VITAMIN D

Biokimia & Aplikasi Klinis

Dr. Lily Vincencia, M.Si.Med, SpPK

SEJARAH
Elmer McCollum Alfred Fabian Hess Adolf Windaus

• 1922, Elmer McCollum melakukan penelitian minyak ikan yang dimodifikasi

(Vitamin A dihancurkan) à Dinamakan Vitamin D karena yang keempat
• 1925, Alfred Fabian Hess meneliti 7-dehydrocholesterol yang disinari cahaya
à terbentuk vitamin larut lemak ( sekarang disebut D3 )
• 1928, Adolf Windaus menerima Nobel Prize in Chemistry dari konstitusi
karyanya terkait Hubungan Sterol dan Vitamin
• 1969, Mark Haussler dan Tony Norman mempelajari fragmen sel dari usus
dan menemukan protein pengikat khusus vitamin D à Vitamin D reseptor
• Penelitian lain yang dilanjutkan hingga saat ini
BENTUK VITAMIN D
• D2 sintesis dari Ergosterol • D3 sintesis dari 7-
dehydrocholesterol di kulit

• D3 berikatan lebih baik dengan vitamin D binding protein dibanding D2

• D3 dapat dihidroksilasi menjadi calcifedrol oleh CYP27A1 dengan jalur alternatif
 SINTESIS
• Produksi vitamin D terbesar stratum
basale (merah) dan spinosum (coklat)
• Perlu paparan matahari sekitar 5-30
menit, 2x/minggu, 290-315 nm
• Makin lama waktu yang dibutuhkan
untuk inisiasi sintesis vitamin D :
• Makin tua
• Melamin : semakin gelap
 Vitamin D3 mengalami tranformasi
menjadi bentuk aktif à 2x hidroksilasi
• Oleh hati menjadi 25 hydroxy vitamin D
atau 25(OH)D atau Calcidiol
• Oleh ginjal menjadi 1,25-dihydroxy vitamin
D atau 1,25(OH)2D atau Calcitriol

Waktu Paruh / Half - Life

• 25(OH)D : 15 hari
• 1,25(OH)2D / Calcitriol : 15 jam
 METABOLISME
Pro vitamin D3 / 7 dehydrocholesterol ( 7 DHC )

Vitamin D3
Kulit
Vitamin D3+
Dilepas di plasma berikatan dengan 𝛂 globulin carrier Metabolisme di hati oleh
protein ( vitamin D binding protein / VDBP ) D-25 hydroxylase (CYP2R1)

25 hydroxy vitamin D [ 25 (OH)D ]

Metabolisme di ginjal oleh
D3-1-𝛂-hydroxylase (CYP27B1)

1,25 dihydroxy vitamin D3 [ 1,25 (OH)2D / Calcitriol

Mekanisme
Intraseluler
Berikatan dengan vitamin D reseptor (VDR) di target organ
 ENZIM UTAMA DALAM METABOLISME
• Vitamin D 25-hydroxylase ( CYP2R1 )
• Merupakan protein dengan berat molekul 50-55 kDa
• Dikode sebagai gen CYP2R1 lokasi kromosom 11 (11p15.2)
• 25 Hydroxyvitamin D3 1-alpha hydroxylase ( CYP27B1 )
• Merupakan protein dengan berat molekul 55 kDa
• Dikode sebagai gen CYP27B1 lokasi kromosom 12 (12q14.1)
• Dirangsang oleh parathyroid hormone (PTH)
• Dihambat oleh Fibroblast growth factor (FGF)-23
• VDBP yaitu gen yang berlokasi pada kromosom 4 (4q13.3)
• Fungsi utama : mengikat, melarutkan dan transport metabolit vitamin D
• Merupakan serum 𝛂2 globulin dengan berat molekul 52-59 kDa
MEKANISME INTRASELULER
Calcitriol masuk target sel

Koaktifaktor dan atau korepresor Berikatan dengan VDR

Aktivasi reseptor à masuk sel à mengikat

Complex calcitriol-VDR-RXR
Meningkatkan vitamin D response elements (VDRE)
afinitas VDRE

Membentuk heterodimer dengan Dimana peranannya dalam

retinoid x receptor ( RXR ) urutan DNA spesifik gen

Transkripsi gen di stimulasi

Mekanisme genomik

Hidroksilasi di hati à kemudian ginjal Produksi protein lebih banyak untuk

à membentuk calcitriol mediasi vitamin D
 Pro vitamin D3 /
7 dehydrocholesterol ( 7 DHC )
Dipengaruhi Oleh :
• ↓ FGF-23,1,25-hydroxyvitamin D
• ↑ PTH, Ca rendah
• ↑ Sex hormone, calcitonin,
prolactin
Fungsi Non Skeletal
Payudara, Colon, Prostat :
• Menghambat angiogenesis dan induksi
apoptosis
Ginjal :
• Menurunkan produksi renin
Pankreas :
• Meningkatkan sekresi insulin
Makrofag / Monosit :
• Mengaktifkan limfosit T/B (regulasi
sitokin dan sintesis immunoglobulin)
Vitamin D3+
Diet (minyak ikan, susu, telur)
Vitamin D berikatan DBP
mengandung vitamin D2 dan D3
Vitamin D-25-hydroxylase
25 hydroxy vitamin D
berikatan DBP
1-OHase
1.25 hydroxy vitamin D
Homeostasis Mineral
Usus :
VDR - RXR • Absorbsi Ca melalui TRPV6
Tulang :
1. Osteoblast ( ↑ RANKL + RANK )
• Aktivasi osteoklas
• Resorpsi kalsium
FGF : Fibroblast growth factor 2. Meningkatkan FGF-23 ke ginjal
RANKL : Receptor activator of nuclear factor 𝛋𝛃 ligand / factor • Meningkatkan eksresi fosfat ginjal
nekrosis tumor • Menekan ekspresi 1𝛂-hydroxylase
Kelenjar Paratiroid :
• Menurunkan hormon tiroid
25(OH)D / 25 HYDROXY VITAMIN D
• Indikator terbaik dari simpanan vitamin D dalam tubuh
• Kurang aktif dibanding calcitriol
• Konsentrasi serum rendah dikaitkan dengan PTH yang lebih tinggi (studi
populasi) à sehingga didefinisikan ulang untuk mencegah dan atau
mengobati hiperparatiroid sekunder ( > 30mcg/L atau 75 nmol/L )
• Pasien hemodialisis dengan serum 25(OH)D
• Rendah à lebih mudah menunjukkan tanda-tanda radiologis osteomalacia &
penurunan pembentukan tulang pada histologi
• Tinggi à rendahnya turn over pada osteodistrofi
1,25 (OH)2 D / 1,25 DIHYDROXY VITAMIN D
/ CALCITRIOL
• Meningkatkan absorbsi Ca di usus
• Meningkatkan resorpsi tulang dengan meningkatkan jumlah osteoclast
• Mempertahan kalsium & fosfat untuk pembentukan tulang
• Menjaga fungsi hormon paratiroid (PTH) à dalam menjaga kadar Ca serum
• Meningkatkan tyrosine hydroxylase dari sel adrenal medular à mempengaruhi sintesis faktor
neutrotropik, nitric oxide synthase, glutathione
• Berperan dalam sistem imun
• Menurunkan penanda inflamasi
• Gen yang diregulasi : osteocalcin, osteopontin, calbindin, 24-hydroxylase, dll
• Memiliki efek antiproliferatif
Meningkatkan absobsi phosphat di usus Calcitriol Meningkatkan absobsi kalsium di usus

Dengan cara : Induksi mekanisme penyerapan &

• Stimulasi Na-Pi co transport transportasi Ca seluler aktif
• Perubahan komposisi
membran plasma yang
memfasilitasi penyerapan fosfat Mediasi pertukaran Na - Ca

Transport Ca ke sel

Na-Pi : Sodium Phosphate

Pi : Inorganic Phosphate TRPV6
Calbindin : Vitamin D-responsive gene TRPV5
TRPV6 : Transient Reseptor Potensial Vanilloid subfamily 6
Calbindin
TRPV6 terdapat pada kromosom 7q33-34
TRPV5 terdapat pada kromosom 7q35
 VDR / VITAMIN D RESEPTOR
• Mengatur proliferasi dan diferensiasi sel
• Diekspresikan oleh sel-sel :
• Microglia
• Hati
• Colon
• Payudara
• Pankreas
• Sel darah putih ( terutama monosit dan sel T & B )
• Dll
 TRANSPOR VITAMIN D
• Vitamin D binding protein (DBP) : protein pembawa utama vitamin D & metabolitnya
• Metabolit vitamin D adalah molekul lipofilik
• DBP mengikat metabolit dengan afinitas yang berbeda :
• Tertinggi : 25(OH)D
• Menengah : Calcitriol
• Terendah : Vitamin D
• Kadar DBP dalam plasma 20x lebih banyak dibanding total metabolit vitamin D
• Fungsi DBP :
• Transportasi asam lemak
• Aktivasi makrofag & kemotaksis
 APLIKASI
KLINIS
Peranan calcitriol ditemukan
pada beberapa organ
 DEFISIENSI VITAMIN D
Faktor Risiko Gejala Klinis ( Tidak Khas )
• Terbatas paparan matahari
• Berkulit gelap
• Usia lanjut
• Nutrisi kurang ( terutama vitamin D )
• Gangguan absorbs
• Obesitas
PENYEBAB DEFISIENSI VITAMIN D
1. Menurunnya sintesis di kulit 4. Menyusui
• Tabir surya / sunscreen 5. Menurunnya sintesis 25(OH)D
• Aging • Liver failure
• Pigmen 6. Menurunnya sintesis 1,25(OH)2D
2. Menurunnya ketersediaan • Gagal ginjal kronik
• Obesitas • Hipofosfatemia
• Malabsorbsi • Onkogenik osteomalasia
3. Meningkatnya katabolisme
• Anti konvulsan (phenytoin, phenobarbital,
carbamazepine)
• HAART / Highly active antiretroviral therapy
• Sindrom nefrotik
DEFISIENSI
VITAMIN D
 VITAMIN D & IMUN
• Merupakan Imunomodulator kuat
• Mempengaruhi innate immunity (mekanisme
pertahanan non spesifik) dengan :
• Pertahanan lini 1 : kulit, membrane mukosa,
sekresi dari kulit dan mukosa
• Pertahanan lini 2 : makrofag, fagosit lain
(neutrophil, sel NK), produksi protein
antimikroba, respon anti inflamasi (panas,
merah) dimana sel darah putih
menghancurkan patogen
• Mempengaruhi adaptive immunity
(mekanisme pertahanan spesifik) atau
pertahanan lini 3 dengan : membentuk sel
limfosit (T&B), spesifik antigen, antibodi
dan sel memori.

Th : T helper, Treg : Regulatory T cell, IL : Interleukin, TNF : Tumor necrosis factor

 VITAMIN D & IMUN
Innate immunity and barrier function
• Mempertahankan barrier, fungsi intraseluler dan komunikasi sel
• ↑ produksi dan ekspresi AMPs seperti cathelicidin dan 𝛂 defensin dari sel epitel
• Menarik sel imun dan meningkatkan fagositosis
• ↓ ekspresi TLR2 dan TLR4 di monosit
• ↑ aktivitas sitolitik dan jumlah sel NK
• ↑ penyembuhan luka
• ↓ respon sitokin inflamasi

AMPs : Antimicrobial Peptides ; TLR : Toll like receptor

 FUNGSI VITAMIN D DALAM IMUN

Monosit & Makrofag Sel Dendritrik Sel T atau Memori Sel B

• ↑ IL-1 • ↓ Maturasi • ↓ IL-2, IFN 𝛄, IL-17 • ↓ Proliferasi
• ↑ Proliferasi • ↓ MHC kelas II • ↓ sitotoksisitas • ↓ Produksi IgG, IgM
• ↑ Cathelicidin • ↓ CD40, CD80, • ↓ proliferasi • ↓ Diferensiasi sel
• ↑ VDR, CYP27B1 CD86 • ↓ CD4+, CD8+ plasma
• ↓ IL-12 • ↑ IL-4, IL-10 • ↑ VDR
• ↑ IL-10 • ↑ TR1 dan TReg • ↑ CYP24A1
COVID 19
• Limfopenia
• Aktivasi sel T
• Gangguan fungsi
limfosit
• Jumlah sel yang
abnormal
• ↑ Sitokin
• ↑ Antibodi
COVID 19
• ↓ Limfosit
• ↑ Neutrofil
• Badai sitokin
• ↑ Antibodi
COVID 19
• Efek ↓ Limfosit
à infeksi ↑
• Efek ↑ Sitokin à
Badai sitokin à
Organ
VITAMIN D
& IMUN
TERKAIT
COVID-19
• ↓ Inflamasi
• ↓ Autoimun
• ↑ Imunitas
humoral
• ↑ Anti inflamasi
VITAMIN D & CARDIOVASCULAR
EFEK LANGSUNG EFEK TIDAK LANGSUNG
• Otot Jantung & Pembuluh Darah • Faktor risiko kardiovaskuler
• ↓ LVH & kontraksi jantung • Defisiensi terkait dengan hipertensi, diabetes, obesitas,
• ↓ Proliferasi VSM ( Vascular smooth muscle ) hiperlipidemia
• ↓ Plak aterosklerosis • ↓ RAS ( Renin Angiotensin System )
• ↓ Kalsifikasi vaskuler • ↓ PTH
• ↑ Fungsi sel endotelial • ↓ Resistensi insulin
• Inflamasi • ↑ Sekresi insulin
• ↓ Prostaglandin
• ↑ HDL, ↓ LDL, ↓TG
• ↓ CRP
• ↓ TNF
• ↓ IL-6
• ↓ IL-10
VITAMIN D
& ALERGI
• Th2 • Sel B
• ↓ respon Th2 • ↓ Sekresi IgE
• ↓ Il-4, IL-5, IL-13 • ↑ IL-10
• Mast cell
• ↓ Aktivasi sel mast
• ↓ Sekresi histamin,
leukotriene
 VITAMIN D RECOMENDATION
INDIVIDU DENGAN RISIKO
DEFISIENSI VITAMIN D
USIA TERAPI PASIEN DENGAN DEFISIENSI VITAMIN D
KEBUTUHAN BATAS
HARIAN ATAS

2000 IU atau 50.000 IU/minggu vitamin D2 atau D3 selama 6 minggu sampai mencapai kadar
0 – 1 Tahun 400 – 1000 IU 2000 IU 25(OH)D > 30 ng/mL (75 nmol/L)
Maintenance : 400 – 1000 IU/hari
2000 IU atau 50.000 IU/minggu vitamin D2 atau D3 selama 6 minggu sampai mencapai kadar
1 – 18 Tahun 600 – 1000 IU 4000 IU 25(OH)D > 30 ng/mL (75 nmol/L)
Maintenance : 600 – 1000 IU/hari
6000 IU atau 50.000 IU/minggu vitamin D2 atau D3 selama 8 minggu sampai mencapai kadar
> 18 Tahun 1500 – 2000 IU 10.000 IU 25(OH)D > 30 ng/mL (75 nmol/L)
Maintenance : 1500 – 2000 IU/hari
Obesitas &
Pasien 4000 – 6000 IU 10.000 IU Dosis dinaikkan 2 – 3 kali
Malabsorpsi
Disadur dari Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency : an Endocrine Society Clinical Practice Guideline dan rekomendasi dari IOM (Institute of Medicine) 2011
 SUMMARY
• Metabolisme vitamin D menjadi bentuk aktif mengalami hidroksilasi di hati
dan ginjal.
• Vitamin D berperan dalam berbagai organ dan VDR juga diekspresikan oleh
berbagai organ sehingga bila mengalami defisiensi à SAKIT.
• Peranan vitamin D sebagai imunomodulator berkaitan erat dengan imun
untuk melawan infeksi bakteri maupun virus.
 REFERENCES
• Gallieni M, Cozzolino M, Fallabrino G et al. Vitamin D : Physiology and pathophysiology. The International Journal of
Artificial Organs 2009;32(2) : 87-94.
• Charoenngam N, Holick MF. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients 2020.
• Yang L, Lui S, Lui J et al. Covid-19 : Immunopathogenesis and immunotherapeutics. Signal Transduction and Targeted
Therapy (2020)5:128.
• Valdivielso JM, Cannata-Andia J, Coll B et al. A new role for vitamin D receptor activation in chronic kidney disease. Am J
Physiol Renal Physiol 297;2009.
• Cozzolino M. Vitamin D : Something new under the sun. Clin Kidney J (2012)5:285-287.
• Bover J, Egido J, Fernandez-Giraldez EF et al. Vitamin D, vitamin D receptor and the importance of its activation in
patients with chronic kidney disesase. Nefrologia 2015;35(1) 28-41.
• Meza-Meza MR, Ruiz-Ballesteros AI, Cruz-Mosso U. Functional effects of vitamin D : From nutrients to
immunomodulator. Critical reviews in food science and nutrition 2020.
• Aranow C. Vitamin D and the immune system. J Investig med, 2011 August;59(6) : 881-886.
• Kongsbak M, Levring TB, Geisler C et al. The vitamin D receptor and T cell function. Article Frontiers in Immunology
2013.
• Sukmana N. Webinar : The role of vitamin D in autoimmune disease. Division of allergy and clinical immunology. RSCM
Jakarta.
• Suromo LB. Webinar : Autoimmune disease after suffering from covid-19. Meical faculty of Diponegoro university.
Semarang.
• Rengganis I. Webinar : Covid-19 : vitamin D alarm. RSCM, Jakarta.