Tema 11.

Memoria y aprendizaje
1. Introducción
El mecanismo más importante en todos los seres vivos por el cual se
modifica la conducta y por tanto, el amiente toma juega se denomina
memoria. Es almacenar, adquirir y recuperar esa experiencia de
aprendizaje y es la recuperación la que modifica nuestro propio entorno.

Aprendizaje es el proceso por el cual conocemos la información de

nuestro entorno.

Entrenamiento es repetición del aprendizaje.

El aprendizaje puede tener diferentes intensidades, cuanto más intenso

más cerca está de la memoria. El entrenamiento deja de hacerlo
dependiente de la intensidad para asegurar mecanismos de memoria.

Aprendizaje, entrenamiento y memoria es la forma más potente de cambiar las conductas.

Hay dos tipos de memoria: memoria implícita y explicita.

La implícita es la no consciente. Por ejemplo, no han enseñado a cerrar el ojo cuando tebana meter el dedo, es
memoria porque se hace siempre que lo vayan a hacer.

Sin embargo, tu experiencia bebiendo tónica te ha enseñado que ese rechazo no lo tienes, un estímulo amargo te
hace rechazar algo. Se ha cambiado la conducta conscientemente. Esta es la memoria explic
explicita, consciente.

La memoria implícita que afecta a actividades motoras probablemente se almacena en el cerebelo. Algunos de
nuestros comportamientos no conscientes relacionados con las emociones tienen su sitio también, afectan
fundamentalmente a la amígdala.
ala. Sin embargo, otros no tienen lugar físico de almacenamiento. Pueden estar
asociados simplemente a circuitos neuronales, ocurre con muchos de los reflejos involuntarios que tenemos, que
afectan simplemente a la región sensorial relacionada.

La memoria consciente sí que tiene sitio físico en los cuales se está almacenando. Muchos de ellos se almacenan en
la región media temporal, y muy próximos a las regiones de la corteza que afectan. Hay otra región identificada muy
importante: el hipocampo. El hipocampo
mpo es una región muy implicada en esos procesos de memoria temporal,
espacial, de memoria de lugares, de caras de nombres,.. Esa región tiene varias partes anatómicas, cada una de las
cuales va a intervenir en el proceso de aprendizaje y memoria de una manera
manera determinada, están relacionadas con
el cortex.
ex. Somos capaces de almacenar la memoria y luego recuperarlo.

2. Formas simples de aprendizaje

2.1 Habituación

El modelo en el cual más se han estudiado estos procesos de aprendizaje y

memoria ha sido un caracol marino. El entrenamiento da lugar a la memoria a
largo plazo y la memoria a corto plazo. En procesos traumáticos, en epilepsia o
en procesos como alzhéimer,, se desacoplan ambos procesos. Es decir, aunque
estén relacionados, son dos procesos que en algún punto son independientes.
Nosotros somos muy complejos, pero este caracol tiene 20.000 neuronas.
Empezó a utilizarse en el estudio de la memoria no degradativa.
degradati Se estudió el
reflejo de huída. En este caso atañe a su órgano respiratorio, que está rodeado
del músculo del manto, que están hacia el exterior y mediante el sifón, de
manera que en la entrada de agua marina, expulsa agua y si se contrae el
músculo dell manto la salida da gua es a mayor presión y eso les permite
desplazarse. El sifón está inervado por neuronas sensoriales que conectan a
través de varias sinapsis con neuronas motoras que conectan con el músculo del
manto.

Si intentamos tocar su sifón, la neurona sensoral detecta el toque y libera NT a la

neurona motora, ese NT es el glutamato (la neurona motora tiene dos tipos de receptores para glutamato, NMDA y
de tipo no NMDA) como consecuencia la neurona motora libera acetil
acetil colina, el musculo del manto se contrae y
como resultado al toque, el caracol huye.

Es un estímulo totalmente inocuo para el animal, pero su primera reacción es huir. Si en un intervalo de 55-10
minutos, seguimos tocándolo, el resultado es que huye cada
cada vez menos. Ese fenómeno en el cual ha disminuido la
intensidad del fenómeno, se le denomina habituación.. Lo que se observa es que la neurona sensorial libera menor
cantidad de NT, esa menor liberación de glutamato conduce a que la neurona motora perman
permanezca activa, el músculo
se contrae menos, y deja de huir. De esa manera se puede conseguir que el caracol permanezca habituado durante
un día.

En base a la experiencia el caracol ha cambiado su conducta. La mayor

herramienta que hay para cambiar la conducta
conduct es el aprendizaje y la
memoria. Ese caracol ha aprendido, y si no le hacemos nada más, al cabo de
un par de días, huye como al principio. Es una memoria a corto plazo, ha
mantenido su comportamiento de habituación durante un tiempo corto. Si
no hacemos nadaada más, ese caracol volverá a que sus reflejos condicionados
se comporten como habitualmente. El mecanismo por el cual ocurre esto va
a ser el único modelo en el que no vamos a ver el mecanismo, porque
todavía no se conoce del todo, mas adelante plantearemos
planteare una hipótesis de
cómo podría ser. ¿Qué
ué ocurre si a ese caracol lo hemos entrenado en un
intervalo de 10-15
15 minutos 4 veces durante un día?

Lo que ocurre es que el caracol ya no huye, es más, el comportamiento de no

huir es capaz de mantenerlo sin pérdidas
das durante tres semanas. Lo que se
observa es que la neurona sensorial sigue baja, ha disminuido la liberación
de NT pero también han cambiado el número de sinapsis entre la neurona sensorial y la motora. En base a esto
podemos plantear varias hipótesis: modificación del umbral.

Así se ha modificado el comportamiento, la conducta del caracol. Una conducta aunque sea refleja, se puede
modificar asociándolo a otro recuerdo. Tenemos una respuesta que cuando notamos calor, nos apartamos, sin
embargo nos quemamos, os, entonces evitamos esa situación otra vez. Por ejemplo, nos quemamos en una barbacoa,
no tiene por qué volver a pasar pero ya evitamos acercarnos. Es lo que se conoce como proceso asociativo de la
memoria.

2.2 Facilitación a corto y largo plazo

Ahora de vezz en cuando le damos con un pequeño electrodo una
descarga eléctrica en la cola del caracol. Si le damos el siguiente, huye
mucho más rápido, ahora condicionamos su comportamiento a
exacerbar o incrementar el reflejo inicial. A este aumento de la
intensidad
d del reflejo en el comportamiento se le llama facilitación.

Determinadas regiones del caracol tienen neuronas

sensoriales, tienen neuronas en la cola, es una
interneurona que establece sinapsis con la terminal
sináptica de la neurona sensorial que viene del sifón. El
reflejo condicionado es del sifón, sin embargo, cuando
le tocas la cola se comporta como si tocaras el sifón,
por ello es lógico pensar que están relacionados
relacionados.
Cuando le damos el estímulo dañino se lleva a cabo
una sinapsis axo-axónica,
axónica, en la cual interviene un
nuevo neurotransmisor. La sinapsis sensorial que viene
del sifón tiene receptores para la serotonina, son
receptores metabotrópicos de dos tipos: S (activador),
que activa a la adenilato ciclasa (AC) y aumenta los
niveles de AMPc que va a hacer que se active la PKA: el
AMPc se une a las subunidades reguladoras y libera las
catalíticas. Lo que hace una de sus primeras dianas que
fosforilar canales de potasioio rectificadores, y esa
fosforilación bloquea la conductancia. Se produce
entonces una despolarización que hace que la membrana sináptica de la neurona sensorial esté más sensible. La PKA
también fosforilan los canales de calcio dependientes de voltaje de la terminal sináptica, son los que se abren
cuando llega el PDA. Son los responsables de que se favorezca la liberación de más neurotransmisor al músculo, y
esto hará que el caracol huya más, aunque vayamos a tocarle ahora “con buena intención”. El receptreceptor
metabotrópico para la serotonina, de tipo Go, activa a la fosfolipasa C, que sigue la vía canónica de fosfolipasa C,
como consecuencia se da una activación de la PKC, cambian los canales de calcio de tipo M, aumentando su
conductancia. Por todo ello, aunque
nque luego vayamos de buenas, el circuito del caracol ya está sensibilizado. Si
midiéramos el potencial sensibilizado, solo una pequeña dosis de estímulo dañino hará que el caracol huya mucho
más, hemos condicionado al animal y ese condicionamiento dura poco,poco, un día, es un proceso a corto plazo.
Si ese mismo entrenamiento lo repetimos durante varios
ciclos durante el día, vamos a dar impulsos pequeños
eléctricos en la cola. El caracol permanecerá sensibilizado
durante hasta tres meses. Lo que ocurre con los ciclos de
entrenamiento durante un día es que la PKA su subunidad
catalítica, se hace independiente de la subunidad reguladora,
es más permanece activa debido a los niveles de AMPc, por lo
que permanece activa durante mucho más tiempo. Entonces
se va a la zona del núcleo, donde junto con la MAP quinasa
(ERK-1) fosforila a ERK-1,1, ambas llegan a translocarse al
núcleo. ERK-2 2 actúa inhibiendo. Los primeros genes que se
transcriben y traducen en ese entrenamiento son los de la
ubiquitina hidrolasa. Esta rompe
mpe la subunidad reguladora de
PKA. De manera que hay más subunidad catalítica para
fosforilar a CREB-11 y se inicia la traducción de genes tardíos. Y
esto al o que lleva es a que donde antes había una sola
conexión hará hay más conexiones sinápticas. Lo que qu ha
hecho el entrenamiento es aumentar el número de sinapsis
entre la neurona sensorial y la motora. A esto se le denomina
plasticidad sináptica.

Más recientemente se ha visto que afecta también a la siguiente neurona, aumentando su árbol dendrítico.

NO es un segundo mensajero que puede ser considerado NT y tiene la

peculiaridad de que difunde. Este mecanismo ha despertado mucha
atención. Cualquier alteración en algunos de estos implicados puede
alterar los procesos de memoria y aprendizaje. El óxido n
nítrico lo libera
la NOS y en este caso la de la presináptica.

A nivel molecular se ha conseguido hacer modificaciones interesantes

que llevan a individuos que o bien pierden la memoria o aprenden muy
rápido. Intuitivamente, de todo este proceso, modificarí
modificaríamos para
hacer una animal inútil en términos de memoria y aprendizaje, la AC
(por ejemplo), es decir, hacer una AC poco o nada operativa, o
disminuir sus niveles de expresión. Algunas patologías de humanos con
dificultades de aprendizaje presentan bajos nniveles de AC. Para hacer
un “superaprendedor”, para aumentar el aprendizaje, se modificaría la
sobreexpresión de la AC, se inhibirá la PDE de nucleótidos cíclicos, la sobreexpresión de CREB1. Con esto se han
conseguido promotores termosensibles, que a bajabaja temperatura no funcionan pero a alta temperatura sí, y así solo
cambiando la temperatura un individuo puede pasar de intuir a sobreaprendedor, además con un único estimulo (no
le hace falta entrenamiento, bloquear también la expresión de CREB2).

Estas estrategias
strategias hacen que este modelo de caracol este extendido en prácticamente en todas las especies. Hasta
aquí estamos hablando de memoria implícita, pero la explícita es prácticamente lo mismo.
 2.3 Potenciación a largo plazo
Memoria explícita
A estos mecanismos de memoria explicita, en el caso de
humanos y la mayor parte de animales, están localizados en
una región, el hipocampo.. Esta región del hipocampo, si
hacemos un corte, tiene tres circuitos neuronales únicamente,
tres haces neuronales relevantes,, y muchas neuronas. Uno
corresponde a lo que se llama la fibra perforante (viene de
otra región de la corteza, y penetra en el hipocampo) que
estable una primera sinapsis con un grupo de neuronas
denominadas granulares. Esta neuronas están localizadas en el
estilo dentado del hipocampo, y en tinción eosina hematoxilina
aparece un giro de estos haces con apariencia dentada
(apariencia dentada porque los axones parecen musgos). Las
fibras musgosas de las células granulares establecen sinapsis
con un primer grupo
rupo de neuronas que se llaman neuronas piramidales (llamadas así por la forma del soma), que se
denominan CA3, y establecen aquí una primera sinapsis.

Las CA3, emiten un axón que se bifurca, una parte el axón va a la corteza, y la otra parte del axón gira
gira, y se llama a
esta zona vía colateral del Schaffer. Esta vía colateral de Schaffer hace sinapsis con otro grupo neuronal de células
piramidales, CA1, y estas CA1 son las que después sus axones conectan otra vez con determinadas regiones de la
corteza.

Lass neuronas CA1 son las primeras que desaparecen ante una anoxia. Con la falta de oxigeno no solo se afecta el
corazón y los órganos periféricos, lo primero que se afecta es el hipocampo, y desaparecen estas neuronas y ya no se
recuperan, por lo que muchos procesos anóxico llevan a pérdida de memoria.

En estas neuronas lo que ocurre es que tres o cuatro estímulos

llevan a que todo este circuito intensifique su acción, de manera
que durante varios días, un nuevo estímulo se comporta como si
hubieran sido trenes de potenciales de acción. La vía perforante
libera mas NT de lo normal, las fibras musgosas ocurre lo mismo,
libera mucho CA3 y CA1 también. Esto solo con tres o cuatro
estímulos, y dura un par de días o tres, es un proceso de facilitación
y porque dura solo un par de días se denomina facilitación a corto
plazo.

Si este circuito se entrena, es decir, hablamos ya de repetir los trenes de estimulo varias veces un par de días en el
tiempo, si se entrena durante toda la vida del individuo, un solo estimulo
hará que todas estas vías estén potenciadas.
potenciada Aquí radica la memoria. En los
exámenes se hace una potenciación a corto plazo.

A nivel molecular, detrás de esta potenciación ocurre:

Lo que ocurre cuando damos varios estímulos, cada respuesta da lugar a un

proceso de potenciación y este proceso de potenciación
p (LTP) puede durar
varios días simplemente con 4 estímulos.
Los estudios de este tema se realizan sobre todo en ratones, y con microelectrodos se consiguen incluso registros
individuales de una neurona del circuito. El ratón es capaz de vivir con
con los electrodos durante varias semanas.
También se puede estudiar sacando el hipocampo y haciendo varios trocitos, y se consigue ver este mecanismo
durante horas. También se puede hacer con cultivos, se extrae el hipocampo y las células piramidales y se cultivan, y
eso se mantiene durante unos 7-8 8 días y luego mueren.

Una de las primeras cosas que se vio es que a todo

circuito utiliza el mismo NT, el glutamato, es decir, la
conexión de las diferentes fibras y células
piramidales utilizan glutamato. La p primera sorpresa
fue al estudiar la sinapsis de las células granulares
con CA3, que libera glutamato y cuando se ponían
bloqueantes de los canales de gluatamto de tipo
NMDA se siguen potenciando (MK (MK-801 es un
bloqueante) esto lo que elimina es la posibilida
posibilidad de
que sea glutamato sobre CA3 lo que intensifique la
actividad de CA3. De este circuito lo que se sabe es
que es calcio pero en la célula pre-sináptica.
sináptica. Es decir, la potenciación de las células granulares es dependiente de la
entrada de calcio presináptica
ica no mediada por receptores de glutamato tipo NMDA, pero el calcio se tiene que
elevar para que se de la potenciación. Es más, la diana fundamental de calcio es la Ca-calmodulina
Ca calmodulina quinasa.

*Cuando hay un trauma cerebral y en los primeros momentos se

trataa al enfermo con MK801 para evitar otras cosas aparte de
alucinaciones si el tratamiento persiste se bloquea la
potenciación a largo plazo, es decir la memoria temprana.

Se sabe mucho más de como es el mecanismo de potenciación

entre la sinapsis de CA3 y CA1. Aquí la potenciación de CA3 y
CA1 es dependiente absolutamente de la conducción de calcio
mediada por el receptor de glutamato de tipo NMDA.
NMDA MK-801
bloquea esto. Obviamente cuando hay un trauma cerebral y en
los primeros momentos se trata al enfermo con c MK-801, a parte
de las alucinaciones que se producen, si el tratamiento persiste
se bloquearía el proceso de memoria temprana (de
potenciación). .

Cuando llega un estimulo a estas células CA3 provenientes de las

células granulares, que a su vez provienen
proviene de las fibras
perforantes, cuando llega este estímulo se produce la liberación
de glutamato. Glutamato en las células CA1 tiene tres tipos de
receptores: AMPA, Kainato y NMDA.. AMPA y kainato
despolarizan la membrana, y si el estimulo ha sido lo
suficientemente
emente intenso esta despolarización de la mb a su vez
desbloqueara el canal de calcio del tipo NMDA, es decir saldrá el
magnesio. Si el estímulo ha sido lo suficientemente intenso, el cual su estimulo va depender del entorno, del estado
de humor y de la intensidad
tensidad de la concentración. La intensidad el estimulo es mayor si se dan las condiciones

Abierto el canal de calcio de tipo NMDA, a la propiedad de cooperación entre los canales de tipo no NMDA con
NMDA se le llama cooperatividad de la potenciación. Lo que
que tenemos es que en la célula CA1 está entrando calcio
mediado por NMDA. Si esto se ha producido varios trenes (varios estímulos continuados), lo que se produce es un
aumento de calcio en la terminal sináptica y como consecuencia de ello se activa un grup
grupo de proteínas quinasas: la
calcio calmodulina quinasa y la proteína quinasa C (PKC). Además una tirosina quinasa llamada Fyn (el aumento de
calcio va a estimular a estas quinasas). Es decir, el aumento de calcio va a estimular a la calcio calmodulina quinasa y
a PKC. La calcio calmodulina quinasa va a fosforilar a los receptores para glutamato del tipo no NMDA (AMPA y
kainato), aumentado su conductancia, es decir, que con menos glutamato liberado (menos intensidad de estimulo),
más de tipo NDMA que se abre, más calcio.

Al estudiar se estimula la calcio calmodulina quinasa, se han fosforilado los canales de tipo no NMDA y el estímulo de
menor intensidad consigue el mismo efecto. También hay receptores de tipo metabotrópico que van activando la vía
de la fosfolipasa C.

La PKC, Fyn y Ca-calmodulina quinasa cooperan en activar a la NOS (nNOS). Aumentan niveles de NO y el aumento
de estos niveles hace que NO se libere. La principal vía de NO es la pre-sináptica, el CA3. La CA1 por este mecanismo
le está diciendo a la CA3 que tiene que liberar NT, se observa por tanto, de hecho mayor liberación de NT. El mismo
estímulo bien concentrado aumenta la cantidad de NT liberado y pues la CA1, esta sensible por tener fosforilados los
receptores de tipo no NMDA. La acción que ejerce es sobre la CA3. Y la respuesta de la neurona CA3 es que ante un
nuevo estimulo aumenta la cantidad de NT liberado, es decir, glutamato. Y esto se denomina propiedad asociativa
de la potenciación.

Consolidación de la memoria
La consolidación de la memoria necesita entrenamiento, es decir, necesita aprendizaje, es
decir, repetir los estímulos con un desfase.

El proceso es igual que el de los caracoles en términos anatómicos. La consolidación de la

memoria lleva a que donde antes había una sinapsis, después de un proceso de
consolidación y entrenamiento, aumenta el número de sinapsis. Esto significa que los
procesos que hemos visto a corto plazo duran un tiempo mientras que las quinasas están
activadas, pero cuando se ha modificado en número de sinapsis incrementándolo, un
estimulo va a producir n sinapsis, no solo una. Esto se demostró a través de electrodos en
una sola neurona y a través de estímulos que no superan el umbral y no superan el PDA.

En las gráficas 4 y 4: Si se dan tres o cuatro estímulos y después los potenciales en

miniatura, en la potenciación a corto plazo ha bajado el un número de fallos y aumenta la
probabilidad de liberación de NT por los mecanismos descritos anteriormente.

Si se entrena esta potenciación, aumenta la aparición de dos o tres vesículas, se está

intensificando. Esto se inhibe por la misoicina, que bloquea la transcripción y con menos
efectividad la traducción. Así lo que está ocurriendo es un mecanismo q es muy similar al
del caracol.

Si se entrena, la calcio
calmodulina quinasa es capaz de
reciclar a la AC y se aumentan los
niveles de AMPc, lo que hace que se active la PKA
dependiente de calcio y calmodulina y esta junto con la
MAPK quinasas fosforila a CREB1, que se que se une a las
regiones CREB y activa a los genes tempranos entre ellos
(los que hidrolizan la subunidad reguladora de la proteína
quinasa a) y genes tardíos (participan en la síntesis de
nuevas sinapsis), como un caracol.