BỘYTẾ

CaoDỉngYléPhú'Ihọ-Hiuviện

KM.003069

H Ó f i D Ư Ợ C

E Đ
SÁCH ĐÀO TẠO DƯỢC sĩ ĐẠI HỌC

1 1

ĩ
- -vH

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

______________________________
 HÓA DƯỢC
TẬP 2
SÁCH ĐÀO TẠO Dược s ĩ ĐẠI HỌC
Mã sô: Đ.20. Z.03

Chủ biên: PGS. TS. TRẦN ĐỨC HẬU

NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC

HÀ NỘI - 2007
CHỈ Đ Ạ O BIÊN SOẠN:
Vụ Khoa học & Đào tạo, Bộ Y tẽ

CHỦ BIÊN:
PGS. TS. Trấn Đức Hậu

NHỮNG NGƯỜI BIÊN SOẠN:

PGS. TS. Trần Đức Hậu
DS. Nguyễn Đình Hiển
PGS. TS. Thái Duy Thìn
DS. Nguyễn Văn Thục

THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO

TS. Nguyễn Mạnh Pha
ThS. Phí Văn Thâm

>\

© Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học và Đào tạo)

 LỜI GIỚI THIỆU

Thực h iện một sô diếu của L u ật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ Y
tẽ đã ban h à n h chương trìn h k hung đào tạo Bác sĩ đa khoa. Bộ Y tê tô chức biên
soạn tà i liệu dạy - học các môn cơ sở, chuyên món và cơ bản chuyên n g àn h theo
chương trìn h trê n n h ằm từ ng bước xây dựng bộ sách ch u ấ n trong công tác đào
tạo n h â n lực y tế.
Sách Hoá dưực, tập 2 được biên soạn dựa trê n chương trìn h giáo dục của
Trường Đ ại học Dược Hà Nội trê n cơ sở chương trìn h khung đã được phê duyệt.
Sách được các n h à giáo giàu kinh nghiệm và tâm huyết với công tác đào tạo biên
soạn theo phương châm: Kiến thức cơ bản, hệ thống, nội dung chính xác, khoa
học; cập n h ậ t các tiến bộ khoa học, kỹ th u ậ t hiện đại và thực tiễn Việt Nam.
Sách Hoá dược, tập 2 đã được Hội đồng chuyên môn th á m định sách và tà i
liệu dạy - học ch uyên n g àn h bác sĩ đa khoa của Bộ Y tế th ẩ m định vào năm
2006, là tà i liệu dạy - học đ ạ t ch u ẩn chuyên môn của N gành Y tê tro n g giai
đoạn 2006 - 2010. T rong quá trìn h sử dụng sách phải được chỉnh lý, bổ sung và
cập n h ậ t.
Bộ Y tế xin chân th à n h cảm ơn các n h à giáo, các chuyên gia của Bộ m ôn
H oá dược, T rường Đ ại học Dược H à Nội đã d àn h n hiều công sức h oàn th à n h
cuốn sách này; cảm ơn GS. Lê Q uang T oàn và PGS. TS. Lê M inh T rí đã đọc,
p h ả n biện đê cuôn sách được hoàn chỉnh kịp thời phục vụ cho công tác đào tạo
n h â n lực y tế.
L ần đ ầu x u ấ t bản, chúng tôi m ong n h ậ n được ý kiến đóng góp của
đồng nghiệp, các b ạn sin h viên và các độc giả để lần x u ấ t b ản sa u được hoàn
th iệ n hơn.

VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO

Bộ Y TẺ

3
 LỜI NÓI ĐẦU

Hoá dược là một môn khoa học dựa trên các định luật chung vê hoá học đê
ng h iên cứu các phương pháp điểu chế, cấu tạo hoá học, các tính chất lý hoá của
các hợp ch ất dùng làm thuổc; mối liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng
của thuôc trong cơ thể, các phương pháp kiếm tra chất lượng thuốc và những
biên đôi xảy ra trong quá trìn h bảo quản thuốc.
Các phương pháp cơ bản nghiên cứu các hợp chất dùng làm thuốc trong hoá
dược là phân tích và tông hợp thuốc - hai quá trình liên quan chặt chẽ vối nhau.
Là một môn khoa học ứng dụng, hoá dược dựa trê n lý thuyết và các định
lu ậ t của các môn khoa học khác như hoá vô cơ, hoá hữu cơ, hoá phân tích, hoá
lý, hoá keo... đê nghiên cứu tổng hợp các chất thuốc cũng như kiểm tra chất
lượng của chúng. Đê khởi thảo các phương pháp kiêm tra chất lượng thuốc
(nguyên liệu và th à n h phẩm ), hoá dược dựa vào các phương pháp hoá ph ân tích,
hoá lý, v ật lý. Tuy nhiên, phương pháp phân tích thuốc có đặc th ù riêng của nó,
bao gồm ba vấn đề: định tính, thử tinh khiết và định lượng.
Trong n gành dược, hoá dược chiếm vị trí tru n g tâm trong các môn khoa
học khác như dược liệu, bào chế, dược lý, tổ chức kinh tê dược... và là m ắt xích
gắn các môn đó với nhau. Hoá dược còn là vị trí tru n g gian giữa y sinh học và
hoá học vì rằn g đối tượng sử dụng thuốc là cơ thể bệnh nhân.
C ùng với sự p h á t triển của các môn khoa học khác như sinh hoá, y sinh
học p h ân tử, hoá dược còn nghiên cứu mối liên quan giữa các tín h chất lý hoá
của thuốc với cơ chế tác dụng, sự hấp thu, chuyển hoá của thuốíc trong cơ thể.
Vì những lý do trên, cách sắp xếp các thuốc trong hoá dược trưóc đây dựa
vào cấu tạo hoá học (dựa vào các nhóm hoá chức), hiện nay chủ yếu dựa vào tác
dụng dược lý. Cách sắp xếp này th u ậ n lợi cho học sinh khi học các môn khác như
Dược lý, Dược lâm sàng và cho người đọc th u ậ n tiện trong việc sử dụng thuốc.
Để đáp ứng n h u cầu học tập của sinh viên Dược và để p hù hợp vói tìn h
h ìn h sử dụng thuốic hiện nay, chúng tôi biên soạn lại giáo trìn h H oá dược.
Giáo trìn h H oá dược x u ất bản lần này gồm 24 chương, chia làm h ai tập.
T ập 1, 14 chương, sinh viên học vào học kỳ th ứ 5; tậ p 2, 10 chương, sinh viên
học vào học kỳ th ứ 6. Trong mỗi chương, trìn h bày k h ái q u á t về nội dung của
chương, về từ n g nhóm thuốc trong chương, trong đó n êu lên mối liên q u an giữa
cấu trú c hoá học và tác dụng dược lý (nếu có thể); trìn h bày m ột số ch ấ t thuốc
đại diện từ n g chương bao gồm tê n gốc, tê n biệt dược, công thức, tê n khoa học,
điểu chế, tín h ch ấ t (trong đó nêu lên các tín h ch ấ t lý học, hoá học để ứng dung
các tín h ch ấ t đó trong p h a chế, bảo qu ản và kiểm nghiệm thuoc), công dụng
n h ữ n g điều cần chú ý khi sử dụng.

5
 Sau khi học xong môn Hoá dược, sinh viên phái có k h ả năng:
- Trong mỗi chương, trìn h bày được các nhóm thuỏc. các thuốc chính trong
mỗi nhóm dùng trong điều trị; mối liên quan giữa cấu trúc hoá học va lác
dụng (nếu có). Co' chê tác dụng phân tử.
- T rình bày được những thuốc điển hình trong mỗi nhóm bao gồm nguồn gốc
và nguyên tắc điểu chế, công thức cấu tạo, tên khác, các tín h chất lý hoá
và môi liên quan giữa các tín h chất đó tối việc kiểm nghiệm , pha chế, bảo
quản và tác dụng sinh học. Công dụng.
Đê giúp cho sinh viên tự lượng giá kiến thức, chúng tôi biên soạn bộ te st
kèm theo.
So với lần x u ất bản trước (1997-1998), chúng tôi đã sắp xếp lại m ột số
chương, lược bỏ một sô thuôc ít dùng, sửa chữa, bô sung một sô thuốic mới.
C húng tôi hy vọng cuốn sách này là tà i liệu học tậ p bổ ích cho sinh viên, có thể
làm tài liệu th a m khảo cho các bạn đọc quan tâm .
Trong quá trìn h biên soạn, tuy các tác giả đã có nh iều cố gắng, song do còn
nhiều h ạn chế nên không trá n h khỏi nhữ ng sai sót. C húng tôi r ấ t mong n h ận
được nhữ n g ý kiến đóng góp của các bạn đồng nghiệp và sinh viên để sửa chữa
bố sung tiếp; xin chân th à n h cảm ơn.

CÁC TÁC GIẢ

6
 MỤC LỤC

C h ư ơ n g 1. Thuốc ánh hướng chức năng dạ dày-ruột 9

PG S.TS. Trấn Đức H ậu

C h ư ơ n g 2. Hormon và các chất tương tự 32

DS. Nguyễn Văn Thục

P G S.TS. Trần Dức H ậu

C h ư ơ n g 3. Thuốc sát trùng, tẩy uế, sulfamic! kháng k huấn, các quinolon 80

DS. N guyễn Văn Thục

C h ư ơ n g 4. K háng sinh 102

DS. Nguyễn Văn Thục

DS. N guyễn Đ inh Hiên

C h ư ơ n g 5. Thuốc điều trị lao và phong 177

PG S.TS. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 6 . Các thuốc điểu tr ị nấm 188

PG S.TS. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 7. Thuốc điều trị bệnh do ký sinh trù n g 199

PG S.T S. Trần Đức H ậu

C h ư ơ n g 8 . Thuốc chống virus 222

PGS. TS. T hái D uy T hin

C h ư ơ n g 9. Các thuốc điều tr ị ung thư 238

PGS. TS. T hái D uy T hìn

C h ư ơ n g 10. Thuốc cản quang 257

D S. N guyễn Đ ình H iển

7
 Chương 1

THUỐC ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHỨC NĂNG

DẠ DÀY - RUỘT

MỤC TIÊU
1. Trình bày được các nguyên nhân chính và các tác nhăn gây loét dạ dày-tá
tràng; từ đó, kê tên các nhóm thuốc và vai trò mỗi nhóm dùng trong điều trị
loét dạ dày- tá tràng.
2. Trinh bày được chỉ định dùng của các thuốc nhuận tràng và tẩy, các thuốc
điều trị bệnh tiêu chảy, thuốc giúp tiêu hoá.
3. Trình bày được công thức cấu tạo, tính chất lý hoá và ứng dụng các tính chất
đó trong địn h tính, định lượng các thuốc: N hôm hydroxyd gel; cimetidin;
fam otidin; ranitidin; omeprazol; pantoprazol; bism uth subsalicylat; bisacodyl;
m uối docusat; magnesi sulfat; O RS (oresol); loperamid; diphenoxylat HCl;
pancreatin; sucralfat.

T ro n g ch ư ơ n g n ày , ch ú n g tô i sẽ trìn h b ày 4 ph ần :
- Thuốc điều tr ị loét dạ dày, tá trà n g .
- Thuốc n h u ậ n trà n g và tẩy.
- Thuốc đ iểu tr ị tiêu chảy.
- Thuốc giú p tiêu hoá.
Riêng p h ần thuốc gây nôn và chống nôn đã được trìn h bày trong chương 10.

1. THUỐC Đ IỂ U TR Ị LO ÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG

Loét dạ dày - tá trà n g là m ột bệnh phổ biến trê n th ê giới củng n h ư ở nước
ta. 0 Mỹ, tro n g cả cuộc đòi, tỷ lệ đ àn ông bị loét dạ dày - tá trà n g là 12%, phụ
n ữ 10% v à h à n g n ăm có khoảng 15.000 người chết do biến chứ ng củ a b ệnh, ở
nước ta , có tà i liệu nêu là 5,63% d ân sô" có triệ u chứ ng của b ện h n ày (theo k ế t
quả điểu tr a sơ bộ). Vì vậy, các n h à khoa học đã và đ an g tiếp tụ c n g h iê n cứu
nguyên n h â n và cách điêu trị bệnh này.
Ngày nay, n g u y ên n h â n chủ yếu gây b ện h đã được xác đ ịn h , đó là do
nhiễm H elicobacter p ylo ri và do d ù n g thuốc chống vièm p h i stero id . T ác n h â n
gây loét là acid hydrocloric và pepsin, nhữ ng chất do dạ dày tiẽt r a đẽ tièu ho;i
thức ăn. Xêu nguyên n h án gây loét là do H. pvlori thì phái dùng các ihuỏc
khán g sinh và thưỏc kh án g k h u ân n h ư tetracyclin. am oxicilin. clarithrom ycin,
m etronidazol (hoặc tinidazol). furazolidon. N hững thuốc nay đả được trìn h bày
tron g các chương khác. Đê cơ th e tự phục hồi chỗ loét, phải n g àn ngừa acid
tiếp xúc với chỗ loét. Thuỏc dùng với mục đích này là các an tacid , thuỏc chòng
tiết acid, thuốc báo vệ niêm mạc dạ dày, tá trà n g . S au đây là các nhóm thuốc
và một sò”thuốc dùng trong điểu trị.

1.1. C ác th u ố c k h á n g a c id (các a n ta c id )
Thuốc k h án g acid là nh ữ n g ch ấ t có k h à n ăn g tru n g hoà acid hydrocloric
tron g dạ dày và do đó n g ãn cản việc biến pepsinogen (do các tê bào th à n h dạ
dày tiết ra) th à n h pepsin. N gày nay, đã có nhiều thuốc chống tiế t acid to t nên
các an tacid ít được dùng tro n g điếu trị loét dạ dày - tá trà n g . Chi đ ịn h chủ yêu
của an tacid là làm giàm triệ u chứng khó tiêu . Do tác dụng ph ụ . k h ả năng
tru n g hoà acid, thời gian b ắ t đ ầu có tác dụng củng n h ư thời g ian có tác dụng
m à chè ph ấm an tacid thư ờ ng d ù n g là nhôm hydroxyd; m agnesi hydroxyd hoặc
hỗn hợp ch ứ a cả 2 c h ấ t trê n (M aalox; M ylanta).

NHÔM HYDROXYD GEL

Đó là hỗn dịch chứa nhôm hydroxyd và nhôm oxyd h y d ra t. T rong 100 g
hỗn dịch chứa từ 3,6 đến 4,4 g tín h theo A120 3. N goài ra, tro n g hỗn dịch còn
chứa tin h d ầu bạc h à, glycerin, sorbitol, đường hoặc saccarin, ch ấ t bào quản
chông nhiễm k h u ẩn .
Đ iê u chế:
Hoà ta n 1000 g N a2C 0 3.10H 20 tro n g 400 m l nước nóng. Lọc, hoà ta n
800 g phèn nhôm tro n g 2000 m l nước nóng. Lọc vào dịch lọc N a2C 0 3 ỏ trê n
(kh u ấy liên tục). T hêm 4000 ml nước nóng v à để đến k h i d u n g dịch h ế t sủi bọt.
Thêm nước nguội đ ủ 80 lít. Lọc lấy tủ a , rử a tủ a b ằn g nước. Lấy tủ a đã rửa
sạch đem tạo h ỗ n dịch với 2 lít nước sạch đ ã có sẵn 0,01% tin h d ầu bạc h à và
0,1% n a tr i benzoat. N guyên tắ c là p h ải tạ o được hỗn dịch có kích thước các
tiểu p h â n nhỏ n h ằm tă n g diện tiếp xúc, tă n g k h ả n ả n g tr u n g hoà.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
H ỗn dịch nhớt, trắ n g , có th ể có m ột lượng nước nhỏ tá c h ra k h i để yên*
không được làm đỏ p h enolphtalein.
H oá tính:
H ydroxyd nhôm có tín h c h ấ t lưdng tín h , n g h ĩa là ta n được tro n g d u n g
dịch kiểm v à acid.

10
 - Lấy 5 ml ché phẩm , thêm từ từ acid hydrocloric loãng, dung dịch trớ nón
trong: A l(O H ), + 3HC1 -> A1CL + 3H 6 .
- Lấy 2 ml chê phẩm , thêm 2 ml dung dịch n a tri hydroxyd 10%. Lãc. Hôn
dịch trở nén trong: A l(O H );,+ KaOH —> NaAlO., + 2H.,0.
Đẻ xác địn h sự có m ặ t của nhôm và hàm lượng của nó trong nhôm
hydroxyd gel, tiến h àn h như sau: Hoà ta n hỗn dịch trong một lượng acid
hydrocloric loãng vừa dủ. Thêm alizarin và am oniac, tạo tủ a m àu đò không
ta n tro n g acid acetic.
n o —AI—OM

Ỏ N
ỏ
Đ ịnh lượng:
B ằng phương pháp đo complexon, môi trư ờ ng đệm ac etat pH 4,8. Cho dư
dung dịch ch u ẩn EDTA và chuẩn độ lượng dư bằng dung dịch ch u ẩ n kẽm
sulfat; chỉ th ị dithison.
1 ml d u n g dịch EDTA 0,05M tương đương vói 3,9 mg Al(OH)3.
C ông dụng:
Chỉ địn h điều trị loét dạ dày - tá trà n g ; chông tă n g p h o sp h at m áu, giảm
triệu chứng khó tiêu.
Không d ù n g cho tr ẻ nhỏ vì có nguy cơ ngộ độc do nhôm; đặc biệt trẻ em
đang bị m ấ t nước và tr ẻ bị suy thận.
Tác d ụ n g p h ụ : G ây táo bón và gây th iếu p h o sp h at m áu.

1.2. T h u ố c k h á n g th ụ t h ể H2
H istam in tác động lên th ụ th ể H 2 ở th à n h dạ dày tiế t r a acid hydrocloric.
Các th u ố c k h á n g th ụ th ể H 2 ức ch ế việc tiế t acid này. N gày n ay, có 4 ch ấ t
hay d ù n g là cim etidin, fam otidin, n iz atid in và ran itid in .
V ề cấu tạo hoá học, tấ t cả các c h ấ t n ày đều có m ột dị vòng 5 cạnh; 1 m ạch
n h á n h - C H 2 S-CH2 CH2-R
Tên gọi: Có tiếp vĩ ngữ là “tid in ”.
Công dụng:
- P hòng v à điểu trị loét dạ dày - tá trà n g .
- P hòng v à điều tr ị chứng ợ nóng, ăn khó tiê u do tă n g acid d ạ dày.

11
 - Đ iều trị hội ch ứng Zollinger - Ellison: bệnh tà n g tié t acid.
- Đ iều trị bện h hồi lưu dạ dày thực quán.

CIMETIDIN
Biệt dược: Peptol; T agam et
C ô n g th ứ c :
N

c h 2- s - c h 2- c h 2- n h - c - n h - c h 3

c , .,Hlf,NfiS ptl: 252,34

T ên kh o a học\ 2-C yano-l-m ethyl-3-[2-[[(õ-m ethylim idazol-4-yl) m ethyl] thio)
ethyl] gu an id in .
Đ iề u ch ế: ,
N -C N
Đ un hồi lư u Q|_| -NH-C-S-CH3 V(fr d ẫ n c h ấ t im idazol th íc h hợp n h ư

H 2N-CH2-CH 2-S- CH 2-Z ( z là m ethylim idazol) tạ o cim etidin:

N-CN
C H 3- N H - C - S - C H 3

3 N-CN
I, c h 2- s - c h 2- c h 2- n h - c - n h - c h 3

T i n h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g , m ùi khó ch ịu . N óng ch ả y ở
kho ản g 139°C-144°C; pK a 6,8- C im etid in ít ta n tro n g nước, ta n tro n g eth an o l,
khó ta n tro n g cloroforra, k h ô n g ta n tro n g e th e r và diclo ro m eth an ; ta n tro n g
các acid vô cơ loãng.
H oá tính:
C im etidin có tín h base, h ấ p th ụ m ạ n h bức x ạ tử ngoại. Ư ng d u n g các
tín h c h ấ t n ày tro n g kiểm nghiệm và p h a c h ế cim etidin.
- H oà c im etid in tro n g nưốc tạ o hỗn dịch đục. T hêm acid hydrocloric, hỗn
dịch trở n ên trong. T hêm tiế p acid silicovolfram ic, tạ o tủ a .

12
 - Đ ịnh lượng cim etidin bằng phương p h áp đo acid trong môi trư ờ ng k han,
du n g môi acid acetic, chỉ th ị đo điện thế. dung dịch c h u ẩ n acid percloric.
Trong phương pháp dịnh lượng này, 1 p h ân tử cim etidin p h án ứng với 1
phân tủ acid percloric (BP 2001).
- D ung dịch ché phẩm 0,001% trong acid sulfuric 0.2M có 1 cực đại hấp
th ụ ở 218 nm VỚI độ h ấp th ụ riêng 6õ0 đến 705.
- Đ iều chê d ạn g muôi hydroclorid dễ ta n tro n g nước pha dung dịch tiêm ,
dung dịch uống và cũng là chê phẩm dược dụng.
C ông dụng:
Chỉ địn h d ù n g như các thuốc k h án g th ụ th ế H., nói chung. Liêu lượng
m ột lần khoảng 300 mg; ngày 3 đến 4 lần.
D ạng bào chế: V iên nén; dung dịch uống; thuốc tiêm .
Tác d ụ n g ph ụ :
- K hác với các thuôc k h án g th ụ th ê H 2 khác, cim etidin ức chê m ạnh hệ
enzym cytochrom P450 và P448 oxydase ở gan nên làm chậm sự chuyên
hoá của m ột sô’ thuốc.
- Có tác d ụ n g k h án g androgen nên có th ể gây chứng to vú đ àn ông khi
d ù n g trê n 1 tháng.
- Có tác d ụ n g làm tă n g khả n ăn g bảo vệ niêm mạc dạ dàv và làm lành vết
loét do stress.

RANITIDIN HYDROCLORID

B iệt dược: Z antac; N u-R anit.

C ô n g th ứ c :

Hj C > - ch 0 c h 2- s - c h 2- c h 2- n h - c - n h - c h 3 hc|
h 3c c h -n o 2

C13H 22N 40 3S. HC1 ptl: 350,0

Tên khoa h ọ c: N-[2-[[[5 - [(dim ethylam ino) m ethyl] - 2 - furanyl]- m ethyl] thio]
ethyl]-N ’-m e th y l-2 -n itro e th e n -l,l-d ia m in hydroclorid.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ế t tin h trắ n g hoặc hơi vàng, dễ ta n tro n g nước và m ethanol, ít ta n
tro n g eth an o l; r ấ t ít ta n tro n g diclorom ethan.

13
Hoá tinh:
Hóa tín h cun ra n itid in hydroclond là hoá tín h cua nhóm ihrm -thvl-
am ino, hoá tín h cua acid hydrocloric k ét hợp và cùa n h â n fu ran . ưng đ ụ n g các
tín h c h ấ t đó đế kiêm nghiệm và p h a chê ran itid in .
- D ung dịch ch ế phárn tro n g nước, thêm dung dịch N aO H trỏ n ê n đục
- D ung dịch ch ế phắm tro n g nước, khi tác d ụ n g VỚI m ột sỏ acid có p h ả n tứ
lượng lớn sẽ tạo m uối k ết tủ a n h ư acid picric, acid silicovolfram ic.
- Tác d ụ n g với d u n g dịch bạc n it r a t tạo tủ a AgCl.
- Đ ịnh lượng bàng phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n hoặc bằng
phương p h áp do kiểm d ự a vào acid hydrocloric k ết hợp. T ro n g ca hai
trư ờ n g hợp, 1 p h á n tử r a n itid in p h ả n ứng vối 1 p h â n từ N aO H hoặc 1
p h ân tử acid percloric.
- D ung dịch chê p hẩm 0,001% tro n g nước, ở vùng sóng từ 220 nm đẻn 360
nm có 2 cực đại h ấp th ụ 229 và 31Õ nm . Tỷ sô độ h â p th ụ ỏ 229 so vói 315
là 1,01-1,07.
C ông dụng:
N hư các thuốc k h á n g th ụ th ể H 2 nói chung. L iều lượng, mỗi lầ n 150 mg;
n g ày 2 lần.
D ạng bào chế:
V iên n an g ; viên nén; viên n é n sủi; d ạ n g h ạ t cải đự n g tro n g tú i; d ạ n g sirô;
th u ố c tiêm .
Tác d ụ n g ức chê hệ enzym cytochrom P450 yếu. So vối cim etidin, ran itid in
tá c d ụ n g m ạn h hơn (gấp khoảng 10 lần), tác dụng lâu hơn và ít gây tá c dụng
p h ụ hơn.

FAM OTIDIN

B iệt dược: Acid C ontrol; Act; D ispep HB; P epcid.

C ô n g th ứ c :

C H jrS - CH2- CH 2- C - NH 2

C8H 15N 70 2S3 ptl: 337,43

T ên kh o a h ọc: N ’-(am inosulfonyl)-3-[[[2-[(diam inom ethylen) am in o ]-4-thiazolyl
m ethyl] thio] p ro p an am id in .

14
 T ín h c h á t:
L ý tính:
T inh th ê hoặc bột k ế t tin h trắ n g hoặc trá n g hơi vàng. Nóng chảy ở 163 C-
164°c với sự p h á n huỷ. F am otidin r ấ t dễ ta n tro n g acid acetic b ăn g và
dim ethylform am id, ít ta n tro n g m ethanol, rá t khó ta n tro n g nước và ethanol:
thực tê khỏng ta n tro n g eth v l ac e ta t và eth er; ta n tro n g các d u n g dịch acid vô
cơ loãng.
H oá tính'.
Hoá tín h củ a fam otidin là tín h base, hấp th ụ bức xạ tử ngoại, ứng dụng
các tín h c h ấ t đó tro n g định tín h và định lượng và pha chẻ fam otidin.
- F am o tid in không ta n tro n g nước, thêm acid hydrocloric loãng, ta n . Thêm
dung dịch n a tri hydroxyd. k ế t tủa.
- D ung dịch fam otidin tro n g acid hydrocloric loãng tạo tủ a m àu v àn g với
acid picric, tạo tủ a m àu trắ n g với acid silicovolfram ic.
- Dung dịch chế phẩm 0,0025% trong dung dịch đệm pH 2,5; ở vùng sóng từ
230- 350 nm có 1 cực đại hấp th ụ 265 nm với A (1%, 1 cm) từ 297 đến 315.
- Định lượng b ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trườ ng k h an , dung môi
acid acetic, d u n g dịch c h u ẩ n acid percloric, chỉ th ị đo điện thế. Trong
phương p h áp đ ịn h lượng này, 1 p h ân tử fam otidin p h ản ứng vối 2 p h â n
tử acid percloric.
- Đ iều chê fam o tidin hydroclorid dễ ta n tro n g nưốc p h a dung dịch tiêm .
C ôn g d ụ n g :
N hư chỉ đ ịn h ch u n g củ a thuốc k h án g th ụ th ể H 2. Liều lượng mồi lần
khoảng 20 mg; n g ày 2 lần.
D ạng bào chế: V iên nén; viên nhai; thuốc tiêm ; hỗn dịch uống.
So với cim etid in, fam otidin tác dụng m ạnh hơn (gấp kho ản g 30 lần).
Tác d ụ n g p h ụ : K hi d ù n g có th ể gây c h á n ăn, khô m iệng, khô da, ù ta i.

1.3. T h u ố c ứ c c h ế bơ m p ro to n
Bước cuối cù n g để đưa acid hydrocloric vào tro n g lòng dạ dày được thực
hiện bởi enzym H 7 K + A T P ase (bơm proton). Bơm n ày n ằm ở m àng của hệ
thôn g ống n h iề u tú i và hệ m ao q u ả n của t ế bào bìa niêm m ạc d ạ dày. K hi được
h o ạt hoá, nó bơm H + vào tro n g lòng dạ dày và đổi lấy ion K*. N hữ ng c h ấ t có
tác d ụ n g ức chê bơm này gọi là thuốc ức chê bơm proton.
H iện n ay , có n ăm c h ấ t được d ù n g vối tá c d ụ n g n ày là om eprazol,
esom eprazol, lan so p razol, p antoprazol và rabeprazol; ch ú n g ức c h ế b ấ t th u ậ n
n ghịch enzym H 7 K + A T P ase nên th ò i g ian tá c d ụ n g r ấ t lâu (72-96 giò). B ắt
đ ầu tác d ụ n g sau k h i uống từ 1 đến 6 giờ; th ò i g ian b á n th ả i k h o ản g 18 giờ và

15
có tác d ụ n g ức chẽ tiết acid m ạnh n h ấ t là lúc đói. Vì vậy, môi ngày chi can
uổng m ột lần trước khi án sáng.
Về cấu trú c hoá học và tín h chất, các thuốc ức chẻ bơm proton đêu la dan
ch ấ t bcnzim idazol, vị tr í 2 gắn nhóm thê 2-pyridin m ethyl sulfinyl: chúng
khác n h au ở các nhóm thê gắn vào các vị trí R ; , R J, R 5 và K V

L ý tín h '. Bột k ết tin h trắ n g hoặc h ầu n h ư trắ n g , khó ta n tro n g nước.
H oá tín h :
Tính b ase (n h ân pyridin), tín h acid k h á m ạ n h (hydro gắn vào nitơ vị trí
1) và h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại. D ựa vào các tín h c h ấ t đó, có th e định
tín h , định lượng các hợp c h ấ t nhóm này.
T rong môi trư ờ ng acid, các hợp c h ấ t này dễ bị p h â n huỷ. C h ế phẩm dược
d ụ n g là d ạn g muối n a tri và d ạn g bào chê là viên bao ta n tro n g ru ộ t hoặc dạng
bột đông khô p h a th à n h dung dịch tiêm trước k h i dùng.
C h ỉ đ ịn h d ù n g :
Thuốc ức c h ế bơm pro to n là n h ữ n g c h ấ t có tá c d ụ n g chống tiế t acid
m ạn h n h ấ t; làm là n h loét tá trà n g , viêm thự c q u ả n hồi lư u n h a n h và tố t hơn
thu ố c k h á n g th ụ th ể H 2, tá c d ụ n g tố t tro n g cả các trư ờ n g hợp th u ố c k h án g
th ụ th ể H 2 k h ô n g có tá c dụng. Đôi với loét d ạ dày • tá trà n g , th u ố c ức chế
bơm pro to n k h ô n g n h ữ n g làm giảm tiế t acid r ấ t m ạ n h n ê n giảm đ au , giúp cơ
th ể tự p h ụ c hồi chỗ loét m à còn có tá c d ụ n g d iệ t H. p ylo ri. C hỉ đ ịn h dùng
tro n g tấ t cả các trư ờ n g hợp cần giảm tiế t acid vào dạ dày n h ư loét dạ d ày, tá
trà n g ; viêm th ự c q u ả n hồi lưu; c h ứ n g hồi lư u dạ dày th ự c qu ản ; các b ệ n h do
tă n g tiế t q uá n h iề u acid.
Đã có các công trìn h n ghiên cứu cho th ấ y , các thuốc n ày tương tự n h a u
vể tá c dụng, tương tá c thuốc và tác dụng không mong muốn. Vì vậy, k h i dùng
nên chọn thuốc có giá th à n h rẻ n h ấ t .'

16
 OM EPRAZOL

Biệt dưực: Prilosec; Losec.

C ông th ứ c:

C17H 19N 30;(S ptl: 345,4

Tên khoa học\ 5 - methoxy - 2 - [[(4 - methoxy - 3,5 - dim ethylpyridin -2-yl)
methyl] sulfinvl] - l//-benzim idazol.
T ín h c h á t:
L ý tính:
Bột k ết tin h trá n g hoặc hầu như trắng. Nóng chảy ở khoảng 1Õ5°C vói sự
phân huỷ. pKa 3,97 (N của n h ân pyridin) và 8,7 (N-H của n h ân benzimidazol).
Omeprazol r ấ t khó ta n trong nưốc, khó ta n trong aceton và isopropanol, tan
trong diclorom ethan, m ethanol và ethanol. Độ ôn định của dung dịch
omeprazol phụ thuộc pH. Trong môi trường acid, om eprazol nh an h chóng bị
phân huỷ; tro n g môi trường kiểm, omeprazol khá vững bên.
Hoá tính:
O meprazol v ừ a có tín h acid, vừa có tín h base, hấp th ụ m ạnh bức xạ tử
ngoại. Các tín h ch ấ t này được ứng dụng trong định tín h , định lượng và trong
pha chế omeprazol.
- Hoà ch ế phẩm vào nưóc tạo hỗn dịch đục. Thêm acid hydrocloric. Lắc.
Hỗn dịch trở n ên trong. D ung dịch này cho phản ứng tạo tủ a với m ột số
thuốc th ử ch u n g của alcaloid.
- Hoà chê phẩm vào nước tạo hỗn dịch. Thêm dung dịch n a tri hydroxyd
10%. Lắc. Hỗn dịch trở nên trong. T rung hoà kiểm dư, dung dịch sẽ tạo
muối kết tủ a hoặc có m àu với m ột số ion kim loại nặng.
Định lượng om eprazol bằm pháp đo kiểm, dung môi ethanol, chỉ
th ị đo điện thế. Ị TRƯỞNG
D ung dịch ch ế phẩm 0,( P.ẠNG .ung dịch n a tri hydroxyd 0,1N ở bước
sóng từ 230 nm đến 35( bực đại hấp th ụ ở 276 nm và 305 nm.
Tỷ số độ h ấp th ụ ồ 305 1 im BÕ hấp th ụ ỏ 276 nm bàng 1,6 đến 1 8.
THƯ V iẸN
17
C ông dung:
(’hi địn h dùng như các thuốc ức chê bơm proton noi chung. thường
dun g 20 m g/lần/ngây.
D ạng báo chẽ:
Viên nang giai phóng muộn; viên nén giái phóng m uộn omoprazol matrne.-M.

PANTOPRAZOL
Biột (ỉưực: Protom x: Pantoloc.
('ô n g th ứ c :

C1(iH ,5F2N30 ,S ptl: 383,37

Tẻn khoa học: 5- (difluorom ethoxy)-2-[[(3,4-dim ethoxy-2-pyridinyl) m ethyl]

sufin v l]-lií- benzim idazol.
T in h ch ấ t:
L ý tính'.
P an to p razo l là bột h ầu n h ư trắ n g , nóng chảy ở 139-140°c với sự phân
huỷ. Thường d ù n g dưới dạng m uôi n a tri, ng ậm 1,5 p h â n tử nước. Đó là bột kết
tin h trắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g , dễ ta n tro n g nước, r ấ t khó ta n tro n g d u n g dịch
đệm p h o sp h at pH 7,4; th ự c t ế không ta n tro n g n-hexan.
Hoá tính:
Hoá tín h của p antoprazol giông n h ư hoá tín h củ a các th u ố c ức c h ế bơm
proton nói chung. P antoprazol có pK a, 3,92 và pK a2 8,19; n g h ĩa là có tín h base
và acid yếu, h ấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại, ú n g d ụ n g các tín h c h ấ t n à y đẽ
định tín h , đ ịn h lượng, p h a chê pantoprazol. T rong dung dịch nước, độ ổn đ ịn h
của p an to p razo l p h ụ thuộc pH . Tốc độ p h â n huỷ tă n g vói sự giảm pH . Ví dụ, ở
n h iệ t độ thường, thờ i gian b á n huỷ củ a p an to p razo l là 2,8 giò ở pH 5,0 v à xấp
xỉ 220 giờ ở pH 7,8.
ô g ỏ u ín
Công dung: •M Ầ O O Ã ?!
Chỉ đ ịn h d ù n g n h ư các thuốc ú c h ế b<Jm pro to n nói chung. L iều lượng
tu ỳ trư ờ n g hợp m à mỗi ngày m ột lầ n >0 m g hoặc 40 mg. N ếu d ù n g đ iểu tr ị loét
N f f v iffflr'
18 \
 dạ dàv-tá trà n g m a có nhiễm H. pylori thì phái phỏi hợp với kháng sinh hoặc
kh án g khuíin như clarithrom ycin, am oxicihn hoặc metronidazol.
Dọhịị bào chế: Viên nén giải phóng muộn (viên bao tan trong ruột) 20 mg và 40 mg.

1.4. T h u ỏ c b ảo vệ niêm m ạc, bao ch o loét

SUCRALFAT

Biệt dược: S ulcrate; C arafate.

C ô n g th ứ c:

R= S 0 3[A1ị (0 H )5 ]-16IÍ20

l;OR

Tên khoa học: 3,4,5,6-tetra-(polyhydroxyalum inium ) a-D-glucopyranosyl sulfat-

2,3.4,5-t.etra-(polyhydroxyaluminium) p-D-fructofuranosid sulfat.
S ucralfat là e s te r của saccarose với phức hợp nhôm hydroxyd octasulfat.
T ín h c h ấ t:
S u cralfat h ầ u n h ư không ta n trong nước; ta n trong các acid đặc và các
dung dịch hydroxyd kim loại kiềm đặc.
C ông dụng:
Cơ c h ế tác d ụ ng chưa rò, song có th ể do tạo phức ch ấ t với dịch rỉ protein
như album in và fibrinogen tạ i chỗ loét tạo ra m ột lớp bảo vệ ngăn chỗ loét
không tiếp xúc với acid và pepsin. N goài ra, sucralfat còn có tác dụng hấp phụ
pepsin và các m uối m ậ t nên làm giảm tác dụng gây loét của các ch ấ t này.
C hỉ đ ịn h :
Điều tr ị và phòng loét dạ dày, tá tràng. Liều thường dùng 1 gAần, ngày
vài lần.
Dạng bào chê': Viên nén 1 g. Hỗn dịch uống 500 mg/5 ml; 100 mg/5 ml.

BISMUTH SUBSALICYLAT
B iệt dược: Pepto-Bism ol; B ism atrol; Bismed.

19
C ô n g th ứ c : o ( -BiO

C.H .BiO , ptl:362.11

T in h c h ấ t:
L ý tính:
Tinh th ể nhó. hình lăng trụ : thực tế không ta n trong nước, ethanol: tan
trong các acid vô cơ và bị phân huỷ.
Hỏa tinh:
B ism uth su b salicy lat là e s te r nên dễ bị th u ỷ p h â n tạo acid salicylic và
bism u th hydroxvd. Hoá tín h của bism uth su b sa lic y lat là hoá tín h của hai
ch ấ t trê n .
- Đ un ch ế phẩm với dung dịch n a tri hydroxyd loãng. Đê nguội. Lọc. Trung
hoà dịch lọc bàng acid hydrocloric loãng, thêm vài giọt d u n g dịch s ắ t (III)
clorid. D ung dịch có m àu tím.
- Hoà ta n tủ a trong phép th ử trê n bằng acid hydrocloric vừa đù. Thêm
dung dịch am oniac. Tạo tủ a trắ n g . T ủ a không ta n tro n g các dung dịch
hydroxyd kim loại kiềm, ta n trong các dung dịch acid.

NH
Bì(OH)3 + ,H C 1 = B1CI3 — -■■» Bi(OH)2C U + 2n h / + 2cr
- Để địn h lượng, vô cơ hoá ch ế phẩm rồi định lượng b àn g phương p h áp đo
complexon; chỉ th ị vàng xylenol, m àu chuyển từ đỏ tím san g vàng.

Công dụng:
B ism uth su b salicylat có tác d ụ n g kích th íc h h ấp th ụ c h ấ t lỏng v à các
ch ấ t điện giải q ua th à n h ruột; làm giảm n h u động củ a ru ộ t; có tá c dụng

20
antacid yếu; k ết hợp với dộc tố E . coli làm giám độc; có tác dụng kháng khuẩn,
k è cá H. p y lo ri.
Ngoài ra, bism uth subsalicylat còn có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày -
tá trà n g bàng cách kích thích tạo chất nhầy và n a tri bicarbonat. tạo phức hợp
glycoprotein bao lấy chỗ loét. Vì vậy, nó được dùng dế diều trị viêm loét dạ dày
- tá tràn g ; điểu trị và phòng tiêu chảy. Uông mỗi lần khoảng 525 rng.
D ạ n g bào chế:
Hỗn dịch uống 262 mg-264 mg/15 ml; 525 mg/15 ml; viên nén 262 mg;
viên n hai 262 mg; 300 mg.
Khi dùng, có th ể gây đen lưỡi và đen phân.

2. THUỐC NHUẬN TRÀNG VÀ TAY

Thuôc n h u ậ n trà n g và tây là những thuốc có tác dụng giúp cho việc đại
tiện được dễ dàng. Tuỳ theo cơ chê tác dụng, thuốc n h u ậ n trà n g và tẩy được
chia làm nhiều nhóm n h ư thuốc n h u ận trà n g do kích thích (bisacodyl); muôi
n h u ận trà n g (m agnesi citrat, m agnesi sulfat; n a tri phosphat); thuốic n h u ận
trà n g do tăn g th a m th ấ u (lactulose); thuốc n h u ận trà n g do tạo nhiều phân
(dẫn ch ấ t polysaccarid và cellulose); nh u ận trà n g do làm trờn (dầu khoáng);
thuốc n h u ận trà n g do làm mềm p h ân (docusat). Các thuốc này được dùng để
điều trị táo bón và th áo phân.
S au đầy là m ột sô ch ấ t hay dùng.

BISACODYL
Biệt dược: Dulcolax; Bisacolax; Bisco-Lax; D efied; Laxit; Theralax.
C ông th ứ c:

C22H 19NO« ptl: 361,4

Tên khoa học: 4,4’-(2-pyridylm ethylen) diphenyl d iacetat

Đ iề u chế:
Ngưng tụ 2-pyridincarboxaldehyd vối phenol, xúc tác acid sulfuric tao
4,4’-(2-pyridyl m ethylen) diphenol (I). E ste r hoá (I) bằng anhydrid acetic và
n a tri ac etat k h a n tạo bisacodyl.

21
L ý tính'.
Bột k ết tin h trá n g hoặc h ầu nh ư trắ n g ; các h ạ t chủ yếu có đường kính
dưới 50 um. Nóng chảy ở khoảng 131°C-135°C. B isacodyl r ấ t khó ta n tro n g
nước, hơi ta n tro n g ethanol, khó ta n trong e th er, dễ ta n tro n g cloroform ; ta n
tro n g các dun g dịch acid vô cơ loãng.
Hoá tính:
Hoá tín h của bisacodyl là tín h base, dễ bị th u ỷ p h â n và h ấ p th ụ bức xạ tử
ngoại. Các tín h ch ấ t này được dùng đê địn h tín h và đ ịn h lượng bisacodvl.
- Đun chế phẩm với dung dịch natri hydroxyd 10%. Chia dung dịch làm ba phần.
+ P h ần 1: Acid hoá bằn g d ung dịch acid hydrocloric loãng. T hêm dung
dịch s ắ t (III) clorid. D ung dịch có m àu tím .
+ P h ầ n 2: T ru n g hoà bằng acid hydrocloric. T hêm d u n g dịch bạc n itr a t
tro n g am oniac. Đ un nóng. Tạo tủ a đen.
+ P h ầ n 3: T ru n g hoà bằn g acid sulfuric loãng. Lọc. T hêm e th a n o l và acid
sulfuric vào dịch lọc. Đ un nóng, tạo eth y l a c e ta t có m ùi thơm .
- Cho m ột ít c h ế ph ẩm vào nước, lắc, không ta n . T hêm vài giọt acid
hydrocloric loãng và lắc, ta n h o àn toàn.
- Đ ịnh lượng b ằn g phương p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n , d u n g môi
acid acetic, c h ấ t ch u ẩ n acid percloric, chỉ th ị l-n a p h to lb e n z e in hoặc đo
đ iện thế.
- D ung dịch c h ế ph ẩm 0,002% tro n g du n g dịch n a tr i h y droxyd 0,1N tro n g
m eth an o l, ở v ùng sóng từ 230 nm đến 350 n m có m ột cực đ ạ i h ấ p th ụ 248
n m vói độ h ấp th ụ riê n g 632 đến 672. T rong môi trư ờ n g cloroform , ỏ bước
sóng này, độ h ấ p th ụ riê n g là 148.
Công dụng:
B isacodyl có tác d ụ n g kích th íc h trự c tiế p các sợi th ầ n k in h cảm giác tr ê n
n iêm m ạc ru ộ t n ên làm tă n g n h u động c ủ a ru ộ t.

22
 D ùng điêu trị táo bón hoặc làm sạch ru ộ t trước khi p h ẫu th u ậ t, đê SOI
hoặc chiếu chụp trực trà n g .
Người lớn uống 10-30 mg. Đ ặt trực tràng 10 mg. Trẻ em từ 6 tuổi trở lên 5 mg.
D ạ n g bào chế:
V iên bao ta n tro n g ru ộ t 5 mg; thuốc đạn 5 mg hoặc 10 mg. D ung dịch đê
th á o th ụ t 5 ml hoặc 30 ml chứa 10 mg.
D ạng viên bao ta n ở ruột: K hông dùng cho trẻ em dưối 6 tuổi vì khó n u ô t
cả viên. K hông uống cùng sữa hoặc an tacid vì sẽ làm thuốc ta n tro n g dạ dày
gây kích ứng.

M U Ố ID O C U SA T
Các m uôi d o cu sat là n h ữ n g thuốc n h u ậ n trà n g thuộc nhóm làm m ềm
p h â n (nhóm n ày gồm docusat, d ầu th ầ u dầu, poloxam ers và deh y d ro ch o lat).
Đ ây là n h ữ n g c h ấ t diện h o ạ t anion. Tác d ụ n g của các c h ấ t này là làm giảm
sức căn g bê m ặ t n ê n nước dễ th ấ m vào khôi p h ân , làm ướt và m ềm p h ân .
N goài ra , c h ú n g còn làm th a y đổi độ th ấ m của ru ộ t n ê n làm tă n g sự tiế t nưốc
và các c h ấ t đ iện giải vào tro n g ru ộ t. Các tá c d ụ n g đó làm cho viêc đ ại tiệ n
được dễ d àn g .
Các m uối d o cu sat thư ờ ng dùng là n a tri, k ali và calci. Công thứ c của
ch ú n g n h ư sau:

0 = c - 0 - C H 2-C H -(C H 2)3- C H 3

CH c 2H5 n+
•X
C2H5 'x
0 = l - u - C H 2- C H - (C H 2)3-C H 3 n

Tên kho a học: 1,4-bis [(2-ethylhexyl) o x y]-l,4-dioxobutan-2-sulfonat n a tri

(kali; calci).
Đ iều chế:
Cho a n h y d rid m aleic tá c d ụ n g với 2-ethyl h exanol tạ o d io c ty lm alea t (I).
Cho (I) tá c d ụ n g với n a tr i (hoặc kali) b is u líĩt tạ o d o cu sat n a t r i (hoặc
kali). M uốn đ iều c h ế d o cu sat calci, hoà ta n d o cu sat n a tr i vào p ro p an o l rồi cho
tác d ụ n g vối d u n g dịch calci clorid tro n g m ethanol.

23
 o=c-o-c H ; - ( H,

0= CM I
li­ II
li­ t : Hs
es
i"
o = c -o -c
(I

N aH SO ;
CH2 c 2h5
Na
ạ ỉs o 3 c 2h5
I J _
0 =c - o - c h2- c 11- (CH2h - c h 3

T ín h c h ấ t:
Cả ba muối này đêu là ch ất rắ n vô định h ình, m àu trắ n g , có m ùi octanol;
dễ ta n trong eth er, ethanol, cloroform, glycerin. D ocusat n a tr i và kali hơi ta n
tro n g nước.
Đ ịnh tính:
So sán h phố hồng ngoại với phô ch ấ t ch u ẩ n hoặc bằng sắc ký lớp mỏng.
Đế p h ân biệt các muối, dùng các p h ản ứng đặc trư n g cho mỗi cation sau khi vô
cơ hoá.
ĐịtUi iượng:
Dựa vào phương p háp tạo cặp ion, ch ấ t ch u ẩ n là m ột cation như
te trab u ty lam o n i iodid hoặc benzethonium clorid, chỉ th ị x an h brom ophenol
hoặc hỗn hợp vàn g dim ethyl và x anh oracet. Đối với m uối calci, có th ê định
lượng bằng phương p háp đo com plexon.
Do có các nhóm chức carbonyl nên ch ế p hẩm h ấp th ụ bức xạ tử ngoại ở
bước sóng ngắn. D ựa vào đó, có thê định lượng bằng phương p h áp sắc ký lỏng
hiệu n ăn g cao với detector 214 nm.
C ông dụn g :
- D ùng đế phòng và điều tr ị táo bón cho người già, tr ẻ em , p h ụ nữ m ang
th a i hoặc sau khi đẻ.
- Dùng trong các trường hợp cần đại tiện dễ dàng như bệnh n h ân sau phẫu
th u ậ t rạch âm hộ, bị bệnh tri, bị nứ t hoặc áp xe quanh h ậu môn, hẹp hậu
môn...
Liều lượng tu ỳ từ n g loại muối m à dao động từ 100-500 m g/ngày, ch ia 2-3
lần. D ạng viên nang, viên nén, d u n g dịch uống hoặc xirô.
- T rong bào chế, docusat n a tri hoặc k ali còn d ù n g làm c h ấ t n h ũ hoá, c h ấ t
làm ẩm hoặc ch ấ t p h â n tá n tro n g các d ạn g thuốc d ù n g ngoài.

24
 MAGNESI SULFAT
MgSO,. 7 H ,0 ptl: 246,47

Đ iê u chế:
T rung hoà m agnesi carbonat hoặc m agnesi oxvd bàng acid sulfuric.
M gCO , + H,SO„ = MgSO, + C 0 2 + H 20
T ín h c h ấ t:
T inh th ê nhỏ, không m àu, vị m ặn m át, hơi đắng; th ă n g hoa trong không
khí ấm, khô; ở 100°c, m ất năm phân tử nưóc. D ung dịch trong nước có phản
ứng tru n g tín h vối giấy quỳ.
M agnesi su lfat dễ ta n trong nưốc, glycerin; ít ta n trong ethanol.
Đ ịnh tính:
Xác định ion sulfat bằng thuốc thử bari clorid; ion m agnesi bàng thuốc
th ử diam oni h ydrophosphat.
Đ ịnh lượng:
B ằng phương pháp đo complexon, chất chuẩn EDTA, chỉ th ị đen eriocrom
T, dung dịch đệm am oniac pH 10.
C ông dụ n g :
- Khi uống có tác dụng gây n h u ậ n trà n g do h ai nguyên nhân: Do không
hấp th u k h i uống nên h ú t nước vào trong lòng ruột để cân bằng th ẩm
th ấu ; kích th ích giải phóng cholecystokinin-pancreozym in nên gây tích tụ
các ch ấ t điện giải và chất lỏng vào trong ruột non, làm tă n g th ể tích và
tă n g kích th ích sự vận động của ruột. U ống 10-15 g hoà ta n tro n g một cốc
nước. Đế tr á n h buồn nôn khi uống do có vị đắng, có th ể p ha trong nước
ch an h để uổng.
- Khi tiêm (tĩn h m ạch, bắp) có tác dụng chống co giật tro n g nhiễm độc m áu
ở p h ụ nữ m an g thai; điều trị đẻ non; giảm m agnesi m áu.

3. THUỐC Đ IỂ U T R Ị BỆN H TIÊ U CHẢY

Tiêu chảy là bệnh do nhiễm k h u ẩn , nhiễm độc, do kém tiêu hoá, kém hấp
thu , do khối u, do rối loạn chức n ăn g của ru ộ t hoặc do dị ứng gây ra.
Để điều tr ị tiêu chảy, ngoài việc điều trị nguyên n h â n gây bệnh, cần điều
trị triệ u chứ ng v à bổ sung nưốc và các ch ất điện giải đã m ất. Sự m ấ t nưốc và
c h ấ t điện giải là n guyên n h â n đ ầu tiên gây tử vong tro n g bệnh tiêu chảy. Vì
vậy, tro n g t ấ t cả các trườ ng hợp tiêu chảy cấp, p h ải uống các dung dịch chứa
đường cùng các c h ấ t điện giải. Trong trườ ng hợp m ấ t nước nặng, đặc biệt là
tr ẻ em và người già, cần tru y ề n ngay vào tĩn h m ạch dun g dịch các c h ấ t điện

25
giải. Đê làm ngừ ng tiêu chay, tót n h ấ t là uống loperam id, d ip h e n o x y lat.
B ism u th su b sa lic y lat củng có tác dụn g tốt tro n g phòng và điêu trị tiêu chay do
các tác n h â n gây bệnh khác n h au .

ORS (ORAL R EH YD RATION SALTS)

Đây là hỗn hợp muối dùn g để bù lại nước và các c h ấ t điện giải đã m ất.
S au đây là một sô công thức ORS:

T h à n h p h ẩ n (g)
Tên cô n g th ứ c
NaCI KCI N aH C O j Na c itra t.2 H jO G lucose H ;0 I

W HO unicef 3,5 1,5 (2 ,5 )* (2,9) * 22

BP A 1,0 1.5 1.5 4

B 3,5 1,5 2,5 22

c 3,5 1,5 2.9 22

Hoà tan vào nước đủ 1000 ml

* D ùng m ột tro n g h ai chất.

T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , dễ ta n tro n g nưỏc.
Đ ịn h tính'.
Xác đ ịn h sự có m ặ t các th à n h p h ầ n tro n g hỗ n hợp. H oà ta n bột vào nước:
- Ion n a tri: Tác d ụ n g với m a g n esi u ra n y l a c e ta t tạ o tủ a m à u v àng, h ìn h
m ặt nhẫn.
N a+ + M g [(U 0 2)3 (CH 3CO O)8] = N aM g [(U 0 2)3(C H 3C 0 0 ) 9]. 9 H 20 i
- Ion kali: Tác d ụ n g với n a tr i c o b a ln itrit tạ o tủ a vàng.
2K+ + N a3[C o(N 02) 6] = K 2N a [C o (N 0 2)6] ị
- Ion clorid: Tác d ụ n g với th u ố c th ử bạc n it r a t tạ o tủ a trắ n g , tu ả ta n tro n g
d u n g dịch am oniac.
c r + AgNOa = A g C li + N < v
AgCl + 2N H 4OH = [A giN FQ J* c r + H 20
- Ion h y d ro carb o n a t: A cid hoá d u n g dịch rồ i đ u n sôi, k h í b ay lê n là m đục
nước vôi tro n g .

H C O 3- + H* = C 0 2T + H 20 .
- Ion c itra t: Tác d ụ n g với calci clorid v à đ u n n ó n g tạ o tủ a tr ắ n g . T ủ a ta n
tro n g acid hydrocloric.

26
 C IỈ2 - C 0 0 CH2-C O O
I
H O -C -C O O L
H O -C -C O O
I _ _ I
CH2-C O O c h 2- c o o

Glucose: Kiểm hoá dung dịch rồi thêm dung dịch đồng (II) su lfat và đun
nóng, tạo tủ a đỏ.

C H 2O H

2C u O 0 0 H + C u 2O ị
,í\ r /1 +
40 N ( ÓH

Đ ịnh lượng:
Đ ịnh lượng ion n a tri, kali bằng phương pháp đo phô p h á t xạ nguyên tử;
ion clorid b àn g phương ph áp đo bạc; ion c itra t bằng phương ph áp đo acid tro n g
môi trư ờ n g k h an ; ion b ic arb o n at bằng phương ph áp đo acid tro n g môi trườ ng
nước; glucose b ằn g phương pháp đo góc quay cực hoặc đo iod.
C ô n g d ụ n g : D ùng bù lại lượng m uôi và nước đã m ất.

DIPHENOXYLAT HYDROCLORID
B iệt dược: Lom otil; Lonox; Logen; Lom onate.
C ô n g th ứ c :

c - c h 2- c h 2- n

C30H 32N 2O2.HCl ptl: 489,1

Tên khoa học: E thyl l-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl) -4-phenylpiperidin-4-
carboxỵlat hydroclorid.
Đ iều chế:
Cho các c h ấ t benzylclorid, d ie th an o lam in , benzylcyanid và 2,2-diphenyl-
4 -b ro m o b u ty ro n itril tá c d ụ n g với n h a u theo sơ đồ sau:

27
 // Y CH2a HN(CH;CH;OH£ / V ch 2- n - ( c h 2c h 2o h ,2

c 6 h 5c h 2c n
C H 2- N - ( C H 2C H 2C I )2
B enzylcyanid
T hionylclorid

T ín h c h ấ t:
L ý tín h '.
Bột k ết tin h trắ n g hoặc h ầu n hư trắ n g , không m ùi hoặc h ầ u n h ư không
mùi; khó ta n tro n g nưóc và isopropanol; hơi ta n tro n g e th an o l, aceton; dê ta n
tro n g cloroform và diclorom ethan; thự c tế k hông ta n tro n g e th e r và h exan.
Nóng chảy ở 220°c với sự p h â n huỷ.
Hoá tính:
H oá tín h củ a diphenoxylat hydroclorid là hoá tín h của nhóm chức este r,
hoá tín h n h â n thơm , tín h base của n h â n p ip e rid in và hoá tín h củ a acid
hydrocloric k ết hợp. Các tín h c h ấ t này được d ù n g tro n g đ ịn h tín h , đ ịn h lượng
và bào ch ế d iphenoxylat.
- Đ u n c h ế p h ẩm vối dung dịch n a tri hydroxyd 30% và iod tạ o iodoform m ùi
đặc biệt:
2N aO H + I2 = N aO I + N ai + H 20
D iphenoxylat + N aO H -> C2H 5OH +
C2H 5OH + N aO I-» C H 3CHO + N a i + H 20 .
CH 3CH O + 3N aO I -> C I3 - CHO + 3N aO H
C I3 - CHO + N aO H -> C H I3 + HCOONa
- Tác d ụ n g với các acid tạ o m uối. M uối hydroclorid là c h ế p h ẩ m dược d ụ n g
vì nó b ền hơn d ip henoxylat base. Tác d ụ n g vói m ột số acid k h á c tạ o m uối
k ế t tủ a .

28
 - Đ ịnh lượng diphenoxylat hydroclorid bằng phương pháp do acid trong
môi trư ờng khan, dung mồi acid acetic, chỉ thị tím tin h thê. ch ấ t chuãn
acid pcrcloric.
- D ung dịch c h ế phẩm 0,01% tro n g acid hydrocloric 1% tro n g m ethanol, ớ
vùng sóng từ 230 nm đến 350 nm có ba cực đại hấp th ụ ở 252 nm : 258 nm
và 264 nm.
- Tác dụng với dung dịch bạc n itra t tạo tủ a trắ n g xám . tủ a ta n trong
am oniac.
- Đ ịnh lượng bàng phương pháp đo kiểm, dung môi ethanol, ch ấ t chuãn
n a tri hydroxyd 0,1M trong ethanol, chì th ị đo th ê (cho thêm vào dung
dịch địn h lượng m ột ít acid hydrocloric; đọc th ê tích cho vào giữa hai
điếm uôn).
C ông dụng:
Làm giảm sự vận động của ruột. D ùng điểu trị triệ u chứng trong tiêu
chảy cấp và m ạn tính.
Người lốn và trẻ em trên 12 tuổi: Uống lúc đầu 5 mg (2 viên) hoặc 10 ml
dung dịch (2,0 mg/5 ml) ; ngày 4 lần. Điều trị duy trì, ngày uống một lần 5 mg.
D ạng bào chế:
V iên n én 2,5 mg chứa thêm 0,025 mg atro p in su lfat hoặc dung dịch uống,
tro n g 5 ml d u n g dịch chứa 2,5 mg diphenoxylat và 0,025 mg atro p in sulfat.
Không d ù n g cho trẻ em dưới 12 tuổi do nguy cơ suy hô hấp.

LOPERAMID HYDROCLORID

Biệt dược: Im odium ; K aopectate II; Loperacap.

C ô n g th ứ c :

° a -
C29H33C1N20 2 HC1 ptl: 513,5

Tên khoa h ọ c: 4-[4-(4-clorophenyl) -4-hydroxypiperidin]-N ,N -dim ethyl-2 2-

dip h e n y lb u ty ra m id hydroclorid.

29
T in h c h á t:
L x tin h :
Bột k ết tin h r ấ t nhỏ hoặc vò đ ịn h h ìn h , m àu trá n g hoặc* tranM hoi vang.
N óng cháy ỏ k h o an g 225 c với sự p h â n huỳ.
L o p eram id hydroclorid ít ta n tro n g nước, ta n tro n g e th a n o l, do ta n tro n g
m e th an ol.
H oa tín h :
H oá tín h củ a loperam id là hoá tín h c ủ a nhóm chức am id, tín h b a se cua
n h ả n p ip e rid in , hoá tín h củ a n h ả n thơm v à hoá tín h c ủ a acid h y d ro clo n c két
hợp. Úng d ụ n g các tín h ch ấ t này đẽ đ ịn h tín h , đ ịn h lượng và p h a chẻ
loperam id.
- Đ un c h ế p h ẩm với d u n g dịch kiểm giải p ^ o n g d im e th v la m in làm x a n h
giấy q u ý đỏ.
- C hê p h ẩm dược d ụ n g là loperam id hydroclorid do v ữ n p bên hdr. và đễ ta n
tro n g nước hơn lo p e ram id base.
- Đ ịn h lượng b ằ n g phư ơng p h áp đo acid tro n g môi trư ờ n g k h a n , d u n g môi
acid acetic, c h ấ t c h u ẩ n acid percloric, ch ỉ th ị a -n a p h to lb e n z e in .
- Đ ịn h lượng b ằ n g phương p h á p đo kiềm , d u n g m ôi e th a n o l, c h ấ t c h u ẩ n
n a tr i h y droxyd 0,1M , chỉ th ị đo điện th ế . T rưóc k h i đ ịn h lượng, cho th ê m
m ột ít acid hydrocloric. Lấy th ể tích th ê m vào giữ a h a i điểm uôn để tín h
k ế t quả.
- Đế đ ịn h tín h , p h a d u n g dịch chê p h ẩm cũ n g n h ư d u n g dịch c h u ẩ n
loperam id hydroclorid có nồng độ 0,04% tro n g isopropanol rồi so s á n h phô
h ấp th ụ của h ai dung dịch tro n g v ù n g sóng từ 230 nm đ ến 350 nm .
Công dụng:
Đ iều tr ị tr iệ u chử ng tro n g b ện h tiê u c h ả y cấp v à m ạ n tín h do có tá c d ụ n g
làm giảm sự v ậ n động củ a ru ộ t. N goài ra , còn được d ù n g đ ể làm g iả m lượng
dịch tiế t tro n g th ủ th u ậ t mở th ô n g ru ộ t hồi, mở th ô n g r u ộ t k ế t và các th ủ
th u ậ t c ắ t bỏ r u ộ t khác.
L iêu mỗi lầ n 2 đ ến 4 mg; n g ày k h ô n g q u á 16 mg.
D ạng bào chế: V iên n én 2 mg, viên n a n g 2 mg; d u n g dịch uống 1 mg/5 ml;
T ác d ụ n g p h ụ :
Do th u ố c làm giảm n h u động c ủ a r u ộ t n ê n là m ứ đọng nưóc tro n g ru ộ t và
do đó làm trầ m trọ n g th ê m sự m ấ t nưóc v à các c h ấ t đ iệ n g iải, đ ặc b iệ t ờ trẻ
em . M ặ t k h ác , lo p e ram id còn có tá c d ụ n g ức c h ế th ầ n k in h tr u n g ương k iể u
opioid. Vì vậy, th ậ n trọ n g k h i d ù n g lo p e ram id cho tr ẻ em v à ngư ò i già.

30
4. CÁC TH U Ố C G IÚ P TIÊU HOÁ
Là những chất có tác dụng giúp cho sự tiêu hoá. Chỉ định dùng khi người bệnh
thiêu một hoặc nhiêu yếu tô quan trọng giúp cho sự tiêu hoá thức ăn. Các thuôc dược
dùng trong điều trị là các acid m ột và muôi mật như acid dehvdrocholic. acid
chenođeoxvcholic. acid glutamic hvdroclorid. các enzym tuyến tuỵ...

PANCREATIN
P an crea tin là hỗn hợp các enzym am ylase, p ro tease và lipase được điêu
chê từ tu y ê n tu ỵ củ a lợn, bò.
T ín h c h ấ t:
L ý tính'.
Bột vô đ ịn h h ình, m àu kem , m ùi nhẹ đặc trư ng; ta n m ột p h ầ n tro n g nước
tạo d u n g dịch hơi đục, không ta n tro n g eth an o l, eth er.
Hoá tính:
Hoá tín h củ a p a n c re a tin là hoá tín h cùa các enzym . P ro tea se có tác dụng
th u ỷ p h â n p ro te in , am v lase có tá c dụng th u ý p h ân tin h bột, còn lipase có tác
d ụ n g th u ỷ p h â n lipid. D ựa vào các tín h c h ấ t này để định tín h và định lượng
p an c re atin . H o ạt tín h củ a các enzym trê n m ạnh n h ấ t tro n g môi trư ờ ng tru n g
tín h hoặc kiềm yếu.
- Amylase: A m ylase có tác dụng th u ỷ p h ân tin h bột th à n h glucose. Định
lượng glucose tạo th à n h sau m ột khoảng thời gian xác định bằng phương
p h áp đo iod. Song song tiến h à n h m ột m ẫu chuẩn và tín h hoạt lực enzym
của m ẫu th ử bàng cách so sán h vói m ẫu chuẩn đã biết hoạt lực.
- P ro tease: P ro te a se có tác d ụ n g th u ỷ p h â n pro te in th à n h các acid am in.
D ù n g cơ c h ấ t là casein, sản p h ẩm th u ỷ p h â n có tyrosin, c h ấ t n ày h ấp th ụ
bức xạ tử ngoại ở 280 nm . B ằng cách xác đ ịn h h àm lượng ty ro sin tạo
th à n h từ d u n g dịch c h ấ t cần th ử v à c h ấ t c h u ẩ n đã b iế t h o ạt lực, tín h
được h o ạ t lực p ro te ase của c h ế phẩm .
- Lipase: L ip ase có tá c d ụ n g th u ỷ p h â n lipid th à n h glycerin và acid béo.
D ùng cơ c h ấ t là d ầ u ô liu. Đ ịnh lượng acid giải phóng từ dung dịch cho
th ê m c h u ẩ n và d u n g dịch cho th ê m c h ấ t th ử b ằn g d u n g dịch n a tri
h y droxyd v à tín h ra h o ạ t lực lipase tro n g m ẫu thử.
Công dụng:
P a n c re a tin được d ù n g tro n g các trư ờ ng hợp cơ th ể bài tiế t không đủ dich
tu ỵ n h ư viêm tu y ế n tu ỵ m ạn tín h , th iể u n ă n g tu y ế n tuỵ, p h â n nhiễm mỡ.
Do bị m ấ t h o ạt tín h bởi acid dịch vị và pepsin n ên ch ế p h ẩm p h ả i ở dạng
v iên bao ta n ỏ ru ộ t. T uy n h iên , ỏ d ạn g này, lượng enzym cần d ù n g cũ n g p h ả i
k h á n h iề u mói có tá c dụng. Vì vây h iệ n nay, p a n c re a tin ch ủ yếu d ù n g để sản
x u ấ t các d u n g dịch th u ỷ p h ân , để s ả n x u ấ t th ự c p h ẩm đã tiê u hoá trước.

31
 C hương 2

HORMON VÀ CÁC CHẤT TƯƠNG T ự

MỤC TIÊU
1. Vẽ được kh u n g hoặc công thức chung của m ỗi nhóm thuốc (nếu có); công thức
cấu tạo của các chất trong chương. T rình bày được các tín h chất lý hoá và các
phép th ử địn h tính, định lượng; tác dụng và công dụng của m ôi thuốc cụ thể.
2. T rinh bày được mối liên quan giữa cấu trúc với tác d ụ n g của các hormon
steroid; cơ c h ế tác dụng và chỉ định dùng của mỗi nhóm thuốc điều trị bệnh đái
tháo đường.

C h ư ơ n g n à y sẽ t r ì n h b à y m ộ t sô h o rm o n s in h d ụ c n ữ , h o rm o n s in h dục
n a m , h o rm o n vỏ th ư ợ n g th ậ n , h o rm o n tu y ế n y ên , tu y ế n g iá p , tu y ê n tụy.
R iê n g a d r e n a lin đã được tr ìn h b à y ở ch ư ơ ng 10 c ủ a H oá dược tậ p 1.
Các ho rm o n sin h dục n ữ (estrogen, p ro g estin ), ho rm o n s in h dục nam
(and ro g en ), ho rm on vỏ th ư ợ ng th ậ n (corticosteroid) đ ều có cấu trú c stero id ,
theo ba k h u n g cơ b ả n sau:

Estran (18C) Androstan (19C) Pregnan (21C), ở 17 là 17p - ethyl ờ các

ở các estrogen ở các androgen progestin và các corticosteroid

1. H O R M O N S IN H D ỤC NỮ
1.1. C ác e s tr o g e n
1.1.1. Các estrogen tự n h iên
T ro n g cơ th ể , horm on ch ín h là e s tra d io l, do b u ổ n g t r ứ n g s i n h r a , c h ấ t
n à y được ch u y ể n hoá th à n h e s tro n , e s trio l v à m ộ t s ố c h ấ t k h á c n h ư e q u ilin ,

32
equilonin. Các ch ấ t chuyến hoá vẫn có tác dụng của estrad io l n h ú n g yêu hơn.
(lántí kê la P a t r o n . Các tác dụng cùa estradiol gọi chung là tác dụng estrogen.
Kstron (Foliculin) dược dùng dưới dạng dung dịch tiêm tro n g dầu. nay
th ư ơ n g d ù n g dưới dạng muôi của este s u l f a t estro n vói piporazin với tê n
e s tro p ip a t (Ogon, O rtho-est) dé uông dưới dạng viên.
E strad io l, m ạnh hớn estro n khoảng 8 lần, dược dùng phô biên n h ấ t dưới
d ạn g alcol (E strace, C lim ara) hoặc estc, thường cỏ estradiol m onobenzoat. Các
estrogen có vòng A là n h ả n thơm.

ESTRADIOL MONOBENZOAT
Biệt dược: Benzo - gynoestryl, Progynon-depot
C ô n g th ứ c : CH ,9*^

H >

C25H 2KOi-J ptl: 376,5

Tên khoa học: 3,17p-dihydroxy-l,3,5 (10)-estratrien-3-benzoat.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g , không m ùi. Thực tê không ta n tro n g nước, ít ta n
tro n g cồn, tro n g d ầu , dễ ta n tro n g aceton.
Đ ịn h tín h :
- Đo n h iệ t độ nóng chảy: 191 - 198°c.
- D ùng phố IR.
- P h ản ứ n g với thuốc th ử sulfomolypdic (1 mg vào 5 ml thuốc thử) cho m àu
x an h á n h vàng, soi dưới đèn UV365 có h u ỳ n h qu an g xanh, thêm H 2S 0 4
loãng (1 ml H._,S04 và 9 ml nưóc) có m àu hồng và h u ỳ n h qu an g vàng.
T iến h à n h TLC để đ ịn h tín h và th ử tạ p c h ấ t liên quan.
Đ ịn h lượng:
Đo độ h ấ p th ụ ở Xmax = 231 nm tro n g môi trư ờ ng cồn, tín h k ế t q u ả theo
A (1%, 1 cm) = 500.

33
Córiịỉ d u n g :
D ạ iiịi ( '.'t o r (íi)-l» 'H Z 0 at b ế n ( k h o á - O H p h e n o l ) , có đ i í ọ r lỉõ n íí h o t t h i r h
hợp, Riiii I)hónfỉ dan estradiol trong cơ thê.
K s t r a đ in l m o n o b e n z o a t có h i ệ u lự c đ i ế u t r ị h ơ n e s t r o n h o ạ i' e s t r o p i p a t (là
m u (Vi c u a e s t e r s u l f a t CUÍI C istron vớ i p i p c r a z i n ) . D o b ề n v à m ộ t HÔ i l a n c h ấ t
e h u y ổ n h o á c u a C h tr a d io l ( o s t r o n . e s t r i o l . e q u i l i n .. . ) v ầ n c o t a c đ ự n g n ê n
estradiol monol)enzoat có tác dụng kéo dài (vài ngày).
C hi định:
Dùng (lieu trị thay th e sau m ãn kinh, th iêu n ă n g buồng trú n g , sau cãt
buồng trừ ng. Thay cho estro n hoặc e stro p ip a t tro n g h ầ u h ế t các tru o n g hợp.
Dùng (iúỏi clạng dung dịch tiêm bắp (IM) pha trong ethyloloat hoặc một
ostor thích hợp hoác trong dẫu. Thường nồng độ 0,1%, đóng ống 1 mg hoặc 5 mg.
Liêu dùng: Tuỷ theo trườ ng hợp cụ th ê . ví dụ:
Các rói loạn sau m ãn kinh, chông loãng xương s a u m ãn k in h ... thì
f> mg/lán/3 - 1 tu ầ n . Còn dùng dưới dạng viên (thường viên 0,1 mg) đế uống với
liều 0,3 - 0,6 mg/24 giò. tuỳ trư ờ ng hợp.

1.1.2. C á c e s tr o g e n b á n tổ n g hợ p
Đặc điểm chung: Bền hơn đối với tác d ụ n g chuyển hoá, tác d ụ n g m ạnh
hơn và thường kéo dài hơn, như n g tác dụng không mong m uốn thư ờ ng h ay gặp
hơn và m ạnh hơn.
E th in y le s tr a d io l và d ẫ n c h ấ t

ETHINYLESTRADIOL

B iệt dược: Estinyl; Progynon; Estigyn.

C ô n g th ứ c:

C20H240 2 ptl: 296,41.

Tên khoa học: D ihydroxy - 3p, 17p - ethinyl - 17a - e s tra trie n 1, 3, 5 (10).
Là 17a - eth in y lestrad io l.

34
 I h in y l e s tr a d io l

T ín h c h ấ t:
C h ế phẩm ở dạng bột tinh thế có màu từ trắ n g đến kem. Không ta n trong
nước, ta n trong alcol, ether, cloroform, trong dung dịch hydroxyd kim loại kiêm.
Độ chảv: 181 - 185‘'C (nếu chê phẩm ở dạng da h ìn h - polym orphic, th ì độ
chảy là 142 - 146"C).
Đ ịnh tính:
- T hử b ằn g TLC, làm cùng vói phép th ử tạ p c h ấ t liên quan.
- P h ản ứng m àu với H 2SO.| (1 mg chê phẩm /1 ml H 2SOj dặc): cho m àu đỏ
cam , soi dưới đèn ƯV;(65 có h u ỳ n h q u an g xan h ; p h a loãng bằng nước
(thêm 10 ml), có m àu tím và tủ a m àu tím .
- Phổ u v có Àmax = 281 nm với A (1%, 1 cm) = 69 —73 (0 0 ,,1, M eOH).
- Là c h ấ t tả tu y ề n với [a]D20 = - 27 -r - 30 (C5, pyridin).
T h ử tạ p liên q u a n : B ằng TLC, tạ p chủ yếu là estron.
Đ ịn h lượng:
D ựa vào p h ả n ứng tạo m uối bạc với A g N 0 3, giải phóng H NO a; định
lượng H NO 3 b ằ n g N aO H 0,1N; xác đ ịn h điểm k ế t th ú c bằng đ iện th ế kế.

U
ỌHn OH

*<LC "C = C H + A gN 0 3

(cho thừa)
- — Ag + HNO3

Công dụng:
Sự có m ặ t của 17a - eth in y l đ ã ngăn cản tác dụng của enzym chuyển hoá ỏ
gan lên p h ân tử n ên giữ được tác dụng m ạnh theo đường uống. Khi tiêm , tác
dụng của eth in y le strad io l tương đương với estradiol như n g nếu cả h ai cùng
dùng đường uống th ì tác dụng m ạnh gấp 15 • 20 lầ n estradiol. E thinylestradiol
là m ột tro n g các estrogen dùng đường uống tác dụng m ạnh n h ất.
E th in y le strad io l có tá c d ụ n g chông rụ n g n o ãn ỏ liều tương đối th ấ p , và
dùn g rộng rã i n h ấ t tro n g các c h ế ph ẩm phối hợp với progestin để chống th ụ
th a i d ù n g đường uống.

35
 Có chi đ ịn h tương tự estra d io l và đ an c h ấ t e s te r cu a 1-M I'.'uiii'l M "t
đ ịn h th ư ờ n g gặp la:
- Đ iếu trị th a y th è sau m ã n k inh: 0.01 - 0.02 mq/lM trio (Cling với
pro g estin ). T uy n h iê n với chi đ ịn h n à y th ì e s tro g e n tụ nhu-n lỉu ọc ùa
ch u ộ n g hòn.
- N ữ th iế u n ă n g s in h dục. u n g th u tu y ê n tiề n liệt, u n g th ú vu (ò p h ụ nủ
m ãn k inh), 0 .1 - 1 m g/lẳn X 3 lần/2-1 giò.
T ro n g th u ố c tr á n h th a i phối hợp: e th in y le s tra d io l - le v o n o rg o strel.
D ạ n g th u ỏ c :
Vi ôn 0,02 mg; 0.0í3 mg; viên 0.5 m g (d ù n g đ iế u t r ị u n g th ư ); các viên tròn
ha p h a ch ứ a e th in y le stra đ io l.
E th e r h oá (3)-OH th à n h (3)-OCH , ta có m e stra n o l. th à n h ( ') - (M ,__I ta
có q u in c stro l (biệt dược E strovis), cả h a i c h ấ t n h ư các tiê n th u ò c cùa
e th in y le stra d io l, d ù n g đường uống với tá c d ụ n g kéo dài.

1.1.3. C á c c h á t p h ỉ s te r o id tô n g h ợ p có tá c d ụ n g e s tr o g e n , k h á n g e s tr o g e n
Do kích thiíớc. cấ u h ìn h v à vị t r í các nh ó m chức c ủ a các c h ấ t n à y so với
estra d io l có tư ơ n g q u a n làm cho c h ú n g có tá c d ụ n g e s tro g e n hoặc kh án g
estro g e n . C ấu tr ú c k h ác b iệ t ỏ các c h ấ t k h á n g là có th ê m ở m ạ ch n h á n h .
C lo ro trian ix en , d ie th y ls tilb e s tro l, là các c h ấ t k in h đ iể n , có tá c d ụ n g m ạnh
n h ư n g độc tín h c ũ n g cao. Các c h ấ t k h á n g e s tro g e n có tá c d ụ n g k íc h th íc h rụ n g
trứ n g được d ù n g đ iê u tr ị vô sin h , riê n g ralo x ifen còn có tá c d ụ n g giử câ n bàng
ch u y ê n h o á xương và ch u y ể n h o á lip id (làm g iả m LDL).

C L O M IPH E N CITRAT
B iệt dược: S ero p h en , C lom id, M ilophen.
C ô n g th ứ c :

L à m ộ t k h á n g e s tro g e n được d ù n g rộ n g r ã i n h ấ t đ ể đ iể u tr ị vô s in h ; u ố n g
th eo từ n g đợt 5 n g ày . Đ ợt đ ầ u tiê n : B ắ t đ ầ u từ n g à y th ứ 5 c ủ a c h u kỳ k in h
ng u y ệt: 50 m g/24 giờ (5 n g à y liền).
 C lorm phcn cũng dược d ù n g điếu trị ung th ư vú sau m ãn kinh.
T rong cỏn ỉ" thức- trôn: T hay -Cl b an g -C H-. th a y -X (C .H -). b an g -N(CH )
vá (lõi vị tr í hai n h ã n thơm gán với cùng c. sao cho -C H , và -C, H J-0-CH.-
( ’H -X (C H ,);; có cấu h ìn h tra n s ta có tam oxifen c itra t (biệt dược N ovalđex).
C h ất n ày có tác d ụ n g và sử d ụ n g tương tự clom iphen c itra t, chù yếu đẻ điêu
trị vó sinh.

1.2. C ác p r o g e s tin
H orm on tự n h iê n là progostoron, do hoàng th ế tiế t r a và có n h iể u tro n g
thời kỷ th a i n g h én do n h a u th a i tiế t ra. Các ch ấ t b án tô n g hợp bển hơn có tác
d ụ n g m ạn h , kéo d ài và d ù n g được theo đường uổng. T ấ t cả các c h ấ t trê n gọi
ch u n g là các c h ấ t p ro g estin (progesteron), vê cấu tạo ch ú n g có k h u n g p reg n an .

1.2.1. P r o g e s te r o n

PRO G ESTER O N
B iệt dược: L u tein .
C ô n g th ứ c :

C21H m0 2 ptl: 314,47.

T ên kh o a học: P reg n-4-en-3,20- dion hoặc diceto - 3, 20- p re g n e n - 4.

Lần đ ầu tiên , n ă m 1934, A. B u te n an d t chiết được từ v ậ t th ê vàng của lợn.
Đ iề u ch ế:
T ro n g công n g h iệp , b án tổ n g hợp từ diosgenin (hiệu s u ấ t 60%) hoặc
stig m astero l:

37
 r<)p|k-n.uu-n *■

T in h c h á t:
Chỏ ph àm có (lạng bột k ết tin h trá n g , không ta n tro n g IUIỚC. ta n trong
đ au . alrol. oth er, cloroform . C háy ớ 126 - 131 'C, d ạ n g đa h ìn h chay o 121 ( \
Mứu tu y ền . [a]|, - + l~ õ - + 183" (C .. dioxan).
D mỉì tinh:
- P h án ứng Z im m erm ann (cua chức ceton): Cho m àu đó tím .
- P h án ứn g tạo hydrazon: ur
CM; A N-NH

+ Chò phĩũn.
+ 2.4 dinilrophenvl hvdra/in
/HtOH, có mạt I1C1 *
+ Đun nóng

- P h ả n ứ ng tạ o dioxim progesteron, k ết tủ a ; lấy tủ a k ế t tin h lại trong

m eth an o l, đo độ chảy được 134 - 137"C:

+ Che phẩm _
+ HO - N lkHCl/ EtOH và OH
+ Đun nóng

Dioxim progesteron
HO—N

- Đo phố’ u v từ d u n g dịch tro n g m e th an o l, đo song song với c h ấ t ch u ẩ n .

- Đo phổ IR, so với phô chuẩn.
- D ù n g TLC (để đ ịn h tín h và th ử tạ p c h ấ t liên q uan).

38
D m h lượng:
C 'án t ú a ho,'If (lo q u a n g .

HPLC (US1* 2000) lá phương pháp phố biến.

C õtìịí d ụ n g :
La hoim on chính của cơ thỏ. Dùng diều trị thay thỏ cho những trường
hợp: thiêu náng vật th ế vàng, róì loạn kinh nguyệt, vô kinh, đau khi hành
kinh, chay m áu tử cung, các cơ quan sinh đục kém phát triên. kém hoạt
dộng, vô sinh; với liêu tru n g bình õ -10 m g'2'1 giò. phoi họp vói estrogen.
- Đặc biệt dẻ phòng sẩy th a i: Tiêm báp 25 g/24 giờ. liên tục: hoặc 25 -
100 mg (nêu cần có th e tã n g )/lầ n X 2 lầ n /tu ầ n .
- Ung th ư nội mạc tử cung: D ùng liêu cao.
D ạng thuốc:
Dưng dịch tiêm trong dầu 5 mg/ml, 25 mg/ml hoặc 10 mg/ml. 50 mg/ml:
hỗn dịch tiêm tro n g nước 10 mg/2 ml (USP 2000); cùng có dạng viên đê uống
hoặc ngậm 50 mg. Các progestin thuộc bảng B.

1.2.2. C á c p r o g e s tin b á n tô n g hơ p
Theo cấu tạo chúng được chia ra ba nhóm với đặc điếm tác dụng tóm ta t
theo bảng 2 . 1.

Bảng 2.1. Đặc điểm tác dụng của một số progestin

Tèn Diện tác dụng

Progestin Estrogen Kháng estrogen Androgen

Dẩn chất P rogesteron:

Progesteron ++++ 0 + 0
Hydroxyprogesteron +++ + 0 +
Megestrol acetal ++ + 0 0 +

Dẩn chất 17a ■ E th in ylte sto ste ro n :

Dimethisteron ♦ 0 + 0

Dẩn chắt 19 - N ortestosteron:

L - Norgestrel ++ + 0 +++
Desogestrel 0/+ +++ 0/+
Norgestimat +++ 0 ++ + 0
Ethynodiol diacetat + + + + ++
Norethindron acetal + + +♦+ ++
Norethindron ♦ ♦ ♦ ++
Norethynodrel ++ + 0 0
♦

39
 M EDROXYPROGESTERON ACETAT

Biệt dược.: F arlu tal. Depo - Provora.

C ô n g th ứ c :

C ,,H .;|0 | ptl: 386,53.

Tôn kh o a học: 3, 20 - dion - 17 - acethyloxy - 6a - m ethyl - preg n en - 4.
C ông dụng:
- Tác d ụ n g tương tự progesteron như n g ưu điểm kéo dài, tới 3 th á n g khi
d ù n g đường tiêm bấp để trá n h th a i.
- K hông d ù n g phòng trá n h say th a i vì c h ấ t này có th ê gây qu ái th a i ó thòi
kỳ 4 th á n g đầu. Khi uống, thời gian bán huỷ t 1/2 = 24 - 30 giờ; n h ư n g khi
tiêm , t 1/2 = 50 ngày.
- Đ iều tr ị ch ứ ng đa kinh, hoặc vô k in h th ứ p h á t, bệnh lạc nội m ạc tử cung,
điều tr ị th a y th ế sau m àn kinh, liều và đường d ù n g tu ỳ trư ờ n g hợp.
- T rá n h th ụ th a i: Tiêm (IM) 1Õ0 m g/lần/3 th án g .
- U ng th ư vú, ung th ư nội mạc tử cung, u n g th ư tu y ế n tiê n liệt, cần dùng
liều cao.
D ạng thuốc: Viên 5 mg, 10 mg; hỗn dịch tiêm 150 mg/ml, 100 mg/ml. 50 mg/ml.

NORETHINDRO N ACETAT

Tên khác: N o reth istero n acetat.

B iệt dược: N o rlu tin, M icronor, N o risterat.

40
( o n f i th ứ c :

ptl: 340.3.

Tên khoa h()c: (17a) - 19 - nor pregri - 4 - en - 20 - yn - 3 - on - 17(ỉ - acethoxv.

T in h c h á t:
Chô ph àm d ạ n g bột tin h th ê m àu trắ n g hoặc trắ n g ngà, không mùi. Thực
tế không ta n tro n g nước, ta n trong alcol ( 1/ 10). tro n g cloroform ( 1/ 1). dioxan
(1/2) và e th e r (1/18).
N o reth in d ron a c e ta t h ấp th u tố t qua đường uống. D ạng e s te r ac e ta t bị
loại khỏi cơ th e chậm hơn dạng alcol, với tị/u > 8 giờ.
N orethindron acetat là progestin có các tính chất estrogen và androgen yêu.
C ông dụng:
- Thuốc chống th ụ th a i: 0,6 mg/24 giò (không dùng phôi hợp). 1 -
1,5 mg/24 giờ (khi phổi hợp với estrogen).
- Đ iều tr ị th a y th ê thời kỳ m ãn k in h (chông lại tác dụng cù a các estrogen
lên nội m ạc tử cung): 1 mg/24 giờ (10 - 12 ngày củ a chu kỳ 28 ngày).
- Đ a k in h , lạc nội m ạc tử cung: T ru n g bình 10 mg/24 giờ (theo chu kỳ cho
trư ờ n g hợp đ ầu, liên tụ c cho trư ờ ng hợp sau).
- U ng th ư vú: 60 mg/24 giờ.
- D ạng alcol: C ủng dùng n h ư trê n với liều th ấ p hơn, ngoài ra còn dùng
điều tr ị các hội chứng tiề n m ãn kinh: U ống với liều tới lõ mg/24 giờ (theo
chê độ ch u kỳ).
D ạng thuốc:
V iên n én 1; 5 mg; d ạn g viên phối hợp vói e th in y le strad io l hoặc
m estran o l.
Thuốc làm giảm cả LDL và H DL n ên cần th ậ n trọ n g khi dùng thuốc làm
h ạ LDL.
Do ả n h hưởng của tác dụng androgen: có th ể làm th a y đổi giọng mọc
lông, trứ n g cá...

41
 LEVOXORGESTREL
liiự l (lược: N o r p la n t
CÔHỊỈ t h ứ c :

c ,H „0. ptl: 312,45.

Tên khoa học: ( l ĩ a ) (-) - 18. 19 - dinor pregn • 4 - en • 20 - vn - 3 - on - 13 -

ethyl - 17|ỉ - hydroxy.
T ín h c h ấ t:
C h ế p hẩm ở dạng bột tin h th ẻ trá n g , thực t ế không ta n tro n g nước, khó
ta n tro n g m eth v len clorid. ít ta n tro n g alcol. ta n tro n g cloroform .
Đ ịnh tinh:
- Đo phố IR, so với phố chuẩn.
- [all)'0 = . 30 - 35° (C 0.02 (w/v): CHC1,).
- TLC: T h ử tạ p c h ấ t liên quan.
Đ ịn h lượng:
Dựa vào p h ả n ứ ng với AgNO Ị giải phóng HNO.J, đ ịn h lượng b ằ n g N aOH
0.1N tro n g te tra h y d ro fu ra n (xem phương trìn h đ ịn h lượng e th in y l estra d io l),
d ù n g điện th ế kế.
C ông dụng:
Là d ạn g h o ạt tín h củ a n o rg estrel racem ic và tá c d ụ n g gấp h ai lẩn
n o rg estrel racem ic vì đồng p h â n h ừ u tu y ề n không có tá c dụng. Dược động học
của lev o n o rg estrel và race ■ n o rg estrel n h ư n h au .
C h ất n ày v à race - n o rg estrel ức c h ế rụ n g trứ n g m ạ n h hơn n o re th iste ro n .
và có tác d ụ n g androgen.
- T r á n h th ụ th a i: U ống 35 |ig/24 giờ k h i k h ô n g p h ố i hợp. T ro n g các v iê n
ph ô i hợp th ì liều g iả m đi, th a y đôi th e o số p h a ; h o ặc cấy dưới da
(38 m g/đơn vị cấy X 6 đơn vị/5 n ăm ).
- T rá n h th a i k h ẩ n cấp: U ống 750 pg (tro n g vòng 72 giờ), s a u 12 giờ uống
lần nữ a.

42
 Diếu trị th ay thỏ ớ người m ãn kinh (la th à n h p h án progestin tro n g phoi
h(ip) với liều 75 ■250 ng/2-1 giờ. trong 10 - 12 ngày của chu kỳ ngày.
D ọhịị thuốc:
Vióỉi nén. thuỏc: cấy dưúi da. Thường phói hợp với ethinylestracliol ỏ (lạiìịí
VICII nón. C hất 3 - oxim - norgestrel cũng dược dùng. VỚI liều tru n g bình: ƯÔHÍĨ
250 ỉ giò tro n g diếu trị th a y th ế sau m ãn kinh.

1.2.3. C á c c h á t k h á n g p r o g e s tin
Do p rogesteron có vai trò th iế t yếu tro n g sự làm tô và duy tri th a i nghén
thòi kỳ đ ầu , n ên các chất k h án g progestin sẽ có tác dụng chống th ụ th a i hoặc
gãy sảy th a i ở thời kỳ dầu.
E p ostan n g á n cán tổng hợp progesteron của cơ thế, m iíepriston tra n h
chấp V Ớ I p ro g esteron tạ i th ụ th ê của progesteron.

2. HORM O N SIN H DỤC NAM

Các ch ấ t n ày được gọi là các androgen. H ai horm on tự nhiên chính là
te sto stero n và 5 a - hydrotestosteron. T estosteron có hoạt tín h m ạnh ớ cơ. C hất
th ứ h ai tác d ụ n g nôi trội trê n tin h hoàn và tuyến tiền liệt. Trong các chất
chuyên hoá, d án g chú ý là an d ro ste ro n có ho ạt tín h bằng 1/10 te stosteron.

2.1. C á c a n d ro g e n

TESTOSTERON PROPIONAT

B iệt dược: T estolin. A ndrofort, Agovirin.

C ô n g th ứ c :

C22H3A ptl: 344,5.

Tên khoa học: 3 - on - 17p - hydroxy - 4 - an d ro ste n propionat.

D ạng alcol, e s te r ac etat, e n a n ta t, cypinoat... cũng được sử dụng.
Đ iề u ch ế: C hủ y ếu được bán tổng hợp từ diosgenin, cholesterol hoặc b ằn g sinh
tổ n g hợp - hoá học từ các stero l thực vật:

43
 D iosgcm n
Acid hyđnHÌeo\\chi'li>.

T e s to sie ro n T e s lo s te ro n p r o p io n a t

T ín h ch ấ t:
T estosteron propionat có d ạn g bột k ế t tin h trắ n g không m ùi, bền vững ở
không khí. Không ta n trong nưỏc, ta n tro n g dầu, cồn, dề ta n tro n g cloroform,
benzen; độ chảy: 119 - 123°C; [ct]D20 = + 83° —» + 90° (C 1; cồn tu y ệ t đối).
Đ ịn h tính:
- Cho p h ả n ứng Z im m erm ann, có m àu đỏ tím .
- Đo phổ u v , Xmax = 241 nm (trong ethanol); đo phổ IR.
- Đ un sôi cách th u v dung dịch chê phẩm tro n g hỗn hợp H :tP O , đặc - cồn
tu y ệ t đôi (2:1); để nguội, th ê m acid glyoxylic (OCH-COOH) th ì cho màu
đỏ tím và h u ỳ n h quang m àu đỏ.
- P h ầ n te sto steron: T huỷ p h â n b ằn g đ u n sôi cách th u ỷ dung dịch chẻ
ph ẩm tro n g alcol đã có KOH; để nguội, tru n g hoà kiềm th ừ a , lọc lấy tủ a
testo stero n , rử a sạch và sấy khô. Đo độ chảy được 150 - 153°c.
- Tạo oxim v à đo độ chảy: Đ un dung dịch chê ph ẩm tro n g m e th an o l với
hydroxylam in hydroclorid có m ặ t n a tr i a c e ta t sẽ tủ a oxim te sto stero n ,
lấy tủ a rử a sạch, sấy khô, đo độ chảy được 222°c.
- Xác định p h ần propionat: Cho tác d ụ n g với hydroxylam in và N aO H sẽ
được n a tri propionohydroxam at; acid hoá và th ê m F eC l3 (TT) sẽ có m àu
đỏ gạch:

44
 'P - MCI ị 'P
I h C —CH2- ( — —— ► H3C —CH-.-C Fc
M l—O N a + F c C l3 ^ NN H _ Q _ j,

màu do gạch
T h ứ tạp chất liên quan: B ang TLC.
Đ ịnh Ịưựng:
Thường d ù n g phép đo phô ƯV: Hoà ta n 25,0 mg chê pham tro n g 250 ml
eth an o l. P h a loãng dung dịch 10 lần rồi đo độ h ấp th ụ ở 241 nm. tín h két quà
theo A (1%, 1 cm) = 490.
C ông dụng:
Testosteron có tác dụng androgen mạnh và tác dụng tăng dưỡng ớ liều tháp.
U ống m ấ t tá c d ụ n g vì bị phá huỷ ở gan, m ặt khác bán th â n testo stero n
có thời g ian b án h u ỷ tro n g h u y ế t tương chỉ là 10 - 20 p h ú t, như n g khi tiêm
(IM) d ạn g e s te r th ì te sto stero n giải phóng d ầ n n ên kéo d ài tác dụng. Góc acid
của chức e s te r càng lón th ì thời gian tác dụng càng dài, te sto stero n propionat
kéo dài k h o ản g 24 giờ.
- Đ iều tr ị th a y thế: Đối với n am giới th iêu n ă n g sinh dục, rối loạn các
chức n ă n g sin h dục, liệt dương với liều: 25 —50 m g/lần X 2 - 3lầ n /tu ầ n ,
tro n g thời gian 1 - 2 tháng.
- D ùng cho nữ: Có rõí loạn th ầ n kinh, tu ầ n hoàn. U ng th ư vú, tử cung,
buồng trứ n g vối liều cao.
T e sto stero n và các androgen khác có tác dụng tă n g dưỡng do tă n g tổng
hợp pro tid , giữ nitơ, giảm bài tiế t u rê theo nước tiểu , tă n g cân. Với testo stero n
pro p io n at d ù n g liều 5 - 10 mg/24 giờ.
D ạng thuốc: D ung dịch tiêm tro n g dầu: 25 mg hoặc 50 mg/ml.
H iện n ay còn dùng testo stero n d ạn g alcol làm thuôc d án tro n g điêu trị
th a y thế:
+ T estoderm : D ùng d án ở bìu.
+ A ndroderm : D án ở lưng, nách, bụng, đùi (không d án ở bìu vì liều cao
hơn loại trên).
Đ ể d ù n g dư ờng uống có hiệu lực người ta đ ả bán tổn g hợp được m ột
s ố c h ấ t.

M ETHYLTESTOSTERON

B iệt dược: T e sto ral, M etandren.

C ô n g th ứ c : So với testosteron có thêm 17a - CH3; CgoHgoOaỉ ptl: 302,46.

45
D iề u chế:
Là một androgen bán tòng hợp. được sán x u ất tù DHKA. chát đuọo han
t ố n g h ợ p l ừ ch o lf'S U T o l h o ặ c m ộ t sU *rol t h ự c v ậ t .

T ín h ch ấ t:
C hế phấm có dạng bột kết tin h trá n g , không mùi. không ta n tro n g nước,
ta n trong cồn. other, ace lon. ít ta n trong dầu. t"C = 1 6 1 - 107 C: [u]|,- = + S2"
—> + 8 5 " (C 1; c ồ n 8 5 ).
- D ùng phổ IR. và TLC dế định tính và th ứ tin h khiết.
Định lượng hang do phó u v tương tự như định lượng testo stero n . đo ỏ
'/. = 2 4 1 lim ; t í n h k é t q u á t h e o A ( 1° 0, 1 c m ) = 5 4 0 .

C ông dụng:
Do có m ặt nhóm 17a - m ethyl nên bị chuyển hoá ỏ gan ít hơn so với
tostosteron và có hiệu lực khi dùng đường uống- Thời gian bán th ả i huyết tương
khoáng 2,5 giò. Khi ngậm thì hiệu lực gấp 2 lần khi uống. So với testosteron.
hoạt tính sinh dục nam giảm đi khoáng 4 lần.
C h i định:
- Tương tự testo stero n propionat cho n am giối.
- Phôi hợp với estrogen điều tr ị đa kinh, rối loạn k in h nguyệt, các triệu
chứng ở thòi kỳ m ãn kinh, m ất kinh, chống loãng xương, suy d in h dưỡng,
cai sữa.
L iều: 5-10-20mg/24 giờ.uống hoặc đ ặt dưới lưỡi; tối đa 50 m g/lần;100m g/24 giờ.
C hống ch ỉ địn h : N am ung th ư tuyến tiền liệt, nữ có th a i, có bệnh gan.

2.2. C ác c h ấ t tă n g dư ỡ n g
Là các ch ấ t bán tông hdp có tác d ụ n g tă n g dưỡng m ạnh hơn tá c dụng
an d ro g en (xem bảng 2.2 tóm tắ t các n é t chính các steroid có tác dụng
an d ro g en v à tác dụng tă n g dưỡng).

Bảng 2.2. Các steroid có tác dụng androgen và tác dụng tăng dưỡng
Tỷ lệ androgen: tăng Đặc diêm sử dụng
dưỡng (ở một chất)
Các Testosteron 1: 1 IM, qua da
androgen Methyltestosteron 1: 1 Uống: t „2= 2.5 giờ (ngần)
Fluoxymesteron 1: 2 Uống; t1í2 = 10 giờ (dài)
Danazol Hoạt tinh androgen yếu Uống
Oxymetholon 1: 3 Uống
Các chất stanozolon 1:6-» 1:3 Uống
tăng dưỡng Nandrolon decanoat 1 :6 -* 1: 3 IM. kéo dài
Oxandrolon 1: 13 —► 1: 3 Uống

46
 2..‘ỉ. C ác c-hất ửc c h ế h o rm o n a n d r o g e n và c á c c h ấ t k h á n g a n d r o g e n
Các c h ấ t ức c h ế có tác d ụ n g ức chê sán sin h ra các ch ấ t hướng sinh (lục
hoặc ức chế enzym can th iê t dê sinh ra horm on an drogen hoặc can th iê t
cho các th ụ thô của androgen. F in a ste rid thuộc loại này, dược d ù n g chữa
phi đại tu y ê n tiên liệt là n h tín h .
- Các c h ấ t k h án g an d ro g en có tác d ụ n g dổi k h án g cạnh tr a n h tạ i th ụ th e
củ a an d ro g en . C vproteron được d ù n g đẽ kiếm ch ế sin h dục hoặc sụ p h á t
trié n dậy th ì sớm ở n am giới. F lu ta m id dược d ù n g phôi hợp đẻ điếu trị
u n g th ư tiê n liệt di căn.

3. H ORM O N V ỏ TH Ư Ợ N G THẬN

3.1. P h â n lo ại
T u y ên th ư ợ n g th ậ n n àm trê n th ậ n và chia làm h ai p h a n là p h ầ n lõi (sinh
r a a d re n a lin , n o ra d re n a lin ) và p h ầ n vỏ sin h ra các horm on steroid, theo tác
d ụ n g s in h học được ch ia ra h ai nhóm chính:
- N hóm glucocorticosteroid, horm on ch ín h là hydrocortison. tác d ụ n g chú
y êu lên ch u y ế n hoá glucid, kê cả protid và lipid.
- N hóm m ineralocorticosteroid, horm on c h ín h là aldosteròn. tác d ụ n g chủ
y êu lên sự tra o đổi m uôi khoáng.
Thuốc củ a h a i nhóm có tê n corticosteroid, gọi tắ t là corticoid.

3.2. Đ iể u c h ế
Việc ch iế t x u ấ t từ tu y ế n thư ợ ng th ậ n súc v ậ t không có ý n g h ĩa th ự c tế,
các corticoid được s ả n x u ấ t b ằn g các q u á trìn h tổ n g hợp hoá học k ế t hợp với
các q u á tr ìn h sin h tổ n g hợp từ các stero id tự n h iê n n h ư diosgenin, cholesterol,
các stero l th ự c v ậ t (n h ư stig m astero l...).

3.3. C ấ u t r ú c v à tá c d ụ n g
Thuốc corticoid có ch u n g cấu tạo
ol - 21- dion - 3, 20 p re g n a - 4 - en, r ấ t
ít ng o ại lệ v à đây là desoxy -
co rtico stero n , m ột horm on nhóm
m ineralocorticoid:

D esoxycorticosteron (D.O.C)
(C o rtico stero n cũ n g là m ột horm on, c h ấ t n ày có th ê m l i p - OH)

47
 T ro n g đó:
N hóm (a) luôn có 17 - O H. nhóm 17 - OH này có vai trò q u a n trọ n n đối
với tác d ụ n g chông viêm.
- Nhóm (b) không có 17 - OH (trừ một số ch ấ t bán tỏ n g họp và ch ấ t k h án g
aldosterol).
- K hi th êm nói đòi (.V) th ì tác d ụ n g chống viêm tă n g đồng thơ i tá c dụng
giữ m uối nước (là tác d ụ n g không m ong m uốn) giám .
- K hi có oxy ờ (11) th ì h o ạt tín h chuyến hoá glucid tă n g d a n đ èn tác dụng
chông viêm tăng. C h ất có 11 - ceto có tá c d ụ n g y ếu hơn e h ã t có 11|5 -
hydroxy (khi cùng các cấu trú c khác) vì tro n g cơ th ế . chu yếu ơ gan.
ch ú n g p h ài chuyên th à n h d ạn g l i p - hydroxy mới có h o ạt tín h sin h học
(ví d ụ cortison và hydrocortison). H ầu h ế t thuốc nhóm (a) có 11(3 -
hydroxy.
- Sự có m ặ t nhóm - OH hoặc - C H , ỏ vị tr í 16 tu y làm giám c h ú t ít tác
d ụ n g ch uyến hoá glucid và chống viêm n h ư n g làm giám đ á n g kè tác
d ụ n g ch u y ên hoá m uôi kho án g (giảm tác d ụ n g phụ giữ m uối - nước).
- G ắn h alogen (thườ ng là F) vào vị tr í 9 là m tă n g cả tá c d ụ n g ch u y ể n hoá
glucid v à tá c d ụ n g chuyên hoá m uối khoáng, n h ư n g khi g a n vào vị trí 6
và 16; (thư ờ ng là F. có k h i Cl) th ì kh ô n g n h ấ t th iế t sẽ tă n g cả h a i tác
dụng.
- Các c h ấ t có 17 - OH hoặc 9 * F h o ặc có cả h a i nh ó m n ày th ư ờ n g làm
giảm ch u y ê n hoá tạ i chỗ, tứ c là b ên hơn k h i vào cơ th ê n ê n tă n g tác
d ụ n g to à n th â n .
- C ác d ẫ n c h a t este r: Việc sử d ụ n g m ột e s te r là do cần có m ột tín h chất
dược động học th ích hợp.
- Tạo vòng cetonid ở 16,17 tă n g tác d ụ n g tạ i chỗ và h ầ u n h ư không tă n g tác
d ụ n g to àn th â n , vì thêm cấu trú c n ày chỉ làm giảm tín h khuếch tá n .

3.4. T in h c h ấ t
Các ph ép th ử d ù n g kiểm nghiệm th ư ờ ng gặp:
- Đo p h ổ IR so với phô c h ấ t c h u ẩ n (đ ịn h tín h ).
- Đo p h ổ h ấp th ụ ƯV: Do có cấu trú c liên hợp on - 3 - en - 4, en - 1 - on -3-
e n - 4, đa số các c h ấ t có h ấ p th ụ cực đ ại ở 238 nm hoặc 241 nm .
- P h ả n ứ n g tạ o m à u (hoặc k è m th e o tạ o h u ỳ n h q u a n g k h i soi dưới
đ è n u v 365). T h ư ờ n g d ù n g p h ả n ứ n g oxy h o á , với tá c n h â n cơ b ả n là
H 2S 0 4 đ ặc . N g o ài r a có th ể d ù n g p h ả n ứ n g tạ o d ẫ n c h ấ t h y d r a z o n ,
ví dụ với p h e n y lh y d ra z in trong môi trường acid cho phenylhydrazon có
m àu vàng:

48
D ùng H 2S O | đặc có th ế kèm theo loại nưóc do m ấ t 17 - OH và - H (ở 16).
Đó là p h ả n ứng P o rte r - S ilber (các c h ấ t không có 17 - OH n h ư các
m in eralo co rticoid tự n h iê n không cho p h à n ứ ng này), sãn p hẩm là:

C H -N = N
//
C—OH

D ùng tín h khử: Do có cấu trú c on - 20 - ol - 21 h ay a - cetol n ên tro n g điều

k iện p h ả n ứng, khi ol - 21 được giải phóng ở d ạn g alcol, ch ú n g sẽ tạo th à n h
d ẫ n c h ấ t 21 - aldehyd và giải phóng hydro mới sinh có tín h khử m ạnh:

CH2— OH
ĩ
ệ=0
+ 2H

Có th ê d ù n g đ ịn h tín h sơ bộ b ằn g p h ả n ứ n g k h ử th u ố c th ử F eh lin g , khử

A g N 0 3 tro n g môi trư ờ ng N H 4OH; hoặc H g2+ tro n g m uối K2H g I4 th à n h
Hg° tro n g môi trư ờ n g kiềm .
K hử m ột m uối te tra z o liu m clorid (không m àu) th à n h d ạ n g form azon có
m àu đỏ, p h ả n ứng n ày n h ạ y và m uối te tra z o liu m clorid được d ù n g để p h a
th u ố c th ử h iệ n m àu tro n g TLC. T uy n h iên , h ay d ù n g d u n g dịch H 2SO
đặc pha trong ethanol.
 - Dược diên Việt X am III n êu cách đ in h lượng corticoiii b ằ n g đo m au. tlua
vào p h á n ứ ng này. ó 185 lim. Có th ê d ù n g m ột m uối k h ác n h ư d ù n g xanh
to trazo liu m . đo độ h ấ p th ụ ỏ 525 nm đê đ ịn h lượng DOCA.
D ùng TLC (đe đ ịn h tín h và th u các tạ p c h ấ t liên q u an ), th e o phương
p h áp ch u n g hoặc có chi d ẫ n riê n g với mỗi chẻ phàm .
D ùng HPLO: Có th ế đế đ ịn h tín h (dựa vào thờ i g ia n lưu), th ứ tạ p chất
hoặc (lịnh lượng (clựa vào diện tích các pic).
- D ùng đ ại lượng [(íỊ|,- : Các corticoid là các c h ấ t h ữ u tu y ể n , do ó k h u n g cỏ
n h ữ n g ca rb o n b ấ t đối giông n h a u tư ơ ng ứng.

3.5. C á c g lu c o c o rtic o id ( g lu c o c o r tic o s te r o id )

3 .5 .1 . T á c d ụ n g - C h ỉ d in h
- N goài tá c d ụ n g th a y thô horm on, ba tác d ụ n g cơ b á n ứ n g d ụ n g trong
đ iều tr ị của các glucocorticoid là:
• C hống viêm .
+ C hống dị ứng.
+ ứ c c h ê m iề n d ịc h .

T ro n g đó tá c d ụ n g chông viêm q u a n trọ n g , d ù n g đ á n h g iá h o ạ t tín h của

m ột glucocorticoid và được sử d ụ n g n h iế u n h ấ t. H iệ u lực đ iể u tr ị có sự
đóng góp đ á n g kê củ a m ột hoặc cả h a i tá c d ụ n g kia.
- N goài n h ữ n g chỉ đ ịn h chông viêm , chông dị ứ n g th ư ờ n g g ập, corticoid
được d ù n g chống viêm các cơ q u a n nội tạ n g n h ư viêm cầ u th ậ n , v iê m tụy
cấp, viêm g a n v iru s, các b ệ n h n guy h iể m nh ư : T h iê u m á u (tiê u hoặc
k h ô n g tiê u h u y ế t), u n g th ư m á u (phối hợp vối th u ố c u n g th ư ), p h ù não.
- D ùng tro n g p h ẫ u th u ậ t ghép các bộ p h ậ n của cơ th ể (do ức c h ế m iễn dịch).

3.5.2. Các tá c d ụ n g khôn g m ong m uốn ch ín h

- T rưốc h ế t corticoid có nhược điểm : C hủ y ếu c h ữ a tr iệ u c h ử n g b ện h ,
k h ô n g loại được n g u y ê n n h â n b ện h .
- S a u 7 - 10 n g à y d ù n g thuốc: T ác d ụ n g c h ặ n chứ c n ă n g tu y ế n y ê n - vỏ
th ư ợ n g th ậ n đ ã có th ê x u ấ t h iệ n . K hi đó n ế u n g ừ n g th u ố c , b ệ n h n h ả n sẽ
k h ô n g q u a được các s tre s s và lâ m vào tìn h tr ạ n g p h ả i đ iề u t r ị kéo dài.

50
 ngừng thuôc phái từ từ tu ỳ theo sự khôi phục d án chức n ăn g tu y é n yên -
vó thư ợ ng th ận.
- S au tu ầ n đẩu, tro n g năm đầu điều trị: N hũng tác dụng giữ N a' và nước,
tác d ạ n g đến chuyến hoá xương, chức n ăn g tuyên yên - võ thượng th ậ n
suv giảm , cùng với nhữ ng tác dụng khác có th ê gây ra các h ậ u q u á sau:
Hội ch ữ ng C ushing (dicn h ìn h với m ặt bẽo tròn, người béo. chân teo), phù
ớ các d ạn g khác n h au , giảm kali th ậ n , m ất kiểm , dễ bị nhiễm k h u â n (ké
cá lao), p h ù gai th ị, glaucom , đục th u ý tin h thể, song thị. đ ái đường, yêu
liệt dây th a n k in h sô 6, loãng xương, yêu cơ, b an đỏ hoặc x u ấ t h iện vân
kh ía ư da, tă n g lipid m áu.
- Do làm tă n g tiế t pepsin, try p sin (các m en tiêu protein), các corticoid có
th ế gây chảy m áu, th ủ n g dạ dàv.
Vậy thuốc corticoid có r ấ t nhiều tá c dụng không mong m uôn n ặ n g và
nguy hiếm .

3.5.3. T h ậ n tr o n g , c h ố n g c h ỉ đ ỉn h
Tuỳ th eo đường dùng, liều và thời gian sử dụng, các trư ờ ng hợp sau đây
cần h ế t sức th ậ n trọ n g khi dùng, hoặc chông chỉ định: T hiêu n ă n g tim (bẩm
sinh), cao h u y ế t áp, th iế u n ăn g gan, th ậ n , sỏi th ậ n , lipid m áu cao, đái tháo
đường, th iể u n ă n g tu y ê n giáp, nhược cơ, xốp xương, viêm loét dạ dày - ruột,
lao, th ầ n k in h b ấ t ổn (căng th a n g tin h th ầ n hoặc dễ xúc động), c ầ n biết tiền
sử của b ện h n h ân .

3.5.4. C á c h s ử d ụ n g
Ưu điểm của corticoid là h iệu lực điêu tr ị k h á cao. T uỳ theo mức độ
(nặng, nhẹ, cấp tín h , m ạn tín h ) của bệnh cần th e o các nguyên tắc chính sau:
- Chọn th u ố c, chê độ dùng và thời g ian điêu tr ị th ích hợp.
- Chỉ d ù n g liều tôi th iê u đủ tác dụng, điều chỉnh liều tro n g khi đ iểu trị,
giảm liều d ầ n trưốc khi ngừ ng thuốc. D ùng thuốc vào thờ i g ian 6 giò -
9 giờ buổi sáng, n ếu cần dùng th ê m lần n ữ a vào buổi chiểu tối đối với các
trư ờ n g hợp đ iều trị kéo dài.
- K hi d ù n g liều lốn (cho h en nặng, sốc nh iễ m trù n g h u y ế t...) không
d ù n g q u á 48 giờ.

3.6. M ộ t s ố c h ế p h ẩ m

HYDROCORTISON ACETAT
T ên khác: C o rtiso l acetat.
B iệt dược: C ortef, Colifoam...

51
C ó n g th ứ c :

à 'H : — ( ) — (■— ( II;

()
" O il

o
c, H:A ptl: 404.5.

Tên khoa học: 1lfì. 17. 21 - trihydroxv pregn - 4 - en - 3, 20 - dion - 21 - acetat.

N ếu ở vị tr í 11 là iìX' = 0 th ì có cortison ac etat.
Đ iê u ch é:
Bán tổng hợp từ điosgenin. cholesterol hoặc m ột stero l th ự c vật. T rong số
các e s te r th ì e s te r ac e ta t dùng phò biến n h ấ t, ngoài r a còn d ù n g d ạn g alcol,
d ạn g các e s te r m ang gôíc muối ta n tro n g nưốc là su ccin at n a tri. p h o sp h at natri:

T ín h c h ấ t:
D ạn g bột tin h th ê trắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g . T hực tê kh ô n g ta n trong
nước, khó ta n tro n g e th a n o l và m eth y len clorid. t° c = 220"C (kèm p h â n huỷ).
Tro n g điêu kiện p h ả n ứng sẽ th ế h iệ n tín h k h ử củ a a - cetol, cho phàn
ứ n g tạ o hydrazo n ...
- Đo phô IR, so với phô ch u ẩn .
- D ùng TLC: T iên h à n h theo chỉ d ẫn, cần có th ê m m ột d u n g dịch p h â n giải
ch ứ a h y d ro cortison a c e ta t c h u ẩ n và cortison a c e ta t c h u ẩ n không xử lý.
- P h ả n ứ n g m àu với H 2SO.j đặc tro n g e th a n o l (TT) cho m à u đỏ n â u đậm
d ầ n v à h u ỳ n h q u an g x a n h (rõ hơn khi soi dưới đèn UV365), sau k h i thêm
nước th ì m àu n h ạ t d ần và m ấ t h u ỳ n h quang.
- T hử gốc acetyl: T h u ỷ p h â n b ằn g H 3P 0 4 rồi th ử th e o hư ớng dẫn.
- [°O d 20 = + 158° -» + 167° (C|, dioxan).
Tạp ch ấ t liên q u a n :
D ùng H PLC, d u n g dịch p h â n giải ch ứ a c h ấ t c h u ẩ n v à co rtiso n a c e ta t.

52
 Dìtiiị lượng.
D o clộ h a p t h ụ ớ / . m a x = 211.;") n m . d o ỏ n ồ n g đ ộ c h i n h x á c k h o a n g
0.002% (vv/v) tro n g e th an o l 96/0, tín h két qua theo A (1%, 1 cm) = 39Õ.
C iinfi d ụ n g :
H yđrocortison được h ấp th u tôt theo dường uống, nồng độ ó' m áu cực dại
s a u k h o á n g 1 giò. T h ờ i g i a n b á n h u ỷ s i n h h ọ c k h o á n g 1 g i ờ 4 0 p h ú t .

Khi tiêm bắp. hvdrocortison và các e s te r ta n tro n g lipicl cua nó khuêch

tá n chậm . Các e s te r n a tri succinat, n a tri p h o sp h at khuếch tá n và h ấp th u
n h an h . H y drocortison và e s te r của nó được h ấp th u q u a da, n h ấ t là các vùng
d a mỏng và sạch. H yđrocortison bị chuyên hoá ó gan và ớ h ầu h ét mọi mô của
cò th ế , chủ y êu th à n h các d ẫn c h ấ t hydrogen hon n h ư te trah y d ro co rtiso n ,
te trah y d ro co rtiso l. Các c h ấ t nàv cùng với một tỳ lệ r ấ t nhó hydrocortison được
đào th á i q u a nước tiêu dưới d ạ n g glucuronid.
C h i đ ị n h (liề u t í n h ra h y d r o c o r tis o n ), cách d ù n g :
- Phối hợp với fludrocortison a c e ta t đê điểu trị th iê u n à n g thư ợ ng th ậ n ,
su y th ư ợ n g th ậ n (bệnh A ddison) hoặc sau cắt thư ợ ng th ậ n . T hiếu năng:
u ố n g 20 m g vào buổi sán g và 10 mg vào buôi chiều tỏi (hay dùng
h y d ro co rtiso n hoặc đôi k h i d ù n g e s te r cipinoat).
- T ìn h trạ n g dị ứng m ạnh n h ư h en n ặ n g và ác tín h , sốc. liểu (IV): 100 -
500 m g/lần X 3 - 4 lần/24 giờ. K hi cần th ì phối hợp với ad ren a lin (như sốc).
- C h u ẩn bị cho p h ẫ u th u ậ t ở người th iể u n ă n g th ư ợ ng th ậ n (IM hoặc IV):
100 m g /lần X 3 lần/24 giờ. G iảm dần sau 5 ngày tới liều duy trì: 20 -
30 mg/24 giờ.
- C hống viêm:
+ Tiêm (IM) vào tổ chức mềm: 100 - 200 m g/lần, dùng este r ta n trong nước.
+ Tiêm vào khớp 5 - 50 mg/lần (tuỳ theo khớp to hay nhỏ), dùng ester acetat.
+ C hống viêm d ù n g ngoài: T hường phối hợp với k h á n g s in h (neom ycin,
clo ram p h en icol, polym ycin B su lfat...) để chông nhiễm trù n g . H ay
d ù n g h y d ro co rtiso n và e s te r a c e ta t tro n g d ạ n g kem , thuốc mỡ, dung
dịch, n ồ n g độ 0,1% - 2,5%.
D ạn g thuốc:
V iên n én 5, 10, 20 mg, hỗn dịch (IM) lọ 5 m l ch ứ a 125 mg hydrocortison
ac e ta t, d u n g dịch (IM, IV), đóng ống 25 mg, 100 mg.
B ảo q u ả n : H y d ro co rtison a c e ta t và các thuốc corticoid th u ộ c b ản g B.

3.7. G lu c o c o rtic o id b á n tổ n g h ợ p
Các c h ấ t n à y có ưu điểm : Bển hơn, tá c d ụ n g m ạ n h hơn, kéo d ài hơn và ít
tác d ụ n g k h ô n g m ong m uốn hơn so vối các c h ấ t tự nhiên.

53
 PREDNISOLON

ỉiiột dược: D e l t a - r o r t í ‘1. H y d r o c o r t i i n c y l . D e e o r t i n - H. P r e d m s o l . . .

C ô n g th ứ c : ( ’h i k h á c k h á c h y d r o c o r t i s o n l à có t h ô m V.
C_:H ptl: 360.45.
Tên khoa học: l l |ỉ . 17, 21 - trihydroxy pregn - 1 . 4 - di en - 3. 20 liion.
Chỏ phíim ('ó th è ngậm nước: 1/2H.,0 hoặc H..0 hoặc 3/2H_0.
Nêu ỏ vị tr í 11 là 11/ C —o th ì có prednison.
D iề u ch ế: Dùng Corvnebacterium sim plex đế loại hydro của hydrocortison ò vị
tri 1 và 2.
T ín h ch ấ t:
Bột kết tin h tră n g hoặc h au n h ư trá n g , d ạn g k h a n dé h ú t âm . rấ t khó
ta n tro n g nước, ta n tro n g ethanol, m ethanol, hơi ta n tro n g aceton. khó tan
tro n g m othylen clorid, t' c = 227 - 230' c (phân huỷ).
Đ ịnh tính:
- D ùng phố’ IK. TLC.
- P h ản ứng m àu vối H-,SO| đặc: S au 5 p h ú t có m àu đỏ đ ậm và huỳnh
qu an g đỏ n áu dưới đèn Ư V i65, pha loãng (õ th ê tích nước) th ì m àu nh ạt
d ần , có h u ỳ n h q u an g vàng dưói đèn UV:jf>v có tủ a bông m àu xám .
- M d*' = + 96° —> + 102" (Cj, dioxan).
T ạ p c h â t liê n q u a n :
D ùng HPLC, dung dịch p h ân giải chứa cùng nồng độ prednisolon chuẩn
và h v d rocortison chuẩn.
Đ ịn h lượng:
Đo phô u v ở Âmax = 243,5 nm , đo từ dung dịch có nồng độ chính xác
k h o ản g 0,002% (w/v) tro n g e th an o l 96%. T ính k ế t q u ả theo A (1%, 1 cm) = 4 lõ.
Công dụng:
P rednisolon th ư ờ ng được dùng ở các d ạ n g e s te r k hác n h a u . Và
depersolon là m ột d ẫ n c h ấ t đặc biệt sẽ trìn h bày riêng.
Prednisolon và các e s te r h ấ p th u tố t q u a đường tiêu hoả. Q uá trìn h
ch u y ển p red n iso n th à n h prednisolon ở g an xảy ra n h a n h đến mức th e o con
đưòng q u a g an (dùng đường uống c h ẳ n g h ạn ) dược động học 2 c h ấ t r ấ t gần
n h au . T rong th ự c tê, người có b ện h gan dùng p red n iso n không có v ấn để gì.
K hác n h a u là p rednison không th ể có tác dụng tạ i chỗ (khi d ù n g tác d ụ n g khu
vực h ay d ù n g ngoài). Còn prednisolon có cả tác d ụ n g tạ i chỗ. Tương q u a n giữa

54
hai ch ất này tươỉig tự tương quan giũa cortison và hvdrocơrtisnn. chi kháo vé
l ư ợ n tí k h i d ù n g t o à n t h â n .
H oạt tín h cúa prednisolon bằng khoáng 4 lần hoạt tín h cua hydrocortison,
hoạt tinh chuyên hoá muối khoáng kém hvdrocortison. Tuy nhiên tác dụng giũ
n a tn vú giám kali có th e gặp trong diếu trị.
Siiu khi uống 1 - 2 giò th ì nồng độ prednisolon đ ạt tôi đa trong m áu. với
t h ờ i g i a n b á n h u ý s i n h h ọ c l à 18 - 3 6 giờ, đ ứ n g g i ũ a t h ờ i g i a n h á n h u ý s i n h h ọ c
của hyđrocortison và của các corticoid tác dụng kéo dài (như dexam ethason).
Prednisolon có thòi g ian tác dụng tru n g bình và phù hợp vói chê dộ dùng thuôc
cách ngày (1 ng ày d ù n g liều của 2 ngày và hôm sau không dùng) khi can.
C h i đ ịn h , liều d ừ n g (liêu tín h ra prednisolon):
P rednisolon có các chỉ định của glucocorticoid (xem p h ần đại cương). Có
th ê d ù n g với tác d ụng toàn th â n , tạ i chỗ, hoặc dùng ngoài.
- Uống (viên 5 mg): 5 - 60 mg/24 giờ.
- Tiêm (các dung dịch tiêm IV, IM): liều tương tự khi uống. Tác dụng nhanh.
- T iêm (các h ỗn dịch tiêm củ a các e s te r không ta n tro n g nước): 25 -
100 m g p red n iso lo n ac e ta t/1 lầ n X 1 - 2 lầ n /tu ầ n . T ác d ụ n g chậm hơn
d ạ n g d u n g dịch.
- Tiêm vào khốp, ví dụ: 5 - 25 mg prednisolon acetat/1 lần.
- D ùng ngoài: C hống viêm, dị ứng ỏ da, m ắt, tai; dưới các d ạn g thuốc mỡ
(từ predn iso lon acetat), dung dịch nhỏ m ắt, nhỏ ta i (từ e s te r p h osphat
n atri) 0.5%; 1%.
- Đường trự c trà n g : Bơm vào trự c trà n g hoặc viên đ ặ t trự c trà n g .
L iều tối đa: 250 mg/24 giờ.

MAZIPREDON
T ê n k h á c : D epersolon.
C ô n g th ứ c : Là m ột dẫn c h ấ t đặc b iệ t của prednisolon:

55
Tôn kh o a học: l i l • cleoxy - 21 - X - ( X - m e t h y l p i p e r a z i n v l ) p r e i l m s ơ l o n m o n o
hydroclơrid: (21) - OH đuọe th a y bang (21) ■ X - (N - m ethyl pipcra/.invi)
Chẽ phíim có dạng tin h thê. chay ơ 246 ( ’. T an tro n g mioc. đuọi tiling chu
yếu p ha th u ố c tiêm m ạch, hoặc đế tru y ề n nhó giọt.
C óng dụng:
Đ iều trị các t r ư ờ n g h ợ p n ạ n g , k h ẩ n cấp. c ấ p c ử u . n h ư :
- Sốc (do chấn thương, phẫu th u ậ t, nhiễm độc. sốc p h á n vệ. sốc do truyền
m áu, do nhồi m áu cơ tim), suy thượng th ậ n (bệnh A ddison), hòn mê gan...
- D ùng dặc biệt cho trò em: Sốc p h à n vệ. các th ế dị ứng, viêm th a n h quan,
k h í - p h ế q u á n , h o n p h ế q u ả n ...

D ạ n g th u ố c : ố n g tiêm 1 m l chứa 30 mg (thườ ng phối hợp với u re th a n ).

Ngoài r a có dung dịch nhỏ m át 0,1%; mỡ d ù n g ngoài 0,l°o.

M ETH YLPREDNISOLON

Biệt dược: M edrol. M eprolon.

C ô n g th ứ c :
c h 2o h

C22H ;ìo0 5 ptl: 374,48.

T ên kh o a học: llp , 17, 21 -trih y d ro x y -6 a m e th y l p regn-1, 4-dien-3, 20-dion.

V ề công thức, so vói p rednisolon th ì có th ê m 6 a - C H ;).
Đ iề u ch ế : Đi từ p ro gesteron, b àn g m ột số qu á tr ìn h s in h học, h o á học.
T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm ở d ạ n g bột tin h th ể trắ n g , không m ùi, c h ả y ở k h o ả n g 240°c
(kèm p h â n huỷ), th ự c t ế không ta n tro n g nước (0,01%); 1 g ta n tro n g 100 ml
eth an o l, 800 m l e th e r, ít ta n tro n g aceton, khó ta n tro n g dioxan v à m e th y le n
clorid.

56
Kii-m nghiệm:
Có các phép th ừ dung: IR, uv, TI.C. lu],,- . HPLC. P hán ưng vái H s o .
dạc sau 5 p h ú t cho m âu dó dậm , có huỳnh qunng nâu n h ạt, pha loãng m àu
n h ạ t (lí và cho huỳnh quang xanh vàng (soi huỳnh quang dưới đèn l- \
D inh lượng:
B ang do phô uv trong ethanol ở IX=2-13 nm, tín h két qua theo A (1%.
1 cm) = 394.
C ông dụng:
H oạt tín h chông viêm cao hơn prednisolon (4 mg m ethvlprednisolon tác
dụng tương đương với 5 mg prednisolon) và tác dụng giữ N a' - nước giám đi
n hiêu so vối prednisolon.
Là m ột glucocorticoid điên hình vê các chi định (trừ điêu trị thiêu năng
thượng th ận ). D ùng tương tự prednisolon với hai ưu điểm nêu trê n và thời
gian b án huỷ sin h học cũng là 18 - 36 giờ vỏi tác dụng kéo dài tru n g bình.
Các dạn g e s te r h ay dùng là: M ethylprednisolon acetat, m ethyl-prednisolon
n a tri succinat.
Liều dùng:
Tuỳ theo bệnh, đường dùng và dạng thuốc: Viên nén m ethylprednisolon
4 mg: Liều uông 4 m g/lần X 4 lần/24 giò và không quá 48 mg/24 giờ. Các dạng
thuốc khác gồm: hỗn dịch tiêm , dung dịch tiêm , thuốc đ ặt trự c trà n g ; mở, kem,
dung dịch d ù n g ngoài.

DEXAMETHASON
B iệt dược: D exadron, Dexason, D ecacort...
C ông th ứ c :
CH2OH
H CH3 C—o
HOv i / \ L -
c h 3l ' h I V - H
/ \ h3
I F I H

C22H 29F 0 5 ptl: 392,5.

Tên khoa học: 9-fluoro-lip,17,21-trihydroxy-16a methyl-pregn-l,4-dien-3,20- dion.

So với p rednisolon th ì công thứ c có th ê m 9 - F và 16a - CH 3. C h ất này
được A rth và cộng sự tổng hợp năm 1958.

57
D iề u chê: Từ D io.'genin—> D.p. (xem progesteron):

Tính chất:
Bột k ết tin h trắ n g hoặc gần n h ư trắ n g , hoặc tin h th ể không m àu. Thực tế
không ta n tro n g nước, hơi ta n tro n g e th an o l 96%, khó ta n tro n g m ethylen
clorid; chảy ỏ khoảng 255°c (có p h ân huỷ).

58
 iJ in h tín h :
D ùng phô IK.
- TLC: D ung dịch có cùng nồng độ b e ta m e th a so n c h u ấ n và ch ấ t c h u â n làm
(lung dịch p h ả n giải.
- Tạo d an c h ấ t phen y lh y d razo n có m àu và đo độ h ấ p th ụ ở 419 nm.
- T h ứ ng u y ên tô F: Vô cơ hoá rồi th ủ theo hướng dẫn. D ung dịch m âu
tr ắ n g có m àu v àn g còn d u n g dịch m ảu th ứ cho m àu đó.
- [W]|)2° - + 75" -» 801' (C „ dioxan).
T h ứ tạ p ch á t liên quan:
H PLC, d u n g dịch p h â n giải chứa c h ấ t c h u ẩ n và m ethylprednisolon
c h u ẩ n cù n g nồng độ.
Đ ịn h lượng:
Đo ở 238,0 nm từ d u n g dịch có nồng độ chính xác kho án g 0 ,0 0 1°(» (w/v)
tro n g e th a n o l 96%, tín h k ế t q u ả theo A (1%, 1 cm) = 394.
C ông d ụng:
D ex am eth aso n có tá c d ụ n g glucocorticoid (chống viêm) gấp g ần 7 lần
pred n iso lo n v à 25 lầ n cortison. Theo đường uống, liêu có tá c d ụ n g chông viêm
tư ơng đương c ủ a d ex a m eth a so n và m ột sô glucocorticoid ch ín h n h ư sau:
C o rtiso n ac e ta t: 25 mg T riam cinolon: 4 mg
H y drocortison: 20 mg D exam ethason: 0,75 mg
P red n iso n : 5 m g B etam eth aso n : 0,75 mg
P red n iso lo n : 5 mg
D ex am eth aso n k h ô n g có h o ạ t tín h ch u y ế n hoá m uôi k h o án g (không giữ
N a+, nước), d ù n g th u ậ n lợi cho các trư ờ n g hợp n h ư th iể u n ă n g th ậ n , tim , cao
h u y ết á p .... K hi uống dễ được h ấ p th u , thờ i g ian b án h u ỷ s in h học (ở h u y ế t
tương) k h o ả n g 36 - 54 giò. Vậy d e x a m eth a so n có tá c d ụ n g kéo dài.
Với h o ạ t tín h m ạ n h , kéo dài, không giữ m uối - nước, d ex a m eth a so n là
m ột th u ố c ch ô n g viêm , chông dị ứ n g d ù n g rộ n g rã i, ngoài ra có n h ữ n g chỉ đ ịn h
cần th iế t k h ác c ủ a m ột glucocorticoid b án tổ n g hợp.
D ex am eth aso n được d ù n g dưới d ạ n g các e s te r a c e ta t, iso n ico tin at, n a tri
p h o sp h a t (hoặc p h o sp h at), n a tri m e tasu lfo b en z o at (là 21 - n a tr i m - sulpho
ben zo at), tro n g đó d e x a m e th a so n a c e ta t và d ex a m eth a so n n a tri p h o s p h a t phổ
biến hơn cả.
C ách d ù n g (liều tín h ra dexam ethason):
- Chống viêm, chống dị ứng, chẩn đoán hội chứng Cushing (dựa trên tác
d ụ n g "chặn" vỏ th ư ợ n g th ậ n ), d ù n g đường uống (dạng ălcoi) viên n én
(0,5; 0,75; 4; 5 mg/viên): 0 , 5 - 1 0 m g/24 giờ/lần hoặc chia v ài lần.

59
 - Các trường h ợ p b ệ n h k h ô n g n ặ n g h o ặ c k h ô n g k h a n c á p clùnịT h ỗ n d ị c h t i ê m .
- ('ác trưònsí hợp bệnh n ặn g hoặc can phai th u y ê n giam n h a n h n h ư u nao.
ph ù nào. sốc đùng dung dịch tiêm .
- C hừa hon phó’quán (ester n a tri phosphat): Xịt vào họng và h it van.
- Viêm mùi dị ững hoác các dạng viêm mũi: P hun dung dịch (0.04%; o . r . ...).
- D ùng ngoài dạng kem . mờ (0.1%).
- D ung dịch nhó m ắt hoặc mở tr a m ắt (0.05 - 0.1°o).
Ngoài ra: D ùng uống hoặc IV đê phòng chống nôn khi dùng hoá trị liệu
ung thư.
Trong công thức trên: Xêu chuyên sang 16-epim er (16[3 - CH ) ta có
b etam eth aso n (biệt dược Coleston. Betacort...), tác dụng và sừ dụng tương tự
dexam ethason.

BEC LOMETHASON D IPRO PIO N AT

Biệt dược: Beclovent, Beconase, V anceril.
C ô n g th ứ c :

C26H 37C10 t ptl: 521,05.

Tên kh o a học: 9-cloro -llp,1 7 ,2 1 -trih y d ro x v -1 6 p -n \e th y l-p re g n -l,4 -d ien -3 ,2 0 -

dion-17, 21-dipropionat.
Về công thức: So với b e ta m e th a so n th ì - F được th a y th ế b à n g - Cl. So với
pred n iso lo n th ì có th ê m 9 - Cl, 16Ị3 - CH 3. C h ất n ày được b án tổ n g hợp từ
hecogenin ở A nh n ăm 1962.
Tính chất:
Bột trắ n g hoặc trắ n g ngà, không m ùi, r ấ t khó ta n tro n g nước, dễ ta n
tro n g cloroform , alcol, aceton.
Đ ịn h tính:
- D ù n g phổ IR, dùng TLC (định tín h v à th ử tin h k hiết).
- P h ả n ứ n g với H 2S 0 4 đặc: Cho m àu n â u đò; p h a loãng m à u n h ạ t đi và
d u n g dịch v ẫ n trong.

60
D in h lượng:
Hàng do màu. dựa vào phản ứng tạc họp chất formazon (xem phần đại curing).
C ông dụng:
Chó p hẩm không dùng tác d ụ n g toàn th á n vì bị th u v p h án n h a n h và phá
h u ý n h a n h ỏ gan. cũng không dùng tá c d ụ n g k h u vực vì do th â n mỡ cao.
k h u ếch tá n rấ t chậm , chỉ h ấ p th u và h ầu n h ư khu trú tác d ụ n g tạ i chô. Tác
d ụ n g tạ i chỗ của (ỉ • clom ethason dipropionat gấp 500 lần tác dụng tạ i chỏ cua
d ex am eth aso n .
C h ỉ địn h :
C hửa hen, viêm m ũi và có dùng ngoài da. dưỏi d ạn g k h í dung (hoặc bột
hít), hỗn dịch, vối liêu 400 ng/24 giờ, thuốc mờ 0,025%.
* M ột đồng p h â n vị tr í của beclom ethason dipropionat có tác dụng chỏn
viêm và do tín h c h ấ t dược động học, chỉ dùng ngoài là alclom etason dỉpropionat:
với ch ấ t này, C1 ở 7 a - Cl, được dùng dạng thuốc mờ hoặc kem 0,05%.

BUD ESO N ID
C ô n g th ứ c :

22 ,,CH:—CH2—CHj
>H J ....VCH:—CH:—CHj
và \ .... O'" .. H

C25H ;„0 6 ptl: 430,5.

Tên khoa học: 16a-17a-butylidendioxy-llp-21-dihydroxy-pregn-l,4-dien-3,20-dion.

- Do các nh ó m OH ở 16, 17 được tạo vòng cetonid (tác d ụ n g tạ i chỗ tả n g ) và
dược động học cơ bản tương tự beclom ethason, budesonid được d ù n g với
tá c d ụ n g tạ i chỗ để chữa h en, viêm m ủi dị ứng, viêm ru ộ t, viêm dị ứng
ng o ài d a. Nói ch u n g h iệu lực cao hơn beclom ethason.
- C hữa hen: D ùng d ạn g k h í dung: 200 ng/lần X 2 lần/24 giờ, không quá
1,6 mg/24 giờ, hoặc d ù n g d ạ n g bột h ít.
- Điều tr ị viêm tắc th a n h quản ổ trẻ em (dùng dạng dung dịch qua máy khí dung).
- P h ò n g v à điều trị viêm m ũi, điều tr ị polyp ỏ m ũi, d ạn g th u ố c xịt.
- V iêm ru ộ t: N hư b ện h C rohn, viêm ru ộ t nói chung: U ống d ạn g viên nhộng
ta n ở ru ộ t: 9 mg/24 giờ; vối viêm ru ộ t k ế t có th ể th ụ t d u n g dịch 0,002%.
- C hống viêm v à các rôl loạn dị ứng ngoài da: D ùng kem hoặc mỡ 0 025%

61
 FLUOCINOLON ACETONID
IìiỌl (iưực: Sy la t. F lucinar, D erm a - Smoothe.
C ó n g th ứ c : CH;()II
n o li CH. c - o

II

r . , H :„F ,o , ptl: 452,5.

Tên khoa học: 6u. 9-difluoro-l l|i,21-dihydroxy-16(x,17-isopropyliden dioxy
prcgn- l,4-dien-3, 20-dion.
T ín h c h á t:
Bột tin h th ê trá n g hoặc hầu như trắ n g , th ụ c tê không ta n tro n g nưỏc.
eth e r d ầu hoả nhẹ, ta n tro n g alcol. aceton, cloroform.
Đ ịnh tính:
- D ùng phổ IR, TLC (đê định tín h và th ử tin h khiết).
- P h án ứng với thuốc th ử sulfocrom ic: Đ un 0,5 ml thuốc th ử đến khi có
khói trắ n g ở đáy ống nghiệm th ì th à n h ống không bị "ướt" và không có
c h ấ t lỏng n h ư d ầu bám vào, thêm 2 mg c h ế phâm và làm n h ư trê n thì
th à n h ông nghiệm bị "ướt" và khi đô đi dung dịch khó chảy ra ngoài.
- Phố h ấp th ụ UV: Đo từ dung dịch có nồng độ chính xác kho ản g 0.002%
(w/v) tro n g e th an o l có Âmax = 239 nm với A (1%, 1 cm) = 345 - 375.
Đ ịn h lượng: B ằng đo m àu ở sóng 485 nm (xem nguyên tắc ỏ p h ầ n đại cương).
C ông dụng:
- Khi uống được h ấp th u và chuyên hoá ở gan, còn 20% liều uống gảy tác
dụ n g to àn th â n , ch ấ t chuyển hoá c h ín h là 6(3 - hydroxy - flunisolid có tác
dụ n g yếu; tác dụng toàn th â n kém.
- Tác d ụ n g tạ i chỗ của fluocinolon acetonid r ấ t tố t do các OH ở 16 và 17
được acetonid hoá, đặc biệt khi dùng ngoài. N ồng độ tro n g các chẽ phẩm
ở khoảng 0,0025% - 0,025%.
- N goài r a có th ể dùng điều trị viêm ta i, m ũi dưối d ạ n g d u n g dịch để rử a,
p h u n , p h a trong các d u n g môi h ữ u cơ th ích hợp.
Đê phối hợp với tác dụng chống vi k h u ẩn , thư ờ ng phôi hợp S y n a la r vói
neom ycin su lfat, ví dụ: Thuốc m ở S y n a la r - N gồm: 0,025% sy n a la r; 0,5%

62
neom ycin sulf'at. bói 2 - 3 lần/24 giơ trị các bệnh ngoài da: eczem a, viêm (la.
m án n gứ a các bệnh viỏm - dị ứng ngoài d a khác, với bệnh vây nén th ì tn<
(lụng có h ạ n chó.
K ster 21 - acotíit của fluocinolon acetonid lá fluocinolid cũng (ỉúọc cliintí
ngoai dưới d ạn g thuốc mỡ hoặc kem , nồng độ 0.05%.
3.8. C ác m in e r a lo c o r tic o id
Tác d ụ n g ch ính của các m ineralocorticoid là tă n g tá i h ấp th u N a', ta n g
th á i K' nón nồng độ cao các c h ấ t này sẽ d ẫn đến: giũ N a ', giám K \ kèm theo
tá n g th ê dịch, n ặ n g cân. tă n g h u y ế t áp và m ấ t kiểm . Đó cũng là tác d ụ n g phụ
khi d ù n g điêu tr ị th a y th ế khi th iê u n á n g hoặc suy thư ợ ng th ậ n .
H orm on c h ín h là aldosteron, desoxycorticosteron (D.O.C). ald o stero n
kém b ển n ay k h ô ng dùng.

DESOXYCORTICOSTERON ACETAT (D.O.C.A)

Biệt dược: D eoxycorton (desoxycorton), C ortin.

C ô n g th ứ c :

C2;,H j 20 4 ptl: 372,50.

Tên kh o a học: 21 - hydroxy - p reg n - 4 - en - 3,20 - dion a c e ta t (hay 11-

deso x y co rtico -steron acetat).
R eich stein v à cộng sự b án tổng hợp n ăm 1938.
T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩ m có d ạ n g bột k ế t tin h trắ n g hoặc kem n h ạ t, th ự c t ế không ta n
tro n g nước, ta n tro n g alcol và d ầ u mỡ.
Đ ịn h tín h :
P h ổ h ấ p th ụ UV: Đo ở Xmax = 240 nm , d ù n g các d u n g dịch c h u ẩ n v à th ử
có n ồ n g độ 10 Jig/ml p h a tro n g eth an o l; độ h ấ p th ụ k h ô n g k h ác n h a u q u á 3%.
Đ ịn h lượng:
Đo m àu d ự a vào p h ả n ứ n g k h ử m uối te tra z o l n h ư n g d ù n g x a n h
te tra z o liu m n ê n đo ỏ bước sóng 525 nm.

63
CÔỈIỊỊ d u n g :
Là một horm on m ineralocorticoid. tác d ụ n g glucocorticoid không đáng
kế. dược đ ù n g diếu trị th iêu n ăn g , suy vo th ư ợ ng th ậ n ibộnh A dđison). Phối
hợp với hvdrocortison hoặc cortison, d ạ n g d u n g dịch tiêm tro n g đ áu 5 mg/ml:
- Liếu (IM): 5 m g/lán X 3 lầ n /tu ầ n .
- D ạng e s te r p iv a lat (trim eth y l a c etat) - 21, (biệt dược là P orcorten) có tác
d ụ n g kéo dài. dũng d ạn g hỗn dịch tiêm 2,5%, tiêm ] lẩn/1 tu ầ n .
D.O.C.A còn được dùng dưới d ạn g viên n én, n h ư n g tá c d ụ n g kém hơn.
R ất th ậ n trọ n g khi p h ải d ù n g để cấp cửu và không d ù n g k h i su y tim , suy thận,
xơ gan, phù, cao h u y ế t áp.
T h u ố c b á n tô n g h ợ p c ủ a n h ó m n à y là c h á t s a u d á y :

FLUDRO CO RTISO N ACETAT

Biệt dược: Florinef.
C ô n g th ứ c :

C23H ;nF 0 6 ptl: 422,5.

Tên kh o a học: 9 -flu o ro -lip ,1 7 , 2 1-trihydroxy p regn-4-en-3,20-dion-21-acetat.

C h ấ t n à y c h ín h là e s te r a c e ta t củ a 9-fluoro h y d ro co rtiso n , do F ried và
Sabo (Mỹ) b á n tổ n g hợp 1954.
Đ iề u ch ế:
Loại nước hydro co rtiso n a c e ta t (I) để được d ẫ n c h ấ t 4,9-dien (III), dùng
P esta lo tia fo e d a n s g ăn được lla -h y d ro x y (IV), q u a m ộ t số g ia i đ o ạn n ữ a gắn
được 9 a -F v à ch u y ể n l l a -OH -> l i p -OH (V):

64
T ín h c h ấ t:
Chê p h àm có d ạn g tin h th ê trắ n g , p h á n huỳ ớ 260 - 262"C. R ất ít ta n
tro n g nước, ta n tro n g cloroform , aceton; khó ta n tro n g aleol.
Đ ịn h tín h :
- D ù n g phố IR hoặc TLC để đ ịn h tín h .
- Vô cơ h oá đê th ử F (theo hướng dẫn): M ẫu th ủ có m àu đỏ đến vàng.
- [ot]i)2H= + 148 -T- + 156(l (C o d io x a n ) .
- T ạp liên q u an: H PLC, d u n g dịch p h â n giải chứ a chất c h u ẩ n và
h y d ro co rtiso n ac e ta t.
Đ ịn h lượng:
Đo p h ổ u v từ d u n g dịch 0,001% (w/v) tro n g e th a n o l ỏ X = 238 nm , tín h
kết q u ả th e o A (1%, 1 cm ) = 405.
C ông d ụ n g :
Khi g ắn F v ào 9 th ì tá c d ụ n g chuyên hoá glucid và m uôi k h o án g đều tă n g
nh ư n g k h ô n g đểu. F lu d ro co rtiso n có tá c dụng ch u y ể n hoá glucid b ằn g 10 lần
hyd ro co rtiso n song tá c d ụ n g chuyên hoá m uôi k h o án g b ằ n g 100 lần
hyd rocortison.
So với ald o stero n th ì fludrocortison có tá c d ụ n g tư ơ ng đương về chuyển
hoá m uối k h o án g , gấp 5 lần về ch u y ể n hoá glucid m à ch u y ể n hoá glucid ỏ
ald o stero n r ấ t y ếu . V ậy tá c d ụ n g củ a fludrocortison tư ơ ng tự ald o stero n , th ê m
tá c d ụ n g ch u y ể n h o á glucid yếu.
Thuốc dễ được h ấp th u q u a đưòng uống, th ò i g ia n b á n h u ỷ s in h học kho ản g
18 - 36 giờ, có th ờ i gian tác d ụ n g tru n g b ình. F lu d ro co rtiso n a c e ta t được dùng
phổ b iến n h ấ t tro n g nhóm m ineralocorticoid để điều tr ị th iể u n ă n g thư ơ ng
th ậ n , với ưu điểm tá c d ụ n g m ạ n h và d ù n g đường uống. D ùng phối hợp VÓI
hyd ro co rtiso n hoặc cortison. F lu d ro co rtiso n (dạng alcol) cũng được dùng.

65
 - T h i ổ u n â n g vo t h ư ợ n g t h ậ n , s u y v ó t h ư ợ n í ĩ t h ậ n ( n h u b ệ n h A i i i h s o n ) :
U ố n g ( d ạ n g v i ê n n é n ) : 0 . 0 5 - 0 , 3 0 m g /iM íĩiờ.

Ngoài ra:
Đ i ế u t r ị t r ạ n t í t h á i m ấ t m u ô i d o t á n g s i n h t h ư ợ n g t h ậ n h ã m s i n h . VOI liêu
0 , 2 mg/Lỉ l giò: h o á c h u v é t á p t h ấ p (vôi liều t ư ơ n g Ui).
Là th á n h phẩn phối hdp trong các ché phain: kom, thuóc mỡ. g« l. đung dịch
đê nhó (mat, tai), với nống độ 0.1°o dò điểu trị các rói loạn ó' da. m at. tai.

ÍỈ.9. ( ’á c c h ấ t k h á n g a l d o s t e r o n

( ’ác tác n h â n hoặc các yếu tô bệnh lý làm tà n g a ld o stero n q u á mức bình
thư ờng sẽ gây p hù. dạc biệt phù ớ các cơ q u a n nội tạ n g (tim , gan. th ậ n , phôi...)
th i rất nguy hiếm . Đã tổng hợp được m ột sô c h ấ t k h á n g ald o stero n . có tác
d ụ n g lợi tiểu. Từ DHKA bán tống hợp ra soludacton và ald acto n . là các chất
k h án g ald o stero n theo C(J chê cạnh tra n h tạ i th ụ th ê củ a aldosteron:

O il
■CH t— C H 2— C O O K

K a li c a n re n o a t s—CO—CH?
S p iro n o la c to n
( S o lu d a c t o n . A ld a c to n h o à ta n )
( A ld a c to n ) , d ũ n g u ó n g
d ù n g tiê m (IV )

Các c h ấ t n ày tác d ụ n g muộn (sau 2 - 5 ngày mới th ể h iệ n tác d ụ n g tôi đa)

n ên k h i cần tá c d ụ n g sớm ph ải phôi hợp với th u ố c lợi tiể u khác. K hòng dùng
k h i suy th ậ n n ặ n g kèm theo k ali h u y ết cao. U ống với liều tấ n công 50 m g/lần X
4 lần/24 giò, duy tr ì ở liều b ằn g 1/2. Tiêm (IV) 100 - 400 mg/24 giờ; chống phù
d ù n g liều cao hơn (600 mg/24 giò). Xem th ê m ỏ p h ầ n th u ố c lợi tiểu .
N g o à i ra: Phối hợp điều trị cao h u y ế t áp, nhược cơ do giảm k ali huyết,
ch ẩ n đo án v à điều trị chứng tă n g aldosteron ngu y ên p h át.

4. H o rm o n tu y ế n y ê n
T uyến yên là m ột tu y ế n r ấ t q u a n trọ n g của cơ th ể , nó kiểm so á t h ầ u hết
các tu y ế n nội tiế t khác. T uyến yên được ch ia làm 2 th u ỳ : th u ỳ trước và thuỳ
sau. T h u ỳ trước tu y ế n y ên tạo r a 6 horm on c h ín h là p ro la c tin (PRL), horm on
tă n g trư ở n g (GH), horm on hưỏng vỏ th ư ợ ng th ậ n (ACTH), horm on hướng
h o àn g th ể (LH), horm on kích th ích buồng trứ n g (FSH ) và horm on kích thích
tu y ê n giáp (TSH). T huỳ s a u tu y ế n yên tiế t r a oxytocin, v aso p ressin và m ột số
h orm on khác.

S au đây sẽ tr ìn h bày m ột tro n g số các horm on ch ín h c ủ a tu y ế n yên.

66
 OXYTOCIN

Biệt (lược: Pitooin; Syntocinon.

C ô n g th ứ c :

1
I-------s -------------s --------
HiNHCys- Tvr- lie—Gin—Asn—Cys—Fro—Aỵn—Gly—Ní !■>
1 2 .1 4 5 <>' - S ‘>

C 4íH 6f)N , 20 | 2S2 p il : 1007

Oxytocin là m ột nonapoptid vòng, được điếu ché bang phương p h áp tống

hợp hoá học hoặc p h â n lập từ th u ỳ sau tu y ế n yên của súc v ật khoẻ m ạnh.
T ín h c h ấ t:
Bột k ét tin h tra n g ho«ặc h ầu như trắ n g , dễ h ú t ấm : r ấ t dễ ta n tro n g nước,
tro n g acid acetic loãng và ethanol. Đế định tín h và định lượng oxytocin, dùng
phương p h áp sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao với detector u v ớ 220 nm.
C óng d ụ n g :
N hư tê n gọi, oxytocin có tác dụng trợ dẻ “oxytocic". O xytocin có tác dụng
kích th ích cơ trd n tử cung và tuyến vú; có tá c d ụ n g làm giãn cơ trơ n th à n h
mạch m áu k h i d ù n g liều cao.
C hỉ đ ịn h d ù n g đê th ú c đẻ; gây sẩy th a i; điều trị chảy m áu sau k h i sinh.
D ạng thuốc tiêm 10 đơn vị/ml. Ngoài ra, do có tác dụng kích thích cơ trơn
tuyên vú giúp cho việc tiẽt sữa được dê dàng (không có tác dụng tạo sữa) nên còn
được dùng đế phun vào m ột hoặc hai lỗ m ủi trước khi cho bú. Dạng dung dịch bơm
vào mũi 40 đơn vị/ml. 1 mg oxytocin tương đương 600 đơn vị quõc tế.

5. HORM O N TUY ẾN G IÁ P VÀ CÁC TH U ỐC KHÁNG G IÁ P TRẠNG

5.1. H o rm o n tu y ế n g iá p
T uyến g iáp n ằ m ở cổ, trước k h í q uản, gồm h ai th u ỳ nổì vỏi n h a u q u a eo
giáp trạ n g . T u y ến giáp n ặ n g tru n g b ìn h từ 12 đến 20 g.
T uyến g iáp tiế t ra h a i horm on ch ín h là th y ro x in (T4) hay còn gọi là levo-
th y ro x in (tro n g p h â n tử g ắn 4 ngu y ên tử iod) và triio d o th y ro n in (T3) còn gọi là
lio th y ro n in (tro n g p h â n tử g ắn 3 nguyên tử iod). Do cấu trú c hoá học giống
n h a u n ên tín h c h ấ t lý hoá học giống n h au , v ề tác dụng, lio th y ro n in tác dụng
n h a n h hơn, hâ'p th u q u a đường tiêu hoá tố t hơn và h o ạt lực m ạ n h hơn
levothyroxin.

67
 N A T R I LEVOTHYROXIN

T ên khác: T h y ro x in: T 1
Biệt dược: E ltro x in; Levo-T: L evothroid: Levoxyl: S y n th ro id .
C ô n g th ứ c :

C ,,H , .I,X N aO , ptl: 799.0

Tên kh o a h ọ c : X ntri-2-am ino-3-[l-(-l-hydroxy-3.5-di-iodophenoxy)3.5-diiodo-

phcnyl) p ro p an o at.
L ev o th y ro x in được ch iế t x u ấ t từ tu y ế n giáp dưới d ạ n g k ết tin h vào nám
1915 bởi K en d all và vê sau , H arin g to n cù n g B a rg e r đã tố n g hợp được.
H iện n ay . levothyroxin dược điểu chê b ằn g phư ơ ng p h á p tố n g hợp hoá học.
T ín h c h ấ t:
L ý tin h :
Bột h ầ u n h ư trắ n g hoặc vàng hơi n âu hoặc bột k ế t tin h nhỏ, không mùi.
không vị, khó ta n tro n g nước và ethanol, thực tê không ta n tro n g eth er. N at ri
levothyroxin ta n tro n g dung dịch loãng của các hydroxyd k iir loại kiểm .
Góc q u ay cực riêng: -5° đ ến -6° (d u n g dịch 30 m g/m l tro n g d u n g dịch
eth an o l-N aO H IN (2:1).
H oá t í n h :
Hoá tín h của levothyroxin là hoá tín h củ a m ột a-am in o acid; hoá tín h cùa
hợp c h ấ t iod h ữ u cơ; hoá tín h củ a nhóm -OH phenol và hoá tín h củ a n h á n thơm.
- Cho c h ế p h ẩ m vào nước, lác, k h ô n g ta n . T h ê m d u n g dịch n a t r i hydroxyd
loãng, lắc, ta n h o àn toàn.
- C ho c h ế p h ẩ m vào ch é n sứ, th ê m acid su lfu ric rồ i đ u n n h ẹ , hơi m à u tím
bcíc lên.
- C h ế p h ẩ m s a u k h i vô cơ h o á cho p h ả n ứ n g đ ặc tr ư n g c ủ a ion n a tri.
- T ác d ụ n g với th u ố c th ử n in h y d rin tạ o m à u tím .
Đ ịn h lượng:
B ằn g p h ư ơ n g p h á p đo p h ổ h ấ p th ụ tử n g o ại trự c tiế p h oặc s a u k h i tá c h
b ằ n g sắc k ý lỏ n g h iệ u n ă n g cao.

68
 C á c chó' p h á 111 l e v o t h y r o x i n p h a i b a o q u a n t r á n h á n h s á n g .

CÔHỊỈ d ụ n g :
( ’h i (lịnh d ùníí đế diếu trị th iế u n ăn g tuyên giáp. Ngoài ra. levothvroxin
ròn được: d ù n g đỏ phòng và điếu trị bướu giáp, phòng và điểu trị carcinom
tuyến giáp.
D ạng bào chê: V iên nén, (lung dịch tiêm hoặc bột p h a tiêm .

5.2. C ác th u ố c k h á n g g iá p tr ạ n g
B ệnh ưu n ă n g tu y ế n giáp, ng h ĩa là khi tu y ế n giáp tiêt q u á n h iê u horm on
của nó th ư ờ n g p h ái p h ẫ u th u ậ t. Trước khi p h a u th u ậ t, ngúoi ta d ù n g các
th u ố c k h á n g giáp trạ n g . Các thuốc này thuộc d ãn c h ấ t đóng vòng củ a th io u re
n h ư d ẫ n c h ấ t 2-thioim idazol và các d ẫn ch ấ t 2-thiouracil. Cơ chó tá c d ụ n g của
các hợp c h ấ t n ày giông n h a u , cụ th ê , ch ú n g n g á n cản việc gan iod vào các ch ấ t
tiến th â n đê tạo r a levothyroxin hoặc liothyronin.
C ấu tr ú c h oá học ch u n g của ch ú n g n h ư sau:

ụ
R

Ỏ
T h io u re 2 - th io im id a z o l 2 - th io u r a c il

PROPYLTHIOURACIL

B iệt dược: P ro p y l-T hiracyl.

C ô n g th ứ c :

o
C 7H 10N 2OS p t l : 170>2

T ên kh o a h ọ c: 2,3-dihydro-6-propyl-2-thioxopyrim idin-4-(l//)-on

69
T in h c h ấ t:
L ý lính:
Bột k ết tin h hoặc tin h th ê trá n g hoặc h áu n h u trá n g , vị đ ang, rấ t kho tan
tro n g nước, khó ta n tro n g eth er; hơi ta n tro n g eth an o l; ta n tro n g các đ u n g dịch
hydroxyd kiềm . Điếm chay 217 c đèn 2 2 1 'c .
ỉĩo á tinh'.
Hoá tín h cua propylthiouracil là tính acid, h ấ p th ụ bức xạ tu ngoại.
Đố xác địn h lưu h u ỳ n h tro n g chê phắm . đom vô cơ hoá b a n g nước brom
và đ u n sôi rồi xác định ion su lfa t tạo th à n h .
- C h ế ph ẩm khó ta n tro n g nước, thêm dung dịch n a tr i hydroxyd loãng, tạo
th à n h d u n g dịch.
- Định lượng bang phương pháp đo kiểm, dung môi là nưóc. chỉ th ị đo điện thê.
- Đ ịnh tín h b ằn g sác ký lốp móng, c h ấ t h ấp p h ụ silicagel G F ,-| hoặc bang
so s á n h phò hồng ngoại với c h ấ t chuan.
Dưới d ạn g muối với kim loại kiểm , chê ph àm tạ o tủ a hoặc m àu với các
ì on kim loại n ạ n g hoặc kim loại m àu.
Công dụng:
Chỉ đ ịn h d ù ng đế điêu tr ị ưu n àn g tu y ế n giáp. Do p h á n bô vào sữ a mẹ và
vào n h a u th a i kém hơn m e thim azol n ên th u ậ n tiện d ù n g đối vói p h ụ nữ có
th a i và p h ụ nữ đ an g tro n g thờ i kỳ cho con bú.
D ạng bào chê: V ién n én 00 mg: 100 mg.

6. H ORM ON TUYẾN TỤY VÀ CÁC TH U Ố C T ổ N G H Ợ P đ iê u t r ị b ệ n h

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

6.1. H o rm o n tu y ế n tụ y
T uyến tụ y có n h ữ n g đám t ế bào đặc biệt gọi là đảo tụy. G iữa đảo là các tê
bào p tiế t r a in su lin có tá c dụng h ạ đường h u y ết; x u n g q u a n h là các t ế bào a
tiế t r a glucagon có tá c d ụ n g làm tă n g đường h u y ết.

IN SU LIN
Lần đ ầ u tiên, in su lin được ch iê t tá c h th à n h công từ tu y ê n tụ y củ a chó
vào n ăm 1922 bởi B a n tin g và B est. N ăm 1951, S a n g e r và cộng sự đ ã xác định
được cấu trú c hoá học củ a in s u lin và n ăm 1963, in s u lin đ ã được tổ n g hợp toàn
p h ần . N ăm 1972, cấu tr ú c không g ia n 3 chiều củ a in s u lin đ ã được xác đ ịn h bỏi
H odg-kin cù n g cộng sự b ằn g p h â n tích tia X c ủ a các đơn tin h th ể .

70
 In su lin cỉưựt: lỏng hợp ờ các: tế bào (ỉ cua tu y ê n tụy từ p r e p r o in s u lin . một
polvpopt ill m ạch dơn Kỏm ] 10 acid am in. S au đó. nó bị tá ch m át 2 1 acid am in
ru (Vi cú n g (lố tạo th à n h p r o in su lin . Lúc dó. p h ân tư cuộn lại và tạo th à n h ba
cấu nối (lisulf'id. Dưỏi tác d ụ n g của enzym endopeptiđasc*. p ro in su lin biên
th à n h in su -lin chứa 51 acid am in, sắp xếp th à n h h ai chuồi A và B: tro n g chuôi
B có m ột cẩu nôi disulíìd nội chuỗi; giữa hai chuỗi, có h ai cáu nôi disulfid;
p h ân tứ lượng kh oáng 5800.
In su lin được điểu chẻ b à n g cách p h â n lập từ tu y ê n tụ y của lợn. bò. M uốn
diều chê in su lin người, b án tô n g hợp từ in su lin lợn hoặc b àn g công nghệ tá i tô
hợp ADN.
T ín h c h á t:
Bột tr ắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g , thực tê không ta n tro n g nước, tro n g
e th an o l và e th e r. In s u lin ta n tro n g các acid vô cơ loãng và tro n g các d u n g dịch
loãng củ a các h y droxvd kim loại kiềm với sự p h á n huỷ.
Đ ịn h tín h và đ ịn h lượng:
B ằng p h ư ơn g p h á p sắc ký lỏng h iệu n ă n g cao với d etecto r ƯV ỏ 214 nm .
C ông d ụng:
- In s u lin có tá c d ụ n g điểu hoà sự dự trữ và ch u y ê n hoá củ a h y d ra t carbon,
p ro te in v à các c h ấ t béo. Tác d ụ n g n ày chủ yếu xảy r a ò gan, ở các cơ và
các tổ chứ c béo.
- In s u lin làm tă n g việc sử d ụ n g các c h ấ t béo, p ro te in và h y d ra t carbon ở
các mô, kích th íc h việc tổng hợp p ro te in v à các acid béo tự do, ức chê việc
g iải p h ó n g các acid béo tự do r a khỏi các mô mỡ.
- In s u lin là m tă n g việc v ậ n ch u y ể n glucose h o ạ t động vào cơ và m à n g tế
bào c h ấ t béo; làm tă n g việc b iến glucose và acid béo tự do tro n g tê bào
th à n h các d ạ n g dự tr ữ th íc h hợp (glycogen v à trig ly ce rid tư ơ ng ứng).

- ớ gan, in s u lin làm tă n g việc b iến đổi glucose ở g an th à n h glycogen và

làm giảm sự c u n g cấp glucose từ gan.

C h ỉ đ ịn h :
Đ iều tr ị b ệ n h đ á i th á o đường v à các biến chứ ng c ủ a nó n h ư đái th á o
đường ty p 1, đái th á o đường ty p 2 (khi các b iện p h á p đ iều trị k h ác k h ô n g có
h iệ u qu ả) và đ iều tr ị đ ái th á o đường k h i p h ụ n ữ m ang th a i.
D ạng bào chế: T h uốc tiêm , h à m lượng 100 đơn vị hoặc 500 đơn vị/m l.

6.2. C ác th u ô c tổ n g hợp đ iều tr ị b ện h đ ái th á o đường

T huốc tổ n g hợp chống tă n g đường h u y ế t hoặc thuốc làm h ạ đường h u y ế t
có tá c d ụ n g tố t tro n g điều tr ị b ệ n h đái th á o đường ty p 2. Theo cơ c h ế tá c d ụ n g
có th ể ch ia các th u ố c n ày th à n h 4 nhóm :

71
 - Thuốc l à m tă n g tiết i n s u l i n : Các: s u l f ' o n y l u i v .
- Th uốc : l à m g i a m v i ệ c t ạ o t h à n h g l u c o s e v à l à m t á n g liộ n h ạ y r a m c u a
in s u lin t r ê n t h ụ thò: Các b i g u a m đ n h ư m etfo rm in .

- '1'huốc lãm giam kháng insulin: Các thiazoliilim hon như Ri-M^htazon.
Pioglitazon.
- T h u ố c l ã m g i a m s ự t ạ o t h à n h v à h ấ p t h u g l u c o s e : C á c c h a t ú c c h ẽ «-
g lu e o s id a s e n h u A c arb o se . M iglitol.

6.2.1. C á c s u lfo n y lu r e
N ăm 1912. Jan b o n và đồng nghiệp p h át hiện r a rằn g , m ột sô sulíonum iđ
có lác' (lụng hạ dường huyết. K hám p h á này d ẫn đến việc dưa l-butyl-3-
su lío n y lu re (carbutam id) vào điểu trị bệnh đái th á o dường, v ề sau . do tác
dụng có hại lèn tu ý xương nên hợp ch ấ t này không được d ù n g nữa. X ám 1950,
ch ấ t đ ầu tiên được sử (lụng rộng rã i tro n g điểu trị bệnh đái th á o dường là
to lb u tam id , và từ đó. 20 hợp c h ấ t thuộc nhóm này dược đ ư a vào sử d ụ n g trong
diều trị.
T ấ t cả các hợp chất này đều là dẫn ch ấ t sulfonylure, k h ác n h a u à vị tr í R,
và R.J. C ấu trú c hoá học chung của ch ú n g n h ư sau:

Với cấu trú c hoá học trê n , hoá tín h củ a các su lfo n v lu re là hoá tín h cùa
n h â n benzen (hấp th ụ m ạnh bức xạ tử ngoại); hoá tín h của nhóm chức
su lfo n y lu re (tín h acid yếu, dễ bị th u ý p h â n tro n g môi trư ờ n g kiêm giải phóng
am oniac, acid h oá giải phóng k h í C 0 2). Các hoá tín h n à y được d ù n g trong
kiểm nghiệm , p h a ch ế các sulfonvlure.
N hóm th ế R.2 có tín h th â n dầu. Tác d ụ n g tối đ a đ ạ t được khi m ạch th ả n g
R., có từ 3 đến 6 carbon n h ư clorpropam id, to lb u tam id và ax etohexam id. Nếu
R., là vòng thơm th ì thư ờ ng tạo hợp c h ấ t độc. N hóm t h ế Rj nói ch u n g ảnh
hương tới thời gian tác dụng. Ví dụ, to lb u tam id bị ch u y ể n hoá r ấ t n h an h
th à n h hợp c h ấ t m ấ t h o ạt tín h , còn clorpropam id ch u y ể n h o á chậm hơn nên tác
d ụ n g lâu hơn.
Do có tín h acid yếu n ên các hợp ch ấ t nhóm n ày liên k ế t m ạ n h với pro te in
tro n g m áu. Vì vậy, khi dùng đồng th ò i vói các th u ố c khác, ch ú n g có th ể đẩy các
thuốc đó r a khỏi chỗ liên k ế t p rotein, có k h i gây tác d ụ n g k h ô n g m ong m uốn.
Ví dụ, k h i d ù n g to lb u tam id đồng th ò i cùng dicum arol, có th ể gây c h ả y m áu.
Các su lfo n ylure được chia là m 2 th ế hệ, th ế hệ 2 tá c d ụ n g m ạ n h và
th ư ờ n g lâ u hơn th u ố c th ê hệ 1.
S au đây là công th ứ c cấu tạ o củ a m ộ t số h ợ p c h ấ t ( b ả n g 2.3).

72
 B áng 2.3. Cóng thức cấu tạo của một số sulfonylure điẻu trị đái tháo đường

Thê hệ 1 R, R2

C ác su lfo n v lu re có tác dụng kích th ích giải phóng in su lin từ các tê bào p
của đ ảo tụ y còn h o ạ t động; n ghĩa là, các hợp c h ấ t n ày có tá c d ụ n g đ iểu trị
b ện h đ ái th á o đư ờng cho n h ữ n g b ện h n h â n m à tu y ế n tụ y còn k h ả n ă n g tạ o ra
in su lin . K hi đ iều tr ị lâu ngày, việc tạ o in s u lin không tă n g m à quay trở lại mức
b an đ ầu n h ư k h i chư a điều trị, n h ư n g tá c d ụ n g củ a in s u lin v ẫn tă n g . Đ iều này
được giải th íc h rằn g , đó là do cơ c h ế ngoài tụy, nó làm tă n g độ n h ạ y cảm của
các mô đích n h ư gan, cơ và mô mỡ cũng n h ư các tê bào k hác n h ư các bạch cầu
đơn n h â n to, các hồng cầu. K ết quả, làm giảm việc b iến glycogen th à n h
glucose ỏ g an v à là m tă n g tạo glycogen mới.

GLIBENCLAM ID

T ên k h á c : G ly b u rid
B iệ t d ư ợ c: D iaB eta; N ovo-glyburid.

73
C o rifi th ứ c :

C ,.H JSC L \ 0-,S ptl: 491.01

Tên khoa học: 1 - [1 - [2 - (5 - cloro - 2 - m ethoxvbenzam ido) ethyl]
bcnzcnsulfonyl] • 3 - cyclohexvlure.
D iê u chế:
Cho 4-([ì-am inoethyl) benzen sulfonam id (I) tá c d ụ n g với 3-cloro-6-
m othoxybenzoyl clond (II) tạo ac v lam in o eth y lb en ze n su lfo n am id (III). Cho
(III) tác d ụ n g với d ie th y lc arb o n at hoặc eth y l cloroform at tạo (IV). Cho (IV) tác
d ụ n g với cyclohexylam in tạo glibenclam id (V).

T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
Bột kết tin h trắ n g hoặc h ầu như trắng, thực t ế không ta n trong nước, hơi tan
trong dicloromethan, khó ta n trong m ethanol và ethanol; thực t ế không ta n trong
ether; ta n trong các dung dịch kiểm loãng. Nóng chảy khoảng 169°c đến 174°c.

74
IllXI tín h :
H o á tin h của g h b enclam iđ là hoá tín h ch u n g cua các th u ố c đ iều trị bệnh
đái th á o (lường thuộc d ẫn c h ấ t su lfo n y lu re . G l i b e n f l a m i d có pK a Õ.3.
D ung dịch chê phấm 0.1 mg/ml tro n g m ethanol d ã acid hoá b án g acid
hydrocloric có cực đại h ấp th ụ ở 275 và 300 nm với độ h ấp th ụ riông lan lượt là
27-33 và 61-65.
Đ ịn h lượng:
B ằng phướng pháp do kiềm, dung môi là ethanol, chi thị phenolphtaloin.
Trong phép định lượng này. 1 phân tử glibenclamid phán ứng với 1 phân tủ XaOH.
C ô n g d u n g : D ùng đê điêu tr ị bệnh đái th á o đường tvp 2.
D ạng bào chế: V iên n én với h àm lưựng từ 1.25 mg tiến õ mg.

GLICLAZID
B iệt dược: D iam icron
C ô n g th ứ c :
v ° s
V 'S 'V -7

Tên kh o a h ọ c: l-(azabicyclo[3,3,0] oct-3-yl)-3-p-tolylsulfonylure.

T ín h c h á t:
L ý tí n h :
B ột k ế t tin h tr ắ n g hoặc h ầ u n h ư trắ n g . Thực tê không ta n tro n g nước, dễ
ta n tro n g d ic lo ro m e th an , hơi ta n tro n g aceton; khó ta n tro n g eth an o l.
Hoá tính:
Là h oá tín h ch u n g củ a các su lfo n y lu re có tá c d ụ n g chông đái th á o đường.
G liclazid có pK a 5,98; n g h ĩa là có tín h acid yếu, song lại có tín h b ase k h á
m ạn h của n h â n azabicyclo [3,3,0] oct-3-yl. Vì vậy, th ư ờ n g đ ịn h lượng gliclazid
b ằn g p hư ơng p h á p đo acid tro n g môi trư ờ ng k h a n (dung môi acid acetic k h an ,
c h ấ t c h u ẩ n acid p ercloric, chỉ th ị đo đ iện th e) và 1 p h â n tử acid percloric p h ả n
ứn g với m ột p h â n tử gliclazid.
C ông dụng:
C hỉ đ ịn h đ iều t r ị b ện h đ ái th á o đưòng ty p 2. L iều th ư ờ ng d ù n g cho ngưòi
lớn 160 m g/lần; n g ày 2 lần.
D ạ n g bào chế: V iên n én 80 mg.

75
6.2.2. C á c b ÌỊỊu a n id
Thòi tru n g cô. ớ cháu Áu. người ta đã dùng cây Galcra officin a lis lít- điều
trị bệnh đái th áo đương. Đ ảu th ế kỵ 20. các n h à khoa học đã xúc đ ịn h dược
h oạt ch ất tro n g cây có tác dụng đó là g u an a d in . T uy có tính ch ấ t làm hạ dúòng
hu y ết, nh ư n g q uá độo nôn g u an a d in không được dùng tro n g điều trị. Một thỏi
gian ngắn sau khi đưa các sulfonylure vào điều trị. m ột big u an id đ ẩu tiên là
p henform in dược dùng trong lâm sàng. P henform in gây nhiễm acid lactic nên
ngày nay không được dùng nữa. M etform in, m ột bigunnid khác có tác dụng
tốt, ít tác d ụ n g phụ dược sử dụng rộng rã i hiện nay.

M ETFORMIN
Biệt dưực: A po-M etform in: G lucophage: G ly con: N ovo-M etform in.
C ô n g th ứ c:

C 4H u N5*HC1 ptl: 165.6

Tên khoa học: 1,1-dim ethvlbiguanid hydroclorid.

T ín h c h ấ t:
L ý tính:
T in h th ể trắ n g , dễ ta n tro n g nước, khó ta n tro n g eth an o l, th ự c tẻ không
ta n tro n g aceton và diclorom ethan. Đ iểm chảy từ 222°c đến 226°c.
H oá tính-. •
H oá tín h củ a m etform in là hoá tín h c ủ a nhóm b ig u a n id , củ a acid
hydrocloric k ế t hợp.
- Đ un c h ế p h ẩm với d u n g dịch n a tri hydroxyd, hơi bốc lên làm x a n h giấy
q u ỳ đỏ.

- Đ ịnh tín h ion clorid b ằn g thuốc th ử bạc n itr a t. Có th ể đ ịn h lượng

m etfo rm in hydroclorid bằng phương p h á p đo kiềm .
- Tác d ụ n g với dung dịch a -n a p h to l tro n g kiểm và n a tr i hypobrom id tạo
m àu hồng.

76
D inh lương:
B àn g p hư ơng p h áp đo acid tro n g mói trư ờ ng k h an , d u n g môi là hồn hộp
acid formic và anhyclrid acetic, chỉ th ị đo điện th é . T rong phương p h áp định
lượng này, 1 p h â n tử m etform in phíin ứng với 2 p h â n tử acid percloric.
N goài ra , có th ê đ ịn h tín h m etform in b àn g phương p h áp đo phố hồng
ngoại so với phô c h ấ t c h u a n hoặc bằng sắc ký lớp mỏng, p h á t hiện b ằn g phun
hỗn hợp n a tr i n itro p ru sid và kali fericyanid.
C ông d ụ n g :
M etform in k h ô n g có tá c d ụ n g kích th ích t ế bào [3 tiê t in su lin . M etform in
có tác d ụ n g làm tă n g độ n h ạ y cảm của in su lin ớ rece p to r và n h ữ n g chỗ liên két
sau recep to r, làm tă n g sự tiếp n h ậ n và sử d ụ n g glucose ngoại vi; có tác dụng
giảm tạ o r a glucose và làm tă n g sự dự trữ glycogen ớ gan; làm giám sự hấp
th u glucose q u a ru ộ t. Vối liều điều trị, m etform in không gây giảm đưòng
h u y ết ồ người bị cũ n g n h ư người không bị b ện h đái th á o đưòng.
M etform in có tá c d ụ n g ức chê c ạ n h tr a n h với phức yếu tô nội-vitam in B ,,
trê n rece p to r củ a nó n ên có th ê gây th iế u m áu.
C hỉ đ ịn h :
D ù n g đê đ iều tr ị b ện h đ ái th á o đường ty p 2; có th ê k ết hợp với các
sulfo n y lu re hoặc in s u lin n ế u d ù n g m ột m ình không đ ạ t k ế t quả.
D ạn g v iên n é n 500 mg; 850 mg.

6.2.3. C á c th i a z o l i d i n d i o n
Đ ây là m ột n h ó m th u ố c mới có tá c d ụ n g chông tă n g đường h u y ết. T rong
nhóm n ày , h iệ n có 2 c h ấ t được d ù n g tro n g điều tr ị b ệ n h đ ái th á o đường ty p 2
là p io g litazon và rosiglitazon. C ấu trú c hoá học củ a ch ú n g n h ư sau:

77
 ROSIGLITAZON MALEAT
Hiệt (lược: A vanđia
C ỏtiịỊ th ứ c : (O O II
(II
hi
N <! OOH

c :J ỉ „,N :0 ,s .(’,ỉỉ ,0 1 ptl: 173.

Tên khoa học: 5-[[4[2(m eihyl-2-pyridinylam ino) ethoxy] phenyl] methyl)-2.1-

th iazolidindion 2 -butendioat (1:1).
T ín h c h á t:
Bột trá n g hoặc h á u n h ư trắ n g , nó ng chày ỏ 122"C đ ên 1 2 3 'C: pK a 6.8 và
6.1. R o sig litazo n dẻ ta n tro n g e th a n o l, tro n g d u n g dịch đệm pH 2.3 tro n g nước:
pH tă n g , độ ta n giám .
C ông dụng:
R osiglitazon có tá c d ụ n g làm giảm sự k h á n g in s u lin ỏ các tô chức ngoại vi
và ỏ g an; n g h ía là nó chi có tá c d ụ n g h ạ đường h u y ê t k h i có m ặ t in s u lin .
D ù n g m ột m ình hoặc phôi hợp với các th u ố c k h ác (su lfo n y lu re : m etfor­
m in) đê đ iều tr ị b ệ n h đ ái th á o đường tv p 2.
D ạ n g d ù n g : V iên n é n 2 mg; 4 mg; 8 mg.

6.2.4. C á c c h á t ứ c c h ê a - g lu c o s id a s e
T ro n g nh ó m n à y có 2 c h ấ t h ay được d ù n g tro n g đ iê u tr ị b ệ n h đ ái tháo
đường là ac arb o se và m iglitol. Cơ chê tá c d ụ n g ch u n g là ức ch ê th u ậ n nghịch
các en zy m a-g lu co sid ase ở ru ộ t non n ê n làm giảm việc tạ o th à n h glucose, giảm
h ấ p th u glucose vào m áu.

A CA RBO SE

p iO
Hp-O H
HO-CTH
o ----------- CH
7
ÒH H ÓH ỎH H<j>OH
CH2OH
C25H43N 018 ptl: 645,6

78
Ten khua học: ()- 1.6-di(looxy-1-[ [-1.5.6-t ri h y d r o x y - 3-( h y d r o x v m e t h yì t-2-cvcIo-
h c x c n 1-y lị íim in o ] ■ (X - D • g l u c a p y r a n o s y l • (1->•!)() - a - D - g l ư c o p v r a n o . -y
(l -» 1) 1) g l uc os e.
D iế u ch ế:
Acarboso là một ơligosaccarid dược diéu ch ế bang quá trìn h lên m en cua
vi k h u ân Actinopỉanưs utahensis.
T ín h c h ấ t:
Bột tra n g hoặc h ầu như trắ n g , la n trong nước; pKíi 5.1.
C ông dụng:
A carbose có tá c d ụ n g ức chê cạ n h tr a n h th u ậ n n ghịch vối ư -am y lase
của tu y ê n tụ y và các a-g lu co sid h v d ro la se m àng ru ộ t. Các enzvm này th a m
gia th u ỷ p h â n tin h bột th à n h các o lig o sa ccan d tro n g lòng ru ộ t non và th u v
p h â n olig o sa-ccarid, trisa c c a rid và d isac carid th à n h glucose và các
m o n o saccarid k h ác ở r ìa b àn chải (b ru sh b o rd er) ru ộ t non. Vì vậy, acarbosc
có tá c d ụ n g làm giảm nồng độ glucose tro n g m áu sau k h i ăn đôi vói bệnh
n h â n bị đ á i th á o đường ty p 2. A carboso không gây tá n g tiế t in su lin , không
gây giám đường h u y ết.
Đe điều tr ị bệnh đ ái tháo đường typ 2, uống 25 mg. ngày 3 lần trưóc mỗi
bữa ăn chính. S au 4-8 tu ầ n , có th ê điêu chinh liều.
Khi k èt hợp với sulfonvlure hoặc in su lin , nêu bị giảm đường huvêt.
không d ù n g saccarose m à phải dùng glucose. Trong trường hợp giám đường
h u y ết n ặn g , p h ải tru y ề n tĩn h mạch glucose hoặc glucagon.
D ạng bào chê: V iên nén 25; 50 và 100 mg.

79
 C hương 3

THUỐC SÁT TRUNG, TAY u ế ,

SULFAMID KHÁNG KHUAN, c á c QUINOLON

MỤC TIÊU
1. Với thuốc sát trũng: Vẽ được công thức cấu tạo của hoạt chất; trình bày thành
phần, tín h chất, kiểm nghiệm, tác dụng và sử dụng c h ế phẩm .
2. Với su lfa m id kháng khuẩn: Vẽ được công thức và nêu tính chất chung dùng
trong kiểm nghiệm, vẽ công thức, nêu thành phần, tác d ụ n g và công dụng của
các ch ế phẩm , đặc biệt là Co-trimoxazol.
3. Với quinolon: Trinh bày được công thức cấu tạo chung, móĩ liên quan giữa cấu
trúc và tác dụng. Vẽ được công thức câu tạo, các tính chất lý hoá và kiểm
nghiệm các chất đại diện.

1. T H U Ố C S Á T T R Ù N G T A Y uế

- Các th u ố c n ày diệt vi k h u a n k h i tiếp xúc, chỉ d ù n g ngoài.

- Cơ c h ế tá c d ụ n g tù y theo từ n g nhóm ch ấ t, điểm ch u n g là phổ tá c dụng
rộ n g và liên tục.
P h à n lo ạ i: Theo cấu trú c hoá học, cũ n g p h ù hợp vỏi tín h c h ấ t tá c dụng,
các thuốc s á t trù n g , tâv uê có th ê p h â n th à n h 6 nhóm :
- Các chất oxy hoá (như các chất giải phóng ra 0 2; l / , Cl2...).
- Các alcol, phenol, ald eh y d và các d ẫ n c h ấ t củ a chúng.
- Hợp c h ấ t kim loại nặng.
- Các p h ẩm m àu.
- N itro fu razo n và d ẫn ch ấ t.
- Các c h ấ t h o ạt d iện cationic.
S au đây sẽ trìn h bày h a i nhóm q u a n trọng.

1.1. C ác châ*t oxy h ó a

80
 DUNG DỊCH HYDROPEROXYD

Tên kh á c. Xước oxy già.

Là d u n g dịch củ a hydroperoxyd (HvO., hay H-O-O-H) tro n g nước.
H ydropproxyd ngu y ên c h ấ t có d ạ n g lóng. s á n h , không m àu. n ặ n g hơn
nước (d = 1,45). Kết tin h ỏ -0,89"C. T an tro n g nước, alcol. e th e r. T ro n g th ự c té
chi g ập nước oxy già.
N ồng dộ nước oxy già được biểu th ị theo nồng độ p h ẩ n trá m C’o) hay nồng
độ th ê tích (V), đó là th ế tích oxy giải phóng r a k h i m ột th ê tích nước oxy già bị
p h â n h u ỷ h ế t đo ở đ iể u k iệ n tiê u ch u ẩn . T rê n th ị trư ờ n g có h ai loại:
- T in h k h iế t p h á n tích: Nưốc oxy già 60% (w/v), ứng với nồng độ th ê tích là
200 V; kh ô i lượng riê n g D = 1,18 g/ml.
- Nước oxy g ià đ ậm đặc: T hông d ụ n g là loại 30°ó (w/v), ứ n g với nồng độ th ê
tích là 100 V, khôi lượng riê n g D « 1,10 g/ml.
Khi sử d ụ n g p h a lo ã n g nước oxy già đậm đặc th à n h d u n g dịch nước oxy
già có n ồ n g độ 6% (w/v), ứng với 20 V. Nưóc oxy già loãng có nồng độ 3%, ứ ng
với 10 V.
T ín h c h ấ t:
L ý tín h :
N ư ố c o x y g i à k h ô n g b ể n d o H 20 2 d ễ p h â n h u ỷ g i ả i p h ó n g 0 2 l à m g i ả m
nồng độ H 20 2. N ồng độ c à n g cao th ì sự p h â n h u ỷ c à n g n h a n h . Các tá c n h â n
là m t ă n g q u á t r ì n h p h â n h u ỷ là : N h iệ t đ ộ c a o , á n h s á n g , c h ấ t k iể m , c h ấ t k h ử ,
s ự v a c h ạ m cơ h ọ c . N ư ố c o x y g ià đ ậ m đ ặ c p h á h u ỷ c e llu lo s e (là m m ụ c g iấ y ,
v ả i . . . ) , ă n d a . N ư ớ c o x y g i à l o ã n g (d ư ợ c d ụ n g 3 % ) c ó t h ể n ế m đ ư ợ c , v ị t a n h k i m
lo ạ i . Ở m ọ i n ồ n g đ ộ , n ư ó c o x y g i à đ ề u t r o n g s u ố t , k h ô n g m à u .

Hoá tín h :
- T ín h oxy h o á do giải phóng oxy:
H 20 2 - > H 20 + 1 /2 0 2

V í dụ: 2 K I + H 20 2 + H 2S 0 4 = I2 + K 2S 0 4 + 2 H 20 (1 )

T rước c h ấ t oxy hoá m ạ n h hơn, H 20 2 lạ i th ể h iệ n tín h k h ử do 2H - 2e =

2 H + ( c ứ 1 H 20 2 c h o 2 e ‘ ). V í d ụ p h ả n ứ n g l à m m ấ t m à u t h u ố c t í m :

2K M n04 + 5 H 20 2 + 3 H 2S 0 4 = 2 M n S 0 4 + K 2S 0 4 + 8 H 20 + 5 0 2 (2 )

P h ả n ứ n g n à y d ù n g để đ ịn h lượng v à đ ịn h tín h nưốc oxy già.

- T ín h acid y ếu: H 20 2 là acid do H có th ể ch u y ể n th à n h H + hoặc H lin h
động có th ể được th a y th ế . P h ả n ứ n g với base:

81
 ,o
Bai OH h • I l:0 : BuC I • 2 H :(>
o

C ó t h e coi c á c p e r o x y đ k i m l o ạ i l à m u ô i c u a H O .

- T h ỏ b a n g m ộ t gô c a c i d , v í d ụ p h a n ứ n g B a r r o s w i l l d ù n g đ ị n h t i n h H () :

HO—CJE— o —C r—OH II—0 —0 —H HO—C'r—o —o —Cr—oil

° 0 o o " 2 o o 0 'ì)

A c id c ru m ic A c i d Ị)c r< T o m i('

Trong mỏi trư ờ ng e th e r acid percrom ic có m àu x a n h bển.

T h ừ tin h kh iết: D ạng thư ơ ng phám (30°o) th ù m ột sô”tiê u c h u á n sau:
- Độ acid: D ùng X aO H O.lM với chi th ị đò m ethyl.
- Giỏi h ạn các chất hữu cơ: Thường là các ch ấ t th ê m vào sàn phãm dê ón
định. Tiến h àn h bằng cách chiết bằng cloroform, bay hơi dịch chiết ở 25’c
dưới áp lực giam . Làm khô cắn th u được trong bình h ú t ám rồi cản.
- T h u c h ấ t k h ông bay hơi.
Đ ịnh lượng:
H ằng p h ép đo p e rm a n g a n a t tro n g mỏi trư ờ n g H.,SOj loãng, có th ê định
lượng bằn g p h ép đo iod (theo phương trìn h trê n ).
Công dung:
T ác d ụ n g s á t tr ù n g do giải ph ó n g oxy, oxy hoá các enzym c ù a VI k h u ẩn ;
kìm h ãm vi k h u a n yếm k h í do n ồ n g độ oxy cao. O xv s in h r a ở th ế k h í có tác
d ụ n g p h á vỡ sự đông k ế t các cặ n m áu. m ủ ỏ v ế t th ư ơ n g , g iú p gỡ b á n g gạc rù a
v ế t th ư ơ n g dễ d àng. Ngược lạ i, các ca ta la se (enzym ) tro n g m á u m ủ xúc tác
cho H ;j02 p h â n h u ỷ n h a n h hơn, k h i d ù n g k h ô n g đê lại c h ấ t p h ụ vi nước
kh ô n g ả n h hưởng.
C h ì đ ịn h :
S á t tr ù n g ta i, ră n g , m iệng, súc m iệng k h i tư a lưỡi, rử a -b ă n g v ế t thương
(kh i d ù n g cho v ế t thư ơ ng cần tru n g tín h b à n g N a2C 0 3), làm tr ắ n g ră n g , s ả n và
cầm m áu n h ẹ (chảy m áu n h ẹ ỏ chân rãng).
D ạng dùng:
Nưốc oxy già 3% (tương đương 10 V), gọi là nưóc oxy già dược dụng.
T ro n g th ự c p h ẩm d ù n g làm c h ấ t bảo q u ả n tạ m thời; tro n g công n g h iệ p dùng
đê tẩ y tr ắ n g v ậ t liệu, vải, sợi...
B ảo q u à n : Đ ựng tro n g bình n h ự a, n ú t k ín, để chỗ m á t, tr á n h á n h sáng.

82
 C hú V. O H l à m t á n g p h á n h u ý v à H ' l à m g i a m p h â n h u v H o . T h ư ờ n g ( l ù n g
c á c a c i d b o r i c h o ạt : a r i d p h o s p h o r i c ( t v lộ 0 . 3 '..) đ ê ô n đ ị n h . C ũ n g có t h ế d ũ n g
c á c c h a i h ũ u eo n h ư a c c t í i n i l i d ( 0 . 1 5 % ) . v e r o n a l (0. r \ . ) c h o m ụ c đ í c h n á y .
Ti (*n n h a n p h á i g h i t ê n v à h à m l ư ợ n g c h ấ t b a o q u a n s ừ ciụiig. X ê u k h ô n g có
c h á t b á o q u á n t h i p h á i đô ỏ d ư ớ i 1Õ"C. B á o q u a n b a n g B (lôi v ớ i n ư ớ c o x y g i à
d ậ m dặc.

IOD
ptl : 203.80

K hi d ù n g ngoài, iocl có tác d ụ n g s á t tru n g do oxy hoá enzym của vi

k h u ẩn , g án vào p ro te in và làm biên tín h , lod cũng có tác đụng diệt nấm . dặc
biột với các ch ủ n g Trichophyton gypseum , C a ndida albicans, n ấm gây bệnh
hác lào.
C ồ n io d 2,5% v à 5% : D ùng ngoài đê sát trù n g ngoài da. vẽt th ư ơ ng nông
và hẹp, v ết mô, m ụn n h ọ t, chỗ tiôm . C hửa hắc lào và m ột số b ện h n ấm ngoài
d a kh ác, d ù n g cồn iod hoặc d ù n g phối hợp với acid salicylic và a n d benzoic làm
các d ạ n g th u ố c tr ị nấm , ví dụ BSI, viết tắ t củ a 3 th à n h phần: Iod. acid benzoic
và acid salicylic. N hược điểm củ a cồn iod là gây xót. thời gian tá c d ụ n g ngán.
D u n g d ịc h p o v id o n - ỉo d 1%:
P ovidon là m ột s ả n phâm
H- - C H —CH2— -H
polym er, có cấ u tạo:

ẻ r°
(C6H 9N O )n ptl: (111,10)n.
T ên kh o a học: P o ly [l - (2 - 0X0 - 1 - pyrrolidinyl)] e th y le n
L à m ột po ly m er m ạch th a n g củ a 1 - v in y lp y rro lid in - 2 - on. D ạn g bột
m àu trắ n g hoặc tr ắ n g ngà, háo nước, dễ ta n tro n g cồn. ta n ít tro n g aceton,
k h ô n g ta n tro n g e th e r. Có các loại povidon k h ác n h a u ở cơ s ố n, được đ á n h giá
b ằn g độ n h ó t K c ủ a d u n g dịch (thư ờ ng d ù n g loại K < 15).
Povidon - io d in at là phức c h ấ t củ a iod và povidon, tro n g đó iod chiếm 9 0-
12,0%, tạ o th à n h k h i cho tá c d ụ n g iod với povidon. D ung dịch povidon - iod
điểu c h ế từ các n g u y ê n liệu iod, povidon và nước hoặc hoà ta n bột povidon-
io d in a t có s ẵ n vào nưóc, th ư ờ ng d ù n g d u n g dịch có h à m lượng iod 1% (w/v).
T í n h c h ấ t:
D ung dịch có m à u n â u sẫm , m ùi iod, n h ó t và sán h .

83
 - T h ú với d u n g d ị c h t i n h b ột . c ó m á u x a n h

- Độ ôn định: Lấy khoang 10 ml d u n g dịch povidon • ioel vào m ột cóc nho.

đậy m iệng cốc b an g m anh giấy tấ m hố tin h bột. T ro n g vòng 00 triay giãy
không được có m àu xanh.
- Xác đ ịn h p h á n povidon n h ư sau: Loại hốt ìod b an g Na s () 0.1N : sau (lo:
• ( ’ho tác- d ụ n g với K. CivO; tro n g môi trư ờ n g HC1 sò có tu a đo.
• ('h o tác đ ụ n g với d u n g dịch am o n ico b alth io c y an at (TT) đã arid hoã
banf? HCl 5M. có tủ a m àu xanh.
Vế độ tin h khiết: Thứ giới h ạn iodid (I ) (< 0.6°o), d ù n g p h ép đo bạc.
D in h liftin g :

T rụ c tiếp b ằng th io su lfa t n a tri. xác đ ịn h điểm k é t th ú c b ằ n g đ iện th ê ké.

C óng dụng:
D ùng th a y cồn iod với các ưu điếm : K hông gây xót, giủ được lâ u đo sánh
nhớt, giái phóng iod từ từ n én tác d ụ n g kéo dài và ôn định.

1.2. Các* c h ấ t d iệ n h o ạ t c a tio n ic

Các c h ấ t n ày là m uối củ a m ột b ase am onium bậc 4, ion hoá cho cation có
cấu tạo: Đ ẩu th â n nưóc ò =N*-, đ ầu th â n lipid là gôc h y d ro carb o n m ạch dài.
Các catio n n ày được h ấ p p h ụ lên bề m ặ t củ a tê bào vi k h u â n , giỏng n h ư cation
la u ry ltrie th y l am onium h ấ p p h ụ ỏ bê m ặ t p h â n cách h a i tư ó n g d ầ u - nưóc. và
tạ i đó gây rối loạn, p h â n tá c h các hệ enzvm h o ạt động ở th à n h và m à n g té bào.
Các c h ấ t n ày dễ ta n tro n g nước, bển tro n g d u n g dịch, không nhu ộ m màu.
kh ô n g á n m òn và có h o ạt phô rộng. N goài ra còn có tá c d ụ n g tiê u sừng, thấm
vào các mô tốt.
C h ú ý: Các c h ấ t d iện h o ạ t cationic m ấ t tá c d ụ n g do x à phòng, các chất
tẩ y rử a anionic, cần rử a sạch trưốc k h i dùng.

DẨN CHẤT DIM ETHYLBENZYL AM ONIUM CLORID

C ô n g th ứ c c h u n g :

CH3

Gồm các ch ấ t:
- B e n z a l k o n i u m c l o r i d (viết t ắ t DMBA): R= n -C8H 17 đ ến n -Ci6H m

84
 lie n z e th o n iu r n c lo r ỉd

R IÍ — C’— Cl I2— < — Ự N>— o —C H : — C l l 2— ( ) —C H : — C'H; —

I I
Cl [3 CHj

- M e t h y lb e n z e t h o n iu m c lo r id

C II3 C l I, ______

R •- h3
l3C
c— I —/ Ự
—cI —c h\\2—C
2—c KT ^ \ y — o —CI1:—c.h2—o —c h 2—c h 2—
I I \J _ /
a il CHj
C II 3

T ác d ụ n g và sử d ụ n g 3 c h ấ t giống n h au .

BENZALKONIUM CLORID
L à hỗn hợp các alkvlbenzyldim ethyl am onium clorid, b á t đ ầu từ -C hH I7,
tiếp th eo là các đồng đ a n g cao hơn n h ư ở p h ầ n công thức, tro n g đó các đồng
đ ẳn g có gôc R = -C 1.,H;,9 và -C](ỉH;j;i chiếm tỷ ]ệ cao tro n g hồn hợp.
T ín h c h ấ t:
D ạn g gel m à u trắ n g . T an tro n g nước, alcol và h ầ u h ế t các d u n g môi hữ u
cơ. D u n g dịch nước k h ô n g m àu, hơi kiềm với giấy quì và dễ tạo bọt.
C ông dụng:
B enzalkonium clorid có tác dụng tẩy rửa, n h ũ hoá và giữ ướt; tác dụng sát
trù n g n hư n êu trên . D ùng s á t trù n g da, m àng nhầy nồng độ 1/20.000 đến 1/750; để
tưối nồng độ 1/40.000 đến 1/20.000; để bảo quản các dụng cụ phẫu th u ậ t nồng độ
1/5.000 đến 1/750 có thêm 0,5% n a tri n itra t để bảo quản thuốc.

CLORHEXIDIN GLUCONAT
C ô n g th ứ c :

NH NH NH MI
ỊỈ II II ỊỈ
N H —C - N H - C - N H - C H 2 ) - N H —C - N H - C - N H -
< 7
• 2 H O —CH 2 —CCH2O H )4 —C O O H

C !2 H 30C 1 2N 10 . 2 C 6H 120 , p t l : 8 9 7 ,7 7

85
Tên khoa học: 1,6-di (T-clorophenyl diguanidino) hexan di D -ịíluconai
D iê u chế:
C ất hồi lưu hỗn hớp gồm h exam ethylen bis [dicyundiam i(l|. [NTNHC
(:NH): NH-(CH ) ] và p - cloroanilin hydroclorid tro n g '1 ■ cthoxyothanol. ớ
130- M 0"(' tro n g 2 giờ. T ru n g hoã bàng acid D-gluconic.
C hế pham ớ d ạn g dung dịch 5% hoặc 2 0 V không m àu hoặc hơi vàng: lất
đê hoà lan nước, hoà lẫn với 5 th e tích alcol. 3 th ê tích acet.on.
T in h c h ấ t:
('lo rh ex id in gluconat không ph ài là muôi am onium bậc 4. n h ư n g do tính
kiềm m ạn h của h ai nhóm guanidin, ỏ pH gần pH s in h lý sẽ ion hoá và tồn tại
ổ ihing lưỏng cation (di-cations), có tín h ch ấ t hoá học và tín h diện hoạt giống
cát- ch ấ t diện h oạt cationic, tác d ụ n g k h án g k h u ẩ n th e o cù n g cơ ché.
Công dụng:
H oạt phó tr à i lộng trê n cả h ai g ra m vi k h u ắ n . tr ừ các ch u n g k h á n g alcol
n h an h , bào tử nấm và virus. K hông th ấ m qua da và m à n g n h ầ y nên khỏng
độc. V ết cặn lư u giữ trê n bê m ặt nơi bôi còn có tá c d ụ n g tro n g 1- 2 ngày. Hoạt
tín h không bị ả n h hương bởi dịch cơ th ê , n h ư n g bị m ấ t khi gặp các ch ấ t tây
ru a anionic, các ion phức n h ư ph o sp h at, c a rb o n a t, silicat. Xà phòng không làm
m ất tác dụng.
Ch i định:
D ùng phố biến tro n g ngoại khoa. D ung dịch 4% để s á t trù n g da, lau chùi
dụ n g cụ trước p h ẫu th u ậ t (tốt hơn dung dịch povidon - iod hoặc hexaclorophen,
có th ê kém povidon - iod trê n m ột vài chủng vi k h u ẩ n gram âm).
D ung dịch 1% để chông nhiễm trù n g di ch u y ề n (erratic). C ùng được dùng
rộng rã i đế rử a v ết thương, th ấ m vào b ăn g gạc, điều tr ị bỏng, súc m iệng, tẳm
cho tr ẻ sơ sin h và các công việc vệ sin h khác.
D ung dịch tro n g cồn tác dụng m ạnh hơn d u n g dịch nước, c h ẩ n g h ạ n dung
dịch 0,5% tro n g cồn có h iệ u lực b àn g dung dịch nước 4%.
C hú ý: K hông sử dụng cho v ết thư ơ ng tích ở m ắt, k h ô n g đế thuốc vào
tro n g lỗ ta i. M ột sô”người có th ể m ẫn cảm thuốc s á t tr ù n g này.

2. SU LFA M ID KHÁNG KHUAN

2.1. C âu tạ o c h u n g
Các su lfam id k h á n g k h u ẩ n là d ẫ n R __ 4/ \j_ g Q R
c h ấ t của p - am inobenzensulfonam id: 2 // 2 1
(sulfonam id gọi tắ t là sulfam id).
T ro n g đó th ư ờ ng gặp R2= H, và cũng chỉ k h i R2 là H th ì su lfam id mới có
h o ạt tín h k h á n g k h u ẩn . K hi R2 * H, th ì c h ấ t đó là tiề n thuốc. Rj có th ể là

86
m ạch th an g , dị vòng. Tuy nhi('*n nêu R, là dị vòng thi hiệu lực k h án g k h u ân
m ạn h hơn, th ô n g thương là các (1Ị vòng 2 - 3 dị tỏ'.
Khi R. = R;. = H có sulfanilam id là ch ấ t có cấu tạo dơn gián n h ất.

2.2. T ín h c h á t
Xót trường hớp phô biến n h ấ t là khi R, = H.
L ý tin h :
Các sulfam id ớ dạng bột m àu tráng, không mùi. Rất ít ta n trong nước:
ta n tro n g d u n g dịch acid vô cơ loãng và hydroxvd kiểm (trừ sulfaguanidin). Có
các thông số’xác định vổ: độ chảy, phổ IR, phố u v (do chứa n h ân thơm).
H o á tín h :
- Các sulfamic! lưỡng tính:
+ T ín h acid (trừ sulfaguanidin): Do H Ỏ N -am id linh động: tạo m uối ta n
tro n g các d u n g dịch hydroxyd kim loại kiểm (muối n a tri dùng pha
d u n g dịch):

Na

+ Tạo m uôi k ế t tủ a vói các kim loại n ặ n g n h ư Ag, tạo phức m àu với
C u S 0 4, C o(N 0 3)2; tạo muối diolam in (như với dieth an o lam in ) ta n ; tạo
d ẫ n c h ấ t N 1- acetyl không đắng và giữ nguyên h o ạt tính.
+ T ín h b ase do nhóm am in thơm tự do, cho k ế t tủ a m uôi p ic rat tro n g
d u n g dịch HC1 loãng.
- N hóm -NH., thơm cho p h ả n ứng diazo hoá. P h ả n ứng n ày dùng định
lượng h ầ u h ế t các sulfam id bằng phép đo n itr it (p h á t h iệ n điểm k ết th ú c
b ằn g đo A m pe), c h ấ t xúc tác là K B r và tiến h à n h ở n h iệ t độ thấp:
A r-N H 2 + N a N 0 2 + 2HC1 = [Ar-N+=N] c r + N aC l + 2H 20
M uối diazoni
- T ừ m uôi diazoni, tạo phẩm m àu azoic (đỏ) k h i th ê m lượng th ích hợp dung
dịch n ap h to l hoặc n ap h ty lam in p h a tro n g kiểm:

(3 - naphtol p h ẩ m azo ic

87
 ổ đáy. Ar- là th à n h p h á n -C.H-.-SO X H -R cu a p h á n tu sult'am ui
Một sỏ sulfam ic! đưọc đ ịn h tin h b an g phương p h á p n h iệ t p h á n
- T h ử tin h k h iết: T hườ ng d ù n g các phép th ử sau:
• Giới h ạn acid: Hay dùng xanh brom othym oỉ và dung dịch N aOH 0. IX
- TLC là phường pháp rấ t phó biến đê định tin h và th ủ tạ p chát liên quan.
D ịn h lư ợ n g :
Hang p h ép do n i t n t (n h ư trê n ), th ư ờ n g xác đ ịn h điém k ẽt th ú c bang
p h e Ị) ( l o a m p c * .

Cơ c h é tá c d u n g c h u n g :
Ngăn rán t ỏ n g h ợ p a c i d foli c c ủ a VI k h u â n : Do cấ u trúc g iô n g acid
p araam in o b en zo ic (A.PAB), các s u lfam id tr a n h c h ấ p vói A .PA B trong
q u á trìn h tô n g họp acid folic cù a vi k h u ẩ n làm cho q u á tr ìn h đó bị gián
đ o ạn hoặc n g ừ n g trệ.
- ứ c chê enzvm ch u y ể n hoá acid folic: Các su lfam id có h iệ u lực điểu tr ị tót
đều có gôc R m a n g dị vòng: ngoại lệ R = -COCH t cho s u lfa c e ta m id có tác
d ụ n g k h ác b iệt. R m a n g dị vòng 2 dị tô th ì tố t hơn dị vòng 1 dị tố. Các
su lfam id n ày còn th ê m tá c d ụ n g ức chê enzvm ch u y ê n hoá acid folic. Do
đó các s u lfam id còn được xếp vào các c h ấ t k h á n g folat. Ví dụ
sulfam eth o x azol: N goài ức chê tố n g hợp acid folic còn ức ch ẻ m ạ n h enzym
dih y d ro fo lat s y n th e ta s e n ê n n g à n c h ặ n giai đ o ạn ch u y ê n acid folic th à n h
acid dihydrofolic.
X h ư vậy, su lfo n am id kìm h ã m vi k h u ẩ n ỏ liều đ iêu trị.
P h ó tá c d ụ n g :
- Do cơ ch ê tá c d ụ n g nói trê n , các s u lfam id làm vi k h u ẩ n y ếu đi. không
p h á t triể n v à s in h s ả n được, dễ bị bạch cầu tiê u d iệt. S u lfam id kìm hãm
vi k h u ẩ n ở liêu điểu trị. Đôi k h i đ ạ t được n ồ n g độ d iệ t k h u ẩ n ỏ đường
n iệ u , đường ru ộ t.
- C ác s u lfam id h ầ u n h ư có ch u n g phổ tá c d ụ n g v à h o ạ t p h ổ rộng:
+ T rê n n h iề u vi k h u ẩ n g ra m (+) v à (-) n h ư : T ụ c ầ u , liê n c ầ u , p h ế cầu.
lậ u cầu , m à n g n ão cầ u , trự c k h u ẩ n th a n , p h ẩ y k h u ẩ n tả , S h ig ella.
E. co li, trự c k h u ẩ n H a n se n .

+ Ít hoặc k h ô n g tá c d ụ n g tr ê n m ột s ố vi k h u ẩ n n h ư liên c ầ u yếm khí.

trự c k h u ẩ n lao, R icketsia. K hông tá c d ụ n g với v iru s ( trừ v iru s to gáy
đ au m ắ t n h ạ y cảm với sulfacylum ).
+ T ác d ụ n g trê n m ột số ký s in h tr ù n g , đ ặc b iệ t ký s in h tr ù n g số t ré t.
Nhược điểm ch ín h c ủ a các su lfo n am id là dễ v à n h a n h ch ó n g bị vi k h u ẩ n
k h á n g thuốc.

88
 Tác d ụ n g phụ:
Tuỳ th eo từ n g chất, sulfam id bị acetyl hoá ở gan th à n h N'1 - acetyl
sulfam id: D ẫn c h ấ t chuyên hoá này không còn h o ạ t tín h , khó ta n tro n g nước.
Đê tr á n h ta i biến k ết tin h ỏ đường niệu th ì uô’ng nhiều nưốc, uống kèm vói
h y d ro carb o n a t hoặc dùng phôi hợp các sulfam id. Đôi với sulfam id có tác dụng
kéo d ài d ù n g đ ú n g liêu đê tr á n h độc do tích lũy.

2 .3 . M ộ t s ô c h ê p h â m

SULFACETAM ID NATRI

Biệt dược: Sulfacylum .

C ô n g th ứ c :

— S02—N-CO—CH3 • H20
Na
C8H 9N aN 20 3S . H20 p tl : 254,24

Tên kh o a học: p - am inobenzen acetylsulfonam id n a tri m onohydrat.

T ín h c h ấ t:
D ạng bột tin h th ể trắ n g , vị đắng. Dễ ta n tro n g nước (1 g/2,5 ml); ít ta n
tro n g eth an o l; k h ô n g ta n tro n g n h iề u d u n g môi hữ u cơ: cloroform , eth er,
b en zen ... D u n g dịch tro n g nước hơi kiềm và dễ bị k ế t tủ a bởi acid và base
am in. Do pH d u n g dịch nước g ần với pH nước m ắ t, không gây xót ngay cả ở
nồng độ cao, có k h ả n ă n g th ấ m sâu vào niêm m ạc và vào tê bào vi k h u ẩ n , có
tác d ụ n g trê n m ột sô”v iru s to n h ư v iru s gây m ắ t hột; su lfac etam id n a tri được
d ù n g p h a thuốc n h ỏ m ắt, với nồng độ 10 - 30%, th ư ờ ng d ù n g d u n g dịch 20%;
hoặc th u ố c mở tr a m ắ t 10%. Cũng có th ể d ù n g ngoài, d ạ n g thuốc mỡ hoặc
du n g dịch 10% tro n g cồn điều t r ị n h iễ m k h u ẩ n da, ví dụ tr ị n a n g bã (trứ n g
cá), viêm da có tiế t n h ờ n ...
D ạng th u ố c p h ô i hợp:
Thuốc n h ỏ m ắ t su lfac etam id n a tri + m eth y lth io n icu m ; Thuốc nhỏ m ũi
S u lfa rin gồm su tfac etam id n a tri + e p h e d rin hydroclorid.

89
 SULFADIAZIN

Biệt dược: A diazin. P yrim al

C ô n g th ứ c :

C10H 10N ,O 2S ptl: 250,30

Tên kh o a học: 4-am ino-N -pyrim idin-2-yl benzensulfonam id

T ín h c h á t:
L ý tính:
D ạng bột tin h th ể m àu trắ n g . K hông ta n tro n g nưốc; khó ta n trong
aceton, eth an o l 96%. T an tro n g các dung dịch acid vô cơ và hydroxyd kiểm
loãng. D ạng m uối n a tri sulfadiazin ta n tro n g nước, n h ư n g dễ bị k é t tù a bỏi
acid và b ase am in.
Đ ịn h tín h :
- D ùng phổ IR.
- TLC (định tín h và th ử tạ p c h ấ t liên quan).
- N h iệt p h â n rồi lấy c h ấ t bám vào th à n h ống nghiệm là 2 -
am in o p irim idin, đo độ chảy ph ải được 123 - 127°c.
- T hử giới h ạ n acid: D ùng N aO H 0,1M và chỉ th ị x a n h brom othym ol.
Đ ịn h lượng: B ằng phép đo n itrit.
Công dụng:
Điều trị các nhiễm k h u ẩn do tụ cầu, lậu cầu, m àng não cầu, E.coli, p h ế cầu.
L iều dừng: u ố n g 5 - 10 g/24 giò d ạn g viên n é n 0,5 g.
D ung dịch m uối n a tr i tiêm tĩn h m ạch cho các trư ờ n g hợp n h iễ m k h u ẩn
n ặn g , điều trị số t rét. L iều tiêm tương tự liề u uống.
M uỗi Ag của sulfadiazin có tác d ụ n g tố t tr ê n trự c k h u ẩ n m ủ xanh,
th ư ờ n g d ù n g làm th u ố c chữ a bỏng.
* Trong công thứ c trê n ở gốc Rj, n ế u g ắ n -CH 3 vào vị tr í 4 ta
su lfam erazin , n ếu g ắn h a i nhóm -C H 3 vào vị trí 4 v à 6, t a có su lfad im eraz in
(hay sulfadim idin).

90
 SULFAMETHOXAZOL
B iệt dược: G antanol.
C ô n g th ứ c :

C10H n O3N 3S ptl: 263,28

Tên kh o a học: N '-(5-m ethyl-3-isoxazolyl) sulfanilam id.
Đ iề u chế:
Đ iều c h ế (I), sau cho p h ả n ứng với (II) theo phương p h áp chung:

Tính chất:
L ý tín h :
Bột tin h th ể trắ n g hoặc trắ n g ngà. Thực t ế không ta n tro n g nước, khó
ta n tro n g e th e r, hơi ta n tro n g e th an o l 96°, dễ ta n tro n g aceton, ta n tro n g các
d u n g dịch h y droxyd kim loại kiềm loãng.
Đ ịn h tín h :
- Đo độ ch ảy (169 - 172°C) và đo phổ IR.
- Hoặc: + L àm p h ả n ứng cu ả am in thơ m bậc I.
+ T h ừ b ằ n g TLC (kết hợp vói phép th ử tạ p c h ấ t liên quan).

91
 Ngoài ra: Dung dịch đặc trong NaOH 0,1N cho tủ a vàng rêu với C u S 0 4 5%.
- Thử giới h ạn acid: D ùng N aOH 0,1N và x an h brom thym ol.
Đ ịn h lượng: B àng phép đo n itrit, dùng phép đo am pe.
C ô n g d ụ n g : Xem Co - trim oxazol.

SULFADOXIN
B iệt dược: F an asil
C ô n g th ứ c : 3

C „ H ltN40 ,S p tl : 310,30

Tên khoa học: 4-amino-N- (5,6 - dim ethoxypyrim idin - 4 - yl) benzen sulfonamid.
T ín h c h ấ t:
L ý tính:
Bột k ết tin h m àu trắ n g . R ất ít ta n tro n g nước, ít ta n tro n g e th a n o l 96%;
không ta n tro n g eth er; ta n tro n g các d u n g dịch acid vô cơ loãng và hydroxyd
kiềm . C hảy ở 198°c.
H oá tín h : Xem p h ầ n đại cương.
C ông d ụng:
P hổ tác d ụng tương tự sulfadiazin, n h ư n g tá c tiụ n g kéo dài. Được dùng
c h ủ yếu phối hợp vói p y rim eth a m in theo công th ứ c mỗi viên ch ứ a 500 mg
sulfadoxin v à 25 mg p y rim eth a m in , d ù n g phòng và điều tr ị sốt ré t do
P. fa lcip a ru m đã k h á n g cloroquin (biệt dược F an sid ar).
* M ột đồng p h â n vị tr í của sulfadoxin là su lfad im eth o x in (biệt dư
M adribon), cũng là m ột sulfam id chậm , và cũng được d ù n g phối hợp vói
p y rim eth a m in để phòng, chông sốt rét.

92
2.4. P h ố i h ợ p th u ố c
- Phối hợp các sulfam id: T risulfapyrim idin là phối hợp đồng lượng ba
sulfam id d ẫn c h ấ t của pyrim idin là: sulfadiazin, sulfam erazin,
sulfadim idin.
- Phôi hợp sulfam id với các thuốc chữa sốt rét: Ví dụ ở sulfadoxin.
- Phôi hợp sulfam id với kh án g sinh: Nói chung không đ ạt kết quả m ong
đợi trừ r ấ t ít trư ờ ng hợp (vói sulfisoxazol).
- Phôi hợp với trim eth o p rim , được chê phẩm tố t sau đây:

c o - TRIMOXAZOL
B iệt dược: B actrim , Biseptol, S ultrim , Trim azon.
Là d ạn g thuốc phối hợp giữa sulfam ethoxazol (viết tắ t SMZ, công thức,
tên khoa học ở 2.2.) vói trim ethoprim (viết tắ t TMP). TM P có công thức, tên
khoa học n h ư sau:

Tên khoa học: 2,4-diam ino-5-(3 ,4 ,5'-trim ethoxybenzyl)pyrim idin.

T ín h c h ấ t:
Đ ịnh tín h : C h iết tá ch SMZ và TM P rồi xác định b ằn g TLC.
Đ ịn h lượng:
- SMZ: C h iết từ bột viên b ằn g dung dịch HC1 loãng, định lượng b ằn g phép
đo n itrit.
- TM P: D ùng cloroform ch iết TM P từ hỗn hợp bột viên và dung dịch
N aO H; sau đó ch iết TM P từ dịch cloroform b ằn g dung dịch acid acetic.
Đo độ h ấp th ụ ỏ 271 nm , tín h k ế t quả dựa vào trị số A (1%, 1 cm) = 204.
C ông d ụ n g :
SMZ n g ản cản tổng hợp acid folic, đồng thờ i ức ch ế dihydrofolat
s y n th e ta se n ê n kìm h ãm quá trìn h chuyên acid folic th à n h acid dihydrofolic.
TM P là c h ấ t k h á n g k h u ẩ n m ạnh do ức c h ế dihydrofolat red u ctase n ên n g ăn
cản sự chuyển acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic. Như vậy khi phối
hợp thì ba giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp - chuyển hoá acid folic
của vi khuẩn bị kìm hãm. Thời gian bán thải ỏ huyết tương (tyj) của hai chất

93
g ần n h au : cúa SMZ là 9 - 12 giờ, củ a TM P khoáng 9 giò nén nồng độ tôn tại
tro n g m áu của hai ch ấ t thay đôi tương đồng. Do các yếu tô trê n , phói hợp này
cho tác d ụ n g hiệp đồng tốt, tỷ lệ phôi hợp tôi ưu là õ p h ần sulfam id và 1 phần
TM P. Tác d ụ n g tă n g h àn g tră m lần so với khi chỉ d ù n g SMZ.
S ản phẩm n ày mỏ rộng phổ tác dụng, giảm k h á n ă n g k h án g thuỏc của vi
k h u ẩn , giảm tai biến kết tin h sulfam id ỏ đường niệu.
N hược điếm:
Điều trị toàn th â n h ạn chê đối vói m ột sô’ trư ờ ng hợp do SMZ khòng
th ấ m tốt vào mô đích; vẫn tồn tạ i tác dụng phụ của sulfam id và TM P; khòng
tác dụng trê n M. tuberculosis, Treponem a p a llid iu m và M ycoplasm a
p n eu m o n ia e.
C hí địn h :
N hiễm k h u ẩn đường tiêu hoá: kể cả thư ơ ng h àn, phó thư ơ ng h àn . tà. Đặc
biệt tác d ụ n g tro n g phòng và điêu tr ị bệnh tả ở trẻ em vì không d ù n g được
tetracy clin . N hiễm k h u â n đường niệu (kê cả lậu và viêm tu y ê n tiền liệt),
đường hô hấp, tai - m ũi - họng. Các nhiễm k h u ẩ n ngoài da và p h ầ n mểm ở
ngoại khoa và sản khoa.
C hông ch i địn h :
Người suy gan, thận; phụ nử m ang th a i 3 th á n g cuối và trẻ sơ sinh một
tháng.
D ạng thuốc:
- Viên cho người lớn 480 mg: SMZ 400 mg + TM P 80 mg.
- V iên trẻ em 120 mg: SMZ 100 mg + TM P 20 mg.
L iều dùng: Người lớn 1-2 viên/lần X 2 lần/24 giò. T rẻ em tu ỳ theo tuổi.
- Phòng, điều trị tả cho trẻ em và người lớn theo phác đồ riêng.
- Có th ể g ặp d ạn g thuốc tiêm được phối hợp từ cáp d ạn g m uối ta n .

3. KHÁNG S IN H Q U IN O LO N
C ấ u tạ o c h u n g :

Đôi k h i ở vị tr í 8 là N. Vậy đa sô" ch ú n g là d ẫ n c h ấ t củ a acid 1,4-dihydro-

4-oxo-quinolein-3-carboxylic.

94
P h á n lo ạ i:
1. Quinolon th ế hệ I: Gồm các chất không gắn F (trừ flumequin). hiện nay hầu
như chí dùng acid nalidixic.
2. Quinolon th ế hệ II: Được dùng Lừ năm 1985. gồm các chất có gắn F (ít nhát là
ỏ vị trí 6) hay các fluoroquinolon có phô rộng trên cả vi khuẩn gram (-) và
g r a m (+), VỐI h o ạ t Lính m ạ n h :

- Tác d ụ n g trê n cả vi k h u a n g ra m (-) đã k h án g acid nalidixic, trự c k h u ân

m ủ xanh, n h iề u vi k h u ẩ n g ra m (-) khó trị khác.
- T rên các vi k h u ẩ n g ra m (+) th ì đặc b iệ t là tụ cầu vàng, s . ep id erm itis đã
k h á n g g en tam ycin, liên cầu, cầu k h u ẩ n ru ộ t (Enterococcus) và các vi
k h u ẩ n kỵ khí.
- T rê n các vi k h u ẩ n p h á t triể n tro n g tê bào, và m ột sô loại vi k h u ấ n đặc
biệt nguy hiểm (như Legionella, C hlam ydia, ưreoplasm a, M ycoplasm a,
các vi k h u ẩ n k h á n g alcol...).
Cơ c h ê tá c d ụ n g :
Theo m ột hoặc h ai cơ chê sau và đều cho tác d ụ n g d iệ t k huân:
- Úc chê ADN-gyrase, là enzym tham gia vào quá trin h tống hợp acid nhân.
- Tạo phức vối kim loại hoá trị hai của các p ro tein chứa các kim loại này,
đồng th ò i phức đó ion hoá th à n h ion phức có h o ạt tín h cao với các enzym
chuyển hoá.
* L iê n q u a n cáu trúc và tác dụng:
Q u an trọ n g là các nhóm th ế gắn vào 1, 6, 7, 8.
- Vi tr í 1: R cho các c h ấ t có tá c dụng tố t là các gốic -C2H 5; -C3H 7, -CỈ^-CH ị
,
-ÓCH3, đặc b iệ t là -<3
- Vị t r í 6: L uôn m ang (6)-F để cho các fluoroquinolon là thuốc th ê hệ II.
- Vị tr í 7: Là gốc piperazinyl-1 th ì sẽ cho các c h ấ t có tác d ụ n g tả n g đ án g kê
và có tác d ụ n g tố t trê n trự c k h u ẩ n m ủ x anh. Các c h ấ t th ê hệ II đều m ang
gốc này. ó th u ố c mới có gốc gồm hệ h a i vòng gắn vào (7).
- Vị t r í 8: (8)-F hoặc (8)-OCH3 tă n g h o ạ t tín h , giảm tín h k h á n g củ a vi
k h u ẩ n g ram (+).
Các đồng p h â n đối q u an g có h o ạ t tín h khác n h au .
Đ ịn h tín h và th ử tin h khiết:
- Phổ UV: Có sự giống nh au và thay đổi ch ú t ít trong các dung môi khác nhau.
- H ai p h é p sắc ký h ay d ù n g là TLC và H PLC, p h a động tro n g h ai p h ép sắc
k ý n à y lu ô n ch ứ a m ột th à n h p h ầ n kiềm (hoặc có khi là acid) do tín h ch ấ t
lưõng tín h c ủ a các quinolon chứ a (7)-piperazin-l-yl.

95
D in h lư ơ n g :
- Dựa vào -COOH. d ù n g các b ase m ạnh n h ư n a tri (hoặc lithi) m e th y la t
hoặc te trab u ty lam o n i hydroxyd, định lượng tro n g mỏi trư ờ ng DM F. Tuy
n h iên thường dùng acid pecloric định lượng chửc b ase cù a p h á n từ trong
môi trư ờ n g acid acetic k han.
- HPLC, đo quang.
C ông dụng:
Q uinolon th ế hệ I chủ yếu dùng cho các nhiễm k h u ẩ n đường n iệu cấp
hoặc m ạn tín h không có biến chứng.
Q uinolon th ê hệ II: D ùng cho nhiễm k h u ẩ n đường niệu cấp hoặc mạn
tín h , kê cả có biến chứng, n hiều b ện h nhiễm tr ù n g to à n th â n . Nói ch u n g kết
q u ả điểu tr ị tô t hơn khi bệnh do vi k h u ẩ n g ram (-)•
T á c d ụ n g p h ụ : Là nh ữ n g rôi loạn về th ầ n k in h và th ị giác.
C h ố n g c h ỉ d ịn h :
P h ụ n ữ có th a i, người cho con bú; tr ẻ em dưới 18 tu ổ i (đối với các
fluoroqui- nolon) và người cao tuổi, tu y n h iê n có th ể có ngoại lệ; ngưòi thiếu
m en G-6DP vì có nguy cơ th iế u m áu. Ngưòi động k in h hoặc có tiế n sử co giật vì
bện h sẽ tă n g và gây rôi loạn tâ m th ầ n .

ACID NALIDIXIC
B iệt d ượ c : N egram ; N elidic
C ô n g th ứ c :

C12H 12N 20 3 ptl: 232,2

Tên khoa học: Acid l-eth y l-7 -m eth y l-l,4 -d ih y d ro -4 -o x o -l,8 -n ap h ty rid in -3 -
carboxylic.
T ín h c h ấ t:
Có d ạn g bột tin h th ể tr ắ n g hoặc v àn g n h ạ t, th ự c t ế không ta n tro n g nước,
ta n tro n g m eth y len clorid, ít ta n tro n g aceton, alcol; ta n tro n g các d u n g dịch
hydroxyd kiềm loãng. T °c = 230°c.
Đ ịn h tín h :
- Phô h ấp th ụ u v có kma,i = 258 nm , X.m>x2 = 334 n m , tỷ s ố h a i độ h ấ p th ụ ờ
h a i bước sóng n ày là Aị/Aỵ = 2,2 - 2,4 (đo với d u n g d ịch 0,05% tro n g
N aO H IM).

96
 - T hử bàng TLC để định tín h và xác định giỏi h ạn tạ p chất liên quan.
- P hản ứng màu: Cho vài giọt dung dịch p-naphtol (10%, w/v) trong cồn vao
dung dịch chế phẩm trong acid hydrocloric (0,1 g/2 ml), có m àu đỏ cam.
Đ ịnh lượng:
C h u ẩn độ bằng NaOH 0,1M p ha trong ethanol, trong môi trường
m ethylenclorid-propanol-nước (10:30:10), dùng điện kê thế.
C ông dụng:
Đại diện cho các quinolon th ế hệ I, chỉ tác dụng trê n vi k h u ẩ n gram (-)
như: E. coli, K lebsiella, Salm onella, Enterobacter (không tác dụng trê n trực
k h u ẩn m ủ xanh).
C hỉ định:
- N hiễm k h u ẩ n đường niệu cấp, tá i p h át, nh ư n g không có biến chứng:
uống 1 g/lần X 4 lần/24 giò, trong 7 ngày.
- Phòng nhiễm k h u ẩ n h ậu phẫu.
- Có th ê dùng điều tr ị tiêu chảy, lỵ tá i p h át (do S higella đã kháng
am picillin hoặc Co-trimoxazol).
D ạng thuốc: V iên n én 0,25; 0,50 và 1 g, viên sủi; hỗn dịch.
Bảo quản: N ú t kín, tr á n h á n h sáng.

CIPROFLOXACIN HYDROCLORID
Biệt dược: Ciloxan; Ciproxin; Ciflox
C ô n g th ứ c :

: i7H 18FN30 3 . H C1. H20 ptl: 385,82

Tên kh o a học: Acid l-cyclopropyl-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-

3-quinolein carboxylic m onohydroclorid m onohydrat.
D ạng d ù n g còn có dạng muối hydroclorid k h an , hoặc m uối la c ta t dễ ta n
hơn, h ay d ù n g p h a tiêm .
Đ iề u ch ê ỉ
Theo sơ đồ sau:

97
T ín h c h ấ t:
D ạng bột kết tin h m àu hơi vàng. T an tro n g nưóc (1 g/25 ml): khó tan
tro n g m ethanol: r ấ t khó ta n tro n g ethanol; thự c tế không ta n tro n g aceton.
diclorom ethan.
- T h ử bằn g TLC.
- Giới h ạn nưóc: (4,7- 6.7°ó) dùng thuôc th ử K arl-F ischer.
- T h ử acid fluoroquinolonic (< 0,2%) b ằn g TLC.
- T h ử các tạ p ch ấ t liên q u an khác (< 0,7%) b an g H PLC và tiên h à n h cùng
với phép đ ịn h lượng.
Đ ịnh lượng: B ằng HPLC.
C ông dụng:
- Có h o ạt phổ tru n g bình củ a quinolon th ê hệ II.
+ Tác d ụ n g m ạnh trê n h ầu h ết các vi k h u ẩ n g ram (-) gây bệnh, tro n g đó
có trự c k h u ẩ n m ủ xanh và vi k h u ẩ n họ đưòng ruột.
+ Có tác d ụ n g đôi vối tụ cầu vàng, S ta p h . ep id e r m id is , các tụ cầu gram
(-), Legionella m yobacteria, M ycoplasm a và C hlam ydia.
+ Với liên cầu (Streptococci) chỉ có tá c dụng vừa p h ải (tương tự ofloxacin,
levofloxacin).
+ T rên n h iều vi k h u ẩ n gram (+) (như n êu ở đ ại cương).
- S in h k h ả d ụ n g đường uống: 70-80%, k h u ếc h tá n tố t, tịygSí 4 giò.

98
c /ll tỉnih:
W -m xươntĩ. khớp, tiêu cháy nhiễm trù n g iShiẬỊưlla hoặc Campylobacter).
đường hò hấp dưới, viêm da, các nhiêm kh u ân (iuòng niệu và mõ
1111‘111
L a t h u ó c c h ọ n lọc d i ế u t r ị n h i ồ m k h u â n do C am pylobacter Il'juni. t h u ò c
th ay th ê điều trị lậu, bệnh do Salm onella vã Yersinia.
Tác d ụ n g Ị)/ìụ : Xem p h â n đại cương.
Các tai biến đ án g kê gập phái khoảng 7.3'Vi và 3.5"« phai ngừng thuôc.
Chỏng chi d in h : Xem p h ầ n đại cương.
Uống: Liếu tru n g hình: 250-750 m g/lần X ‘2 li'ìii/24 giò.
Dạng thuõc:
Viên nén 100; 250; 500 và 750 mg: lọ bột tiêm 200 mg: dung dịch tiêm
truyền: 200 mg/100 ml: dung dịch nhỏ m ất 0.3°o: dịch nhò tai 0.29«.
Báo quản: N ú t kín, trá n h á n h sáng.

OFLOXACIN VÀ LEVOFLOXACIN

C I8H 2()FN 304 ptl: 361,38 và C 18H20FN 3O4. 1/2H20 ptl: 369,93

OFLOXACIN

B iệt dược: O flocet: Cilox; Floxin.

T ên kh o a học: Acid (±) 9-fluoro-2,3-dihydro-3- m e th y l-10-(4-m ethyl-1-pipera-
zinyl)-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3 de]-l,4-bezoxacin-6-carboxylic.
Đ iề u ch ế : Theo phương p h á p tương tự n h ư điêu chê ciprofloxacin.
C arb o n sô” 3 b ấ t đôi (B iệt dược Oflocet, Floxin).
Tính chất:
T in h th ể h ìn h kim không m àu, chảy ỏ kho ản g 255°c, kém p h â n h u ỷ ít
ta n tro n g nước hoặc ethanol.

99
D in h tin h :
D ùng phó IR. phó u v (do từ dung dịch 6,7 1-ig/inl trong H( ’l 0. lN . song song
với ch ất chuẩn); [a]'1. = +1 đến -1 (đo từ dung dịch 10 mg/ml trong rlorotbrm).
T h ử tạp liên quan: B àng TLC.
D inh lượng: B ằng acid percloric O.lM. d ù n g đ iện th ê kế, tro n g a n h y đ ru i acetic.
C ông dụng:
Ofloxacin có hoạt phô tru n g bình củ a quinolon th ê hệ II. hơn
norfloxacin, tương tự ciprofloxacin. N goài ra ofloxacin có tá c d ụ n g tốt trê n trực
k h u ân H ansen.

LEVOFLOXACIN
Hiệt dược: Levaquin; C ravit.
Là đồng p h â n tả tu y ể n củ a ofloxacin. Có d ạ n g tin h th e h ìn h kim . m àu từ
tr ắ n g đ ến hơi vàng, chày ở kh o ản g 226"C (kèm p h á n huỷ).
Levofloxacin có tác d ụ n g m ạnh gấp h à n g chục tới h à n g trá m lần
dextroíloxacin, tu ỳ theo từ n g vi k h u an .
Tác d ụ n g hơn h a n của levofloxacin so với ofloxacin là tá c d ụ n g trê n hên
phê cầu {Strep, pneum oniae) kê cả các ch ủ n g đã k h á n g penicillin. Tác dụng
trê n cầu k h u ẩ n ru ộ t và tụ cầu v àn g th ì tư ơ ng đương vởi ciprofloxacin.
Thuốc h ấ p th u tô t theo đường uống, hơn 80% th ả i theo nước tiéu và có
tác d ụ n g kéo dài. Thòi g ian b án th ả i t 1/2 = 6-8 giờ.
C h ỉ đ ịn h :
Viêm xoang, viêm p h ế q u ản (cấp, m ạn), viêm phổi (do liên p h ế cầu. H.
influenzae, M. catarrhalis, Sta. aureus, H. para in flu en za e, Klebsiella,
C hlam ydia, Mycoplasma)-, viêm các tổ chức của da (do tụ cầu vàng hoặc
Strep.pyogenes)-, viêm đường tiế t n iệu (do E. coli, cầu k h u ấ n ru ộ t, Klebsiella,
Proteus m ira b ilis, trự c k h u ẩ n m ủ x an h ...); viêm bể th ậ n (do E. coli). Các trường
họp viêm n ặ n g ở đường hô h ấp trê n , xoang, đường hô h ấp dưới cần tiêm (IV).
L iều d ù n g :
Uống hoặc tiêm (IV): 250-500 mg/1-2 lần/24 giò, tuỳ nhiễm kh u ẩn nặng hay
nhẹ.
D ạ n g thuốc: V iên 250 và 500 mg; d u n g dịch tiêm 500 m g/20 ml.

100
 B à n g 3 .1 . T ó m lá t c à c ílu o ro q u m o lo n ( q u in o lo n th ế h ẻ II)

C ôn tỉ th ứ c c h u n g :

■Mòt sò fluoroquinolon kinh diên khác :

Đac diẻm tác dụng
Nhóm thè ờ các vị tri
Lieu dùng
iDA-
Norfloxacin -CA j - Hảp thu hạn cnẽ pnó hep
(Chibroxin, I ■Oral. 400 mg/lản X 2 lãn/24 giờ
Norcin)
Enoxacin
(Penelrex)

Lomefloxacin -Phó hạn cné (=: Enoxacm)

(Maxaquin, Tâc dung keo dai.
Logiflox) ; 400 mg/lãn/2-í giơ

Pefloxacin - Phổ trung Dinh. —> Nhạy càm

(Peflacin) ; ánh sang
! - UTIS. loan tMãn, hơi kéo dai
I Oral. IV 400mg/lán X 2 lân/24
Las_____ 1_______
Các Fluoroquinolon mdi: Phô rộng, ưu diêm dược dộng học, tác dụng kéo dài.
Sparfloxacin -F CH, - Phd rộng;-* Nhạy cảm
(Zagam, Sparx) ánh sáng.
-Tác dụng kéo dái (t.a=20 giở)
Oral: 200 mg/lấn/24 giờ.
(khỏng có chì dịnh vièm đưởng
niệu)
Gatifloxacin - Phổ rộng; trèn cả vi khuẩn
(Tequin) (Racemic) NH kị khí; oral, IV; giờ.
Nóng độ cao ờ tổ chức đường
hố hấp, xoang, tiết niệu. Liéu
400 mg/lán/24 giở.
Moxifloxacin - Phổ rộng. Oral, IV,t„2=14 giờ,
hydroclorid cho nóng dộ cao ở tổ chức
(Avelox) xoang, dường hô hấp, da. cơ.
liéu 400 mg/lán/24 giờ

Trovafloxacln • Phd mở rộng-rộng nhất.

mecylat (mono- - Hoạt tinh cao nhất. Tấc dụng
methansulíonat) kèo dãi (t„j=10h).
(Trovan) ỳ - • Không ảnh hường đến các
nh 2 enzym chuyển hoá thuốc.
• Nhiéu ưu diểm dươc dộng học
Oral, IV: 200 mg/lán/24 qĩờ

G h i chú: UTIs: nhiễm khuẩn đưòng tiết niệu Oral: uống IV: tiêm tĩnh mạch

101
 C hương 4

KHÁNG SINH

MỤC TIÊU
1. Vỏ được công thức cấu tạo chung của các nhóm kh á n g sinh, công thức của các
chất đ ạ i diện. Vẽ mô hình p h ả n tử hoặc m ô tả cấu trúc, nêu thành phần chẽ
p h ẩ m đối với kháng sinh có cấu tạo phức tạp (như macrolid, polypepticỉ...).
2. T ừ công thức trinh bày được lý hoá tín h chung của mỗi nhóm, riêng của mỗi
chất và nêu các phép th ử ứng dụng trong kiểm nghiệm.
3. Trình bày được tương quan giữa cấu trúc và tác d ụ n g (nếu có); tác dụng (hoạt
phổ, tinh bị kháng, đặc điểm dược động học) và công d ụ n g của mõi chếphám .

N àm 1929, A lex a n d er F lem ing p h á t h iệ n r a k h à n ă n g k h á n g k h u á n của

n ấm P en icilliu m not a t u m . mở đ ầu cho n g h iê n cứu và sử d ụ n g k h á n g sinh.
N ăm 1938, F lorey và C h ain đã thự c ng h iệm p en icillin tro n g điều trị. Năm
19-12, W a k sm an (là người p h á t h iệ n ra strep to m y cin và được giải X obel) dã
địn h nghĩa:
“M ột c h ấ t k h á n g sin h h ay m ột hợp c h ấ t có tín h k h á n g s in h là m ột chất
do các vi s in h v ậ t s ả n x u ấ t ra , có k h ả n ă n g ức c h ế sự p h á t tr iế n hoặc th ậ m chí
tiê u diệt các v i k h u â n khác".
N ăm 1950, B aron bô su n g và giới h ạ n đ ịn h n g h ĩa n h ư sa u : “K h á n g sinh
là n h ữ n g ch ấ t được tạo ra bởi n h ữ n g cơ t h ể sông, có k h ả n ă n g ức chè s ự ph á t
triể n h a y s ự tồn tạ i của m ộ t h a y n h iề u ch ủ n g vi s in h vậ t ở n ồ n g độ th ấ p '.
N g h iên cứu, s ả n x u ấ t, sử d ụ n g k h á n g s in h đ ã p h á t tr iể n m ạ n h do tác
d ụ n g hơn h ắ n tro n g đ iểu trị các b ệ n h n h iề m k h u ẩ n so với các thuốc k h án g
k h u ẩ n khác.
H iện nay, giới y học q u a n niệm rằn g : K h á n g s in h là n h ữ n g c h ấ t tạo
th à n h do ch u yển hoá sin h học, có tác d ụ n g n g ă n cản s ự tồn tạ i hoặc p h á t triển
củ a vi k h u ẩ n ở n ồ ng độ thấp, được sả n x u ấ t b ằ n g s in h tổ n g hợp hoặc tô n g hợp
theo m ẫ u các k h á n g s in h tự nhiên.
* P h â n loại:
N ói ch u n g k h á n g sin h được p h â n loại d ự a vào c ấ u tạ o h o á học, gồm các
n h ó m sau :

102
 1 K h á n g s i n h Bf*ia-lactam.
2. K h á n g s i n h A m i n o g l y c o s i d .

•'í. K h án g sinh T otracyclin.

1. O l o r a m p h e n i c o l v à d ẫ n c h ấ t .

5. K h án g sin h M acrolid.
6. K h á n g s i n h L i n c o s ỉ i m i d .

7. K h án g s in h P olypeptid.
8. Các k h á n g s in h khác: Rifam ycin.
* Đ ả n h g iá tá c d ụ n g :
ỉ. T heo đơn vị tác d ụ n g (IU ): Thườ ng d ù n g cho các s ả n p h am k h á n g sin h
th iê n n h iê n , k h ô n g n g u y ên ch ất.
2. T heo kh ô i lư ợ ng ch á t ch u ẩ n (g, m g ...ị: T hư ờ ng d ù n g cho các chẻ ph à
k h án g s in h b á n tô n g hợp, tin h k hiết.

1. KHÁNG S IN H BETA-LACTAM
C ấ u tr ú c :
L à các k h á n g sin h m à p h â n tử ch ứ a vòng f3-lactam. H ai nhóm lớn của
k h á n g s in h n ày là p en icillin v à cep h alo sp o rin (công th ứ c I và II, h ìn h 4.1).

1.1. K h á n g s in h p e n ic illin

1.1.1. C ô n g th ứ c c h u n g : Công thứ c I, h ìn h 4.1.

Các p en icillin k h ác n h a u bởi gốc R, n h ữ n g ca rb o n b ấ t đôi có cấu h ìn h ,
theo vị t r í là 2S, 5R, 6R.
T heo tê n th ư ờ n g gọi th ì acid đ ã bị th ê gốc acyl (R-CO) là acid 6-am ino
pen icillan ic (A6AP). V ậy các pen icillin là các acyl hoặc am id củ a A6AP. Tên
các c h ấ t lu ô n có vĩ từ “illin ”.

1.1.2. Đ iề u c h ế
a. S in h tổ n g hợp
Là p h ư ơ n g p h á p c h ủ yếu. N uôi cấy ch ủ n g n ấm P e n ic illiu m n o ta tu m hoặc
P e n ic illiu m ch ryso g en u m tro n g môi trư ờ n g v à điều k iệ n th íc h hợp. C h iế t x u ấ t
v à k ế t tin h d ạ n g m uối n a tri hoặc k ali. Đ ể cho h iệ u s u ấ t cao th ư ờ n g gây đột
b iến b ằ n g mù tạ t, tia X hoặc tia u v , rồi chọn lọc lấy c h ủ n g nấm tốt th e o ý
m uốn; đồng th ờ i th ê m vào m ôi trư ờ n g n u ô i cấy các tiề n c h ấ t th íc h hợp để đ ịn h
h ư ố n g cho q u á tr ìn h sin h tổ n g hợp. Ví d ụ k h i s ả n x u ấ t p en icillin G, tiề n c h ấ t
th ê m v ào là acid ph en y lacetic. T uy n h iê n k h ô n g p h ả i tiề n c h ấ t n ào c ù n g đ ịn h
h ư ớ n g được q u á tr ìn h lên m en. T ro n g m ôi trư ờ n g n u ô i cấy có tạ o r a các acid
a m in -» p e p tid -» polypeptid. P e n ic illin tạ o th à n h từ m ột trip e p tid , s a u đó
được acyl h oá bỏi m en.

103
b B a il tố n g h ợ p
C ác pen icillin b á n l õ n g h ộ p b à n g oách c h ẽ t ạ o rỏi a c v l h o n h a n g <•;»•
acid th ích hợp. Chò’ tạo AGAP b á n g h ai cách:

A ephem
(Kết hợp \ t '1 vòn
(The Iỉ= S O JD tỉih\d)<iiliui:in I

K|C()-HNv / ! L --~K:
/F-N -SO ;!!
o
(IV )
C ổ n g th ứ c c h u n g c ù a C ó n g th ứ c c h u n g c ù a C ó n g th ứ c c h u n g c ù a
k h ă n g s in h m o n o b a c ta m c á c p e n ic il lin v à
c á c C e p h a lo sp o rin
c á c a m id in o p e n ic illin

Loựi 2HIỚ2 và 3) . . . . 'í 1 =

enicillin ----- «. R -C O H N J___ | L o ạ i c, 1)R2 =IỈ:Cephalosporin
thực thụ (từ nấm mốc
ị ó
COOH
2)R2=O CH3:
Các Cephamycin
Penem (nguồn gòc Sỉrepionivccs)
(sultòpenem) 3)Thay bâng s o có
Oxacẹphẹm
T hay s b à n g c. 4)Thay ổ bàng có c
biến đói mạch Carbacephem
nhánh

COOH

Carbapenem(IlI)

Hình 4.1. Sơ đồ cấu trúc chung kháng sinh p-lactam

104
 1. X u Ó 1 c a y n ấ m p rn iciiliu m k h ô n g t h ê m t i ế n c h ấ t . K h i đ ó m ó i t r ứ ò n g <lổi
d à o A ( ỈA 1 \ c h i ế t l â y t r ụ c ti ếp .
2. T á c h p h a n p h o n y l a c e t y l ( C hH s - C H 2-C O - ) k h ỏ i p h á n tu p e n i c i l l i n (i
b á n g a e y l a s e t h í c h h ợ p r ồ i c h ló t l ấ y A 6 A P .

A c y l h ó a A 6 A P (I) với c l ơ r i d a c i d t r o n g m ỏ i t r ư ờ n g a c e t o n . c ó m ạ t
t i i e t h v l a m i n d ò h ấ p t h u HC1 g i ã i p h ó n g r a t r o n g p h a n ứ n g . clược p e n i c i l l i n (II):

(1) (II)

c. Tổng hợp hoá học: Đ ã có th à n h công, như ng chi m ang ý nghĩa lý thuyết.

1.1.3. P h ả n lo a i
Các p en icillin được ch ia th à n h 3 nhóm , tr ìn h bàv ỏ p h ẩ n 1.1.2

1.1.4. T ín h c h ấ t
o. V ề lý học
Đ a số ở d ạ n g bột k ế t tin h , có m ùi đặc trư n g ; d ạn g acid khó ta n tro n g
nước; d ạ n g m uôi n a tr i và kali dễ ta n tro n g nước.
- Các n g u y ên tử b ấ t đôi (đặc biệt ở A6AP) làm cho các p h â n từ pencilillin
hữu tu y ề n m ạn h . C hỉ s ố [cx]D20 là m ột tro n g các tiêu c h u ắ n kiếm nghiệm .
- Phổ IR được d ù n g phổ biến đê đ ịn h tín h .
- P hố h ấ p th ụ ƯV: Cực đ ại h ấ p th ụ ch ủ y ếu do n h â n phenyl. Các cấu trú c
k h ác làm cho d ạ n g phổ th a y đổi (đỉnh phụ, vai, sự dịch ch u y ể n sa n g bước
sóng n g ắ n h oặc dài).
- C á c p h ư ơ n g p h á p s ắ c k ý : T L C , H P L C . G C . C á c D ư ợ c đ i ể n t h ư ờ n g có
ch u n g m ộ t p h é p th ử TLC cho đa s ố các p en icillin (xem DĐVN III, phụ
lục 7.2).
b. Về hoá học
- Các penicillin là các acid, có (2)-COOH vói pK a = 2,5-2,75 (tuỳ theo gôc R).
D ạng acid khó ta n trong nước; d ạn g muối n a tri hoặc kali dề tan, dùng pha
thuốc tiêm . D ạng muối vối các base am in p h â n tử lớn r ấ t khó ta n trong
nưốc, được d ù ng với tác dụng kéo dài do giải phóng từ từ penilillin tro n g cơ
th ể, ví dụ: B enzathin penicillin G, procain penicillin G.
M ột sô”p en icillin tư ơ ng kỵ (k ết tủ a ) với các c h ấ t b ase am in , alcaloid.
- Độ b ến ch u n g c ủ a khu n g : K h u n g không b ền với sự th u ỷ p h â n , alcol p h â n
và am in p h ân .

105
 Tác <1ụnịị cua tác nhán (Iị n h a n :
K i ế m (C)H ). n m i n ( R - X -K, K - N H '), a l c o l ( R - 0 )...

- T rong mỏi trư ờ ng kiểm (pH > 8), do h ìn h th à n h tru n ^ tá m ái nhiin ớ

> (’(); OH sè p h á n ứng vào >CO:
Ụ ụ
R -C O -IIN -ị- ị - s y II

o ir
Acid pcnk'iMoic

V C Ỉb
irc c riiN rp m K )
cool I
A c i d p en a l d ic P e n ic illa m in XX )H
A c id p cnilloic (1

T hêm 12 th ừ a đê oxy hóa (2) và (3) rồi đ ịn h lượng iod th ừ a b ằn g dung

dịch th io su lfat, chi th ị hồ tin h bột (Xem qui trìn h ở Dược đ iên VN III. PL
6.3). P h ép đo iod chỉ d ù n g cho d ạn g bào chế.
- P h ả n ứ n g th u ỷ p h â n cũng là cơ sỏ của p h ép đ ịn h lượng đo th u ỷ ngân:
S au k h i th u ỷ p h â n , tru n g hoà và ổn đ ịn h pH rồi tiế n h à n h đ ịn h lượng.
M ột p h â n tử Hg(NO;,)2 tá c d ụ n g vừa đủ với 2 s ả n p h ẩm th u ỳ p h á n của
m ột p h â n tử penicillin. P hép đo th u ỷ n g â n c h ín h xác, để đ ịn h lượng
n g u y ên liệu.
c. P h ả n ứ n g với h yd ro xyla m in h a y d ũ n g đê đ ịn h tín h

R -C O -H T
H O-N Hj.HCl/NaOH
P e n ic illin
(H D -N H 1' 1)
ÒH ÒH O -C u- Ò
Acid hydroxamic Hydroxamat Cu (xanh)
N ếu d ù n g m uối F e3+, tạo h y d ro x a m a t s ắ t m àu đỏ.
* T ác d ụ n g của các tác n h ă n ái đ iệ n tử; s ự th u ỷ p h â n a cid
Góc giữ a h ai vòng 4 và 5 c ạ n h nhỏ (* 90°), n ê n có dịch ch u y ể n đ iệ n t ủ (a),
H* p h ả n ứ n g vào s, làm m ấ t vòng P -lactam :

106
 HOOC s Cl I
\
c II.
R c ( X )l I

(a) (b) A c id pom 1lie

P h án ứng xáy ra n h a n h khi pH < 5.

Tác d ụ n g của tác nhãn oxy hoá, định tính các penicillin bong phàn Itììg màu
Dược điên VN III qui đ ịn h định tín h các penicillin (và cà cephalosporin)
bàng p h ả n ứ ng (A), với H.,SO.| đặc hoặc (B), với hỗn hợp formol-H s o , dặc (ty
lệ 0,2 g formol tro n g 10 ml H L
, SOị đặc).

1.1.5. T á c d ụ n g
a. Cơ c h ế tác d ụ n g
N găn cản x ây dựng và giảm độ bền củ a m àng tê bào vi k h u â n nên chù
yêu kìm hãm sự tồ n tạ i và p h á t triể n của vi k h u án .
b. K h á n g th u ố c
Vi k h u â n sin h ra các P-lactam ase, là enzym có tá c dụng mỏ vòng p-
lactam , th eo p h ã n ứng ái n h â n vào > c = 0 , làm k h án g sinh m ốt tác dụng.
T ấ t cả các cách k h á n g không sinh ra p-lactam ase đê thự c hiện gọi là
kh án g g iá n tiếp (được ẹọi là k h án g m ethicillin). ơ Staphylococcus (tụ cầu)
cách k h á n g n à y p h á t triể n r ấ t n h an h .
c. Độc tín h
P en icillin là k h á n g sin h ít độc, ít tác d ụ n g không m ong m uốn, ngoại tr ừ
ph ản ứ ng dị ửng. P h ả i th ử (test) trước khi d ù n g thuốc. K hi th ử , dùng
penicilloylpolvlysin th ì an to à n hơn là dùng penicillin. Đặc biệt ch ú ý đối với
người có tiề n sử.
d. Đ ánh g iá tác d ụ n g k h á n g sin h
Theo đơn vị tác dụng: 1 IU là tác dụng của 0,6 fig penicillin G n atri tinh khiết
trên m ột chủng m ẫu tụ cầu. Tính ra, hoạt lực của 1 mg chất này là 1667 IU.
1 IU sẽ ứng với 0,627 |jg penicillin G kali tinh khiết, và 1 mg chất này ứng với
1585 IU.
e. T ương tác th u ố c

P robenecid là acid 4-[(dipropylam ino) sulfonyl] benzoic.

107
(lu ộ c d ù n í í p h ố i h ọ p vm n h i e u p c n i í i l l m đ õ d u y t r i n ô n g đ ộ T.K' litn iir I'liii c a r
chut này lâu hơn tro n g máu.

1.1.6. C á c c h é p h à m
a. P enicillin nhom 1
- ( ỉ ồ m c á c p e n i c il l i n t ụ n h i é n : P e n i c i l l i n ( ỉ . V v à c á c d a n c h á t c u a 'J k h á i)f í
sinh náy.
- Phô hẹp. chu yêu tác dụng trê n vi k h u â n g ram (+).
- Không k h án g acid (penicillin G) hoặc k h á n g acid (penicillin V).
- Không k h án g được (i-lactam ase (bị (M actam ase làm m ất tác dụng).

PENICILLIN G KALI (NATRI)

Tên khác: B enzylpenicillin kali (natri)
C ô n g th ứ c :

C (,H5- C I Ỉ ;- C O - H \<

/} N /
0 H COOK(Na)

C„.H,;N 2K 0 4S ptl: 372.50

Tên khoa học: K ali (2S ,õR ,6R )-3,3-dim ethyl-7-oxo-6-[(phenylacetvl) aminoỊ-
thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-2-carboxylat.
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g , hơi đắng, m ùi đặc biệt. Tương đôi bển khi khô;
dễ h ú t ẩm , khi ẩm th ì dễ p h â n huỷ và ho ạt tín h giảm n h an h .
Dễ ta n tro n g nước, m uôi kali dễ ta n và h ú t am m ạ n h hơn muối n atri.
K hông ta n tro n g aceton, e th e r, cloroform . Vì d u n g dịch tro n g nước m ất hoạt
tín h n h a n h n ên thường dùng đệm c itra t, p h o sp h at đê ôn đ ịn h pH ở 5,5-6.0 và
n h iệ t độ < 15° c , n h ư vậy có th ê còn dùng được s a u v ài ngày.

Đo phô IR.
Cho p h ả n ứ ng củ a ion K* (hoặc Na*): d ù n g dây p la tin .
Cho p h ả n ứng am in p hân, d ù n g hydroxylam in hydroclorid H 2N -OH . HC1
tro n g môi trư ờ ng N aO H và tạo phức m àu với C u S 0 4 hoặc F eC l3.

108
 D ung dịch tro n g nước tạo tủ a khi thòm HC1 1 0 V tu a ta n tro n g HCl
th ừ a , acid acetic, e th e r, cloroform .
- P h án ứng với formoI/HjjSO,: cho m àu n â u á n h đó sau khi đ u n cách thuy.
T iên h à n h làm TLC.
T h ứ t in h k h iế t:

- pH = 5,5-7,5 (dung dịch 2 g/2 ml nưỏc không có c o ,) .

- [«][,“" = +270° đẽn +300° (đo với dung dịch o.õ g benzvlpenicillin kali/25 ml
nưỏc không có co^).
- Đo h ấp th ụ UV: D ung dịch 94 mg/50 ml nước; đo ờ 325, 280 và cực đại
264 nm: độ h ấp th ụ ở 2 bước sóng đầu không quá 0,1; ở 264 nm là 0,8-0.88.
- M ất khôi lượng do sấy khô: < 1% (dùng 1 g; sấy ở 100-10õ°C).
- Độ vô k h u ẩ n , th ử ch í n h iệ t tôi’, độc tín h .
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ép đo th u ỷ ngân.
C ông d ung:
- P h ổ hẹp, k h ô n g k h á n g acid, không k h á n g P-lactam ase.
T ác d ụ n g ch ủ y ế u trê n vi k h u ẩ n g ram (+), ưu điếm là tá c d ụ n g m ạnh:
trê n m ột sô' ít vi k h u ẩ n g ram (-) n h ư lậ u cầu, m à n g não cầu.
- BỊ acid dịch vị và p-lactamase phá huỷ.
Chỉ đ ịn h cho các nhiễm k h u ẩ n g ram (+) như: các ch ủ n g tụ cầu không sinh
P -lactam ase, liên cầu, phê cầu, các trự c k h u ẩn : bạch h ầu , uốn v án, th a n ,
trự c k h u ẩ n gây h o ại th ư sin h hơi..., tr ừ trự c k h u ẩ n lao; xoắn k h u ấ n n h ư
g ian g m ai.
- Nói c h u n g k h ô n g ch ỉ đ ịn h cho n h iễ m k h u ẩ n g ram (-) (trừ lậ u cầu, m à n g
n ão cầu ) n h ư th ư ơ n g h àn , lỵ, dịch hạch; k h ô n g tá c d ụ n g v à k h ô n g chỉ
đ ịn h cho n h iễ m v irus.
D ù n g đ ư ò n g t i ê m , v ì t h ờ i g i a n b á n t h ả i n g ắ n ( t 1/2 = 3 0 - 4 0 p h ú t ) n ê n t ô t
n h ấ t là tiêm b ắp (ký h iệ u IM) v à cần 1 lầ n tiêm /3-4 giò để duy t r ì liê n tụ c
n ồ n g độ tá c d ụ ng.
L iề u tr u n g b ìn h : 500.000-1.000.000 IU /lần, th ư ờ n g 3-4 lầ n /2 4 giờ.
Với n h iễ m k h u ẩ n n ặ n g (n h ư viêm m à n g não do m à n g n ão cầu) có th ê 20
tr iệ u IU hoặc hơn cho 24 giờ.
D ù n g ng o ài là m th u ố c nhỏ m ắ t, mỡ tr a m ắ t, h àm lượng 10.000 IƯ /g (ml).
D ạ n g thuốc: Lọ b ột 500.000 IU ; 1, 2, 5 và 10 triệ u IU .
B ả o q u ả n : T rá n h ẩ m v à n h iệ t độ cao.

109
 PENICILLIN G BENZATHIX

m ọ t dược: B if 'illin L -A . P e r m a p o n
C ô n g th ứ c : II

(C llH :,X ,O lS),. C 1(iH.,.X,. 4 H ,0 ptl: 981.19

Muối của penicillin G vỏi N .N -dibenzvlethylendiam in, ngậm 1 p h án tứ

nước. 1 mg th a y cho 1211 IU penicillin.
R ất ít ta n tro n g nude (1 g/5000 ml), n ên khi tiêm b ắp sâu chì giai phóng
d án (chậm ) r a p enicillin G và giữ được nồng độ tác d ụ n g tro n g m áu láu.
C óng dụng:
Penicillin chậm không th ê d ù n g điểu trị cho trư ờ n g hợp cán nòng độ
p enicillin cao. T ính ch u n g với ch ấ t n ày tác d ụ n g k h á n g k h u â n chỉ b àn g 1/2 tác
d ụ n g của p en icillin G.
- Chỉ d ù n g điểu trị các bệnh do vi k h u ẩ n rấ t n h ạy cảm vói penicillin G như
liên cầu k h u ẩ n nhóm A, xoắn k h u ẩn giang mai, vi kh u ân gây ghé cóc
(yaws).
- D ùng điêu tr ị giang m ai, lậu, nhiễm k h u ẩ n đường hô h ấ p trê n do liên cầu
nhóm A; phòng th ấ p khớp tá i p h át.
L iề u d ùng: T u ỳ trư ờ ng hợp: 600.000-2.400.000 IƯ /lần/1-4 tu ầ n .
D ạng thuốc:
D ạng hỗn dịch: 600.000 IU/1 ml; 900.000 IƯ /1,5 ml; 1.200.000 IU/2 ml và
2.400.000 IU /4 ml; viên n én 200.000 lư .
Khi cầ n có tá c d ụ n g sớm hơn: Phối hợp với p enicillin G procain.

PHENOXYMETHYL P EN IC IL L IN

Tên k h á c : P enicillin V
B iệt dược: V-cillin; V egacillin

110
 (■'ônỊỊ th ứ c :

cv.l I?—C J -C II2—C HN

li C O O I I (K )

ptl: 350.40

Tên khoa học: Acid (2S.5R.6R)-3,3-dirnethvl-7-0A0-6-(2-phen0xyacetamidc>) -1-

thia-1-azabicvclo [3.2,0]-heptan-2-carboxylic.
P h á t h iệ n n ă m 1948, đ ư a vào điểu trị n ăm 1953. D ạng m uôi K được d ù n g
tương tự.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h trắ n g . K hó ta n tro n g nước (1/1200); dễ ta n tro n g e th an o l
96%; k h ô n g ta n tro n g d ầu, p a r a íìn lỏng.
D ịn h tín h :
- Đo phô IR và so s á n h với phô ch u ân .
- Làm p h ả n ứ n g với th u ố c th ử H C H O /H 2S O , đặc.
- T iến h à n h làm TLC.
- Xác đ ịn h [a]D211: +186° đ ến +200° (dung dịch 0.25 g/25 m l b u ta n o l-1).
- Độ h ấ p th ụ c ủ a d u n g dịch tro n g N aO H 0,1N có Â.in.lx= 306 nm (A của
d u n g d ịch 0,1 g/100 m l N aO H 0,1N k h ô n g q u á 0,36) v à c h ín h =
274 n m (A c ủ a d u n g d ịch lo ã n g đi 5 lầ n k h ô n g n h ỏ hơn 0,56).
- Xác đ ịn h acid phenoxyacetic b ằ n g TLC.
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ép đo th u ỷ ngân.
C ông d ụng:
Phô tá c d ụ n g giông phổ tá c d ụ n g c ủ a p en icillin G, n h ư n g tá c d ụ n g trê n vi
k h u â n g ra m (+) có y ếu hơn.
Do có n g u v ê n tử 0 h ú t đ iện tử về p h ía nó (m ũi tê n cong), n g u v ên tử o
này ở chứ c e th e r n ê n H + k h ô n g th ể tá c d ụ n g theo p h ả n ứ ng th u ỷ p h â n acid. Vì
vậy p en icillin V b ển tro n g m ôi trư ờ n g acid, kê cả acid ỏ dịch vị. H ấp th u được
k h i uốn g , đ ạ t s in h k h ả d ụ n g tố i 60%; t 1/2 = 0,5-1 giờ.
C h i đ ịn h :
D ù n g th a y p en icillin G đối với các n h iễ m k h u ẩ n n h ẹ và tr u n g b ìn h do
các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm gây ra , ưu điểm là d ù n g đưòng uống vói s ố lầ n ít hơn.
L iề u d ù n g (uống):
200.000-800.000 IU /lầ n X 3-4 lần/24 giờ. K hi cầ n có th ể u ố n g tới
10.000.000 IƯ /24 giò.

111
b. P enicillin n hỏm II <\i)
Bao gổm các penicillin bán tống hợp với đặc điếm ch u n g sau:
- Có hoạt phó hẹp. chủ yếu trê n vi kh u ấn gram (+). tương lự penicillin (».
- K háng penicillinase, nhưng vẫn bị vi kh u ân kháng gián tiếp (kháng M )
- Kháng hoặc không kháng acid (dùng đường uông hoặc tiém, tuỳ trướng hợp).
- Được d ù n g điểu trị các nhiễm k h u ẩ n do vi k h u ắ n k h án g p enicillin nhỏm
I b àn g cách sinh ra p enicillinase.
G hi chú: Chữ M chỉ m elhicillin, c h ấ t đ ầu tiên củ a nhóm , nay ít dùng.
* CÁC ISOXAZOLYLPENICILLIN:
C ô n g th ứ c c h u n g : x Q

Y ° CH,

Bảng 4.1. Các isoxazolylpenicillin khác nhau ỏ gốc thế X và Y

X Y Tên (biệt dược)

H H Oxacillin (Bristopen)
Cl H Cloxacillin (Cloxypen, Orbenin)
Cl Cl Dicloxacillin (Diclocil)
Cl F Flucloxacillin (Floxapen)

C ấ u tr ú c c h u n g và c ô n g d ụ n g :
- Tác dụng cản trở không gian đốì với penicillinase là do n h â n isoxazol mang
2 nhóm 5-m ethyl và 3-phenyl ở vị trí ortho đôi với vị trí 4 - nối với -CO-.
- Do tá c d ụ n g h ú t đ iện tử của n h â n isoxazol (giống n h ư ng u y ên tử 0 trong
penicillin V), các k h á n g sin h này bền vối acid* và h ấ p th u tố t k h i uống
n ê n có th ể d ù n g cả đường uống hoặc đường tiêm .
- P h ổ tác d ụ n g tương tự phổ tác d ụ n g củ a p enicillin G, h o ạt lực kém hơn
n h ư n g đối vói các ch ủ n g tụ cầu tiế t r a p en icllin ase th ì h o ạt lực lại hdn
h ẳ n h o ạ t lực củ a penicillin G.
- Sự có m ặ t của các ngu y ên tử halogen có h ai tá c dụng:
+ T ăn g độ h ấp th u khi uống, tín h tru n g b ìn h độ h ấ p th u tă n g gấp hai
lần k h i th ê m m ột ng u y ên tử halogen.
+ T ăn g h o ạ t tín h , ví dụ cloxacillin tá c d ụ n g trê n cả tụ c ầ u k h án g
m ethicillin.
Chỉ đ ịn h chung:
Cho các nhiễm tụ cầu s in h p en icillin ase gây r a n h ư các n h iễ m k h u ẩ n
đường tiế t n iệu , đường hô h ấp, ỏ các mô m ềm , xương-khớp, da...

112
 T h ư ờ n g d ù n g t h e o d ư ờ n g u ô n ỊỊ. T h ứ c â n c ó a n h h ư ớ n g đ é n h â p t h u .

T ú -m (IM . IV ) d õ i VỚI các- t r ư ờ n g h ụ p b ệ n h n ặ n g , c á p t i n h , r ỏ t h ê p h ố i

h ọ p VỚI c á c k h á n g s i n h k h á c , đ ặ c b i ệ t l à a m p i c i l l i n . đ ỏ m ó r ộ n g p h ò t á c d ụ n g .

L iê u d ù n g (v i d ụ c u a c lo x a c i l li n ) :
U ố n f ĩ 0 .2 Õ - 0 .5 0 g / l ầ n X 4 l ầ n / 2 4 g iờ . T i ê m (I M . IV ) t ư ơ n g đ ư ơ n g li ể u
u ố n g . C h ấ t n à y đ ư ợ c d ù n g p h ô b iê n n h ấ t.

c. P enicillin nhóm III

* AMINOBENZYLPENICILLIN

AMPICILLIN’
B iệt dược. T o tap en : Polycillin: U ltra p en .
C ô n g th ứ c :
H II
c ....CO-H N
o
c H 'COOH

C 1GH 19N .,04S. 3 H ,0 ptl: 403.45

Tên kh o a học: A cid (2S,5R ,6R )-6-[(R )-2-am ino-2-phenvlacetam ido]3,3-dim e-
thy l-7 -oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxvlic.
Đ iê u chế:
Acvl h óa A 6A P với D(-) glycin (là acid D (-)- a -am inophenylacetic):
H
 N ế u d ù n g a c id L (-r)-(/-am inoj> henylac€?tic t h ì tỉvĩộc I ,-(/- a i m n c h i ti/y lp '- n ic illin .
là ( lạ n g a m p ic illin k é m h o ạ t t i n h h ơ n .

T ín h c h ấ t:
D ạng bột két tin h tra n g , ít ta n tro n g nước (1/90). d ạn g k h an Ít ta n hơn;
t h ự c t ố k h ô n g t a n t r o n g n h i ề u d u n g m ô i h ữ u cơ , đ à u t h ự c v ậ t . T a n t r o n ự cá c
(lung dịch acid loãng và hydroxyd kiểm (do có -X H , và -COOH tro n g p h ân tư).
Cho p h án ứng cua am ino acid với n in h v d rin (hoặc thuỏc th ú Kchling).
I) ịii /ì tinh'. Tiên h àn h các phép thử:
Đ o p h ố IR v à s o s á n h v ớ i p h ô c h u ẩ n . N ế u k h ô n g đ o p h ô IR t h ì t i ê n h à n h
các p h é p th ư sau :

- I .à m p h é p T L C .

P h án ứn g vói thuốc th ừ HCHO/H.^SOị, cho: không m àu. m àu vàng sảm.

T h ừ tin h khiết:
- p H ( d u n g d ịc h 0 .2 5 % t r o n g n ư ớ c k h ô n g có c o . , ) = 3 ,5 - 5 .5 .

- I(ÍI|>" = + 280” đến 350° (dùng dung dịch 0,25% nước).

- Xác địn h nước bàng thuốc th ử K arl • F ischer. (12-15%).
- T h ử tạp N .X -đim ethylanilin bằng sắc ký khí.
D inh lượng:
- B ằng p h ép đo th u ỷ ngân.
- D ùng HPLC.
C ông dụng:
T rong môi trư ờ ng nước, p h ân tử p h â n cực (do có m ặ t -N H 2) n h ư m ột acid
am in n ên H 4 chỉ tá c dụng vào -COCT th à n h - COOH và th à n h - N H ,+
H \ Vậy am picillin bên với acid, không bị dịch vị p h á huỷ. T uy n h iê n kiêm và
các tác n h â n ái n h â n k h ác phá huỳ dễ d àn g vòng p-lactam .
Sự p h â n cực củ a p h â n tử làm tả n g tín h th ấ m q u a m àng t ế bào vi kh u ẩn
g ia m (-), có tác d ụ n g trê n nhiều vi k h u ẩ n g ram (-).
C ấu trú c a-am ino-ct-phenyl không cản trở k h ô n g g ia n vối p -lactam ase.
- A m picillin có h o ạt phố rộng, tác d ụ n g trê n cả vi k h u ẩ n g ram (+) và
g ram (-), so với penicillin G th ì tác d ụ n g tr ê n vi k h u ẩ n gram (+) yếu hơn,
là ch ấ t duy n h ấ t tro n g nhóm am in o p en icillin có h iệ u lực đối với
S a lm o n ella , S h ig e lla . K hông có tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n m ù xanh
(Ps. aeruginosa), Proteus indol, Bacteroides.
- K h án g acid (không bị dịch vị p h á huỷ) và h ấ p th u được theo đường uống
(30-50%), n ên có th ể d ù n g uống và tiêm .
- K hông k h á n g P-lactam ase.

114
 •Sau k h i H ỏ n g 2 Ịỉìò đ ạ t n ồ n g đ ộ c a o n h ấ t t r o n g m á u . B ị đ à o t h a i n h a n h ,
nfiuyi'-n vẹn q u a đương niệu. Thức: án có án h hướng đón hấp th u . D ạng
tr ih y d r a t dỗ ta n và h ấp th u n h a n h hơn d ạn g k h an . Thuốc tiêm dà p h a can
dùng nịỊny t r o n g k h o á n g 1 giờ .

C h i d in h : Có rh í định của k h án g sin h phô rộng:

Điếu trị nhiễm khuẩn do Str. pyogenes, Sir. p n e u m o n ia e ;
K. co/i; //. influenzae; Enterococci; N. m eningitidis; Salm onella gãy ra bệnh nhiễm
trù n g ở đưòng hô hấp trên, đường tiêu hóa, đường niệu.
Tiém : cho các trư ờ ng hợp cấp tín h , n ạ n g n h ư nhiễm trù n g m áu. viêm
m àng tro n g tim , viêm m àng não...
Liều dùng:
U ô n g 0 ,2 5 - 1 ,0 g / l ầ n X 4 l ầ n / 2 4 g iờ , u ổ n g t r ư ớ c b u a ă n 1 g iò h o ặ c s a u b ữ a
ăn 2 giò.
D ạng thuốc:
Viên nén, viên nhộng 250 và 500 mg; lọ bột pha tiêm 250 mg. 500 mg, 1 g và 2 g.
C ác p h ô i h ơ p th ư ờ n g g ặ p :
- A m picillin vói probenecid (tỷ lệ 3:5:1) đê kéo dài tác dụng: V iên
P ro b am p a cin h av d ù n g chữa lậu.
- Ampicillin-sulbactam (chất kháng p-lactamase), tỷ lệ 2:1. thuõc tiêm biệt
dược U nasyn, có tác dụng trê n cả các vi kh u ẩn sinh ra penicillinase.
- A m picillin với cỉoxacillin (tỷ lệ 2:1) hoặc am picillin với g en tam icin , với
clo ram phenicol tro n g m ột sô" trư ờ ng hợp cần th iết.

AMOXICILIN
B iệt dược: Clam oxvl; Hiconcil.
C ô n g th ứ c : C h ỉ k h ác am picillin là có -OH ở vị tr í para- củ a n h â n phenyl.
c 16H ,9N 30 5S. 3H 20 ptl: 419,40
Tên kh o a học: Acid (2S, 5R, 6R) - 6 - [(R) - 2 - amino-2-(4-hydroxyphenyl)
acetamido] - 3,3 - dim ethyl - 7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylic.
Được d ù n g cả d ạ n g acid k h a n v à d ạn g m uối n a tri.
Đ iê u ch ế:
Acyl hoá A 6AP b ằn g D (-)-2-(p-hydroxyphenyl) glycin.
T ín h c h ấ t:
D ạn g b ột tin h th ể m àu trắ n g , vị đắng, khó ta n tro n g nưốc (1/370) alcol
(1/2000); th ự c t ế k hông ta n tro n g eth er, cloroform , dầu ; ta n tro n g các d u n g

115
dịch acid hoặc hydroxyd kiếm l o ã n g (do lá một acid a m i n ) . Bị p h ân huy nh an h
ờ độ á m cao vã n h iệ t dộ trê n 37 c .
T rong kiếm nghiệm cũng tiên h àn h các phép th ủ và định lượng uiontí tự
n h ư ỏ am picillin.
C ônịỊ d u n g :
- H oạt phô giông như ở am picillin. n h u n g tác dụng trẽ n tụ cẩu. m ãng não
cầu {N. m eningitidis), C lostridium , S alm onella, Sh ig ella cỏ kém hơn
n m picillin.
C ũng bị p enicillinase p h á huỷ.
- Hồn hơn với acid, khi uóng h ấp th u n h a n h và gan n h ư hoàn toàn hơn. 75-
90% (iược h ấp thu. thức ã n không á n h hương đến h ấ p th u . đ ạt ùược nóng
độ tro n g m áu n h a n h và cao hơn. nên uống đế chữ a bệnh toàn th á n hoặc
đường niệu th ì tốt hơn am picillin. đẽ chữ a bệnh đường ruột th ì kém hờn
am picillin.
C h i địn h :
- Uống đế điểu trị các nhiễm khuẩn nhẹ và vừa do cầu khuẩn ruột
(Enterococcus), Sir. faecalis, Branham ella catarrhalis, Bacteroides fragilis.
- K ẻt hợp với probenecid để điều tr ị lậu; với c la v u la n a t k ali (là ch ấ t kháng
P -lactam ase; biệt dược A ugm entin) để điểu tr ị b ện h do tụ cầu. E. coli,
P asteurella m u ltic id a ; với m etronidazol hoặc clarith ro m y cin điếu trị
H. pylori.
L iều d ù n g : 0 ,2 0 g - 0 ,5 0 g / l ầ n X 3 l ầ n / 2 4 g iờ .
Tác d ụ n g p h ụ : ít gây tiêu chảy hơn am picillin.
D ạng thuốc: V iên nhộng 0,25 g và 0,50 g; lọ bột p h a tiêm 0,25 g và 0,50 g.
* CARBOXYBENZYLPENICILLIN: Xem ở bảng 4.2, các số 1, 2, 3.
* UREIDOPENICILLIN: Xem ở b ản g 4.2, các số 4, 5, 6.
1.2. A m id in o p e n ic illin : M ecillinam : Xem ở b ản g 4.2 số 7.
C ô n g th ứ c c h u n g :

H H

X = N a, K, H

116
 B an g 4.2. Tóm tát một số kháng sinh penicillin khác (ít sử dung)

Tèn R Hoạt phô Kháng |i- Khang Sừdụng

iactamase acid
Ròng nhãt. IM IV
(Geopeni gram(-f) Vd (-) Cac VK
ỉ' V e il Ps aerogtnosa. Ampicnlin khóng :
Proviơancia. Proieưs L'd
(x=Na) mdol. L.éj cao
»40 g/24 giơ

2 -Ticarcillin Tương lự IM, IV

(Ticar) carbemcillin + 0.5 g/kg/24 i
k ^ - 9 " - g-ớ
COONii
<x=Na)
j 3- Temocillin Phổ tương tự IV. IM
carbenicillin.
(cả trẽn VK
COONa kháng ticarcillin va
(x=Na) vá ampicillin).
6(x-0CHj
/----- \ H Phổ rộng: Gán

1 0 ?
... ...
H -N -C = C )
carbenicillin hơn
ampicillm.
Như trẽn. -> IV, bènh nàng
: N -V ! ỊPs aeruginosa) 4 g/lân/24 giờ.
Z = - nH - * Pseudomonas sp.
Ị o ị o^ nh

4-Azlocillin

5-Mezlocillin Như trèn: -> IV

— G Pseudomonas sp. - * 4 g/lán/6 giờ
bệnh nặng
" Ị ch.

6 - Piperacillin Như trèn Tiêm IV

Pseuơomonas sp. - Bệnh nặng
z = -r/ \ N Kết hợp với - Phòng nhiêm
y - i c 2»* tazobactam được khuẩn phẫu thuật
o 0 Tazocillin. -» 24 g/24 giờ/
(2 M -6 lán

7-Mecillinam Phổ hẹp, chỉ trên vi IM, IV:

(Amdinocillin) khuẩn gram (-) 5-15 mg
- * E.coli, /kg/6 giờ

ọ CH= A6 AP
Enterobacter,
Klebsiella,
Shigella,
Salmonella.
(x=Na)
(không có -CO ở
mạch nhảnh)

117
1.3. Kháng sinh cep halosporin

L ịc h sử, c á u tao:

Xiìm 1918. A braham và cộng sự p h á n lập từ môi trư ờ ng nuôi cấy nấm
Cephdỉosporium (icrvmoniurn được cephalosporin c có gốc R cù a penicillin N\
như n g cephalosporin c là dẫn ch ấ t acyl của acid 7-am inocephalosporanic (viết
tá t là A7AC). cũng có hoạt lực vếu.
Các k h án g sinh cephalosporin được dùng là k h án g sinh bán tông hợp có
công thức ch u n g (II)- (xem h ìn h 4.1), chúng là d ẫn c h ấ t acvl hoá cùa A7AC,
m ang cấu trú c A:i-cephem; A3 mới đủ liên hợp điện tử vỏi vòng p-lactam đế hợp
í hất có tác d ụ n g sin h học.
Trong A7AC. các carbon b ấ t đôi c ,6) và c ,7, đều có câu h ìn h R. và hầu như
là nguyên n h â n làm cho các cephalosp orin có tín h h ủ u tu y ể n k h á m ạnh.
Đ iê u c h ê :
Có h ai phương p h áp điểu chê cephalosporin:
ĩ. Bán tống hợp từ cephalosporin c , qua 3 giai đoạn:
a. Lên m en C ephalosporium aerem onium tro n g môi trư ờ ng và điéu kiện
th ích hợp đế tạo ra cephalosporin c .
b. Tạo r a A7AC: Là giai đoạn q u a n trọng, P ete r, Bickel và V ischer dùng
POCỊi v à e th a n o l tro n g môi trư ờ ng p yridin tá ch được A7AC với h iệu s u ấ t 75%.
c. Acyl h oá A7AC hoặc d ẫn ch ấ t R3 củ a A7AC: D ùng clorid acid thích hợp,
có m ặ t m ột b ase đê n h ậ n proton (hấp th ụ HC1) theo nguyên tắc tương tự acvl
hoá A6AP.
2. Bán tổng hợp từ penicillin:
3. B án tổng hợp cephamycin:
G ắn (7)-O C H 3 vào A7AC; hoặc nuôi cấy Streptom yces la c ta m d u ra n s để
có cepham ycin c (công th ứ c chỉ khác cephalosporin c là có (ĩí-O C H a) rồi tách
bỏ gốc acyl để có A7AC đã m ang (7)—OCH 3; biến đổi -CHjOCO -C H 3 th à n h R3
và acyl hoá để có Rj theo ý muốn.

118
T ín h chất:
T ín h ch ấ t vậ t lý và các phư ơng p h á p liên quan:
- Các cephalosporin thường ở dạng bột k ết tin h trắ n g hoặc trắ n g ngà, không
m ùi hoặc hơi có mùi, m ột sô' ch ấ t có m ùi lưu huỳnh (như cephalexin).
- Thư ờ ng là các c h ấ t hữ u tuyền.
- Đ iện tử 71 ở A3 cù n g với các crom ophor (n h ân thơm ) làm cho phô h ấ p th ụ
u v củ a cep h alosporin có cực đ ại xác định.
- Các p hư ơng p h á p sắc ký: TLC, H PLC, GC.
T ín h ch ấ t hoá học và ứng d ụ n g :
1. Độ bền của khung cephalosporin:
- Vòng P -lactam tro n g ce phalosporin kém bền do cộng hưởng am id không
tồ n tại.
- Cộng hưởng am id m ấ t đi ch ủ yếu còn do có cộng hưởng en -am in . Cộng
hưởng n ày m ạ n h lên k h i R3 h ú t điện tử.

Hn H ụ

- So với p en icillin th ì các ce phalosporin bền với acid hơn, tu y n h iê n do cộng

hư ởng e n -a m in m à p h ả n ứ n g cộng hợp ái đ iện tử v ẫn xảy r a tạ i tru n g
tâ m (-), kéo th e o c ắ t đ ứ t đường nôi am id. Đó là q u á trìn h th u ỷ p h â n acid.
C h ất đ ầ u tiê n tạo th à n h là acid cephalosporoic:

Ri-co -
Acid cephalosporoic

Tác d ụ n g c ủ a tá c n h â n ái n h ân : N (-)u = O H ” hoặc R -N (_)-R' hoặc R -0 (_)).

Do k h ô n g có cộng hư ỏng am id n ê n các tá c n h â n ái n h â n (kiềm , alcol,
am in ) tá c d ụ n g vào c ca rb o n y n tư ơ ng tự n h ư ỏ p en icillin , gây r a các
p h ả n ứ n g (th u ỷ p h â n kiềm , alcol và am in p h ân ), làm mở vòng P-lactam :

119
 P h á n ứ ng tư ơ ng tự n h ư ở penicillin.
- Các P -lactam ase mò vòng P -lactam ở k h á n g sin h p -la ctam th e o cơ chê
n êu trê n .
- Do th u ỷ p h â n (OH hoặc H*), cep h alo sp o rin không bền tro n g d u n g dịch.
- Do bị p h á h uỷ ở dịch dạ d ày và h ấ p th u q u a đường tiê u hoá h ạ n chẻ nên
đa số k h á n g sin h cep h alo sp o rin d ù n g đường tiêm .
2. Tính acid do (4)-COOH:
Các cep h alo sp o rin có tín h acid k h á m ạ n h củ a acid a , p k h ô n g no:
\P o
'C = C - C 0 0 H
/3 4

3. Tính ch ất và ảnh hưởng của các nhóm thê R], Rị, R3:
- K hi R2 = O C H 3, các tín h c h ấ t hoá-lý ả n h hưởng ít.
- Gốc R;,:
+ Có ả n h hưởng đ ến cộng hưởng en -am in (n h ư nói trê n ). N ếu R;j không
h ú t electro n và đồng thờ i ở Rj lạ i có -N H 2 ở Ca h ú t electro n , th ì mô
h ìn h p h â n tử g ần với am p icillin , đó là m ột sô ít c h ấ t bển với acid
(cephalexin, cephadroxil, ce p h ra d in ).
+ K hi là gôc k h ô n g bền, R3 = -C H 2-O CO -CH 3 (gốc ở A7AC) th ì gốc n ày có
th ể bị th u ỷ p h â n bởi enzym hoặc th u ỷ p h â n h o á học, làm m ấ t hoạt
tín h s in h học củ a ch ấ t. T ro n g tổ n g hợp th ì gốc n ày là tr u n g tâ m phản
ứ n g th ê ái n h â n để tạ o r a R3 th e o ý m uôn.
- Gốc Rj: Nói chung có vai trò giông n h ư ản h hưởng của R trong các penicillin,
đó là ản h hưởng tới độ bền chung của kh u n g và tác dụng sinh học.
4. Phản ứng oxy hoá:
L àm p h ả n ứng v à q u a n s á t m à u với các th u ố c th ử H 2S 0 4 và form ol/H 2S 0 4
đặc, n h ư ở pen icillin.
Đ ịn h lượng: Có th ể có các phư ơ ng p h á p s a u đây:
- P h ép đo iod: N g u y ên tắ c tư ơ n g tự n h ư ở p en icillin .
- P h ư ơ n g p h á p tr u n g hoà: D ự a vào (4)-CO OH : h o à c h ế p h ẩ m vào D M F rồi
c h u ẩ n độ b ằ n g d u n g d ịch n a t r i m e th y la t, d ù n g ch ỉ th ị m à u h oặc p h é p đo
điện t h ế đ ể xác đ ịn h điểm k ế t th ú c .
- Phương pháp quang phổ ƯV: Thường p h ải đo song song với c h ấ t chuẩn.
- Dùng HPLC, là phương pháp k h á phổ biến hiện nay.

120
 T á c d ụ n g , p h ả n lo a i và d ộ c tín h :
- Cơ c h ế tác d ụng tương tự n h ư ở các penicillin.
- P h án loại theo cấu trú c không thực d ụ n g và tiện lợi. D ựa vào đặc điểm
tác d ụ n g xếp ch ú n g vào các th ê hệ cephalosporin.
- K h án g thuốc: v ề cơ bản vi k h u ẩ n k h á n g cephalosporin giông n h ư kh án g
p enicillin, và có k h án g chéo.
- Độc tính-tác dụng không mong muôn: Tương tự penicillin và có dị ứng chéo.
Do làm tă n g độc tín h của m ột k h á n g sin h độc đốì vối th ậ n và th ín h giác
n ên không phôi hợp cephalosporin với các nhóm k h án g sinh này.
C ác t h ế h ệ c e p h a lo s p o r in v à c h ế p h ẩ m đ ạ i d iệ n :
H iện n ay bốn t h ế hệ cephalosporin được p h â n loại dựa trê n phổ tá c dụng
đối với vi k h u ẩ n g ram (-) và độ bền của ch ú n g đối với các P-lactam ase.
C ephalosporin mói có n h ữ n g ngoại lệ.
• CEPHALOSPORIN THẾ HỆ I
Gồm các c h ấ t có h ai đặc điểm sau:
- Tác d ụ n g m ạ n h n h ấ t trê n các vi k h u ẩ n g ram (+) và yêu n h ấ t trê n vi
k h u ẩ n g ram (-), cụ thể:
Tác d ụ n g tố t đối với h ầ u h ế t các tụ cầu (kế cả tụ cầu sin h ra
p en icillin ase, tr ừ tụ cầu k h án g m ethicillin) và h ầ u h ế t các ch ủ n g liên cầu
th ư ờ n g g ặp (Strep, pyogenes, virid a n s và pneum oniae), tr ừ các cầu k h u ẩ n
ru ộ t (Enterococci). Có tá c dụng tr u n g b ìn h đối với m ột số vị k h u ẩ n g ram
(-) n hư : lậ u cầu (N. gonorrhoeae), m àng não cầu (gây viêm m àng não -
m e n in g itid is ), E. coli, m ột vài H. influenzae, m ột vài ch ủ n g K lebsiella và
P roteus m ira b ilis không p h â n lập được ở b ện h viện, m ột vài ch ủ n g
S a lm o n ella và S h ig e lla .
Nói ch u n g trê n cầu k h u ẩ n th ì h o ạt tín h không hơn penicillin; trê n E.
coli, K lebsiella pn eum oniae, S a lm o n ella th ì tư ơ ng tự am picillin.
- K hông b ền v à dễ bị p -la ctam ase p h á huỷ:
Theo cấu tr ú c và m ột p h ầ n p h ù hợp với tín h c h ấ t tác dụ n g , th ế hệ I được
ch ia r a 3 nhóm , tro n g đó đều có R2 = H (bảng 4.3).
C hỉ đ ịn h ch u n g của các cephalosporin t h ế hệ I:
- Thư ờ ng th a y th ế các pen icillin để chống tụ cầu, th a y p enicillin G chống
n h iễ m t ụ cầ u hoặc liên cầu n ặn g , tr ừ trư ờ n g hợp b ệ n h do cầu k h u ẩ n ruột,
viêm m àng não do màng não cầu.
- Phòng nhiễm k h uẩn trong và sau phẫu th u ậ t ở một số trường hợp phẫu
thuật.

121
 Bảng 4.3. Tóm tắt cephalosporin thế hệ I

C hông tụ cầu và m ột số trự c k h u ẩ n ru ộ t g ram (-).

Nhóm Tên KS Ri Rj= Rj Đặc dièm,

H sừ dụng
1. Cephalothin -c h 2- o c o c h , IM. IV, ngản hạn.
Hoạt phổ kém
Rj
as c h 2- nhắt
không 1-4 g/4 giờ
bến
Cephapirin -c h 2- o c o c h 3 IM. IV, ngắn hạn.
n^ sch 2- 1-2 g/4 giờ

2. Cephazolin N-----N IM. IV(ít gảy đau)

R„ R3 Y =\ trung bình
n - c h 2-
là dị 1-1,5 g/6 giờ
N -N
vòng
Cephaloridin IM, IV.
- c h 2- n( 3

3. Cephalexin -CHj Oral, ngắn hạn.

Phản tử
có mô
o -n h 2 1 g/6 giờ

hình Cephradin -CHj IM, IV, Oral

ampi-
Ngắn hạn.
cillin O tnh-2
1 g/4-6 giờ
Cefradoxil -c h 3 Oral; trung bình
H O - /~ V - C H - 1 g/12 giờ
nh2

CEPHALEXIN
B iệt dược: K eflex; K eforal
C ô n g th ứ c :
/= \ r °

2 ^ NY ^ H 3 H*0
COOH

C16H 17N30 4S. H20 ptl: 365,40

122
 T ên kh o a học\ Acid 7-(a-am ino-a-phenylacetam ido)-3-m ethylcephem -4-
carboxylic m on o h ydrat
T ín h c h ấ t:
D ạng bột kết tin h trắng, hơi có m ùi lưu huỳnh. Tan ít trong nước (1/100);
tan tro n g các dung dịch kiềm loãng; thực tế không ta n trong ethanol 96%, ether.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ản ứ ng với thuốic th ử H C H 0 /H 2S 0 4 cho m àu v àn g n h ạ t, v àn g th ẫm .
- Độ h ấp th ụ củ a d u n g dịch 0,05% ở 330 nm : A < 0,05; củ a d u n g dịch
0,002% có i max = 262 nm với A (1%, 1 cm) là 220-245.
- T rị sô" [a]D20 = +149 đến +158° (đo từ d u n g dịch 0,5% tro n g dung dịch đệm
p h ta la t pH 4,4).
- T hử N ,N -d im ethylam in b ằn g GC.
- T ạp liên q u an: C hủ yếu là acid 7-am inodesacethoxy cephalosporanic và
D L -phenylglycin b ằn g TLC.
- H àm lượng nước: 4,0 - 8,0%, d ù n g thuốc th ử K arl-F ischer.
Đ ịnh lượng: B ằng H PLC.
C ô n g d ụ n g : Thuộc nhóm 3 của th ê hệ I; có phô tác d ụ n g của th ê hệ I.
C ep h alex in có cấu trú c theo mô h ìn h của am picillin n ên bên vối acid. Dễ
h ấp th u k h i u ô n g và không bị ản h hưởng bởi thứ c ăn n ên d ù n g theo đường
uống. Đào th ả i ch ủ yếu qua đưòng niệu, củng tó t cho n h iễ m trù n g đường niệu.
t 1/2 = 0,9 giờ, tá c d ụ n g n g ắ n hạn.
C h ỉ đ ịn h :
N h iễm k h u ẩ n đường hô h ấp (do p h ế cầu và liên cầu hoại h u y ế t b êta
nhóm A); viêm ta i giữa (do H. influenzae, B r a n h a m ella c a ta rrh a lis, phê cầu,
tụ cầu và liên cầu); viêm xương-khớp (do Pr. m ira b ilis và tụ cầu); viêm da và
các mô m ềm (do tụ cầu, liên cầu); nhiễm k h u ẩ n đường n iệ u (do E. coli,
K lebsiella, Pr. m ira b ilis).
L iều d ù n g : U ống 1 g /lần X 4 lần/24 giờ.
D ạn g thuốc: V iên (nang, nén) 0,25 g; 0,5 g.

* CEPHALOSPORIN THẾ HỆ II

Gồm các c h ấ t tá c d ụ n g m ạ n h hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-) và yếu hơn trê n

v i k h u ẩ n g r a m (+ ) s o v ố i t h ế h ệ I , t r o n g đ ó đ á n g c h ú ý l à t á c d ụ n g m ạ n h h ơ n
trê n H . in flu en za e v à m ột số c h ấ t (cefoxitin, cefotetan, cefm etazol) có h iê u lưc
hơn đối với vi k h u ẩ n yếm k h í (Bacteroides fragilis) và Proteus indol dương tín h .

123
 G iống nh ư th ê hệ I, các c h ấ t th ẻ hệ II không tác d ụ n g trê n trự c k h u â n
m ú x an h (Ps. aeruginosa).
C ác ch ấ t th ê hệ II bển với P -lactam ase (k h án g P -lactam ase). K ha nâng
này do các cấu trú c sau:
R2 = -OCH:t (ở các cepham ycin) hoặc R| = C6H6—CH — đều có tác d ụ n g làm
giám sự sin h ra [3-lactam ase của vi k h u ẩn . Q j_ ị

- Q u an trọ n g là cấu trú c s^n-a-alkoxyim ino (=N -0-R ), hay gập là syn-a -
m ethoxyim ino (=N-OCH3), cấu h ìn h lập th ế củ a =N -O C H j có vai trò
q u y ết định. Do có > c,a, = N- m à hợp c h ấ t sẽ có đồng p h â n z (s y n ) và đồng
p h ân E (anti). Đồng p h â n z cản trở không g ia n tố t hơn trướ c tác dụng
của P -lactam ase đối với vòng P-lactam ; đồng thời có ái lực m ạ n h hơn đối
với P B P s n ên tă n g ho ạt tín h đôi với các vi k h u ẩ n g ram (-); và ở th ê hệ III
đồng p h â n n ày tác d ụ n g m ạnh trê n P seudom onas.
C h í d ín h c h u n g :
- D ùng điều trị h ầu hết các nhiễm k h u ẩn n ặn g do tụ cầu và trự c khuán
gram(-) yếm khí, phòng nhiễm k h u ẩn trong m ột sô trư ờ ng hợp p h ẫu thuật.
- C ác c h ấ t th ê hệ I và II đều không đ ạ t nồng độ tác d ụ n g ở dịch não tu ỳ trừ
cefuroxim .

CEFUROXIM NATRI

B iệt dược: K efurox, Zinacef

C ô n g th ứ c :

II
NO C H j
COONa Ỏ

C 16H lsN 4N aO gS ptl: 446,37

Đ iề u ch ế: Theo sơ đồ p h ả n ứ n g sau:

PCU ,0 o HCN 1/NaỌH / ° V r # 0 H jN - q C H ,

^ O - CN COOH
Acid furan 2- Acid furyl 2-
carboxylic glyoxylic

124
 ò
T ín h c h ấ t:
D ạng bột k ế t tin h trắ n g , h ú t ẩm . T a n tro n g nước; r ấ t ít ta n tro n g
eth an o i; th ự c tê k h ô n g ta n tro n g eth er.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ản ứng vối thuốc th ử H CHO/H2SO, được các m àu n âu n h ạt, n âu đỏ.
- D ung dịch 10% p h ải tro n g su ố t và A450nm < 0,25.
- [a]D20 = +59 đ ến +60° (đo từ dung dịch 5 g/25 m l đệm a c e ta t pH 4,6).
- T ạp c h ấ t liên quan: D ùng H PL C (tiến h à n h n h ư đ ịn h lượng). Gồm các
c h ấ t sin h r a do th a y đổi ở R3.
Đ ịn h lư ợ n g : B ằn g phương p h áp H PLC.
C ông d ụng:
Có p h ổ k h á n g k h u ẩ n điển h ìn h củ a cephalosporin th ê hệ II, và tro n g th ê
hệ này, d u y n h ấ t là c h ấ t đ ạ t nồng độ tá c d ụ n g ở dịch não tuỷ.
C h í đ ịn h : Cho các trư ờ n g hợp:
- V iêm m à n g n ão (do H. influenzae, Strep, p n eu m o n ia e , m à n g não cầu, tụ
cầu vàng); b ệ n h lậ u (do tá c d ụ n g tố t vói lậ u cầu).
- Viêm đường hô hấp dưới, viêm phổi, viêm p h ế quản (do H. influenzae và
parainfluenzae, Klebsiella, E. coli, Str. pneum oniae và pyogenes, tụ cầu vàng).
- V iêm đư ờng tiế t niệu (do E. coli, Klebsiella)', có h ạ n c h ế sô" trư ờ n g hợp
được d ù n g so vối các c h ấ t th ế hệ II.
- N h iễm tr ù n g m á u , viêm xương (bởi các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm ).
- P h ò n g n h iễ m tr ù n g tro n g p h ẫ u th u ậ t.
U ống ít được h ấ p th u , d ù n g đường tiêm (IM, IV); t 1/2= 1,3-1,7 giò; th ả i tr ừ
85% q u a đư ò n g n iệu.
Liều tru n g bình: 0,75-1,5 g/lần X 3 lần/24 giờ.

125
D ạng thuốc: Lọ bột pha tiêm : 0,75 g; 1 g.
C e f u r o x im a c e ty l
E ste r acetyloxyethyl của cefuroxim : c -o o
Do th â n lipid hơn d ạn g m uối n a tri nên h ấp o ™ C- CH3
th u được theo đường uống (30-50%), vào cơ th ể giải CH', o
phóng cefuroxim p h á t huy tác dụng.
C h ỉ đ ịn h : Cho các nhiễm k h u ẩ n n h ẹ hơn, n h ấ t là các trư ờ ng hợp: viêm tai
giữa, viêm phôi, viêm đường tiế t niệu.
L iề u u ố n g : 0,5 g/lần X 2-3 lần/24 giờ. V iên 0,5 g.
C ủng có d ạn g C e fu ro x im a c e ty la m id vói các tín h c h ấ t và sử dụng
tương tự d ạn g ester.

LORACARBEF
B iệt dược: Lorabid
C ô n g th ứ c :

C 16H 16C1N30 4. H 20 ptl: 367,79

Được b án tổng hợp n ăm 1987. N guyên tử s được th a y b àn g c . Nếu
ng u y ên tử s được giữ nguyên ta có Cefaclor (biệt dược Ceclor, A lfatil) là chất
đ ầu tiên dùng đường uống (1975) của thuốc th ế h ệ II.
Là m ột carbacephem có tác d ụ n g giống và đư ợt xếp vào cephalosporin
th ê h ệ II. Có cấu tạo r ấ t giông với cefaclor là cấu tạ o tă n g độ bển với acid.
L o racarb ef k h án g P -lactam ase tố t và có h o ạt phổ tương tự cefaclor, cefprozil
hoặc cefuroxim . Được d ù n g uông; t 1/2 = 1 giờ; đào th ả i th e o đường th ậ n . Để
điều tr ị nh iễm k h u ẩ n đường hô h â p (trê n và dưới) do S tr. pneum oniae,
tì. in fuenzae hoặc B ra n h a m n ella c a ta rrh a lis ; hoặc n h iễ m k h u ẩ n đường niệu
k h ô n g biến chứ ng do E. coli, S ta p h . saporophyticus.
L iề u d ù n g : 0,2 - 0,4 g/lần, 2 - 3 lần/24 giò.
T ác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: H ay gặp là tiê u chảy v à tỷ lệ gây dị ứ n g cao, kể
cả sốc p h ả n vệ.
- Tác d ụ n g m ạ n h hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-).
- M ột số tác d ụ n g tố t với H . in flu en za e, hoặc các vi khuẩn kỵ khí.

126
 Bàng 4.4. Tóm tắt các cephalosporin thế hệ II khác
(Công thức chung ở hình 4.1).

Đặc diem,
Tên R, Rj Rj
sửdụng

1-Cephamandol nafat •H N ------ N -IM.IV;

(Mandol, Kefandol) T .,= 0.8 giờ
C H " -
OH - c H f j y - Ngán han
CH, 0,5-2 g/lắn X 4-6
lán/24 giờ

2-Cefoxitin natri -OCHj - IM.ỊV;

(Mefoxin)

u
X

6 = 0

2
T,a= 2/3-1 giờ

I
O - Ngắn hạn
% ; sA ; h 2-
Tốt đối với v/k kỵ khí.
1-2 g/lần X 4-6 lán/24
giờ

3-Cefaclor -H -Cl - Oral.T,,2=0 .7 giờ

(Ceclor, Alfatil) - Ngấn hạn
/ V c H - Tảc dụng H.influenzae
1 g/lấn x4lán/24 giờ

4-Cefonicid natri -H N ------N - IM,IV; Tia=4,4 giờ

(Monocid) - Td dài trung binh
W m OH - C H 2- S ^ x' n " N
2 g/lán/24 giờ
CH2SOjNa

5-Cefotetan dinatri -o c h 3 N ------ N - IM,IV; Tia=3.3 giờ

(Cefotan) H,N. yO - Kéo dài trung binh
- c h 2- s / ^ n " n - Tốt đối với vi khuẩn
> < > kỵ Khi.
COONa CHj

6-Ceforanid dinatri -H N ----- N - IM,IV; T1(ỉ=2.6 giờ

(Precef) - Kéo dái trung binh
- a ir A r *
c h 2- n h . I 1 g/lánx2 lấn/24giờ
CH2COONa

7-Cefmetazol natri -0 CH3 -IV.

N -------N
(Cepazon) N S C -C H 2-S -C H 2- - Tác dụng ngán hạn
-C H r s V - Tót đối với vi khuẩn
CHj kỵ khí.

8-Cefprozil ■H -CH=CH-CHj -Oral. ~

(Cefzil) H O -/ V cH -
- Ngắn hạn. -
nh2

127
• CEPHALOSPORIN THẾ HỆ III
Đ ặ c d iê m :
- T rên vi k h u ẩ n gram (+), đặc biệt tụ cầu, tác dụng kém hơn cephalosporin
th ê hệ I, n h ư n g có phổ rộng, tá c d ụ n g m ạnh trê n vi k h u ấ n g ram (-).
- K háng P -lactam ase củ a vi k h u ẩ n g ram (-) m ạnh hơn (so với th é hệ II).
Cụ th ể như: R ất có tá c dụng đôi với vi k h u ẩ n g ram (-) kỵ khí; nói chung
có tác d ụ ng trê n họ vi k h u ẩ n đường ru ộ t (E . coli, Enterobacter,
Kl. p n eu m o n ia e), kê cả các ch ủ n g đa kháng.
- M ột số c h ấ t (ceftazidim , cefoperazon) có h o ạ t tín h cao với P seudom onas,
n h ư n g h oạt tín h yếu hơn trê n vi k h u ẩ n g ram (-); d ù n g trị nh iễ m trực
k h u ẩ n m ủ x anh, Ps. cepacia hoặc Ps. m altophilia.
- M ột sô" ch ấ t có ưu điểm hơn (thê hệ I, II) về dược động học n h ư th ấ m tốt
vào các tô chức (như dịch não tuỷ), hoặc có tá c d ụ n g kéo dài.
C h í d ịn h :

- Viêm m àng não do H. influenzae (n h ư cefuroxim ).

- M ột số (cefotaxim , ceftizoxim , ceftriaxon) điều trị nh iễ m k h u ẩ n n ặn g do
k h u ẩ n ru ộ t g ram (-) (như Enterobacter, P roteus indol, Providencia
stu a r tiỉ hoặc serratia).
- C hông n hiễm k h u ẩ n do H. influenzae (cefotaxim , ceftizoxim ), Proteus
indol, P rovidencia; S a lm o n ella không gây thư ơ ng h àn.

- Thuốc điều tr ị lậu chọn lọc: Ceftriaxon.

- Nói ch u n g m ột cephalosporin (thê hệ I, II, III) có th ể th a y m ột penicillin

phổ rộng để điều tr ị nhiễm k h u ẩ n do KI. p n e u m p n ia e , th a y các penicillin
để điều tr ị nhiễm k h u ẩ n do B ra n h a m ella ca ta rrh a lis v à n h iễ m k h u ẩn
n h ẹ hoặc vừa do tụ cầu, liên cầu, H . influenzae, E. coli và
N . m en in g itid is. N hư vậy, k ết hợp vối các ch ỉ đ ịn h trê n , th ì ỏ
cep h alo sp o rin t h ế hệ III có m ột sô”c h ấ t được coi là k h á n g s in h đ a trị, như
ceftazidim , cefoperazon.

C ấu trú c của R „ R3 r ấ t k hác n h a u , ở Rj h ầ u h ế t có syn- a -m ethoxyim ino,

hoặc n h ó m n ày n h ư n g các H ỏ - OCH 3 bị th a y th ế ; R3 b ền ( trừ cefotaxim ),
th ư ờ n g m an g dị vòng hoặc am in là m p h â n tử p h â n cực.

128
 C E F O T A X IM N A T R I

Biệt dược: C laforan

C ô n g th ứ c :

C 16H 16N 5N a 0 7S2 ptl: 477,44

T ín h c h ấ t:
C h ế p h ẩm có d ạn g bột m àu trắ n g hoặc tr ắ n g ngà, háo nưóc, dễ ta n tro n g
nưóc, ít ta n tro n g m e thanol, thực t ế không ta n tro n g eth er.
- Tiến h à n h TLC.
- Độ trong, độ acid và pH dung dịch: D ung dịch 10% phải trong và pH = 4,5-
6,5; dung dịch 1% trong CHgCOÒH có độ hấp th ụ A (ở 430 nm) < 0,20.
- [a]D20 = +58 đ ến +64°.
- P hổ h ấ p th ụ UV: Có Xmax ở 235 nm với A (1%, 1 cm) = 360-390 (đo với
d u n g dịch 0,002%).
- T hử d im eth y lan ilin : D ùng GC, n a p h ta le n làm c h u ẩ n nội.
- T ạp c h ấ t liên quan: K ết hợp với đ ịn h lượng (là các c h ấ t biến đổi ở R3,
đồng p h â n E).
Đ ịn h lượng: B ằn g H PLC.
C ông d ụ n g :
C efotaxim là c h ấ t đ ầu tiên củ a th ế hệ III được sử dụng. R 3 kh ô n g bển,
m ột p h ầ n ch u y ể n hoá ở R3 th à n h R3 = -CH 2OH ít tá c dụng. Có h o ạ t phổ điển
h ìn h củ a th u ô c th ê hệ III, với các đặc điểm riê n g sau:
- Tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n g ram (-) tư ơ ng đương các k h á n g sinh
am in o sid , tr ừ trự c k h u ẩ n m ủ x an h , A cinebacterium và m ột số ch ủ n g
E n tero b a cter.
- Tác d ụ n g tr ê n trự c k h u ẩ n gram (-) đa k háng, hơn m oxalactam , ceftazidim
và cefoperazon.
- K h ả n ă n g k h á n g cao với n h iề u P-lactam ase.
- Tuy nhiên trên tụ cầu vàng thì tác dụng kém các cephalosporin th ế hệ I
hoặc II.
í t h ấ p th u th e o đường uống; d ù n g đường tiêm ; t m = 1-1,2 giờ. Thuốc
thấm được vào dịch não tuỷ.

129
C h ỉ đ ịn h :
- Viêm m àng não do vi k h u ẩ n gram (-), các nhiễm k h u ẩ n n ặ n g k hác ò ngoài
hệ th ầ n k in h tru n g ương do trự c k h u ẩ n gram (-) gáy r a (đường niệu, hô
h ấp , xương-khớp, da, m áu).
- D ùng p hòng nhiễm k h u ẩ n tro n g p h ẫ u th u ậ t, có th ê phối hợp với kháng
sin h am inosid khi cần.
L iều (IM , IV):
1-2 g/lần X 3-6 lần/24 giờ. B ệnh lậ u liều đơn 1 g (IM).
D ưng dịch đã p h a cần d ù n g ngay tro n g ngày. Đê’ ở tủ lạ n h (< Õ°C) có thể
d ù n g tro n g tu ầ n .
D ạng thuốc: Lọ bột p h a tiêm 0,5 g; 1 g và 2 g.

CEFIXIM
B iệt dược: S u p rax, O roken.
C ô n g th ứ c :

C16H 15N 50 7S2. 3H 20 ptl: 507,50

T ín h c h ấ t:
D ạn g bột tin h th ể trắ n g . D ạng k h a n chảy ở tr ê n 250°C; d ạ n g n gậm 3
H 20 (trih y d ra t) chảy ở » 220°c, kèm p h â n huỷ.
T an r ấ t ít tro n g nước, ít ta n tro n g alcol; ta n tro n g m e th an o l; không ta n
tro n g eth y lace tat.
C ông dụng:
C eíìxim b ền với acid và được h ấ p th u chậm , k h ô n g h o à n to à n th e o đường
uống, sin h k h ả d ụ n g 40-50%. T hức ă n k h ô n g ả n h h ư ỏ n g tó i tỷ lệ m à ch ỉ làm
ch ậm h ấ p th u . t Ư2 = 3-4 giờ.
D ùng th eo đưòng uống, có tác d ụ n g r ấ t tố t vói h ầ u h ế t E. coli,
H. influenzae, Klebsiella, B r a n h a m ella catarrhalis, N . m e n in g itid is và
gonorrhoae, kể cả các ch ủ n g sinh (3-lactamase. Có tác dụng trên các liên cầu
th ư ờ n g gặp, n h ư n g bị các tụ cầu k h án g . T ác dụng kéo dài tr u n g bình.

130
 Chí định:
Cho các nhiễm k h u ẩ n đường hô h ấ p dưới, n h iễ m k h u ấ n đường niệu
k h ô n g biến chứng, viêm ta i giữa.
D ạng thuốc:
H ỗn dịch uống hoặc viên nén; với cùng m ột liều lượng uống th ì d ạn g hỗn
dịch có th ế cho nồng độ cao n h ấ t tro n g m áu, cao hơn 20-50% so vối nồng độ cao
n h ấ t k h i d ù n g viên.

CEFTRIAXON NATRI

B iệt dược: Rocephin

C ô n g th ứ c :

✓ N ^O N a

C18H 160 7N a2S3 ptl: 598,53

B án tổ n g hợp n ăm 1980.
T ín h c h ấ t:
ở d ạ n g acid có pK,(.COOHI = 3; pK „ ,0H = 4,1 và pK„(-NH*3) = 3,2.
D ạn g m uối d in a tr i là bột tin h th ể có m àu từ tr ắ n g đến v à n g n h ạ t, chảy ỏ
155°c, kèm p h â n huỷ. Dễ ta n tro n g nưốc (40 g/100 m l ở 25°C), d u n g dịch nưốc
có m àu từ v à n g đ ến v àn g hổ p h ác h tu ỳ thờ i gian, pH (Cj) k h o ả n g 6,7; ít ta n
tro n g eth an o l.
Đ ịn h tín h :
- T iến h à n h TLC.
- P h ả n ứ n g vối th u ố c th ử H C H 0 /H 2S 0 4: cho các m àu v à n g x a n h v à vàng.
- [a]D20 = -155° đ ến -70° (đặc b iệ t tro n g s ố các cephalosporin).
- Tạp chất liên quan: Thử cùng phép định lượng bằng HPLC.
- Giối h ạ n nưóc: D ù n g thuốc th ử K ar-F isch er.
C ông dụng:
- Có phổ kháng k h uẩn của thuốc th ế hệ III, với tác dụng tốt trê n lâu cầu
tác dụng rộng trê n vi k h uẩn gram (-), không tác dụng trên cầu k h uẩn
r u ộ t (Enterococci). B ền với n h iề u P -lactam ase.

131
 - Có n h ữ n g ưu điểm mới vể dược động học: Do R3 m ang hệ th ô n g dị vòng có
c h ứ c e n o l- có t í n h a c id - l à m c h o t ỉ lệ k é t h ợ p c ủ a t h u ố c VỚI p r o t e i n h u y ế t
tương cao (83-96%), p h â n tá n tô’t tro n g cơ thể, thời gian tá i p h ả n bó dậi
(2 giờ), th ả i trừ chậm , thời gian bán th ả i lón ( tI/2 = 6-9 giờ ỏ ngưòi thiêu
n ăn g th ậ n có th ê tới 34 giờ). Do đó thuốc có tác dụng kéo dài. chỉ cần
d ù n g 1 lần/24 giờ.
C h í địn h :
- Là thuốic chọn lọc điều trị các nhiễm k h u ẩ n (không có biến chửng và
không p h á t tá n ) do lậu cầu. Ngoài ra:
- Viêm m àng não trẻ em (do H. in flu e n za e , m àng não cầu, Str.
p n eu m o n ia e); viêm m àng não và các nhiễm k h u a n n ặ n g khác (do trực
k h u ẩn gram (-)) kể cả khi có các biến chứng liên q u an đến b ện h Lyme.
- Các nhiễm k h u ẩ n ở: xương, khớp, ổ bụng, đường hô h ấp dưới, vùng chậu-
hông, da, đường niệu.
- P hòng nhiễm k h u ẩ n tro n g p h ẫu th u ậ t, tác d ụ n g tương đương cefazolin.
L iều dùng-.
Tiêm (IM, IV): 1-2 g/lần/24 giờ, viêm m àng não: 2 g/lần X 2 lần/24 giờ;
b ện h lậu: tiêm (IM) liêu đơn 0,25 g.
D ạng thuốc: Lọ bột pha tiêm 0,25 g; 0,5 g; 1 g; 2 g; 10 g.

Bảng 4.5. Tóm tắt các cephalosporin thế hệ III khác và một cephalosporin thế hệ IV
(công thức chung ở hình 4.1)

Tên «1 r2 Rj Đặc điểm

N---- 7T-C- -H T „ 2=2 giờ hạn;

1-Ceftazidim
A jl n Tốt với
H;N ^ O-QCHj);
(Fortaz, Pseudomonas. IM,
Tazidim.Tazicef) COOH 2 IV.
(4)-COO
(T.H. Ill) 1-2 g/lần X 2-3
Detain
lần/24 giờ

2-Ceftibuten
N----- Tl-C-
Oral, tưong tự
(Cedax) X Z T .c - c h 2 -H -H cefixim
(T.H. Ill) H’ N S H '

3-Cefdinir -H -CH=CH j Oral, tương tự

cefixim
(T.H. Ill)
..iỉ >~*ĩiồM 3 'ị

132
 Tên R, Đặc diêm

4-Cefpodoxim ,- -H -CH j-O-CH j Cefpodoxim proxetil

[proxetilj N ------- i r C -
là tién thuốc (este)-
(Vantin) í ( 4 ) - C -0 -C H -0 -C -0 -C Oral, tương tự
h 2n s och3
ìr I ìĩ ^C H cefixim
(T.H. Ill) 0 CH 0 n

5-Cefoperazon -H T 1)2 * 2 giờ; gần trung

natri bình,
7 NH N------N
(Cefobid) Tốt với
Pseudomonas. IM,
(T.H. Ill) IV; 1-2 g/lần X 2
CH j
° ^ 0 lần/24 giở (-»12
g/24 giò)

6 -Ceftizoxim natri -H -H T 1/2= 1.7 giờ, Nồng

độ cao ở dịch não
(Cefizox) tuỳ; Ngắn hạn. IM;
HN-----n—c —
thường IV.
(T.H. Ill)
J 7 v 1-2 g/lẳn X 2 lần/24
giờ.(-»12 g/24 giở)

7-Moxalactam -o c h 3 N------N Ngắn hạn. Tốt với:

họ vi khuẩn dường
(Moxam) ruột, gram (-) kỵ khí,
- C H 2- S / ^ N " N
" “ - O f " - I trưc khuẩn mủ xanh.
CO O Na
(T.H. Ill) là một CH, IM, IV;
oxacephem
Thay S(1J bằng 0 (1)
1-4 g/lần X 2-3
lần/24 giờ

8 -Cefepim -H T(c™,) * 1.5 giờ, (

IM, IV). Tốt với liên
(Maxipim) phế cấu, tụ cầu
N -------- r C -
X
I

vàng gram (-) kỵ khí;

(T.H. IV)
ở

ợ r hơn thuốc the hẹ ill.

h 2n s ^och 3 (4)-COO*
Betain 1-2 g/lần X 2 lần/24
giờ
I I

Hoạt phổ tốt hơn th ế hệ I và II lên vi khuẩn gram (-), kháng

P-lactamase, tác dụng yếu trên tụ cầu.

* CEPHALOSPORIN THẾ HỆ IV
Đ ặc điểm :
- v ẫ n giữ hoạt phổ của thuốc th ế hệ III đối với vi k h uẩn gram(-) nhưng tác
dụng m ạnh hơn; trên vi khuẩn gram (+) so vói thuốc th ế hệ III tác dụng
tốt hơn.

133
 - Kháng nhiều P-lactamase.

1.4. K h á n g s i n h c a r b a p e n e m ( h a y k h á n g s i n h t h i e n a m y c i n ) : X e m b ả n g 4 .6

Bảng 4.6. Tóm tắt các kháng sinh carbapenem (công thức chung ở hĩnh 4.1)

Tên R, Đặc điểm

1 -lmipenem -H -H + Phổ rộng nhất trong kháng sinh P-

lactam. Bển và ức ché thuản nghịch
(Primaxin) - s - c h 2- c h , nhiều p-lactamase Băng cephalosporin
I « trên tụ cầu, penicillin G trèn liên cầu,
N H - C H = NH ,
cephalosporin thế hệ III trẽn tn x khuẩn
gram (-) kỵ khi, clindamycin trèn vi
khuẩn gram (-) kỵ khi.
(2)-COO"
Betain + Bị DPH-1 phá huỷ, cấn phối hợp

+ IM, IV; T „ 2=1 giờ; liéu < 4 g/24 giò.

2 -Meropenem -H -CH3 + Hoạt phổ giống imipenem, kháng

tốt hầu hếl (ỉ-lactamase. tác đụng tốl
(Merrem) - s - trên tụ cẩu vàng. Chì định đạc biệt:
viêm phúc mạc, viém ruột thừa biến
chứng, viêm não ờ trẻ em.
H' II xc h 3 + IM, IV; T „ 2=1 giờ; 1 g/lán X 3 lán/24
giờ.
+ Không cần phối hợp với cilastatin.

1 .5 . K h á n g s i n h m o n o b a c t a m : X e m b ả n g 4 .7 .

Bảng 4.7. Kháng sinh monobactam (công thức chung ở hình 18.1)

Tên R, r 2 Rj Đặc diểm

Aztreonam -c h 3 -H + Chỉ có tác dụng và tác dụng mạnh

(Azactam) « trèn vi khuẩn gram(-) hiếu khi (tương
đưỡng penicilin phổ rộng).
h*>= n
Í> í" + Không làm vi khuẩn tảng tiết p-

\ O -C -C O O H lactamase, ức chế cephalosporinase.

(1 ) - S O s'
Bển với nhiều 3* lactamase.
h 3c CH3 B etain
+ Hiệp đổng với kháng sinh amĩnosid.

(IM,IV) Tia=1,7 giờ; 0,5-2 g/lán X 2-

Có cấu trúc syn a - 3 lần/24 giờ.
alkoxyimino
+ Khống dị ứng chéo với các kháng
sinh p-lactam khác.

134
 1.6. C ác c h â t ức c h ế p-lactam ase: Xem bảng 4.8.

Bảng 4.8. Tóm tắt về các chất ức chế p-lactamase

C ón g th ứ c c h u n g 1 T ác d ụ n g c h u n g

+ úc chế không thuận nghịch nhiéu p-

H H lactamase: HO-Serin ờ enzym gắn vào
>c=0 của các chất này (như gắn vào cơ
H ''' | *1 4 V R1 chất). Sau đó sinh các quá trình biến đổi
c f R> làm thay đổi cấu trúc, enzym không
H C O O N a(K ) hoạt động được và cũng không được giải
phóng trỏ l ạ i .

+ Dùng phối hợp với penicillin phổ rộng.

Tên X R, 1 Rj sử dụng
Clavulanat - p-lactamase của tụ cẩu vàng , các typ II
kali (3) = CH - CH, • OH và III, IV, V của một số vi khuẩn gram (-).
^C K.
( Cấu trúc z) - Augmentin (amoxicillin + kali clavulanat:
4:1): diều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn có
thể tiết [5-lactamase. Dạng bột tiêm, có tỳ
lệ 5:1.

Sulbactam - Mạnh với typ I (của tụ cấu vàng). Kém

Natri v ° - ch3 ...c h 3
trên p-lactam ase của vi khuẩn gram (-)
/ s\ so với kali clavulanat.
- Unasyn (am picillin natri + sulbactam natri
tỷ lệ 2 :1 ); 2 dạng thuốc, đ ể uống hoặc
tiêm.

Tazobactam - Một chất kháng p-lactamase mới nhất.

natri V , ch 2 n ...c h 3 - Tazocillin (Tazocin, Zocyn) gồm
N piperacillin natri + tazobactam natri tỷ lệ
W 8:1 ; (IV) cho các bệnh năng do vi khuẩn
gram (-).

2. KHÁNG S IN H A M IN O SID
K h án g sin h am inoglycosid, gọi tắ t là am inosid, gồm các c h ấ t p h â n lập từ
môi trư ờ n g n u ô i cấy các ch ủ n g vi sin h . C h ất đ ầ u tiê n được W a k sm an (Mỹ)
p h á t h iệ n n ă m 1943 là streptom ycin, từ môi trư ờ n g n u ô i cấy ch ủ n g
Streptom yces g riseu s. Lúc đó strep to m y cin r ấ t được ch ú ý v ì là c h ấ t k h á n g
sin h k iể u mới, tá c d ụ n g trê n vi k h u ẩ n g ram (-), bổ su n g cho p h ổ tá c d ụ n g củ a
p en icillin tr ê n vi k h u ẩ n g ram (+). Cho đ ên n ay đ ã có k h o ản g g ần 100 am in o sid
được b iế t tới, tro n g số’ đó trê n 10 c h ấ t đ ã được n g h iê n cứu đầy đ ủ v à đ ư a vào
đ iề u trị.

135
 T ừ m ột số am inosid th iê n n h iê n không sử dụng được, k h i tiế n h à n h th a y
đổi m ột vài chi tiế t cấu trú c đã tạo ra am inosid b án tổ n g hợp vói n h iê u ưu
điểm , đ áp ứng được yêu cầu điểu trị; ví dụ netilm icin là c h ấ t b án tỏ n g hợp từ
sisom icin, am ik acin từ k an a m y cin A ...
C ấu trú c :
Các am in o sid có cấu tr ú c h eterosid: “G e n in -O -O s e ” .
P h ầ n g e n in :
Là vòng cyclitol (polyalcol đóng vòng), tro n g đó h a i -OH ở vị tr í 1,3 hoặc
1,4 đ ã th a y b ằn g h a i nhóm am in (dẫn c h ấ t 1,3- hoặc 1,4-diam ino).
- D ẫn ch ấ t 1,3-diam inocyclitol:
Gồm 3 cấu trú c : S tre p ta m in , D eoxy-2 s tr e p ta m in và S tre p tid in (hai
nhóm g u an id in th a y cho h a i -OH ỏ các vị tr í 1,3):

ỎH
ÒH
R = OH : S tre p ta m in S tre p tid in
= H: D eo x y strep tam in
Các am inosid dẫn xu ất 2 - deoxystreptam in liên k ết glycosid vào các vị trí
4,5 hoặc 4,6 được gọi là dẫn chất th ê 4,5 hoặc 4,6 của 2 - d eoxystreptam in Ngoài
sự khác n h a u vê' vị tr í nối đường, h ai n h á n h dẫn ch ấ t này còn khác n h a u về độc
tính: loại th ê 4,6 có phổ tác dụng rộng trê n cả h a i g ram vi k h u ẩn , độc tín h thấp
hơn n ên có th ể tiêm ; loại th ê 4,5 độc tín h cao chỉ dùng ngoài.
- D ẩn ch ấ t 1,4-diam inocyclitol (fortam in):
Là loại am in o sid m ói được p h á t h iệ n , số lượng c h ấ t còn r ấ t ít, đ ại diện là
F o rtim icin A su lfa t (từ ch ủ n g M. olivoasterospora).
P h ầ n d ư ờ n g (ose):
L à các đường am in 6 cạ n h và đường 5 c ạ n h tr u n g tín h :
- Đ ường a m in 6 cạnh:

D-glucosam in-2 D -glucosam in-3 N eosam in c

136
 c h 2n h 2
•o.

NH2

G a ro s a m in P u rp u ro s a m in S is o s a m in

Đ ường 5 cạnh:

Streptamin streptidin 2- Deoxystreptamin

Thế 4,5 Thế 4,6

■ .g....
Aminosid S pe ctinom ycin Neom ycin K anam ycin
thiên S treptom ycin P arom om ycin G entam icin
nhiên Lividom ycin Tobram ycin
R ibostam ycin Sisom icin

Aminosid D ihydrostreptom ycin A m ikacin

BTH D ibecacin
N etilm icin

Hình 4.2. Sắp xếp các aminosid dẫn chất 1,3-diaminocyclitol

Đ iề u ch ế:
Các a m in o sid th iê n n h iê n được s ả n x u ấ t b ằ n g phư ơ ng p h á p n u ô i cấy các
ch ủ n g vi s in h S trep to m yces, M icrom onospora và B a c illiu s (bảng 4.9):

137
 B àn g 4. 9. A m inosid và chủng vi sinh tạo kháng sinh

T ên kh á n g sin h C h ủ n g v i s in h sàn xu ấ t
A pram ycin s. tenebrarius
Kanamycin s . kanam yceticus
Lividom ycin s . lividus
Neom ycin S. fradiae và albogriseolus
Parom om ycin s . rim osus và chrestom yceticus
R ibostam ycin S. ribosidificus
Spectinom ycin s . spectabilus
Tobram ycin s . tenebrarius
Streptom ycin s . griseus và oliraceus
Sisom icin M. inyoensis và cyaneogranulata
G entam icin M. purpurea và echinospora
Fortim icin M. olivoasterospora
Butirosin B. circulans

G h i chú: s. = S trep to m y ces; M. = M icrom onospora; B. = B acillu s

P h â n tử am inosid có tỷ lệ p h ần genin nhỏ so vói p h ầ n đường cồng kềnh
và th â n nước. Vì vậy, mặc dù có n hiều nhóm am in (tín h base), không th ể chiết
x u ấ t am inosid theo kiểu alcaloid; thường d ù n g giải p h áp tra o đổi ion qua
catio nit, sau đó p h ả n h ấp p h ụ bằng acid loãng; tin h c h ế b ằn g cách cho đi qua
th a n h o ạt hoặc c h ấ t h ấp phụ chọn lọc (thườ ng các chi tiế t được giữ bí m ậ t ở cơ
sở sản xuất), sau đó th u hồi am inosid b ase và tạo m uối với acid.

Dich nuôi Dich am inosid

Dịch lọc
cấy vi sinh sulfat thô

+ H2S 0 4 -► pH 2 + Q ua cationit
K huấy kỹ + Phản hấp Rhụ
+ NaOH -> pH 7 + Trung hòa bằng H 2S 0 4
+ Lọc + Q ua than hoạt

Dich am inosid + Làm đônq k h ò ^ Bôt am inosid

sulfat tinh sulfat tinh

chọn lọc.
+ Phản hấp phụ

Hình 4.3. Qui trình chiết xuất kháng sinh aminosid

Đ ặ c đ iể m lý - h ó a :
- A m inosid th â n nưóc do phần đường; tính base do các nhóm a min Dạng
b ase ta n tro n g dung môi hữu cơ, nhưng cũng ta n được trong nước.

138
 - Tạo muôi với acid, tro n g đó muôi su lfat dê ta n tro n g nước hơn ca.
- Bền ở pH gần tru n g tính; bị th ủ y p h â n chậm tro n g pH acid, kèm giảm
h i ệ u lự c k h á n g k h u ẩ n .

- T ạ o p h ứ c m à u tím vớ i n i n h y d r i n . P h ả n ứ n g n à y d ù n g đ ị n h t í n h am ĨR O sid .

Đ ịn h lư ơ n g :
Các c h ế phẩm dược dụng thư ờ ng là hỗn hợp các am inosid g ần n h au , do
một ch ủ n g vi sin h tạo ra , d ạn g m uối vối X H 2S 0 4 (x = sô p h â n tử H 2S 0 4). Việc
định lượng các ch ế ph ẩm này cần xác đ ịn h h ai chỉ tiêu:
1. H oạt lực kh á n g k h u ẩ n : B àng phương p h áp vi sin h hoặc HPLC.
2. Giới h ạ n sulfat: B àng phương pháp com plexon, qua dung dịch BaCl2
ch u ẩn q u á th ừ a tạo k ế t tủ a B a S 0 4:
B a 2+ + S 0 42" -> ịB a S O ,
P h ổ tá c d ụ n g :
K háng sin h am inosid đặc trư n g với phổ tác dụng trê n vi k h u ẩ n g ram (-);
m ột số chọn lọc trê n m ột số ch ủ n g vi k h u ẩ n gram (+). Tuy nhiên, mỗi ch ấ t lại
có h o ạt tín h nổi trộ i trê n m ột hay m ột vài ch ủ n g vi k h u ẩn , ví dụ:
- S trep to m y cin n h ạ y cảm với M ycobacterium (lao, phong...), kanam ycin
cũ n g n h ạ y cảm trê n các vi k h u ẩ n này n h ư n g yếu hơn streptom ycin.
- G en tam icin có h o ạ t tín h m ạnh trê n cả h ai g ram vi k h u ẩn , đặc b iệ t nhạy
cảm vối Ps. a eru g in o sa ; tu y n h iê n hoạt lực th ấ p hơn tobram ycin.
- Parom om ycin tác dụng trê n ký sinh trù n g : am ip, sán ruột.
Các am in o sid g ần n h ư không qua được m àng n h ầy niêm m ạc ru ộ t nên
không h ấp th u ở đường tiêu hóa. N hư vậy, k h i điều tr ị nhiễm k h u ẩ n toàn th â n
th ì p h ải tiêm ; còn n ếu chống nhiễm k h u ẩ n ru ộ t th ì th u ậ n lợi.
Đ ộc tín h :
K hi sử d ụ n g liều cao và thòi g ian kéo dài, k h á n g sin h am inosid th ể h iện
độc tín h ch ủ y ếu sau:
- Với th ín h giác: G ây hoại tử tổ chức dây th ầ n k in h th ín h giác, b iểu h iệ n ù
ta i, k h ó n g h e, có th ể d ẫn đến điếc khó hồi phục.
- Vối tiế t niệu: Kích ứng cầu th ậ n và ống th ậ n , n ặn g hơn gây hoại tử cấp ống
th ậ n . Độc tín h này r ấ t đáng quan tâm vì am inosid th ả i trừ qua nước tiểu.
- M ẫn cảm th u ốc h ay xảy ra , vì vậy n ên th ử trước k h i tiêm . Loại d ẫ n c h ấ t
th ế 4,5 deoxy-2 streptam in có độc tính cao nhất, không dùng đường tiêm.
S ự k h á n g a m i n o s ỉ d c ủ a vi k h u ẩ n :
N hìn chung kháng sinh aminosid dễ bị vi khuẩn kháng, có th ể ngay từ
đợt điều trị đầu; phổ biến hiện tượng kháng chéo giữa các aminosid.

139
 Vi k h u ẩ n k h án g am inosid b àn g tạo ra các enzym tác động vào vị tr í nào
đó của p h â n tử c h ấ t k h án g sinh làm m ất h iệu lực. T hay đổi nhóm th ẻ dé bị
enzym tác động sẽ tạo ra các am inosid b án tông hdp có k h ả n án g chòng vi
k h u ẩ n kháng.

* MỘT SỐ AMINOSID THIÉN NHIÊN

STREPTOM YCIN SULFAT

B iệt dược: C idan; S treptocidan.
C ô n g th ứ c :

\ l 7 N - m e th y l - L - g lu c o s a m in S tre p lid in

OH NHCH3 J 2

(C21H 39N 70 12)2 . 3H 2S 0 4 p tl : 1457,4

N g u ồ n g ố c v à đ iể u chế:
S trep to m y cin là am inosid đ ầu tiên được p h á t h iệ n từ môi trư ờ n g nuôi cấy
Streptom yces g riseu s. H iện n ay v ẫn được sản x u ấ t b ằ n g phương p h á p nuôi cấy
ch ủ n g vi sin h này. Các công đoạn tá ch lấy k h á n g sin h bao gồm:
- Lọc lấy dịch lên m en, cho chảy q u a cột ca tio n it để giữ k h á n g sin h , sau đó
p h ả n h ấp p h ụ th u streptom ycin base.
- H òa ta n streptom ycin b ase vào m ethanol; k ế t tủ a d ạ n g phức với dung
dịch calci clorid tro n g HC1: (strep. 3HC1)2 . C aC l2 ; lọc th u tủ a .
- Cho tủ a p hức p h ả n ứ ng với trim e th y ls u lfa t tro n g m ôi trư ờ n g nước, tạo
strep to m y cin su lfat, lọc loại C a S 0 4; k ế t tủ a strep to m y cin su lfa t trong
m ethanol, k h i đó p h ầ n lớn các c h ấ t đi kèm n h ư strep to m y cin B sẽ ỏ lại
dịch; lọc th u cặn, tin h c h ế n h iề u lầ n tro n g m e th a n o l th u streptom ycin
s u lfa t dược dụng.
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m àu trắ n g , không m ùi, vị đắng, h ú t ẩm . Dễ ta n tro n g nưóc;
k h ó tro n g d u n g môi h ữ u cơ.
S trep to m y cin có tín h b a se v à tín h kh ử .

140
 Định tính:
- Đ un sỏi d u ng dịch streptom ycin su lfat tro n g dung dịch N aO H đặc sẽ có
am oniac bay ra, làm xanh giấy quì đò (p h ản ứng củ a guanidin).
H N=C(N H 2)2 + H ,0 -> NH3 + C 02
- T ín h k h ử do aldehyd ở đường L -streptose: Đ un streptom ycin vói thuốc
th ứ F eh lin g cho k ết tủ a C u20 m àu đỏ n âu.
- P h ản ứng tạo maltol: K hi đ u n nóng d u n g dịch streptom ycin với N aO H ,
đường L -streptose chuyển th à n h m altol; với FeCl3 cho m àu tím đỏ:

P h ản ứng n ày d ù n g tro n g phép th ử tin h khiết: Đo độ h ấp th ụ ở 525 nm.

so với strep to m y cin ch u ẩn .
- D ung dịch strep to m y cin su lfat tro n g nước cho p h ả n ứng của ion s o .,2’.
- Sắc ký lớp m ỏng được sử d ụ n g cho đ ịn h tín h và th ử tin h khiết.
T h ử tin h kh iết: M ethanol không quá 0,3%; streptom ycin B không q u á 3%.
Định lượng: B ằng phương pháp vi sinh. H oạt lực > 720 ƯI/1 mg ch ấ t thử.
C ông d ụ n g :
S trep to m y cin s u lfa t tác dụng chủ yếu trê n vi k h u ẩ n g ram (-). Trưốc đây
strep to m y cin được d ù n g điều trị nhiễm k h u ẩ n g ram (-). H iện n ay chỉ dùng
tro n g phác đồ phối hợp điều tr ị lao.
L iều d ù n g trị lao: Người lốn, tiêm bắp 1-2 g/24 giờ, chia 2 lần.
Để giảm độ độc còn sử dụng d ạn g m uối p en to ten at.
D ạng bào chế: Lọ bột p h a tiêm 0,5 và 1 g. Thuốc chỉ p h a k h i dùng.
B ảo q u ả n : T r á n h ẩm ; để ở n h iệ t độ dưới 15°c.

GENTAMICIN
N g u ồ n gốc:
G en ta m icin là hỗn hợp các c h ấ t cấu tr ú c g ần n h a u , được ch iế t x u ấ t từ
môi trư ò n g n u ô i cấy M . p u r p u re a và M. echinospora.

141
C ô n g th ứ c c h u n g :

RS\

Các g en tam icin khác n h a u ở các gốc R (1...6) (xem b ản g 4.10)

H ai đường am in gắn vào deoxy-2 stre p ta m in ở vị tr í 4 và 6.
G hi chú:
Theo thói quen, các am inosid nguồn gốc M icrom onospora ( M . ) , vần cuối
mycin" chữ "y" viết th à n h "i". T uy nhiên không p h ả i là qui tắ c b ắ t buộc.

Bảng 4.10. Nhóm thế R của các gentamicin

Gentamỉcin R. r3 R* R.
A -n h 2 -OH -OH -H -OH -H
B -OH -OH -OH -H -n h 2 -CH,
B, -OH -OH -OH
o o
X X -NH? -CH,
c, -n h 2 -H -H -NHCHj -CH,
-NHj -H -H -H -n h 2 -CH,
c2 -n h 2 -H -H -c h 3 -n h 2 -CHj
r,c 2. -n h 2 -H -H -c h 3 -n h 2 -CH,
X -n h 2 -OH -OH -H -OH -CH,

(,) Gentamicin C2a là đồng phân không gian của gentamicin C2 ỏ vị trí Rf

GENTAMICIN SULFAT
B iệt dược: Cidom ycin; G aram ycin.
Là muối sulfat của hỗn hợp gentamicin Cj, Cla, C2, C2a.
T ín h c h ấ t:

Bột k ế t tin h m àu trắ n g , h ú t ẩm . R ấ t ta n tro n g nước; khó ta n tro n g nhiều

du n g môi h ữ u cơ; [a]D20 = +107° đ ến +121°. Bền tro n g pH acid.
Hóa tính: Tính base (do có n hiều nhóm am in bậc I và II), tạo m uối ta n vối acid.
Đ ịn h tính:
- Sắc ký lớp mỏng: So với gentam icin suỉíat chuẩn phải có 3 vết tương đương
trên các sắc đồ thử và chuẩn. Phép thử này đồng thòi để thử tinh khiết.
- Tạo m àu tím vói n in h y d rin (chung c ủ a các am inosid).

142
 Đ ịnh lượng: Phương p h á p vi sinh, chủng vi k h u ân th ử là Bacillus p u m ilu s .
H o ạt lực k h á n g sinh: 590 UI/1 mg c h ấ t thử.
P h ô tá c d ụ n g :
Là k h án g sinh hoạt phổ rộng, nhạy cảm trê n nhiều vi k h u ẩn gram (-) và
gram (+); đặc biệt trê n Staph, aureus đã k h án g m ethicilin, trực kh u ẩn m ủ xanh.
H o ạt lực y ếu vối các ch ủ n g N eisseria và liên cầu.
C h ỉ d in h :
N hiễm k h u ẩ n đã k h á n g P -lactam ; d ù n g phối hợp điều trị và phòng nhiễm
trự c k h u ẩ n m ủ xanh.
N hiễm k h u ẩ n đường hô h ấp, đường tiế t n iệ u do vi k h u ẩ n g ram (-).
Liều dừng: Người lớn, tiêm bắp 1-1,5 m g/kg/8 giờ.
Bảo quản: Đ ể ở n h iệ t độ th ấ p ; trá n h ẩm.

TOBRAMYCIN
Tên khác: N ebcin.
N guồn gốc: T ừ môi trư ờ n g nuôi cấy Streptom yces tenebrarius hoặc b án tổng
hợp từ k an a m y cin B.
C ô n g th ứ c :

C 18H 37N 50 9 p tl : 467,5

L à d ẫn c h ấ t deoxy-3 của k an am y cin B.

T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m à u trắ n g . R ấ t dễ ta n tro n g nước; khó ta n tro n g alcol.
Đ ịn h tín h :
- D u n g dịch 5 m g to b ram y cin tro n g nước, th ê m n in h y d rin 0,1%; đ u n cách
th u ỷ : x u ấ t h iệ n m à u x a n h tím .
- Sắc k ý lớp m ỏng, so với tobram ycin ch u ẩn .
Đ ịn h lượng: B ằn g các phư ơ ng pháp:
- P h ư ơ n g p h á p vi sin h . H o ạ t lực không th ấ p hơn 930 U l/m g.
- H PL C , so vối to b ra m y cin ch u ẩn .

143
P h ô tá c d ụ n g :
Tác d ụ n g trê n hầu h ết các vi k h u ẩ n gram (-); với trự c k h u ẩ n mủ xanh
hiệu lực cao hơn gentam icin.
T rê n vi k h u ẩ n gram (+): N hạy cảm với tụ cầu vàng. K hông tác d ụ n g trên
n h iêu ch ủ n g liên cầu.
C h ỉ d ịn h :
T obram icin là thuốc lựa chọn điêu trị nhiễm trự c k h u a n m ủ xanh, được
d ù n g phòng nhiễm k h u ẩ n p h ẫu th u ậ t. Các chỉ đ ịn h k hác tương tự gentam icin.
Liều dùng: Người lớn và trẻ em, tiêm bắp 1-1,7 mg/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.
G hi chú: Thuôc tiêm pha chê từ tobram ycin base, thêm acid sulfuric đe ôn định.
Bảo quản: Đê ở n h iệ t độ dưới 15°c.

NEOMYCIN

Tên khác: M ycifradin; F radiom ycin (N hật).

N guồn gốc:
Được W aksm an và Lechevalier p h á t hiện từ môi trư ờ ng nuôi cấy của
ch ủ n g Streptom yces fradiae năm 1949. Hỗn hợp 3 chất: neom ycin A, B và c,
tro n g đó neom ycin B chiếm khoảng 90%; neom ycin c là đồng p h ản lập th ê của
neom ycin B; neom ycin A được coi là sản phẩm th u ỷ p h â n của neom ycin B và c.
Cả 3 ch ấ t đêu có hoạt tính kh án g k h u ẩn . H iện nay, neom ycin v ẫn được sản
x u ất bằng lên m en chủng vi sinh này.
C ô n g th ứ c :

N eom ycin A

- Neom ycin B
R , = H; R2= -CH 2N H 2 NH2
- N eom ycin c
R, = -CH2N H 2; R2= H
urf)

144
 NEOMYCIN SULFAT
B iệt dược: Neom in; N ivem ycin
C ô n g th ứ c : C23H 46N6Oj3 . X H 2S 0 4 (Lấy đại diện là neom ycin B).
C h ế p h ẩ m dược dụng: Là hỗn hợp neom ycin A, B và c , dạng muổì sulfat.
T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , không m ùi, vị đắng. Dễ ta n tro n g nước; ta n tro n g
ethanol; h ầu n h ư không ta n tro n g các d u n g môi h ữ u cơ.
Đ ịn h tính:
- P h ả n ứ n g tạo m àu tím với n in h y d rin (chung củ a am inosid).
- SKLM: T iến h à n h cùng neom ycin su lfa t ch u ẩ n , trê n các sắc đồ cho cả 3
vết tương ứ n g neom ycin A, B và c . P h ép th ử đồng th ò i là th ử tin h k h iết.
Đ ịnh lượng: Phương pháp vi sinh. H oạt lực không th ấ p hơn 680 Ưl/mg.
P h ổ tá c d ụ n g :
N hạy cảm vối h ầ u h ế t vi k h u ẩ n g ram (-); trê n vi k h u ẩ n g ram (+), n h ạy
cảm vối B. a n th ra cis, c . diphtheriae, S ta p h , a u reu s và Strep, faecalis. K hông
tác d ụ n g trê n trự c k h u ẩ n m ủ x an h (P s. aeruginosa).
C h ỉ đ ịn h : Phối hợp neom ycin với polym yxin B làm thuốc d ù n g ngoài.

PAROMOMYCIN SULFAT

B iệt dược: A m inoxidin; H u m atin .

C ô n g th ứ c :

P aro m o m y cin I:
Rị = H; R2= -C H 2N H 2
P aro m o m y cin II:
Rj = -CH 2N H 2; R2= H

NH2

C 23H 48N 5O u . X H 2S 0 4 ptl: 615,65 (base)

145
 Là hỗn hợp hai đồng phân parom omycin I và II, khác n h au cấu trú c không
gian của h ai nhóm th ế R,, R2 ở 5". Dạng dược dụng là parom om ycin suưat.
T ín h c h ấ t:
Bột vô địn h h ìn h m àu trắ n g á n h vàng, không m ùi, h ú t ẩm . Dễ ta n trong
nưóc; h ầ u n h ư k hông ta n tro n g e th an o l và các dung môi hữ u cơ.
P h ô tá c d ụ n g :
P hổ k h án g kh u ẩn của am inosid nói chung. Tuy nhiên, điểm khác biệt là tác
dụng diệt am ip lòng ruột. Vì vậy, parom omycin xêp vào nhóm thuôc tr ị amip.
C h ỉ đ ịn h : Lỵ am ip: Người lớn, tr ẻ em uống 25-35 m g/kg/24 giờ.
D ạng bào chế: V iên n a n g 250 mg.

SPECTINOMYCIN HYDROCLORID
B iệt dược: Togam ycin; Trobicin
N g u ồ n gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces spectabilis.
C ô n g th ứ c :
H3C -

C14H 24N 20 7 .2H C 1. 5H 20 p tl : 495,35

T ên kh o a học: 4a,7,9-trihydroxy-2-m ethyl-6,8-òỉS (m ethylam ino) p y ran o [2,3-

b]; [1,4] p erhydro-(2,4a,5a,6,7,8,9,9a,10a) benzodioxin-4-on.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g ; k h ô n g b ền ngoài kh ô n g k hí, á n h sáng. Dễ tan
tro n g nước; ta n tro n g eth an o l, cloroform , aceton, ben zen ; khó ta n tro n g ether.
[a]D20 = + 15° đến + 21° (dung dịch 10% tro n g nưốc).
Đ ịn h tín h : P h ổ IR hoặc sắc ký, so với spectinom ycin hydroclorid ch u ẩ n .
P h ổ tá c d ụ n g :
N h ạy cảm đặc biệt trê n N . gonorrhoeae, vì v ậy h iệ n n a y spectinom ycin
hydroclorid được dùng điều trị lậu. Độ độc thấp; thời h ạn tác dụng trê n 24 giờ.
L iều điều trị lậu: Người lớn, tiêm b ắp sâu 2-4 g/lần/24 giờ. Lọ bột p h a tiêm 2 g.

* MỘT s ó AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

146
 NETILMICIN SULFAT
Biệt dược: N etillin; N etrom ycin
N guồn gốc:
Bán tổng hợp từ sisomicin, m ột chất kh án g sinh th u được từ môi trường
nuôi cấy M icromonospora inyonensis (1970); phô tác dụng giông như gentam icin.
Tuy nhiên do bị vi kh u ẩn kháng n h an h nên sisomicin không được sử dụng.
C ô n g th ứ c : (

Tên khoa học: N (1) - e th y l sisom icin

Đ iề u chế:
P h ản ứ n g sisom icin với ac etaldehyd quá th ừ a ở pH 5, có m ặ t cyanoboro-
hydrid, được n etilm icin base; k ế t tin h tạo m uối su lfa t với H 2S 0 4 tro n g alcol:

S iso m icin N e tilm ic in b a s e

T ín h c h ấ t:
Bột m àu trắ n g , dễ ta n tro n g nưóc; h ầ u n h ư không ta n tro n g n h iề u dung
môi hữ u cơ. [a]D20 = + 88° đến + 96° (dung dịch 30 m g/m l nước).
Đ ịn h tín h , đ ịn h lượng: Tương tự n h ư g en tam icin su lfat.
H o ạt lực: 1 m g n etilm icin su lfa t tư ơ ng đương 595 n etilm icin base.
P h ổ tá c d ụ n g : Tương tự tobram ycin và gentam icin.
Đặc điểm :
K hông bị enzym vi k h u ẩ n tá c động n ê n n etilm icin su tfa t được dùng
th a y các am in o sid k h ác k h i các thuốic n ày đ ã bị vi k h u ẩ n k h án g .
C h ỉ đ ịn h : Tương tự gentam icin.
L iều dùng: Người lớn, tiêm bắp hoặc tru y ề n 1,3-2,2 mg/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.
D ạ n g bào chế: T h u ốc tiê m 20 và 50 mg/2 ml.

147
 AMIKACIN SULFAT
B iệt dược: A m ikin
N g u ồ n gốc: Bán tỏng hợp từ kanam ycin A. k h án g sinh chiết từ mói trường
nuôi cấy ch ủ n g S treptom yces kanam yceticus.
C ô n g th ứ c :
- K an a m ycin A :
R, = N H,; R, = OH
- K anam ycin B :
R, = N H , ; R, = N H,
- K a n a m ycin c : o —D - ghx'osamin-1
R, = O H ; R, = N H 2 (Kanosamin)

K anam ycin A. B. c : R;, = H

A m ik a c in : R,, R2 n h ư k anam ycin A

R= - C O - C H - C H 2C H 2N H 2
OH
(4-amino-2-hydroxybutyryl)
C22H.l3N 50 23 . 2H 2SO j p tl : 781,78
T ên kho a học: l-N -[L(-)-4-am ino 2-hydroxvbutyryl] k an a m y cin A
Đ iê u chế:
- A m id hóa nhóm -NH^(l) củ a k an a m v cin A với acid L(-)-4-amino-2-
hy d ro b u ty ric đã h o ạt hóa b ằn g tạ o e s te r vói N -hydroxysuccinim id, có
th a m gia củ a dicyclohexylcarbodiim id (DCCI) và benzyloxvcarbonyl
(CBz) để bảo vệ các chức -N H 2 của k an a m y cin A.
- H ydro hóa giải phóng nhóm bảo vệ CBz, cho am ik acin base.
- K ết tin h m uối am ik acin su lfa t tro n g d u n g dịch acid sulfuric.

-C H - C H 2 Kanamycin/fi- ? ” - ^
K anam ycin A + T DC C l o OH I _
OH
C B z -N H -C H :
N0 C B z -N H -C H 2

+ Ho A m ikacin + H ,S O . A m ikacin
base s u lfa t
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m àu trắ n g ; nóng chảy ỏ 220-230°C. D ễ ta n tro n g nưỏc; khó
ta n tro n g n h iê u d u n g môi h ữ u cđ.

148
P h ó tá c d ụ n g :
Tương tự n h ư g en tam icin , n h ư n g h o ạt lực cao hơn.

Đặc biệt:
N h ạy cảm với m ột sô' ch ủ n g vi k h u ẩ n khó n h ư Ps. aeruginosa, tụ cầu
k h án g pen icillin , trự c k h u ẩ n lao và m ột số ch ủ n g M ycobacterium khác.
N hóm t h ế N-(4-am ino 2-hydroxybutyryl) có tá c d ụ n g bảo vệ chông lạ i tác
động của enzym vi k h u ẩ n (có tối 80% ch ủ n g vi k h u ẩ n đã k h á n g các am in o sid
khác v ẫn bị am ik acin d iệ t in vitro).
Vì v ậy th ư ờ n g d ù n g am ik acin n h ư m ộ t k h á n g s in h th a y th ế , k h i các
kh án g sin h c ù n g tá c d ụ n g đ ã bị k háng.
C h ỉ d ịn h : N h iễm k h u ẩ n n h ạ y cảm với am ik acin .
L iều d ù n g : Người lớn v à tr ẻ em , tiêm 5 m g/kg/8 giờ; đợt 7-10 ngày.

Không vượt q u á 1,5 g/24 giờ. N ên p h a tro n g dung dịch glucose đ an g trương.

D ạng bào chế: Ô n g tiê m 100 và 500 mg/2 ml.

Tác d ụ n g p h ụ , ch ô n g c h ỉ đ ịn h : C h u n g n h ư các a m in o sid khác.

3. KHÁNG S IN H T E TR A C Y C L IN

K h án g s in h b ao gồm các c h ấ t th iê n n h iê n c h iế t được từ m ôi trư ờ n g nuôi

cấy S trep to m y ces v à các c h ấ t b án tổ n g hợp từ các te tra c y c lin th iê n nhiên.

C ấ u t r ú c c h u n g : T ấ t cả đểu là d ẫ n c h ấ t c ủ a n h â n o cta h y d ro n a p h ta c e n .

OH u OH u

Các te tra c y c lin k h á c n h a u ở các nh ó m th ê R j ...R6 (b ản g 4.11).

149
 B ảng 4.11. Nhóm thế của các tetracyclin

Tên KS Ri r 2 r 3 R4 R, R, P hát h iện

C lotetracyclin' ' 1 -Cl -C H , -OH -H -N H 2 I -H 1948

O xytetracyclin1' 1 -H -c h 3 -OH -OH -NH 2 -H 1950

Tetracyclin1' 1 -H -c h 3 -OH -H -n h 2 -H 1953

D em eclocyclin' ' 1 -Cl -H -OH -H -n h 2 -H 1957

D em ecyclin1' 1 -H -H -OH -H -n h 2 -H 1957

Doxycyclin -H -C H , -H -OH -n h 2 -H 1958

M ethacyclin -H =ch2 -OH -n h 2 -H 1960

M inocyclin -N (C H 3)2 -H -H -H -n h 2 -H 1964

Sancyclin -H -H -H -H -n h 2 -H 1960

Am icyclin -H -H -H -H -N H j -n h 2

Terram ycin xn -H -C H , -OH -OH -c h 3 -H 1960

Lym ecyclin -H -c h 3 -OH -H -NHX -H 1962

Mepicyclin -H -c h 3 -OH -H -N H Z -H 1959

Rolicyclin -H -c h 3 -OH -H -NHY -H 1958

Ghi chú: ° = Các tetracyclin thiên nhiên

X = -CH2-NH-CH(COOH)-(CH2)3-CH2-NH2

Y= - c h 2- n z = - c h 2- n n - c h 2c h 2o h
- a
P h ăn loại:
Theo h iệ u lực tác dụng, các te tra c y c lin ch ia ra th ế h ệ I và II (b ản g 4.12).

M ục tiêu bán tổ n g hợp tetra cyclỉn :

- Mở rộ n g phổ; kéo d à i th ờ i h ạ n tá c d ụ n g v à tă n g h iệ u lực k h á n g k h u ẩ n .
- C ải th iệ n v ề dược động học: tă n g tỷ lệ h ấ p th u k h i uống; b ền với ac id ...

150
 B àn g 4.12. Phân loại tetracyclin

K h á n g sin h Hấp th u ở T,/2 K háng L iều d ù n g

ru ộ t (%) (g iờ ) a c id 24 g iờ

* T e tra c y c lin th ê h ệ 1

Tetracyclin 7 7 -8 0 6 -9 1 - 2 g

O xytetracyclin 5 8 -6 0 9 1 - 2 g

Clotetracyclin 2 5 -3 0 5 -6 Dùng ngoài

* T e tra c y c lin t h ế h ệ II

Methacyclin 58 7 -1 0 + 1 .2 - 1.4 g

D oxycyclin 9 0 -9 5 1 6 -2 2 + 0 .1 - 0 ,2 g

M inocyclin 9 0 -1 0 0 1 2 -2 0 + 0 ,2 g

Dem eclocyclin 1 0 -1 7 + 0 ,6 g

P h ổ tá c d ụ n g :
a. R ấ t n h ạ y cả m (M IC < 1 jụ g /1 m l h u yế t tương):
k h u ẩ n g ram (+)
Streptococcus pyogenes Liên cầu A
Strep to co ccus v irid a n s
Sta p h ylo co ccus pyogenes Tụ cầu
k h u ẩ n g ram (-)
N eisseria gonorrhoeae L ậu cầu
N eisseria m e n in g itid is M àng não cầu
H a e m o p h illu s influenzae
B a c illu s a n th ra cis TK th a n
Y ersin ia p e stis VK dịch h ạch
C lo strid iu m w elchii
C lo strid iu m teta n i TK uốn v án
C o ryn eb a cterium d iphteriae TK b ạch h ầ u
cả m (1 fjg ! 1 m l < M IC < 10 fjg ! 1 m l)
- Vi k h u ẩ n g ra m (+)
Streptococcus faecalis L iên cầu D
- Vi k h u ẩ n g ra m (-)
E sch e rich ia coli E. coli

151
 K lebsiella pn eu m o n ia e
S a lm o n ella TK th ư ơ ng hàn
S h ig ella TK lỵ
G hi chú: MIC = N ồng độ k h á n g sin h th ấ p n h ấ t ức c h ế vi k h u ẩ n in vitro.
L iê n q u a n c â u t r ú c - t á c d ụ n g :
Các nhóm th ế và cấu h ìn h p h â n tử có th ể làm tă n g hoặc giảm hiệu lực
k h á n g sin h . X ét cấu h ìn h d:
Ri Ri R2 ;N(CH3)2

Câu h ìn h "d"

- Các yếu tô 'd u y tr i hoặc là m tă n g hoạt tính:

+ H ai vòng A/B cấu hình cis; hai hệ thông điện tử 71 (1 và 2) p h án cách qua
C i2a g ắn OH a là b ắ t buộc để duy tr ì h o ạ t tín h .
+ Nhóm -N(CH3)2 (4) liên kết a th ì tetracyclin mới có h o ạt tính; nêu xảy ra
sự epi hóa (chuyến sang liên k ế t p) th ì ho ạt lực sẽ m ấ t đi khoảng 90%.
+ K hả n ă n g ch u y ể n d ạn g th u ậ n n ghịch giữ a đồng p h â n hỗ biên do cộng
hưởng vòng A là yếu tô' bảo tồ n h o ạ t tín h .
+ Các nhóm th ế làm tă n g h o ạ t tín h : -Cl, -N 0 2 (7); -OH (5).
- Các yếu t ố là m g iả m h o ạ t tính:
+ N hóm t h ế -C1 (9), -N H 2 (7).
+ C h elat giữa te tracy c lin vói các kim loại đ a h ó a t r ị M e+n (n > 2).
+ pH > 8, vòng c củ a m ột sô te tra c y c lin bị p h á huỷ; nhóm th ê -C1 (7)
th ú c đ ẩy n h a n h sự p h â n h u ỷ này.
Tác dụ n g khô n g m ong m uôn:
N h ìn ch u n g k h á n g s in h te tra c y c lin có độc tín h th ấ p , đa sô b ệ n h n h ân
chấp n h ậ n thuốc. T uy n h iê n có m ột s ố tá c d ụ n g b ấ t lợi c ầ n đ ề cập tói:
- Do ái lực vối C a++, k h á n g sin h liên k ế t kh ô n g th u ậ n n g h ịc h với tổ chức
xương, răn g ; làm ch u y ể n m à u ră n g , giảm liên k ế t răng-lợi, c ả n trở p h á t
triể n xương và ră n g ở tr ẻ em tro n g th ờ i kỳ p h á t triể n (< 8 tuổi).
- Tác d ụ n g k h ô n g th ư ờ n g xuyên: V iêm g an, tổ n th ư ơ n g ống th ậ n , s a i lệch
công th ứ c m á u do các s ả n p h ẩ m ch u y ể n h ó a c ủ a th u ố c gây ra .

mn

152
 T ín h c h á t lý -h ó a c h u n g :
C ù n g là d ẫn c h ấ t của o c tah y d ro n ap h ta cen n ên các te tra c y c lin có ch u n g
n h iề u tín h c h ấ t lý-hóa:
- Bột m àu vàng; p h á t h u ỳ n h qu an g vàng tro n g á n h sán g u v .
- H ấp th ụ u v với nhiều cực đại h ấp th ụ .
- N hóm -OH ở vòng D là phenol, cho phức m àu vối F eC l3.
- T ín h khử: BỊ biến m àu chậm k h i tiếp xúc lâ u với kh ô n g khí, á n h sáng;
kh ử th u ố c th ử F eh lin g cho k ế t tủ a C u20 m à u đỏ n âu.
- Lưỡng tín h : N hóm d im eth y lam in (4) tín h base; các nhóm -OH tín h acid.
- Tạo phức với các ion kim loại: F e3+, Zn2+, C u2+... Các c h e la t tạo th à n h có
m àu; vị tr í liên k ế t vói ion kim loại th a y đổi theo pH.
- Trong môi trư ờ n g acid, n h iệ t độ phòng, xảy ra h iệ n tư ợ ng chuyên cấu
h ình , gọi là "epi hóa": các nhóm -CH a(6) và -N (CH 3)2 (4) từ liên k ế t a
ch uyển sa n g liên k ế t p làm giảm h o ạt lực k h á n g k h u ẩ n . Ư rê, p h o sp h at,
c itra t, a c e ta t xúc tá c cho sự chuyển này. T uy n h iê n khi về pH th ích hợp,
cấu trú c v à h o ạ t tín h k h á n g sin h trở lại b ìn h thường:
H H. ,N ( C H 3>:
DH

òhT conh=

L)ạng epi

N hư v ậy các te tra c y c lin không bền tro n g k h ô n g k hí, á n h sáng; m ấ t h o ạ t

tín h ỏ pH q u á kiểm hoặc q u á acid.

TETRACYCLIN HYDROCLORID
B iệt dược: A chrom ycin; Econom ycin
C ô n g th ứ c :
H

Co„H „N ,0 8 . HC1 p t l : 480.90

153
Đ iề u ch ế:
Lên m en các ch ủ n g s . aureofaciens hoặc s . viridofaciens tro n g môi
trư ờ n g nghèo Cl" (giàu c r sin h ra clotetracyclin).
C h iết te tracy c lin từ môi trư ờ n g nuôi cấy:
C h iết te tracy c lin b ase từ dịch nuôi cấy ở pH 8,5 b ằn g b u ta n o l. Lẩc dịch
b u ta n o l vói d u n g môi không p h â n cực để k ế t tủ a te tracy c lin .
T inh c h ế b àn g cách hòa ta n tủ a vào d u n g dịch HC1 loãng, điểu c h ỉn h về
pH 6 tạo k ế t tủ a te tracy c lin hydroclorid. K ết tin h lạ i tro n g m e th an o l.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu vàng, vị r ấ t đ ắng, k h ô n g m ùi. T a n tro n g nước nhưng
d u n g dịch k h ô n g bền, ta n tro n g d u n g dịch acid v à kiềm loãng (lưỡng tín h ); khó
ta n tro n g eth an o l; h ầ u n h ư k h ô n g ta n tro n g aceton, cloroform , e th e r.

Đ ịn h tính:
- H òa ta n te tracy c lin vào H 2S 0 4 đ ậm đặc, cho m àu tím đỏ, ch u y ể n sang
v àn g k hi th ê m nưốc.
- Tạo m àu tím đỏ với FeC l3 (do có OH phenol);
- Vói th u ố c th ử F ehling cho k ế t tủ a C u20 m àu đỏ n â u (tín h khử).
- SKLM, so với te tracy c lin hydroclo rid ch u ẩn .
Đ ịn h lượng: B ằn g phương p h áp vi sin h hoặc H PLC.
T h ử tin h kh iết:
B ằng các p hương p h áp sắc ký xác đ ịn h giới h ạ n các tạ p c h ấ t độc với thận:
4-ep itetracy clin , an h y d ro te tra c y c lin và 4 -ep ian h y d ro tetracy clin .
Công dụng:
Nói ch u n g có th ể chỉ đ ịn h te tra c y c lin k h i n h iễ m các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm.
Tuy n h iên , do te tra c y c lin có m ột số tá c d ụ n g b ấ t lợi với ră n g , xương và th ậ n ;
hiệ n n ay chỉ n ê n d ù n g k h i n h iễ m k h u ẩ n m à te tra c y c lin là th u ố c đặc trị: dịch
hạc h , th a n , R ickettsia .
Người lớn, uống 0,25-0,50 g/6 giờ; tr ẻ em trê n 8 tuổi: 6-12 m g/kg/6 giò.
D ùng ngoài dạng kem , mỡ 1% điều trị đ au m ắ t n h iễ m đa k h u ẩn .
Chống chỉ địn h : T rẻ em dưới 8 tuổi; p h ụ n ữ m ang th a i v à thờ i kỳ cho con bú.
B ả o q u ả n : T rá n h á n h sáng.

154
 DOXYCYCLIN HYCLAT
T ên khác: V ibram ycin hydroclorid.
C ô n g th ứ c :

. HCI . 7 H 2 O . j c 2H5OH

C22H 24N 20 8 . HC1, 1/2 C2H 60 , 1/2 H 20 p tl : 512,90; 444,43 (base)

Là chê p h ẩm gồm m ột p h â n tử doxycyclin hydroclorid k ế t tin h với 1/2

p h ân tử e th a n o l và 1/2 p h â n tử nước.
Đ iê u chế:
Cho m eth acyclin p h ả n ứng với th io p h en y l (hoặc benzylthiol); các gổc n ày
gắn vào nhóm m e th y le n (6) củ a m ethacyclin, đ ịn h hư ống a ổn đ ịnh; hydro hóa
để giải phóng n h óm m eth y l (a) b ằn g Ni R aney, th u được doxycyclin base. K ết
tin h tro n g d u n g dịch H C l/ethanol-nước:

N(C H3)2 c'/hS _R

R~ SH-> í T TJ tH > D oxycyclin

Óh 0 OH
(R-SH, với R = - C6H 5 hoặc -CH 2-C6H 5)

M eth acy clin là c h ấ t b án tổng hợp từ oxytetracyclin, h iệu lực cao hơn, chịu
acid tố t hơn o xytetracyclin, n h ư n g h ấp th u kém ở đưòng tiê u hóa. K hi chuyển
m ethacyclin th à n h doxycyclin đã k h ắc phục được nhược điểm này. N hư vậy,
cũng có th ể coi doxycyclin là sản ph ẩm b á n tổng hợp từ oxytetracyclin.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m à u vàng, vị đắng. Dễ ta n tro n g nước, m e th an o l, eth an o l.
Đ ịn h tín h :
- T rộ n với H 2S 0 4 đậm đặc cho m àu v àn g b ền vững.
- D u n g d ịch tro n g nưóc cho p h ả n ứ n g củ a ion c r .
- Sắc k ý lớp m ỏng, so vối doxycyclin hydroclorid c h u ẩ n .
Đ ịn h lượng: B ằn g p h ư dng p h á p H PLC.

155
C óng dụng:
P hổ tác d ụ n g ch u n g củ a nhóm thuốc. Uu điểm so với te tracy c lin :
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (+): H iệu lực m ạ n h hơn gấp đôi.
- Bền vối acid; thờ i h ạ n tá c d ụ n g dài hơn. H ấp th u tô't ở đường tiê u hoá.
C h ỉ đ ịn h :
Tương tự te tracy c lin , đặc b iệ t tr ị n h iễ m k h u ẩ n da, đường ru ộ t không rõ
ch ủ n g vi k h u ẩ n gây bệnh.
L iều d ù n g :
Người lớn, uống 50-100 mg/12 giò; trẻ em trê n 8 tuổi, uống 2-4 mg/kg/24 giờ.
C hông n h iễ m k h u ẩ n d a d ù n g kem 1%.
C hống c h ỉ đ ịn h : N hư các te tra c y c lin k hác (xem p h ầ n chung).
Bảo quản: T rá n h á n h sán g và ẩm .

MINOCYCLIN HYDROCLORID
B iệt dược: M inocin; M inom ycin
C ô n g th ứ c :

C23H27N30 7 . HC1 ptl : 493,94

Đ iề u ch ế:

Đi từ demecyclin là kháng sinh thiên nhiên chiết x u ất từ môi trường nuôi

cấy S trep to m yces a u r e o f a c i e n s . Demecyclin hấp th u kém ỏ đường tiêu hóa, thời
h ạn tác dụng ngắn nên không được dùng. Khi chuyển sang minocyclin đã khắc
phục được những nhược điểm này.
Nitro hóa demecyclin (DMT) bằng K N 0 3/ H F ỏ n h iệt độ -70°c, được hỗn
hợp hai đồng phân 7-nitro và 9-nitrodemecyclin; tách lấy đồng p h ân 7-nitro-
DMT bằng kết tinh phân đoạn trong m ethanol.
Khử hóa nhóm -N 0 2 th àn h amin; tiếp sau m ethyl hóa nhóm am in sẽ thu
được minocyclin; kết tin h muối hydroclorid tro n g dung dịch HC1:
xot> lòv oe ,8/lÓOT qíS;
CIH q à đ q anutjrfq

156
 Demecyclin 7-nitrodemecyclin (7-nitro-DMT)
(DMT = d em eth y ltetracyclin)

N 02 nh2 N(CH3)2

H2 /P d H2 / P d

/ HCHO
OH OH OH

7-nitro-DMT Minocyclin

T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu vàng, vị đắng, không mùi. T a n vừa tro n g nước, ethanol;
ta n tro n g các d u n g dịch kiểm (lưỡng tính); không ta n tro n g e th e r, cloroform.
Đ ịnh tín h , đ ịn h lượng: B ằng các phép th ử tương tự n h ư doxycyclin.
C ông d ụ n g : P hổ tá c dụng chung của nhóm ; so vói tetracyclin:
- H iệu lực cao hơn 2-4 lần; vì vậy liều d ù n g th ấ p hơn.
- Vi k h u ẩ n ít k h á n g và không có k h án g chéo với các te tracy c lin khác.
- Thòi h ạ n tác d ụ n g kéo dài hơn 2 lầ n n ên giảm được sô" lầ n uỐng/24 giờ.
- H ấp th u g ần n h ư hoàn toàn ồ đường tiê u hóa.
C hỉ đ ịn h : Tương tự te tracy c lin hydroclorid.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 100-200 mg/12 giờ.
Tác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: C hung của k h á n g sin h tetracy clin .

4. CLORAMPHENICOL VÀ DAN CHAT

Loại kháng sinh này chỉ có cloramphenicol (kháng sinh thiên nhiên) và
các ester.
Thiamphenicol là chất tổng hợp theo mô hình cỉoramphenicol.

157
 CLORAMPHENICOL

Biệt dược: Clorocid; N evim ycin

N guồn gốc:
T ừ m ẫu đ ấ t vùng p h ụ cận C ara cas (th ủ đô V enezuela) J . E rlich, Q.
B artr, R. S m ith, D. Joslyn và p. B u rk h o ld e r (1947) p h á t h iện tro n g môi trường
nuôi cấy m ột ch ủ n g xạ k h u ẩn . S au đó ch ủ n g xạ k h u ẩ n n ày được đ ậ t tên là
Streptom yces venezuelae.
N ăm 1949, xác đ ịn h xong công th ứ c cấu tạo và tổ n g hợp to à n phần
cloram phenicol vói hiệu s u ấ t cao; từ đó k h á n g sin h n ày được sản x u ấ t bằng
tổ n g hợp hóa học.
C ấ u tr ú c : C ấu tạo p h â n tử cloram phenicol gồm 3 p hần:

(I) : p -nitrobenzen
(II): m ạch 2 -a m in opropandiol-l,3
(III): d icloacetyl
C u H i2C12N 20 5 p tl :323,14

Tên khoa học: D{-)-threo -2-dicloroacetam ido-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol hoặc

2,2 -dicloro- N- [2 -hydroxy-1-hy droxy m ethyl -2 -(4 -nitropheny 1) ethyl] ace ta mid.

L iê n q u a n c ấ u tr ú c - tá c d ụ n g :
C loram phenicol có 2 C*J 2 vì vậy sẽ tồ n tạ i 4 đồng p h â n q u an g học. Cách
gọi “threo” và “eryth.ro” các đồng p h â n n ày x u ấ t p h á t từ cách gọi các đồng phân
đưòng. H ai cặp đồng p h â n D(-), L(+)-erythro và D(-), L (+)-threo b iể u diễn như
h ìn h dưối đây. Chỉ D(-)-threo có đ ủ h o ạt lực k h á n g sirjh d ù n g tro n g điểu trị.

N 02 no2 no2 no2

-OH HO- -O H
-z z- —H
c h 2o h c h 2o h CH2OH
D (-)-erythro L (+)-erythro L(+)-threo
G hi chú: z = -N H CO -CH Cl2

158
 Đ iê u ch ế:
Có n h iề u qui tr ìn h tổng hợp cloram phenicol từ các n g u y ên liệu đ ầu khác
n h a u n h ư p -n itro aceto p h en o l; acetophenol; s ty re n ... S au đây là qui trìn h
Carlo e rb a đi từ styren:
B rom hóa trự c tiếp s ty ren , tro n g điều k iện bảo vệ, được co-brom ostyren
(I); n g ư n g tụ với 2 p h â n tử fo rm aldehyd tro n g acid được 5-brom o 4-
ph en yldioxan-1,3 (II); chuyển brom th à n h am in b ằ n g sục k h í am oniac; th u ỷ
p h â n giải p h ó n g OH alcol. T ách đồng p h â n b ằ n g k ế t tin h p h â n đoạn; n itro hoá
n h â n thơm và am id hóa am in bậc I ở m ạch th a n g được đồng p h â n D (-)-threo:
BrN
NH3
Ò

c h = ch 2 C H=CHBr
(I) (II)
S ty re n

D ẫn c h ấ t am in
c ÒH H

Đ ồng p h â n th re o (+)

C loram phenicol [D(-) threo )]

Tính chất:
L ý tín h :
Bột k ế t tin h m à u tr ắ n g hoặc tr ắ n g hơi xám , k h ô n g m ùi, vị r ấ t đắng; bền
ngoài k h ô n g khí; nóng chảy ỏ 149-153°c. R ấ t khó ta n tro n g nưốc; k h ô n g ta n
tro n g e th e r; ta n tro n g eth an o l, e th y la c e ta t, propylen glycol (PEG).
- D u n g m ôi ả n h hưởng [a]D, ví dụ: + 19,5° (ethanol); - 25° (eth y lace tat).
- H ấp th ụ u v cho m ột cực đ ại h ấ p th ụ tro n g k h o ản g 276-278 nm .
H óa tín h :
- N hóm - N 0 2 s a u k h i k h ử hóa b ằn g H (Zn/acid) ch u y ể n th à n h am in thơ m
bậc I, cho p h ả n ứ ng đặc trư n g là tạ o p h ẩ m m à u nitơ:

Ar -N02 — -----> Ar -NHj + H20

(Zn/H+)

159
 * HNƠ2 + 2 -n a p h to l
A r -N H j ---------------^ [A r - N 's N ] Cl ■----------- -------- > Phẩm m àu m iơ (d ò )

- T ro n g p h ả n ứng k h ử hóa trê n , các n g u y ên tử clo h ữ u cơ sẽ ch u y ể n th à n h

c r , cho k ế t tủ a tr ắ n g x ám với d u n g dịch A g N 0 3.
- Alcol bậc I ở cuối m ạch th ẳ n g tạ o e s te r với các acid h ữ u cơ.
- Đ un sôi h ỗ n hợp clo ram p h en ico l tro n g d u n g dịch N aO H đ ặc cho m àu
ch u y ể n từ v àn g s a n g v à n g cam , cuối c ù n g m à u đỏ bên.
Đ ịn h lượng:
- Q u an g p h ổ h ấ p th ụ UV: D ự a vào cực đ ại h ấ p th ụ u v c ủ a cloram phenicol
tro n g k h o ản g 276-278 nm , với cường độ m ạn h .
- P h ư ơ n g p h á p đo n itrit: K hử hóa - N 0 2 th à n h a m in thơ m I b ằ n g H; chuẩn
độ b ằ n g N a N 0 2 0,1M tro n g m ôi trư ờ n g HC1 lo ã n g (p h ả n ứ n g tạ o muối
diazoni).
P h ô tá c d ụ n g :
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (+):
S treptococcus A, B L iê n cầu A , B
Streptococcus p n e u m o n ia e L iê n cầ u p h ô i
Sta p h ylo coccus a u reu s T ụ cầu v à n g
C o ryn eb acterium
- T rê n vi k h u ẩ n g ram (-):
N eisseria gonorrhoeae L ậ u cầu
N eisseria m e n in g itid is M à n g não cầu
S a lm o n e lla Thương hàn
S h ig e lla L y trự c k h u ẩ n
V ib r io c h o le r a P h ẩ y k h u ẩn tả

Y ersin ia p e s tỉs T K d ịc h h ạ ch
H a e m o p h y lu s in flu en za e
- Các vi k h uẩn khác: Clostridium, R ickettsiae, Chlamydiae.
T á c d ụ n g k h ô n g m o n g m uốn:
Uống cloramphenicol liều cao và kéo dài sẽ gây suy tu ỷ khó hồi phục do
sản phẩm giáng vị ức chế tổng hợp ADN của tổ chức tu ỷ sống.
Khi dùng cloramphenicol điều trị thương h à n phải b ắt đầu liểu th ấp để
trá n h diệt nhiều vi khuẩn một lúc, nôi độc tố vi khuẩn giải phóng ồ ạ t nguy hiểm.

160
 C hỉ d in h :
Do độc tín h với tu ỷ xương, h iện n ay cloram phenicol chỉ d ù n g k h i nhiễm
k h u ẩ n đư òng ru ộ t n ặng, cần điểu trị cấp: tả , lỵ trự c k h u ẩ n , th ư ơ n g h àn . Phối
hợp điểu trị viêm m àng não cấp, b ện h do R ickettsiae.
L iều d ù n g : Người lớn, uổng 0,25-0,5 g/lần X 2-3 lần/24 giò.
D ù n g ng o ài làm thuốic tr a m ắ t d u n g dịch 0,4% hoặc thuốc mỡ.
Chống c h ỉ đ ịn h :
T iền sử th iể u n ă n g tu ỷ sống, tr ẻ em dưới 6 th á n g tuổi, p h ụ n ữ m ang th a i
và thời kỳ cho con bú.

*CÁC ESTER CỦACLORAMPHENICOL

N hóm -OH (3) củ a cloram phenicol tạo e s te r với các acid h ữ u cơ. Các chê
ph ẩm dược dụ n g : C loram phenicol p a lm ita t, cloram phenicol su c c in a t ...
C ô n g th ứ c c h u n g :

R-CO- : Gốc acid tạo e s te r vối cloram phenicol

E s te r v ẫn giữ h o ạ t tín h c h ấ t m ẹ do k h i vào cơ th ể th ủ y p h â n giải phóng
cloram phenicol p h á t h u y tác dụng; n h ư n g k hắc p h ụ c được nhược điểm củ a
cloram phenicol: k hó ta n tro n g nước, vị đ ắn g ... n ên dễ d ù n g hơn.
Thời h ạ n tá c d ụ n g d ài hơn; liều d ù n g tín h q u i r a cloram phenicol.

THIAM PHENICO L

B iệt dược: Flogotisol; H y razin

L à s ả n p h ẩ m b á n tổ n g hợp hóa học cải tiế n công th ứ c củ a
cloram phenicol, tro n g đó th a y nhóm th ế -N 0 2 b ằ n g - S 0 2C H 3 (m ethylsulfonyl).
C ô n g th ứ c :

C ^H ujCIjNO jjS p t l : 356,23

161
Tên khoa học: 2,2-dicloro-N-[2-hydroxy-l-hvdroxymethyl-2-(4-methylsulfonyl
phenyl) ethyl] acetamid.
Đ iê u ch ế:
?CHj
SCHj

CH 3CI L J CH 3 COCI
1
----- >
NaO H > Ã iẽ b > H ,C -C = o (III)
Thiophenol (I) (II)

iHl N
Ỉ Ị iHHCCO
O -C
-CHHC
Cbh // == \\ Hí* NfỊÍHHCCOO—CHCI2
-C H (

O - ( p - ^ - C H jO H

OH H
______ 1 2 _______ặ .

(acid peracetic)
H jCS0 2- < Í

—
y -^ -^ -O fc O H

on H

(III) T h iam p h e n ico l

M ethyl hóa th io p h en o l th à n h th io an iso l (I); p h ả n ứng tiế p với acetyl

clorid th à n h 4 -m e th y lth io ace to p h en o n (II). Q ua n h iề u giai đ o ạn ch u y ể n tiếp
cho hợp c h ấ t (III); oxy hóa (III) b ằ n g acid perac etic được th iam p h e n ico l.
T ín h c h ấ t:

Bột k ế t tin h m àu trắ n g á n h vàng; nóng chảy ở 163-167°c. T a n r ấ t ít trong

nưóc, eth er, ethylacetat; ta n trong m ethanol; ta n n h ẹ tro n g ethanol, aceton.
Đ ịn h tín h :
- P hô IR hoặc sắc ký, so với th iam p h e n ico l ch u ẩ n .
- H ấp th ụ UV: 2 cực đ ại h ấ p th ụ 266 và 273 nm (d u n g d ịch 0,02% /nưốc) với
độ h ấ p th ụ riê n g 28 và 22, tư ơ ng ứng. P h a loãng d u n g dịch tr ê n 20 lần,
cho cực đ ại h ấ p th ụ ở 224 nm với độ h ấ p th ụ riê n g 370-400.
Đ ị n h lư ợ n g :

- P hư ơng p h á p đo bạc: Đ u n th ia m p h e n ic o l tro n g d u n g dịch K O H 50%

k h o ản g 4 giò để giải phóng clo d ạ n g Cl“; th ê m H N O 3 loãng; c h u ẩ n độ
b ằ n g A g N 0 3 0,1M ; đo đ iện thế.
- P h ư ơ n g p h á p q u a n g phổ ƯV: Đo ỏ bước sóng 224 n m (d u n g d ịc h nước).
P h ô tá c d ụ n g v à c h ỉ đ ịn h :
N h ư cloram phenicol, h iệ u lực th ấ p h ơ n c h ú t ít. Có th ể d ù n g đ iể u tr ị
n h iễ m k h u ẩ n đư òng tiế t niệu.
T ác d ụ n g p h ụ : N h ẹ h ơ n cloram phenicol.
L iề u d ù n g : Người lón, u ố n g 0,5 g /lầ n X 2-3 lầ n /2 4 giờ.
Bả o q u ả n : T rá n h á n h sáng.

162
 5. KHÁNG SIN H M ACROLID
Cấu trúc: Các glycosid th â n lipid (lipophile): “ G e n in -O -O s e ” .
- P h ầ n g enin: Là vòng lacton lớn, với số nguyên tử từ 12 đến 17. Các nhóm
th ế trê n vòng lacton là alkyl và -OH; nhóm th ế aldehyđ đặc trư n g cho
macrolid 16 nguyên tử; nhóm th ế ceton đặc trư n g m acrolid 14 nguyên tử.
- P h ầ n đư ờ n g (Ose): Gồm đường tru n g tín h và đường th ế am in.
Các m acrolid có gạch dưới đã được ghi tro n g các dược điển.

14 15 16 17
ng. tử ng. tử ng. tử ng. tử

K.s M ethym ycin Picrom ycin L eucom ycin Lankacidin

thiên Erythrom ycin S piram ycin (genin)
nhiên
O leandom ycin Josam vcin
Lankacidin M idecam ycin
Tylosin

K.s Azithrom ycin

bán R oxithrom ycin R okitam ycin
tổng C larithrom ycin M iocam ycin
họp D irithrom ycin
F lurithrom ycin

Hình 4.2. Sơ đồ phân nhóm macrolid

Ghi chú: P h ân nhóm căn cứ vào sô' nguyên tử của vòng lacton lớn.
N h ậ n xét:
H ai n h ó m m acrolid 14 và 16 n g u y ên tử có số lượng th à n h v iên n h iề u hơn,
n hiều c h ấ t đ ã được đ ư a vào điều trị.
N g u ồ n g ố c:
Macrolid thiên nhiên được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy một số
ch ủ n g Strep to m yces.
Sự liên q u a n g iữ a cấ u trú c v à tá c dụng:
Macrolid bán tổng hợp được tạo th àn h bằng cách biến đổi một vài chi tiết
cấu trúc của macrolid thiên nhiên, để đạt được mục tiêu khắc phục những
nhược điểm của chất kháng sinh mẹ. Ví dụ từ erythromycin A, khi thay đổi mot
số nhóm th ế tạo ra các chất bán tông hợp bền hơn với ịịH dịch dạ dày, hiệu lực
kháng k huẩn cao hơn, thời h ạn tác dụng dài hơn nên liều 24 giờ giảm nhiễu:

163
 - T h ay nhóm ceton (10) b ằn g d ẫn ch ấ t oxim, được roxithrom ycin.
- T h ay -OH (7) bằng n h ó m -OCH3 (methoxy), được clarithrom ycin.
- Mở rộng vòng lacton ra 15 nguyên tử (có 1 N), được a zithrom ycin.
- T h ay -F vào (9) được flu rith ro m y cin bển vói acid.
M ô h ì n h c ả i tiế n c ô n g th ứ c e r y th r o m y c in A:

E rythrom ycin A = o - CH3

II
N
1
Ỹ
<fH2
OCH2 CH2
Roxithrom ycin H3C - 0 - CHj - OH

0
Erythrom ycin C larithrom ycin - OCH,

X
= 0
(14 nguyên tử) Flurithrom ycin =0 -F - OH

Đ ặ c d iê m lý -h ó a tín h :
- D ạn g b ase không th â n nước; dê ta n tro n g n h iê u d u n g môi h ữ u cơ, th u ậ n
lợi khi ch iết x u ấ t m acrolid từ môi trư ờ ng nuôi cấy vi sin h n h ư ch iết một
alcaloid. M uối với các acid ta n tro n g nước n h ư n g d u n g dịch k h ô n g bền, dễ
k ết tủ a lạ i d ạn g base. T ấ t cả các c h ế p h ẩm m acrolid đ ều là bột m àu
trắ n g , vị r ấ t đắng.
- H ấp th ụ UV: M acrolid với vòng lacton có n h iề u dây nối A sẽ h ấ p th ụ ánh
sán g u v cường độ cao, th u ậ n lợi p h â n tích b ăn g q u a n g phô u v .
- Vòng lacto n lón dễ bị mở tro n g môi trư ò n g pH kiềm hoặc acid.
- M acrolid tạo m àu với m ột số thuốic th ử : acid HC1, HoSO* đậm đặc,
xan th y d ro l, p-d im eth y lam in o benzaldehyd. N h ữ n g p h ả n ứ n g m àu này
được d ù n g đ ịn h tín h , n h ậ n biêt sơ bộ m acrolid.
P h ổ tá c d ụ n g :
- Vi k h u ẩ n g ram (+): T ụ cầu, p h ế cầu, liên cầu, trự c k h u ẩ n th a n , b ạch h ầu.
- Vi k h u ẩ n g ram (-): L ậu cầu, m à n g não cầu.
- M ột số v i k h u ẩ n y ế m k h í , Mycoplasma, Rickettsiae, C h la m yd ia e . . .
K hông n h ạ y cảm với p h ầ n lán vi k h u ẩ n g ra m (-), do k h á n g s in h khó
th â m n h ậ p vào nội bào vi k h u ẩn .
Vói phổ tác dụng trên, kết hợp đặc tín h phân bố, macrolid chỉ uống diều
trị nhiễm vi khuẩn g r a m ( + ) , vi khuẩn yếm khí ỏ các cơ quan sâu trong cở thể.

164
•MACROLID 14 NGUYÊN TỬ

E RYTH RO M YCIN
Biệt dược: E rym ax; Retcin
Là hỗn hợp 3 c h á t g ần n h au : E ry th ro m y cin A, B và c, tro n g đó chủ yếu
là ery th ro m y cin A, được ch iế t từ môi trư ờ n g nuôi cấy Streptom yces erythreus
và m ột sô”ch ủ n g Streptom yces khác.
C ô n g th ứ c :
R, R2

E rythrom ycin A - OH -c h 3
C37H67N 0 13 ptl : 733,92

Erythrom ycin B - H - ch3

E rythrom ycin c -OH - H
E rythrom ycin D - H - H

C h iế t x u ấ t e r y t h r o m y c i n t ừ m ô i tr ư ờ n g n u ô i cấy:
N guyên lý:
C h iế t b ằ n g d u n g môi h ữ u cơ, n h ư m ột alcaloid, từ dịch nuôi cấy s a u k h i
đã kiềm hóa. Còn có th ể d ù n g n h ự a tra o đổi ion để h ấ p p h ụ tá c h lấy m acrolid,
n h ấ t là ở giai đ o ạn tin h chê s ả n p h ẩm . Các bước tiế n h àn h :
- T ách dịch lên m en vi s in h khỏi bã m en b ằ n g ly tâ m hoặc lọc trông.
- K iềm h óa dịch lọc đ ến pH 9; ch iế t e ry th ro m y cin b a se b ằ n g e th y l a c e ta t;
cấ t loại d u n g môi, th u cặn.
- Hòa cặn vào dung dịch acid; kiềm hóa để k ế t tủ a erythrom ycin base; lại
ch iết b ằn g d u n g môi h ữ u cơ. T iến h à n h n h iề u lầ n th u s ả n ph ẩm dược dụng.
T ín h c h ấ t:
Bột m à u tr ắ n g hoặc trắ n g á n h vàng, vị r ấ t đắn g ; b ền ở pH 7-8, k h ô n g
bền ở pH < 4. T a n r ấ t í t tro n g nước; ta n tro n g alcol v à cloroform .
Đ ịn h tín h :
- H òa 5 m g c h ấ t th ử vào d u n g dịch x a n th y d ro l 0,02% p h a tro n g hỗn hợp
acid hydrocloric- acid acetic (1:9), đ u n tr ê n cách th ủ y : x u ấ t h iệ n m à u đỏ.
- H òa 10 m g v ào 5 m l HC1 đặc, để y ê n 10 p h ú t: x u ấ t h iệ n m à u v àng.
- S ắc kỷ b ả n mỏng, so v ố i e r y th r o m y c in chuẩn.

165
C hú ý: K hông d ù n g phô IR đ ịn h tín h vì chê ph ẩm là m ột hỗn hợp.
T h ử tin h kh iết: Xác đ ịn h tạ p ery th ro m y cin E, F; ery th ro m y cin A en o leth er...
Đ ịn h lượng: B ằng H PLC hoặc phương p h á p vi sinh.
C h ỉ d ịn h :
- N hiễm k h u ẩn tai, mũi, h ạ n h nhân, p h ế quản, da, răng, tiết niệu, sinh dục.
- U ống dự phòng tá i p h á t th ấ p khớp do vi k h u ẩ n n h ạ y cảm.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 0,1-1 g/lần X 2 lần/24 giò.
Tác d ụ n g p hụ:
D ùng kéo dài, ery th ro m y cin làm giảm k h ả n ă n g ch u y ể n hóa v ậ t c h ấ t của
gan; tu y k h ô n g gây mức trầ m trọng.
T h ậ n trọng: Người th iể u n ă n g gan, m ẫn cảm với m acrolid.
Bảo q u ả n : Đ ể ỏ n h iệ t độ th ấ p .
C ác ch ê p h â m m u ô i và e s te r c ủ a e ry th ro m y c in
E ry th ro m y cin tạo muối với các acid ở vị tr í các nhóm a m in c ủ a đường; tạo
es te r ỏ nhóm -OH củ a đường d esozam in. Khi vào cơ th ể th ủ y p h â n giải phóng
ery th ro m y cin , p h á t huy tác d ụ n g chậm n h ư n g kéo d ài n h ư erythrom ycin
esto lat, ery th ro m y cin s te a ra t, ery th ro m y cin e th y ls u c c in a t, erythrom ycin
lacto b io n at.
T ừ ery th ro m y cin A đã b án tổng hợp ra roxy th ro m y cin , c la rith ro m y c in và
azith ro m y cin . Các chê p hẩm n ày có ưu th ê vượt trộ i v ề tín h chịu acid, thời hạn
tác d ụ n g kéo d ài hơn so với ery throm ycin.

AZITHROMYCIN
C ô n g th ứ c :
,.C H3 N(CH,>,

C38H 72N 2O 12. 2 H 20 p t l : 785,02

T ên kh o a học: M e th y l-aza-ll-d eso x o -1 0 homoerythromycin A

166
 M acrolid b án tổng hợp từ erythrom ycin A, tro n g đó đ ư a th ê m vào k h u n g
m ột N (m acrolid 15 nguyên tử chưa p h á t h iệ n th ấ y tro n g th iê n nhiên).
T ín h c h ấ t:
Bột k ết tin h m àu trắng; khó ta n trong nưóc; ta n tro n g m ột số dung môi hữu
cơ: m ethanol, ethanol... [a]D20 từ - 45° đến - 49° (dung dịch 20 mg/ml ethanol).
Phô tác dụng:
N h ư ery th ro m ycin, mở rộng s a n g vi k h u ẩ n g ram (-), ví dụ n h ạ y cảm với
m ột sô" ch ủ n g vi k h u ẩ n đường ruột.
C h ỉ đ ịn h : Tương tự erythrom ycin; có th ể điều trị nhiễm k h u ẩ n đường tiêu hóa.
L iều d ù ng : Người lón, uống 250 m g/lần/24 giờ.

CLARITHROM YCIN

C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tổng hợp từ ery th ro m y cin A.

Tên khoa học: 6 -O -m ethylerythrom ycin A
T ín h c h ấ t:
Bột m àu tr ắ n g đục; gần n h ư không ta n tro n g nước; ta n vừa tro n g
m ethanol, e th a n o l tu y ệ t đốì, a c eto n itril; ta n tro n g aceton. B ền ở pH acid.
P h ổ tá c d ụ n g : N hư erythrom ycin. M ột số ưu th ê hơn so với erythrom ycin:
- H iệu lực cao hơn với m ột sô" ch ủ n g tụ cầu và liê n cầu in vitro.
- N hạy cảm với m ột số ch ủ n g M ycobacterium (M.): M. a viu m , M. leprae...
- N ồng độ ức c h ế vi k h u ẩ n tối th iể u (M IC) th ấ p hơn 2-4 lần.
- S ản p h ẩm ch u y ể n hóa ch ín h là 14-hydroxyclarithrom ycin v ẫn h o ạ t tín h ,
làm tă n g h iệ u lực củ a clarith ro m y cin với H. influenzae.
H ấp th u n h a n h k h i uống, s in h k h ả d ụ n g chỉ đ ạ t k h o ả n g 55%.
C hỉ đ ịn h và ch ố n g c h ỉ đ ịn h : N h ư ery throm ycin.
Vượt trộ i h ơ n ery th ro m y cin k h i đ iều tr ị tì . p ylo ri n ê n được d ù n g phối hợp
điều tr ị viêm lo ét d ạ d ày -tá trà n g .
Liều dùng: Người lớn, uống 250-500 mg/lần X 2 lần/24 giờ; đợt 7-14 ngày.
Phối hợp điều trị phong: Người lón, uống 500 mg/24 giờ.
B ảo q u ả n : Đ ể ở n h iệ t độ th ấ p .

167
 ROXITHROMYCIN
Tên khác: R oxythrom ycin
C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tông hợp từ ery th ro m y cin A.
Tên kh o a học: E rythrom ycin-0-[(m ethoxy-2-ethoxy) m ethyl] oxim -10
E rythrom ycin 9-(E )-[0-[(2-m ethoxyethoxy) m ethyl] oxim -10
T ín h c h á t:
Bột k ết tin h m àu trắ n g . Dễ ta n tro n g eth a n o l, aceton; ta n nhẹ trong
nước; ta n n h ẹ tro n g acid hydrocloric loãng.
T á c d ụ n g : Như erythrom ycin, nhưng thời h ạn tác dụng dài hơn. Uống dễ hấp thu.
C h ỉ đ ịn h : T h ay th ê erythrom ycin.
L iều d ù n g : Người lớn, uống 300 m g/lần/24 giờ.

Bảng 4.13. So sánh erythromycin (E.) và các dẫn chất

Chê’ ph ẩ m L iều 1 lẩn Liều 24 giờ Bển với acid Đường dùng
N L, (m g) NL, (m g)

E. base 1000 2000 Uống

E. stearat 500 1500 Uống

E. lactobionat 500 2000 Tiêm

Roxythrom ycin 300 + Uống

Clarithrom ycin 500 1000 + Uống

Azithrom ycin 250 250 ♦ Uống

* MARCROUD 16 NGUYÊN TỬ

Gồm: S p iram ycin, josam ycin, m idecam ycin; k h ác n h a u ở R j-R 3.

C ấ u tr ú c c h u n g :
 K h á n g sin h R, R; r 3

Spiram ycin 1 -H
-H
Spiram ycin II -CO-CH3

S piram ycin III -CO -C2H5

D-forosam in

Josam ycin -CO-CH3 -H -CO -C H 2CH(CH 3)j

Midecam ycin -C O -C jH 5 -H - c o - c 2h 5

SPIRAM YCIN
Tên khác: Rovam ycin
N guồn gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces am bofaciens. H iện n ay vẫn
sản x u ấ t b ằn g lên m en ch ủ n g vi sin h này.
Chiết xuất: Áp dụng phương pháp chiết x u ất alcaloid (xem erythrom ycin).
S p ir a m y c i n d ư ợ c d ụ n g : D ạng base củ a hỗn hợp sp iram y cin I, II và III:
S piram ycin I; C43H 74N2O h : kho ản g 63%.
Spiram y cin II; C45H 76N 2O i5 : kho ản g 24%.
Spiram y cin III; C46H 78N 2O i5 : kho ản g 13%.
T ín h c h ấ t:
Bột k ế t tin h m àu trắ n g á n h v àn g n h ạ t. T a n ít tro n g nưóc; dễ ta n tro n g
các dung môi h ữ u cơ: m e thanol, eth an o l, aceton...; ta n được tro n g acid. Góc
quay cực riê n g [a]D20 = - 80° đến - 85° (dung dịch 2% tro n g acid acetic 10%).
Đ ịnh tính:
- Hòa sp iram y cin vào acid sulfuric đậm đặc cho m àu nâu.
- H ấp th ụ ƯV: 1 cực đại h ấp th ụ ỏ 232 nm (dung dịch m ethanol).
Đ ịnh lượng: B ằn g phư ơ ng p h áp vi sinh;
H o ạt lực k h ô n g th ấ p hơn 3900 U I/1 mg c h ấ t thử .
C ô n g d ụ n g : P h ổ tá c d ụ n g n h ư đ ã nói ỏ p h ầ n chung.
Tuy cùng phổ tác dụng nhưng giữa spiramycin và các marcrolid khác
nhạy cảm không như nhau trên các vi khuẩn: Spiramycin tỏ ra tác dụng tốt
trong điểu trị viêm tủy răng và lợi, nhưng hiệu quả th ấp k hi điều trị viêm gân,
khốp, đường hô hấp, so với erythromycin.
M ộ t s ố ưu điểm :
G ần như không ảnh hưỏng tối hệ thống enzym chuyển hóa ở gan nên coi
là không độc với gan; chịu được pH acid dạ dày tốt hơn erythromycin.

169
C hỉ đ ịn h : V iêm tủ y răn g , lợi và các nhiễm k h u ẩ n khác.
Phôi hợp với m etronidazol điều tr ị nhiễm vi k h u ẩ n vếm khí.
L iều d ù n g : Người lớn uống 0,0-1,0 g/lần X 3 lần/24 giò.
Bảo q u ả n : T rá n h á n h sáng; để ở n h iệ t độ th ấ p .

6. LIN C O SA M ID
Gồm lincomycin, kh án g sinh th iên nhiên p h ân lập từ môi trư ờ ng nuôi cấy
Streptom yces lincolnensis (1962); clindam ycin, ch ấ t b án tông hợp từ lincomycin.
C ấ u tr ú c :
Lincom ycin có cấu trú c am id, tạo r a giữa acid 4-n-propyl hygric (acid 1-
m ethyl-4-propyl-2-pyrolidincarboxylic) với đường a m in có nhóm t h ế -SCH3
(m ethylthio).
A m ino acid đóng vòng có tín h base, tạo m uối với acid; d ạ n g m uổi với HC1
dễ ta n tro n g nước, d u n g dịch ổn đ ịnh, th u ậ n lợi cho p h a tiêm .
C lindam ycin được tạo th à n h khi thay nhóm OH (7) đường am in cùa linco-
mycin b ằn g Cl, kèm quay ngược cấu hình C(7); tín h base n h ư lincomycin.
C ô n g th ứ c :

Lincom ycin:
HO-CH
I
(ỊH ì
Clindam ycin:

N hóm OH (2) p h ầ n đường am in cho k h ả n ă n g tạo e s te r với các acid, ví dụ

vối acid palm itic, phosphoric...
T ín h c h ấ t:
- D ạn g m uổì vối acid hydrocloric r ấ t ta n tro n g nước.
- S au k h i th ủ y p h â n tro n g d u n g dịch HC1; tá c d ụ n g vói n a tr i n itro p ru sia t
và N a2C 0 3: x u ấ t h iệ n m à u đỏ tím (chung cho cả h a i chất).
Đ ịn h lượng:
- P h ư ơn g p h á p vi sin h , ch ủ n g th ử là S a r c in a lu tea .
- Phư ơng p h á p H PL C hoặc sắc ký khí.
P h ổ tá c d ụ n g :
Tương tự kháng sinh macrolid; một số đặc điểm riêng:
- N h ạy cảm vối C lostridium p e r f r i n g e n s nhưng không nhay cảm với chủng vi
khuẩn ruột C lostridium d ifficile , loại có độc tố gây viêm ruột kết m àng giả.

170
 - Staphylococcus aureus n h ạy cảm và ít k h á n g lại k h á n g sin h lincosam id.
th u ậ n lợi k hi d ù n g lincom ycin th a y th ê k h á n g sin h P-lactam .
- N h ạy cảm vói các ch ủ n g vi k h u ẩ n yếm k h í nói chung, loại nguồn gốc ru ộ t
và sin h dục nói riêng, th u ậ n lợi khi d ù n g lincosam id điểu tr ị nhiễm
k h u ẩ n v ù n g b ụ n g và vùng chậu.
C lindam ycin còn n h ạy cảm với ký sin h trù n g sốt rét. K hông n h ạy cảm với
N eisseria sp. và Strep, faecalis.
S ự k h á n g củ a vi kh u â n :
Vi k h u ẩ n cũ n g k h á n g lại lincosam id; k h á n g chéo giữ a lincosam id với các
k h án g sin h cù n g phô tác d ụ n g là m acrolid và s tre p to g ra m in (người ta còn nói
lincosam id, m acrolid và stre p to g ra m in là các k h á n g sin h đồng loại).
Tác d ụ n g p h ụ :
Viêm ru ộ t k ế t m à n g giả k h i d ù n g k h á n g s in h lincosam id. N guyên n h â n
không p hải trự c tiếp do k h á n g sin h m à do sự p h á t triể n th u ậ n lợi củ a ch ủ n g vi
kh u ẩn ru ộ t C lo strid iu m d iffic ile không n h ạ y cảm với lincosam id, giải phóng
lượng độc tô cao g ây viêm ru ộ t. C lindam ycin xảy ra th ư ờ ng x u y ên hơn.

LINCOMYCIN HYDROCLORID
Biệt dược: Lincocin; Lincogin
C ôn g th ứ c : C 18H 34N 20 6S . HC1 . H 20 p tl : 461,01
Tên khoĩI học: M ethyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S, 4R)-l-m ethyl-4-propylpyrrolidin-2-
yl]carbonyl]am ino]-1-thio-D-erythro-ữ-D-galacto-octopyranosid hydrochloric!.
Đ iê u chế:
B ằn g p hư ơng p h á p vi sin h , gồm các công đoạn sau:
- Lên m en ch ủ n g Streptom yces lin co ln en sis tro n g môi trư ờ n g th íc h hợp.
- Lọc lấy dịch lên m en; ch iế t lincom ycin b ase b ằ n g d u n g m ôi h ữ u cơ.
- T ách lincom ycin B (p h ân tử song sin h với lincom ycin, vị tr í 4 là nhóm th ế
eth y l) b ằ n g sắc ký.
- K ết tin h d ạ n g m uối hydroclorid tro n g d u n g dịch acid HC1.
T ỉn h c h ấ t:
Bột kết tin h m àu trắn g hoặc gần như trắng, vị đắng, h ú t ẩm. R ất tan
tro n g nưốc, d u n g dịch bền; ta n tro n g eth an o l, m e th an o l; khó ta n tro n g n h iề u
d u n g m ôi h ữ u cơ. [alu20 = + 135° đ ến + 150° (nước).
Đ ịn h tín h :
- P hản ứng m àu như đã nói ỏ phần chung.

171
 - s ắ c ký lớp mỏng, so vỏi lincom ycin và clindam ycin ch u ẩn .
- D ung dịch nưốc cho p h ả n ứng củ a ion Cl".
T h ử tin h kh iết: H àm lượng lincom ycin B không vượt q u á 5%.
Đ ịn h lượng: B ằng các phương p h áp đã nói ở p h ầ n chung.
C h ỉ đ in h :
- N hiễm k h u ẩ n yếm k h í ổ bụng, v ù n g ch ậ u , g ân và khớp.
- T h ay th ế k h á n g sin h p-lactam tro n g điều tr ị n h iễ m vi k h u ẩ n g ram (+); có
th ể phối hợp vối kh án g sinh am inosid để mở rộng điểu tr ị nhiễm khuẩn
g ram (-).
L iều d ù n g : Người lớn, tiêm bắp 0,5 g/lần X 2 lần/24 giờ.

CLINDAMYCIN PHOSPHAT
B iệt dược: Cleocin; D alacin.
C ô n g th ứ c :

C 18H 34C1N20 8P S p tl : 504,96

T ên kh o a học: M ethyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[2S,4R)-l-methyl-4-

propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]am ino]-l-thio-L-í/ireo-a-D -galacto-octopyranosid
2-(dihydrogen phosphat)
Đ iề u chế:
Cho lincom ycin tá c d ụ n g với hợp c h ấ t ch ứ a clo n h ư th io n y l clorid, Cl2
hoặc te tra c lo rid carbon; Cl sẽ th a y th ế -OH (7) k èm th e o sự th a y đổi cấu h ìn h
ở vị t r í này, được clindam ycin. Tạo e s te r vối acid phosphoric.
T ín h c h ấ t:
B ột k ê t tin h m àu tr ắ n g hoặc g ần n h ư trắ n g , vị đ ắ n g n h ẹ, h ú t ẩm. R ấ t ta n
tro n g nưốc; ta n n h ẹ tro n g ethanol; h ầ u n h ư không ta n trong dung m ôi hữu cơ.
[a ] Dz0 = + 115° đến + 130° (dung dịch 1% trong nước).
Đ ịn h tín h :
- P h ả n ứ n g m àu; sắc ký lóp m ỏng: Tương tự lincom ycin hydroclorid.

172
 - P h ản ứng ion P 0 43: T h u ỷ p hân clindam ycin p h o sp h at tro n g N aO H đặc;
ch iết loại bỏ các sản phẩm thuỷ p h ân bàng m ethylen clorid; dịch còn lại
cho kết tủ a m àu vàng với thuôc th ử am onim olypdat.
Đ ịnh lượng: B àng phương pháp HPLC.
C ông d ụ n g :
Khi vào cơ th ể thuỷ phân ester giải phóng clindam ycin tự do p h át huy tác
dụng. Uống h ấp thu tố t và ít bị thức ăn cản trở. Có th e pha dung dịch tiêm.
C hỉ địn h : N hư lincom ycin hydroclorid
Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp hoặc tru y ề n chậm 0,6 - 2,7 g/24 giờ.
Tác d ụ n g phụ:
C lindam ycin gây viêm ru ộ t k ết m àng giả thư ờ ng xuyên hơn lincomycin.
Bảo quản: T rá n h ẩm và n h iệ t độ cao.

7. KHÁNG SIN H P O L Y P E P T ID
Là các c h ấ t cấu trú c peptid tác dụng k h án g k h u ẩn , chiết x u ất từ môi
trường nuôi cấy m ột sô chủng Streptom yces và B acillus. H iện dùng trong điêu
trị các ch ấ t polym yxin B, gram icidin, colistin...

POLYMYXIN B SULFAT
N guồn gốc: C h iết x u ấ t từ môi trư ờ ng nuôi cấy B a c illu s polym yxa.
C ấu trú c :
N -m onoacylat decapeptid, gồm m ạch 7 acid am in đóng vòng nối với mạch
3 acid am in k ế t th ú c bằng gốc N -acyl (R):

Dbu—Thr—Dbu—C O -R
ỉ
Dbu—Dbu—Thr — Dbu—Dbu— nPhe—Leu

(.Dbu = acid 2.4-diam inobutanoic)

P olym yxin B ị -. R = (+)-5-m ethylheptyl; C56H 98N 16Oj3
P olym yxin B 2: R = 5-m ethylhexyl; CssH^NjgOja
C h ế p h ẩm dược dụng là m uối su lfa t hỗn hợp polym yxin B, và B2.
Đ iế u chế:
N uôi cấy B a c illu s polym yxa tro n g điều k iện th íc h hợp; ch iết h o ạt chất:
Lọc lấy d ịch lên m en; th ê m p h ụ gia tạo phức k ẽ t tủ a vói polym yxin B, lọc
th u cặn và rứ a b ằn g nước;
 Hòa cặn vào dung dịch muối sulfat của m ột am in béo m ạch ngàn, trong
alcol: polym yxin B su lfat được tạo th à n h ; k ết tinh.
T ín h c h ấ t: Bột m àu trắ n g ngà; rấ t ta n tro n g nưỏc; ta n ít tro n g alcol.
P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm chủ yếu với vi k h u ẩ n gram (-):
Aerobacter, E. coli, H aem ophillus, Klebsiella, Pasteurella, Pseudom onas,
Salm onella, S h igella, h ầ u h ế t Vibrio và Y ersinia.
H ầu n h ư không tác dụng trê n vi k h u ẩ n gram (+).
Uống không h ấp th u . Bị ch ấ t diện h o ạ t (xà phòng) làm m ấ t h o ạ t tính.
C h ỉ đ ịn h :
Phối hợp với neom ycin và gram icidin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da, ta i, m ắt.
T ru y ền tĩn h mạch hoặc tiêm bắp điều tr ị nhiễm k h u ẩ n g ra m (■) nhạy
cảm vói polym yxin B, đặc biệt do trực k h u ẩ n m ủ x a n h (th a y th ế các kháng
sin h cùng phổ tác dụng khi các k h á n g sinh này không còn hiệu quả).
L iều dùng: Người lớn tru y ề n 1,5-2,5 mg (15 000-25 000 ƯI)/kg/24 giờ.
C hú ý:
Đ iều tr ị viêm não do vi k h u ẩ n gram (-) p h ải tiêm tu ỷ sống, vì tiêm tĩnh
m ạch thuốc không vào được não.
Độc tín h : Liều cao hơn 3 mg/kg/24 giờ có th ể độc với th ầ n k inh, th ậ n và tim.

GRAMICIDIN
B iệt dược: Biom ydrin; G raneodin
N guồn gốc: C h iết được từ môi trường nuôi cấy B a c illu s brevis.
Là m ột k h án g sinh polypeptid hỗn hợp 4 đồng phân: gram icidin A, B, c,
D, cấu tạo từ 15 acid am in đóng vòng p h â n n h á n h lu â n phiên, d ạn g (L) và (D):
H OC -V al-Gly-Ala-Leu-A la-V al-Val-V al-[Trp-Leu]3-T rp-N H C H 2-CH 2OH
(L) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L)

G ra m ic id in A
C hế phẩm dược dụng: Gramicidin: A (87,5%); B (7,1%); c (5,1%); D (0,3%).
T ín h c h ấ t: Bột k ết tin h m àu trắ n g ngà, không m ùi.
K hông ta n tro n g nưóc, eth er, hydrocarbon; ta n được tro n g ethanol,
p yridin, acid acetic; tạo dịch keo với nước.
P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm với n h iề u vi k h u ẩ n g ram (+).
Do dễ m ất h o ạt tính, độc tín h cao n ê n không d ù n g đ iều tr ị to à n th â n .
Thường phối hợp với các kháng sinh nhạy cảm vói vi khuẩn gram (-) như
polym yxin B, neom ycin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da và m ắt, ví dụ thuốc mỡ tra
mắt nồng độ gramicidin 0,0025% (trong th àn h phần phối hợp với polymyxin B).

174
 8. KHÁNG S IN H KHÁC
P h ần n ày đê' cập một sô' k h án g sinh có cấu trú c khác n h a u n h ư rifamycin.
vancomycin, clofazimin... các kháng sinh này có sô’ch ấ t còn h ạ n chế.
K h á n g s in h r if a m y c in
N g u ồ n gốc: T ừ môi trư ờ ng nuôi cấy Streptom yces m ed iterra n e i ch iết x u ấ t
được m ột sô' c h ấ t k h á n g s in h rifam ycin có h iệ u lực k h á n g k h u ẩ n th ấ p .
C h ế p h ẩm b án tổng hợp từ các k h á n g s in h th iê n n h iê n n ày là rifam vcin
s v v à rifam p icin có h o ạ t lực m ạ n h hơn và được d ù n g tro n g điêu trị.
C ô n g th ứ c :
R ifa m ycin S V :
R = -H
R ifa m p icin :

l-m ethylenam ino-4-m ethylpiperazin

R IFAM PIC IN
Tên k h á c : R ifam p in
C ô n g th ứ c : C43H 58N 40 12 p tl : 822,95
Là rifa m y cin s v g ắn nhóm th ế l-m e th y le n a m in o -4 -m e th y lp ip e ra z in vào
(3). Sự th a y đổi n à y cho s ả n p h ẩm có n h iề u ưu điểm hơn so với rifam ycin
SV: h ấp th u tố t k h i uống, ch ịu được pH acid dạ dày, kéo d ài hơn thờ i h ạ n tác
dụng. Vì vậy rifa m p icin là c h ế ph ẩm được d ù n g p h ổ biến.
T ín h c h ấ t:
B ột k ế t tin h m à u đỏ cam hoặc đỏ n â u , không bền k h i bị ẩm . D ễ ta n tro n g
cloroform ; ta n tro n g m eth an o l; ta n ít tro n g nước, e th a n o l, e th e r.
D un g dịch rifa m p icin k h ô n g bền, b iến đổi th e o pH và n h iệ t độ.
Đ ịn h tín h :
- Rifampicin đã sẵn màu đỏ; khi tác dụng với am onipersulfat trong đệm
pH 7,4 sẽ chuyển sang m àu đỏ tím.
- H ấp th ụ UV: Dung dịch rifam picin trong hỗn hợp dung môi methanol-
đệm phosphat pH 7,4 cho các cực đại hấp th ụ ỏ 237; 254; 334 và 475 nm .

175
 - s ắ c ký lớp mỏng, so với rifam picin chuẩn.
Đ ịn h lượng:
Phương p h áp H PLC hoặc q u a n g phổ u v , đo ở bước sóng 254 nm .
C ông dung:
R ifam picin n h ạ y cảm với h ầ u h ế t các vi k h u ẩ n g ram (+), m ạ n h n h ấ t trên
S ta p h , pyogenes, Strep, pyogenes và Strep, v ir id a n s ; tác d ụ n g trê n m ột sô" vi
k h u ẩ n g ram (-): H. influenzae, N eisseria. Tuy n h iê n , các vi k h u ẩ n n h ạ y cảm
k h án g lại rifam picin r ấ t n h a n h . R iêng M ycobacterium tu b e rc u lo sis v à Myco.
leprae (trự c k h u ẩ n lao và phong) r ấ t n h ạ y cảm với rifa m p icin , k h á n g chậm . Vì
lẽ đó h iện n ay rifam picin chủ yếu d ù n g tro n g p h ác đồ phôi hợp đ iêu trị lao và
phong, ví dụ:
- Đ iêu tr ị lao: IN H + R ifam picin + P y razin am id
- Đ iều tr ị phong: R ifam picin + D apson
D ùng d ự p hòng viêm m àng não, viêm phổi do H. in flu e n z a e , m ột sô dạng
n h iễ m N eisseria .
L iề u dùng: Người lón, uống 600 mg/24 giờ, chia 1-2 lần.
D ạ n g bào chế: V iên n a n g 150 và 300 mg.
T ác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn:
Độc nhẹ với gan, làm giảm tiểu cầu. Trong điều trị lao và phong thường
d ù n g th u ố c kéo dài, n ên đ ịn h kỳ kiểm tr a công th ứ c m á u v à chức n ả n g gan.
T h ô n g báo cho b ện h n h â n b iế t khi u ấn g thuốc, nước tiể u sẽ có m à u đỏ.
B ảo q u ả n : T rá n h ẩm ; để ở n h iệ t độ th ấ p .

176