Luis Ivan Serrano IV semestre 2012-2016 Resumen Capitulo 4 Kuby ANTIGENOS Y ANTICUERPOS Las moléculas emblematicas del_ sistema inmunitario adaptativo son: ANTICUERPOS Y RECEPTOR DE CELULAS T. Las moléculas de anticuerpo y de células T exhiben un mayor grado de especificidad (que las moléculas y células de la inmunidad innata) al reconocer determinantes antigénicos 0 epitopos especificos. Epitopo: Regiones con actividad inmunitaria en un inmunégeno que se unen a receptores de membrana especificos de antigeno en los linfocitos 0 a anticuerpos secretados. Los anticuerpos son proteinas de unién a epitopo y existen en dos formas: 1 Constituyendo la membrana de las células B (donde confieren esp: antigénica de células B) i Como moléculas solubles secretadas por células plasmaticas La proliferacién de los clones de células B se da por la interaccién del anticuerpo de membrana con el antigeno. LOS ANTICUERPOS SECRETADOS, CIRCULAN EN LA SANGRE, Y SON EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL BUSCANDO ANTIGENOS Y MARCANDOLOS PARA SU ELIMINACION. los anticuerpos tienen funcién estructural, se unen a antigeno y an en una cantidad limitada de funciones efectoras. El receptor de célula T expresado en la membrana superficial de dicha célula sélo reconoce fragmentos de antigeno procesados que se han integrado en un complejo con moléculas MHC. La mayoria de los antigenos es estructuralmente compleja y contiene muchos epitopos distintos, y el sistema inmunitario suele reaccionar produciendo anticuerpos contra varios de los epitopos presentes en el antigeno. Es decir, varias clonas distintas de células B son estimuladas y proliferan. La produccién de las células plasméticas de una misma clona de células B es un anticuerpo monoclonal que se une de manera especifica a un mismo determinant antigénico. Los miembros de la familia de proteinas de anticuerpo tienen caracteristicas estructurales en comun y se conocen de manera colectiva como INMUNOGLOBULINAS (Ig).Luis Ivan Serrano IV semestre 2012 INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD INMUNOGENO: Antigeno. Sustancia u organismo capaz de producir una respuesta inmune. INMUNOGENICIDAD: capacidad de inducir una respuesta inmune humoral o mediada por células. ANTIGENICIDAD: Capacidad de combinarse de manera especifica con anticuerpos, receptores de células T, o ambos. “TODAS LAS MOLECULAS QUE TIENEN INMUNOGENICIDAD TIENEN ANTEGINICIDAD, PERO NO TODAS LAS QUE TIENEN ANTIGENICIDAD TIENEN INMUNOGENICIDAD” *HAPTENOS: Moléculas pequefias, que son antigénicas pero son incapaces de inducir por si mismas una reaccién inmunitaria. CARECEN DE INMUNOGENICIDAD. Sustancias que pueden funcionar como haptenos: C Farmacos © Hormonas peptidicas CG Hormonas esteroides La inmunogenicidad depende de cuatro propiedades: (i Alteridad ( Tamafio molecular Ci Composicién y complejidad quimica (i Capacidad de ser procesado y presentado con una molécula de MHC en la superficie de una célula presentadora de antigeno o una célula propia alterada. (0 Alteridad:Con el objeto de inducir una respuesta inmunitaria, el sistema biolégico debe RECONOCER UNA MOLECULA COMO AJENA. El lado opuesto a la capacidad de reconocer lo ajeno es la TOLERANCIA A LO PROPIO, es decir, una falta de respuesta especifica a los antigenos propios. Gran parte de la capacidad de tolerar antigenos propios surge durante el desarrollo de los linfocitos, cuando los linfocitos inmaduros se exponen a componentes propios. Las células que reconocen componentes propios durante este proceso son desactivadas. Las sobrevivientes del proceso se liberan. Los antigenos que NO se expusieron a linfocitos inmaduros durante este periodo critico pueden ser reconocidos mas tarde como ajenos o extrafios por el sistema inmunitario.Luis Ivan Serrano IV semestre 2012 Cuando se introduce un antigeno en un organismo, su grado de inmunogenicidad depende de su grado de alteridad. (Ci Tamaiio molecular: Existe correlacién entre el tamafio de una macromolécula y su inmunogenicidad. Los inmunégenos més activos tienden a presentar una masa molecular de 100 000 daltons (Da) o més. Por lo regular, las sustancias con un peso menor de 5000 a 10 000 Da son inmunégenos deficientes. 1 Composicién y complejidad quimica: EI tamafio y la alteridad no son, por si mismos, suficientes para que una molécula sea inmundgena. En esta propiedad, por ejemplo, los homopolimeros sintéticos (polimeros compuestos por milltiples copias de un a.a. 0 un aziicar simple) tienden a carecer de inmunogenicidad no importa su tamafio. Los heteropolimeros suelen ser mas inmundgenos que los homopolimeros. Esto demuestra que la complejidad quimica contribuye a la inmunogenicidad y es notable que los cuatro niveles de las proteinas (primario, secundario, terciario y cuaternario) contribuyen a la complejidad estructural de una proteina y por lo tanto a su inmunogenicidad. ( Susceptibilidad al procesamiento y presentacién del antigeno: El desarrollo de Rx inmunitarias humorales (mediadas por anticuerpos) y mediadas por células T requiere la interaccién de células T con un antigeno procesado y presentado junto con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Las macromoléculas insolubles, grandes, son casi siempre mas inmunégena que las solubles, pequefias, ya que las primeras se fagocitan y se procesan con mayor facilidad. Las macromoléculas que no pueden degradarse y presentarse con moléculas de MHC son inmunégenos deficientes. El sistema bioldy contribuye a la inmunogenicidad Factores que contribuyen a la inmunogenicida 1 El genotipo del hospedador 1 La forma en que se presenta el material (Uso de sustancias (coadyuvantes) que acentian la inmunogenicidad. COADYUVANTES: sustancias que cuando se mezclan e inyectan junto con un antigeno aumentan la inmunogenicidad de ese antigeno. Se emplean con frecuencia para reforzar la Rx inmunitaria de antigenos que tienen baja inmunogenicidad 0 que se encuentran en bajas cantidades. Los coadyuvantes ejercen uno o mas de los siguientes efectos: = Prolongacién de la persistencia del antigeno 1 Intensificacién de sefiales coestimuladorasLuis Ivan Serrano IV semestre 2012 © Aumento de la inflamacién local © Estimulacién de la proliferacién inespecifica de linfocitos. Por lo general, los inmunégenos experimentales se administran por via parenteral (por otras vias distintas a la oral): (J Intravenosa (IV): dentro de una vena CO Intradérmica (ID): dentro de la piel i Subcuténea (SC): debajo de la piel Intramuscular (IM): en un musculo (Intraperitoneal (IP): dentro de la cavidad peritoneal SULFATO POTASICO DE ALUMINIO (ALUMBRE): Es el Unico coadyuvante aprobado para uso general en seres humanos. Prolonga la persistencia de antigenos. EL COADYUVANTE COMPLETO DE FREUND: primer coadyuvante eficaz. CARD: DOMINIO DE RECLUTAMIENTO Y ACTIVACION DE CASPASAS. (siglas para saber que significa) Epitopos Las células inmunitarias no interactan con la totalidad de una molécula inmunégena o no la reconocen, més bien, los linfocitos identifican sitios discretos en la macromolécula llamados epitopos o determinantes antigénicos. Las eélulas B y T reconocen diferentes epitopos en la misma molécula antigénica. Dado que las células B captan antigeno que esta libre en solucién, los epitopos que ellas reconocen tienden a ser sitios muy accesibles en la superficie expuesta del inmunégeno. En el caso de los linfocitos T, los epitopos procedentes de proteinas difieren en que son péptidos que suelen provenir de la digestién enzimética de proteinas de patégenos y son reconocidos por el receptor de célula T sdlo cuando forman complejos con antigeno y MHC. LOS EP{TOPOS DE LAS CELULAS B TIENEN PROPIEDADES CARACTERISTICAS Los epitopos de célula B en proteinas naturales se componen de a.a. hidréfilos en la superficie de la proteina y son topogréficamente accesibles al anticuerpo unido a membrana o libre. Un epitopo de célula B debe estar al alcance a fin de que sea capaz de unirse a un anticuerpo. Las secuencias de a.a, ocultas en el interior de una proteina a menudo co en aminoacidos de predominio hidréfobo y no pueden funcionar como epitopos de células B, a menos que se desnaturalice primero la proteinaLuis Ivan Serrano IV semestre 2012 Estructura basica y funcién de los anticuerpos El reconocimiento de un inmunégeno por los anticuerpos de superficie de la célula B inicia la proliferacién y diferenciacién en linfocitos B de memoria y células plasmaticas. Las células plasmaticas secretan moléculas de anticuerpo solubles con idéntica especificidad de antigeno a la del receptor de su superficie de la célula B original. Funciones principales de los anticuerpos: 1. Fijar antigenos extrafios encontrados por el hospedador 2. Mediar funciones diversas para neutralizar o eliminar invasores externos. Anticuerpos: SON GLUCOPROTEINAS formados por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H). Cada cadena ligera esta unida a una cadena pesada por un enlace disulfuro y por interacciones no covalentes (puentes salinos, enlaces de H e interacciones hidréfobas). Las dos combinaciones idénticas de cadena pesada y ligera (H-L) estén unidas entre si por interacciones no covalentes similares y por puentes disulfuro para formar la estructura de anticuerpo basica de cuatro cadenas (H-L)2. CDR: REGIONES DETERMINANTES DE COMPLEMENTARIEDAD ->Tanto en la cadena ligera como en la pesada, son las que constituyen los sitios de unién de antigeno en la molécula de anticuerpo. En las cadenas ligeras existen dos regiones: 1) Variable: regién amino terminal (100 a 110 a.a.) 2) Constante: regién carboxilo terminal (2 secuencias basicas de a.a.) lo que llevo a reconocer que habian DOS TIPOS DE CADENA LIGERA: kappa (x) y lambda (A). En el humano 60% es kappa y 40% lambda. Una molécula de anticuerpo solo puede tener cadenas ligeras kappa o lambda, NUNCA AMBAS, En las cadenas pesadas existen dos regiones: 1) Variable: similar a la de cadena ligera (100 a 110 a.a.) 2) Constante: regién carboxilo terminal (5 secuencias basicas de a.a.) lo que llevo a reconocer 5 diferentes regiones constantes de cadena pesada (1,5,y,¢ y a).CADA UNA DE ESTAS CADENAS SE CONOCECOMO ISOTIPO. Las cadenas pesadas de una molécula de anticuerpo determinan LA CLASE de ese anticuerpo: 0 IToM (n)Luis Ivan Serrano IV semestre 2012 1 IgG (gamma) 1 IgA (alfa) 1 IgD (delta) 1 IgE (épsilon) Cada una de estas cadenas puede aparearse con una cadena ligera kappa o lambda. En el ser humano hay dos subisotipos de cadenas pesadas a (a1 y a2) por tanto -> IgA1 e IgA2 ycuatro subisotipos de cadenas pesadas y (y1, 2, v3 v v4) por tanto -> IgG1, IgG2, 1963 e IgG4. La estructura primaria, la secuencia de a.a., da lugar a las regiones variable y constante de las cadenas pesada y ligera. La estructura secundaria consta del pliegue de la cadena polipeptidica extendida sobre si misma en una serie de laminas plegadas B (beta) antiparalelas. En algunos casos la unién de antigeno induce cambios de conformacién en el anticuerpo, el antigeno o ambos. Las cadenas pesadas gamma, delta y alfa, contienen una secuencia peptidica extendida entre los dominios CH1 Y CH2 (constante de cadena pesada (h = heavy) y se llama REGION EN BISAGRA, es rica en residuos de prolina y es flexible, por lo que suministra a IgG, IgD e IgA flexibilidad segmentaria. Dos a.a. prominentes en la regién de bisagra son PROLINA Y CISTEINA. Funciones mediadas por anticuerpo Ademas de fijar antigeno, los anticuerpos participan en diferentes actividades biolégicas. En las defensas contra una enfermedad, hay que recordar que los anticuerpos casi nunca destruyen o eliminan patégenos con sdlo unirse a ellos. Los anticuerpos no sélo deben reconocer antigeno, sino también activar reacciones (funciones efectoras) que tienen como resultado la eliminacién del antigeno y la muerte del patégeno. Existen cuatro funciones efectoras principales mediadas por DOMINIOS DE LA REGION CONSTANTE. (CEI anticuerpo promueve la opsonizacién: La opsonizacién, es la promocién de la fagocitosis de antigenos por macréfagos y neutréfilos. EsLuis Ivan Serrano IV semestre 2012 un factor importante en las defensas antibacterianas. En las superficies de de macréfagos y neutréfilos se encuentran moléculas proteinicas llamadas receptores Fc (FcR), que pueden unir la regién constante de moléculas de Inmunogobulina. La unién de receptores del fagocito por varias moléculas de anticuerpo que forman un complejo con el mismo antigeno blanco, como una célula bacteriana produce una interaccién que fija el agente patégeno a la membrana del fagocito. Dentro del fagocito, los patégenos se constituyen en el blanco de varios procesos destructores que incluyen digestion enzimatica, dafio oxidativo y efectos desorganizadores de la membrana de péptidos antibacterianos. (Cl Los anticuerpos activan el complemento: La IgM y en el ser humano casi todas las subclases de IgG, pueden activar un conjunto de glucoproteinas séricas llamado sistema del complemento, son proteinas capaces de perforar las membranas celulares. (El anticuerpo acta como un receptor recién adquirido que permite que la célula atacante reconozca y destruya la célula blanco. CAlgunos anticuerpos pueden cruzar capas epiteliales por transcitosis: El transporte de anticuerpo a las superficies mucosas de las vias respiratorias, digestivas y urogenitales y su exportacién a la leche matema, requiere el paso de Inmunoglobulina a través de capas epiteliales proceso conocido como TRANSCITOSIS. La IgAes la principal especie de anticuerpo que lleva a cabo este proceso, aunque también IgM puede transportarse a superficies mucosas. Se transfieren cantidades considerables de la mayor parte de las subclases de IgG de la madre al feto. Esta transferencia de IgG es una forma de inmunizacién pasiva, que es la adquisicién de inmunidad por la recepcién de anticuerpos preformados en lugar de la produccién activa de anticuerpos después de la exposicién a antigeno. CLASES DE ANTICUERPOS Y SUS ACTIVIDADES BIOLOGICAS (0 INMUNOGLOBULINA G (IgG) ~ Clase ms abundante en el suero ~Constituye alrededor del 80% del total de las Inmunoglobulina sérica ~Consta de dos cadenas pesadas gamma y dos ligeras kappa o lambdaLuis Ivan Serrano IV semestre 2012 ~Cuatro subclases: IgG1, 1gG2, InG3 e IgG4. - IgG1, 1gG3 e IgG4 cruzan con facilidad la placenta y tienen un papel en la proteccién del feto durante el desarrollo, + IgG3 es el activador del complemento mds eficaz, seguida de IgG1; la IgG2 es menos eficiente y la IgG4 no es capaz de activar complemento en lo absoluto. ~ IgGi € IgG3 se unen con gran afinidad a receptores Fe en células fagociticas y, por consiguiente, median la opsonizacién. ( INMUNOGLOBULINA M (IgM) La IgMmonomérica se expresa como un anticuerpo unido a membrana en células B. La IgMpentamérica es secretada por las células plasméticas La IgM en pentémero tiene 10 sitios de unién a antigeno en la periferia de la molécula. Es la primera clase de Inmunoglobulina que se produce en una respuesta primaria a antigeno Es la primera Inmunoglobulina que sintetiza el recién nacido ( INMUNOGLOBULINA A (IgA) Predomina en secreciones externas como la leche matera, saliva, lagrimas y moco de las vias bronquiales, genitourinarias y digestivas. En el suero, existe sobre todo como un monémero. La IgA de secreciones externas es la llamada IgA secretoria Su produccién diaria es mayor que la de cualquier otra clase de Inmunoglobulina Las células plasmaticas que secretan IgA estén concentradas a lo largo de superficies mucosas.Luis Ivan Serrano IV semestre 2012 Todos los dias, un humano libera 5 a 15 g de IgA hacia secreciones mucosas. La IgA secretoria tiene una funcién efectora relevante en las superficies mucosas, que son los principales sitios de entrada de la mayor parte de los microorganismos patégenos. La IgA secretoria puede formar enlaces cruzados con antigenos grande que poseen multiples epitopos. La unién de IgA secretoria a antigenos de superficie bacterianos y viricos impide la fijacién de los patégenos a las células mucosas e inhibe, en consecuencia, las infecciones viricas y la formacién de colonias bacterianas. Estos complejos “IgA secretoria-antigeno” quedan atrapados con facilidad en el moco, y luego son eliminados por las células epiteliales ciliadas de las vias respiratorias 0 por el peristaltismo intestinal. La leche materna contiene IgA secretoria y muchas otras moléculas que ayudan a proteger al recién nacido contra infecciones durante el primer mes de vida. Debido a que el sistema inmunitario de los lactantes no funciona a plenitud, la lactancia materna tiene un papel esencial en la conservacién de la salud de los recién nacidos. (3 INMUNOGLOBULINA E (IgE) Concentracién sérica promedio en extremo baja (0.3 Kg/ml) Se une a receptores Fc en las membranas de baséfilos sanguineos y células cebadas de los tejidos. El enlace de moléculas de IgE unidas al receptor induce a los baséfilos y las células cebadas a llevar sus grénulos a la membrana plasmdtica y liberar su contenido en un ambiente extracelular lo que se conoce como desgranulacién. Se libera una diversidad de mediadores farmacolégicamente activos y aparecen manifestaciones alérgicas. La desgranulacién de células cebadas también suele liberar mediadores que facilitan la acumulacién de diversas células necesarias para la defensa antiparasitaria.Luis Ivan Serrano IV semestre 2012 - Activacion de células cebadas, eosindfilos y basdfilos. (D INMUNOGLOBULINA D (IgD) - 0.2% de la Ig total en suero. = Junto con la IgM, lalgD es la principal Inmunoglobulina unida a membrana que expresan células B maduras. - Aun no se identifica una funcién biolégica efectora de la IgD. Determinantes antigénicos en Inmunoglobulinas: Los anticuerpos son glucoproteinas, pueden funcionar por si mismos como inmundgenos potentes para inducir una Rx de anticuerpo. Los determinantes antigénicos o epftopos en las moléculas de Ig corresponden a tres categorias principales: 1. ISOTIPO: Los isotipos son determinantes de REGION CONSTANTE que en conjunto definen cada clase y subclase de cadena pesada y cada tipo y subtipo de cadena ligera dentro de una especie. Un gen de una regién constante separado codifica cada isotipos, y todos los miembros de una especie llevan los mismos genes de regién constante (que pueden incluir multiples alelos). Dentro de una especie, cada individuo normal expresa todos los isotipos en el suero. Las diferentes especies heredan genes de regidn constante distintos y por consiguiente expresan diferentes isotipos. Asi, cuando se inyecta el anticuerpo de una especie a otra, se reconocen los determinantes isotipicos como extrafios e inducen una Rx de anticuerpo a los determinantes isotipicos del anticuerpo extrafio. 2. ALOTIPO:Aunque todos los miembros de una especie heredan el mismo conjunto de genes de isotipos, existen multiples alelos para algunos genes. Estos alelos codifican diferencias sutiles de a.a., llamadas determinantes alotipicos. LA SUMA DE LOS DETERMINANTES ALOTIPICOS INDIVIDUALES QUE MUESTRA UN ANTICUERPO -> ALOTIPO. 3. IDIOTIPO: La secuencia de a.a. Unica de los dominios Vh y VI de un anticuerpo determinado puede funcionar no sélo como un sitio de unién deLuis Ivan Serrano IV semestre 2012 antigeno, sino también como un grupo de determinantes antigénicos. Los determinantes idiotipicos se forman a partir de la secuencia de las regiones variables de las cadenas pesada y ligera. Cada determinante antigénico individual de la regién variable se conoce como IDIOTOPO. LA SUMA DE TODOS LOS IDIOTOPOS INDIVIDUALES SE DENOMINA IDIOTIPO. Receptor de célula B El receptor de célula B (BCR) es un complejo proteinico transmembranal compuesto de mig (Ig de membrana) y heterodimeros enlazados por disulfuro llamados (Iga/IgB). Las moléculas de este heterodimero se vinculan con una molécula de mlg para formar un BCR. HETERODEMERO (Iga/IgB ) + mIG = RECEPTOR DE CELULA B Se le llama “superfamilia” a protefnas cuyos genes correspondientes derivaron de un gen primordial comtin que codificé la estructura de dominio basica. Bibliogratia 1. KindtT, Goldsby R, Osborne B, Inmunologia de Kuby 6ta Ed Mc Graw Hill. Cap 4 Antigenos y Anticuerpos, ISBN 13:978—970-10-6454-2. La inmunologia esté cambiando aceleradamente y estamos ansiosos por mantener actualizados nuestros documentos con respecto a ella. Al momento de la ultima revisin de este archivo fue publicada Ia 8va edicién del libro Inmunologfa de Kuby, por lo cual, recomendamos revisarla junto con sus clases y verificar actualizaciones que pudiera presenter, si desea compartir esta informacién con nosotros, dirija un mail a luisivansgi719@ hotmail.com, Luis ivn Serrano Guerra Miembro activo CIMTe iltima revisién 2046.