B  Mecanismos de defensa del anfitrión
Mecanismos de defensa innatos
(generales o inespecíficos)
4 del anfitrión
Alan C. Embry, Edmund C. Tramont y Carl W. Dieffenbach
Los seres humanos están expuestos continuamente a microorganismos en
su vida diaria. Aunque no está clara la medida en la que estas frecuentes
exposiciones influyen en la función inmunitaria y la homeostasia, sabemos
que la mayor parte del tiempo nuestro arsenal de mecanismos de defensa
permite de manera eficaz prevenir las enfermedades. Los mecanismos de
defensa del anfitrión contra la invasión microbiana son un espectro continuo
formado por barreras físicas, químicas e inmunitarias que actúan en dife-
rentes marcos temporales para prevenir, contener y eliminar los patógenos.
Un microorganismo invasor se encuentra en primer lugar con las barreras
físicas y químicas: la piel, las membranas mucosas, el microbioma normal y
los péptidos o proteínas antimicrobianos. Si los microorganismos superan
estas defensas más inmediatas, el siguiente obstáculo es evitar la detección
por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los PRR se unen a
motivos estructurales conservados o patrones moleculares específicos de los
microorganismos, denominados patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP), aun cuando también estén presentes en microorganismos no
patógenos1. Se han descrito varias familias de PRR, como los receptores de
tipo Toll (TLR), los receptores de tipo NOD (NLR), los receptores de lectina
de tipo C (CLR) y los receptores de tipo del gen I inducible por el ácido
retinoico (RIG-I), es decir, RLR2. Después de su activación, la transducción
de señales mediada por estos receptores inicia las respuestas inmunitarias
adecuadas que permiten eliminar un patógeno invasor. Los mecanismos
de defensa del anfitrión iniciales que detectan y se enfrentan a los posibles
patógenos se denominan en conjunto sistema inmunitario innato. Es un
mecanismo de defensa más antiguo desde el punto de vista evolutivo que se
basa en un repertorio limitado de proteínas detectoras innatas que pueden
ejercer una respuesta inmediata a los patógenos sin recombinaciones gené-
ticas3. Se debe superar el sistema inmunitario innato para que se produzca
una infección. Aun cuando no puedan prevenir o eliminar la infección, los
mecanismos innatos tienen funciones esenciales para limitar la replicación
y dirigir la memoria inmunitaria, duradera y específica de microorganismo,
del sistema inmunitario adaptativo (tabla 4.1). El objetivo de este capítulo
es analizar los primeros fenómenos en el proceso de interacción entre el
anfitrión y el patógeno, las interacciones inespecíficas generales que mitigan
la invasión y los procesos para la detección y la posible eliminación de un
microorganismo invasor por el anfitrión. Si se establece una infección, ¿de
qué manera crean las interacciones iniciales un entorno para que responda
el sistema inmunitario adaptativo? (v. caps. 5 a 7).
Varias áreas de investigación están modificando significativamente nues-
tro conocimiento de las interacciones anfitrión-patógeno. En primer lugar,
actualmente sabemos que la piel y las superficies mucosas albergan micro­
organismos comensales que actúan de forma concertada con el anfitrión para
mantener un estado de bienestar4. La microbiota comensal no solo interviene
en la prevención de la invasión por patógenos mediante competición, sino
que también media en aspectos fundamentales del desarrollo, la homeostasia
y la función de las células inmunitarias, tanto innatas como adaptativas5-7.
Aunque muchos de los conocimientos adquiridos hasta la fecha proceden
de modelos animales, es evidente que las alteraciones del equilibrio entre el
anfitrión y la microbiota ofrecen la posibilidad de predisponer al anfitrión
a la enfermedad local o sistémica (v. caps. 1 y 2)8. En segundo lugar, aunque
desde hace mucho tiempo se sabe que el sistema inmunitario innato es muy
variable de unos individuos a otros, se está empezando a conocer la con-
tribución relativa que tienen las influencias hereditarias y no hereditarias
sobre las respuestas inmunitarias y la susceptibilidad a la infección9. La sus-
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ceptibilidad, la morbilidad y la mortalidad relacionadas con casi todos los
patógenos y con las infecciones en general dependen de la dotación genética
del anfitrión. Esto quedó de manifiesto hace varios años, cuando se mostró
que si un progenitor de un niño moría por una enfermedad infecciosa, como
una neumonía, el niño tenía mayor probabilidad de morir por una infección
(fig. 4.1)10. Las asociaciones genéticas con una mayor susceptibilidad a las
enfermedades se han localizado en polimorfismos de secuencias y muta-
ciones manifiestas en muchos aspectos de las vías inmunitarias innata y
adaptativa. Se han localizado efectos genéticos de este tipo en las vías de los
TLR11-15, el complemento16,17, las citocinas y quimiocinas o sus receptores18-20,
los alelos de los antígenos leucocitarios humanos (HLA)21,22 y diversos recep-
tores celulares22,23. Aunque los factores hereditarios desempeñan funciones
importantes en las variaciones del sistema inmunitario humano, un reciente
estudio de gemelos humanos sanos mostró que diversas influencias no
hereditarias, como el entorno y los microorganismos, pueden tener un efecto
mucho mayor en el modelado de nuestro sistema inmunitario24. Actualmente
no está claro hasta qué punto las influencias no hereditarias modelan las vías
y las respuestas inmunitarias innatas, aunque estudios recientes sugieren que
se pueden reprogramar funcionalmente algunos aspectos de la inmunidad
innata mediante mecanismos epigenéticos. También está cada vez más claro
que la delimitación entre la inmunidad innata y la adaptativa constituye más
un espectro continuo de lo que previamente se pensaba.
Muchas células inmunitarias innatas median funciones importantes en
el inicio y el desarrollo de la inmunidad adaptativa, aunque también hay
cada vez más datos de que algunas células innatas muestran mayor res-
puesta a las infecciones secundarias o a la vacunación, fenómeno que se
denomina memoria innata o inmunidad entrenada25. En contraposición
con la naturaleza muy específica de la inmunidad adaptativa, estas mayores
respuestas secundarias por células como monocitos, macrófagos y linfocitos
citolíticos naturales (natural killer, NK), pueden dirigirse contra el mismo
microorganismo, aunque es más frecuente que confieran protección ines-
pecífica contra otros patógenos26,27. Uno de los ejemplos más intrigantes de
la protección heteróloga se observa con la vacuna contra la tuberculosis,
la vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Estudios epidemio-
lógicos sugieren que la vacunación BCG en el momento del nacimiento
reduce significativamente la mortalidad infantil causada por infecciones no
relacionadas28,29, aunque no hay datos que demuestren un vínculo causal.
Recientemente, en un ensayo controlado con placebo se vio que la vacuna-
ción BCG protegía contra la infección experimental con una cepa atenuada
de la vacuna del virus de la fiebre amarilla, y que los cambios epigenéticos
y funcionales de los monocitos, indicativos de inmunidad entrenada, se
correlacionaban con la protección30. Aunque no es concluyente, constituye
una prueba de que la inmunidad entrenada media al menos parte de la
protección heteróloga que se observa con la vacunación BCG. Estos y otros
muchos estudios demuestran que todavía queda mucho por aprender sobre
las funciones que desempeña la inmunidad innata en la protección contra
los patógenos invasores.
BARRERAS FÍSICAS
Y QUÍMICAS A LA ENTRADA
DE MICROORGANISMOS EN EL CUERPO
La piel y los revestimientos de los aparatos respiratorio, urogenital y
gastrointestinal (GI) están formados por capas finas de células epiteliales unidas
entre sí por uniones estrechas que forman barreras contra el medio externo.
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 29
internas segregan moco, que puede impedir que los microorganismos se
adhieran a su superficie y se puede expulsar mediante flujo mecánico. Las
células epiteliales también producen una amplia variedad de proteínas y
péptidos antimicrobianos (AMP) y otros mediadores inmunitarios que

Capítulo 4  Mecanismos de defensa innatos (generales o inespecíficos) del anfitrión

pueden destruir o inactivar los microorganismos invasores, a menudo
marcando estructuras de la pared celular o la membrana celular31.
La respuesta inmunitaria a un microorganismo invasor está dictada
en gran medida por la naturaleza del patógeno y la vía de la infección. La
erradicación eficiente de los patógenos requiere una coordinación compleja
entre las células epiteliales y las células inmunitarias innatas en las superficies
de barrera, junto con la respuesta de las células inmunitarias, tanto a nivel
local como sistémico32.

Piel
La piel humana forma una compleja barrera física e inmunitaria a la invasión
por microorganismos. La epidermis está formada principalmente por que-
FIG. 4.1  Probabilidad de morir por una infección antes de una edad ratinocitos, que forman una barrera física hermética y tienen una función
determinada en adoptados uno de cuyos progenitores biológicos fundamental en la detección de patógenos mediante diversas vías innatas.
murió antes de los 50 años de edad (progenitor muerto) por una
La epidermis también contiene linfocitos T CD8+ y células dendríticas
infección, en comparación con los adoptados cuyos progenitores
(CD) especializadas, llamadas células de Langerhans, que pueden detectar
biológicos estaban vivos a esa edad (progenitores vivos). (De Sorensen
TIA, Neilson GG, Anderson PK, et al. Genetic and environmental influences los microorganismos, emigrar a los ganglios linfáticos de drenaje y cebar
on premature death in adult adoptees. N Engl J Med. 1988;318:727–732.) las correspondientes respuestas inmunitarias. La capa más externa de la
epidermis, el estrato córneo, alberga un complejo ecosistema de micro­
organismos comensales que intervienen en diversos aspectos de la protección
contra los patógenos, la cicatrización de las heridas y el desarrollo normal
TABLA 4.1  Características de la inmunidad innata del sistema inmunitario. La dermis subyacente contiene vasos sanguíneos,
y adaptativa lechos capilares y vasos linfáticos de drenaje, que finalmente llegan hasta
INNATA ADAPTATIVA
los ganglios linfáticos. La dermis también contiene muchos tipos celulares,
entre ellos células inmunitarias innatas, como macrófagos, CD, mastocitos,
Componentes Barreras físicas y químicas Inmunidad humoral (linfocitos B, células linfocíticas innatas (CLI) y linfocitos T CD4+ y CD8+ residentes33.
Moco anticuerpos) Como ya se ha señalado, la piel posee diversas propiedades anti­
AMP Inmunidad celular (linfocitos T)
Complemento microbianas que forman un escudo protector, entre las que se cita una batería
Células innatas (macrófagos, de sustancias químicas defensivas de amplio espectro (principalmente,
CD, granulocitos, péptidos) capaces de matar o inactivar bacterias, hongos, virus y parásitos.
linfocitos NK) Estos AMP responden a la rotura del epitelio para prevenir la invasión por
Receptores Fijos en el genoma Codificados por segmentos microorganismos patógenos, aunque también tienen funciones importantes
génicos en el mantenimiento del equilibrio adecuado de la microbiota comensal34.
No es necesaria la Es necesaria la recombinación Varios AMP de la piel, como las β-defensinas, la catelicidina LL-37 y el ácido
recombinación hexadecenoico, están reducidos en la piel atópica, una enfermedad en la que
Reconocimiento Patrones moleculares Antígeno específico de un es frecuente la sobreinfección microbiana31.
inespecíficos o específicos patógeno particular La relativa sequedad, la salinidad y la ligera acidez (el denominado manto
de manera general ácido, pH ≈4,5-6) de la piel, combinadas con la microbiota cutánea normal,
Respuesta Quimiocinas y citocinas Activación, proliferación y
contribuyen a que sea un entorno inhóspito para los patógenos invasores.
Fagocitosis diferenciación de linfocitos B La piel inflamada es más permeable y, por lo tanto, más adecuada para la
Acción del complemento y T específicos de antígeno colonización. Se ha especulado que la piel grasa puede retrasar la evaporación
Activación de células Secreción de anticuerpos del agua, lo que incrementa el número de microorganismos colonizadores.
efectoras Actividad efectora de los El sebo, un revestimiento rico en lípidos que protege y lubrica el cabello y
linfocitos T
la piel, tiene propiedades antimicrobianas. Sin embargo, diversas especies
Generación de linfocitos
de memoria bacterianas, como Cutibacterium acnes, hidrolizan los triglicéridos del sebo
y liberan ácidos grasos, lo que en último término favorece la colonización de
Inicio Muchas características Respuesta primaria diferida las glándulas sebáceas35. La descamación continua de la piel también con-
están presentes de forma (días)
constitutiva Recuerdo rápido en una
tribuye a la eliminación de los microorganismos. Como en la piel pueden
Activación inmediata de los exposición posterior penetrar pocos microorganismos, habitualmente acceden por algún método
efectores (en minutos a físico, como un artrópodo vector, un traumatismo, una incisión quirúrgica
horas) o un catéter intravenoso.
Duración Puede persistir varios días Contracción después de la
eliminación del patógeno Membranas mucosas
(semanas) La mayor parte de los patógenos entra en el cuerpo a través de las superficies
Memoria a largo plazo mucosas de los aparatos respiratorio, GI y urogenital. El moco, formado por
(meses/años) proteínas muy glucosiladas denominadas mucinas, que a menudo son espe-
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AMP, proteínas y péptidos antimicrobianos; CD, células dendríticas; NK, linfocito cíficas de la localización mucosa, transporta células inmunitarias, factores
citolítico natural. antimicrobianos, bacterias, nutrientes y productos de desecho. La secreción
Modificada de Janeway CA, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev y la eliminación continuas de moco crean un flujo que requiere que los
Immunol. 2002;20:197–216.
patógenos se desplacen en sentido ascendente y atraviesen las superficies
epiteliales. En conjunto, las propiedades físicas y químicas del moco crean
La integridad morfológica de estas superficies es una primera línea de defen- una sólida barrera que es eficaz para inmovilizar e inactivar los patógenos
sa eficaz contra los patógenos invasores, aunque la función epitelial es más antes de que entren en contacto con las superficies epiteliales, a la vez que
que únicamente barreras físicas. Como ya se ha mencionado, las superficies también favorecen el mantenimiento de la microbiota comensal36. Para
epiteliales contienen comunidades de microorganismos comensales que subvertir su función, muchos patógenos han desarrollado estrategias
compiten con los patógenos invasores, elaboran sustancias antimicrobianas para penetrar, escapar, degradar o interrumpir la producción de moco37.
e interactúan con las células del anfitrión para modificar las respuestas La mayor parte de las células epiteliales de las mucosas posee la misma
inmunitarias. Los epitelios también están especializados para defenderse protección peptídica que la piel31. Sin embargo, las secreciones corporales,
contra los microorganismos con los que tienen contacto frecuentemente como la saliva, el moco cervical, el líquido prostático y las lágrimas, están
mediante la producción de una amplia variedad de sustancias que inhiben dotadas de propiedades antimicrobianas específicas. Por ejemplo, la lisozima,
la invasión o el crecimiento bacterianos. Las células epiteliales «mucosas» una de las sustancias antimicrobianas más potentes que se produce en el
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intestino, la boca y el ojo, es particularmente eficaz contra las bacterias
grampositivas porque degrada enzimáticamente el peptidoglucano, un
importante componente de las paredes celulares bacterianas38. Sin embargo,
muchas bacterias grampositivas y gramnegativas han adquirido mecanis-
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
mos para escapar a la destrucción por la lisozima39, lo que en algunos casos
(p. ej., Staphylococcus aureus) puede influir en el equilibrio de las bacterias
comensales en las superficies mucosas40.
Las secreciones mucosas contienen concentraciones elevadas de inmuno-
globulinas, que desempeñan funciones importantes en la defensa de estas
superficies. La inmunoglobulina A secretora (IgAS) es la clase de anticuerpo
más abundante en las secreciones, aparte de las del aparato genitourinario
y las vías respiratorias inferiores, que tienen concentraciones ligeramente
mayores de IgG41,42. Mediante su unión a los posibles patógenos y las toxinas,
la IgAS puede impedir su contacto con la superficie apical de las células
epiteliales y atraparlos en el moco para su posterior eliminación. La IgAS
también puede neutralizar los patógenos o las toxinas que son interiorizados
hacia las células epiteliales43. Además de favorecer la eliminación de los
patógenos, la IgAS reviste la mayor parte de las bacterias comensales del
intestino. Esta interacción facilita el marcado y la detección de los comensales
por CD tolerógenas en las placas de Peyer del intestino delgado44, modula
la composición de la microbiota y contribuye significativamente a la
homeostasia pulmonar45.
Aparato respiratorio
Cada respiración que hacemos conlleva la posibilidad de inhalar microor-
ganismos que pueden causar una enfermedad respiratoria si no son elimi-
nados rápidamente y llegan al nicho adecuado. Para defenderse contra esta
constante amenaza, el aparato respiratorio tiene una formidable matriz de
mecanismos de defensa antimicrobiana que deben ser compatibles con la
crucial función del intercambio de gases. Las defensas inmunitarias están
coordinadas en relación con el tamaño de las vías respiratorias, porque las
defensas eficaces en las vías respiratorias grandes, como una capa de moco
gruesa, pueden ser perjudiciales en las vías respiratorias de menor tamaño.
Los microorganismos inhalados primero deben penetrar y sobrevivir en
el sistema de filtración aerodinámica de las vías respiratorias superiores
y el árbol traqueobronquial. El flujo de aire en estas áreas es turbulento, y
hace que las partículas grandes se pongan en contacto con las superficies
mucosas, dotadas de defensas antimicrobianas, antes de penetrar en zonas
más profundas del aparato respiratorio46.
La tráquea, los bronquios y los bronquiolos del ser humano están tapi-
zados por una superficie epitelial con muchos cilios que impulsa continua-
mente el moco en sentido ascendente, lo que lleva a la eliminación mecánica
de todos los patógenos atrapados, que posteriormente son ingeridos. Este
proceso (facilitado por la tos) es extremadamente eficiente, y lleva a la
eliminación en menos de 1 hora del 90% del material depositado47. El epitelio
de las vías respiratorias contribuye significativamente a la resistencia a la
infección mediante la detección de PAMP por los PRR, y la expresión de
citocinas inflamatorias después de una infección. Además, las secrecio-
nes bronquiales contienen sustancias antimicrobianas capaces de matar o
inactivar patógenos, como la lisozima, la lactoferrina, las β-defensinas y las
colectinas del tensioactivo pulmonar48.
Una vez que un microorganismo ha llegado al alvéolo, la expulsión
física es mucho menos eficaz porque, al contrario del epitelio respiratorio,
la superficie alveolar no tiene cilios y carece de moco, para poder facilitar
el intercambio de gases. En consecuencia, las células epiteliales alveola-
res dependen de sus defensas intracelulares y estimulan la producción de
interferones (IFN) de tipo I para prevenir la diseminación adicional de la
infección. Las células fagocíticas, como los macrófagos alveolares (MA), las
CD y los neutrófilos, también tienen una función protectora importante.
En condiciones homeostáticas, los MA fagocitan las partículas inhaladas
y las degradan sin desencadenar la inflamación ni respuestas inmunita-
rias adaptativas. Durante las infecciones, los MA responden rápidamente
mediante activación del complemento (v. cap. 9), fagocitosis, producción
de mediadores inflamatorios y atracción de neutrófilos. A la defensa por
estas células fagocíticas contribuyen las colectinas del tensioactivo pulmonar
SP-A y SP-D, que se unen a diversos microorganismos, como bacterias
gramnegativas, virus y hongos, y los opsonizan41,49.
Como todas las defensas inmunitarias, estos mecanismos inespecíficos
pueden ser superados por la introducción de grandes números de micro­
organismos invasores (p. ej., un respirador contaminado), particularmente
si el anfitrión está expuesto durante un periodo prolongado. Su eficacia
también puede disminuir por factores ambientales, contaminantes del aire
(p. ej., humo de tabaco), respiradores mecánicos, infecciones concomitantes,
sustancias alergénicas y, en algunos casos, defectos genéticos (p. ej., fibrosis
quística) y los factores inhibidores de algunos patógenos46.
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Tubo digestivo
El tubo digestivo debe poder tolerar una enorme exposición antigénica
sin dañar al anfitrión. Aunque la mucosa oral tiene similitudes con la de
otras localizaciones mucosas, algunos de sus mecanismos inmunitarios
son específicos. Como primera línea de defensa, el epitelio oral, junto con
el tejido conjuntivo subyacente de la lámina propia, ofrece resistencia a las
intensas fuerzas de cizallamiento de la masticación y ayuda a prevenir la
penetración de microorganismos. Igual que la epidermis, el epitelio oral
mantiene su integridad estructural y limita la colonización mediante un
proceso de renovación celular continua para sustituir las células que se des-
prenden de la superficie. La secreción y la digestión por la saliva limitan la
acumulación de microorganismos no deseados. La saliva también contiene
diversas moléculas de defensa del anfitrión, como mucinas, lisozima, AMP, e
IgAS y otras inmunoglobulinas capaces de inactivar patógenos. Al contrario
que la mucosa oral, el epitelio periodontal que rodea los dientes permite el
acceso de las proteínas del suero y células inmunitarias, lo que constituye
un vínculo entre la inmunidad sistémica y la inmunidad de las mucosas50.
El pH ácido del estómago y el efecto antibacteriano de las enzimas
pancreáticas, la bilis y las secreciones intestinales son factores de defensa anti-
microbiana eficaces e inespecíficos. El tubo digestivo también está revestido por
moco, que tiene propiedades diferentes en el estómago, el intestino delgado
y el colon. En el intestino delgado, el moco reduce el número de bacterias
que pueden llegar al epitelio y las placas de Peyer. En el intestino grueso, la
capa de moco interna se mantiene relativamente libre de bacterias, mientras
que la capa de moco externa es el asiento de un subconjunto de la microbiota
comensal51. Las células de Paneth del intestino delgado, situadas en las criptas
de Lieberkühn, segregan AMP como β-defensinas, lisozima, REGIIIγ y
fosfolipasa A de tipo II4,52,53. La mayor parte de estos AMP están situados
en la capa de moco; por lo tanto, además de actuar como barrera física, el
moco limita la penetración bacteriana al concentrar los AMP cerca de la
superficie epitelial31. Las células caliciformes y las células de Paneth segregan
continuamente moco, que se desplaza en sentido distal con las ondas peris-
tálticas, expulsando los posibles patógenos y condicionando que las bacterias
tengan que viajar contra el flujo del moco para llegar a la superficie tisular54.
La alteración de estos parámetros físicos y químicos puede incrementar la
susceptibilidad del anfitrión a las infecciones y las enfermedades crónicas. Por
ejemplo, los datos muestran que los pacientes con hipoclorhidria son más sus-
ceptibles a patógenos como Vibrio cholerae y Salmonella55,56, y los ratones con
deficiencia de la mucina más abundante, MUC2, presentan espontáneamente
colitis y están predispuestos a los cánceres colorrectales inducidos por la
inflamación57,58. Además, se ha visto que diversas enfermedades se acompañan
por el movimiento o la translocación de productos de bacterias gramnegativas
a través de la barrera epitelial y hacia la circulación59. Este fenómeno suele
acompañarse por pérdida de las uniones estrechas entre los enterocitos, o la
pérdida de los enterocitos, y en algunos casos se puede relacionar con pérdida
o alteración de los linfocitos Th17 (una subpoblación de linfocitos T), que
estimulan la producción de mucina y AMP, mejoran la función de las uniones
estrechas e incrementan el transporte de IgA hacia la luz60,61.
Unas células epiteliales especializadas, llamadas células de los micro-
pliegues (células M) y células caliciformes, muestrean los antígenos luminales
y los microorganismos para su presentación a las CD y los macrófagos
residentes. Los linfocitos y otras células inmunitarias se encuentran en todo
el epitelio del tracto intestinal, aunque la mayor parte se encuentra en las
placas de Peyer submucosas y los folículos linfáticos (v. cap. 7)62. El tubo
digestivo expresa PRR en las células epiteliales intestinales (CEI) y otros
tipos de células, pero, al contrario de otras partes del cuerpo, en las que el
reconocimiento de microorganismos extraños inicia cadenas inflamatorias
muy intensas, la abundancia de comensales en el intestino requiere una
alteración en el estado de respuesta63. Múltiples estudios demuestran los
efectos beneficiosos de las señales que envían a los TLR los microorganismos
comensales en la función y la homeostasia intestinales64,65. La capacidad
de distinguir entre los microorganismos comensales y los patógenos está
mediada en parte por la transducción de señales diferencial de los TLR
que se produce en las superficies apical y basolateral de las CEI. Aunque
la estimulación de los ligandos de los TLR de la región basolateral lleva
a la activación canónica del factor de transcripción factor nuclear kappa
B, la exposición apical lleva a un efecto inhibidor neto mediado por la
estabilización de su inhibidor, IkB. Debe señalarse que la señal apical induce
un estado de tolerancia a la estimulación posterior de los TLR, lo que cons-
tituye un método para responder de manera diferencial a los microorganis-
mos comensales y los patógenos66. Se debe tener en cuenta que, aunque las
señales de los microorganismos comensales pueden ser protectoras en el
contexto de la lesión tisular o la infección, están implicadas en otras diversas
enfermedades cuando hay una alteración de la regulación de las respuestas
homeostáticas (v. caps. 1 y 2)35,67.

Aparato genitourinario
Muchos mecanismos inmunitarios en el aparato genital, tanto masculino
como femenino, son similares a los de otras localizaciones mucosas. Una
característica específica es que el aparato reproductor femenino (ARF) debe
ser capaz de aceptar un feto semialogénico a la vez que también confiere
protección contra los patógenos. Para conseguir este equilibrio, las hormonas
sexuales coordinan diversos aspectos del número y la función de las células
epiteliales, del estroma e inmunitarias en cada uno de los compartimentos
durante todo el ciclo menstrual. La vagina y el ectocérvix están recubiertos
por células epiteliales escamosas en múltiples capas, mientras que el endo­
cérvix, el útero y las trompas de Falopio están recubiertos por un una sola capa
de células epiteliales cilíndricas. El estroma subyacente contiene poblaciones
dinámicas de células inmunitarias; los linfocitos T son más abundantes en
el ARF inferior, mientras que los granulocitos y los linfocitos NK son más
abundantes en el ARF superior. La luz del ARF está bañada por un líquido
que difiere del aparato reproductor superior al inferior, y a lo largo del
ciclo menstrual. El moco, que también varía dependiendo del momento
del ciclo menstrual, tiene una función importante en la protección de las células
epiteliales del contacto directo con patógenos. El líquido cervicovaginal contiene
diversos AMP, como inhibidor de la proteasa secretora de linfocitos (SLPI),
defensina beta 2 humana (HBD2), péptidos 1 a 3 de neutrófilos humanos
(HNP1-3), lisozima y lactoferrina. A pesar de estos complejos mecanismos
de defensa del ARF, cada vez más datos sugieren que puede haber una
ventana de vulnerabilidad a la infección durante la fase secretora del ciclo
menstrual, que tiene funciones programadas para facilitar la fecundación68.
La microbiota vaginal humana está dominada por cuatro especies del
género Lactobacillus en la mayor parte de las mujeres en edad fértil, aunque
diversos estudios muestran que puede haber diferencias significativas en la
composición de la comunidad vaginal de unas mujeres a otras69. Al encon-
trarse bajo influencias hormonales, el epitelio vaginal contiene cantidades
elevadas de glucógeno, que es despolimerizado para dar lugar a azúcares sen-
cillos. El género Lactobacillus metaboliza estos azúcares para dar ácido láctico,
lo que reduce el pH de la vagina y crea un entorno que restringe el crecimiento
de la mayor parte de los microorganismos invasores. La microbiota vaginal
está implicada en la prevención de diversas enfermedades urogenitales, como
vaginosis bacteriana, infecciones por levaduras, infecciones urinarias (IU) e
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)69,70.
Aunque en otro tiempo se consideraba que la orina era estéril, actual­
mente se sabe que contiene bacterias comensales, si bien aún está por determinar
la contribución de estos microorganismos a la función inmunitaria71. Las
vías urinarias inferiores se limpian mediante lavado por la orina de cuatro
a ocho veces al día, lo que elimina los posibles microorganismos patógenos
salvo que sean capaces de adherirse firmemente a las células epiteliales
del aparato urinario (p. ej., Neisseria gonorrhoeae, determinadas cepas de
Escherichia coli). La retención urinaria, o el vaciado incompleto de la vejiga,
dificultan este proceso de lavado. La orina es bactericida para algunas cepas
de bacterias, principalmente debido a su pH, aunque también son impor-
tantes factores como la hipertonicidad, la urea y la presencia de AMP. La
uromodulina (también conocida como proteína de Tamm-Horsfall), una
glucoproteína elaborada por los riñones, es la proteína más abundante en la
orina normal. Además de proteger contra la litiasis renal, se une con avidez
a cepas uropatogénicas de E. coli e impide que estas bacterias se adhieran al
revestimiento celular del aparato urinario72.
La longitud de la uretra masculina (20 cm en el adulto) también con-
fiere protección pasiva, y las bacterias raras veces llegan a la vejiga en los
varones salvo que se introduzcan por técnicas de instrumentación. La uretra
femenina es mucho más corta (5 cm en la mujer adulta) y la atraviesan más
fácilmente los microorganismos, lo que constituye uno de los motivos por
los que las IU son mucho más frecuentes en las mujeres que en los varones.
La superficie externa del pene no erecto está recubierta por un epite-
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lio escamoso queratinizado que es relativamente resistente a la infección,
salvo que la piel esté rota o inflamada. En los varones circuncidados se ha
eliminado todo el epitelio del prepucio, o su mayor parte, lo que deja una
superficie queratinizada seca similar, que también es resistente a la infección.
En los varones no circuncidados, el epitelio subprepucial que recubre la cara
interna del prepucio y el glande/corona son superficies mucosas que son más
susceptibles al VIH y posiblemente a otros virus, como el virus del herpes
simple (VHS) y el virus del papiloma humano (VPH)73.
Ojo
La humectación constante del ojo por las lágrimas es un método de protección
eficaz. Las sustancias extrañas se diluyen continuamente y son eliminadas
mediante lavado a través de los conductos lagrimales hacia la cavidad nasal.
Las lágrimas también contienen grandes cantidades de lisozima, IgAS,
lactoferrina y lipocalina74.
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DETECCIÓN DE LOS PATÓGENOS
INVASORES POR EL SISTEMA
INMUNITARIO INNATO
Los PRR están localizados estratégicamente en muchos tipos celulares,
Capítulo 4  Mecanismos de defensa innatos (generales o inespecíficos) del anfitrión
y se ubican en compartimentos subcelulares específicos para reconocer
y responder a los agentes infecciosos invasores que superan las defensas
antimicrobianas inmediatas y las barreras físicas75. Las familias de PRR
detectan todo el espectro de moléculas (proteínas, hidratos de carbono,
ácidos nucleicos y lípidos en forma de PAMP) asociadas a todos los tipos
de patógenos, incluyendo virus, bacterias, hongos y protozoos. Los PAMP
bacterianos y fúngicos suelen ser componentes de la pared celular, mientras
que, como todos los componentes del virus se sintetizan en las células del
anfitrión, la principal diana del reconocimiento por la inmunidad innata
son los ácidos nucleicos del virus76.
En este campo, en rápida evolución, se han descrito varias familias de PRR.
Los TLR, que constituyen la familia de genes de PRR mejor caracterizada, se
expresan en las células inmunitarias innatas, como macrófagos y CD, y en
células no inmunitarias, como las células epiteliales y los fibroblastos77-79. Se
conocen 13 TLR en mamíferos, 10 de los cuales se encuentran en los seres
humanos. Los TLR generalmente se clasifican en dos categorías dependiendo
de su localización celular y de los PAMP que reconocen. Los TLR 1, 2, 4, 5 y 6,
unidos a la membrana plasmática humana, interactúan con los componentes
de la membrana del microorganismo, mientras que los TLR 3, 7, 8 y 9 están
situados en vesículas intracelulares, donde reconocen los ácidos nucleicos
virales y bacterianos75. El TLR10 es el único miembro de la familia de TLR
humanos que no tiene una especificidad de ligando y una función conocidas,
aunque estudios recientes sugieren que, al contrario de otros TLR, actúa
suprimiendo la inflamación80,81. Los PRR miembros de la familia de los TLR,
que se expresan como proteínas transmembranarias o solubles, se unen a una
compleja matriz de hidratos de carbono y son esenciales para la inmunidad
antifúngica82,83. Los TLR transmembranarios, como dectina-1, dectina-2,
receptor de manosa, DC-SIGN (dendritic cell specific intracellular adhesion
molecule 3 grabbing non-integrin; molécula de adhesión intracelular específica
de células dendríticas 3 con unión a sustancias no integrínicas) y Mincle
(lectina de tipo C inducible por macrófagos), inducen la transducción de
señales intracelulares tras el reconocimiento de los hongos, mientras que los
CLR solubles, como las proteínas del tensioactivo SP-A, SP-D y la lectina de
unión a manosa, opsonizan los hongos y facilitan su reconocimiento 84. Se
conocen varias familias de PRR que detectan virus o bacterias en el interior
de una célula. La familia de los NLR, de la que hay más de 20 miembros en
los seres humanos, detecta diversos PAMP microbianos en el citosol85. Tras
ser activados, los NLR atraen grandes complejos de transducción de señales
que median la inflamación, la autofagia o la muerte celular86. La familia de los
RLR, que incluye RIG-I, MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación del
melanoma) y LGP2 (laboratorio de genética y fisiología 2), detecta el ARN viral
intracelular87. Además, un repertorio cada vez mayor de sensores citosólicos,
como monofosfato cíclico de guanosina-monofosfato cíclico de adenosina
sintasa (cGAS), AIM2 (ausense en el melanoma 2), DAI (activador de factores
reguladores del IFN dependiente de ADN), ADN-PK (proteína cinasa depen-
diente de ADN), IFI16 (proteína 16 inducible por IFN) y LRRFIP1 (proteína
1 con repeticiones ricas en leucina que interactúa con flightless) reconocen el
ADN citosólico y responden a él, e inducen la producción de IFN de tipo I88.
Algunos PRR también pueden detectar factores intracelulares derivados
del anfitrión generados por la lesión celular o el daño tisular. Estos factores,
denominados patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP), pueden
estar presentes antes de la muerte celular o pueden ser producidos activa-
mente durante la muerte celular89. Aunque la afirmación original de que las
moléculas del anfitrión podrían alertar al sistema inmunitario y favorecer
las respuestas inmunitarias adaptativas ha sido objeto de controversia,
actualmente se ha visto que DAMP específicos median la inflamación a través
de los PRR. Por ejemplo, HMGB1 (secuencia 1 del grupo de alta movilidad) y
las proteínas del choque térmico pueden estimular a TLR2 y TLR490. Aunque
cada vez más datos sugieren que el reconocimiento de los DAMP puede
mediar diversos aspectos de la inmunidad innata y adaptativa, hacen falta
más estudios para conocer mejor la magnitud en la que los DAMP pueden
sustituir por completo a los PAMP en el inicio de las respuestas inmunitarias,
o si con mayor frecuencia actúan de forma concertada con los PAMP para
generar una respuesta inmunitaria específica en el contexto de una infección.
Además del reconocimiento de patrones, el sistema inmunitario tiene
varias estrategias para reconocer la ausencia de moléculas propias normales
que puede producirse como consecuencia de una infección. En el ejemplo
más estudiado de ausencia de reconocimiento de lo propio están implicados
los linfocitos NK, los miembros prototípicos de la familia de las CLI
(v. cap. 7). Los linfocitos NK son linfocitos citotóxicos pertenecientes a la
inmunidad innata que circulan por la sangre y los tejidos para defenderlos
 32
contra las infecciones microbianas y la progresión tumoral. Los pacientes y
animales con alteración funcional de los linfocitos NK son más susceptibles
a las infecciones recurrentes por el VHS, el VPH y el virus de la varicela91-93.
La especificidad y las funciones de los linfocitos NK están estrechamente
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
reguladas por un complejo equilibrio de receptores activadores e inhibidores
en la superficie de la célula94. Una función importante de los receptores
inhibidores de los linfocitos NK es detectar las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad de clase I (CPH I), que se expresan en todas
las células con núcleo, pero que a menudo están reguladas a la baja durante
las infecciones virales y las agresiones celulares95,96. Cuando los linfocitos NK
entran en contacto con células que tienen regulación a la baja de la expresión
de los receptores inhibidores del CPH I (que normalmente impiden la des-
trucción de las células sanas), se liberan de su inhibición, lo que permite la
eliminación selectiva de las células infectadas, o de células que han sufrido
una agresión, mediante la liberación de perforina y granzimas y por la
ocupación de receptores de muerte celular de la célula diana, como Fas97,98.
Los linfocitos NK activados también producen citocinas proinflamatorias,
que estimulan aún más las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas99.
Fagocitosis
Los tipos celulares que buscan y atacan a los patógenos invasores son fun-
damentales para la respuesta innata. Como ya se ha descrito, las células,
tanto inmunitarias como no inmunitarias, de las superficies de barrera
expresan PRR que detectan patógenos y después desencadenan respuestas
inflamatorias. A continuación, intervienen células inmunitarias innatas
especializadas con otra función esencial, los fagocitos. La fagocitosis es un
complejo mecanismo mediante el cual se engloban en el interior de una
cubierta de membrana plasmática partículas de un tamaño relativamente
grande (>0,5 µm), como partículas propias alteradas (p. ej., células necró-
ticas o apoptósicas) o microorganismos invasores, y después se interiorizan
en una gran vesícula endocítica llamada fagosoma. El fagosoma se puede
fusionar después con uno o varios lisosomas para formar un fagolisosoma
que se acidifica, y, junto con proteínas antimicrobianas y radicales reactivos
superóxido y óxido nítrico, habitualmente destruye el microorganismo100.
Aunque muchos tipos celulares pueden ejercer la fagocitosis, varios de
ellos, como macrófagos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos y CD, están
muy especializados para este proceso, y por ello se los denomina «fagocitos
profesionales»101. Los macrófagos constituyen la principal población de
fagocitos de los tejidos corporales y tienen una amplia variedad de fenotipos
y funciones, que en algunos casos están especializadas para la localización en
la que residen102,103. Los monocitos suponen ≈10% de las células nucleadas que
circulan en la sangre, aunque hay reservorios significativos en el bazo y los
pulmones, y se pueden movilizar cuando es necesario104,105. Los neutrófilos,
que corresponden a un tipo de granulocito que es el leucocito más abundante
en la circulación (40-80%), ejercen una respuesta rápida y fundamental contra
los microorganismos invasores. En respuesta a los estímulos inflamatorios,
los neutrófilos emigran hacia los tejidos infectados, en los que se unen a los
microorganismos, los engloban y los destruyen, además de liberar factores
que inactivan los microorganismos extracelulares y ceban las respuestas
inmunitarias (v. cap. 8)106,107. Hay dos tipos funcionales principales de CD, que
migran hacia los tejidos y median importantes funciones en el modelado de
las respuestas inmunitarias adaptativas. Las CD convencionales tienen mayor
capacidad de detectar la inflamación, captar microorganismos extracelulares
y asociados a células, y después procesarlos hasta péptidos que se pueden
presentar en las moléculas del CPH de la membrana para inducir una res-
puesta inmunitaria adaptativa108. Las CD plasmocitoides (CDp), que circulan
en la sangre y están en los tejidos periféricos, se caracterizan sobre todo por
su capacidad de producir rápidamente grandes cantidades de IFN de tipo I
en respuesta a las infecciones virales109,110. Además de una mayor capacidad
fagocítica, todos estos tipos celulares están dotados de una amplia variedad de
mecanismos antimicrobianos que inactivan los patógenos, segregan citocinas,
atraen células inmunitarias y ceban las respuestas inmunitarias adaptativas.
Los fagocitos profesionales muestran una expresión variable de sistemas
de receptores que, junto con los PRR, reconocen los microorganismos,
diversas sustancias en forma de partículas y las células del anfitrión dañadas.
Los receptores que facilitan la fagocitosis pueden ser opsonizantes y no
opsonizantes. Los receptores opsonizantes incluyen los receptores del Fc,
que se unen al dominio conservado de los anticuerpos IgG, y los receptores de
complemento, para dianas recubiertas por complemento. Los receptores no
opsonizantes median el reconocimiento directo de los ligandos en las
superficies de los microorganismos. Los ejemplos incluyen la dectina-1,
que reconoce los β-glucanos de la superficie de los hongos, y miembros de
la familia del receptor inactivador (SR-A, SR-A2 y MARCO [receptor
de macrófagos con estructura colagenosa]) que se unen a los componentes de
las paredes de las células bacterianas100. El contacto inicial de una diana con
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una célula fagocítica da lugar no solo al muestreo químico, sino también
a la evaluación física de la diana mediante la extensión de seudópodos, la
corrugación de la membrana y la ocupación de receptores específicos. Las
propiedades físicas y químicas de la diana ayudan a definir la naturaleza de
la respuesta posterior, que también depende mucho del estado y la función
del fagocito que ingiere la diana111.
Muchos patógenos han desarrollado mecanismos para interferir con dife-
rentes pasos del proceso fagocítico, aunque algunos, como Mycobacterium
tuberculosis (Mtb), Listeria monocytogenes y Legionella pneumophila, sobrevi-
ven y se replican en el interior de los fagocitos. Estas bacterias intracelulares
han desarrollado estrategias únicas para perturbar o escapar a la maduración
de los fagosomas y para soportar los factores antimicrobianos celulares112.
Autofagia
La autofagia («comerse a sí mismo») se refiere a un conjunto de procesos que
permiten que las células digieran proteínas, lípidos y orgánulos citosólicos
envejecidos en autofagosomas que se fusionan con los lisosomas. Aunque
la autofagia actúa principalmente como mecanismo de supervivencia en
respuesta a las agresiones o la inanición, actualmente se sabe que media
funciones importantes en la homeostasia, el desarrollo y la inmunidad. En
colaboración con los PRR y otras vías de transducción de señales, la autofagia
puede eliminar directamente patógenos, regular la inflamación, segregar
mediadores inmunitarios y fomentar las respuestas inmunitarias adaptativas
mediante la presentación de antígenos sobre las moléculas del CPH113.
La importancia de la autofagia en la inmunidad se manifiesta por los
diversos mecanismos que utilizan los microorganismos para prevenir,
contrarrestar o incluso aprovechar algunos aspectos de este proceso para
fomentar su supervivencia. Por ejemplo, diversos estudios sugieren que la
supervivencia de Mtb en los macrófagos se debe en parte a su capacidad de:
1) inhibir la inducción de autofagia, 2) alterar la fusión del autofagosoma
con el lisosoma y 3) suprimir la presentación de antígenos sobre el CPH de
clase II ligada a la autofagia114.
Aún queda mucho por aprender de la forma en la que la autofagia media
los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos que también están
vinculados intrínsecamente con la homeostasia. Los polimorfismos de los
genes asociados a la autofagia se relacionan con mayor riesgo de enfermedad
de Crohn. Nuevos datos también implican a la autofagia en otros trastornos
inflamatorios, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas
y cánceres115. A la vista de las muchas funciones importantes que desempeña,
hay mucho interés en desarrollar métodos para actuar sobre la vía de la
autofagia a fin de generar nuevas posibles terapias y nuevos antiinfecciosos.
Respuesta inflamatoria
La respuesta inmunitaria innata es la coordinación de señales que se originan
en las diversas vías de los PRR y que son activadas por el patógeno invasor
(fig. 4.2). La naturaleza y la magnitud de la respuesta dependen no solo de la
clase del microorganismo invasor, sino también de factores como la locali-
zación anatómica, el nivel de replicación, la virulencia y variables específicas
del anfitrión. Debe señalarse que las defensas inmunitarias habitualmente
están equilibradas para eliminar de manera eficaz los patógenos a la vez que
también minimizan el daño producido por el propio sistema inmunitario116.
Cuando se han superado las barreras físicas y químicas y los agentes
infecciosos entran en los tejidos, se movilizan diversos factores del anfitrión
y varios tipos celulares117. Aunque muchas de las proteínas de respuesta
están presentes siempre, es un rápido aumento cuantitativo lo que cons-
tituye la respuesta inflamatoria. Tras la detección de los microorganismos
invasores o del daño tisular, las células centinela se activan y empiezan a
liberar pequeñas proteínas llamadas citocinas y quimiocinas (se analizan más
adelante) y otros mediadores, como aminas vasoactivas, prostaglandinas y
productos de la activación del complemento. En conjunto, estos mediadores
inducen un estado de inflamación aguda que incrementa el flujo sanguíneo
y permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos (principalmente,
neutrófilos) salgan de la circulación y se acumulen en la localización de
la infección. Una vez en el tejido, los leucocitos se activan para destruir y
eliminar los microorganismos invasores. Si se elimina con éxito la infección,
la inflamación desaparece y avanza el proceso de la reparación tisular. Si
el proceso agudo no elimina el patógeno invasor, las señales inflamatorias
cambian de manera que participan de manera más activa los macrófagos y
se incrementan las respuestas inmunitarias adaptativas. Si la combinación de
estas respuestas es incapaz de eliminar un patógeno persistente, se establece
un estado de inflamación crónica (p. ej., VIH).
Citocinas y quimiotaxis
La citocinas son potentes proteínas de transducción de señales que coordinan
las respuestas inmunitarias e inflamatorias mediante la comunicación entre

FIG. 4.2  Visión general de las defensas inmunitarias innatas. Las
superficies mucosas están formadas por células epiteliales entre las que
están intercaladas células secretoras de moco y otros tipos celulares que
producen factores antimicrobianos y realizan un muestreo de los antígenos
luminales. El moco contiene péptidos y proteínas antimicrobianos (AMP),
inmunoglobulinas como la IgA secretora (IgAS), células inmunitarias y
otros factores que pueden atrapar o inactivar los patógenos antes de que
se produzca una infección. Las bacterias comensales compiten con los
patógenos invasores, y estimulan las respuestas inmunitarias innatas. Los
receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de la superficie y el interior
de las células reconocen y responden rápidamente a los patógenos invasores
iniciando cadenas de transducción de señales que llevan a la producción
de factores antimicrobianos, citocinas y quimiocinas. Los granulocitos y
macrófagos ingieren y destruyen patógenos e inducen la inflamación.
Las células dendríticas (CD) producen citocinas que activan otras células
inmunitarias y envían señales a los tejidos para que resistan a la infección.
La respuesta inflamatoria permite que las proteínas plasmáticas (p. ej.,
complemento) y los leucocitos salgan de la circulación y se acumulen en la
localización de la infección. Una vez en los tejidos, se activan para eliminar
los microorganismos invasores y las células infectadas. Si no se elimina el
patógeno, las células presentadoras de antígenos, particularmente las CD,
transportan el antígeno hasta los órganos linfáticos para iniciar las respuestas
inmunitarias adaptativas. NK, linfocito citolítico natural. (Modificado de
Owen, JA, Punt J, Stranford S, Jones PP, Kuby J. Innate immunity. En: Owen
JA, Punt J, Stranford SA, eds. Kuby Immunology. 7th ed. New York: W.H.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Freeman; 2013:142.)
células inmunitarias y no inmunitarias. En respuesta a los estímulos, las
citocinas segregadas alteran la función de las células diana mediante se
unión a receptores específicos de la superficie celular. Las citocinas pueden
actuar con un mecanismo autocrino si ejercen su acción sobre la célula que
las segrega, un mecanismo paracrino si ejercen su acción sobre las células
próximas o un mecanismo endocrino si las citocinas actúan sobre células
distantes118. Aunque muchas pueden tener funciones pleiotrópicas y super-
puestas, se sabe que las citocinas median muchas funciones importantes
durante la respuesta inmunitaria innata y son fundamentales en la transición
a la inmunidad adaptativa.
La detección de los componentes virales lleva a la secreción rápida de IFN
de tipo I (IFN-α e IFN-β) y de otras citocinas proinflamatorias. La mayor
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parte de los tipos celulares puede segregar IFN de tipo I, aunque las CDp,
que expresan preferentemente TLR7 y TLR9 y expresan de forma constitutiva
el factor 7 regulador del IFN (IRF7), producen las mayores cantidades de
IFN-α/β durante las infecciones virales. Aunque son más conocidos por
Capítulo 4  Mecanismos de defensa innatos (generales o inespecíficos) del anfitrión
su potente capacidad de inducir un estado antiviral tanto en las células
infectadas por un virus como en las células adyacentes no infectadas, los
IFN de tipo I también intervienen en la defensa contra las bacterias y otros
patógenos. El resultado de la transducción de señales del IFN-α/β depende
mucho del contexto. La ocupación del receptor de IFN de tipo I en las
células diana influye en la transcripción de genes estimulados por IFN
cuya función es la restricción viral y en la transcripción de otras citocinas,
efectores antibacterianos, moléculas proapoptósicas y antiapoptósicas, y
proteínas implicadas en procesos metabólicos. Es importante que los IFN de
tipo I también favorecen de forma significativa la presentación de antígenos
y la función de los linfocitos NK, al mismo tiempo que modulan las vías
proinflamatorias y la transducción de señales de las citocinas. El efecto neto
es la generación de respuestas adaptativas y la eliminación de la infección119.
Otras citocinas proinflamatorias importantes en las fases tempranas
de la respuesta inmunitaria son el factor de necrosis tumoral (TNF), la
interleucina-1 (IL-1) y la IL-6. En conjunto, estas potentes citocinas median
funciones fundamentales en la estimulación de la inmunidad natural y la
atracción y la activación de células inflamatorias. Las citocinas, especialmente
el TNF y la IL-1, incrementan la expresión de moléculas de adherencia en
las células endoteliales y los leucocitos; estas moléculas facilitan la unión
y la transmigración de los leucocitos hacia los focos de inflamación. La
IL-1α, el TNF y la IL-6 actúan tanto sobre el hígado como sobre el sistema
nervioso central y son responsables de la producción de fiebre y malestar que
a menudo acompañan a las infecciones. En el hígado, estas citocinas inducen
la producción de proteínas de respuesta de fase aguda, como la proteína
C reactiva y otros mediadores, para favorecer la eliminación mediante la
activación del complemento y la fagocitosis118.
Las quimiocinas constituyen una familia especial de citocinas que atraen
leucocitos (quimiotaxis) hasta los focos de invasión por patógenos, aunque
algunas también tienen actividad antimicrobiana directa e intervienen en
otros procesos adicionales120. La mayor parte de las quimiocinas, que se
definen por el número y la disposición de los residuos de cisteína conser-
vados, se encuadra en dos grupos. Los miembros de la familia CXC, cuyos
dos primeros residuos de cisteína están separados por un único amino­
ácido, estimulan la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos, CD, linfocitos NK,
linfocitos B y linfocitos T. Los miembros de la familia CC, cuyos dos primeros
residuos de cisteína son adyacentes, actúan principalmente sobre mono-
citos, macrófagos y linfocitos, aunque tienen cierta actividad sobre
otros tipos celulares. Las quimiocinas son sintetizadas por los macrófagos
y por otras células después del reconocimiento de los microorganismos
invasores o en respuesta a las citocinas proinflamatorias. Las interacciones de
las quimiocinas con las poblaciones de células diana son extraordinariamente
complejas. Aunque parece haber cierto nivel de redundancia, de manera que
múltiples quimiocinas transducen señales a través del mismo receptor, la
expresión diferencial de los receptores de quimiocinas y de las moléculas de
adherencia aporta las instrucciones adecuadas para el tránsito leucocitario121.
Es entonces la acción coordinada de las quimiocinas, otras citocinas proin-
flamatorias y diversos mediadores vasoactivos lo que regula la migración
y la activación de los leucocitos en un proceso escalonado para responder
adecuadamente a una infección.
INTERFERENCIA DE LOS PATÓGENOS
CON LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS INNATAS
Prácticamente todas las bacterias, los virus, los hongos y los protozoos
patógenos eficaces han desarrollado métodos para escapar o suprimir las
respuestas inmunitarias innatas a fin de facilitar su establecimiento y su
replicación en un anfitrión. Los principales puntos de interferencia de los
patógenos son paralelos a tres pasos importantes en la inmunidad innata:
reconocimiento de PAMP, transducción de señales intracelulares y expresión
de quimiocinas/citocinas desencadenada por factores de transcripción
activados.
La alteración de la estructura de los PAMP para evitar la activación de los
PRR es una estrategia importante en el establecimiento de una infección para
muchos patógenos y comensales. Por ejemplo, Helicobacter122, Coxiella123,
Legionella y Rhizobium tienen alteraciones en la estructura del lípido A, lo
que dificulta su reconocimiento por el receptor TLR4124. Varias especies de
hongos, como Candida y Pneumocystis, alteran los glucanos de su superficie
durante diferentes fases de su ciclo vital para impedir su reconocimiento
por los CLR, la familia de receptores predominante para detectar hongos125.
Diversos virus, como el virus de la gripe A (IAV) y el virus del dengue, se
 34
replican en compartimentos celulares membranosos para evitar su detección
por los RLR intracelulares, aunque otros modifican su genoma viral (p. ej.,
el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo) o protegen el ARN viral
mediante la unión a proteínas del virus o del anfitrión (p. ej., virus del Ébola
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
ponsables de los efectos antivirales de los IFN128,129. Actualmente, se sabe que
virus como los miembros de la familia de los herpesvirus humanos también
codifican micro-ARN que reducen los niveles de expresión de mediadores
específicos de la transducción de señales de los TLR. La consecuencia es que se

y IAV)126. Además de evitar la activación de los PRR, las bacterias también
han desarrollado múltiples mecanismos para escapar a la activación del com-
plemento (v. cap. 9), incluyendo el mimetismo de proteínas reguladoras del
complemento y la expresión de proteasas o proteínas pequeñas que pueden
escindir o inhibir los componentes del complemento127.
Muchos patógenos expresan PAMP que pueden ser detectados por los
PRR, aunque han desarrollado estrategias para escapar a las vías de trans-
ducción de señales intracelulares. Los más estudiados son los virus, algunos
de los cuales inhiben directamente la activación de los PRR o actúan sobre
moléculas de transducción de señales en sentido distal para interferir con
la expresión de los IFN de tipo I o la función de las proteínas efectoras
antivirales. La inhibición puede estar mediada por proteínas codificadas
por virus que intervienen en modificaciones postraduccionales (p. ej., fos-
forilación) o mediante la degradación de importantes componentes de las
vías transducción de señales. El primer ejemplo de interferencia de un virus
con la inmunidad innata que se describió fue el bloqueo de las proteínas res-
evitan las vías innatas, lo que sitúa a estos virus en una situación de ventaja130.
Las bacterias también pueden tener efectos profundos sobre las vías de trans-
ducción de señales de la inmunidad innata. Por ejemplo, la subunidad del
factor letal de la toxina del carbunco actúa sobre la proteína cinasa activada
por mitógenos (MAPK) cinasa (MKK) para su degradación proteolítica, lo
que induce la apoptosis de los macrófagos y las CD expuestos a esta toxina131.
Un tercer aspecto importante de la interferencia de los patógenos corres-
ponde a la respuesta inflamatoria inicial. Por ejemplo, los poxvirus han desa-
rrollado dos formas de interferir con la activación de la IL-1β a través de la
vía de los NLR. En primer lugar, las células infectadas segregan un inhibidor
de caspasas que impide la maduración de la pro-IL-1β132. En segundo lugar,
las células infectadas por el virus también segregan un receptor soluble
de IL-1β, lo que reduce de manera eficaz la concentración sérica de esta
importante citocina133. En conjunto, estas adaptaciones demuestran los
diversos métodos que adoptan los microorganismos para establecer con
éxito una infección.

Bibliografía seleccionada
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