BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

El Colesterol es un lipido isoprenoide del grupo de los esteroides, subclase

esteroles, que desempenha un papel de gran importancia en la estructura de la
membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y acidos biliares y
en la patogenesis de enfermedades vasculares.
 
La biosintesis de colesterol ocurre en practicamente todos los tejidos, pero es 
mucho mas intensa en el higado y en organos productores de hormonas
esteroides como la corteza de las glandulas suprarrenales y las gonadas.
 
El colesterol es sintetizado por enzimas del reticulo endoplasmico liso y del
citoplasma soluble.
 
La principales “materias primas” necesarias para la sintesis de colesterol son:
 
a)     Acetil CoA, cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del
colesterol
 
b)      ATP, como fuente de energia
 
c)       NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reduccion
necesarios para el proceso de sintesis.
 
La sintesis de colesterol es un complejo proceso que puede dividirse  en
varias etapas para su estudio:
 
I.- Sintesis de mevalonato
 
II.- Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno.
 
III.- Formacion de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo.
 
IV.-Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol.
 
La enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa es la enzima clave en la
regulacion de la sintesis de colesterol.
 
En proximos posts analizaremos cada una de esas etapas y los mecanismos de
regulacion de sintesis de colesterol, cuyo conocimiento es de gran importancia
en el tratamiento de las hipercolesterolemias.

Primera etapa: La Sintesis de Mevalonato.

 
Las primeras reacciones de la sintesis de colesterol son similares a las
reacciones que conducen a la formacion de cuerpos cetonicos:
 
1.- Dos moleculas de acetil CoA reaccionan para formar acetoacetil CoA, en una
reaccion catalizada por la Beta-ceto-tiolasa.
 
2.- El acetoacetil CoA se condensa con otra molecula de acetil CoA para formar
Beta-Hidroximetil Glutaril Co A (HMGCoA), en una reaccion catalizada por la
HMGCoA sintasa (en este caso se trata de una enzima citoplasmatica con una
actividad  similar a la enzima mitocondrial que participa en la cetogenesis).
 

 
 
En este punto, las reacciones de la sintesis de colesterol y de cuerpos
cetonicos divergen: mientras en la cetogenesis la HMGCoA es escindida,
durante la formacion de colesterol la HMGCoA es reducida por la enzima
HMGCoA reductasa, una enzima localizada en el Reticulo Endoplasmico Liso
pero con el sitio activo orientado hacia el citosol.
 

 
 
 Esta enzima utiliza NADPH.H+ como agente reductor, y es la enzima clave en
el control fisiologico de la sintesis de colesterol, pero ademas, constituye
tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las
drogas estatinas, como Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor) y otras
drogas de este grupo, actuan inhibiendo la accion de esta enzima y provocando,
por tanto. una disminucion en la sintesis de colesterol.
 
Como puede observarse, como resultado de esta reaccion se obtiene el acido
mevalonico (mevalonato, a pH fisiologico)
 

 
La proxima etapa en la sintesis de colesterol consiste en la conversion del
acido mevalonico obtenido en unidades de isopreno activo.
Segunda Etapa de la sintesis de Colesterol: Conversion de mevalonato en
unidades activas de isopreno.
 
Como es conocido, el colesterol es un lipido isoprenoide. Este grupo incluye los
terpenos y los esteroides. Todos tienen en comun el ser derivados de isopreno,
o metil butadieno                              
 

Estructura del isopreno

Otra representacion del isopreno

La estructura del isopreno es obvia en los terpenos, como la Vitamina A o la

Coenzima Q (Ubiquinona)
 

Estructura del Retinol (forma alcoholica de la Vitamina A)

 
 Ubiquinona o Coenzima Q

 
 
 
 
Es precisamente el rol de la HMGCoA reductasa en la formacion de
mevalonato, un precursor de las unidades activas de isopreno, lo que determina
la debilidad muscular o miopatias observadas en algunos pacientes como efecto
colateral de la medicacion con statinas.  Recuerdese que la Coenzima Q es un
componente importante de la cadena respiratoria y un compromiso en la
sintesis de alguno de los precursores – mevalonato , en este caso -    se
traduce en una menor eficiencia en la produccion energetica de la celula, mas
critica en celulas que requieren gran cantidad de energia como las fibras
musculares.
 
 
La estructura del isopreno permanece escondida en el caso de los esteroides, y
apenas el estudio del metabolismo de estos compuestos hace posible
comprender su clasificacion como isoprenoides.
 
De hecho, puede considerarse que el colesterol y otros lipidos estan formados
por unidades de isopreno, pero para que estas unidades sean activas
metabolicamente es necesario fosforilarlas.
 
Tres fosforilaciones consecutivas catalizadas por enzimas kinasas, empleando
ATP,  seguidas por una descarboxilacion y una defosforilacion, conducen a la
formacion de Isopentenil pirofosfato y su isomero, dimetilalil pirofosfato,
formas activas de isopreno.
 
  

 
Despues de estas tres fosforilaciones sucesivas ocurre una descarboxilacion y
la formacion de Isopentenil pirofosfato, una de las unidades isoprenoides
activas:

 
 
El isopentenil prifosfato puede isomerizarse ahora a la otra unidad isoprenoide
activa, el dimetilalil pirofosfato:

 
En nuestro proximo post describiremos como estas moleculas de isopreno
activo, en forma de isopentenil pirofosfato y de dimetilalilpirofosfato, son
“polimerizadas” a traves de distintas reacciones enzimaticas para formar el
escualeno.
Tercera Etapa: Formacion de escualeno por condensacion de unidades de
isopreno activo.
 
Las moleculas de isopreno activo son “polimerizadas” a traves de distintas
reacciones enzimaticas: dos moleculas de isopreno activo formaran geranil
pirofosfato, (10 carbones).
  
 Este reacciona con otra molecula de isopreno activo para formar farnesil
pirofosfato (15 carbones).
 
 Dos moleculas de farnesil pirofosfato formaran escualeno (30 carbonos):
 

Estructura del Escualeno

 La enzima escualeno sintasa, que cataliza esta reaccion, utiliza NADPH como
cofactor de esta reaccion. 
 
El Escualeno (30 Carbonos) ya contiene todos los atomos de Carbono que
forman al Colesterol (27 carbonos). Las proximas etapas consisten en la
ciclizacion del Escualeno para formar el sistema de anillos tipico de los
compuestos esteroides.
 

 
Ultima etapa: Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol
 
El escualeno es oxidado y convertido en el primer metabolito formado con el
sistema de anillos caracteristicos de las hormonas esteroides, el lanosterol.
 

 
Una  enzima oxidoescualeno ciclasa (o lanosterol sintasa) cataliza esta ultima
transformacion.
 
El lanosterol, ademas del sistema de anillos que constituyen el esterano
contiene tambien el hydroxylo en carbono 3 caracteristico de los esteroles (la
introduccion de este grupo hidroxilo durante la transformacion de escualeno a
lanosterol, necesita de NADPH como cofactor).
 
Observe un resumen de la  secuencia de reacciones que llevan desde las
unidades isoprenoides activas al lanosterol
 
 
El lanosterol, a su vez, es el punto de partida de alrededor de 20 reacciones
quimicas que conduciran a la formacion de colesterol

REGULACION  DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL

Como se conoce, el colesterol es de gran importancia biologica en la

constitucion de las membranas celulares, no solo por su papel estructural, sino
ademas por su influencia en la fluidez de la membrana. Ademas, el colesterol es
precursor de las hormonas esteroideas, tales como las hormonas de la corteza
suprarenal, glucocorticoides y mineralocorticoides y las hormonas sexuales y
progesterona. La vitamina D y las sales biliares son tambien importantes
derivados del colesterol. Si ademas, tenemos en cuenta la relacion entre el
nivel de colesterol y las enfermedades cardiovasculares, no es de extranhar
que la sintesis de colesterol se encuentre estrechamente regulada diferentes
mecanismos.
 
Como ya ha sido indicado en un post previo, la enzima HidroximetilGlutaril CoA
reductasa (HMGCoA reductasa) es la enzima clave en la regulacion de la
sintesis de colesterol. Los principales mecanismos de control que afectan a
esta enzima estan reflejados en la siguiente tabla:
 
 
Mecanismo Molecular Especificaciones:
Alosterismo Colesterol y Acidos grasos
insaturados son inhibidores
alostericos de la enzima
Modificacion covalente La fosforilacion de la enzima inactiva
la misma. Esta fosforilacion es
desencadenada por el efecto del
glucagon a traves del sistema de las
kinasas.
La desfosforilacion, desencadenada
por  la insulina, a traves de la
actividad de fosfatasas, activa esta
enzima.
Regulacion genética El nivel de colesterol en la celula
regula la sintesis de la enzima a nivel
transcripcional.
 
Ademas de ser la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de
colesterol, la HMGCoA reductasa constituye tambien una enzima clave en el
control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Atorvastatin
(Lipitor), Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor), Pravastatin (Pravachol)  y
otras actuan inhibiendo la accion de esta enzima, y provocando por tanto una
disminucion en la sintesis de colesterol. Esta disminucion de la sintesis
intracelular de colesterol dispara un mecanismo de incremento de la captacion
celular de colesterol plasmatico, disminuyendo por tanto la concentracion de
colesterol en sangre.
 
Los mecanismos que interrelacionan la sintesis de colesterol con el nivel de
colesterol plasmatico seran considerados en detalle en un proximo post, una
vez estudiado el metabolismo de las lipoproteinas.