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  • Atrofia Muscular

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    ARTICULO ESPECIAL - REVISION ISSN 1669-9106, MEDICINA (Buenos Altes) 2019: 79- N° 6” NUMERO ESPECIAL 80 ANIVERSARIO: 582-506 EL SPLICING ALTERNATIVO Y LA CURA DE LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL LUCIANO E. MARASCO, JOSE STIGLIANO, ALBERTO R. KORNGLIHTT Insttuto de Fisiologia, Biologia Molecular y Neuroclencias (IFIBYNE), UBA-CONICET, Departamento de Fisiologia Biologia Molecular y Celular, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Argentina Resumen El spiong attematwo del aeido tbonucleico mensajero (mRNA) juaga un papel fundamental en 1 uj de informacion gonetica desde ol ADN alas protoinas al expandirla capacidad de coditcacion de los genomas. La regulacén del spicing allemativo es tan importante coma la regulacién de la transcripcién ara detorminar as caracorétieas espectieas do la cSlulas y 16 todos, ol uncionammiento normal do las e6lulas Y las respuestas de las céiulas eucaristcas alas sefles externas. El conocimients bésico de las secuencias del [Bro-mANA y de los factores do spicing que las reconccen ha permitde a cintiisos disonar un oigonveietiso Sinldtic terapéutico para la alrfia muscular espinal. Esta es una enfermedad hereditaria aulosémica recesiva en {que ol gon SMN1 se eneuortra mutado y quo afecta a uno do cada 10 000 nacimentos. Al bloquoar fa unién do lun factor de splicing negativo al mRNA del gen pardlogo del gen SIN, denominado SMNZ, el dligonucledtido Spievaza cortge un avert oe splicing atemativo anormal del gon SMIN2 y permite que so sinteticen altos nivelos de la proteina SMI, constiuyéndose en el primer caso enitoso de cura de una enfermedad neurodegenerativa Pal as clave: splicing almatvo, atroia muscular espinal, enfermedades heredtarias| Abstrac Alternative spicing and the cure of spinal muscular atrophy. Aterrative splicing ofthe messenger FRNA plays a fundamental role in the flow of gonetic information from DNA to proteins by expand- ing the coding capacity of the genome. Tho regulation of alternative splicing is as important as tho rogulation| of transcription to determine the specific charactoristes of cells and tssues, the rormal functioning of cells and. the responses of eukaryotic cells to external signals. Basic knowledge ofthe pre-nAINA sequences and splicing factors that recognize them has allowed scientists to design a therapeuttc synthetic oligonucleotide for spinal muscular atopny, Ini is 29 autosomal recessive innenteg cisease in which tt SWNT gene 16 mutated. and affects one in 10,000 births, By blocking the binding of a negative splicing factor the mRNA of parslogue of the SINT gene, called SMN2, the Spinraza cligonuclootide corrects an abnomma alternative splicing event of the SMN2 gene and allows fe synthesis of high levels of the SMN protein, consituting the fist successful case of cure of a neurodegeneratve disease. Key wor Cada uno de los genes que cosifican proteinas en los eucariotas plurcelulares tiene regiones que estarén representadas en el écidoribonucieico (RNA) mensajero (MRINA) macuro, itercalacas por otras cuyas Secuancias ue no estardn representadas all. Las primeras regiones se llaman exones, en tanto que las segundas son los Intrones. La enzima que transorbe e! gen, llamada RNA polimerasall (RNAPIN, fabrica ur RNA precursor, llamado ‘ronserpte primario © pre NINA mensajero (pre mA), que lleva informacién tanto do fos exones como de los Inrones. Dentro del nicleo, y ce manera simulténea a la transcripcién del gen, un complejo molecular formado Fecsda 2-vira0%8 ‘espiado: 100-2018 Direcelon posta: Ox. Alero, Korbi, FIGYNE (UBA.CONICET), Feaculad de Osrclas Bxacias y Naludes, Cludad Unverstara, Pa bon IFIBYNE, 1428 Buenos Ares, Anertina nat ek @ rece uba at 3 altemative epiing,epinal muscular atrophy, tary cease por proteinas y RNA llamado “spliceosoma’, elimina los, intrones y une los excnes entre si, mediante un meca- rismo denominado spicing en inglés, o corte y empalme © ayuste en castellano. Finalmente, el RIVA mensajero ‘maduro sin intrones abandona el nucleo y es traducido ‘por los ribosomas del stoplasma celular, que fabrican la proteina correspondiente. Splicing alternativo La naturaleza partida de los genes eucariticos, organi zados en exones e intiones, y la aparicién concomitante de splicing de pre-mRNA parecen haber tenido al menos dos ventajas evolutivas. A nivel fllogenético, podrian ‘generarse nuevos geres a partir de los ancestros a tra vvés de una recombinecién no disruptiva en los intrones €en un proceso conocido como barajado de exones'. La segunda ventaja evolutva es el splicing alterativo, un SPLICING ALTERNATIVO Y ATROFIA MUSCULAR ‘mecanismo que opera a nivel ontogenético al permitir ue un solo gen genere dos o mas variantes de mRNA ‘maduro, expandiendo la capacidad de codificacin de los ‘genomas eucariéticos. El numero de genes ue codifican proteinas en vertebrados no es muy diferente del numero en os invertebrados:alredeor de 20 000 genes tanto en. hhumanos coma en el qusanamicrosoSpico Caenorhabats ‘elegans. Sin embargo, el numero de genes cuya expresion ‘ccurre mediante spitcng ateratve y el nimero promedio de isoformas de mRNA generadas por gen son mayores een los vertebrados*, lo que sugiere fuertemente que la, prevalencia dol splicing altemativo en estos organismos es importante por su mayor complejidad. Por ejemplo, splicing alternativo ocurre en casi el 95% de los genes de mamiferos*, pero solo en un 35% de los genes de C. elegans. EI splicing altemativo puede ejempiticarse ‘con una metéfora que visualiza al mRNA maduro como un tren formado por numerosos vagones (los exones) lenganchados entre si y donde existen dos formaciones. distintas del tren, una con el vagén comedor colocado ten el medio y otra sin él, Dfamos que el tren tlene dos formaciones posibles, pues en el caso de los genes de- cimos que el gen puede orginar dos mRNA distintos y, por lo tanto, dos proteinas distintas. El pre-mFINA es el sustrato de la maquinatia de splicing. Este se realiza gracias a que las ribonucleo- proteinas que componen et “spliceosoma” reconocen ssecuencias consenso cortas en el pre-mFINA conocidas como sitios de splicing, ubicadas al comienzo y al final 0 cada intrén. Loe sitioe do eplicing “tuertos" (oe dosir, aquellos que estén mas ajustados a la secuencia con- senso) se reconocen y utiizan mas eficazmente que los sitios de splicing “débiles” o subéptimos. Es la proximidad Je sitios de splicing tuertes y deébiles que compiten a la larga de un pre-mRNA naciente que candice a wn splicing alterativo® Enhancers y silenciadores del splicing El solicing altemativo esté regulado tanto por secuencias {que actiian en cis como poractores que operan en trans, llamados globalmente factores de splicing. Los primeros incluyen enhancers y silencadores del splicing ex6nicos (ESE y ESS respectivamenie), y enhancers silenciado- res del splicing intronicos (SE y ISS respectivamente) Los factores que actdan en trans funcionan mediante la unién a enhancers y silenciadores del splicing e incluyen ‘miembros de las familias de proteinas SA (proteinas cas en serina arginina) y hnRNP (heterogeneous nuclear rioonucleoproteins), asi como factores espectticos de tejidos. Algunos de estos factores activan, mientras que Otros inhiben, el uso de sitios de splicing y, en algunos casos, la direcoién del efecto depende de la posicién del sitio de unin en el pre-mANA® 583 Acoplamiento del splicing alternativo con Ia transcripcion El splicing altemativo no solo esta regulado por la abun

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