HEMOFILIA (SOC ARG DE HEMATOLOGÍA. GUÍAS DE DX Y TTO.

2017)

Definición
La hemofilia es un desorden hemorrágico hereditario y congénito, originado por
mutaciones en el cromosoma X, caracterizado por la disminución o ausencia de la actividad
funcional de los factores VIII o IX. La hemofilia afecta a los individuos varones del lado
materno y en un tercio de los casos surge como consecuencia de mutaciones espontáneas (sin
antecedentes familiares). La frecuencia de la hemofilia A (deficiencia del FVIII) es de
aproximadamente 1 cada 5.000 a 10.000 nacimientos de varones y la de la hemofilia B (deficiencia
del FIX) es de 1 cada 30.000 a 50.000 nacimientos.

Manifestaciones clínicas
La expresión clínica de la hemofilia es la hemorragia en diversas localizaciones del
organismo, siendo las más características y frecuentes las de articulaciones y músculos. Las
articulaciones más afectadas son los tobillos, rodillas y codos. Las hemartrosis repetidas originan
una patología característica denominada artropatía hemofílica que provoca una severa limitación
de la función articular y dolor crónico. El objetivo primario del tratamiento es la prevención de
su desarrollo.

CLASIFICACIÓN

Diagnóstico
La hemofilia se sospecha por la prolongación del APTT (que corrige con el agregado de
plasma normal) y es necesaria la determinación del nivel de FVIII/FIX para su diagnóstico. (Tener
en cuenta que en la enfermedad de von Willebrand, de mayor incidencia, el dosaje de FVIII puede
estar disminuido). En las siguientes situaciones clínicas se debe considerar el diagnóstico de
hemofilia:
- Neonatos: con presencia de hematomas musculares en los sitios de administración de vitamina K
o vacunas, hemorragia intracraneal, cefalohematoma, hematomas en sitios de venopunción, etc.
- Niños: el inicio de la deambulación (menos frecuentemente el gateo) puede originar hematomas
glúteos, subcutáneos en piernas, hemartrosis en tobillos o rodillas en pacientes con hemofilia
severa. El corte del frenillo o del labio superior (traumático) suele ser otra localización habitual de
hemorragia persistente en estos pacientes.

Diagnóstico precoz en pacientes con antecedentes familiares:

Se aconseja obtener sangre del cordón umbilical (colocar en un tubo con citrato, centrifugar
y separar el plasma) y determinar el nivel de FVIII/FIX en caso de neonatos masculinos de madres
portadoras o con posibilidad de serlo. El diagnóstico de hemofilia B leve puede ser dificultoso por
los niveles normalmente disminuidos de FIX en los neonatos (que se normalizan alrededor del sexto
mes).
Diagnóstico molecular
Constituye el método para identificar la mutación responsable de la hemofilia y es el método
recomendado para detección de portadoras.

Diagnóstico prenatal
Es posible realizar un diagnóstico prenatal por medio del estudio genético de una biopsia de
vellosidades coriónicas entre las semanas 9 y 11 de gestación, o de amniocentesis (alrededor de la
semana 20 de gestación). Es preciso conocer la mutación de la familia con anterioridad para poder
realizar el estudio. También, en algunos casos, es posible realizar el estudio genético
(preimplantatorio) en embriones.

Cuidados generales del pcte hemofílico

- Atención integral. Las prioridades a tener en cuenta para mejorar la salud y la calidad de vida de
los pacientes incluyen: la prevención de hemorragias y daño articular, la aplicación inmediata de
un tratamiento para las hemorragias y el manejo de las complicaciones.

Definiciones en hemofilia: comunicación de la SSC del ISTH

2014 International Society on Thrombosis and Haemostasis

Fondo
Para la documentación y comparación de los resultados de la atención clínica en hemofilia,
especialmente con diferentes protocolos de tratamiento, así como en los ensayos clínicos de nuevos
concentrados de factor de coagulación, es necesario tener definiciones claras de las variables
relacionadas con la enfermedad, así como la respuesta a los tratamientos terapéuticos.
intervenciones que se ofrecen para tratar o prevenir hemorragias. En 2001, White et al. proporcionó
definiciones para la gravedad de la hemofilia y los niveles de inhibidores de respuesta alta y baja en
nombre del Subcomité de Factor VIII y IX del Comité Científico y de Normalización (SSC) de la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH). Con un énfasis cada vez mayor en la
evaluación de los resultados y la creación de evidencia para la práctica clínica en la hemofilia, se
hizo necesario revisar las definiciones en la hemofilia. Para ello, el Subcomité de Factor VIII,
Factor IX y Trastornos Raros de la Coagulación del SSC de la ISTH estableció un Grupo de
Proyecto para brindar definiciones consensuadas en las siguientes áreas: clasificación; inhibidores;
terapia de reemplazo de factor regular (profilaxis); sangrado (y resangrado) en articulaciones y
músculos; articulaciones objetivo; y respuesta a la terapia, incluida la hemostasia quirúrgica.

Métodos
El Grupo de Proyecto se estableció sobre la base de la experiencia en la atención clínica o la
experiencia en la realización de ensayos clínicos importantes y para proporcionar una perspectiva
internacional. Al desarrollar sus recomendaciones, el grupo consideró definiciones previamente
publicadas, otra literatura relevante y desarrolló una opinión de consenso donde los datos eran
inadecuados. Aparte de las discusiones regulares entre los miembros, el grupo hizo presentaciones
en varios SSC y otras reuniones internacionales y buscó opiniones de expertos en la academia y la
industria, así como de grupos de pacientes. El borrador final del Informe del Grupo de Proyecto se
publicó en el sitio web de la SSC para recibir comentarios.

Clasificación de la gravedad de la hemofilia A y B

La gravedad de la hemofilia se clasifica actualmente en función de los niveles plasmáticos
de actividad del factor VIII (FVIII) o IX (FIX): grave si <1%, moderada si está entre 1 y 5% y
leve si> 5 y <40% de lo normal. Como esto se correlaciona bien con los perfiles clínicos en la
mayoría de los casos, el Grupo de Proyecto recomendó que esta clasificación permaneciera
inalterada. Se reconoce que una limitación de esta clasificación es que no tiene en cuenta la
heterogeneidad clínica en el sangrado que se observa en individuos con hemofilia severa, o entre
hemofilia A y B. La clasificación de individuos con niveles de FVIII entre 40 y 50% sigue sin
resolverse y es posible que deba abordarse en el futuro.

Inhibidores
Los inhibidores son aloanticuerpos contra FVIII o FIX que normalmente neutralizan la
función de los concentrados de factor de coagulación infundidos. La mayoría de los inhibidores se
desarrollan dentro de las 50 exposiciones. Una exposición se define como cualquier infusión de un
producto que contiene FVIII / IX en un período de 24 h. Para que los inhibidores se consideren
relevantes, deben documentarse en dos ocasiones distintas dentro de un período de 1 a 4 semanas y
deben tener un nivel ≥ 0,6 unidades Bethesda (UB) por ml utilizando la modificación Nijmegen del
ensayo Bethesda [5]. Esta modificación del ensayo Bethesda estándar fue recomendada por el
Subcomité de FVIII y FIX del Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasia en sus reuniones de 1996. Dado el coeficiente de variación significativo
de este ensayo, el Grupo del Proyecto recomendó este valor en lugar de un valor más bajo de 0,5
UB, pero agregó que para que los inhibidores se consideren clínicamente significativos, deben
asociarse con una recuperación <66% del producto en particular en una muestra de sangre obtenida
10-15 min después de completar la infusión de factor. Para tomar nota de los inhibidores que no
persisten, un inhibidor transitorio se define como un inhibidor positivo que cae por debajo del
umbral de definición dentro de los 6 meses de la documentación inicial a pesar de la exposición
antigénica continua con FVIII o FIX.
Los pacientes cuyos niveles de inhibidor caen por debajo de 0,6 BU mL1 pero que muestran
una respuesta clínica inadecuada a la terapia de reemplazo de factor deben someterse a un estudio
farmacocinético. Una semivida terminal (t1 / 2) inferior a 7 h para los concentrados de factor de
coagulación de FVIII convencionales debe considerarse anormal y coherente con la actividad
inhibidora en curso en el paciente [8]. En ausencia de datos que sugieran lo contrario, el Grupo de
Proyecto propuso mantener la definición actual de inhibidores de respuesta baja (≤ 5 UB mL1) y de
respuesta alta (> 5 UB mL1). Para evitar el enmascaramiento de los inhibidores de bajo nivel
debido a infusiones recientes de factor, se recomienda un período de 'lavado' sin infusión de al
menos 48 h (casos con deficiencia de FVIII) o 72 h (casos con deficiencia de FIX) antes de la
prueba de inhibidores. permitiendo al menos cinco vidas medias en el límite inferior de la
normalidad de cada factor para permitir su eliminación. Si esto no es posible en pacientes que
reciben infusiones frecuentes de FVIII / IX, el plasma de prueba debe precalentarse para inactivar
cualquier FVIII / IX residual antes de realizar la prueba de inhibidores.
Terapia de reemplazo de factor de coagulación
Todo tratamiento con factores de coagulación en cualquier forma debe llamarse terapia de
reemplazo. Esto puede ser episódico "a pedido" para tratar hemorragias o de forma regular para
evitar hemorragias (Tabla 1). Este último se ha denominado profilaxis. Se han propuesto varias
definiciones de profilaxis. El Grupo de Proyecto propuso definiciones para todas las terapias de
reemplazo de factores de coagulación como se presenta en la Tabla 1, teniendo en cuenta la
literatura existente relevante. Se evitó la referencia a la frecuencia de las infusiones porque los
nuevos concentrados de factor de coagulación de acción prolongada pueden administrarse con
menos frecuencia para una protección equivalente.

Hemorragias articulares
Las características de una hemorragia articular aguda incluyen algunas o todas las
siguientes: "aura", dolor, hinchazón, calor sobre la articulación y disminución del rango de
movimiento en comparación con la línea de base o la pérdida de función. En pacientes con
artropatía avanzada, puede ser difícil distinguir la artritis relacionada con el dolor de la asociada con
una hemorragia aguda. La rápida resolución del dolor después de la infusión de concentrados
de factor (típico de una hemartrosis aguda) o la mejora del dolor asociado con la actividad poco
después de un período de descanso (típico de la artritis crónica) puede ayudar a distinguir entre los
dos. Si bien reconoció la interpretación subjetiva de algunos de estos síntomas, el Grupo del
Proyecto sugirió la siguiente definición para una hemorragia articular: una sensación inusual de
'aura' en la articulación, en combinación con cualquiera de los siguientes: (a) aumento de la
hinchazón o el calor de la piel sobre la articulación; (b) aumento del dolor o (c) pérdida progresiva
del rango de movimiento o dificultad para usar la extremidad en comparación con la línea de base.
En bebés y niños pequeños, la renuencia a usar la extremidad sola puede ser indicativa de una
hemorragia articular / muscular.

Articulación objetivo
El Programa Universal de Recopilación de Datos (UDC) del Centro para el Control de
Enfermedades (CDC), el Grupo PEDNET (Red Europea Pediátrica para el Manejo de la Hemofilia)
y el Grupo Canadiense de Definición de Consenso han propuesto varias definiciones para una
articulación objetivo, todos los cuales definen una articulación objetivo como aquella en la que se
han producido al menos tres o cuatro hemorragias en un período de 3 a 6 meses. Dicha
articulación ya no se considera una articulación objetivo cuando no ha sangrado en esa
articulación durante 12 meses. La definición de una articulación objetivo propuesta por el Grupo
de Proyecto es la siguiente: tres o más hemorragias espontáneas en una sola articulación
dentro de un período consecutivo de 6 meses. Cuando ha habido ≤ 2 hemorragias en la
articulación dentro de un período consecutivo de 12 meses, la articulación ya no se considera
una articulación objetivo.

Hemorragias musculares
Las hemorragias musculares pueden ser difíciles de diagnosticar. El Grupo del Proyecto
propuso la siguiente definición para una hemorragia muscular: un episodio de hemorragia en un
músculo, determinado clínicamente y / o mediante estudios de imágenes, generalmente asociado
con dolor y / o hinchazón y pérdida de movimiento sobre la línea de base.

Sangrado nuevo
La definición de nueva hemorragia propuesta por el Grupo PEDNET está respaldada por el
Grupo de Proyecto y constituye la base para la definición propuesta de una nueva hemorragia, de la
siguiente manera: después de una respuesta inicial de moderada a excelente al tratamiento (como se
define a continuación), una nueva hemorragia se define como una hemorragia que se produce> 72
h después de interrumpir el tratamiento para la hemorragia original para la que se inició el
tratamiento.

Respuesta al tratamiento: hemartrosis aguda / hemorragia muscular y hemostasia quirúrgica

La evaluación de la respuesta al tratamiento con concentrados de factor de coagulación para
la prevención / tratamiento del sangrado es un desafío y actualmente no está estandarizada. Para la
evaluación de la respuesta al tratamiento de una hemartrosis / hemorragia muscular aguda y para la
hemostasia quirúrgica, sobre la base de definiciones utilizadas recientemente en ensayos clínicos y
después de extensas discusiones sobre estos temas, el Grupo de Proyecto ha propuesto definiciones
que tienen como objetivo hacerlas más objetivas y estandarizado. Las definiciones propuestas se
detallan en la Tabla 2. Los procedimientos quirúrgicos pueden clasificarse como mayores o menores
dependiendo de si la duración planificada del soporte hemostático es más o <5 días consecutivos.

Resumen
El uso coherente de las definiciones propuestas en este Informe del Subcomité de Factor
VIII, Factor IX y Trastornos Raros de la Coagulación del SSC de la ISTH facilitará la
documentación uniforme de los resultados en los estudios clínicos y permitirá una mejor
comparación de los datos entre los diferentes centros de tratamiento de la hemofilia y estudios
clínicos.