Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55

MISE AU POINT

Incompatibilités fœtomaternelles érythrocytaires

(IFME) : de la surveillance immunohématologique
des femmes enceintes à la maladie hémolytique
du nouveau-né (MHNN)
Foetomaternal incompatibilities: since expectant mothers’
immunohaematologic supervision to new-born child’s
haemolytic disease

E. Miquel a,*, B. Cavelier a, J.C. Bonneau a, P. Rouger b

a
Établissement français du sang, NORMANDIE, France
b
INTS (institut national de la transfusion sanguine), 6, rue Alexandre-Cabanel, 75739 Paris cedex 15, France

Résumé

Malgré la généralisation des mesures de prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle anti-D par immunopro-
phylaxie depuis les années 1970, 30 ans plus tard, ses complications (maladie hémolytique sévère du nouveau-né,
mort fœtale par anémie ou ictère nucléaire néonatal par encéphalopathie bilirubinique) n’ont pas disparu. En
parallèle, les allo-immunisations aux antigènes immunogènes autres que D augmentent, pour lesquelles il n’existe pas
de prévention. Dans le cadre de la mise en place en France des fichiers régionaux recensant et analysant les
incompatibilités fœtomaternelles graves avec traitement transfusionnel in utero ou à la naissance, il nous est apparu
utile de réaliser la synthèse des données actuelles, biologiques (avec le dépistage précoce de l’allo-immunisation
érythrocytaire et son suivi au cours de la grossesse, le statut immunohématologique du géniteur, l’appréciation du
risque d’immunohémolyse in utero et l’impact de nouvelles techniques de diagnostic non invasives (génotypage
RH1 fœtal à partir de l’ADN fœtal du plasma maternel des mères RH1-), cliniques et paracliniques (d’évaluation de
l’atteinte hémolytique fœtale par échographie, enregistrement des mouvements fœtaux et du rythme cardiaque
fœtal), thérapeutiques (associant transfusions ou exsanguinotransfusions fœtales in utero, néo- ou postnatales,
accouchement prématuré provoqué, photothérapie intensive continue du nouveau-né et immunoprophylaxie
Rhésus), afin que les intervenants médicaux et paramédicaux assurent de façon éclairée, concertée, consensuelle et
pérenne la surveillance spécifique des grossesses avec incompatibilité fœtomaternelle, la prise en charge in utero,
néo- et postnatale de l’enfant et la prévention thérapeutique efficace de l’allo-immunisation anti-D.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Despite the generalization of prevention measures against foetomaternal alloimmunization with anti-D immunopro-
phylaxis since 1970s, retrospectively 30 years later, its complications (new-born child’s severe haemolytic disease,
foetal death by anemia or nuclear icterus by bilirubin encephalopathy) have not disappeared. At the same time,
alloimmunizations against antigens other than D increase with no possible prevention. As part of the set up in France
of regional files analysing and making an inventory of serious foetomaternal incompatibilities requiring in utero or
neonatal transfusion, we felt the need to synthesize current data, biological profiles (early screening of erythrocytic

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : evelyne.miquel@efs.sante.fr (E. Miquel).

1246-7820/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/S1246-7820(05)00007-8
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alloimmunization and its follow up during pregnancy, father’s immunohaematologic status, evaluation of in utero
immune haemolysis and impact of new non invasive techniques of diagnosis-RH1 foetal genotypage from ADN foetal
of RH1 – mothers’ maternal plasma), clinical and paraclinical data (evaluation of foetal haemolysis by echography,
recording of foetal movements and foetal cardiac rhythm), therapeutic indicators (in utero foetal transfusions or
exsanguinotransfusions, neo and postnatal transfusions or exsanguinotransfusions, induced premature labour,
newborn’s intensive continue phototherapy and Rhesus immunoprophylaxis) in order to enable medical and
paramedical professionals to carry out the specific supervision of pregnancies with foetomaternal incompatibility, the
in utero, neo- and postnatal treatment of child and the efficient therapeutic prevention of anti-D alloimmunization, in
a cooperative way.
© 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Maladie hémolytique du nouveau-né ; Allo-immunisation : dépistage, surveillance, prévention ; Groupes sanguins ;
Sécurité transfusionnelle

Keywords: Hemolytic Disease of the newborn; Alloimmunization; Blood groups; Blood Transfusion Safety

Malgré les progrès réalisés en matière de prévention
spécifique et de meilleure prise en charge des grossesses à
risque, l’allo-immunisation à l’antigène (Ag) Rh D (RH1) est
encore très fréquente. Parallèlement, les allo-immunisations
aux autres antigènes que Rh D (RH1), dont l’origine n’est pas
que post-transfusionnelle, augmentent : l’allo-immunisation
antiérythrocytaire et sa surveillance restent donc un pro-
blème d’actualité qui concerne l’ensemble des femmes en-
ceintes quel que soit leur groupe sanguin Rh D (RH1)
(Arrêté ministériel du 17 mai 1985 et décret de loi du
14 février 1992 [1]), car elles peuvent donner lieu à une
IFME pathogène pour le fœtus ou le nouveau-né, induisant
un risque d’anémie sévère entre trois mois d’âge concep-
tionnel et trois mois d’âge postnatal, d’encéphalopathie bili-
rubinémique (ictère nucléaire) consécutif à une anémie hé-
molytique durant les premiers jours de vie postnatale.
Elle vise quatre objectifs :
• dépister l’allo-immunisation ;
• surveiller l’allo-immunisation ;
• prévenir les allo-immunisations ;
• assurer la sécurité transfusionnelle [2,3].
1. DÉPISTER ET SURVEILLER
L’ALLO-IMMUNISATION [4–6]
1.1.1. Anticorps naturels sans risque de maladie
hémolytique fœtale ou néonatale (Tableau 1)
Anti-Lewis (anti-LE1, anti-LE2...) 90 %, Anti-H 5 %,
Anti-P1 5 %
Tableau 1
Anticorps Antigènes
IgM – Absents (Lewis1, Lewis2) ou
incapables de franchir la barrière – Mal développés (H, P1) chez le
placentaire fœtus
(Leur titrage est inutile mais la RAI doit être reprogrammée régulièrement).
1.2. Les anticorps immuns (Annexe A)
Leur principale caractéristique est leur synthèse en ré-
ponse à l’introduction d’un antigène étranger par différentes
voies : transfusions, grossesses, greffes, toxicomanies intra-
veineuses ; représentant 65 % des anticorps dépistés, ils sont
toujours actifs à +37 °C, toujours capables de traverser acti-
vement le placenta (Annexe B) : ils sont donc toujours
potentiellement nocifs pour le fœtus si celui-ci possède
l’antigène correspondant, toujours dangereux chez la mère,
le fœtus et le nouveau-né jusqu’à l’âge de trois mois dans un
contexte transfusionnel.

(Fréquences et spécificités des anticorps [Acs] antié-
rythrocytaires chez la femme enceinte)
La fréquence des anticorps antiérythrocytaires détectés
chez les femmes enceintes est importante : entre 11 %
(1993) et 15 % (1995).
Deux types d’anticorps sont concernés : les anticorps
naturels et les anticorps immuns.
1.1. Les anticorps naturels (Annexe A)
Leur principale caractéristique est leur préexistence en
dehors de toute stimulation fœtomaternelle ou transfusion-
nelle ; représentant 35 % des anticorps dépistés, ils n’ont
aucune incidence fœtale, mais ils sont dangereux pour la
mère dès la première transfusion s’ils sont actifs à +37 °C.
1.2.1. Anticorps immuns avec risque d’hémolyse in
utero (Annexe C) [7]
• Anti-D (RH1) 37 % (l’anticorps anti-D, isolé ou associé à
l’anti-C ou l’anti-E est encore l’anticorps le plus fréquem-
ment rencontré) ;
• Anti-c (RH4), Anti-E (RH3) 37 % (ils peuvent entraîner
des maladies fœtales gravissimes, en particulier l’anti-c) ;
• Anti-C (RH2), Anti-Cw (RH8), Anti-e (RH5) ;
Anti-Kell (KEL1) 15 % (il peut susciter des IFME aussi
graves que celles provoquées par l’anti-D) ;
• Anti-Duffy (FY1, FY2...), Anti-Kidd (JK1, JK2...), Anti-M1
(MNS1) 11 % ;
1
Certains anti-M (anti-MNS1) sont de nature IgG (Tableau 2).
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Tableau 2
Anticorps
IgG
Toujours capables de franchir la barrière placentaire (transfert précoce des IgG maternelles via le syncitiotrophoblaste
vers le compartiment fœtal dès la 10–12e semaine)
Concentration élevée (le taux fœtal d’IgG maternelles ne s’accroît sensiblement qu’à partir de quatre mois [10 % du taux
maternel] pour atteindre ou dépasser le taux maternel d’IgG en fin de grossesse)
Affinité suffisante pour l’antigène
(Leur titrage est indispensable et la RAI doit être reprogrammée régulièrement).
• Antiprivé, antipublic (ils méritent d’autant plus d’être
détectés avant l’accouchement que certains d’entre eux
posent de sérieux problèmes transfusionnels).
1.3. Anticorps particuliers
1.3.1. Les autoanticorps
Sans incidence fœtale, ils entraînent cependant des diffi-
cultés de groupage et phénotypage sanguins, de recherche et
d’identification d’alloanticorps (associés dans 14 % des cas).
1.3.2. Les anticorps antiprivés
Ils reconnaissent des antigènes de très faible fréquence
(< 1 %), mais l’atteinte éventuelle fœtale peut être modérée
ou conduire à une mort in utero.
La RAI est négative chez la mère, mais les hématies du
nouveau-né, porteuses de l’antigène privé transmis par le
père et sensibilisées par l’anticorps antiprivé maternel, pré-
sentent un test de Coombs direct positif : devant tout signe
évocateur d’une IFME, il convient de tester le sérum
maternel/hématies paternelles.
1.3.3. Les anticorps antipublic
Les « receveurs dangereux » dits « public négatif » sont
des sujets dépourvus d’un antigène de très grande fréquence
qui, de plus, est très immunogène : ils ne peuvent recevoir
que leur propre sang ou celui de rares individus possédant
un phénotype érythrocytaire strictement identique au leur.
Ils peuvent développer des anticorps « antipublic » dont
on distingue deux types : les anticorps naturels, présents dès
la naissance, correspondant à l’antigène qui leur fait défaut :
IgM et/ou IgG : Ac anti-Tja, anti-H... et les anticorps immuns,
apparaissant dès la première transfusion ou grossesse in-
compatible.
Chez la femme enceinte, la présence d’un anticorps « an-
tipublic » peut entraîner chez le fœtus une anémie sévère et
parfois très précoce.
Une collaboration étroite entre le service hospitalier et
l’Établissement de transfusion sanguine est nécessaire pour
réaliser rapidement une enquête familiale, afin de détecter
d’éventuels donneurs de sang bénévoles compatibles dans la
fratrie de la femme enceinte : la carte de groupe sanguin de
celle-ci doit impérativement mentionner cette particularité.
47
Antigènes
Pleinement exprimés
dès la vie embryonnaire
1.4. Prise en charge anténatale
1.4.1. Examens immunohématologiques
obligatoires
Application de la législation en vigueur (Arrêté ministériel
du 19 avril 1985-Décret du 14 février 1992-GBEA du 26 avril
2002 [8]).
1.4.1.1. La double détermination du groupe sanguin ABO-Rh D
(RH1) et du phénotype érythrocytaire Rhésus-Kell [9,10]. Ces
examens doivent être réalisés :
• à deux moments différents : aux 3e et 6e mois de gros-
sesse (si groupage et/ou phénotypage sanguins non en-
core effectués) ;
• par deux techniciens différents ;
• avec deux séries de réactifs différents ;
• sur deux prélèvements différents.
Les échantillons de sang veineux doivent être prélevés sur
anticoagulant (EDTA) et étudiés dans un délai maximum de
sept jours.
1.4.1.2. La recherche des anticorps irréguliers antiérythrocytaires
(RAI) [11]. Elle est la base de la détection des accidents
d’allo-immunisation fœtomaternelle et de la sécurité immu-
nohématologique des transfusions. (Tableau 3)
La RAI doit être réalisée sur des échantillons de sang
veineux prélevés depuis moins de 72 heures, dont un au
minimum sur tube sec sans anticoagulant et un sur tube avec
anticoagulant (EDTA).
Pour mettre en évidence l’ensemble des anticorps antié-
rythrocytaires, une technique de laboratoire est obligatoire :
le test de Coombs indirect à l’antiglobuline ; une autre est
recommandée : un test enzymatique en « deux temps »
(papaïne de préférence), ces deux techniques étant réalisées
à +37 °C : en cas de RAI positive, on procède à l’épreuve
d’identification des anticorps irréguliers, sans attendre l’exa-
men prénatal ultérieur.
1.4.1.3. L’identification des anticorps irréguliers antiérythrocytai-
res. Elle est obligatoire lors de RAI positive, car elle déter-
mine la spécificité du ou des anticorps présents et permet
ainsi de définir un premier niveau de sévérité potentielle :
• anticorps sans risque hémolytique : auto-Ac, anti-Lewis,
anti-P1, anti-H, anti-HI... ;
48 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55
Tableau 3
Prescription et réalisation de la RAI chez les Femmes enceintes
1er examen 4e examen 6e examen prénatal
prénatal
Mois de grossesse 2 3 4 5 6 7
Femme RhD positif
– Primigestes jamais transfusées ↑ [↑ (si RAI- au 1er
– Primigestes avec ATCD transfusionnel ↑ ↑
– Multigestes ↑ ↑
Femmes RhD négatif ↑ ↑
• anticorps avec risque hémolytique limité à la période
postnatale : anti-C (RH2), Cw (RH8), E (RH3), e (RH5), S
(MNS3), s (MNS4), FY1, FY2, JK1, JK2, M (MNS1), anti-
corps privés ou publics,...mais certains d’entre eux peu-
vent néanmoins, à titre exceptionnel, entraîner une ané-
mie fœtale sévère au cours du troisième trimestre de
grossesse lorsque leur taux est très élevé ;
• anticorps avec risque hémolytique anténatal et postnatal :
anti-D (RH1), anti-K (KEL1), anti-c (RH4)...L’épreuve
d’identification doit être impérativement validée par la
vérification systématique a minima de l’absence de l’anti-
gène correspondant à l’anticorps identifié et de son anti-
gène antithétique s’il existe.
Le risque d’anémie fœtale sévère s’étend ici au deuxième
trimestre de la grossesse et concerne 5 à 20 % des cas.
En cas de présence d’anticorps irrégulier(s) susceptible(s)
d’entraîner des accidents d’incompatibilité fœtomaternelles,
une nouvelle programmation des RAI, avec identification et
titrage et/ou dosage pondéral, doit être effectuée jusqu’à
l’accouchement : toutes les deux à quatre semaines, à partir
de trois mois de grossesse, lorsqu’il s’agit d’un anti-D (RH1),
d’un anti-Kell (KEL1), d’un anti-c (RH4).
1.4.1.4. Le titrage et le dosage pondéral des anticorps irréguliers
antiérythrocytaires. Le risque d’hémolyse in utero est estimé
par l’étude des antécédents obstétricaux et l’étude des
anticorps dont le titre (technique de Coombs indirect sur
hématies-tests normales) et/ou le dosage pondéral, réalisa-
bles dès la 12e semaine d’aménorrhée, augmentent généra-
lement de façon significative en cours de grossesse, si le
fœtus est antigéno-incompatible, mais également de façon
inopinée et avec une amplitude imprévisible, d’où la néces-
sité de répéter systématiquement titrages et dosages à
intervalles réguliers : toutes les deux à quatre semaines, à
partir de trois mois de grossesse, lorsqu’il s’agit d’un anti-D
(RH1), d’un anti-Kell (KEL1), d’un anti-c (RH4).
Quelle que soit sa spécificité, tout anticorps irrégulier IgG
de titre > 1/8 ou 1/4 pour l’anti-c (RH4) et l’anti-E (RH3) ou
de dosage pondéral > 0,7 µg/ml (pour les anti-Rhésus) peut
entraîner une anémie fœtale.
C’est pourquoi il est indispensable que toute femme
enceinte immunisée soit prise en charge par un centre de
diagnostic anténatal et thérapie fœtale, par un centre de
référence en immunohématologie érythrocytaire.
7e examen prénatal Accouchement
prénatal
8 9
↑ (si RAI-au 1er si transfusion
examen prénatal)] examen prénatal)
↑ ↑ si transfusion
↑ ↑ si transfusion
↑ ↑ • avant injection Ig anti-D
• dans les 8 semaines
suivant l’accouchement
1.4.1.4.1. Titrage des anticorps irréguliers antiérythrocytaires en
Coombs indirect (test indirect à l’antiglobuline). Le titrage des
anticorps irréguliers antiérythrocytaires est obligatoire du-
rant la grossesse : la technique de référence recommandée
est le test de Coombs indirect en tube sur hématies-tests
normales en force ionique physiologique. Il peut être réalisé
dès la 12e semaine d’aménorrhée.
Il dépend de nombreux paramètres : concentration en
anticorps (non mesurable par le titrage), concentration en
antigène, constante d’affinité de l’anticorps, réactifs utilisés
(antiglobuline), qualité de la centrifugation, méthode de lec-
ture.
Il est de ce fait une méthode peu performante car une
différence d’une dilution (classiquement admise) correspond
à une différence de 100 %, il ne mesure que la quantité
d’anticorps capables de se fixer in vitro sur les hématies
(quantité qui dépend de la constante d’affinité) et non pas la
quantité totale d’anticorps présente dans le sérum et il est
peu reproductible d’un laboratoire à l’autre : c’est pourquoi,
l’évolution du titre doit être estimée dans un même labora-
toire au décours de la grossesse, dans des conditions tech-
niques très rigoureuses, par rapport à un standard anticorps
de titre et concentration connus, chaque sérum étant testé
en parallèle avec l’échantillon de sérum précédent.
Toutefois, il y a risque d’hémolyse in utero lors de
titre > 1/8 ou 1/4 pour l’anti-c et l’anti-E.
1.4.1.4.2. Dosage pondéral des anticorps irréguliers anti-
érythrocytaires (concentration en µg/ml). Le dosage pondéral,
recommandé par circulaire ministérielle du 17 mai 1985 et
figurant à la nomenclature des actes d’immunohématologie
(arrêté du 14 novembre 1993), permet d’exprimer la
concentration en µg/ml des IgG et une approche de la
concentration réelle en IgG anti-D dans le sérum maternel.
Il peut être réalisé dès la 12e semaine d’aménorrhée.
Il s’agit d’une technique d’agglutination automatisée et
donc reproductible : elle consiste en un dosage comparatif
par rapport à un étalon anti-D de concentration connue, les
hématies-tests cibles restant le support de la fixation des
anticorps. Cette fixation est quantifiée, après lavage des
hématies-test, au moyen d’antiglobuline anti-IgG marquée
(dosage Sol Elisa, dosage en cytométrie de flux) ou, sans
lavage, par mesure d’intensité de leur agglutination dans des
circuits à flux continu.
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Tableau 4
Taux « critiques »des principaux anticorps à risque fœtal
Risque fœtal présent à partir de 18 SA
Anti-D (RH1) Dosage pondéral : > 4 µg/ml
(titre > 16)
Anti-Kell (KEL1) Titre : > 1/128
Anti-c (RH4) Dosage pondéral : 2000 UCHP/ml
Anti-E (RH3) (titre > 4)
Profils immunologiques des anti-D : interprétation et signification pronostique
Titre en Coombs Dosage pondéral Dosage pondéral
indirect normal 2 temps
Profil 1 1/32 1 µg/ml
Profil 2 1/128 0,3 µg/ml
Profil 3 1/128 3 µg/ml
Profil 4 1/8 8 µg/ml
Elle est réalisée selon deux variantes :
• variante deux temps : les hématies-tests, traitées par une
solution de broméline concentrée, sont lavées avant leur
introduction dans les circuits d’hémagglutination ; ce trai-
tement permet d’assurer un rendement élevé de fixation
aux anticorps de basse affinité (le résultat obtenu est
proche de la concentration réelle de l’anticorps) ;
• variante un temps : une solution peu concentrée de bro-
méline est introduite dans le circuit, en même temps que
les hématies-test et les solutions d’anticorps ; le rende-
ment de fixation des anticorps de basse affinité reste
faible et les anticorps IgG3 sont en grande partie détruits ;
le résultat exprime la proportion d’anticorps autres
qu’IgG3, de moyenne ou haute affinité, pratiquement
toujours des anticorps IgG1 anti-D.
Les anticorps relevant du dosage pondéral sont essen-
tiellement ceux du système Rhésus : anti-D (RH1), anti-c
(RH4), anti-E (RH3), anti-C (RH2), anti-Cw (RH8), anti-e
(RH5), en cours d’évaluation : anti-Kell (KEL1).
L’expression des résultats s’établit ainsi :
• 1 µg IgG anti-D(RH1)/ml = 50 UI = 250 UCHP ;
• pour les autres anticorps du système Rhésus, sans réfé-
rence étalon internationalement reconnue, les dosages
s’effectuent à partir de solutions locales de référence,
calibrées par-rapport à la solution étalon anti-D (RH1) :
les résultats sont alors exprimés en unités locales.
Il y a risque d’hémolyse in utero lorsque la concentra-
tion en IgG anti-D (RH1) > 0,7 µg/ml ou 3 µg/ml pour
l’anti-c (RH4) ± l’anti-E (RH3) (anémie fœtale majeure).
1.4.1.4.3. Intérêt de l’association Titrage-Dosage pondé-
ral. L’association titrage et dosage pondéral est indispensable
pour une meilleure appréciation du risque anténatal : le
potentiel hémolytique d’un anticorps dépend de sa concen-
tration et de son affinité : à concentration égale, un anticorps
ayant un titre puissant (forte affinité) entraîne un risque
hémolytique majeur in utero, alors qu’un anticorps ayant un
titre faible (faible affinité) n’entraîne pas de risque anténatal
grave. (Tableau 4)
49
24 SA 28 SA 32 SA 36 SA
3 µg/ml 2 µg/ml 1 µg/ml 0,7 µg/ml
1/128 1/64 1/16 1/16
1500 UCHP/ml 1000 UCHP/ml 750 UCHP/ml 500 UCHP/ml
1 temps
1 µg/ml Profil habituel : anticorps d’affinité moyenne, anémie fœtale sévère
possible à partir de 7 mois de grossesse
0,6 µg/ml Anticorps de forte affinité, de concentration relativement basse,
sans risque fœtal immédiat
0,4 µg/ml Anticorps de sous-classe IgG3, potentiel hémolytique atténué
0,8 µg/ml Anticorps de basse affinité, de concentration élevée, anémie fœtale
sévère possible en fin de grossesse : ce profil ≈ à l’anti-c (RH4)
Le dosage pondéral des IgG anti-Rhésus associé au titrage
permet de réaliser une économie des gestes potentiellement
iatrogènes : amniocentèses et cordocentèses ; ces prélève-
ments in utero, en raison de leur risque obstétrical et de
réactivation de l’immunisation, doivent être limités aux seu-
les patientes à haut risque, dépistées par les examens non
invasifs ; de mieux préciser le moment de la grossesse où les
méthodes invasives devront être mises en œuvre : le dosage
pondéral doit donc être effectué dès le premier trimestre de
grossesse ; de détecter les réactivations de l’immunisation qui se
produisent seulement dans 50 % des cas de grossesses
incompatibles, imprévisibles quant au moment et à l’ampli-
tude, le dosage pondéral est à renouveler systématiquement
toutes les deux à trois semaines à partir du 4e mois de la
grossesse et toutes les deux semaines à partir du 7e mois.
1.4.2. Examens immunohématologiques non
obligatoires
1.4.2.1. Le groupage sanguin ABO-RhD (RH1) et le phénotypage
érythrocytaire du procréateur. En cas de présence d’anticorps
irrégulier(s) susceptible(s) d’entraîner des accidents d’in-
compatibilité fœtomaternelles, il convient de phénotyper les
hématies du géniteur :
• si l’antigène cible est absent : l’enfant est du même
phénotype que son géniteur et donc indemne, quel que
soit le titre des anticorps maternels : le risque d’IFME est
exclu ;
• s’il est présent : la recherche des antigènes de la série
allélique autorise le diagnostic d’hétéro- ou d’homozygo-
tie pour le marqueur :
C si le géniteur est homozygote probable : l’enfant porte
l’antigène cible et donc en danger de MHNN ;
C si le géniteur est hétérozygote : aucune conclusion
n’est possible : il y a lieu de suivre avec une attention
particulière l’évolution du titre et/ou du dosage pondé-
ral des anticorps maternels.
Pour l’antigène RH1 dépourvu d’allèle, l’homozygotie
D/D est probable si C(RH2) et E(RH3) sont également
50 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55
présents ou si, l’un d’eux seulement étant présent, c(RH4)
ou e(RH5)est absent).
1.4.2.2. Le groupage sanguin fœtal [12,13]. Quand l’anticorps
maternel est puissant, il est utile, lorsque le père est hété-
rozygote pour l’antigène correspondant, de phénotyper les
cellules fœtales.
On distingue les méthodes invasives que sont l’immuno-
phénotypage sur hématies extraites du trophoblaste et le
génotypage par PCR sur liquide amniotique — dès la 19e se-
maine, une fois durant la grossesse (génotypage Rhésus
D) — à réserver en raison des risques traumatiques de la
biopsie choriale et de l’amniocentèse, qui peuvent de plus
aggraver l’immunisation maternelle en favorisant des hémor-
ragies fœtomaternelles, aux femmes Rhésus D négatif avec
immunisation anti-D ou aux femmes Rhésus D négatif non
immunisées lors de la réalisation du caryotype fœtal et les
méthodes non invasives, représentées par le génotypage Rhé-
sus D fœtal à partir de l’ADN fœtal du sang maternel (un
très petit nombre de cellules fœtales est présent dans la
circulation maternelle : ce passage fœtomaternel de cellules
offre potentiellement une approche non invasive pour obte-
nir de l’ADN fœtal), à partir de dix semaines d’aménorrhée :
sa sensibilité est de près de 100 % à partir du 2e trimestre de
grossesse ; les contraintes à respecter sont un délai maximal
de 48 heures entre la date du prélèvement de sang sur EDTA
et sa réception au laboratoire, en raison de la dégradation
rapide de l’ADN plasmatique, la réalisation des seules deux
PCR Rhésus D les plus sensibles (dans les exons 7 et 10 du
gène Rhésus D) du fait de la faible quantité d’ADN fœtal
présent dans l’échantillon et la nécessité de vérifier l’absence
d’un gène Rhésus D non fonctionnel dans le génome mater-
nel pour éviter certains faux positifs. Tout résultat négatif,
douteux ou ininterprétable doit être recontrôlé dans un
délai d’un mois.
1.4.3. Place des tests biologiques dans
la surveillance des grossesses [14–16]
Dans tous les cas, ce sont les méthodes biologiques
d’évaluation du risque hémolytique fœtal qui permettent de
définir le mode de prise en charge de la grossesse :
• simple surveillance biologique du titre des anticorps et de la
concentration des anti-Rhésus, associée à des méthodes non
invasives d’évaluation de l’atteinte hémolytique fœtale (30 %
des cas) : échographie (entre quatre et sept mois), vélo-
cimétrie Doppler, mouvements fœtaux et enregistrement
du rythme cardiaque fœtal (RCF) (après sept mois).
Ces examens doivent être fréquents : toutes les deux
semaines, voire parfois toutes les semaines pour l’écho-
graphie, une ou deux fois par semaine pour le RCF. Les
signes échographiques d’alerte sont classiquement l’épan-
chement péricardique, l’hépatomégalie et l’ascite débu-
tante avec anses intestinales « trop » visibles ; ces signes
précèdent l’ascite évidente et les autres signes d’anasar-
que évoluée (augmentation du volume placentaire, hy-
dramnios, œdèmes).
L’absence d’évolution à quelques jours d’intervalle est un
excellent critère d’apaisement : en effet, les signes d’ana-
sarque se développent généralement très rapidement.
L’examen Doppler des flux sanguins (vaisseaux du fœtus
et cordon ombilical) permettrait de prédire le degré
d’anémie fœtale (pic de vitesse systolique au niveau de
l’artère cérébrale moyenne corrélé au taux d’hémoglo-
bine fœtale).
Les anomalies du RCF sont plus sensibles que l’échogra-
phie au cours des 8e et 9e mois : un rythme plat, des
décélérations répétées, un rythme sinusoïdal doivent
faire immédiatement évoquer une anémie mal tolérée ;
• une surveillance biologique associée à la mesure de la bilirubi-
namnie (20 % des cas) nécessitant la mise en œuvre d’une
méthode invasive (amniocentèse) lorsque le titre > 1/8 ou
1/4 pour l’anti-c (RH4) et l’anti-E (RH3), la concentration
en IgG anti-D (RH1) > 0,7 µg/ml ou > 3 µg/ml pour
l’anti-c (RH4) ± l’anti-E (RH3).
L’amniocentèse permet de déterminer le contenu en
bilirubine du liquide amniotique (indice optique 450 nm
ou indice de Liley — Annexe D — interprétable seule-
ment à partir de 22 semaines d’aménorrhée) et de
connaître le groupe sanguin du fœtus par groupage géné-
tique en PCR des amniocytes (RH1, RH4, KEL1).
La ponction de sang fœtal permet de mesurer directe-
ment le degré d’anémie fœtale (dosage de l’hémoglobine
fœtale) et de phénotyper les hématies fœtales (Annexe
E) ;
• les transfusions ou les exsanguino-transfusions fœtales in utero
(25 % des cas), traitement de référence de l’anémie
fœtale jusque vers 34 SA : seuil de décision lors du 2e
trimestre de grossesse entre 5 et 7 g/dl d’hémoglobine, lors du
3e trimestre entre 7 et 9 g/dl d’hémoglobine.
L’objectif transfusionnel, 14 à 16 g/dl d’hémoglobine, est
contrôlé extemporanément en cours d’exploration ; la
résorption de l’hémopéritoine en trois à cinq jours té-
moigne du succès, inconstant, de cette voie transfusion-
nelle ;
• un accouchement prématuré provoqué (25 % des cas) :
C avant 34 SA, lors de souffrance fœtale et d’échec de la
transfusion in utero ;
C après 34 SA, en ce qui concerne les grossesses avec
transfusions in utero sous réserve d’une maturation
pulmonaire fœtale suffisante, les grossesses avec surve-
nue d’une anémie fœtale tardive, attestée par une
souffrance fœtale tardive ou une évolution péjorative
de l’indice 450 du liquide amniotique et les grossesses
incompatibles avec taux élevé d’anticorps où un dé-
clenchement de principe sera envisagé à partir de
38 SA.
• CAT en cas d’anticorps à haut risque (anti-D (RH1), anti-c
(RH4), anti-Kell (KEL1)) : rechercher si le père porte
l’antigène cible correspondant à l’anticorps maternel et
déterminer la zygosité (phénotype Rhésus Kell complet) :
 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55
C si l’antigène cible n’est pas retrouvé, aucune sur-
veillance prénatale n’est nécessaire ;
C Si l’antigène cible est présent chez le procréateur,
quelle que soit la zygosité paternelle ;
– anti-D (RH1) : titrage et dosage pondéral toutes les
deux à trois semaines à partir du 4e mois de gros-
sesse ;
– anti-c (RH4) : titrage et dosage pondéral tous les
mois ;
– anti-Kell (KEL1) : titrage tous les mois.
(le titrage doit être réalisé en test de Coombs
indirect en tube sur hématies-tests normales en
force ionique physiologique, le dosage pondéral
s’exprime en µg, en unités CHP ou en unités inter-
nationales).
• Suivi obstétrical spécifique : l’objectif de ce suivi spécifi-
que est de déceler les signes d’anémie fœtale mal tolérée
(parfois présente dès le 4e mois de grossesse), devant
conduire sans délai à un acte thérapeutique (transfusion
fœtale ou, si le terme le permet, accouchement prématu-
ré).On réalisera des examens non invasifs : une échogra-
phie (entre quatre et sept mois), toutes les deux ou une
semaines, et un tracé d’enregistrement du RCF (après
sept mois) une ou deux fois par semaine, meilleurs
moyens d’identifier ces anémies sévères et des examens
invasifs : retarder les prélèvements (sang fœtal, liquide
amniotique) aussi longtemps que possible avec en pre-
mière intention l’amniocentèse, moins dangereuse et
moins susceptible de réactiver l’immunisation maternelle
par hémorragie fœtomaternelle induite : elle permet de
déterminer le contenu en bilirubine du liquide amniotique
(indice optique 450 nm ou indice de Liley interprétable
seulement à partir de 22 semaines d’aménorrhée) et de
connaître le groupe sanguin du fœtus par groupage géné-
tique en PCR des amniocytes (RH1, RH4, KEL1) ; la
ponction de sang fœtal permet de mesurer directement
le degré d’anémie fœtale(dosage de l’hémoglobine fœ-
tale) et de phénotyper les hématies fœtales.
1.5. Prise en charge néo- et postnatale [17,18]
1.5.1. Présentation clinique
1.5.1.1. L’anasarque néonatale. Elle est devenue très rare, avec
infiltration des séreuses, des téguments et des tissus et
s’accompagne d’une pâleur extrême et de défaillance poly-
viscérale ; le pronostic vital en est sombre, même avec un
traitement bien conduit.
1.5.1.2. L’ictère hémolytique. Il apparaît dès les premières
heures de vie et s’intensifie au cours des trois premiers
jours : splénomégalie, hépatomégalie et pâleur peuvent l’ac-
compagner ; en l’absence de traitement, il peut évoluer vers
une encéphalopathie bilirubinique, due à l’action nécrosante
51
de la bilirubine non conjuguée (BNC) sur les neurones des
noyaux gris centraux, du tronc cérébral et du cervelet, qui
peut être mortelle ou conduire à des séquelles psychomo-
trices et sensorielles très invalidantes : c’est l’ictère nu-
cléaire.
1.5.1.3. L’anémie hémolytique. Elle peut être au premier plan,
accompagnée ou non d’une splénomégalie, hépatomégalie,
d’un ictère ; elle apparaît ou s’accentue rapidement, dans un
délai de quelques jours à quelques semaines.
1.5.2. Bilan biologique
1.5.2.1. Diagnostic immunohématologique d’incompatibilité. Test
de Coombs direct positif, présence de l’antigène cible et
élution positive de l’anticorps maternel sur les hématies du
nouveau-né.
1.5.2.2. Hémogramme. Processus hémolytique régénératif :
anisocytose, sphérocytose, hyperleucocytose et érythro-
blastose à 100 000/µl.
1.5.2.3. Dosages de bilirubine. L’hyperbilirubinémie non conju-
guée dans le sang de cordon peut atteindre 170 µmol/l
(normale < 20 µmol/l).
Le seuil de concentration à partir duquel un risque d’ic-
tère nucléaire apparaît est de 340 µmol/l : ce seuil diminue
en fonction de l’importance des handicaps associés (grande
prématurité, acidose, atteinte neurologique).
1.5.3. Surveillance et traitement
1.5.3.1. En salle de naissance (Annexe F). Dans les cas attendus
d’IFME, prescrire le bilan biologique ci-dessus sur le sang de
cordon :
• en l’absence de signes de souffrance fœtale, lorsque l’ané-
mie a été corrigée in utero par transfusion (TIU) ou
exsanguinotransfusion (ETIU), renouvelées toutes les
deux à quatre semaines, pas de traitement transfusion-
nel : le taux de bilirubine à la naissance ne doit plus
constituer une indication à l’exsanguino-transfusion, que
celle-ci ait lieu par voie basse ou par césarienne ;
• en présence de signes de souffrance fœtale (anomalie du
RCF),en cas d’atteinte hémolytique sévère sans traite-
ment transfusionnel in utero (indice optique de Liley en
zone IIb ou III) et/ou devant une aggravation brutale de
l’allo-immunisation (ascension du titre ou du dosage des
anticorps ou apparition de signes échographiques d’ana-
sarque), traitement transfusionnel : si le taux d’hémoglo-
bine est inférieur à 10–11 g/dl : exsanguinotransfusion
(correction plus rapide de l’anémie, sans risque de sur-
charge vasculaire) : le concentré érythrocytaire prescrit
52 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55
(CGRUA) doit être de préférence conservé sur CPD :
sang de moins de cinq jours, non isogroupe (sang O utilisé
chez des sujets A, B ou AB), phénotypé, irradié, compa-
tibilisé au laboratoire :
C si l’enfant n’a jamais été transfusé, épreuve de compa-
tibilité entre le sérum maternel, de préférence, ou le
sérum de l’enfant ;
C si l’enfant a déjà été transfusé, épreuve de compatibilité
entre le sérum de l’enfant et les hématies du CGRUA
(le choix du groupe sanguin et du phénotype du sang à
utiliser dépend du type du ou des anticorps présents
chez la mère) — Annexes C et G — ;
C dans certains cas d’immunisations rares ou d’associa-
tions d’anticorps, il faut recourir à du sang phénotypé
congelé, d’où l’importance d’avoir connaissance de la
totalité des résultats des examens immunohématologi-
ques de la mère avant la naissance de l’enfant at-
teint.L’exsanguinotransfusion pratiquée peut-être par-
tielle, lors d’exsanguinotransfusion décidée au moment
de la naissance en raison du degré d’anémie et de mise
en œuvre en extrême urgence : l’ exsanguinotransfu-
sion partielle porte alors sur une seule masse sanguine
(celle du nouveau-né est estimée à 80 ml/kg), et est
réalisée avec un seul CGRUA ou épuratrice, lorsque
l’indication peut être différée de quelques heures ou
lorsqu’elle n’est portée que secondairement : on utilise
alors du sang reconstitué de manière extemporanée au
moment de l’exsanguinotransfusion, incluant plasma
frais congelé sécurisé (PFC) et CGRUA (si celui-ci a été
prélevé sur SAG-M, il convient de le reconcentrer afin
de faire remonter son taux d’hématocrite à ≅ 75 %).
La technique d’exsanguino-transfusion employée est celle
faisant appel à une seule voie pour l’injection et la soustrac-
tion de sang : celle de la veine ombilicale (elle porte sur 1,5 à
2 masses sanguines) ; ses complications attendues sont
représentées par des embolies gazeuses ou cruoriques, des
traumatismes (fausse-route, perforation), des infections bac-
tériennes ou virales résiduelles, des entérocolites...
1.5.3.2. Au cours des cinq premiers jours. Le traitement peut
associer une photothérapie intensive continue qui permet le
maintien de l’hyperbilirubinémie en dessous de 340 µmol/l
lors d’exposition continue de quatre à cinq jours en éclaire-
ment énergétique > 2 mW/cm2 sur 360° de la surface cuta-
née ; elle ne peut être interrompue que lors des soins et des
tétées et nécessite un contrôle biquotidien de la bilirubiné-
mie, un apport d’albumine humaine lors d’hyperbilirubinémie
supérieure à 250 µmoles/l ou lors d’ une ascension de son
taux, à une posologie de 2 g/kg/j (lors d’hypoalbuminémie,
maintien de la bilirubine dans le secteur extracellulaire) et
une exsanguinotransfusion épuratrice, réalisée de façon excep-
tionnelle.
1.5.3.3. Au-delà de la première semaine. Le risque anémique
persiste jusqu’à l’élimination des anticorps maternels passifs
(deux à trois mois), d’où la nécessité de réaliser un hémo-
gramme toutes les 48 heures lors de la première semaine,
puis tous les huit à dix jours pendant deux à trois mois,
d’instaurer un traitement par Foldine pendant un mois, de
transfuser si le taux d’hémoglobine est inférieur à 7–8 g/dl,
tout en tenant compte de la tolérance clinique de l’anémie et
du taux des réticulocytes (transfusion plus facile lors d’ané-
mie non régénérative) : les processus de glycuronoconjugai-
son et d’excrétion de la bilirubine deviennent opérationnels
en fin de première semaine de vie.
Le risque d’être confronté à une anémie plus ou moins
sévère après la sortie de la maternité est devenu un risque
majeur : une à deux transfusions correctrices peuvent s’avé-
rer nécessaires au cours des deux premiers mois.
2. PRÉVENIR L’ALLO-IMMUNISATION A
L’ANTIGÈNE RH D (RH1) [19]
En France, l’immunisation fœto-maternelle érythrocy-
taire Rhésus D touche un nouveau-né sur 1000 (4 fois < à il
y a 30 ans). La « Prévention Rhésus » repose sur l’injection IV
d’immunoglobulines plasmatiques d’origine humaine Rhésus
dont les anticorps IgG anti-D neutralisent les hématies
fœtales dans le compartiment vasculaire maternel (hémor-
ragie fœtomaternelle).
2.1. Pendant la grossesse
Elle doit être impérativement mise à l’œuvre chez toute
femme Rhésus négatif non immunisée après toute fausse
couche du premier trimestre de grossesse ou IVG, quelles
que soient les dates et les circonstances, et après avorte-
ment tardif, grossesse extra-utérine, interruption médicale
de grossesse, biopsie de trophoblaste, amniocentèse, ponc-
tion de sang fœtal, cerclage du col, version par manœuvre
externe, mort in utero, intervention pelvienne, réduction
embryonnaire, placenta praevia, métrorragies (placenta in-
séré bas, hématome rétroplacentaire), appendicectomie,
AVP, anémie fœtale, traumatisme abdominal...
Dans tous les cas, après avoir vérifié que la patiente n’est
pas immunisée anti-D (RH1), une dose minimum de 100 µg
d’Ig anti-Rhésus est injectée, une ou plusieurs doses supplé-
mentaires pouvant être injectées ultérieurement en fonction
du résultat du test de Kleihauer (test cytochimique permet-
tant la mise en évidence des hématies riches en Hb fœtale),
qui doit être systématique à partir du 4e mois de grossesse.
Dans les 24–48 heures suivant l’injection, on effectue une
recherche d’agglutinines résiduelles puis un mois plus tard
une RAI, en précisant qu’il y a eu injection d’Ig anti-Rhésus et
la date.
2.2. À l’accouchement
La prophylaxie Rhésus doit être appliquée impérative-
ment après tout accouchement d’enfant rhésus positif chez
une femme rhésus négatif non immunisée.
 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55
Ceci nécessite au préalable d’effectuer la double détermi-
nation du groupe ABO-RhD et phénotype Rhésus-Kell du
nouveau-né (deux fois si possible), un test de Coombs direct sur
les hématies du nouveau-né, une RAI sur le sérum maternel, au
moment de l’accouchement et un test de Kleihauer sur le sang
maternel prélevé au moins une heure après la délivrance.
L’injection d’Ig anti-Rhésus en IV sera effectuée dans les
72 heures au plus tard suivant l’accouchement, même si le
test de Kleihauer est négatif, à raison d’une dose de 100 µg
pour un test de Kleihauer < 5 GR fœtaux/10 000; au-delà de
5/10 000, augmenter la dose de 100 µg par tranche de 20 GR
fœtaux/10 000.
Dans les 24 heures suivant l’injection d’Ig anti-Rhésus, on
réalise une recherche d’agglutinines résiduelles et un test de
Kleihauer de contrôle si le premier est positif.
2.3. Six mois après l’accouchement
On recherche l’apparition éventuelle d’anticorps antié-
rythrocytaires par une RAI de contrôle.
3. ASSURER LA SÉCURITÉ
TRANSFUSIONNELLE [20]
La sécurité transfusionnelle des femmes enceintes et de
leur fœtus ou nouveau-né nécessite la double prescription
du groupe ABO-RhD et du phénotype érythrocytaire Rhé-
Annexe A. STRUCTURE DES IMMUNOGLOBULINES HUMAINESI
53
sus Kell, chez la mère et le nouveau-né et de la RAI chez la
mère (qualité du prélèvement et de son identification).
3.1. En cas de besoin transfusionnel chez la mère
On prescrit des CGRUA phénotypés (compatibilisés se-
lon la prescription ou les protocoles locaux), même si la RAI
datant de moins de trois jours est négative.
3.2. En cas de transfusion in utero
On prescrit des CGRUA de groupe O phénotypés Rhé-
sus Kell, en tenant compte du phénotype érythrocytaire
étendu de la mère, irradiés et compatibilisés au laboratoire
avec le sérum maternel.
3.3. En cas de transfusion néonatale (Annexe G)
On prescrit des CGRUA de groupe sanguin ABO-RhD
(RH1) et du phénotype Rhésus-Kell du nouveau-né, en
tenant compte des anticorps maternels, irradiés et compa-
tibilisés au laboratoire avec le sérum maternel (ou celui du
nouveau-né).
Avant la transfusion, le contrôle immunologique ultime au
lit du malade est réalisé pour éviter l’accident par incompa-
tibilité ABO.
54 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55

Annexe B. CIRCULATION FŒTOPLACENTAIRE Annexe D. DIAGRAMME DE LILEY PROLONGÉ

Interprétation :
• indice au-dessus de la ligne supérieure : zone III : anémie
fœtale sévère très probable : naissance ou transfusion
selon le risque lié à la prématurité (si abstention, décès
possible dans la semaine) ;
• indice au-dessous de la ligne inférieure : zone I : absence
d’anémie fœtale : répéter l’amniocentèse après trois à
quatre semaines ;
• indice dans la zone intermédiaire :
C moitié basse : zone IIa : absence d’anémie sévère :
répéter l’amniocentèse après deux semaines ;
C moitié haute : zone IIb : une anémie fœtale, rarement
sévère, est probablement présente : répéter l’amnio-
centèse après une semaine.

Annexe C. ALLOANTICORPS ET RISQUE

DE MALADIE HÉMOLYTIQUE

Annexe E. HÉMATOPOÏÈSE IN UTERO

Synthèse de l’hémoglobine in utero et au cours des six

premiers mois de la vie
 E. Miquel et al. / Transfusion Clinique et Biologique 12 (2005) 45–55 55

Annexe F. ARBRE DÉCISIONNEL [2] Poissonnier MH, Brossard Y, Soulie JC, May nier M, Larsen M, De
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DE TRAVAIL, SELON LE TAUX D’HB 5-020-A-20, Pédiatrie, 4-002-R-25,1998,12p.
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[5] Mannessier L, Valat AS. Incompatibilités fœtomaternelles
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1999 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie médicale.
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CHEZ LE NOUVEAU-NÉ
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du sang maternel. Médecine fœtale et Echographie en Gynécologie
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