Legislação

GMP Através do Mundo:

Circular para

Origem, Evolução e Agentes

Promotores de Processos
de Harmonização
Lauro D. Moretto

Origem
As Boas Práticas de Fabricação
(BPF), em língua portuguesa, cor-
respondem às Good Manufacturing
Practices (GMP), da Food & Drug
Administration (FDA) e da Organi-
zação Mundial da Saúde (OMS).
A primeira edição das GMP da
FDA foi editada em 1963 e a da
OMS em 1967. Desde então, as em-
presas industriais farmacêuticas do
mundo ocidental passaram a con-
viver com periódicas atualizações
e freqüentes aperfeiçoamentos no
processo de verificação do cumpri-
mento destes regulamentos.
As GMP/BPF estabelecem
obrigações que devem ser atendi-
das pelas empresas produtoras de
medicamentos, no pressuposto que
saibam como e por que cumpri-las.
Por isso, a leitura de um texto, por
um leigo, tem o sentido de uma
cartilha do tipo “bom senso” ou de
“boas maneiras”. A leitura de ques-
tionários utilizados em auditoria
ou inspeção e os resultados apon-
tados revelam complexidade ainda
maior, pois somente profissionais
com elevado grau de conhecimento
entendem o pressuposto dos ques-
tionários e o conteúdo implícito dos
resultados apontados.
Nos primórdios das GMP/BPF, o
conceito das mesmas estava muito
próximo de recomendações empí-

14 Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008

ricas, para quem as estavam cumprindo. Gradualmente estes conceitos
foram se modificando até nossos dias, agora sob o contexto de análise de
riscos, em que o enfoque científico constitui a base.
Por isso, ao cabo de aproximadamente 45 anos de existência, as BPF/
GMP estão sofrendo uma radical transformação, com gradual substituição
do modelo ainda vigente na maioria dos países.
As mais profundas transformações que se introduzem nas GMP/BPF
estão sendo forjadas na área de qualidade da International Conference on
Harmonization (ICH), que tomam por base os documentos ICH Q8, Q9 e
Q10. Esses documentos já promoveram alterações em algumas GMP/BPF
e, gradualmente, constituirão as bases para uma harmonização universal.

Os primórdios da harmonização
Nas últimas cinco décadas o mundo ocidental está em acelerado e am-
plo processo de harmonização regulatória aplicado à indústria farmacêutica.
A OMS constitui a base dos processos de harmonização da legislação
e regulamentos para a medicina, a farmácia e a saúde pública. Desde sua
criação em 1948, inúmeras atividades foram e estão sendo desenvolvidas
pela OMS no sentido de alcançar o máximo grau possível de saúde para
todos os povos. Essas atividades são desenvolvidas por comitês asses-
sores que contam com especialistas em assuntos sanitários de inúmeras
categorias profissionais, de todos os continentes, cobrindo, predominante-
mente, assuntos científicos e técnicos.
O marco de referência do processo de harmonização em blocos eco-
nômicos está na formação da Comunidade Econômica Européia (CEE),
criada em 1957. Desta surge o primeiro ato, considerado referência em
nossos dias. Trata-se da Diretriz EEC 65/65 de 26 de Janeiro de 1965, que
estabeleceu os critérios básicos de harmonização para os países membros
da CEE no setor industrial farmacêutico.
O processo mundial de harmonização regulatória é decorrência direta
Legislação

da experiência adquirida na CEE, que influenciou a

formação de outros blocos econômicos e o modelo de
unificação da legislação e regulamentos aplicados ao
setor industrial farmacêutico.
Os blocos econômicos surgiram lenta e gradualmen-
te, foram mudando a estrutura da legislação e os regu-
lamentos que disciplinam as atividades farmacêuticas
em seu todo, com especial foco nos três grandes eixos:
qualidade, eficácia e segurança, aos quais agora se adi-
ciona a racionalidade. Esses elementos estão contidos
em todo o arcabouço da legislação e de regulamentos
que disciplinam as pesquisas, a industrialização e a
comercialização de medicamentos.
O modelo da CEE foi gradualmente sendo absorvi-
do e adaptado em diferentes outros blocos econômicos
regionais, na busca da harmonização regulatória.
Além da influência do processo de harmonização
adotado nos blocos econômicos, exerce papel de grande
relevância na área farmacêutica a ICH, que nestes últi-
mos 18 anos funcionou como propulsora das inovações
regulatórias, mesmo que seus documentos não tenham
efeito de adoção compulsória nos países de seus mem-
bros fundadores.
A influência da harmonização estruturada pela ICH
se reflete mundialmente sobre praticamente todos os
países, inclusive sobre a OMS, que dela participa na
qualidade de observadora. Vários trabalhos de natureza
técnica são desenvolvidos por especialistas da OMS,
alguns dos quais são oriundos da ICH, desenvolvidos e
adaptados para serem recomendados aos países que se
encontram fora do âmbito da ICH. “Vários trabalhos de
Papel da Organização Mundial da Saúde (OMS) natureza técnica são
No campo das atividades farmacêuticas, o comitê de
especialistas em especificações para preparações farma- desenvolvidos por
cêuticas da OMS é aquele que contribui de forma destaca-
da no processo de harmonização regulatória. Os documen-
tos dos trabalhos deste comitê são editados e publicados
especialistas da OMS,
pela OMS sob a forma de Informes Técnicos (Technical
Report Series). Alguns destes documentos, após aprovação alguns dos quais
pela Assembléia Geral da OMS, servem para adoção direta
como regulamento nacional pelas autoridades sanitárias de são oriundos da ICH,
vários Estados Membros da organização.
Desde 1992 o Comitê de especialistas tem elaborado
anexos importantes para serem agregados às GMP/BPF,
desenvolvidos e adaptados
que constituem referência de grande valia para as auto-
ridades sanitárias e para o setor industrial farmacêutico.
para serem recomendados
A OMS assegura a ampla distribuição internacional de
suas publicações e estimula sua tradução e adaptação, faci- aos países que se encontram
litando a disponibilidade mais ampla possível de informa-
ção e orientação autorizadas sobre assuntos sanitários. fora do âmbito da ICH.”
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Legislação

Merecem destaque para as atividades farmacêu-

ticas, dentre as inúmeras contribuições da OMS no “Nos últimos 18 anos
processo de harmonização regulatória, os seguintes
compêndios e publicações: Farmacopéia Interna-
cional, Boas Práticas de Fabricação, Denominações
a OMS tem participado
Comuns Internacionais (DCI), Especificações para
Preparações Farmacêuticas, Padrões de Referência, como observadora junto
Relação de Medicamentos Essenciais, Sistema de
Certificação, dentre outros, além dos programas de
capacitação profissional no campo sanitário e dos à ICH, atuando como ponte
programas de farmacovigilância.
Nos últimos 18 anos a OMS tem participado como
observadora junto à ICH, atuando como ponte entre os
entre os países
países que participam ativamente da referida Confe-
rência e os demais Estados Membros a ela vinculados. que participam ativamente
Comunidade e União Européia
O primeiro marco do processo de harmonização da da referida Conferência e
legislação e regulamentos que disciplinam o registro,
a produção e a comercialização de medicamentos em
blocos econômicos foi dado pela CEE em 1965. Desde
os demais Estados Membros
então, várias iniciativas se consolidaram como inovado-
ras no processo de harmonização. a ela vinculados.”
Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008 17
Legislação

Recentemente a União Européia incorporou nas

GMP/BPF os conceitos de Revisão da Qualidade e
Gerenciamento dos Riscos de Qualidade dos Medica-
mentos, sendo que esta última inserção entra em vigor a
partir de 1º de Julho de 2008.

Mercado Comum do Sul (MERCOSUL)

O Mercado Comum do Sul (MERCOSUL) foi
criado pelo Tratado de Assunção, em 26 de Março de
1991, congregando Argentina, Brasil, Paraguai e Uru-
guai. Com 17 anos de existência, muitos documentos
de natureza técnico-regulatória para o setor industrial
farmacêutico foram elaborados e harmonizados.
O entusiasmo e empenho dos Estados Membros do
Mercosul no período de 1991 a 1994 resultaram nos
primeiros documentos harmonizados, dentre os quais se
inclui a adoção das BPF da OMS de 1992, assim como um
roteiro exclusivo e específico elaborado para a verificação
do cumprimento destas boas práticas no Mercosul.
No entanto, são aproximadamente 14 anos em que o “O Mercado Comum
Mercosul se encontra em um processo lento de har-
monização, deixando inclusive de atualizar as próprias do Sul (MERCOSUL)
BPF, assim como o roteiro de inspeção.

Pan American Conference on

foi criado pelo
Drug Regulatory Harmonization (PANDRH)
As atividades orientadas para a formação da Área
Tratado de Assunção,
de Livre Comércio das Américas (ALCA) propiciaram
ações que poderiam criar as bases de uma verdadeira em 26 de Março de 1991,
integração pan-americana na área da saúde.
A Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) -
Escritório Regional para as Américas da OMS, encarre-
congregando Argentina,
gou-se de estruturar um programa de trabalho com vistas
a promover a integração americana na área da saúde.
Brasil, Paraguai e Uruguai.
O programa foi desenvolvido sob a denominação de
Conferência, com a participação de autoridades sani- Com 17 anos de existência,
tárias, representantes dos blocos econômicos regionais
Comunidade Andina (CAN), Comunidade do Caribe
(CARICOM), MERCOSUL, North American Free Trade
muitos documentos
Agreement (NAFTA), Sistema da Integração Centro-
Americano (SICA), representantes das entidades do setor
de natureza técnico-
industrial farmacêutico, dos consumidores e da academia.
A I Conferência da PANDRH, realizada em 1997, regulatória para o setor
tinha como objetivo firme estruturar atividades para a
implementação das BPF/GMP utilizando o modelo da
OMS de 1992, para a adoção dos princípios de biodis-
industrial farmacêutico
ponibilidade e bioequivalência de medicamentos, para
a aplicação das Boas Práticas Clínicas (GCP) e para o foram elaborados
combate à falsificação de medicamentos. Em suas edi-
ções posteriores, outros assuntos foram gradualmente e harmonizados.”

18 Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008

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inseridos, sem perder o foco dos objetivos iniciais.

O suporte e apoio da OPAS aos órgãos e agências de “O suporte e apoio
regulamentação sanitária dos países latino-americanos
tem sido de grande valia para a implementação das BPF
da OMS. No entanto, o sucesso de adoção prática das da OPAS aos órgãos
BPF não evoluiu além do documento de 1992, conheci-
do na América Latina como o Informe 32, com exceção
de Argentina, Brasil, Colômbia e México, que já estão
adotando parcialmente os avanços dos informes de
e agências de
2001, 2003 e 2005 da OMS.

Food & Drug Administration (FDA) regulamentação sanitária

Desde a primeira edição das GMP até a criação da
ICH, a FDA não se colocou como instituição promo-
tora de movimentos com objetivo de harmonizar sua dos países latino-americanos
legislação ou regulamentação com as de outros países
ou blocos econômicos. Com o advento da ICH, a FDA
participa ativamente do processo de harmonização de
regulamentos na área farmacêutica.
tem sido de grande valia
Independentemente do processo na ICH, a FDA esta-
beleceu um processo de harmonização com a ISO 9001
em 2004 e, mais recentemente, com as GMP/BPF da para a implementação
União Européia.
Este procedimento de harmonização FDA com
EMEA e ISO 9001 é parte integrante de um inédito pro- das BPF da OMS.”

Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008 19

Legislação

cesso de integração denominado Conselho Econômico

Transatlântico (TEC). “Também fazem parte como
O Guia European Compliance Academy (ECA) de
Boas Práticas (ECA Good Practice Guide) é uma justapo-
sição compreensiva contendo as exigências das cGMP da
observadores da ICH a OMS,
FDA, das GMP da União Européia e do Guia ISO 9001.
Para as empresas farmacêuticas que operam global- o Programa de Produtos
mente, é mandatório preencher ambas exigências dos
guias das GMP da União Européia e da FDA. Terapêuticos do Canadá
Internacional Conference on Harmonization (ICH)
A Conferência Internacional sobre Harmonização de e a Associação Européia
Exigências Técnicas para Registro de Medicamentos
de Uso Humano, conhecida pela sigla ICH, foi criada
em 1990, tendo como membros fundadores as agências
de Livre Comércio (EFTA),
regulatórias e as associações da indústria farmacêutica
da União Européia, do Japão e dos EUA. representada pelo Escritório
Também fazem parte como observadores da ICH a
OMS, o Programa de Produtos Terapêuticos do Canadá
e a Associação Européia de Livre Comércio (EFTA), re-
Internacional para o
presentada pelo Escritório Internacional para o Controle
de Medicamentos da Suíça. Os observadores atuam Controle de Medicamentos
como elementos de ligação com os países e as regiões
não membros da ICH. da Suíça.”

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 A International Federation Pharmaceutical Manufac-
tures Association (IFPMA), participa como organização “Para cada um dos tópicos
“umbrella” para as indústrias farmacêuticas e atua como
secretariado da ICH. técnicos que for selecionado
A ICH nasceu com a finalidade explícita de definir
procedimentos harmonizados e aceitos pelos países para harmonização,
constituintes, com vistas a diminuir os prazos de dis-
ponibilização de novos medicamentos e reduzir custos a Comissão Diretora
de duplicação desnecessária de pesquisas, desde que
atendam ao trinômio qualidade-eficácia-segurança. designa um Grupo
Em 1997 a ICH reviu os objetivos, definindo os
seguintes termos de referência: de Trabalho de Especialistas
• Manter um fórum para um diálogo construtivo entre
autoridades regulatórias e a indústria farmacêutica (EWG) para revisar
sobre as diferenças reais e percebidas nas exigências
técnicas para registro nos EUA, União Européia e as diferenças em exigências
Japão, de modo a assegurar a possibilidade de uma
introdução simultânea de novos medicamentos e sua entre as três regiões
disponibilidade aos pacientes;
• Monitorar e atualizar exigências técnicas harmoniza-
das, principalmente para aumentar a mútua aceitação
e desenvolver um consenso
de dados de pesquisas e de desenvolvimento;
• Evitar futuras exigências divergentes, por meio de
exigido para conciliar
harmonização de tópicos necessários selecionados, estas diferenças.”

Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008 21

Legislação
como resultado de avanços terapêuticos e de desen-
volvimento de novas tecnologias para a fabricação
de produtos medicinais;
• Facilitar a adoção de pesquisas técnicas aperfeiçoa-
das e desenvolvimentos atualizados ou substituição
de práticas atuais, que possibilitem o uso mais eco-
nômico dos recursos materiais, animais e humano,
sem comprometer a segurança;
• Facilitar a disseminação e a comunicação da in-
formação sobre diretivas harmonizadas e seu uso
para encorajar a implementação e a integração de
padrões comuns.
A Comissão Diretora da ICH é composta de 14
membros, sendo dois de cada membro fundador e dois
da IFPMA. Ela se reúne, no mínimo, duas vezes por
ano e a coordenação é rotativa, de acordo com o local
onde ocorre a reunião.
Para cada um dos tópicos técnicos que for selecio-
nado para harmonização, a Comissão Diretora designa
um Grupo de Trabalho de Especialistas (EWG) para
revisar as diferenças em exigências entre as três regiões
e desenvolver um consenso exigido para conciliar estas
diferenças. Cada uma das seis partes nomeia dois espe-
cialistas, sendo que um destes é designado relator e atua
como chairperson. A OMS, o Canadá e a EFTA também
22 Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008
são convidados a nomear observadores para atender aos
Grupos de Trabalho (GT). Os GT se reunem duas vezes
por ano, na mesma semana e no mesmo local da reunião
da Comissão Diretora.
As autoridades das farmacopéias, as indústrias de
medicamentos de venda livre e de genéricos são tam-
bém convidadas para enviar representantes a alguns dos
GT, muito especialmente de tópicos de qualidade.
A missão do Grupo de Cooperação Global (GCG) é
tornar disponíveis as informações da ICH a qualquer país
ou indústria. O GCG foi criado em março de 1999, consti-
tuído por um representante de cada membro da Comissão
Diretora, um da IFPMA, um da OMS e um do Canadá.
O princípio utilizado no trabalho da ICH inclui o
desenvolvimento do consenso científico, amplo procedi-
mento de consulta do documento em fase de harmonização
e compromisso de internalizá-lo após a harmonização.
Os tópicos selecionados para harmonização são
distribuídos em quatro grupos, a saber:
• Qualidade - desenvolvimento farmacêutico e
especificações;
• Eficácia - programas de testes clínicos e monitora-
mento da segurança em seres humanos;
• Segurança - avaliação da toxicidade pré-clínica e
estudos relacionados;
 • Multidisciplinar - tópicos que impactam mais de
uma área, tais como comunicação regulatória, sin-
cronização entre estudos toxicológicos e clínicos e
documentos técnicos comuns.
A ICH, por meio dos grupos de trabalho, já desen-
volveu mais de 50 diretrizes harmonizadas, as quais
estão catalogadas sob siglas identificadas pelas letras Q
para os temas de Qualidade, S para Segurança, E para
Eficácia e M para assuntos Multidisciplinares, a saber:
• Eficácia - 13 tópicos/17 diretrizes;
• Segurança - 8 tópicos/16 diretrizes;
• Qualidade - 9 tópicos/23 diretrizes;
• Dicionário médico - MeDRA;
• Padrões eletrônicos ESTRI, E2B;
Documentos Técnicos Comuns
(Common Technical Documents - CTD)
Os Common Technical Documents (CTD) têm uma
estrutura padronizada com vistas a assegurar a uniformidade
de tratamento dos temas, os quais estão agrupados em temas
específicos dentro da categoria de cada grupo de temas.
No campo das GMP/BPF, os documentos Q8, Q9 e
Q10 são aqueles que mais diretamente influenciarão o
processo de harmonização. O Q8 estabelece os conceitos
de Qualidade por Desenho (Quality by Design), o Q9
estabelece a Gestão da Qualidade com base no risco e o
Q10 estabelece o Sistema da Qualidade Farmacêutica.
Tendências e perspectivas
A OMS e a ICH estão cada vez mais se consolidando
como forças propulsoras de harmonização regulatória
na área de medicamentos, enquanto a União Européia
se destaca pela liderança em implementar os documen-
tos harmonizados.
As tendências sinalizam que os blocos econômicos
estão diminuindo os esforços próprios para criar me-
canismos de harmonização, canalizando recursos para
adaptação e adoção de documentos oriundos da OMS
ou da ICH.
Verifica-se também que as exigências para a produ-
ção de medicamentos estarão mais e mais voltadas para
o embasamento em ciência, prevendo-se a substituição
da terminologia “Boas Práticas”.
A perspectiva em médio a longo prazo, ou seja, para
daqui a dez a 15 anos, é que as exigências para pesqui-
sas clínicas, registro, produção, controle, distribuição e
dispensação de medicamentos estarão universalizadas,
diminuindo as assimetrias e até aberrações que hoje se
constatam.
“A OMS e a ICH estão cada
vez mais se consolidando
como forças propulsoras
de harmonização regulatória
na área de medicamentos,
enquanto a União Européia
se destaca pela liderança
em implementar
os documentos
harmonizados.”
Considerando-se que as siglas das entidades e organizações
correspondem aos nomes das mesmas escritos em língua
inglesa, neste artigo foram mantidas as siglas originais.
Lauro D. Moretto é
farmacêutico-bioquímico, professor doutor,
responsável pela disciplina supervisão da produção da Faculdade
de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
(FCF-USP) e vice-presidente executivo do Sindicato da Indústria
de Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo
(SINDUSFARMA). É autor do livro Gerenciamento da Produção
para Farmacêuticos, publicado pela RCN Editora.
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Tech. (Brasil), 5(1), 44-48, 2001;
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Quality Assurance of Pharmaceuticals: a Compendium of Guidelines
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Fármacos & Medicamentos 52 - Maio/Junho de 2008 23