Diterjemahkan dari bahasa Afrikans ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

KOMUNIKASI SINGKAT www.jasn.org

ADCK4-Glomerulopati Terkait Menyebabkan

Adolescence-Onset FSGS
Emine Korkmaz, * Beata S. Lipska-Ziętkiewicz,iOlivia Boyer,|Olivier Gribouval,|
Cecile Fourrage, ** Mansoureh Tabatabaei,kanSven Schnaidt,denSafak Gucer,kanFigen Kaymaz,kan
Mustafa Arici,||Ayhan Dinckan,kanSevgi Mir, *** Aysun K. Bayazit,Game24.comietiesSevinc Emre,kan
Ayse Balat,kanLesley Rees,|||Rukshana Shroff,|||Carsten Bergmann,kanChebl Mourani, **** Corinne
Antignac,|Jumlah Halaman)Fatih Ozaltin, *kankanFranz Schaefer,kandan Konsorsium PodoNet
* Laboratorium Nefrogenik, Departemen Nefrologi Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hacettepe, Ankara, Turki;
kanDivisi Nefrologi Anak, Pusat Kedokteran Anak dan Remaja, Heidelberg, Jerman;kanDepartemen Biologi dan Genetika,
Universitas Kedokteran Gdansk, Gdansk, Polandia;kanInstitut Nasional Penelitian Kesehatan dan Medis (INSERM) Unit Penelitian
Campuran (UMR) U1163, Laboratorium Penyakit Ginjal Herediter, Paris, Prancis;|Paris University Descartes, Sorbonne Paris Cité,
Imagine Institute, Paris, Prancis;kanDepartemen Nefrologi Anak, Rumah Sakit Necker, Bantuan Publik – Rumah Sakit Paris, Paris,
Prancis; ** Platform Bioinformatika Universitas Paris Descartes, Institut Bayangkan, Paris, Prancis;denInstitut Biometri dan
Informatika Medis, Universitas Heidelberg, Heidelberg, Jerman; departemen darikanPatologi Anak,
kanHistologi dan Embriologi, dan||Nefrologi, Fakultas Kedokteran Universitas Hacettepe, Ankara, Turki;kanDepartemen Bedah, Fakultas
Kedokteran Universitas Akdeniz, Antalya, Turki; *** Departemen Nefrologi Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Ege, Bornova, Izmir,
Turki;Game24.comietiesDepartemen Nefrologi Anak, Universitas Cukurova, Adana, Turki;kanDepartemen Nefrologi Anak, Fakultas Kedokteran
Istanbul, Universitas Istanbul, Capa, Istanbul, Turki;kanDepartemen Nefrologi Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Gaziantep, Gaziantep,
Turki;|||Unit Ginjal, Rumah Sakit Great Ormond Street untuk Anak NHS Foundation Trust, London, Inggris Raya;kanInstitut Bioscientia
untuk Diagnostik Medis GmbH, Pusat Genetika Manusia, Ingelheim, Jerman; **** Hotel Dieu de France, Departemen Pediatri dan
Nefrologi Anak, Beirut, Lebanon;Jumlah Halaman)Departemen Genetika, Rumah Sakit Necker, Bantuan Umum – Rumah Sakit Paris, Paris,
Prancis;kanDepartemen Nefrologi Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hacettepe, Ankara, Turki; dankanPusat Biobanking dan Genomics
Universitas Hacettepe, Ankara, Turki

ABSTRAK
Cacat herediter koenzim Q10biosintesis menyebabkan sindrom nefrotik resisten steroid (SRNS) menunjukkan fenotipe organ-selektif.
sebagai bagian dari keterlibatan multiorgan tetapi juga dapat berkontribusi pada SRNS terisolasi. Di 1Di ginjal, mitokondria biasanya
sini, kami melaporkan 26 pasien dari 12 keluarga dengan mutasi resesif diADCK4. Tingkat deteksi menyebabkan tubulopati proksimal2;
mutasi adalah 1,9% di antara 534 kasus yang disaring secara berurutan. Pasien denganADCK4mutasi Namun, disfungsi glomerulus telah
menunjukkan fenotipe yang sebagian besar terbatas pada ginjal, dengan tiga subjek menunjukkan dilaporkan dengan mutasi DNA
kejang sesekali, satu subjek menunjukkan keterbelakangan mental ringan, dan satu subjek mitokondria pada tRNA .LEUdefek
menunjukkan retinitis pigmentosa.ADCK4nefropati disajikan selama masa remaja (usia rata-rata, 14,1 biosintesis gen dan koenzim Q.2–5
tahun) dengan proteinuria kisaran nefrotik pada 44% pasien dan CKD lanjut pada 46% pasien pada
saat diagnosis. Spesimen biopsi ginjal secara seragam menunjukkan FSGS. Sedangkan 47% dan 36%
pasien dengan mutasi padaWT1dan NPHS2,masing-masing, berkembang menjadi ESRD sebelum usia
Diterima 20 Desember 2014. Diterima 13 Maret
10 tahun, ESRD terjadi hampir secara eksklusif pada dekade kedua kehidupan diADCK4nefropati. 2015.
Namun, CKD berkembang lebih cepat selama masa remaja diADCK4daripada diWT1danNPHS2
EK dan BSL-Z. memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.
nefropati, menghasilkan tingkat ESRD kumulatif yang serupa (0,85% untuk setiap gangguan) dalam
dekade ketiga kehidupan. Kesimpulannya,ADCK4-glomerulopati terkait adalah diagnosis banding Diterbitkan secara online sebelum dicetak. Tanggal publikasi
tersedia di www.jasn.org.
baru yang penting pada remaja dengan SRNS / FSGS dan / atau CKD yang tidak diketahui asalnya.
Korespondensi:dr. Beata S. Lipska-Ziętkiewicz,
Departemen Biologi dan Genetika, Universitas
J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015. doi: 10.1681 / ASN.2014121240 Kedokteran Gdansk, Debinki 1str, 80211 Gdansk,
Polandia, atau Dr. Fatih Ozaltin, Departemen Nefrologi
Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Hacettepe, 06100,
Sihiye, Ankara, Turki. Email: b.lipska @ gumed.edu.pl
Sitopati mitokondria adalah melibatkan beberapa sistem organ dan sering atau fozaltin@hacettepe.edu.tr

kelainan yang heterogen secara hadir dengan fitur neurologis dan miopati yang Hak Cipta © 2015 oleh American Society of
klinis dan genetik menonjol di masa kanak-kanak, beberapa Nephrology

J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015 ISSN: 1046-6673 / 2701-cc 1

 KOMUNIKASI SINGKAT www.jasn.org

Koenzim Q (ubiquinone; CoQ10) adalah

penyebab penyakit

penyebab penyakit

penyebab penyakit

penyebab penyakit
komponen dari rantai pernapasan

ramalan
kunci
Mutasi
mitokondria,4antioksidan lipofilik kuat,

SebuahMAF, frekuensi alel minor; estimasi berdasarkan data dari 2577 genom individu yang dikatalogkan oleh Proyek 1000 Genom; 6503 sampel dikumpulkan di NHLBI Exome Sequencing Project dan data dari
dan kofaktor untuk dehidrogenase
mitokondria dan biosintesis nukleosida
pirimidin. CoQ10disintesis di mana-mana

0 merusak

0 merusak

0 merusak
melalui kompleks multienzim di

MENYARING

SETELAH
skor
membran mitokondria bagian dalam.
Mutasi pada beberapa gen yang
mengkode enzim CoQ10jalur biosintesis (

1.0 mungkin

1.0 mungkin
COQ2, COQ6,dan PDSS2)berhubungan

merusak

merusak

0,173 jinak
polifen

SETELAH
skor
dengan fenotip glomerulus. Ini secara
kolektif disebut CoQ10glomerulopati.2
Baru-baru ini, mutasi resesif padaADCK4

Grantham
(Domain AarF Mengandung Kinase-4)

perbedaan

102

98

93

SETELAH
skor
telah ditambahkan ke daftar ini sebagai
penyebab baru sindrom nefrotik
resisten steroid (SRNS).6ADCK4
berinteraksi dengan komponen CoQ10

eksonik, atau perubahan

mutasi pada eksonik awal

situs ESE eksonik, atau

mutasi pada eksonik akhir
jalur biosintesis, dan pasien dengan

situs akseptor samar

aktivasi potensial dari
Penyambungan Manusia

posisi berpotensi

posisi berpotensi

potensi penciptaan

penciptaan eksonik
melanggar situs ESE

melanggar situs ESE

Penemu 3.0

ADCK4mutasi telah mengurangi CoQ .

situs ESE eksonik

seluler10

60.706 individu dikumpulkan oleh Exome Aggregation Consortium (ExAC; http://exac.broadinstitute.org); (diakses 31 Januari 2015).
isi.6.7Fenotip glomerulus selektif

situs ESS
pasien denganADCK4mutasi mungkin

BBasis data frekuensi alel internal yang mewakili populasi Turki (kumpulan 373 genom individu; diakses 22 Oktober 2014).
merupakan hasil pengayaan relatif
ADCK4 dan kurangnya ekspresi
dalam dilestarikan

protein terkait ADCK3 dalam podosit,

sangat dilestarikan,

sangat dilestarikan

sangat dilestarikan
konservasi rendah

sedangkan ekspresi ADCK3 melebihi

Konservasi
Tabel 1.Ringkasan analisis bioinformatika dari varian urutan novel yang terdeteksi

ADCK4 di sebagian besar jaringan

wilayah

tubuh lainnya.6
Kami mengidentifikasi kohort pasien baru
dengan ADCK4glomerulopati di antara 534 kasus
, 1: 10.000 0,3%B

SRNS berturut-turut.ADCK4mutasi ditemukan

0 (tidak dilaporkan)

0 (tidak dilaporkan)

0 (tidak dilaporkan)

pada sepuluh pasien (1,9%) dari sebagian besar

MAAFSebuah

keluarga kerabat. Dalam lima keluarga, mutasi

0,3%B

ditemukan pada saudara kandung yang terkena

ESE, penambah splicing eksonik; ESS, peredam splicing eksonik; NA, tidak berlaku.

lebih lanjut (Gambar Tambahan 1: Keluarga III –

VII). Dua keluarga tambahan yang terdiri dari
Domain protein

transmembran

sembilan subjek yang terkena dampak di

subdomain)
kinase (ABC1

antaranya:ADCK4mutasi diidentifikasi dengan

(spiral)

analisis hubungan genom-lebar atau sekuensing

exome (Gambar Tambahan 1: Keluarga I, II),
menghasilkan kohort total 26 pasien. Analisis
hal.(Glu447Glyfs10)

mutasi mengungkapkan empat varian urutan

Perubahan residu

hal.(Pro310Leu)

hal. (Ala498Glu)

baru dan tiga mutasi homozigot yang dilaporkan

hal.(Leu98Arg)

sebelumnya, yaitu c.645delT, c.1199_1200dupA,

dan c.532C.T; p.substitusi (Arg178Trp).6

Varian c.1339dupG baru ditemukan di

empat keluarga Kurdi yang tampaknya
c.1493_1494CC.AA

tidak berhubungan yang berasal dari

Varian baru

suatu wilayah di Turki tenggara,

c.1339dupG

menunjukkan efek pendiri. Informasi

c.293T.G

c.929C.T

bioinformatika pada varian baru diberikan

pada Tabel 1 dan suplemen online.

2 Jurnal American Society of Nephrology J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015

 www.jasn.org KOMUNIKASI SINGKAT

Profil fenotip dirangkum dalam Tabel 2. ensefalopati posterior sedangkan dua lainnya daripada FSGS umumnya diamati pada
Penyakit ini pertama kali bermanifestasi memerlukan terapi antikonvulsif lanjutan. saat diagnosis diNPHS2 (GN
pada masa remaja, biasanya dengan Satu pasien datang dengan retinitis mesangioproliferatif, GN perubahan
proteinuria ringan sampai sedang tanpa pigmentosa. Tidak ada riwayat masalah minimal) danWT1nefropati (sklerosis
atau edema ringan. Namun, CKD lanjut pendengaran, kardiomiopati, kelemahan mesangial difus). Di dalamADCK4pasien,
hadir di hampir setengah dari pasien pada otot, atrofi saraf optik, atau kelainan CKD lanjut pada saat diagnosis lebih
saat diagnosis dan perkembangan ke hematologi atau endokrinologi yang umum daripada diNPHS2.Dari pasien
ESRD terjadi pada 22 dari 26 pasien dalam dilaporkan pada pasien mana pun. Serum denganADCK4penyakit, 38,5% disajikan
waktu rata-rata 9 (kisaran interkuartil 0-44) laktat meningkat secara episodik pada 4 dari dengan CKD5, dibandingkan dengan
bulan dari diagnosis. Hematuria hadir 11 pasien yang diuji, dan peningkatan 15,6%WT1dan 2,9% dariNPHS2kasus (P,
pada saat diagnosis pada 25% pasien, sementara kreatin kinase tercatat pada dua 0,001). Sedangkan 47% dariWT1dan 36%
termasuk satu kasus dengan keluhan pasien selama episode AKI. dariNPHS2pasien berkembang menjadi
utama hematuria makroskopik disertai Fenotipe klinis dariADCK4- ESRD sebelum mencapai usia 10 tahun,
dengan hanya jejak proteinuria. FSGS glomerulopati terkait dibandingkan ESRD terjadi hampir secara eksklusif pada
didiagnosis di semua biopsi, termasuk dua dengan fenotipe dari dua podositopati dekade kedua kehidupan diADCK4
yang dibedakan sebagai subtipe lesi genetik yang paling umum,yaitu, NPHS2- nefropati (Gambar 1). Namun,
kolaps dan tip. danWT1-nefropati terkait (Gambar 1, Tabel perkembangan CKD jauh lebih cepat
Tanda dan gejala yang sesuai dengan 2). Pasien dengan ADCK4-glomerulopati selama masa remaja diADCK4daripada di
disfungsi neurologis dilaporkan pada enam terkait secara signifikan lebih tua pada WT1dan NPHS2nefropati, menghasilkan
pasien (Tabel Tambahan 1). Keterbelakangan saat diagnosis, dengan tidak ada kasus tingkat ESRD kumulatif yang sama (0,85%)
mental ringan dan agorafobia masing-masing bermanifestasi sebelum usia 5 tahun, dan untuk tiga bentuk genetik SRNS pada
hadir dalam satu kasus dan dua saudara mereka disajikan dengan proteinuria dekade ketiga kehidupan. Defisit
kandung memiliki enuresis nokturnal primer. kurang parah dan edema kurang dari WT1- neurologis lebih sering terjadi padaADCK4
Tiga pasien mengalami kejang yang atauNPHS2-penyakit terkait. Hipertensi penyakit. Malformasi ginjal dan saluran
dikonfirmasi oleh elektroensefalogram, kurang umum daripada di WT1nefropati. kemih terjadi hampir secara eksklusif di
termasuk dua saat menjalani dialisis. Satu FSGS adalah diagnosis histopatologis pada WT1.Anomali kongenital lainnya, sebagian
subjek akhirnya didiagnosis dengan semua yang dibiopsi ADCK4kasus, besar cacat struktural jantung, dilaporkan
hipertensi reversibel terkait sedangkan diagnosis lainnya secara anekdot pada semua kelompok.

Meja 2.Perbandingan karakteristik klinis pada saat diagnosis dan kelangsungan hidup ginjal prospektif pasien denganADCK4-
SRNS terkait versus pasien denganNPHS2-danWT1-glomerulopati terkait dari PodoNet Registry8
ADCK4SRNS NPHS2SRNS WT1SRNSD
Sebuah 26 140 66
Usia saat pertama kali dilaporkan, tahun 14.1 (10.8-17.0) 3.4 (1.1–6.6)D 2.0 (0,7–5.4)D
Tanpa gejala, diagnosis insidental Edema 26,9% 22,9% 28,1%
(tidak ada/ringan/sedang/berat) Proteinuria 54/42/4/0% 48/17/16/19% 47/19/24/10%
(kisaran subnefrotik/nefrotik) Hematuria 57,1 / 43,9% 14,9 / 85,1%D 19,4 / 80,6%C
25,0% 44,0% 26,3%
Hipertensi 30,8% 15,7% 41,5%B
CKD tahap 3-5 46,1%Sebuah 13.6%a, d 23,4%a, b
termasuk RTT: 26,9%Sebuah 2.9%a, d 15,6%Sebuah

Usia saat mulai RRT, tahun 16.1 (13,7–18.0)Sebuah 12.9 (7,6–19,4)a, d 10.9 (2.3-17.0)a, d
Diagnosis histopatologis
FSGS / global glomerulosclerosis 61,5% 49,3% 45,0%
Sklerosis mesangial difus 0 0,7% 33,3%D
Mesangioproliferative GN 0 12,9% 4,5%
Perubahan minimal GN 0 10,7% 1,5%
Lainnya 0 5.0% 3,0%
Tidak ada data / tidak dilakukan 38,5% 21,4% 13,7%
Kelainan neurologis (kejang, NI, masalah perilaku) Kelainan 24,0% 5.0%C 6,1% bB
organ bawaan CAKUT 4.0% CAKUT 0% CAKUT 42,2%D
Lainnya 8.0% Lainnya 5,7% Lainnya 4,5%
Data diberikan sebagai median (rentang interkuartil) atau persentase. Enam puluh satu pasien denganWT1mutasi sebelumnya dijelaskan oleh Lipskadkk. (2014)9
SebuahPersentase yang diberikan adalah relatif terhadap semua pengamatan dengan informasi tentang variabel tertentu.
BP,0,05.
CP,0,01.
DP,0,001.

J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015 ADCK4-Glomerulopati terkait 3

 KOMUNIKASI SINGKAT www.jasn.org
Gambar 1.Usia pencapaian ESRD oleh
penyebab genetik glomerulopati. Tiga puluh
lima pasien denganADCK4glomerulopati (seri
saat ini ditambah sembilan kasus yang
diterbitkan sebelumnya6), 140 kasusNPHS2-
SRNS terkait dan 66 kasusWT1- SRNS terkait
dari PodoNet Registry.8.9
Terapi imunosupresif diterapkan pada 11
kasus, di mana hanya pada dua saudara
kandung dan dilaporkan adanya respon awal
parsial terhadap steroid oral. Satu pasien
berkembang menjadi ESRD pada usia 14
tahun, sedangkan yang lain masih menjalani
terapi konservatif 8 tahun setelah diagnosis
SRNS dan saat ini sedang menjalani
penghambatan enzim pengubah siklosporin
dan angiotensin, dengan proteinuria
persisten 2,5 g / m2per hari. Dua pasien
didiagnosis saat masih asimtomatik dengan
hanya proteinuria minimal dan fungsi ginjal
normal, berkat identifikasi ADCK4mutasi pada
saudara yang lebih tua dengan CKD didirikan.
Mata pelajaran ini dimulai pada CoQ10
suplementasi segera setelah diagnosis dan
menunjukkan penurunan proteinuria masing-
masing sebesar 50% dan 80%, dalam 6
minggu pengobatan (Gambar 2, Bahan
Tambahan).
Perakitan kami dan karakterisasi
fenotipik terperinci yang terbesar ADCK4
kohort nefropati sampai saat ini
memungkinkan kami untuk menunjukkan
atau menguatkan beberapa fitur yang
membuatADCK4 penyakit unik di antara
glomerulopati herediter secara umum dan
di antara yang terkait dengan mitokondria
4 Jurnal American Society of Nephrology
disfungsi khususnya. Pada pasien dengan
mutasi padaPDSS2, COQ2,dan COQ6,gen
mitokondria lain yang terkait dengan SRNS,
gejala ginjal biasanya terjadi sebagai bagian
dari kompleks penyakit multisistemik yang
meliputi ensefalopati progresif, ataksia,
kejang, keterbelakangan mental, tuli,
retinopati, kardiomiopati hipertrofik, dan
miopati umum.1-5.10Sebaliknya,ADCK4
penyakit biasanya bermanifestasi sebagai
nefropati terisolasi dengan hanya gejala
ekstrarenal sesekali. Menggabungkan kohort
kami dengan lima kasus yang diterbitkan
sebelumnya dengan data yang tersedia
tentang keterlibatan ekstrarenal,6kami
mengawasi 30 pasien dari 17 keluarga
dengan informasi fenotipik terperinci. Di
antaranya, 15 pasien (50%) tidak pernah
menunjukkan keterlibatan sistem ekstrarenal.
Tiga pasien mengalami kejang (dua saat
menjalani dialisis), dan dua pasien masing-
masing memiliki keterbelakangan mental
ringan dan masalah perilaku. Dua kasus
gondok dan satu kasus retinitis pigmentosa
dan sindrom mirip lupus dilaporkan. Kadang-
kadang diamati peningkatan ringan
sementara dari laktat dan
Gambar 2.Perubahan albuminuria setelah
memulai CoQ10suplementasi pada pasien
dengan stadium awalADCK4glomerulopati.
Perubahan yang ditunjukkan untuk dua subjek
yang terdeteksi pada tahap awal penyakit tanpa
gejala sebagai hasil dari penelitian kami (lebih
lanjut disajikan dalam Bahan Tambahan).
creatine kinase selama AKI memiliki spesifisitas
dan relevansi yang dipertanyakan.
Oleh karena itu, dalam spektrum luas
gangguan mitokondriaADCK4mutasi
menyebabkan keterlibatan glomerulus
paling selektif, mungkin terkait dengan
pengayaan preferensial ADCK4 dalam
podosit. Lokalisasi protein ADCK4
sitosolik serta mitokondria dalam
podosit telah menyebabkan spekulasi
bahwa ADCK4 dapat memberikan fungsi
tambahan selain CoQ10biosintesis.6
Terlepas dari fenotipe ginjal preferensial,
pasien yang didiagnosis dengan ADCK4
nefropati harus menjalani skrining
sistematis dan berulang untuk gejala
ekstrarenal subklinis.
Pemutaran sistematis kami terhadap lebih
dari 500 kasus SRNS prospektif menunjukkan
bahwaADCK4nefropati mungkin merupakan
penyebab SRNS herediter ketiga yang paling
umum, dengan tingkat deteksi satu dari 50
pasien dibandingkan dengan satu dari delapan
untuk NPHS28dan satu dari 18 untukWT1.9
Fenotip ginjal dariADCK4penyakit ini ditandai
dengan onset yang berbahaya pada masa
remaja dengan proteinuria ringan sampai
sedang dan tidak adanya edema yang relevan
pada sebagian besar kasus. Sebagai konsekuensi
dari perjalanan awal oligosimtomatik, CKD lanjut
sering muncul pada saat diagnosis.
Perbandingan kelangsungan hidup ginjal pasien
dengan ADCK4, WT1,danNPHS2glomerulopati
masing-masing menunjukkan evolusi fungsi
ginjal yang tidak biasa pada mitokondria,
dengan hampir semua pasien berkembang
menjadi ESRD antara usia 12 dan 23 tahun. Oleh
karena itu, pada tahap pengetahuan saat ini,
kemajuan SRNS menuju ESRD pada dekade
pertama kehidupan hampir mengesampingkan
ADCK4 penyakit, sedangkanADCK4nefropati
merupakan diagnosis banding yang penting
untuk dipertimbangkan dalam kasus proteinuria
yang resistan terhadap banyak obat dengan
onset remaja dengan FSGS pada biopsi. Dalam
kelompok ini, di mana penyebab genetik
ditemukan pada kurang dari 10% kasus dengan
skrining konvensional,11.12mutasi padaADCK4
mungkin sama biasa dengan yang ada diNPHS2
dan WT1.Tentu saja, pengalaman yang diperoleh
dari dua kelompok penyakit pertama yang terdiri
dari pasien dari 20 keluarga dengan 15 mutasi
berbeda masih terbatas.
J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015

Masih harus dilihat apakah tingkat deteksi
yang disarankan akan dikonfirmasi dan
apakah pola penyakit yang seragam akan
terdiversifikasi dengan identifikasi lebih
banyak pasien dan mutasi.
CoQ10glomerulopati mewakili bentuk
herediter pertama dari SRNS dimana terapi
molekuler penyebab berpotensi tersedia. CoQ
lisan10suplementasi dapat membalikkan
proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal
jika diterapkan pada awal perjalanan
penyakit.5,6,10,13Diagnosis yang biasanya
terlambat dariADCK4 penyakit sejauh ini telah
menghalangi terapi yang efisien pada
sebagian besar pasien yang terkena. Situasi
ini dapat berubah dalam waktu dekat dengan
diagnosis lebih awal berkat peningkatan
kesadaran akan entitas penyakit, inklusi gen
mitokondria dalam skrining panel next
generation sequencing (NGS) yang rutin
dilakukan, dan skrining proteinuria dari
saudara kandung tanpa gejala dari pasien
yang terkena seperti yang dicapai dalam dua
anak-anak dalam laporan ini. Kedua subjek
memang menunjukkan penurunan
proteinuria yang signifikan pada CoQ10
suplementasi, meningkatkan harapan bahwa
pengobatan tepat waktu dapat
mempertahankan fungsi podosit dan ginjal
pada anak-anak denganADCK4nefropati.
Berdasarkan bukti awal yang disajikan
di sini, kami mengusulkan untuk
melakukan ADCK4sekuensing, idealnya
sebagai bagian dari skrining panel NGS,
pada semua pasien dengan penyakit ginjal
proteinurik onset remaja di mana etiologi
autoimun telah dikesampingkan atas
dasar klinis dan biokimia. Skrining genetik
harus diprioritaskan daripada biopsi ginjal,
terutama dalam kasus terjadinya penyakit
keluarga atau kekerabatan orang tua.
Kesimpulannya,ADCK4glomerulopati
adalah penyebab baru SRNS set remaja
yang disebabkan oleh CoQ . yang rusak10
biosintesis dalam podosit. Penyakit Mendel
resesif ini dapat hadir dengan tanda dan gejala
disfungsi mitokondria sistemik, tetapi lebih
sering bermanifestasi sebagai FSGS terisolasi.
Meskipun manifestasi klinisnya terlambat,
perkembangan cepat ke penyakit ginjal stadium
akhir sering terjadi. Diagnosis dini akan
membantu mengidentifikasi anak-anak pada
tahap awal penyakit yang memenuhi syarat
untuk CoQ oral oral10suplementasi.
J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015
METODE RINGKAS
ADCK4skrining dilakukan pada 534 pasien
SRNS berturut-turut dari Podo-Net Registry
dan biobank in-house di Necker Hospital di
Paris, Prancis, Laboratorium
Nephrogenetics Universitas Hacettepe,
Ankara, Turki, dan Unit Genetika Molekuler
di Bioscientia, Ingelheim, Jerman.
Informasi klinis tersedia untuk 349 pasien,
termasuk 233 pasien tidak terkait yang
negatif untuk mutasi pada gen terkait
SRNS lini pertama (NPHS2,ekson 8– 9 dari
WT1)dan 116 individu yang sebelumnya
tidak diuji.
Kohort PodoNet, Necker, dan Bioscientia
menjalani pengurutan throughput tinggi
menggunakan panel multi-gen yang dirancang
khusus untuk FSGS dan glomerulopati terkait.
Pengurutan dilakukan menggunakan platform
MiSeq / HiSeq (Illumina, San Diego, CA). Semua
temuan diverifikasi oleh pengurutan Sanger, yang
juga digunakan untuk menguji anggota keluarga
yang memenuhi syarat.
Kohort pembanding dengan SRNS terkait
dengan mutasi padaNPHS2 (n =140) atauWT1 (n
=66) diekstraksi dari PodoNet Registry.8.9
Analisis keterkaitan seluruh genom
menggunakan larik polimorfisme nukleotida
tunggal 250K (Affymetrix, Santa Clara, CA) diikuti
oleh pemetaan homozigositas menggunakan
perangkat lunak VIGENOS dilakukan dalam dua
keluarga indeks (Gambar Tambahan 1: Keluarga
I dan II). Illumina TruSeq Exome Enrichment Kit
digunakan untuk pengurutan exome seluruh
ujung berpasangan yang dilakukan pada sistem
pengurutan Illumina HiSeq 2000 (Illumina, San
Diego, CA).
Informasi klinis rinci tentang gejala
ginjal dan ekstrarenal diperoleh pada
semua ADCK4pasien melalui kuesioner
standar. Data tingkat pasien diberikan
dalam Tabel Tambahan 1. Analisis statistik
dilakukan menggunakan sistem perangkat
lunak analisis data STATIS-TICA 9.1
(StatSoft; Tulsa, OK).
UCAPAN TERIMA KASIH
Penelitian yang mengarah ke hasil ini telah
menerima dana dari Program Kerangka
Ketujuh Komunitas Eropa (FP7 /
2007-2013) di bawah perjanjian hibah
www.jasn.org KOMUNIKASI SINGKAT
tidak. 2012-305608 (EURenOmics), dari
Bundesministerium für Bildung und
Forschung (BMBF) melalui inisiatif e-Rare
(PodoNet), Kementerian Ilmu Pengetahuan
dan Pendidikan Polandia (hibah
N402631840). FO didukung oleh Dewan
Riset Ilmiah dan Teknologi Turki (hibah
108S417) dan oleh Proyek Infrastruktur
Universitas Hacettepe (hibah 06A101008
dan 011A101003).
PENGUNGKAPAN
Tidak ada.
REFERENSI
1. Chinnery PF: Ikhtisar Gangguan Mitokondria.
Dalam: GeneReviews-, diedit oleh Pagon RA,
Adam MP, Ardinger HH, dkk, Seattle, WA,
University of Washington, Seattle, pp 1993–
2015, [Internet], Tersedia dari http: //
www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK1224/
2. DoimoM, Desbats MA, Cerqua C, CassinaM,
Trevisson E, Salviati L: Genetika defisiensi
koenzim q10.Sindrom Mol5: 156-162, 2014
Guéry B, Choukroun G, Noël LH, Clavel P, Rötig
A, Lebon S, Rustin P, Bellané-Chantelot
C, Mougenot B, Grünfeld JP, Chauveau D.
Spektrum keterlibatan sistemik pada orang
dewasa dengan lesi ginjal dan mutasi gen
tRNA (Leu) mitokondria.J Am Soc Nephrol14:
2099–2108, 2003
4. Emma F, Bertini E, Salviati L, Montini G:
Keterlibatan ginjal dalam sitopati mitokondria.
Nefrol Pediatr27: 539–550, 2012
5. Ozaltin F: defisiensi koenzim primer Q10 (CoQ
10) dan nefropati terkait.Nefrol Pediatr29:
961–969, 2014
6. Ashraf S, Astaga HY, Woerner S, Xie LX, Vega-
Warner V, Lovric S, Fang H, Song X, Cattran
DC, Avila-Casado C, Paterson AD, Nitschké
P, Bole-Feysot C, Cochat P, Esteve-Rudd
J, Haberberger B, Allen SJ, Zhou W, Airik R,
Otto EA, Barua M, Al-Hamed MH, Kari JA,
Evans J, Bierzynska A, Saleem MA,
Böckenhauer D, Kleta R, El Desoky S,
Hacihamdioglu DO, Gok F, Washburn J,
Wiggins RC, Choi M, Lifton RP, Levy S, Han Z,
Salviati L, Prokisch H, Williams DS, Pollak M,
Clarke CF, Pei Y, Antignac C, Hildebrandt F:
mutasi ADCK4 mempromosikan steroid-
sindrom nefrotik resisten melalui gangguan
biosintesis CoQ10.J Clin Invest123: 5179–
5189, 2013
7. Desbats MA, Lunardi G, Doimo M, Trevisson
E, Salviati L. Basis genetik dan manifestasi
klinis defisiensi koenzim Q10 (CoQ 10).J
MewarisiMetabDis38: 145-156, 2015
8. Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F, Gheisari
A, Melk A, Azocar M, Anarat A, Caliskan S,
ADCK4-Glomerulopati terkait 5
 KOMUNIKASI SINGKAT www.jasn.org
Emma F, Gellermann J, Oh J, Baskin E, Ksiazek J,
Remuzzi G, Erdogan O, Akman S, Dusek
J, Davitaia T, zkaya O, Fotios P, Firszt-
Adamczyk A, Urasinski T, Testa S, Krmar RT,
Hyla-Klekot L, Pasini A, zcakar ZB, Sallay P,
Cakar N, Galanti M, Terzic J, Aoun B , Caldas
Afonso A, Szymanik-Grzelak H, Lipska BS,
Schnaidt S, Schaefer F; untuk PodoNet
Consortium Spectrum of Steroid Resistant
and Congenital Nephrotic Syndrome pada
Anak: The PodoNet Registry Cohort.Clin J Am
Soc Nephrol10: 592–600, 2015
9. Lipska BS, Ranchin B, Iatropoulos P,
Gellermann J, Melk A, Ozaltin F, Caridi G,
Seeman T, Tory K, Jankauskiene A, Zurowska
A, Szczepanska M, Wasilewska A, Harambat
J, Trautmann A, Peco-Antic A, Borzecka
H, Moczulska A, Saeed B, Bogdanovic R,
Kalyoncu M, Simkova E, Erdogan O, Vrljicak
K, Teixeira A, Azocar M, Schaefer F;
Konsorsium PodoNet: Genotipe – asosiasi
fenotipe pada glomerulopati WT1.Inti Ginjal
85: 1169–1178, 2014
10. Heeringa SF, Chernin G, Chaki M, Zhou W,
Sloan AJ, Ji Z, Xie LX, Salviati L, Hurd TW,
Vega-Warner V, Killen PD, Raphael Y, Ashraf
6 Jurnal American Society of Nephrology
S, Ovunc B, Schoeb DS, McLaughlin HM, Airik
R, Vlangos CN, Gbadegesin R, Hinkes B,
Saisawat P, Trevisson E, Doimo M, Casarin A,
Pertegato V, Giorgi G, Prokisch H, Rötig A,
Nürnberg G, Becker C, Wang S, Ozaltin F,
Topaloglu R, Bakkaloglu A, Bakkaloglu SA,
Müller D, Beissert A, Mir S, Berdeli A,
Varpizen S, Zenker M, Matejas V, Santos-
Ocaña C, Navas P, Kusakabe T, Kispert A,
Akman S, Soliman NA, Krick S, Mundel P,
Reiser J, Nürnberg P, Clarke CF, Wiggins RC,
Faul C, Hildebrandt F: mutasi COQ6 pada
pasien manusia menghasilkan sindrom
nefrotik dengan tuli sensorineural.J Clin
Invest121: 2013–2024, 2011
11. Lipska BS, Iatropoulos P, Maranta R, Caridi
G, Ozaltin F, Anarat A, Balat A, Gellermann
J, Trautmann A, Erdogan O, Saeed B, Emre S,
Bogdanovic R, Azocar M, Balasz-
Chmielewska I, Benetti E, Caliskan S, Mir S,
Melk A, Ertan P, Baskin E, Jardim H, Davitaia
T, Wasilewska A, Drozdz D, Szczepanska
M, Jankauskiene A, Higuita LM, Ardissino
G, Ozkaya O, Kuzma-Mroczkowska E,
Soylemezoglu O, Ranchin B, Medynska A,
Tkaczyk M, Peco-Antic A, Akil I, Jarmolinski
T, Firszt-Adamczyk A, Dusek J, Simonetti GD,
Gok F, Gheissari A, Emma F, Krmar RT,
Fischbach M, Printza N, Simkova E, Mele C,
Ghiggeri GM, Schaefer F; Konsorsium
PodoNet: Skrining genetik pada remaja
dengan sindrom nefrotik resisten steroid.Inti
Ginjal84: 206–213, 2013
12. Boyer O, Benoit G, Gribouval O, Nevo F, Tête
MJ, Dantal J, Gilbert-Dussardier B, Touchard
G, Karras A, Presne C, Grunfeld JP, Legendre
C, Joly D, Rieu P, Mohsin N, Hannedouche T,
Moal V, Gubler MC, Broutin
I, Mollet G, Antignac C: Mutasi pada INF2
adalah penyebab utama glomerulosklerosis
segmental fokal dominan autosomal.J Am
Soc Nephrol22: 239–245, 2011
13. Montini G, Malaventura C, Salviati L:
Suplementasi koenzim Q10 awal pada
defisiensi koenzim Q10 primer.N Engl J Med
358: 2849–2850, 2008
Artikel ini berisi materi tambahan secara online di http://
jasn.asnjournals.org/lookup / suppl / doi: 10.1681 /
ASN.2014121240 / - / DCSupplemental.
J Am Soc Nephrol27:cc – cc,2015