фіброміалгію) НПЗП ГХХ —
Артралгії
Помірна/висока активність за ESSDAI
Артрит
Оральні ІД (МТК, ЛЕФ,
Синовіт < 5 (обмежений теносиновіт) НПЗП и ГХХ —
АЗА) РТК або АБА
Синовіт > 5 (тяжкий, поширений теносиновіт)
ГХХ и ГК — —
Заперечити РА
Ураження шкіри
Кільцеподібна еритема
Обмежена Топічні ГК — —
Розглянути інші
Дифузна ГХХ і/або ГК протималярійні —
препарати з/без ГК
Шкірний васкуліт
Помірна активність за ESSDAI (обмежена пурпура) ГК — —
ЦФ (0,5 г 1 раз на 14 днів,
Висока активність за ESSDAI Оральні ІД
ГК 6 уведень), ПФ (КГВ, який
(дифузна пурпура/виразки) або РТК (КГВ)
загрожує життю)
Залучення легень
Залучення бронхів Інгаляційні ГК
ІЗЛ
Помірна активність за ESSDAI ГК
Оральні ІД ЦФ або РТК (1 г кожних
Висока активність за ESSDAI ГК
(АЗА, ММФ, ЦС-А) 2 тиж, 6 уведень)

70 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 70 24.12.2020 13:53:09

 ОГЛЯДИ

Таблиця. Продовження
Вияв 1-ша лінія 2-га лінія Терапія порятунку
Ураження нирок (виключити ANCA васкуліти)
Симптоматичне
коригування
Низька активність за ESSDAI — —
метаболічного
ацидозу/рівня К+
Оральні ІД
Помірна активність за ESSDAI ГК —
(АЗА, ММФ, ЦС-А)
ПФ (КГВ, який
Висока активність за ESSDAI ГК РТК
­загрожує життю)
Периферична невропатія
Оральні ІД ЦФ/ПФ (КГВ, який
Мультиневрит ГК
або РТК (КГВ) загрожує життю)
Симптоматичне
коригування
Аксональна сенсорна ПН — —
нейропатичного
болю, патології ССЗ
Запальна демієлінізувальна полінейропатія ІГ (0,4 — 2 г/кг
Пульс-терапія МП ЦФ
Аксональна моторна ПН в/в 5 діб)
Залучення ЦНС
Розглянути
Рассеянный склероз — —
специфічну терапію
Симптоматична
Лімфоцитарний менінгіт — —
терапія
Васкуліт ЦНС
РТК з/без ПФ (КГВ)
Нейромієліт зорового нерва ГК ЦФ
Екулізумаб
зі спектральним розладом
Гематологічні вияви
Гранулоцитарний КСФ. Особливо у пацієнтів
Нейтропенія < 500
з рецидивними/тяжкими інфекціями; мета > 1000
Автоімунна тромбоцитопенія < 10 000
ГК — —
Гемолітична анемія 80 — 100
ГК + ІГ (0,4 — 2 г/ кг
Гемолітична анемія < 80 РТК ЦФ або ПФ
в/ в 5 діб)
Примітка. АБА — абатацепт; АЗА — азатіоприн; БЛМ — белімумаб; ГК — глюкокортикоїди; ГХХ — гідроксихлорохін;
ІГ — імуноглобулін; ІД — імунодепресанти; КГВ — кріоглобулінемічний васкуліт; КСФ — колонієстимулювальний чинник;
ЛЕФ — лефлюномід; ММФ — мофетилу мікофенолат; МП — метилпреднізолон; НПЗП — нестероїдні протизапальні препарати;
ПН — периферична нейропатія; ПФ — плазмаферез; РТК — ритуксимаб; ЦНС — центральна нервова система;
ЦС-А — циклоспорин А; ЦФ — циклофосфан.

пальпована пурпура, низький рівень С4 у сиро-
ватці крові та кріоглобулінемія є предикторами
ризику розвитку цього ускладнення і можуть під-
вищувати ризик розвитку лімфоми у 5 разів [1].
Середній вік початку захворювання  — близько
50 років. Установлення діагнозу СШ передує лім-
фомі в середньому на 7 років [1]. Найпоширеніші
локалізації  — привушна залоза та інші слинні
залози, рідше — очні ямки, шлунок, щитоподібна
залоза, легені та верхні дихальні шляхи і вкрай
рідко — інші місця [1].
Хоча більшість клітин, які інфільтрують слинні
залози у пацієнтів з ПСШ, є Т-клітинами, зареє-
стровані лімфоми переважно мають В-клітинне
походження зі співвідношенням В-Т-клітинних
лімфом 15 : 1 [6]. На три підтипи B-клітинної
лімфоми (з лімфоїдної тканини, асоційованої зі
слизовими оболонками (MALT), екстранодальні
лімфоми маргінальної зони і дифузну В-клітинну
великоклітинну лімфому) припадає понад 90 %
зареєстрованих випадків при ПСШ [6].
Лікування MALT-лімфоми
УЗД дає змогу оцінити будь-який новий
набряк у слинних залозах і в поєднанні з доппле-
рівським дослідженням може допомогти диферен-
ціювати доброякісні та злоякісні ураження [5].
Біопсія необхідна для підтвердження діагнозу.
Комп’ютерна томографія або магнітно-резонанс-
не сканування голови і  шиї визначають ступінь

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 71

Terapiya 4 2020.indd 71 24.12.2020 13:53:09

 ОГЛЯДИ
ураження слинних залоз і наявність регіонарного
ураження лімфатичних вузлів. Після встановлен-
ня діагнозу лімфоми терапія має бути призначена
гематологом/онкологом відповідно до гістоло-
гічного підтипу, визначеного за класифікацією
ВООЗ (2016), і терапевтичних керівництв.
У пацієнтів із дисемінованою MALT-лімфомою
або супутньою високою активністю захворювання
хіміотерапію можна розглядати з використанням
індивідуального підходу. Лікування передбачає
монотерапію ритуксимабом, променеву терапію
в низьких дозах або хірургічне видалення, якщо
лімфома локальна. Поширене захворювання
зазвичай потребує введення РТК з хіміотерапією
(бендамустин або флударабін, або режим CHOP
(ЦФ, доксорубіцин, вінкристин і  преднізон))
[7]. Прогноз зазвичай сприятливий, з  повною
відповіддю на початкове лікування в більш ніж
90 % випадків і 5-річною виживаністю — в більш
ніж 75 % [1], але спленомегалія, низький рівень
C3 у сироватці крові, нейтропенія і лімфопенія
можуть вказувати на вищий ризик несприят-
ливого наслідку [1]. Японське керівництво [44]
рекомендує ретельно оцінювати набряк слинних
залоз і вимірювати рівень клітин С3 і С4 у паці-
єнтів із ПСШ, щоб виявити осіб з  підвищеним
ризиком розвитку лімфоми.
Конфлікту інтересів немає.
Участь авторів: концепція і дизайн дослідження, збір та обробка матеріалу — Є. Д. Єгудіна, С. А. Трипілка;
написання тексту — Є. Д. Єгудіна; редагування — С. А. Трипілка
Список літератури
1. Головач И. Ю., Егудина Е. Д. Прогностические маркеры раз-
вития лимфомы при первичном синдроме Шегрена // Практи-
ческая онкология. — 2019. — Т. 2, № 3. — C. 9 — 23.
2. Asbell P. A., Maguire M. G., Pistilli M. et al. N-3 fatty acid supple-
mentation for the treatment of dry eye disease // N  Engl. J.
Med. — 2018. — Vol. 378. — P. 1681 — 1690.
3. Baldini C., Pepe P., Quartuccio L. et al. Primary Sjogren’s syn-
drome as a multi-organ disease: impact of the serological profile
on the clinical presentation of the disease in a  large cohort of
Italian patients // Rheumatology (Oxford). — 2014. — Vol. 53,
N 5. — P. 839 — 844. doi: 10.1093/rheumatology/ket427.
4. Bowman S. J., Everett C. C., O’Dwyer J. L. et al. Randomized
controlled trial of rituximab and cost-effectiveness analysis in
treating fatigue and oral dryness in primary Sjögren’s syndrome
// Arthritis Rheumatol. — 2017. — Vol. 69, N 7. — P. 1440 — 1450.
doi: 10.1002/art.40093.
5. Brito-Zerón P., Baldini C., Bootsma H. et al. Sjögren syndrome //
Nat. Rev. Dis. Primers. — 2016. — N 2. — P. 1 — 20. doi: 10.1038/
nrdp.2016.47.
6. Brito-Zerón P., Kostov B., Fraile G. et al. Characterization and
risk estimate of cancer in patients with primary Sjögren syn-
drome // J. Hematol Oncol. — 2017. — Vol. 10, N 90. — P. 1 — 12.
doi: 10.1186/s13045-017-0464-5.
7. Brito-Zerón P., Retamozo S., Ramos-Casals M. Phenotyping
Sjögren’s syndrome: towards a  personalised management of
the disease // Clin. Exp. Rheumatol. — 2018. — Vol. 36, suppl.
112. — P. 198 — 209.
72
Terapiya 4 2020.indd 72
Висновки
Первинний синдром Шегрена є  хронічним
інвалідизувальним захворюванням, яке потребує
ефективного менеджменту і мультидисциплінар-
ного підходу. Усім пацієнтам слід пропонувати
місцеве лікування сухого синдрому. У разі поза-
залозистих виявів слід розглянути системну
терапію з протиревматичними препаратами, які
модифікують хворобу.
Якщо в останні три десятиліття терапевтичні
підходи при ПСШ ґрунтувалися на використанні
замісних агентів для зменшення сухого синдро-
му, а також ГК та імунодепресантів для систем-
них виявів, то поява нових імунодепресантів
і  біологічної терапії розширила терапевтичний
арсенал, доступний у найтяжчих ситуаціях, але
їх використання обмежене відсутністю ліцензу-
вання. Узагальнено основні дані щодо лікування
пацієнтів із СШ залежно від клінічного домену.
Установлено брак фактичних даних щодо
препаратів, які найчастіше використовують
при ПСШ, і  неоднозначність даних сучасних
рекомендацій. Ще менше наукових даних щодо
лікування пацієнтів, котрі не реагують на терапію
першої лінії. Необхідно провести багатоцентрові
когортні дослідження пацієнтів із ПСШ для
створення більш доказових настанов.
8. Carsons S. E., Vivino F. B., Parke A. et al. Treatment guidelines
for rheumatologic manifestations of Sjogren’s: use of biologics,
management of fatigue and inflammatory musculoskeletal pain
// Arthritis Care Res. — 2017. — Vol. 69, N 4. — P. 517 — 527.
doi: 10.1002/acr.22968.
9. Chen J., Geng L., Song X. et al. Evaluation of the efficacy
and safety of hyaluronic acid vaginal gel to ease vaginal dry-
ness: a multicenter, randomized, controlled, openlabel, parallel-
group, clinical trial // J. Sex Med. — 2013. — Vol. 10, N 6. —
P. 1575 — 1584. doi: 10.1111/jsm.12125.
10. Cornec D., Devauchelle-Pensec V., Mariette X. et al. Severe
health-related quality of life impairment in active primary Sjögren’s
syndrome and patient-reported outcomes: data from a  large
therapeutic trial // Arthritis Care Res. — 2017. — Vol. 69, N 4. —
P. 528 — 535. doi: 10.1002/acr.22974.
11. De Luca R., Trodella M., Vicidomini A., Colella G., Tartaro G.
Endoscopic management of salivary gland obstructive diseases
in patients with Sjogren’s syndrome // J. Craniomaxillofac Surg. —
2015. — Vol. 43, N 8. — P. 1643 — 1649.
12. De Vita S., Quartuccio L., Seror R. et al. Efficacy and safety of
belimumab given for 12 months in primary Sjögren’s syndrome:
the BELISS open-label phase II study // Rheumatology. —
2015. — Vol. 54, N 12. — P. 2249 — 2256.
13. Devecı H., Kobak S. The efficacy of topical 0.05 % cyclo-
sporine A  in patients with dry eye disease associated with
Sjogren’s syndrome // Int. Ophthalmol. — 2014. — Vol. 34, N 5. —
P. 1043 — 1048. doi: 10.1007/s10792-014-9901-4.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:10

14. Ervin A.-M., Law A., Pucker A. D. et al. Punctal occlusion for
dry eye syndrome // Cochrane Database Syst Rev. — 2017. —
Vol. 26, N 6. — 006775. doi: 10.1002/14651858.
15. Flores-Chávez A., Kostov B., Solans R. et al. Severe, life-threaten-
ing phenotype of primary Sjögren’s syndrome: clinical characteri-
sation and outcomes in 1580 patients (GEAS-SS registry) // Clin.
Exp. Rheumatol. — 2018. — Vol. 36, suppl. 112. — P. 121 — 129.
16. Foulks G. N., Forstot S. L., Donshik P. C. et al. Clinical guidelines
for management of dry eye associated with Sjogren disease //
Ocul Surf. — 2015. — Vol. 13, N 2. — P. 118 — 132. doi: 10.1016/j.
jtos.2014.12.001.
17. Geneen L. J., Moore R. A., Clarke C. et al. Physical activity and
exercise for chronic pain in adults: an overview of Cochrane
reviews // Cochrane Database Syst Rev. — 2017. — Vol. 1, N 1. —
CD011279. doi: 10.1002/14651858.CD011279.pub2.
18. Gheitasi H., Kostov B., Solans R. et al. How are we treating our
systemic patients with primary Sjögren syndrome? analysis of
1120 patients // Int. Immunopharmacol. — 2015. — Vol. 27, N 2. —
P. 194 — 199. doi: 10.1016/j.intimp.2015.03.027.
19. Gottenberg J.-E., Cinquetti G., Larroche C. et al. Efficacy of ritux-
imab in systemic manifestations of primary Sjögren’s syndrome:
results in 78 patients of the autoimmune and rituximab registry
// Ann. Rheum Dis. — 2013. — Vol. 72, N 6. — P. 1026 — 1031.
doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202293.
20. Gottenberg J.-E., Ravaud P., Puéchal X. et al. Effects of hydroxy-
chloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren
syndrome: the JOQUER randomized clinical trial // JAMA. —
2014. — Vol. 312, N 3. — P. 249 — 258.
21. Hackett K. L., Deane K. H., Strassheim V. et al. A  system-
atic review of non-pharmacological interventions for primary Sjo-
gren’s syndrome // Rheumatology (Oxford). — 2015. — Vol. 54,
N 11. — P. 2025 — 2032. doi: 10.1093/rheumatology/ kev227.
22. Hofauer B., Bas M., Manour N., Knopf A. Liposomal local
therapy as treatment for sicca symptoms in patients with pri-
mary Sjögren’s syndrome // HNO. — 2013. — Vol. 61, N 11. —
P. 921 — 927. doi: 10.1007/s00106-013-2736-x.
23. La Porta Weber S., Becco de Souza R., Gomes J. A., Hofling-
Lima A. L. The use of the esclera scleral contact lens in the
treatment of moderate to severe dry eye disease // Am. J.
Ophthalmol. — 2016. — Vol. 163. — P. 167 — 173. doi:  10.1007/
s00106-013-2736-x.
24. Letaief H., Lukas C., Barnetche T. et al. Efficacy and safety
of biological DMARDs modulating B  cells in primary Sjögren’s
syndrome: systematic review and meta-analysis // Joint Bone
Spine. — 2018. — Vol. 85, N 1. — P. 15 — 22. doi:  10.1016/j.
jbspin.2017.06.004.
25. Li J., Zhang X., Zheng Q. et al. Comparative evaluation of
silicone hydrogel contact lenses and autologous serum for
management of Sjögren syndrome-associated dry eye // Cor-
nea. — 2015. — Vol. 34, N 9. — P. 1072 — 1078. doi:  10.1097/
ICO.0000000000000515.
26. Lollett I. V., Galor A. Dry eye syndrome: developments and
lifitegrast in perspective // Clin. Ophthalmol. — 2018. — Vol. 12. —
P. 125 — 139. doi: 10.2147/OPTH.S126668.
27. Loveless M. S., Fry A. L. Pharmacologic therapies in musculo-
skeletal conditions // Med. Clin. North Am. — 2016. — Vol. 100,
N 4. — P. 869 — 890. doi: 10.1016/j.mcna.2016.03.015.
28. Mariette X., Seror R., Quartuccio L. et al. Efficacy and safety of
belimumab in primary Sjögren’s syndrome: results of the BELISS
open-label phase II study // Ann. Rheum Dis. — 2015. — Vol. 74,
N 3. — P. 526 — 531. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203991.
29. Meiners P. M., Vissink A., Kroese F. G.M. et al. Abatacept treat-
ment reduces disease activity in early primary Sjögren’s syn-
drome (open-label proof of concept ASAP study) // Ann. Rheum
Dis. — 2014. — Vol. 73, N 7. — P. 1393 — 1396. doi:  10.1136/
annrheumdis-2013-204653.
30. Moscovici B. K., Holzchuh R., Sakassegawa-Naves F. E. et al.
Treatment of Sjögren’s syndrome dry eye using 0.03 % tacrolimus
eye drop: Prospective double-blind randomized study // Contact
Lens and Anterior Eye. — 2015. — Vol. 38, N 5. — P. 373 — 378.
doi: 10.1016/j.clae.2015.04.004.
31. Pan Q., Angelina A., Marrone M. et al. Autologous serum eye
drops for dry eye // Cochrane Database Syst Rev. — 2017. —
Vol. 2. — CD009327. doi: 10.1002/14651858.
32. Paola C., Giuliana F., Giovanni O., Cristian C., Domenico B.
Dramatic improvement of anti-SS-A/Ro-associated interstitial lung
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 73
ОГЛЯДИ
disease after immunosuppressive treatment // Rheumatol. Int. —
2016. — Vol. 36, N 7. — P. 1015 — 1021.
33. Price E. J., Rauz S., Tappuni A. R. et al. The British Society for
Rheumatology guideline for the management of adults with pri-
mary Sjogren’s Syndrome // Rheumatology (Oxford). — 2017. —
Vol. 56, N 10. — P. 24 — 48. doi: 10.1093/rheumatology/ kex166.
34. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Bombardieri S. et al. EULAR
recommendations for the management of Sjögren’s syndrome
with topical and systemic therapies // Ann. Rheum Dis. — 2019. —
Vol. 79. — P. 3 — 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216114.
35. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Seror R. et al. Characterization
of systemic disease in primary Sjögren’s syndrome: EULAR-SS
Task force recommendations for articular, cutaneous, pulmonary
and renal involvements // Rheumatology. — 2015. — Vol. 54,
N 12. — P. 2230 — 2238. doi: 10.1093/rheumatology/kev200.
36. Ramos-Casals M., Brito-Zeron P., Solans R. et al. System-
ic involvement in primary Sjogren’s syndrome evaluated by
the EULAR-SS disease activity index: analysis of 921 Span-
ish patients (GEAS-SS Registry) // Rheumatology (Oxford). —
2014. — Vol. 53, N 2. — P. 321 — 331.
37. Rauz S., Koay S. Y., Foot B. et al. The Royal College of Oph-
thalmologists guidelines on serum eye drops for the treatment
of severe ocular surface disease: full report // Eye. — 2017.
doi: 10.1038/eye.2017.209. Online ahead of print.
38. Reina D., Roig Vilaseca D., Torrente-Segarra V. et al. Sjogren’s
syndrome-associated interstitial lung disease: a  multicenter
study // Reumatol Clin. — 2016. — Vol. 12, N 4. — P. 201 — 205.
doi: 10.1016/j.reuma.2015.09.003.
39. Saraux A., Pers J.-O., Devauchelle-Pensec V. Treatment of
primary Sjögren syndrome // Nat. Rev. Rheumatol. — 2016. —
Vol. 12, N 8. — P. 456 — 471. doi: 10.1038/nrrheum.2016.100.
40. Seror R., Bootsma H., Saraux A. et al. Defining disease activity
states and clinically meaningful improvement in primary Sjögren’s
syndrome with EULAR primary Sjögren’s syndrome disease
activity (ESSDAI) and patient-reported indexes (ESSPRI) // Ann.
Rheum Dis. — 2016. — Vol. 75, N 2. — P. 382 — 389. doi: 10.1136/
annrheumdis-2014-206008.
41. Skopouli F. N., Katsiougiannis S. How stress contributes to autoim-
munity-lessons from Sjögren’s syndrome // FEBS Lett. — 2018. —
Vol. 592, N1. — P. 5 — 14. doi: 10.1002/1873-3468.12933.
42. St.Clair E. W., Levesque M. C., Prak E. T.L. et al. Rituximab ther-
apy for primary Sjögren’s syndrome: an open-label clinical trial
and mechanistic analysis // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65,
N 4. — P. 1097 — 1106. doi: 10.1002/art.37850.
43. Steinfeld S. D., Tant L., Burmester G. R. et al. Epratuzumab
(humanised anti-CD22 antibody) in primary Sjögren’s syndrome:
an open-label phase I/II study // Arthritis Res. Ther. — 2006. —
Vol. 8, N 4. — R129. doi: 10.1186/ar2018.
44. Sumida T., Azuma N., Moriyama M. et al. Clinical practice guide-
line for Sjogren’s syndrome 2017 // Mod Rheumatol. — 2018. —
Vol. 28, N 3. — P. 383 — 408.
45. Vivino F. B., Carsons S. E., Foulks G. et al. New treatment
guidelines for Sjogren’s disease // Rheum Dis. Clin. North
Am. — 2016. — Vol. 42, N 3. — P. 531 — 551. doi:  10.1016/j.
rdc.2016.03.010.
46. Waduthantri S., Tan C. H., Fong Y. W., Tong L. Specialized mois-
ture retention eyewear for evaporative dry eye // Curr. Eye Res. —
2015. — Vol. 40, N 5. — P. 490 — 495. doi: 10.3109/02713683.201
4.932389.
47. Willeke P., Schluter B., Becker H. et al. Mycophenolate sodium
treatment in patients with primary Sjogren syndrome: a pilot trial
// Arthritis Res. Ther. — 2007. — Vol. 9, N 6. — P. 115.
48. Wladis E. J., Bradley E. A., Bilyk J. R. et al. Oral antibiotics
for meibomian gland-related ocular surface disease: a  report
by the American Academy of Ophthalmology // Ophthalmol-
ogy. — 2016. — Vol. 123, N 3. — P. 492 — 496. doi:  10.1016/j.
ophtha.2015.10.062.
49. Wojtowicz J. C.B. I., Uchiyama E., Aronowicz J., Agee S., McCul-
ley J. P. Pilot, prospective, randomized, doublemasked, placebo-
controlled clinical trial of an omega-3 supplement for dry eye //
Cornea. — 2011. — Vol. 30, N 3. — P. 308 — 314. doi:  10.1097/
ICO.0b013e3181f22e03.
50. Zero D. T., Brennan M. T., Daniels T. E. et al. Clinical practice
guidelines for oral management of Sjögren disease: dental caries
prevention // J. Am. Dent Assoc. — 2016. — Vol. 147, N 4. —
P. 295 — 305. doi: 10.1016/j.adaj.2015.11.008.
73
24.12.2020 13:53:10
 ОГЛЯДИ

Е. Д. Егудина 1, С. А. Триполка 2
uk-
1
Клиника современной ревматологии, Киев
na 2
Коммунальное некоммерческое предприятие Харьковского областного совета «Областная клиническая больница», Харьков

dіv
az- Подходы к лечению синдрома Шегрена:
im данные рекомендаций и обзор литературы
M.
 — Первичный синдром Шегрена — хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии со специфической
предрасположенностью к  возникновению воспаления экзокринных желез. Для данного заболевания характерно
наличие сухого синдрома и системных проявлений, включая воспалительный артрит, поражение кожи, гематологи-
ческие нарушения, невропатии, интерстициальное заболевание легких. Системные проявления встречаются у 70 %
пациентов с первичным синдромом Шегрена. Кроме того, для таких пациентов характерен высокий риск развития
В-клеточной лимфомы (5 — 10 %). В последнее десятилетие опубликованы руководства по ведению пациентов с пер-
вичным синдромом Шегрена, основанные на систематических обзорах, с участием как экспертов, так и пациентов.
Обзор литературы, посвященный лечению синдрома Шегрена, основан на анализе современных рекомендаций,
систематических обзоров и  клинических исследований. Стратегия лечения направлена на облегчение симпто-
мов, стимулирование секреции, предотвращение повреждения и  подавление активности системного заболевания.
Терапией первой линии для лечения синдрома сухого глаза является замена объема и лубрикация с использованием
препаратов искусственной слезы и глазных гелей, основными составляющими которых должны быть лубриканты
с  полимерной основой или агентами. При вовлечении в  патологический процесс внутренних органов глюкокор-
тикоиды следует использовать в  минимальной дозе и  в течение периода, необходимого для контроля активного
системного заболевания. Можно рассмотреть проведение пульс-терапии метилпреднизолоном с  последующим
назначением дозы 0,5 мг/ кг массы тела в сутки или меньше в качестве индукционной терапии при тяжелых про-
явлениях и < 0,5 мг/ кг массы тела в сутки при умеренных или менее тяжелых проявлениях. Метотрексат считают
препаратом выбора для пациентов со значительным воспалительным артритом. Системный органоспецифический
терапевтический подход при первичном синдроме Шегрена заключается в последовательном (или комбинирован-
ном) применении глюкокортикоидов, иммунодепрессантов и биологических препаратов.
Ключевые слова: синдром Шегрена, лечение, сухой синдром, системные проявления, рекомендации.

Ye. D. Yehudina 1, S. A. Trypilka 2
1
Clinic of Modern Rheumatology, Kyiv
2
Communal Non-Commercial Enterprise of Kharkiv Regional Council «Regional Clinical Hospital», Kharkiv

Approaches to the treatment of Sjogren’s syndrome:

recommendations and review of the literature
Еру primary Sjogren’s Syndrome (PSS) is a chronic autoimmune disease of unknown etiology with the specific predisposition
to the occurrence of exocrine gland inflammation. This disease is characterized by the presence of the sicca syndrome and
systemic manifestations, including inflammatory arthritis, skin lesions, hematological disorders, neuropathies, interstitial
lung disease. Systemic manifestations occur in 70 % of patients with PSS. In addition, such patients are characterized by
a high risk of developing B-cell lymphoma, comprising 5 — 10 %. Over the past decade, a series of practical guidelines for
managing patients with PSS have been published, based on the systematic reviews involving both experts and patients.
This literature review on the treatment of PSS is based on an analysis of current recommendations, systematic reviews,
and clinical studies. Treatment stratification aims to alleviate symptoms, stimulate secretion, prevent damage, and suppress
the activity of a  systemic disease. The first-line therapy for treating dry eye syndrome should be volume replacement
and lubrication using artificial tear preparations and eye gels, the main components of which should be lubricants with
a  polymer base or agents. With systemic involvement, glucocorticoids (GC) should be used in the minimum dose and
for the period of time necessary to control an active systemic disease, pulse therapy with methylprednisolone followed
by 0.5 mg/kg per day or less can be considered as induction therapy for severe manifestations, and doses < 0.5 mg/kg per
day for moderate/less severe manifestations. Methotrexate is considered the drug of choice for patients with significant
inflammatory arthritis. A systemic organ-specific therapeutic approach for PSS consists in the sequential (or combined) use
of GC, immunosuppressants, and biologicals.
Key words: Sjogren’s syndrome, treatment, sicca, systemic manifestations, guidelines.

74 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 74 24.12.2020 13:53:11

 ОГЛЯДи

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-75 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616.34-008.6-008.87-036.1-07:615.322 ISSN 2522-1175 (Online)

Modern phytotherapeutic
approaches to improve
the complex therapy in patients
with irritable bowel syndrome
and dysbiosis in the context
of comorbid processes O. I. Voloshyn,
L. O. Voloshyna,
(literature review V. L. Vasiuk,
M. V. Patratiy
and own research) Bukovynian State Medical
University, Chernivtsi

The aim is to shed light on new information on the mechanisms of IBS and ID under
conditions of comorbidity and the possibility of improving their comprehensive
treatment with the use of multicomponent herbal medicines.
Materials and methods. A scientific research was done in modern printed publications
and scientific databases, the State Register of Medicines of Ukraine, the results of
own research with the use of multicomponent herbal medicines at IBS and ID are
represented.
Results. Current scientific data indicate the pathogenic role of intestinal microflora in the
occurrence of the most common diseases of internal organs and the mutual adverse effects
of other digestive and extradigestive comorbid diseases on the manifestations, course and
results of treatment of IBS and ID in age aspect. With increasing age, quantitatively,
intersystemically and clinically more pronounced comorbidity deepens, complicates the
pathogenetic relationship between IBS and ID and requires additions to the generally
accepted principles of treatment of IBS and ID, which would take into account new
pathogenetic realities within the digestive system, vascular and immunological disorders.
In this aspect, the authors, according to the analysis of the literature on phytotherapy
and the pharmaceutical market of Ukraine, tested on a significant contingent of patients
(680 people) with IBS, ID and various comorbid processes four multicomponent
phytomedicines with different mechanisms of differentiated action in accordance with
identified clinical and age-related disorders. Complex treatment of patients was resulted
in acceleration of regression of clinical manifestations of diseases, reduction of frequency
of relapses, prolongation of remissions’ duration are achieved.
Conclusions. It is advisable to take into account the pathogenetic features of the
formation of IBS and ID in young, mature, elderly and senile people, taking into
account age-related comorbid processes in clinical, vascular-metabolic, immunological,
prognostic aspects. In order to increase the effectiveness of treatment according to the
established new pathogenetic relationships of diseases in addition to existing standards
of treatment to prescribe multicomponent herbal medicines with different systemic
mechanisms of action.

Key words:
irritable bowel syndrome, intestinal dysbiosis, comorbid diseases, treatment,
multicomponent drugs. Контактна ІнформацІЯ

Волошина Лариса Олександрівна

д. мед. н., доцент,
доцент кафедри внутрішньої

I
медицини та інфекційних хвороб
rritable bowel syndrome (IBS) and intestinal dysbiosis (ID) are pathologi-
E-mail: voloshka03@ukr.net
cal conditions that often occur together in clinical practice as an «adjunct» 58002, м. Чернівці, пл. Театральна, 2
to a number of diseases of the digestive system [1, 2, 16, 18].
In recent years, there has been noted a significant increase in these patho- Стаття надійшла до редакції
logical conditions [16, 18, 27, 28]. 13 листопада 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 75

Terapiya 4 2020.indd 75 24.12.2020 13:53:11

 ОГЛЯДИ
It should be noted that only IBS can be clini-
cally diagnosed by symptoms such as various bowel
disorders, bloating, grunting, pain with various
characteristics and localization in the abdominal
cavity and the relationship of these manifestations
with defects in nutrition and defecation, character
traits and consistency of fecal masses defined in the
Roman criteria ІV [7, 25, 26].
Intestinal dysbiosis is not considered an inde-
pendent nosological unit, but only a bacteriological
diagnosis, a  consequence of various causes other
than IBS [4, 17, 33]. ID has no specific symptoms.
Its presence can be guessed by the same signs as the
manifestations of IBS. Only microbiological exami-
nation of feces allows to diagnose ID and clarify its
microbiological features: Escherichia coli, strepto-
coccal or staphylococcal, protean, candidal or, more
often, associated, as well as to establish the degree of
detected microbiological disorders — from the first to
the fourth [13, 18]. According to clinical manifesta-
tions and results of microbiological researches each
of the above-stated forms of ID have the features
of antibacterial, pre- and probiotic, and in severe
degrees — immunological correction [12, 16, 29].
Studies of the last decade show that the problem
of DC has gone beyond gastroenterology, becoming
more pronounced interdisciplinary [11, 27].
The aim of the work is to highlight new infor-
mation about the mechanisms of IBS and ID under
conditions of comorbidity and the possibility of
improving their comprehensive treatment with the
use of multicomponent herbal medicines.
Materials and methods
A scientific research was done in modern printed
publications and scientific databases, the State
Register of Medicines of Ukraine, the results of own
research with the use of multicomponent herbal
medicines at IBS and ID are represented.
Results and discussion
Recent studies have shown that ID plays a patho-
genetic role in the development of diseases such as
obesity [24], non-alcoholic fatty liver disease [8], rheu-
matic, autoimmune diseases [6, 36] and contributes to
the development of systemic low-intensity inflamma-
tion [24], osteoporosis. [24, 35], diabetes mellitus [24],
etc. We emphasize the need for in-depth study of the
relationship between ID and the other diseases and
the lack of cooperation between clinicians of differ-
ent profiles and microbiologists [25, 27]. A number of
experimental and clinical studies have been conducted
to study ID and its correction with probiotics with
proven positive results, in particular, in osteoarthritis
[35], and these authors consider it as a new strategy to
improve the comprehensive treatment of this disease.
76
Terapiya 4 2020.indd 76
It is noted that ID often occurs with frequent or
long-term use of various drugs: antibiotics, hormonal
drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, immu-
nosuppressants, antimetabolites, etc. [6, 36].
This is also facilitated by modern food made from
products using current technologies using it using
growth stimulants, antibiotics, various food addi-
tives, often  — exceeding the maximum allowable
concentrations of nitrates, pesticides, herbicides,
etc. [2, 3, 38]. It is clear that in the near future this
problem needs to be given more and more attention
to clinicians, scientists and practitioners.
However, in the current Ukrainian realities in
practical and even scientific medicine it is not always
possible to carry out a full and expensive microbio-
logical study of feces, treatment programs for IBS and
related ID have to be carried out mainly empirically,
which is one of the reasons for insufficient treatment
and recurrence of these phenomena [1, 25].
In the daily practice of a general practitioner in
determining the time parameters of IBS, the char-
acteristics of the act of defecation and fecal masses
according to the Roman criteria IV have to rely on
the subjective considerations of patients, empirically
clarify the clinical parameters of ID and identify
latent, subcompensated or decompensated forms
of ID [7, 17]. Clinical and microbiological parallels
have shown that often in the latent course of ID
there is II — III degree of microbiological disorders in
the feces, and in subcompensated — III — IV degree,
as in decompensated [17].
It is established that decompensated ID requires
additional laboratory-biochemical and immuno-
logical studies that deepen the understanding of
pathogenetic changes in the body and substantiate
the multifaceted treatment programs, including as
a septic process of intestinal genesis [29].
It is also important to take into account the
gender characteristics of the clinic and the patho-
genesis of IBS [11, 30]. Even more difficult in the
diagnostic aspect and debatable for pathogenetic
understanding and therapeutic tactics is the detec-
tion of small bowel dysbiosis («bacterial overgrowth
syndrome» in foreign terminology), which is micro-
biologically manifested by an increase in the small
intestinal chyme of bacteria with a predominance of
Escherichia coli, Klebsiella, enterococci, streptococci,
staphylococci, Proteus, yeasts [1, 11]. This variant
of ID is observed less frequently, mainly in patients
who had gastrectomy with gastrojejunostomy, gas-
trointestinal fistula, etc. [1, 13].
It is necessary to take into account age and
somatic aspects of development and features of the
course of IBS and ID. It is known that in elderly
and senile patients there is an age-related decline in
the functions of the entire digestive system, as well
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:12

as atherosclerotic lesions of the abdominal vessels
by the type of subcompensated abdominal ischemic
syndrome (gastroenterological vascular aspect).
The number of patients with diabetes is pro-
gressively increasing (in Ukraine  — 4.0 — 4.5 %, in
Germany  — more than 7 %), hypothyroidism (in
the population  — 2 %, in people over 60 years  —
6 — 8 %) [10, 12]. These patients are often diagnosed
with «vascular-neuropathic intestine» with torpid
disorders of motor-evacuatory, secretory functions
of the intestine, reduced reparative properties of its
mucous membrane as the main factors of sluggish
ID (layering of neuroendocrine mechanisms of ID
formation and IBS) [4].
There is a significant number of patients receiving
chemotherapy for oncological diseases, cytostatics
and hormones in immunocomplex connective tissue
diseases, severe kidney disease, which also adversely
affects the functioning of the digestive system and its
microflora (radiation chemotherapy and metabolic-
associative aspects).
The peculiarities of the formation of IBS and ID
in patients with chronic purulent diseases of the
bronchopulmonary system and oral cavity have been
insufficiently studied. Frequent use of antibacterial
therapy for their exacerbations, the influx of bacteria
with sputum from such an extraintestinal reservoir
cause a special antibiotic-associated ID [16, 18].
In all the above clinical situations, IBS and ID
occur against the background of significant second-
ary immunodeficiency, which should be taken into
account when designing treatment and immunore-
habilitation of such patients [29].
Therefore, depending on the clinical, micro-
biological manifestations of IBS and ID, different
in intensity and duration (sometimes up to 2 — 3
months or more) treatment and prevention com-
plexes. The above background factors are not easy to
bring to a state of remission/compensation, which is
the reason for the increased susceptibility to recur-
rence of IBS and ID. However, in all cases, treatment
has a single ultimate goal: to restore the functions
of the intestine and its microflora [1, 8, 18, 25]. The
main functions of the latter are: protective (antago-
nism against opportunistic pathogens), enzymatic
(splitting of plant fiber, starch, residues of proteins,
fats, gases, organic acids, which increase intestinal
motility, as well as weaken the irritating effect on
its mucous tunic. form a neutral reaction of feces),
synthetic (synthesize about 70 percent of the body's
needs for vitamins B, K, nicotinic acid, some amino
acids, participate in the metabolism of cholesterol,
converting the latter into coprostenone and other
similar compounds excreted from the body with
feces, etc.), immune (mainly due to Peyer's patches,
maintaining the proper level of immunoglobulins,
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 77
ОГЛЯДИ
activating the systems of macro- and microphages),
detoxification, etc. [17, 18, 28, 34].
It is known that long-standing or often recur-
rent ID (latent, subcompensated forms) impairs the
quality of life of patients, induces depression, poor
sleep, poor performance in young and middle-aged
people, promotes the appearance of brown-gray, dark,
pigmented spots on visible skin. dyskeratosis, pela-
groid skin changes, neurodermatitis, itching in older
people [14, 20, 22, 23], which encourages consulta-
tion with neurologists, dermatologists, sometimes
oncologists and endocrinologists. However, even in
this composition of clinicians to achieve appropriate
results of treatment and prevention measures is not
always possible. Promising hypotheses about the role
of functional gastrointestinal disorders and intestinal
microbiome in the formation of the intestinal-cere-
bral axis, which causes a number of symptoms of the
central and autonomic nervous systems [26, 31, 32].
Modern drugs for the differentiated treatment
of IBS are sufficiently covered in the literature
(motility regulators, secretions, enterosorbents,
defoamers, sedatives, antidepressants, etc.) and
ID (pre-, probiotics, multivitamins according to
indications — antibiotics or intestinal antiseptics,
antifreeze, antifungals) [7, 18, 25]. The new pro-
posal is interesting and there is already the first
evidence of successful treatment of ID by methods
of transplantation of fecal samples from healthy
donors, especially in cases of torpid manifestations
of this pathological condition [16, 28, 37]. However,
the existing standards for the treatment of IBS
and ID do not provide for the use of phytothera-
peutic agents. Although our wise, but uneducated
ancestors, having no idea about IBS and ID, have
long successfully used various herbal remedies for
stomach problems, now referred to as IBS [3, 9, 21].
The last decades of human existence are charac-
terized by a growing negative multifactorial impact
on humans, which contributes to the formation
of increasingly complex phenomena of poly- and
comorbidity, to which modern clinical medicine pays
increased attention [3, 19].
In this context, the most affected systems are
the digestive, cardiovascular, respiratory, endocrine
and immune systems, and one of the manifestations
of the comorbid association of such lesions may be
the phenomena of IBS and ID. Is the doctor able to
achieve the desired results of treatment of IBS and
DC in such clinical situation with the use of modern
means of their treatment?
Doubtful: the current recommendations on the
basis of evidence-based medicine do not correspond
to the new yet insufficiently studied pathogenetic
realities of these diseases and obviously need to be
improved. An additional, harmonizing role can be
77
24.12.2020 13:53:12
 ОГЛЯДИ
played by well-selected herbal medicines, which com-
bine antispasmodic, anti-inflammatory, antibacterial,
astringent, sedative, antioxidant, immunomodulatory
properties, activating secretory, motor, reparative
processes. This would be in line with the key principle
of the World Health Organization's Strategy for Folk
Medicine for 2014 — 2023: the application of modern
evidence-based medicine principles plus folk remedies
as a new, more effective and cost-effective approach to
the treatment of complex pathologies [15].
It should be noted that in the domestic and for-
eign literature on phytotherapy separately identified
phytomedicines for the treatment of IBS and ID on
the basis of evidence-based medicine are not given.
Only approximate recommendations of the authors
from their own empirical experience, or not very
comprehensive study of clinical application and
study of their effectiveness in a  limited number
of patients (level of evidence  — C) [5]. However,
the general principle of testing is correct: multi-
component herbal pharmaceuticals with different
mechanisms of action. It is taken into account that
in the current dubious ecological conditions in any
territory of Ukraine or other states independent
harvesting and amateur use of galenic technologies
at home does not provide radioecological control,
standardization of current factors and, accordingly,
comparative assessment of herbal remedies and is
currently unacceptable. despite considerable experi-
ence from the past of folk medicine.
In this aspect, our team, having carefully studied
the key sources of phytotherapy, recommendations
for the use of medicinal plants (MP) and other
authors and available on the pharmaceutical market
of Ukraine multicomponent herbal medicines mainly
gastroenterological direction, over the past 12 years
conducted their clinical trial both manifestations of
IBS and ID, and age comorbid processes with the
analysis of their pathogenetic interdependencies [4].
According to modern ideas, the strategy of treat-
ment of IBS and ID with significant manifestations in
the first stage (7 — 10 days) should include [1, 3, 8, 14]:
·· elimination/suppression of pathogenic micro-
flora;
·· stimulation/regulation of secretion of digestive
glands and intestinal motility;
·· elimination / reduction of secondary inflam-
mation and hypoxia;
·· regulation of bowel movements;
·· correction of astheno-depressive or astheno-
neurotic syndromes.
In the second stage (up to 1.5 — 2.0 months):
·· restoration of the composition of the intestinal
microflora (pro-, prebiotics);
·· means to reduce inflammation and hypoxia;
·· normalization of bowel movements;
78
Terapiya 4 2020.indd 78
·· restoration/improvement of reparative proper-
ties of the intestinal mucosa, colonization capacity
and adhesion of the microflora on the mucosa;
·· correction of polyhypovitaminosis and second-
ary immunodeficiency;
·· correction of astheno-depressive or astheno-
neurotic syndromes.
Adhering to these strategic provisions and taking
into account the various comorbid conditions, we for
the above period in 680 patients with IBS and ID aged
18 — 78 years in complex treatment with often recur-
rent course used to the existing standards of therapy
the following multicomponent herbal medicines:
1. With the dominance of comorbid processes
by the hepatobiliary system and pancreas (chronic
cholecystitis, hepatitis of non-viral origin, pancreati-
tis) in middle-aged people — additionally Iberogast
(alcoholic extract of bitter iberia, angelica roots,
milk thistle, leaves, flowers, flowers) celandine
herbs, cumin seeds, licorice roots  — production
Bionorica AG, Germany).
2. With the dominance of comorbid processes
such as gastroduodenopathy with reduced acid-
forming function of the stomach and the phenomena
of pancreatitis in middle-aged and elderly people,
Gastrytol is additionally used (alcoholic extracts
of foxglove, wormwood, St. John’s-wort, root
of angelica, extract of glycyrrhiza, matricaria
chamomile; production Dr. Klein, Germany).
3. In elderly and senile patients with comorbid
symptoms of coronary heart disease, abdominal
ischemic syndrome or type 2 diabetes mellitus and
upper gastrointestinal lesions, one of the above
drugs and in addition the domestic drug Vazavital
(ginkgo biloba extract, pollen) B1, B2, B6, nicotinic
acid — Astrapharm LLC, Ukraine).
4. Patients of any age with comorbid processes
both within the digestive and extradigestive patho-
logical conditions and the phenomena of chronic
fatigue, asthenodepressive syndrome, moderate
secondary immunodeficiency (according to clini-
cal data and immunogram) to one of the above
phytopreparations prescribed the drug Immunoton
(Echinacea root extract, Eleutherococcus fruit and
St. John's wort — production Halychpharm, Lviv).
The main pharmacological properties of medicinal
plants included in these drugs are well covered in
leading domestic and foreign sources [9, 21].
All these drugs were prescribed in single and daily
doses specified in the instructions, the duration of
use was determined by us depending on the degree of
regression of clinical manifestations of the underlying
and comorbid diseases. It should also be noted that all
patients were previously treated at least 1 — 3 times
for recurrences of IBS and ID according to existing
standards, but with unstable results of therapy.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:12

In 186 patients it was possible to carry out
microbiological control of the effectiveness of ID
treatment in 1 — 1.5 months from the beginning.
Criteria for the effectiveness of the applied addi-
tions to the standard methods of treatment of IBS
and ID at the first stage were: the rate of regres-
sion of clinical manifestations of these diseases, the
duration of treatment to achieve the clinical effect
of both IBS and comorbid diseases. For the second
stage, the criteria of effectiveness were chosen: the
duration of the drug treatment period, the duration
of remission, the frequency and severity of relapses,
features and duration of their treatment, the com-
mitment of patients to the proposed improvements
in comprehensive treatment.
The duration of observation was 1 — 3 years.
General clinical characteristics   (gerontological, systemic vascular positive effect,
of the obtained results
It was found that in young and mature patients
IBS and ID there is the result of more drug-con-
trolled causes with low comorbidity, mainly within
the digestive system (2 — 3 pathological conditions)
and easily amenable to complex treatment, especially
with differentiated supplementation of the above
phytopreparations, characterized by long (more
than 1.0 — 1.5 years) by remissions, rare, mild and
shorter relapses that required the use of one of the
probiotics and previously tested herbal medicine. In
2/3 of them clinically there was complete recovery.
In elderly and senile patients, IBS and ID were char-
acterized by torpid course, worse results and longer
duration of treatment at all stages of observation,
high comorbid background of digestive and extra-
digestive diseases (5 — 7 pathological conditions),
mainly vascular or endocrine-vascular genesis, more
frequent manifestations condition and astheno-
depressive phenomena. They had shorter remissions
(5 — 10 months), more frequent (1.5 — 2.0 times) and
longer relapses compared with adult patients, it
was necessary to have a longer and quantitatively
extended period of treatment. The best results were
in achieving stable remission for more than one year
in only one third of these patients. Note that the
number (5 — 7 diseases) and the severity of comor-
bid diseases within different systems progressively
reduced the effectiveness of different options for
comprehensive treatment of IBS and ID.
Characterizing the features of therapeutic effects
of differentiated use of Iberogast and Gastritol, we
note that both drugs almost equally accelerated
the regression of the manifestations of IBS for 5 — 7
days, while having a beneficial effect on the upper
digestive tract; sufficient duration of their use in
young and middle-aged people was in the range of
2.5 — 3.0 weeks, in elderly and senile patients — the
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 79
ОГЛЯДИ
need was in the range of 4 — 6 weeks. Immunoton
well reduced the manifestations of chronic fatigue
and astheno-depressive phenomena in young and
middle-aged patients for 10 — 12 days; in the elderly
and senile, this required 2 — 3 seven-day courses with
intervals between them of one week (longer intake
contributed to high blood pressure or poor sleep).
Vazavital at the first stage of observation did not
show a  noticeable effect on the manifestations of
IBS; at the end of the first month there were signs
of a beneficial effect on the general somatic condi-
tion, especially on the part of the CNS and cardio-
vascular system, but with 3 — 4 months of Vazavital
we observed better long-term results: duration of
remission of IBS about one or more years and 1.3
times less frequent and milder relapses, better qual-
ity of life. Apparently this is a feature of its action
including within the digestive system).
No side effects were observed when using the
selected drugs. Compliance we rated as good.
According to information from the leading sources
of literature on phytotherapy [9, 21], it should be
noted that our results from the use of selected mul-
ticomponent phytomedicines are not due to their
direct effect on the intestinal microbiota. Their
diverse multiorgan action is indirect, eliminates the
effects of IBS and ID in the form of varying degrees
of secondary inflammation of the intestinal mucosa,
the composition of pathogenic flora, adhesive and
reparative properties, normalizing the secretory
processes of the digestive glands, intestinal motil-
ity, pH, improving intestinal function. appropriate/
improved conditions to accelerate the recovery of
intestinal microbiota and its effective activity.
In this aspect, it should be noted the recent
appearance of publications of leading domestic and
foreign scientists on the effective use of herbal medi-
cines in the treatment of patients with IBS [5, 14,
20]. Expanding the range of such studies will bring
unconditional benefits in the treatment of patients
with IBS and ID, as called for by the WHO in its
important document «Strategy of the World Health
Organization in the field of traditional medicine for
2014 — 2023 [15].
Conclusions
Irritable bowel syndrome and intestinal dysbio-
sis — secondary clinical syndromes are the result of
numerous causes and are often combined in clinical
practice. Due to the aging population and the devel-
opment of the elderly and senile age polymorbid
background, there is a prospect of increasing the fre-
quency of IBS and DC, which will be torpid, frequent
relapses, the complexity of treatment and prevention
programs, instability of treatment outcomes.
79
24.12.2020 13:53:13
 ОГЛЯДИ
It is advisable to take into account the pathogenetic
mechanisms of irritable bowel syndrome and intes-
tinal dysbiosis in young, mature, elderly and senile
in clinical, vascular-metabolic, immunological and
prognostic aspects and accordingly improve treat-
ment and prevention complexes with differentiated
herbal remedies. some of which may include Iberogast,
Gastritol, Vasavital and Immunoton.
Peculiarities of comorbidities in young and
mature age (mainly within the digestive system,
moderate manifestations) and elderly and senile
Conflicts of interest: none.
Authorship contributions: conception and design, critical revision of the article — O. I. Voloshyn;
acquisition of data, analysis and interpretation of data — L. O. Voloshyna, V. L. Vasiuk, M. V. Patratiy;
drafting the article — L. O. Voloshyna, M. V. Patratiy
References
1. Анохина Г. А., Харченко Н. В. Роль кишечной микрофлоры
в  норме и  при патологии // Здоров’я України. — 2007. —
№ 7 (1). — С. 12 — 14.
2. Борщ С. К. Комбінована терапія порушень мікробіоценозів
для профілактики і лікування синдрому подразненого кишеч-
ника та інших захворювань // Сучасна гастроентерол. —
2012. — № 2. — С. 75 — 83.
3. Волошин О. І., Васюк В. Л., Волошина Л. О., Малкович Н. М.,
Сенюк Б. П., Глубоченко О. В. Основи фітотерапії і гомеопатії.
Вид. друге. — Чернівці: Місто, 2017. — 608 с.
4. Волошин О. І., Гарник Т. П., Волошина Л. О., Сенюк Б. П.
Особ­ливості фітотерапії в комплексному лікуванні і реабіліта-
ції хворих з  явищами синдрому подразненого кишечника та
дисбіозу (огляд літератури та власні дослідження) // Фітотера-
пія. Часопис. — 2013. — № 2. — С. 4 — 10.
5. Гарник Т. П., Фролов В. М., Круглова О. В., Петрищева В. О.
Ефективність сучасного комбінованого фітозасобу ентоба-
ну при лікуванні хворих з  кишковим дисбіозом та синдро-
мом подразненого кишечника та його вплив на процеси
ліпопероксидацїї // Фітотерапія. Часопис. — 2010. — № 2. —
С. 32 — 38.
6. Губська О. Ю., Кузмінець А.А, Коляда О. К. та ін. Стан киш-
кового мікробіому в  пацієнтів з  остеоартритом // Сучасна
гастроентерол. — 2019. — № 5. — С. 18 — 25. dоі: https://doi.
org/10.30978/MG-2019-5-18.
7. Звягинцева Т.Д, Чернобай А. И. Механизмы развития син-
дрома раздраженного кишечника и лечение абдоминальной
боли в  свете Римских критериев IV / Т // Сучасна гастроен-
терол. — 2018. — № 4. — С. 74 — 82. — Режим доступу: http://
nbuv.gov.ua/UJRN/SGastro_2018_4_13.
8. Звягинцева Т. Д., Чернобай А. И. Функциональные заболе-
вания органов пищеварения и  их сочетание в  свете совре-
менных представлений: от патогенеза до лечения // Сучасна
гастроентерол. — 2015. — № 3 (83). — С. 61 — 72.
9. Лікарські рослини. Енциклопедичний довідник / За ред. акад.
А. М. Гродзінського. — К.: УРЕ, 1991. — 543 с.
10. Паньків В. І., Юзвенко Т. Ю. Взаємозв’язок субклінічної дис-
функції щитоподібної залози і  метаболічного синдрому //
Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. — 2017. —
№ 2. — С. 39 — 43. — Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/
kee_2017_2_7.
11. Пасічна І. О., Вдовиченко В. І. Сучасні уявлення про гендер-
ні та вікові особливості синдрому подразненого кишечни-
ка // Сучасна гастроентерол. — 2019. — № 6. — С. 68 — 73.
doi: https://doi.org/10.30978/MG-2019-6-68.
12. Пирс С., Разви С. Субклинический гипотиреоз: практические
рекомедации // Thyroid. intern. — 2012. — № 1. — С. 3 — 10.
13. Рациональная диагностика и  фармакотерапия заболеваний
органов пищеварения / Под ред. О. Я. Бабака, Н. В. Харчен-
ко. — Изд. третье. К., 2010. — С. 160 — 190.
80
Terapiya 4 2020.indd 80
age (digestive and extradigestive manifestations,
quantitative growth and greater clinical expression)
complicate the pathogenesis, manifestations and
course of IBS and DC.
We see the prospect of further research in an in-
depth study of the clinical effectiveness of known
and well-tested domestic phytomedicines on the
functional and morphological state of the digestive
and other extradigestive systems, intestinal micro-
flora causing irritable bowel syndrome and intestinal
dysbiosis, metabolism and metabolism.
14. Скрипник І. М., Криворучко І. Г., Гопко О. Ф., Приходько Н. П.
Сучасні можливості корекції вісцеральної гіперчутливості
у  хворих на синдром подразненого кишечника // Сучасна
гастроентерол. — 2020. — № 2. — С. 37 — 44. doi:  https://doi.
org/10.30978/MG-2020-2-37.
15. Стратегія Всесвітньої організації охорони здоров’я в  галузі
народної медицини на 2014 — 2023 рр.»  — ВООЗ, Женева-
Гонконг, 2013. — 80 с.
16. Ткач С. М., Дорофеев А. Э., Сизенко А. К., Купчик Л. М. Роль
кишечной микробиоты и  питания при синдроме раздра-
женной кишки // Сучасна гастроентерол. — 2016. — № 2. —
С. 96 — 105. — Режим доступу: http://nbuv.gov.ua/UJRN/SGas-
tro_2016_2_13.
17. Ткач С. М., Пучков К. С., Сизенко А. К. Кишечная микрофлора
в  норме и  патологии. Современные подходы к  диагностике
и  корекции кишечного дисбиоза / К: ООО «Твіста ЛТД»,
2014. — 147 с.
18. Фадеенко Г. Д., Гриднев А. Е., Дубров К. Ю. Новые направ-
ления в  лечении синдрома раздраженного кишечника:
акцент на микробиоз // Сучасна гастроентерол. — 2018. —
№ 6 (104). — С. 56 — 61. doi: 10.30978/MG-2018-6-56.
19. Фадєєнко Г. Д., Несен А. О. Коморбідність і інтегративна роль
терапії внутрішніх органів // Укр. терапевт. журн. — 2015. —
№ 2. — С. 7 — 15.
20. Alammar N., Wang L., Saberi B., Nanavati J., Holtmann G., Shino-
hara R. T., Mullin G. E. The impact of peppermint oil on the irritable
bowel syndrome: a  meta-analysis of the pooled clinical data //
BMC Complement Altern Med. — 2019. Jan. 17. — N  19 (1). —
Р. 21. doi: 10.1186/s12906-018-2409-0.
21. Baumler S., Heilpflanzen: Praxis Heute / München: Urban@Fisher,
2007. — 989 s.
22. Botschuijver S., Roeselers G., Levin E. et al. Intestinal Fungal
Dysbiosis Is Associated With Visceral Hypersensitivity in Patients
With Irritable Bowel Syndrome and Rats // Gastroenterology. —
2017. Oct. — N  153 (4). — Р. 1026 — 1039. doi:  10.1053/j.gas-
tro.2017.06.004. Epub 2017 Jun 15. PMID: 28624575.
23. Buono J. L., Carson R. T., Flores N. M. Health-related quality of life,
work productivity, and indirect costs among patients with irritable
bowel syndrome with diarrhea // Health Qual Life Outcomes. —
2017. — N 15 (1). — Р. 35. Published 2017 Feb 14. doi: 10.1186/
s12955-017-0611-2.
24. Bleau C., Karelis A. D., St-Pierre D. H., Lamontagne L. Crosstalk
between intestinal microbiota, adipose tissue and skeletal muscle
as an early event in systemic low-grade inflammation and the
development of obesity and diabetes // Diabetes Metab Res.
Rev. — 2015. — N 31 (6). — Р. 545 — 561. doi: 10.1002/dmrr.2617.
Epub 2014 Dec 8. PMID: 25352002.
25. Drossman D. A. Improving the treatment of irritable bowel syn-
drome with the Rome IV multidimensional clinical profile // Gastro-
enterology and Hepatology. — 2017. — N 13. — Р. 694 — 696.
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:13
 ОГЛЯДИ

26. Drossman D. A., Hasler W. L. Rome IV-Functional GI Disorders:
Disorders of Gut-Brain Interaction // Gastroenterology. — 2016. —
N  150 (6). — Р. 1257 — 1261. doi:  10.1053/j.gastro.2016.03.035.
PMID: 27147121.
27. Endo Y., Shoji T., Fukudo S. Epidemiology of irritable bowel syn-
drome // Ann. Gastroenterol. — 2015. — N 28 (2). — Р. 158 — 159.
28. Johnsen P. H., Hilpüsch F., Cavanagh J. P., Leikanger I. S., Kol-
stad C., Valle P. C., Goll R. Faecal microbiota transplantation
versus placebo for moderate-to-severe irritable bowel syndrome:
a  double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group,
single-centre trial // Lancet. — Gastroenterol. Hepatol. — 2018. —
N  3 (1). — Р. 17 — 24. doi:  10.1016/S2468-1253 (17)30338-2.
Epub 2017 Nov 1. PMID: 29100842.
29. Keely S., Walker M. M., Marks E., Talley N. J. Immune dysregula-
tion in the functional gastrointestinal disorders // Eur. // J.  Clin.
Invest. — 2015. — N  45 (12). — Р. 1350 — 1359. doi:  10.1111/
eci.12548. Epub 2015 Nov 9. PMID: 26444549.
30. Kim Y. S., Kim N. Sex-Gender Differences in Irritable Bowel
Syndrome // J.  Of Neurogastroenterol. and Motil. — 2018. —
N  24 (4). — Р. 544 — 558. doi:  10.5056/jnm18082. PMID:
30347934. — PMCID: PMC6175559.
31. Martin C. R., Osadchiy V., Kalani A., Mayer E. A. The Brain-Gut-
Microbiome Axis // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. — 2018. —
N 6 (2). — Р. 133 — 148. doi: 10.1016/j.jcmgh.2018.04.003.
32. Mukhtar K., Nawaz H., Abid S. Functional gastrointestinal disor-
ders and gut-brain axis: What does the future hold? // World J.
Gastroenterol. — 2019. — N 25 (5). — Р. 552 — 566. doi: 10.3748/
wjg.v25.i5.552.
33. Ohman L., Simrén M. Intestinal microbiota and its role in irritable
bowel syndrome (IBS) // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2013. —
N 15 (5). — Р. 323. doi: 10.1007/s11894-013-0323-7.
34. Rajilić-Stojanović M., Jonkers D. M., Salonen A. et al. Intestinal
microbiota and diet in IBS: causes, consequences, or epi-
phenomena? // Am. J. Gastroenterol. — 2015. — N  110 (2). —
Р. 278 — 287. doi: 10.1038/ajg.2014.427.
35. Schott E. M., Farnsworth C. W. Grier A. et al. Targeting the gut
microbiote to treat the osteoarthritis of obesity // JCI Insight. —
2018. — Vol. 3, N8. — Р. 95997. doi: 10.1172/jci.insight.95997.
36. Syer S. D., Blackler R. W., Martin R. et al. NSAID enteropathy
and bacteria: a complicated relationship // J. of Gastroenterol. —
2015. — Vol. 50, N4. — P. 387 — 393.
37. Shanahan F., Quigley E. M. Manipulation of the microbiota
for treatment of IBS and IBD-challenges and controversies
// Gastroenterology. — 2014. — N  146 (6). — Р. 1554 — 1563.
doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.050.
38. Vieira S. M., Pagovich O. E., Kriegel M. A. Diet, microbiota
and autoimmune diseases // Lupus. — 2014. — N  23 (6). —
Р. 518 — 526. doi: 10.1177/0961203313501401.

О. І. Волошин, Л. О. Волошина, В. Л. Васюк, М. В. Патратій

Буковинський державний медичний університет, Чернівці

Сучасні фітотерапевтичні підходи

до вдосконалення комплексного лікування хворих
з явищами синдрому подразненого кишечника та дисбіозу
в контексті коморбідних процесів
(огляд літератури та власні дослідження)
Мета — висвітлити нові відомості про механізми виникнення синдрому подразненого кишечника (СПК) і дисбіозу
кишечника (ДК) у  разі коморбідності та можливості вдосконалення їх комплексного лікування з  використанням
полікомпонентних рослинних лікарських засобів.
Матеріали та методи. Здійснено науковий пошук у сучасних друкованих виданнях та наукових базах, Державному
реєстрі лікарських засобів України. Наведено результати власних досліджень з використанням полікомпонентних
рослинних лікарських засобів при СПК і ДК.
Результати. Сучасні наукові дані свідчать про патогенетичну роль мікрофлори кишечника у  виникненні най-
поширеніших захворювань внутрішніх органів та взаємний несприятливий вплив інших дигестивних та екстра-
дигестивних коморбідних захворювань на вияви, перебіг та результати лікування СПК і  ДК у  віковому аспекті.
Коморбідність, кількість якої зростає з віком, міжсистемно і клінічно вираженіша, поглиблює та ускладнює пато-
генетичні взаємозв’язки із СПК і ДК та потребує доповнень до загальновизнаних принципів лікування СПК і ДК
з урахуванням патогенетичної картини в системі травлення, а також судинних та імунологічних порушень. Автори
на підставі аналізу літератури з фітотерапії та фармацевтичного ринку України апробували на великому контингенті
хворих (n = 680) із СПК, ДК та коморбідними процесами чотири полікомпонентні фітозасоби з різнонаправленими
механізмами диференційованої дії відповідно до виявлених клінічно-вікових коморбідних порушень. Досягнуто
поліпшення загальних результатів комплексного лікування хворих у вигляді прискорення регресу клінічних виявів
хвороб, зменшення частоти рецидивів, подовження тривалості ремісій.
Висновки. Слід ураховувати патогенетичні особливості формування СПК і ДК в осіб молодого, зрілого, літнього та
старечого віку з наявністю вікових коморбідних процесів щодо клінічної картини, судинно-метаболічного, імуноло-
гічного стану та прогнозу. Для підвищення ефективності лікування слід додатково до існуючих стандартів лікування
призначати полікомпонентні рослинні лікарські засоби з різноспрямованими системними механізмами дії.
Ключові слова: синдром подразненого кишечника, дисбіоз кишечника, коморбідні захворювання, лікування, полі-
компонентні лікарські засоби.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 81

Terapiya 4 2020.indd 81 24.12.2020 13:53:13

 ОГЛЯДИ

А. И. Волошин, Л. А. Волошина, В. Л. Васюк, М. В. Патратий

Буковинский государственный медицинский университет, Черновцы

Современные фитотерапевтические подходы

к совершенствованию комплексного лечения
больных с явлениями синдрома раздраженного кишечника
и дисбактериоза в контексте коморбидных процессов
(обзор литературы и собственные исследования)
Цель — осветить новые сведения о механизмах возникновения синдрома раздраженного кишечника (СРК) и дисби-
оза кишечника (ДК) в  случае коморбидности и  возможности усовершенствования их комплексного лечения
с использованием поликомпонентных растительных лекарственных средств.
Материалы и  методы. Осуществлен научный поиск в  современных печатных изданиях и  научных базах,
Государственном реестре лекарственных средств Украины. Приведены результаты собственных исследований
с использованием поликомпонентных растительных лекарственных средств при СРК и ДК.
Результаты. Современные научные данные свидетельствуют о  патогенетической роли микрофлоры кишечника
в возникновении наиболее распространенных заболеваний внутренних органов и взаимном неблагоприятном влия-
нии других дигестивных и экстрадигестивных коморбидных заболеваний на проявления, течение и результаты лече-
ния СРК и ДК в возрастном аспекте. Коморбидность, количество которой увеличивается с возрастом, межсистемно
и клинически выраженная, углубляет и осложняет патогенетические взаимосвязи с СРК и ДК и требует дополнений
к  общепризнанным принципам лечения СРК и  ДК с  учетом патогенетической картины в  системе пищеварения,
а  также сосудистых и  иммунологических нарушений. Авторы на основании анализа литературы по фитотерапии
и фармацевтического рынка Украины апробировали на большом контингенте больных (n = 680) с СРК, ДК и комор-
бидными процессами четыре поликомпонентных фитосредства с  разнонаправленными механизмами дифферен-
цированного действия в  соответствии с  выявленными клинически-возрастными коморбидными нарушениями.
Достигнуто улучшение общих результатов комплексного лечения больных в виде ускорения регресса клинических
проявлений болезней, уменьшения частоты рецидивов, увеличения продолжительности ремиссий.
Выводы. Следует учитывать патогенетические особенности формирования СРК и  ДК у  лиц молодого, зрелого,
пожилого и старческого возраста с наличием возрастных коморбидных процессов относительно клинической кар-
тины, сосудисто-метаболического и  иммунологического состояния и  прогноза. Для повышения эффективности
лечения следует дополнительно к существующим стандартам лечения назначать поликомпонентные растительные
лекарственные средства с разнонаправленными системными механизмами действия.
Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, дисбиоз кишечника, коморбидные заболевания, лечение,
поликомпонентные лекарственные средства.

82 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 82 24.12.2020 13:53:14

 Точка зору

DOI: http://doi.org/10.30978/UTJ2020-4-83 ISSN 1605-7295 (Print)

УДК 616.24-008.444-06+616-002.78]-092:616-003.725 ISSN 2522-1175 (Online)

Shared pathways, targets

and biomarkers of sleep apnea
and gout
In the period from 2011 to 2020, 4 large-scale population-based studies were conducted
to identify gout in patients with obstructive sleep apnea (OSA), as well as one study to Chen Jianchun,
detect the frequency of sleep apnea in patients with gout. Zhou Pan, Tan Wei,
All recently published studies confirm connection between the development of Zheng Wuyan,
OSA and an increase in the level of uric acid in blood serum, both against the Nataliia Oshmianska
background of clinically significant gout arthritis and without it. However, only one big
population-based study during 2010 — 2020 assessed the development of OSA against Chengdu Rheumatism
the background of gout. According to this study, incidence of OSA was 14.3 per 1.000 Hospital, China
person-years in patients with gout, compared with 3.9 per 1.000 person-years without
gout, with HR = 2.07  (95 % CI 2.00 — 2.15 %), which is significantly higher than the
incidence of gout in patients with OSA, even taking into account hypertension and
hyperlipidemia.
The data from these studies showed an undoubted relationship between the two
diseases, but to date it is not completely known how much it is due to common risk
factors and how interlinked the development mechanisms are. Older age and restricted
mobility put patients with gout at a  significant risk during OSA episodes. In cases
where the treatment of both diseases is conducted independently, the volume of drug
therapy and the likelihood of developing negative side effects increase. In this regard, it
is necessary to monitor patients with gout who develop sleep apnea differently to gout
only patients, as well as to prescribe adequate treatment for both diseases.
In our review, we aimed to show the most recent information on the mechanisms of
gout-OSA development, shared pathways, targets and biomarkers, emphasizing the
likely ways that cause the progression of OSA in patients with gout. In addition,
analysis of the latest publications to date showed nonuniformity in study subjects,
allowing to identify different subtypes of gout-OSA patients: combined with metabolic
syndrome (most common), combined with renal dysfunction without obesity, and
others (dietary violations, genetic diseases, acidosis).

Key words:
gout, obstructive sleep apnea, gout comorbidities, metabolic syndrome, uric acid,
purine synthesis.

O bstructive sleep apnea (OSA) is characterized by repeated episodes of

difficulty in breathing as a  result of obstruction in the upper respira-
tory tract, which usually causes a  decrease in blood oxygen saturation and
fragmentation of sleep, and may be accompanied by snoring and excessive
daytime sleepiness [4, 19].
According to different sources, the incidence of OSA in the general popula-
tion is up to 10 % [8], while in men it is more common than in women [5]. Due
to the fact that hypoxia in OSA can be one of the factors in the development
of nephropathy, and, as a result, may potentially lead to decreased uric acid Контактна ІнформацІЯ

excretion by the kidneys, several population-based studies were conducted to Ошмянська Наталія Юріївна

identify the frequency of OSA-gout combination. Blagojevic-Bucknall et al к. мед. н., наук. співр. відділу
статистичних досліджень та іновацій
[9] in 2018 analyzed the data of 15879 OSA patients and 63296 controls, and E-mail: 1283182076@qq.com
found that the frequency of gout was almost twice as high in patients with OSA.
Later, a meta-analysis by Tingting Shi et al [34], published in 2019, included 18 Стаття надійшла до редакції
independent studies and 157 607 patients (32395 with OSA, 125212 controls). 16 червня 2020 p.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 83

Terapiya 4 2020.indd 83 24.12.2020 13:53:15

 ТОЧКА ЗОРУ
Deep statistical analysis of the data showed a con-
nection between the development of OSA and an
increase in the level of uric acid in blood serum,
while the relationship between OSA and gout was
lower than in previous studies (HR = 1.25; 95 %
CI 0.91 — 1.70). A  study by van Durme et al [12],
published in 2020, which included 111509 patients
with OSA and 210241 controls, showed even more
inconsistent results. In the initial analysis, the risk
of gout in patients with OSA was also significantly
increased (OR 1.86; 95 % CI 1.71 — 2.02), however,
after adjusting for age, smoking, alcohol, diabetes
and nephropathy, the difference between patients
with OSA and the control group almost disappeared
(OR 1.05; 95 % CI 0.96 — 1.16).
Therefore, based on data from recent population-
based studies, OSA cannot be considered a  full-
fledged predictor of gout, but there is an undoubted
connection between these diseases. In part, it can
be explained by comorbidity with diabetes, obesity
and other metabolic disorders that are characteristic
for both of these diseases. The pathophysiological
mechanisms discussed below can also serve as a pre-
requisite for the development of OSA against the
background of gout. To the best of our knowledge,
at the time of this publication, there is only one
population-based study on gout-OSA relationship
analyzing data from 1.74 million participants over
the age of 65 [35]. The incidence of OSA was 14.3 per
1.000 person-years in patients with gout, compared
with 3.9 per 1.000 person-years without gout, with
HR = 2.07 (95 % CI 2.00 — 2.15 %), which is signifi-
cantly higher than the incidence of gout in patients
with OSA, even taking into account hypertension
and hyperlipidemia.
Shared mechanisms of development. Persistent
hyperuricemia in gout is caused in most cases
by decreased renal excretion of urates, including
patients taking diuretics for a long time, as well as
in patients with renal diseases, leading to a decrease
in glomerular filtration rate [25].
Sleep quality also may be associated with impaired
renal function. According to Chan Won Kim et al
[10] in healthy subjects (n = 241 607), a  decrease
in glomerular filtration rate was associated with
a decrease in average sleep duration. A number of
studies have traced the relationship between OSA
and nephropathy associated with the development
of type 2 diabetes mellitus [7, 13, 21], but to our
best knowledge there is no published data on the
development of gout in these cases.
The effect of diuretics on the development of OSA
is not yet fully understood. Some researchers suggest
that the use of diuretics, especially in patients with
arterial hypertension, can reduce the severity of OSA
[10, 16]. This may depend on a  fact that sodium
84
Terapiya 4 2020.indd 84
intake in patients with OSA is significantly higher:
it was shown that above acutoff value of 2.4 g/day
predicted moderate to severe OSA (area under the
ROC curve of 0.78) [20] Consequently, forbearance
from diuretics in the treatment of gout may be one
of the reasons for the deterioration of OSA.
According to numerous studies, obesity is an
independent risk factor in the development of gout
and OSA. Visceral fat is a metabolically active tissue
that produces a  number of pro-inflammatory and
vasoactive cytokines. Against the background of
metabolic syndrome (MS) multiply changes occur
which may lead to the development of gout (system
inflammation, hyperinsulinemia, purine synthesis
de novo) and OSA (dyslipidemia, hyperglycemia,
sympathetic activation).
In numerous studies on the risk of developing MS
in patients with OSA, results have been obtained
that make it possible to consider OSA as an inde-
pendent predictor of MS [17.31], however, due to
the fact that the development of both conditions
is very prolonged in time, it is difficult to get an
answer which developed earlier. Conversely, meta-
bolic syndrome and its components — in particular,
obesity and insulin resistance  — can be crucial in
the development of sleep disorders, which is why
it was proposed in other studies to consider OSA
as a «metabolic disorder» itself and a  component
of MS [37].
In some cases, the accumulation of urates occurs
against the background of hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase (HGPT) enzyme defi-
ciency or increased activity of the phosphoribosyl
pyrophosphate synthetase. In a cell culture of human
adipocytes, the production of hypoxanthine and the
synthesis of purine nucleotides de novo increase
under conditions of hypoxia [27]. HGPT deficiency
also leads to nephropathy and severe early gout, and
its complete absence leads to neurological abnor-
malities (choreoathetosis, spasticity, slow mental
development and an obsessive desire for self-harm)
known as Lesch-Nychen syndrome. Some research-
ers noted sleep disturbances and OSA accompanying
the development of this syndrome, however, they
may be secondary to hypothyroidism [32].
Purines of food origin (beer, meat, caviar, legumes,
coffee, cocoa, chocolate, strong tea) significantly
affect the level of uric acid. Ethyl alcohol causes
the decomposition of nucleotides in the liver and
increases formation of lactic acid, which, like other
organic acids, blocks the secretion of urates in the
renal tubules. The exacerbation of hyperuricemia
in all types of acidosis is also associated with this.
Medicines, in particular nicotinic acid, thiazide and
loop diuretics, ethambutol, low doses of salicylates,
can also lead to an increase in uric acid content [25].
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:15

Biochemical markers of inflammation. Gout is
associated with an increase in biochemical mark-
ers of inflammation, accompanied by immune
response to the deposition of urate crystals [24].
Moreover, symptoms of gouty arthritis depend on
the development of anti-inflammatory mechanisms
of macrophage and synoviocytic origin. In recent
years, studies have also noted an increase in one
or more biochemical markers of inflammation in
patients with OSA, which is an aggravating factor
in the cardiovascular complications [30]. Also some
researchers believe that hypoxemia in patients with
OSA can inhibit the anti-inflammation pathways
and lead to slower recovery, but at the moment this
issue has not yet been fully studied.
Obesity, which is a common risk factor for OSA
and gout, can cause an increase in biochemical mark-
ers of inflammation due to the ability of adipose
tissue to produce adipokines, including TNF-a and
IL-6. However, in their study, Steiropoulos et al [36]
compared two groups of patients with obesity, and
showed that under the same conditions of weight
and degree of obesity, the risk of developing OSA is
much higher in patients with elevated TNF-a.
Also, a randomized study of 30 patients with OSA
showed that treatment with positive pressure ven-
tilation (CPAP) leads to a decrease in the density
of TNF-a receptors after 3 months [3]. At the same
time, the second, larger study, which included 100
people [22], did not show significant differences
associated with CPAP treatment, which may indi-
cate heterogeneity of the causes of development,
including the presence of other reasons for increasing
TNF-a in addition to hypoxia itself.
Another biochemical marker, C-reactive protein
(CRP), can reflect both non-specific inflammation
and the inflammatory component of gout, and also
provides additional prognostic information about
cardiovascular risk. CRP increases in patients with
gout during exacerbation and in the interval period
[30]. Krasnokutsky et al [23] in their study showed
that in patients with untreated gout the level of
highly specific C-reactive protein correlates with
serum urates, while in patients without gout this
relationship is absent.
The relationship between CRP and OSA remains
more complex, and the results of several studies
contradict each other. As reported by Abdelaty
et al [1], patients with untreated OSA had higher
CRP values, compared to subjects of the same
body weight, age and gender, but without OSA. In
another cohort study [22], a relationship was also
found between an increase in highly specific CRP
and the severity of OSA, while other large-scale
studies did not find such a relationship [26]. Despite
this, several clinical trials were planned to determine
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
Terapiya 4 2020.indd 85
ТОЧКА ЗОРУ
the effectiveness of blocking inflammatory cascade
factors in the treatment of OSA.
Hypertension. Arterial hypertension, as a  rule,
accompanies gout at later stages, when the periar-
ticular lesions become more pronounced [25]. At
this stage, in addition to hypertension, there are also
reports of atherosclerotic vascular diseases, insulin
resistance and an increased level of triglycerides, as
the first symptoms of renal complications of hyper-
uricemia. Some researchers include the develop-
ment of hypertension on a par with other factors for
assessing the severity of gout in the interval period.
However, the role of hyperuricemia in the develop-
ment of hypertension is quite difficult to study, since
two concomitant conditions — obesity and diabetes
mellitus (DM) — can act as independent factors of
cardiovascular risk.
The relationship between hypertension and OSA
has been much less studied, and most of the research
is devoted to studying how OSA can become an
additional independent risk of developing cardio-
vascular pathology [16]. However, recently there
has been reports in which prolonged treatment-
resistant hypertension was viewed to cause OSA.
Hereby, the results of a study by Farney et al [13]
showed that the likelihood of the OSA presence
increases dramatically in cases when it is necessary
to prescribe antihypertensive drugs to the patient.
In a study by Drager et al [11] among 99 patients
with resistant hypertension comparable in age, body
weight and gender, OSA was observed in patients
with higher blood pressure, along with dyslipid-
emia and more frequent diabetes. In another study
[38], the severity of OSA was higher in patients
with arterial hypertension, a  significant increase
in fibrinogen, plasminogen activator inhibitor-1 in
the blood. In addition, hypertension was observed
in patients even after CPAP therapy, when some
indicators of blood viscosity returned to normal,
which allows the authors to suggest the presence
of hypertension among the primary causes in the
development of OSA.
Metabolic markers. The combination of gout
with impaired glucose metabolism is found accord-
ing to various sources in 7 — 74 % of cases [6, 14].
Such a wide range is determined by various criteria
used: from impaired glucose tolerance to the clinical
manifestations of diabetes. At the same time, among
patients with DM type 2, hyperuricemia occurs in
almost half of cases [18], however, cases of gouty
arthritis are rare (0.1 — 9 %) [6]. This is explained by
the fact that with poor metabolic control of glucose,
the level of uric acid in the blood is low due to the
uricosuric effect of glucose in high concentrations
[14]. It was also shown that insulin is a direct oppo-
nent of glucose in uric acid homeostasis, and with
85
24.12.2020 13:53:16
 ТОЧКА ЗОРУ
hyperinsulinemia, urate excretion decreases and its
reabsorption in the kidneys increases [18].
Changes in glucose metabolism are also noted
along with the development of OSA. As numerous
studies show, there is a strong connection between
diabetes and OSA, and many of obese patients have
both [38]. Five independent studies have confirmed
improved insulin sensitivity after prolonged CPAP
therapy. Moreover, several studies have shown that
the development of OSA and impaired glucose
metabolism can coexist regardless of body mass
index [29, 33].
Disorders of glucose metabolism, including blood
glucose and pancreatic beta-cell activity, are also
observed in patients with OSA without diabetes, due
to prolonged hypoxemia [28], so it should be noted
that these changes can be secondary to the develop-
ment of the disease. Nevertheless, taking into account
the frequent coexistence of OSA, gout and DM, and
the fact that these three conditions can mutually
negatively affect each other, therapeutic studies of
OSA in gout patients should include an assessment of
the degree of impaired glucose metabolism and pan-
creatic function, with the purpose of more effective
identification of those patients who need urgent care.
Oxidative stress. An inflammatory reaction due
to hyperuricemia and urates deposition can cause
oxidative stress. However, some other studies
show that uric acid also has anti-oxidant proper-
ties. According to a comparative study of oxidative
stress markers [2] in 30 patients with gout, only
Malondialdehyde was increased, while 3 other
markers (Catalase, Glutathione Peroxidase and
Superoxide Dismutase) remained the same as in
patients without gout, comparable in age and gen-
der. Thus, in patients with gout during the period
of exacerbation, lipid destruction can occur under
the influence of oxidative stress, which, in turn, can
affect the development of the metabolic syndrome.
Table 1. Data on OSA incidence and severity linked to elevation in serum UA in gout patients without obesity,
adapted from Tingting Shi et al [34]
BMI, kg/m2 OSA severity Serum UA, μmol/L
15.5 Severe 233 ± 87.41
15.6 Moderate 251 ± 55.19
15.7 Mild 264 ± 79.26
15.9 Mild 274.31 ± 34.25
16.2 Moderate 302.49 ± 35.46
16.7 Severe 327.67 ± 39.57
17.0 Severe 272 ± 56
25.13 Mild 262.87 ± 92.06
25.52 Mild 358.96 ± 74.58
86
Terapiya 4 2020.indd 86
Oxidative stress plays a  key role in the patho-
genesis of OSA. Respiratory tract obstruction and
hypoxemia lead to the activation of oxidative stress
markers cascade, which in turn may be responsible
for the development of metabolic and cardiovascular
changes in OSA [21]. This pathway is primary for
OSA, but its activation in patients with gout can lead
to a deterioration in sleep patterns and significantly
worsen the course of OSA.
Gout, OSA and obesity. It is without doubt, that
obesity plays a key role in the development of OSA.
Metabolic syndrome forms the background both
for the impaired purine synthesis and sympathetic
activation leading to the gout and OSA respectively.
However, some of studies undertaken specifically on
patients with low BMI, showed the development
of severe OSA linked to the higher levels of serum
UA (Table 1). In multivariable-adjusted analyses,
conducted by Singh et al [35], gout was associated
with higher risk of a new diagnosis of OSA during the
follow-up, with hazard ratio 2.07. In sensitivity analy-
ses, after adjusting for BMI, continuous comorbidi-
ties including hypertension, and hyperlipidemia, the
main finding was confirmed, hazard ratio was lowered
to 1.79 (95 % CI 1.73, 1.85) but still statistically sig-
nificant. The results of the recent meta-analysis by
Tingting Shi et al [34] showed as well that the OSA
development and severity had a  more significant
link to serum UA levels than average age, and BMI.
Discussion
In most of the studies mentioned above, the rela-
tionship between OSA, gout, and pro-inflammatory/
metabolic disorders varied significantly depending
on the number of patients in the sample with smaller
studies reported the lack of a statistically significant
relationship. This may indicate, among other things,
that there are several patient profiles or subtypes
with a gout-OSA combination.
Serum UA (controls
Author, Year
without OSA)
268 ± 61.48 Huang, 2011
268 ± 61.48 Huang, 2011
268 ± 61.48 Huang, 2011
259.33 ± 31.45 Liu, 2013
259.33 ± 31.45 Liu, 2013
259.33 ± 31.45 Liu, 2013
229 ± 39 Deng, 2011
252.05 ± 75.64 Deng, 2007
339.74 ± 90.13 Zhang, 2015
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:16
 ТОЧКА ЗОРУ

The most common cases include a combination of
OSA, gout, and metabolic syndrome (Figure A). In
this case, against the background of obesity and insu-
lin resistance, there is a violation of purine excretion,
due to the ability of insulin to slow the clearance of
uric acid in the proximal tubules of the kidneys. At
the same time, hyperactivation of the sympathetic
system and dysregulation of the hypothalamic-
pituitary axis, characteristic for the development of
MS, lead to sleep disorders. Subsequently, hypoxia
during OSA stimulates excessive purine synthesis by
adipose tissue, and fructose-urate metabolic pathway
triggers major inhibitors of AMP-activated protein
kinase, which can aggravate the course of MS, form-
ing a vicious cycle.
The combination of gout and OSA without obe-
sity is much less common and is accompanied, first
of all, by renal dysfunction (Figure B). In this case,
a violation of the urates secretion leads to gout [2],
meanwhile hypertension and the activation of the
inflammatory cascade lead to the subsequent devel-
opment of OSA [21].
The presence of other profiles of patients with
gout and OSA, which are even less common, cannot
be ruled out (Figure C). Hereby, urine acid level is
significantly influenced by purines of food origin,
and ethyl alcohol causes the decay of nucleotides
in the liver and blocks the secretion of urates in
the renal tubules. Patients with gout against the
background of prolonged alcoholism and nutritional
disorders can observe episodes of OSA associated
with another mechanisms, including destruction of
the nervous system pathways. Some genetic diseases
can also affect both the synthesis of purines de novo
and the development of sleep disorders. And finally,
systemic acidosis of various origins leads to exacer-
bation of hyperuricemia, synthesis of reactive oxygen
species, oxidative stress and neurohumoral changes.
It is therefore important to note that in addition
to gout, there is large number of diseases that can
be accompanied by sleep disorders and a variety of
related symptoms, including but not limited to OSA.
A personalized approach to OSA-gout combination
should include several diagnostic steps. After con-
firming the diagnosis of gout, a patient with sleep
disorders should be examined for the presence of
OSA. In the light of the OSA episode posing greater
risk and the higher frequency of OSA in patients
with elevated serum UA, even sleep disorders such
as insomnia and daytime sleepiness should be viewed
as predictors of OSA. An isolated assessment of the
external manifestations of OSA during a direct inter-
view with a patient with gout cannot be the basis
for a final diagnosis and somnography as a «golden
standard» should be considered.
Following this, the next important point is to deter-
mine subtype of the OSA-gout combination, and, first
of all, the presence or absence of the metabolic syn-
drome components (obesity, hypertension, impaired
insulin sensitivity or impaired glucose metabolism).

Obesity ++ – N/a

++
Hypertension + N/a
(therapy resistant)

Glucose intolerance + – N/a

↓
Uric acid excretion ↓↓↓ ↓↓
(alcoholic)

↑↑↑
Uric acid production ↑ Not changed
(genetic diseases)

Figure. Major subtypes of gout-OSA combination, according to different pathways involved: A — metabolic, parallel
development of OSA and gout against the background of metabolic syndrome; B — nephropatic, subsequent
development of OSA against the background of renal dysfunction and gout; C — other subtypes

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 87

Terapiya 4 2020.indd 87 24.12.2020 13:53:17

 ТОЧКА ЗОРУ
In conclusion, it is necessary to monitor patients
with gout who develop sleep apnea differently to
gout only patients, as well as to prescribe adequate
treatment for both diseases. One of the proposed
ways is to determine subtype of the OSA-gout
combination: combined with metabolic syndrome
Conflicts of interest: none.
Authorship contributions: conception and design — Chen Jianchun;
acquisition of data, drafting the article — Zheng Wuyan, Oshmianska Nataliia;
analysis and interpretation of data — Chen Jianchun, Zheng Wuyan;
critical revision of the article — Zhou Pan, Tan Wei
Зміст статті відображає точку зору авторів колективу та не обов’язково збігається з точкою зору редакції.
References
1. Abdelaty N.M., Elprince M., Ismail N.A. et al. Elevated C-reactive
protein in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syn-
drome // World Allergy Organization Journal. — 2007. — doi:
10.1097/01.wox.0000302158.23423.47.
2. Acharya  C., Sharma  A., Kantharia N. Involvement of oxidative
stress in patients of gout and antioxidant effect of allopurinol
// International Journal of Medical Science and Public Health.
2015. — 4 (2). — P. 168. doi: 10.5455/ijmsph.2015.0310201435.
3. Arias  M.A., Garcia-Rio  F., Alonso-Fernandez A. et al. CPAP
decreases plasma levels of soluble TNF-receptor 1 in obstruc-
tive sleep apnoea // European Respiratory Journal. — 2008. —
32 (4). — P. 1009 — 1015. doi: 10.1183/09031936.00007008.
4. Aurora R.N., Bista S.R., Casey K.R. et al. The Treatment of Central
Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an
Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses // Journal
of Clinical Sleep Medicine. 2016. — 12 (05). — P. 757 — 761.
doi: 10.5664/jcsm.5812.
5. Bakker  J.P., Malhotra  A., Patel SR. Obstructive Sleep Apnea:
Epidemiology of Sleep Apnea // Essentials of Sleep Medicine. —
2011. — P. 91 — 113. doi: 10.1007/978-1-60761-735-8_5.
6. Bandaru P., Shankar A. Association between serum uric acid lev-
els and diabetes mellitus // International Journal of Endocrinology.
2011. — 6. doi: https://doi.org/10.1155/2011/604715.
7. Berry  R.B., Albertario  C.L., Harding B. et al. The AASM manual
for the scoring of sleep and associated events: rules, terminology
and technical specifications. — 2018. — Darien, Ilinois: American
Academy of Sleep Medicine.
8. Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J. et al. Screening
for OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA IN ADULTS // Jama. 2017. —
317 (4), 407. doi: 10.1001/jama.2016.20325.
9. Blagojevic-Bucknall M., Mallen C., Muller S. et al. The Risk of Gout
Among Patients With Sleep Apnea: A  Matched Cohort Study //
Arthritis & Rheumatology. 2018. — 71 (1), 154 — 160. doi: 10.1002/
art.40662.
10. Coughlin K., Davies G.M., Gillespie M. B. Phenotypes of obstruc-
tive sleep apnea // Otolaryngologic Clinics of North America.
2020. — 53 (3), 329 — 338. doi: 10.1016/j.otc.2020.02.010.
11. Drager L.F., Genta P.R., Pedrosa R.P. et al. Characteristics and
predictors of obstructive sleep apnea in patients with systemic
hypertension // Am. J. Cardiology. 2010. — 105 (8), 1135 — 1139.
doi: 10.1016/j.amjcard.2009.12.017.
12. Durme  C.V., Spaetgens  B., Driessen J. et al. Obstructive sleep
apnea and the risk of gout: a population-based case-control study
// Arthritis Research & Therapy. — 2020. — 22 (1). doi:  10.1186/
s13075-020-02176-1.
13. Farney  R.J., Lugo  A., Jensen  R.L. et al. Simultaneous use of
antidepressant and antihypertensives increases likelihood of
diagnosis of obstructive sleep apnea syndrome // Chest. 2004. —
125 (4). — P. 1279 — 1285. doi: 10.1378/chest.125.4.1279.
14. 16Fiori  C.Z., Martinez  D., Gonçalves. et al. Effect of diuretics
and sodium-restricted diet on sleep apnea severity: study pro-
tocol for a randomized controlled trial // Trials. — 2015. — 16 (1).
doi: 10.1186/s13063-015-0699-9.
88
Terapiya 4 2020.indd 88
(most common; under hypoxic conditions UA and
cholesterol both fueling inflammation), combined
with renal dysfunction without obesity (subse-
quent development of OSA against the background
of hypertension), and others (dietary violations,
genetic diseases, acidosis).
15. Freedman N. Treatment of obstructive sleep apnea // Sleep Medi-
cine Clinics. — 2020. — 15 (2). — P. 205 — 218. doi:  10.1016/j.
jsmc.2020.02.007.
16. Fuchs F. D., Fuchs S. C., Martinez D. Obstructive sleep apnea —
hypertension link: almost there? // Journal of Thoracic Disease. —
2017. — 9 (10). — P. 3537 — 3540. doi: 10.21037/jtd.2017.08.162.
17. Gruber A., Horwood F., Sithole J. et al. Obstructive sleep apnoea
is independently associated with the metabolic syndrome but not
insulin resistance state // Cardiovascular Diabetology. — 2006. —
5. — P. 22. https://doi.org/10.1186/1475-2840-5-22.
18. Haque T., Rahman S., Islam S. et al. Assessment of the relation-
ship between serum uric acid and glucose levels in healthy,
prediabetic and diabetic individuals // Diabetology Metabolic
Syndrome. — 2019. — 11 (1). doi: 10.1186/s13098-019-0446-6.
19. Kapur  V.K., Auckley  D.H., Chowdhuri S. et al. Clinical Practice
Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep
Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Prac-
tice Guideline // Journal of Clinical Sleep Medicine. — 2017. —
13 (03). — P. 479 — 504. doi: 10.5664/jcsm.6506.
20. Kasai  T., Arcand  J., Allard  J.P. et al. Relationship Between
Sodium Intake and Sleep Apnea in Patients With Heart Failure
// Journal of the American College of Cardiology. — 2011. —
58 (19). — P. 1970 — 1974. doi: 10.1016/j.jacc.2011.08.012.
21. Kim  C.W., Chang  Y., Sung E. et al. Sleep duration and quality
in relation to chronic kidney disease and glomerular hyperfiltra-
tion in healthy men and women // PLoS One. — 2017. — 12 (4).
doi: 10.1371/journal.pone.0175298.
22. Kohler  M., Ayers  L., Pepperell  J.C. et al. Effects of continuous
positive airway pressure on systemic inflammation in patients
with moderate to severe obstructive sleep apnoea // Thorax. —
2008. — 64 (1). — P. 67 — 73. doi: 10.1136/thx.2008.097931.
23. Krasnokutsky  S., Romero  A.G., Bang D. et al. Impaired arte-
rial responsiveness in untreated gout patients compared with
healthy non-gout controls: association with serum urate and
C-reactive protein // Clinical Rheumatology. — 2018. — 37 (7). —
P. 1903 — 1911. doi: 10.1007/s10067-018-4029-y.
24. Landis R.C., Yagnik D.R., Florey O. et al. Safe disposal of inflam-
matory monosodium urate monohydrate crystals by differentiated
macrophages // Arthritis & Rheumatism. — 2002. — 46 (11). —
P. 3026 — 3033. doi: 10.1002/art.10614.
25. Mclean  L., Becker M. A. Etiology and pathogenesis of gout
// Rheumatology. — 2011. — doi: 10.1016/b978-0-323-06551-
1.00183-4.
26. Muraki I., Tanigawa T., Yamagishi K. et al. Nocturnal intermittent
hypoxia and C  reactive protein among middle-aged community
residents: a cross-sectional survey // Thorax. — 2010. — 65 (6). —
P. 523 — 527. doi: 10.1136/thx.2009.128744.
27. Nagao H., Nishizawa H., Tanaka Y. et al. Hypoxanthine Secretion
from Human Adipose Tissue and its Increase in Hypoxia // Obe-
sity. — 2018. — 26 (7). — P. 1168 — 1178. doi: 10.1002/oby.22202.
28. Pallayova  M., Steele  K.E., Magnuson T. H. et al. Sleep apnea
predicts distinct alterations in glucose homeostasis and biomark-
ers in obese adults with normal and impaired glucose metabo-
УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020
24.12.2020 13:53:18
 ТОЧКА ЗОРУ

lism // Cardiovascular Diabetology. — 2010. — 9 (1). — P. 83.
doi: 10.1186/1475-2840-9-83.
29. Papanas N., Steiropoulos T., Maltezos T. et al. HbA1c Is associ-
ated with severity of obstructive sleep apnea syndrome in nondia-
betic men // Vascular Health and Risk Management. — 2009. —
751. https://doi.org/10.2147/vhrm.s7057.
30. Perez-Ruiz F., Becker M. Inflammation: a possible mechanism for
a causative role of hyperuricemia/gout in cardiovascular disease
// Current Medical Research and Opinion. — 2015. — 31 (sup2),
9 — 14. doi: 10.1185/03007995.2015.1087980.
31. Redline  S., Storfer-Isser  A., Rosen  C.L. et al. Association
between metabolic syndrome and sleep-disordered breathing
in adolescents // American Journal of Respiratory and Critical
Care Medicine. — 2007. — 176 (4). — P. 401 — 408. doi: 10.1164/
rccm.200703-375oc.
32. Saito Y., Hanaoka S., Fukumizu M. et al. Polysomnographic stud-
ies of Lesch-Nyhan syndrome // Brain and Development. 1998. —
20 (8), 579 — 585. doi: 10.1016/s0387-7604 (98)00052-7.
33. Sannasi L. Impact of obstructive sleep apnoea on blood glucose
control and pulmonary functions in type 2 diabetes mellitus //
Journal of Medical Science And Clinical Research. — 2019. —
7 (9). doi: 10.18535/jmscr/v7i9.33.
34. Shi T.T., Min M., Sun C. et al. A meta-analysis of the association
between gout, serum uric acid level, and obstructive sleep apnea
// Sleep and Breathing. — 2019. — 23 (4). — P. 1047 — 1057.
doi: 10.1007/s11325-019-01827-1.
35. Singh J.A., Cleveland JD. Gout and the risk of incident obstruc-
tive sleep apnea in adults 65 years or older: an observational
study // Journal of Clinical Sleep Medicine. — 2018. — 14 (09). —
P. 1521 — 1527. doi: 10.5664/jcsm.7328.
36. Steiropoulos P., Papanas N., Nena E. et al. Inflammatory markers
in middle-aged obese subjects: does obstructive sleep apnea
syndrome play a  role? // Mediators of Inflammation. — 2010. —
2010. — P. 1 — 6. doi: 10.1155/2010/675320.
37. Tasali  E., Ip M. S. Obstructive sleep apnea and metabolic syn-
drome: alterations in glucose metabolism and inflammation //
Proceedings of the American Thoracic Society. 2008. — 5 (2). —
P. 207 — 217. doi: 10.1513/pats.200708-139mg.
38. Toraldo D.M., Benedetto M.D., Scoditti E. et al. Obstructive sleep
apnea syndrome: coagulation and treatment with continuous
positive airway pressure // Sleep and Breathing. — 2015. —
20 (2). — P. 457 — 465. doi: 10.1007/s11325-015-1227-6.
39. Vale J., Manuel P., Oliveira E. et al. Obstructive sleep apnea
and diabetes mellitus // Revista Portuguesa De Pneumologia
(English Edition). — 2015. — 21 (2). — P. 55 — 60. doi:  10.1016/j.
rppnen.2014.07.005.

Чень Цзяньчунь, Чжоу Пан, Тан Вей, Чжен Уян, Наталія Ошмянська
Ревматичний госпіталь Ченду, провінція Сичуань, Китай

Спільні шляхи розвитку, мішені та біомаркери

обструктивного апное сну і подагри
У період з 2011 до 2020 р. проведено чотири масштабних демографічних дослідження для виявлення подагри у паці-
єнтів з обструктивним апное сну (ОАС), а також одне дослідження для виявлення захворюваності апное сну у паці-
єнтів з  подагрою. Всі нещодавно опубліковані роботи підтверджують зв’язок між розвитком ОАС і  збільшенням
рівня сечової кислоти в сироватці крові як на тлі клінічно значущого подагричного артриту, так і без нього. Однак
лише в одному великому дослідженні за останні 10 років оцінено розвиток ОАС на тлі подагри. Згідно з отриманими
даними захворюваність на ОАС становила 14,3 на 1000 людино-років у пацієнтів з подагрою порівняно із 3,9 на 1000
людино-років без подагри (відношення ризиків — 2,07, 95 % довірчий інтервал — 2,00 — 2,15), що значно вище, ніж
захворюваність на подагру у пацієнтів з ОАС, навіть з урахуванням гіпертонії та гіперліпідемії.
Ці дослідження підтверджують зв’язок між двома захворюваннями, але не відомо, наскільки це зумовлено спільни-
ми чинниками ризику і як взаємопов’язані механізми розвитку. Старший вік та обмежена мобільність у пацієнтів
з подагрою значно підвищують ризик для життя під час епізодів ОАС. У випадках, коли лікування обох захворювань
проводиться паралельно, збільшуються обсяг медикаментозної терапії та ризик негативних побічних ефектів. Це
зумовлює необхідність застосування диференційованого підходу до спостереження за пацієнтами з  комбінацією
подагра-ОАС, яке відрізняється від спостереження за пацієнтами з ізольованою подагрою, а також адекватного ліку-
вання обох захворювань.
В огляді наведено нову інформацію щодо механізмів розвитку комбінації подагра-ОАС, зокрема щодо спільних
шляхів, мішеней та біомаркерів, а також імовірні умови, за яких ОАС прогресує у пацієнтів з подагрою. В останніх
публікаціях існує деяка суперечливість клінічних даних, що дає змогу виділити різні підтипи комбінації пацієнтів
з подагрою-ОАС: в поєднанні з метаболічним синдромом (найпоширеніший підтип), з дисфункцією нирок без ожи-
ріння та інші (дієтичні розлади, генетичні захворювання, ацидоз).
Ключові слова: подагра; обструктиве апное сну; подагра, коморбідність; метаболічний синдром; сечова кислота;
синтез пуринів.

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 89

Terapiya 4 2020.indd 89 24.12.2020 13:53:18

 ТОЧКА ЗОРУ

Чэнь Цзяньчунь, Чжоу Пан, Тан Вэй, Чжэн Уян, Наталья Ошмянская
Ревматический госпиталь Ченду, провинция Сичуань, Китай

таболічно-
Общие пути развития, мишени и биомаркеры
обструктивного апноэ сна и подагры
В период с  2011 по 2020  г. проведено 4 масштабных демографических исследования в  целях выявления подагры
у  пациентов с  обструктивным апноэ сна (ОАС), а  также одно исследование для выявления частоты сонного
апноэ у  пациентов с  подагрой. Все недавно опубликованные работы подтверждают связь между развитием ОАС
и  повышением уровня мочевой кислоты в  сыворотке крови как на фоне клинически значимого подагрического
ювань
артрита, так и без него. Однако только в одном большом исследовании за последние 10 лет оценено развитие ОАС на
фоне подагры. Согласно полученным данным, заболеваемость ОАС составила 14,3 на 1000 человеко-лет у пациентов
с  подагрой по сравнению с  3,9 на 1000 человеко-лет без подагры (отношение рисков  — 2,07, 95 % доверительный
интервал  — 2,00 — 2,15), что значительно выше, чем заболеваемость подагрой у  пациентов с  ОАС, даже с  учетом
гипертонии и гиперлипидемии.
чно-асоці-
Данные исследований подтверждают связь между двумя заболеваниями, но не известно, насколько это обусловле-
но общими факторами риска и  насколько взаимосвязаны механизмы развития. Пожилой возраст и  ограниченная
подвижность у пациентов с подагрой значительно повышают риск для жизни во время эпизодов ОАС. В тех случаях,
когда лечение обоих заболеваний проводится параллельно, увеличиваются объем медикаментозной терапии и риск
развития негативных побочных эффектов. Это обуславливает необходимость применения дифференцированного
подхода к наблюдению за пациентами с комбинацией подагра-ОАС, которое отличается от наблюдения за пациента-
ми с изолированной подагрой, а также адекватного лечения обоих заболеваний.
В обзоре приведена новая информация о  механизмах развития комбинации подагры-ОАС, включая общие пути,
мишени и биомаркеры, и вероятных условиях, которые вызывают прогрессирование ОАС у пациентов с подагрой.
В последних публикациях имеется противоречивость клинических данных, позволяющая выявить разные подтипы
комбинации пациентов с  подагрой-ОАС: в  сочетании с  метаболическим синдромом (наиболее распространенный
тип), с дисфункцией почек без ожирения и другие (диетические нарушения, генетические заболевания, ацидоз).
Ключевые слова: подагра; обструктивное апноэ сна; подагра; коморбидность; метаболический синдром; мочевая
филактики кислота; синтез пуринов.

рованных

олически-

esses and

90 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

d Diseases
Terapiya 4 2020.indd 90 24.12.2020 13:53:18
 ДО ВІДОМА АВТОРІВ

Умови публікації
в «Українському терапевтичному журналі»
Стат­ті пуб­лі­ку­ють­ся ук­ра­їн­ською або англійською мовою.
Ав­тор­ський ори­гінал по­да­ють обов’яз­ко­во у двох фор­мах — роз­дру­ко­ва­ний на па­пе­рі та в елек­трон­ному виг­ля­ді, ма­ють бу­ти
ана­ло­гіч­ними і містити:
— ін­декс УДК; наз­ву стат­ті; пріз­ви­ща та іні­ці­али ав­то­рів; назву ус­та­но­ви, де пра­цю­ють ав­то­ри, міс­та, кра­ї­ни (для іно­земців);
— тек­ст (стат­тя — до 9 с.; ог­ляд, проб­лем­на стат­тя — до 12 с.; ко­рот­ка ін­фор­ма­ція — до 3 с.). Пи­тан­ня про пуб­лі­ка­цію в жур­на­лі
ве­ли­кої за об­ся­гом ін­фор­ма­ції ви­рі­шу­єть­ся ін­ди­ві­ду­аль­но;
— спис­ок ци­то­ва­ної лі­те­ра­ту­ри (за­галь­на кіль­кість не по­вин­на пе­ре­ви­щу­ва­ти 20, для оглядів — 50, при цьо­му 50 % з них ма­ють
бу­ти менше ніж п’яти­річної дав­ни­ни);
— ре­зю­ме з пов­ним за­го­лов­ком стат­ті, пріз­ви­ща­ми та іні­ці­а­ла­ми ав­то­рів, клю­чо­вими сло­вами (від 5 до 10 слів чи сло­вос­по­лу­
чень, що роз­кри­ва­ють зміст стат­ті) трьо­ма мо­ва­ми: ук­ра­їн­ською, ро­сій­ською та анг­лій­ською (пе­ре­­клад має бу­ти якіс­ним і точ­ним);
— пош­то­ву та елек­тронну ад­ре­су, но­мер те­ле­фо­ну од­но­го з ав­то­рів для опуб­лі­ку­вання в жур­на­лі;
— фо­тог­ра­фію першого ав­то­ра (якщо авторів більше двох або один автор) або фотографії двох авторів (якщо авторів двоє). Фо­тог­ра­
фії ма­ють бу­ти не мен­ши­ми ніж 3 × 4 см;
— заповнений бланк ліцензійних умов використання наукової статті (у попередньому номері на останній сторінці);
— но­ме­ри те­ле­фо­нів для за­без­пе­чен­ня опе­ра­тив­ного зв’яз­ку ре­дак­ції з ав­то­ра­ми.
До­дат­ко­во трьо­ма мо­ва­ми на­да­ють­ся: пріз­ви­ща, іме­на, по бать­ко­ві всіх ав­то­рів, наз­ви ус­та­нов, в яких пра­цю­ють ав­то­ри, міс­та, на­у­
ко­ві сту­пе­ні, зван­ня, по­са­ди, кон­так­тні да­ні. УВА­ГА! Пріз­ви­ща та іме­на ре­дак­ці­єю не ко­ри­гу­ють­ся, дру­ку­ють­ся в ав­тор­ській ре­дак­ції.
Стат­тю під­пи­су­ють усі ав­то­ри та над­си­ла­ють у ре­дак­цію з офі­ційним нап­рав­лен­ням від зак­ла­ду, в якому ви­ко­на­но ро­бо­ту.
В кінці статті подають дані щодо конфлікту інтересів (наприклад, конфлікту інтересів немає) та участі кожного автора у напи-
санні статті (концепція і дизайн дослід­ження; збір матеріалу; обробка матеріалу; статистична обробка даних; написання тексту;
редагування тощо).
На­зи­ва­ю­чи лі­кар­ський пре­па­рат, пе­ре­ва­гу на­да­ва­ти між­на­род­ній не­па­тен­то­ва­ній наз­ві (INN), її пи­са­ти з ма­лої лі­те­ри.
CТАТТЯ має містити нові наукові дані (для оглядів) та нові наукові результати (для оригінальних досліджень).
Струк­ту­ра ос­нов­но­го тек­сту стат­ті має від­по­ві­да­ти за­галь­ноп­рий­ня­тій струк­ту­рі для на­у­ко­вих ста­тей.
Так, ста­тті, що міс­тять ре­зуль­та­ти екс­пе­ри­мен­таль­них дос­лід­жень, зокрема ди­сер­та­цій­них, і розмі­ще­ні під руб­ри­кою «Ори­гі­наль­
ні дос­лід­жен­ня», скла­да­ють­ся з та­ких роз­ді­лів: «Вступ», «Ме­та ро­бо­ти», «Ма­те­рі­а­ли та ме­то­ди», «Ре­зуль­та­ти та об­го­во­рен­ня»,
«Вис­нов­ки».
У вступі необхідно чітко сформулювати мету роботи, яка відповідає на питання: що досліджується, в яких осіб (хворих), яким
методом. У розділі «Матеріали та методи», крім основних дослідницьких методів, обов’язково слід зазначити методи статистичної
обробки. Наводячи результати дослідження, не слід дублювати дані таблиць і рисунків, варто обмежитися найважливішими відомос-
тями. В обговоренні нові й важливі аспекти своєї роботи необхідно порівняти з даними інших дослідників, не повторюючи інформацію
зі вступу чи результатів. Виснов­ки статті мають розкривати проблему (давати відповідь), порушену в меті роботи.
Ре­зю­ме до ста­ттІ, в якій пуб­лі­ку­ють­ся ре­зуль­та­ти екс­пе­ри­мен­таль­них дос­лід­жень, по­вин­но ма­ти ту саму струк­ту­ру, що й
стат­тя, і міс­ти­ти ті самі руб­ри­ки.
Ін­ші стат­ті (клі­ніч­ні спос­те­ре­жен­ня, лек­ції, ог­ля­ди, стат­ті з іс­то­рії ме­ди­ци­ни то­що) мо­жуть офор­мля­ти­ся інак­ше.
Кожна публікація не англійською мовою супроводжується анотацією англійською мовою обсягом не менш як 1800 знаків, вклю-
чаючи ключові слова. Кожна публікація не українською мовою супроводжується анотацією українською мовою обсягом не менш як
1800 знаків, включаючи ключові слова.
Фо­тог­ра­фІЇ, ехог­рами, ви­ко­на­ні про­фе­сій­но вруч­ну ма­люн­ки по­да­ють в ори­гі­налі (на зво­рот­но­му бо­ці ілюст­рацій
мають бу­ти заз­на­че­ні пріз­ви­ща ав­то­рів, наз­ва стат­ті, но­мер та під­пис до ри­сун­ка, верх та низ зоб­ра­жен­ня) або в елек­трон­ному вигляді
(від­ска­но­ва­ні з роз­діль­ніс­тю не мен­ше 300 dpi і збе­ре­же­ні у фор­ма­тах TIFF чи JPEG). Фо­тог­ра­фії па­ці­єн­тів по­да­ють з їх­ньої пись­
мо­вої зго­ди або в та­ко­му виг­ля­ді, щоб особу хво­ро­го не­мож­ли­во бу­ло вста­но­ви­ти.
СПИСКИ ЛІТЕРАТУРИ скла­да­ють тіль­ки за ал­фа­ві­том: спо­чат­ку пра­ці ук­ра­їн­ською та ро­сій­ською мо­ва­ми (ки­ри­ли­цею), а
по­тім ла­ти­ни­цею. По­ря­док офор­млення: для мо­ног­ра­фій — пріз­ви­ще, іні­ці­али, наз­ва кни­жки, міс­це ви­дан­ня (місто, видавництво),
рік, кіль­кість сто­рі­нок; для ста­тей із жур­на­лів та збір­ни­ків — пріз­ви­ще, іні­ці­али, пов­на наз­ва стат­ті, стан­дар­тно ско­ро­че­на на­зва
жур­на­лу або наз­ва збір­ни­ка, рік ви­дан­ня, том, но­мер, сто­рін­ки (по­чат­ко­ва і ос­тан­ня), на яких вмі­ще­но стат­тю. УВАГА! У зв’язку
з необхідністю створення англомовного сайту як однієї з вимог входження до міжнародних наукометричних баз, вносяться зміни
до оформлення списків літератури. Бібліографічні посилання кирилицею дуб­люють англійською мовою (назву беруть з англій-
ського резюме) і позначають мову написання статті в дужках (Ukrainian) або (Russian). Якщо в першоджерелі немає резюме, слід
зробити кваліфікований переклад (в цьому разі назва береться в квадратні дужки) або транслітерацію назви латинськими літера-
ми. З української мови прізвища автоматично можна транслітерувати згідно зі стандартом КМУ 2010 (паспортний) в Інтернеті
за посиланням http://translit.kh.ua/?passport, географічні назви згідно зі стандартом УКППТ 1996 (спрощений) за посиланням
http://www.translit.kh.ua/?geo. Транслітерацію з російської мови можна зробити за посиланням http://ru.translit.net/?account=bsi.
Наприкінці потрібно вказувати унікальний цифровий ідентифікатор статті DOI, якщо такий є. Перевірити наявність у статті
ідентифікатора DOI можна на сайтах http://search.crossref.org чи http://www/citethisforme.com. Для отримання інформації щодо
DOI потрібно ввести в пошуковий рядок назву статті англійською мовою.
Усі наукові стат­ті, що на­дій­шли до ре­дак­ції, під­ля­га­ють ре­цен­зу­ван­ню та ре­да­гу­ють­ся від­по­від­но до умов пуб­лі­ка­ції в жур­на­
лі. Для всіх статей визначається рівень унікальності авторського тексту за допомогою програмного забезпечення, що встановлює
рівень унікальності статті (Unplag: https://ua.unplag.com/free­plagiarism­checker). Ре­дак­ція за­ли­шає за со­бою пра­во змі­ню­ва­ти стиль
офор­млення стат­ті. За не­об­хід­нос­ті стат­тя мо­же бу­ти по­вер­нена ав­то­рам для до­оп­ра­цю­ван­ня та від­по­ві­дей на за­пи­тан­ня.
Ко­рек­ту­ра ав­то­рам не ви­си­ла­єть­ся, вся дод­ру­кар­ська під­го­тов­ка про­во­дить­ся ре­дак­ці­єю за ав­тор­ським ори­гі­налом. Від­хи­ле­ні
ру­ко­пи­си ав­то­рам не по­вер­та­ють.
Пе­ред­рук ста­тей мож­ли­вий ли­ше з пись­мо­вої зго­ди ре­дак­ції та з по­си­лан­ням на жур­нал.

Стат­ті над­си­ла­ти на ад­ре­су:

03179, м. Київ, вул. Академіка Єфремова, 19а, оф. 3
Email: vitapol3@gmail.com

УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020 91

Terapiya 4 2020.indd 91 24.12.2020 13:53:19

 Пе
ДО ВІДОМА АВТОРІВ

Зразки дублювання джерел англійською мовою

Стаття
Гаврисюк В.К., Меренкова Е.А., Гуменюк Г.Л. и др. Gavrysiuk VK, Merenkova EA, Gumeniuk GL i dr. Sarkoidoz
Саркоидоз органов дыхания: эпидемиология, структура organov dikhaniya: epidemiologiya, struktura bolnikh, rezultati
больных, результаты лечения // Укр. тер. журн. — 2014. — lecheniya [in Russian]. Ukrainskyy terapevtichnyy zhurnal
№ 2. — С. 95—100. [Ukrainian Therapeutical Journal]. 2014;2:95­100.
Cutolo M. et al. Circadian melatonin and cortisol levels in Cutolo M, et al. Circadian melatonin and cortisol levels in
rheumatoid arthritis patients in winter time: a north and south rheumatoid arthritis patients in winter time: a north and south
Europe comparison // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — Europe comparison. Ann Rheum Dis. 2005;64(2):212­216.
N 64 (2). — Р. 212—216. doi: 10.1136/ard.2004.023416. doi:10.1136/ard.2004.023416.

Книжка
Зильбернагль С., Деспуполос А. Наглядная физиология / Пер. Zilbernagl S, Despupolos A. Naglyadnaya fiziologiya / Рer. s angl.
с англ. — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2013. — 408 с. Binom. Laboratoriya znanii; 2013:408 [in Russian].

Ліцензійні умови використання наукової статті

в «Українському терапевтичному журналі»

Ліцензіар _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________
(ПІБ автора, співавторів)

надає Ліцензіату, видавцю «Українського терапевтичного журналу» ПП «ІНПОЛ ЛТМ», безоплатно

невиключну ліцензію на використання наукової статті
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________________________________________________________
(назва статті)

згідно з нормами чинного законодавства України.

Ліцензіар гарантує, що володіє виключними авторськими правами на надану Ліцензіату наукову
статтю, і передає йому такі права:
1) на опублікування статті в «Українському терапевтичному журналі»;
2) на розміщення наукової статті повністю або частково в мережі Інтернет на сайті журналу;
3) на адаптацію статті згідно з редакційними вимогами;
4) на перевірку тексту рукопису на плагіат;
5) на використання метаданих статті (назва, ПІБ авторів, анотації, бібліографічні матеріали)
шляхом оброблення і систематизації, доведення до загального відома;
6) на внесення до різноманітних пошукових систем, наукометричних баз, зокрема міжнародних;
7) на передачу, зберігання й опрацювання персональних даних без обмеження строку відповідно
до Закону України «Про захист персональних даних» від 01.06.2010 р.
Ліцензіар
__________________
__________________
(МП наукової установи,
що засвідчує підпис Ліцензіара)

92 УК­РА­ЇН­СЬКИЙ ТЕ­РА­ПЕВ­ТИЧ­НИЙ ЖУР­НАЛ  №4  2020

Terapiya 4 2020.indd 92 24.12.2020 13:53:20