Dr Carlos A. Soria, ‘Médico psicoanalista. Especialise en Psiquiatia, Especialista en Farmacologia. Director del Instituto de Biociencias Henri Labor. Presidente de la Asociacién Argentina de Psicofarmacologia. Postnatal Epigenética: Factores postnatales Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por la organizacién de este Sim- posio; a Miguel, Carolina y Fabio por acompa- jiarnos en esta mesa y a ustedes por su presen- cia Abordaremos el tema de la epigenética en sus vettientes pre y postnatal. La agenda que vamos «a desarrollar se inicia con la diludicacién del ge- noma humano a partir del cual se ho rejerarqui- zado a su opvesto conceptual, el ambioma y al puente dinémico entre ambos, el epigenoma, Somos la generacién afortunada, la primera que tiene ante si el manual de instrucciones, el méio- do de ensamblaje, la receta primordial. Estamos finalmente en condiciones de comprender cémo natura nurtura conundrum, cémo naturale- za y entorno entretejen la delicada trama de nuestra individualidad. De entender cémo el anu- damiento entre genoma y contexto se verifica en el epigenoma y, particularmente en los endofeno- tipos, la traduccién biolégica de esta conjuncién. El alud gnoseologico postgenémico expande los horizontes epistemolégicos vigentes en procura de mayor integracién. Un concepio de Edward Wilson, la consilien- cia, se oftece como nuevo marco contenedor, propone incorporar las metéforas del arte y los datos duros de la ciencia en un terreno comin de explicacién. Su tradueci6n préctica es la interdisciplina, su- mar afluentes de saberes muy diversos en un rio te6rico central. Por él navegames hacia el mar de verdades transitorias de la ciencia y lo hacemos en la barea de la medicina traslacional. Con ella cspiramos a reconocer y cartografiar la relacién mente-cuerpo, con miras @ explorar el delta de la cansiedad y los islotes de las enfermedades rela- cionadas al estrés (ERE). lo traslacional es barca y puente a la vez, por ella deben acarraerse los conocimientos gesta- dos en torno al genoma, ambioma, epigenoma y endofenotipos para anclarlos en el mundo ctinico real, con el propésito de convertr los datos de la strumental investigacién basica en aplicacié En el epigenoma se verifican los espejos bioquimicos de la realidad y se anuda Ia encarnacién del entorno, es alli donde el contexto puede anidar y ensejiorearse de nuestra intimidad.Con estos rumbos y en este espiritu estamos rea- lizando el Proyecto GEMA, una aventura cientifi- ca que la casa GADOR ha tenido la gentileza de ‘poyar. Abordar lo epigenético, es un tramo més de este Proyecto Por epigénesis entendemos los mecanismos no genéticos {epigenéticos) de regulacién génica, Todo lo que esté por arriba y por fuera de los ge- nes. En olra concepcién, Esteller olude a “las ves- fiduras bioquimicas que lleva el ADN desnudo”, en esta visién un ropaie traslicido permitiria que el ambioma penelrara las vestiduras influencian- do lo genémico, en tanto que tejidos mas sélidos darian mayor resistencia y asegurarian la perdu- rabilidad del mensaje génico sin macula o im- pronta exterior. Para otros es la biologia adquiri- da o la influencia del estilo de vida sobre los ge- nes, para nosotros, en el epigenoma se verifican los espejos bioquimicos de la realidad y se anu- da la encarnacién del entorno, es alli donde el contexto puede anidar y ensefiorearse de nuestra intimidad. Vamos a ilusirar lo epigenético con un ejemplo to- mado de la Historia Partimos desde el apogeo del suefio o del del compartido de éste hombre, Adolf Hitler. Con- templemos al Tercer Reich en su momento de maximo esplendor; en tal momento gran parte de Europa y el norte de Africa yacian bajo el domi- nio del Imperio que habria de durar mil afios. En seis afios el suefio se disipé, el norte de Africa y el sur de lialia fueron recuperados; la opera- cién Overlord desembarcé a los aliados en Nor- mandia y el implacable avance del Ejército Rojo por el este anunciaron un amargo despertar. Vamos a detenernos en un pequefio punto de este marco general, nos centramos en Holanda al comienzo de la guerra. Reinaba por entonces Wilhelmina Elena Pauline, Reina de Holanda, Princesa de Orange Nassau, habia nacido el 31 de agosto de 1880. Conocida en lengua espo- fiola como Guillermina llegé a ser la mujer mas rica de su tiempo, a muy temprana edad atesora ba una fortuna gigantesca para la época: 1.000 millones de délares. A los 19 afios, en las vispe- ras de la Primera Guerra Mundial concedié los Palacios Reales de la Haya a fin de que los Esta- dos en conflicto dispusieran de un émbito de ar- bitraje imparcial que, didlogo mediante, evitara la conflagras inicial, en el mismo marco estructural funciona hoy el Tribunal Internacional de la Haya. No pudo evitar involucrarse en la Primera Gran Guerra, ni tampoco en la Segunda y el 10 de mayo de 1940 el ejército nazi invadié Holanda. Ese dia tomé una heroica decisién: ponerse al frente de su pueblo y resistir la invasién. Esa mis- ma noche dos fragatas inglesas la portaron y es- coltaron hasta Londres, desde donde se dirigié a ‘Canadé donde constituyé un Gobierno en el exi lio. Cuando el avance de los aliados y en porti- cular de los soviéticos anunciaba la caida de Ale- mania, Guillermina ordené a su pueblo ~desde el exilio- destruir todas las vias de comunicacién, n. Si bien fracasé en su propésito SSTRES «docparticularmente del ferrocarrl, dado que los ho- landeses no podian incidir militarmente por la ac- cin bélica directa propuso a su pueblo que lo hi- ciera desde el sabotoje organizado. Twvo éxito, todas las vias de comunicacién holandesas resul- taron destruidas. Asi las cosas, ocurrié algo sin- gulor: como los soviéticos avanzaban velozmen- te y el mundo comenzaba la Guerra Fria para las. fuerzas en pugna ocupar Berlin se convirtié en el objetivo central. Bajo esta logica, los aliados in- tentaron cruzar el Rhin a la altura de Arhem, no Jo lograron y, por urgencia téctica dejaron de costado a los Paises Bajos y siguieron directo ha- cia Berlin. De tal suerte, Holanda quedé soslaya- da del curso final de la guerra. Con las rutas de provisién cortadas los holandeses ~y esto son na- rraciones textuales de la época- enfrentaron una situacién en donde “Morian de hambre en el he- lado abrazo del iiimo invierno de la guerra”. ta prensa de ese tiempo describe cémo la gente co- menz6 a levantar los durmientes del ferrocarril buscando el carbén que yacia debajo, buscar colorias para alimentarse y para entibiar los rigo- res del invierno eran la énica batalla que podian librar. Una narracién de 1944 sefiala: “Tempra- no por la maviana o después del atardecer se puede ver a caballeros respetables moviéndose lentamente por plazas y parques, analizando las cualidades combustibles de todas las cosas”. Los. bosques de olmos que adornaban Holanda fue- ron devastados y todo lo que se pudiera quemar fue quemado. Un periodista relataba “Entendi la diferencia entre la inanicién y el hambre a secas: los que tienen hambre gritan, pero los que se mueren de hambre permanecen callados, el rdf co se ha detenido, todas la empresas estan para- lizadas, el ruido de los pasos es ahogado por la cabundante nieve y este inmenso silencio es perfo- rado por un solo pensamiento: el pan de cada dia que no llega”. La dieta diaria se redujo @ pa- pos -con su corteza incluida- enlibiadas en agua. las libretas de racionamiento habjan perdido todo sentido porque no habia nada que adquitr. La dieta diaria era inferior a 1000 calorias; en Rotterdam donde se mantuvieron registos fiables se constataban en promedio 400 muertes dia- rias, en total se estima en 16.000 los muertos por el hambre de ese invierno. Los tulipanes, que des- de el Medioevo fueron emblema y eje comercial de Holanda se convirtieron en alimento, sus bul- bos dieron aporte complementario a las patatas. Un funcionario de la época sefialaba “Tuvimos suerte de que fuera un invierno tan frio, evité que los cadéveres se descompusieran demasiado ré- pido y provocaran epidemias”. La madera de los otaddes revestia més valor como fuente de calor que como cobertura respetuosa de cadéveres. Surgié un nuevo grupo social “Los excursionistas del hambre”, personas que dejaban la ciudad y se infernaban en el campo para buscar alimento “Competian entre si por las menguanies reservas de los campesinos, y lo que era ain peor, lo que compraban podia ser confiscado por los desmo- ralizados alemanes que también tenian hambre" @Porqué son importantes los factores epigenéticos? Porque intervienen en Ia formacién de la memoria celular de tal suerte que las células quedan programadas para siempre.‘Al soslayarlos el avance de la guerra los primige- nios invasores germanos resultaron también pri- sioneros de esta insula famélica. Finalmente, en abril de 1945, se lanzé la Operacién Mand. Fuerzas combinadas dejaron caer 7.000 tonela- das de alimentos sobre la poblacién hambreada, el relato sigue “Corrimos afvera y saludamos a los aviones agitando sombreros, bufandas, ban- deras, sdbanas... nuestra silenciosa calle se con- Virfié en un estruendo de alegrial!” Al cabo de unos dias Holanda habia sido liberada, el invier- no de hambre se esfumé, pero las trisies memo- rigs quedaron congeladas para siempre. Dos preguntas: gcongeladas donde?, gcongeladas cémo? El interjuego entre el genoma de los ho- landeses y ese ambioma tan desfavorable se al- macené en el epigenoma. Alli quedé congelado. A pesar de la guerra y el hambre, el amor seguia triunfando, seguia habiendo embarazos y se guian llegando nifios al mundo. Las madres que suftian de hambrunas padecian un défcit calér. co y ésta es una situacién de esirés monumental, estas mujeres necesitaban desesperadamente ahorrar energia. Los fetos recibian también muy poco aporie calérico y debieron realizar un salto adapiativo, un cambio permanente en su meta bolismo, que dejé una “hvella” indeleble, una programacién vital metabélica, que gene ‘6 un metabolismo ahorrative en el que cada gramo de energia se debe atesorar. Algo que se inicié en el ambioma, el hambre, se tras- ladé al epigenoma y de éste al genoma, consa: gréndose la encarnacién del entorno. Este metabolismo ahorrativo se tradujo y se tradu ce en la adultez en sindrome metabélico, obesi dad, diabetes tipo I, enfermedad cardiovascular e hipertensién, enfermedades relacionadas al es trés. Esto se corrobora experimentalmente en ro: tas, cerdos y ovejas. Hacia el tercer trimesire el nifio “aprende” de lo oferta alimentaria, “sabe” exiraer los elementos que necesita de la divers dad de la dieta disponible. Un nifo sometido a una dieta monocorde aprende prontamente que sélo de un tipo de alimento extraeré los elemen- tos necesarios. Quienes se dedican a nuiricié conocen esto muy bien: cuando enfrentan po: cientes con obesidad no cesan de inculcar que eviten las dietas monocordes, que raten de vo- rior. Lamentablemente, cuando nuestro metabolis mo adopta una melodia bosal es aliamente pro- able que tienda a su reiteracién. Cuando nues- tro organismo detecta hipoglucemia el hambre se SSTRES docconvierte en apetito, en “ganas de algo dulce” y 50 algo es casi siempre lo mismo que nos condu- joc la obesidad. Retornemos ¢ Holanda 50 afios después de la hambruna. Los nifios de entonces son adulios que mayoritariamente presentan sin- dromes metabélicos. Los més afectados por la ca- rencia en el primer rimestre del embarazo verén incrementarse notoriamente sv riesgo para enfer- medades cardiovasculares, obesidad y presenta- rn una ecuacién colesterol total/HDL destavora- ble. Los més afectados en el segundo trimestre del embarazo mostrardn un ineremento del ries- go a diabetes tipo Il. El estudio de la adversidad temprana tanto pre como postnatal en lo atinente a las enfermedades relacionadas al esirés ha sido abordado desde dos éreas principales, la epidemiologia y los me- canismos neurobiolégicos subyacentes. Los apor- tes epidemiolégicos sustanciales los debemos Seymour Levine y David Barker, los neurobiolég cos destacan a Michael Meany, Stephen Matthews, Charles Nemeroff, Paul Plotsky, Jona- than Seckl y Steven Suomi. Vamos @ resefiar los porte de clgunos de ellos, David Barker, en Southampton, Inglaterra ha investigado los ries- gos de por vide para enfermedad metabdlica y cardiovascular en un estudio muy singular, “Los origenes fetales de la enfermedad adulta”. Es sa- bido que la carencia nutricional y sv correloto de carencia de calorias, determinan la desnulricion la que en si misma es una severa fuente de estrés con traducciones a largo plazo. Barker estudié también los agentes estresantes no nutricionales, pudo determinar que otro elemento central es el bajo peso al nacer, ajustado esto a la longitud del cuerpo. A menos peso al nacer mayor riesgo de padecer sindrome metabdlico del adulto. Confrontados los nifios de mayor peso con los de menor peso y evaluando la prediccién de riesgo, los de menor peso presentaban 18 veces mos probabilidades de desarrollar sindrome metabé- lico, 8 veces més de padecer diabetes tipo Il (esto es igual en mujeres y varones} y, si tomamos el 25% de los que tienen menor peso y el 25% de los que tiene mayor peso, los de menor indice fie- nen un 50% més de probabilidad de padecer en- fermedades cardiovasculares posteriores. Como predictor de un factor de riesgo estos datos mues- fran una contundencia epidemioldgica pocas ve- ces replicada, Del mismo modo, los nifios nacidos con menor circunferencia croneal cparecen asociados a me- nores conexiones hipocémpicas y esto supone icultad para aprender y memorizar en el largo plazo. Lo interesante es que las nifias con desnutricion ges- tocional que quedaban con metabolismos aho- rrativos y estamos hablondo ya de la segunda generacién, més tarde o mas temprano se emba- razan, Aunque reciban una dieta normal, estas nifias -por chorrativas- retienen nutrientes lo que mayor vulnerabilidad al estrés y mayor di conduce -ain con dieta normal- a una depriva- ién fetal. Lo que fue primero ambioma, se hizo epigenoma y lenlamente se va incorporando al genoma con su tendencia a la perpetuacién. Pareciera que hay un umbral mas alla del cual el auxilio ya no tiene aplicacién, el efecto no se puede revertir. Si bien hemos dedicado gran parte de la exposicién a la vulnerabilidad, lo que prima afortunadamente en nosotros es la resiliencia. la mayoria resultamos mds resilientes que vulnerables.Otro recordatorio de la brutalidad de la guerra lo encontramos en Leningrado. Alli se dio una si- tuacién de mayor gravedad, el sitio de Leningra- do se prolongé por 900 dias y no tuvo ayuda posterior. El relato de una médica local sefiala “Después del primer afio de sitiados en nuestro hospital, simplemente, los nifios dejaron de nacer”. Hay otros datos que remarcan la relacién entre inges- ta y fecundidad, las mujeres recolectoras del de- sierto del Kalahari dejan de ovular y menstruar en las épocas de sequia, una adaptacién epige- némica singular. Evaluemos en perspectiva este neuropatrén de fransmisién metabélica, Estudiado varias genera- ciones después -25 afios es una generacién- los herederos holandeses de aquel invierno cruel si- guen presentando bajo peso al nacer, propen- si6n a la obesidad y a la diabetes tipo Il. Tome- mos otro ejemplo, los paises nérdicos tienen una afinade capacidad de registro (Finlandia, Sue- cia, Dinamarca atesoran una enorme cantidad de datos de su poblacién a través de muchas ge- neraciones). Alli se ha visto que el menor peso al acer si se suma ademés a parto prematuro ase- gura un sujeto adulto con niveles altos de gluco- corticoides entre los 20 y 70 afios y con alto ries- go de sindrome metabélico. Hay un dato secun- dario que resulta interesante, en especial desde |a perspectiva masculina; en el cromosoma 10, el CYP17 una pequefa fraccién hace que el coles- terol se convierta mediante una enzima en estra- diol, testosterona y cortisol, son esteroides muy parecidos. Los esteroides inhiben la secreci6n de testosterona pero por su similitud también pueden ‘ocupar los receptores de testosterona lo que pro- yoca una “desmasculinizacién” de ese bebé. Ya nacido ese varoncito tendra una menor proclivi- dad a la actividad sexuel, pero lo més ostensible sera el ominoso “sindrome de vestuario” masculi- no, determinado por un menor desarrollo de los genitales externos. La respuesta al estrés, esencialmente se maneja de tres formas, la primera es poner en marcha el mecanismo de larma, la interfase ergotrética, la huide © la lucha mediatizada por el locus coerv- leus y el sistema nervioso simpatico. Luego, hay un elemento de restauracién, la interfase trofotré- fica, ejecutada por el sistema nervioso parasim- Pético y su representante central, el sistema sero- toninérgico. Hay un tercer factor que media entre ambas, la interfase glandulotéfica con el eje hi- potélamohipofiso-adrenal (H-H-AJ, en el que in- terviene el nécleo paraventricular (PVN), la hipé- fisis anterior, las adrenales y los receptores gluco- corticoideos. Evalvados estos sistemas en ratas sometidas a es- {16s durante el embarazo se verifica un aumento SSTRES edocEpigenéetica Prenatal y Postna de glucocorticoides (GC) que se transfieren al feto que también va a incrementar los GC, con la traduccion final de una rata adulta con elevados niveles de GC Estas mamds+ata estresadas van a generar raton- citos con elevados niveles basales de GC que se acompafiara, ademés, con una permanente acti- vacién glandulotréfica. Sometidos a situaciones esiresantes presentarén unc rapide activacién de la respuesta de estrés, una facilitacién ergotr ca, que se potencia con una lenta desactivacién, una morigerada actividad trofotréfica. Estudia: dos a nivel de los receptores GC, la desventura primaria se traduciré en menor nimero de recep- ores GC a nivel del nécleo PVN del hipotélamo, estructura clave para inhibir la liberacién de CRF, la llave maestra de todo el sistema de la respues- ta de estrés. El esirés materno prenatal se traduce también en elevados niveles de calecolaminas fanto en la mamé como en el feto. Estos tenores decrementan a su vez la capacidad de fil trado de la barrera placentaria y facilitan de este modo el ingreso de los GC mater- nos al ambito fetal, Estos estudios se han replicado ampliamente en monos thesus que muestran altos niveles de MOPEG en el LCR, el MOPEG es el producto final de la noradrenalina, lo que revela una res- puesta ergotréfica francamente elevada. En cerdos, muy cercanos a nosotros desde lo homologia genética se ha comprobado un neuropatrén metabélico similar. Por otra parte, se ha comprobado que ma- dies deprimidas en el emborazo svelen [iia presentar altos niveles de cortisol, altos ni veles de noradrenalina (NA) y bois niveles de dopamina (DA), recordemos que DA es clave en el funcionalismo de los sistemas de recompensa, en la obtencién de placer y en la produccién de su anverso patolégico, la anhedonia, De este &r- bol surgen hojas muy parecidas, los nifios mimeti- zan el perfil bioquimico de sus madres, lo que se Iraduce en efectos emocionales y conductuales posteriores, De todos los sistemas que porticipan en la res puesta de estrés la funcién ergotréfica parece la ‘menos influenciada por determinantes genéticos. El sistema que dispara la respuesta de alarma muestra escasos polimorfismos que puedan inci- dir sobre los receptores adrenérgicos y su enzi- ma limitante, la tirosinchidroxilasa. La solidez génica controsta con la extrema sensibilidad del sistema a la influencia externa, determinantes pre y posinatales inciden altamente en la programa cién de vulnerabilidad. La medicina traslacional ofrece dos caminos, la implementacién de nuevas moléculas valorando su impacto potencial en cada nivel de integracién o, el reperfilar moléculas conocidas ~validadas por el tiempo en su eficacia y seguridad: e implementarlas de Tal nuevos modos y con nuevos objetivos.En términos de determinantes epigenéticos las ex- periencias més conocidas y posiblemente las més elegantes en su desarrollo han sido las de Meaney, en la Universidad de McGill en Mon- treal. Uliliz6 entornos de cuidados variables para estudiar eventos adversos tempranos pre y post natales. DiseFié para ratas un modelo de entor: nos de altos y de bojos cuidados, lo que se tradu- jo en respuestas de estrés notablemente diferen- tes. Las ratas sometidos a entornos de bajos cui- dados mostraron perfiles especificos con hipe- rreactividad del eje HHA, elevados niveles divr- nos de corticosterona y ollas respuestas de ansie- dad frente a estimulos novedosos. Su vida poste- rior resultaba un estado de alarma permanente. Habian sufrido perturbaciones persistentes en los, sistemas criticos de la respuesta de estrés Veamos ahora a las ratas criadas en entornos maternales de altos cuidados, pero, aclaremos previamente un concepto: gQué se entiende por cuidados en este modelo? Primordialmente con- facto. Al igual que en las ratas, el ser humano res- ponde esencialmente al facto. Desde hace ‘oproximadamente 200.000 ajios, con la opari cién de los mamiferos y de los animales de son- gre caliente el tacto-contacto consiituye el ele- mento prosesiliente primordial. Mas cuidados es, bésicamente, més contacto maternal. El camino gue se extiende desde altos contactos maternales a deprivacién es el mismo que conduce de resi- liencia a vulnerabilidad. 4Qué pasé con las ratas criadas en entornos de altos cvidados? ‘Mostraron cambios en las vias noradrenérgicas, la noradrenalina, el elemento patrén de la res puesta ergotréfica posee la capacidad de inhibir sv propia liberacién y lo hace a partir de autorre- ceptores alfa-2-presinapticos, el aumento en la densidad de autorreceptores en el locus coerv- leus tiene un efecto buffer, amortiguader, en ca- 308 de hiperactividad o hiperreactividad del siste- ma noradrenégico y facilita que todo el sistema ‘opere con menos reactividad y con més capac dad de freno ante la activacién. Los altos cuidados incrementan ademas la densi dad de receptores benzodiacepinicos en la camigdala y el locus coeruleus {LC}. Tenemos ben zodiacepinas endégenas que resultan clave en la regulacién de la ansiedad. El aumento en la den- sidad de sus receptores en la amigdala que es el gran disparador de alarma y en el LC que es el gran instrumentador de la respuesta de estrés (RE), que junto @ un incremento en la densidad de los receptores para el CRF aseguran que todo el sistema amortigue la amenaza y disipe eficaz- mente las consecuencias sométicas de la RE. SSTRES edocPiece aol ee Por qué son importantes los factores epigenéti- cos? Por que intervienen en la formacién de la memo- ria celular de tal suerte que las células quedan programadas para siempre. Y a partir de las c&- lulas los tejidos, los érganos, los sistemas y la es- fera conductual. Intervienen asimismo en la sefia- lizacién celular y a través de ella en la sefaliza- cién cerebral. Parlicipan ademés en la modela- cién de los microcircuitos neurales y nuestra res- puesta emocional no es més que la puesta en marcha de un conjunto de microcircvitos cerebra- les. Alteran también la respuesta celular, determi- nan las respuestas conductuales del orgonismo y el funcionamiento sistémico. En ajfos recientes hemos podido desentrafar ol- unos puntos nodales del sistema epigenético en- tre ellos el SERT, el transportador de serotonina, el BDNF -factor neurotréfico derivado del cere- bro, el CRF, la catecol-orto-metiltransferasa y los receplores SHT1A del sistema serotoninérgico. Nos centraremos en estos dltimos. @Por qué son importantes los 5-HT1A® Porque las neuronas piramidales del hipocampo resultan cruciales en la dotacién de resiliencia al organis- mo. Si bien hemos dedicado gran parte de la ex: posicién a la vulnerabilidad, lo que prima ofortu- nadamente en nosotros es la resiliencia. La mayo- ria resultamos més resilientes que winerables. En caso de una neurotransmisién insuficiente a ni- vel de los 5-HT1A la vivencia que mas nos habi- taria seria la ansiedad y nuestro comportamiento Postnatal preferido seria la evitacién. Camo podemos perder nuestra resiliencia natural? Por una persis- tente activacién fésica del eje HHA, como ocurre en el estrés crénico. En lugar de la forma bifasica habitual entramos en perenne activacién porque hemos perdido la capacidad de contrarregulo- cién. Logramos la tormenta perfecta, todos los feed-back son positives, esto es para Laborit la in- hibici6n de la accién. De este modo la alarma benéfica inicial se convierte en el largo plazo en enfermedad relacionada al estés. La acfivacién fésica altera la neurotransmisién hipocdmpica de los 5-HT1A al desacoplar al receptor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelular, la proteina G. De las experiencias negativas tempranas, los psi- quiotras conocemos que el abuso y la negligen- son promotores de vulnerabilidad para an: dad y depresién. En el suelo neurobiolégico sub- yacente encontramos un aumento persistente en la expresi6n del gen y un incremento sostenido cn la actividad neuronal del CRF. Otro dato veri- ficable es el decremento en la actividad de la do- pamina-betchidroxilasa, la enzima que convier- te dopamina en noradrenalina, su descenso sos- tenido se observa en los modelos de indefensién aprendida. Testosterona es la hormona de la res- puesta al entorno, su incremento es un incremen- to de la reactividad al estimulo ambiental. Ado- lescentes criados en entornos violentos presentan una liberacién casi continua, no presentan el rit- mo de liberacién pulsétil habitval, estan en per- manente hiperreactividad El sujeto en adversidad social sostenida va perdiendo su capacidad de confrontacién con el contexto, la traduccién bioquimica de esto es un incremento sostenido del cortisol y del MOPEG.Gn ren Estrés prenatal: BAJO PESO AL NACER. Perinatal. > Cortisol salivar. Reaccién del ACTH plasmstico. Posterior: conrisot aprenat: ERIM e esa ‘Tempranotposterior: ACTH plasmatico. { ) [HIPERREACTIVIDAD HHA) () El estrés psicosocial de laboratorio es un modo accesible, traslacional, de verificar lo que hemos resefiado. Se pueden realizar pruebas neurocog- nitivas computarizadas, de simple implementa- cién y correlacionarlas con los incrementos del cortisol salivar 0 la reactividad del ACTH plasmé: tico. El cortisol adrenal va siendo descartado como elemento de medicién porque presenta un amplio rang adaptative lo que puede enmasca- rulnerabili ror una situ xd que no se re fleja en los niveles la situacién de d cuando a es lavia ‘0s para .cién debide para cual n pero es sin duda a El estrés prenatal deja tras de si neuropatrones, uno de ellos asociado a la resistencia a la insuli- na, edible por la prueba de tolerancia a la glu- cosa, verificable en hemoglobinas glicosiladas casi al limite maximo normal y que constituyen un factor de riesgo para la diabetes tipo Il, esto se da mayormente en aquellos nifios que han sufri- do carencias nutricionales o agresiones en el ter- cer trimestre del embarazo. Estos mismos sujetos evaluados por fest neuropsicolégicos van a mos- trar alteraciones en la memoria declarativa, un claro marcador del funcionamiento del hipocam- po que ha resultado impactado por la persisten- cia de los glucocorticoides en el tiempo. En el la- boratorio clinico a hemoglobina glicosilada es un fiel correlato del proceso involutive del hipo- campo. Y esto es consiliencia, un neuropatrén observado desde distintos niveles de integracién. Se UE rua de toleancia ala glucosa eee oe In SSTRES docLo adversidad social provoca ~y esto ha sido am- pliamente verificado- un decremento de los re cepiores SHTIA y con los receplores se va tam- bién nuesira capacidad de resiliencia. El sujeto en adversidad social sostenida va perdiendo su capacidad de confrontacién con el contexto, la raduccién bioquimica de esto es un incremento sostenido del cortisol y del MOPEG. gQué quiere decir esto? El cortisol traduce un eje HHA active: do y el MOPEG un sistema nervioso simpatico y un locus coeruleus en actividad. El concepto de carga alostatica es un concepto superador de la nocién de estrés, en razon de que refleja més adecuadamente los dinamismos de la respuesta de esirés. Nuestro estudio en el Proyecto GEMA Epigenética Prena y Postna ha consistido en evaluar el alprazolam con crite- fios traslacionales en pacientes con neuroticismo y carga alostatica. Seguimos las comprobacio- nes de otros autores como Takahashi y Santagos- fino que observaron que el alprazolam impacta inicialmente sobre el GABA y es por ello un an- siolitico efectivo, pero que tras 7 dias de imple- mentacién desciende los niveles de MOPEG y cortisol, lo que sugiere una capacidad neuroqui- mica para modular el impacto epigenético. Si lo- grGramos probar esto con evalvaciones traslacio- nes que correlacionen los niveles neurobioquimi- cos, neurocognitivos, endocrinos, inmunolagicos, cardiovasculares y autonémices, podriamos pro- poner al alprazolam como un modulador epige- nético, Conocemos cémo la psicofarmacologia puede incidir en el nivel molecular y modular desde all las respuestas en el nivel cognitive y conductual Y cémo la psicoterapia puede operar en el senti- do opuesto, desde lo cognitive hasta lo molecu- lar. Desde estas bases la medicina traslacional ofrece dos caminos, la implementacién de nue- vas moléculas valorando su impacto potencial en cada nivel de integracién 0, el reperfilar molécu- las conocidas -validadas por el tiempo en su efi cacia y seguridad: e implementarlas de nuevos modos y con nuevos objetivos. La vieja y noble aspirina es un ejemplo universal, los datos del es- tudio GEMA nos sugieren que el alprazolam pue- de ir mucho més allé de su perfil tradicional El camino que se extiende desde altos contactos maternales a deprivacién es el mismo que conduce dé resiliencia a vulnerabilidad.