TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

NO INSULÍNICO DE LA DIABETES
MELLITUS TIPO 2
CARLOS ALBERTO PALACIO ESCOBAR, MD
Médico General Corporación Universitaria Remington
Médico Especialista en Medicina Interna F.U. Barceló /SMIBA – Bs As
Argentina
Posgrado en Diabetes y Metabolismo Pontificia Universidad Católica
Argentina
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS
• Declaro que no tengo ningún conflicto de interés
respecto a cualquiera de los agentes farmacológicos
que aquí serán descritos.

• Se dará una revisión basada en la evidencia para la

toma de decisiones en el tratamiento farmacológico
del paciente con diabetes mellitus tipo 2.
¿Para qué tratamos la diabetes mellitus? • El impacto del
• Para eliminar los síntomas de la hiperglucemia tratamiento
• Para reducir la incidencia de las complicaciones micro farmacológico sobre los
y macrovasculares niveles de HBA1c y a su
• Permitir que el paciente tenga un estilo de vida tan vez en reducción del
normal como sea posible. riesgo de complicaciones
es más significativa en las
complicaciones
¿Cómo debe empezar el tratamiento de la diabetes microvasculares
mellitus tipo 2? (retinopatía, nefropatía y
• SIEMPRE con medidas no farmacológicas, nutrición y neuropatía)
educación
• Cinco porciones diarias de verduras y frutas • Los estudios DCCT (DM1)
• Máximo dos horas diarias de pantalla recreativa y UKPDS, ACCORD y
• Una hora diaria de actividad física ADVANCE (DM2)
• Cero envasados de agua dulce (licor, gaseosas) demostraron el impacto
principalmente sobre las
complicaciones
microvasculares.
Powers, A. Diabetes mellitus: complicaciones. Capítulo 419. Harrison.
Principios de Medicina Interna. Edición 19.
• Estudio observacional prospectivo
• El objetivo era determinar la relación entre la exposición
a hiperglucemia y el riesgo de desarrollar complicaciones
micro y macrovasculares en pacientes con DM2
• 4585 pacientes de 23 hospitales. Promedio de duración
de la diabetes (10 años)
• La reducción de 1 % de HBA1c reducía el riesgo de
complicaciones micro y macrovasculares además de
mortalidad, pero el descenso es más marcado para las
complicaciones microvasculares.
• La hiperglucemia explica parte del RCV aumentado del
diabético, pero quedan otros factores que son la
hipertensión, dislipidemia y tabaquismo.

BMJ 2000; 321:405-12

Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 821–32
 METFORMINA (BIGUANIDAS)
• Galega officinalis (galega o ruda cabruna)
• Tratamiento de primera línea en ausencia de
contraindicaciones (2006)
• Inhibe gluconeogénesis hepática y favorece el
consumo celular de glucosa
• Inicio de acción: 2 semanas
• Reduce glucemia en 20% y HBA1C (1-2%)
• Suprime lipogénesis <TGC 15-45% < LDL 10%
• Efecto neutral en el peso (UKPDS 34)

Efectos adversos:
• GI (Sabor metálico, náuseas, molestia abdominal, diarrea) 20-
30%
• Deficiencia Vit B12: medición periódica (6-12 meses)
• Acidosis láctica: 9 x 100 mil personas/año de exposición
• Reducción de riesgo de IAM (33%)
• Reducción de riesgo de muerte de cualquier causa (27%)

Regulatory Toxicology and Pharmacology 92 (2018) 324–332

Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S61–S70
 METFORMINA (BIGUANIDAS)
Presentación: tabletas 500, 850, 1000 mg (XR) Contraindicaciones:
• Solamente metformina clorhidrato y metformina + • TFGc < 30 mL/min
glibenclamida están financiados por UPC (PBS) • Si TFGc entre 30 y 45 mL/min:
dosis máxima diaria 1000 mg
Dosis: (recomendación de expertos)
• Efectiva: 1500-2000 mg/día • Hepatopatía activa o
• Máxima: 2550 mg/día (¿beneficio?) progresiva
• Titulación: incremento de una tableta semanal, iniciar • Consumo activo de alcohol
en la comida más copiosa. • Inestabilidad hemodinámica
• En caso de intolerancia GI: metformina XR • Falla cardíaca aguda con
(Glucophage®) o metformina + sitagliptina riesgo de hipoperfusión e
hipoxemia
Las dosis de metformina mayores de 2000 mg día no • Historia de acidosis láctica
parecen ser más efectivas en la reducción de HBA1c pero
si se asocian a mayores efectos gastrointestinales. La
causa es desconocida.
Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74
Farreras, Rozmán - Medicina Interna 17 Edición
La metformina es tan eficaz como las intervenciones del estilo
de vida en la prevención de diabetes en individuos con IMC
mayor o igual a 35 kg/m2
 TIAZOLIDINEDIONAS
PPAR (Receptor activado por proliferador • Reducción de HBA1c: 1-1.25 %
de peroxisomas): • Bajo riesgo de hipoglucemia
Alfa: expresión de lipoproteínas • Inducen ganancia de peso
Gamma: metabolismo de carbohidratos
Delta: síntesis de lípidos Eventos adversos:
• Edema periférico
• Agonistas PPAR-gamma (rosiglitazona y • Agudización de falla cardíaca
pioglitazona)
• Incremento de la sensibilidad tisular en
tejido adiposo, muscular y hepático
• Aumentan expresión de genes (GLUT4 y
GLUT1)
• Redistribución de grasa
• Aumentan metabolismo lipídico
 SULFONILÚREAS
• Derivados de la arylsulfonamida Efectos adversos:
(antibiótico para la fiebre tifoidea) • GI: náuseas, vómitos, molestias
• Actualmente tenemos segunda y epigástricas).
tercera generación • Raras: (anemia hemolítica,
• Despolarización de la célula beta trombopenia, agranulocitosis)
actuán sobre canales de potasio • Hepáticas (enzimáticas, ictericia
(Estimulan la secreción endógena colestásica, hepatitis
de insulina) granulomatosa, esteatosis no
alcohólica).
Contraindicaciones: • Cutáneas: fotosensibilidad
• Creatinina >1.5 mg/dL
• Enfermedad hepática aguda
• Inicialmente, responden al
tratamiento el 70%-80% (5 años)
• Falla anual 7%-10% (aunque en
ensayos clínicos esto es mucho
menor)
Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74
Farreras, Rozmán - Medicina Interna 17 Edición
 Glibenclamida:
• Reducción de HBA1c alrededor de 1-2 %
• Riesgo moderado de hipoglucemia
• Inducen ganancia de peso

• Glibenclamida, glimepirida, glipizida todas son

cubiertas por UPC (PBS).

• Siguen teniendo un papel en el tratamiento,

principalmente en contexto de limitados recursos
socioeconómicos.

• Potencian acción hipoglucemiante: ingesta aguda

de alcohol, beta bloqueadores, metformina.
• Disminuyen acción hipoglucemiante: ingesta
crónica de alcohol, diuréticos, levotiroxina

UKPDS:
• Reducción de riesgo de IAM (15 %)
• Enfermedad microvascular (24 %)
• Muerte de cualquier causa (13 %)
Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74
Farreras, Rozmán - Medicina Interna 17 Edición
 INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR DE
SODIO-GLUCOSA 2 (I-SGLT2)
•Son derivados sintéticos de la Florizina, un extracto
de la manzana, que inducía glucosuria.

•Reducción de presión arterial

•Reducción de peso
•Poco eficaces en pacientes con ERC moderada a
grave
•Asociado con menores tasas de CVD y mortalidad
CVD (EMPA-REG OUTCOME)

Efectos adversos:
• Infecciones GU bajas y candidiasis vaginal
• Poliuria
• Depleción de volumen/Hipotensión/mareos
• Elevación transitoria de creatinina
• Predisposición a CAD euglucémica

Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74

 • Reducción de HBA1c menor al 1 %
• Bajo riesgo de hipoglucemia

• Empaglifozina, empaglifozina +
linagliptina y canaglifozina y
dapaglifozina están cubiertas por
UPC (PBS)

• Empaglifozina 10 y 25 mg tienen el
mismo efecto, es decir no es
razonable aumentar la dosis. En el
medio se consigue más fácil la
presentación de 25 mg.

Contraindicaciones:
• TFGc < 60 mL/min (canagliflozina y
empagliflozina uso entre TFGc 45-
60 mL/min)
• AP de CAD euglucémica

Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74

 • Pacientes con DM2 con
alto RCV aleatorizados a
empaglifozina 10 mg o 25
mg vs placebo.

• Evaluaron mortalidad por

causas cardiovasculares e
IAM no fatal

• Menor cantidad de
eventos CV en grupo de
empaglifozina, y similar
en ambos grupos de
empaglifozina (10 y 25
mg)

N Engl J Med 2015; 373: 2117-28

 • Pacientes con DM2 y TFGC
de al menos 30 mL/min,
aleatorizados a
empaglifozina 10 mg o 25
mg vs placebo.

• Evaluaron empeoramiento
de nefropatía, necesidad
de diálisis o muerte por
enfermedad renal.

• Deterioro de la función
renal fue menor en ambos
grupos de empaglifozina
que en el de placebo.

N Engl J Med 2016; 375: 323-34

 INHIBIDORES DE LA ALFA AMILASA
• Extraídos de la bacteria Actinoplanes
utahensis
• Reducen la digestión de polisacáridos
en el intestino delgado
• Reducción de HBA1c 0.5-0.8 %
• Efectos adversos: flatulencias,
meteorismo, distensión/ dolor
abdominal, diarrea.

Contraindicaciones:
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Insuficiencia hepática

• Sin indicación para tratamiento de

diabetes por ADA desde 2017

Farreras, Rozmán - Medicina Interna 17 Edición

 MEDICAMENTOS INCRETAGOGOS
(ESTIMULANTES DEL EFECTO INCRETINA)
Incretinas: grupo de
hormonas intestinales
producidas en
respuesta a la ingesta
de carbohidratos (GLP-
1, GIP).

Efecto incretina
(Isoglucemia): la
glucosa oral genera
una respuesta de
insulina mayor que la
glucosa intravenosa
 INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL
PEPTIDASA 4 (i-DPP4)
• Disminuyen secreción de glucagón • Sitagliptina (2007) (Januvia®) eliminación
• Hacen lento el vaciamiento gástrico (aumentan la saciedad) renal 87 %. Dosis 100 mg/día
• Disminución de HBA1c 0.5 - 0.8 % • Vidagliptina (2007) eliminación renal 85 %
• Efecto neutro sobre el peso Dosis 50 mg/día
• Bajo riesgo de hipoglucemia • Saxagliptina (2009) eliminación renal 75 %
• Efecto neutro sobre desenlaces cardiovasculares Dosis 5 mg/día
• Linagliptina (2011) (Trajenta®) eliminación
Contraindicaciones: FC NYHA III-IV (saxagliptina) biliar 80 % Dosis 5 mg/día
• Requieren monitorizar AST y ALT al inicio y periódicamente
(si se elevan más de 3 veces LSN: suspender)
Empaglifozina + linagliptina, linagliptina y
Efectos adversos: sitagliptina están cubiertas por UPC (PBS)
• Infecciones respiratorias superiores, angioedema, urticaria.
• Astenia, cefalea, mareo.
• Pancreatitis aguda y edema periférico (OR 1.04 IC 95 % 0.88-
1.24).
• Linfopenia (< 100 céls/mm3)

Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64–S74

 ANÁLOGOS DE LOS RECEPTORES GLP-1

Eur J Intern Med. 2014; 25: 407-14

 • Aplicación subuctánea (semaglutide
oral, no disponible en Colombia)

• Exenatide y lisixenatide (derivados

de la exendina del Monstruo de Gila)

• Reducción de HBA1c 0.5 %- 1 %

• Liraglutide mayor reducción de RCV

• Semaglutide reducción de eventos
pero no de mortalidad CV.
• Dulaglutide (administración
semanal) reduce ECV en prevención
primaria (no en poblaciones
latinoamericanas).

• Pérdida de peso (2-3 kg)

• No generan hipoglucemia por sí
solos

Eur J Intern Med. 2014; 25: 407-14

 Liraglutide (Victoza®) (Novonordisk)
Presentación: Lapicero 6 mg/mL (3 mL)

Dosificación:
• Primera semana: Iniciar 0.6 mg/día
• Segunda semana: 1.2 mg/día
• Tercera semana: 1.8 mg/día

• A una dosis de 1.8 mg/día se usan

tres lapiceros por mes.
• No está cubierto por UPC (MIPRES)

Contraindicaciones:
• Historia de pancreatitis
• Debe evitarse la combinación con IDPP-4

Efectos adversos:
• Náusea, vómito, diarrea (10-50%)
• ¿Pancreatitis?
• Inmunogenicidad

Román, A. Builes, CA. Individualización del tratamiento en diabetes mellitus. XVIII Curso de actualización en Medicina Interna UdeA. 2018.
 Dulaglutide (Trulicity®) (Lilly)
Presentaciones: Lapicero 0.75 mg, lapicero 1.5 mg

Dosis: 0.75 o 1.5 mg semanal según control glucémico

Una dosis semanal, lapicero descartable, caja x 4

No está cubierto por UPC (MIPRES)

Contraindicaciones:
• Historia de pancreatitis
• Debe evitarse la combinación con IDPP-4

Efectos adversos:
• Náusea, vómito, diarrea (10-50%)
• ¿Pancreatitis?
• Inmunogenicidad
Román, A. Builes, CA. Individualización del tratamiento en diabetes mellitus. XVIII Curso de actualización en Medicina Interna UdeA. 2018.
• El uso de combinaciones de insulina basal con análogo de
GLP-1 es una opción en un paciente que recibe insulina
basal y puede reemplazar un esquema basal bolo.
• La dosis se titula con la insulina.
• Ambas están cubiertas por UPC (PBS).
APLICACIÓN Y ENFOQUE CLÍNICO DEL
TRATAMIENTO
 METAS GLUCÉMICAS
 HBA1C<7% para la mayoría de adultos y no gestantes es razonable (A).
 HBA1C<6.5% en quienes se pueda lograr sin hipoglucemia o polifarmacia, corta
duración de la diabetes mellitus, tratados con cambios en estilo de vida y
metformina, larga expectativa de vida, sin enfermedad CV (C)
 HBA1C<8% para pacientes con historia de hipoglucemia grave, limitada expectativa
de vida, complicaciones micro y macrovasculares avanzadas, múltiples condiciones
comórbidas e incapacidad para lograr control con otras metas a pesar de manejo
óptimo (B)
 HBA1C<7.5% para mayores de 65 años por lo demás sanos y adecuada
funcionalidad (C)
 HBA1C <8-8.5% para mayores de 65 años con múltiples comorbilidades, deterioro
cognitivo y dependientes en su funcionalidad (C)

Román, A. Builes, CA. Individualización del tratamiento en diabetes mellitus. XVIII Curso de actualización en Medicina Interna UdeA. 2018.
Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S61–S70
• En el ACCORD trial se intentó un control más estricto (cercano o menor a 6.5%) en diabéticos de larga
data.
• Este estudio se tuvo que suspender tempranamente por que los pacientes asignados al grupo intensivo
fallecían más (no relacionadas con hipoglucemia)
• Un metaanálisis publicado demostró que rosiglitazona aumenta la mortalidad cardiovascular en
diabéticos.

• Nuevos estudios deben establecer como endpoint resultados cardiovasculares: (Mortalidad

cardiovascular, infarto de miocardio, ECV - SCA, urgencia de revascularización)
• Necesidad de meta-análisis de RCT que incluyan resultados cardiovasculares
• Nuevo tratamiento se debe evaluar con control para definir riesgo CV
• Estudios de seguridad post marketing

Food and Drug Administration- 2008

 Al momento de iniciar el tratamiento para un diabético tipo 2, SIEMPRE revisar:
• ¿Cuál es su función renal (TFGc)?
• ¿Tiene historia de enfermedad cardiovascular establecida?
• ¿Cuál será la meta de HBA1c?

Evaluar las condiciones:

• Pacientes con TGFc menor de 30 mL/min: linagliptina, liraglutide o insulinas
• Historia de enfermedad o alto riesgo cardiovascular y función renal por
encima de 45 mL/min: metformina más iSGLT-2 o GLP1
• Meta de HBA1C: si está más de 1.5% por encima de la meta se debe iniciar
con dos medicamentos.

Otras metas:
• PA<140/90 mmHg (individualizar si <130/80 mmHg)
• Glucemia preprandrial 80-130 mg/dL
• Glucemia posprandrial menor de 180 mg/dL

Román, A. Builes, CA. Individualización del tratamiento en diabetes mellitus. XVIII Curso de actualización en Medicina Interna UdeA. 2018.
Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S61–S70
CASOS CLÍNICOS
 CASO CLÍNICO 1
 Femenina, 58 años. Antecedentes de sobrepeso y de artrosis de rodilla, durante
exámenes de tamizaje por medicina general le encuentran HBA1c 7.2 % en dos
ocasiones, sin otras alteraciones en presión arterial, perfil lipídico, función renal y
uroanálisis. Se encuentra asintomática y acude para que le revise los resultados. ¿Cuál
de las siguientes sería la conducta respecto al tratamiento farmacológico?

A. Titular metformina a 1000 mg día + cambios en el estilo de vida

B. Titular metformina a 2500 mg día + cambios en el estilo de vida
C. Titular metformina a 2550 mg día + empaglifozina 25 mg día
D. Titular metformina a 2000 mg día + cambios en el estilo de vida
 CASO CLÍNICO 1
 Femenina, 58 años. Antecedentes de sobrepeso y de artrosis de rodilla, durante
exámenes de tamizaje por medicina general le encuentran HBA1c 7.2 % en dos
ocasiones, sin otras alteraciones en presión arterial, perfil lipídico, función renal y
uroanálisis. Se encuentra asintomática y acude para que le revise los resultados. ¿Cuál
de las siguientes sería la conducta respecto al tratamiento farmacológico?

A. Titular metformina a 1000 mg día + cambios en el estilo de vida

B. Titular metformina a 2500 mg día + cambios en el estilo de vida
C. Titular metformina a 2550 mg día + empaglifozina 25 mg día
D. Titular metformina a 2000 mg día + cambios en el estilo de vida
CASO CLÍNICO 2A

Masculino de 55 años, con antecedentes de cardiopatía isquémica con fracción

de eyección reducida (35 %) y tabaquismo activo, durante los exámenes de
control del programa de riesgo cardiovascular se le documenta HBA1c 9 % en dos
ocasiones, además se le documenta hipertensión arterial grado II. ¿Cuál de las
siguientes es la conducta para el tratamiento farmacológico?

A. Metformina 2000 mg día + empaglifozina 25 mg día

B. Metformina 2500 mg día + empaglifozina 12.5 mg día
C. Metformina 2550 mg día + glibenclamida 20 mg vo día
D. Metformina 2000 mg día + linagliptina 5 mg vo cada día
CASO CLÍNICO 2A

Masculino de 55 años, con antecedentes de cardiopatía isquémica con fracción

de eyección reducida (35 %) y tabaquismo activo, durante los exámenes de
control del programa de riesgo cardiovascular se le documenta HBA1c 9 % en dos
ocasiones, además se le documenta hipertensión arterial grado II. ¿Cuál de las
siguientes es la conducta para el tratamiento farmacológico?

A. Metformina 2000 mg día + empaglifozina 25 mg día

B. Metformina 2500 mg día + empaglifozina 12.5 mg día
C. Metformina 2550 mg día + glibenclamida 20 mg vo día
D. Metformina 2000 mg día + linagliptina 5 mg vo cada día
CASO CLÍNICO 2B

Al paciente descrito, se le inició manejo con metformina y empaglifozina, luego

de tres meses se le mide HBA1c 7.8 %, se reevalúan las medidas no
farmacológicas y adherencia al tratamiento, las cuales son óptimas ¿Cuál de las
siguientes opciones sería su elección?

A.Añadir linagliptina
B.Añadir glibenclamida
C.Añadir liraglutide
D.Añadir insulina
CASO CLÍNICO 2B

Al paciente descrito, se le inició manejo con metformina y empaglifozina, luego

de tres meses se le mide HBA1c 7.8 %, se reevalúan las medidas no
farmacológicas y adherencia al tratamiento, las cuales son óptimas ¿Cuál de las
siguientes opciones sería su elección?

A.Añadir linagliptina
B.Añadir glibenclamida
C.Añadir liraglutide
D.Añadir insulina
GRACIAS