Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • Work 3

    Uploaded by

    juanito alimaña
    10 views12 pages

    Original Title

    work 3

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    10 views12 pages

    Work 3

    Uploaded by

    juanito alimaña

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    of 12
    Regulacién del ciclo EEE celular y desarrollo de cancer: perspectivas terapéuticas Oscar Pera Zaragora, Bid, M. en C.,") Margarita Bahena-Romén, Bil.” ‘Cinhya E,Diaz-Benitez, Bid." Vicente Madrid-Marina, M.C, Dr. en C.” Poraita-Zaragoza 0, Bahena-Romén My | Diar-Beniter CE, Madrid-Marina V. Rogulacién del ciclo celular y desarrollo ‘de cancer: perspectivas terapéutieas, ‘Salud Publica Mex 1997;20:451-462, Resumen Durante el proceso de transformacién de las células nor males a céluas cancerosas, ocurren varias alteraciones ge- nétias, En este proceso se presenta la pérdida del control de los mecanismos de replicacion y reparacién del ADN, asi como de la segregacién del material genético, Aunque las células normals tienen estrategias de defensa contra el desarrollo del cincer, las eélulas tumorales actvan diferen- tes vas de escape que permiten la progresion de la neoplasia, ‘Avances recientes han permitido enfocar la investigacion el cancer hacia la identifcacion de algunos de sus facto- es etiolégicos. El estudio del ciclo celular y su reguacién han permitido conocer cémo la fidelidad yf integridad de | la replicacion del genoma son mantenidas por las funcio- | nes coordinadas de los puntos de control y de los sistemas de reparacion del ADN. El funcionamiento adecuado de estos procesos puede ser alterado por mutaciones genét- cas. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos molecu- lares de regulacién que partiipan en la transformacion celular pueden ser empleados como sistemas potenciales para instrumentar nuevas terapias contra el desarrollo del Palabras claveciclo celular reguacién de expresin génica; agentes antineoplisicos combinados; México oP development: rerapeutleal approaches Salud Publiea Mex 1997;39:451-462, Abstract Several genetic erations occur during the transformation process from normal owumor cel th vv he lots of Rely of processes a repicaton reparation, and segreg- don ofthe genomic mater Although normal cell have defense mechanisms agains cancer progresin, in tumor cel aifereneexcape pathway are seated lading tot mor progression. Recent advances have permitted cancer research fo fous On the dentaton of tome of eto. lagi factors The inowldge of el ple revel a preie mechanism achieved bythe coordated Interactions and finetion of ecin-dependent kinases, contol checkpoint, and repaiepathways: Furthermore, ic hat been demon: Stated that this cordnated function canbe abrogted by spect genetic changes. These finigs suggest ht the molecular mechani responsible for eel transforma Alon may help to idenly potential targets to improve can cer theres. Key words: cell cycle; gene expression regulation; antineo- plastic agents, combined; Mexico (1), Conroe ivesigcén sobre Efernadades Infecc Into Nacional de Salud Pl, Mexia, Fecha de reciido:7 de enero de 1997» Fecha de aprobado: 18 de agoito 6 197 Soletud de sobretrorOrVcete Mad Marna Director de Area de Valois Molec Certo e vestgusn sobre Enfermedades Ineccoss, Instuto Nacional de Sab Pilea Av Univers 655, colonia Sata Mara Anus, 62808 Cueravaes, Morales, Mexia salad pblica de méxico | vol 38, wo.5, sepiembre-otubre de 1997 ast as o6lulas cancerosas difieren de las células nor- males en muchas caracteristicas, incluyendo la pérdida de la capacidad de diferenciacion, el aumento de invasividad y la disminucién de la sensibilidad a las drogas citotxicas. Estas caracteristicas son resul- tado de la proliferacion celular descontrolada y del proceso de evolucién de la célula fulas cancerosas presentan mutaciones que indu- cen inestabilidad genémica y, por lo tanto, aceleran la tasa de mutaciones del genome. Algunas de estas muta- cones afectan a genes que codifican para componentes de los mecanismos de control del ciclo celular (pun- tos de control, los cuales determinan el orden de los ‘eventos en dicho ciclo, asf como la fidelidad e inte- gridad de los sistemas de replicacién y reparacin del ADN: Ademés, aunque no esta claro cud es el origen _génico de muchas enfermedades (anemia de Fancori, ataxia telangiectasia, etc), éstas se caracterizan por tun aumento en a sensbilidad ante agentes que dafan El funcionamiento correcto de los procesos del ciclo celular requiere de cambios en complejos enzimé- tos, entre los que se encuentran las ciclinas, las cina- sas dependientes de ciclinas (CDK) y los complejos que se forman entre ambas (CDK -cilina). Las formas ac- tivas de los complejos CDK-ciclina estén constituidas de dos proteinas (una cinasa y una ciclina). Las cina- sas son enzimas que realizan la fosforilacin de pr teinas, y este evento es de gran importancia para la regulacion del ciclo celular. Los complejos CDK -ciclina dlirigen a la célula de una fase a otra del ciclo celular. Por lo tanto, la dindmica del ciclo dependera de las formas activas o inactivas de los complejos CDK- Car] comes consien cox > tins > CBee “ aber rors ‘ v * Complo —y COkeceina KP Tanscpeion de genet Ges, Ficuna |. EsqUena DE LAS FUNCIONES DE P16, P21 ¥ #27. Las pRoTEiNAS P16, 21 ¥ P27 TIENEN EFECTO INHIBITORIO SOBRE LOS COMPLE}OS ACTIVOS CDK-CICLINAS, € INDUCEN LA FORMACION DE COMPLEJOS PROTEINICOS INHIBIDORES DE ccinasas (CDK-cic.inas-l y cambios en la polaridad del genoma, Estas aberra- ‘iones se presentan durante la evolucin de las células normales hacia células con potencial tumorigénico. Los puntos de control del ciclo celular tienen tuna funcion importante en el mantenimiento dela fielidad e integridad de la replicacion y reparacién del geno- ma. La dinémica del ciclo celular esta regulada por estos puntos de control que actéan en la transcripcién de los genes de CDK y de las cclinas, en las modifica- ciones postranscripcionales de estas proteinas, 0 en la degradacion de las mismas." Los procesos de regu- lacion por retroalimentacién positiva y negativa tam- bien contribuyen a la progresion del ciclo celular Los controles negativos en dicha progresion estén presen- tes durante el desarrollo, diferenciacion, senescencia y ‘muerte celular, y pueden tener una funcin importante en la prevencidn de la tumorigénesis. Se conocen dos estadios donde operan los puntos de contro en el ciclo celular: uno al final de a fase Gl y la entrada ala fase §, y el otro, en la transicin de la fase G2 a la fase M. De manera general, en la mayoria de los casos, la in- terrupcién de la proliferacion celular ocurre cuando la integridad del genoma ha sido comprometida. Alte- raciones en el proceso de interrupcién del ciclo celular permiten que células con genomas inestables evolucio- nen a células cancerosas. Tales circunstancias podrian incluir: Ia senescencia celular, en donde los teléme- ros (secuencias repetidas que estén en los extremos de los cromosomas) se pierden o llegan a ser cortos v se forman los cromo: salud pablica de méxco | voL39, no. septombre-octubre de 1897 IP). La FUNCION DF GADDAS ¥ Los inoUCTORES FisIOLOGICOS DE P16 NO HAN SID0 jonde se re- quiere el rearreglo ce genes de inmunoglobulinaso del ceptor de antigenos de linfoctos T, entre otros casos. ‘obstante, las células tienen la capacidad de detener la progresion del ciclo celular en una fase especifica, cuando el dafioes nducido por agentes extrinsecos que inhiben la replicacion del ADN. Los genes que codi can para proteinas que participan en esta detencion y que establecen la dependencia del ciclo celular son los que constituyen los puntos de control del ciclo,” regu- lando los procesos de replicaciOn, activacién trans- cripcional, progresién del ciclo celular y apoptosis Funcion de p53 enol control de cielo celular La p53 es un transregulador transcripcional conocido ‘como un gen supresor de tumores. La proteina presenta tres dominios: el N-terminal, que activa la transcrip- cin el central hidrofobico, con regiones conservadas que al mutaralteran la capacidad de unién al ADN y suactividad como factor transcripcional,y el C-termi- nal, que participa en la oligomerizacién y unin espe- «ifica al ADN. Entre las funciones mas importantes de 53 se encuentran su capacidad para regular la trans- ctipcién de genes que participan en el control del ciclo celular. Mutaciones de p53 pueden inducir cambios en el ciclo celular y, por lo tanto, contribuir al desarrollo de céncer." En varios estudios, se ha encontrado a p53 ‘mutado asociado a diversas neoplasias (cuadto I. Laproteina p53 funciona como un regulador nega- tivo del ciclo celular, por lo que alteraciones en el gen que interfieren con su funcidn conducen a la pérdida 453 cusdro 1 CCATEGORIAS DE GENES CELULARES INVOLUCRADOS EN E1 cont ray, mye a) Sr, fe, hn cet Factores de wars ytansduelon L CICLO CELULAR Y EN EL DESARROLLO DE CANCER Fine Aeracin Aumeto de ion | pS3,Rb,APCLMPCL pe, p2. p27. Puntos de conto del lo cele CrecimietoDegradcno pra de a fancin y polferaién th A) be, bx Inhben apoptosis epesién gran de frcién 8) 9, coe, toes sober como TNF y FAS Indien apoptosis Depradsecno perdda de a funcin * nce 2 proto-oncogenes, oncogenes y gene upresores de esta regulacién, lo que produce una répida pro- liferacin celular La pérdida de la funcion de p53 esté asociada con la inmortaizacién y/o transformacion in vito y al desarrollo de neoplasias in vivo." Se ha propuesto que p53 funciona como un punto de con- trol para regular el paso de las células de un estado de reposo a otro de prolferacién. Esto se observa cuando Jas células se exponen a agentes que daftan el ADN. Se sabe que la elevaciin de los niveles de p53 induce a que las células se detengan al final de la fase G1 y se reparen los dafios en el ADN propiamente por la ma- uinaria de reparacion de éste, antes de continuar con su replicacin en la fase S. Las células con p53 muta- cdo no interrumpen el ciclo celular aun después de que el ADN ha sufrido dafo.* ‘Como ya se menciond, se conocen dos estadios donde operan los puntos de control en la progresion del ciclo celular: en relacion con el primero, al final de Ja fase GI y a entrada ala fase S del ciclo celular, 53 tiene una funcién central, ya que aumenta los niveles de los complejos CDK-ciclina,” que a su vez modulan la expresion de genes que participan en la prolfera- cion celular, especificamente en la interrupcién del paso de la fase G1 a la fase S, y esto permite la repa- racién del ADN dafado antes de que continée el ciclo celular. Ademés, hay evidencias que demuestran que 153 interactia con los complejos CDK-ciclina.”* De esta manera, p53 puede reprimir la expresion de genes que participan en los procesos de replicacién y trans- cripcién del ADN, como esel caso del antigeno nuclear de proliferacién celular (PCNA), B-myb, la ADN po- limerasa a, Ces," C-jun,"* MDM; 0 bien, activa genes reguladores negativos de laproliferacién celular como Rb, WAF1/CIP1/SDIL, GADDS5 y GADA, producien- do interrupci6n del ciclo celular o muerte por apop- tosis. En relacin con el segundo estadio, donde ‘operan los puntos de control y que comprende la tran- sicion de la fase G2 a la fase M del ciclo celular, se tiene poca informacién. Los puntos de control en fases 456 tempranas del ciclo estan representados por los com- plejos CDK-ciclina. Por ejemplo, las actividades de CDK2-E y CDK2-A son inhibidas por radiacin ioni- zante en una manera dependiente de p53, mediante la activacion transcripcional de p21* (figura 2) Existen evidencias que sugieren que alteraciones en p53 y en los puntos de control producen inestabi- lidad genomica y sobrevivencia inapropiada de células dafiadas, que contribuyen ala evolucion de célulasnor- males a células malignas. Entre estos hallazgos se pueden mencionar: a) el hecho de que p53 se encuen- fra mutado en muchos tipos de cénceres lo que su- giere que anormalidades en los puntos de control de Ta fase GI a la fase S son importantes en la tumorigé- resis; b) las aneuploidias y las amplificaciones de genes son comunes en células mutadas en p53," lo que sugiere que la pérdida de la funciin de p53 esté asociada ala inestabilidad genomica; c) los productos de genes virales relacionados con céncer (SV40, VPH y adenovirus) alteran la funcién de varias proteinas Celulares incluyendo a p53 y Rb, y pueden afectar la funcién de los puntos de control que operan en el paso de la fase Gl ala fase $ del ciclo celular El comple- joentre la proteina transformante del virus de papiloma hhumano E6 y p53 conduce a una répida degradacion cdep53 mediante proteblisis dependiente de ubiquitina, _yporlo tanto, se pierde la interrupcién del ciclo celular Jnducido por p53; d) los pacientes con ataxia telan- siectasia tienen inestabilidad gendmica,altaincidencia de linfomas linfoblasticos” y presentan alteraciones en genes que se requieren para la induccién éptima de p53 en la fase $ despuiés dela irradiacién, y e) en ade- rnocarcinomas de epitelio esofaringeo se ha sugeri- do una funcion de los mecanismos que controlan el paso de la fase G1 a la fase $ dependiente de p53. ‘Ademas; la expresin anormal de las ciclinas D, Ey A, en asociacin con varias CDK alteradas, en c6lulas de- ficientes de la funcion de p53, sugiere un mecanismo adicional de a pérdida de los puntos de control durante salud pba de ico fv 38, no, sepiembre-octubre de 1987 Ciclo cluler y einer tee _— Eserulos + Git treepaeim Pe Cielo cellar y puntos de control Ficuna 2. PROCESOS DE ACTIVACION TRANSCRIPCIONAL ¥ CICLO CELULAR. LA ACTIVACION CECULAR INICIA CON LA INTERACCION LIGANDO-RECEPTOR,Y LA TRANSDUCCION DE SERAL SE CONTINUA CON LA ACTIVIDAD DE PROTEINAS CINASAS. [LAS SERALES SON TRANSMITIOAS AL NUCLEO A TRAVES DE LA ACTIVIDAD DE MAPK Y SE LLEVA A CABO LA ACTIVACION ‘TRANSCRIPCIONAL POR EL RECONOCIMIENTO DE ELEMENTOS DE RESPUESTA ESPECIFICOS. CUANDO EXISTE DANO GENETICO, 21 oIsoc1A Los CoMPLE}OS CDK-CICLINAS € INTERRUMPE EL CICLO CECULAR. Los coMPLE|OS CDK2-E INDUCEN LA DISOCIACION DEL COMPLE}O PRB-EZF, LO CUAL INFLUYE EN LA ACTIVACION TRANSCRIPCIONAL Y EN LA PROGRESION DEL la transicin dela fase GI ala fase $ en el proceso de ‘tumorigénesis” En algunos tejidos y bajo ciertas condiciones isio- légicas, la induccion de p53 por dafo al ADN causa muerte celular por apoptosis, en lugar de interrup- cign del cilo celular en la fase G1 Enestasinstancias, la pérdida de la capacidad para que las células mue- ran por apoptosis puede contribuir a la inestabilidad sgenémica y ala tumorigénesisy, en consecuencia, ala pérdida del mecanismo de eliminacion de cétulas con dato genio, Esto ocurre tempranamente en la progre- sign del céncer y permite la inestabilidad genémica con lasobrevivencia de células dafiadas, o bien, ocurretar- cdiamente en la tumorigénesis y contribuye a la so- brevivencia de las células en situaciones fisiologicas inapropiadas La selecci6n negativaen el tejido timico ‘ocurre por apoptosis, y alteraciones en este mecanis- ‘mo contribuyen al desarrollo de linfomas linfoblasticos. salud pilin de méxico | v0.39, no, sptembre-otubre de 1997 Por ejemplo, el oncogén Bel-2, asociado a linfomas gra- nulociticos, bloquea la apoptosis mediada por p53 después de lairradiacién de timocitos y otros tipos ce- Iulares* (cuadro 1). Ademds, el oncogén celular e-mye yeel gen de adenovirus E1A, pueden simulténeamente Participar en la proliferacin celular y la apoptosis.” Asi el proceso de apoptosis puede estar regulado por genes que controlan la progresién del ciclo celular, lo que puede resultar en el aumento de la inestabilidad sgendmica y de la sobrevivencia de células transfor. madas. uncion de Rb en e contro del ciclo celular Elotrotransregulador transcripcional del ciclo celular s Rb, originalmente alterado en individuos con reti- ‘oblastoma. Rb es un gen supresor de tumores que in- hhibe la proiferacion celular. Esto se ha demostrado en ass MMSE células tumorales que carecen de este gen, y al mo- mento de transfectarlas con Re, se observa una st- presién del potencial tumorigénica.® Ademas, se ha observado que un exceso de Rb puede inhibir la pro- liferaci6n celular aun en células normales.® No se ha reportado que Rb tenga una regulacion transcripcional, por lo que este gen se expresa constitutivamente en células en division o en estado de reposo. Por lo tanto, la regulacion de Rb ocurre a nivel postranscripcional, por fosforilacion de la proteina (pRb). Aunque direc: tamente a funcién de pRb no se asocia con la interrup- «ion del ciclo celular existen evidencias de que la forma no fosforilada de pRb es responsable de la interrupcion de la proliferacion celular. Ademés, la fosforilacion de esta proteina es crucial para su unién con otras pro- teinas involucradas en la activaci6n transcripcional y en la regulacién del ciclo celular Para determinar la funcién de pRb, se haestudiado suestado de fosforilacién durante el ciclo celular." En las fases GOy Gl tempranas del ciclo, pRbse encuentra hipofosforilada (forma activa). La fosforilacion de pRb ‘curre entre las fases Gl y S, y aumenta en las fases G2y M (forma inactiva). Cuando la cétula termina la mitosis pRb se defosforila. La actividad de pRb esta principalmente asociada a inhibicion dela proliferacion celular por contacto cétula-célula, por falta ceestimulos proliferativos o por la presencia de estimulos antipro- liferativos como TGF-BI o TNF-<." En células normales en reposo, pRb se encuentra hipofosforilada y asocia- da al factor transcripcional E2ES Los diferentes es- tados de fosforilacion de pRb durante el ciclo celular sugieren que pRb es un sustrato de los complejos CDK- ciclina, La expresion,fosforilacién y formacion de los complejos CDK-ciclina durante la fase GI tardia, estén asociados a la inactivacién de pRb.”* Por ejemplo: CDK2 se une con pRb y la fosforila en residuos de se- rinas 0 treoninas in vivo." CDK#-D se une y fosforila _pRb in vitro.” Las ciclinas E y D se acumulan en la fase G1 tardia, y su expresion corresponde con el momen- to.en el que ocurre la fosforilacion de pb, mientras ‘quella expresion de la cclina A ocurre en la fase S tem- prana y en la fase G2, cuando pRb se encuentra hiperfosforilada® (figura 2), En general, las cctinas D2 y D3 son mas estables para formar complejos espe- ‘ificos con pRb que las cclinas A y E.® Ademés, en cé- lula con dario genético a transfeccién con pRb induce interrupci6n de la proliferacién celular en la fase Gl; sin embargo, al realizar una cotransfeccién con las ci- clinas A 0 E, se libera el arresto celular inducido por Rb y se produce hiperfosforilacion de pRb® En tumores humanos donde pRb esta mutada, sta ‘no se fosforila y pierde la capacidad de suprimir la pro- 456 Peralta-2aragoza Oy ol liferacién celular. Esta mutacin impide la union de pRb a factores de proliferacién celular einchusola unin con oncoproteinas virales" por lo que pRb puede ac- tuar como un precursor de tumores al no inducir la interrupcion del ciclo cehilar. No obstante, existen evi- dencias sobre la interrapcién del ciclo celular por pRb al modular la actividad de varios factores de trans- cripcién.® Normalmente el factor de elongacién de la transeripcin E2F forma un complejo con pRb no fos- foriladae impide la transcripcin de genes requeridos ena fase S" Estos complejos pRb-E2F pueden ser diso- ciados por varias oncoproteinas virales como ELA, € incluso ésta disocia los complejos de celina A, CDK2 ‘p07 unidosapRb, que se forman durante la fase.“ Porlotanto, la formacign de complejosentre pRb y E2F puede ser interferida por proteinas virales como EIA de adenovirus, E7 del virus de papiloma humano y antigeno T de SV40, que son capaces de unirse a pb no fosforilada"* (figura 2). EI mecanismo de regu- lacion por parte del complejo pRI-E2F ya ha sido bien caracterizado:* Finalmente, pRb no silo actéa como gen supresor de tumores, sino también como activador de la trans- cripcién de genes que suprimen la proliferacion ce- lular” Por ejemplo, la transfeccién con Rb activa la transcripcin de los genes TGF-BI y TGF-B2 en querati- nocitos, factor que interrumpe la progresion del ciclo celular en la fase GI, mientras que pRh permanece de- fosforilada."* Ademas, se conoce que pRb puede parti-

    You might also like