Dr Bode: 

The requirements for dose reduction in apixaban are also

different from the other NOACs. Is that one of the causes where it's more
complicated too?

Dr Ruff: Exactly. So not only is it a 50% dose reduction, but the criteria

for dose reduction are different. Apixaban, 5 mg twice daily, should only
be dose reduced if patients meet 2 of 3 dose-reduction criteria, unlike the
other drugs where it's routinely 1. You have to have an age 80 years or
above, body weight ≤ 60 kg, or a serum creatinine of ≥ 1.5 mg/dL. If you
have 2 of those 3, you get the 2.5 mg twice daily.

Where rivaroxaban is pretty straightforward, just based on renal function,

CrCl ≤ 50 mL/min, you get to 15; otherwise you get to 20, at least in the
United States.

For dabigatran, also purely based on renal function binary, if you have a
CrCl > 30 you get the full dose: 150 mg twice daily. If it's a CrCl between
15 and 30, it's 75 mg. That's a little bit of the difference in dosing. And
edoxaban is also dosed by renal function. If a CrCl < 50, you get the 30
mg. So dosing is important, I think we've realized, Christoph.

But let's put this information into perspective, because what we've been
talking about is [that] most of the dose reduction is based on renal
dysfunction. So how do we manage patients with renal dysfunction --
because it's quite common in patients with AF, who tend to be older, with
various comorbidities?

Dr Bode: First of all, we have to establish that our patient really, really

has renal dysfunction. We have to measure it, and we know that renal
function deteriorates with age, so we need to monitor it regularly,
especially as patients get older.

Dr Ruff: Absolutely.

Dr Bode: All patients get older.

Dr Ruff: Unfortunately, or fortunately, they want to get older.

Dr Bode: As we discussed, renal dysfunction alone is not sufficient for

apixaban dose reduction, but it is for the other NOACs, and we need to
reduce the dose when CrCl drops below 50 mL/min.
Dr Ruff: We did that in 30 seconds. That's pretty amazing. I think that's a
critical point -- that it's the 50 mL/min for all of the drugs except apixaban.
You really need those 2 or 3 criteria.

Dr Bode: If we keep that in mind, we're on the safe side.

Dr Ruff: Absolutely.

Dr Bode: How would you manage the patient with AF who is elderly and
frail, presumably at a higher risk of bleeding?

Dr Ruff: That's a great question, and frequently that's the other group of

patients who are either not prescribed an anticoagulant or receive an
inappropriate dose. We know these patients are at high risk of both stroke
and bleeding. We have very good data that NOAC use in patients who are
frail is consistent relatively with the other population, but in fact the results
look even better in an absolute term, so you prevent more serious bleeding
in the elderly and in those who are frail. We should be preferentially using
these agents in patients with frailty or who are elderly.

Dr Ruff: But remember that you have to pay attention to what dose they
should be on. You shouldn't routinely underdose. For apixaban you need
these 2 or 3 criteria. Are they 80 or above? Are they underweight? It
would be reduced. For the other NOACs, remember it's purely based on
renal function. So frailty or age don't factor into dose adjustment in those
patients.

Dr Bode: Important.

Dr Ruff: We're getting faster. I think we're finishing these well below 60.
How would you manage patients with AF and underlying coronary
disease? I know you spend a lot of time in that intersection, Christoph.
These are complicated patients.

Dr Bode: I may take a little more than 60 seconds here. But there is some
confusion and the guidelines, even the latest European Society of
Cardiology (ESC) guidelines, tell us that patients with AF require a full
dose as per labeling of the NOAC.

Dr Ruff: Right, that's important.

Dr Bode: You know that for rivaroxaban, 15 mg plus clopidogrel have
been used, and so the 20 mg that are prescribed for AF have not been
tested in conjunction with an antiplatelet agent for this indication. Still, the
guidelines prescribe 20 mg plus clopidogrel. So the COMPASS regimen
for prevention of secondary events in patients with vascular disease is 2 ×
2.5 mg, and that appears not to be enough for patients with AF. So use the
COMPASS for patients with chronic stable vascular disease.

Dr Ruff: Great job. I think a minute and 2 seconds. That was pretty good.
But I think a critical point is that if patients have AF, they need full-dose
anticoagulation.

Dr Bode: And patients with coronary artery disease (CAD) needs some

kind of antiplatelet in addition. Why do you think patients are
undertreated? What is going on in the minds of physicians there?

Dr Ruff: Great question, Christoph. I think it's complicated, but most of it

boils down to this: Physicians fear bleeding in their AF patients. But in
reality, serious or life-threatening bleeding is incredibly rare, probably a
half a percent or less. Most of the bleeding is nuisance bleeding and that
really can be managed conservatively in those patients. The bottom line is
we should be using these drugs, we should be using them at the right dose,
and that is the only way we can adequately protect patients from the
devastating risks of ischemic stroke. It's important that these patients not
only be started on anticoagulants, but that they're regularly followed.

Dr Ruff: You mentioned that if you're going to measure anything, it's not

a drug level or a [factor] Xa level. You should measure their renal
function. That's the one thing you should routinely measure and follow up.

Christoph, terrific program, but let's just summarize. We went rapid fire
through this today, but I think there are some incredibly important
messages. One, that in patients with AF, their primary risk is for ischemic
stroke and that risk on average is about 5 times that of the general
population. These strokes are some of the most devastating we see in
clinical practice associated with significant morbidity and mortality. That's
the bad news, as you mentioned.

The good news is we have a wealth of clinical trial data, and for approved
NOACs, that show that these drugs are not only as effective, if not more
effective, than the vitamin K antagonists, but far safer with respect to
serious bleeding, particularly ICH, which we know is the devastating side
effect of anticoagulant therapy. So these drugs are very effective and very
safe.

Now, both of us have participated in a lot of clinical trials, but we

recognize as you translate clinical trials into the real world a lot of other
stuff happens. What we've seen is, unfortunately, a lot of patients who
need these drugs aren't getting them. This fear of bleeding, which is
usually overstated, means patients are being denied effective therapies, and
we have to do a better job of even prescribing the drugs. But it's not just
prescribing the drugs. We realize these drugs are being inappropriately
dosed -- both errors that we see in patients who meet criteria for dose
reduction but receive the inappropriately higher dose, so they were
overdosed, and patients who don't meet criteria being underdosed. We
have very good data that overdosing can lead to bleeding, and underdosing
can potentially lead to devastating ischemic strokes.

We do see there may be a little bit of difference among the agents you
nicely highlighted. We seem to see more of this hazard with ischemic
stroke with apixaban, and that's probably because the dosing of apixaban is
a little bit different than the other compounds, as you mentioned. It
requires 2 or 3 dose-reduction criteria, not 1. So you can't just make [the
dose reduction] based on a CrCl < 50. And also, the dose reduction is 50%
of the drug. You mentioned that for some of the other agents it's 75%.

There are a lot of other complicated scenarios. In the elderly and frail
patient, that's not a reason to withhold anticoagulation. They still benefit.

Dr Bode: Important.

Dr Ruff: I think you touched on probably the most critical element: If

you're going to measure anything, measure the renal function because the
dosing for almost all of the agents with the exception of apixaban -- that's
more complicated -- is totally predicated on renal function.

Dr Bode: Exactly.

Dr Ruff: And then we're still evolving in this area of various

comorbidities -- the AF and CAD patient; that if you have AF, you need
the full-dose anticoagulant and we could modify the antiplatelet therapy.
And then you alluded to the exciting data from COMPASS, using very
low-dose rivaroxaban in combination with antiplatelet therapy. Great for
patients with vascular disease, but in patients with AF, you need the full
dose of anticoagulation.

So an incredible amount that we reviewed in 15 minutes.

Dr Bode: Absolutely.

Dr Ruff: I hope we covered all the bases, but those are terrific. Thank you
so much, Christoph. But especially thank you to the audience for
participating in this activity. Please do continue on to answer the
evaluation questions that follow, and we appreciate your attention.

####
Dr Bode: Persyaratan untuk pengurangan dosis dalam apixaban juga berbeda dari NOAC lainnya.
Apakah itu salah satu penyebab yang lebih rumit juga?

Dr Ruff: Tepat. Jadi tidak hanya pengurangan dosis 50%, tetapi kriteria pengurangan dosis berbeda.
Apixaban, 5 mg dua kali sehari, seharusnya hanya dikurangi dosisnya jika pasien memenuhi 2 dari 3
kriteria pengurangan dosis, tidak seperti obat lain yang secara rutin 1. Anda harus memiliki usia 80
tahun atau lebih, berat badan ≤ 60 kg, atau kreatinin serum ≥ 1,5 mg / dL. Jika Anda memiliki 2 dari 3
itu, Anda mendapatkan 2,5 mg dua kali sehari.

Di mana rivaroxaban cukup mudah, hanya berdasarkan fungsi ginjal, CrCl ≤ 50 mL / menit, Anda
mencapai 15; jika tidak, Anda akan mencapai 20, setidaknya di Amerika Serikat.

Untuk dabigatran, juga murni berdasarkan fungsi ginjal biner, jika Anda memiliki CrCl> 30, Anda
mendapatkan dosis penuh: 150 mg dua kali sehari. Jika itu adalah CrCl antara 15 dan 30, itu adalah
75 mg. Itu sedikit perbedaan dalam dosis. Dan edoxaban juga dipengaruhi oleh fungsi ginjal. Jika CrCl
<50, Anda mendapatkan 30 mg. Jadi dosis itu penting, saya pikir kita sudah menyadari, Christoph.

Tetapi mari kita masukkan informasi ini ke dalam perspektif, karena apa yang kita bicarakan adalah
[bahwa] sebagian besar pengurangan dosis didasarkan pada disfungsi ginjal. Jadi bagaimana kita
mengelola pasien dengan disfungsi ginjal - karena itu cukup umum pada pasien dengan AF, yang
cenderung lebih tua, dengan berbagai komorbiditas?

Dr Bode: Pertama-tama, kita harus memastikan bahwa pasien kita benar-benar mengalami disfungsi
ginjal. Kita harus mengukurnya, dan kita tahu bahwa fungsi ginjal memburuk dengan bertambahnya
usia, jadi kita perlu memantaunya secara teratur, terutama ketika pasien bertambah tua.

Dr Ruff: Tentu saja.

Dr Bode: Semua pasien bertambah tua.

Dr Ruff: Sayangnya, atau untungnya, mereka ingin menjadi tua.

Dr Bode: Seperti yang kita diskusikan, disfungsi ginjal saja tidak cukup untuk pengurangan dosis
apixaban, tetapi itu untuk NOAC lainnya, dan kita perlu mengurangi dosis ketika CrCl turun di bawah
50 mL / menit.

Dr Ruff: Kami melakukannya dalam 30 detik. Itu luar biasa. Saya pikir itu adalah titik kritis - bahwa itu
adalah 50 mL / menit untuk semua obat kecuali apixaban. Anda benar-benar membutuhkan 2 atau 3
kriteria itu.

Dr Bode: Jika kita mengingatnya, kita berada di sisi yang aman.

Dr Ruff: Tentu saja.

Dr Bode: Bagaimana Anda menangani pasien dengan AF yang sudah lanjut usia dan lemah, mungkin
berisiko lebih tinggi mengalami pendarahan?

Dr Ruff: Itu pertanyaan yang bagus, dan sering kali itu adalah kelompok pasien lain yang tidak
diresepkan antikoagulan atau menerima dosis yang tidak sesuai. Kita tahu pasien-pasien ini berisiko
tinggi terkena stroke dan perdarahan. Kami memiliki data yang sangat baik yang digunakan NOAC
pada pasien yang lemah relatif konsisten dengan populasi lain, tetapi pada kenyataannya hasilnya
terlihat lebih baik dalam jangka waktu absolut, sehingga Anda mencegah pendarahan yang lebih
serius pada orang tua dan mereka yang lemah. Kita sebaiknya menggunakan agen-agen ini pada
pasien dengan kelemahan atau yang sudah lanjut usia.

Dr Ruff: Tetapi ingatlah bahwa Anda harus memperhatikan dosis apa yang seharusnya diberikan.
Anda seharusnya tidak melakukan dosis rendah secara rutin. Untuk apixaban Anda memerlukan 2
atau 3 kriteria ini. Apakah mereka 80 atau lebih? Apakah mereka kurus? Itu akan berkurang. Untuk
NOAC lainnya, ingat ini murni berdasarkan fungsi ginjal. Jadi kelemahan atau usia tidak menjadi
faktor penyesuaian dosis pada pasien tersebut.

Dr Bode: Penting.

Dr Ruff: Kami semakin cepat. Saya pikir kita menyelesaikan ini jauh di bawah 60. Bagaimana Anda
mengelola pasien dengan AF dan penyakit jantung yang mendasarinya? Saya tahu Anda
menghabiskan banyak waktu di persimpangan itu, Christoph. Ini adalah pasien yang rumit.

Dr Bode: Saya mungkin perlu waktu lebih dari 60 detik di sini. Tetapi ada beberapa kebingungan dan
pedoman, bahkan pedoman European Society of Cardiology (ESC) terbaru, memberi tahu kami
bahwa pasien AF membutuhkan dosis penuh sesuai pelabelan NOAC.

Dr Ruff: Benar, itu penting.

Dr Bode: Anda tahu bahwa untuk rivaroxaban, 15 mg plus clopidogrel telah digunakan, sehingga 20
mg yang diresepkan untuk AF belum diuji dalam hubungannya dengan agen antiplatelet untuk
indikasi ini. Namun, pedoman tersebut meresepkan 20 mg plus clopidogrel. Jadi rejimen COMPASS
untuk pencegahan kejadian sekunder pada pasien dengan penyakit vaskular adalah 2 × 2,5 mg, dan
yang tampaknya tidak cukup untuk pasien dengan AF. Jadi gunakan COMPASS untuk pasien dengan
penyakit vaskular stabil kronis.
Dr Ruff: Kerja bagus. Saya pikir satu menit dan 2 detik. Itu cukup bagus. Tetapi saya pikir poin
penting adalah bahwa jika pasien memiliki AF, mereka membutuhkan antikoagulasi dosis penuh.

Dr Bode: Dan pasien dengan penyakit arteri koroner (CAD) membutuhkan beberapa jenis
antiplatelet sebagai tambahan. Menurut Anda mengapa pasien tidak diobati? Apa yang terjadi di
benak para dokter di sana?

Dr Ruff: Pertanyaan bagus, Christoph. Saya pikir ini rumit, tetapi sebagian besar bermuara pada hal
ini: Dokter takut pendarahan pada pasien AF mereka. Namun pada kenyataannya, pendarahan yang
serius atau mengancam jiwa sangat jarang, mungkin setengah persen atau kurang. Sebagian besar
perdarahan adalah perdarahan gangguan dan yang benar-benar dapat dikelola secara konservatif
pada pasien tersebut. Intinya adalah kita harus menggunakan obat ini, kita harus menggunakannya
dengan dosis yang tepat, dan itulah satu-satunya cara kita dapat secara memadai melindungi pasien
dari risiko stroke iskemik yang menghancurkan. Adalah penting bahwa pasien-pasien ini tidak hanya
memulai dengan antikoagulan, tetapi mereka juga secara teratur diikuti.

Dr Ruff: Anda menyebutkan bahwa jika Anda akan mengukur sesuatu, itu bukan tingkat obat atau
[faktor] tingkat Xa. Anda harus mengukur fungsi ginjalnya. Itulah satu hal yang harus Anda ukur dan
tindak lanjuti secara rutin.

Christoph, program hebat, tapi mari kita simpulkan saja. Kami pergi dengan cepat melalui ini hari ini,
tetapi saya pikir ada beberapa pesan yang sangat penting. Satu, bahwa pada pasien dengan AF,
risiko utama mereka adalah stroke iskemik dan risiko rata-rata sekitar 5 kali lipat dari populasi
umum. Stroke ini adalah beberapa yang paling menghancurkan yang kita lihat dalam praktik klinis
terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Itu berita buruknya, seperti yang Anda
sebutkan.

Berita baiknya adalah kita memiliki banyak data uji klinis, dan untuk NOAC yang disetujui, yang
menunjukkan bahwa obat ini tidak hanya seefektif, jika tidak lebih efektif, daripada antagonis
vitamin K, tetapi jauh lebih aman berkenaan dengan perdarahan serius, terutama ICH, yang kita tahu
adalah efek samping yang menghancurkan dari terapi antikoagulan. Jadi obat ini sangat efektif dan
sangat aman.

Sekarang, kami berdua telah berpartisipasi dalam banyak uji klinis, tetapi kami menyadari ketika
Anda menerjemahkan uji klinis ke dunia nyata, banyak hal lain terjadi. Apa yang kami lihat adalah,
sayangnya, banyak pasien yang membutuhkan obat ini tidak mendapatkannya. Ketakutan akan
pendarahan ini, yang biasanya terlalu dibesar-besarkan, berarti pasien ditolak terapi yang efektif,
dan kita harus melakukan pekerjaan yang lebih baik dari bahkan meresepkan obat. Tapi itu bukan
hanya resep obat. Kami menyadari bahwa obat-obatan ini diberi dosis yang tidak tepat - keduanya
kesalahan yang kita lihat pada pasien yang memenuhi kriteria untuk pengurangan dosis tetapi
menerima dosis yang lebih tinggi secara tidak tepat, sehingga mereka overdosis, dan pasien yang
tidak memenuhi kriteria kekurangan dosis. Kami memiliki data yang sangat baik bahwa kelebihan
dosis dapat menyebabkan perdarahan, dan kekurangan dosis berpotensi menyebabkan stroke
iskemik yang menghancurkan.

Kami melihat mungkin ada sedikit perbedaan di antara agen yang Anda sorot dengan baik. Kami
sepertinya melihat lebih banyak bahaya ini dengan stroke iskemik dengan apixaban, dan itu mungkin
karena dosis apixaban sedikit berbeda dari senyawa lain, seperti yang Anda sebutkan. Dibutuhkan 2
atau 3 kriteria pengurangan dosis, bukan 1. Jadi Anda tidak bisa hanya membuat [pengurangan
dosis] berdasarkan pada CrCl <50. Dan juga, pengurangan dosis adalah 50% dari obat. Anda
menyebutkan bahwa untuk beberapa agen lainnya 75%.

Ada banyak skenario rumit lainnya. Pada pasien lanjut usia dan lemah, itu bukan alasan untuk
menahan antikoagulasi. Mereka masih diuntungkan.

Dr Bode: Penting.

Dr Ruff: Saya pikir Anda menyentuh mungkin elemen yang paling kritis: Jika Anda akan mengukur
apa pun, ukur fungsi ginjal karena dosis untuk hampir semua agen dengan pengecualian apixaban -
yang lebih rumit - benar-benar rumit didasarkan pada fungsi ginjal.

Dr Bode: Tepat.

Dr Ruff: Dan kemudian kita masih berevolusi dalam bidang berbagai komorbiditas ini - pasien AF dan
CAD; bahwa jika Anda menderita AF, Anda memerlukan antikoagulan dosis penuh dan kami dapat
memodifikasi terapi antiplatelet. Dan kemudian Anda menyinggung data menarik dari COMPASS,
menggunakan rivaroxaban dosis sangat rendah dalam kombinasi dengan terapi antiplatelet. Bagus
untuk pasien dengan penyakit pembuluh darah, tetapi pada pasien dengan AF, Anda membutuhkan
dosis antikoagulasi penuh.

Jadi jumlah yang luar biasa yang kami ulas dalam 15 menit.

Dr Bode: Tentu saja.

Dr Ruff: Saya harap kita membahas semua pangkalan, tapi itu hebat. Terima kasih banyak, Christoph.
Namun terutama terima kasih kepada hadirin yang telah berpartisipasi dalam kegiatan ini. Silakan
lanjutkan untuk menjawab pertanyaan evaluasi yang mengikuti, dan kami menghargai perhatian
Anda.