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TEORICO 6 Bases Citologia Oncologica by Coni OK
TEORICO 6 Bases Citologia Oncologica by Coni OK
Los tumores se clasifican en carcinomas y sarcomas. Los primeros derivan embriológicamente del ectodermo,
endodermo y mesodermo, mientras que los sarcomas derivan exclusivamente del mesodermo. Los carcinomas son los
tumores malignos más frecuentes, representan el 90% de todos los tumores y solo un pequeño % son los que derivan
del tejido mesodérmico que son los sarcomas.
Los tumores benignos en general terminan con el sufijo OMA mientras que si son malignos se denominan
CARCINOMAS. Así por ejemplo podemos tener un epitelioma que es benigno, y si hablamos de un tumor maligno
hablamos de un carcinoma.
Los tejidos de revestimiento dan tumores que pueden tener distinto origen embriológico, o sea, pueden estar
originados tanto en el ectodermo, como el endodermo, como en el mesodermo. Mientras que los tejidos de sostén, que
son los que dan origen a los sarcomas, son exclusivamente de origen mesodérmico.
Cada uno de estos tumores van a tener ciertos marcadores que le son propios, así por ejemplo los tejidos de
revestimiento van a tener como marcadores a las citoqueratinas y eso nos va a permitir identificarlas por técnicas de
inmunocitoquimica en muestras de preparados citológicos o histológicos. Mientras que los tejidos de sostén van a tener
otros marcadores, como ser la vimentina (se encuentra en el fibrosarcoma como en el osteosarcoma), desmina (en el
caso del músculo). Después tenemos otros tipos de tumores que pueden ser identificados con otros marcadores, por
ejemplo los neurofilamentos que pueden ser identificados por técnicas de inmunocitoquímica.
A la izquierda tenemos un núcleo de una célula normal con una distribución propia de la cromatina de una célula
normal, y a la derecha tenemos el núcleo de una célula
neoplásica donde vemos el depósito de
heterocromatina en los bordes de la membrana nuclear, el
cambio del citoesqueleto de la célula que le da estas
formas aberrantes, estas invaginaciones que son
propias de la transformación neoplásica.
Nos vamos a encontrar con células normales y también nos vamos a encontrar con estas células que no son tan
normales, si las podemos identificar adecuadamente estaríamos haciendo un gran aporte a todo el equipo de salud.
Aquí les muestro algunos ejemplos
Imagen superior izquierda: células sospechosas en un lavado bronquio-alveolar, por ej este tipo de muestra llega
habitualmente a un laboratorio de bacterio, y si bien el interés es el aislamiento de ciertos gérmenes que pueden estar
provocando una patología respiratoria si esto es avisado por un
bioquímico que está alertado de que puede llega a haber este
tipo de células, bueno simplemente quedarnos con el concepto
de poder describir estas células y sugerir si es posible guardar
muestras en alcohol 96% para poder remitirlas al labo de
citología o patología, y por sobre todo alertan la posibilidad de
una neoplasia.
Imagen inferior izquierda vemos un probable tumor de bajo grado en una muestra de orina, si bien los núcleos son
homogéneos en tamaño y puede denotar un tumor de bajo grado, esto es indicación de realizar una biopsia porque
puede que lo que se está manifestando en la orina sea un tumor de bajo grado pero que está ocultando un tumor de
alto grado que también debe ser descartado.
Hay al menos 7 proteínas que participan en el control del crecimiento celular y la proliferación. Tenemos activadores de
receptores de señales, moléculas de señalización, receptores de señalización, transductores intracelulares, receptores
intracelulares, factores de transcripción, proteínas de reparación del ADN, proteínas del control del ciclo celular y
proteínas apoptóticas. Todo esto debe funcionar adecuadamente para que el crecimiento celular y la proliferación sean
adecuadas, cualquier falla que haya en cualquiera de estos niveles puede producir una desregulación del ciclo celular.
Una célula neoplásica es una célula que ha perdido la capacidad de cumplir con los ciclos normales y todo este
mecanismo del ciclo celular se encuentra totalmente exacerbado. ¿Cuáles son los mecanismos que regulan a todas estas
fases del ciclo celular? Las CICLINAS.
Distintas vías, como la de la RAS-MAPK, la PI3K-AKT-mTOR, la vía de la Wncatenina, etc, activan a la ciclina D y ésta
puede actuar exacerbando todo este ciclo celular. Se han empleado estrategias para el tratamiento del cáncer de mama,
y una de ellas es inhibir el paso donde interviene la ciclina D, y otra posibilidad es inhibir a la ciclina E, esto se hace a
través de distintos tratamientos como por ej el empleo de inhibidores como abemaciclib. Conocer las bases
moleculares nos permitió desarrollar la farmacocinética que intenta dar tratamiento molecular adecuado a cada
patología y a cada paciente.
Para que se lleve a cabo la transformación de una célula normal a una célula neoplásica deben ocurrir distintas
mutaciones, y hay distintos actores. Por un lado están los oncogenes que están normalmente en las células en un
estado de protooncogenes y que en realidad intervienen en el ciclo celular, también en algún momento pueden mutar.
Uno de los principales oncogenes es que el gen RAS que pasa de un estado inactivo a un estado activo. RAS puede estar
unido a GDP y está inactivo, y cuando se une a GTP está activo, en algunos casos hay una mutación puntual que hace
que este oncogén está permanentemente encendido, entonces eso activa distintas vías de señales como la Raf-MEK-ERK
o la vía de PI3K-AKT, y finalmente lo que hacen es promover el ciclo celular y suprimir los mecanismos de apoptosis.
Otro de los actores que intervienen en todos estos mecanismos son distintas vías de señalización y una de las
principales es la vía de señalización de la WNT-catenina. Vemos en la imagen de la izquierda donde la vía no está
activada y donde GSK3 forma un complejo con APC y Axina que mantiene fosforilado a la beta-catenina. Si este
mecanismo se activa porque la WNT-catenina se une al receptor Frizzled el complejo se va a desintegrar y la beta-
catenina pasa al núcleo activando ciertos mecanismo de transducción que van a desencadenar distintos pasos de la
transformación celular. Y una de las cosas que va a hacer es que se sintetice vimentina y eso va a facilitar uno de los
mecanismos fundamentales de la invasión que es la transformación epitelio-mesenquimática.
La catenina no solamente interviene en la vía de la WNT sino que también interviene en la unión entre células. La
cadherina que es la proteína que interviene en la unión entre las células está francamente unida a la beta-catenina en
forma celular, y esta a su vez a filamentos de actina.
Otra de las vías de señalización que suelen estar alteradas es la del factor de crecimiento tumoral beta. Cuando el TGF
beta funciona adecuadamente, tiene sus receptores en la membrana celular, va a activar a las moléculas de Smad, va a
generar factores de transcripción que van a inhibir el ciclo celular y que van a inhibir las proteasas que degradan las
proteínas de la matriz extracelular. Si hay mutaciones en los receptores del factor de crecimiento tumoral beta o si hay
mutaciones con pérdida de la función de las proteína Smad, entonces todo este proceso se va a ver alterado y va a
aumentar la proliferación y va tmb a aumentar la producción de molecular capaces de degradar la matriz extracelular
Otro de los mecanismos que también intervienen en estos procesos, están mediados por el HIF que es el factor que
responde a la hipoxia, y el gen VHL.
La incidencia de cáncer en humanos aumenta con la edad. Esto es porque todos los actores se van activando
sucesivamente en diferentes momentos y para eso hace falta más tiempo y más vida. Evidentemente hay una suma de
eventos que suceden para que finalmente entre la aparición de ciertos tumores y ocurren en edades más avanzadas
En un inicio las células rectales del colon sufren la pérdida del gen supresor de tumores APC se forma un pólipo es lo que
uno trata de rastrear en la colonoscopia; poder detectar cierto pólipos que son los que se eliminan en el mismo
procedimiento. Hay ciertas familias que nacen con este gen supresor mutado y entonces van a tener una mayor
predisposición al cáncer de colon. Después ocurre la intervención de otro agente que es la activación del oncogen K-RAS
y entonces crece el tumor benigno pre canceroso, crece y forma un adenoma benigno de tipo 2, sigue creciendo y forma
un adenoma benigno ya de tipo 3 y ocurre entonces la pérdida del gen supresor de tumores P53 entonces ahí si se
termina de cerrar todo este proceso y se desarrolla el carcinoma maligno, que sumado a otros cambios van a generar la
metástasis. Entonces esta cosa cooperativa que ocurre obviamente a lo largo del tiempo y a lo largo de la vida, es
importante detectarlo tempranamente
Desde nuestro laboratorio por medio de las técnicas de inmunohistoquímicas podemos ir viendo la intervención de
estas diferentes vías a través de marcadores que podemos detectar. También podemos hacerlo con la ayuda de los
microarrays que nos dan la expresión de la sobreexpresión o la expresión disminuida de ciertos marcadores que
intervienen en los mecanismos de carcinogénesis
Entendiendo que muchos de estos mecanismos se desencadenan por reacciones involucradas en las distintas señales
que posibilitan la transformación celular, se han diseñado distintas estrategias para tratar los tumores; así por ejemplo
tenemos una serie de anticuerpos e inhibidores extracelulares de tirosin kinasa, pequeñas moléculas que compiten con
el ATP.
Farmacogenética:
Intenta dar respuestas individuales a pacientes individuales a partir de estudios genéticos propios. Es un sendero de
nuevos desarrollos.
Conceptos importantes:
• La citología clínica es una herramienta fundamental para el bioquímico que se desempeña en un laboratorio
general.
• El ciclo celular, los oncogenes , genes supresores y las vías de señalización son puntos claves para entender las
etapas de la transformación celular.
• La biología molecular es de utilidad en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer.