Tema 8.

Moléculas neurotransmisoras
1. Introducción: criterios que debe cumplir una molécula para ser
considerada neurotransmisor
o Debe ser sintetizado en la neurona
o Debe estar presente en la terminal. El que sea sintetizado por la propia neurona y que esté presente en la
terminal sináptica son las dos condiciones que marcan fundamentalmente el grupo de NT que vamos a ver
o Cuando se administra de manera exógena, se mimetiza la acción. Se aplican de manera exógena y a
concentraciones similares a las que tienen lugar la neurotransmisión se mimetiza la acción.
o Tiene un mecanismo para su eliminación. Ya sea por proteólisis, hidrolisis, difusión y posterior captación por
la glía, bien recapturación por recapturadores de terminal sináptica. Esto es lo que hace distinguir los NT y
clasificarlos como ellos. ATP no sería un NT que cumpla las cuatro propiedades sin embargo tiene actividad
como neurotransmisor.

Dos grandes familias los pequeños y naturaleza química y los de naturaleza peptídica.

Nos centramos en NT pequeños, moléculas químicas con actividad de NT son los puestos en la imagen, se consideran
como tal 9, ahí se debería incluir el ATP pero no cumple la cuarta propiedad. De los 9, ocho derivan de aa y por tanto
son formas químicas derivadas de aa con determinadas modificaciones. Una solo no deriva de aa que es la
acetilcolina.

2. Acetilcolina

Se sintetiza a partir de la colina-acetiltransferasa. La colina acetil transferasa es una enzima de la terminal sináptica
de las neuronas colinérgicas que son las que salen desde la medula espinal, SNA al SNP y que sirven a las neuronas
del SNC que hacen conexiones en médula espinal e inervan musculatura. Es el NT más abundante.
La síntesis tiene lugar a partir de dos elementos: acetil co-A que procede del ciclo de Krebs y la colina que se
incorpora a través de la dieta.

Dos fuentes de obtención: una la propia recapturacion y el otro son las células ependimales de los plexos coroideos
que lo extraen a través del plasma sanguíneo y lo introducen en el líquido cefalorraquídeo de esa manera después es
captura por la neurona pro el recapturador y la colina acil transferasa sintetiza en NT. Este NT sintetizado en terminal
sináptica después se rellenara en las vesículas de NT.

3. Aminas
 Catecolaminas: dopamina, epinefrina y norepinefrina

Dentro de las aminas biogenicas el grupo másabundante son las catecolaminas (dopamina, NA, A). Estos NT se
localizan en determinadas regiones del SNC sobre todo aquellas que están relacionadas con el control del eje
hipotalam-hipofisis, las vías que se denominan de recompensa justo por debajo del tálamo y en la zona del tronco
cerebral. Ahí son abundantes estas neuronas. Las neuronas que sintetizan catecolaminas se denominan neuronas
colinérgicas.

Derivan del aa tirosina y todas ellas sonderivados de tirosina y en la síntesis de las diferentes
catecolaminasparticipan 5 enzimas. Que son:

1) Tirosina hidroxilasa
2) Pteridina reductasa
3) Descarboxilasa de L-DOPA
4) Dopamina beta-hidroxilasa
5) Feniletanolamina-N-metil-transferasa. Esta es la única enzima de citoplasma

A partir de tirosina y con la acción de 1) se produce una hidroxilación de anillo idólico de la tirosina. El poder
reductor de la hidroxilacion lo aporta un cofactor que es la Pteridina de tipo NADH, NADPH y como lo aporta el
cofactor pteridina en su forma reducida, una vez que se oxida la pteridina oxidada ahí interviene la 2). La tirosina
hidroxilada se llama L-DOPA, que no es un NT, sino el primer intermediario de la síntesis de la catecolaminas. L-DOPA
entra en SNC a través de la misma puerta que entra la tirosina.
La tercera enzima que participa en el proceso es descarboxilasa de L-DOPA elimina el alfa carboxilo y da lugar a
dopamina que ya si es un NT. La dopamina aquellas neuronas que sean dopaminérgicas no tienen el resto de
enzimas, no las expresa de manera que a partir de tirosina en dos etapas sintetizan dopamina. Esta dopamina luego
es rellenada en las vesículas, se manda a las vesículas.

La cuarta enzima es la dopamina beta hidroxilasa, que esta en el interior de las vesículas de NT, está asociada a la
cara interna de la mb de las vesículas de NT. Por lo tanto, las neuronas que sintetizan norepinefrina primera entran
la dopamina, rellenan las vesículas de dopamina y allí es transformada en el NT, que en este caso es la norepinefrina.
La 4) lo que hace es añadir un hidroxilo en la cadena lateral de lo que queda del aa tirosina de la dopamina, otra
hidroxilacion. Aquellas neuronas que señalicen con norepinefrina acaban aquí no expresan la siguiente etapa. Si es
posible a las neuronas dopaminérgicas derivarlas en neuronas que sinteticen NA, es decir noradrenergicas. Esto se
hace a través del control de la expresión de 4) que depende un factor de transcripción que se llama STAB. [1,2,3,4,6
(Los dos últimos son importantes para la diferenciación de células epiteliales)].

La síntesis de adrenalinatiene lugar a partir de 5) y esta vuelve a estar en el citoplasma. Las neuronas que secretan
adrenalina tienen que sacar las NA de la vesícula volverla a transformar y volverla a meter en la vesícula. Es u control
exhaustivo de qué tipo de NT es, porque una neuronasintetiza como mucho 1 NT químico y varios peptídicos. La
única transformación de NA a A es añadir un grupo metil. Esta es la víamás larga donde intervienen muchas más
enzimas.

 Serotonina

Esa relacionado con el control de área de como interpretamos determinadas percepciones, en el tal del tálamo están
localizadas la mayor parte de neuronas serotonérgicas que tiene relación con la interacción de eje HH. La serotonina
es un derivado del triptófano, de ahí que se diga que la dieta ricas en triptófano pueden aumentar los niveles de
serotonina y la alegría, pero esto no es el todo así, ya que tiene la barrera hematoencefálica.

Dos enzimas:

1) Triptófano hidroxilasa

2) 2) 5-hidroxitriptófano descarboxilasa

Hidroxilación y descarboxilación son las dos etapas que hace tb al tirosina para dar las catecolaminas.
Probablemente deriven de ancestro común, que es una convergencia que con dos modificaciones iguales en
posiciones similares da lugar a dos moléculas con distinta actividad biológica.

Aquí el cofactor es NADH directamente.

Triptófano tb es abundante y compuesto relacionado con la serotonina en el chocolate.

  Histamina

Es derivado de la histidina y la enzima es la histidina descarboxilasa. El mecanismo de transformación de un aa en

una molécula con actividad es quitarle el alfa carboxilo. Hidroxilación-descarboxilación y cuando sea más complicado
se da una metilación.

Es la misma que la que se produce en los mastocito, los receptores H1 y H2 están en la terminal sináptica del SN.

Esto es optimizar recursos a partir de los mismos precursores para darles otras propiedades de moléculas
señalizadoras con modificaciones.

Dos neurotransmisores más, la carnosina (β-alanil-histidina) y la homocarnosina (β-aminobutiril-histidina), derivan

de la histidina. Son parecidos a la histamina. Solo se dan en peces y queda restringido normalmente a las vías de
señalización que viene de los nervios ópticos de peces. Los receptores son análogos a los de la histidina, son
similares a los H1 y H2.

4. Aminoácidos
Papel de la glutamato descarboxilasa

 Glutamato
 Glicina
 GABA

Glutamato: α-cetoglutarato y glutamina como precursores

Glicina: deriva de serina

GABA(1) Glutamato descarboxilasa

5. Purinas: ATP y adenosina

Moléculas que no cumplen los requisitos pero con actividad neurotransmisora. Serian NO y CO
 6. Reabsorción de neurotransmisores
Moléculas que no cumplen los requisitos pero con actividad neurotransmisora
Hay varias moléculas que difundiendo a través de la membrana tienen efectos profundos sobre las neuronas. Se
clasifican como neurotransmisores sin cumplir todos los requisitos, fundamentalmente incumplen que son liberadas
sin estar en vesículas de secreción, sino que difunden desde la terminal presináptica a la hendidura. Las más
relevantes de estas moléculas son el gas oxido nítrico (NO) y el ácido graso araquidonato. El NO se forma por la
oxidación de la arginina mediada por la NO sintasa y el araquidonato se forma a partir de fosfolípidos de ll
membrana por la activación de la PLA2 mediada por algún receptor asociado a proteínas G. Estas dos moléculas
actúan como mensajeros retrógrados en algunas sinapsis, llevando información desde la neurona postsináptica a la
presináptica.

Una vez sintetizado, como se rellenan las vesículas de neurotransmisores.

Rellenado de las vesículas de neurotransmisor

Todo el citoplasma de la terminal postsináptica va pasar el rellenado de vesículas. El mecanismo esta asociado a una
bomba de tipo V-ATPasas que son unas protón-atpasa que crean un gradiente de PH el interior de vesículas acido,
bombean protones hacia interior de vesículas y el pH del citoplasma es neutro. Todos aquellos trasportadores
implicados en rellenado de vesículas lo que hace es antiporte, están localizados en mb de vesículas, y antiporte, es
decir sacar protones hacia fuera aprovechando el gradiente de protones a favor de gradiente y rellenan la vesícula
con el NT correspondiente y esto lo hacen en contra de gradiente, porque el interior de vesículas alcanzan
concentración de NT que oscilan entre 5-10 mM.

En realidad hay 4 tipos diferentes. Uno de ellos es el de la acetilcolina solo para ella. Otro para las aminas, es
decir para todas las aminas biogenica, sirve para la catecolaminas, pero también para serotonina, histamina etc. Otro
para glutamato, este y el anterior funcionan un poco dientes, y el de GABA y glicina. El de las aminas tiene poca
especificidad, aunque tengan alta afinidad con poca concentración es decir micromolares se activa tiene poca
afinidad porque tiene que reconocer moléculas diferentes. El de glutamato le pasa lo contrario tiene baja afinidad
pero alta especificidad, es decir solo transporta glutamato dentro de las vesículas pero as concentraciones el
terminal sináptica son del orden de0.1-1 mM para que se active este transportador.

Esto es interesante porque el rellenado de vesículas sobre todo para las aminas biogenicas que tienen baja
especificidad se pueden diseñar drogas para que entren dentro de la vesícula de NT en lugar del NT propio. Esta es la
base del tratamiento por ejemplo de las arritmias cardiacas con las feniletilaminas, que son derivados de las
catecolaminas, que lo que hacen es entrar en la vesícula de NT y esta va a tener el fármaco más el NT y cuando se
libera la droga no es activa y el NT sí. Como la liberación es cuántica lo que se hace de manera farmacológica es
disminuir la cantidad de neurotransmisor posible dentro de la célula.
El éxtasis y anfetaminas: la diana de estos es la protón atpasa. Necesitan dosis altas pero bloquean el bombeo de
protones, como consecuencia pueden llegar a vaciar las vesículas, de hecho la baja que produce el uso de
anfetaminas y éxtasis es esto, se quedan las vesículas de NT vacías y bloquean a la B-atpasa del rellenado de
vesículas. Todas ellas tienen en común las estructuras con 12 hélices transmembranas, son antiporte y se supone
que derivan de estructura de tipo de glicoproteínas P de la existencia a Ab, que están presentes en la mb plasmática
de las células endoteliales e la barrera hematoencefálica.

Recaptación desde la hendidura sináptica

Los NT son eliminados de la terminal sináptica para terminar su acción, son recapturados. En la membrana
plasmática de la hendidura es donde tiene lugar este proceso.

Hay un primer mecanismo, que es el de difusión, todos difunden por el líquido cefalorraquídeo, y este mecanismo
está sujeto a la glicina, que es la encargada de limpiar estos NT. Es importante para la dopamina o glutamato de
manera que los recapturadores a menudo están presentes en las células gliales, sobre todo en los astrocitos.

Cuando hablamos de la barrera hematoencefálica, hablamos de cómo se recapturan los NT, como se transforman
(glutamato en glutamina, y dopamina a través de las monoaminas) y vuelven al liquido, pero sin propiedad de ser
NT. Hay un tercer mecanismo, la hidrólisis y proteólisis.

En el caso de la hidrólisis, es muy importante para el caso del NT acetilcolina, que está muy presente en las
hendiduras sinápticas, sobre todo en las mb de las placas motoras que se llaman acetilcolinesterasa, que va a
hidrolizar a la acetilcolina para dar lugar a acetato y colina. El acetato puede incorporar, incluso puede servir para
incorporar al ciclo de krebs, mientras que la colina va a ser recapturada.

La acetilcolinesterasa como tal es una diana también. Es una diana farmacológica interesantes sobre todo para las
patologías degenerativas neuromusculares, porque si se bloquea la acetilcolinesterasa. Estas patologías trascurren
con una menor liberación en la placa neuronal y esto lleva a deficiencia en la actividad motora, pero mb
comprometa a la fibra muscular, cuando más activas están también van degenerando. Por tanto inhibir a la
acetilolinesterasa supone prolongar el tiempo de vida de la acetilcolina en NT, aunque cada vez se libere menos
permanece más tiempo activa en la hendidura y se suele utilizar su tratamiento en los procesos amileotróficos,
también en algunas patologías que finalmente transcurren con problemas motores con Parkinson.

Si a una persona le inhibes la acetilcolinesterasa le puede producir tetania. Prolongar el tiempo de vida de un
determinado neurotransmisor es una de las estrategias usadas para la depresión o ansiedad.

La proteólisis, para terminar la actividad sináptica es el mecanismo por el cual se elimina los NT pepiticos. De manera
que en nuestro líquido cefalorraquídeo hay proteasas presentes que tienen como diana fundamental no es NT
pepiticos. Algunas de las proteasas son importantes en el recambio de los receptores neuronales dentro del
precursor de la proteína beta-amiloide y genera un péptido capaz de producir un agregado amieloide.

El mecanismo fundamental es el de la recaptura, y tiene lugar a través de transportadores que están en la mb

plasmática de la terminal. Hay de dos tipos: uno es exclusivo para el glutamato y su topología no se conoce a fondo
aun. Se ha hecho a través de perfiles de hidrofobicidad y se supone que tiene seis u ocho hélices transmembrana.
Este recapturador de glutamato lo que hace es entrar glutamato desde la hendidura a la terminal sináptica, co-
trasportando el gradiente de sodio, luego co-trasporta glutamato y sodio hacia el interior y anti-portando (sacando)
potasio aprovechando también el gradiente de potasio.

Es decir, que mientras haya una homeostasis, un buen equilibrio iónico, este trasportador va a quitar el glutamato de
la hendidura y lo va a meter en la terminal sináptica. Pero hay situaciones en las que este equilibrio iónico puede
estar comprometido: ictus cerebral, ataque epiléptico o trauma cerebral, puede provocar que este equilibrio se
pierda. El transportador entonces sacaría glutamato desde la terminal hacia el exterior (esto ocurría también en las
células amacrinas de la retina, del GABA) y a este mecanismo lo llamábamos liberación no vesiculada de NT. Esta
etapa es una etapa final muy importante porque al liberar gluatamato se producía exocitotoxicidad por glutamato.
No hay buenos inhibidores de este recapturador de glutamato, así su farmacología y topología se resiste mucho.

De los otros hay 4 tipos de recapturadores, todos tienen la misma topología (12 hélices transmembranas). A
diferencia de lo que veíamos con el glutamato, este también cotransporta el NT desde la hendidura a la terminal
aprovechando dos gradientes, el de sodio y cloruro, así no son antiporte, son simporte. Vuelve a ocurrir lo mismo, la
actividad de recapturación es dependiente de una buena homeostasis iónica, que si se pierde va a producir el efecto
contrario, así el transporte tendrá dirección desde la terminal a la hendidura, lo que ocurre es que el resto de NT no
tiene ese efecto citotóxico mediado por los receptores de tipo NMDA (en este caso solo glutamato).

Así hay 4 tipos diferentes en cuanto a la afinidad:

 Especifico para la colina

 Otro para catecolaminas
 Otro para serotonina e histamina
 Otro para GABA y glicina

Aquí si hay una farmacología interesante PAG 9. Por ejemplo, la recaptura de serotonina, (a veces norepirefrina) ese
recapturador es inhibido por el Prozac (antidepresivo. El prozac es un volqueando de la captura de este TN, así la
serotonina aumenta su tiempo de vida y los estados beneficiosos de energía de la serotonina se propagan.

Hay otro grupo, los ansiolíticos que son bloquean la recaptura de los adrenérgicos del tipo A y Na, de manera que
disminuyen el estado de ansiedad al bloquear la recaptura y hay menos NT excitador para producir efecto., ya que
estos en la hendidura van a difundir. Estos suelen ser ser dosis diarias, cada vez va liberando menos, se va atenuando
el efecto de la sobreexcitación.

La cocaína y las anfetaminas. La cocaína es un bloqueante de la recaptura de la catecolamina, en concreto de NA,

permanece más tiempo y esta explica los estados más excitados. Como se bloquea el rellenado entra el bajón. El uso
o abuso, aparte de estimular determinadas vías de recompensa que provocan la adición, producen el ciclo de subida
y bajada de manera permanente y es una de las dianas fundamentales en bloquear la recaptura de las N
(norepirefrina), luego elimina y necesita otra dosis para volver al estado de euforia. El efecto es el mismo q los
ansiolíticos (alguien q sufre ansiedad esta excitado, sobre estimulado de noerepirefrina, pero alguien que toma coca
tiene un estado basal normal).
 7. Péptidos neuroactivos: clasificación, síntesis, cotransmisión

Los NT peptídicos como las secretinas (glucagón, VIP), insulinas, gastrinas, péptidos neuroactivos también se
producen en el SN. Su acción no es regular procesos digestivos, sino señalización a través, sobre todo, de receptores
7 hélices trasmembranas y otros como la insulina a través de receptores tirosinas quinasa modifica la actividad
neuronal, su acción es de neurotransmisor.

Específicos en el SN son los opioideos, pues se descubrieron antes a las moléculas químicas no producidas en el SN
que los propios endógenos, y utilizan el propio receptor.

FMRFamida; opioideo lo que hacía es hiperpolarizar la membrana, es decir es una acción contraria a la opioidea, lo
aleja del umbral y los estímulos son mayores, se entra en estado de letargo: aquí están las endorfinas como el
cacao, las encefalinas que producen el dolor.

Al ser de naturaleza proteínica esta codificado genéticamente producido, en otro organismo producido en grandes
cantidades y dirigirlo. La síntesis de estos opioides tienen lugar a través del pro-péptido que necesitan luego ser
procesados normalmente por proteólisis manera que algunos de estos fragmentos son ya la forma activa. En el RE es
sonde se va rellenando la vesícula, que luego es trasportada por transporte mediado por quinesinas hacia la terminal
sináptica donde luego tiene lugar la liberación. Las vesículas peptidicas no tiene un solo NT, hay varios péptidos de
diferente actividad, además suele ocurrir que va acompañada de algún NT químico. Las vesículas no suelen estar con
un solo NT, sino que van acompañadas. Esto suele ser permanente en la catecolaminas.

Varios péptidos diferentes más algunas catecolaminas, a este fenómeno se le denomina co-trasmisión. A diferencia
de lo que ocurre con los NT químicos, uno y uno en cada tipo celular, en cada neuronal. Son reconocibles por NT
químicos pero la neurosecrección de NT péptidicos es bastante diferente.

Ejemplo de cotrasmisión la FMFRamida que contrasmite acetil colina.

8. Mecanismos de retirada de los neurotransmisores: difusión,

degradación y recaptación. Papel de la glía