RECEPTORES OPIÓIDES

Os agonistas opioides produzem analgesia através de sua ligação a receptores

específicos acoplados a proteína G , que se localizam no cérebro e em regiões
da medula espinhal envolvidas na transmissão e na modulação da dor.

TIPOS DE RECEPTORES
Foram identificados três classes principais de receptores opioides ( ) em vários
locais do sistema nervoso e em outros tecidos. Todos são membros da família
de receptores acoplados a proteína G e exibem homologias significativas na
sua sequencia de aminoácidos. Foi sugerida a existência diversos subtipos de
receptores u,delta e kapa, com base em critérios farmacológicos, incluindo.... .
como os opioides podem atuar com diferentes potencias como agonista,
agonista parcial, antagonista em mais de uma classe ou subtipo de receptores,
não é surpreendente que esses agentes sejam capazes de exercer diversos
efeitos farmacológicos. O receptor N/OFQ-ORL1 não foi tão extensamente
estudado.

AÇÕES CELULARES
Os receptores opioides formam uma família de proteínas que se acoplam as
proteínas G e que, através dessa interação, afetam a regulação dos canais
iônicos, modulam o processamento do Ca intracelular e alteram a fosforilaçao
das proteínas. Os opioides exercem duas ações acoplados as proteínas G,
diretas e bem estavelecidas, sobre os neurônios: (1) fecham os canais de Ca,
regulados por voltagem nas terminações nervosas pré-sinapticas e, portanto,
reduzem a liberação d transmissor, e (2) hiperpolarizam e, assim, inibem os
neurônios pós-sinapticos através da abertura dos canais de K+.

RELAÇÃO ENTRE OS EFEITOS FISIOLÓGICOS E O TIPO DE

RECEPTOR
Os analgésicos opióides atualmente disponíveis atuam, em sua maioria,
primariamente nos receptores de opioides mu. Tanto a analgesia quanto as
propriedades euforizantes, depressoras da respiração e de depedencia física
da morfina resultam principalemente de suas ações nos receptores mu.

Os efeitos analgésicos dos opioides são complexos e incluem uma interação

com os receptores delta e kapa. Essa interação é sustentada pelo estudo de
deficiências genéticas dos genes um, delta e kapa em camundongos. Os
agonistas dos receptores delta consevam suas propriedades analgésicas em
camundongos com deficiência do receptor um. O desenvolvimento de agonista
seletivos dos receptores delta poderia ser clinicamente útil, se o perfil de seus
colaterais ( depressão respiratória, risco de dependência) fosse mais favorável
do que aquele observado com os atuais agonistas dos receptores um, como a
morfina. Apesar de a morfina atuar em locais de receptores delta e kapa, não
se sabe ao certo até que ponto isso contribui para a sua ação analgésica.

Em um esforço para desenvolver analgésicos opioides com incidência reduzida

de depressão respiratória ou de propensão a dependência , foram obtidos
compostos que exibem preferências pelos receptores opioides kapa. O
butorfanol e a nalbufina mostraram ter algum sucesso clinico como
analgésicos; entretanto , podem causar reações disforicas e apresentam
potencia limitada. É interessante assinalar que foi também constatado que o
butorfanol produz analgesia significativamente maior nas mulheres do que nos
homens, porem a razão dessa diferença não é conhecida.

DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES E MECANISMOS NEURAIS

DA ANALGESIA
Os locais de liigação dos receptores opioides foram identificados por técnicas
auto-radiograficas, utilizando a ligação de radioligantes de alta afinidade e
anticorpos dirigidos contra sequencias peptídicas especificas em cada subtipo
de receptor. Todos os três receptores principais são encontrados em altas
concentrações no corno dorsal da medula espinhal. São encontrados
receptores tanto em neurônios de transmissão da dor na medula espinhal
quanto nos aferentes primários que transmitem a mensagem da dor para eles.
Os agonistas opioides inibem a liberação de transmissores excitatorios a partir
desses aferentes primários e inibem diretamente o neurônio de transmissão da
dor no corno dorsal. Por conseguinte, os opioides exercem um poderoso efeito
analgésico diretamente na medula espinhal. Essa ação espinhal foi explorada
clinicamente através da aplicação direta de agonista opioides à medula
espinhal, produzindo um efeito analgésico regional e reduzindo ao mesmo
tempo, a depressão respiratória, as náuseas, os vômitos e a sedação
indesejáveis que podem ocorrer em consequências das ações supra-espinhais
de opioides administrados por via sistêmica.

Na maioria das circunstancias, os opioides são administrados por via

sistêmicas e, portanto, atuam simutaneamente em múltiplos locais, incluindo
não apenas as vias ascendentes da transmissão da dor, que começam em
terminações sensoriais periféricas especializadas, que transduzem estímulos
dolorosos, como também vias descendentes. Nesses locais, assim como em
outras regiões, os opioides inibem diretamente os neurônios; contudo, essa
ação resulta na ativação dos neurônios inibitórios descendentes que emitem
processos para a medula espinhal e inibem os neurônios de transmissão da
dor. Foi constatado que essa ativação resulta da inibição de neurônios
inibitórios em vários locais. Em seu conjunto, as interações nesses locais
aumentam o efeito analgésico global dos agonistas dos opioides.