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FARMACO Qualunque sostanza in grado di esercitare un effetto sui sistemi viventi

Nell'uso scientifico del termine indica una miscela di sostanze biologicamente attive presenti in organismi vegetali o animali o le
DROGA
parti di questi che contengono queste sostanze.
Nel linguaggio comune si intende una sostanza, di origine naturale o ottenuta per sintesi chimica, ad azione psicoattiva assunta per
sscopi non terapeutici.
Uso Off Label L'utilizzo del farmaco già in commercio per una indicazione clinica non compresa nell'AIC
Uso
Riguarda un farmaco, ancora in sperimentazione, al di fuori dei protocolli clinici di sperimentazione approvati.
Compassionevole
Una sostanza inerte e priva di effetti biologici rilevanti sull'organismo. Confezionato con una preparazione farmaceutica uguale a
PLACEO quella di un farmaco, viene utilizzata per compiacere un paziente e ottenere così una risposta terapeutica non in base all'azione
farmacologica ma in base ad una azione psicologica.
NOCEBO Termine utilizzato quando il farmaco placebo ha effetti negativi

RECETTORE La molecola la cui funzionalità è modificata dall'interazione con un farmaco.

Siti Ortosterici = quando il ligando, legandosi, produce un effetto diretto sulla funzione recettoriale
Siti Allosterici = quando un ligando, legandosi, non produce un effetto diretto, ma influenza in modo negativo o positivo la risposta
del recettore
E' la misura della capacità di un farmaco di legarsi al suo recettore. Essa è correlata inversamente alla costante di dissociazione.
AFFINITA'
Maggiore è l'affinità minore è la concentrazione necessaria.

E' la condizione che si verifica quando due farmaci riconoscono lo stesso sito di legame ed entrano in competizione tra di loro per
COMPETIZIONE
legarvisi. L'ostacolo che i due farmaci si provocano reciprocamente riduce la loro affinità apparente per il sito di legame.

Un farmaco che legandosi a un recettore aumenta la probabilità che esso sia presente in uno stato attivo generando una risposta
AGONISTA
biologica
AGONISTA o
Quei farmaci che sono privi di attvità intrinseca ma che si legano a un recettore su un sito diversoda quello
ANTAGONISTA
dell'agonista/neurotrasmettitore endogeno modificandone così l'efficacia
ALLOSTERICO
Un farmaco che legandosi ad un recettore ne impedisce l'interazione con l'agonista. Per quanto riguarda l'effetto generato, esso è
ANTAGONISTA
rilevabile quando l'agonista è presente mentre manca in assenza di agonista.
AGONISTA E' un farmaco in grado di attivare solo in parte un recettore. Anche se viene somministrata la dose massima, non viene mai
PARZIALE raggiunto l'effetto massimo.
E' un farmaco che, invece di stimolare positivamente un sistema biologico, produce l'effetto opposto. Sposta il recettore dalla forma
AGONISTA INVERSO
costituitivamente attiva alla forma inattiva, diminuendo l'attività basale del recettore.

MISURA DEGLI EFFETTI

EFFICACIA Esprime l'entità dell'effetto generato. E' il valore dell'effetto massimo raggiungibile.
Esprime la dose necessaria per produrre un effetto di entità prestabilita. E' spesso da considerarsi la meno importante in quanto si
POTENZA
può ovviare alla mancanza di potenza semplicemente aumentando la dose.
A livello molecolare esprime la capacità di un farmaco di interagire con un numero ristretto di macromolecole. In genere la selettività
SELETTIVITA'
diminuisce all'aumentare della dose utilizzata (concentrazione)
DESENSITIZZAZION La riduzione della capacità di un sistema recettoriale di generare una risposta al farmaco indotta dall'esposizione al farmaco stesso
E (riduzione della capacità molecolare)

DOWNREGULATION Riduzione del numero di siti di legame/recettori per il farmaco. E' generalmente indotta dall'esposizione prolungata al farmaco stesso

Esprime la riduzione della capacità di un organismo di ripondere alla somministrazione ripetuta di un farmaco. Trova le sue basi nei
TOLLERANZA
processi di desensitizzazione e downregulation
E' un aumento graduale della risposta a una dose costante di farmaco ripetuta più volte. Può essere vita come l'inverso della
SENSIBILIZZAZIONE
tolleranza.
Indica l'uso compulsivo di un farmaco con attività psicoattiva, che nasce da un suo uso ripetuto e continuo. La sospensione brusca
DIPENDENZA del farmaco provoca una sindrome con sintomatologia psichica e fisica molto intensa e spesso assai spiacevole chiamata sindrome
da astinenza.
EFFETTI Sono gli effetti di un farmaco diversi da quelli per i quali è ammesso il suo uso clinico. Possono essere dovuti allo stesso
COLLATERALI meccanismo d'azione che genera l'effetto terapeutico o a un meccanismo totalmente differente.

RAPPORTO E' il rapporto chee mette in relazione il sichio provocato alla salute del paziente degli effetti collaterali o tossici di un farmaco con gli
RISCHIO-BENEFICIO effetti benefici che esso può produrre. E' una valutazione relativa, e spesso soggettiva.

INDICE
E' il rapporto tra la dose capace di produrre effetti utili e la dose responsabile di effetti collaterli/tossici.
TERAPEUTICO

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Ricerca preclinica
Identificazione del L'ipotesi necessita di essere sostenuta da varie prove. Il target deve essere chiaramente coinvolto nella genesi e nella evoluzione
target biologico della patologia e l'intervento su di esso deve deve modificare in maniera significativa i meccanismi della malattia
Utilizzando chemoteche internazionali o avviando un analisi computerizzata che mette al vaglio milioni di composti chimici, si
Ricerca degli hit cercano composti attivi. Le molecole che possiedono un profilo farmacologico di interesse, vengono selezionate per ricercare un
prototipo farmaceutico, il lead compound
Selezione di In questa fase è importante la disponibilità di un saggio biologico rapido, sensibile, riproducibile, e rilevante per la patologia che si
molecole sta studiando.
Innanzitutto si preparano delle linee cellulari che, tramite transfezione del DNA appropriato, esprimono il recettore. La scelta è
sempre per il recettore umano.
Altro passo importante è avere un marker per il recettore o perlomeno un marker che rilevi modificazioni di attività funzionali
Una volta preparato il saggio biologico si inizia il programma di screening di migliaia di molecole. I composti dotati di potenza
accettabile sono poi esaminati per la loro selettività, per escludere l'interazione con una serie di altri recettori o enzimi.
Fino a pochi anni fa venivano condotti in una fase avanzata dello sviluppo. L'esperienza ha però dimostrato che più di 1/3 delle
molecole in fase di sviluppo dovevano essere abbandonate per problemi di farmacocinetica.
Studi di
Si è arrivati quindi ad anticipare i saggi di ADME (Assorbimento Distribuzione Metabolismo
farmacocinetica
Eliminazione) nelle prime fasi della ricerca. Si valuta il profilo ADME sia in silico (simulazione computerizzata), sia in vitro. In questo
modo lo screening divente molto più stringente
A questo punto è necessario disporre di modelli sperimentali validi, cioè modelli che riproducano in vitro e in vivo le caratteristiche
della malattia su cui si vuole intervenire = animali transgenici
Compliance & Drug Si passa all'industralizzazione del prodotto. La via di somministrazione e la forma farmaceutica sono caratteristiche fondamentali
Delivery per un farmaco. Compliance = accettazione da parte del paziente.
-Definire la dose massima che non induce alcun effetto, diretto o indiretto, su organi e sistemi.
-Definire la dose che induce effetti tossici e il tipo di alterazioni indotte.
Tossicologico -Definire la relazione fra dose terapeutica e dose tossica.
-Individuare il bersaglio dell'effetto tossico sia del composto originale che dei suoi metaboliti.
-Definire se gli effetti sono reversibili.

IND/CTA Autorizzazione per studi clinici

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SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI FARMACI

DICHIARAZIONE DI
Stipulato negli anni 60' per definire i princi etici per la sperimentazione clinica.
HELSINKI
Anni 80' Linee guida per la stesura di protocolli che sanciscono modi, responsabilità e aspetti operativi e consentono una corretta
GOOD CLINICAL conoscenza della seprimentazione clinica al fine di garantire due aspetti fondamentali: uno prevalentemente etico, e cioè il rispetto
PRACTISE (GCP) dei diritti dell'ammalato, e l'altro di carattere scientifico, e cioè la veridicità dei risultati della ricerca. Al centro di queste linee guida si
trovano il “consenso informato” e il Comitato Etico.
Libro
Ha come obiettivo l'accertamento della tollerabilità e della farmacocinetica, generalmente in un numero limitato di soggetti volontari
FASE1
(20-30ca)
E' finalizzata alla caratterizzazione dell'effetto farmacodinamico atteso e alla definizione della relazione dose-risposta nei pazienti
FASE2
portatori della patologia d'interesse, con l'biettivo di definire la dose da utilizzare in fase 3.

Valuta l'efficacia (END POINT PRIMARIO) e la sicurezza. Le dimensioni di questi studi consentono di valutare attendibilmente
FASE3
l'efficacia del nuovo farmaco rispetto a un placebo o nei confronti di un farmaco di provata efficacia per quella malattia.

Possono essere di natura osservazionale o di disegno controllato e randomizzato per esplorare l'efficacia del farmaco in nuove
FASE4
potenziali indicazioni.
Prof

Per la prima volta viene somministrata una sostanza nuova ad un essere umano. Questi soggetti vengono selezionati dalle
organizzazioni CRO (Chemical Research Organization), che pagano queste persone, solitamente uomini. Per alcune classi
( antitumorali e biotecnologici) non è etico utilizzare volontari sani ma pazienti.
FASE1 Viene identificata una MTD (Maximum Tollerated Dose). Viene studiata
20-30 soggetti sani la farmacocinetica: Cmax, Vd, Clearance, Emivita, Legame alle proteine plasmatiche, Metabolizzazione, Effetto combinato con cibo.
[in tutta la sperimentazione, fasi 1,2,3 Si utilizzano almeno 3 gruppi a cui
vengono rispettivamente somministrate: farmaco sperimentale, farmaco di riferimento, placebo. I
gruppi sono omogenei e creati in modo randomizato]

FASE2 Si ricerca una conferma della attività terapeutica, diminuzione delle dosi terapeuticamente attive, osservazione degli effetti
200-300 casi collaterali. I criteri di ammissione negli studi in aperto sono molto selettivi e con minore variabilià di risposta.

FASE 2A = studi non comparativi in aperto per identificare il range di dosi efficaci. Non ci sono gruppi ben definiti ma qualsiasi
paziente che corrisponde a quelle determinate carattersitiche può venire approvato e può avere la somministrazione del farmaco

FASE 2B = Primi studi comparativi con placebo e farmaci di riferimento.

FASE3
Prevede un allargamento degli studi comparativi. Nella fase 3 ci sono criteri di inclusione meno selettivi
2000-4000 CASI
FASE 3A = dura fino alla presentazione del dossier di registrazione.
FASE 3B = studi effettuati tra la presentazione e l'ottenimento della registrazione da FDA o EMA.

FASE4 Una volta che il farmaco è stato approvato, entra nella circolazione generale. Gli studi di fase4 sono studi di farmacovigilanza.

Quando viene effettuata la sperimentazione possiamo decidere se utilizzare uno studio IN CIECO, e cioè uno studio randomizzato
in cui i pazienti non sanno a quale gruppo sono stati assegnati ma devono essere messi al corrente della eventualità che venga
STUDI IN CIECO somministrato loro un placebo, o uno studio IN DOPPIO CIECO, in cui né i pazienti né i medicin sanno chi sta assumendo la cura e
chi il placebo (questa è la via preferita). Solo alla fine dell'esperimento, attraverso la lettura computerizzata delle etichette verrano
verificati i reali dati.
Solo se c'è una differenza statisticamente rilevante tra i vari tipi di trattamento, a favore del gruppo che è stato trattato col farmaco
sperimentale, si può dire che quest'ultimo ha una efficacia terapeutica, o se a parità di effetti del trattamento ha avuto meno effetti
collaterali.
TRIAL Reclutamento del soggetto > Valutazione di base > Randomizzazione > Trattamento farmaco 1 / Trattamento farmaco 2 o con
INTERSOGGETTO placebo > Valutazione dell'effetto > Comparazione dei cambiamenti occorsi nei gruppi A e B: dati non appaiati.
Il farmaco viene testato sulla stessa persona. Dopo un periodo di interruzione (Wash Out), sullo stesso soggetto, viene testato il
TRIAL
secondo farmaco/placebo. In questo modo il paziente è sottoposto a due trattamenti in successione. Questo procedimento è
INTRASOGGETTO
preferibilmente usato per patologie croniche non guaribili.

NUMBER NEEDED to TREATH (o NUMERO DI PAZIENTI NECESSARIO DA TRATTARE PER EVITARE UN EVENTO) Un
trattamento è tanto più efficace quanto più basso è l'NNT. ES: se il tasso di un evento è del 10% in un
gruppo di controllo e lo stesso evento è presente nel'8% nel gruppo sperimentale, allora il Beneficio Assoluto consiste nel'evitare
NNT
l'evento in 2 pazienti su 100. L'NNT si calcola come 100:2= 50 (ammettendo che l'evento fosse presente nel 4% dei trattati,
avremmo avuto un beneficio di 6 e quindi 100:6= 16,67 che è minore di 50 e quindi è un trattamento più efficace) (100:0= ∞ sarebe
un trattamento inefficace)
NNH NUMBER NEEDED to HARM (o NUMERO DI PAZIENTI DA TRATTARE PER CAUSARE UN EVENTO DANNOSO)

RAPPORTO Il confronto tra i valori di NNT e NNH ci aiuta a valutare il bilancio tra potenziali benefici e potenziali rischi derivanti dall'applicazione
RISCHIO-BENEFICIO del trattamento sperimentale a pazienti con caratteristiche analoghe a quelli reclutati nel trial clinico

Si occupano di approvare l'eticità degli studi clinici. Si compongono di: due clinici, un medico generale e/o un pediatra, un
COMITATI ETICI biostatistico, direttore sanitario, medico legale, un esperto di bioetica, un rappresentante del settore infermieristico, un
rappresentante del volontariato.

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ADVERSE DRUG EFFECTS vengono identificate durante la FASE4 , che sono studi di farmacovigilanza. Vengono classificate in 6
ADR (tipo)
classi a seconda della loro natura

A (AUGUMENTED) Dose-dipendenti. Connessa all'azione farmacologica (Effetto Collaterale), quindi qualcosa di prevedibile.

B (BIZARRE) Dose-indipendenti. Su base idiosincrasica o immunologica

C (CHRONIC) Dose- e Tempo-dipendenza. Dipende dall'accumulo o dall'uso cronico del farmaco
D (DELAYED) Effetto Ritardato. Insorge solo dopo un certo lasso di tempo (es Talidomide)
E (END) Da sospensione della terapia.
F (FAILURE) Da fallimento della terapia.
ADR (frequenza) Molto frequente >1/10
Frequente >1/100 e <1/10
Infrequente >1/1000 e <1/100
Rara >1/10000 e <1/1000
Molto rara <1/10000
E' un insieme di studi che possono portare all'identificazione ia di nuovi effetti dannosi sia di nuove indicazioni terapeutiche. Il
FARAMCOVIGILANZ compito di medici e farmamcisti è di segnalare l'episodio entro 6 giorni alle USL o alle AO di competenza che a loro volta
A dovrebbero inviare la comunicazione entro 5 agiorni al Dipartimento di Farmacovigilanza il quale a sua volta poi informa l'EMEA e
l'OMS. Le tipologie di studio osservazionale sono 3:
Di COORTE Compiono una valutazione degli effetti di un trattamento farmacologico in una coorte di pazienti in confronto a soggetti
non trattati.
Di CASO-CONTROLLO Recluta soggetti con una data ADR a confronto con soggetti omogenei che non presentano la reazione,
stabilendo la frequenza dell'esposizione al faramco sospetto.

Di METANALISI Effettua una valutazione proveniente da i trial clinici relativi ad un dato argomento(efficacia), fa una valutazione dei
dati provenienti da studi osservazionali omogenei (evidenziano particolari tossicità), crea la possibilità di valutazioni miste.

Sono i faramci “da banco” o “generici”. Per avere l'approvazione bisogna compiere delle valutazioni e verificare che AUC (area sotto
FARMACI
la curva) e Cmax siano nel range 80-120% del farmaco di confronto. In generale i dati realtivi ai farmaci equivalenti non sono buoni
BIOEQUIVALENTI
perchè rilevano un numero maggiore di segnalazioni per inefficacia rispetto al farmaco di marca.
FARMACI Sintetizzati per via biotecnologica, differiscono dalle comuni sostanze chimiche per la complessità e la grandezza della molecola.
BIOSIMILARI Utilizzano, per il loro svilupppo, sistemi viventi

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GENERALITA' E PROPRIETA' DEL RECETTORE

LEGGE DI AZIONE Modello matematico che spiega e predice il comportamento di molecole libere in soluzione in equilibrio tra loro. Definisce l'interazion
DELLE MASSE reversibile e estechiometrica tra farmaco e recettore
INTERAZIONE
FARMACO Uniti da forze chimiche deboli. Implica che l'interazione è limitata nel tempo: una molecola di farmaco sis tacca dal suo recettore,
RECETTORE diffonde ed eventualmente si lega ad un altro recettore, mentre il sito della prima interazione rimane vacante.
REVERSIBILE
INTERAZIONE
FARAMCO Quando i legami chimici sono in numero eccessivo. L'energia del sistema è insufficiente a causare il distacco del faramco dal suo
RECETTORE recettore. Spesso sono legami covalenti. Es la tossina paralizzante del cobra: α-bungarotossina
IRREVERSIBILE

CARATTERISTICHE DELL'INTERAZIONE FARMACO RECETORE

Essendo la formazione del complesso RX (FARMACO-RECETTORE) reversibile, possiede una costante di equilibrio: Ka= Ka,
COSTANTE DI [ RX ]
definita costante di associazione/affinità, indica quanto la reazione è spostata verso la formazione del complesso. Per [ R][ X ]
DISSOCIAZIONE
tradizione però, viene usata la formula inversa che esprime la reazione di dissociazione del complesso Kd=
[R][ X ] 1
=
[ RX ] Ka di
Si intende il numero massimo di siti di legame presenti per cellula. Il numero di siti coincide col numero massimo di molecole
DENSITA' DEI SITI
ligando solo se ogni recettore possiede un solo sito di legame.
La costane di velocità della reazione diretta è un indice del tempo necessario per raggiungere l'equilibrio (K on) mentre la
costante di velocità della reazione inversa (Koff) è correlata alla permanenza del complesso stesso e quindi è indice di scissione
COSTANTI
CINETICHE del complesso. La
dissociazione del complesso farmaco-recettore, in assenza di formazione di nuove molecole di complesso RX, porta alla
cessazione del segnale all'origine della risposta biologica al farmaco.
E' formalmente uguale all'equazione di Michaelis-Menten. Le sue trasformazioni lineari permettono di ricavare i parametri
dell'interazione farmaco-recettore. La curva tende ad un asintoto R t che rappresenta la quota totale di recettori (legati + liberi). K d è
ISOTERMA DI
numericamente identica alla concentrazione del farmaco necessaria per saturare il 50% di tutti i siti presenti. Cioè K d è pari alla
LEGAME (di
LANGMUIR) concentrazione di farmaco libero quando le quantità di recettore legato e non legato sono, all'equilibrio, uguali. La
curva presenta modificazioni allorchè esistano più sottotipi recettoriali che differiscono per affinità e numero, e allorchè esista
competizione per il sito recettoriale
CURVA DI
CONCENTRAZIONE- E'la relazione fra concentrazione di un faramco e il grado di risposta ottenuto
RISPOSTA
Ossia che sono misurabili di continuo e che ammettono una relazione lineare fino al valore massimale. La risposta può assumere
►GRADUALI
qualsiasi valore, aumentando progressivamente all'aumentare della dose.

►NON MISURABILI Non c'è linearità tra dose ed effetto. Si possono classificare con un voto o uno stadio. Ad esempio la stadiazione delle ulcere; in
DI CONTINUO questi casi la distanza tra i vari stadi è irriconoscibile e priva di significato.

Può accadere che non ci sia effetto o che venga prodotta una risposta massimale. Rappresenta un caso estremo, dove gli stadi
►QUANTALI
possibili sono solo due, del tutto o nulla, come la morte.
E' il valore della dose efficace. Nel confronto con un altro farmaco, meno concentrazione ci vuole per raggiungere l'EC50, più il
POTENZA farmaco è potente. Più una curva dose-risposta è situata a sinistra sull'asse delle ascisse, più potente è il farmaco a cui la curva si
riferisce.
Concentrazione del farmaco tale da produrre il 50% dell'effetto massimale. Diversamente dall' Effective Concentration 50 si usa il
EC50
termine Effective Dose 50 (ED50) come equivalente in vivo
EFFICACIA E' il valore dell'effetto massimo raggiungibile.

E' la capacità di un composto di produrre un effetto, ossia di perturbare una azione biologica già esistente. L'agonista ha una attività
ATTIVITA' intrinseca perchè stimola una risposta (α=1), mentre l'antagonista non ce l'ha (α=0) quindi non produce un effetto autonomamente
INTRINSECA (α) ma va ad annullare l'azione dell'agonista e si esplica, l'azione, solo in presenza dell'agonista fisiologico/farmacologico. (ha affinità
per il recettore ma nessuna efficacia).Gli agonisti parziali hanno 0<α<1. Gli agonisti inversi hanno α= -1.

Quando il legame fra agonista e antagonista è mutuamente esclusivo. Un antagonista sormontabile sposta la curva dose-risposta
ANTAGONISTA parallelamente verso destra; aumentanto la concentrazione di agonista a sufficienza, si può generare lo stesso effetto massimo
COMPETITIVO ottenuto in assenza di antagonista (le due molecole competono per il sito di legame). Un antagonista insormontabile sposta la
curva verso destra in modo non parallelo, deprimendo l'effetto massimo ottenibile anche con concentrazioni più elevate di agonista,

I farmaci possono legarsi anche a siti allosterici dei recettori e modificarne così la funzione. Esistono tre tipi di modulatori allosterici.
MODULATORI Antagonisti allosterici; Potenziatori allosterici farmaci in grado di aumentare l'affinità e/o l'efficacia di un farmaco ortosterico;
ALLOSTERICI Agonisti o Attivatori allosterici composti che sono in grado di attivare il recettore da soli, legandosi a un sito diverso da quello
ortosterico. Esistono anche ligandi allosterici neutri, che si legano senza influenzare alcunchè.

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