Med Pregl 2006; LIX (7-8): 335-341. Novi Sad: juli-avgust. 335 iS Pregledni élanak Review article UDK 615.22:612,0142 DOI: 10,2298/MPNS0608335P_ Medicinski fakultet, Institut za farmakologiju sa toksikologijom! Medicinski fakultet, Beograd : Institut za farmakologiju, toksikologiju i kliniéku farmakologiju? DISFUNKCIJA ENDOTELA: MEHANIZMI NASTANKA I TERAPIISKE MOGUCNOSTI ENDOTHELIAL DYSFUNCTION: MECHANISMS OF DEVELOPMENT AND THERAPEUTIC OPTIONS Srdan PESIC', Miroslav RADENKOVIC? i Leposava GRBOVIC? Sazetak - Endotel krvnih sudova ima jednu od kljuénih uloga u odr7anju homeostaze u kardiovaskularnom sistem i to Tugenjem cendotel-ravisnih relaksantait i kontraktilnih supstaneija u jedaom dinamicki. ravnoteznom odnosu, Poremega) lugenja relaksantaih faktora, u7 istovremeno povetanje sinteze ¢ lugenja kontraktilaiih. naziva se disfunkcija endoteta : ima inicijalou ulogu w nastanku rrosklerore. Ovakva promena praéena je éitavim nizom dogadaja, koji ukljucuju hipertrofiju zida krvnog suds. adheviju i agree trombocita i kinigki rezultiraju nastankom hipertenzije, infarkta ili Sloga. Terapija endotelne disfunkeije je do sada bila us merena na otklanjanje faktora rizika (hipertenzija, Seéerna bolest. pusenje. hiperholesterolemija, pojatana fizitka aktivnost nadoknada estrogena i dr). Danas se intenzivno istrazuju Tekovi koji bi mogli zaustaviti endotelnu distunkeiju i tako spreciti n stanak opasnih klinickih Komplikacija, Citav niz novih, ali i starjih preparata, Kojima je otkraveno novo protektivno dejsiva za ¢ tel, danas Kjuéne red Antioksidansi Disfunkeija endotela Od poipunog nautnog nihilizma u shvatanju fizi- oloske uloge endotefa krvnih sudova do savremenog naénog koncepta nije proslo mnogo. vremena Naime, sve do Sezdesetih godina proslog veka se smatraio da je endotel samo fiziéka barijera izmedu zida krvnog’suda i cirkuliSuée krvi, bez ikakve fizi- oloske uloge. Prvu hipotezu o moguéem fiziolo- Skom znataju endotela je postavio lord Florey tek 1966. godine, Po ovo} hipotezi, endotel u vidu celo- fanskog omotaéa oblaze krvne sudove iznutra i tako ih Stiti od Stetnih uticaja iz cirkuliSuée kevi. Naugna era u shvatanju funkeije endotela, praktiCno pocinje tek 1980. godine otkri¢em Furchgotta i Zawadzkog [1] da se uendotelnim éelijama stvara neka supstan- Cija koja moze da relaksira glatkomigiéne Celije krvnihsudova. Oni su ovu ‘supstanciju nazvali EDRF (Endothelium-Derived-Relaxing-Factor), ne poznajuéi njenu hemijsku strukturu, ali su svojim otkriGem otvorili vrata za dalja intenzivna i mno- gobrojna istrazivanja na polju uloge endotela u Odrzavanju tonusa krvnih sudova. Danas je opsteprihvaéeno da je vaskularni en- dotel jedan dinamitki autokrini { parakrini organ, Koji igra glavnu ulogu u lokalnoj regulaciji vasku- arog tonusa, i to_oslobadanjem vazodilatatornih (NO, prostaciklin, EDHF, CNP) i vazokonstriktor~ nih (TxA. slobodni radikali, endotelini) supstancija ida move biti ukljuéen u etiopatogenezu veéeg, broja_kardiovaskularnih_oboljenja. - Zahvaljujuct svojoj stratesko} lokalizaciji izmedu cirkulisuce krvi i vaskularnog zida, endotel dolazi u dodir sa celu- Jamnim i humoralnim medijatorima i na taj nadin odraava vaskularnu. homeostazu, reguli8uéi lokalni celulami rast, molekularni transport, koagulaciju, normalno kretanje leukocita kroz kryne sudove i ruge vazne procese. Kao odgovor na dejstvo mno- uvade u praksu se ciljem popravljanja distunkeije. \Vaskularni endotel: Blokatori kalcijumskih Kanala: Terapija lekovima: Inhibitori angiotenzin konvertujuéeg enzima: gobrojnih endogenih supstancija (acetilholin, bradi- in, adenozin, ATP. histamin, dopamin, arahidon- ska Kiselina, supstancija P, serotonin i dr.) u endo- telnim éelijama se sintetisu i iz njih oslobadaju endotel-zavisni faktori relaksacije (NO, prostaci- Klin, EDHE). UdeSce pojedinog endotel-zavisn faktora u relaksaciji izazvanoj nekom od vazodilat tomih supstaneija zavisi od tipa stimulusa, veligine i tipa krvnog suda i uslova u kojima se ovaj proces odvija. Sa druge strane neke endogene supstancije dovode do oslobadanja endotel-zavisnih kontraktil- nih faktora (superoksidni anjon, vazokostriktorni prostanoidi, endotelini i dr.) iz endotelnih Migradla Slika 2. Remodetiranje vaskulamog zida kao posledica distunk- cije endotela Fig. 2 Vascular wall remodeting as ct resuls of enslonheiat Pesié S, i sar. Distunkcija endotela i farmakoterapijske moguénosti pacijenata sa dokazanom aterosklerozom moze biti popravljena primenom superoksid-dismutaze. en- Zima koji u_ fizioloskim ustovima _kontrolise prekomerno oslobadanje Oy, potvrdila je ulogu ‘ovog radikala u nastalim promenama. Pretpostavlja se da je jedan od najva%nijih faktora rizika 2a razvoj ateroskleroze aktiviranje lokalnog renin-angiotenzin sistema u krvnim sudovima [3}. PoveCana koncen- tracija lokalno oslobodenog angiotenzina-ll (Ang-I1) pose stimulacije angiotenzinskih AT, receptora, do- vodi do pojacane aktivnosti NAD(P)H-zavisne oksi- daze, enzima za koji se smatra da je najvazniji izvor stvaranja superoksidnih anjona. Ako se ovome doda i ehsperimentalno pokazana Ginjenica da jak oksida~ tivni stres (Koji se, na primer. javlja kod pacijenata sa poveéanoi Koncentracijom oksidisanih LDL lipoprotenina) izaziva ushodnu regulaciju angio- tenzinskih AT, receptora [3], uloga Tokalnog renin- angiotenzin sistema u stvaranju Superoksidnih an- Jona dodatno dobija na vaznosti. Sinteza superok- sidnih anjona kao rezultat aktivacije NAD(P)H-2a- visne oksidaze i inaktivacija NO je verovatno naj- bitniji mehanizam nastanka disfunkcije endotela i u Kongestivnoj sréanoj insuficijenciji, kako je to ck- sperimentalno pokazano [4] Prihvagena je pretpostavka po kojoj je jedan od KJjuenih inicijainih momenata u nastanku disfunk- cije endotela kod pacijenata sa Se¢ernom bolescu pojatana sinteza jednog nuklearnog enzima (poli- (ADP-riboza)-polimeraze-PARP). pa _inhibitori PARP-e mogu bar hipoteticki dovesti do njenog po- pravijanja [3]. Poremegeni odnos u sintezi NO i O, dalje akti- vira citoplazmatske transmisione faktore (nukle- arni faktor kapa B, N&B i aktivacioni protein-{, AP-1), Sto uzrokuje ubrzanu ekspresiju adhezionih faktora (selektini L, P i E: intracelulami cirkuliguci adhezivni molekul (ICAM-1) i 2. vaskularni cirl liSuéi adhezivni molekul (VCAM-1) i trombocitni (PECAM-1) adhezioni molekul i intérleukin 8), a to dovodi do gubljenja antiadhezivnog svojstva vaskw lamog endotela, adherencije cirkulisueih leukocita { nihovog prodora u subendotelni sk. Poveéanje se rumskihy koncentracija adhezionih Taktora je. resi strovano kod pacijenata sa anginom pektoris ili ate- rsklerozom perifernih krvnih sudova [6]. Sve ovo rezultira migracijom makrofaga, pojedinih faktora rasta i proliferacijom glatkih misicnih celija kevnih sudova. U poslednjih_nekoliko godina istrazivanja en- dotelne disfunkeije ukazala su na moguénost uéeséa novih mehanizama u njenom nastanku. Tako je kod pacijenata sa hiperolesterolemijom ili aterosklero- zomi pokazano da L-arginin, donor NO u endotelnim éelijama, moze i alternativno da se metabolise u. na primer, asimetri¢ni dimetitarginin (ADMA), 2a Je utvrdeno da je endogeni inhibitor endoteine NO- sintetaze (eNOS) [7]. Osim Sto moze izazvati sin- tezu endogenih inhibitora NO-sintetaze, poveéana Koncentracija LDL kod ovih pacijenata inhibise i enzim (dimetilarginin dimetilamino hidrolaza) kojiMed Pregl 2006; LIX (7-8): 335-341. Novi Sad: juli-avgust. inage razgraduje novonastali_ inhibitor (ADMA) i tako dodatno spretava stvaranje NO Sto moze pred- stayljati Kjuéni mehanizam u nastanku disfunkeije endotela (Slika 3). Lecitrutin Learainin «| Slika 3. Ulo: cije end Fig. 3. The rate of endogenous eNOS inhibitors ment of endothelial dysfimction cendogenih inhibitora eNOS u nastankn disfuunk- the develpe- Analizom do tada poznatih mehanizama, Mom- bouli i Vanhoutte su 1999. godine [8] pretpostavili da postoje razlititi stepeni i razligite forme endo- telne disfunkcije, a, da je moguci redosled dogadaja sledeci: 1) poremeéaj énotelnih citosolnih proteina; 2) smanjeno oslobadanje NO, prostaciklina iv/ili EDHF; 3) povecano oslobadanje prostaglandinskih endoperoksida; 4) poveéano stvaranje’ reaktivnih Kiseonikovih radikala; 5) poveéano stvaranje ET= i 6) smanjena osetljivost vaskularnog glatkog misiéa na endotel-zavisne relaksantne faktore. Ako ovome dodamo jo i dokazano angazovanje Jokalnog renin-angiotenzin sistema i aldosterona [9]. kao i moguénost nastanka endogenih inhibitora NO-sintetaze, farmakoterapijski koncept popravlja- nja poremecene funkcije endotela mogao bi se za- snivati na primeni onih lekova koji mozu imati uti- Gaia.na navedene paramette. To su: hipolipen ACE inhibitori, Ca antagonisti, estrogen i specif antagonisti angiotenzinskih AT, aldosterinskih i en- dotelinskih ETA receptora, kao i nefarmakoloske procedure: dijeta, prestanak pusenja, pojacana fizi- éka aktivnost, koriséenje L-arginina i antioksidana- sa. Terapijske moguénosti za popravijanje disfunkeije endotela ACE inhibitori Najveéi broj klinigkih studija je posvecen ispiti- vanju ACE-inhibitora kao poiencijalnih lekova za popravijanje disfunkcije endotela. Imajuéi u_ vidu ulogu fokalnog renin-angiotenzin sistema u razvoju disfunkeije endotela logiéna je i primena ACE in- hibitora u pokusaju ponovnog uspostavljanja ili po- pravljanja funkeije endotela. ACE inhibitori doyode do smanjene lokalne koncentracije Ang-ll, éija je uloga uw vazokonstrikciji, stimulaeiji oslobadanja 337 aldosterona i kateholamina, proliferaciji_vaskular- nog glatkog misiéa i hipertrofiji éelija miokarda d bro poznata, Osim toga, ovi lekovi inhibiraju i k nazu-II, enzim koji je strukturno stiéan angiotenzin- konvertirajuéem enzimu i odgovoran je za razgrad. nju bradikinina, tako da povisen nivo bradikinina popravlja endotel-zavisnu relaksaciju. Primena ACE inhibitora spreéava poveéano stvaranje superoksid- nih anjona { posredno, na taj nagin poveéava sintezu i oslobadanje NO. Posle dokaza dobijenih dugotrajnom upotrebom kaptoprila_u eksperimentalnom modelu sréane in- sulicijencije na pacovima, postalo je jasno da ACE inhibitor’ mogu, bar delimiéno, ugestvovati uw po- prasljanjudistunkelje endotelaiskljucivanjem lo alnog ET-I puta. Jos jedan moguéi mehanizam dejstva ovih lekova lezi 11 Ginjenici da oni mogu po- novo uspostaviti_normalno Stvaranje hepatocitnog faktora rasta (HGF) éije je luvenje snizeno u nekim patoloskim stanjima, a koji je najverovatnije _vazan protektivni faktor od pojave disfunkeije’endotela [10]. Ako ovore dodamo i podatak da fosinopril snizava koncentraciju VCAM-1 [Il], moze se za- Kijugiti da su mehanizmi kojima ACE inhibitori uticu na funkeiju endotela razligiti i mnogobrojni Najnovija istrazivanja na Zivotinjskim eksperimen- talnim modelima su pokazala da i drugi (ramipril kvinapril, kaptopril, enalapril) ACE inhibitori zna- Eajno popravljaju poremeéaj endotel-zavisne rela- ksacije usled endotelne disfunkeije (12-15) Poslednjih nekoliko godina zapoéeo je i veéi broj opseznih klinigkih studija radi utvrdivanja mo- gucnosti popravljanja endotelne dislunkeije prime- ee ee endotela moze biti popravljena posle primene perin- doprila kod pacijenata sa hronignom sréanom in- suficijencijom [16], enalaprila kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip-If [17], benazeprila kod pacijenata sa hipertenzijom [18] i kvinaprila kod pacijenata sa koronarnom arterijskom boleséu [19} TREND (Trial on Reversion Endothelial Dys- function), QASAR (Quinapril Antiischemia and ‘Symptoms of Angina Reduction trial), EUROPA, SCAT (Simvastatin Coronary Atherosclerosis Trial) i PROTECT (Perindopril Regresion of Vas- culare Thickening European Community Trial) stu- dije su pokazale da primena ACE inhibitora zna- Zajno popravija disfunkejju endotela kod pusaca (20), pacienata sa ishemijom miokard i koronar nom bolescu, sa_povisenim holesterolom ili, sa hipertenzijom (21-23] Kaleijumski antagonisti Opseznim ispitivanjima dejstava Ca-antagonista je utvrdeno da se ona ostvaruju putem modulacije interakcije izmedu endotelnih i glatkih misiénih ée- lija_vaskularnog zida. Ovi lekovi mogu smanjiti kontraktilno dejstvo vazokonsiriktornih faktora (Ang-ll, ET-1, prostaglandinski endoperoksidi) koji se u disfunkcionalnom endotelu sintetisu u vecim338 koliginama. Oni to pre svega postizu redukeijom ulaznog toka Ca jona i boljim vazodilatatornim efe- ktom NO [24]. Osim ovog "klasiénag” u dejstvo Ca antagonista mogu biti ukljuéeni i drugi mehanizmi kao Sto su povecana ekspresija eNOS mRNA [25] ili smanjena ekspresija vaskularnog adhezionog mo- iekula [26]. Smanjujuéi koncentraciju ET-1 w pla- zmi bolesnika sa akutnom bubreZnom insuficijenci- jom, Ca-antagonisti u potpunosti uspostavljaju sta- nje normalnog renalnog protoka, Povoljni rezultati postignuti su kod pacijenata posle transplan- tacije bubrega i onih sa hronignom bubreZnom insuficijen- jom, jer se smatra da endotelna disfunkeija moze biti vazan faktor bubrezne insuficijencije [27]. Od sviht Ca-antagonista najbolje rezultate u po- pravljanju endotelne disfunkeije w hipertenziji | u eksperimentalnim modelima i na Ijudima pokazao je amlodipin [24], ali i nifedipin i lacidipin (28], Dob jeni tezultati ispitivanja delotvornosti Ca-antagoni sta ut stanjima sa endotelnom disfunkeijom i éinje- nica da oni deluju i antioksidantno [29], pokazuju da ovi lekovi mogu biti korisni protektivni agensi u ranim fazama ateroskleroze. ali i drugih stanja kod kojih postoji poremeéaj fizioloske funkcije endo- tela Antagonisti AT i ET receptora i direktni aktivatori guanilne ciklaze Nove perspektive farmakoterapije disfunkeije endotela otvorene su otkriGem specificnih antagoni sta angiotenzinskih AT, i endotelinskih ETA recep- tora. Brojna eksperimentalna istraZivanja uloge AT, antagonista (Bay 10-6734, losartan, valsartan) u po- pravijanju funkeije endotela su dokazala da oni mogu igrati krucijalnu wlogu u sprecavanju angio- tenzinom-izazvane produkcije superoksidnih anjona u ranom stadijumu ateroskleroze [3,15]. Na osnovu rezultata dobijenih u opseznoj Klinigkoj studiji sa dugotrajnom primenom valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom (VALUE, Valsartane Antihyperten- sive Long-term Use Evaluation), zakijuéeno je da on ima iste antihipertenzivne, ali mnogo boljé pro- tektivne efekte za endotel od vodeceg Ca-antago- iste amlodipina [30]. Sligno tome u dugotrajnoj terapiji pacijenata sa hipertenzijom, antagonista endotelinskih ETA/ETB receptora, bosentan, ispaljio je sligno dejstvo kao i enalapril [24]. Specifi¢ni antagonisti endotelinskih ETA receptora (10135252) ili se i dalje eksperi- mentalno ispityju ili su u ranim fazama Klinigkih ispitivanja Neka jedinjenja mogu direktno aktivirati solu- bitnu guanilnt ciklazu ina taj nagin poveéati intta- €elijsku koncentraciju cGMP-a, Jedno takvo jedi- njenje je YC-1, koje, nezavisno od NO aktiviosti poveéava koncentraciju cGMP-a, ali istovremeno potencira NO-izazvanu stimulaciju guanilne ciklaze BI]. Ovo je potaklo citavu seriju istrazivanja i Pesié S, i sar. Disfunkcija endotela i farmakoterapijske moguénos testiranja drugih jedinjenja koja deluju na sligan na- Gin, sa ciljem ispitivanja njihove moguée terapijske upotrebljivosti u disfunkeiji endotela. Primena_antagonista aldosteronskih receptora, samih ili u kombinaciji sa ACE-inhibitorima moze biti korisna_u popravijanju vazomotornih poreme- uhronignoj sréanoj insuficijenciji [4]. Statin Vazna_uloga hiperholesterolemije kao faktora rivika u nastanku disfnkeije endotelapredslav|ja razlog upotrebe hipolipemika (statina) u pokuSaju popravijanja ovog stanja. Dugo je poznato da pri- mena ove grupe lekova moze da dovede do po- pravljanja poremeéene funkcije endotela U opseZnim Klinickim studijama, kakva je na primer bila WSCP studija (WWest of Scotland Cor nary Prevention Study) pokazano_je da upotreba statina moze popraviti endoteinu disfunkejju i tako znaéajno redukovati incidenciju infarkta miokarda, Neki od ovih lekova mogu da poprave endotelnu disfunkeiju i mehanizmima koji ne ukljuéuju hipo- holesterolemijski efekat, kao Sto je to bilo pokazano za pravastatin kod pacijenata sa Keronarnom arterij skom boleSéu [32] SniZavanje koncentracije lipida neée, na Zalost. popraviti funkeiju endotela kod pacijenata sa lo: kontrofisanom secernom boleséu [33] Varno je naglasiti da je terapijski uspeh wu toku upotrebe ‘statina uslovijen prethodnim stanjem krvnih sudova, Kod pacijenata sa_hiperholestero- lemijom bez stabilnih aterosklerotskih promena, kod kojih nije doSlo do definitivnog remodeliranja mi- Signog sloja, moguée je statinima prevenirati trajne posledice endotelijaine disfunkcije. Dugotrajna upo- treba ovih lekova izgleda, medutim, da ne popravlja znaéajno poremeéaj koronorne cirkulacije kod pac jenata sa veé ustanovijenom koronamom arterij- skom boleséu. Pokazano je takode da ovi lekovi ne utiéu na nivo lipoprotein (a) koji predstavlja neza- visan faktor rizika [34] : Nedavno je pokazano da kod muskaraca’ sa hi- perholesterolemijom i razvijenom koronariom bo- leSéu ili preleZanim infarktom miokarda upotreba statina u toku 6 meseci ne dovodi do znacajnox po- pravljanja poremecene koroname vazodilatacije 35 Velo je vazno naglasiti da rezuitati najnovijih is- trazivanja daju vaznu ulogu pokuSaju povecanja HDL-holesterola, a sa ciljem popravijanja disfunk- cije endotela i prevenceije aterosklerotske bolesti. Izgleda da HDL-holesterol. osim Sto menja nagin transporta holesterola, prevenira trajne posledice endotelne disfunkeije i, sam po sebi, ima antinfla- matomna, antioksidantna i antitrombotitna svojstva Radi poveéanja njegove koncentracije mogu se pr meniti razligiti_antilipemici od kojih se prednost daje statinima, fibratima i nikotinskoj kiselini.Med Pregl 2006; LIX (7-8): 335-341. Novi Sad: juli-avgust. Izgleda da nikotinska kiselina podize nive HDL- holesterola efikasnije nego Sto to dine statini ili fi- brati. Dokazano je da kad se ona primeni u obliku monoterapije dolazi do redukcije incidencije kardio- vaskularnih dogadaja. S druge strane, preliminarne Klinigke studije su pokazale da je dodavanje ovog Teka pacijentima koji vee primaju statine farmako- lo8ki i klinigki sigurno i da dodatno popravlja pore- meéaje cirkulacije uzrokovane disfunkeijom dotela, Moze se tako zakljuciti da ovakav vi terapije moze predstavijati_ vazan ateroprotektivni protokol kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bole8éu ili sa visokim rizikom za njen razvoj [36]. Antioksidansi Veéina faktora rizika za pojavu. kardiovasku- larnih oboljenja dovodi do jakog oksidativnog stresa usled pojaéane_produkcije superoksidnih anjona, dragih reaktivnih kisconikovih radikala i inaktiva: cije NO. Od kada su prve klinitke studije (CHAOS. Cambridge Heart Antioxidant Study) (37) pokazale povoljan terapijski efekat vitamina B kod pacijenata sa koronarnom boleséu, preduzeta su opsezna. is- trazivanja sa ciljem utvedivanja uloge antioksida- nasa u popravijanju endotelne disfunkeije. Korisno- st vitamina u popravljanju endoteine distunkeije po- Kazana je kod pacijenata sa koronarnom arterijskom boleséu i puSaéa sa povisenom koncentracijom ho- lesterola u krvi [38]. Sligni rezultati dobijeni su i posle dugotrajne primene vitamina C kod pacijenata sa koronarnom boleséu [39]. Kod pacijenata sa fa- milijarnom hiperholesterolemijom dugotrajna tera- pija folnom kiselinom moze popraviti disfunkejju endotela i otkloniti rizik od nastanka ateroskleroze [40]. Dalja ispitivanja sa primenom stobadina [41] i Zajedni¢kom primenom velikih doza vitamina C [22] samo su potvzdi opravdanost primene antio: ksidantnih lekova u otklanjanju disfunkcije endotela ali pokazala neophodnost opseznijih | duzih Kline ih studija koje bi tatno detinisale njihove mogu- Enosti L-arginin L-arginin je supstrat za enzim eNOS. Njegovom konverzijom u L-citrulin nastaje NO. Nekoliko ra- dova je pokazalo da aplikacija ovog prekursora NO moze da redukuje aterosklerotske promene i dis- funkciju endotela na eksperimentalnim modelima, Kasnije sprovedene klinigke studije su potvrdile da primeng Learginina popra ja endotel-zavisn rela: saciju i kod [judi. Smatra se da je delotvornost pri- menu L-arginina bar delimigno vezana za kompeti- ciju izmedu prirodne amino-kiseline i derivata, asimetriénog dimetil L-arginina (ADMA) koji je en dogeni inhibitor eNOS aktivnosti (43). Mora’se na ‘ovom mestu, medutim, naglasiti da visoke koneen- 339 tracije L-arginina_u plazmi mogu da dovedu i do niza negativnih efekata kakvi su, na primer, pove- Eanje koncentracije insulina, prolaktina i glukagona kod zdravih osoba ali i onil’sa Segernom bolescu ili esencijalnom hipertezijom [44] Inhibitori fosfodiesteraze Fosfodiesieraze su_vazan enzim u regulaciji_in- traéelijskog nivoa cAMP-a i cGMP-a. Dosadasnja biohemijska i molekularna genetska istrazivanja su pokazala da postoji najmanje 11 odvojenih superfa- milija ovog enzima, koje su tkivno specificne i razliéito osetljive na primenu inhibitora. Teorijski gledano neki od inhibitora fosfodiesteraze, kao Sto jena primer inhibitor PDE V, sildenafil, moti bi da imajul protektivnu ulogu u toku razvoja disfunkeije endotela, ali za ovo jo$ uvek nema dovoljno kli- nigkih i eksperimentafnih dokaza Beta blokatori lako je moguéa protektivna uloga ove grupe lekova pod velim znakom pitanja i pragena je kon- traverzima, mora se naglasiti da su neka istrazivanja pokazala da je jedan beta blokator. nebivolol, poka zao endotel-protektivna dejstva. Smatra se da se ovaj lek u organiznu metabolige u jedan metabolit sposoban da, posle simulacije adrenergiékih 8. re- ceptora, poveca oslobadanje NO-2 iz. endotelnih éelija (43). Jo uvek medutim nema direktnih. kli- nigkih podaiaka koji bi preporucili upotrebu ovog leka u preveneiji i tretmanu disfunkcije endotela Organski nitrati. Ovi lekovi deluju direkino na vaskulari zid jer poste enzimske denitracijeoslobadaju NO. pa ina logike da bi mogli protektivno delovati u prevenciji endotelne disfunketje. Iako su neki stariji radovi to zaista i potvrdivali, danas se ne moze sa sigurnoséu govoriti © vaznoj ulozi organskih nitrata u terapiji disfunkeije endotela, Verovatno objainjenje za ovo lezi u Ginjenici da se nitrati ne daju. pacijentima du- Ze od 4 do 6 nedelja, Sto je ipak kratak period za moguéi inhibitorni uticaj ‘na progresiju ateroskle- roze. Drugi lekovi se ipak upotrebliavaju duge vre- mena pa ostaje otvoreno pitanje da li primena o ganskih nitrata u ovako kratkom vremenu moze Odloziti razvoj ateroskleroze i pomoci u tretmanu disfunkcije endotela. ‘Ako uzmemo u obzir sve izneto, ali i moguénost da i drugi nepomenuti lekovi (estrogeni, hidralazin, organski nitrati, L-arginin) mogu popraviti_pore- mecenu funkeiju endotela u brojnim patoloskim sta- njima ili kod pacijenata sa faktorima rizika za ra- 2voj ateroskleroze, mozemo zakljuditi da su farma- koterapijske moguénosti ciljane terapije u levenju disfunkcije endotela mnogobrojne i da se stalno otvaraju nove.340 Pexié S, i sar. Disfunkeija endotela i farmakoterapijske moguénosti Literatura 1. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endo= thelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by ace- tyleholine. Nature 1980:288:373-6. 2, Schachinger V. Britten MB. Zeiher AM. Prognostic im- pact of coronary vasodilator dysfunction on adversw long-term uteame of coronary heart disease. Circulation 2000:101 1899-906, 3. Wamholtz A. Nickenig G, Shulz B, Macharzina R, Bra sen JH, Skatchov M, etal, Increased NADH-oxxidase-mediated superoxide production in the early stages of atherosclerosis: evi- dence for involvement of the renin-angiotensin. Circulation 1999:99:2027-33, 4, Bauersachs J, Heck M, Fracearoilo D, Hildemann SK, Ertl G, Wehling M. et al. Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure im- proves endothelial vasomotor dysfunction: role of vascular su- peroxide anion formation and endothelial nitrie oxide synthase expression. J Am Coll Cardiol 2002:39:351- 5. Pacher P, Liaudet L, Soriano FG, Mabley JG. Szabo E. Szabo C. The role of poly(ADP-Ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endotheliat dysfunction in diabetes, Diabetes 2002;51:514-21, 6. Huo Y, Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis ‘Acta Physiol Scand 2001;173:35=43. 7. Kurowska EM. Nitric oxide therapies in vascular dis- eases. Curr Pharm Des 2002:8:155-66 8, Mambooli JV, Vanhoutie PM. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Mol Cell Cardiol 1999:31:61-74 9, Struthers AD: Impact of aldosterone on vascular patho- physiology. Congest Heart Fail 2002:80:18-22, 10. Yasuda S, Goto Y. Sumida H, Noguchi T, Baba T. Mi- yaraki S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition re- Stores hepatocyte growth fictor production in paticnts with congestive hear failure. Hypertension 1999;33:1374-8, 11, Gasie S. Wagner OF, Fasching P, Ludwig C, Veitl M, Kapiotis S, et al, Fosinopril decreases levels of soluble vascular cell adhesion molecule-f in. borderline hypertensive type II dise boetic patients with microalbuminuria. Am J Hypertens 1999:12: 217-22 12, Linz W. Wohifart P, Scholkens BA, Malinski T, Wie- mer G. Interactions among ACE, kinins and NO. Cardiovase Res 1999:43:549-61 15. Goetz RM, Holtz J. Enhanced angiotensin-converting cnzyme activity and impaired endothetium-tependent vasodila- tion in aortae from hypertensive rats: evidence for a causal ink. Clin Sei 1999;97:165-74, 14, Chemg WJ. Wang CH. Chen SF, Chen JJ. Lee N. The role of endothelin-1 in the aorta of post-infarct left ventricular dysfunction rats treated with captopril. Chin Med J (Engl) 1998; 1113323-9, 15. Rizzoni D, Agabiti-Rosei E, Endothelial factors and mi- erovascular hypertensive disease, J Cardiovasc Pharmacol 2001:38(Suppl 2)S15-8, 16. Sami M. Angiotensin-converting. enzyme inbibitors and ‘end-organ damage in heart feilure. Can J Cardiol 1999:15(Suppl Cy 19C-23C. 17. ODriscoll G, Green D, Maiorana A, Stanton K. Colre- avy F, Taylor R. Improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme improvement in endothelial function by angiotensin-converting enzyme inhibition in. non- insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1999. 33:1506-11 18. Nagy L. Tarjan J. Samocri M. Kovaes I Takacs 1. EF feet of benazepril on endothelial function in previously une treated hypertensive patients. The working group of cardiology of the Academic Committee of Veszprem. Hungary. Am J Ther 1998;5:233-6. 19. Koh KK, Bui MN, Hathaway L, Cstko G, Waclawivs MA, Panza JA, et al. Mechanism by which quinaprit improves, vascular function in coronary artery discase. Am J Cardiol 1999:83:327-31 20. Schlaifer JD. Mancini GB. O'Neill BI, Pitt B. Haber HE, Pepine Cl. Influence oF smoking status on angiontensin- converting enzyme inhibition-refated improvement in coronary endothelial funetion, TREND investigators. Trial on Reversing Endothelial Dysfunction, Cardiovase Drugs Ther 1999;13:201- 9°. 21. Pepine CJ, Schlaifer JD. Mancini GB, Pitt B. O'Neill BJ, Haber HE. Influence of smoking status on progression of ‘endothelial dysfunction. TREND investigators. Trial on Revers- ing Endothetiat Dysfunction. Clin Cardio) 1998:21:33 1-4 22, Simoons ML, Vos J. de Feyter PI. Boots ML. Remme WJ, Grobbee DE, et al, EUROPA substudies, confirmation of pathophysiological concepts. European trial on reduction of ear diac events with perindropil in stable coronary artery disease. Eur Heart 1199819 (Suppl 1): 156-60, 23. Joannides R, Bizet-Nafeh C. Costentin A. lacob M. Derumeaux G, Cribier A, et al. Chronic ACE inhibition en- hhanoes the endothelial control of arterial mechanics and flow- Aependent vasodilatation in heart failure. Hypertension 2001 38:1446-50 24, Schiffrin EL. Endothelin and endothelin antagonists in hypertension. J Hypertens 1998:16:1891-5, 25. Kobayashi N, Kobavashi K, Hara K, Higashi T. Yanaka HL Yagi S, et al. Benidipine stimulates nitric oxide synthase end improves coronary circulation in hypertensive rats. Am J Hyper- tens 1999:12:483-91 26. Haller H, Ziegler EM, Homuth V. Drab M. Eichhom J, Nagy Z, etal. Endothelial adhesion molecules and leukocyte in- tegrins in preectamptic patients. Hypertension 1997:29:291-6, 27, Rabelink TJ, Koomans HA. Endothelial famction and the kidney: an emerging target for cardiovascular therapy: Drugs 1997:53(Suppt 1):11-9. 28, Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L. Sudano 1. Salvetti A. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dystinetion clinical implications. Drugs 2002:62:265-84 29. Rathaus M, Bernheim J. Oxygen species in the mi crovascular environment: regulation of vascular tone and the development of hypertension. Nephrol Dial Transplant 2002: 17:216-21 30. Julius S. Long-term potential of angiotensin recepror blockade for cardiovascular protection in hypertension: the VALUE Trial. Cardiology 1999;91(Suppl.S1):8-13. 31, Stach JP, Becker EM, Alonso-Alija C. NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase, Nature 2001410) 212s.Med Pregl 2006; LIX (7-8): 335-341. Novi Sad: juli-avgust. 32, Masumoto A, Hirooka Y, Hironaga K, Eshima K, Se- toguehi S. Egashira K, et al, Effect of pravastatin on endothelial function in patients with coronary artery discase (cholesterol- independent effect of pravastatin). Am J Cardiol 2001;88:1291- 4 33, Mansourati J, Newman LG, Roman SH. Travis A, Rafey M. Phillips RA. Lipid lowering does not improve endothelial function in subjects with poorly controlled diabetes. Diabetes Care 2001;24:2152-3, 34. Vita JA. Yeung AC. Winniford M, Hodgson JM, Treas- ure CB, Klein JL, etal. Effect of cholesterol-lowering therapy con coronary endothelial vasomotor function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:846-51 35. Okura Y, Takao M, Zhang B, Nakashima Y. Saku K. Cardiovascular risk factor profiles and endothelial function in coronary artery disease patients treated with statins. Hypertens Res 2004:27:723-9. 36. Wierzbicki AS. Have we forgotten the pivotal role of high-density lipoprotein cholesterol in atherosclerosis preven tion? Curr Med Res Opin 2005:21:299-306 37. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Chee- seman K, Mitchinson MJ. Randomised controlled trial of vita- rin Fin patients with coronary disease: Cambridge heart anti- ‘oxidant study (CHAOS), Lancet 1996;347-781-6, 38. Heitzer T, Yla Herttuala S, Wild E, Luoma J, Drexler H Ffect of vitamin B on endothelial vasodilator function in pax tients hypereholestrolemia, chronic smoking or both. J.Am Coll Cardiol 1999;33:499-505. 341 39. Gokee N, Keaney JFJr, Frei B. Holbrook M. Olesiak M. Zachariah BJ, et al. Long-term ascorbic acid administration re- ‘verses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coro~ nary artery disease, Circulation 1999.99:3234-40, 40. Verhaar MC, Wever RM, Kastelein JJ, van Loon D. Milstien S, Koomans HA, etal. Effects of oral folic acid supple- mentation on endothelial function infamiliat hypercholes- terolemia. A randomized placebo-controlled trial. Circulation 1999;100:335-8. 41, Sotnikova R, Okruhlicova L, Noskovie P. Endothelial protective effect of stobadine on ischacmia/reperfusion-induced injury. Gen Physiol Biophys 1998:17:253-64. 42. Cantier R, Bouchard D. The beneficial effect of natural ‘antioxidants on the endothelial function of regenerated endothe ium, Ann Chir 1998:52:827-33. 43. Bode-Boger SM, Boger RH, Kienke S, Junker W. Prolich JC, Elevated L-arginine/dimrthylargnine ratio contrib- utes to enhanced systemic NO production by dietery Learginine un hypercholesterolemic rabbits. Biochem Biophys Res Com- mun 1996;219:598-603. 44, Boger RH, Bode-Bager SM. The clinical pharmacology of L-arginine, Annu Rev Pharinacol Toxicol 2001:41:79-99, 45. Broeders MAW. Doevenidans PA, Bekkers BCAM. Ne- bivotol: a third generation beta-blockers that augments vascular nitric oxide release and endothelial beta2-adrenergic receptor ‘mediated nitric oxide production, Circulation 2000;102:677-84. Summary Introduction Vascular endothelial cells play a key role in cardiovascular regulation by producing a number of potent vasoactive agents, including the vasodilator molecule nitric oxide (NO) and the vasoconstrictor peptide endothelin (ED) Endothelial dysfunction Endothelial dysfunction is recognized as the initial step in the atherosclerotic process. Impairment of NO synthesis, or in- creased inactivation of NO by superoxide radicals, may ac- count for the increased periferal vascular tone, as well as contribute to the clinical consequences of differnt pathophyst- ‘ological conditions which include vascular hypertrophy, in- creased platelet and monocyte adhesion t0 the endothelium, atherosclerosis, myocardial infarction and stroke. To date, ‘most interventions attempting to improve endothelial dysfionc- tion have targeted one or more of the mumerous risk factors that can cause endothelial damage: hypertension (ACE inhibt- tors and calcivm antagonists), hypercholesterolemia (lipid- lowering agents), cigarette smoking (cessation), sedentary Key words: Endothelium, Antioxidants Rad je primljen 15. 111 2004. Prihvaéen 2a Stampu 24. 11 2004. BIBLID.0025-8105:(2006):L1X:7-8:335-341. lifestyle (increased physical activity), menopause (estrogen re- placement therapy), and diabetes mellitus (control of metabolic abnormalities). Several pharmacologic agents have heen sug- gested to achieve vascular protection through mecharisms that 0 beyond their primary therapeutic actions (ACE-and HMG- Cod reductase inhibitors). Beneficial changes to the endothe- lium might result from promotion of vasorelaxation, inhibition of vasoconstriction, reduction in the production of free radi cals, or other mechanisms that protect the endothelium from injury. Conclusion This sudy deals with the results of many experimental and clini- cal investigations. The possibility of using different classes of drugs was also established, including ACE inhibitors, Ca- ‘antagonisis, AT and endothelin receptor antagonists, direct ac- livator of adeny! cyclase, statins, antioxidants, L-arginine Phosphodiesterase inhibitors, beta-blockers and organic nitrates. Vascular: Calcium Channel Blockers; Drug Therapy; Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors;