Revisão

v.2, n.4, p.24-27, out/dez 2003

NICOTINA NA CARCINOGÊNESE QUÍMICA BUCAL

NICOTINE IN ORAL CHEMICAL CARCINOGENESIS
Renata Falchete do PRADO1 , Luís Antônio de Assis TAVEIRA2
1
Mestranda em Odontologia, Área de Concentração Patologia Bucal da Faculdade de Odontologia de Bauru
da Universidade de São Paulo - FOB - USP. e-mail: re.usp@bol.com.br
2
Professor Associado da Disciplina de Patologia Bucal do Departamento de Estomatologia da Faculdade de
Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo - FOB - USP. e-mail: lataveir@fob.usp.br
Recebido em 13 de novembro de 2003
Aceito para publicação e revisado 20 de dezembro de 2003

Resumo
Entre as neoplasias malignas do homem, as da mucosa bucal têm uma prevalência de 3 a 5%. Afora a
localização no lábio, induzido principalmente pela radiação solar, o câncer em outras regiões da boca
acomete principalmente tabagistas e os riscos aumentam quando o tabagista também é etilista. A nicotina é o
maior constituinte do tabaco e é também responsável por causar sua dependência. Seus efeitos carcinógenos
associam-se a produtos de sua metabolização como, por exemplo, nitrosaminas; ação inibitória sobre a
apoptose; alterações e deleções no DNA. Propusemo-nos a resgatar o papel da nicotina na carcinogênese
química bucal através da revisão da literatura pertinente.
Palavras-chave: Nicotina, carcinogênese, câncer bucal

Introdução e Revisão individuais, ao grau de vulnerabilidade do tecido,

Atualmente, o câncer constitui a segunda causa
de morte por doença, no Brasil, e, em 1994, os
neoplasmas foram responsáveis por 10,86% dos
887.594 óbitos registrados; sendo que 53,81% dos
óbitos por neoplasia ocorreram entre os homens e
46,19%, entre as mulheres segundo dados do
Ministério da Saúde, Instituto Nacional de Câncer,
1997. Entre as neoplasias malignas do homem, as
da mucosa bucal têm uma prevalência de 3 a 5% e
em especial o carcinoma espinocelular corresponde
a 90-95% delas17 . As maiores taxas de câncer de
boca são encontradas na Austrália e Canadá,
principalmente em pacientes do sexo masculino,
tabagistas e etilistas. No Brasil, as neoplasias de
cabeça e pescoço assumem grande importância
principalmente por causa do câncer de lábio, uma
vez que, trata-se de um país tropical de economia
baseada em atividades rurais nas quais os
trabalhadores ficam expostos de forma continuada à
luz solar. O câncer de lábio é mais freqüente em
pessoas brancas, e registra-se maior ocorrência no
lábio inferior em relação ao superior 1 .
As estruturas bucais encontram-se em contato
constante com grande variedade de substâncias
químicas presentes no ar, na água, nos alimentos,
nos medicamentos, nas bebidas e no tabaco. Muitas
dessas substâncias químicas são potentes agentes
carcinógenos. A intensidade e o tipo de interação
entre essas substâncias carcinógenas e a mucosa
bucal estão relacionados a vícios sociais e
sua programação genética e a alterações que
estiverem ocorrendo na célula de ordem funcional
ou constitucional. Tem-se ainda a influência de
características inerentes à própria substância
química e suas formas de apresentação12 .
Estes agentes químicos têm destaque em função
do amplo e inevitável contato do ser humano com
eles e assim sendo, modelos experimentais
preocupam-se em avaliar o potencial carcinogênico
de cada uma destas substâncias químicas,
especialmente aquelas utilizadas como
medicamentos e nos processos industriais voltados à
alimentação. Cada um destes agentes e fatores
merece uma avaliação detalhada para que seu
potencial carcinogênico seja bem estabelecido.
Assim eles devem ser avaliados quanto à
intensidade e freqüência de exposição necessária
para o desenvolvimento de neoplasias; aos fatores
potencializadores ou depressores de sua atividade
carcinogênica; às possíveis formas de prevenção e
tratamento; além de uma série de outros
questionamentos passíveis de serem esclarecidos
por meio de testes experimentais.
Afora a localização no lábio, o câncer em
outras regiões da boca acomete principalmente
tabagistas e os riscos aumentam quando o tabagista
é também alcoólatra. Os fatores que podem levar ao
câncer de boca são o vício de fumar, o consumo de
álcool e a má higiene bucal22 . O tabagismo é
 Prado & Taveira. Revista Brasileira de Patologia Oral, v.2, n.4, p.24-27, out/dez 2003
considerado pela Organização Mundial da Saúde 22 a
principal causa de morte evitável em todo o mundo.
O total de mortes devido ao uso do tabaco
atingiu a cifra de 4 milhões de mortes anuais, o que
corresponde a mais de 10 mil mortes por dia. Caso
as atuais tendências de expansão do seu consumo
sejam mantidas, esses números aumentarão para 8,4
milhões de mortes anuais por volta do ano 2020,
sendo metade delas em indivíduos em idade
produtiva (entre 35 e 69 anos) 22 . No Brasil, estima-
se que cerca de 200.000 mortes/ano são decorrentes
do tabagismo18 .
A nicotina é o maior constituinte do tabaco e é
responsável por causar sua dependência. Ela é
absorvida no epitélio do pulmão e viaja direto ao
cérebro, em seguida ao fígado onde é inativada em
cotinina por uma via enzimática hepática15 . Ela tem
muitas ações específicas: 1)pequenas doses
estimulam o sistema nervoso central; 2)altas doses
levam à paralisia respiratória pelos efeitos
simpaticomiméticos; 3) aumenta o ritmo do coração
e a pressão sanguínea e afeta a composição e
coagulabilidade do sangue; 4)estimula a liberação
de hormônio antidiurético e catecolaminas da
glândula adrenal; 5)causa vômito; 6)atua no sistema
nervoso central e periférico4 .
Os estudos de HOFFMANN8,9,10 são baseados
nos efeitos das nitrosaminas, derivadas da nicotina.
Dentre eles observa-se a participação no
desenvolvimento de tumores nasais, de pulmão e
fígado8 . A nitrosamina N-nitrosonornicotina,
(NNN) e a 4-(metilnitrosamina-1-(3-piridil)-1-
butanona (NNK) são sugeridos como participantes
da carcinogênese do tabaco e a αhidroxilação é uma
das formas de metabolização destas substâncias que
também podem ser formadas endogenamente 10 . A
metilação do DNA pela NNK da nicotina pode ser
uma hipótese na carcinogênese do cigarro9 .
Interessantemente em seu estudo, CHUNG et al3 em
1998 verificaram que o chá preto e a cafeína
diminuíram a incidência de câncer de pulmão em
ratos tratados com NNK, provavelmente pelos
compostos policíclicos com atividade antioxidante.
Os opióides morfina e metadona inibem o
crescimento de células do câncer de pulmão
humano, mas a nicotina bloqueia o efeito inibidor
destes opióides13 .
A nicotina atua inibindo a apoptose, sendo
considerada um promotor de tumor. Ela tem
capacidade de modular os dois maiores
responsáveis das cascatas enzimáticas
intracelulares, a proteína kinase C e a proteína
mitogênica ativada kinase, que são reconhecidas
como capazes de inibir a apoptose. Sua modulação
resulta na supressão do processo fisiológico da
morte celular programada 14 . Seu efeito inibidor da
apoptose supostamente é receptor dependente,
Nicotina e Carcinogênese
25
sendo que alguns antagonistas inibem sua ação14, 7.
WRIGHT, S. C. et al. 23 em 1993, em oposição a
esta suposição utilizando um bloqueador nicotínico
colinérgico não inibiu o efeito da nicotina,
sugerindo que talvez exista uma relação com um
receptor não convencional. Dexametasona,
substância de poder de indução de apoptose
conhecido, na presença da nicotina tem seu efeito
neutralizado. Se a nicotina age contra o efeito das
substâncias que estimulam a apoptose (importante
mecanismo no controle da proliferação das células)
ela pode ter um efeito carcinógeno reduzindo a taxa
de apoptose7 .
Em seu estudo, RAKOWICZ-SZULCZYNSKA
et al19 em 1994, sugeriram que a mediação da
estabilização dos fatores de crescimento
TNFα(fator de necrose tumoral alfa) e TGFβ(fator
de transformação do crescimento beta) pela nicotina
pode ser interpretada de duas formas:
1)estabilização de suas concentrações como
proteção celular frente a um agente tóxico como é o
caso da nicotina; 2)nicotina bloqueia o sistema
lisossomal que pode levar à estabilização destas
concentrações. A produção celular de TNFα e de I-
l6(Interleucina 6) foi diminuída pela nicotina em
ratos jovens e velhos consecutivamente 6 . Outro
fator de crescimento mediado pela ação da nicotina
citado por RAKOWICZ-SZULCZYNSKA et al20
em 1996 é o PDGF (platelet-derived growth factor).
Ele sofre acumulação nas células incubadas em
nicotina aumentando a síntese de RNA e
estimulando a proliferação celular.
NOVAK et al16 em 2000 sugere o
enquadramento da nicotina como um agente
molecular causador do desenvolvimento de câncer
de pulmão devido a sua capacidade de estimular a
proliferação de células pulmonares neuroendócrinas
malignas e não malignas.
A nicotina pode ser metabolizada no fígado,
cérebro e no pulmão. Uma enzima responsável por
sua transformação em cotinina é a citocromo P450
(CYP)2B1 presente nestes órgãos. Em presença de
nicotina, ela é induzida a produzir mais
nitrosaminas como, por exemplo, a NNK, potente
carcinógeno15 .
Deleção é um rearranjo do genoma associado à
carcinogênese. O experimento de JALILI et al11 de
1998 confirmou a deleção aumentada no DNA de
embriões de ratos provocada pelo cigarro.
Em seu estudo, CHEN e SQUIER2 em 1990,
dividiram 40 hamsters sírios dourados em quatro
grupos experimentais e administraram para cada
grupo, três vezes por semana as seguintes
substâncias: grupo I - óleo de sesame; grupo II -
nicotina a 6% em associação ao óleo; grupo III -
9,10-Dimetil 1,2-benzantraceno (DMBA) a 1% com
óleo; e para o grupo IV - nicotina 6% com óleo
WWW.PATOLOGIAORAL.COM.BR
 Prado & Taveira. Revista Brasileira de Patologia Oral, v.2, n.4, p.24-27, out/dez 2003
sesame e DMBA 1%. Como seus resultados,
sugeriram que a nicotina age como um cofator
importante no carcinogênese química bucal DMBA
induzida.
RUBIN21 , em 2001, através de seu estudo
literário discutiu os mecanismos sinérgicos
carcinogênicos dos hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos e do fumo de tabaco. O autor acredita
que grandes avanços no estudo da carcinogênese
química ocorreram a partir do desenvolvimento de
técnicas experimentais de indução de neoplasias em
animais. Discutiu a conveniência da utilização do
benzo[a]pirene (B[a]P) em comparação ao seu
epóxido BPDE-2 e dos experimentos de indução
carcinogênica com hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos (PAH). O autor expôs as semelhanças
do 9,10-Dimetil 1,2-benzantraceno aos PAHs e
referiu os fatores de interação entre a iniciação e
promoção da carcinogênese química. O tabaco,
contendo PAHs corresponde a um agente
carcinogênico importantíssimo e em ratos, as lesões
iniciais apresentam-se com papilomas (RUBIN, em
2001).
A WHO22 estima que um terço da população
mundial adulta, isto é, 1 bilhão e 200 milhões de
pessoas (entre as quais 200 milhões de mulheres),
sejam fumantes. Assim, a carcinogênese química
bucal associada à nicotina compreende uma área de
conhecimento de domínio necessário por parte do
cirurgião-dentista que deve detectar clinicamente a
lesão inicial, realizar uma biópsia e encaminhar ao
patologista bucal, que terá oportunidade de
diagnosticar a presença da neoplasia e guiar o
clínico com relação ao protocolo de tratamento e
acompanhamento do paciente.
Abstract
The malignancie tumours of the oral cavity
represent 3 to 5% of all those that affect the human.
Except the localization in lips, caused by sun rays,
the neoplastic alterations are either associated with
smoke. There is some evidence that the process
represents a synergism between carcinogens in the
tobacco and other factors including alcohol.
Nicotine is the major constituent of tobacco which
is responsible for tobbaco dependence. Its
carcinogenic effects are iniciated by metabolic
products, like nitrosamines, apoptosis’s inhibition,
alterations and deletions in DNA. Following a
review we proposed to ranson the role of nicotine in
oral chemical carcinogenesis.
Keywords: Nicotine, carcinogenesis, oral cancer
Nicotina e Carcinogênese
26
Correspondência para os autores:
Renata Falchete do Prado
e-mail: re.usp@bol.com.br
Disciplina de Patologia Bucal,
Alameda Octávio Pinheiro Brisola, n. 7-95, cep
17012-901,
Bauru – SP
Referências Bibliográficas
1.Câncer de boca. Disponível na Internet.
[http://www.inca.org.br/cancer/boca/]. 25 de mar.
2003.
2.CHEN, Y. P.; SQUIER, C. A. Effect of nicotine
on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene carcinogenesis
in hamster cheeck pouch. J Natl Cancer Inst,
v.82, n.10, p.861-4, May 16, 1990.
3.CHUNG, F. L. et al. Inhibition of lung
carcinogenesis by black tea in fischer rats treated
with a tobacco-specific carcinogen: caffeíne as an
important constituent. Cancer Res, v.58, n.15,
p.4096-4101, Sept. 15, 1998.
4.COUNCIL ON SCIENTIFIC AFFAIRS, Health
effects of smokeless tobacco. JAMA, v.225, n.8,
p.1038-44, Feb. 1986.
5.FASSONI, A. A. Carcinogênese bucal química
DMBA-induzida: estudo metodológico em
hamsters sírios dourados. Bauru, 1992. 87p.
Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Odontologia
de Bauru, Universidade de São Paulo.
6.HAKKI, A. et al. Differential impact of nicotine
on cellular proliferation and cytokine production by
LPS-stimulated murine splenocytes. Int J
immunopharmacol, v.22, p.403-10, June 2000.
7.HAKKI, A. et al. Nicotine inhibition of apoptosis
in murine immune cells. Exp Biol Med, v.226,
n.10, p.947-953, Nov. 2001.
8.HOFFMANN, D. et al. Dose-response study of
the carcinogenicity of tobacco-specific N-
Nitrosamines in F344 rats. J Cancer Res Clin
Oncol, v.108, p.81-6, 1984.
9.HOFFMANN, D.; HECHT, S. S. Nicotine-
derived N-Nitrosamines and tobacco-related cacer:
current status and future directions. Cancer Res,
v.45, p.935-44, Mar., 1985.
10.HOFFMANN, D. et al. Nicotine-derived N-
Nitrosamines (TSNA) and their relevance in
tobacco carcinogenesis. Crit Rev Toxicol, v.21,
n.4, p.305-11, 1991.
11.JALILI, T.; MURTHY, G.G. K.; SCHIESTL, R.
H. Cigarette smoke induces DNA deletions in the
mouse embryo. Cancer Res, v.58, n.12, p.2633-8,
June 15, 1998.
12.LIMA, N. L. Estudo das alterações
morfológicas na carcinogênese química bucal
comparando-se a indução pelo DMBA e bebidas
alcoólicas de alto teor. Diamantina, 1997. 102p.
WWW.PATOLOGIAORAL.COM.BR
 Prado & Taveira. Revista Brasileira de Patologia Oral, v.2, n.4, p.24-27, out/dez 2003 27

Dissertação(Mestrado) – Faculdade Federal de

Odontologia de Diamantina.
13.MANECKJEE, R.; MINNA, J. D. Opioids
induce while nicotine suppresses apoptosis in
human lung cancer cells. Cell growth Differ, v.5,
p.1033-40, Oct., 1994.
14.MANECKJEE, R.; HEUSCH, W. Signalling
pathways involved in nicotine regulation of
apoptosis of human lung cancer cells.
Carcinogenesis, v.19, n.4, p.551-6, Apr.1998.
15.MIKSYS, S.; HOFFMANN, E.; TYNDALE, R.
F. Regional and cellular induction of nicotine-
metabolizing CYP2B1 in rat brain by chronic
nicotine treatment. Biochem Pharmcol, v.59, n.12,
p.1501-11, June 2000.
16.NOVAK, J. et al. Nicotine effects on
proliferation and the bombesin-like peptide
autocrine system in human small cell lung
carcinoma SHP77 cells in culture. Lung Cancer,
v. 29, n.1, p.1-10, June 2000.
17.O câncer no Brasil. Disponível na Internet.
[http://www.inca.org.br/cancer/epidemiologia/cance
r-no-brasil.html]. 25 mar. 2003.
18.OPAS. 1º Congresso Internacional de Prevenção
de Tabagismo, Belo Horizonte, Minas Gerais,
2002.
19.RAKOWICZ-SZULCZYSKA, E. M. et al.
Growth factor-mediated mechanisms of nicotine-
dependent carcinogenesis. Carcinogenesis, v.15,
n.9, p.1839-46, Sept. 1994.
20.RAKOWICZ-SZULCZYSKA, E. M. et al.
PDGF AA as mediator in nicotine-dependent
carcinogenesis. Carcinogenesis, v.17, n.9, p.1813-
8, Sept. 1996.
21.RUBIN, H. Synergistic mechanisms in
carcinogenesis by polyciclic aromatic hydrocarbons
and by tobacco smoke: a bio-historical perspective
with updates. Carcinogenesis, V.22, N.12, P.1903-
30, 2001.
22.WHO World Health Organization
Confronting the Tobacco Epidemic in an Era of
TradeLiberation.
23.WRIGHT, S. C. et al. Nicotine inhibition of
apoptosis suggests a role in tumor promotion.
Faseb J, v.7, n.11, p.1045-51, Aug. 1993.

Nicotina e Carcinogênese WWW.PATOLOGIAORAL.COM.BR