Dra Carolina Remedi Miédica Psiquiatra Especialista en Psiquiatria Infanto-lwenil Subdirectora Instituto de Biociencias Henri Laborit Docente Carrera de Especialidad en Psiquiatria InfantoJuvenil. Area de Posigrado Facultad de ‘Medicina - Universidad Catélica de Cérdoba Epigenética Prenatal | Estrés prenatal y programacién fetal Lo gran mayoria de los trastornos mentales y del neurodesarrollo no se deben a una sola causa lineal, sino por el contrario a un sinfin de interac- ciones entre factores de riesgo y de proteccién, unos genélicos y otros ambientales. Hasta hace unas pocas décadas a psicologia evolutive ponia su foco de atencién en el nifio en desarro- llo. Hoy sabemos que el desarrollo es un proceso que incluye todo el periodo vital de un ser humano, y un aspecto de vital relevancia como forjador de nuestro destino ulterior estaré deter- minado por nuestra “prehistérica travesia de los ‘cuarenta semanas que permanecemos en el vien- tre materno": nuestro desarrollo prenatal. Dicho esto, podria afirmarse que un nifio que nace tiene un pasado de nueve meses que cincelan un primer modelaje de programacién de sus células. Entonces cabe preguntarnos qué tan influencia- ble es el foto humano? Las condiciones asociades a la gestacién y al alumbramiento, los mitos, los supersticiones presentes en derredor de los orige- nes de la vida, se reconocen desde la antigie- dad y es un hecho que la mayoria de las mujeres gestantes “intuyen” que su estado animico, emo- ional y ain fisico, influyen sobre el felo. la creencia de que la ansiedad y el estrés prenatal pueden afectar el desarrollo del bebé tiene sus raices en las manifestaciones folcléricas de todas los culturas que nos obren el umbral a los intrin- cados vericuetos de! pensamiento popular que expresan el misterio y la fascinacién que repre- senta el desarrollo de la vida y que quedan sella- dos en fabulaciones tales como “el mal de ojo” del que pueden ser victimas las mujeres embara- zadas y sus recién nacidos, la suposicién de que quel que le niegue un antojo o un deseo a la madre haré que el nifio nazca con manchas en su piel, 0 que la mujer gestante que mire un eclip- se lunar daré a luz un nifio con labio leporino... Estos presupuestos han sido recientemente de- mostrados por la evidencia cientifca. La medicién y la definicion de estrés es un tema de dificil dilucidacién, ya que la evaluacién de un factor estresor como tal, puede ser indicador de un estimulo-amenaza, o bien puede aludir a la interpretacién que la mujer hace de tal aconteci- mento (esto es, una respuesta al estimulo}, o bien puede resultar como consecuencia psicolégica de dicha respuesta. Es decir se entraman factores ligados a la personalidad de la mujer, niveles de onsiedad y capacidad de afrontamiento, eventos vitales y la propia situacién biogréfica. El primer frimesire del embarazo queda sellado por la im- pronta de las modificaciones fisiolégicas que sufre el cuerpo de la mujer, en tanto que los dos trimestres que le suceden quedan bafiados por el influjo de la ansiedad y el distress ligado a los miedos al trabajo de parto, el temor a dar a luz un nifio enfermo y la preocupacién por la propia imagen. La intensidad del imprinting emocional est cefiidos a los rasgos de personalidad, -siendo las mujeres con mayor grado de neurofi cismo aquellas que viven con mas alta expresivi- dad emocional su gestacién., el nimero de gesta- eSTRES «docciones previas y el resultado de las mismas y por iltimo incide también el nivel socioeconémico que les depara mayores posibilidades de ser sos- tenidas y acompajiadas en este proceso vital. Hay muchas razones para pensar que las emo- ciones maternas pueden afectar al feto, enten- diendo que si bien no existen conexiones directos entre el cableado neural de la madre y del feto, si se inicia una cascada de reacciones — si se concatena un sistema de sefiales- circulatorias, hormonales y de indole inmunolégicas que modi- fican directamente el ambiente uterino, ese mar profundo que es el liquido omnidtico, esa fuente de nutrientes que es la placenta a la vez que muro protector y el puente tendido entre la madre y el hijo que es el cordén umbilical. Asi, las res- puestas de la madre a los estresores se traducen en modificaciones cardio-metabélicas y neuroen- docrinas, como hipoxia, hipoflyjo, falta de nu- trientes, incremento de sustancias téxicas, e hi- percortisolismo, con la consecuente disregula- cién en el sistema de alerta (arousal). Estudios en Modelos Animales y Teoria de la Programacién Fetal la prueba més concluyente ha sido verificada desde los estudios en modelos animales ~en roe- dores y en primates- ya que el stress prenatal puede ser manipulado experimentalmente sin obstaculos éticos. Los ensayos realizados esgri men que el estrés materno prenatal y la ansie- dad, promueven alteraciones conductuales y reactividad emocional en las crias, persistiendo ‘estos rasgos hacia la adultez. Tanto en el desarro- llo fisico (prematurez y bojo peso al nacer) y psi- comotor, como las conductas exploratorias frente « sitvaciones novedosas, la actitud lidica y los comportamientos sexuales y sociales; en sintesis, el repertorio de aptitudes para el aprendizaje y de la capacidad para lidiar con el stress y la no- SSTRES «doc nética Prenat yeded en la vida extrauterina; quedan tefidos por la impronta prenatal. Los ensayos demues- fran que el epicentro de estos desérdenes, se centra en las alteraciones del eje HPA como me- canismo patofisiolégico a partir del cual el estrés materno afecta el desarrollo emocional, cognitivo y temperamental ain en la madurez, con lo que se infiere que el eje HPA podria ser “programado durante el periodo fetal”, lo que implicaria un posoje del cortisol materno a través de la barrera placentaria incidiendo en el desarrollo hipocam- pal y amigdalino del feto. Este hecho, conocido como “teoria de la progra- macién fetal’, se define como un readecuamiento fisiolégico por efecto de un estimulo nocivo precoz en un periodo sensible del desarrollo fetal, lo que sugiere que los sistemas biolégicos se adaptan al input del ambiente, pero la plastic- dad de los mismos para adoptarse en el largo plazo se limita con el desarrello. El proceso por el que acontece esta programacién fetal, es me- diante la induccién, delecci6n o impedimento del desarrollo de ciertas estructuras sométicas como resultado de una injuria en un periodo critico. Los mecanismos comprenden cambios en la expre- sién génica, en la diferenciacién tisular y en pro- esos homeostéticos como la expresién enzimati- ca. Dado que las hormonas regulan el crecimien- to fetal y el desarrollo tisular, estas actuarian como sefiales de maduracién que adaptarian el desarrollo fetal « condiciones intrauterinas adver- sas, maximizando las condiciones de sobrevida tanto in utero como al nacer, pero a su vez, con- dicionando un mayor riesgo de ciertas patolo- gias en la vida postnatal Ello explicaria que si ocurren situaciones de estrés en estos momentos del desarrollo intrauteri- no, algunas dreas del cerebro se desarollarian “programadas” para una sitvacién de estrés per- manente, suscitando una respuesta maladoptot va ulteriormente si es que hubiere un cambio su fancial en el entorno. El cerebro adulto quedaria “"preparado para sobrevivir en un mundo lleno de riesgos’, haciendo una lectura rigida, no diseri- minada ni categorial de las sitvaciones a vivir...Jodas modificaciones que abonan el pro- oso de wulnerabilidad¢Patrones de conducta formados en la etapa prenatal? El embarazo ofrece un modelo experimental de la naturaleza para evalvar los efectos del estrés prenatal en los procesos del desarrollo humano, a través de manipulaciones prenatales y posina- tales tempranas acontecidas en el transcurso del mismo, (ej: uso de glucocorticoides de sintesis en la prematurez, deprivacién nutricional de la madre, infecciones, uso de sustancias téxicas, ex- posicién a eventos traumaticos -eventos bélicos, actos de terrorismo, muerte o separacién del cén- yuge,, ruidos, condiciones subéptimas y fatiga la- boral, deprivacién materna, manejo neonatal) EI hallazgo de mayor incidencia a resultas del stress prenatal se relaciona con el bajo peso al nacer y los partos prematuros, siendo estos dlti- mos directamente ligados a la intensidad del estrés suftido por la madre. La ansiedad materna en el dltimo irimestre gestacional se asocia -con un correlato significativo- a problemas del desa- rrollo conductwal, cognitivo y emocional en la pri mera infancia. Sin embargo se sabe que la mayoria de las muje- res embarazadas (80%), sometidas a estrés en el embarazo tienen partos saludables, lo que hace pensar en el efecto multiplicador de los factores de riesgo como forjadores de curso mérbido, y en el timing de la gestacién en el que se impri- men los estresores, mas que en elementos indivi- duales. Se describe un “periodo critico”, que se extiende desde las 12 a las 24 semanas de ges- tacién -0 bien el segundo y tercer irimestre gesta- cional-, que explicaria el 10-25% de la variacién en el comportamiento de los recién nacidos du- rante los primeros siete meses de vida y ello inclu- La calidad del entorno prenatal y postnatal temprano pueden propiciar una susceptibilidad para las | enfermedades relacionadas al estrés en el curso de la vida.. ye: llanto, hiperactividad, trastomnos del suefo, climentarios y desarrollo de temperamento dificil [emociones negativas y dificultades en el desa- rrollo psicomotor. Algunas consideraciones sobre el neuro- desarrollo El feto humano esta equipade con sistemas senso riales muy competentes y de zonas cerebrales no programadas genéticamente,....lo que esté pro- gramado en el hombre es "su no programa: cién". Nacemos con un cerebro que debe des trollarse en casi un 60% extrauterinamente a la vez que apto para ser moldeado en interaccién con la experiencia. Los neuronas se informan al mismo fiempo que se forman, van edificando una red de alisima y compleja conectivided que se va integrando de forma asociativa con las mili ples experiencias a que se expone. Es particular- mente plastico y versafil, pero también altamente sensible y vulnerable a las injurias, de hecho es ol més wlnerable de todos los érganos a la terato- énesis, tanto por el largo tiempo que toma su desarrollo que excede en muchos aiios al naci- miento como por los periodos criticos de mayor y mas profundo desarrollo en los que acontece un “estalido proliferative de sus més de 100 mil mi- llones de neuronas que permite compararlo con el nimero de estrellas de la Via Léctea y tras esta explosi6n aparece una suerte de Big Bang que las separa, aumentando draméticamente el nimero de ramificaciones dendriticas, recibiendo cada neurona unas quince mil conexiones proce- dentes de otras vecinas,Los regiones cerebrales se forman en diferentes etopas de la gestacién, comenzando por el tall, luego los hemisferios cerebrales y finalmente el cerebelo. Es por esta razén que el momento ges- facional en que ocurre la lesién, la intensidad 0 la gravedad de la misma, todo ello determinaré la disfuncién post natal y sv expresividad en los trastornos cognitivos, comportamentales, emocio- nales y motores. Podemos afirmar, pues, que el neurodesarrollo y los patrones de comportamiento, se ordenan pau lotinamente desde el ambiente intravterino, evi denciandose una organizacién hacia la comple jidad a partir de procesos de diferenciaci6n cel lar y de especializacién funcional, todos ellos re- gulados por los niveles de 5TH fetal, conocido como el neurotransmisor “morfogeno”, ya que guic las sefiales del neurodesarrollo. DESPERTAMOS A LA VIDA EN EL SENO. DEL MODELAJE MATERNO. El stress prenatal y lo exposicién materna a gluco- corticoides (GC) exégenos puede modificar el eje HHA de manera persistente. Los GL son esen- ciales para muchos aspectos del desarrollo cere- bral pero la exposicién a un “excedente” pude disregular la funcién neuroendocrina en el largo plazo. Los efectos répidos del stress en el cerebro fetal incluyen la modificacion de los circuitos de NT y del andamiaje transcripcional. Asimismo modifican los patrones de respuesta conductval, la morfologia del cerebro y otros érganos. El timing de la exposici6n los GC, tiene intensos efectos en la naturcleza del fenotipo ex- presado, La calidad del entorno prenatal y postnatal temprano pueden propiciar una suscepti- bilidad para las enfermedades relaciono- das al estrés en el curso de la vida, y como fruto de estos hallazgos se ha demostrado que la programacién del eje HHA intravte- rina, esta relacionada al desarrollo de en- fermedades cardiovasculares, insulinore- sislencia, y diabetes en la adultez, El momento de la maduracién del eje HHA en relacién con el nacimiento de diversas especies es muy especifico y se vincula a los procesos de desarrollo, funcionalizén- dose en el ser humano hacia el tercer tr- mestre gestacional y completando su desa- rrollo en el perfodo postnatal. Se registra un crecimiento exponencial de las concentracio- nes de cortisol en el plasma fetal en los 10 dias de gestacién en los seres humanos. El au- imos mento de GC circulantes en el feto es vital para el desarrollo de los sistemas vitales como el pulm6n, el higado y el domental para el desarrollo normal del cerebro y del eje neuroendocrino. De hecho, recient n. Este cumento también es fun: nente se ha identificado una exp in significativa en la actividad transcripcional -Factor inductor de crecimiento nervioso A-, (NGFFA) en el hipocam po. Pero el cerebro fetal sometido a circunstan SSTRES edoc Epigenética Prenatcias vitales negativas de la madre, sufre el influjo neurotéxico de los glucocorticoides, que pueden dafiar la plasticidad funcional del eje HHA au- mentando el tono basal del mismo y del sistema simpaticoadrenérgico, con la consiguiente pro pensién a desarrollar un temperomento inhibido con respuesias de ansiedad y alarma inadecue. das y sostenidas frente a sitvaciones de afronta miento. El efecto deletéreo sobre las neuronas hi- pocémpicas y la menoscabada capacidad para resistir los embates del cortisol, aumenian la sus- cepiibilidad a padecer trastornos en la memoria Se ha mencio- y el aprendizaje en e! curso nado previamente el significative rol del sistema serotoninérgico en el neurodesarrollo, y la entro- nizada exposicién prenatal a estrés materno puede vulnerar esta vio, suscitando un hipofun: cionalismo que confiere riesgo ulterior de sinto- mas de depresién, impulsién agresiva, trastornos de la alimentacién, trastornos generalizados del desarrollo y dolor crénico. teens crepe Transduccién de hormonas de stress a través de la placenta El stress materno conduce a miltiples cambios car. diovasculares y endocrinos en la madre, inclvido el aumento de ACTH plasmatico, las concentracio- nes de Bendorfina, glucocorticoides y calecolaminas. la placenta, como érgano de barrera estructural y biogui- mico produce una enzima, la 11Bhi droxidehidrogenasa fipo 2- (1 1B-HSD2) que limita de manera natural el ingre Hormonas de stress materno y desarrollo fetal seeererer ey Api 0 de los glucocorticoides maternos ol feto. La redu rd a) Seon) cién de la misma durante la gestacién se correlaciona con menor peso al nacer (reduciendo el suministro de glucosa al fete), e incremenio de la presién arterial en el curso de la vida preersrrs ycognitivas Temperamento / eartey La inhibicién de esta enzima, por expo- sicién a estrés materno, resulta en hipe: ractividad del eje HHA y aumento de CRF amigdalino, detentando un fenoti po ansioso. Lo notable de esto es que la capacidad catalitica de esta enzima frente a un estresor agudo, se ve dismi: nvida si ya hubo una exposici6n crénica a estrés previamente. eesti Amigsaia El embarazo ofrece un modelo experimental de la naturaleza para evalvar los efectos del estrés prenatal en los procesos del desarrollo humano. = |Por ola parte el aumento de catecolaminas ma- ternas induce a una consiriccién vascular en la placenta que suscita hipoxia fetal, lo que a su vez activa el eje HHA fetal y el sistema nervioso sim- patico, lo que ademas de vulnerar la respuesta fetal al estrés e interfere el crecimiento intravter- no. Aproximadamente el 7 % de la mujeres em- barazados en esta parte del mundo occidental corren el riesgo de parlos prematuros. Se las trata con glucocorticoides sintéticos entre las 24 y las 34 semanas de gestacién para reducir/ pre- venir el sindrome de distress respiratorio del recién nacido, Aunque no se registran efectos ad- versos en tratamientos de monodosis con gluco- corticoides prenatales en los nifios, esté surgien- do evidencia de que los cursos miltiples pueden tener efectos negativos sobre los resultados neu- rol6gicos en la vida postnatal . Una pregunta o una conclusion: Sobre vive el mas apto o el més adaptable??? Se puede remediar el dato infligido sea funcio- nal o estructural -por un entorno precoz inadecua- do-, con intervenciones apropiadas?, Dice Mi- cchael Rutter, psiquiatra infantil del Reino Unido y estudioso de temas ligados al neurodesarrollo, a la vulnerabilidad y resiliencia humanas, que ~...Si tan solo supiéramos qué es lo que permite «a las personas liberarse del datio de graves expe- riencias adversas, tendriamos a nuesira disposi- cién el medio de incrementar la resistencia al estrés y la adversidad’, es decir podriamos refun- cionalizar todo el set de sefializaciones metabéli cas, neuroquimicas, inmunolégicas y cognitives de que dispone nuestro organismo para ser por- tadores de bienestor y seguridad. Los doctoras Werner y Smith, del Departamento de Desarrollo Humano y Comunitario de la Universidad de Ca- lifornia, Davis, (EE.UU,), como contrarrespuesta a los argumentos previamente revisados publican los resultados de uno de los mas significativos es- tudios longitudinales que se llevaron a cabo en una cohorte multiracial de nifios (en su mayoria hijos de inmigrantes de poblaciones minorita- rigs}, expuestos a condiciones de pobreza, esirés prenatal y perinatal, psicopatologia parental, dis- cordia familiar, y psicopatologia de los progeni- fores, nacidos en la isla de Kuai, Hawai, en 1955. En este contexto general comienza el estu- dio de la poblacién de nifios y nifas, realizindo- se un seguimiento longitudinal en varias fases: en el periodo pre y perinatal, entre el nacimiento y los dos afios, « los diez ofios, a los dieciocho aiios y a los treinta y uno o treinta y dos aos. Una primera observacién de las autoras concluye que en términos generales alrededor de los dos lercios de estos nifios y nifias tuvieron un desarro- lloFisico y psicolégico adecuado desde su naci- miento hasta la edad adulta, asi como unas con- diciones de vido estables y un desarrollo social positivo. A esta investigacién se le denomind: Wulnerables pero invencibles: los niios de ako riesgo del nacimiento a la madurez Hasta chora hemos resefiado un largo listado de sitvaciones “de acumulacién, de cargas fisiolégi- cas” que porta “pasivamente” un sujeto en riesgo, desde su vida antenatal, propulsores de distintos formas de desregulacién, que reflejan la exposi- cién repetida al estrés, con el consiguiente aumen- to del CRF/cortisol y alteracién del eje HHA. Esta resulla una ecuacién casi perfecta para describir las improntas restrctives para un desarrollo més adaptativo que mina los recursos biolégicos y la calidad de respuesta de un individuo. Sin embargo existen evidencias de que nuestro cerebro se adapta y aprende de todas las contin- gencias que debe afrontar, desde las mas desfa- vorecidas en la carga genética, en el neurodesa- rrollo, en las mbltiples formas de desregulacién, hasta los entornos més limitantes. Parece ser mucho més tolerante a cualquier tipo de “fallo”, “tiene una gran capacidad de adaptacién al dafio”, le identifica su capacidad de resiliencia. Pero cémo abordar esta increible plasticidad adaptativa? SSTRES «docPodemos afirmar que la adoptacién es un fené- meno presente en los seres vivos, también sabe- mos que es un proceso dinémico a la vez que re- gulatorio por excelencia. Lo que sobemos desde la teoria de la evolucién nos dice que el costo de la capacidad adaptativa de nuestra especie humana es “el tiempo”. Si dispusiéramos de un genoma que mute répida- mente para hacer logros adaptativos “segin los requerimientos de tiempo y forma”, el relato de la vida humana seria mucho mas simple. Sin embar- go, la gran diversidad de tipos celulores que se adaptan a ambientes ton variopintos, en nuestra condicién humana que alberga unos 30.000 genes, no puede explicarse por mutaciones, ya que la modificacién en la secuencia de genes es un proceso sumamente lento e infrecuente en nuestra evolucion. Entonces qué ocurria si se identificaran meca- nismos favorecedores de cambios que no depen- dieran de la secuencia de los genes, sino mas bien de la estructura que toma el ADN dentro de la célula, es decir, de la cromatina: es alli en donde nace una nueva ciencia, la -Epigendmica, que estudia los cambios en la actividad de los genes que no involucran su patrén estructural, sino su capacidad ranscripcional. Volvamos a la cromatina. Esta estructura esta for- mada por el ADN y las histonas, proteinas basi cas que se unen al ADN, lo comprimen y lo man- tienen dentro del nicleo. Cuando la interaccion histona / ADN se relaja, se abre, se hace accesi- ble la transcripcién genética para que ciertos genes que estaban silenciados, se puedan trans- Nacemos con un cerebro que debe desarrollarse casi en un 60% extra-uterinamenie a la vez que es apto para ser moldeado en interaccién con la experiencia. cribir. Esto es porte del libro de la vide que es modificable por la experiencia, por el entorno Entonces asi, se pone en marcha toda una maqui- naria “de interruptores y promotes” que laboran coctivando © impidiendo la sefalizacién para la expresién de los genes. Precisamente se cree que los mecanismos molecu- lares que subyacen a los efectos del estrés prena- tal y postnatal temprano y su relacién a los gluco- corticoides, incluyen cambios epigeneticos en la cromating, afectando la expresién en los tejidos del receptor glucocorticoideo intracelular. Es por ello que un exceso de glucocorticodes en los ini- cios del desarrollo prenatal puede alterar perma- nentemente la sefializacién del tejido glucoco- riteoideo con las consiguientes consecuencias en el decurso vital. Hemos de saber que seré a través de “estas marcas epigenéticos” que los factores del entor- no intrauterino, como los exirauterinos (nutricién, condiciones socioeconémicas, calided de vida, vinculos, elecciones en general y las contingen- cias que el destino nos dispense), todo ello puede dejar una huella en los genes para ser transmiti- dos a la generacién que nos sucede. Concluyo con palabras de Henri Laborit, que hacen una lida sintesis de aquello que he tratado de trans- mitir en esta disertacién. “Desde la fecundacién, el hombre hereda una memoria genética...no subestimable Desde su nacimiento hereda toda la memoria se- méntica de la raza...a través del medio social en donde el azar de este nacimiento lo ha situado”